NO974337L - Lagringsstabile legemiddelformer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår faste legemiddelformer som kan oppnås ved ekstrudering av en løsemiddelfri smelte, som i tillegg til ett eller flere virkestoffer inneholder en blanding av: a) 10-99 vekt% av én eller flere vannløselige termoplastisk bearbeidbare homo- eller kopolymerer av N-pyrrolidon,

b) 1-90 vekt% nedbrutte stivelser, og

c) 0 til 50 vekt% av ett eller flere vanlige farmahjelpestoffer,

og påfølgende formgiving.

Fremstillingen av faste legemiddelformer ved ekstrudering av en smelte som i tillegg til virkestoffet inneholder polymerisater på basis av N-vinylpyrrolidon, med påfølgende formgiving, er eksempelvis kjent fra EP-B 240 904.

I WO 93/10758 beskrives retard-legemiddelformer på basis av en amorf karbonhydrat-glassmatriks som inneholder polyvinylpyrrolidon eller maltodekstriner som middel for rekrystallisering. For fremstilling av matriksen oppvarmes van-dige løsninger av matrikskomponentene inntil det oppnås viskøse blandinger i hvilke virkestoffet innarbeides ved knaing, hvoretter den virkestoff-holdige blanding eksempelvis kan opparbeides ved ekstrudering.

Ved fremstillingen av faste legemiddelformer ved ekstrudering av virkestoff-holdige smelter består en grunnleggende vanskelighet i at de polymerer som anvendes for matriksdannelse på den ene side må oppvise en tilstrekkelig termoplastisk bearbeidbarhet, og på den andre side må de imidlertid forbli formstabile i den ferdige legemiddelform, også ved lengre lagring. En god termoplastisk bearbeidbarhet er imidlertid fremfor alt gitt ved slike polymerer som enten oppviser relativt lave molekylvekter og således relativt lave glassovergangstemperaturer og/eller inneholder myknende monomerer, så som eksempelvis vinylacetat, dvs. at nettopp disse polymerer ved bearbeiding til faste legemiddelformer gir det uøn-skede fenomen "kald flyt" (tysk: Phånomen des "kalten Flusses").

Det var foreliggende oppfinnelses oppgave å finne lagerstabile faste legemiddelformer som på enkel måte kan oppnås ved ekstrudering av virkestoff-holdige smelter og påfølgende formgiving.

I henhold til dette ble de innledningsvis definerte legemiddelformer funnet.

Egnede virkestoffer er eksempelvis: betametason, tioktsyre, sotalol, sal-butamol, norfenefrin, silymarin, dihydroergotamin, buflomedil, etofibrat, indome-tacin, oksazepam, beta-acetyldigoxim, piroksicam, haloperidol, ISMN, amitriptylin, diklofenac, nifedipin, verapamil, pyritinol, nitrendipin, doksycyklin, bromheksin, metylprednisolon, klonidin, fenofibrat, allopurinol, pirenzepin, levotyroksin, tamak-sifen, metildigoksin, o-(beta-hydroksyetyl)rutosid, propicillin, aciklovirmononitrat, paracetamol, naftidrofuryl, pentoksyfyllin, propafenon, acebutolol, L-tyroksin, tramadol, bromocriptin, loperamid, ketotifen, fenoterol, Ca-dobelisat, propanolol, minocyclin, nicergolin, ambroksol, metoprolol, beta-sitosterin, enalaprilhydrogen-maleat, bezafibrat, ISDN, gallopamil, xantinolnikotinat, digitoksin, flunitrazepan, bencyclan, dexapantenol, pindolol, lorazepam, diltiazem, piracetam, fenoksyme-tylpenicillin, furosemid, bromazepam, flunarizin, erythromycin, metoclopramid, acemetacin, ranitidin, biperiden, metamizol, doxepin, dikalium-klorazepat, tetra-zepam, estramustinfosfat, terbutalin, captopril, maprotilin, prazosin, atenolol, gli-benklamid, cefaklor, etilefrin, cimetidin, teofyllin, hydromorfon, ibuprofen, primi-don, klobazam, oxaceprol, medroksyprogesteron, flecainid, Mg-pyridoxal-5-fosfat-glutaminat, hymechromon, etofyllinclofibrat, vincamin, cinnarizin, diazepam, ketoprofen, flupentiksol, molsidomin, glibornurid, dimetinden, melperon, soquinolol, dihydrokodein, klometiazol, clemastin, glisoksapid, kallidinogenase, oksyfedrin, baclofen, karboksymetylcystein, thioridacin, betahistin, L-tryptofan, myrtol, bro-melain, prenylamin, salazosulfapyridin, astemizol, sulpirid, benserazid, dibenze-pin, acetylsalicylsyre, miconazol, nystatin, ketoconazol, Na-picosulfat, colestyra-min, gemfibrocil, rifampicin, fluorcortolon, mexiletin, amoxicillin, terfenadin, muco-polysakkaridpolysvovelsyreester, triazolam, mianserin, tiaprofensyre, amezinium-metilsulfat, mefloquin, probucol, chinidin, carbamazepin, Mg-L-aspartat, penbuto-lol, piretanid, amitriptylin, cyproteron, Na-valproinat, mebeverin, bisacodyl, 5-ami-nosalicylsyre, dibydralazin, magaldrat, fenprocoumon, amantadin, naproxen, car-teolol, famotidin, metyldopa, auranofin, estriol, nadolol, levomepromazin, doxoru-bicin, metofenazat, azathioprin, flutamid, norflaxacin, fendilin, prajmaliumbitartrat, aescin. Acetaminofen (= paracetamol), acetoheksamid, acetyldigoxim, acetylsalicylsyre, acromycin, anipamil, benzocain, beta-karotin, kloramfenicol, klordiazep-oksyd, klormadinoacetat, klortiazid, cinnarizin, clonazepam, kodein, deksameta- son, diazepam, dikumarol, digitoksin, digoksin, dihydroergotamin, drotaverin, flu-nitrazepam, furosemid, gramicidin, griseofulvin, heksobarbital, hydroklorotiazid, hydrokortison, hydroflumetazid, ibuprofen, indimetazin, ketoprofen, lonetil, med-azepam, mefrusid, metandrostenolon, metylprednisolon, metylsulfadiazin (= sulfaperin), nalidixinsyre, nifedipin, nitrazepam, nitrofurantoin, nystatin, østradiol, papaverin, fenacetin, fenobarbital, fenylbutazon, fenytoin, prednison, reserpin, spironolacton, streptomycin, sulfadimidin (= sulfametazin), sulfametizol, sulfame-toxazol (= sulfameter), sulfaperin, sulfatiazol, sulfisoksazol, testosteron, tolaze-mid, tolbutamid, trimetoprim, tyrotricin.

Også vitaminer kan formuleres i henhold til oppfinnelsen: Til disse hører vitaminene fra A-gruppen, B-gruppen, idet det i tillegg til B1, B2, B6 og B12, samt nikotinsyre und nikotinamid, også skal forstås forbindelser med vitamin-B-egen-skaper, så som f.eks. adenin, cholin, pantotensyre, biotin, adenylsyre, folsyre, orotsyre, pangamsyre, carnitin, p-aminobenzosyre, myo-inosit og a-liponsyre, foruten vitaminer fra C-gruppen, D-gruppen, E-gruppen, F-gruppen, H-gruppen,

I- og J-gruppen, K-gruppen og P-gruppen.

Helt spesielt foretrukne virkestoffer er i henhold til oppfinnelsen ibuprofen, acetylsalicylsyre, paracetamol, fenazon, flurbiprofen, captopril, nifedipin, acetylcy-stein, naftidrofuryl, verapamil og furosemid.

Det kan også anvendes kombinasjoner av virkestoffer.

Virkestoffmengden, beregnet på den faste legemiddelform, kan alt etter virkning og frigivelseshastighet varieres innenfor vide grenser. Således kan virke-stoffandelen ligge i området fra 0,1 til 90, fortrinnsvis 0,5 til 60 vekt%.

I tillegg til virkestoffene inneholder legemiddelformene ifølge oppfinnelsen som matriksdannende substanser: a) 10 - 99, fortrinnsvis 40 - 95 vekt% av én eller flere vannløselige termoplastisk bearbeidbare homo- eller kopolymerer av N-pyrrolidon,

b) 1 - 90, fortrinnsvis 5 - 60 vekt%, av en nedbrutt stivelse, og

c) 0 til 50 vekt% av ett eller flere vanlige farmasøytiske hjelpestoffer,

idet mengdeangivelsene er beregnet på summen av mengdene av a), b) og

eventuelt c).

Som komponenter a) kommer vannløselige termoplastisk bearbeidbare homo- eller kopolymerer av N-vinylpyrrolidon eller blandinger av slike polymerer i betraktning. Polymerene oppviser vanligvis glassovergangstemperaturer i området fra 80 til 190, fortrinnsvis 90 til 175°C. Egnede homopolymerer er eksempelvis polymerer med K-verdier ifølge Fikentscher i området fra 10 til 30. Egnede kopolymerer kan som komonomerer inneholde umettede karboksylsyrer, f.eks. met-akrylsyre, krotonsyre, maleinsyre, itakonsyre, samt estere av disse med alkoholer med 1 til 12, fortrinnsvis 1 til 8 karbonatomer, videre hydroksyetyl- eller hydroksy-propylakrylat og -metakrylat, (met)akrylamid, anhydridene og halvestrene av maleinsyre og itakonsyre (idet halvestrene fortrinnsvis først dannes etter polymerisa-sjonen), N-vinylkaprolaktam og vinylpropionat.

Foretrukne komonomerer er akrylsyre og spesielt foretrukket vinylacetat. Komonomerene kan være til stede i mengder fra 20 til 70 vekt%. Fremstillingen av den polymere komponent a) er allment kjent.

Som komponenter b) anvendes i henhold til oppfinnelsen vannløselige, nedbrutte stivelser (dekstriner).

Slike dekstriner er av vanlig handelstype og tilgjengelig på enkel måte av stivelse ved ufullstendig hydrolyse med fortynnet syre, ved varmeinnvirkning, samt ved oksydativ eller enzymatisk nedbryting ved hjelp av amylaser.

Stivelses-nedbrytningsprodukter med en vektmidlere molekylvekt fra 2 500 til 25 000, som kan oppnås ved hydrolyse ved vandig fase, betegnes til forskjell fra røstdekstrinene vanligvis som forsukrede stivelser, og kan fås i handelen som slike.

Slike forsukrede stivelser er bl.a. kjemisk forskjellig fra røstdekstrinene ved at det ved en hydrolytisk nedbryting i vandig medium (vanligvis suspensjoner eller løsninger), som vanligvis gjennomføres ved faststoffinnhold fra 10 til 30 vekt%, samt fortrinnsvis syre- eller enzymkatalysert, i det vesentlige ikke er gitt mulighe-ten for rekombinasjon og forgrening, noe som gir seg utslag også i andre molekylvekt-fordelinger.

Fremstillingen av forsukrede stivelser er allment kjent og bl.a. beskrevet i Gunther Tegge, Stårke und Stårkederivate, Behr's Verlag, Hamburg 1984, s. 173 og s. 220 og de følgende sider, samt i EP-A 441 197. Fortrinnsvis dreier det seg om de forsukrede stivelser som skal anvendes i henhold til oppfinnelsen, og om slike hvor den vektmidlere molekylvekt Mw ligger i området fra 4 000 til 16 000, spesielt foretrukket i området fra 6 500 til 13 000.

Stivelsesnedbrytingsproduktene oppviser dekstrose-ekvivalenter (DE) fra 2 til 40, fortrinnsvis fra 2 til 30. DE-verdien karakteriserer reduksjonsevnen beregnet på reduksjonsevnen til vannfri dekstrose, og bestemmes i henhold til DIN 10 308, utgave 5.71 fra "Deutscher Normenausschuss Lebensmittel und landwirtschaft-liche Produkte" (se også Gunther Tegge, Stårke und Stårkederivate, Behr's Verlag, Hamburg, 1984, s. 305).

Spesielt foretrukne komponenter b) er de maltodekstriner som oppviser DE-verdier i området fra 3 til 20 og er stivelsesnedbrytingsprodukter med kjede-lengder fra 4 til 10 anhydroglukose-enheter med en høy andel maltose.

Som komponent c) egner seg vanlige farmasøytiske hjelpemidler som eksempelvis fyllstoffer, smøremidler, formslippmidler, stabilisatorer, farvestoffer, strekkmidler og flytemidler, samt blandinger av disse.

Blandingen av virkestoffene med de matriksdannende komponenter a) og

b) og eventuelt komponentene c) kan finne sted før eller etter smeltingen av po-lymeren. Fortrinnsvis gjennomføres blandingen i en ekstruder, fortrinnsvis en

dobbeltskrue-ekstruder eller i en enkeltskrue-ekstruder med blandedel.

Fremstillingen av de virkestoffholdige smelter finner sted i ekstruderen ved temperaturer fra 50 til 180, fortrinnsvis 60 til 150°C. Den ekstruderte, fremdeles plastiske streng, gjennomgår deretter en kontinuerlig formgiving, eksempelvis i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i EP-A 240 906 ved at strengen føres gjennom mellom motsatt drevne valser med fordypninger som ligger motsatt til hverandre i valsedelen, idet formen av fordypningen bestemmer tablettformen. Det kommer også i betraktning en formgiving ved kaldavslag (tysk: Kaltabschlag).

Smeltene er løsemiddelfrie, dvs. at de stoffer som anvendes ikke tilføres bearbeidingen i form av løsninger, og det tilsettes verken vann eller organiske løsemidler i tillegg.

Foretrukket er det såkalte varmavslag. Strengene blir da umiddelbart etter at de kommer ut av dyseanordningen slått i stykker, eksempelvis ved hjelp av roterende kniver eller en annen egnet anordning, fortrinnsvis i stykker hvor leng- den er omtrent lik strengdiameteren. Disse avslåtte smeltedeler blir avkjølt i luft-eller gass-strømmen i en slik grad at overflaten er klebefri før berøring med andre partikler eller en beholdervegg, men på den andre side er imidlertid partiklene fremdeles så plastiske at de ved sammenstøt, f.eks. med veggen i en tilsluttet cyklon, får en sfærisk form. Man får så på enkel måte i høy grad kule- eller bøn-neformige partikler med diametere fra 0,5 til 4, fortrinnsvis 0,8 til 2 mm. De foretrukne mindre partikler er i første rekke egnet for fylling av kapsler.

Om ønsket kan legemiddelformene i tillegg utstyres med vanlige overtrekk for forbedring av utseende eller smak.

På overraskende måte heves ved tilsetningen av nedbrutte stivelser glass-overgangstemperaturen for polymer/stivelsesblandingen synergistisk. Dette fører til at også ved anvendelse av relativt lavmolekylære polymerer med tilsvarende lave glassovergangstemperaturer forhindres fenomenet med kald flyt. I tillegg fremmer de nedbrutte stivelser også den hurtige frigivning av virkestoffet. Det kunne heller ikke forventes at de nedbrutte stivelser, som som sådanne ikke kan ekstruderes uten løsemiddel og som i vandig løsning danner en felles fase med polymerene, oppviser en så god forenlighet med de løsemiddelfrie polymersmel-ter og at de vil føre til homogene blandinger.

Eksempler

Komponentene ble blandet på forhånd i de mengdeforhold som er angitt i de enkelte eksempler og ført inn i inngangen på en dobbeltskrue-ekstruder (Werner & Pfleiderer, ZSK 30). Smelte-ekstruderingen fant sted med en produkt-gjennomgang fra 3 til 4 kg/time. Temperaturene i de enkelte temperatursoner ("skudd") i ekstruderen, samt temperaturen på den oppvarmede dyselist, er i hvert tilfelle angitt ved forsøkene. Dyselisten oppviste 7 hull, hver med en diame-ter på 1 mm. Smeltestrengene som kom ut over den oppvarmede ekstruderings-dyselist ble pelletert ved luftavkjølt varmeavslag med knivvalse-granulator (4 kniver, 400-850 omdr./min.).

Virkestoff-frigivelsen ble målt ved hjelp av rørevinge-metoden (paddle-metode ifølge USP XXI, US-farmakope). Denne in-vitro-testmetode tjener til be- stemming av løsningshastigheten for virkestoffholdige formuleringer, f.eks. tab-letter.

For dette formål ble 900 ml av en fosfatbuffer med en pH-verdi på 6,8 med en tilsetning av 0,1% natriumlaurylsulfat temperert på 37°C i en 1-liters beholder med rund bunn. En egnet mengde pelleter (ca. 300 mg) med kornstørrelse 1,25 til 1,60 mm ble veid inn. Pelletenes virkestoff-frigivning ble bestemt i denne No-Change-test ifølge USP XXI ved et paddle-omdreiningstall på 100 omdr./min. etter i hvert tilfelle 10 minutter timer, bestemt ved UV-spektroskopi.

Som stivelsesnedbrytingsprodukt ble det anvendt et maltodekstrin av vanlig handelstype (CPUR 1910, firma Cerestar Deutschland GmbH) med en Mw på 10540 - 12640 og en DE-verdi på 11 -14.

Den i eksemplene 2 til 4 anvendte kopolymer av 60 vekt% vinylpyrrolidon og 40 vekt% vinylacetat oppviste en K-verdi på 30.

Eksempel 1

Temperaturene i ekstruder-sonene (skudd 1-5) var 20, 80, 140, 130, 130°C, temperaturen i ekstruderhodet 130°C og temperaturen i dyselisten 130°C.

Eksempel 2

Temperaturene i ekstruder-sonene (skudd 1-5) var 60, 120, 120, 110, 120°C, temperaturen i ekstruderhodet 130°C og temperaturen i dyselisten 120°C.

Eksempel 3

Temperaturene i ekstruder-sonene (skudd 1-5) var 60, 120, 120, 120, 130°C, temperaturen i ekstruderhodet 130°C og temperaturen i dyselisten 160°C.

Eksempel 4

Temperaturene i ekstruder-sonene (skudd 1-5) var 70, 130, 130, 140, 130°C, temperaturen i ekstruderhodet 130°C og temperaturen i dyselisten 160°C.

Eksempel 5

Glassovergangstemperaturene for et polyvinylpyrrolidon med K-verdi 17 og maltodekstrinet, samt blandinger av disse komponeter ble målt (se tabell).

Glasstemperaturene ble målt med et DSC-apparat 912 + Thermal Analyzer 990 fra firma TA Instruments. Temperatur- og entalpi-kalibrering fant sted på vanlig måte. Prøveinnveiningen var typisk 13 mg. Prøvene ble først varmet opp med 20 K/min. til 190°C og så hurtig avkjølt. I det påfølgende andre oppvarmingsforløp ble glasstemperaturen (temperatur halv trinnhøyde for glasstrinnet i varmeflyt-kurven) bestemt. Dette måleprogram muliggjør ved innpregning av en enhetlig termisk forhistorie en fornuftig sammenligning mellom de forskjellige prøver. For bestemmelse av glasstemperaturen er det i dette tilfelle vesentlig å gjennomføre det angitte temperaturprogram. En måling ifølge DIN 53 765 gir feilverdier for glasstemperaturen fordi prøvene blir termisk skadet under måleprosessen. Glass temperaturen for blandingene ble dessuten beregnet ved hjelp av den for poly-merblandinger anvendte Gordon-Taylor-ligning:

[M. Gordon, J.S. Taylor, Journal of Applied Chemistry USSR 2 (1952) 493; sitert etter H. A. Schneider, Polymer 30 (1989) 771]. w1 og Tg1 er hhv. vektandelen og glasstemperaturen for komponent i. k blir 0,37 som fitparameter. Differansen mellom måleverdi og tilpasset verdi ligger i området for målefeilen (ca. 1K).

Det viste seg da at de i hvert tilfelle målte Tg-verdier var høyere enn de beregnede Tg-verdier. Derav følger at det ved blanding av komponentene a) og

b) kan oppnås en synergistisk heving av Tg (for resultater se tabell).

Eksempel 6

Lagringsstabilitetsforsøk

Det ble fremstilt en formulering i henhold til de i eksempel 3 angitte betin-gelser.

En formulering med sammensetningen

viste etter 30 minutter 95% frigivning.

Begge formuleringer ble bearbeidet fra smeiten til bolusformer og frigivnin-gen ble bestemt i henhold til USP XXI.

Formene ble lagret ved en konstant temperatur på 50°C i lukket beholder i 4 uker.

Deretter var det bare formuleringen med maltodekstrin som ikke viste for-andringer i beskaffenheten, mens formuleringen uten maltodekstrin klebet sterkt og var til dels formendret (tysk: verlaufen) eller bolusformene var deformert.

Claims (3)

1. Faste legemiddelformer, karakterisert ved at de kan oppnås ved ekstrudering av en løsemid-delfri smelte, som i tillegg til ett eller flere virkestoffer inneholder en blanding av a) 10 - 99 av én eller flere vannløselige termoplastisk bearbeidbare homo-eller kopolymerer av N-pyrrolidon, b) 1-90 vekt% nedbrutte stivelser, og c) 0 til 50 vekt% av ett eller flere vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, og påfølgende formgiving.

2. Legemiddelformer ifølge krav 1, karakterisert ved at de som komponent b) inneholder maltodekstriner.

3. Legemiddelformer ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at de har en virkestoffandel fra 0,1 til 90 vekt%.