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AT258911B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten

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AT258911B
AT258911B AT710663A AT710663A AT258911B AT 258911 B AT258911 B AT 258911B AT 710663 A AT710663 A AT 710663A AT 710663 A AT710663 A AT 710663A AT 258911 B AT258911 B AT 258911B
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AT
Austria
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piperazine
compound
preparation
dimethylaminopropyl
equimolar amount
Prior art date
Application number
AT710663A
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English (en)
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American Cyanamid Co
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Publication date
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten 
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer, in   l-und   4-Stellung substituierter Aminoalkylenpiperazine entsprechend der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin n die Zahl 3 oder 4, Rl und   li   Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen,   R,   und R4 Wasserstoffatome, niedrige   Alkyl-oder Aralkylgruppen undR. einen   vor allem durch Halogenatome, Nitro-, Amino- oder Acetamidogruppen substituierten Arylrest oder einen aromatisch heterocyclischen Rest mit mindestens 5 Ringatomen oder einen Carbonsäurerest bedeuten, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorstehenden Verbindungen. 
 EMI1.2 
 - 6nitrophenyl-oder Chlornaphthylrest bestehen.

   Falls   R   einen Carbonsäurerest darstellt, dann ist die Carbonylgruppe ausser an den Piperazinkern vorzugsweise an eine Phenyl-, Trimethoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Phenyltriazolyl-, Benzyloxy-, Furyl-, Alkoxy- oder Trihalogenmethylgruppe gebunden. 



   Die zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvollen heterocyclischen Verbindungen sind beispielsweise   2-Halogenpyridine,  
4-Halogenpyridine,
5-Nitro-2-halogenpyridine,
2,5-Dihalogenpyrimidine,
3-Halogenthiazole,   5-Nitro-2-halogen-thiazole, 2-Halogenbenzothiazole,   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

    - Halogenbenzoxazole,aminopropyl)-piperazin   als aktiv gegen Versuchsinfektionen mit Trypanosoma cruzi bei Mäusen. Trypanosoma cruzi ist die Ursache für die Erkrankung nach Chagas in Südamerika, eine amerikanische Trypanosomiasis. 
 EMI3.1 
 Mäusen aktiv. Schistosoma mansoni ist die Ursache für Schistosomiasis, eine in den Tropen vorkommende Krankheit. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Piperazinderivate können als aktive Bestandteile in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, parenteralen Lösungen oder Suspensionen oder auch in Form von Sirupen od. dgl. in Kombination mit gebräuchlichen Verdünnung-, Lösungs-, Suspendierungsmitteln, Puffersalzen, Stabilisatoren usw. verwendet werden. Obwohl die tägliche Dosis von vielen Faktoren, wie Grösse, Gewicht,   Alter u. dgl., des Warmblüters abhängt,   ergab es sich, dass eine tägliche Aufnahme von 1 mg bis 500 mg/kg Körpergewicht gute Ergebnisse zeigt. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. 



     Beispiel l :   Herstellung von   1- (7-chlor-4-chinolinyl) -4- (3-dimethylaminopropyl) -piperazin-   - trihydrochlorid-hydrat   Zu einem Gemisch aus 8, 6 g (0, 02 Mol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)-piperazin   und 4, 2 g (0, 05 Mol) festem Natriumbicarbonat in 200 ml Methylcellosolve wurden 10,5 g (0, 053 Mol) 4, 7-Dichlorchinolin zugegeben. Das Gemisch wurde 16, 5 h am   Rückfluss erhitzt, abgekühlt,   filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel mit der Wasserstrahlpumpe befreit. Das hinterbliebene Öl wurde in 100 ml Methanol mit 37,5 ml 8n-methanolischer Salzsäure behandelt. Nach Zugabe von ausreichend Äther, um das gesamte Produkt   auszufällen,   wurde das Gemisch filtriert.

   Das Rohprodukt wurde mit Aktivkohle behandelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich ein analysenreines hygroskopisches Produkt in einer Menge von 7, 3 g   (32, 30/0   Ausbeute) ergab, F. =   2630C   (Zers.). 
 EMI3.2 
    2 :pyl)-piperazin   und 88 ml (zirka 1 Mol) Phenol wurde bei   150 - 1600C   2 1/2 h lang in einem   11-Drei-   halskolben, der mit Teflonrührer und Eintauchthermometer versehen war, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa   700C     abgekühlt   und in 300   ml 2n-Salzsäure   und zerschlagenes Eis gegossen.

   Das erhaltene Gemisch mit zwei flüssigen Phasen wurde mit 3 200   ml-Anteilen   Äther extrahiert, die wässerige Schicht wurde mit einer Lösung von 40 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser behandelt und anschliessend ausreichend Kaliumhydroxyd-Blättchen zugegeben, um den pH-Wert auf 13,5 zu bringen. Das erhaltene Gemisch, das ein unlösliches Öl enthielt, wurde mit drei 200   ml-Anteilen   und zwei 100   ml-Anteilen   Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit drei 100   ml-Anteilen   Wasser gewaschen, über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel mit der Wasserstrahlpumpe befreit, wobei 25,9 g braunes Öl hinterblieben. Das Öl wurde in 200 ml Äthanol mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit 68,5 ml von 7, 13n-Salzsäure in Isopropanol behandelt.

   Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei sich 32, 2 g Rohprodukt ergaben, F. =   2640C   (Zers. ). Der Feststoff wurde aus 100 ml Methanol und dann aus einem Gemisch von 150 ml Isopropanol und 220 ml Methanol umkristallisiert, wobei sich 21,6 g (48, 91o d.   Th.)   eines blassgelben Produktes ergaben, F. = 2770C (Zers.). Das Trimaleatsalz der freien Base kann aus der Base und Maleinsäure in methanolischer Lösung hergestellt werden, F. = 159 - 1610C unter Zersetzung. 



   Beispiel 3 : Herstellung von   l- (3-Dimethylaminopropyl)-4- (5-nitro-2-pyridyl)-piperazin-di-   hydrochlorid
Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge von 2-Chlor- - 5-nitropyridin an Stelle des 4,   7-Dichlorchinolins   eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt ein rein 
 EMI3.3 
 
4 :- dihydrochlorid
Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge   2-Brom-   - 5-nitrothiazol an Stelle des 4,   7-Dichlorchinolins   eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen rein 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

    - 2700Cnahme,   dass eine äquimolare Menge 2-Chlorpyrazin an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins verwendet wurde.

   Die Verbindung stellt einen weissen, kristallinen Feststoff dar. F. =   182-184 C.   



     Beispiel 16 :   Herstellung von   1-     (3 - Dimethylaminopropyl) -4- (4-chinazolinyl) -piperazin -tri-   maleat
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel l hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 4-Chlorchinazolin an Stelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. =   1520C   (Zers. ). 



   Beispiel 17 : Herstellung von   1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(2-thiazolyl)-piperazin-di-   maleat
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Bromthiazol an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. = 164-1650C. 



   Beispiel 18 : Herstellung von   1- (3-Dimethylaminopropyl)-4- (6-phenyllmidazol- [2, 1-bl-   - 1, 3,   4-thiadiazol-2-yl)-piperazin-dimaleat  
Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge   2-Brom-     -6-phenylimidazo- [2, 1-bl-1, 3, 4-thiadiazol   an Stelle des 4,   7-Dichlorchinolins   eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. =   175 - 1780C (Zers.).   



     Beispiel 19 :   Herstellung von   1-     (3-Dimethylaminopropyl)-4- (6-äthoxy-2-benzothiazolyl)-pi-   perazin
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Chlor- -6-äthoxybenzothiazol an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. = 90-920C. 



     Beispiel 20 :   Herstellung von   1-     (2-Benzothiazolyl)-trans-2, 5-dimethyl-4- (3-dimethylamino-   propyl)-piperazin 
 EMI5.1 
 
Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 9-Chloracridin an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Das Produkt stellt einen grün-gelben Feststoff dar, F. = 100-1020C. 



   Beispiel 22 : Herstellung von 1-(4,5-Diamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare 
 EMI5.2 
 



      6 -diamino-1, 3, 5-triazin an StelleBeispiel 23 :   Herstellung von   1-   (3-Dimethylaminopropyl)-4-(6-phenanthridinyl)-piperazin- - trimaleat
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 6-Chlorphenanthridin an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen kristallinen Feststoff dar, F. =   155-157 C.   



   Beispiel 24 : Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin-dimaleat
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge   2. -Brom-1, 3, 4-thiadiazol   an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung wurde gewonnen. F. = 157-1600C. 



   Beispiel 25 : Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(4-chinolinyl-1-oxyd)-piperazin
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 4-Chlorchinolin-l-oxyd an Stelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung wurde als Trimaleat isoliert. F. =   118-120 C.   



     Beispiel 26 :   Herstellung von   1-   (3-Dimethlaminopropyl)-4-(4-chinolinyl)-piperazin-tri maleat
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 4-Chlorchinolin an Stelle des 4,   7-Dichlorchinolins   eingesetzt wurde. Die isolierte Verbindung schmilzt bei 158   bis 1590C.    

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 34 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge   3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid   an Stelle des Benzoylchlorid eingesetzt wurde. In diesem Fall wurde Pyridin als Säurebindemittel und als Lösungsmittel verwendet. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar, F. =   263 - 2650C (Zers.).   



   Beispiel 37 : Herstellung von   1- (2, 4-Dichlorbenzoyl) -4- (3 -dimethylaminopropyl) -piperazin-   - dihydrochlorid
Eine Lösung aus 7, 5 g (0, 036 Mol)   2, 4-Dichlorbenzoylchlorid   in 100 ml Diäthyläther wurde unter Rühren zu einer Lösung aus   5, 4 g (0, 032 Mol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)- piperazin in 400 ml Di-   äthyläther zugesetzt. Unmittelbar bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann über Nacht stehengelassen. Eine Lösung aus 2, 6 g trockenem Chlorwasserstoff in 10 ml Isopropanol wurde dann zugesetzt. Der weisse kristalline Feststoff. wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 9,5 g reine Verbindung erhalten wurden, die sich bei 265 bis 2700C zersetzt. 



     Beispiel 38 :   Herstellung von 1-   (3-Dimethylaminopropyl)-4- (2-furoyl)-piperazin-dihydro-   chlorid
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 37 erhalten, wobei eine äquimolare Menge von 2-Furoylchlorid an Stelle des   2,     4-Dichlorbenzoylchlorids   eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar, F. = 2680C (Zers.). 
 EMI7.1 
 -   4-oyl)-piperazin-d imaleat  
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 37 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge   2-Phenyl-2H-l, 2, 3-triazol-3-oylchlorid   an Stelle des   2, 4-Dichlorbenzoylchlorids   eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt eine weisse, feste Substanz dar. F. = 176-1770C. 



     Bei spiel 40:   Herstellung von 4-(3-Dimethylaminopropyl)-piperazin-1-carbonsäure-n-octylester-dihydrochlorid
DieVerbindung wurde im wesentlichen gemässBeispiel37 hergestellt wobei eine äquimolare Menge Chlorameisensäure-n-octylester an Stelle des   2, 4-Dichlorbenzoylchlorids   eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen, kristallinen Feststoff dar. F. = 258-2590C (Zers.). 



   Beispiel 41 : Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-trichloracetylpiperazin-dihydrochlorid 
 EMI7.2 
 wurde im wesentlichen gemässmethyl-1- (3 -dimethylaminopropyl) -piperazin an Stelle des   1-     (3-Dimethylaminopropyl)-piperazins ein-   gesetzt wurde. Das Produkt wurde wie in Beispiel 38 gewonnen. F. =   243 - 2440C (Zers.).   



   Beispiel 43 : Herstellung von   l-Benzoyl-4- (3-benzylmethylaminopropyl)-piperazin-dihydro-   chlorid
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 38 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge   l- (3-Benzyl-   methylaminopropyl)-piperazin an Stelle des   1- (3-Dimethylaminopropyl) -piperazins   eingesetzt wurde. 



  Die Verbindung wurde wie in Beispiel 38 aufgenommen. 



     Beispiel 44 :   Herstellung von 1-Benzoyl-4-(4-dimethylaminobutyl)-piperazin-dihydrochlorid 
 EMI7.3 
 schmolz bei   270 - 2710C (Zers.).   



   Bei spiel 45 : Herstellung von   l-Benzoyl-trans-2, 5-dimethyl-4- (4-dimethylaminobutyl)-piper-     azin-dihydrochlorid   
 EMI7.4 
 gesetzt und eine äquimolare Menge Benzoylchlorid an Stelle des   2, 4-Dichlorbenzoylchlorids   eingesetzt wurde. Das Produkt wurde, wie in Beispiel 41 beschrieben, gewonnen. F. = 233-240 C. (Zers.). 



     Beispiel 46 :   Herstellung von 1- (4-Dimethylaminobutyl)-4-(7-chlor-4-chinolinyl)-piperazin- - trimaleat
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge   l- (4-Dime-   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 thylaminobutyl)-piperazin an Stelle des   1- (3 -Dimethylaminopropyl) -piperazins   eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen blassgelben Feststoff dar. F. =   118 - 1200C.   



   Bei spiel 47 : Herstellung von   1- (9, 10 -Anthrachinon -2 -carbonyl) -4- (3-dimethylaminopro-   pyl)-piperazin-dihydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 36 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 9, 10-Anthrachinon-2-carbonylchlorid an Stelle des   3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorids eingesetzt wurde.   Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. = 2960C (Zers.). 



   Beispiel 48 : Herstellung von   1- (2 -Benzothiazolyl) -4- (3 -dimethylaminopropyl) -piperazin -di-   methosulfat
10 ml Dimethylsulfatwerden zu einer Lösung aus   6,   1 g 1-(2-Benzothiazolyl)-4-(3-dimethyl-   aminopropyl)-piperazin   (Beispiel 7) in 500 ml trockenem Aceton gegeben. Es bildete sich rasch ein Niederschlag. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 6 Tagen wurde das reine weisse Produkt abfiltriert und getrocknet, es wog 8, 22 g, F. =   169-173 C (Zers.).   



     Beispiel 49 :   Herstellung von   l-Benzoyl-4- (3-dimethylaminopropyl)-piperazin-dimethosulfat  
Eine Lösung aus   8,   5g 1-benzoyl-4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin in 400 ml trockenem Aceton wurde mit 12 ml Dimethylsulfat behandelt. Nach einigen Stunden ergibt sich ein Öl. Das Reaktionsgemisch wird dann   bei -100C gelagert, wobei das Öl   langsam zu einem   weissenFeststoffkristalli-   siert, der abfiltriert wird. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 stoffatome, niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppen und Rs einen vor allem durch Halogenatome, Nitro-, Amino- oder Acetamidogruppen substituierten Arylrest oder einen aromatisch heterocyclischen Rest mit mindestens 5Ringatomen oder einen Carbonsäurerest bedeuten, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorstehend aufgeführten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI8.3 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :   -Z (III),    
 EMI8.4

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ausgangsverbindung der Formel III verwendet wird, in der 1\ einen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens 5 Ring- <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3
AT710663A 1963-04-04 1963-09-03 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten AT258911B (de)

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