BE1001271A5

BE1001271A5 - Nouvelles prostacyclines.

Info

Publication number: BE1001271A5
Application number: BE8701358A
Authority: BE
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-01
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1989-09-12
Also published as: FR2607501A1; DK627787A; AT391697B; ZA878947B; IT8722814A0; DK627787D0; AU597128B2; CH674363A5; SE8704770L; IT1223390B; JPS63145275A; SE8704770D0; NZ222723A; NL8702855A; DE3740595A1; ATA313887A; GB2198130B; GB8727991D0; GB2198130A; AU8190787A

Abstract

Nouveaux esters en 11,15 de 7-fluoro-11,15-dihydro PGI2 utiles notamment comme médicaments ayant une activité d'antiagrégation des plaquettes sanguines, antiulcérigène ou vasodilatatrice et convenant en particulier à la prévention et au traitement de la thrombose, des ulcères et de la claudication, ainsi qu'un procédé pour leur préparation.

Description


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  Nouvelles protacyclines 
La présente invention concerne de nouveaux esters en 11, 15 de   7-fluoro-ll, 15-dihydro PGI2   utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation. 



   Plus particulièrement l'invention concerne les composés répondant à la formule 
 EMI1.1 
 dans laquelle Z représente un groupe vinylène ou   ethylene   ; R est un hydrogène ou un alkyle inférieur ; R1 est un alcanoyle inférieur ; R2 est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro ; et R2' est un fluoro ou. un trifluorométhyle sous réserve que lorsque Rest un trifluoromethyle, R2 soit un hydrogène ou un méthyle, et leurs sels, y compris les antipodes optiques, les   racémates   et les diastéréo-isomères. Les composés de formule I sont utiles comme agents   d'antiajregation   des plaquettes sanguines, ainsi que comme agents antiulcérigénes.

   En particulier, ils presentent une séparation des propriétés, car ils excercent des effets puissants d'antiagregation des plaquettes sanguines sans abaisser notablement la pression sanguine. Les composés de formule I sont particulierement utiles lorsqu'on les administre localement pour traiter les maladies vasculaires périphériques. Les composés de formule I présentent un degré élevé de stabilité. 



   Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule I et leur emploi dans la fabrication de preparations pharmaceutiques ainsi que ces prepara- 

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 tions pharmaceutiques elles-mêmes. 



   Tel qu'on l'entend ici, le   terme"alkyle inférieur"comprend   les groupes alkyles   a   chaine droite et à chaine ramifiee ayant 1   Åa 7   atomes de carbone, tels que méthyle et éthyle. Tel qu'on l'entend ici, le terme "acides alcanoîques inférieurs" comprend les acides alcanoiques de 1   ä   7 atomes de carbone, tels que l'acide formique et l'acide acétique. Le terme"alcanoyle inférieur"désigne le radical monovalent formé ä partir d'un acide alcanoîque inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone par élimination du croupe-OH du fragment   - COOH.   Parmi les groupes alcanoyles préférés que sont les groupes acétyle, pivaloyle, butyryle et propionyle, on préfère tout particulièrement le groupe acétyle. 



   Les composés de l'invention peuvent être préparés sous forme de   melanges   racemiques. Ces mélanges racémiques peuvent être dédoublés selon des procédés bien connus dans l'art pour fournir les   enantiomeres   optiquement purs correspondants. D'autre part, les   enantiomeres   optiquement actifs ou les   racémates   de formule I revendiqués peuvent etre produits selon la forme optique du composé de formule II utilise comme matière de depart. 



   Dans la représentation graphique des composés, qui figure ici, un trait élargi   (#)   indique un substituant qui est dans l'orientation ss (au-dessus du plan de la molecule), un trait discontinu   (., 101)   indique un substituant qui est dans l'orientation (au-dessous du plan de la molécule) et un trait ondulé   (-)   indique un substituant qui est soit en orientation    &    soit en orientation ss ou un mélange de tels isomères. 11 convient de noter que les représentations graphiques des composés, qui figurent ici, sont utilisées par commodité et comprennent les autres formes, y compris les   enantiomeres   et les   racemates,   et ne doivent pas être considérées comme limitées ä la forme particuliere représentée. 



   Les composés de formule I ci-dessus, y compris leurs sels, leurs antipodes optiques, leurs   racemates   et leurs   diastéréo-iso-   mères sont actifs comme agents   d'antiagregation   des plaquettes sanguines, antiulcérigènes et vasodilatateurs et sont actifs pour éviter la claudication. Les composés de formule I ci-dessus, y 

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 compris leurs sels, leurs antipodes optiques, leurs racémates et leurs   diastéréo-isomères,   en raison de leur stabilité naturelle, peuvent être administrés par voie orale, locale ou intraveineuse. 



  Ils assurent un effet thérapeutique prolong6 lorsqu'on les administre par voie orale ou locale. 



   Lorsqu'on les administre par voie orale, les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés dans diverses préparations pharmaceutiques. Les preparations, permettant d'administrer ces composés ou leurs sels, sont sous forme de comprimés, de pilules, de poudres, de capsules ou d'autres formes appropriées. Les préparations pharmaceutiques, qui contiennent les composés de formule I ou leurs sels Fharmaceutiquement acceptables, sont formées, de façon pratique, par mélange de ces derniers avec un support pharmaceutique organique ou minéral non toxique.

   Des supports pharmaceutiques convenables typiques sont par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, de stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les   polyalkylèneglycols,   la vaseline et d'autres supports convenant en pharmacie employés classiquement. 



  Ces préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques, telles que des agents émulsifiants, conservateurs, mouillants et similaires, comme par exemple le monolaurate de sorbitan, l'oléate de   triéthanolamine,   le   polyoxyéthylènesorbitan,   le dioctylsulfosuccinate de sodium et similaires. 



   La posologie journalière d'administration des composés varie bien sûr avec le nouveau compos6 particulier employé en raison de la grande activité des composes, la voie d'administration choisie et le poids du sujet. La dose   administree   n'a pas de limitation stricte, mais est généralement telle que la prostacycline exerce un effet pharmacologique. Un procédé typique d'administration des dérivés de prostacycline de formule I ou de   leurs sels pharmaceutiquement acceptables   est l'administration orale sous forme de comprimés ou de capsules. 



  Par cette voie, les dérivés de prostacycline de formule I ou leurs sels peuvent   etre   administres ä une posologie de 0, 1 microgramme ä 0, 50 milligramme par jour et par kilogramme de poids corporel. 

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   Les composés de formule I et leurs sels, y compris leurs antipodes optiques et leurs   racémates,   peuvent être administrés localement. L'administration locale convient   particu1ièrement   bien à la prévention ou au traitement de la claudication et   A l'accroisse-   ment de la déformabilité des globules rouges. De la sorte, ces composés améliorent la circulation des globules rouges en favorisant la déformabilité des globules rouges, si bien que ces cellules peuvent passer a travers des vaisseaux nourriciers de petits diametres. Cette activité rend ces composés utiles dans le traitement des maladies vasculaires périphériques, telles que la sclérodermie. Egalement ces composés peuvent   etre   appliques localement pour abaisser la pression sanguine. 



   Pour l'administration locale à la peau, les composés précités, leurs antipodes optiques, leurs racémates, leurs   diastéréo-isomères   ou leurs sels sont de préférence présentés sous forme de pommades, de teintures, de timbres, de crèmes, de gels, de solutions, de lotions, de pulverisations, de suspensions et similaires. En fait, toute composition classique utilisée pour l'application au cuir chevelu ou à la peau peut être utilisée selon l'invention. Parmi les procédés préférés d'application des compositions contenant les agents de l'invention, figurent l'application sous forme d'un gel, d'une lotion, d'une creme, d'une solution ou d'un timbre.

   La préparation pharmaceutique pour l'administration locale à la peau peut etre obtenue par mélange de l'ingrédient actif précité avec des supports solides ou liquides non toxiques dépourvus   d'activiste   thérapeutique habituellement utilisés dans de telles préparations. Ces préparations doivent contenir au moins environ 0, 0005 % en poids de l'ingrédient actif par rapport au poids total de la composition. Cependant, l'ingredient actif, le composé de formule I, peut être utilisé dans des compositions locales en des quantités nettement supérieures à 10 %, par exemple jusqu'A 20 % en poids. On préfère généralement que ces préparations contiennent d'environ   0, 01 Åa   10   %   en poids de l'ingredient actif par rapport au poids total de la composition locale.

   Bien que l'on préfère appliquer ces préparations une ou deux fois par jour à la 

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 peau, ces preparations peuvent être appliquées selon les besoins du patient. Selon l'invention, l'ingredient actif peut être appliqué sous forme d'une solution aqueuse ou dans un alcool, tel que l'alcool éthylique. 



   Pour réaliser les preparations locales décrites ci-dessus, on peut utiliser des additifs, tels que des conservateurs, des épaississants, des parfums et similaires classiques dans l'art de la réalisation de préparations pharmaceutiques locales. De plus, des antioxydants classiques ou des   melanges   d'antioxydants classiques peuvent etre incorpores aux préparations locales contenant l'agent actif précité. Parmi les antioxydants classiques que l'on peut utiliser dans ces preparations figurent la   N-méthyl-K-tocophérol-   amine, les tocophérols, l'hydroxyanisole butylée, l'hydroxytoluène   butylé,   l'éthoxyquin et similaires.

   Les compositions locales   Åa   base de crème contenant l'agent actif selon l'invention sont composées d'émulsions aqueuses contenant un alcool dérivé d'acide gras, un hydrocarbure semi-solide   derive   du pétrole, le   1, 2-éthylèneglycol   et un agent émulsifiant. 



   Les compositions sous forme d'une pommade contenant l'agent actif selon l'invention comprennent des mélanges d'un hydrocarbure semi-solide dérivé du pétrole avec une dispersion de la matière active dans un solvant. Les compositions sous forme d'une crème contenant l'ingredient actif selon l'invention comprennent de   preference   des émulsions formées à partir d'une phase aqueuse d'un humectant, d'un stabilisant de la viscosité et d'eau, d'une phase huileuse faite d'un alcool dérivé d'acide gras, d'un hydrocarbure semi-solide dérivé du pétrole et d'un agent émulsifiant et d'une phase contenant l'agent actif dispersé dans une solution aqueuse stabilisée et tamponnée. Des stabilisants peuvent être ajoutés ä la préparation locale. On peut utiliser, selon l'invention, un stabilisant classique quelconque.

   Dans la phase huileuse, les alcools   derives   d'un acide gras se comportent comme des stabilisants. Ces alcools dérivant d'un acide gras sont obtenus par réduction d'un acide gras saturé à chaine longue d'au moins 14 atomes de carbone. Egalement, les parfums et les lotions classiques, 

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 généralement utilisés dans les préparations capillaires locales, peuvent être utilisés selon l'invention. De plus, si on le désire, des agents émulsifiants classiques peuvent etre utilisés dans les preparations locales de l'invention. 



   L'efficacité des composés de l'invention   a   inhiber l'agregation des plaquettes sanguines sans influer sur la pression sanguine se manifeste lorsqu'on étudie le compost suivant : 
 EMI6.1 
 Composé A = ester méthylique de l'acide [3S [ < Z), 3 < , 3a & , 4K, (lE, 3R*}, 5ss, 6a & ]]-5-3-fluorohexahydro-5-acétoxy-4- [3-acétoxy-4-fluoro-l-octényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique selon le mode opératoire suivant :
On soumet des lapins blancs mäles Neo-Zélandais   ä   une sédation profonde avec une combinaison de   Rompus8   (Xylazine) 8, 8 mg/kg, i. m., puis, 10 minutes plus tard, de   Ketaset     (kétamine. HC1)   50 mg/kg, i. m..

   On   anesthesie   ensuite les animaux avec du   Nembutal#   (pentobarbital sodique) 30 mg/kg,   i. v.   par la veine marginale de l'oreille. On suit la pression sanguine avec un capteur de pression ä faible déplacement volumique en insérant un catheter dans   1'artère   carotide primitive gauche. On suit en continu la fréquence cardiaque avec un cardiotachomètre approprie. On prépare les animaux pour l'administration locale du médicament au moins une heure au prealable. On tond la partie gauche du thorax et on   l'pile   avec un épilatoire   (Neet&commat;).   On lave ensuite la zone   ä   l'eau tiede, on neutralise avec du tampon phtalate à pH 4 et on seche soigneusement. 



  On prépare le composé A sous forme d'un liquide dans l'acetone et on l'administre localement en une dose unique de 3 mg/kg   a   quatre animaux. L'acetone seule sert de temoin placebo. On suit la pression sanguine et la fréquence cardiaque 0, 5, 1, 2,3 et 4 heures après application du médicament. A ces intervalles de temps, on prélève un échantillon de 1, 0 ml de sang artériel pour mesurer le pourcentage d'inhibition de l'agrégation plaquettaire. 



   L'administration locale du composé A, lorsqu'on l'effectue selon le mode   operatoire   ci-dessus ä la dose de 3 mg/kg, provoque une baisse légère non significative de la pression sanguine arterielle moyenne (PSAM) au cours de l'expérience. La variation la 

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 plus importante de la PSAM se situe & deux heures et ne constitue qu'une baisse de 10 % par rapport a la valeur témoin. La   frequence   cardiaque s'accroit significativement en une heure et poursuit son accroissement jusqu'à un maximum à 3 heures. L'administration locale du compose A provoque une inhibition notable de l'agrégation plaquettaire à une heure et atteint un maximum d'inhibition en 
 EMI7.1 
 2 heures. Le maximum d'inhibition de l'a ? re ? ation piaquettaire est de 65 %.

   A 4 heures, on observe une inhibition semblable de l'agregation plaquettaire (65 \). 



   Selon l'invention, on prépare les composés de formule I ä partir des composés de formule : 
 EMI7.2 
 dans laquelle Z,   R,   R2 et R2' sont comme ci-dessus. 



   Pour produire un composé de formule I à partir d'un composé de formule II, on estérifie un composé de formule II avec un acide alcanoique inférieur ou un   derive   réactif de celui-ci, tel qu'un halogénure ou un anhydride d'un acide alcanoique inférieur. On peut utiliser, pour effectuer cette conversion, un mode classique quelconque d'estérification avec un acide alcanoique inférieur ou un   derive   réactif correspondant. Le groupe alcanoyle   inferieur   préféré est le groupe acétyle. 



   Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser un sel pharmaceutiquement acceptable quelconque des composés de formule I dans lesquels R est un hydrogène. Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables que l'on préfère, figurent les sels de métaux alcalins, tels que le 

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 lithium, le sodium et le potassium, le sodium étant particulièrement préféré. D'autres sels, que l'on   préfère   également, sont les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et le magnesium, les sels d'amine, tels que ceux des alkylamines inférieures, comme   l'ethylamine,   et les sels d'alkylamines inférieures hydroxysubstituées et de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On préfère   Egalement   les sels d'ammonium.

   Parmi les autres sels, figurent les sels de dibenzylamine, de monoalkylamines ou de dialkylamines et les sels formes avec les   &alpha;-amino-acides     (c'est-a-dire   les sels formes avec l'arginine et la glycine). 



   Les composés de formule II dans laquelle Z est un vinylène sont décrits dans le brevet US n* 4 558 142. 



   Les composés de formule II dans laquelle Z est un éthylène sont soit décrits dans la demande de brevet européen n  A1-0209694 soit peuvent être préparés d'une façon analogue aux procédés qui y sont décrits. 
 EMI8.1 
 



  Exemple 1 Ester méthylique de l'acide (5Z, 7ss, 9 & , ll & , 13E, 15R, 16S)-6, 9-epoxy- 7, 16-difluoro-l1, 15-diacétoxyprost-5, 13-diène-l-oique. 



  A une solution de 50 mg d'ester méthylique de l'acide (5Z, 7 ss, 9oc, ll & , 13E, 15R, 16S)-6. 9-époxy-7, 16-difluoro-ll, 15-dihydroxyprost-5, 13-diene-l-oique dans 2 ml de pyridine refroidie à O'C, on ajoute 300   1   d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 0 C puis pendant 2 heures à la température ordinaire. On ajoute ensuite à la solution refroidie une petite quantité de méthanol puis on verse le   melange   dans 20 ml   d'HCl     0, 3 N.   On extrait ensuite le mélange obtenu avec de l'acétate   d'éthyle,   on sépare la couche organique, puis on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis une solution saturee de chlorure de sodium.

   On sèche ensuite (MgS04) la solution d'acétate d'éthyle et on chasse le solvant sous vide. On chromatographie ensuite le residu sur 12 g de gel de silice et on élue avec une solution d'acetate d'éthyle à 30 % dans l'hexane pour obtenir 46,7 mg d'ester méthylique de l'acide   (5Z,7ss,9&alpha;,11&alpha;,13E, 15R,16S)-   6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-diacétoxyprost-5,13-diène-1-oïque. 

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 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> 



  C <SEP> H <SEP> F
<tb> CalculE <SEP> 61, <SEP> 71 <SEP> 7, <SEP> 46 <SEP> 7, <SEP> 81
<tb> Trouv6 <SEP> 61, <SEP> 31 <SEP> 7, <SEP> 49 <SEP> 7, <SEP> 77
<tb> 
 
Exemple 2 Ester méthylique   de l'acide (5Z,7ss,9&alpha;,11&alpha;,15R,16S)-6,9-époxy-7,16-   difluoro-11,15-diacétoxyprost-5-ène-1-oïque. 



   Selon le mode opératoire de l'exemple 1 on transforme l'ester méthylique de l'acide   (5Z,     7ss,9&alpha;,11&alpha;,15R,16S)-6,9-époxy-   7,16-difluoro-11,15-dihydroxyprost-5-ène-1-oïque en l'ester 
 EMI9.2 
 méthylique de l'acide (5Z, 7ss, 9 & , ll & , 15R, 16S)-6, 9-époxy-7, 16-difluoro-ll, 15-diacétoxyprost-5-ène-l-oique. 



   Exemple A COMPOSITION POUR CAPSULES 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> Ingrédients <SEP> mq/capsule
<tb> 1. <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> 0,01 <SEP> 0,5 <SEP> 5,0 <SEP> 25,0
<tb> 2. <SEP> Lactose <SEP> hydraté <SEP> 168, <SEP> 99 <SEP> 168, <SEP> 5 <SEP> 159, <SEP> 0 <SEP> 123, <SEP> 0
<tb> 3. <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 35, <SEP> 0
<tb> 4. <SEP> Talc <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0
<tb> 5. <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> 200,0 <SEP> 200,0 <SEP> 200,0 <SEP> 200,0
<tb> 
 Kode de fabrication 1. Mélanger les ingrédients 1, 2 et 3 dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes. 



  2. Ajouter les ingrédients 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes. 



  3. Introduire dans une capsule appropriée. 



   Exemple B
COMPOSITION POUR CAPSULES MOLLES DE GELATINE 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> Ingrédients <SEP> mg/capsule
<tb> 1. <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 25, <SEP> 0
<tb> 2. <SEP> PEG <SEP> 400 <SEP> (polyéthylèneglycol <SEP> 149, <SEP> 49 <SEP> 149, <SEP> 0 <SEP> 194, <SEP> 5 <SEP> 374, <SEP> 5
<tb> ayant <SEP> un <SEP> poids <SEP> moléculaire <SEP> de <SEP> 400)
<tb> 3. <SEP> Palmitate <SEP> d'ascorbyle <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> 150, <SEP> 0 <SEP> 150, <SEP> 0 <SEP> 200, <SEP> 0 <SEP> 400, <SEP> 0
<tb> 
 Mode de fabrication 1. Dissoudre l'ingrédient 3 dans l'ingrédient 2. 



  2. Ajouter l'ingrédient 1 ä la solution du stade 1 et mélanger jusqu'ä dissolution. 



  3. Introduire dans une capsule molle de gélatine. 

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   Exemple C COMPOSITION POUR GRANULATION HUMIDE 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Ingrédients <SEP> mgzcapsule
<tb> 1. <SEP> Ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 25, <SEP> 0
<tb> (5Z,7ss,9&alpha;,11&alpha;,15R,16S)-6,9-époxy-
<tb> 7,16-difluoro-11,15-diacétoxyprost-5-ène-1-oïque
<tb> 2. <SEP> Lactose <SEP> anhydre <SEP> 106, <SEP> 99 <SEP> 106, <SEP> 5 <SEP> 102, <SEP> 0 <SEP> 118, <SEP> 0
<tb> 3. <SEP> Avicel <SEP> pE <SEP> 102 <SEP> (cellulose <SEP> 15,0 <SEP> 15,0 <SEP> 15,0 <SEP> 25,0
<tb> microcristalline)
<tb> 4. <SEP> Amidon <SEP> modifie <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 0
<tb> 5. <SEP> Stearate <SEP> de <SEP> magnesium <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> 130,0 <SEP> 130,0 <SEP> 130,0 <SEP> 130,0
<tb> 
 
 EMI10.2 
 Mode de fabrication 1.

   Dissoudre l'ingredient 1 dans un solvant approprié tel qu'un alcool. 



  2.   pulvériser   la solution du stade 1 sur l'ingrédient 2, sécher. 



  3. Ajouter les ingrédients 3 et 4 et mélanger pendant 10 minutes. 



  4. Ajouter le stearate de magnesium et mélanger pendant 3 minutes puis comprimer
Exemple D
FORMULATION POUR GRANULATION HUMIDE 
 EMI10.3 
 
<tb> 
<tb> Inarédients <SEP> mg/capsule
<tb> 1. <SEP> Ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 0,01 <SEP> 0,5 <SEP> 5,0 <SEP> 25,0
<tb> (5Z,7ss,9&alpha;,11&alpha;,15R,16S)-6,9-époxy-
<tb> 7,16-difluoro-11,15-diacétoxyprost-5-ène-1-oïque
<tb> 2. <SEP> Lactose <SEP> anhydre <SEP> 106, <SEP> 99 <SEP> 106, <SEP> 5 <SEP> 102, <SEP> 0 <SEP> 118, <SEP> 0
<tb> 3. <SEP> Avicel <SEP> pH <SEP> 102 <SEP> 15,0 <SEP> 15,0 <SEP> 15,0 <SEP> 25,0
<tb> 4. <SEP> Amidon <SEP> modifié <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0
<tb> 5. <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> 130,0 <SEP> 130,0 <SEP> 130,0 <SEP> 130,0
<tb> 
 Mode de fabrication 1.

   Dissoudre l'ingredient 3 dans l'ingrédient 2. 



  2. Ajouter l'ingrédient 1 à la solution du stade 1 et mélanger jusqu'a dissolution 3. Introduire dans une capsule molle de gélatine. 

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 EMI11.1 
 



  Exemple E CREME A 0. 25 " La composition duantitative du médicament est la suivante : 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> variations
<tb> Ingrédients <SEP> g/kg <SEP> raisonnables
<tb> Ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 2, <SEP> 575*
<tb> (5Z, <SEP> 7ss,9&alpha;,11&alpha;,15R,16S)-6,9-époxy-
<tb> 7,16-difluoro-11,15-diacétoxyprost-5-ène-1-oïque
<tb> Monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> S. <SEP> E.

   <SEP> l <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 80-120
<tb> Polysorbate <SEP> 602 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15-25
<tb> Alcool <SEP> cétylique <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 40-60
<tb> Vaseline <SEP> 70, <SEP> 0 <SEP> 50-90
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 25-1, <SEP> 75
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4-0, <SEP> 6
<tb> Propylèneglycol <SEP> 200, <SEP> 00 <SEP> 150-250
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> 571,395 <SEP> 500-600
<tb> 1 <SEP> 015, <SEP> 97 <SEP> g
<tb> 
 
1. Arlacel 165
2. Tween 60 excès de 3 % du médicament

Claims

REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : EMI12.1 EMI12.2 dans laquelle Z représente un groupe vinylene ou éthylène ; R est un hydrogène ou un alkyle inferieur ; R est un alcanoyle inferieur ; R2 est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro ; et R20 est un fluoro, . OU -un radica1 trit1uoromé1 : hyle ; sous réserve que, lorsque R'est uo trifluoromethyle. R, seit un hydrogene ou un méthyle, leurs sels convenant en pharmacie, leurs antipodes optiques, leurs racémates ou leurs diastereo-isomeres.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un groupe vinylene.
. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en t : e que Ri est un acétyle.
4. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en l'ester méthylique de l'acide 6, 9-époxy-7, 16-difluoro-l1, 15-diacétoxyprosta-5, 13-diene-l-oique.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un groupe éthylène.
6. Composes selon la revendication 5, caractérisés en ce que R est un acetoxy.
7. Nouveau compose, characterise en ce qu'il consiste en l'ester méthylique de l'acide 6, 9-epoxy-7, 16-difluoro-l1, 15-di- <Desc/Clms Page number 13> acétoxyprost-5-ène-1-o1que.
8. Procédé pour la preparation des composes selon l'une quelconque des revendications 1 Åa 7, caractérise en ce qu'il comprend l'estérification d'un composé de formule : EMI13.1 dans laquelle Z, R, R2 et R2' sont comme défini dans la revendication 1, avec un acide alcanoique inférieur ou un derive réactif de celui-ci.
9. Application thérapeutique des composés selon l'une des revendications précédentes.
10. Nouveaux medicaments utiles notamment comme agents d'antiagregation des plaquettes sanguines, agents antiulcérigenes et agents vasodilatateurs, en particulier pour la prévention et le traitement de la thrombose, des ulcères et de la claudication, caractérises en ce qu'ils contiennent comme produits actifs au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ä 7.
11. Composition pharmaceutique contenant un produit de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un antipode optique, un diastéréoisomère ou racémate de celui-ci et un support pharmaceutiquement acceptable.
12. Utilisation des produits selon l'une des revendications 1 à 7, pour la préparation de compostions pharmaceutiques selon la revendication 11.