NO872362L

NO872362L - CONDENSED CYCLOALIFATIC AMINOAL ALCOHOLS.

Info

Publication number: NO872362L
Application number: NO872362A
Authority: NO
Inventors: Giampaolo Picciola; Mario Riva; Franco Ravenna; Piergiorgio Gentili
Original assignee: Maggioni Winthrop Spa
Priority date: 1985-10-04
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1987-07-31
Also published as: NO872362D0

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye farmakologisk aktive forbindelser. Mer spesielt vedrører denne oppfinnelse forbindelser som er kondenserte cykloalifatiske aminoalkoholer med This invention relates to new pharmacologically active compounds. More particularly, this invention relates to compounds with which cycloaliphatic amino alcohols are condensed

f ormel formula

hvori n representerer et heltall utvalgt fra 1 og 2; R,R-L og Rg representerer hydrogen eller en lavere alkoksy-gruppe, med den forutsetning at minst to alkoksygrupper foreligger, eller to ved siden av hverandre liggende grupper valgt fra R+R^og R^+R£representerer en alkylendioksy-gruppe, R3representerer hydrogen og R4representerer en alkylgruppe; eller alternativt representerer R3og R4sammen en divalent gruppe utvalgt fra hvor Y representerer hydrogen eller halogen; hvori A er en mgruppe utvalgt fra I?4representerer en lavere alkyl eruppe; hvori W representerer hydrogen, fenyl, alkoksyfenyl, metyl-fenyl, 2-furoyl, nikotinoyl-gruppe eller en gruppe wherein n represents an integer selected from 1 and 2; R, R-L and Rg represent hydrogen or a lower alkoxy group, with the proviso that at least two alkoxy groups are present, or two adjacent groups selected from R+R^ and R^+R£ represent an alkylenedioxy group, R3 represents hydrogen and R4 represents an alkyl group; or alternatively R 3 and R 4 together represent a divalent group selected from where Y represents hydrogen or halogen; wherein A is an m group selected from I?4 represents a lower alkyl group; wherein W represents hydrogen, phenyl, alkoxyphenyl, methyl-phenyl, 2-furoyl, nicotinoyl group or a group

i hvilken Z representerer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogen eller alkoksygrupper; og deres salter med uorganiske syrer, organiske syrer, kationiske ionebytteharpikser og komplekser med cyklodekstriner. in which Z represents 2-thienyl or phenyl optionally substituted with 1-3 halogen or alkoxy groups; and their salts with inorganic acids, organic acids, cationic ion exchange resins and complexes with cyclodextrins.

Som det vil være klart for en fagmann i organisk kjemi, har alle forbindelsene to strukturelle asymmetriske sentre og kan foreligge både i cis og trans konfigurasjonen. As will be apparent to one skilled in organic chemistry, all of the compounds have two structural asymmetric centers and can exist in both the cis and trans configurations.

I de fleste tilfeller erholdes en blanding av de to steriske isomere ved fremgangsmåten som skal beskrives i detfølgende og en tilsvarende separasjon kan eventuelt være nødvendig. In most cases, a mixture of the two steric isomers is obtained by the method to be described below, and a corresponding separation may possibly be necessary.

I andre tilfeller er dog dannelsen av en enkelt isomer så fremherskende at det nærmer seg 100$, og en separasjon er da ikke påkrevet hvis ikke produktet ønskes i en analytisk ren form til studieformål. In other cases, however, the formation of a single isomer is so predominant that it approaches 100$, and a separation is then not required if the product is not desired in an analytically pure form for study purposes.

Konfigurasjonen til cis og trans isomerene med strukturen ble tildelt over H NMR (Kjerne Magnetisk Resonans) spektre ved bestemmelse av de karakteristiske koblingskonstanter (Jc_1>c_2) for flere forbindelser. Nevnte spektre viser C-l-H som en dublett med J=9,7 - 10,23 Hz i transderivatene og J= 2,5 -3,5 Hz i cisderivatene. The configuration of the cis and trans isomers of the structure was assigned over H NMR (Nuclear Magnetic Resonance) spectra by determining the characteristic coupling constants (Jc_1>c_2) for several compounds. Said spectra show C-1-H as a doublet with J=9.7 - 10.23 Hz in the trans derivatives and J= 2.5 -3.5 Hz in the cis derivatives.

I serien med forbindelser med strukturenIn the series of connections with the structure

ble konfigurasjonen tildelt under anvendelse av NOE (Nuclear Overhauser Effeet). (J.H. Noggle and R.E. Schirmer, the Nuclear Overhauser Effeet, Academic Press, London, 1971). Den enkle besstemmelse av koblingskonstanter over ^H NMR er ikke indikativ, da forskjellene mellom dem er meget små. the configuration was assigned using NOE (Nuclear Overhauser Effect). (J.H. Noggle and R.E. Schirmer, the Nuclear Overhauser Effect, Academic Press, London, 1971). The simple determination of coupling constants via ^H NMR is not indicative, as the differences between them are very small.

I tillegg til NOE ble cis- trans konfigurasjonen også bekreftet ved hjelp av IR-spektroskopi (H.J.Rimeke et al. Liebigs Ann.Chem. 726, 25-29, 1969). Spektrene til de enkelte isomere ble tatt opp i forskjellige konsentrasjoner under anvendelse av metylendiklorid. Det er velkjent at kun cis-serien danner Intra-molekylære hydrogenbindiger. I foreliggende tilfelle forblir derfor intensitetsforholdet mellom det frie hydroksylbåndet og det til bundet hydroksyl konstant ved progressiv fortynning, mens i transserien forandres dette forhold betraktelig til fordel for det frie hydroksylbånd. In addition to NOE, the cis-trans configuration was also confirmed by means of IR spectroscopy (H.J.Rimeke et al. Liebigs Ann.Chem. 726, 25-29, 1969). The spectra of the individual isomers were recorded in different concentrations using methylene dichloride. It is well known that only the cis series forms intra-molecular hydrogen bonds. In the present case, therefore, the intensity ratio between the free hydroxyl band and that of the bound hydroxyl remains constant upon progressive dilution, while in the trans series this ratio changes considerably in favor of the free hydroxyl band.

Den kjemiske fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen består i å omsette et brom-keton med delformel IV med et sekundært amin for å danne aminoketonet med delformel V. The chemical method for producing the compounds according to the invention consists in reacting a bromo-ketone of partial formula IV with a secondary amine to form the amino ketone of partial formula V.

Aminoketonet hydrogeneres deretter for å danne den ønskede aminoalkohol The amino ketone is then hydrogenated to form the desired amino alcohol

Avhengig av betingelsene kan aminoketonet V isoleres fra reaksjonsblandingen før den hydrogeneres. På den annen side Depending on the conditions, the amino ketone V can be isolated from the reaction mixture before it is hydrogenated. On the other hand

hvis mellomproduktet V utviser en lav stabilitetsgrad, er det foretrukket å hydrogenere det direkte i reaksjonsblandingen, i hvilken det dannes ved omsetning av bromketonet med det sekundære aminet. if the intermediate V exhibits a low degree of stability, it is preferred to hydrogenate it directly in the reaction mixture, in which it is formed by reaction of the bromoketone with the secondary amine.

Det første trinn i fremgangsmåten utføres i nærvær av en protonakseptor, såsom et alkalimetall eller jordalkali metallkarbonat eller bikarbonat, eller et tertiært amin. The first step of the process is carried out in the presence of a proton acceptor, such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or a tertiary amine.

I noen tilfeller kan et overskudd over den molekylære mengde av det samme sekundære amin som ansettes med bromketonet anvendes med tilfredsstillende resultater. Vanligvis utføres dette første trinn i et inert løsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller et keton såsom et di-lavere alkylketon, f.eks. aceton eller metyl-keton. Det er uviktig om aminet tilsettes til bromketonet, mens begge eller kun en av dem er oppløst i løsningsmidlet, eller omvendt at bromketonet tilsettes til aminet, og at fremdeles begge er i oppløsning eller kun en av dem. Den hensiktsmessige måte å gjennomføre det første trinn, vil velges avhengig av egenskapene til reaktantene og deres reaktivitet. Reaksjonstemperaturen tilpasses også avhengig av reaktiviteten til de to reaktanter, selv om det vanligvis foretrekkes koketemperaturen til løsningsmidlet. In some cases an excess over the molecular amount of the same secondary amine employed with the bromoketone can be used with satisfactory results. Usually this first step is carried out in an inert solvent, such as a lower alkanol, e.g. methanol or ethanol, or a ketone such as a di-lower alkyl ketone, e.g. acetone or methyl ketone. It is unimportant whether the amine is added to the bromoketone, while both or only one of them is dissolved in the solvent, or conversely that the bromoketone is added to the amine, and both are still in solution or only one of them is. The appropriate way to carry out the first step will be chosen depending on the properties of the reactants and their reactivity. The reaction temperature is also adjusted depending on the reactivity of the two reactants, although the boiling temperature of the solvent is usually preferred.

Det andre trinn i fremgangsmåten, dvs. hydrogenereingen, kan utføres ved enhver konvensjonell hydrogeneringsfrem-gangsmåte som vil omdanne et keton til en hydroksygruppe. The second step in the process, i.e. the hydrogenation, can be carried out by any conventional hydrogenation process which will convert a ketone into a hydroxy group.

Vi har dog funnet at hydrogeneringen best utføres ved å anvende et metallhydrid, fortrinnsvis et dobbelthydrid, såsom NaBH4, LiAlH4, osv. ved konvensjonelle fremgangsmåter i et løsningsmiddel som er inert til hydrogenerisngsreak-sjonen, som i tilfelle NaBH4kan være vann eller en lavere alkanol, såsom metanol eller etanol, begge i nærvær av va-rierende mengder av vann eller vannfrie betingelser; eller alternativt når det f.eks. anvendes L1A1H4kan løsningsmid-let være en dietyleter, tetrahydrofuran eller lignende, ved en temperatur som kan ligge i området fra 5 °C til koketemperaturen for det valgte løsningsmiddel. However, we have found that the hydrogenation is best carried out by using a metal hydride, preferably a double hydride, such as NaBH4, LiAlH4, etc. by conventional methods in a solvent that is inert to the hydrogenation reaction, which in the case of NaBH4 can be water or a lower alkanol, such as methanol or ethanol, both in the presence of varying amounts of water or anhydrous conditions; or alternatively when it e.g. if L1A1H4 is used, the solvent can be a diethyl ether, tetrahydrofuran or the like, at a temperature that can lie in the range from 5 °C to the boiling temperature of the chosen solvent.

Når mellomproduktet ikke isoleres fra reaksjonsblandingen til det første reaksjonstrinn, og avhengig av naturen til det valgte hydrogeneringsmiddel, kan dette tilsettes direkte til mellomproduktreaksjonsblandingen, enten i form av en oppløsning i et hensiktsmessig løsningsmiddel, som ikke griper inn i hydrogeneringen og oppløsningen av hydrogeneringsmidlet tilsettes under opprettholdelse av blandingen på tilbakeløpstemperaturen eller ved en lavere temperatur som kan finnes å være mer hensiktsmessig, avhengig av den observerte reaksjonshastighet; eller hydrogeneringsmidlet kan tilsettes posjonsvis eller dråpevis tilsetting av dets oppløsning i et egnet oppløsningsmiddel, under opprettholdelse av reaksjonsblandingen på 0-5 C inntil tilsetning er fullført, og deretter å oppvarme blandingen til koking under tilbakeløp inntil omsetningen er fullstendig. When the intermediate product is not isolated from the reaction mixture of the first reaction step, and depending on the nature of the selected hydrogenating agent, this can be added directly to the intermediate reaction mixture, either in the form of a solution in a suitable solvent, which does not interfere with the hydrogenation and the solution of the hydrogenating agent is added under maintaining the mixture at the reflux temperature or at a lower temperature that may be found to be more appropriate, depending on the observed reaction rate; or the hydrogenating agent may be added by portionwise or dropwise addition of its solution in a suitable solvent, maintaining the reaction mixture at 0-5 C until addition is complete, and then heating the mixture to reflux until the reaction is complete.

Selvsagt vil en fagmann velge en fremgangsmåte som er hensiktsmessig når det gjelder naturen til hydrogeneringsmidlet og substratet, og reaktanten som anvendes. Of course, a person skilled in the art will choose a method which is appropriate in terms of the nature of the hydrogenating agent and the substrate, and the reactant used.

En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, består av å sette en aminoalkohol med delformel VI metaldehyd med delformel VII ved en temperatur på mellom 0°C og 20 °C i et løsningsmddel, fortrinnsvis en lavere alkanol An alternative method for the preparation of the compound according to the invention consists of placing an amino alcohol with partial formula VI metaldehyde with partial formula VII at a temperature of between 0°C and 20°C in a solvent, preferably a lower alkanol

såsom metanol eller etanol under tilsetning i posjoner av et hydrogeneringsmiddel, fortrinnsvis valgt fra metallhydrider eller doble hydrider eller doble cyanohydrider, såsom natriumborcyanohydrid eller litiumborcyanohydrid, hvorav disse siste hydrogenerisngsmidler er foretrukket. such as methanol or ethanol during the addition in portions of a hydrogenating agent, preferably selected from metal hydrides or double hydrides or double cyanohydrides, such as sodium boron cyanohydride or lithium boron cyanohydride, of which these last hydrogenating agents are preferred.

Når tilsetningen av hydrogeneringsmidlet avsluttes, får blandingen langsomt nå romtemperatur for å fullføre reaksjo-nen. When the addition of the hydrogenating agent is finished, the mixture is slowly allowed to reach room temperature to complete the reaction.

Det vil være klart for en fagmann i organisk kjemi at den sist beskrevne fremstillingsmåte er hensiktsmessig når symbolet X i delformel VII ovenfor representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe. It will be clear to a person skilled in organic chemistry that the last described method of preparation is appropriate when the symbol X in partial formula VII above represents a linear or branched alkyl group.

Alternativt kan hydrogeneringen urføres under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, såsom hydrogen i nærvær av en katalysator. Alternatively, the hydrogenation can be carried out using conventional methods, such as hydrogen in the presence of a catalyst.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse utviser antihypertensiv, blodplateaggregasjonshemmende, hypolipe-misk, antianoksisk, spasmolytisk, antitrombotisk og CA<++>antagoniserende aktivitet. The compounds of this invention exhibit antihypertensive, antiplatelet aggregation, hypolipemic, antianoxic, spasmolytic, antithrombotic and CA<++>antagonizing activity.

Den antihypertensive aktivitet ble testet på en gruppe avThe antihypertensive activity was tested on a group of

5 SH-rotter (spontant hypertensive rotter) på 5 DOCA rotter (deoksycortikosteron acetat og netriumklorid ladede rotter), som veide 200 + 10 g, og var fastende i 18 timer og behandlet oralt med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen suspendert i 0,5$ gummi arabicum. 5 SH rats (spontaneously hypertensive rats) of 5 DOCA rats (deoxycorticosterone acetate and sodium chloride loaded rats), which weighed 200 + 10 g, and were fasted for 18 hours and treated orally with the compounds according to the invention suspended in 0.5$ gum arabic.

Forandringer i blodtrykk (mm Hg) før (T=0) og etter behandling (2,4 og 6 timer) ble målt I henhold til fremgangsmåten med halearterie pletysmografi som beskrevet i ["Spontane-ously hypertensive rats (SKR), guidelines for breeding, care and use", SKR Conference, 1976, side 11.] Changes in blood pressure (mm Hg) before (T=0) and after treatment (2, 4 and 6 hours) were measured according to the method of tail artery plethysmography as described in ["Spontaneously hypertensive rats (SKR), guidelines for breeding , care and use", SKR Conference, 1976, page 11.]

Hjertehastigheten ble også undersøkt (BP Recorder No. 8006 levert av Basile, Comerio, Italia). Det arterielle trykk før behandling var 210 + 10 mmHg i SKR og 200 + 10 i DOCA rotter. Heart rate was also examined (BP Recorder No. 8006 provided by Basile, Comerio, Italy). The arterial pressure before treatment was 210 + 10 mmHg in SKR and 200 + 10 in DOCA rats.

Tabell I viser at de testede forbindelser er i besittelse av stor antihypertensivitet. Table I shows that the tested compounds possess great antihypertensive activity.

Den maksimale effekt ble nedtegnet 2-4 timer etter behandlig og varigheten av effekten var mere enn 6 timer; i dette tidsrom ble det ikke registrert bemerkelsesverdig økning av hj"ertehastigheten. Noen av forbindelsene ble testet på SH-rotter, en dose på 1 og/eller 5 mg/kg og deres aktivitet syntes å være doseavhengig. F.eks. forårsaket administrering av 5 mg/kg p.o. av MG 28401, M 28427 og MG 38007 en trykksenkning på henholdsvis 37,6, 26,2 og 20 mm Hg. Administrering av 1 mg/kg p.o. av NG 28427 forårsaker en trykksenkning på 17,4 mm hg. The maximum effect was recorded 2-4 hours after treatment and the duration of the effect was more than 6 hours; during this period no remarkable increase in heart rate was recorded. Some of the compounds were tested in SH rats, a dose of 1 and/or 5 mg/kg and their activity appeared to be dose-dependent. For example, the administration of 5 mg/kg p.o. of MG 28401, M 28427, and MG 38007 a BP reduction of 37.6, 26.2, and 20 mm Hg, respectively. Administration of 1 mg/kg p.o. of NG 28427 causes a BP reduction of 17.4 mm Hg.

Under de samme betingelser var tobalosin lite aktiv i en dose på 5 mg/kg p.o. (trykksenkning 13 mm Hg). For å teste antagonismen mot fenylefrin (PHE) indusert hypertensjon ble hanrotter Cri:CD (SD)BR bedøvet med uretan, 1 g/kg i.p. Under the same conditions, tobalosin was little active at a dose of 5 mg/kg p.o. (pressure drop 13 mm Hg). To test the antagonism against phenylephrine (PHE) induced hypertension, male Cri:CD (SD)BR rats were anesthetized with urethane, 1 g/kg i.p.

PHE ble administrert simultativt og dose-responskurver ble erholdt (kontroller). Doseresponskurvene ble likeledes erholdt etter administrering av forsøksmedikamenter (1 mg/kg i.v.). Fra de to kurver ble den PHE dose beregnet som forårsaket en 50 mm Hg økning av det arterielle trykk. PHE dosen var ca. 3 ganger, sammenlignet med kontrollene, etter administrering av MG 28401 og MG 28427, og ca. 9 ganger etter administrering av MG 38007, MG 38060, MG 38041. PHE was administered simultaneously and dose-response curves were obtained (controls). The dose-response curves were also obtained after administration of experimental drugs (1 mg/kg i.v.). From the two curves, the PHE dose that caused a 50 mm Hg increase in arterial pressure was calculated. The PHE dose was approx. 3 times, compared to the controls, after administration of MG 28401 and MG 28427, and approx. 9 times after administration of MG 38007, MG 38060, MG 38041.

Beskyttelsemot toksiske adrenalindoser ble testet som følger. Grupper på 10 - 20 hanmus CrI:CD 1(CR) BR ble behandlet oralt med bærer (kontroller) og med forskjellige doser av forbindelsene. Etter 2 timer ble 14,5 mg/kg av 1-adrenalin administrert intraperitorialt og mortalitet ble nedtegnet etter 24 timer; i kontrollene var mortaliteten 100$. Fra log-dose-$ beskyttelseskurver ble de 50$ beskyt-tende doser beregnet (Litchfield et al., J.Pharmakol. Exp. Ther. 96, 99, 1949). Protection against toxic epinephrine doses was tested as follows. Groups of 10 - 20 male CrI:CD 1(CR) BR mice were treated orally with vehicle (control) and with various doses of the compounds. After 2 hours, 14.5 mg/kg of 1-adrenaline was administered intraperitorially and mortality was recorded after 24 hours; in the controls the mortality was 100$. From log-dose-protection curves, the 50$ protective doses were calculated (Litchfield et al., J.Pharmakol. Exp. Ther. 96, 99, 1949).

Tabell 2 viser resultatene erholdt med noen av forbindelsene sammenlignet med kjente medikamenter. Reseptorbindingsforsøket for binding av<3>H-pazosin,<3>H-klonidin og<3>H-spiperon-bindingen til rottehjernemembranen ble utført i henhold til [Greenberg et al., Life Sei. 19, 69, 1976, and U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13, 454, 1977.] Table 2 shows the results obtained with some of the compounds compared to known drugs. The receptor binding assay for the binding of <3>H-pazosin, <3>H-clonidine and <3>H-spiperone binding to the rat brain membrane was performed according to [Greenberg et al., Life Sei. 19, 69, 1976, and U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13, 454, 1977.]

Data for de testede forbindelser er oppført i tabell 3, hvor 50$ hemmende konsentrasjoner (IC50) av tibalosine og urapidil også er oppført. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser en god affinitet mot cx^-adrenergiske reseptorer, sammenlignbar med eller høyere enn de to smmenligningssubstanser, og dårlig eller ingen affinitet mot oc2-adrener6iske reseptorer. Data for the compounds tested are listed in Table 3, where the 50% inhibitory concentrations (IC50) of tibalosine and urapidil are also listed. The compounds according to the invention show a good affinity towards cx-adrenergic receptors, comparable to or higher than the two comparison substances, and poor or no affinity towards oc2-adrenergic receptors.

En moderat affinitet mot serotoninergiske2(5-HT2) reseptorer utvises av MG 38007 og MG 28401. Effekten på blodplateaggregasjonen ble testet ex vivo i henhold til fremgangsmåten til Minsker. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 210, 37, 1979) noe modifisert. Grupper på 3 rotter (280-350 g) ble behandlet oralt med bærer (kontroller) og forbindelser (0,15 mM/kg). Blod ble tatt og samlet fra rotter i hver grupper 1 time etter behandling og det blodplaterike plasma (PRP) ble separert ved sentrifugering. A moderate affinity towards serotoninergic 2(5-HT2) receptors is shown by MG 38007 and MG 28401. The effect on platelet aggregation was tested ex vivo according to the method of Minsker. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 210, 37, 1979) somewhat modified. Groups of 3 rats (280-350 g) were treated orally with vehicle (control) and compounds (0.15 mM/kg). Blood was drawn and collected from rats in each group 1 hour after treatment and the platelet-rich plasma (PRP) was separated by centrifugation.

Blodplateaggregasjonen ble stimulert med kollagen (2-4-mcg/ml) tilsatt simultant til PRP for kontroller og behand-lede rotter. Resultatene ble vurdert fotometrisk. Hvert forsøk ble gjentatt 4 ganger i grupper på 3 dyr. Aggrega-sjonskurvene ble evaluert med hensyn til to parametre, nemlig maksimal optisk densitetsvariasjon ( maksimalaggrega-sjon) og aggregasjonshastighet. Platelet aggregation was stimulated with collagen (2-4-mcg/ml) added simultaneously to PRP for control and treated rats. The results were evaluated photometrically. Each experiment was repeated 4 times in groups of 3 animals. The aggregation curves were evaluated with regard to two parameters, namely maximum optical density variation (maximum aggregation) and aggregation rate.

Tabell 4 viser effekten nedtegnet etter behandling med noen av de testede forbindelser. De viser en aktivitet som er sammenlignbar med ticlopidin og suloctidil og kun noe lavere enn dipiridamol. Sprague Dawley Nos hanrotter (180-200 g) ble behandlet oralt i 4 etterfølgejnde dager med bærer (0,5 ml/100 gummi arabicum 2,5 $, kontroll) og med 1-2 doser av forsøksforbin-delsene, og ble ofret den femte dagen etter 18 timers fasting. Total kolesterol (CHOL), triglycerider (TG), HDL kolesterol (CHOL-HDL) ble bestemt i serum og leveren ble veid. Table 4 shows the effect recorded after treatment with some of the tested compounds. They show an activity comparable to ticlopidine and suloctidil and only somewhat lower than dipyridamole. Male Sprague Dawley Nos rats (180-200 g) were treated orally for 4 consecutive days with vehicle (0.5 ml/100 gum arabic $2.5, control) and with 1-2 doses of the test compounds, and were sacrificed on fifth day after 18 hours of fasting. Total cholesterol (CHOL), triglycerides (TG), HDL cholesterol (CHOL-HDL) were determined in serum and the liver was weighed.

Tabell 5 gir de erholdte resultater. MG 38112 forårsaker en betraktelig senkning av både CHOL og TG mens MG 38041, MG 38128 og MG 38131 senker TG og øker CHOL-HDL. Table 5 gives the results obtained. MG 38112 causes a considerable lowering of both CHOL and TG while MG 38041, MG 38128 and MG 38131 lower TG and increase CHOL-HDL.

Levervekten ble ikke berørt. Effekten av MG 38112 og MG 38131 er høyere enn med Clofibrate, hvilken som kjent forårsaker en betraktelig leverøkning. Probucol-aktiviteten er moderat og bemerkes kun etter langvarig behandling (8 dager). Liver weight was not affected. The effect of MG 38112 and MG 38131 is higher than with Clofibrate, which is known to cause considerable liver enlargement. Probucol activity is moderate and is noted only after prolonged treatment (8 days).

Den antihypoksiske aktivitet ble bestemt i henhold til The antihypoxic activity was determined according to

[Yasuda et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 233,136, 1978.][Yasuda et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 233,136, 1978.]

Grupper på 10 hanmus (21-23 g) ble behandlet oralt med bærer (kontroller) og forbindelsen i henhold til oppfinnelsen. Etter 45 eller 90 minutter ble dyrene halshugd og krampetre-kningtiden ble bestemt. Tabell 6 viser resultatene erholdt etter administrering av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, hvilke utviser en høyere aktivitet enn Suloctidil. Den orale akutte toksisitet i hanmus for forbindelser i henhold til oppfinnelsen er meget lav. F.eks. er LD5g høyere enn 500 mg/kg for MG 38041, MG 28400 og MG 38100, høyere enn 1.000 mg/kg for MG 38019, Mg 38006, MG 38112 og MG 38107; og høyere enn 2.000 mg/kg for MG 38005, MG 28401, MG 28414 og MG 28427. Groups of 10 male mice (21-23 g) were treated orally with vehicle (control) and the compound according to the invention. After 45 or 90 minutes, the animals were decapitated and the seizure duration was determined. Table 6 shows the results obtained after administration of some of the compounds according to the invention, which show a higher activity than Suloctidil. The oral acute toxicity in male mice for compounds according to the invention is very low. E.g. is LD5g higher than 500 mg/kg for MG 38041, MG 28400 and MG 38100, higher than 1,000 mg/kg for MG 38019, Mg 38006, MG 38112 and MG 38107; and higher than 2,000 mg/kg for MG 38005, MG 28401, MG 28414 and MG 28427.

Eksempel 1Example 1

cis-og trans 2 [4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperi-dinil]-5,6,dimetoksy-l-indanol (MG 28401 og MG 28427). cis-and trans 2 [4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-5,6,dimethoxy-1-indanol (MG 28401 and MG 28427).

En blanding av 3 g av 2-brom-5,6-dimetoksy-l-indanon (Barl-trop, J. Chem.Soc. 1946 958-965) (11 mmol), 2,17 g av 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin (10 mmol), 0,92 g av NaHC03(11 mmol) i 60 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk, resten behandles med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes under redusert trykk. Utbytte 3,1 g (76$) av 2-/4-(2-okso-l-benzimidazolinyl )-l-piperidinyl/-5,6-dimetoksy-l-indanon, smp. 240-242 °C. A mixture of 3 g of 2-bromo-5,6-dimethoxy-1-indanone (Barl-trop, J. Chem. Soc. 1946 958-965) (11 mmol), 2.17 g of 4-(2- oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine (10 mmol), 0.92 g of NaHCO 3 (11 mmol) in 60 ml of methanol is refluxed with stirring for 16 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is treated with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Yield 3.1 g (76$) of 2-(4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl)-5,6-dimethoxy-1-indanone, m.p. 240-242 °C.

Til 11.7 g (28,7 mmol) av sistnevnte forbindelse, oppløst i 600 ml vannfri tetrahydrofuran (THF), 2,18 g av LiAlH4(57 mmol) tilsatt gradvis under omrøring ved 20 °C i en nitrogen atmosfære, deretter får blandingen stå med omrøring i 2 timer. Etter avkjøling til 0 °C behandles overskuddet av L1A1H4med etylacetat og deretter med vann. To 11.7 g (28.7 mmol) of the latter compound, dissolved in 600 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF), 2.18 g of LiAlH4 (57 mmol) are added gradually with stirring at 20 °C in a nitrogen atmosphere, then the mixture is allowed to stand with stirring for 2 hours. After cooling to 0 °C, the excess of L1A1H4 is treated with ethyl acetate and then with water.

Dannede salter filtreres fra og oppløsningen konsentreres under redusert trykk. Det erholdte råprodukt renses ved "flash"-kromatografi over en kolonne som er fylt med silicagel 60 Merck 230-400 mesh og eluering med en CHCI3: CH3OH 95:5 blanding. Formed salts are filtered off and the solution is concentrated under reduced pressure. The crude product obtained is purified by "flash" chromatography over a column filled with silica gel 60 Merck 230-400 mesh and elution with a CHCl3:CH3OH 95:5 mixture.

Utbytte 2,6 g ( 22%) av cis-isomer, smp. 264-266 °C etter vasking med varm etanol-dietyleterblanding; og 4,7 g (40$) av trans-isomeren, smp. 245-247 °C , etter vasking som ovenfor. -■-H NMR-analysen (300 MHz, Py d5) bekreftet cis- hhv. trans-strukturen til de to isomere. Yield 2.6 g (22%) of cis-isomer, m.p. 264-266 °C after washing with hot ethanol-diethyl ether mixture; and 4.7 g (40$) of the trans isomer, m.p. 245-247 °C, after washing as above. The -■-H NMR analysis (300 MHz, Py d5) confirmed cis- resp. the trans structure of the two isomers.

Eksempel 2Example 2

cis og trans 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl] cis and trans 2-[4-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl]

-5,6-dimetoksy-l-indanol (MG 28404 og MG 28414).-5,6-dimethoxy-1-indanol (MG 28404 and MG 28414).

En blanding av 3 g av 2-bromo-5,5-dimetoksy-l-indanon (11 mmol), 2,16 g av 1-cinnamoylpiperazin (10 mmol), 0,9 g av natriumbikarbonat (11 mmol) i 9 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Deretter tilsettes dråpevis til den kokende blanding 0,77 g av NaBH^(20 mmol) oppløst i 1,5 ml vann og koketemperaturen opprettholdes i ytterligere 4 timer. A mixture of 3 g of 2-bromo-5,5-dimethoxy-1-indanone (11 mmol), 2.16 g of 1-cinnamoylpiperazine (10 mmol), 0.9 g of sodium bicarbonate (11 mmol) in 9 ml methanol is refluxed with stirring for 16 hours. 0.77 g of NaBH^ (20 mmol) dissolved in 1.5 ml of water is then added dropwise to the boiling mixture and the boiling temperature is maintained for a further 4 hours.

Blandingen avkjøles deretter, noe som forårsaker utfelling av et bunnfall som samles og vaskes med vann. The mixture is then cooled, causing the precipitation of a precipitate which is collected and washed with water.

Etter krystakisering fra etanol erholdes 1,47 g av cis-isomer, (utbytte 36 $), smp. 204-206 °C. After crystallization from ethanol, 1.47 g of the cis isomer are obtained (yield 36$), m.p. 204-206 °C.

Den filtrerte moderlut fra reaksjonsblandingen gjøres sur med vandig 15 $ HCL og konsentreres under redusert trykk. Resten gjøres alkalisk ved tilsetning av en vandig 5$ natriumkarbonatoppløsning og ekstraheres med metylendiklorid. Den organiske fase vaskes med vann inntil den er nøytral og tørkes over natriumsulfat. Resten, som erholdes ved fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk, krystalliseres fra aceton. 1,22 g av av trans.-is orne r en erholdes (utbytte 30$), smp. 168-170 °C. The filtered mother liquor from the reaction mixture is acidified with aqueous 15% HCL and concentrated under reduced pressure. The residue is made alkaline by the addition of an aqueous 5% sodium carbonate solution and extracted with methylene dichloride. The organic phase is washed with water until it is neutral and dried over sodium sulfate. The residue, which is obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, is crystallized from acetone. 1.22 g of trans.-is orne is obtained (yield 30$), m.p. 168-170 °C.

Eksempel 3 Example 3

trans 5,6-dimetoksy-2-(n-oktylamino)-l-indanol (MG 28400) trans 5,6-dimethoxy-2-(n-octylamino)-1-indanol (MG 28400)

Til en blanding av 2,5 g av 2-amino-5,6-dimetoksy-l-indanol hydroklorid (10,2 mmol) (R. Perrone et al., il Farmaco, Ed. Sei., 39 255-264, 1984), 1,44 g av oktanal (11,2 mmol) og 100 ml metanol tilsettes gradvis under omrøring ved 5 °C 2,5 g av natriumcyanoborhydrid (39,8 mmol). Blandingen får deretter stå og hvile ved romtemperatur over natt ved omrøring, deretter gjøres blandingen sur ved tilsetning av fortynnet HC1 under avkjøling til 5 °C, deretter tilsettes natriumbikarbonat inntil alkalisk reaksjon, og blandingen ekstraheres med kloroform. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet renses ved krystallisering fra aceton/heksan. Utbytte 1,5 g (45,7$), smp. 133-135 °C. To a mixture of 2.5 g of 2-amino-5,6-dimethoxy-1-indanol hydrochloride (10.2 mmol) (R. Perrone et al., il Farmaco, Ed. Sei., 39 255-264, 1984), 1.44 g of octanal (11.2 mmol) and 100 ml of methanol are gradually added with stirring at 5 °C 2.5 g of sodium cyanoborohydride (39.8 mmol). The mixture is then allowed to stand and rest at room temperature overnight with stirring, then the mixture is made acidic by adding dilute HC1 while cooling to 5 °C, then sodium bicarbonate is added until alkaline reaction, and the mixture is extracted with chloroform. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by crystallization from acetone/hexane. Yield 1.5 g ($45.7), m.p. 133-135 °C.

Eksempel 4 Example 4

cis og trans 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38004 og MG 38015). cis and trans 2-[4-(l-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-4,5,6-trimethoxy-l-indanol (MG 38004 and MG 38015).

En blanding av 3,3 g (llmmol) av 2-brom-4,5,6-trimetoksy-l-indanon (Haworth et al., J.Chem.Soc. 1952 1583-1588), 2,16 g A mixture of 3.3 g (11 mmol) of 2-bromo-4,5,6-trimethoxy-1-indanone (Haworth et al., J.Chem.Soc. 1952 1583-1588), 2.16 g

(10 mmol) av l-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-piperazin, 0,92 g (11 mmol) NaHC03i 8 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Etter avkjøling og opprettholdelse av temperaturen på 0-5 °C tilsettes 0,77 g (20 mmol) NaBH4i porsjoner og deretter får blandingen stå i 4 timer i romtemperatur med omrøring. Blandingen avkjøles og gjøres sur ved tilsetning av 15$ vandig HC1. Etter konsentrasjon ved redusert trykk gjøres blandingen alkalisk ved tilsetning av vandig 5$ oppløsning av natriumkarbonat og ekstraheres med metylendiklorid. Den organiske fase vaskes med EtøO inntil nøytralitet og tørkes over natrium sulfat. Ved fordampning under redusert trykk erholdes 4,2 g som en blanding av diastereoisomere cis/ trans som separeres ved flash-kromatografi over en kolonne fylt med silicagel 60 Merck 230-400 mesh, under anvendelse av kloroform til aceton 50:50 som eluent. Etter krystallisering fra aceton erholdes 1,2 g av cis-isomeren (utbytte 27,4$), smp. 162-163 °C. Ved krystallisering fra aceton erholdes 1,25 g av trans-isomeren (Utbytte 28,5$), smp. 168-170 °C. (10 mmol) of 1-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-piperazine, 0.92 g (11 mmol) of NaHCO 3 in 8 ml of methanol are refluxed with stirring for 16 h. After cooling and maintaining the temperature at 0-5 °C, 0.77 g (20 mmol) of NaBH4i are added in portions and then the mixture is allowed to stand for 4 hours at room temperature with stirring. The mixture is cooled and acidified by the addition of 15% aqueous HC1. After concentration under reduced pressure, the mixture is made alkaline by the addition of aqueous 5% sodium carbonate solution and extracted with methylene dichloride. The organic phase is washed with Et2O until neutrality and dried over sodium sulfate. By evaporation under reduced pressure, 4.2 g are obtained as a mixture of diastereoisomers cis/trans which are separated by flash chromatography over a column filled with silica gel 60 Merck 230-400 mesh, using chloroform to acetone 50:50 as eluent. After crystallization from acetone, 1.2 g of the cis-isomer is obtained (yield 27.4$), m.p. 162-163 °C. By crystallization from acetone, 1.25 g of the trans isomer is obtained (Yield 28.5$), m.p. 168-170 °C.

Eksempel 5 Example 5

cis og trans 2-[4-(2-okso-2-benzimidazolinyl)-l-piperidi-nyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38007 og MG 38019) cis and trans 2-[4-(2-oxo-2-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-4,5,6-trimethoxy-l-indanol (MG 38007 and MG 38019)

En blanding av 3,3 g av 2-brom-4,5,6-trimetoksy-l-indanon (11 mmol), 2,17 g av 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin (10 mmol), 0,92 g NaHC03(11 mmol) i 60 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 5 timer, blandingen avkjøles deretter og bunnfallet samles og vaskes med vann, og deretter med metanol i 30 minutter ved 40 °C. A mixture of 3.3 g of 2-bromo-4,5,6-trimethoxy-1-indanone (11 mmol), 2.17 g of 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine (10 mmol) , 0.92 g of NaHCO 3 (11 mmol) in 60 ml of methanol is refluxed with stirring for 5 h, the mixture is then cooled and the precipitate is collected and washed with water and then with methanol for 30 min at 40 °C.

Utbytte 3 g (68,5$ av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanon, smp. 197-199 °C (MG 38005). Yield 3 g (68.5$ of 2-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-4,5,6-trimethoxy-l-indanone, mp 197-199 °C (MG 38005).

Til 2 g (4,6 mmol) av forutgående mellomprodukt i 10 ml metanol tilsettes dråpevis 0,35 g NaBH4(9,2 mmol) oppløst i 1 ml vann med omrøring ved koketemperaturen til løsnings-midlet. Deretter fortsettes oppvarming i ytterligere 3 timer. To 2 g (4.6 mmol) of the preceding intermediate in 10 ml of methanol, 0.35 g of NaBH4 (9.2 mmol) dissolved in 1 ml of water is added dropwise with stirring at the boiling temperature of the solvent. Heating is then continued for a further 3 hours.

Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen gjort sur ved tilsetning av vandig 15 $ HC1, og konsentreres deretter under redusert trykk, resten behandles med vandig 5 $ NagCC^opp-løsning inntil alkalisk reaksjon, og ekstraheres med CHgCI^. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Ved fordampning under redusert trykk erholdes en blanding aav cis- trans diastereoisomere som separeres ved flash-kromatografi under anvendelse av CHC^tCI^OH 95:5 som eluent. Etter krystallisering fra vandig metanol erholdes 1,38 g av cis-isomer (utbytte 68,2$) , smp. 138-239 °C. After cooling, the reaction mixture is acidified by the addition of aqueous 15% HCl, and then concentrated under reduced pressure, the residue is treated with aqueous 5% NaCl^ solution until alkaline, and extracted with CHgCl^. The organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. By evaporation under reduced pressure, a mixture of cis-trans diastereoisomers is obtained which is separated by flash chromatography using CHC^tCl^OH 95:5 as eluent. After crystallization from aqueous methanol, 1.38 g of the cis-isomer are obtained (yield 68.2%), m.p. 138-239 °C.

Ved vasking med varm aceton erholdes 0,44 g (utbytte 21,8$) af trans-isomeren, smp. 256.248 °C. By washing with hot acetone, 0.44 g (yield 21.8$) of the trans isomer is obtained, m.p. 256,248 °C.

Eksempel 6 Example 6

trans 2-(n-oktylamino)-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38006) trans 2-(n-octylamino)-4,5,6-trimethoxy-1-indanol (MG 38006)

Til 16 g av 4,5,6-trimetyloksy-l-indanon (Haworth et al., To 16 g of 4,5,6-trimethyloxy-1-indanone (Haworth et al.,

J.Chem. Soc. 1952 1583-88) i 280 ml vannfri dietyleter med temperatur 15-20 °C ved omrøring, ble vannfritt hydrogen-klorid boblet ved samtidig dråpevis tilsetning av 9 ml av n-butylnitrit til oppløsningen. Når tilsetningen av n-butylnitrit er ferdig, fortsettes bobling av HC1 ved 5°C inntil utfellingen er fullstendig. Utfellingen blir samlet og vasket med dietyleter og omkrystallisert fra etanol. Utbytte 13,4 g (74$) av 2-isonitroso-4,5,6-trimetoksy-1-indanon, smp. 203-204 °C. J. Chem. Soc. 1952 1583-88) in 280 ml of anhydrous diethyl ether at a temperature of 15-20 °C with stirring, anhydrous hydrogen chloride was bubbled by the simultaneous dropwise addition of 9 ml of n-butyl nitrite to the solution. When the addition of n-butyl nitrite is complete, bubbling of HCl at 5°C is continued until precipitation is complete. The precipitate is collected and washed with diethyl ether and recrystallized from ethanol. Yield 13.4 g ($74) of 2-isonitroso-4,5,6-trimethoxy-1-indanone, m.p. 203-204 °C.

Til en oppløsning av 2 g av ovennevnte forbindelse i 20 ml metanol, ble det tilsatt 4 ml av en 20$ oppløsning av HCL i etanol, blandingen ble så hydrogenisert i nærvær av 0,5 g av 5$ Pd/C ved romtemperatur og trykk. Katalysatoren filtreres så av,- og oppløsningen konsentreres under redusert trykk, resten blir omkrystallisert fra metanol/dietyleter for å gi 1,66 g (utbytte 76,2$) av 2-amino-4,5,6-trimetoksy-1-indanon hydroklorid, smp. 206-208 °C. To a solution of 2 g of the above compound in 20 ml of methanol, was added 4 ml of a 20% solution of HCL in ethanol, the mixture was then hydrogenated in the presence of 0.5 g of 5% Pd/C at room temperature and pressure . The catalyst is then filtered off and the solution is concentrated under reduced pressure, the residue is recrystallized from methanol/diethyl ether to give 1.66 g (yield 76.2$) of 2-amino-4,5,6-trimethoxy-1-indanone hydrochloride, m.p. 206-208 °C.

Det erholdte aminoketonhydroklorid oppløses i 50 ml metanol, så tilsettes 2 g av NaBH4i små porsjoner ved 5 °C under vedvarende omrøring. Blandingen får stå i romtemperatur i 1 time, fortynnes med vann, ekstrahert med kloroform og den organiske oppløsning tørkes over magnesiumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk krystalliseres resten fra kloroform/heksan. Produktet oppløses i metanol og behandles med HC1 i etanol for å gi 1,09 g av trans-2-amlno-4.5.6-trimetoksy-l-indanol hydroklorid ved tilsetning av dietyleter, som en utfelling med smp. 167 °C, utbytte 54&. Til en blanding av 4 g av den ovenfor nevnte erholdte hydroklorid ble 2,06 g av oktanal og 150 ml av CH30H, 4,1 g av NaBH3CN gradvis tilsatt under omrøring ved 5 °C, blandingen får stå over natt ved romtemperatur. Deretter blir blandingen av-kjølt til 5 °C, gjort sur med 15 $ig HC1, fortynnet med vann og gjort alkalisk med natriumbikarbonat, ekstrahert med kloroform og den organiske fase tørket over natriumsulfat og The obtained amino ketone hydrochloride is dissolved in 50 ml of methanol, then 2 g of NaBH4 are added in small portions at 5 °C with continuous stirring. The mixture is allowed to stand at room temperature for 1 hour, diluted with water, extracted with chloroform and the organic solution is dried over magnesium sulphate. After concentration under reduced pressure, the residue is crystallized from chloroform/hexane. The product is dissolved in methanol and treated with HCl in ethanol to give 1.09 g of trans-2-amino-4.5.6-trimethoxy-1-indanol hydrochloride on addition of diethyl ether, as a precipitate m.p. 167 °C, yield 54&. To a mixture of 4 g of the above-mentioned hydrochloride obtained, 2.06 g of octanal and 150 ml of CH 3 OH, 4.1 g of NaBH 3 CN were gradually added with stirring at 5 °C, the mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The mixture is then cooled to 5°C, acidified with 15 µg of HCl, diluted with water and made alkaline with sodium bicarbonate, extracted with chloroform and the organic phase dried over sodium sulfate and

konsentreres til tørrhet under redusert trykk.concentrated to dryness under reduced pressure.

Råproduktet blir rensen ved flash-kromatografi, med CHC13: CH3OH 95:5 som eluent. Ved omkrystaallisering fra aceton/- heksan erholdes 2 g av produktet (utbytte 39%), smp. 123-124 °C. The crude product is purified by flash chromatography, with CHC13:CH3OH 95:5 as eluent. By recrystallization from acetone/hexane, 2 g of the product are obtained (yield 39%), m.p. 123-124 °C.

Eksempel 7 Example 7

cis og trans 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimetoksy-l-tetralol (MG 38056 og MG 38035). cis and trans 2-[4-(l-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxy-l-tetralol (MG 38056 and MG 38035).

En blanding av 2,76 g av 2-bromo-6,7-dimetoksy-l-tetralon (Wilds., J.Am.Chem.Soc. 64 1421,1942), 1,9 g cinnamoylpiperazin og 0,81 g natriumbikarbonat i 20 ml metanol kokes under tilbakeløp ved omrøring i 6 timer. Fremdeles ved koketemperatur tilsettes dråpevis 0,66 g NaBH4oppløst i 3 ml vann og tilbakeløpet fortsetter i 6 timer i tillegg. A mixture of 2.76 g of 2-bromo-6,7-dimethoxy-1-tetralone (Wilds., J.Am.Chem.Soc. 64 1421,1942), 1.9 g of cinnamoylpiperazine and 0.81 g of sodium bicarbonate in 20 ml of methanol is boiled under reflux with stirring for 6 hours. Still at boiling temperature, 0.66 g of NaBH4 dissolved in 3 ml of water is added dropwise and reflux continues for an additional 6 hours.

Blandingen avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Fra den organiske fase erholdes en blanding av cis- trans diastereoisomere ved fordampning av oppløsningen; de separeres ved flash-kromatografi under anvendelse av kloroform: aceton 70:30 som eluent. Etter krystallisering fra vandig etanol erholdes 0,97 g (26,1$) av trans-isomere, smp. 102-104 °C. The mixture is cooled, diluted with water and extracted with chloroform. From the organic phase, a mixture of cis-trans diastereoisomers is obtained by evaporation of the solution; they are separated by flash chromatography using chloroform:acetone 70:30 as eluent. After crystallization from aqueous ethanol, 0.97 g (26.1$) of trans isomers are obtained, m.p. 102-104 °C.

Koblingskonstanten ble bestemt med<1>H NMR (300 Mhz) i pyridin. For trans-isomeren var den Ji 2=9«7 Hz,/ for cis-isomer en var den J^g^3»5 Hz/. The coupling constant was determined by<1>H NMR (300 Mhz) in pyridine. For the trans-isomer it was Ji 2=9-7 Hz,/ for the cis-isomer it was J^g^3-5 Hz/.

Eksempel 8Example 8

cis- og trans 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidi-nyl]-6,7-dimetoksy-l-tetralol (MG 38060 og MG 38041). cis- and trans 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-6,7-dimethoxy-1-tetralol (MG 38060 and MG 38041).

En blanding av 3 g 2-brom-6,7-dimetoksy-l-tetralon, 2,28 g 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin og 0,9 g NaHC03i 60 ml metyletylketon oppvarmes ved 60 °C under omrøring i 7 timer under en nitrogenatmosfære, omrøring fortsettes over natt ved romtemperatur. Blandingen avkjøles to 0 °C og utfellingen samles og vaskes med dietyleter. Utbytte 4,2 g (94,9$, smp. 238-239 °C) av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazoli-nyl )-l-piperidinyl] -6 , 7-dimetoksy-l-tetralon som blir brukt som sådan ved det følgende trinn. A mixture of 3 g of 2-bromo-6,7-dimethoxy-1-tetralone, 2.28 g of 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine and 0.9 g of NaHCO 3 in 60 ml of methyl ethyl ketone is heated at 60 °C with stirring for 7 hours under a nitrogen atmosphere, stirring is continued overnight at room temperature. The mixture is cooled to 0 °C and the precipitate is collected and washed with diethyl ether. Yield 4.2 g (94.9$, m.p. 238-239 °C) of 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-6,7-dimethoxy-1- tetralone which is used as such in the following step.

Til 2,95 g av ovenfornevnte forbindelse oppløst i 40 ml tetrahydrofuran (THF), tilsettes 0,53 g L1A1H4gradvis under en nitrogenatmosfære. Omrøringen blir fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer, blandingen avkjøles og det overskytende hydrid destrueres med etylacetat og med Is. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten behandles med kloroform, vaskes med vann og fordampes til tørrhet. Den distereoisomere blanding separeres ved flash-kromatografi under anvendelse av CHC13:CH30H 95:5 som eluent. To 2.95 g of the above compound dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran (THF), 0.53 g of L1A1H4 is gradually added under a nitrogen atmosphere. Stirring is continued at room temperature for a further 3 hours, the mixture is cooled and the excess hydride is destroyed with ethyl acetate and with ice. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is treated with chloroform, washed with water and evaporated to dryness. The distereoisomeric mixture is separated by flash chromatography using CHCl 3 :CH 3 OH 95:5 as eluent.

trans-isomer: utbytte 1,2 g (40,5$), smp. 206-208 °C cis-isomer: utbytte 0,4 g (13,5$), smp. 233-235 °C. trans isomer: yield 1.2 g (40.5$), m.p. 206-208 °C cis-isomer: yield 0.4 g (13.5$), m.p. 233-235 °C.

Konfigurasjonen ble bestemt med ^-H NMR (300 MHz) i CDC13. Koblingskonstanten var Ji>2=9«7 Hz for trans-isomeren og Jl2=2>5 Hz for cis-isomeren. The configuration was determined by 3-H NMR (300 MHz) in CDCl3. The coupling constant was Ji>2=9-7 Hz for the trans-isomer and Jl2=2>5 Hz for the cis-isomer.

Etterfølgende er en fullstendig rapport over det erholdte Following is a full report of what was obtained

NMR. NMR.

Eksempel 9 Example 9

cis og trans 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol (MG 38033 og MG 38025). cis and trans 2-[4-(l-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-5,6,7-trimethoxy-l-tetralol (MG 38033 and MG 38025).

Til en oppløsning med 3,54 g av 5,6,7-trimetoksy-l-tetralon (Snider et al., Organic Preparations and Procedures Int., 5(6) 291-298, 1973) i 40 ml THF tilsettes gradvis 5,64 g fenyltrimetylammoniumtribromid under omrøring ved romtemperatur i en periode på 6 timer, omrøringen fortsettes i ytterligere 30 minutter, hvoretter blandingen helles i 400 ml av en 5$ NaHCC^-oppløsning med is, og ekstraheres med dietyleter. Fra den organiske fase erholdes en rest ved fordampning og krystalliseres fra etanol. To a solution of 3.54 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone (Snider et al., Organic Preparations and Procedures Int., 5(6) 291-298, 1973) in 40 ml of THF is gradually added 5 .64 g of phenyltrimethylammonium tribromide with stirring at room temperature for a period of 6 hours, stirring is continued for a further 30 minutes, after which the mixture is poured into 400 ml of a 5% NaHCC^ solution with ice, and extracted with diethyl ether. A residue is obtained from the organic phase by evaporation and crystallized from ethanol.

Utbytte 4,09 g (86,5$) av 2-brom-5,6,7-trimetoksy-l-tetralon, smp. 107-107,5 °q. Denne mellomforbindelse brukes ved fremstillingen av titelforbindelsene ved i det vesentlige samme prosess som beskrevet i Eksempel 7 for den 6,7-dimetoksy-analoge. Rensing ble utført ved omkrystallisering fra aceton/heksan. Yield 4.09 g ($86.5) of 2-bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone, m.p. 107-107.5 °q. This intermediate compound is used in the preparation of the title compounds by essentially the same process as described in Example 7 for the 6,7-dimethoxy analogue. Purification was carried out by recrystallization from acetone/hexane.

cis-isomer: utbytte 1,45 g (32$), smp. 171-172 °C, trans-lsomer: utbytte 0,95 g (21$), smp. 140-142 °C. cis-isomer: yield 1.45 g (32$), m.p. 171-172 °C, trans isomer: yield 0.95 g (21$), m.p. 140-142 °C.

_._•_ ^ T / ^^ ^^ ^%. • ^w *^ ^*« ^ _._•_ ^ T / ^^ ^^ ^%. • ^w *^ ^*« ^

jvoni lgurasjonen DieDesiemx mea -"-li jmj<y>ik (.3UU mhz; i UDUI3. Kobllngskonstanten var J±t2= 10,23 Hz for den trans-isomere og 3,5 Hz for den cis-isomere. jvoni lguration DieDesiemx mea -"-li jmj<y>ik (.3UU mhz; in UDUI3. The coupling constant was J±t2= 10.23 Hz for the trans isomer and 3.5 Hz for the cis isomer.

Eksempel 10Example 10

trans 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolidinyl)-l-piperidinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol (MG 38028). trans 2-[4-(2-oxo-l-benzimidazolidinyl)-l-piperidinyl]-5,6,7-trimethoxy-l-tetralol (MG 38028).

Ved i det vesentlige den samme prosess som beskrevet i den første del av eksempel 8 for den 6,7-dimetoksy-analoge, ble mellomproduktet 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidi-nyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralon fremstilt i 70 $ utbytte og utviste smeltepunkt 215 °C. Til 5 g av dette mellomprodukt oppløst i 100 ml THF, tilsettes gradvis 1,23 g LiAlH4under omrøring under en nitrogenatmosfære ved 10 °C, hvorpå omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 5 timer. By essentially the same process as described in the first part of Example 8 for the 6,7-dimethoxy analogue, the intermediate 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]- 5,6,7-trimethoxy-l-tetralone prepared in 70$ yield and exhibited melting point 215 °C. To 5 g of this intermediate dissolved in 100 ml of THF, 1.23 g of LiAlH 4 is gradually added with stirring under a nitrogen atmosphere at 10 °C, after which stirring is continued at room temperature for 5 hours.

Etter avkjøling til 0 °C destrueres det overskytende hydrid med etylacetat og så med vann, og blandingen filtreres. After cooling to 0 °C, the excess hydride is destroyed with ethyl acetate and then with water, and the mixture is filtered.

Filtratet fordampes til tørrhet under redusert trykk, resten oppløses i kloroform og solventen fjernes i vakuum. Ved kolonnekromatografi og eludering med kloroform : aceton 60:40, erholdes trans-isomeren, smp. 237-239 °C, utbytte 2,5 g (49,8$). The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform and the solvent is removed in vacuo. By column chromatography and elution with chloroform : acetone 60:40, the trans isomer is obtained, m.p. 237-239 °C, yield 2.5 g ($49.8).

Konfigurasjonen bler bestemt med ^H NMR (300 Mz) i pyridin. Koplingskonstanten var J = 10,23 Hz. The configuration is determined by ^H NMR (300 Mz) in pyridine. The coupling constant was J = 10.23 Hz.

Ved fremgangsmåter i det vesentlige identiske med dem som er beskrevet i den ovenstående beskrivelse og i eksemplene, ble følgende forbindelser fremstilt. Utbyttene ved slutt-trinnet og smeltepunkt er angitt. By methods essentially identical to those described in the above description and in the examples, the following compounds were prepared. The yields at the final step and melting point are indicated.

Eksempel 11Example 11

cis- og trans-2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazolinyl)- cis- and trans-2-[4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-

piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol.piperidinyl]-4,5,6-trimethoxy-1-indanol.

Fremstilt fra 2-brom-4,5,6-trimetoksy-l-indanon og 4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazolinyl)-piperidin i nærvær av NaHC03og hydrogenering av mellomproduktet med NaBR"4. Den diaste reomere blanding ble separert ved flash-kromatografi over silicagel og eluert med CHCl3:CH30H 95:5 blanding. Prepared from 2-bromo-4,5,6-trimethoxy-1-indanone and 4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-piperidine in the presence of NaHCO3 and hydrogenation of the intermediate with NaBR"4. The diastereomeric mixture was separated by flash chromatography over silica gel and eluted with CHCl 3 :CH 3 OH 95:5 mixture.

cis (MG 38119) : 39,8$, smp. 242-244 °C cis (MG 38119) : 39.8$, m.p. 242-244 °C

trans (MG 38122 : 13,3$, smp. 244-246 °C. trans (MG 38122 : 13.3$, m.p. 244-246 °C.

Eksempel 12Example 12

els og trans-2-[4-(2-okso-5-kloro-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanol. els and trans-2-[4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-5,6-dimethoxy-1-indanol.

Fremstilt av 4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazolinyl)-l-piperi-din og 2-brom-5,6-dimetoksy-l-indanon som beskrevet i det foregående eksempel. Ketonmellomproduktet 2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazollnyl)-l- piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l -indanon (MG 38120) ble erholdt i 70,1 $ utbytte og har smp. 250-254 °C. Prepared from 4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-1-piperidine and 2-bromo-5,6-dimethoxy-1-indanone as described in the previous example. The ketone intermediate 2-[4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolnyl)-1-piperidinyl]-5,6-dimethoxy-1-indanone (MG 38120) was obtained in 70.1$ yield and has m.p. 250-254 °C.

Ved hydrogenering med NaBH4ble den eneste cis formen isolert i 47,8$ utbytte. Ved å bruke LiAlR"4 som hydrogeneringsmiddel erholdes en blanding av els og trans-formene og separeres ved kromatografi over silicagel. Utbytte var 27,9$ i cis og 37,8$ i trans form. On hydrogenation with NaBH4, the only cis form was isolated in 47.8$ yield. By using LiAlR"4 as a hydrogenating agent, a mixture of els and the trans forms is obtained and separated by chromatography over silica gel. The yield was 27.9$ in the cis and 37.8$ in the trans form.

cis (MG 38121) : 279-281 °C cis (MG 38121) : 279-281 °C

trans (MG 38131): 259-261 °C trans (MG 38131): 259-261 °C

Eksempel 13Example 13

cis og trans-benzamid-l-piperidinyl)-5,6-dimetoksy-l-indanol . cis and trans-benzamide-1-piperidinyl)-5,6-dimethoxy-1-indanol.

Fremstilt av 4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-piperidin hydrokloridhydrobromid og 2-brom-5,6-dimetoksy-l-indanon uten isolering av det ketonmellomproduktet og ved å bruke NaBH"4 som hydrogener ingsmiddel. Utbytte 54,7$. smp. 255-256 °C (kloroform/dietyleter). Prepared from 4-(2-methyl-1-benzimidazolinyl)-piperidine hydrochloride hydrobromide and 2-bromo-5,6-dimethoxy-1-indanone without isolation of the ketone intermediate and using NaBH"4 as hydrogenating agent. Yield 54.7 mp 255-256 °C (chloroform/diethyl ether).

Ved fremgangsmåter som er analoge til dem i de ovennevnte eksempler ble følgende forbindelser fremstilt ved å starte med de passende mellomprodukter. By procedures analogous to those in the above examples, the following compounds were prepared starting with the appropriate intermediates.

Eksempel 15 Example 15

cis-2-(4-benzamido-1-piperidinyl)-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38107): 62,3$, smp. 197,5-198,5 °C. cis-2-(4-benzamido-1-piperidinyl)-4,5,6-trimethoxy-1-indanol (MG 38107): 62.3$, m.p. 197.5-198.5 °C.

Eksempel 16 Example 16

cjLs-2-[4-( 2-metoksyfenyl )-l-piperazinyl] -5 ,6-dimetoksy-l-indanol (MG 38100): 44,7$, smp. 192-194 °C. cis-2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-5,6-dimethoxy-1-indanol (MG 38100): 44.7$, m.p. 192-194 °C.

Eksempel 17 Example 17

trans-2-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38099) : 29,8$, 167-168 °C (etanol). trans-2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-4,5,6-trimethoxy-1-indanol (MG 38099) : 29.8$, 167-168 °C (ethanol).

Eksempel 18 Example 18

2-[4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol . 2-[4-(2-methyl-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-4,5,6-trimethoxy-1-indanol.

cis (MG 38129); 42,8$; 198-200 °C (isopropanol)cis (MG 38129); 42.8$; 198-200 °C (isopropanol)

irans (MG 38133); 17,2$; 151-153 °C (etanol).Iranian (MG 38133); 17.2$; 151-153 °C (ethanol).

Eksempel 19Example 19

cis og trans-2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazolinyl )-l-piperidinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol. cis and trans-2-[4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-5,6,7-trimethoxy-1-tetralol.

cis (MG 16489) 10$, 124-126 °C (CHCl3/petroleum eter) trans (MG 16456) 40$; 222-224 °C (isopropanol) cis (MG 16489) 10$, 124-126 °C (CHCl3/petroleum ether) trans (MG 16456) 40$; 222-224 °C (isopropanol)

Ketonmellomproduktet, 2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazo-linyl)-l-piperidinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralon (MG 16459) viste et smp. på 205-209 °C (metyletylketon). The ketone intermediate, 2-[4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone (MG 16459) showed a m.p. at 205-209 °C (methyl ethyl ketone).

Eksempel 20 Example 20

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperilidenyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanon (MG 38114) : 25,3$, smp. 174-177 °C. 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperylidenyl]-4,5,6-trimethoxy-1-indanone (MG 38114) : 25.3$, m.p. 174-177 °C.

Eksempel 21 Example 21

cis-2-f4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-metyl-1-piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38142): 30,3$, smp. 224 - 226 °C (etanol ). cis-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-methyl-1-piperidinyl]-4,5,6-trimethoxy-1-indanol (MG 38142): 30.3$, m.p. 224 - 226 °C (ethanol).

Eksempel 22 Example 22

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanon (MG 38136) : 47,3$, 224-226 °C (DMF/H20). 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-5,6-dimethoxy-1-indanone (MG 38136) : 47.3$, 224-226 °C (DMF/H 2 O).

Eksempel 23 Example 23

cis-2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-metyl-1-piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanol (MG 38140): 47,4$, smp. 236-238 °C (CHCl3/etyleter). cis-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-methyl-1-piperidinyl]-5,6-dimethoxy-1-indanol (MG 38140): 47.4$, m.p. 236-238 °C (CHCl3/ethyl ether).

Eksempel 24 Example 24

2-[4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol. 2-[4-(2-methyl-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-5,6,7-trimethoxy-1-tetralol.

cis (MG 16490): 15$, smp. 100-104 °C cis (MG 16490): 15$, mp. 100-104 °C

trans (MG 16478): 26$, smp. 100-105 °C trans (MG 16478): 26$, mp. 100-105 °C

NMR-spektrene bekrefter strukturenThe NMR spectra confirm the structure

Eksempel 25 Example 25

trans-2-(4-benzamido-l-piperidinyl)-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol (MG 16480), 15$, smp. 190-192 °C. trans-2-(4-benzamido-l-piperidinyl)-5,6,7-trimethoxy-l-tetralol (MG 16480), 15$, m.p. 190-192 °C.

Claims

1. A compound with formula

in its cis or trans configuration and mixtures thereof, wherein n represents an integer selected from 1 and 2, R, R 1 and R 2 represent hydrogen or a lower alkoxy group, provided that at least 2 alkoxy groups are present, or two adjacent groups selected from R+R^ and R^ +R2 represent an alkylenedioxy group, R3 represents a divalent group

wherein Y represents hydrogen or halogen,

in which K4 represents a lower aiKyi group,

wherein W represents hydrogen, phenyl, alkoxyphenyl, 2-furoyl, nicotinoyl group or a group

in which Z represents 2-thienyl or phenyl optionally substituted with 1-3 halogen or alkoxy groups, and its salts with inorganic acids, organic acids, cation exchange resins and complexes with cyclodextrins.

2. A compound with formula

in its cis or trans configuration and mixtures thereof, wherein R, R^, R2 and R3 have the same meanings as in claim 1, and its salts with inorganic and organic acids.

3. A compound with formula

in its cis or trans configuration and mixtures thereof in which R, R^, R2 and R3 have the same meanings as in claim 1, and its salts with inorganic and organic acids.

4. A compound selected from the racemate and cis and trans stereoisomeric forms of 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-5,6-dimethoxy-1-indanol.

5. A compound selected from the racemate and cis and trans stereoisomeric forms of 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-4,5,6-trimethoxy-1-indanol.

6. A compound selected from the racemate and cis and trans stereoisomeric forms of 2-[4-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl]-5,6-dimethoxy-1-indanol.

7. A compound selected from the racemate and cis and trans stereoisomeric forms of 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1 piperidinyl]-6,7-dimethoxy-1-tetralol.

8. A compound selected from the racemate and cis and trans stereoisomeric forms of 2-(4-benzamido-1-piperidinyl)-5,6-dimethoxy-1-indanol.

9. A compound selected from the racemate and cis and trans stereoisomeric forms of 2-(4-benzamido-1-piperidinyl)-4,5,6-trimethoxy-1-indanol.

10. A compound selected from the racemate and cis and trans stereoisomeric forms of 2-[4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-5,6-dimethoxy-1-indanol.

11. A compound with formula

wherein n represents an integer selected from 1 and 2, R, R^ and Rg represent hydrogen or a lower alkoxy group, with the proviso that at least two alkoxy groups are present, or two juxtaposed groups selected from R?R^ and R1 +R2 represents an alkylene-dioxy group, R 3 represents a divalent group selected from wherein Y represents hydrogen or halogen,

wherein A is a group selected from

wherein R4 represents a lower alkyl group,

wherein W represents hydrogen, phenyl, alkoxyphenyl, 2-furoyl, nicotinyl group or a group -CO-CH=CH-Z in which Z represents 2-thienyl or phenyl optionally substituted with 1-3 halogen or alkoxy groups.

12. A method for the preparation of a compound of formula

wherein n represents an integer selected from i and ^ R, R-L and Rg represent hydrogen or a lower alkoxy group, with the proviso that at least two alkoxy groups are present, or two adjacent groups selected from R+R^ and R^ +R2 represent an alkylenedioxy group, R 3 represents a divalent group selected from

wherein Y represents hydrogen or halogen,

wherein R4 represents a lower alkyl group,

wherein W represents hydrogen, phen1,methylphenyl, alkoxyphenyl, 2-furyol, nicotinoyl group or a group

in which Z represents 2-thienyl or phenyl optionally substituted with 1-3 halogen or alkoxy groups, characterized by reacting a halogen ketone with formula

with a secondary amine of formula HNR3, wherein R, R^, R2 and R3 and n have the same meanings as in claim 1 in the presence of a proton acceptor and optionally in the presence of an inert solvent, and to hydrogenate the obtained amino ketone with formula

in a conventional way.

13. Procedure for the preparation of a compound of formula

characterized by reacting an amino alcohol of formula

in which R, R^, R2, R3 and n have the same meanings as in claim 1, with an aldehyde of formula OHC-X in which X represents a linear or branched alkyl group with a temperature of between 0 °C and 20 °C in a inert organic solvent, during the addition to the reaction mixture of a hydrogenating agent selected from metal hydrides, metal double hydrides, metal double cyanohydrides and hydrogen in the presence of a catalyst.

14. A method according to claim 11, characterized in that the hydrogenating agent is sodium boron cyanohydride.

15. A method according to claim 11, characterized in that the hydrogenating agent is lithium boron cyanohydride.