BE1001005A3

BE1001005A3 - Nouveaux derives de la pilocarpine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.

Info

Publication number: BE1001005A3
Application number: BE8800091A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-01-31
Filing date: 1988-01-26
Publication date: 1989-06-06
Also published as: GB8801804D0; ATA18288A; JPS63201185A; PH24837A; FI90080C; GB2200910B; SE466150B; NZ223359A; DK46288D0; FR2610322A1; GR880100042A; CH675721A5; ES2008421A6; AU1096088A; AT395852B; HU204047B; HUT50168A; GB2200910A; FI880430L; SE8800293L

Abstract

Dérivés de la pilocarpine répondant à la formule de la figure dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle, R2 et R3 signifient H ou un groupe alkyle, R4 et R5 signifient ensemble =O, =S ou =NR, ou bien R4 signifie H et R5 H, OH ou OR. Ces composés sont utiles pour le traitement de la démence sénile, de la maladie de Alzheimer, des états de confusion chez les personnes agées, de la myasthénie grave, de la schizophrénie, de la manie et du glaucome.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  1 Nouveaux derives de la pilocarpine, leur präparation et leur utilisation comme medicaments   La presente   invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pilocarpine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. 



   La pilocarpine ou (3S, cis)-3-éthyldihydro-4- [(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthyl]-2(3H)-furannone est connue dans la litterature comme agent cholinergique. 



  La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que le composé résultant du remplacement du cycle furanne par un cycle thiophene, ainsi que les dérivés de ce composé, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. 



   L'invention concerne en particulier les composes de formule I 
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 dans laquelle   Rl   signifie un groupe alkyle en   CI-C4'   R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en   CI-C4'   R4 et R5 signifient ensemble =O, =S ou =NR, R étant un groupe mono-ou di (alkyl en C1-C4) carba- moyloxy, ou bien R4 signifie l'hydrogène et 
 EMI1.3 
 5 signifie l'hydrogene ou un groupe hydroxy ou-OR', R'signifiant un groupe alkyle en ci-c4 ou mono-ou di- (alkyl en C-C.) carba-   moyle,   sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 



   En fonction des substituants, les nouveaux composés peuvent avoir des atomes de carbone asymétri- 

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 ques aux positions 2,3 et 4. L'invention concerne tous les isomeres cis/trans résultants, plus généralement tous les stéréoisomères ainsi que leurs mélanges, par exemple les mélanges racémiques des   enantiomeres.   



   Les groupes alkyle ont de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. 



   Rl signifie de préférence un groupe méthyle. 



   L'un des substituants   R-et R,   signifie de préférence l'hydrogène et l'autre un groupe éthyle. 



   R4 et   Re   signifient ensemble de préférence un groupe oxo. 



   Dans un groupe de composés de formule   I, R,   a la signification indiquée plus haut, R2 signifie l'hydrogène, R, signifie un groupe éthyle et R4 et R5 signifient   ensemble aO ou -5.   



   Les significations préférées sont les   suivantes : R,   signifie un groupe méthyle ; l'un des substituants R2 et R3 signifie l'hydrogène et l'autre signifie un groupe alkyle en   ci-zen   particulier un groupe   ethyle ; R.   et   Rq   signifient   ensemble so ou us,   en particulier -0. 



   L'invention concerne également un procédé de 
 EMI2.1 
 préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé comprend la reaction d'un compose de formule II 
 EMI2.2 
 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, avec un sulfure du phosphore, et éventuellement la transformation du composé ainsi obtenu de formule I, dans laquelle R4 et   Re   signifient ensemble =O ou=S, en un autre composé de formule I, et la récupération du composé résultant de formule I sous forme de base libre 

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 ou d'un sel d'addition d'acide. 



   La réaction du composé de formule II avec le sulfure du phosphore peut être effectuée selon les methodes connues, en utilisant par exemple   Psi,   comme sulfure du phosphore ou de préférence le réactif de Lawesson de formule 
 EMI3.1 
 Le traitement ultérieur du   melange   réactionnel peut être effectue selon les méthodes connues. On obtient un   melange   du composé de formule I dans laquelle R4 et   Rr   signifient ensemble -0, et du composé de formule I dans laquelle R4 et   R,,   signifient ensemble =S. La séparation de ces composés peut être effectuee selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie. 



   On peut   egalement   préparer les composés de formule I dans laquelle R4   et roc   signifient ensemble   QO,   en faisant réagir selon les méthodes connues un composé de formule II avec le thioacétate de potassium, par exemple comme décrit ä l'exemple 2 ci-après. 



   La transformation des composés de formule I dans laquelle R4 et   Re   signifient ensemble   ou-S,   en d'autres composés de formule I peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple comme suit :
On obtient les composes de formule I dans laquelle R4 signifie l'hydrogène et   Re   signifie un groupe hydroxy, par réduction des composés de formule I 
 EMI3.2 
 dans laquelle R4 et Re signifient ensemble-0, en uti- lisant par exemple l'hydrure de diisobutylaluminium, comme décrit à l'exemple 4 ci-apres.

   Les composés ainsi obtenus peuvent être transformés en composés de formule I dans laquelle   R. signifie l'hydrogene   et R5 signifie 

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 - OR', par réaction avec un composé de formule R'OH (lorsque R'signifie un groupe alkyle tel que défini plus haut) ou de formule R'Cl (lorsque R'signifie un groupe alkylcarbamoyle tel que défini plus haut), comme decrit aux exemples 5 et 6   ci-apres.   



   On obtient les composés de formule I dans laquelle   R4   et   Rq   signifient   ensemble -NR,   par réaction d'un composé dans lequel R4 et R5 signifient ensemble - S, avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, comme décrit   ä   l'exemple 7, et réaction du composé résultant avec le chlorure d'un acide   mono- ou dia1kylaminocarboxylique   
 EMI4.1 
 en procédant comme décrit ä l'exemple 6. 



   On peut isoler les composés de formule   1   sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. On peut préparer selon des méthodes connues les sels d'addition d'acides ä partir des bases libres et vice versa. 



   Les produits de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus ou de manière analogue aux procédés connus. La 
 EMI4.2 
 (3S-cis)-3-éthyldihydro-4- [ (l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl]-2 (3H) -furannone [ (+) -pilocarpine) est par exemple décrite dans la littérature comme médicament et est disponible sur le marche. 



   Les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides   presentent   d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilises en   therapeutique   comme medicaments. 



   En particulier, les composés de l'invention augmentent l'activité cholinergique comme le montrent les résultats des essais suivants : Libération d'acétylcholine provoquee électriquement, ä partir de coupes d'hippocampe (chez le rat)   A des concentrations comprises entre 10 R et environ 10"M, les composés de l'invention neutra-   

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 lisent les effects inhibiteurs des agonistes muscariniques tels que l'oxotrémorine sur les récepteurs muscariniques   presynaptiques,   ce qui met en évidence l'action des composés comme antagonistes muscariniques   presynaptiques.   En outre, les composés neutralisent l'effet inhibiteur de l'acétylcholine endogène qui s'accumule après sa libération   ä   partir des terminaisons nerveuses en présence de physostigmine,

   un inhibiteur de l'acétylcholine estérase. 



  Effets sur l'activité électrique de cultures de cellules pyramidales   d'hippocampe  
A des concentrations comprises entre environ
10 M et environ    10 M,   les composés de l'invention n'influencent pas l'activite des cellules pyramidales sous des conditions d'essai en l'absence de cellules cholinergiques, alors qu'ils exercent des effets d'excitation sur les autres cultures qui contiennent des connections cholinergiques fonctionnelles (autres cultures préparées   ä   partir de septum et d'hippocampe). 



  Les résultats   demontrent   que la présence de cellules cholinergiques est nécessaire pour que les composes de l'invention puissent exercer leur effet d'excitation. 



  Ces donnees sont compatibles avec le fait que les composes de l'invention favorisent la libération   d'acethylcholine     ä   partir des terminaisons   choliner-   giques, sans bloquer les   recepteurs   muscariniques postsynaptiques. 



  Effets sur la concentration d'acétylcholine dans le cerveau du rat
Après administration par voie orale   ä   des doses comprises entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg, les composés de l'invention provoquent une réduction dépendante de la dose et de longue durée de la teneur en acétylcholine du striatum, de l'hippocampe et du cortex. Cet effet est similaire mais 10 fois plus 

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 faible que celui produit par la scopolamine, un antagonite muscarinique pré- et postsynaptique. L'application concomitante des composés de l'invention avec un inhibiteur de l'acétylcholine estérase montre des effets differents sur les taux d'acétylcholine de ceux obtenus en combinaison avec l'antagoniste classique, la scopolamine.

   Ceci indique que les composes de   l'inven-   tion sont des antagonistes présynaptiques sélectifs dépourvus d'activité antagoniste postsynaptique. En plus de l'antagonisme   présynaptique   indique ci-dessus, les composés de l'invention ayant la configuration cis au C3/C4, agissent comme agonistes avec les récepteurs muscariniques situés dans la région postsynaptique. 



  Ceci est mis en évidence par les effets obtenus dans les essais pharmacologiques classiques : a) Ileum isole du cobaye : on mesure isotoniquement les effets des composes sur la contraction du muscle en comparaison avec les effets obtenus avec la mus- carine. b) Ganglion cervical isolé du rat : les agonistes muscariniques provoquent une dépolarisation de ce ganglion isole ; les effets sont comparés ä ceux obtenus avec la muscarine. 



   Les protocoles utilisés sont décrits par   J. M. Palacios   et coll., dans Europ, J. Pharmacol. 125, 45-62   (1986).   



   Les substances mentionnées ont des valeurs pD2 comprises entre 5 et 6, 5 dans ces essais et elles peuvent agir comme agonistes complets ou partiels. 



   Les résultats ci-dessus indiquent que les composés de l'invention agissent essentiellement comme antagonistes muscariniques présynaptiques et certains d'entre eux comme agonistes muscariniques postsynaptiques. Leur aptitude   ä   améliorer les fonctions de la mémoire qui ont été affaiblies par la scopolamine, 

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 indique que les composes de 1'invention peuvent être utilises en thérapeutique dans le cas de troubles mentaux séniles, de la démence sénile et de la maladie de Alzheimer, spécialement dans les stades précoces de ces maladies, lorsqu'une partie des terminaisons nerveuses cholinergiques est encore intacte.

   En outre, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états de confusion chez les personnes âgées, de la myasthénie grave, de la schizophrénie, de la manie et du glaucome. 



   Pour les indications ci-dessus,   1a   dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 1 et environ 250 mg, par exemple entre environ 1 et environ 50 mg de aubstance active, en association avec des véhicules ou diluants solides ou liquides. 



   L'invention concerne donc les composés selon l'invention pour l'utilisation comme médicaments, par exemple pour le traitement des troubles mentaux séniles, de la démence sénile, de la maladie de Alzheimer, des états de confusion chez les personnes âgées, de la myasthenie grave, de la schizophrénie, de la manie et du glaucome. 



   L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention en association avec au moins un véhicule ou diluant pharmaceutique. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. 



   Pour le traitement du glaucome, le mode d'administration spécialement approprié est une composition ophtalmique contenant le composé de l'invention en association avec un véhicule ophtalmique. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples toutes les températures sont non corrigées et sont indiquées en degrés Celsius. 

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  Exemple 1: (+)-(3R-trans)-3-éthyldihydro-4-(1-méthyl- 
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 lH-imidazol-5-yl) méthyll-2 (3H)-thiophénone et (-) - (3R-trans) -3-éthyldlhydro-4-[ (1methyl-lH-imidazol-5-yl) methyl]-2 (3H)- thiophène-thione
Dans un ballon de 1, 5 litre équipé d'un tube d'admission de gaz et d'un condenseur   ä   reflux, on met en Suspension 10 g de chlorhydrate de (+)-pilocarpine dans 600 ml de xylène avec 24, 8 g de réactif de Lawesson et on agite le mélange pendant 7   heu res à 1350   sous atmosphère d'azote. Après refroidissement   ä   la température ambiante, on élimine le xylène par décantation, on dissout le résidu résineux brunâtre dans 400 ml d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol (95 : 5) et on l'extrait 2 fois avec 150 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N.

   On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre le mélange et on l'évapore. 



   On chromatographie le residu avec 100 fois la   quantite   de gel de silice en utilisant comme   eluant   un   mé1ange   chlorure de méthylène/méthanol/ammoniac   (93 : 7 : 0, 7).   



   Le dihydrogénophosphate de   (+)- (3R-trans)-3-   
 EMI8.2 
 ethyldihydro-4- [ (l-methyl-lH-imidazol-5-yl)-methyU-2- (3Hl-thiophénone fond ä 189-192" (ethanol) ; [a] D = + 20, 20 (c - 1, 0 dans l'eau). 



  Le chlorhydrate de (-) - (3R-trans) -3-éthy1dihydro-4- ( (1-méthyl-1H-imidazo1-5-yl) méthyl) -2 (3H) thiophene-thione fond ä 158-161" (methanol/éther) ; [a] D - 23, 60 (c-0, 5 dans méthanol). 



  Exemple 2 : (+)-(38,cis)-3-éthyldihydro-4-[(1-méthyl-   1H-imidazol-5-yl)méthyl]-2(3H)-thiophénone  
On agite pendant 6 heures   ä     150"39, 7 g   de thioacétate de potassium avec 42, 5 g de (+)-pilocarpine dans 500 ml de diméthylformamide. Après refroidissement 

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 et évaporation du solvant, on dissout le résidu brun dans 1, 5 litre de chlorure de méthylène   ä   5% de methanol, on le lave 2 fois avec ä chaque fois 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 1 fois avec 200 ml d'eau. Après sèchage de la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre le   mé1ange   
 EMI9.1 
 et on l'évapore. 



   On chromatographie le résidu avec 100 fois la quantité de gel de silice en utilisant comme éluant un melange chlorure de   méthylène/methanol/ammoniac     (97, 5 : 2, 5 : 0, 3).   



   L'huile est constituée d'un mélange 20 : 80 
 EMI9.2 
 d'isomeres cis : trans. 



   Sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte ä goutte à   00 26, 3   ml de butyllithium (1, 6 N dans l'hexane)   ä   une solution de 6, 55 ml de diisopropylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute ensuite goutte ä goutte 7 g du mélange cis/trans, dissous dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, au diisopropylamidure de lithium refroidi   à -700. On   agite le mélange pendant 1/2 heure à -70 , et on ajoute goutte à goutte 15, 6 g de di-t-butyl-hydroxy-toluène, dissous dans 70 ml de tétrahydrofuranne. On verse la solution froide dans 300 ml de HCl 2N et on extrait la phase aqueuse 2 fois avec 500 ml de chlorure de méthy- 
 EMI9.3 
 lene. On ajuste le pH de la phase aqueuse ä 8 avec une solution 2N de carbonate de sodium et on l'extrait 3 fois avec 250 ml de chlorure de méthylène.

   On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et 
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 on l'evapore. On obtient l'isomère cis ä l'état pur par recristallisation du   D (+) -toluyl-tartrate   dans de l'éthanol. 



   Le dihydrogénophosphate de   (+)- (3S-cis)-3-     éthyldihydro-4-[(1-méthyl-1h-imidazol-5-yl)-méthyl]-   2(3H)-thiophénone fond   ä   193-1960   (decomp. Xethanol) ;   

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   [&alpha;]D20 = + 37,4  (c = 0,65   dans l'eau). 



  Exemple 3 :
On prépare les composés suivants de formule 
 EMI10.1 
 I en procédant de manière analogue ä celle décrite ä l'exemple 1 ou 2 : 3a. (-)-dihydro-4-t(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyll- 2 (3H) -thiophénone F-142-1450 (decomp.) ; (a] D - -20, 8  (c   0, 73 dans H20). 



  3b. ()-3-6thyldihydro-3-mgthyl-4- [ (1-m6thyl-IHimidazol-S-yl) méthyl]-2 (3H) -thiophénone   F a 195-1960 (décomp.).   



  Exemple 4: (+)-(3R-trans)-3-éthyl-2-hydroxy-4-[(1-   méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthyl]-tétrahydro-   thiophène
Sous argon, on ajoute à -700 17ml (17mmoles) d'hydrure de diisobutylaluminium (1, OM dans l'hexane)   ä   une solution de 2, 7 g (12 mmoles) de   trans-thiopilo-   carpine dans 30 ml de chlorure de   methylene.   On laisse la solution se réchauffer   ä   00 et on ajoute 2 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium, ce qui donne un précipité blanc. On essore la solution et on la concentre jusqu'à l'obtention d'une huile orange. On chromatographie l'huile sur 50 fois la quantité de gel 
 EMI10.2 
 de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniac (89 : 10 : 1).

   On fait réagir le produit avec 1 équivalent d'acide fumarique et on recristallise le fumarate résultant dans un mélange   ethanol/ether.   Le spectre RMN 1H (360 Mhz) montre que le produit est présent sous forme d'un mélange 2 : 1 de diastéréoisomères au C2. 



   Le fumarate du composé du titre fond   ä     125-1270     ; (a] D =   + 85, 20 (c -0, 43 dans H20). 

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  Exemple 4a : (+)-(3S-cis)-3-éthyl-2-hydroxy-4-[(1-   méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthyl]-tétrahydro-   thiophene
On procède de manière analogue ä celle décrite ä l'exemple 4, en utilisant la cis-thiopilocarpine. L'hydrogeno-fumarate du compost du titre fond   ä   110-1120 (décomp.)   ; [ct] D-+ 38, 30 (c. 0, 35   dans   H20).   



  Exemple 5 : (+)-(3S-cis)-3-éthyl-4-[(1-méthyl-1H- 
 EMI11.1 
 imidazol-S-yl) méthyl]-2-méthoxy-tétrahydrothiophene On ajoute ä 600 1, 1 ml d'ethanol à une solution de 3, 0 g (13, 3 mmoles) de cis-thiopilocarpine- lactol dans 40 ml de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 3, 4 ml (27 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore, on laisse le   melange   réactionnel revenir   ä   la température ambiante et on l'agite pendant la nuit. On ajoute une solution 2N de carbonate de sodium et on extrait le mélange avec du chlorure de   methylene.   On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à l'obtention d'un produit résineux jaune.

   On chromatographie le produit sur gel de silice avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniac   (90 : 9 : 1).   On fait réagir le produit résultant (2, 8 g,   11, 6   mmoles) avec 1 équivalent d'acide oxalique et on recristallise le sel resultant dans un melange éthanol/éther. L'analyse RMN montre que le produit est présent sous forme d'un mélange 90 : 10 de diastéréoisomères au C2. L'hydrogéno-oxalate du composé du titre fond ä 144-148  (dans un mélange éthanol/-   éther);[&alpha;]D20 = +112  (c = 0,47   dans l'ethanol). 



  Exemple 5a : (+)-(3R-trans)-3-éthyl-4-[(1-méthyl-1H-   imidazol-5-yl)méthyl]-2-méthoxy-tétrahydro-   thiophene
On procède de manière analogue   ä   celle 

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 décrite   ä   l'exemple 5, en utilisant le trans-thiopilocarpine-lactol. L'hydrogéno-oxalate du composé du titre fond   ä     87-890     ; [o.] D -+ 19, 70 (c-0, 33   dans l'éthanol). 



  Exemple 6 : (+)-(3R-trans)-3-éthyl-4-[(1-méthyl-1H- 
 EMI12.1 
 imidazol-5-yl) methyl !-2- (N, N-dimethylcarbamoyloxy)-tétrahydrotiophine 
A la température ambiante, on ajoute goutte ä goutte 2, 7 ml de chlorure de N, N-diméthylcarbamoyle ä une solution de 2, 7 g (12 mmoles) du composé de l'exemple 4, de 0, 4 ml (30 mmoles) de triéthylamine et de 270 mg de diméthylaminopyridine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution pendant la nuit et on l'extrait avec du bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice avec comme éluant un mélange chlorure de   méthylène/méthanol   (97 : 3).

   Selon les spectres RMN, le produit résultant   (1, 4 g ; 4, 7   mmoles) se présente sous forme d'un mélange 70 : 30 de diastéréisomeres au C2. 
 EMI12.2 
 



  L'hydrogeno-fumarate du composé du titre fond ä 134-1370 (éthanol/acétate d'éthyle) ; [a] D  = + 43, 00 (c"0, 5 dans H20). 



  Exemple 7: (3R-trans)-3-6thyldihydro-4-l(l-méthyllH-imidazol-5-yl) méthyl]-2- (N, N-diméthyl-   carbamoyloximino)-3Hthiophène   a) A une solution de   1, 0 g (4, 2   mmoles) de (+)- (3R-   trans)-3-éthyldihydro-4-[(1-méthyl-1h-imidazol-5-   yl)méthyl]-2(3H)-thiophène-thione et 420 mg (6, 0 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 13 ml de méthanol, on ajoute 5 ml d'une solution 2N de soude, on agite le mélange pendant la nuit et on ajoute du chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate 

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 de sodium et on la concentre.

   On chromatographie l'huile résultante sur gel de silice avec comme fluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ ammoniac (90 : 9 : 1). b) On transforme le (+)-(3R-trans)-3-éthyldihydro-4- [(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthyl)-2-oximino-3H- thiophene obtenu sous a) en composé du titre en procédant de manière analogue   ä   celle decrite ä 
 EMI13.1 
 l'exemple 6. L'hydrogeno-fumarate fond ä 123-127  20 (décomp.) ; [a]D " - 3, 0  (c   1, 0 dans H20).

Claims

REVENDICATIONS 1. Les composés de formule I EMI14.1 dans laquelle R, signifie un groupe alkyle en C1-C4, R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R4 et Re signifient ensemble =O, =S ou =NR, R étant un groupe mono-ou di (alkyl en C1-C4)carba- moyloxy, ou bien R4 signifie l'hydrogène et Re signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou-OR', R'signifiant un groupe alkyle en EMI14.2 ci-C4 ou mono-ou di- (alkyl en C < -C) carba- moyle, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que EMI14.3 Ri signifie un groupe alkyle en CI-C4' R2 signifie l'hydrogène, R < signifie un groupe éthyle, et R4 et R [. signifient ensemble =0 ou -5.
3. La (+) - (3S-cis) -3-éthyldìhydro-4-[ (1méthyl-lH-imidazol-S-yl) méthyl]-2 (3H) -thiophénone, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
4. La (+)- (3R-trans)-3-éthyldihydro-4- [ (1méthyl-lH-imidazol-S-yl) méthyl]-2 (3H) -thiophénone, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
5. Un procédé de préparation des composes <Desc/Clms Page number 15> de formule I selon la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule II EMI15.1 dans laquelle R,, R et R3 sont tels que définis ä la revendication 1, avec un sulfure du phosphore, et éventuellement la transformation du compose ainsi obtenu de formule I, dans laquelle R4 et Re signifient ensemble -0 ou -S, en un autre composé de formule I, et la récupération du composé résultant de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
6. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ä 4, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
7. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ä 4, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement des troubles mentaux séniles, de la démence sénile, de la maladie de Alzheimer, des états de confusion chez les personnes âgées, de la myasthénie grave, de la schizophrénie, de la manie et du glaucome.
8. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon. l'une quelconque des revendications 1 ä 4, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutique.