NO753062L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO753062L NO753062L NO753062A NO753062A NO753062L NO 753062 L NO753062 L NO 753062L NO 753062 A NO753062 A NO 753062A NO 753062 A NO753062 A NO 753062A NO 753062 L NO753062 L NO 753062L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- cis
- well
- acceptable salts
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 7
- QTJVCDNDJFHYIR-VWNXMTODSA-N (4aR,8aS)-4a-(3-methoxyphenyl)-2-(2-phenylethyl)-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydroisoquinoline Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCN1C[C@H]2CCCC[C@]2(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC QTJVCDNDJFHYIR-VWNXMTODSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- RZQYAGNFCZDLPG-GGAORHGYSA-N 3-[(4aR,8aS)-2-(2-phenylethyl)-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydroisoquinolin-4a-yl]phenol Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCN1C[C@H]2CCCC[C@]2(CC1)C1=CC(=CC=C1)O RZQYAGNFCZDLPG-GGAORHGYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 3
- MRCIZXDLCLSQSU-QUCCMNQESA-N (4aR,8aS)-2-(cyclopropylmethyl)-4a-(3-methoxyphenyl)-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydroisoquinoline Chemical group C1(CC1)CN1C[C@H]2CCCC[C@]2(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC MRCIZXDLCLSQSU-QUCCMNQESA-N 0.000 claims 1
- ZMMPBZMELZHMIT-ZBFHGGJFSA-N 3-[(4aR,8aS)-2-methyl-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydroisoquinolin-4a-yl]phenol Chemical group CN1C[C@H]2CCCC[C@]2(CC1)C1=CC(=CC=C1)O ZMMPBZMELZHMIT-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CCHNWURRBFGQCD-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclohexan-1-one Chemical compound ClC1CCCCC1=O CCHNWURRBFGQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- DUOKTVFXVRZKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-cyano-1-phenylcyclohex-2-en-1-yl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC=C1C#N DUOKTVFXVRZKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYKOCNRDYSODOJ-BBRMVZONSA-N (4ar,8ar)-2-methyl-4a-phenyl-4,5,6,7,8,8a-hexahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1([C@]23CC(=O)N(C([C@@H]2CCCC3)=O)C)=CC=CC=C1 AYKOCNRDYSODOJ-BBRMVZONSA-N 0.000 description 2
- MEUQJLPINLZBFO-BBRMVZONSA-N (4ar,8ar)-4a-(3-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8,8a-hexahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC([C@]23[C@@H](CCCC2)C(=O)NC(=O)C3)=C1 MEUQJLPINLZBFO-BBRMVZONSA-N 0.000 description 2
- ZVUPIZCQKCQXCR-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-2-methyl-4a-phenyl-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydroisoquinoline Chemical compound C1([C@]23CCN(C[C@H]2CCCC3)C)=CC=CC=C1 ZVUPIZCQKCQXCR-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- NDEBTTKKQOYLNO-WBVHZDCISA-N (4ar,8as)-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=CC([C@]23[C@H](CCCC2)CN(C)CC3)=C1 NDEBTTKKQOYLNO-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- XBMJPPLETQINDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O XBMJPPLETQINDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- GHCJLQGFFNKTCD-YOEHRIQHSA-N (4ar,8ar)-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-4,5,6,7,8,8a-hexahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC([C@]23[C@@H](CCCC2)C(=O)N(C)C(=O)C3)=C1 GHCJLQGFFNKTCD-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- GHCJLQGFFNKTCD-PBHICJAKSA-N (4ar,8as)-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-4,5,6,7,8,8a-hexahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC([C@]23[C@H](CCCC2)C(=O)N(C)C(=O)C3)=C1 GHCJLQGFFNKTCD-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-IUCAKERBSA-N (4as,8ar)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical group C1NCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NENLYAQPNATJSU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCC=C21 LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKJTJUHWIWYNO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)O)CCCCC1=O VIKJTJUHWIWYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZBNNUJDPUEVHO-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethyl)-4a-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1CC2(C=3C=CC=CC=3)CCCC=C2C(=O)N1CC1CC1 GZBNNUJDPUEVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C([O-])=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- MDCSEDZSJXOKHT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4a-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1CCC=C2C(=O)N(C)C(=O)CC21C1=CC=CC=C1 MDCSEDZSJXOKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- XADCKKKOYZJNAR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycyclohexan-1-one Chemical compound COC1CCC(=O)CC1 XADCKKKOYZJNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FSVPKHBCGLKONR-UHFFFAOYSA-N 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1CCCC2C(=O)NC(=O)CC21 FSVPKHBCGLKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADYEQUWPOAPDC-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(C23C(=CCCC2)C(=O)NC(=O)C3)=C1 LADYEQUWPOAPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCGFUJZJABSFO-UHFFFAOYSA-N 4a-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1CCC=C2C(=O)NC(=O)CC21C1=CC=CC=C1 KYCGFUJZJABSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVIJODWQBTJRX-GGAORHGYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCN1C[C@H]2CCCC[C@]2(CC1)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN1C[C@H]2CCCC[C@]2(CC1)C1=CC(=CC=C1)F DWVIJODWQBTJRX-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- HRCLWRCEBKHBNE-LPHOPBHVSA-N C1(CC1)CN1C([C@@H]2CCCC[C@]2(CC1=O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C1(CC1)CN1C([C@@H]2CCCC[C@]2(CC1=O)C1=CC=CC=C1)=O HRCLWRCEBKHBNE-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- LJUIEPQBZAIRAE-PXNSSMCTSA-N C1(CCC1)CN1C([C@@H]2CCCC[C@]2(CC1=O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C1(CCC1)CN1C([C@@H]2CCCC[C@]2(CC1=O)C1=CC=CC=C1)=O LJUIEPQBZAIRAE-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- ZPFURFPWJKOBJU-BBRMVZONSA-N CN1C([C@@H]2CCCC[C@]2(CC1=O)C1=CC=C(C=C1)F)=O Chemical compound CN1C([C@@H]2CCCC[C@]2(CC1=O)C1=CC=C(C=C1)F)=O ZPFURFPWJKOBJU-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
- DFZUPMZXWKEYBA-ZBFHGGJFSA-N CN1C[C@H]2CCCC[C@]2(CC1)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound CN1C[C@H]2CCCC[C@]2(CC1)C1=CC=C(C=C1)F DFZUPMZXWKEYBA-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDRKQHIWAXFOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(4-fluorophenyl)-2-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O GGDRKQHIWAXFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUQXPQMVVDUZQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-cyano-1-(4-fluorophenyl)-3-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(=O)C1C#N IUQXPQMVVDUZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKRDWNOCHSCKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-1-phenylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCCC1=O JLKRDWNOCHSCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser av formel I og deres egnede farmasøytiske salter, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytiske komposisjoner inneholdende disse og metoder for anvendelse av disse som anal-gesia i pattedyr.
hvor R-^er hydrogen, C1- Cg alkyl, -CH2V hvor Y er C2~Cg alkenyl eller C2~ Cg alkynyl; hvor m er 1 eller 2, X er Cl, Br, F, CF3,. OC<H>3, CH3, isopropyl, -NH2eller -N(CH3)2, a = 9, 1 eller 2;
eller
\ cycloalkylmethyl av formelen R3er -OH, -OCH3,
eller Fy R4er -H, -OH, -OCH3,
forutsatt at når R3er -F, må R4være -H.
Detaljert beskrivelse
Representative R<1->grupper er methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, allyl (-CH2CH=CH2), 2-butenyl, 3-butenyl, 4-heptenyl, 3,3-dimethylallyl t-CH2CH=C(CH3)2], propargyl (-CH2C=CH), fenylpropargyl, heptynyl, benzyl, fenethyl, 4-fenyl-n-butyl[-C<H>2(CH2)3CgH5], cyclopropylmethyl
[-CH2CH<tCH2)2J , cyclobutylmethyl-[-CH2CH<(CH2)3], cyclohexyl-
methyl[-CH2GH<(CH2)5] , furylmethyl (-CH2-(o)) >
2-furylethyl (-CH2<CH>2
, 2-thienylethyl (-CH2CH2 ), p-methylfenethyl (-CH2GH2. •CH3) ,
p-fluorfenethyl, (-CH2CH2
), p-methoxyfenethyl
(-CH2CH2
, p-klorfenethyl (-CH2CH2 -Cl),
p-aminofenethyl (-CH2CH2~
■NH2), p-dimethylaminofenethyl
og cinnamyl (-CH2CH=CHC6H5).
Representative Ar-grupper er 3-hydroxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-acetoxyfenyl, 2,3-dihydroxy-fenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-diacetoxyfenyl, 3-hydroxy-4-methoxyfenyl, 2-methoxy-3-acetoxyfenyl, 3-fluorfenyl og 4-fluorfenyl.
4a-aryl-cis-decahydroisokinolinene av formel I innbefatter forskjellige sterokjemiske isomerer som stammer fra substitusjonen ved'6-stilling, og fra optisk asymmetri av den
hele struktur. Når monovalent R 2-substituenter ved 6-stilling
ér forskjellig (f.eks. når R 2er
J, krever rombetrakt-
ninger eksistensen av aksiale og ekuatoriale isomerer. I molekylet som en helhet, vil rombetraktninger fastslå, eksistensen av d og 1 optiske isomerer. Disse er normalt tilstede som racemiske blandinger som kan oppløses ved kjente metoder (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, s. 31).
Farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter av disse forbindelser innbefatter de som fremstilles med fysiologisk akseptable syrer som er kjent innen faget, slike salter innbefatter hydroklorid, sulfat, fosfat, nitrat, citrat, maleat og lignende.
Foretrukne forbindelser
De analgesiske forbindelser som foretrekkes på grunn av deres høye aktivitetsgrad er de hvori R4er. H og er m-OH eller m-OCH3.
Foretrukne av samme grunn er de forbindelser hvor R-^er en substituert fenethylgruppe.
De mest foretrukne er følgende to forbindelser: 4a-m-hydroxyfenyl-N-fenethyl-cis-decahydroisokinolin, 4a-m-hydroxyfenyl-N-(p-tolyl-3-ethyl-cis-decahydroisokinolin.
Synteser
Flertrinnsprosessen ifølge oppfinnelsen starter, med 2-cyano-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexener som kan erholdes ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet av Boekelheide. og Schilling (loe. eit.) med hensyn til 2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxymethylcyclohexen (se eksempel 1, del A). Omsetning av et 2-cyano-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexen med hydrogen- •' klorid i en lavere alkanol slik som ethanol gir et 4a-aryl-l,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin (se eksempel 1, del B). Disse 1,3-diketo-octahydroisokinoliner utviser en strukturell orden av kondenserte ringer.som krever dannelse av trans-decahydroisokinolinstruk.turer når 8 ,8a-dobbeltbindingen omdannes til en enkelbinding (se eksempel 1, del D, eksempel 6, del A). 'Et nøkkeltrinn ifølge oppfinnelsen er den nye isomeri-sering av et 1,3-diketo-trans-decahydroisokinoliri til cis-isomeren i nærvær av en relativt sterk base (eksempel 1, del E, eksempel 4, del A) .
Valget av de spesifike fremstillingstrinn som etter-følger den umiddelbare dannelse av et 1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,-6,7-octahydroisokinolin avhenger av det spesifike 4a-aryl-cis-decahydroisokinolinderivat om ønskes. Reaksjonsrekkefølgen innbefatter minst tre trinn, A, B og C som er illustrert nedenfor. Forbindelser som ikke har noen umettede carbon-til-carbon-bindinger i R 1 (R la i prosesstrinnene) fremstilles ved trinnene A, B-l og C. Forbindelser med mettede eller umettede carbon-til-carbon-bindinger i R1 fremstilles ved trinnene A, B-2 og C.
la 1
R i reaksjonsvei B-l er det samme som R med det unntak at den ikke innbefatter umettede grupper slik som alkenyl eller alkynyl. Disse grupper synes å gjennomgå reduksjon til alkyl, samtidig med reduksjonen av 8,8a-bindingen, når man går fra forbindelse 3 til forbindelse 4. For således å oppnå forbindelser av formel II hvor R"'" har alkenyl-eller alkynylbindinger, følges reaksjonsvei B-2. I denne reaksjonsvei reduseres 8, 8a-bindingen i forbindelse 2 først og det resulterende trans-produkt (6) omsettes dere.tter med
R^-Br, R1! eller juesylater under dannelse av cis-produktet 5 hvori R<1>har alkenyl- eller alkynylgrupper. Reaksjonsvei B-2 innbefatter muligheten av isolering av N-usubstituert cis-imid fulgt av normal N-alkylering med enten en mettet eller umettet R "''-gruppe.. - - - - •.
I de foregående formler 1 til og med 8 har gruppene 1 5 R de tidligere angitte betydninger. R er
R6 er C1 til C4alkyl.
Ar er
hvori R<7>,er hydrogen, F eller methoxy, R<8>er H eller methoxyl, forutsatt at når R7 er F, er R<8>lik H.
I trinn A anvendes eri reaktant R cOH som også er reaksjbnsmedium vanligvis i overskudd, men for å sikre maksimalt utbytte skal den anvendes i en mengde på minst 1 mol pr. mol cyanoester. Likeledes kan HCl-reaktanten anvendes i overskudd men for å sikre maksimalt utbytte skal den være tilstede i en mengde på minst 1 mol pr. mol cyanoester. Reaksjonen ut-føres i væskefase under vannfri betingelser. Reaksjonstemperaturen skal være i området fra 50 til 120° C. Reaksjonstryk-ket er ikke kritisk,' vanligvis anvendes atmosfæretrykk av hen-siktsmessige grunner, men det skal være i overensstemmelse med oppnåelsen av den angitte reaksjonstemperatur.
I trinn B-l for omdannelse av 2 til 3, eller i trinn B-2 for omdannelse av 2 til 6, kan ethvert reaktivt alkylerende middel anvendes, slik som hydrocarby1jodid, bromid, mesylat, tosylat, azid og lignende. Alkyljodider, bromider, mesylater, tosylater ogazider er innbefattet og hydrocarbylgruppen til-svarer R"*" i den generelle formel I. Enhver base som er istand til åjtrekke ut et proton fra imidet er tilfredsstillende. Eksempler er alkalimetallhydrider (natriumhydrid eller kalium-hydrid) i aprotiske media (dimethylformamid, hexamethylfosfor-amid, dimethylsulfoxyd); alkoxyder i aprotiske eller alkoholis-ke løsningsmidler slik som f.eks. natriumethoxyd i ethanol og kalium t-butoxyd i ethanol. Mesylater (Ms = mesylgruppe = raethansulfonylgruppe) er beskrevet i Fieser and Fieser, Advanced Organic Chemistry, 1961, s. 292, 293 og 319. Hydro-carbylbromider, jodider eller mesylater er lett tilgjengelige som angitt i den etterfølgende tabell (tabell I). ;I reaksjonsvéiene B-l og B-2.anvendes en relativt sterk base med eller uten et inert oppløsningsmiddel. Representative sterke baser innbefatter alkalimetallhydroxyder slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd og lithiumhydroxyd ; alkali-jnetallalkoxyder hvori alkoxydgruppen inneholder 1 - 4 carbonatomer slik som natriummethoxyd, kaliumethoxyd, lithiumprop-oxyd og lignende. Et inert løsningsmiddel kan anvendes om ønsket, innbefattet er lavere alkanoler, f.eks. methanol, ethanol, t-butanol og lignende. Reaksjonstemperaturen kan ;•variere fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. ;
Fremstilling av et 2-cyano-3-fenyl-3-carbalkoxy-methylcyclohexen innbefatter Boekelheide og Schilling-prosedyren preliminærtrinn som starter med. cyclohexan som følger: ;a. Cyclohexano.n 2-klorcyclohexanon;(Horning, Organic Syntheses, Coll. Vol. III, 1955, s. 188) . ;b. 2-klorcyclohexanon •> 2-fenylcyclohexanon [Newman et al. J., Am. Chem. Soc. 66, 1551 ;(1944)}. c. 2-f enylcyclohexanon 2-f enyl-2-carbethoxycyclo-hexanon, Newman et al, Chem. Soc. 69^ 942 (1947)] d. 2-fenyl-2-carbethoxycyclohexanon 2-cyano-, ;3-fenyl-3-carbethpxycyclohexen. ;Sluttprodukter svarende til formel I inneholder visse grupper R 2som ikke synes å være forenlig med kjemien ved prosesstrinnene. R -grupper som er stabile ved de forskjellige prosesstrinn anvendes i prosessen og ved slutten av syntesen omdannes disse til R 2-grupper. ;De ovenfor angitte preliminærtrinn er til hjelp ved fremstilling av forskjellige ekvivalenter.definert ved forskjellige verdier for Ar og R i generell formel I ved å starte med egnede substituerte cyclohexanoner i trinn (a) og med egnede substituerte arylmagnesiumbromider som mellomprodukter i trinn (b). Således kan 4-methylcyclohexanon og 4-methoxycyclo-hexanon, som er kommersielt tilgjengelige, anvendes som hoved-utgangsmaterialer for å fremstille forbindelser av formel I hvori R 2 er henholdsvis ; Forbindelsene av formel I hvori R2(R^ i prosessbeskrivelsen) er tjener som mellomprodukter for formel I hvori R 2hadde andre verdier. Den etterfølgende tabell (tabell II) viser ytterligere R 2-verdier og kjente metoder for erholdelse av .disse. Likeledes vil anvendelse av egnede substituerte fenylbromider ved fremstilling av arylmagnesiumbromid-Grignard-reaktanten for trinn (b) lede til tilsvarende Ar-grupper (Ar1 i prosessbeskrivelsen) i produkter av formel I. Den følgende tabell (tabell III) viser aktuelle Ar^-grupper .med substituent R 7 og R 8-grupper som ovenfor definert. ;
Forbindelser hvori Ar<1>har methoxyl-substituenter (som i tabell III) tjener som mellomprodukter for forbindelser av formel I hvori Ar har hydroxyl- eller acetoxyl- ;5 substituenter2ved anvendelser av metoder for omdannelse av R - grupper til R -grupper som vist i tabell IT. Dette synes nødvendig da visse substituenter slik.som OH må innføres ved slutten av syntesen. Således inneholder Ar<1>en methoxyl, eller "maskert hydroxyl", som deretter omdannes til OH. ;Prosesstrinnene A, B-l og C er illustrert ved eksemplene 1 - 3< og prosesstrinnene A, B-2 og C er illustrert ved eksemplene 4-7 etc. ;I de etterfølgende eksempler er alle mengder på vektbasis og temperaturene er angitt i °C om ikke annet er angitt. Nmr spektra var ved 60 Hz og resonanseposisjonen er beskrevet som eps eller i ppm fra tetramethylsilari (tms). ;Eksempel 1 ;N- methyl- 4a- fenyl- cis- decahydroisokinolin;A. 2- cyano- 3- fényl- 3- carbethoxymethylcyclohexen ; 90 g (0,346 mol) 2-carbethoxymethyl-2-fenylcyclohexanon (Boekelheide et al.), 200 ml hydrogencyanid og 12 dråper av en mettet vandig løsning av kaliumcyanid ble omrørt ved 0° C over natten. 15 dråper konsentrert svovelsyre.ble deretter tilsatt og overskudd hydrogencyanid fordampet. Det urene cyanohydrin ble tatt.opp i ether og vasket med kald 10 %-ig svovelsyreløsning, deretter tørket med Na2S04og fordampet. Restoljen ble oppløst i 500 ml pyridin og 100 ml fosforoxyklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved tilbakeløpskjøling i 5 timer og fikk deretter stå ved 25° C over natten. Den ble deretter forsiktig heldt over i en blanding av 2. liter isvann og 400 ml. konsentrert saltsyre og ekstrahert med ether. Etherekstrakten ble vasket med . fortynnet saltsyre, vann og saltvann og deretter tørket (Na2S04) og fordampet. Restoljen ble destillert og ga 45 g lys gul væske med kokepunkt 135° C (0,20 mm), Iden
tifisert som 2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxymethylcyclohexen. NMR (CDC13)(<2>^: triplet ved 64, 71, 78 eps, 3H (-OCH2CH3);
methylen-konvolutt fra 70 - 150 eps, ca. 6H; singlet ved 178 eps, 2H (-C-CH2-C02-); kvartett ved 234, 242, 249, 256, 2H (-OCH2CH3); triplet ved 406, 410, 414,
1H („ ti >= < )} singlet ved 436 eps, 5H
(aromatisk'H). IR (rent): 4,50 y (C=N)> 5,5 og 5,85 y (lacton-urenhet); 5,75 y (-C02-). B. 4a- fenyl- 1, 3- diketo- l, 2, 3, 4, 43, 5, 6, 7- octahydroisokinolin 50 g av produktet fra del A løst i en minimal mengde av absolutt ethanol ble tilsatt til 2,5 liter absolutt ethanol som på forhånd var mettet med vannfri hydrogenklorid. Løsnin-gen ble kokt under tilbakeløpskjøling i nitrogenatmosfære i 48 tjjuer. Den ble deretter avkjølt og konsentrert til ca. 300 ml på en rotasjonsfordamper. Ved avkjøling utfeltes et hvitt kry-, atallinsk fast materiale som ble filtrert, vasket med kald ethanol og tørket til et utbytte på 25 g (56 %) 4a-fenyl-1,3-diketo-1, 2 , 3 ,4 , 4a, 5 , 6 , 7-octahydroisokinolin, sm ..p . 241 - 243°C. (2) ;Topper angitt i eps fra tetramethylsilan (TMS).;Analyse: Beregnet for C-^H^NO;,: C 74,65, H 6,26, N 5,81 ;Funnet : C 74,67, H 6,25, N 5,65. ;C. N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin ; ;
7,20 g (29,9 mmol) av produktet fra del B i 50 ral tørr dimethylformamid ble tilsatt til 1,58 g av en 55,5 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (36,5 mmol NaH) mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 70° C under nitrogenatmosfære. Når utviklingen av hydrogen avtok (ca. 1 time) ble reaksjonsblandingen kjølt til 25° C og en løsning av 8,52 g (60 mmol) ;methyljodid i 20 ml diméthylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til 90 - 100° C i 2 timer, hvoretter den ble avkjølt, heldt over. i isvann og ekstrahert med ether. Etheren ble fordampet og residuet omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 6,56 g (86 %) N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroispkInolin fremstilt. ;Analyse: Beregnet for C16Hl702N: C 75,27, H 6,71, N 5,49;Funnet : C 75,22, H 6,71, N 5,71 ;Ved anvendelse av den samme prosedyre men ved å anvende cyclohexylmethylbromid istedenfor methyljodid, ble N-cyclohexylmethyl-4a-fenyl-1, 3-diketo-l ,2,3,4,4a,5,6, 7-octahydroisokinolin fremstilt. Ved tilsvarende å anvende cyclopropyl-methylbromid og cyclobutylmethylbromid istedenfor.methyljodid, ble N-cyciopropylmethyl-4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin og N-cyclobutylmethyl-4a-fenyl-1,3-diketo-1,3/3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin fremstilt. ;D• N- methyl- 4a- fenyl- 1, 3- diketo- trans- decahydroisokinolin; ;
En blanding av 2,0 g (7,85 mmol) av produktet fra del C, 175 ml absolutt ethanol og 300 mg 5 % palladium-på-carbon ble rystet under et hydrogeritrykk på 2,81 kg/cm<2>i 24 timer. Katalysatoren ble' fjernet ved filtrering og løsningen fordampet fra filtratet. Omkrystallisering av residuet fra ethanol ga 1,8 g (90 %) N-methyl-4a-fenyl-l,3-diketo-trans-decahydro-isokinolin, sm.p. 151- 153° C. ;Analyse: Beregnet for Cl6H18N02: C 74,66, H 7,44, N 5,44 ;Funnet: C 74,74, H 7,66, N 5,33, ;På analog måte ga reduksjonen av de N-hydrocarbyl-4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,43,5,6,7-octahydroisokinoliner som er beskrevet i del C, N-cyclohexylmethyl^4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin, N-cyclopropylmethyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin og N-cyclobutylmethyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin. ;E. N- methyl- 4a- fenyl- 1 f3 - diketo- cis- decahydfoisokinolin; ;
2,0 g N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin i 100 ml methanol ble behandlet med 400 mg natriummethoxyd og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Den fikk stå over na^tten ved 25° C og ble deretter heldt over i IN saltsyre og ekstrahert med ether. Etherekstråk-tene ble vasket henholdsvis med vann og saltvann og deretter tørket (MgSO^) og etheren ble fordampet til et utbytte på 1,9 g av en olje.. NMR (CDCI3) : methylen-konvolutt fra 70 til 140 eps (8H)^singlet ved 177 eps (3H); multiplet ved 145 til 205 eps (3H); singlet ved 434 eps (5H). ;Et forsøk i liten måletstokk (40 mg forbindelse ' 1, 1 ml methanol og 10 mg natriummethoxyd) utført i et nmr-rør hvor spektra ble tatt ved faste intervaller, viste klart den gradvise forsvinning av N-methyl-resonahsen av utgangsforbin-delsen 1 og tilsynekomst av en ny N-methyl-resonans på grunn av cis-forbindelsen. Det aromatiske proton-resonansmønster undergikk også en forandring i overgangen fra trans- til cis-konformasjon. Følgelig ble den ovenfor angitte olje antatt å være N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin. ;F. N- methyl- 4a- fenyl- cis- decahydroisokinolin ; ;
1/9 g N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin i 75 ml vannfri tetrahydrofuran ble behandlet med 2,0 g lithiumaluminiumhydrid og kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonen ble stoppet ved sukssesiv tilsetning av 2,0 ml vann, 2,0 ml 15 % natriumhydroxyd og tilslutt 6,0 ml vann. De uorganiske salter ble filtrert og vasket godt med ether. ;De kombinerte filtrater ble fordampet til et utbytte på 1,6 g av en olje som ble fordampningsdestillert, k.p. 125° C (0,05 mm) , rij2 -j 01,5514 og identifisert som N— methyl — 4a—f enyl — cis-decahydroisokinblin. ;Analyse: Beregnet for C16H23<N:>C 83,77' H 10,10, N 6,11;Funnet: C 83,74, H 10,11, N 6,07 ;83,41 10,11 ;Eksempel 2;N- methyl-^ 4a- ( m- methoxyfenyl) - cis- decahydroisokinolin A. 2- cyano- 3- carbethoxymethyl- 3-( m- methoxyfenyl)- cyclohexen ; ;
En blanding av 25 g (86,3 mmol) 2-carbethoxymethyl- 2-(m-methoxyfenyl)-cyclohexanon, Langlois et al., Tetrahedron 27, 5641 (1971}, 100 ml hydrogencyanid og 4 dråper av en mettet vandig kaliumcyanidløsning ble omrørt ved 0° C under nitrogen i 24 timer. Etter denne tid ble 5 dråper konsentrert svovelsyre tilsatt og overskudd hydrogencyanid ble fordampet. Restoljen ble tatt opp i ether og vasket med 10 %-ig vandig svovelsyre og deretter med saltvann, tørket (MgSO^) og etheren fordampet. Det således erholdte urene cyanohydrin ble tatt opp i 17 5 ml pyridin, 35 ml. fosforoxyklorid ble tilsatt og løsningen ble om-rørt ved tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer. Den ble deretter avkjølt og heldt over i en blariding av 500 ml isvann og 100 ml konsentrert saltsyre og den resulterende blanding ble ekstrahert med ether. Etter vasking av ethérekstraktet med saltvann, tørking og konsentrering ble det erholdt 22 g av urent produkt. Dette ble destillert ved kortveisdestillasjon til et utbytte på 16 g med kokepunkt 166° C (0,5 mm). Det infrarøde spektrum for dette materiale indikerte at det var '2-cyano-3-carbethoxymethyl-3-(m-methoxyfenyl)-cyclohexan med en liten mengde av urenhet, sannsynligvis et lacton, med bånd ved 5,50 u og 5,85 y. Dette materiale ble betraktet å ha tilstrek-kelig renhet for å anvendes i det etterfølgende trinn. ;Analyse: Beregnet for C18H2103N: C 72,20, H 7,07, N 4,68 ;Funnet: C 7 2,2.2, H 7,13, N 4,10 ;B. 4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6, 7-octahydroisokinolin ; 16 g (53,5 mmol) av produktet fra del A løst i absolutt ethanol ble tilsatt til 1,5 liter absolutt ethanol som på forhånd var mettet med vannfri hydrogenklorid. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 4 8 timer og fikk deretter stå ved 25° C i. 24 timer. Den ble konsentrert på en rotasjonsfordamper til 500 ml, avkjølt i is og det resulterende krystallinske bunnfall ble filtrert til et utbytte på 8,0 g (55 %) av 4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin, sm.p. 230 - 232° C. Analyse: Beregnet for C16H17N03:C 70,83, H 6,31, N 5,16 Funnet: C 70,97, H 6,33, N 5,59 C. N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-
octahydroisokinolin ] 4,07 g (15 mmol) av produktet fra del B i 50 ml tørr dimethylformamid ble satt til en blanding av 790 mg av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid (18,1 mmoL NaH) i mineralolje i •25 ml dimethylformamid mens temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt ved 60 - 70° C under nitrogenatmosfære. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 90° C i 2 timer, etter hvilket tidsrom utviklingen av hydrogen hadde avtatt. Reaksjonsblandingen ble deretter av-kjølt til 30° C hvoretter, en løsning av 4,25 g (30 mmol) methyljodid i 10 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 90 - 100° C i 2 timer, ble deretter avkjølt og heldt over i isvann og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av krystallinsk N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-1, 2 , 3 , 4', 4a, 5 ,6 ,7-octahydroisokinolin (3,8 g, 89 %), sm . p. ;139 - 141° C. ;Analyse: Beregnet for C17H18N03: C 71,54, H 6,71, N 4,91 ;Funnet: C 71,58, H 6,93, N 4,94 ;D. N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin ; 3/2 g (11,21 mmol) av produktet fra del C, 100 ml iseddik, 5,0 ml dioxan og 700 mg 5 % palladium-på-carbon ble ris-tet under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm<2>i 24 timer. Katalysatoren ble deretter filtrertffra og vasket godt med dioxan, og det kombinerte filtrat ble konsentrert til en klar olje med et utbytte på 3,2 g (99,4 %). Produktet var rent N-methyl-4a-(m-methoxyf enyl) -1, 3-diketo-trans;-decahydroisokinolin som be-stemt ved tynnskiktskromatografi (20 % ether-benzen på silicagel-plater) og ved dets nmr spektrum. NMR (CDC1J -.) : kompleks muiltiplet ved 50 - 150 eps fra TMS (9H, -CH9- og -C-H); kvartet ved 148, 163, 173, 189 eps (2H, -CH2-CO-), singlet ved 180 eps (3H, NCH3), singlet ved 220 eps (3H, OCH3), multiplet ved 397 - 420 eps (4H, Ar-H). ;E. N-methyl-4a-(m-methoxyf enyl )'-l, 3-diketo-cis-decahydroisokinolin \ ;
En løsning av 4,6 g (L, 6 mmol) av N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin og 1,84 g (3,4 mmol) natriummethoxyd i 150 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble heldt over i 150 ml isvann og ekstrahert med ether,.og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 3N saltsyre og mettet natriumbicarbonat, tørket (Na-^SO^) og inndampet. Det urene produkt var.en hvit, viskøs olje (3,8 g) . Tynnskiktskromatografi på silicagel, eluering med 10 ether/benzen viste en hovedflekk (Rf 0,31) og en mindre komponent (Rf 0,07). Hovedkomponenten, N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin, ble klart fraskilt ved preparativ tykkskiktskromatografi og isolert som en: f arveløs olje. ;NMR: 7,2 (q, J = 8, 1H, Ar-H), 7,0 - 6,65 (m's, 3H, Ar-H), 3,76 (s, 3H, -0CH3), 3,0 (s, 3H, NCH3), 3,15 - 2,95 (m, 2H, -CH2CO-), 3,4 - 3,2 (br, m, 1H, -CH-) 2, 2 - 1,4 (m\s, 8H, ;-CH2-). ;F. N- methyl- 4a-( m- methoxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin; ;
En løsning av 3,8 g (1,3 mmol) N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin i 50 ml tørr ;tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 3,8 g lithiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran under ' nitrogenatmosf ære. Når tilsetningen var fullført ble reaksjons-^blandingen kokt under tilbakeløpskjøling over natten, deretter avkjølt og overskudd hydrid ødelagt ved dråpevis. tilsetning av 3,8 ml vann, 3,8 ml 3N natriumhydroxyd og 11,4 ml vann. Det resulterende hvite salt ble filtrert fra og vasket med ether. Den organiske løsning ble, tørket (Na-jSO^) og fordampet og ga ;2.5 g .av en opak olje. Denne ble fordampningsdestillert ved 50° C ved 0,3 mikron Hg. Produktet ble isolert som en farveløs viskøs olje identifisert som N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin, utbytte 2,38 g. • ;HRMS: Beregnet MW for C17H25NO: 259. 1935 målt: 259.1936;NMR: 7,27 (t, J = 8, 1H, Ar-H), 7,18 - 6,95 (m's, 2H, Ar-H),;6,73 (d x t, J =. 7,5, 2, 1H, Ar-H), 3,78 (s, 3H, -OCH3),;2.6 - 2,3 (sh, m, 4H, -CH2~), 2,23 (s, 3H, -NCH3), 2,0 - 1,2 (m, 11H,~CH2, - CE-).. ;Eksempel 3;N- allyl- 4a-( m- methoxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin;A. 4a-( m- methoxyfenyl)- 1, 3- diketo- trans- decahydroisokin olin ; ;
En løsning av 6,0 g 4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin i 250 ml iseddik ble behandlet med 1 g 5 % palladium-på-carbon og blandingen ble hydrogenert under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2i 24 timer i en Parr-rister. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og filtratet fordampet. Residuet 4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin, ble omkrystallisert fra ethanol og hadde et smeltepunkt på 189 - 190° C. ;Analyse: Beregnet for C16H19N03': C 70,31, H 7,01, N 5,12 ;Funnet: C 70,60, H 7,01, N 5,05 ;70,46 7,02 5,13 ;B. N-allyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-1,3-diketodecahydroisokinolin ;
4,5 g (16,5 mmol) av produktet fra del A i 70 ml tørr dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til 880 mg av en 55 % suspensjon av natriumhydrid i mineralolje i 30 ml dimethylformamid ved 70 - 80° C. Blandingen ble oppvarmet til 70° C og omrørt i 1 time. Den ble deretter avkjølt til 35° C hvoretter 2,02 (16,7 mmol) allylbromid i 30 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen ved 90 - 110° C i 2 timer og henstand ved 25° C over natten ble den heldt over i iskald 1 %-ig saltsyre og ekstrahert med ether. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, saltvann og deretter tørket (magnesiumsulfat). Fordampning av etheren ga 5,6 g urent produkt som ble kromatografert på 200 g "Florisil" og eluert med 5 % aceton-hexan til et utbytte på 4,0 g N-allyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-1,3-diketodecahydroisokinolin (olje) som ble f ordampningsdestillert, k.p. 160° C (0,05 mm) ;Analyse: Beregnet for C19H2303N: C 72,81, H 7,40, N 4,47 ;Funnet: C 72,62, H 7,50, N 4,48 ;72,46 7,37 ;Behandling av en prøve av allylderivatet fremstilt som ovenfor angitt med natriummethoxyd i methanol (både ved romtemperatur og tilbakeløpstemperatur) eller med kalium-t-butoxyd i THF etterlot prøven fullstendig uforandret, hvilket bekreftet at cis-derivatet var blitt dannet først. Dette ble også bekreftet ved spektralanalyse. NMR: 7,2 (q, J = 8, 1H, Ar-H), 7 ,05 - 6,75 (m, 3H, Ar-H), 5,9 5,3 (m, 1H, -CH=) , ' 5,1 - 4,5 (m, 2H,, =CH2), 4,4 - 4,15 (m, 2H, n-CH2~) , 3,75 (s, 3H, -OCH3)/. 3,4 - 2,6 (m's, 3H, -CH2CO og -CHCO), 2,1 - 1,4 (m, 8H, -CH2-). ;C. N- allyl- 4a-( m- methoxyfenyl)- cis- décahydroisokinolin; ;
4,0 g (12,8 mmol) av produktet fra del B i 75 ml natrium-tørket tetrahydrofuran ble behandlet med 4,0 g (105 ;mmol) lithiumaluminiumhydrid under nitrogen, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjølning i 24 timer. Den fikk avkjøles og ble deretter behandlet henholdsvis med 4,0 ml vann, 4,0 ml 15 %-i.g vandig natriumhydroxyd og tilslutt med 12,0 ml ;vann. De utfelte uorganiske salter ble filtrert fra og vasket godt med ether. De kombinerte filtrater ble tørket over vannfritt kaliumcarbonat og ga etter fordampning av etheren 3,27 g N-allyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin (olje) som ble fordampningsdestillert, k.p. 150° C (0,05 mm). ;NMR (CDCI3): kompleks multiplet ved 70 til 190 eps fra TMS (methylen H, 17H), singlet ved 234 eps (3H, OCH3), multipletter ved 300 - 350 eps (vinyl. H) og multipletter ved 405 til 460 eps (aromatisk H). ;IR: 6,10 y (C=C) , 6,25, 6,3.5 y (Ar) . ;Eksempel 4 ;N- fenethyl- 4a-( m- methoxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin;A. N-fenethyl-4a-(m-methoxyfényl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin ;
10,0 g (37 mmol) 4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin i 250 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt under omrøring til en suspensjon av 2,8 g (55,5 mmol) av 50 %-ig natriumhydrid i mineralolje (vasket med pentan) i 125 ;ml vannfri dimethylformamid oppvarmet til 50° C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til 90° C i 2 timer, ble deretter av-kjølt til 40° C under hvilket tidsrom en løsning av 14,0 g (74 mmol) fenethylbromid i 20 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90° C over natten. Den avkjølte løsning ble heldt over i isvann og ekstrahert med't ether. Fordampning av etheren ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (Silicar CC-7, eluering med aceton-benzen). Hovedfraksjonen ble identifisert som N-fenethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin. ;NMR (CDC13): 7,2 - 7,0 (m, 6H), 6,95 - 6,6 (m, 3H), 4,0 - ;3.7 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,2 - 2,8 (m, 3H), 2.8 - 2,35 (m, 2H) , 2,0 - 1,3 (m, 8H). ;B. N- fenethyl-( m- methoxyfenyl)- eis- decahydroisokinolin; 5,0 (13,3 mmol) av produktet fra del A i 200 ml natrium-tørket tetrahydrofuran ble satt til en omrørt suspensjon av 5,0 g lithiumaluminiumhydrid i 80 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt under.tilbake-løpskjøling i 20 timer. Den ble avkjølt og behandlet henholdsvis med 5,0 ml vann, 5,0 ml 3N natriumhydroxyd og 15,0 ml vann. De uorganiske salter ble filtrert og vasket med ether. De kombinerte filtrater ble fordampet og residuet, N-fenethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin (olje), ble fordampningsdestillert, k.p. 70° C (0,002 mm). NMR (CDC13): 7,21 (s, 5H), 7,3 - 6,88 (m, 3H), 6,8 - 6,55 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,9 - 2,3 (m, 8H), 2,1 - 1,1 (m, 11H). Analyse: Beregnet for C24H3lNO: C 82,47, H 8,94, N 4,01 Funnet: C 82,21, H 9,06, N 3,96 82,25 9,04 3,98 Eksempel 5 N- fenethyl- 4a-( m- hydroxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin 1,49. g (4,28 mmol) N-fenethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin ble blandet med 3,0 g (25,9 mmol) pyridinhydroklorid og omrørt under nitrogen i 1 time samtidig som det ble oppvarmet'til 190° C. Etter avkjøling ble den faste blanding oppløst i kloroform og kloroformløsningen ble vasket med vann, tørke-1 (Na-^SO^) og fordampet. Residuet ble fordampningsdestillert, k.p. 95° C (0,0002 mm) som ga et glass (sm.p. 70 - 80° C).som ble identifisert som N-fenethyl-4a-(m-hydroxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin-hydrokloridsalt. NMR (CDC13)' 7,17 (s, 5H), 7,3 - 6,6 (m, 4H), 3,1 - 2,5 (m, 9H), 2,3-1,2 (m, 10H). N- methyl- 4a( p- fluorfenyl)- cis- decahydroisokinolin A. 2-( p- fTuorfenyl)- cyclohexanon ;
Grignard-reagenset fremstilt ved tilsetning av 210 g p-fluorbrombenzen i .800 ml vannfri ether til 29,1 g magnesium-spon i 50 ml ether ble tilsatt under avkjøling for å holde temperaturen på reaksjonen mindre enn 15° C, til en løsning av 158,4 g 2-klorcyclohexanon i 800 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° C i 18 timer og etheren ble destillert fra og den resulterene benzenløsning kokt under tiibake-løpskjøling i 24 timer. Den ble deretter heldt over i en blanding av 1 liter vann og 200 ml saltsyre og ekstrahert med ether. Etter fordampning av etheren ble residuet destillert under dannelse av 117 g (51 %), k.p. 115° C (0,2 mm). Materialet stivnet ved henstand og ble omkrystallisert fra hexan, og hadde smeltepunkt på 56 - 59° C. ;Analyse: Beregnet for C-^H-^FO: C 74 ,98, H 6,82;Funnet: C 74,24, H 6,83;B. 2-( p- fluorfenyl)- 2- carbethoxymwthylcyclohexanon; ;
117 g av produktet fra del A i 120 ml vannfri tetra-hydrof uran ble tilsatt til natriumamid (fra 14,7 g natrium) i 2000 ml flytende ammoniakk:. Reaks jonsblandingen ble omrørt i 90 minutter" hvoretter 68 ml a-bromethylacetat ble .tilsatt i ;løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer hvoretter ammoniakken fikk langsomt fordampe. 100 ml methanol og 1000 ml vann ble tilsatt til residueb. Ekstraksjon med ether ga produktet som etter destillasjon ga 115,4 g (68 %), k.p. 134° C (0,25 mm). ;Analyse: Beregnet for C16H1SF03: C 69,05, H 6,88;Funnet: C 68,97, H 6,95 ;C. 2- cyano- 3-( p- fluorfenyl)- 3- carbethoxymethylcyclohexanon; 50 g av produktet.fra del B ble omsatt på samme måte som beskrevet i eksempel 1, del A, med 200 g. hydrogencyanid og 12 dråper mettet vandig kaliumcyanid. Omsetning av produktet ved denne reaksjon med fosforoxyklorid i pyridin (som beskrevet i eksempel 1, del A) ga 2-cyano-3-(p-fluorfenyl)-03-carbethoxycyclohexen. Utbytte 33 g, k.p. 160° C )0,35 mm). D. 4a-(p-fluorfenyl)-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7, ;octahydroisokinolin; 75 g av produktet fra del C ble tilsatt til 500 ml vannfri ethanol mettet med vannfri hydrogenklorid og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Løsningen ble deretter konsentrert/avkjølt og det hvite bunnfall ble oppsamlet. Utbytte var 32.g, sm.p. 201 - 203° C. ;Analyse: Beregnet for C-^H-^FNC^: C 69,49, H 5,44, N 5,40 ;Funnet: C 69,30, H 5,27, N 5,02 ;E. N-methyl-4a-(p-fluorfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a, ;5 , 6 , 7- octahydroisokinolin; 20 g av produktet fra del D i 150 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt til 3,35 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje i 100 ml dimethylformamid på samme måte som beskrevet i eksempel 1, del C. Alkyleringen med 11,5 g methyljodid og opparbeidelse (beskrevet i eksempel 1, del C) ga 12 g N-methyl-4a-(p-fluorfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4-4a,5,6,7-octahydroisokinolin med smeltepunkt 124 - 128° C. F. N-methyl-4a-(p-fluorfenyl)-1,3-diketo-trans-decahydro
isokinolin ' 12 g av produktet fra del E i 150 ml ethanol og 50 ml iseddik ble hydrogenert over 3 g 5 % palladium-på-carbon med et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2 som beskrevet i eksempel 1, del D, som etter kolonnekromatografi på 350 g Silicon CC-7 og eluering med benzen ga 9 g med smeltepunkt 141 - 14 3° C. ;Analyse: Beregnet for Cl6<H>18<F><N>o2: C 69,80, H 6,59, N 5,09 ;Funnet: C 69,81, H 6,54, N 5,08.;G. N-methyl-4a-(p-fluorfenyl)-1,3-diketo-cisdecahydroisokinolin ; 2 g av produktet fra eksempel F, 100 ml methanol og 400 mg natriummethoxyd ble omrørt ved 25° C i 4,8 timer etter umiddelbar oppvarming ved tilbakeløpstemperatur. Blandingen ble'deretter heldt over i fortynnet saltsyre og ekstrahert med ether som ga 2 Ng av en klar olje. ;NMR(CDC13) methylener kom til syne som. en bred singlet sentrert ved 100 eps (8H), singlet ved 181 eps (N-CH3, 3H) , multiplet plus kvartett ved 177, 183, 186, 190 eps (CH2,CO og CHCO, 3H)., multiplett ved 410 til 450 eps (ArH, 4H) . ;H. N- methyl- 4a-( p- fluorfenyl)- cis- decahydroisokinolin ; 2 g av produktet fra del G, 75 ml vannfri tetrahydrofuran og 2 g lithiumaluminiumhydrid ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, del F, under dannelse av 1,35 g produkt med kokepunkt 110° C (0,15 mm). ;Analyse: Beregnet.for C16H22FN: C 77,69, H 8,97, N 5,66 ;Funnet: C 77,55, H 9,10, N 5,63 ;Ved å følge den ovenfor angitte generelle prosedyre kan N-fenethyl-4a-(m-fluorfenyl)-cis-decahydroisokinolin erholdes . ;Eksempel 7;Salter av N- fenethyl- 4a- m- methoxyfenyl- cis- decahydroisokinolin ;Når N-fenethyl-4a-m-methoxyfenyl-cis-decahydroisokinolin tilsettes til 0,1 til 3N saltsyre erholdes et hvitt fast materiale som kan omkrystalliseres fra ethanol. Dette hydroklorid hadde et•smeltepunkt på 220 - 222° C (spaltning). ;Når N-fenethyl-4a-m-methoxyfenyl-cis-decahydroisokinolin blandes med et svakt molart overskudd av maleinsyre i varm acetonitril dannes det krystallinske maleatsalt ved av-kjøling, med smeltepunkt 167 - 168° C. ;Eksempel 8 ;Dectro- N- methyl- 4a- fenyl- cis- décahydroisokinolin;A. levo- og daxtro-2--carboxymethyl-2-fenylcyclohexanon-a- fenethylaminsalt 1 ; 1. 40 g (0,154 mol) 2-carboxymethyl-2-fenylcyclohexanon (Boekelheide et al) erholdt ved- alkalihydrolyse av 2-carbethoxymethyl-2-fenylcyclohexanon ble løst i 14 0 ml varm ethanol og behandlet med 27 g (+)-a-fenethylamin. Blandingen fikk langsomt krystallisere og ga 21,8 g av 1-saltet.. Sm.p.' 130 - 132° C, [a]r.-94.- En annen omkrystallisering fra ethanol ga materialet med sm.p. 137 - 139° C, [<x]D . 14 2°. ;Ytterligere omkrystalliseringer forandret ikke den optiske rotasjon. 2. Moder<y>æskene ble tatt opp i.6N saltsyre og den fri. syre ble ekstrahert med ether. Dette materiale ble oppløst i ethanol, behandlet med (-)a-fenethylamin og fikk langsomt krystallisere. Det hvite krystallinske d-salt hadde sm.p. ;136 - 137,5° C, [a]<25>° + 141° C. ;B. levo- og dextro- 2- carboxymethyl- 2- fenylcyclohexanon; 1. En løsning av produktet fra del A-I (14,0 g) i 250 ml kald 6N saltsyre ble ekstrahert med ether og behandlet som ovenfor angitt og ga 9,6 g av 1-ketosyre, sm.p. 94 - 95° C, [a]D -194 (c 1,04, CHC13). 2. En løsning av 15,9 g av produktet fra del A-2 i 250 ml kald 6N saltsyre ble ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tørret med vannfri•magnesiumsulfat, filtrert og etheren ble fordampet og ga 10,0 g av d-ketosyre, sm.p. 94 - 95° C, [a]25°+. 193° (c 1,03, CHCI3) . C. levo- og dextro- 2- carbethoxymethyl- 2- fenylcyclohexanon ;
1. En løsning av 28 g av produktet fra del B-l i.;700 ml ethanol inneholdende 3 ml konsentrert svovelsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i en soxhlet ekstraktorapparatur med hylsen fyllt med 3A molekylsil. Etter koking under tilbake-løp i 24 timer ble overskudd av kaliumcarbonat tilsatt. Blandingen ble filtrert og løsningen fordampet. Residuet ble destillert under dannelse av 1-ketoester, en klar olje, k.p. ;125° C (0,1 mm), [a]2<5>° -207° (e 1,5, CHCI3). ■ ;2. En løsning av 4 0 g av produktet fra del B-s i 1000 ml ethanol inneholdende 8 ml konsentrert svovelsyre ble behandlet som ovenfor angitt og ga etter destillasjon d-keto-esteren som en klar olje, k.p. 125° C (0,1 mm), [a]25 + 234° C (c 1,00, CHCI3) . D. Levo- og dextro* -2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxymethylcyclo
hexen 1. 36 g (0,138.mol) av produktet fra del C-l, 200 ml
hydrogencyanid og 12 dråper av en mettet vandig løsning av kaliumcyanid ble omrørt ved 0° C over natten. Konsentrert
svovelsyre ble tilsatt og overskudd av hydrogencyanid fordampet . Residuet ble tatt opp i ether, vasket suksessivt med 0,1N svovelsyre og saltvann, tørket (Na2S04) og fordampet. Restoljen ble løst i 250 ml pyridin og 50 ml fosforoxyklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen og til-bakeløpskjøling i 5 timer og fikk deretter stå over natten ved 25° C. Den ble deretter heldt over i en blanding av 1 liter isvann og 200 ml konsentrert saltsyre, og den resulterende blanding ble ekstrahert med ether. Etherekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og saltvann og ble deretter tørket (Na2S04) og fordampet. Restoljen ble destillert og ga 28 g av 1-cyanoesteren, k.p. 130° C (0,1 mm).., 2. 35 g. (0,134 mol) av produktet fra del C-2 ble behandlet som ovenfor angitt under dannelse av 25 g av d-cyanoesteren, k.p. 130° C (0,1 mm). E. dextro- og levo-4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4a,5,6,7-
octahydroisokin
1. 28 g av produktet fra del D-l, løst i 50 ml absolutt ethanol som på forhånd var mettet med vannfri hydrogenklorid ble tilsatt til 600 ml absolutt ethanol. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer. Den ble deretter avkjølt og konsentrert. Et hvitt krystallinsk fast bunnfall som ble filtrert ble deretter omkrystallisert
25°
fra ethanol og ga 12,0 g av det umettede d-imid, [ct]D+ 219
(c 1,00, CHC13).
2. 17 g av produktet fra del D-2 i 40 ml absolutt ethanol ble tilsatt til 400 ml absolutt ethanol som på forhånd var mettet med vannfri hydrogenklorid, og ble deretter behandlet som ovenfor angitt under dannelse av 8,9 g av det umettede 1-imid, sm.p. 169 - 170° C, [aj25° -208 (c 1,20, CHCI3).
I dette eksempel forandret tegnet, på rotasjon i ring-lukningsreaksjonene.
F. dextro- og levo-N-jnethyl-4a-f enyl-1, 3-diketo^
1, 2, 3, 4, 43, 5, 6, 7- octahydroisokinolin
1. 7,2 g (29,9 mmol) av produktet fra del E-I i 50 ml tørr dimethylf ormamid ble tilsatt, til 1,58 g av. en 55,5 %'--Ag suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (36,5 mmol) NaH) i 50 ml dimethylformamid, mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 7Q° C under nitrogen. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 70° C i 1 time etter at tilsetningen var fullført, ble deretter avkjølt og 8,5 g methyljodid i 20 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 90° C i '30 minutter og fikk deretter stå over natten ved 25° C. Den ble heldt over i vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tørket (Na2SO^) og fordampet og residuet omkrystallisert fra ethanol som ga 6,17 g av det umettede d-N-methylimid, sm.p. 156 - 158°C, [a]25 + 245° (c 1,25, CHCI3). 2. 8,94 g (37,1.mmol) av produktet fra del E-2 i 60 ml dimethylformamid ble tilsatt til 1,96 g av en 55,5 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje i 50 ml dimethylformamid som ovenfor angitt, og som ga etter omkrystallisering i ethanol 6,0 g av det umettede 1-N-methylimid, sm.p. 149 - 153° C [a]25° _ 258°.
G. dextro- og levo-N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans- decahydroisokinolin
1. En blanding av 6,1 g (23,9 mmol) av produktet fra' del F-l, 100 ml iseddik og 2 g 5 % palladium-på-carbon ble rystet under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm i 24 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet fordampet. Omkrystallisering av residuet fra ethanol ga 3,7 g av den trans-mettede d-N-methylimid, sm.p. 189 - 191° C, [a]D + 81°. 2. 6,0 g (23,5 mmol) av produktet fra del F-2 ble behandlet som ovenfor angitt under dannelse av 4,0 g av det trans-mettede 1-N-methylimid, sm.p. 159 - 160°, [a]<25>° -72° (c, 1,02, CHC13). H. dextro- N- methyl- 4a- fenyl- 1, 3- diketo- cis- decahydroisok inolin
En blanding av 2 g av produktet fra G-I, 100 ml methanol og 500 mg natriummethoxyd ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time og fikk deretter stå ved 25° C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, del E, under dannelse av en olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
I. d- N- methy1- 4a- fenyl- cis- decahydroisokinolin
2 g av det urene produkt fra del H, 100 ml vannfritt tetrahydrofuran og 2 g lithiumaluminiumhydrid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonen ble stoppet ved suksessiv tilsetning av 2 ml vann, 2 ml 15 %-ig natriumhydroxyd og 6 ml vann. De uorganiske salter ble filtrert fra og filtratet konsentrert. Residuet ble fordampningsdestillert og ga en klar olje, k.p. 100° C (0,07 mm), [a]2g5 + 368°. Picrat-derivatet ble lett dannet og'hadde smeltepunkt på 144 - 147° C.
Doseringsformer og anvendelse
De analgesiske midler ifølge oppfinnelsen kan administreres for å lindre smerte på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets virkeplass i legemet til pattedyret. De kan administreres på en hvilken som helst egnet konvensjonell måte for anvendelse i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med farmasøytiske bærere valgt på basis av den valgte administré-ringsmåte og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakocynamiske karakteristica til det særlige middel, og dets virkemåte og administrasjons-vei, alder-helse og vekt til mottageren, arten og graden av symptomer, typen av samtidig behandling, hyppigheten av behand- lingen og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel være ca. 0/01 - 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,1 - 50, og fortrinnsvis 1 - 2 5 mg pr. kg pr.
dag gitt i avdelte doser 2 til 4 ganger pr. dag eller i form av en dose som frigis langsomt, effektivt for- å oppnå de ønskede resultater.
Doseformer (komposisjoner) egnet for innvendig administrering inneholder fra 25 mg til 75 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske komposisjoner vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på 0,5 - 95 vekt% basert på den totale vekt av komposisjonen.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskedoseformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner, den kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseformer, eller rectalt i form av stikkpiller.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede, bærere som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynneire kan anvendes for å fremstille komprimerte
tabletter. • Både tabletter og kapsler kan fremstilles som pro-.dukter med forlenget frigivelse av aktiv bes tanddel for å til-veiebringe en kontinuerlig frigivelse av medikament over en periode på flere timer. Komprimerte tabletter kan være sukker-belagt eller filmbelagt for å maskere eventuelt ufordelaktig smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller belagt for selektiv oppløsning i den gastrointenstinale tractus.
Flytende doseformer for oral administrering kan inneholde fargestoffer eller smaksstoffer for å øke pasientens imøtekommenhet.
Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for' parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og om nødvendig buffersubstanser. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre enten alene eller kombinert er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dets salter og natrium EDTA. I tillégg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbuta-nol.
Stikkpiller inneholder den aktive bestanddel i en egnet oljeaktiv eller vann-løselig basis. Den oljeaktive klasse innbefatter kakaosmør og fett med lignende egenskaper, den vann-løselige klasse innbefatter polyethylenglycoler.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en standard referanse innen dette felt.
Egnede farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved opp-fylling av standard to-delers harde gelatinkapsler hver med 50 mg pulverformet aktiv bestanddel, 110 mg lactose, 32 mg talkum og 8 mg magnesiumstearat.
Kapsler
En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje ble fremstilt og innsprøytet ved hjelp av en positiv fortrengnings-pumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg av den aktive bestanddel. Kapslene ble vasket i petroleumether<p>g tørket.
Tabletter
Et stort antall tabletter ble fremstilt ved konvensjonell teknikk slik at doseenheten er 50 mg aktiv bestanddel, 7 mg ethylcellulose, 0,2 mg -kolloidalt silicondioxyd, 7 mg magnesiumstearat, 11 mg microkrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Hensiktsmessig belegg kan påføres for å øke velsmaken eller sinke absorpsjonen.
Inj iserbar
En parenteral komposisjon egnet for administrering ved innsprøyting ble fremstilt ved omrøring av 175 vekt%. aktiv bestanddel i 10 volum% propylenglycol og vann. Løsningen ble sterilisert ved filtrering.
Suspensjon
En vandig suspensjon ble fremstilt for oral administrering slik at hver 5 ml inneholdt 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel, 500 mg acacia, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitol-løsriing, USP, 5 mg natriumsaccharin og 0,025 ml vaniljetinktur.
Inj iserbar
En parenteral komposisjon egnet for administrering ved innsprøytning ble fremstilt ved oppløsning av 1 vekt% aktiv bestanddel i n.atriumkloridinj eks.jonsløsning USP XV og løsningens pH ble regulert til mellom 6 og 7. Løsningen ble sterilisert ved filtrering.
En standard prosedyre for å bestemme og sammenligne den analgesiske aktivitet til forbindelser i denne serie for hvilken det er god korrelasjon med effektiviteten i mennesket er standard fenylkinon vridningstesten modifisert fra Siegmund et. at., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957). En test-forbindel.se suspendert i 1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastet (17 - 21 timer)fhvit hunmus, 5-20 dyr pr. dobbel blind-test. Vandig (0,01 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble inn-sprøytet intraperitonealt ved 23 eller 30 minutter senere under anvendelse av 0,25 ml pr. mus. Startene ved det 30. eller 37. minutt etter oral administrering av testforbindelsen, ble musen observert i 10 minutter for et karakteristisk strekning-eller vridningssyndrom som er et indisium for smerte bevirket av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose for 50 % av musen (ED 50) ble beregnet ved den gjennomsnittlige bevegelsesmetode ifølge Weil, Biome.trics 8, 249 (1952). Den etterfølgende tabell viser de orale ED 50 doser for en representativ prøve av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og flere standard analge-sien.
Claims (16)
1. Forbindelse med cis-konfigurasjon av formelen
hvor R1 er hydrogen, C-^ - Cg alkyl, -CH2 V hvor Y er C2 - Cg
alkenyl eller C2 ~ Cg alkynyl,
hvor m er 1 eller 2,
X er Cl, Br, F, CF3 , OC <H>3, CH3 , isopropyl, -NH2 eller -N(CH3 )2 , a = 0, 1 eller 2,
eller
cycloalkylmethyl av formelen
hvor n er 2 - 5, R2 er divalent oxygen (=0),
R3 er -OH, -OCH3 ,
eller F,
R4 er -H, -OH, -OCH3 ,
forutsatt at når R3 er -F, må R^ være -rH, samt farmakologisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert
ved at R2 er
samt farmakologisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er m-OCH3 og R4 er H, samt farmakologisk akseptable salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert
at R-^ er
samt farmakologisk
akseptable salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-^ er cycloalkylmethyl, samt farmakologisk akseptable salter derav.
6. Høyredreiende isomer av forbindelsen ifølge krav 1,. samt farmakologisk akseptable salter derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-methyl-4a-(m-hydroxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin, samt farmakologisk akseptable salter derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er.N-fenethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin, samt farmakologisk akseptable salter derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-fenethyl-4a-(m-hydroxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin, samt farmakologisk akseptable salter derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-cyclopropylmethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin, samt farmakologisk akseptable salter derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-methyl-4a-(p-fluorfenyl)-cis-decahydroisokino
lin, samt farmakologisk akseptable salter derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(p-tolyl-3-ethyl)-4a-(m-hydroxyfenyl)-cis-decahydroisokinolinyhydrokloridsalt, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(p-tolyl-3-ethyl)-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin , samt farmasøytisk akseptable salter derav.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med cis-konfigurasjon av formelen:
hvor R-| _ er hydrogen, C^ - Cg alkyl, _CH2 Y hvor Y er C2 - Cg alkenyl eller C2 - Cg alkynyl,
hvor m er 1 eller 2,
X er Cl, Br, F, CF3 , OCH3 , CH3 , isopropyl, -NH2 eller -N(CH3 )2 , a = 0, 1 eller 2,
eller cycloalkylmethyl av formelen
hvor n er 2 - 5,
<5> er R er
^ 1 Ar er
hvor R 7 er hydrogen, F eller methoxyl, R 8 er H eller methoxyl, forutsatt at når R 7 er F, er R 8H, samt farmakologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av trans-konfigurasjon av formelen
bringes i kontakt med en relativt sterk base ved temperaturer fra 20 til 120° C.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med cis-konfigurasjon av formelen:
hvor R-j^ er hydrogen, C] _~ cg alkyl, -CH^Y hvor Y er C2 - Cg alkenyl eller C2 - Cg alkynyl,
hvor m er 1 eller 2,
X er Cl, Br, F, CF3 , OCH3 , CH3 , isopropyl, -NH2 eller-N(CH3 )2 , a = 0, 1 eller 2,
eller cycloalkylmethyl av formelen
hvor n er 2 - 5, R <5> er Ar <1> er
hvor R 7 er hydrogen, F eller methoxyl, forutsatt at når R' 7 er F, er. R° o lik H, samt farmakologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med trans-konf iguras jonén av formelen
bringes i kontakt med et alkalimetallhydrid og et alkylerings-middel ved en temperatur på 20 - 120° C.
16. Fremgangsmåte ved fremstilling^ av en forbindelse av
formelen
karakterisert ved at (a.) en forbindelse av formelen oppvarmes med minst én ekvimolar.mengde av vannfritt R gOH i nærvær av en ekvimolar mengde vannfritt HCl under, inerte, vannfrie betingelser til en. temperatur i. området 50 - 120° C, hvor
R5 er
ogR^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, og Ar er
hvor R 7 er hydrogen> F eller methoxyl,
R 8 er H eller methoxyl, forutsatt at når R 7 er F, er R <8> lik H, under dannelse av en forbindelse av formelen
(b) diketoproduktet fra trinn (a) oppvarmes med et alkalimetallhydrid og et halogenid av formelen R^Br eller R"*"I under dannelse av det tilsvarende N-substxtuerte derivat av
formelen ;hvor R-j^ er hydrogen, C-^ - Cg alkyl,-CH2 V hvor Y er C2 - Cg
alkenyl eller C2 - Cg alkynyl, ;hvor m er 1 eller 2, X er Cl, Br, F, CF3 , OCH3, CH3 , isopropyl, -NH2 eller-N(CH3 >2' a = 0, 1 eller 2, ;eller cycloalkylmethyl av formelen ;hvor n er 2 - 5, (c) det N-substituerte produkt fra trinn (b) bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en reduserende katalysator un-
der dannelse av det tilsvarende trans-diketoderivat av formelen ;(d) trans-produktet fra trinn (c) oppvarmes med en rela-
tivt sterk base ved en temperatur i området 20 - 120° C under dannelse av en forbindelse med cis-konfigurasjon av formelen ;hvoretter
(e) cis-produktet fra trinn (d) kokes under tilbakeløps-kjøling med lithiumaluminiumhydrid.;17. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formelen karakterisert ved at en forbindelse av formelen ;oppvarmes med vannfritt R 6OH, hvor
R <5> er ;og
R 6 er alkyl med 1-4 carbonatomer, og Ar er ;hvor R <7> er hydrogen, F eller methoxyl,
R 8 er H eller methoxyl forutsatt at når R 7 er F, er R 8 lik H.;18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen *
hvor R-^ er hydrogen, C-^ - Cg alkyl, -CH2 Y hvor Y er C-, - Cg alkenyl eller C2 - Cg alkynyl,
hvor m er 1 eller 2,
X er Cl, Br, F, CF3 , OC <H>3, CH3, isopropyl, -NH2 eller
-N(CH3 )2 , a = 0, 1 eller 2,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO762292A NO762292L (no) | 1974-09-09 | 1976-07-01 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50430274A | 1974-09-09 | 1974-09-09 | |
| US59946175A | 1975-08-01 | 1975-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753062L true NO753062L (no) | 1976-03-10 |
Family
ID=27054787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753062A NO753062L (no) | 1974-09-09 | 1975-09-08 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150135A (no) |
| JP (1) | JPS5154572A (no) |
| AR (1) | AR208562A1 (no) |
| AU (1) | AU503631B2 (no) |
| BE (1) | BE833212A (no) |
| DD (1) | DD123190A5 (no) |
| DE (1) | DE2539907A1 (no) |
| DK (1) | DK401575A (no) |
| ES (2) | ES440830A1 (no) |
| FI (1) | FI752516A7 (no) |
| FR (2) | FR2283681A1 (no) |
| GB (1) | GB1484431A (no) |
| IE (1) | IE41898B1 (no) |
| IL (1) | IL48061A (no) |
| LU (1) | LU73348A1 (no) |
| NL (1) | NL7510617A (no) |
| NO (1) | NO753062L (no) |
| SE (1) | SE7509022L (no) |
| SU (1) | SU682126A3 (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4419517A (en) * | 1973-06-01 | 1983-12-06 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | 4a-Aryl-trans-decahydroisoquinolines |
| US4219652A (en) * | 1975-09-30 | 1980-08-26 | Eli Lilly And Company | N-Methyl and N-phenethyl-cis-decahydroisoquinolines |
| US4301290A (en) * | 1975-12-16 | 1981-11-17 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| DE2636684C3 (de) * | 1976-08-14 | 1980-06-19 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Phenylcyclohexanderivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Dielektrika |
| DE2702598C2 (de) * | 1977-01-22 | 1984-10-25 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Cyclohexylcyclohexane und diese enthaltende Dielektrika |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
| US4289882A (en) | 1978-04-26 | 1981-09-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | 4A-Aryl-decahydroisoquinolines |
| JPS57122041A (en) * | 1981-01-21 | 1982-07-29 | Suntory Ltd | Phenylclohexane derivative |
| US4349677A (en) * | 1981-11-09 | 1982-09-14 | Morton-Norwich Products, Inc. | 3,4-Dihydro-3,4-isoquinolinedione 4-oxime |
| US4579952A (en) * | 1981-12-28 | 1986-04-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Intermediates for octahydrobenzofuro[3,2-e]isoquinolines |
| US4537963A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Intermediates for octahydrobenzofuro[3,2-E]isoquinolines |
| US4421916A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-20 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Intermediates for octahydrobenzofuro[3,2-e]isoquinolines |
| IT1307327B1 (it) * | 1995-09-12 | 2001-10-30 | Smithkline Beecham Spa | Derivati idroisochinolinici sostituiti |
| RU2741810C2 (ru) | 2013-07-10 | 2021-01-28 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Амиды конденсированного пиперидина в качестве модуляторов ионных каналов |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2740788A (en) * | 1956-04-03 | J-hydroxy-n-propargyl-morphinanes | ||
| DE1670694B2 (de) | 1966-05-05 | 1976-07-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen |
| US3546227A (en) * | 1966-12-01 | 1970-12-08 | Sandoz Ag | 2,3-dihydro-1h-benz(d,e)isoquinoline carboxamidines |
| US3666763A (en) * | 1970-01-06 | 1972-05-30 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same |
| ZA734895B (en) * | 1972-07-20 | 1974-06-26 | Du Pont | Analgesigs and/or narcotic antagonists |
-
1975
- 1975-08-12 SE SE7509022A patent/SE7509022L/xx unknown
- 1975-09-05 IL IL48061A patent/IL48061A/xx unknown
- 1975-09-08 DE DE19752539907 patent/DE2539907A1/de not_active Withdrawn
- 1975-09-08 AU AU84608/75A patent/AU503631B2/en not_active Expired
- 1975-09-08 NO NO753062A patent/NO753062L/no unknown
- 1975-09-08 SU SU752169463A patent/SU682126A3/ru active
- 1975-09-08 LU LU73348A patent/LU73348A1/xx unknown
- 1975-09-08 DD DD188238A patent/DD123190A5/xx unknown
- 1975-09-08 GB GB36885/75A patent/GB1484431A/en not_active Expired
- 1975-09-08 DK DK401575A patent/DK401575A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-09-08 FI FI752516A patent/FI752516A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-09-09 JP JP50109420A patent/JPS5154572A/ja active Pending
- 1975-09-09 ES ES440830A patent/ES440830A1/es not_active Expired
- 1975-09-09 IE IE1959/75A patent/IE41898B1/en unknown
- 1975-09-09 AR AR260314A patent/AR208562A1/es active
- 1975-09-09 NL NL7510617A patent/NL7510617A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-09 FR FR7527562A patent/FR2283681A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-09-09 BE BE159859A patent/BE833212A/xx unknown
-
1976
- 1976-06-03 FR FR7616802A patent/FR2309536A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-02-22 ES ES456168A patent/ES456168A1/es not_active Expired
- 1977-03-04 US US05/774,436 patent/US4150135A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL48061A (en) | 1979-09-30 |
| ES456168A1 (es) | 1978-08-01 |
| AU8460875A (en) | 1977-03-17 |
| DK401575A (da) | 1976-03-10 |
| IE41898L (en) | 1976-03-09 |
| US4150135A (en) | 1979-04-17 |
| BE833212A (fr) | 1976-03-09 |
| SU682126A3 (ru) | 1979-08-25 |
| IL48061A0 (en) | 1975-11-25 |
| SE7509022L (sv) | 1976-03-10 |
| DE2539907A1 (de) | 1976-03-25 |
| FR2283681A1 (fr) | 1976-04-02 |
| FI752516A7 (no) | 1976-03-10 |
| AR208562A1 (es) | 1977-02-15 |
| AU503631B2 (en) | 1979-09-13 |
| NL7510617A (nl) | 1976-03-11 |
| FR2309536A1 (fr) | 1976-11-26 |
| ES440830A1 (es) | 1977-07-01 |
| FR2309536B1 (no) | 1979-07-27 |
| IE41898B1 (en) | 1980-04-23 |
| LU73348A1 (no) | 1976-08-13 |
| GB1484431A (en) | 1977-09-01 |
| JPS5154572A (en) | 1976-05-13 |
| DD123190A5 (no) | 1976-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4128548A (en) | Process for preparing 6,7-benzomorphans | |
| NO753062L (no) | ||
| NO178187B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser | |
| IE48430B1 (en) | 2-(2-alkoxyethyl)-2'hydroxy-6,7-benzomorphans | |
| NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| CA1257277A (en) | Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarrhythmic or hypotensive activity | |
| NO145618B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive spiro-(1,3-dioxolan-4,3`-kinuclidin-forbindelser | |
| US4010202A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| US4243668A (en) | Octahydro-1H-benzo[4,5]furo[3,2-e]-isoquinoline analgesic and narcotic antagonistic compounds | |
| AU5486096A (en) | Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators | |
| NO762292L (no) | ||
| NO167309B (no) | Hul polyesterfiber for anvendelse som fiberfyll, fremgangsmaate og spinndyse for fremstilling av polyesterfiberen oganvendelse av denne som fiberfyll. | |
| US4077954A (en) | N-(p-methylphenethyl)-4a-aryl-trans-decahydroisoquinolines | |
| US4059586A (en) | 5-Alkoxy-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolene-8-carboxaldehyde and derivatives | |
| US4377689A (en) | Process for preparing spiro derivatives | |
| US4079141A (en) | Azabicycloalkanes | |
| US4104402A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
| EP0009780B1 (en) | Octahydro-1h-benzo(4,5)furo(3,2-e)isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO753223L (no) | ||
| US3947454A (en) | 5 or 1'-Hydroxy-2-alkyl-7,8-cyclopentano[h]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines and esters | |
| NO762444L (no) | ||
| US3978067A (en) | 7,8-Cyclopentano[H]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1'-ones | |
| JPS6212221B2 (no) |