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OA12598A - Amides d'acide anthranilique, procédé pour les préparer, leur utilisation comme antiarythmiques et préparations pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Amides d'acide anthranilique, procédé pour les préparer, leur utilisation comme antiarythmiques et préparations pharmaceutiques les contenant. Download PDF

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OA12598A
OA12598A OA1200300278A OA1200300278A OA12598A OA 12598 A OA12598 A OA 12598A OA 1200300278 A OA1200300278 A OA 1200300278A OA 1200300278 A OA1200300278 A OA 1200300278A OA 12598 A OA12598 A OA 12598A
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OA
OAPI
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carbon atoms
alkyl
sulfamoyl
dimethylamino
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
OA1200300278A
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English (en)
Inventor
Joachim Brendel
Bernard Pirard
Stefan Peukert
Heinz-Werner Kleemann
Horst Hemmerle
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
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Description

1 012598
L’invention concerne des composés de formule I
où R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) et R(7) ont les significationsindiquées dans la suite, leur préparation et leur utilisation, en particulierdans des médicaments.
Les composés de formule I selon ,'invention étaient inconnusjusqu'à maintenant. Ils agissent sur le canal appelé canal potassique Kvl.5et inhibent un courant de potassium appelé "ultra-rapidly activatingdelayed rectifier" dans l'oreillette cardiaque humaine. Les composés sontdonc tout particulièrement appropriés comme principes actifsantiarythmiques d'un type nouveau, en particulier pour le traitement et laprophylaxie des arythmies auriculaires, par exemple de la fibrillationauriculaire (fibrillation atriale, AF) ou du battement auriculaire (battementatrial).
La fibrillation auriculaire (AF) et le battement auriculaire sontles arythmies cardiaques les plus fréquentes. La survenue augmente avecl'âge et conduit très souvent à des conséquences fatales, comme lacongestion cérébrale par exemple. La AF concerne environ 1 milliond'américains chaque année et conduit à plus de 80 000 apoplexiescérébrales chaque année aux USA. Les antiarythmiques des classes I et IIIcourants actuellement réduisent le taux de réapparition de la AF maisn'ont qu'une utilisation limitée à cause de leurs effets secondairesproarythmiques potentiels. C'est pourquoi, il est très nécessaire du pointde vue médical de développer de meilleurs médicaments pour traiter lesarythmies auriculaires (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106 ;"Newer developments in the management of atrial fibrillation").
On a montré que des ondes d'excitation appelées "reentry" sontà l'origine de la plupart des arythmies supraventriculaires. De tellesreentries surviennent quand le tissu cardiaque possède une conductibilitélente et simultanément de très courtes périodes réfractaires. 2 012598 L'augmentation du temps réfractaire myocardique par allongement dupotentiel d'action est un mécanisme reconnu pour arrêter les arythmies ouéviter leur survenue (T. 3. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140 ; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Lalongueur du potentiel d'action est déterminée essentiellement parl'ampleur des courants de K+ repolarisants qui sortent de la cellule pardifférents canaux K+. Une importance particulièrement grande estattribuée alors à ce que l'on appelle le "delayed rectifier" IK qui consiste entrois composantes différentes : IKr, IKS et IKur.
La plupart des antiarythmiques de classe III connus (parexemple dofétilide, E4031 et d-sotalol) bloquent principalement ouexclusivement le canal potassique à activation rapide IIÇ qui peut être misen évidence aussi bien dans les cellules du ventricule humain que dansl'oreillette. Toutefois, il est apparu qu'aux fréquences cardiaques faibles ounormales, ces composés présentent un risque proarythmique accru, desarythmies qui sont appelées "torsades de pointes" , en particulier, étantobservées (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B ; "Currentstatus of class III antiarrhythmic drug therapy"). A côté de ce risqueélevé, en partie mortel, à basse fréquence, une diminution de l'efficacitédes agents bloquants I«r a été établie dans les conditions de la tachycardieoù l'effet est justement nécessaire ("négative use-dependence").
Tandis que quelques-uns de ces inconvénients peuventéventuellement être surmontés par des agents bloquant la composante àactivation lente (IKS), leur efficacité n'a pas été prouvée jusqu'àmaintenant, car aucun essai clinique avec des agents bloquant les canauxIKS n'est connu.
La composante à activation "particulièrement rapide" et à^Jnactivation très lente du delayed Rectifier IKur (= ultra-rapidly activatingdelayed rectifier),* qui correspond au canal Kvl.5, joue un rôleparticulièrement important pour la durée de repolarisation dans l'oreillettehumaine. Une inhibition du courant extérieur de potassium de IKurconstitue donc, par comparaison avec l'inhibition de IKr ou IKS, uneméthode particulièrement efficace pour prolonger le potentiel d'actionauriculaire et donc pour arrêter ou éviter les arythmies auriculaires. Desmodèles mathématiques du potentiel d'action humain montrent que l'effetpositif d'un blocage de IKur précisément dans les conditions pathologiques 3 012598 d'une fibrillation auriculaire chronique devrait être particulièrementmarqué (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, CardiovascularResearch 1999, 42, 477-489 ; "Ionie targets for drug therapy and atrialfibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematicalmodel").
Contrairement à IIÇ et IKS, qui existent aussi dans le ventriculehumain, IKur joue un rôle important dans l'oreillette humaine mais pasdans le ventricule. Pour cette raison, lors de l'inhibition du courant de IKur,contrairement au blocage de IIÇ ou IKS, le risque d'un effet proarythmiquesur le ventricule est à exclure dès le départ (Z. Wang et al., Cire. Res. 73,1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current inHuman Atrial Myocytes" ; G.-R. Li et al., Cire. Res. 78, 1996, 689-696:"Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in HumanVentricular Myocytes" ; G. J. Amos et al., J. Physiol. 491, 1996, 31-50:"Différences between outward currents of human atrial and subepicardialventricular myocytes").
Des antiarythmiques qui agissent par le biais d'un blocagesélectif du courant de IKur ou du canal Kvl.5, ne sont cependant pasencore disponibles sur le marché actuellement. Bien qu'un effet bloquantle canal Kvl.5 ait été décrit pour de nombreux principes actifspharmaceutiques (par exemple tedisamil, bupivacaine ou sertindole), leblocage de Kvl.5 ne constitue ici qu'un effet secondaire à côté d'autreseffets principaux des substances.
Dans WO 98 04 521 et WO 99 37 607, il est revendiqué desaminoindanes et des aminotétrahydronaphtalènes comme agents bloquantles canaux potassiques qui bloquent le canal Kvl.5. Des aminochromanesstructurellement apparentés sont revendiqués également comme agentsbloquant Kvl.5 dans WO 00 12 077. Dans la demande WO 99 62 891, i,est revendiqué des thiazolidinones qui bloquent également le canalpotassique. Dans les demandes WO 98 18 475 et WO 98 18 476, il estrevendiqué l'utilisation de différentes pyridazinones et de différents oxydesde phosphine comme antiarythmiques qui doivent agir par le biais d'unblocage de IKur. Cependant, les mêmes composés ont été décritsinitialement également comme immunosuppresseurs (WO 96 25 936).Tous les composés décrits dans les demandes citées ci-dessus sontstructurellement totalement différents des composés selon l'invention de 4 012598 cette demande. Aucune donnée clinique ne nous est connue au sujet detous les composés revendiqués dans les demandes citées ci-dessus.Comme, d'après ,'expérience, seule une faible partie des principes actifssurmonte avec succès tous les obstacles cliniques jusqu'au médicamentdepuis la recherche préclinique, il existe en outre un besoin de nouvellessubstances prometteuses.
On a maintenant trouvé de manière surprenante que lés amidesd'acide anthranilique de formule I selon l'invention sont de puissantsagents bloquant le canal Kvl.5 humain. C'est pourquoi ils peuvent êtreutilisés comme antiarythmiques d'un type nouveau ayant un profild'innocuité particulièrement avantageux. En particulier, les composésconviennent pour le traitement des arythmies supraventriculaires, parexemple des fibrillations auriculaires ou des battements auriculaires.
Les composés peuvent être utilisés pour supprimer desfibrillations ou battements auriculaires existants, pour rétablir le rythmesinusal (cardioversion). Par ailleurs, les substances réduisent la probabilitéde survenue de nouveaux événements de type fibrillation (maintien durythme sinusal, prophylaxie).
Les composés selon l'invention étaient inconnus jusqu'àmaintenant. Quelques composés structurellement apparentés sont décritsdans les publications discutées dans la suite. C'est ainsi par exemple que les composés A et B ont été citésdans FEBS Letters 421 (1981) 217-220 comme inhibiteurs de protéases àsérine. Les composés C et D ainsi que des dérivés analogues sont décritsdans J. Med. Chem. 11 (1968) 777-787 comme précurseurs pour lasynthèse de tétrahydroisoquino[2,l-d][l,4]benzodiazépines. 5 012598
D . La demande européenne EP-A 0 686 625 décrit des dérivés del'acide anthranilique et leur utilisation comme inhibiteurs de la GMPc- 5 phosphodiestérase. La plupart des 144 composés qui y sont décrits à titred'exemple diffèrent des composés de formule I entre autres par leremplacement du groupe sulfonyle par un groupe carbonyle. Seuls troisdes exemples contiennent également une substitution sulfonylamino,parmi lesquels le composé E (exemple 135 dans EP-A 0 686 625) est le 10 plus proche structurellement des composés de cette demande. Lesmaladies cardiaques ischémiques, l'angine de poitrine, l'hypertension,l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque et l'asthme sont citéscomme indications possibles pour les composés revendiqués. Ainsi, unepossibilité d'utilisation de ces composés ou de composés analogues 15 comme antiarythmiques n'est nullement suggérée. 6 012598
La demande de brevet européen EP-A 0 947 500 revendiqueune grande quantité, en partie hétérogène, de composés qui doivent agir 5 comme antagonistes ou agonistes de la prostaglandine E2. La plupart desdérivés de l'acide anthranilique qui y figurent diffèrent des composés decette demande entre autres par la présence d'une fonction acidecarboxylique libre.
La demande de brevet européen EP-A 0 491 525 décrit des 10 amides d'acide anthranilique comportant différents hétérocycles à cinqchaînons dans la chaîne latérale, comme par exemple le composé F, etleur utilisation pour le traitement du diabète.
Un effet bloquant le canal potassique n'est cité dans aucune deces publications citées, de sorte que l'effet des composés de formule Istructurellement apparentés ne pouvait pas être prévu. 7 012598
La présente invention concerne des composés de formule I R4 81 R5. R6 R2
ou : R(l) représente
R8
O R9. R12 R13 R9V B10
ou R11
I R11 R11 A représente -CnH2n'1 n représente 0,1, 2, 3,4 ou 5; O représente l'oxygène ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente -CmW2m" 1 m représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; R(8) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone ou CpH2p-R(14) ; p représente 0,1, 2, 3, 4 ou 5 ; R(14) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, aryle ou hétéroaryle, où aryle ethétéroaryle sont non substitués ou substitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Ci, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3, ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, 8 012598 sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3, 4, 5 ou 6atomes de carbone ; R(10) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, aryle ou hétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(ll) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle,pyrazinyle, pyridazinyle ou pyrimidyle, où phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrazinyle,pyridazinyle et pyrimidyle sont non substitués ousubstitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans legroupe consistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(12) représente alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, aryle ouhétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(13) représente CpH2p-R(14') ; 9 012598 p représente 0,1,2,3,4 ou 5 ; R(14') représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, aryle ou hétéroaryle,où aryle et hétéroaryle sont non substitués ousubstitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dansle groupe consistant en F, CI, Br, I, CF3, OCF3,NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(15) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes decarbone ; R(2) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone ; R(3) représente alkyle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone,cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, phényle ounaphtyle, où phényle ou naphtyle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2,COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère les composés de formule I où : R(l) représente R9 Rio w- nu prR9\/R12 R9x R1° .R11 B8 X Dx R11 R13 χ „ N A E OU E' R11 10 012598 A représente -CnH2n_ / n représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; O représente l'oxygène ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente -CmH2m" î m représente 0,1,2, 3,4 ou 5 ; R(8) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone ou CpH2P-R(14) ; p représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; R(14) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, aryle ou hétéroaryle, où aryle ethétéroaryle sont non substitués ou substitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3, 4, 5 ou6 atomes de carbone ; R(10) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, aryle ou hétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(ll) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, phényle ou pyridyle, où phényle et pyridyle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe 11 012598 consistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe,NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(12) représente alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, aryle ouhétéroaryie, où aryle et hétéroaryie sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I,XF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(13) représente CpH2P-R(14') ; p représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; R(14') représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, aryle ou hétéroaryie,où aryle et hétéroaryie sont non substitués ousubstitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dansle groupe consistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3,NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone ; représente alkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, Br,I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH,alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 12 012598 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2,COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère en particulier les composés de formule I où : R(l) représente R9 R1OR8 X o R9 R12R11 R8. X D’ N"^AX Έ' R11 ou R9 R10R13K X n ,R11 A représente -CnH2n" 1 n représente 0,1, 2 ou 3 ; O représente l'oxygène ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente -CmH2m" ’> m représente 0,1, 2 ou 3 ; R(8) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou4 atomes de carbone ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3, 4, 5 ou6 atomes de carbone ; R(10) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone ou cycloalkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes decarbone ; R(ll) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, phényle ou pyridyle, où phényle et pyridyle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, OH,alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; 13 012598 R(12) représente alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,cycloalkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes de carbone, aryle ouhétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Ci, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONK2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(13) représente CpH2P-R(14’) ; p représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; R(14') représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, aryle ou hétéroaryle,où aryle et hétéroaryle sont non substitués ousubstitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dansle groupe consistant en F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2,CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1 ou 2 atomes decarbone ; R(3) représente alkyle ayant 3,4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl,Br, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyleayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2,COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyleet méthylsulfonylamino ; 14 012598 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère tout particulièrement les composés de formule I où : R(l) représente : R9 R10 R8.,XaAezH11 A représente -Οη^2η" '/ n = 0,1 ou 2 ; O représente l'oxygène ; E représente -CmH2m- ; m représente 0 ou 1 ; R(8) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(10) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1 ou 2 atomes decarbone ; R(ll) représente phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl,CF3, OCF3z CN, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(2) représente l'hydrogène ; R(3) représente alkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, CF3, OCF3,COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, Cl, CF3/ OCF3, CN, COOMe, ~CONH2, COMe, OH, alkyleayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes 15 01 259.8 de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
De même, on préfère tout particulièrement également les composés de formule I où : R(l) représente R8. R9. R12
A représente -CnH2n" î n représente 0,1 ou 2 ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente ; m représente 0 ou 1 ; R(8) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(ll) représente phényle ou pyridyle, où phényle et pyridyle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyleayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle*,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(12) représente alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone oucyclopropyle ; R(2) représente l'hydrogène ; R(3) représente alkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, CF3,OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de 16 012598 carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresF, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
En outre, on préfère tout particulièrement les composés de formule I où :R(l) représente R13
A représente -CnH2n" '/ n représente 0,1 ou 2 ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente -CmH2m- ; m représente 0 ou 1 ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1 ou 2 atomes decarbone ; R(10) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1 ou 2 atomes decarbone ; R(ll) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué .par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(13) représente CPH2P-R(14') ; p représente 0,1, 2, 3 ou 4 ; R(14') représente aryle ou hétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe 17 012598 consistant en F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe,OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) représente l'hydrogène ; R(3) représente alkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, CF3,OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH,alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2,3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les restes alkyle et les restes alkylène peuvent être linéaires ou ramifiés. Ceci vaut également pour les restes alkylène de formule CnH2n,CmH2m et CpH2p. Les restes alkyle et les restes alkylène peuvent aussi êtrelinéaires ou ramifiés, quand ils sont substitués ou quand ils sont contenusdans d’autres restes, par exemple dans un reste alcoxy ou dans un restealkyle fluoré. Des exemples de restes alkyle sont méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle,isopentyle, néopentyle, n-hexyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle. Les restesdivalents dérivés de ces restes, par exemple méthylène, 1,1-éthylène, 1,2-éthylène, 1,1-propylène, 1,2-propylène, 2,2-propylène, 1,3-propylène, 1,1-butylène, 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 2,2-diméthyl-l,3-propylène, 1,6-hexylène, etc., sont des exemples de restes alkylène.
Les restes cycloalkyle peuvent aussi être ramifiés. Desexemples de restes cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone sontcyclopropyle, cyclobutyle, 1-méthylcyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle,cyclopentyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-méthylcyclobutyle, cyclopentyle,cyclohexyle, 2-méthylcyclohexyle, 3-méthylcyclohexyle, 4-méthylcyclohexyle, cycloheptyle, etc. 18 1 2598
Comme restes hétéroaryle, on trouve en particulier 2- ou 3-thiényle, 2- ou 3-furyle, 1-, 2- ou 3-pyrrolyle, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolyle, 1- , 3-, 4- ou 5-pyrazolyle, 1,2,3-triazol-l-, -4- ou 5-yle, 1,2,4-triazol-l-, -3-ou -5-yle, 1- ou 5-tétrazolyle, 2-, 4- ou 5-oxazolyle, 3-, 4- ou 5-isoxazolyle, l,2,3-oxadiazol-4- ou 5-yle, l,2,4-oxadiazol-3- ou 5-yle, l,3,4-oxadiazol-2-yle ou -5-yle, 2-, 4- ou 5-thiazolyle, 3-, 4- ou 5-isothiazolyle, l,3,4-thiadiazol-2- ou -5-yle, l,2,4-thiadiazol-3- ou -5-yle, l,2,3-thiadiazol-4- ou 5-yle, 2-, 3- ou 4-pyridyle, 2-, 4-, 5- ou 6-pyrimidinyle, 3- ou 4-pyridazinyle, pyrazinyle, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolyle, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolyle, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolyle, 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolyle, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolyle, 2- , 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinyle, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinyle, 2-, 3- , 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinyle, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-phtalazinyle. Sontinclus également les N-oxydes correspondants de ces composés, c'est-à-dire par exemple l-oxy-2-, 3- ou 4-pyridyle.
On préfère en particulier les hétéroaromatiques thiényle, furyle,pyrrolyle, imidazolyle, quinolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle,pyrimidinyle et pyridazinyle.
Pyridyle représente 2-, 3- ou 4-pyridyle. Thiényle représente 2-ou 3-thiényle. Furyle représente 2- ou 3-fury,e.
Aryle représente phényle et 2- ou 3-naphtyle.
Les restes phényle monosubstitués peuvent être substitués enposition 2, 3 ou 4, disubstitués en position 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 et 3,5,trisubstitués en position 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 ou 3,4,5. Cecivaut de manière analogue également pour les hétéroaromatiques azotés,le reste naphtyle, thiophène ou furyle.
Dans le cas d'une di- ou trisubstitution d'un reste, lessubstituants peuvent être identiques ou différents.
Si les composés de formule I contiennent un ou plusieursgroupes acides ou basiques ou un ou plusieurs hétérocycles basiques, lessels physiologiquement ou toxicologiquement acceptables correspondantsappartiennent aussi à l'invention, en particulier les sels utilisables du pointde vue pharmaceutique. C'est ainsi que les composés de formule I, quiportent des groupes acides, par exemple un ou plusieurs groupes COOH,peuvent être utilisés par exemple sous forme de sels de métaux alcalins,de préférence de sels de sodium ou de potassium, ou sous forme de sels 012598 19 de métaux alcalino-terreux, par exemple de sels de calcium ou demagnésium, ou sous forme de sels d'ammonium, par exemple de selsavec l'ammoniac ou des amines organiques ou des acides aminés. Dans lecas de composés de formule I où R(2) représente l'hydrogène, unedéprotonation de la fonction sulfonamide avec formation d'un sel desodium est possible, par exemple. Les composés de formule I qui portentun ou plusieurs groupes basiques, c'est-à-dire protonables, ou quicontiennent un ou plusieurs cycles hétérocycliques basiques, peuventaussi être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acidephysiologiquement acceptables avec des acides inorganiques ouorganiques, par exemple sous forme de chlorhydrates, phosphates,sulfates, méthanesulfonates, acétates, lactates, maléates, fumarates,malates, gluconates, etc. Si les composés de formule I contiennentsimultanément des groupes acides et des groupes basiques dans lamolécule, les sels internes, appelés bétaïnes, appartiennent aussi àl'invention, en plus des formes salines citées. Les sels peuvent êtreobtenus à partir des composés de formule I selon des procédés courants,par exemple par combinaison avec un acide ou une base dans un solvantou dispersant ou encore par échange d'anions à partir d'autres sels.
Les composés de formule I peuvent être présents sous desformes stéréoisomères dans le cas d'une substitution correspondante. Siles composés de formule I contiennent un ou plusieurs centresd'asymétrie, ceux-ci peuvent présenter indépendamment les uns desautres la configuration S ou la configuration R. Appartiennent à l’inventiontous les stéréoisomères possibles, par exemple les énantiomères ou lesdiastéréoisomères, et les mélanges de deux ou plusieurs formesstéréoisomères, par exemple énantiomères et/ou diastéréoisomères, entoutes proportions. Les énantiomères par exemple appartiennent àl'invention sous forme énantiomériquement pure, aussi bien sous formed'antipodes lévogyres que d'antipodes dextrogyres, et aussi sous forme demélanges de deux énantiomères en toutes proportions ou sous forme deracémates. La préparation de stéréoisomères individuels peut se déroulersi on le souhaite par résolution d'un mélange selon des méthodeshabituelles ou par exemple par synthèse stéréosélective. En présenced'atomes d'hydrogène mobiles, la présente invention englobe aussi toutesles formes tautomères des composés de formule I. 20 012598
Les composés de formule I peuvent être préparés par différentsprocédés chimiques parmi lesquels quelques exemples sont représentésci-dessous dans le schéma 1 ou 2. Les restes R(l) à R(7) utilisés sontdéfinis dans chaque cas de la manière indiquée ci-dessus.
Selon le schéma 1, il est possible par exemple de préparer descomposés selon l'invention en faisant réagir tout d'abord un acideaminocarboxylique de formule II dans un solvant comme l'eau, la pyridineou un éther en présence d'une base avec un chlorure de sulfonyle deformule R(3)-SC>2-CI ou un anhydride d'acide sulfonique. Comme base onpeut envisager des bases inorganiques comme par exemple le carbonatede sodium ou l'hydroxyde de potassium ou des bases organiques commepar exemple la pyridine ou la triéthylamine. L'acide sulfonylaminocarboxylique de formule III obtenu peutensuite être activé en un chlorure d'acide par exemple par réaction avecun réactif de chloration comme par exemple le pentachlorure dephosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle dans unsolvant inerte, puis converti en les composés du titre de formule I avecune amine de formule H-Rl. L'activation du groupe acide carboxyliquedans le composé de formule III peut aussi se dérouler d'une autremanière, par exemple par l'une des nombreuses méthodes familières àl'homme du métier qui sont appliquées en chimie des peptides pour laliaison de composés amides, par exemple par conversion en un anhydridemixte ou en un ester activé ou par l'utilisation d'un carbodiimide comme ledicyclohexylcarbodiimide.
La réaction de l'acide sulfonylaminocarboxylique activé avecune amine de formule H-Rl est conduite avantageusement dans unsolvant inerte comme par exemple la pyridine, le tétrahydrofurane ou letoluène sans addition ou avec addition d'une base auxiliaire inerte, parexemple d'une amine tertiaire ou de pyridine. 012598
Schéma 1 A titre d'alternative, selon le schéma 2, l’anhydride de formule5 IV peut tout d'abord être mis à réagir avec une amine de formule H-Rlpour former un o-aminobenzamide de formule VII à partir duquel uncomposé de formule I est ensuite obtenu par réaction avec un chlorured'acide sulfonique de formule R(3)SC>2CI. Une autre possibilité pour lapréparation de produits intermédiaires de formule VII où R(2) représente 10 l'hydrogène consiste à amider un acide o-nitrobenzoïque de formule V- avec une amine de formule HNR(1)R(2) puis à réduire le groupe nitro en amine.
R1
Schéma 2 N-R2 O=S = oR3
15 22 G12593
Dans tous les modes opératoires, il peut être opportun deprotéger temporairement les groupes fonctionnels dans la molécule aucours d’étapes réactionnelles déterminées. De telles techniques faisantappel à des groupes protecteurs sont familières à l'homme du métier. Lechoix d'un groupe protecteur pour des groupes concernés et les procédéspour leur introduction et leur clivage sont décrits dans la littérature etpeuvent éventuellement être adaptés aux cas particuliers sans difficulté.
Les composés de formule I selon l'invention et leurs selsphysiologiquement acceptables peuvent ainsi être utilisés chez lesanimaux, de préférence les mammifères, en particulier chez l'hommecomme médicament en soi, dans des mélanges entre eux ou sous formede préparations pharmaceutiques. La présente invention concerne aussiles composés de formule I et leurs sels physiologiquement acceptablesdestinés à être utilisés comme médicament, leur utilisation dans lathérapie et la prophylaxie des syndromes cités et leur utilisation pour lapréparation de médicaments à cet effet et de médicaments ayant un effetbloquant les canaux K+. Par ailleurs, la présente invention concerne despréparations pharmaceutiques qui contiennent comme constituant actifune dose efficace d'au moins un composé de formule I et/ou d'un selphysiologiquement acceptable de celui-ci en plus des supports et additifspharmaceutiquement inoffensifs courants. Les préparationspharmaceutiques contiennent normalement 0,1 à 90 % en masse descomposés de formule I et/ou de leurs sels physiologiquement acceptables.La production des préparations pharmaceutiques peut se dérouler demanière connue en soi. A cet effet, les composés de formule I et/ou leurssels physiologiquement acceptables sont incorporés en même temps qu'unou plusieurs supports et/ou additifs galéniques solides ou liquides et, si onle souhaite, en combinaison avec d'autres principes actifs médicamenteux,dans une forme d'administration ou une forme galénique appropriée quipeut ensuite être utilisée comme médicament en médecine humaine ou enmédecine vétérinaire.
Les médicaments qui contiennent des composés de formule Iselon l'invention et/ou leurs sels physiologiquement acceptables peuventêtre administrés par voie orale, parentérale, par exemple intraveineuse,rectale, par inhalation ou par voie topique, l'application préférée 012598 23 dépendant du cas particulier, par exemple du tableau particulier de lamaladie à traiter.
Le choix des substances auxiliaires qui conviennent pour laformulation médicamenteuse souhaitée est familier à l'homme du métiersur la base de ses connaissances techniques. Outre les solvants, lesgélifiants, les bases de suppositoires, les additifs pour comprimés etd'autres supports de principes actifs, il est possible par exemple d’utiliserdes antioxydants, des dispersants, des émulsifiants, des antimousses, descorrecteurs de goût, des conservateurs, des promoteurs de dissolution,des agents pour obtenir un effet de retard, des substances tampons oudes colorants.
Les composés de formule I peuvent être combinés aussi avecd'autres substances actives médicamenteuses pour obtenir un effetthérapeutiquement avantageux. C'est ainsi que des combinaisonsavantageuses avec des substances actives sur la circulation cardiaque sontpossibles dans le traitement des maladies de la circulation cardiaque.Comme partenaires de combinaison avantageux pour les maladies de lacirculation cardiaque de ce type, on trouve par exemple d'autresantiarythmiques, c'est-à-dire des antiarythmiques de classe I, de classe IIou de classe III, comme par exemple les agents bloquant les canaux IKSou IKr, par exemple le dofétilide, ou encore des substances abaissant latension sanguine comme des inhibiteurs d'ACE (par exemple Enalapril,Captopril, Ramipril), les antagonistes de l'angiotensine, les activateurs descanaux K+, ainsi que les agents bloquant les récepteurs alpha et bêta,mais aussi les composés à effet sympathomimétique et adrénergique, ainsique les inhibiteurs d'échange Na+/H+, des antagonistes des canauxcalciques, des inhibiteurs de phosphodiestérase et d'autres substances àeffet inotrope positif, comme par exemple les glycosides digitaliques ou lesdiurétiques.
Pour une forme d'application orale, les composés actifs sontmélangés avec les additifs appropriés à cet effet, comme des supports,des stabilisants ou des diluants inertes, et sont introduits par desméthodes habituelles dans les formes d'administration appropriées commedes comprimés, des dragées, des capsules à emboîtement, des solutionsaqueuses, alcooliques ou huileuses. Comme supports inertes, il estpossible d'utiliser par exemple la gomme arabique, la magnésie, le 24 012598 carbonate de magnésium, le phosphate de potassium, le lactose, leglucose ou l'amidon, en particulier l'amidon de maïs. La préparation peutse dérouler sous forme de granulés secs ou encore de granulés humides.Comme supports huileux ou comme solvants, on trouve par exemple leshuiles végétales ou animales, comme l'huile de tournesol ou l'huile de foiede morue. Comme solvant pour les solutions aqueuses ou alcooliques, ontrouve par exemple l'eau, l'éthanol ou les solutions de sucre, ou leursmélanges. Les polyéthylèneglycols et les polypropylèneglycols, parexemple, sont d'autres substances auxiliaires, également pour d'autresformes d'application.
Pour l'application sous-cutanée ou intraveineuse, les composésactifs sont mis en solution, suspension ou émulsion, si on le souhaite avecdes substances courantes à cet effet comme des promoteurs dedissolution, des émulsifiants ou d'autres substances auxiliaires. Lescomposés de formule I et leurs sels physiologiquement acceptablespeuvent aussi être lyophilisés, et les lyophilisats obtenus peuvent êtreutilisés par exemple pour la production de préparations pour injection ouperfusion. Comme solvant, on trouve par exemple l'eau, le sérumphysiologique ou les alcools, par exemple l'éthanol, le propanol, laglycérine, en outre également les solutions de sucre comme une solutionde glucose ou de mannitol, ou encore des mélanges des différentssolvants cités.
Comme formulation pharmaceutique pour l'administration sousforme d'aérosols ou de sprays, conviennent par exemple les solutions, lessuspensions ou les émulsions des principes actifs de formule I ou de leurssels physiologiquement acceptables dans un solvant pharmaceutiquementinoffensif, par exemple l'éthanol ou l'eau, ou dans un mélange de telssolvants. La formulation peut contenir aussi, selon les besoins, d'autressubstances auxiliaires pharmaceutiques comme des tensioactifs, desémulsifiants et des stabilisants ainsi qu'un gaz propulseur. Une tellepréparation contient le principe actif habituellement en une concentrationd'environ 0,1 à 10, en particulier d'environ 0,3 à 3 % en masse.
La posologie du principe actif de formule I à administrer ou dessels physiologiquement acceptables de celui-ci dépend du cas particulier etdoit être adaptée de la manière habituelle pour un effet optimal auxdonnées du cas particulier. C'est ainsi qu'elle dépend naturellement de la 25 012598 fréquence d'administration et de l'intensité d'effet et de la durée d'effetdes composés utilisés dans chaque cas pour la thérapie ou la prophylaxie,mais aussi du type et de la gravité de la maladie à traiter ainsi que dusexe, de l'âge, du poids et de la sensibilité individuelle de l'homme ou de 5 l'animal à traiter et du fait qu'il s'agit d'une thérapie aiguë ouprophylactique. Habituellement, la dose quotidienne d'un composé deformule I dans le cas de l'administration à un patient pesant environ 75 kgest de 0,001 mg/kg de poids corporel à 100 mg/kg de poids corporel, depréférence de 0,01 mg/kg de poids corporel à 20 mg/kg de poids corporel. 10 La dose peut être administrée sous forme d'une dose individuelle ou bienelle peut être divisée en plusieurs doses individuelles, par exemple 2, 3 ou4 doses individuelles. En particulier dans le cas des cas aigus de troublesdu rythme cardiaque, par exemple dans un service de soins intensifs, uneadministration parentérale par injection ou perfusion, par exemple par 15 perfusion durable intraveineuse, peut aussi être avantageuse. -· Partie expérimentaleListes des abréviations DMAP 4-diméthylaminopyridine 20 DMF N,N-diméthylformamide EDAC Chlorhydrate de N-éthyi-N'-(3-diméthylaminopropyl)carbo-diimide EE Acétate d'éthyle HOBT 1-hydroxy-lH-benzotriazole 25 TA Température ambiante THF Tétrahydrofuranne BuLi Butyllithium Directive générale 1 : Réaction d'acides anthraniliques avec des 30 chlorures de sulfonyle pour produire des acides o-sulfony,amino- benzoïques (de manière analogue à Organic Synthèses 1952, 32, 8). A une solution de 260 g (2,4 mol) de carbonate de sodium et de 1 mol de l'acide anthranilique correspondant dans 1,5 I d'eau, onajoute par portions à 60°C 1,2 mol de chlorure d'acide sulfonique 35 correspondant. On chauffe à 60-80°C le mélange réactionnel jusqu'à laréaction totale (environ 1-6 h), en ajoutant si nécessaire un supplément 26 012598 de chlorure d'acide sulfonique. Après le refroidissement, on verse lemélange réactionnel dans 500 ml d'acide chlorhydrique 6 fois molaire, onessore le précipité formé et on le sèche à l'étuve à 45°C sous vide. Si leproduit n'est pas cristallin, on l'isole par extraction avec l'acétate d'éthyle. 5
Précurseur la : acide 2-(toluène-4-sulfonylamino)benzoïque
Selon la directive générale 1, on a obtenu 9,6 g de composé dutitre sous forme de solide blanc à partir de 6,85 g d'acide anthranilique et 10 de 10,5 g de chlorure d'acide para-toluènesulfonique. SM (ES) : 293 (M+l).
Précurseur lb : acide 2-butylsulfonylamino-5-méthylbenzoïque
Selon la directive générale 1, on a obtenu 4,2 g d'acide 2-butylsulfonylamino-5-méthylbenzoïque à partir de 5 g d'acide 5-méthylanthranilique et de 6,2 g de chlorure de butanesulfonyle. SM (ES) : 272 (M+l). 20
Précurseur le : acide 2-(4-méthoxybenzènesulfonylamino)-6- méthylbenzoïque 27 Οΐ 2598
Selon la directive générale 1, on a obtenu 1,6 g de composé dutitre sous forme d'huile visqueuse à partir de 1,5 g d'acide 6-méthylanthranilique et de 2,3 g de chlorure de 4-méthoxybenzène- 5 sulfonyle. SM (ES) : 323 (M+l).
Selon la directive générale 1, on a synthétisé entre autres lesautres précurseurs suivants :
Précurseur Structure Masse (ES) 1 d oê "’ïX 312 (M+l) le O 326 (M+l) lf 0 ρΊΡί 0H M-.NH °nx 310 (M+l) 28 ο 12598 ig 0 ρΛΟΗ °=iiXX 306 (M+l) lh AAoh Rx 306 (M+l) 1 i 0’5—O 308 (M+l) ij O CÔH '^'NH __ °4~O> ο λf 278 (M+l) 1 k R- ^T_y=\ °f vRcl 326 (M+l) 29 012598 11 “OΓ W 0 '—f 312 (M+l) 1 m 0 ε'ΊΓΥ^0Η r /=\ ο λ' 326 (M+l) 1 η χό ^~\J ο λ-f 292 (M+l) 1 ο τά O -' 322 (M+l) lp o— °âM° ψόs "Π 376 (M+l) 30 012598 lq 0,1 ^SH_/=\_ 0 \ 356 (M+l) 1 r çi- Τχ O-" 322 (M+l) 1 s O-" 322 (M+l) lt XÔ- _/=\ °\ 352 (M+l) 1 u O 0 X 272 (M+l)
Directive générale 2 : Conversion d'acides sulfonylaminobenzoïques en leschlorures d'acide correspondants. A) Avec le pentachlorure de phosphore 31 012598
On met en suspension 8 mmol d'acide sulfonylaminobenzoïquedans 15 ml de toluène sec et, à la température ambiante, on introduitlentement 9,6 mmol de pentachlorure de phosphore. On agite le mélangependant 3 h à 50°C, on le refroidit à 0°C, on essore le chlorure d'acide, onle lave avec un peu de toluène et on le sèche dans l'étuve à vide à 45°C.
Précurseur 2a : chlorure de 2-(4-toluènesulfonylamino)benzoyle
On a isolé 7,5 g de composé du titre sous forme de solide blancà partir de 9,6 g d'acide 2-(toluène-4-sulfonylamino)benzoïque (précurseurla) et de 8,3 g de pentachlorure de phosphore. SM (ES, détecté sousforme de méthylester après addition de méthanol) : 306 (M+l). B) Avec le chlorure de thionyle
On chauffe pendant 3 h à 60°C 8 mmol d'acide sulfonylaminobenzoïque dans 6 ml de chlorure de thionyle, on concentreet on coévapore deux fois le résidu avec du toluène.
Précurseur 2b : Chlorure d'acide 2-(4-méthoxybenzènesulfonyl-amino)benzoïque
012598 32 Λ
On a obtenu 2,2 g de composé du titre à partir de 2,4 g d’acide 2-(4-méthoxybenzènesulfonylamino)benzoïque et de 5 ml de chlorure dethionyle. SM (ES, détecté sous forme de méthylester après addition de méthanol) :5 322 (M+1).
Selon la directive générale 2 (variante A ou B), on a préparéentre autres les précurseurs supplémentaires suivants :
Précurseur Structure Masse (ES aprèsaddition de méthanolau chlorure d'acide)Détection des méthylesters 2c oê 326 (M+1) 2d O NH 340 (M+1) 2e LU 324 (M+1) 33 012598 2f 320 (M+1) 2g ΛΧ, °7XX 320 (M+1) 2h / 1 ' 0 —O 336 (M+1) <9* 2i ^1H_/=\ °p7 292 (M+1) 2j AA l^H_y==v o^-v/-® 0 - 340 (M+1) 34 012598 2k 0 “γν^α T /=\«fw 326 (M+1) 21 TÔ1 ^T_/=\ °^~Lr~ 340 (M+1) 2 m 0 O^CI O-NH _\ v9 306 (M+1) 2n 1 0 WC1 0 -' 336 (M+1) 2o SpX ^T_/=\ F 390 (M+1) 012598 35 2p c'x/a 370 (M+1) 0 / O \ 2q α·';-> °o^ M 336 (M+1) 2r 0 ^Ac, AA θ'" 336(M+1) 2s xê O \ 366 (M+1) 2t χξ° 0 X 286 (M+1) 36 012598
Directive générale 3A : Obtention d'amines secondaires par aminationréductive
On dissout 0,18 mmol d'amine primaire dans 200 ml deméthanol, on ajoute 0,09 mol d'aldéhyde, 0,18 mmol decyanoborohydrure de sodium ainsi que 0,18 mmole d'acide acétiqueglacial et on agite à la température ambiante pendant 6 h. On concentrela solution, on la reprend dans l'acétate d'éthyle et on lave deux fois avecune solution de NaHCO3. On concentre la phase organique et on distille lerésidu sous haut vide. Dans le cas d'amines secondaires peu volatiles, onchasse les constituants volatils par distillation et on dissout le résidu dansl'éther/THF et on ajoute une solution de HCl éthérée, et on essore lechlorhydrate précipité, on le lave à l'éther et on le sèche. On a utilisé lesamines secondaires préparées sans autre purification pour les réactionsavec les chlorures de sulfonylaminobenzoyle ou les acidessulfonylaminobenzoïques.
Précurseur 3a : Benzyl-(l-méthyl-lH-imidazol-2-ylméthyl)amine
Selon la directive opératoire générale, on a préparé lechlorhydrate (20,5 g) à partir de 19,4 g de benzylamine et de 10 g de 2-formyl-l-méthylimidazole. SM (ES+) : m/z = 202 (M+l).
Précurseur 3b : benzylpyridin-3-ylméthylamine 37 012598
Selon la directive opératoire générale, on a préparé l'aminesecondaire (2,8 g) à partir de 4,32 g de 3-pyridylméthylamine et de 2,12 gde benzaldéhyde après distillation au tube à boules à 0,1 mbar et 130°C. 5 SM (ES+) : m/z = 199 (M+l).
Précurseur 3c : Benzyl-(3-imidazol-l-ylpropyl)amine
10 Selon la directive opératoire générale, on a préparé l'amine secondaire (3,5 g) à partir de 12,5 g de 3-imidazol-l-ylpropy,amine et de 5,3 g de benzaldéhyde après distillation au tube à boules à 0,1 mbar et - 130°C. SM (ES+) : m/z = 216 (M+l). 15 On a préparé entre autres les autres précurseurs suivants selon la directive opératoire générale 3A :
Précurseur Structure Masse 3d H P 188 (M+1) 3 e 0 H O 199 (M+1) 3f 0 O 204 (M+1) 3g 0 202 (M+1) 012598 3h h Ί h \N fi 238 (M+1) 3i 162 (M+1) 3j 163 (M+1) 3k 177 (M+1) 3o 231 (M+1) 3p ù^û 214 (M+1) 3q PT) 211 (M+1) 3r 199 (M+1)
Directive générale 3 B : Obtention d'amines α-ramifiées à partir decétones A une solution de 200 mmol de chlorure d'hydroxylammonium5 et de 200 ml d'acétate de sodium dans 120 ml d'eau, on ajoute goutte àgoutte à 30°C une solution de 67 mmol de la cétone correspondante dans120 ml d'éthanol et on chauffe à 60°C jusqu'à la réaction totale (1-3 h).Après le refroidissement, on dilue le mélange réactionnel à l'eau et onessore l'oxime précipitée ou bien, si nécessaire, on l'isole par extraction. 10 On dissout le produit obtenu dans 100 ml de méthanol, 100 ml de THF et 39 012598 10 ml de solution d’ammoniac concentrée et, en présence de nickel deRaney, on hydrogène à TA et à la pression normale jusqu’à la fin del'absorption d'hydrogène. Après avoir séparé le catalyseur par filtration etconcentré le mélange réactionnel, on obtient l'amine correspondante quel'on purifie par chromatographie si nécessaire.
Précurseur 3 1:1-benzylpropylamine
Selon la directive générale 3B, on a obtenu 4,5 g de composédu titre à partir de 10 g de l-phény,-2-butanone.
Précurseur 3m : l-pyridin-4-ylpropylamine
Selon la directive générale 3B, on a obtenu 10,2 g de composédu titre à partir de 10 g de 4-propionylpyridine. *
Précurseur 3n : l-pyridin-3-ylpropylamine
Selon la directive générale 3B, on a obtenu 0,9 g de composédu titre à partir de 1 g de 4-propionylpyridine.
Précurseur 3s : Chlorhydrate de 1-cyclopropyl-l-phénylméthylamine 40 0Î2598
a) N-(cyclopropylphénylméthyl)formamide
On a chauffé à 160°C pendant 18 h 14,8 g (0,1 mol) decyclopropylphénylcétone, 11,4 ml (0,3 mol) d'acide formique et 20 ml(0,5 mol) de formamide. Après le refroidissement, on a ajouté 100 mld'eau et on a extrait deux fois avec 50 ml d'éther à chaque fois. On a lavéla phase éthérée avec 50 ml de solution de Na2CÛ3 à 10 %, on a séchésur Na2SO4 et on a concentré. On a obtenu 13,6 g (77,4 mmol) d'une huilejaune. b) Chlorhydrate de 1-cyclopropyl-l-phénylméthylamine
On a chauffé à reflux pendant 18 h dans 100 ml de HCl 2N13,6 g (77,4 mmol) de N-(cyclopropylphénylméthyl)formamide (voir a).Après le refroidissement, on a extrait deux fois avec 50 ml dedichlorométhane à chaque fois et on a concentré la phase aqueuse. On arepris le résidu dans 30 ml de 2-propanol, on a chauffé à ébullition et on arefroidi au réfrigérateur pendant une nuit. On a essoré les cristauxprécipités de chlorhydrate de 1-cyclopropyl-l-phénylméthylamine (3,85 g,21 mmol) et on les a séchés dans l'étuve à vide.
Précurseur 3t : Chlorhydrate de cyclopropylpyridin-2-yl-méthylamine
a) Cyclopropylpyridin-2-yl-méthylèneamine A 100 ml (160 mmol) de solution de n-BuLi dans 300 ml de diéthyléther, on a ajouté goutte à goutte en 20 min à -70°C 25 g(157,5 mmol) de 2-bromopyridine dans 100 ml de diéthyléther. On a agitépendant 5 h la solution rouge sombre puis on a ajouté 8,8 g (131 mmol) 41 012598 de nitrile d'acide cyclopropanecarboxylique dans 100 ml d'éther. On aagité le mélange à -70°C pendant 30 min, on l'a chauffé à la températureambiante et on l'a agité pendant 30 min supplémentaires. Puis, on aajouté 15 g de Na2SO4 x 10 H2O et on a continué à agiter pendant 1 h. On 5 a ajouté Na2SO4 à la solution rouge, on a filtré et concentré. On a distilléle produit au tube à boules à 75°C-120°C/0,3 mbar sous forme d'huilejaune clair (18,6 g, 127 mmol) et on l'a conservé à -18°C. b) Chlorhydrate de cyclopropylpyridin-2-yl-méthylamine 10 On a dissous 2,72 g (18,6 mmol) de cyclopropylpyridin-2-yl- méthylèneamine (voir a) dans 35 ml de méthanol sec. A 0°C, on a ajoutépar portions 0,69 g (18,6 mmol) de NaBH4. Au bout de 30 min à 0°C, on aagité à la température ambiante pendant 2 h, on a amené à pH 3 avecHCl IM, on a chassé le méthanol à l'évaporateur rotatif et on a lyophilisé 15 le résidu. On a obtenu 8,8 g de chlorhydrate de cyclopropylpyridîn-2-yl-méthylamine qui était mélangé avec des sels inorganiques et de l'acide -- borique.
Précurseur 3u : Chlorhydrate de cydopropylpyridin-3-yl-méthylamine 20
a) Cyclopropylpyridin-3-ylméthylèneamine
Conformément à la directive pour le précurseur 3p, on a isolé 7,5 g (51 mmol) d'imine sous forme d'huile jaune à partir de 8,8 g 25 (131 mmol) de nitrile d'acide cyclopropanecarboxylique, 25 g (157,5 mmol) de 3-bromopyridine et 173 mmol de solution de n-BuLiaprès distillation au tube à boules (130°C/0,2 mbar). b) Chlorhydrate de cyclopropylpyridin-3-yl-méthylamine 30 Conformément à la directive pour le précurseur 3p, on a obtenu 16,6 g de chlorhydrate de cyclopropylpyridin-3-yl-méthylamine à 42 012598 partir de 7,5 g (51,5 mmol) d'imine (voir a) et de 1,9 g (51,4 mmol) deNaBH4, en mélange avec des sels inorganiques*et de l'acide borique.
Précurseur 3v : l-(5-méthylfuran-2-yl)propylamine
A 5 g (36 mmol) de 2-méthyl-5-propionylfurane et 28,2 g(366 mmol) d'acétate d'ammonium dans 300 ml de méthanol, on a ajoutépar portions 11,35 g (180 mmol) de cyanoborohydrure de sodium sousagitation et on a laissé réagir à TA pendant 18 h. On a concentrélargement le mélange, on a ajouté 200 ml de dichlorométhane et on alavé la phase organique trois fois avec 50 m, de solution de NaHCO3 àchaque fois, on a séché sur Na2SO4 et on a concentré. On a obtenu 3,9 g(28 mmol) d'amine sous forme d'une huile jaune clair.
Précurseur 3w : Chlorhydrate de l-phénylprop-2-ynylamine
On a préparé le composé conformément à la directive de Bjorn M. Nilsson et al., J. Heterocycl. Chem. (1989), 26(2), 269-75 à partir del'alcool l-phényl-2-propynylique par la réaction de Ritter puis hydrolyse àl'acide chlorhydrique.
Précurseur 3x : C-cyclopropyl-C-(6-méthoxypyridin-2-yl)-méthylamine 43 012598
a) Cyclopropanecarbaldéhyde-O-benzyloxime
On a agité dans 250 ml d'éthanol à la température ambiantependant 18 h 6,7 g (95,6 mmol) de cyclopropanecarbaldéhyde avec 15,3 g(95,6 mmol) de O-benzylhydroxylamine et 15,7 g (191,2 mmol) d'acétatede sodium, on. a concentré et on a ajouté Na2SO4. On a extrait le résidutrois fois avec 50 ml de dichlorométhane à chaque fois, on a concentré laphase organique et on a purifié le produit brut par chromatographie surgel de silice. On a obtenu 5 g (28,6 mmol) d'un liquide incolore. b) O-benzyl-N-[cyclopropyl-(6-méthoxypyridin-2-yl)méthyl]hydroxylamine
On a ajouté 8,8 ml (22 mmol) de n-BuLi (2,5 M dans le toluène)à 3,76 g (20 mmol) de 2-bromo-6-méthoxypyridine dans 20 ml de THF à-78°C. Au bout de 30 min, on a ajouté cette solution rouge sombre à unesolution de 1,4 g (8 mmol) de cyclopropanecarbaldéhyde-O-benzyloxime(voir a) et de 2,52 ml (20 mmol) d'éthérate de BF3 dans 40 ml de toluèneque l'on a agitée pendant 15 min à -78°C. On a agité à -78°C pendant4 h, on a chauffé lentement à TA, on a ajouté de l'eau puis on a rendualcalin avec une solution saturée de Na2CO3. On a séparé la phaseorganique, on a extrait la phase aqueuse avec du toluène, on a séché lesphases organiques réunies sur Na2SO4 et on les a concentrées. On a reprisle produit brut dans 12 ml d'acétonitrile, on a séparé les constituantsinsolubles et on a isolé le produit par CLHP préparative (650 mg, huilerouge). c) C-cyclopropyl-C-(6-méthoxypyridin-2-yl)méthylamine
On a dissous 650 mg (2,3 mmol) de O-benzyl-N-[cyc1opropyl-(6-méthoxypyridin-2-yl)méthyl]hydroxylamine (voir b) dans 18 ml d'acideacétique glacial et on a dilué avec 18 ml d'eau. On a ajouté 3,3 g de finepoudre de zinc et on a fait réagir la suspension pendant 24 h dans un baind'ultrasons. On a filtré le mélange sur kieselgur, on l'a lavé avec de l'acide 44 012598 acétiquèTà demi concentré, on a concentré partiellement le filtrat et on l'aamené à pH 11 avec une solution saturée de Na2CC>3. On a extrait troisfois avec 100 ml de dichlorométhane à chaque fois, on a séché sur Na2SO4et on a concentré. On a obtenu 0,4 g (2,2 mmol) de produit sous formed'une huile rouge sombre.
Directive générale 4A : obtention d'amides d'acide 2-aminobenzoïque àpartir d'acides 2-nitrobenzoïques
On a d'abord fait réagir l'acide 2-nitrobenzoïque correspondantavec l'amine correspondante pour former un amide d'acide 2-nitrobenzoïque de manière analogue aux directives générales 2 et 5. Puis,on a hydrogéné à TA et à la pression normale 4 mmol d'amide d'acide 2-nitrobenzoïque dans 50 ml de THF et 50 ml de méthanol en présenced'une pointe de spatule de palladium à 10 % sur charbon. On a séparé ducatalyseur par essorage, on a concentré le mélange réactionnel et on aobtenu l'amide d'acide 2-aminobenzoïque correspondant.
De cette manière, on a synthétisé entre autres le précurseur suivant :
Précurseur Structure Masse 4 a “9 0,¾ 318 (M+1)
Directive générale 4B : obtention d'amides d'acides 2-aminobenzoïques àpartir d'anhydride d'acide isatoïque.
On chauffe à 60°C jusqu'à la réaction totale une solution de20 mmol d'anhydride isatoïque et de 22 mmol de l'amine correspondantedans 75 ml de DMF. On ajoute 100 ml d'eau au mélange réactionnel et onessore le produit ou on l'isole par extraction.
Précurseur 4b : (S)-2-amino-N-(l-phénylpropyl)benzamide 45 012598
Selon la directive générale 4B, on a obtenu 3,4 g de composédu titre à partir de 3 g de (S)-l-phénylpropylamine et de 3,2 g d'anhydrideisatoïque au bout de 2 h à 60°C. 5 Directive générale 5 : Réaction de chlorures de sulfonylaminobenzoyleavec des amines A une solution de 0,66 mmol de chaque amine et de 0,9 mmolde triéthylamine dans 3 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,6 mmolde chlorure de sulfonylaminobenzoyle correspondant et on agite le 10 mélange à la température ambiante pendant une nuit. On dilue lemélange réactionnel avec 5 ml d'eau et 10 ml de chlorure de méthylène eton lave la phase organique successivement avec une solution d'acidechlorhydrique 1 M et une solution de bicarbonate de sodium saturée. ~ Après séchage sur sulfate de magnésium, on concentre la solution sous 15 vide et, si nécessaire, on purifie le produit par CLHP préparative ouchromatographie sur colonne.
Exemple 1 :benzamide 20 (S)-2-phénylsulfonylamino-5-chloro-N-(l-phényléthyl)-
Selon la directive générale 5, on a obtenu 61 mg de composédu titre à partir de chlorure de 2-phénylsulfonylamino-5-chlorobenzoyle etde S-(-)-l-méthylbenzylamine. SM (ES+) : m/z = 415 (M+l). 25 46 012598
Exemple 2 : (R)-2-phénylsulfonylamino-5-chloro-N-(l-phényléthyl)-benzamide
5 Selon la directive générale 5, on a obtenu 160 mg de composé du titre à partir de chlorure de 2-phénylsulfonylamino-5-chlorobenzoyle etde R-(+)-l-méthylbenzylamine. SM (ES+) : m/z = 415 (M+l).
Exemple 3 : (S)-2-phénylsulfonylamino-5-chloro-N-(l-phénylpropyl)- 10 benzamide
o=s=o
Selon la directive générale 5, on a obtenu 140 mg de composédu titre à partir de chlorure de 2-phénylsulfonylamino-5-chlorobenzoyle et 15 de (S)-(-)-l-éthylbenzylamine. SM (ES+) : m/z = 429 (M+l).
Exemple 4 : (R)-2-phénylsulfonylamino-5-chloro-N-(l-phénylpropyl)-benzamide 012598
Selon la directive générale 5, on a obtenu 130 mg de composédu titre à partir de chlorure de 2-phénylsulfonylamino-5-chlorobenzoyle etde R-(+)-l-éthylbenzylamine. SM (ES+) : m/z = 429 (M+l). 5
Exemple 5 : (S)-2-phénylsu,fonylamino-5-chloro-N-[l-(4-méthoxyphényl-éthyl]benzamide
10 Selon la directive générale 5, on a obtenu 136 mg de composé du titre à partir de chlorure de 2-phénylsulfonylamino-5-chlorobenzoyle etde S-(-)-l-(4-méthoxyphényl)éthylamine. SM (ES+) : m/z = 445 (M+l).
Exemple 6 : (R)-2-phénylsulfonylamino-5-chloro-N-[l-(4-méthoxyphényl-15 éthy,)]benzamide 012598 48
Selon la directive générale 5, on a obtenu 112 mg de composédu titre à partir de chlorure de 2-phénylsulfonylamino-5-chlorobenzoyle etde (R)-(+)-l-(4-méthoxyphényl)éthylamine. SM (ES+) : m/z = 445 (M+l). 5
Exemple 7 : 2-phénylsulfonylamino-5-chloro-N-(phénylpyridin-2-ylméthyl)-benzamide
10 Selon la directive générale 5, on a obtenu 211 mg de composé du titre à partir de chlorure de 2-phénylsulfonylamino-5-chlorobenzoyle etde C-phényl-C-pyridin-2-ylméthylamine. SM (ES+) : m/z = 478 (M+l).
Exemple 8 : N-benzyl-N-pyridin-3-ylméthyl-2-(toluène-4-sulfonylamino)- 15 benzamide ο 12598 49
Selon la directive générale 5, on a obtenu 1,1 g de composé dutitre à partir de 0,93 g de chlorure de 2-paratoluènesulfonylaminobenzoyleet de 0,65 g de benzylpyridin-3-yl-méthylamine (précurseur 3b). On aisolé le composé sous forme de sel blanc après avoir ajouté une solutionde HCl éthérée. SM (ES+) : m/z = 472 (M+l).
Conformément à la directive générale 5, on a préparé entreautres les autres exemples suivants : 10
Exemple Structure Masse (ES) 9 ÇH3 ρΚχ O U 425 (M+l) 10 /7^ X /k /CH, ii j V TX 443 (M+l) 50 012598 11 c “ê /'X À r A 421 (M+l) 12 c Ύ Nx ) -cw 401 (M+l) è r 13 [ 387 (M+l) Ί xN^CH3^. 14 c °Ύ ,N av™· 391 (M+l) A r 'o^ 15 c °γ s'·'·. ,N. ) 419 (M+l) ,ζ r zA1 51 012598 16 Ω 435 (M+l) ωζη3>α</οη3 Cl·^ ô Ω„ 17 c °Ύ ? N n 393 (M+l) Cl Z ^χΝ ΓΛ 18 c °T ? .N. xCH, ZZi 421 (M+l) CI- Z r>k 19 f Ίι 425 (M+l) k •ch3 T Nv ( AD L-V Xb \ O H3C 20 s zz 353 (M+l) h3c> bb XNÀ> o<s <° >S< x-\ xCH, N 3 52 012598 21 „ νθ ch3 373 (M+l) 22 ch3 όό 1 o=s=o Φ Cl 407 (M+l) 23 CM, a> 1 o=s=o Φ Cl 429 (M+l) 53 012598 24 H3C. 443 (M+l) ÇH3 9 ΊΑ If S A U 9n 1 c l=S=O A 1 Cl 25 9 ÿ>° 403 (M+l) 9 ch3 9 Π x^Ao^ch3 26 9 0 II vu A 439 (M+l) An' A A ch3 °v ch3 27 Η3θγ\ O II ÇH3 °-^^CH3 vu V \\ 1 ° 447 (M+l) 99 XN' À s il f Οχ ch3 - 54 012598 28 0 Q ÇH3 395 (M+l) '"'1 J xch3 29 0 489 (M+l) Ck G N Y /θ'. YY oÀ 1 ch3 'ch3 30 1 H3C ,Y 475 (M+l) 0 G v\ Y Gh3 31 f ) 477 (M+l) Π -J GY ' N YxYi Y II xch3 55 012598 32 IL JL°*s*°^ Ό,. 489 (M+l) 33 p 472 (M+l) ,^ρΡΟ1 U-, 34 ^•' O.„, 436 (M+l) 35 p 511 (M+l) 56 0.12598 36 P fiΓ °~/Ηι 475 (M+l) 37 .P 435 (M+l) 38 λΒλ U"u, 461 (M+l) 39 χ^Λο Λ> ^nUCH3 503 (M+l) 57 012598 40 O /" II J θ^._<>θ "'c "UCH, 489 (M+l) 41 }=N <fH3 Ο Γ 0. -<λ Z> N V# 0 J.%*0^. “' n„. 505 (M+l) 42 U”XX, 450 (M+l) 43 /=\ nYn-chs ..0. >L > H.C N 3>o 6^ 559 (M+l) 58 ο τ 2598 44 ♦ // 492 (Μ+1) °νθ ''Ό. Ν CI 45 Ο 506 (Μ+1) 5Γ> °'Ύ^ ΑιΑχ1 °<ς<° Ν // -Ν Μ Αη3 46 Ο 490 (Μ+1) ϊΓ> Ό "Ν ΎΑ // -Ν Μ "ch3 47 Ο 502 (Μ+1) 9Η3 U '^"rr 'Ν Ύ^ΐ Αο 1 ch3 59 012598 48 Û JL%*° 436 (M+l) 49 Αχ 450 (M+l) 50 CK ^0 —N Il J 'ϊ'ο’ί'' χΛθζΧ 488 (M+l) 51 yX ' ΑΆμΗ /Ao=â=o X^J Cj 453 (M+l) 60 012598 52
Ο=?=Ο 409 (M+l)
Directive générale 6 : Réaction d'acides sulfonylaminobenzoiques avec desamines A une solution de 0,42 mmol de l'acide sulfonylaminobenzoïque5 correspondant, de 0,44 mmol de HOBT et de 0,44 mmol de EDAC dans5 ml de THF, on ajoute goutte à goutte à 0°C 0,44 mmol de l'aminecorrespondante et on agite à TA pendant 4 à 12 h. On dilue le mélangeréactionnel avec EE et on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et unesolution de bicarbonate de sodium. Après avoir séché sur sulfate de 10 magnésium et concentré sous vide, on obtient l'amide correspondant quel'on purifie si nécessaire par CLHP préparative. 012598 61
Exemple 54:2-(butylsulfonylamino)-N-cyclohexyl-5-méthy,benzamide
Selon la directive générale 6, on a obtenu 184 mg de composé5 du titre à partir de 200 mg d'acide 2-butylsulfonylamino-5-méthylbenzoïque (précurseur lb) et de cyclohexylamine. SM (ES+) : m/z = 353 (M+l).
Selon la directive générale 6, on a obtenu entre autres lesautres exemples suivants :
Exemple Structure Masse 55 y? 1 o=s=o 375 (M+l) 56 yy olo 0 409 (M+l) 62 012598 57 0 < 403 (M+l) αχ 0^0 Ό 58 fl f 375 (M+l) ^"NH | U o^S^o
Directive générale 7 : Réaction d'amides d'acide 2-aminobenzoïque avecdes chlorures de sulfonyle A une solution de 0,2 mmol de l'amide d'acide 2-5 aminobenzoïque correspondant (précurseur 4) et de 0,6 mmol de pyridinedans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 0°C unesolution de 0,3 mmol du chlorure de sulfonyle correspondant dans 2 ml dechlorure de méthylène, et on agite à TA pendant une nuit. On lave laphase organique avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et une 10 solution de bicarbonate de sodium et on purifie si nécessaire le produitbrut obtenu par CLHP préparative.
De cette manière, on a obtenu entre autres les produits suivants : 15 63 012598
Exemple Structure Masse 59 θόηθ 409 (M+l) 60 oâ"\) o=s=o T 409 (M+i) 61 o?o 0^0 . 445 (M+l) 62 00¼ 0=4=0 445 (M+l) 64 QÏ2598 63 ΓχΎ o=s=o Ok V) 425 (M+l) 64 O Οι »' o=s=o cj) V) 425 (M+l) 65 οά O=S=O /N\ V) 488 (M+l) 66 o5 o=s=o V cf3 Vl 463 (M+l) 012598 67 QC » v o=è=o V FSC'° 479 (M+l) 68 0c«O o=s=o O Cl 429 (M+l) 69 θ5υ O=S=O 395 (M+l) 70 cZ oW c 488 (M+l) 66 012598 71 438 (M+l) 72 ^''•nhS^n o4=° M Û 486 (M+i) 73 oêAo O=S=O 361 (M+l) 74 o?o °î 389 (M+l) 67 012598 75 o>? ogO 472 (M+l) 76 O=S=O (Jr 439 (M+l) 77 0 423 (M+l) Cvu o=s=o ό ·
On a préparé le chlorure de 3-méthylbutylsulfonyle nécessairepour l'exemple 74 à partir de bromure de 3-méthylbutyle par réaction avecune solution de sulfite d'ammonium à reflux pour former l'acide sulfonique 5 puis par chloration avec le pentachlorure de phosphore pour former lechlorure de sulfonyle.
Par analogie avec les exemples ci-dessus et en utilisant une ouplusieurs des directives générales 1-7, on a obtenu en outre les composéssuivants : 10 68 ο T 259 8
Exemple Structure Masse 78 o / _ θ^α 409 (M+l) 79 472 (M+l) 80 ,go Xp'Oj ^"XX 485 (M+l) 81 n Xxpx3 ^"XX 493 (M+l) 82 îXo fi JL <w° <A,. -q/ 465 (M+l) 012598 69 83 474 (M+l) 84 ,A ΓΤΡ,ο P ^xx 478 (M+l) 85 425 (M+l) 86 ΤΌ. 460 (M+l) 87 ÛpvpJ: v) "Pk 486 (M+l) 70 012598 88 503 (M+l) 89 0 c, if 0 J %*° N x 509 (M+l) 90 o=K /z~”a° p ° —O 439 (M+l) 91 pyÆx °PX 457 (M+l) 92 0^ —O 453 (M+l) 012598 71 93 451 (Μ+1) 94 00¼ -Oq 407 (Μ+1) 95 ΤΥ° 00jQ^NHHN·"!^ 431 (Μ+1) 96 1Φύ° 455 (Μ+1) 97 Φύ° %/ΝΗ ΗΝ,. / Xri X/° 455 (Μ+1) 72 012598 98 Çkf,° θνΝΗ σ% X 395 (M+l) 99 ' S <θϊΎ^'ΎΊ OÏ"Q 439 (M+l) 100 | 1 os -o o WXX 483 (M+l) 101 — o C>f. JL C—c /> 1 JL°*s*° \ Xa 504 (M+l) 102 „p xàâ? 479 (M+l) 73 012598 103 439 (M+l) 104 /°-O-v 443 (M+l) 105 Çç° VhJV œ rÇ 395 (M+l) 106 'OÔV) o=A=o Φ Cl 447 (M+l) 74 Qî2598 107 ό Fn X^nh Y “nx 511 (M+l) 108 ΧΑΧν· °XX 497 (M+l) 109 J’ N\—<3 yN °nx 493 (M+l) 110 °Xi 496 (M+l) 75 0125g8 111 [ Iv?1 \ 473 (M+l) 112 461 (M+l) 113 450 (M+l) 114 £ Cr\ ίο&amp;^ 389 (M+l) 115 XÔu ο=έ=ο 9 427 (M+l) 76 072598
Conformément à la directive générale 5, on a préparé les autresexemples suivants :
Exemple Structure Masse (ES) 117 504 (M+l) 118 oro "Xk 487 (M+l) 119 câxi 1 S— xx 484 (M+l) 012598 77 120 480 (M+l) 121 <A,„ TJ °nx 476 (M+l). 122 o>^ "’n. 465 (M+l) 123 „9" *LAs # - O \ 453 (M+l) 78 012598 124 °’SXX 452 (M+l) 125 YY^N ίΓ^ι W nJjo 402 (M+l) 126 YYr n'iîY °"Χλ 436 (M+l) 127 \ >k Il N if Y H M<θ\ Λ 432 (M+l) ' - :s- .*-4.·»·':' ' 012598 79 128 LA H ΛΛ 385 (M+l) 129 LA H Ό N O 432 (M+l) I 130 0 il 1 409 (M+l) 0 À À 131 1 ft 452 (M+l) °υ^ΛΝ' LÀ H| V - ~ - > 80 012598 132 < p Γ N A"1 H (1 %H 1 < 0 x A λ N 402 (M+l) 133 S 1 A 440 (M+l) € t1/- NH 1 °»fU X 134 ° Y 468 (M+l) UL h ü NH 1 X N °rO ‘-o \ 135 0 A 443 (M+l) rrA λΑ /0 J 1 H y jT~ ΉΗ 1 °w ~— 012598 81
Selon la directive générale 6, on a préparé les autres exemples suivants :
Exemple Structure Masse (ES) 137 O' nS oQp O=S=O 406 (M+l) 138 ΓνΊι "θά- o=H 404 (M+l) 82 012598 139 τάΧ 1 οφο ί, 470 (Μ+1) 140 ο νη ΤΜ 1 οφο 492 (Μ+1) 141 (Ρ^Ν 1 <.s>.erp ο ί. 454 (Μ+1) 83 012598 142 VU NH 0^ ^0 œ 454 (M+l) 143 θ < 417 (M+l) FN H hH o'z 144 •k 390 (M+l) LJ l J ° \ Ί 145 0 II \ 399 (M+l) ^N- -< UC ynH U o= s=o f s ?
Selon la directive générale 7, on a préparé les autres exemples suivants : 84 012598
Exemple Structure Masse (ES) 146 ofΟ Γ Δ 377 (M+l) 147 θ Chiral 377 (M+l) 148 q .s' Chiral —c—O? 391 (M+l) 149 0 ('S Chiral ΎΔο 391 (M+l) 85 012598
Exemple 152: 5-hydroxy-N-(l-phénylpropyl)-2-(toluène-4-sulfonylamino)-benzamide
Chiral
On a obtenu le composé à partir du composé de l'exemple 90par clivage du méthyléther avec le tribromure de bore.
Etudes pharmacologiques 10 Des canaux Kvl.5 de l'homme ont été exprimés dans des ovocytes de Xeriopus. A cet effet, dés ovocytes de Xeponus laevis ont 86 0i25Si d'abord été isolés et défolliculés. Puis, un ARN codant Kvl.5 synthétisé invitro a été injecté dans ces ovocytes. Après 1 à 7 jours d'expression deprotéine de Kvl.5, les courants de Kvl.5 ont été mesurés sur les ovocytesavec la technique de Voltage-Clamp à deux microélectrodes. En règle 5 générale, les canaux Kvl.5 ont été activés à 0 mV et 40 mV avec dessauts de tension durant 500 ms. Le bain a été parcouru avec une solutionde composition suivante : NaCI 96 mM, KCI 2 mM, CaCI2 1,8 mM, MgCb1 mM, HEPES 5 mM (titré avec NaOH à pH 7,4). Ces expériences ont étéréalisées à la température ambiante. Pour l'acquisition des données et 10 l'analyse, on a utilisé : un amplificateur Geneclamp (Axon Instruments,Foster City, USA) et un convertisseur numérique/analogique et un logicielMacLab (ADInstruments ; Castle Hill, Australie). On a testé les substancesselon l'invention en les ajoutant à la solution du bain à différentesconcentrations. On a calculé les effets des substances en pourcentage 15 d'inhibition du courant témoin de Kvl.5 obtenu quand on n'a ajoutéaucune substance à la solution. Puis on a extrapolé les données avecl'équation de Hill pour déterminer les concentrations inhibitrices CI50 pourles différentes substances.
De cette manière, on a déterminé pour les composés présentés 20 dans la suite les valeurs CI50 suivantes :
Exemple n° CI50 [μΜ] 1 5,5 2 8,2 3 2,8 4 4,1 5 4,5 6 8,2 7 5,1 8 0,9 9 4,9 10 2,5 11 8,0 12 5,4 13 10,0 14 8,5 . "'' •''ίΓ'Γϊϊνί 87 012598 15 7,8 16 Μ 17 7,5 18 6,7 19 4,2 20 7,7 21 5,2 22 4,8 23 5,0 24 3,0 25 3,4 26 0,6 27 5,6 28 3,2 29 5,1 30 0,7 31 2,6 32 8,5 33 6,5 34 3,1 35 2,0 36 2,0 37 1,9 38 1,6 39 > 10 40 0,8 41 1,9 42 5,0 43 5,4 44 2,9 45 2,5 46 1,2 47 4,7 48 > 10 49 6,3 88 0î2598 50 0,7 51 3,6 52 3,0 53 2,5 54 4,0 55 4,6 56 10,0 57 5,0 58 >10 59 1,7 60 0,7 61 5,6 62 3,5 63 1,7 64 0,6 65 4,8 66 4,0 67 5,8 68 2,9 69 1,3 70 3,8 71 6,9 72 5,0 73 3,1 74 1,7 75 2,9 76 4,7 77 2,6 78 2,7 79 0,7 80 1,2 81 0,4 82 3,2 83 1,9 84 ι,ο 89 012598 85 5,2 86 1,8 87 6,0 88 3,9 89 3,2 90 0,5 91 0,8 92 0,9 93 1,1 94 1,0 95 0,7 96 1,0 97 0,9 98 2,0 99 0,9 100 1,6 101 0,9 102 0,7 103 1,4 104 1,0 105 2,6 106 3,8 107 0,9 108 1,2 109 1,1 110 1,0 111 1,7 112 0,5 113 2,6 114 1,4 115 2,4 116 1,1 117 2,4 118 2,2 119 2,7 90 Qî 2598 120 1,4 121 0,6 122 1,2 123 2,9 124 1,0 125 1,8 126 0,6 127 3,3 128 2,2 129 1,3 130 0,7 131 0,7 132 1,0 133 1,4 134 0,9 135 1,2 136 0,9 137 2,4 138 1,8 139 1,0 140 1,4 141 1,1 142 0,7 143 3,6 144 2,8 145 2,6 146 2,5 147 3,8 148 2,1 149 2,2 150 0,3 151 1,5 152 2,6

Claims (15)

  1. 91 012598 REVENDICATIONS
    1. Composés de formule I 10 ou : R(l) représente R9K R1O R8x XN A O R11
    R9K .R12 R8x X N A,D R11 R9K .R10 R13x X N ^A I xD T R11 R8 ou N R15 15 20 25 A représente -CnH2nS n représente 0,1, 2, 3,4 ou 5; O représente l'oxygène ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente -CrnH2nr i m représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; R(8) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone ou CpH2p-R(14) ;p représente 0,1,2, 3,4 ou 5 ; R(14) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, aryle ou hétéroaryle, où aryle ethétéroaryle sont non substitués ou substitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,COOMe, CONK2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3, ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 92 012598 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3, 4, 5 ou 6atomes de carbone ; R(10) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, aryle ou hétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(ll) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle,pyrazinyle, pyridazinyle ou pyrimidyle, où phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrazinyle,pyridazinyle et pyrimidyle sont non substitués ousubstitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans legroupe consistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(12) représente alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, aryle ouhétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; 93 012598 R(13) représente CpH2P-R(14') ; p représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; R(14’) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, tétrahydrofuranyle, 5 tétrahydropyranyle, aryle ou hétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ousubstitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dansle groupe consistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3,NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle 10 ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(15) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes de 15 carbone ; R(2) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone ; R(3) représente alkyle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone,cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, phenyle ou 20 naphtyle, où phényle ou naphtyle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes 25 de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, 30 COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. Composés de formule I selon la revendication 1 où : 35 R(l) représente 94 0)2598 R9 R1O R8x X ZOX /R11N A E R9 R12 ,R8x X Λ ’ N A^ ,R11 ou R9 R10 R,\Za'D· N A ,R11 A représente -CnH2n" ί n représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; O représente l’oxygène ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente -CrnH2m" ' m représente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; R(8) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone ou CpH2p-R(14) ;p représente 0,1, 2, 3, 4 ou 5 ; R(14) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, aryle ou hétéroaryle, où aryle ethétéroaryle sont non substitués ou substitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3, 4, 5 ou6 atomes de carbone ; R(10) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, aryle ou hétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, 1X102, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4.atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(ll) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, phényle ou pyridyle, 95 012598 où phényle et pyridyte sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe,NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(12) représente alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,cydoalkyle ayant 3,4, 5 ou 6 atomes de carbone, aryle ouhétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(13) représente CpH2P-R(14') ; p représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; R(14’) représente cydoalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, aryle ou hétéroaryle,où aryle et hétéroaryle sont non substitués ousubstitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dansle groupe consistant en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3,NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone ; représente alkyle ayant 3,4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, Br,I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 96 012598 alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2,COMe, NH2, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  3. 3. Composés de formule I selon la revendication 1 ou 2 où : R(l) représente
    ,R11 ou R9 R10 R1\xA^ N A
    A représente -CnH2n" 1 n représente 0,1, 2 ou 3 ; O représente l'oxygène ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente -CmH2m- ; m représente 0, 1, 2 ou 3 ; R(8) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou4 atomes de carbone ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3, 4, 5 ou6 atomes de carbone ; R(10) représente l'hydrogène, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone ou cycloalkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes decarbone ; R(ll) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, phényle ou pyridyle, où phényle et pyridyle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, OH,alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; 012598 97 R(12) représente alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,cycloalkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes de carbone, aryle ouhétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substitués5 par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyîe et 10 méthylsulfonylamino ; R(13) représente CpH2P-R(14') ; p représente 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; R(14') représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, tétrahydrofuranyle, 15 tétrahydropyranyle, aryle ou hétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou. — substitués par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2,20 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyîe et méthylsulfonylamino ; R(2) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1 ou 2 atomes decarbone ; 25 R(3) représente alkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Ci,Br, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 - -* 30 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyîe et méthylsulfonylamino ; . R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl’hydrogène, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2,COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 35 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyîe et méthylsulfonylamino ; 98 012598 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  4. 4. Composés de formule I selon les revendications 1 à 3 où : R(l) représente : R9X ΛΙΟ R8x. X /K XR11NAX E A représente -CnH2n~ ; n = 0,1 ou 2 ; O représente l'oxygène ; E représente -CmH2m- ; m représente 0 ou 1 ; R(8) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(10) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1 ou 2 atomes decarbone ; R(ll) représente phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(2) représente l'hydrogène ; R(3) représente alkyle ayant 3, 4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, CF3,OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyleayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes 99 012598 de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyleméthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  5. 5. Composés de formule I selon les revendications 1 à 3 où R(l) représente et 10 15 20 25 30 R9K R12 A représente -CnH2n" î n représente 0,1 ou 2 ; D représente une liaison ou l'oxygène ; E représente -CmH2m- ; m représente 0 ou 1 ; R(8) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(ll) représente phényle ou pyridyle, où phényle et pyridyle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyleayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, aicoxy ayant 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(12) représente alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone ou cyclopropyle ; R(2) représente l'hydrogène ; R(3) représente alkyle ayant 3,4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, CF3,OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, aicoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl'hydrogène, F, CI, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 100 012598 alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  6. 6. Composés de formule I selon les revendications 1 à 3 où : R(l) représente R9 R10R13. V D R11 R(2) A représente -CnH2n‘ '> n représente 0,1 ou 2 ; D représente une liaison ou l’oxygène ; E représente -CmH2m- ; m représente 0 ou 1 ; R(9) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1 ou 2 atomes decarbone ; R(10) représente l'hydrogène ou alkyle ayant 1 ou 2 atomes decarbone ; R(ll) représente cycloalkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes decarbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(13) représente CPH2P-R(14') ; p représente 0,1, 2, 3 ou 4 ; R(14') représente aryle ou hétéroaryle, où aryle et hétéroaryle sont non substitués ou substituéspar 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupeconsistant en F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe,OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; représente l'hydrogène ; 101 012598 <;-s.$ R(3) représente alkyle ayant 3,4 ou 5 atomes de carbone, phényle, où phényle est non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis dans le groupe consistant en F, Cl, CF3,OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) représentent indépendamment les uns des autresl’hydrogène, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH,alkyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy ayant 1, 2,3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthÿlsulfonyle et méthylsulfonylamino ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  7. 7. Composés de formule I selon une ou plusieurs desrevendications 1 à 6 et leurs sels physiologiquement acceptables destinésà être utilisés comme médicaments.
  8. 8. Préparation pharmaceutique contenant comme substanceactive une quantité efficace d’au moins un composé de formule I selonune ou plusieurs des revendications 1 à 6 et/ou d'un selphysiologiquement acceptable de celui-ci, en même temps que dessupports et additifs pharmaceutiquement acceptables et éventuellementencore avec une ou plusieurs autres substances actives pharmacologiques.
  9. 9. Utilisation d’un composé de formule I selon une ou plusieursdes revendications 1 à 6 et/ou d'un sel physiologiquement acceptable decelui-ci pour la production d'un médicament ayant un effet bloquant lescanaux K+ pour la thérapie et la prophylaxie des maladies à médiation parles canaux K+.
  10. 10. Utilisation d'un composé de formule I selon une ouplusieurs des revendications 1 à 6 et/ou d'un sel physiologiquementacceptable de celui-ci pour la production d'un médicament pour la thérapieou la prophylaxie des troubles du rythme cardiaque qui peuvent cesser parun allongement du potentiel d'action.
  11. 11. Utilisation d'un composé de formule I selon une ouplusieurs des revendications 1 à 6 et/ou d'un sel physiologiquementacceptable de celui-ci pour la production d'un médicament pour la thérapieou la prophylaxie des arythmies de Reentry. 102 0î2598
  12. 12. Utilisation d'un composé de formule I selon une ouplusieurs des revendications 1 à 6 et/ou d'un sel physiologiquementacceptable de celui-ci pour la production d'un médicament pour la thérapieou la prophylaxie des arythmies supraventriculaires.
  13. 13. Utilisation d'un composé de formule I selon une ouplusieurs des revendications 1 à 6 et/ou d'un sel physiologiquementacceptable de celui-ci pour la production d'un médicament pour la thérapieou la prophylaxie de la fibrillation auriculaire ou du battement auriculaire.
  14. 14. Préparation pharmaceutique comprenant commesubstances actives une quantité efficace d'au moins un composé deformule I selon une ou plusieurs des revendications 1 à 6 et/ou d'un selphysiologiquement acceptable de celui-ci ainsi que d'un bêta-bloquant, enmême temps que des supports et additifs pharmaceutiquementacceptables.
  15. 15. Préparation pharmaceutique contenant comme substancesactives une quantité efficace d'au moins un composé de formule ï selonune ou plusieurs des revendications 1 à 6 et/ou d'un selphysiologiquement acceptable de celui-ci ainsi que d'un agent bloquant lescanaux IKs en même temps que des supports et additifspharmaceutiquement acceptables.
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