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Set de perfusion prêt à l'emploi
La présente invention concerne un set de perfusion prêt à l'emploi pour application parentérale de solutions de perfusion, en particulier de remèdes prêts à l'emploi contenant de l'acide ce-liponique (acide 1,2dithiolan-3-valérianique) pour thérapie par perfusion/injection.
On connaît déjà des systèmes de perfusion et des formes de présentation pour application parentérale.
Ces systèmes sont offerts de préférence sous la forme d'ampoules, seules ou en combinaison avec un équipement de perfusion.
Ces formes de réalisation sont également connues pour l'acide cg-liponique. Il s'agit de préférence de monopréparations de l'acide osliponique racémique, mais également de préparations des enantiomeres purs ou également de combinaisons avec d'autres substances pharmacologiquement actives ou de vitamines, d'acides aminés, de cofacteurs endogènes et d'oligo-éléments.
On connaît par exemple des ampoules pour application en perfusion de 4,10 ou 24 ml ou de solutions de perfusion à plusieurs composants. Ces paquets combinés comprennent un concentré de médicament (ampoules d'acide thiocaprylique) plus une solution véhiculaire (par exemple des flacons contenant une solution saline physiologique), une trousse de perfusion et une seringue d'extraction.
Ces agencements connus en liaison avec les formes de présentation présentent divers inconvénients.
C'est ainsi que, la plupart du temps, plusieurs stades de
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travail sont nécessaires, notamment le mélange de la solution et le réglage de la vitesse de perfusion.
Les risques de contamination augmentent avec le nombre de stades de travail.
Les diamètres standards des canules et du tube de matière flexible entraînent des temps de perfusion qui se révèlent très variables.
En particulier, l'application de solutions de l'acide ce-liponique se fait depuis des dizaines d'années sous la forme classique d'ampoules, bien que la thérapie parentérale par usage d'acide ot-liponique ait pris une place importante en pratique médicale.
Jusqu'à présent, les ampoules étaient injectées non diluées et lentement, en partie avec des dispositifs de dosage spéciaux, ou bien les ampoules étaient diluées avec une solution de chlorure de sodium et injectées.
Les substances auxiliaires utilisées dans les ampoules pour assurer une stabilisation ou une stérilisation pouvaient entraîner des irritations des tissus au point d'injection.
L'objet de l'invention réside dans le développement d'une solution de perfusion prête à l'emploi, stable au stockage et de bonne compatibilité, présentant une unité d'application et constituée d'un produit de perfusion galéniquement stable et d'une trousse de perfusion qui lui est adaptée.
Cet objectif est atteint par la préparation d'un set de perfusion prêt à l'emploi et d'une trousse de perfusion spéciale faisant partie du produit.
La solution de perfusion prête à l'emploi est constituée d'un sel soluble dans l'eau de l'acide ce- liponique, de préférence le sel de trométamol. Le rapport molaire entre l'acide a-liponique et le trométamol est de 1 : 1,1 à 1 : 3,2, de préférence de 1 : 1,4 à 1 : 2,8.
On pourrait également utiliser d'autres ou plusieurs adjuvants organiques et minéraux (par exemple des sels alcalins) dans un rapport molaire libre.
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Lorsqu'on utilise de l'éthylènediamine comme adjuvant, le rapport molaire de l'acide ce-liponique à l'éthylènediamine peut être de 1 : 0,8 à 1 : 2.
D'autres ou plusieurs adjuvants peuvent être utilisés à des fins de réglage du pH.
La solution est ajustée avec l'adjuvant à une valeur du pH dans la plage de 5 à 10, avantageusement de 7,5 à 9, mieux encore de 8, 5.
La concentration de la solution se situe dans la plage de 5 à 50 ml d'acide ce-liponique par ml, de préférence de 8 à 14 mg/ml, mais mieux encore 12 mg/ml.
La quantité absolue utilisée d'acide thiocaprylique se situe à un niveau de 20 à 2000 mg, de préférence à 600 mg par dose.
On pourrait utiliser d'autres substances auxiliaires en vertus des lois de la science galénique à des fins de stabilisation et de stérilisation, par exemple avec des agents de solubilisation tels que le propylèneglycol.
De préférence, la perfusion prête à l'emploi est une solution presque isotone sans agent de solubilisation.
Le volume d'une perfusion prête à l'emploi se situera en dessous de 300 ml, de préférence en dessous de 100 ml, pour abaisser le taux en NaCl du patient.
La solution peut être fournie déjà prête à l'emploi, mais pourrait également être préparée, peu de temps avant l'emploi, à partir des substances actives et des substances auxiliaires galéniques solides et d'un liquide ajouté dans le récipient.
La perfusion prête à l'emploi est conditionnée dans des récipients pour perfusion prête à l'emploi ou dans des flacons d'injection, dont les volumes peuvent se situer entre 10 et 500 ml, de préférence dans des flacons de perfusion ou d'injection prêts à l'emploi d'un volume de 50 ml.
On peut utiliser des récipients de verre blanc
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ou de verre teinté, de préférence de verre brun pour assurer une protection contre la lumière, mais également des récipients de matières plastiques appropriées éventuellement colorées, qui ne présentent tous qu'un faible espace libre au-dessus de la solution.
Les récipients peuvent être fermés par différentes qualités de bouchon de manière stérile et étanche à l'air.
Un sac transparent ou teinté sert à la suspension.
L'obtention de la perfusion prête à l'emploi décrite était surprenante, car la réalisation n'en est en pratique ni banale ni commode pour l'homme de l'art.
L'introduction de 600 mg de substance active dans 250 ml d'une solution de chlorure de sodium physiologique comme dans la pratique d'application d'ampoules aurait été commode. Mais cette solution ne permettait pas d'atteindre l'objectif, car il y a, de manière inattendue, dans des formes de présentation parentérales d'acide ce-liponique, une plage étroite de concentration de substance active en dehors de laquelle on ne peut réaliser de formes de présentation galéniquement stables.
La trousse de perfusion spéciale faisant partie du produit est constituée d'une chambre de goutte à goutte formée des composants ou parties suivants : partie inférieure, anneau de diffusion, partie supérieure, clapet d'aération, filtre antibactéries, chapeau de protection et un filtre de 15 Mm.
A cet ensemble se raccorde un tube flexible avec une pince roulante entourant celui-ci et constituée d'un boîtier et d'un galet, tube sur lequel se raccorde une soupape papillon via une pièce réductrice et un cône à chapeau de protection.
Un diamètre interne moindre du tube et de la canule à ailettes, qui se situe de manière appropriée à 0,3 mm, empêche qu'une trop grande quantité de solution contenant l'acide ût-liponique ne soit perfusée en une
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fois. A l'aide de la pince roulante, on peut régler une moindre quantité de solution, mais jamais plus.
Cette trousse de perfusion spéciale garantit, par la géométrie spéciale des tubes et de la soupape papillon concernée jouant le rôle de clapet d'écoulement, un temps de perfusion cohérent constant, sans réglage, d'au moins 12 minutes, sur base d'un écoulement de liquide de 50 ml.
La durée de perfusion peut également être étendue au-delà de 30 minutes.
Le set de perfusion prêt à l'emploi contient, outre la substance de perfusion prête à l'emploi, la trousse de perfusion spéciale. Tous les composants peuvent être ajoutés individuellement, mais ils seront avantageusement conditionnés conjointement de manière stérile. Les composants individuels peuvent être également reliés l'un à l'autre en partie ou de manière tout à fait finie ou être intégrés fonctionnellement en un seul produit.
Le set de perfusion prêt à l'emploi peut être regroupé en paquets à raison de 1 à 500 pièces par conditionnement, de préférence par 1,5 et 10 conditionnements.
Ce set de perfusion prêt à l'emploi selon l'invention peut être utilisé pour la thérapie de troubles sensitifs en polyneuropathie diabétique.
Le set de perfusion prêt à l'emploi présente, vis-à-vis de l'état de la technique sous la forme d'ampoules pour perfusion ou de paquets combinés, les avantages d'application suivants : - taux de NaCl réduit, - compatibilité locale améliorée par suppression du propylène glycol et donc de l'isotonisation, - raccourcissement de la durée d'application par suppression de stades de travail, comme cela ressort de l'extraction par une seringue, du mélange et du
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réglage de la vitesse du goutte à goutte, - plus grande sécurité d'application avec des temps de perfusion fixes et possibilités de contamination réduites, - on évite des déchets comme les flacons de chlorure de sodium, les ampoules et les seringues d'extraction,
- on réduit la sensibilité à l'oxydation de la substance active par minimisation du volume libre et donc de la teneur en oxygène dans l'espace de tête du récipient.
Exemple de réalisation
La forme de réalisation de la trousse de perfusion spéciale sera à présent expliquée sur base de la représentation de la Fig. 1.
La trousse est constituée d'une chambre de goutte à goutte 1 constituée des composants suivants : - partie inférieure - anneau de diffusion - partie supérieure - clapet d'aération - filtre antibactéries - chapeau de protection - filtre de 15 ; nm.
Le tube qui est raccordé à une pince roulante entourant ce tube et formée d'un boîtier et d'un galet, mène, via une pièce réductrice, à un cône avec un chapeau de protection, auquel se raccorde une soupape papillon 2 25 G. Un système de suspension de flacon 3 sert à recevoir le flacon de perfusion ou d'injection prêt à l'emploi ainsi qu'à la réalisation de la chambre de goutte à goutte.
A l'aide du système de suspension de flacon, on fixe un flacon d'injection à une hauteur comprise entre le niveau de liquide du flacon et la connexion avec le patient d'un mètre et on le relie à la trousse.
Les 50 ml de solution s'écoulent en continu en
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12 minutes à travers l'appareil de perfusion à partir du flacon d'injection contenant 50 ml de solution d'injection ayant pour composants 952,3 mg de sel de trométamol de l'acide ce-liponique, correspondant à 600 mg d'acide thiocaprylique, ainsi que les autres composants, à savoir le trométamol, le chlorure de sodium et l'eau dans le cas d'injection.
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Ready to use infusion set
The present invention relates to a ready-to-use infusion set for parenteral application of infusion solutions, in particular to ready-to-use remedies containing ce-liponic acid (1,2dithiolan-3-valerianic acid) for therapy. by infusion / injection.
Infusion systems and forms of presentation for parenteral application are already known.
These systems are preferably offered in the form of ampoules, alone or in combination with infusion equipment.
These embodiments are also known for cg-liponic acid. These are preferably monopreparations of racemic osliponic acid, but also preparations of pure enantiomers or also combinations with other pharmacologically active substances or vitamins, amino acids, endogenous cofactors and oligo- elements.
Ampoules for infusion application of 4.10 or 24 ml or multi-component infusion solutions are known, for example. These combined packages include a drug concentrate (ampoules of thiocaprylic acid) plus a carrier solution (eg vials containing physiological saline), an infusion set and an extraction syringe.
These known arrangements in connection with the forms of presentation have various drawbacks.
This is how, in most cases, several stages of
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work is required, including mixing the solution and adjusting the infusion rate.
The risk of contamination increases with the number of work stages.
The standard diameters of the cannulas and the tube of flexible material lead to infusion times which turn out to be very variable.
In particular, the application of ce-liponic acid solutions has been done for decades in the classic form of ampoules, although parenteral therapy using ot-liponic acid has taken an important place in medical practice.
Until now, the ampoules were injected undiluted and slowly, partly with special dosing devices, or the ampoules were diluted with a solution of sodium chloride and injected.
The auxiliary substances used in the ampoules to provide stabilization or sterilization could cause tissue irritation at the injection site.
The object of the invention lies in the development of a ready-to-use perfusion solution, stable in storage and of good compatibility, having a unit of application and consisting of a galenically stable perfusion product and an adapted infusion kit.
This is achieved by preparing a ready-to-use infusion set and a special infusion kit that is part of the product.
The ready-to-use infusion solution consists of a water-soluble salt of cephonic acid, preferably the salt of trometamol. The molar ratio between α-liponic acid and trometamol is from 1: 1.1 to 1: 3.2, preferably from 1: 1.4 to 1: 2.8.
It would also be possible to use other or more organic and inorganic adjuvants (for example alkaline salts) in a free molar ratio.
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When ethylenediamine is used as an adjuvant, the molar ratio of ce-liponic acid to ethylenediamine can be from 1: 0.8 to 1: 2.
Other or more adjuvants can be used for pH adjustment purposes.
The solution is adjusted with the adjuvant to a pH value in the range from 5 to 10, advantageously from 7.5 to 9, better still from 8.5.
The concentration of the solution is in the range of 5 to 50 ml of ce-liponic acid per ml, preferably 8 to 14 mg / ml, but more preferably 12 mg / ml.
The absolute amount used of thiocaprylic acid is at a level of 20 to 2000 mg, preferably 600 mg per dose.
Other auxiliary substances could be used in virtue of the laws of galenical science for stabilization and sterilization purposes, for example with solubilizing agents such as propylene glycol.
Preferably, the ready-to-use infusion is an almost isotone solution without a solubilizing agent.
The volume of a ready-to-use infusion will be below 300 ml, preferably below 100 ml, to lower the patient's NaCl level.
The solution can be supplied already ready for use, but could also be prepared, shortly before use, from the active substances and solid galenical auxiliary substances and a liquid added to the container.
The ready-to-use infusion is packaged in ready-to-use infusion containers or in injection vials, the volumes of which may be between 10 and 500 ml, preferably in infusion or injection vials ready to use with a volume of 50 ml.
You can use white glass containers
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or tinted glass, preferably brown glass to provide protection against light, but also containers of suitable plastic materials which may be colored, all of which have only a small free space above the solution.
The containers can be closed with different cap qualities in a sterile and airtight manner.
A transparent or tinted bag is used for hanging.
Obtaining the ready-to-use infusion described was surprising, since it is in practice neither trivial nor convenient for those skilled in the art.
The introduction of 600 mg of active substance into 250 ml of a physiological sodium chloride solution as in the practice of applying ampoules would have been convenient. However, this solution did not achieve the objective, because there is, unexpectedly, in parenteral forms of ce-liponic acid, a narrow range of concentration of active substance outside of which one cannot realize galenically stable forms of presentation.
The special infusion kit that is part of the product consists of a drip chamber formed of the following components or parts: lower part, diffusion ring, upper part, ventilation valve, bacteria filter, protective cap and a filter of 15 mm.
To this assembly is connected a flexible tube with a rolling clamp surrounding it and consisting of a housing and a roller, tube to which a butterfly valve is connected via a reducing part and a cone with protective cap.
A smaller internal diameter of the tube and the fin cannula, which is suitably 0.3 mm, prevents too much solution containing the liponic acid from being infused in one
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time. Using the roller clamp, you can adjust a lesser amount of solution, but never more.
This special infusion kit guarantees, by the special geometry of the tubes and the butterfly valve concerned playing the role of flow valve, a constant coherent infusion time, without adjustment, of at least 12 minutes, based on a 50 ml liquid flow.
The infusion time can also be extended beyond 30 minutes.
The ready-to-use infusion set contains, in addition to the ready-to-use infusion substance, the special infusion set. All the components can be added individually, but they will advantageously be packaged together in a sterile manner. The individual components can also be partially or wholly connected to each other or be functionally integrated into a single product.
The ready-to-use infusion set can be grouped into packages at a rate of 1 to 500 pieces per package, preferably 1.5 and 10 packs.
This ready-to-use infusion set according to the invention can be used for the therapy of sensory disorders in diabetic polyneuropathy.
The ready-to-use infusion set has the following application advantages over the state of the art in the form of ampoules for infusion or combined packages: - reduced NaCl level, - improved local compatibility by eliminating propylene glycol and therefore isotonization, - shortening the duration of application by eliminating stages of work, as is evident from the extraction by a syringe, the mixture and the
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drip speed adjustment, - greater application safety with fixed infusion times and reduced contamination possibilities, - waste such as sodium chloride vials, ampoules and extraction syringes is avoided,
- The sensitivity to oxidation of the active substance is reduced by minimizing the free volume and therefore the oxygen content in the head space of the container.
Example of realization
The embodiment of the special infusion set will now be explained on the basis of the representation in FIG. 1.
The kit consists of a drip chamber 1 consisting of the following components: - lower part - diffusion ring - upper part - ventilation valve - bacteria filter - protective cap - filter of 15; nm.
The tube which is connected to a rolling clamp surrounding this tube and formed by a housing and a roller, leads, via a reducing part, to a cone with a protective cap, to which a butterfly valve 2 25 G is connected. A bottle suspension system 3 is used to receive the ready-to-use infusion or injection bottle as well as for producing the drip chamber.
Using the vial suspension system, an injection vial is fixed at a height between the liquid level of the vial and the connection with the patient of one meter and it is connected to the kit.
The 50 ml of solution flows continuously in
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12 minutes through the infusion device from the injection vial containing 50 ml of injection solution having as components 952.3 mg of trometamol salt of ce-liponic acid, corresponding to 600 mg of acid thiocaprylic, as well as the other components, namely trometamol, sodium chloride and water in the case of injection.