[go: up one dir, main page]

NO339260B1 - Pyridylforbindelser som inhiberer hedgehog-signalveien, fremgangsmåte for fremstilling derav, preparat der av, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft eller inhibering av angiogenese eller hedgehog-signalveien hos et pattedyr - Google Patents

Pyridylforbindelser som inhiberer hedgehog-signalveien, fremgangsmåte for fremstilling derav, preparat der av, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft eller inhibering av angiogenese eller hedgehog-signalveien hos et pattedyr Download PDF

Info

Publication number
NO339260B1
NO339260B1 NO20071719A NO20071719A NO339260B1 NO 339260 B1 NO339260 B1 NO 339260B1 NO 20071719 A NO20071719 A NO 20071719A NO 20071719 A NO20071719 A NO 20071719A NO 339260 B1 NO339260 B1 NO 339260B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
pyridin
phenyl
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20071719A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20071719L (no
Inventor
Mark E Reynolds
Mark S Stanley
Janet Gunzner
Daniel Sutherlin
Liang Bao
Georgette Castanedo
Rebecca Lalonde
Shumei Wang
Scott Savage
Kimberly Malesky
Michael Dina
Michael F T Koehler
Original Assignee
Genentech Inc
Curis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35517336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO339260(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc, Curis Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of NO20071719L publication Critical patent/NO20071719L/no
Publication of NO339260B1 publication Critical patent/NO339260B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C07F9/142—Esters of phosphorous acids with hydroxyalkyl compounds without further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører organiske forbindelser som kan anvendes til terapi og/eller profylakse hos et pattedyr, særlig pyridylforbindelser som inhiberer hedgehog-signalveien, og er anvendbare ved behandlingen av hyperproliferative sykdommer og angiogenesemedierte sykdommer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Hedgehog-protein (Hh-protein) ble først identifisert i Drosop/j/Va-melanogaster som et segmentpolaritetsgen involvert i embryoformgivning (Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol., 193:267- 282 (1984)). Tre ortologer av Drosop/j/Va-hedgehog (Sonic, Ørken og Indisk) ble senere identifisert til å opptre i alle virveldyr, inkludert fisk, fugler og pattedyr. Ørken-hedgehog (DHh) uttrykkes først og fremst i testiklene, både i museembryo-utvikling og hos de voksne gnagerne og mennesket; Indisk-hedgehog (IHh) er involvert i benutvikling under embryogenese og i bendannelse hos den voksne; og Sonic-hedgehog (SHh) uttrykkes ved høye nivåer i ryggstrengen og bunnplaten i virveldyrembryoer under utvikling. In wtro-eksplantasjonsprøver samt ektopisk ekspresjon av SHh i transgene dyr har vist at SHh spilleren nøkkelrolle i nerverørformgivning (Echelard et al., supra. ; Ericson et al., Cell, 8J:747-56 (1995); Marti et al., Nature, 375:322-5 (1995); Krauss et al., Cell, 75, 1432-44 (1993); Riddle et al., Cell, 75:1401-16 (1993); Roelink et al., Cell, 8J:445-55
(1995); Hynes et al., Neuron J9:15-26 (1997)). Hh spiller også en rolle i utviklingen av lemmer (Krauss et al., Cell, 75:1431-44 (1993); Laufer et al., Cell, 79, 993-1003 (1994)); somitter (Fan og Tessier-Lavigne, Cell, 79, 1175-86 (1994); Johnson et al., Cell, 79:1165-73
(1994) ); lunger (Bellusci et al., Develop., 124:53- 63 (1997); og hud (Oro et al., Science, 276:817-21 (1997)). Likeledes er IHh og DHh involvert i ben-, tarm-og kjønnscelleutvikling (Apelqvist et al., Curr. Biol., 7:801-4 (1997); Bellusci et al., Dev. Suppl., J24:53-63 (1997); Bitgood et al., Curr. Biol., 6:298-304 (1996); Roberts et al., Development, 121:3163- 74
(1995) ).
Human-SHh syntetiseres som et 45 kDa stort forløperprotein som etter autokatalytisk spalting gir et 20 kDa N-terminalt fragment som er ansvarlig for normal hedgehog-signalaktivitet; og et 25 kDa C-terminalt fragment som er ansvarlig for autoprosesseringsaktivitet hvor det N-terminale fragment konjugeres til en kolesterolrest (Lee, J.J. et al. (1994), Science, 266, 1528-1536; Bumcrot, D.A. et al. (1995), Mol. Cell, Biol., 15, 2294-2303; Porter, J.A. et al. (1995), Nature, 374, 363-366). Det N-terminale fragment består av aminosyrerestene 24-197 i fullengdeforløpersekvensen som forblir membran-assosiert gjennom kolesterol i sin C-terminus (Porter, J.A. et al. (1996), Science, 274, 255-258; Porter, J.A. et al. (1995) Cell, 86, 21-34). Kolesterolkonjugasjon er ansvarlig for vevslokaliseringen til hedgehog-signalet.
På celleoverflaten antas Hh-signalet å bli overført ved hjelp av 12-trans-membrandomeneproteinet Patched (Ptc) (Hooper og Scott, Cell, 59:751-65 (1989); Nakano et al., Nature, 341:508-13 (1989)) og den G-proteinkoblet-lignende reseptor Smoothened (Smo) (Alcedo et al., Cell, 86:221-232 (1996); van den Heuvel og Ingham, Nature, 382:547-551 (1996)). Både genetisk og biokjemisk bevismateriale understøtter en reseptormodell hvor Ptc og Smo er del i et flerkomponentreseptorkompleks (Chen og Struhl, Cell, 87: 553-63 (1996); Marigo et al., Nature 384:176-9 (1996); Stone et al., Nature, 384:129-34 (1996)). Etter binding av Hh til Ptc frigjøres den normale inhibitoreffekt av Ptc på Smo, noe som lar Smo overføre Hh-signalet over plasmamembranen. Den nøyaktige mekanisme hvorved Ptc kontrollerer Smo-aktivitet, gjenstår imidlertid fortsatt å bli klarlagt.
Signalkaskaden initiert ved hjelp av Smo resulterer i aktivering av Gli-transkripsjonsfaktorer som translokerer til kjernen, hvor de kontrollerer transkripsjon av målgener. Gli er blitt påvist å påvirke transkripsjon av Hh-reaksjonssporinhibitorer, slik som Ptc og Hipi, i en negativ feedback-sløyfe, noe som indikerer at tett kontroll av Hh-reaksjonssporaktiviteten er nødvendig for korrekt celledifferensiering og organdannelse. Ukontrollert aktivering av Hh-signalvei er forbundet med ondartethet, særlig i hjernen, huden og musklene, samt angiogenese. En forklaring på dette er at Hh-reaksjonssporet er blitt påvist å regulere celleproliferasjon hos voksne ved aktivering av gener involvert i cellesyklusprogresjon, slik som syklin D, som er involvert i Gl-S-overgang. SHh blokkerer dessuten cellesyklusstans mediert av p21, en inhibitor av syklinavhengige kinaser. Hh-signalisering er videre implisert i kreft ved å indusere komponenter i EGFR-reaksjonssporet (EGF, Her2) involvert i proliferasjon, samt komponenter i PDGF(PDGFa)- og VEGF-reaksjonssporene involvert i angiogenese. Tap av funksjonsmutasjoner i Ptc-genet er blitt identifisert hos pasienter med basalcelleføflekksyndromet (BCNS), en arvelig sykdom kjennetegnet ved flere basalcellekarsinomer (BCC-er). Dysfunksjonelle Ptc-genmutasjoner har også vært forbundet med en stor prosentandel av sporadiske basalcellekarsinomtumorer (Chidambaram et al., Cancer Research, 56:4599-601 (1996); Gailani et al., Nature Genet., J4:78-81 (1996); Hahn et al., Cell, 85:841-51 (1996); Johnson et al., Science 272:1668-71
(1996) ; Unden et al., Cancer Res., 56:4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet., 60:21-6
(1997) ). Tap av Ptc-funksjon antas å forårsake en ukontrollert Smo-signalisering i basalcellekarsinom. Likeledes er aktivering av Smo-mutasjoner blitt identifisert i sporadiske BCC-tumorer (Xie et al., Nature, 391:90- 2 (1998)), noe som fremmer rollen til Smo som signaliseringsunderenheten i reseptorkomplekset for SHh.
WO-A -2003068747 beskriver nikotinamid-derivater som inhibitorer av p38 kinase og er anvendelige ved behandling av tilstander eller sykdomstilstander mediert av p38 kinase aktivitet eller mediert av cytokiner produsert av aktiviteten til p38.
US-A-2002 198236 tilveiebringer fremgangsmåter og reagenser for modulering av proliferasjon eller differensiering av en celle eller vev som omfatter cellen i kontakt med en hedgehog-agonist. De metoder og reagenser kan anvendes for å korrigere eller hemme en avvikende eller uønsket veksttilstand, for eksempel ved å antagonisere en normal ptc reaksjonsspor eller pinefull «smoothened»- eller hedgehog-aktivitet.
I WO-A-97 03967 beskrives substituerte aromatiske forbindelser og farmasøytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, så vel som deres anvendelse i terapi som inhibitorer av TNF og type-IV-cyklisk AMP fosfodiesterase (PDE).
Forskjellige inhibitorer for hedgehog-signalisering er blitt undersøkt, slik som syklopamin, et naturlig alkaloid som er blitt påvist å stanse cellesyklus ved G0-G1, og å indusere apoptose i SCLC. Syklopamin menes å inhibere Smo ved å binde seg til dens heptaheliske bunt. Forskolin er blitt påvist å inhibere Hh-reaksjonssporet nedstrøms fra Smo ved å aktivere proteinkinase A (PKA) som holder Gli-transkripsjonsfaktorer inaktive. Til tross for fremskritt med disse og andre forbindelser er det stadig et behov for sterke inhibitorer av hedgehog-signalveien.
Oppsummering av oppfinnelsen
I ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt nye hedgehog-inhibitorer med den generelle formel (I):
hvor
A, X, Y, Ri, R2, R3, m og n er som definert i krav 1,
og salter og solvater derav.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt preparater som omfatter forbindelser med formel I og en bærer, fortynner eller eksipiens.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelsen av en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament for behandling av kreft i et pattedyr.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelsen av en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament for inhibering av hedgehog-signalisering i en celle, samt for behandling av en sykdom eller tilstand forbundet med hedgehog-signaliseringen hos et pattedyr.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Nærmere beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer
"Acyl" betyr en karbonylholdig substituent representert ved formelen -C(0)-R, hvor R er H, alkyl, en karboring, en heteroring, karboringsubstituert alkyl eller heteroringsubstituert alkyl, hvor alkyl, alkoksy, karboring og heteroring er som definert her. Acylgrupper omfatter alkanoyl (f.eks. acetyl), aroyl (f.eks. benzoyl) og heteroaroyl.
"Alkyl" betyr en forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet (det vil si alkenyl, alkynyl), alifatisk hydrokarbongruppe som har opptil 12 karbonatomer, med mindre annet er angitt. Når det brukes som del av et annet uttrykk, f.eks. "alkylamino", er alkyldelen fortrinnsvis en mettet hydrokarbonkjede, det omfatter imidlertid også umettede hydrokarbonkjeder, slik som "alkenylamino" og "alkynylamino. "Alkylfosfinat" betyr en - P(0)R-alkylgruppe hvor R er H, alkyl, karboring-alkyl eller heteroring-alkyl. Eksempler på foretrukne alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl, n-heptyl, 3-heptyl, 2-metylheksyl og lignende. Uttrykkene "lavere alkyl", "Ci-C4-alkyl" og "alkyl med 1-4 karbonatomer" er synonyme og anvendt om hverandre i betydningen metyl, etyl, 1-propyl, isopropyl, syklopropyl, 1-butyl, sek.-butyl eller t-butyl. Med mindre annet er angitt, kan substituerte alkylgrupper inneholde én (fortrinnsvis), to, tre eller fire substituenter som kan være like eller forskjellige. Eksempler på de ovenfor substituerte alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, cyanometyl, nitrometyl, hydroksymetyl, trityloksymetyl, propionyloksymetyl, aminometyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, alkyloksykarbonylmetyl, allyloksykarbonylaminometyl, karbamoyloksymetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, t-butoksymetyl, acetoksymetyl, klormetyl, brommetyl, jodmetyl, trifluormetyl, 6-hydroksyheksyl, 2,4-diklor(n-butyl), 2-amino-(isopropyl), 2-karbamoyloksyetyl og lignende. Alkylgruppen kan også være substituert med en karboringgruppe. Eksempler omfatter syklopropylmetyl-, syklobutylmetyl-, syklopentyl-metyl- og sykloheksylmetylgrupper, samt de tilsvarende -etyl-, -propyl-, -butyl-, -pentyl-og -heksylgrupper etc. Foretrukne substituerte alkyler er substituerte metyler, f.eks. en metylgruppe substituert med de samme substituenter som "substituert Cn-Cm-alkyl"-gruppe. Eksempler på den substituerte metylgruppe omfatter slike grupper som hydroksymetyl, beskyttet hydroksymetyl (f.eks. tetrahydropyranyloksymetyl), acetoksymetyl, karbamoyloksymetyl, trifluormetyl, klormetyl, karboksymetyl, brommetyl og jodmetyl.
"Amidin" eller "amidino" betyr gruppen -C(NH)-NRR, hvor hver R uavhengig er H, OH, alkyl, alkoksy, en karboring, en heteroring, et karboringsubstituert alkyl eller et heteroringsubstituert alkyl; eller begge R-gruppene danner sammen en heteroring. Et foretrukket amidin er gruppen -C(NH)-NH2.
"Amino" angir primært (det vil si -NH2), sekundært (det vil si -NRH) og tertiært (det vil si -NRR) amin, hvor R uavhengig er alkyl, en karboring (f.eks. aryl), en heteroring (f.eks. heteroaryl), karboringsubstituert alkyl (f.eks. benzyl) eller et heteroringsubstituert alkyl, eller alternativt danner to R-grupper sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heteroring. Bestemte sekundære og tertiære aminer er alkylamin, dialkylamin, arylamin, diarylamin, aralkylamin og diaralkylamin. Bestemte sekundære og tertiære aminer er metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, fenylamin, benzylamin dimetylamin, dietylamin, dipropylamin og diisopropylamin.
"Aminobeskyttelsesgruppe" henviser, som anvendt her, til et derivat av gruppene som vanligvis anvendes til å blokkere eller beskytte en aminogruppe mens reaksjoner utføres på andre funksjonelle grupper i forbindelsen. Eksempler på slike beskyttelsesgrupper omfatter karbamater, amider, alkyl- og arylgrupper, iminer, samt mange N-heteroatomderivater som kan fjernes for å regenerere den ønskede amingruppe. Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er Boe, Fmoc og Cbz. Ytterligere eksempler på disse gruppene finnes i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2, utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, kapittel 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, red., Plenum Press, New York, NY, 1973, kapittel 5, og T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Uttrykket "beskyttet amino" henviser til en aminogruppe substituert med en av de ovenfor nevnte aminobeskyttelsesgrupper.
"Aryl" betyr, når det er anvendt alene eller som del av et annet uttrykk, en karbosyklisk, aromatisk gruppe som, uansett om den er kondensert eller ikke, har det antall karbonatomer som er angitt, eller dersom det ikke er angitt noe antall, opptil 14 karbonatomer. Arylgrupper omfatter fenyl, naftyl, bifenyl, fenantrenyl, naftacenyl og lignende (se f.eks. Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A., red), 13. utg., tabell 7-2 [1985]). Ved en bestemt utførelsesform kan aryl være fenyl. Substituert fenyl eller substituert aryl angir en fenylgruppe eller arylgruppe substituert med én, to, tre, fire eller fem, slik som 1-2, 1-3 eller 1-4 substituenter som, med mindre annet er angitt, er valgt blant halogen (F, Cl, Br, I), hydroksy, beskyttet hydroksy, cyano, nitro, alkyl (f.eks. Ci-C6-alkyl), alkoksy (f.eks. Ci-C6-alkoksy), benzyloksy, karboksy, beskyttet karboksy, karboksymetyl, beskyttet karboksymetyl, hydroksymetyl, beskyttet hydroksymetyl, aminometyl, beskyttet aminometyl, trifluormetyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterosyklylsulfonylamino, heterosyklyl, aryl eller andre angitte grupper. Én eller flere metyngrupper (CH) og/eller metylengrupper (CH2) i disse substituentene kan igjen være substituert med lignende grupper som dem angitt ovenfor. Eksempler på uttrykket "substituert fenyl" omfatter, men er ikke begrenset til, en mono- eller di(halo)fenylgruppe, slik som 2-klorfenyl, 2-bromfenyl, 4-klorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,5-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3-klorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl og lignende; en mono- eller di(hydroksy)fenylgruppe, slik som 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2,4-dihydroksyfenyl, de beskyttede hydroksyderivater derav og lignende; en nitrofenylgruppe, slik som 3- eller 4-nitrofenyl; en cyanofenylgruppe, f.eks. 4-cyanofenyl; en mono- eller di(lavere alkyl)-fenylgruppe, slik som 4-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-metylfenyl, 4-(isopropyl)fenyl, 4-etylfenyl, 3-(n-propyl)fenyl og lignende; en mono- eller di(alkoksy)fenylgruppe, f.eks. 3,4-dimetoksyfenyl, 3-metoksy-4-benzyloksyfenyl, 3-metoksy-4-(l-klormetyl)benzyloksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 4-(isopropoksy)fenyl, 4-(t-butoksy)fenyl, 3-etoksy-4-metoksyfenyl og lignende; 3- eller 4-trifluormetylfenyl; en mono- eller dikarboksyfenyl- eller (beskyttet karboksy)fenylgruppe, slik som 4-karboksyfenyl; et slikt mono- eller di(hydroksymetyl)fenyl
eller (beskyttet hydroksymetyl)fenyl som 3-(beskyttet hydroksymetyl)fenyl eller 3,4-di(hydroksymetyl)fenyl; et slikt mono- eller di(aminometyl)fenyl eller (beskyttet aminometyl)fenyl som 2-(aminometyl)fenyl eller 2,4-(beskyttet aminometyl)fenyl; eller et slikt mono- eller di(N-(metylsulfonylamino))fenyl som 3-(N-metylsulfonylamino))fenyl. Uttrykket "substituert fenyl" representerer også disubstituerte fenylgrupper hvor substituentene er forskjellige, f.eks. 3-metyl-4-hydroksyfenyl, 3-klor-4-hydroksyfenyl, 2-metoksy-4-bromfenyl, 4-etyl-2-hydroksyfenyl, 3-hydroksy-4-nitrofenyl, 2-hydroksy-4-klorfenyl og lignende, samt trisubstituerte fenylgrupper hvor substituentene er forskjellige, f.eks. 3-metoksy-4-benzyloksy-6-metylsulfonylamino og 3-metoksy-4-benzyloksy-6-fenylsulfonylamino, og tetrasubstituerte fenylgrupper hvor substituentene er forskjellige, slik som 3-metoksy-4-benzyloksy-5-metyl-6-fenylsulfonylamino. Substituerte fenylgrupper omfatter 2-klorfenyl-, 2-aminofenyl-, 2-bromfenyl-, 3-metoksyfenyl-, 3-etoksyfenyl-, 4-benzyloksyfenyl-, 4-metoksyfenyl-, 3-etoksy-4-benzyloksyfenyl-, 3,4-dietoksyfenyl-, 3-metoksy-4-benzyloksyfenyl-, 3-metoksy-4-(l-klormetyl)benzyloksyfenyl- og 3-metoksy-4-(l-klormetyl)benzyloksy-6-metylsulfonylaminofenylgrupper. Kondenserte arylringer kan også være substituert med hvilken som helst (f.eks. 1, 2 eller 3) av substituentene angitt her, på samme måte som substituerte alkylgrupper.
"Karbamoyl" betyr en aminokarbonylholdig substituent representert ved formelen -C(0)N(R)2, hvor R er H, hydroksyl, alkoksy, alkyl, en karboring, en heteroring, karboringsubstituert alkyl eller alkoksy, eller heteroringsubstituert alkyl eller alkoksy, hvor alkyl, alkoksy, karboring og heteroring er som definert her. Karbamoylgrupper omfatter alkylaminokarbonyl (f.eks. etylaminokarbonyl, Et-NH-CO-), arylaminokarbonyl (f.eks. fenylaminokarbonyl), aralkylaminokarbonyl (f.eks. benzoylaminokarbonyl), et heteroringaminokarbonyl (f.eks. piperazinylaminokarbonyl), og særlig et heteroarylaminokarbonyl (f.eks. pyridylaminokarbonyl).
"Karbosyklyl", "karbosyklisk", "karboring" og "karbosyklo" alene og når de er brukt som en rest i en kompleks gruppe, slik som en karbosykloalkylgruppe, henviser til en mono-, bi-, eller trisyklisk, alifatisk ring med 3-14 karbonatomer, og fortrinnsvis 3-7 karbonatomer, som kan være mettet eller umettet, aromatisk eller ikke-aromatisk. Foretrukne mettede, karbosykliske grupper omfatter syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-og sykloheksylgrupper, mer foretrukket er syklopropyl og sykloheksyl, og mest foretrukket er sykloheksyl. Foretrukne umettede karboringer er aromatiske, f.eks. arylgrupper, som definert tidligere, idet de mest foretrukne er fenyl. Uttrykkene "substituert karbosyklyl", "substituert karboring" og "substituert karbosyklo" betyr, med mindre annet er angitt, at disse gruppene er substituert med de samme substituentene som den "substituerte alkyl"-gruppe.
"Karboksybeskyttelsesgruppe" henviser, som anvendt her, til ett av esterderivatene på karboksylsyregruppen som vanligvis anvendes til å blokkere eller beskytte karboksylsyregruppen mens reaksjoner utføres på andre funksjonelle grupper i
forbindelsen. Eksempler på slike karboksylsyrebeskyttelsesgrupper omfatter 4-nitrobenzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, pentametylbenzyl, 3,4-metylendioksybenzyl, benzhydryl, 4,4'-dimetoksybenzhydryl, 2,2',4,4'-tetrametoksybenzhydryl, alkyl, slik som t-butyl eller t-amyl, trityl, 4-metoksytrityl, 4,4'-dimetoksytrityl, 4,4',4"-trimetoksytrityl, 2-fenylprop-2-yl, trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, fenacyl, 2,2,2-trikloretyl, beta-(trimetylsilyl)etyl, beta-(di(n-butyl)metylsilyl)etyl, p-toluensulfonyletyl, 4-nitrobenzylsulfonyletyl, allyl, cinnamyl, 1-(trimetylsilylmetyl)prop-l-en-3-yl og lignende rester. Arten av anvendt karboksybeskyttelsesgruppe er ikke av avgjørende betydning så lenge den derivatiserte karboksylsyre er stabil overfor tilstanden i den eller de etterfølgende reaksjon(er) på andre stillinger i molekylet, og kan fjernes på det passende tidspunkt uten å ødelegge resten av molekylet. Det er særlig viktig å ikke utsette et karboksy beskyttet molekyl for sterke nukleofile baser, slik som litiumhydroksid eller NaOH, eller reduktive betingelser under dannelse av slike høyaktiverte metallhydrider som LiAIH4. (Slike harde fjerningsbetingelser må også unngås når aminobeskyttelsesgrupper og hydroksybeskyttelsesgrupper omtalt nedenunder fjernes.) Foretrukne karboksylsyrebeskyttelsesgrupper er alkyl- (f.eks. metyl-, etyl-, t-butyl-), allyl-, benzyl- og p-nitrobenzylgruppene. Lignende karboksybeskyttelsesgrupper anvendt på cefalosporin-, penicillin- og peptidområdene kan også anvendes til å beskytte en karboksygruppesubstituent. Ytterligere eksempler på disse gruppene finnes i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2, utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, kapittel 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, red., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, kapittel 5, og T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, kapittel 5. Uttrykket "beskyttet karboksy" henviser til en karboksygruppe substituert med én av de ovenfor nevnte karboksybeskyttelsesgrupper.
"Guanidin" betyr gruppen -NH-C(NH)-NHR, hvor R er H, alkyl, en karboring, en heteroring, et karboringsubstituert alkyl eller et heteroringsubstituert alkyl. En bestemt guanidingruppe er -NH-C(NH)-NH2.
"Heterosyklisk gruppe", "heterosyklisk", "heteroring", "heterosyklyl" eller "heterosyklo" alene og når de er brukt som en rest i en kompleks gruppe, slik som en heterosykloalkylgruppe, anvendes om hverandre og henviser til hvilken som helst mono-, bi-eller trisyklisk, mettet eller umettet, aromatisk (heteroaryl) eller ikke-aromatisk ring med det antall atomer som er angitt, generelt fra 5 til ca. 14 ringatomer, hvor ringatomene er karbon og minst ett heteroatom (nitrogen, svovel eller oksygen), og fortrinnsvis 1-4 heteroatomer. "Heterosyklosulfonyl" betyr en -S02-heteroringgruppe; "heterosyklosulfinyl" betyr en -SO-heteroringgruppe. Vanligvis har en 5-leddet ring 0-2 dobbeltbindinger, og en 6- eller 7-leddet ring har 0-3 dobbeltbindinger, og nitrogen- eller svovelheteroatomene kan eventuelt være oksidert (f.eks. SO, S02), og ethvert nitrogenheteroatom kan eventuelt være kvaternisert. Foretrukne ikke-aromatiske heteroringer omfatter morfolinyl (morfolino),
pyrrolidinyl, oksiranyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, 2,3-dihydrofuranyl, 2H-pyranyl, tetrahydropyranyl, tiiranyl, tietanyl, tetrahydrotietanyl, aziridinyl, azetidinyl, l-metyl-2-pyrrolyl, piperazinyl og piperidinyl. En "heterosykloalkyl"-gruppe er en heteroringgruppe som definert ovenfor, kovalent bundet til en alkylgruppe som definert ovenfor. Foretrukne 5-leddede heteroringer som inneholder et svovel- eller oksygenatom og 1-3 nitrogenatomer, omfatter tiazolyl, særlig tiazol-2-yl og tiazol-2-yl-N-oksid; tiadiazolyl, særlig 1,3,4-tiadiazol-5-yl og l,2,4-tiadiazol-5-yl; oksazolyl, fortrinnsvis oksazol-2-yl; og oksadiazolyl, slik som l,3,4-oksadiazol-5-yl og l,2,4-oksadiazol-5-yl. Foretrukne 5-leddede heteroringer som inneholder 2-4 nitrogenatomer, omfatter imidazolyl, fortrinnsvis imidazol-2-yl; triazolyl, fortrinnsvis l,3,4-triazol-5-yl; l,2,3-triazol-5-yl, l,2,4-triazol-5-yl og tetrazolyl, fortrinnsvis lH-tetrazol-5-yl. Foretrukne benzokondenserte, 5-leddede heteroringer er benzoksazol-2-yl, benztiazol-2-yl og benzimidazol-2-yl. Foretrukne 6-leddede heteroringer inneholder 1-3 nitrogenatomer og eventuelt et svovel- eller oksygenatom, f.eks. pyridyl, slik som pyrid-2-yl, pyrid-3-yl og pyrid-4-yl; pyrimidyl, fortrinnsvis pyrimid-2-yl og pyrimid-4-yl; triazinyl, fortrinnsvis l,3,4-triazin-2-yl og l,3,5-triazin-4-yl; pyridazinyl, særlig pyridazin-3-yl, og pyrazinyl. Pyridin-N-oksidene og pyridazin-N-oksidene og pyridyl-, pyrimid-2-yl-, pyrimid-4-yl-, pyridazinyl- og l,3,4-triazin-2-ylgrupper er en foretrukket gruppe. Substituenter for eventuelt substituerte heteroringer, og videre eksempler på de 5-og 6-leddede ringsystemer omtalt ovenfor, kan finnes i W. Druckheimer et al., US patentskrift nr. 4 278 793.
"Hete roa ry I" alene og brukt som en rest i en kompleks gruppe, slik som en heteroaralkylgruppe, henviser til hvilket som helst mono-, bi- eller trisyklisk, aromatisk ringsystem med det antall atomer som er angitt, hvor minst én ring er en 5-, 6- eller 7-leddet ring som inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen nitrogen, oksygen og svovel, og fortrinnsvis er minst ett heteroatom nitrogen (Lang's Handbook of Chemistry, supra). Inkludert i definisjonen er hvilken som helst bisyklisk gruppe hvor hvilken som helst av de ovenfor nevnte heteroarylringer er kondensert til en benzenring. Heteroaryler hvor nitrogen eller oksygen er heteroatomet, er foretrukket. Følgende ringsystemer er eksempler på heteroarylgruppene (enten substituerte eller usubstituerte) angitt ved hjelp av uttrykket "heteroaryl": tienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, tiatriazolyl, oksatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazinyl, oksazinyl, triazinyl, tiadiazinyl, oksadiazinyl, ditiazinyl, dioksazinyl, oksatiazinyl, tetrazinyl, tiatriazinyl, oksatriazinyl, ditiadiazinyl, imidazolinyl, dihydropyrimidyl, tetrahydropyrimidyl, tetrazolo[l,5-b]pyridazinyl og purinyl, samt benzokondenserte derivater, f.eks. benzoksazolyl, benzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, benzoimidazolyl og indolyl. En særlig foretrukket gruppe av "heteroaryl" omfatter: l,3-tiazol-2-yl, 4-(karboksymetyl)-5-metyl-l,3-tiazol-2-yl, 4-(karboksymetyl)-5-metyl-l,3-tiazol-2-ylnatriumsalt, l,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl, l,3,4-triazol-5-yl, 2-metyl-l,3,4-triazol-5-yl, 2-hydroksy-l,3,4-triazol-5-yl, 2-karboksy-4-metyl-l,3,4-triazol-5-ylnatriumsalt, 2-karboksy-4-metyl-l,3,4-triazol-5-yl, 1,3-
oksazol-2-yl, l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(hydroksymetyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl, l,2,4-oksadiazol-5-yl, l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-tiol-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(metyltio)-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-yl, lH-tetrazol-5-yl, 1-metyl-lH-tetrazol-5-yl, l-(l-(dimetylamino)et-2-yl)-lH-tetrazol-5-yl, l-(karboksymetyl)-lH-tetrazol-5-yl, l-(karboksymetyl)-lH-tetrazol-5-ylnatriumsalt, l-(metylsulfonsyre)-lH-tetrazol-5-yl, l-(metylsulfonsyre)-lH-tetrazol-5-ylnatriumsalt, 2-metyl-lH-tetrazol-5-yl, l,2,3-triazol-5-yl, l-metyl-l,2,3-triazol-5-yl, 2-metyl-l,2,3-triazol-5-yl, 4-metyl-l,2,3-triazol-5-yl, pyrid-2-yl-N-oksid, 6-metoksy-2-(N-oksid)-pyridaz-3-yl, 6-hydroksypyridaz-3-yl, l-metylpyrid-2-yl, 1- metylpyrid-4-yl, 2-hydroksypyrimid-4-yl, l,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-4-metyl-as-triazin-3-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-4-(formylmetyl)-5,6-diokso-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-as-triazin-3-ylnatriumsalt, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-2-metyl-as-triazin-3-ylnatriumsalt, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-2-metyl-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-6-metoksy-2-metyl-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-2-metyl-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-2,6-dimetyl-as-triazin-3-yl, tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl og 8-aminotetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl. En alternativ gruppe av "heteroaryl" omfatter: 4-(karboksymetyl)-5-metyl-l,3-tiazol-2-yl, 4-(karboksymetyl)-5-metyl-l,3-tiazol-2-ylnatriumsalt, l,3,4-triazol-5-yl, 2-metyl-l,3,4-triazol-5-yl, lH-tetrazol-5-yl, l-metyl-lH-tetrazol-5-yl, l-(l-(dimetylamino)et-2- yl)-lH-tetrazol-5-yl, l-(karboksymetyl)-lH-tetrazol-5-yl, l-(karboksymetyl)-lH-tetrazol-5-ylnatriumsalt, l-(metylsulfonsyre)-lH-tetrazol-5-yl, l-(metylsulfonsyre)-lH-tetrazol-5-ylnatriumsalt, l,2,3-triazol-5-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-4-metyl-as-triazin-3-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-formylmetyl)-5,6-diokso-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-2-metyl-as-triazin-3-ylnatriumsalt, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-2-metyl-as-triazin-3-yl, tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl og 8-aminotetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl.
"Hydroksybeskyttelsesgruppe" henviser, som anvendt her, til et derivat av hydroksygruppen som vanligvis anvendes for å blokkere eller beskytte hydroksygruppen mens reaksjoner utføres på andre funksjonelle grupper i forbindelsen. Eksempler på slike beskyttelsesgrupper omfatter tetrahydropyranyloksy, benzoyl, acetoksy, karbamoyloksy, benzyl og silyletergrupper (f.eks. TBS og TBDPS). Ytterligere eksempler på disse gruppene finnes i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, kapitler 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, red., Plenum Press, New York, NY, 1973, kapittel 5; og T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Uttrykket "beskyttet hydroksy" henviser til en hydroksygruppe substituert med én av de ovenfor nevnte hydroksybeskyttelsesgrupper.
"Farmasøytisk akseptable salter" omfatter både syre- og baseaddisjonssalter. "Farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" henviser til de saltene som bibeholder den biologiske effektivitet og egenskapene til de frie basene, og som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket, dannet med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre,
svovelsyre, salpetersyre, karbonsyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer kan være valgt fra alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterosykliske, karboksyl- og sulfonsyreklasser av organiske syrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, asparaginsyre, askorbinsyre, glutaminsyre, antranilsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, embonsyre, fenyleddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og lignende.
"Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter" omfatter dem som er avledet fra uorganiske baser, slik som natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, jern-, sink-, kobber-, mangan- og aluminiumsalter og lignende. Særlig foretrukket er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterharpikser, slik som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, TEA, tripropylamin, etanolamin, 2-dietylaminoetanol, trimetamin, disykloheksylamin, lysin, arginin, histidin, koffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etyl-piperidin, polyaminharpikser og lignende. Særlig foretrukne organiske, ikke-toksiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trimetamin, disykloheksylamin, kolin, og koffein.
"Fosfinat" betyr -P(0)R-OR, hvor hver R uavhengig er H, alkyl, karboring, heteroring, karbosykloalkyl eller heterosykloalkyl. Bestemte fosfinatgrupper er alkylfosfinat (det vil si -P(O)R-O-alkyl), f.eks. -P(0)Me-OEt.
"Sulfamoyl" betyr -S02-N(R)2, hvor hver R uavhengig er H, alkyl, karboring, heteroring, karbosykloalkyl eller heterosykloalkyl. Bestemte sulfamoylgrupper er alkylsulfamoyl, f.eks. metylsulfamoyl (-S02-NHMe); arylsulfamoyl, f.eks. fenylsulfamoyl; aralkylsulfamoyl, f.eks. benzylsulfamoyl.
"Sulfinyl" betyr en -SO-R-gruppe, hvor R er alkyl, karboring, heteroring, karbosykloalkyl eller heterosykloalkyl. Bestemte sulfinylgrupper er alkylsulfinyl (det vil si - SO-alkyl), f.eks. metylsulfinyl; arylsulfinyl (det vil si -SO-aryl), f.eks. fenylsulfinyl; aralkylsulfinyl, f.eks. benzylsulfinyl.
"Sulfonamid" betyr -NR-S02-R, hvor hver R uavhengig er H, alkyl, karboring, heteroring, karbosykloalkyl eller heterosykloalkyl), en karboring eller en heteroring. Bestemte sulfonamidgrupper er alkylsulfonamid (f.eks. -NH-S02-alkyl), f.eks. metyl-sulfonamid; arylsulfonamid (det vil si -NH-S02-aryl), f.eks. fenylsulfonamid; aralkylsulfonamid, f.eks. benzylsulfonamid.
"Sulfonyl" betyr en -S02-R-gruppe, hvor R er alkyl, karboring, heteroring, karbosykloalkyl eller heterosykloalkyl. Bestemte sulfonylgrupper er alkylsulfonyl (det vil si - S02-alkyl), f.eks. metylsulfonyl; arylsulfonyl, f.eks. fenylsulfonyl; aralkylsulfonyl, f.eks. benzylsulfonyl.
Uttrykket "og salter og solvater derav" betyr, slik det her er brukt, at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i én, eller en blanding av, salt- og solvatformer. For eksempel kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen være i det vesentlige ren i én bestemt salt- eller solvatform, eller den kan ellers være blandinger av to eller flere salt-eller solvatformer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med den generelle formel I:
hvor A, X, Y, Ri, R2og R3er som definert her.
A er en ring valgt fra gruppen bestående av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>, A6 ogA<7>:
hvor Zi er O, S eller NR5, hvor R5er H eller alkyl; Z2er CH, CR2- eller N; R2og R2- er Cl; og n er 1-3. Ved en bestemt utførelsesform er A ringen med formel A<1>. Ved en bestemt utførelsesform er A ringen med formel A<1>, hvor Zi er S, og Z2er CH eller N. Ved en annen utførelsesform er A ringen med formel A<1>, hvor Zi er S, og Z2er CH, det vil si tiofen. Ved en annen utførelsesform er A ringen med formel A<1>, hvor Zi er S, og Z2er N, det vil si tiazol. Ved en bestemt utførelsesform er A ring A<2>. Ved en annen bestemt utførelsesform er A
ringen med formel A<3>. Ved en utførelsesform er A en ring med formel A<3>, hvor Zi er S, og Z2er N, det vil si en tiazol. Ved en annen utførelsesform er A en ring med formel A<3>, hvor Zi er S, Z2er N, og R? er Cl. Ved en annen utførelsesform er A en ring med formel A<3>, hvor Zi er S, Z2er CH (det vil si tiofen), og R? er Cl.
Ved en bestemt utførelsesform er A ringen Ala, Alb, A<2>a,A<3a>, A3b,A<4>a,A<5>a,A<6a>,A7a:
Ved en bestemt utførelsesform er A ringen med formel A<la>. Ved en annen utførelsesform er A ringen med formel Alb. Ved en annen utførelsesform er A ringen med formel A<2a>. Ved en annen utførelsesform er A ringen med formelA<3a>. Ved en annen utførel-sesform er A ringen med formel A<3b>. Ved en annen utførelsesform er A ringen med formelA4a.
X er alkylen, NFUC(O), NFUC(S), N(C(0)Ri)C(0), NR4SO, NR4SO2, NR4C(0)NH, NR4C(S)NH, C(0)NR4, C(S)NR4, NR4PO eller NR4PO(OH), hvor R4er H eller alkyl. Ved en bestemt utførelsesform er X NRjCCO) som danner en amidbinding mellom ring A og Ri. Ved en annen utførelsesform er X N4C(S), som danner en tioamidbinding mellom ring A og Ri. Ved en annen utførelsesform er X NR4C(0)NH, som danner en ureabinding mellom ring A og Ri. Ved en annen utførelsesform er X NR4C(S)NH, som sammen med NR2danner en tio-ureabinding mellom ring A og Ri. Ved en annen utførelsesform er X N(C(0)Ri)C(0), det vil si et nitrogen med to -C(0)Ri-grupper som stikker ut fra det.
Y er fraværende, CHR^, O, S, SO, S02eller NR^, hvor R^er som definert her. Ved en bestemt utførelsesform er Y CHR*. Ved en bestemt utførelsesform er Y NR4. Ved en bestemt utførelsesform er Y O. Ved en bestemt utførelsesform er Y S. Ved en bestemt ut-førelsesform er Y SO. Ved en bestemt utførelsesform er Y S02. Ved en annen utførelsesform er Y fraværende, det vil si ring A er bundet direkte til pyridylringen i 2-stillingen.
Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl, en karboring eller en heteroring, hvor hver eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, karboksyl, amidino, guanidino, karbonyl (det vil si =0), nitro, cyano, acyl, alkyl, haloalkyl, sulfonyl, sulfinyl, alkoksy, alkyltio, karbamoyl, acylamino, sulfamoyl, sulfonamid, en karboring eller en heteroring, hvor nevnte amino-, amidino-, alkyl-, acyl-, sulfonyl-, sulfinyl-, alkoksy-, alkyltio-, karbamoyl-, acylamino-, sulfamoyl-, sulfonamid-, karboring- og heteroringsubstituenter eventuelt er substituert med halogen, haloalkyl, hydroksyl, karboksyl, karbonyl, amino, alkyl, alkoksy, acyl, sulfonyl, sulfinyl eller fosfinat; eller en karboring eller heteroring som eventuelt er substituert med hydroksyl, karboksyl, karbonyl, amino, halogen, haloalkyl, alkyl, alkoksy, alkyltio, sulfonyl, sulfinyl eller acyl; en karboring eller en heteroring.
Ved en annen utførelsesform er Ri valgt fra gruppen bestående av alkyl, en karboring eller en heteroring, som hver eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, karbonyl, nitro, cyano, acyl, alkyl, haloalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoksy, alkylkarbamoyl (det vil si -CONR-alkyl, hvor R er H eller alkyl), alkanoylamin (det vil si - NRCO-alkyl, hvor R er H eller alkyl), alkylsulfamoyl (det vil si -S02NR-alkyl, hvor R er H eller alkyl), alkylsulfonamid (det vil si -NR-S02-alkyl, hvor R er H eller alkyl), en karboring eller en heteroring, hvor nevnte amino-, alkyl-, acyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfinyl-, alkoksy-, alkylkarbamoyl-, alkanoylamin-, alkylsulfamoyl-, alkylsulfon-amid-, karboring- og heteroringsubstituenter eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksyl eller karbonyl; eller en karboring eller heteroring som eventuelt er substituert med hydroksyl, amino, halogen, haloalkyl, alkyl, alkoksy eller acyl.
Ved en bestemt utførelsesform er Ri et eventuelt substituert aryl eller heteroaryl. Ved en bestemt utførelsesform er Ri en eventuelt substituert fenylgruppe. Ved en annen bestemt utførelsesform er Ri en eventuelt substituert pyridingruppe. Ved en bestemt utførelsesform er Ri formel Ila, Hb, lic, Ild, Ile, Hf, Hg, Uh, Ili, Ilj, Ilk, III, Hm, Un eller Ho:
hvor W er O, S eller NR7, hvor R7er H, alkyl eller acyl; en karboring eller en heteroring, hvor nevnte alkyl, acyl, karboring og heteroring hver eventuelt er substituert med 1-3 amino, halogen, hydroksyl og haloalkyl; o er 0-3. Ved en bestemt utførelsesform er W S.
R6er i hvert tilfelle uavhengig hydroksyl, halogen, amino, karbonyl, nitro, cyano, acyl, alkyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoksy, alkylkarbamoyl, alkanoylamin, alkylsulfamoyl, alkylsulfonamid, en karboring eller en heteroring, hvor nevnte amino-, alkyl-, karbonyl-, acyl-, sulfonyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfinyl-, alkoksy-, alkylkarbamoyl-, alkanoylamin-, alkylsulfamoyl-, alkylsulfon-amid-, karboring- og heteroringsubstituenter eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksyl eller karbonyl; eller en karboring eller heteroring som eventuelt er substituert med hydroksyl, amino, halogen, haloalkyl, alkyl, alkoksy eller acyl.
Ved en bestemt utførelsesform er R6uavhengig i hvert tilfelle eventuelt substituert alkyl (f.eks. metyl, trifluormetyl, dimetylaminometyl, piperidinylmetyl, morfolino-metyl, tiomorfolinometyl); halogen (f.eks. klor); alkoksy (f.eks. metoksy); karbonyl (f.eks. morfolinokarbonyl, acetyl); en heteroring (f.eks. morfolino, N-metylpiperazin-4-yl, N-acetylpiperazin-4-yl, lH-l,2,4-triazol); alkylamino (f.eks. i-butylamino, benzylamino, hydroksy-etylamino, metoksyetylamino, dimetylaminoetylamino, morfolinoetylamino, morfolino-propylamino, pyrrolidin-2-on-substituert propylamino, imidazoletylamino, imidazolpropyl-amino); arylamino (f.eks. fenylamino); alkylkarbamoyl (f.eks. dimetylkarbamoyl, i-butylaminokarbonyl); alkylsulfamoyl (f.eks. propylaminosulfonyl, i-butylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, dimetylaminoetylhydroksyetylaminosulfonyl, metoksyetylaminosulfo-nyl, metoksypropylaminosulfonyl, metylsulfonyletylaminosulfonyl, imidazolsubstituert propylaminosulfonyl, hydroksypropylaminosulfonyl, 2-hydroksypropylaminosulfonyl); eller sulfonyl (f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, aminosulfonyl, dimetylaminopropylsulfonyl, N-metylpiperazin-4-ylsulfonyl, morfolino-4-ylsulfonyl, trifluormetylsulfonyl).
Ved en bestemt utførelsesform er R7H. Ved en annen bestemt utførelsesform er R7eventuelt substituert acyl. Ved en annen bestemt utførelsesform er R7eventuelt substituert alkyl (f.eks. metyl). Ved en annen bestemt utførelsesform er R7eventuelt substituert acyl (f.eks. acetyl, benzoyl). Ved en annen bestemt utførelsesform er R7en eventuelt substituert arylgruppe (f.eks. fenyl, benzyl).
Ved en bestemt utførelsesform er R±gruppen med formel Ila. Ved en slik utførelsesform kan R6være alkoksy, og o er 1, 2 eller 3. Bestemte Ila-grupper er IlaMla<28>:
Ved en annen bestemt utførelsesform er Ri gruppen med formel Hb. Ved en slik utførelsesform kan R6være alkyl eller haloalkyl (f.eks. CF3). Bestemte Ilb-grupper er IlbMlb3:
Ved en bestemt utførelsesform er Ri gruppen med formel lic. Ved en slik utførelsesform kan W være S, og o er 0. Ved en annen bestemt utførelsesform er Ri gruppen med formel Ild. Ved en slik utførelsesform kan o være 0. Ved en annen bestemt utførelsesform er Ri gruppen med formel Ile. Ved en slik utførelsesform kan o være 0. Ved en annen bestemt utførelsesform er Ri gruppen med formel Hf. Ved en slik utførelsesform kan o være 0.
Ved en annen bestemt utførelsesform er Ri gruppen med formel Un. Ved en slik utførelsesform kan o være 0 eller 2, og R6kan være alkyl eller aryl. Ved en bestemt utførelsesform har gruppe Un formelen Un<1>:
Ved en annen bestemt utførelsesform er Ri gruppen med formel Ho. Ved en slik utførelsesform kan o være 0 eller 2, og R6kan være alkyl eller aryl. Ved en bestemt utførelsesform har gruppe Ho formelen Ho<1>:
R2 er Cl, n er 1.
R3er halogen, hydroksyl, karboksyl, alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, sulfinyl, sulfonyl, en karboring eller en heteroring, hvor hver av alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, sulfinyl, sulfonyl, karboring og heteroring eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, nitro, alkyl, acyl, sulfonyl eller alkoksy. Ved en bestemt utførelsesform er R3halogen, hydroksyl, karboksyl, alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, en karboring eller en heteroring, hvor hver av alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karboring og heteroring eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, nitro, alkyl, acyl, alkylsulfonyl eller alkoksy; mens m er 0-3. Ved en bestemt utførelsesform er R3halogen (f.eks. F), karboksyl, eller eventuelt substituert alkyl (f.eks. metyl, hydroksymetyl, dimetylaminometyl), alkoksykarbonyl (f.eks. metoksy-karbonyl) eller karbamoyl (f.eks. dimetylaminokarbonyl). Ved en bestemt utførelsesform er m 0, det vil si R3er fraværende. Ved en annen bestemt utførelsesform er m 1-3.
Ved en bestemt utførelsesform har forbindelser ifølge oppfinnelsen den generelle formel Ib:
hvor X, R.!, R3 og m er som definert her, og R8er halogen. Ved en utførelsesform har forbindelser ifølge oppfinnelsen den generelle formel Ib, og X er NR4C0. Ved en ytterligere utførelsesform har forbindelser formel Ib, og R3er H eller metyl.
Ved en annen bestemt utførelsesform har forbindelser ifølge oppfinnelsen den generelle formel Ib':
hvor X, R3, R6, m og o er som definert her; R8er et halogen; og ring B er en karboring eller heteroring. Ved en bestemt utførelsesform er R8Cl. Ved en bestemt utførelsesform er ring B fenyl eller pyridyl. Ved en bestemt utførelsesform er X NR4C(0), og R4er som definert her.
Ved en annen bestemt utførelsesform har forbindelser ifølge oppfinnelsen den generelle formel Ic:
hvor X, Ri, R3og m er som definert her. Ved en utførelsesform har forbindelser ifølge oppfinnelsen den generelle formel Ib, og X er NR4CO. Ved en ytterligere utførelsesform har forbindelser formel Ic, og R3er H eller metyl, og m er 0 eller 1.
Ved en annen bestemt utførelsesform har forbindelser ifølge oppfinnelsen den generelle formel Id:
hvor X, Ri, R3og m er som definert her. Ved en utførelsesform har forbindelser ifølge oppfinnelsen den generelle formel Ib, og X er NR4CO. Ved en ytterligere utførelsesform har forbindelser formel Id, og R3er H, Cl eller trifluormetyl, og m er 0 eller 1.
Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter de følgende:
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene kan følgelig foreligge som diastereomerer, enantiomerer eller blandinger derav. Ved syntesen av forbindelsene kan det gjøres bruk av racemater, diastereomerer eller enantiomerer som utgangsmaterialer eller som mellomprodukter. Diastereomere forbindelser kan separeres ved hjelp av kromatografi- eller krystallisasjons-metoder. Likeledes kan enantiomerblandinger separeres ved å anvende de samme teknikkene eller andre som er kjent på fagområdet. Hvert av de asymmetriske karbon-atomene kan være i R- eller S-konfigurasjon, og begge disse konfigurasjonene er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter også prolegemidler av forbindelsene beskrevet ovenfor. Egnede prolegemidler omfatter kjente aminobeskyttelses- og karboksybeskyttelsesgrupper som frigjøres, f.eks. hydrolyseres, hvorved man får moderforbindelsen under fysiologiske betingelser. En bestemt klasse av prolegemidler er forbindelser hvor et nitrogenatom i en amino-, amidino-, aminoalkylenamino-, iminoalkylenamino- eller guanidinogruppe er substituert med en hydroksygruppe (OH), en alkylkarbonylgruppe (-CO-R), en alkoksykarbonyl-gruppe (-CO-OR), en acyloksyalkylalkoksykarbonylgruppe (-CO-0-R-0-CO-R), hvor R er en enverdig eller toverdig gruppe og som definert ovenfor, eller en gruppe med formelen -C(O)-0-CPlP2-haloalkyl, hvor Pl og P2 er like eller forskjellige, og er H, lavere alkyl, lavere alkoksy, cyano, halo-lavere alkyl eller aryl. Prolegemiddelforbindelser kan fremstilles ved å omsette forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet ovenfor med en aktivert acylforbindelse for å binde et nitrogenatom i forbindelsen ifølge oppfinnelsen til karbonylet i den aktiverte acylforbindelse. Egnede aktiverte karbonylforbindelser inneholder en god uttredende gruppe bundet til karbonylkarbonet og omfatter acylhalogenider, acylaminer, acylpyridiniumsalter, acylalkoksider, særlig acylfenoksider, slik som p-nitrofenoksyacyl, dinitrofenoksyacyl, fluorfenoksyacyl og difluorfenoksyacyl. Reaksjonene er generelt eksoterme og utføres i inerte oppløsningsmidler ved reduserte temperaturer, slik som -78 °C til ca. 50 °C. Reaksjonene utføres også vanligvis i nærvær av en uorganisk base, slik som kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, eller en organisk base, slik som et amin, inkludert pyridin, TEA etc. Én måte å fremstille prolegemidler på er beskrevet i USSN 08/843369, innlevert 15. april 1997 (svarende til PCT-publikasjon WO 9846576).
Syntese
Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å anvende standard organiske synteseteknikker fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og reagenser. Det vil forstås at syntesefremgangsmåtene som anvendes ved fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen, vil avhenge av de bestemte substituentene som er til stede i en forbindelse, og at forskjellige beskyttelses- og avbeskyttelsesprosedyrer kan være påkrevd, slik det er vanlig innen organisk syntese. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Y er fraværende, kan fremstilles ved hjelp av en Negishi-koblingsfremgangsmåte i henhold til følgende reaksjonsskjema 1. hvor pyridylsinkbromidet (eller alternativt pyridylsinkkloridet) omsettes med en jod- eller bromsubstituert ring A, hvorved man får sluttforbindelsen Ia. Alternativt kan forbindelser Ia ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å anvende en Suzuki-koblingsreaksjon av en borylert ring A for å tilveiebringe direkte binding mellom det passende pyridyl og ring A i henhold til reaksjonsskjema 2.
En halogensubstituert ring A omsettes med en borester, slik som pinakoldiboran, i nærvær av en palladiumkatalysator, slik som PdCI2(dppf), og den resulterende boratester varmes opp med et 2-halogensubstituert pyridin og en palladiumkatalysator, hvorved man fåren sluttforbindelse Ia ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Y er NR4, kan fremstilles ved hjelp av palladiumkatalysert aminering av halogensubstituert ring A med det ønskede 2-aminopyridin i henhold til reaksjonsskjema 3.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor X er NR4CO, kan fremstilles ved hjelp av det generelle reaksjonsskjema 4, hvor aminsubstituert ring A omsettes med det ønskede syreklorid Cl-C(0)-Ri.
Alternativt kan slike forbindelser fremstilles fra EDC- katalysert kobling av en karboksysubstituert ring A med en aminsubstituert Ri-gruppe, det vil si R1-NR4H. Det samme reaksjonsskjema kan brukes til å fremstille tioamidforbindelser ifølge oppfinnelsen, det vil si X er NR^S), ved å anvende et passende tiosyreklorid CI-C(S)-R! i acyleringstrinnet.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor X er C(0)NR4, kan likeledes fremstilles ved å omsette en aminsubstituert ring A med en karboksysubstituert Ri-gruppe og EDC-katalysator i henhold til reaksjonsskjema 5.
Et lignende reaksjonsskjema kan brukes til å fremstille tioamidforbindelser ifølge oppfinnelsen, det vil si X er C(S)NR4, ved å anvende en passende tiosyresubstituert ring A (f.eks. -C(S)OH), eller ved å omdanne amidet med Lawessons reagens.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor X er NR4C(0)NH, kan fremstilles i henhold til det generelle reaksjonsskjema 6 ved å omsette aminsubstituert ring A med det passende isocyanat Ri-NCO.
Det samme reaksjonsskjemaet kan brukes til å fremstille tioureaforbindelser ifølge oppfinnelsen, det vil si X er NR4C(S)NH, ved å anvende et passende isotiocyanat Ri-NCS i stedet for isocyanatet R^NCO.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor X er NRjSO^ kan fremstilles i henhold til det generelle reaksjonsskjema 7 ved å omsette en aminsubstituert ring A med det passende sulfonylklorid R!-S(02)CI i nærvær av en ikke-nukleofile base, slik som TEA eller diisopropyletylamin, hvorved det ønskede sulfonamid dannes.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor X er NR^SO, fremstilles likeledes ved å anvende det passende sulfinylklorid Ri-SO-CI i stedet for sulfonylkloridet Ri-S(02)CI.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med strukturen ifølge formel Ib' hvor X er NHCO (det vil si formel Ib"), kan fremstilles i henhold til det generelle reaksjonsskjema 8, hvor R3, R6, m og o er som definert her, og Q er Cl, Br eller I; Q' er halogen, OH, OR, hvor R er en aktiverende gruppe; L er Br, I eller OTf (f.eks. 0-S02-CF3).
Sinkhalogenidpyridinreagenset (a) omsettes med 2-klor-5-nitrobenzenreagens (b) i en Negishi-koblingsreaksjon i nærvær av en egnet katalysator, slik som palladium-tetrakis(trifenylfosfin)kompleks (Pd(PPh3)4). Ved en bestemt utførelsesform stabiliseres palladium-tetrakis(trifenylfosfin)katalysatoren med trifenylfosfin (PPh3). Ved en bestemt utførelsesform er Q Br. Ved en bestemt utførelsesform er L I. Ved en bestemt utførelsesform utføres koblingsreaksjonen fra ca. 50 °C til ca. 60 °C.
Nitrobenzenreagenset (b) kan fås ved å aktivere det tilsvarende amin (det vil si 2-klor-5-nitroanilin) i en vandig svovelsyreoppløsning med natriumnitritt og fortrenge med en L-gruppe (f.eks. med Kl, KBr). Ved en bestemt utførelsesform er L I. Ved en bestemt utførelsesform utføres reaksjonen ved lavere enn ca. 15 °C.
Det resulterende mellomprodukt (c) reduseres f.eks. med Fe, Zn eller SnCI2i nærvær av syre, hvorved man får aminmellomproduktet (d). Ved en bestemt utførelsesform reduseres mellomprodukt (c) med Fe, f.eks. i nærvær av AcOH i EtOH. Ved en bestemt utførelsesform reduseres mellomprodukt (c) med Zn, f.eks. i nærvær av AcOH i EtOH. Ved en bestemt utførelsesform reduseres mellomprodukt (c) med SnCI2, f.eks. i nærvær av HCI i EtOH. Ved en bestemt utførelsesform utføres reduksjonsreaksjonen ved ca. 60 °C.
Endelig omsettes mellomprodukt (d) med en aktivert syre (e), hvorved man får sluttforbindelse Ib". Ved en bestemt utførelsesform er den aktiverte syre (e) et syrehalogenid (f.eks. er Q' klorid) eller en aktivert ester (f.eks. er Q' O-EDC). Ved en bestemt utførelsesform utføres sluttreaksjonen ved ca. 0 °C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer hedgehog-signaliseringen og er anvendbare ved behandling av kreftformer forbundet med avvikende hedgehog-signalisering, f.eks. når "Patched" ikke, eller utilstrekkelig, undertrykker "Smoothened" (Ptc-tap-av-funksjon-fenotype) og/eller når "Smoothened" er aktiv uansett "Patched"-represjon
(Smo økning-av-funksjon-fenotype). Eksempler på slike krefttyper omfatter basalcellekarsinom, neuroektodermale tumorer, slik som medullablastom, meningiom, hem-angiom, glioblastom, pankreatisk adenokarsinom, skjellcellelungekarsinom, småcellelungekarsinom, ikke-småcellelungekarsinom, chondrosarkom, brystkarsinom, rabdomyosarkom, spiserørkreft, magekreft, gallekanalkreft, nyrekarsinom, tyreoidkarsinom. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres før, samtidig med eller etter administrering av andre antikreft-behandlinger, slik som strålingsterapi eller kjemoterapi. Egnede cytostatiske kjemoterapiforbindelser omfatter, men er ikke begrenset til (i) anti-metabolitter, slik som cytarabin, fludarabin, 5-fluor-2'-deoksyuridin, gemcitabin, hydroksyurea eller metotreksat; (ii) DNA-fragmenteringsmidler, slik som bleomycin; (iii) DNA-kryssbindingsmidler, slik som klorambucil, cisplatin, syklofosfamid eller nitrogensennepsforbindelser; (iv) interkalerende midler, slik som adriamycin (doksorubicin) eller mitoksantron; (v) proteinsynteseinhibitorer, slik som L-asparaginase, sykloheksimid, puromycin eller difteritoksin; (vi) topoisomerase I-giftstoffer, slik som camptothecin eller topotekan; (vii) topoisomerase II-giftstoffer, slik som etoposid (VP-16) eller teniposid; (viii) mikrorørrettede midler, slik som kolcemid, kolchicin, paklitaxel, vinblastin eller vinkristin; (ix) kinaseinhibitorer, slik som flavopiridol, stauro-sporin, STI571 (CPG 57148B) eller UCN-01 (7-hydroksystaurosporin); (x) forskjellige undersøkelsesmidler, slik som tioplatin, PS-341, fenylbutyrat, ET-18-OCH3eller farnesyl-transferaseinhibitorer (L-739749, L-744832); polyfenoler, slik som quercetin, resveratrol, piceatannol, epigallocatechingallat, teaflaviner, flavanoler, procyanidiner, betulinsyre og derivater derav; (xi) hormoner, slik som gluko-kortikoider eller fenretinid; (xii) hormon-antagonister, slik som tamoksifen, finasterid eller LHRH-antagonister. Ved en bestemt utførelsesform samadministreres forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med en cytostatisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av cisplatin, doksorubicin, taxol, taxotere og mitomycin C.
En annen klasse av aktive forbindelser som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse, er slike som er i stand til å sensitivisere for eller indusere apoptose ved binding til døde reseptorer ("agonister for døde reseptorer"). Slike agonister for døde reseptorer omfatter slike ligander for døde reseptorer som tumornekrosefaktor a (TNF-a), tumornekrosefaktor p (TNF-p, lymfotoksin-ct), LT-p (lymfotoksin-p), TRAIL (Apo2L, DR4-ligand), CD95(Fas, APO-l)-ligand, TRAMP(DR3, Apo-3)-ligand, DR6-ligand, samt fragmenter og derivater av hvilke som helst av de nevnte ligander. Ved en bestemt utførelsesform er liganden for død reseptor TNF-a. Ved en annen bestemt utførelsesform er liganden for død reseptor Apo2L/TRAIL. Agonister for døde reseptorer omfatter dessuten agonistiske antistoffer for døde reseptorer, slik som anti-CD95-antistoff, anti-TRAIL-Rl(DR4)-antistoff, anti-TRAIL-R2(DR5)-antistoff, anti-TRAIL-R3-antistoff, anti-TRAIL-R4-antistoff, anti-DR6-antistoff, anti-TNF-RI-antistoff og anti-TRAMP(DR3)-antistoff, samt fragmenter og derivater av hvilke som helst av de nevnte antistoffene.
For det formål å sensitivisere celler for apoptose, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse også anvendes i kombinasjon med strålingsterapi. Uttrykket "strålingsterapi" henviser til bruken av elektromagnetisk stråling eller partikkelstråling ved behandlingen av neoplasi. Strålingsterapi er basert på det prinsipp at høydosestråling avlevert til et målområde vil resultere i døden for de reproduserende celler både i tumorvev og normale vev. Strålingsdoseringsregimet er generelt definert som strålingsabsorbert dose (rad), tid og fraksjonering, og må defineres nøye av onkologen. Strålingsmengden som en pasient får, vil avhenge av forskjellige vurderinger, inkludert tumorstedet i forhold til andre organer i kroppen, og omfanget som tumoren har spredt seg i. Eksempler på strålings-terapeutiske midler er gitt i strålingsterapi og er kjent på fagområdet (Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4. utg., vol 1, 1993)). Nyere fremskritt i strålingsterapi omfatter tredimensjonal, konform, utvendig stråling, styrkemodulert strålingsterapi (IMRT), stereotaktisk radiokirurgi og brakyterapi (interstitiell strålingsterapi), hvor den sistnevnte plasserer kilden for stråling direkte i tumoren som implanterte "frø". Disse nyere behandlingsmodaliteter avgir større doser stråling til tumoren, noe som forklarer årsaken til deres forøkte effektivitet sammenlignet med standard utvendig strålingsterapi.
Ioniseringsstråling med betaemitterende radionuklider anses som den mest anvendbare for radioterapeutiske applikasjoner på grunn av den moderate lineærenergi-overføring (LET) forden ioniserende partikkel (elektron) og dens intermediære område (vanligvis flere millimeter i vev). Gammastråler avgir dosering ved lavere nivåer over mye større avstander. Alfapartikler utgjør den andre ytterkant, de avleverer svært høy LET-dosering, men har et svært begrenset område og må derfor være i intim kontakt med cellene i vevet som skal behandles. I tillegg er alfaemittere generelt tungmetaller som begrenser den mulige kjemi og utgjør unødvendig risiko fra lekkasje av radionuklid fra området som skal behandles. Avhengig av tumoren som skal behandles, er det mulig med alle typer emittere innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. Den foreliggende oppfinnelse omfatter dessuten typer av ikke-ioniserende stråling, som f.eks. ultrafiolett stråling (UV), synlig høyenergilys, mikrobølgestråling (hypertermiterapi), infrarød stråling (IR) og lasere. Ved en bestemt utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes UV-stråling.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer angiogenese og er derfor anvendbare ved behandlingen av sykdommer eller tilstander formidlet av angiogenese, slik som tumorer, særlig faste tumorer, slik som tykktarms-, lunge-, bukspyttkjertel-, eggstokk- og bryst-tumorer og gliom. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er dessuten anvendbare til behandling av makular degenerasjon, f.eks. våt aldersrelatert makular degenerasjon. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også anvendbare til behandling av slike inflammatoriske/immune sykdommer som Crohns, inflammatorisk tarmsykdom, Sjøgrens syndrom, astma, organtransplantatavvisning, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritt, psoriatisk artritt, psoriasis og multippel sklerose. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også anvendbare som et hårfjerningsmiddel.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske preparater eller medikamenter som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen og en terapeutisk inert bærer, fortynner eller eksipiens, samt fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å fremstille slike preparater og medikamenter. Vanligvis formuleres forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukt ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, ved å blande ved omgivelses-temperatur ved en passende pH og ved den ønskede grad av renhet med fysiologisk akseptable bærere, det vil si bærere som er ikke-toksiske for mottakere ved de doseringene og konsentrasjonene som anvendes, i en galenisk administreringsform. pH i preparatet av-henger hovedsakelig av den bestemte anvendelse og konsentrasjonen av forbindelse, men kan variere fra ca. 3 til ca. 8. En bestemt formulering er en acetatbuffer ved pH 5. Forbindelsene for anvendelse her kan være i en steril formulering. Forbindelsen kan lagres som et fast preparat, selv om lyofiliserte formuleringer eller vandige oppløsninger er akseptable.
Preparatet ifølge oppfinnelsen vil bli formulert, dosert og administrert på en måte som er i overensstemmelse med god medisinsk praksis. Faktorer for vurdering i denne sammenheng omfatter den bestemte forstyrrelse som behandles, det bestemte pattedyr som behandles, den kliniske tilstand til den enkelte pasient, årsaken til forstyrrelsen, stedet for avlevering av midlet, administreringsmåten, planen for administrering og andre faktorer som er kjent for medisinske fagfolk. "Effektiv mengde" av forbindelsen som skal administreres, vil bli styrt av slike vurderinger, og det er den minimale mengde som er nødvendig for å nedsette hedgehog-reaksjonssporsignalisering eller ellers er den minimale mengde som er nødvendig for å forårsake reduksjon i størrelse, volumeller masse av en tumor som er ansvarlig for hedgehog-signalisering, eller en reduksjon i økningen i størrelse, volumeller masse til en slik tumor i forhold til økningen i fravær av administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Alternativt betyr "effektiv mengde" av forbindelsen den mengden som er nødvendig for å redusere antallet ondartede celler eller hastigheten i økning av antallet ondartede celler. Alternativt er "effektiv mengde" den mengden av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er påkrevd for å øke overlevelse hos pasienter som er rammet av en anti-hedgehog-reaksjonssporsensitiv tumor. En slik mengde kan være under den mengden som er toksisk for normale celler, eller pattedyret som et hele. Når det gjelder ikke-ondartede indikasjoner, betyr "effektiv mengde" den mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er nødvendig for å nedsette alvorlighet av den bestemte indikasjon eller symptomer på den.
Generelt vil den innledende farmasøytisk effektive mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som administreres parenteralt pr. dose, være i området fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg, f.eks. ca. 0,1 til ca. 20 mg/kg av pasientkroppsvekt pr. dag, f.eks. ca. 0,3 til ca. 15 mg/kg/dag. Orale enhetsdoseringsformer, slik som tabletter og kapsler, kan inneholde fra ca. 25 til ca. 1000 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres ved hjelp av hvilke som helst egnede midler, inkludert oral, topisk, transdermal, parenteral, subkutan, rektal, intraperitoneal, intrapulmonal og intranasal vei, og om ønsket for lokal behandling, intralesjonal administrering. Parenterale innsprøytninger omfatter intramuskulær, intravenøs, intraarteriell, intraperitoneal eller subkutan administrering. Et eksempel på en egnet oral doseringsform er en tablett som inneholder ca. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg eller 500 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kompoundert med ca. 90-30 mg vannfri laktose, ca. 5-40 mg natriumkrysskarmellose, ca. 5-30 mg polyvinylpyrrolidon (PVP) K30 og ca. 1-10 mg magnesiumstearat. De oppmalte bestanddeler blandes først sammen og blandes så med en oppløsning av PVP. Det resulterende preparat kan tørkes, granuleres, blandes med magnesiumstearatet og presses til tablettform ved å anvende vanlig utstyr. En aerosolformulering kan fremstilles ved å oppløse forbindelsen, f.eks. 5-400 mg, ifølge oppfinnelsen i en egnet bufferoppløsning, f.eks. en fosfatbuffer, og om ønsket tilsette et tonisitetsmiddel, f.eks. et slikt salt som natriumklorid. Oppløsningen filtreres vanligvis, f.eks. ved å anvende et 0,2 nm filter, for å fjerne urenheter og forurensninger. Topiske formuleringer omfatter salver, kremer, lotions, pulvere, oppløsninger, pessarer, sprayer, aerosoler og kapsler. Salver og kremer kan formuleres med en vandig eller oljeholdig basis med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannelsesmidler og/eller oppløsnings-midler. Slike basiser kan omfatte vann og/eller en olje, slik som flytende vaselin, eller en slik vegetabilsk olje som jordnøttolje eller ricinusolje, eller et oppløsningsmiddel, slik som poly-etylenglykol. Fortykningsmidler som kan brukes, omfatter myk vaselin, aluminiumstearat, cetostearylalkohol, polyetylenglykoler, mikrokrystallinsk voks og bievoks. Lotions kan formuleres med en vann- eller oljebasis, og kan inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler eller fortykningsmidler. Pulvere for utvendig applikasjon kan dannes ved hjelp av hvilken som helst egnet pulverbasis, f.eks. talkum, laktose eller stivelse. Dråper kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig basis som også omfatter ett eller flere dispergeringsmidler, oppløseliggjørings-midler eller oppslemmingsmidler.
Eksempler
Oppfinnelsen vil bli mer fullstendig forstått ved henvisning til de etterfølgende eksempler. De skal imidlertid ikke oppfattes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen. Forkortelser som er brukt her, er som følger: BuOH: butanol;
DIPEA: diisopropyletylamin;
DMA: N,N-dimetylacetamid;
DMAP: 4-dimetylaminopyridin;
DME: 1,2-dimetoksyetan;
DM F: dimetylformamid;
EDC: l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid;
HATU: 0-(7-azobenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyl-uroniumheksafluorfosfat;
HPLC: høytrykksvæskekromatografi;
MPLC: væskekromatografi ved middels trykk;
NBS: N-bromsuksinimid;
TEA: trietylamin;
TASF: tris(dimetylamino)sulfoniumdifluortrimetylsilikat;
THF: tetra hyd rof uran;
EtOH: etanol;
MeOH: metanol;
ul: mikroliter.
Alle reagenser ble erholdt kommersielt med mindre annet er angitt. Reaksjoner ble utført ved å anvende ovnstørket glasstøy under nitrogenatmosfære. Luft- og fuktighetsfølsomme væsker og oppløsninger ble overført via sprøyte eller kanyle av rustfritt stål. Organiske oppløsninger ble konsentrert under redusert trykk (ca. 15 mmHg) ved hjelp av rotasjonsfordamping. Med mindre annet er angitt, ble alle anvendte oppløsningsmidler erholdt kommersielt. Kromatografisk rensing av produkter ble utført ved bruk av "Isco CombiFlash Companion" og medium. Reaksjonstider er kun gitt for illustrasjonsformål. Forløpet av reaksjoner ble fulgt ved hjelp av tynnsjiktkromatografi (TLC) og væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS). Tynnsjiktkromatografi (TLC) ble utført på "EM Science silikagel 60 F254"-plater (250nm). Visualisering av det fremkalte kromatogram ble utført ved hjelp av fluorescensslukning. LC-MS ble ervervet med "Shimadzu 10AD LC" på en "Phenomenex"-kolonne (50 x 4,6 mm, 5 nm) drevet ved 3 ml/minutt. En "Shimadzu SPD-10A"-detektorovervåkning ved 214 og 254 nm ble brukt. Enkeltkvadrupolmassespektrometri ble utført på et "Applied Biosystems"-massespektrometer. Kjernemagnetisk resonans-spektrum (NMR) ble ervervet på et "Varian Inova"-spektrometer drevet ved 400 MHz i<1>H, og er internt referert til som tetrametylsilan (TMS) i deler pr. million (ppm). Data for<1>H-NMR er målt på følgende måte: kjemisk skift (8, ppm), multiplisitet (s, singlett; bs, bred singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; kvint., kvintett; sekst., sekstett; hept., heptett; m, multiplett; bm, bred multiplett) og ved integrasjon. Strukturen og renheten til alle sluttprodukter ble fastlagt ved hjelp av minst én av de følgende teknikker: LC-MS, NMR,
TLC.
Eksempel 1 Generell fremgangsmåte
Forbindelser ifølge eksemplene 2-51 ble fremstilt i henhold til de følgende generelle fremgangsmåter.
A. Fremgangsmåte med Suzuki- koblina
2 M vandig kaliumkarbonat (5,0 ekv.) og en blanding av
toluen og etanol i forholdet 4:1 (2,5 ml) ble tilsatt til et mikrobølgerør fylt med den passende boratester (2,6 ekv.), arylhalogenid (0,35 mmol, 1,0 ekv.) og Pd(PPh3)4(0,04 ekv.). Røret ble lukket og varmet opp med omrøring i mikrobølgeovn til 160 °C i 10 minutter. Oppløsningen ble helt over i 2 M vandig natriumhydroksid (20 ml), det ble ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing av råproduktet ved hjelp av kromatografi på silikagel (betingelser gitt nedenfor) ga det ønskede produkt.
B. Fremgangsmåte med Negishi- kobling
Arylsinkbromid (0,5 M i THF, 2,5 ekv.) ble tilsatt til et ovnstørket mikrobølgerør fylt med det passende arylhalogenid (1,0 ekv.) og Pd(PPh3)4(0,04 ekv.). Røret ble lukket og varmet opp med omrøring i mikrobølgeovn til 140 °C i 10 minutter. Råreaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (betingelser gitt nedenfor), hvorved man fikk det ønskede produkt.
C. Jernreduksion av aryl nitrog ru ppe
Det passende nitroaryl (1 mmol, 1 ekv.) i AcOH/EtOH (1:1, 0,42 M) ble sakte tilsatt til en oppløsning av jernpulver (6,0 ekv.) i AcOH/EtOH (1:2, 2 M) ved 60 °C. Oppløsningen ble omrørt ved 70 °C i 30-60 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23 °C, filtrert gjennom kiselgur, vasket med etylacetat og konsentrert. Oljeresten ble oppløst i etylacetat (30 ml), det ble vasket med mettet, vandig NaHC03(2 x 15 ml) og vann (2 x 10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Oljeresten ble brukt uten ytterligere rensing.
D: Amidbindinasdannelse
Syreklorid (1,05-1,1 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av anilin (1,0 ekv.) og TEA (1,1-1,5 ekv.) i metylen klorid ved den angitte temperatur. Oppløsningen ble omrørt i 0,5-3 timer, helt over i mettet, vandig NaHC03, det ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing av råproduktet ved hjelp av kromatografi på silikagel (betingelser gitt nedenfor) ga det ønskede produkt.
E. EDC- amidbindinqsdannelse
Karboksylsyre (1,1 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av anilin (1,0 ekv.) og EDC (1,4 ekv.) i metylenklorid (0,7 M i anilin). Oppløsningen ble omrørt ved 23 °C i 2 timer, helt over i en l:l-blanding av mettet, vandig NH4CI og vann, det ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing av råproduktet ved hjelp av kromatografi på silikagel (betingelser gitt nedenfor) ga det ønskede produkt.
F. Addisjon av aminer til 2- klorpvridin
NHRR' = etanolamin, anilin, benzylamin, 2-metylpropylamin, N-metylpiperazin, morfolin, 2-morfolinoetylamin
Primært eller sekundært amin (5 ekv.) i enten BuOH eller en blanding av BuOH og etylenglykol ble varmet opp til 170-220 °C i 20 minutter i et lukket rør. BuOH ble fjernet under redusert trykk. I tilfeller hvor etylenglykol ble anvendt, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert over i etylacetat, tørket (MgS04) og konsentrert. Råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk det ønskede produkt.
G. Amidbindinqskoblinq med HATU
Anilin (1,0 ekv.) ble tilsatt til en blanding av karboksylsyre (1,1 ekv.), HATU (1,1 ekv.) og DIPEA (2 ekv.) i DMF (0,1-0,2 M). Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med 0,1 N natriumhydroksid eller mettet NaHC03, det ble ekstrahert over i etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket (MgS04), konsentrert, og råblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
H. Fremstilling av sulfonamidbenzosvrer
Klorsulfonylbenzosyre (1,0 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av amin (1,1 ekv.) i 10-20 % DIPEA/metanol (1 M) ved 4 °C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert, og råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
I. Stannvlerinq av 2- pyridvltriflater
En oppløsning av tetrakistrifenylfosfinpalladium (0,04 ekv.) i toluen (1 ml) ble tilsatt til en avgasset oppløsning av aryltriflat (1 ekv.), bis-trialkyltinn (1,05 ekv.) og litiumklorid (3 ekv.) i dioksan. Det ble oppvarmet til refluks i 2 timer, avkjølt til 23 °C, fortynnet med etylacetat, vasket med 10 % NH4OH(aq) og saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Råmaterialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
J. Stannvlerinq av substituerte pvridiner
n-butyllitium (6 ekv., 2,5 M i heksaner) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av dimetylaminoetanol (3 ekv.) i heksan ved 0 °C. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter før dråpevis tilsetning av det substituerte pyridin (1 ekv.). Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i ytterligere 1 time og så avkjølt til -78 °C. En oppløsning av trialkyltinn i heksan ble tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter, varmet opp til 0 °C, reaksjonen ble stanset med vann, det ble ekstrahert to ganger med eter, tørket (MgS04) og konsentrert.
K. Stille- koblino
Palladiumkatalysator (0,02 ekv.) ble tilsatt til en avgasset oppløsning av aryljodid (1 ekv.), arylstannan (2 ekv.) og trifenylfosfin (0,16 ekv.) i NMP. Det ble varmet opp i mikrobølgeovn til 130 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med 10 % NH4OH(aq) og saltoppløsning, tørket (MgS04), konsentrert og renset ved hjelp av silikagelkromatografi.
L. Syntese av alkvletere
En oppløsning av hydroksypyridin (1 ekv.), alkyljodid (overskudd) og cesiumkarbonat i NMP ble varmet opp i mikrobølgeovn til 100 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 10 % NH4OH(aq) og saltoppløsning, tørket (MgS04), konsentrert og renset ved hjelp av silikagelkromatografi.
M. Metvlesterforsåpninq
Metylesteren (1 ekv.) ble hydrolysert med LiOH (2 ekv.) i en blanding av THF og vann i forholdet 50:50. Etter fullførelse av reaksjonen ble THF fordampet under redusert trykk, og oppløsningen ble surgjort med HCI til pH 2. Det resulterende faste stoff ble filtrert og tørket, hvorved man fikk den rene syre.
N. Bromerinq i nærvær av en fri svreqruppe
Parametylbenzosyren (1 ekv.) ble kombinert med benzoylperoksid (0,1 ekv.) og N-bromsuksinimid (0,9 ekv.) i en oppløsning av 5 % AcOH i benzen, og det ble varmet opp i mikrobølgeovn ved 120 °C i 5-15 minutter. Produktet ble skilt fra utgangsmaterialet og dibromproduktet via ISCO-hurtigkromatografi med et oppløsningsmiddelsystem av etylacetat (med 1 % AcOH) og heksaner.
O. Natriummetansulfinatfortrenqninq av brom
Til bromutgangsmaterialet (1 ekv.) ble det tilsatt natriummetansulfinat
(2 ekv.) i DMF, og det ble varmet opp til 120 °C i mikrobølgeovn i 5 minutter. Alternativt ble reaksjonsblandingen varmet opp til 60 °C i et oljebad i flere timer inntil fullført omsetning. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det ble ekstrahert i etylacetat
og vann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk generisk metylsulfon.
P. Aminfortrenanin<g>av brom
Til bromutgangsmaterialet (1 ekv.) ble det tilsatt passende amin (3 ekv.) i enten DMSO eller BuOH, og det ble omrørt ved romtemperatur inntil fullført omsetning. For mindre nukleofile aminer eller aniliner ble reaksjonene tvunget til fullførelse ved å anvende mikrobølgebetingelser varierende fra 150 til 170 °C i 15 minutter. Rareaksjonsblandinger ble konsentrert til tørrhet og enten ekstrahert med etylacetat og mettet bikarbonat dersom reaksjonen resulterte i et mellomprodukt, eller renset via HPLC dersom reaksjonen resulterte i et sluttprodukt.
Q. Tiolfortrengning av halogen
Parametylbrombenzoatet (1 ekv.) ble behandlet med kaliumkarbonat (eller cesiumkarbonat) (1,5 ekv.) og passende tiolderivat (1,1 ekv.) i DMF (eller CH3CN), og det ble omrørt over natten ved romtemperatur. DMF ble fordampet under vakuum, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og vann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk tiolforbindelsen eller den derivatiserte tiolforbindelse.
R. Oksonoksidasion
Derivatisert tiol (1 ekv.) ble oppløst i MeOH mens okson (2 ekv.) ble separat oppløst i den halve mengde vann. Etter at alt oksonet var oppløst, ble oppløsningen tilsatt til tiolen i MeOH-oppløsning med en gang, og det ble omrørt inntil fullført omsetning. MeOH ble fordampet under vakuum, og gjenværende vann ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk sulfonet.
S. Tiol<y>se av epoksider på aluminaoverflater
En blanding av epoksider (1,0 ekv.), tiofenol (1,5 ekv.) og nøytralt aluminiumoksid (ca. 70 ekv.) i dietyleter ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur mens det ble overvåket ved hjelp av TLC. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur, vasket med etylacetat og konsentrert. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-40 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk p-hydroksysulfidproduktet.
T. Omdannelse av nitrilaruppe til karboksvlsvre
En oppløsning av benzonitril (1,0 ekv.) og natrium hyd roksid (2,0 ekv.) i H20 ble varmet opp til 120 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med HCI til pH 2. Det resulterende faste stoff ble filtrert, hvorved man fikk det rene syreprodukt.
U. Alkvlerinq av fenoler
Fenolen ble oppløst i DMF (1,0 ml). Cesiumkarbonat (1,0 ekv.) og et alkylbromid eller alkyljodid (1,0-2,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer eller 50 °C i 1-24 timer. Reaksjonen ble stanset i vann, og det ble ekstrahert med etylacetat to ganger. De organiske ekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til en urenset olje som ble renset på reversfase-HPLC.
V. Amidbindinasdannelse med et svreklorid oa et anilin
Anilinet ble oppløst i THF (1,5 ml) og diklormetan (1,5 ml). MP-karbonat (1,5 ekv.) og et syreklorid (1,1 ekv.) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol og diklormetan, og det ble filtrert for å fjerne MP-Karbonatet. Modervæskene ble inndampet til et fast stoff og renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
W. Amidindannelse fra et imidat
En oppløsning av nydannet imidat i metanol ble behandlet med et primært eller sekundært amin (1,5 ekv.) ved romtemperatur i 18 timer. Metanolen ble fjernet på en rotasjonsevaporator, og resten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
Eksempel 2
6-( 2- morfolinoetvlamino)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) pvridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 2-morfolinoetylamin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(2-morfolinoetylamino)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 438,3 (M)<+>.
Eksempel 3
N, N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- bisr6-( trifluormetvl)- 2- metvlpvridin- 31karboksamid
Fremgangsmåte B ble utført med 2-pyridylsinkbromid (4 ml, 2,0 mmol, 0,5 M i THF) og 3-brom-4-klornitrobenzen (236 mg, 1,0 mmol). Det ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (10 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk 2-(2-klor-5-nitrofenyl)pyridin som et lysegult, fast stoff.
Fremgangsmåte C ble utført med 2-(2-klor-5-nitrofenyl)pyridin (122 mg, 0,52 mmol), hvorved man fikk 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin som et lysegult, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte D ble utført ved å anvende 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (40 mg, 0,2 mmol). Råresten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (15-60 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N,N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-bis[6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3]karboksamid som en oljeaktig rest.
TLC, Rf = 0,42 (35 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,72 (m, 1 H), 7,84 (d, 2 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,33 (m, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 2,78 (s, 6 H).
MS (Ql) 579 (M)<+>.
Eksempel 4
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 3- vl) fenvl)- 3, 5- dimetoksvbenzamid
4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (40 mg, 0,2 mmol) ble brukt i fremgangsmåte D med 3,5-dimetoksybenzoylklorid (43 mg, 0,216 mmol) ved 23 °C i 2 timer. Råresten ble renset ved hjelp av krystallisasjon (Ch^Cl^heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)-3,5-dimetoksybenzamid som et gråhvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,30 (15 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,72 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,74 (dd, 1 H), 748 (d, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,96 (d, 2 H), 6,62 (t, 1 H), 3,82 (s, 6 H).
MS (Ql) 369 (M)<+>.
Eksempel 5
5- acetvl- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl) tiofen- 2- karboksamid
4- klor-3-jodanilin (2,5 g, 9,88 mmol) ble brukt i fremgangsmåte E med 5-acetyltiofen-2-karboksylsyre (1,85 g, 10,8 mmol) ved 23 °C i 2 timer. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (20-100 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk 5-acetyl-N-(4-klor-3-jodfenyl)tiofen-2-karboksamid som et gult, fast stoff.
5- acetyl-N-(4-klor-3-jodfenyl)tiofen-2-karboksamid (202 mg, 0,5 mmol) ble brukt i fremgangsmåte B sammen med 2-pyridylsinkbromid (2,5 ml, 1,25 mmol, 0,5 M i THF). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (10-100 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk 5-acetyl-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)tiofen-2-karboksamid som et gult, fast stoff.
TLC, Rf = 0,19 (50 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,96 (bs, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 7,79 (dt, 1 H), 7,68 (m, 3 H), 7,61 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H).
MS (Ql) 357,0 (M)<+>.
Eksempel 6
N-( 4- klor- 3-( 3- metvlpvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( trifluormetvl)- 2- metvlpyridin- 3- karboksamid
N-(4-klor-3-jodfenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid (142 mg, 0,32 mmol) ble brukt i fremgangsmåte B sammen med 6-metyl-2-pyridylsinkbromid (1,75 ml av 0,5 M i THF). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-100 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(3-metylpyridin-2-yl)fenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,23 (30 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,81 (bs, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,67 (m, 3 H), 7,53 (t, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H).
MS (Ql) 406,1 (M)<+>.
Eksempel 7
N- f4- klor- 3- f5- metvlpvridin- 2- vl) fenvl)- 6- ftrifluormetvl)- 2- metvlpyridin- 3- karboksamid
N-(4-klor-3-jodfenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid (150 mg, 0,34 mmol) ble brukt i fremgangsmåte B sammen med 4-metyl-2-pyridylsinkbromid (1,7 ml av 0,5 M i THF). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-75 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-metylpyridin-2-yl)fenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,23 (35 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 10,62 (bs, 1 H), 8,12 (dd, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 7,18 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H).
MS (Ql) 406,3 (M)<+>.
Eksempel 8
5- acetvl- N-( 4- klor- 3-( 5- metvlpvridin- 2- vl) fenvl) tiofen- 2- karboksamid
5-acetyl-N-(4-klor-3-jodfenyl)tiofen-2-karboksamid (203 mg, 0,5 mmol), ble brukt i fremgangsmåte B sammen med 4-metyl-2-pyridylsinkbromid (2,5 ml, 1,25 mmol, 0,5 M i THF). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (30-100 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk 5-acetyl-N-(4-klor-3-(5-metylpyridin-2-yl)fenyl)tiofen-2-karboksamid som et gult, fast stoff.
TLC, Rf = 0,25 (50 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 9,52 (bs, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 7,60 (m, 4 H), 7,39 (s, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H).
MS (Ql) 371 (M)<+>.
Eksempel 9
N- f4- klor- 3- f4- metvlpvridin- 2- vl) fenvl)- 6- ftrifluormetvl)- 2- metvlpyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte B ble utført med N-(4-klor-3-jodfenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid (440 mg, 1,0 mmol) og 4-metyl-2-pyridylsinkbromid (5 ml av en 0,5 M oppløsning i THF). Råresten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-100 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(4-metylpyridin-2-yl)fenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,43 (35 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 10,39 (bs, 1 H), 8,11 (dd, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H).
MS (Ql) 406,1 (M)<+>.
Eksempel 10
N-( 4- klor- 3-( 6- metvlpvridin- 2- vl) fenvl)- 3, 5- dimetvlisoksazol- 4- karboksamid
4-klor-3-jodanilin (1,01 g, 4 mmol) ble brukt i fremgangsmåte E sammen med 3,5-dimetyl-4-isoksazolkarboksylsyre (0,565 g, 4 mmol), EDC (1,32 g, 6,8 mmol), TEA
(0,5 ml), DMAP (50 mg, 0,4 mmol) ved 23 °C over natten. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-15 % etylacetat/CH2CI2), hvorved man fikk 3,5-dimetyl-N-(4-klor-3-jodfenyl)isoksazol-4-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
Fremgangsmåte B ble utført med 3,5-dimetyl-N-(4-klor-3-jodfenyl)isoksazol-4-karboksamid (190 mg, 0,5 mmol) og 3-metyl-2-pyridylsinkbromid (2,5 ml av en 0,5 M oppløsning i THF). Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-100 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(6-metylpyridin-2-yl)fenyl)-3,5-dimetylisoksazol-4-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,43 (50 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,52 (bs, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H).
MS (Ql) 342,3 (M)<+>.
Eksempel 11
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vlamino) fenvl)- 6-( trifluormetvl)- 2- metvlpyridin- 3- karboksamid
N-(4-klor-3-jodfenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid (220 mg, 0,5 mmol), 2-aminopyridin (40 mg, 0,42 mmol), kalium-t-butoksid (66 mg, 0,59 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0,21 mmol), dppf (24 mg, 0,042 mmol) i toluen (2,1 ml) ble varmet opp til 100 °C i 1,5 dager. Oppløsningen ble avkjølt til 23 °C, det ble fortynnet med eter, filtrert gjennom kiselgur, vasket med etylacetat og konsentrert. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-ylamino)fenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 11,53 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 8,05 (m, 2 H), 7,85 (m, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 2,75 (s, 3 H).
MS (Ql) 407,0 (M)<+>.
Eksempel 12
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 4- metvlpiperazin- l- vl) pvridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og N-metylpiperazin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 408,4 (M)<+>.
Eksempel 13
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( isobutvlamino) pyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 2-metylpropylamin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(isobutylamino)pyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 381,1 (M)<+>.
Eksempel 14
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl)- 6- morfolinopyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og morfolin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-morfolinopyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 401,3 (M)<+>.
Eksempel 15
6-( benzvlamino)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) pyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og benzylamin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(benzylamino)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 415,1 (M)<+>.
Eksempel 16
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( fenvlamino) pyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og anilin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(fenylamino)pyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 401,0 (M)<+>.
Eksempel 17
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( trifluormetvl)- 2- metvlpyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte C ble utført med l-klor-2-jod-4-nitrobenzen (283 mg, 1 mmol), hvorved man fikk 4-klor-3-jodanilin som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte D ble utført med 4-klor-3-jodanilin (225 mg, 0,889 mmol) og 6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karbonylklorid (237 mg, 0,793 mmol, 1,05 ekv.) ved 0 °C i 30 minutter. Råresten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (2-50 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-jodfenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
Fremgangsmåte B ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-jodfenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid (88 mg, 0,2 mmol) med 2-pyridylsinkbromid (1 ml, 0,5 mmol, 0,5 M i THF). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (10-80 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid som et gult, fast stoff.
TLC, Rf = 0,28 (35 % etylacetat/heksaner); TLC, Rf = 0,28 (35 % etylacetat/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,88 (bs, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,52 (d, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H).
MS (Ql) 392 (M)<+>.
En alternativ syntesefremgangsmåte er som følger. 75 g (435 mmol) 2-klor-5-nitroanilin ble tilsatt til en oppløsning av vann (600 ml) og konsentrert svovelsyre (60 ml) i en 3-liters, 3-halset kolbe utstyrt med mekanisk røring. Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av natriumnitritt (34,2 g, 496 mmol) i vann (130 ml) ble sakte tilsatt. Blandingen ble omrørt i 0,5 time, og så ble en oppløsning av kaliumjodid (130 g, 783 mmol) i vann (520 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time mens temperaturen ble holdt under 15 °C. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer og så ekstrahert med EtOAc (3 x 500 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet Na2S203(2 x 500 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Råjodidet ble oppløst i varm iPrOH (500 ml), og heksaner (200 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles med omrøring, og produktet ble samlet opp ved sugefiltrering etter omrøring ved 0 °C i 2 timer, hvorved man fikk 90 g (318 mmol, 73 %) 2-klor-5-nitrojodbenzen som et lyst gyllenbrunt, krystallinsk stoff.
2-klor-5-nitrojodbenzenet (5 g, 17,6 mmol) ble oppløst i 5 ml DMA i en ovnstørket kolbe, og en 0,5 M oppløsning av 2-pyridylsinkbromid (53 ml, 26,5 mmol, 0,5 M i THF) ble tilsatt. Oppløsningen ble avgasset med N2i 0,5 time, så ble PPh3(0,185 g, 0,7 mmol) og Pd(PPh3)4(0,825 g, 0,7 mmol) tilsatt, det ble skylt med flere milliliter THF, og oppløsningen ble avgasset i ytterligere 10 minutter før oppvarming til 60 °C under N2. Reaksjonen ble fullført ved hjelp av TLC i ca. 8 timer, det ble avkjølt til romtemperatur og helt over i en l:l-blanding av EtOAc/2,5 N NaOH (500 ml). Denne oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, ble sendt gjennom et grovt frittefilter inneholdende kiselgur for å fjerne det faste stoffet, og så ble det ekstrahert. De organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning og konsentrert til et brunt, fast stoff. De kombinerte vannlag ble ti I ba kee kst ra h ert med Et20
(1 x 200 ml). Dette ble anvendt til å oppslemme råproduktet som ble ekstrahert med 1 N HCI (1 x 200 ml, 3 x 100 ml). De kombinerte vannekstrakter ble avkjølt til 0 °C, det ble fortynnet med EtOAc (250 ml) og gjort basisk med 10 N NaOH (100 ml). Denne oppløsningen ble fraskilt, vannlaget ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske stoffer ble tørket over Na2S04og aktivt karbon med omrøring. Denne oppløsningen ble filtrert gjennom kiselgur og konsentrert, hvorved man fikk rent 4-klor-3-(pyridin-2-yl)nitrobenzen (2,47 g, 10,5 mmol, 60 % utbytte) som ble brukt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
4-klor-3-(pyridin-2-yl)nitrobenzen (1,47 g, 6,26 mmol) ble oppslemmet i EtOH (35 ml), og SnCI2(3,87 g, 20,4 mmol) og konsentrert HCI (5 ml) ble tilsatt, og det ble skylt med ytterligere 5 ml EtOH. Oppløsningen ble plassert i et oljebad ved 40 °C og varmet opp til 60 °C. Oppløsningen ble omrørt ved 60 °C i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 1 N HCI (100 ml). Denne oppløsningen ble helt over i en oppløsning av Et20/1 N HCI (100 ml: 150 ml), og det ble ekstrahert. Vannlaget ble fortynnet med EtOAc (250 ml), det ble avkjølt til 0 °C og gjort basisk med 10 N NaOH (50 ml). Denne oppløsningen ble
ekstrahert (EtOAc, 2 x), og de kombinerte organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04og aktivt karbon. Sugefiltrering gjennom kiselgur ga en klar, fargeløs oppløsning som ble konsentrert, hvorved man fikk 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (1,21 g, 5,93 mmol, 94 % utbytte) som et kremfarget, krystallinsk stoff som ble brukt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karbonylklorid (1,68 g, 7,51 mmol) i 3 ml
THF ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (1,21 g, 5,93 mmol) i THF (15 ml) ved 0 °C. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, helt over i EtOAc, og det ble vasket med mettet, vandig NaHC03(2 x) og saltoppløsning. De organiske stoffene ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Råproduktet ble oppslemmet i iPrOAc/Et20 (10 ml, 1:1), det ble omrørt ved 0 °C i 0,5 time og samlet opp ved sugefiltrering, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(trifluormetyl)-2-metylpyridin-3-karboksamid (2,04 g, 5,21 mmol,
88 % utbytte) som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,28 (35 % EtOAc/heks).
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,88 (bs, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,52 (d, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H).
MS (Ql) 392 (M)<+>.
Eksempel 18
6-( 2- hvdroksvetvlamino)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) pyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og etanolamin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(2-hydroksyetylamino)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 369,0 (M)<+>.
Eksempel 19
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- ftrifluormetvlsulfonvl) benzamid
4-(trifluormetyltio)benzosyre (200 mg, 0,9 mmol) ble oppløst i vann (2 ml) og eddiksyre (4 ml), og det ble behandlet med kaliumpermanganat (711 mg, 4,5 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 16 timer, ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og konsentrert, hvorved man fikk 4-(trifluormetylsulfon)benzosyre.
Generell fremgangsmåte G ble utført ved å anvende 4-(trifluormetylsulfon)benzosyre og 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(trifluormetylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 440,95 (M)<+>.
Eksempel 20
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4-( etvlsulfonvl) benzamid
Generell fremgangsmåte G ble utført ved å anvende 4-(etyltio)benzosyre og 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin, hvorved N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(etyltio)benzamid ble fremstilt.
En oppløsning av N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(etyltio)benzamid (40 mg, 0,11 mmol) i MeOH (3 ml), avkjølt til 0 °C ble behandlet med okson (133 mg, 0,22 mmol), og isbadet ble fjernet. Etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen konsentrert, og resten ble oppløst i etylacetat. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket
(MgS04) og konsentrert. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(etylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 401,0 (M)<+>.
Eksempel 21
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( dimetvlamino) metvl)- benzamid
Generell fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-(BOC-aminometyl)-2-klor-benzosyre og 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)-4-(BOC-aminometyl)benzamid. Råreaksjonsblandingen ble behandlet med TFA og sporvann i 1 time før konsentrering til tørrhet, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)-4-(aminometyl)benzamid.
2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(aminometyl)benzamid (80 mg, 0,20 mmol) ble oppløst i DMF (5 ml), og det ble behandlet med AcOH (10 ni), paraformaldehyd
(43 mg, 0,47 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (125 mg, 0,59 mmol). Etter omrøring i 16 timer ble oppløsningsmidlet fordampet, og resten ble oppløst i etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 1 N natriumhydroksid, tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((dimetylamino)metyl)benzamid ble fremstilt.
MS (Ql) 400,0 (M)<+>.
Eksempel 22
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 6- fmorfolinometvl) pvridin- 3- karboksamid
6-metylnikotinsyre (100 mg 0,14 mmol) ble oppløst i 10 % AcOH/benzen
(1 ml), og det ble behandlet med NBS (117 mg, 0,18 mmol) og benzoylperoksid (18 mg, 0,07 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 120 °C i 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med mettet, vandig NaHC03, tørket (MgS04), konsentrert og renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk 6-(brommetyl)pyridin-3-karboksylsyre.
6-(brommetyl)pyridin-3-karboksylsyre ble koblet til 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin som beskrevet i generell fremgangsmåte E, hvorved man fikk 6-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid.
6-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid ble oppløst i DMSO (1 ml), og det ble behandlet med morfolin (33 ni) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(morfolinometyl)pyridin-3-karboksamid.
MS (Ql) 409,3 (M)<+>.
Eksempel 23
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( pvrimidin- 2- vlamino) metvl) benzamid
4-(brommetyl)benzosyre ble koblet til 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin, som beskrevet i generell fremgangsmåte E, hvorved man fikk 4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid (85 mg) ble oppløst i DMSO (0,5 ml), og det ble behandlet med 2-aminopyridin (59 mg) ved 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råresten ble renset
ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((pyrimidin-2-ylamino)metyl)benzamid.
MS (Ql) 416,3 (M)<+>.
Eksempel 24
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-(( 4- metvlpiperazin- l- vl) metvl) pvridin- 3- karboksamid
6-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid ble oppløst i 1 ml DMSO, og det ble omrørt i 1 time med N-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-((4-metylpiperazin-l-yl)metyl)pyridin-3-karboksamid som et rent produkt.
MS (Ql) 422,3 (M)<+>.
Eksempel 25
4- ff4- acetvlpiperazin- l- vl) metvl)- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
6-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid (85 mg) ble oppløst i DMSO (1 ml), og det ble omrørt i 1 time med N-acetylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-((4-acetylpiperazin-l-yl)metyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 449,1 (M)<+>.
Eksempel 26
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( tiomorfolinometvl) benzamid
4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid (85 mg) ble oppløst i DMSO (1 ml), og det ble omrørt i 1 time med tiomorfolin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(tiomorfolinometyl)benzamid.
MS (Ql) 424,0 (M)<+>.
Eksempel 27
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4-( morfolinometvl) benzamid
4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid (85 mg) ble oppløst i DMSO (1 ml), og det ble omrørt i 1 time med morfolin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(morfolinometyl)benzamid.
MS (Ql) 408,4 (M)<+>.
Eksempel 28
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( piperidin- l- yl) metvl) benzamid
4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid (85 mg) ble oppløst i DMSO (1 ml), og det ble omrørt i 1 time med piperidin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((piperidin-l-yl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 406,4 (M)<+>.
Eksempel 29
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- ff4- metvlpiperazin- l- vnmetvl) benzamid
4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid (85 mg) ble oppløst i DMSO (1 ml), og det ble omrørt i 1 time med metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råresten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((4-metylpiperazin-l-yl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 421,3 (M)<+>.
Eksempel 30
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( dimetvlamino) metvl) benzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble BOC-4-(aminometyl)benzosyre (48 mg) med 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (35 mg). Råreaksjonsblandingen ble behandlet med TFA (1 ml) inneholdende spormengder av vann i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, hvorved man fikk 4-(aminometyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
4-(aminometyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid (80 mg) ble oppløst i DMF (5 ml), og det ble behandlet med AcOH (10 ni), paraformaldehyd (48 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (125 mg) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, råresten ble oppløst i etylacetat, og det ble vasket med 1 N natriumhydroksid, tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((dimetylamino)metyl)benzamid.
MS (Ql) 365,0 (M)<+>.
Eksempel 31
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3- r( 2- metvlpropyl) aminosulfonvllbenzamid
Fremgangsmåte H ble utført for å koble 3-(klorsulfonyl)benzosyre med sek.-butylamin for å fremstille 3-(sek.-butylsulfamoyl)benzosyre som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble 3-(sek.-butylsulfamoyl)benzosyre med 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (28 mg), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]benzamid.
MS (Ql) 444,0 (M)<+>.
Eksempel 32
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 4- morfolinvlsulfonvl) benzamid
Fremgangsmåte H ble utført for å koble 4-(klorsulfonyl)benzosyre med morfolin for å fremstille 4-(morfolinosulfamoyl)benzosyre som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble 4-(morfolinosulfamoyl)benzosyre med 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (34 mg), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-morfolinylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 458,1 (M)<+>.
Eksempel 33
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3-( 4- morfolinvlsulfonvl) benzamid
Fremgangsmåte H ble utført for å koble 3-(klorsulfonyl)benzosyre med morfolin, hvorved man fikk 3-(morfolinosulfamoyl)benzosyre som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble 3-(morfolinosulfamoyl)benzosyre med 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (25 mg), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-(4-morfolinylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 458,1 (M)<+>.
Eksempel 34
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4- r( 2- hvdroksvetvl) aminolsulfonvllbenzamid
Fremgangsmåte H ble utført for å koble 4-(klorsulfonyl)benzosyre med etanolamin, hvorved man fikk 4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)benzosyre som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble 4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)benzosyre med 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (42 mg), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-[(2-hydroksyetyl)amino]sulfonyl]benzamid.
MS (Ql) 431,9 (M)<+>.
Eksempel 35
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3- r( 2- hvdroksvetvl) aminolsulfonvllbenzamid
Fremgangsmåte H ble utført for å koble 3-(klorsulfonyl)benzosyre med etanolamin for å fremstille 3-(2-hydroksyetylsulfamoyl)benzosyre som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble 3-(2-hydroksyetylsulfamoyl)benzosyre med 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (42 mg), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-[(2-hydroksyetyl)amino]sulfonyl]benzamid.
MS (Ql) 432,0 (M)<+>.
Eksempel 36
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl)- 3-( 4- morfolinvlsulfonyl) benzamid
Fremgangsmåte H ble utført for å koble 3-(klorsulfonyl)benzosyre med piperazin for å fremstille 3-(N-metylpiperazinosulfamoyl)benzosyre som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble 3-(N-metylpiper-azinosulfamoyl)benzosyre med 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-(4-morfolinylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 471,0 (M)<+>.
Eksempel 37
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvl) benzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg) og 2-klor-4-metylsulfonylbenzosyre, for å fremstille 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 421,0 (M)<+>.
Produktet ble så oppløst i 1 N HCI-oppløsning, etterfulgt av fremstilling av den frie base med 0,5 N NaOH-oppløsning (pH til 11). Den resulterende utfelling ble filtrert og vakuum tørket.
Fremgangsmåte D kan også brukes for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin og 2-klor-4-(metylsulfonyl)benzoylklorid for å fremstille 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid som samles opp ved sugefiltrering, og HCI-saltet vaskes med Et20 (eller alternativt med MTBE). Dette materialet behandles for å fremstille den frie base ved å anvende EtOAc/vandig NaHC03, og de organiske stoffene tørkes og konsentreres til den faste frie base. Dette materialet krystalliseres så fra aceton:EtOAc (80:20, ca. 10 ml/g), som så til sist rekrystalliseres fra varm oppslemming av iPrOAc. 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid-HCI-salt kan også oppløses i destillert vann, etterfulgt av fremstilling av den frie base med 0,5 N NaOH-oppløsning (pH til 11), og filtrering og vakuumtørking av utfellingen.
Eksempel 38
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 6-( lH- l, 2, 4- triazol- l- vl) pvridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (40 mg) og 6-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)pyridin-3-karboksylsyre for å fremstille N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)pyridin-3-karboksamid.
MS (Ql) 377,0 (M)<+>.
Eksempel 39
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4- r( dimetvlamino) sulfonvllbenzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg) og 4-[(dimetylamino)sulfonyl]benzosyre for å fremstille N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-[(dimetylamino)sulfonyl]benzamid.
MS (Ql) 416,0 (M)<+>.
Eksempel 40
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 5- fmetvlsulfonvl) tiofen- 2- karboksamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (40 mg) og 5-(metylsulfonyl)tiofen-2-karboksylsyre for å fremstille N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-5-(metylsulfonyl)tiofen-2-karboksamid.
MS (Ql) 393,0 (M)<+>.
Eksempel 41
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( aminosulfonvl) benzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (30 mg) og 4-karboksybenzensulfonamid for å fremstille N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(aminosulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 388,0 (M)<+>.
Eksempel 42
2, 6- diklor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) pyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg) og 2,6-diklornikotinsyre for å fremstille 2,6-diklor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid.
MS (Ql) 378,1 (M)<+>.
Eksempel 43
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl) benzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg) og 2-klorbenzosyre for å fremstille 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 343,1 (M)<+>.
Eksempel 44
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- fluorpyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg) og 2-fluornikotinsyre for å fremstille N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-fluorpyridin-3-karboksamid.
MS (Ql) 328,1 (M)<+>.
Eksempel 45
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 3- metyltiofen- 2- karboksamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg) og 3-metyl-2-tiofenkarboksylsyre for å fremstille N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-metyltiofen-2-karboksamid.
MS (Ql) 329,0 (M)<+>.
Eksempel 46
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 5-( metvlsulfonvl) benzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin og 2-klor-5-(metansulfonyl)benzosyre for å fremstille 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-5-(metylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 420,95 (M)<+>.
Eksempel 47
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3-( metvlsulfonvl) benzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin og 3-(metansulfonyl)benzosyre for å fremstille N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-(metylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 387,2 (M)<+>.
Eksempel 48
2- amino- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl) pyridin- 3- karboksamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg) og 2-aminonikotinsyre for å fremstille 2-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-3-karboksamid.
MS (Ql) 325,2 (M)<+>.
Eksempel 49
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4- metoksvbenzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin og 4-metoksylbenzosyre for å fremstille N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-metoksybenzamid.
MS (Ql) 341,2 (M)<+>.
Eksempel 50
N- benzvl- 5- klor- 4-( pyridin- 2- vl) tiazol- 2- amin
En oppløsning av 2-(bromacetyl)pyridinhydrobromid (100 mg, 0,36 mmol) i etanol (2 ml) ble behandlet med l-benzyl-2-tiourea (90 mg, 0,54 mmol). Den resulterende gule oppløsning ble konsentrert, og råresten ble renset på reversfase-HPLC, hvorved N-benzyl-4-(pyridin-2-yl)tiazol-2-amin ble fremstilt.
En oppløsning av N-benzyl-4-(pyridin-2-yl)tiazol-2-amin (60 mg, 0,23 mmol) i DMF (2 ml) ble avkjølt til 0 °C, og det ble behandlet med N-klorsuksinimid (33 mg, 0,25 mmol), og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved N-benzyl-5-klor-4-(pyridin-2-yl)tiazol-2-amin ble fremstilt.
MS (Ql) 302,2 (M)<+>.
Eksempel 51
4- klor- N-( 3, 5- dimetoksvfenvl)- 3-( pvridin- 2- vl) benzamid
En oppløsning av 3-brom-4-klorbenzosyre (250 mg, 1,1 mmol) i DMF (2 ml) ble behandlet med PyBop (550 mg, 1,1 mmol) og DIPEA (370 ni, 2,1 mmol). Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 5 minutter ble 3,5-dimetoksyanilin (105 mg, 0,69 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket med 0,1 N HCI, 0,1 N natriumhydroksid og saltoppløsning etter hverandre. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og konsentrert, og urenset 3-brom-4-klor-N-(3,5-dimetoksyfenyl)benzamid ble anvendt uten ytterligere rensing.
3-brom-4-klor-N-(3,5-dimetoksyfenyl)benzamid ble oppløst i 0,5 M 2-pyridylsinkbromid (2,5 ml), og det ble behandlet med Pd((PPh3)4(20 mg, 0,02 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 155 °C i et lukket rør i 20 minutter i en mikrobølge-
reaktor. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket med 0,1 N natriumhydroksid og så saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og konsentrert, og råresten ble delvis renset ved hjelp av silikagelkromatografi. Rent 4-klor-N-(3,5-dimetoksyfenyl)-3-(pyridin-2-yl)benzamid ble erholdt ved hjelp av en andre rensing på reversfase-HPLC.
MS (Ql) 369,1 (M)<+>.
Eksempel 52
N-( 3-( 3, 5- bis( trifluormetvl) fenvl) propyl)- 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) benzenamin
En oppløsning av 3,5-bis(trifluormetyl)hydrokanelsyre (1,0 g, 3,5 mmol) og TEA (0,46 g, 4,5 mmol) i THF (16 ml) ble avkjølt til -40 °C (bad av etanol-vann/tørris). Til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt isobutylklorformiat (0,56 g, 4,1 mmol), og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer mens temperaturen i kjølebadet ble holdt mellom -40 °C og -20 °C. Fast NaBH4(0,53 g, 14 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av H20 (1,3 ml). Den uklare blanding ble omrørt over natten mens det ble varmet opp til romtemperatur. Etter konsentrering under vakuum ble resten fordelt mellom etylacetat og vann. Vannlaget ble surgjort til pH 1 med 37 % HCI, og det ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket etter hverandre med mettet NaHC03og saltoppløsning, så tørket (MgS04) og konsentrert. Den resulterende olje ble renset ved hjelp av hurtigsilikagel-kromatografi (6:4 etyleter-heksan), hvorved man fikk 3-[3',5'-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-propanol.
3- [3',5'-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-propanol (0,88 g, 3,2 mmol) og CBr4(1,3 g, 4,0 mmol) ble oppløst i CH2CI2(5 ml), og det ble avkjølt til 0 °C. Trifenylfosfin (1,3 g, 4,8 mmol) ble tilsatt i tre porsjoner i løpet av 0,5 time. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter, så fortynnet med pentan (30 ml) og mettet NaHC03(30 ml). Vannlaget ble fraskilt og vasket med etyleter, og de kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelhurtigkromatografi (99:1 etyleter-heksan), hvorved man fikk 0,8 g, (74 %) av 3-[3',5'-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-brompropanet.
4- klor-3-(2'-pyridyl)anilin (10 mg, 0,05 mmol), 3-[3',5'-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-brompropan (34 mg, 0,1 mmol) og K2C03(14 mg, 0,1 mmol) i DMF (1 ml) ble omrørt ved 100 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1 N
HCI (vandig), og det ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk N-(3-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)propyl)-4-klor-3-(pyridin-2-yl)benzenamin.
Eksempel 53
N-( 4- klor- 3-( 5-( trifluormetvl) pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetyl) nikotinamid
N-(4-klor-3-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (ca. 0,5 mmol) ble brukt i fremgangsmåte A sammen med 5-trifluormetyl-2-brompyridin (113 mg, 0,5 mmol). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-50 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et hvitt skum.
TLC, Rf = 0,30 (15 % etylacetat/heksaner).
MS (Ql) 460 (M)<+>.
Eksempel 54
N-( 4- klor- 3-( 5-( trifluormetvl) pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvl) benzamid
N-(4-klor-3-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl)-4-metylsulfonyl)benzamid (ca. 1,0 mmol) ble brukt i fremgangsmåte A sammen med 5-trifluormetyl-2-brompyridin (226 mg, 1 mmol). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-10 % aceton/diklormetan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 455 (M)<+>.
Eksempel 55
N- f4- klor- 3- f5- klorpvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6- ftrifluormetvl) nikotinamid
5-klorpyridin-2-yltrifluormetansulfonat (4,12 mmol) ble brukt i fremgangsmåte I sammen med trimetyltinnklorid, hvorved man fikk 5-klor-2-(trimetylstannyl)pyridin. Råmaterialet (ca. 4 mmol) ble brukt i fremgangsmåte K sammen med N-(4-klor-3-jodfenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (2 mmol). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-50 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-klorpyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,48 (25 % etylacetat/heksaner).
MS (Ql) 427 (M)<+>.
Eksempel 56
N-( 4- klor- 3-( 6- klorpvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamid
6-klorpyridin-2-yltrifluormetansulfonat (4,12 mmol) ble brukt i fremgangsmåte I sammen med trimetyltinnklorid, hvorved man fikk 2-klor-6-(trimetylstannyl)pyridin. Råmaterialet (ca. 4 mmol) ble brukt i fremgangsmåte K sammen med N-(4-klor-3-jodfenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (2 mmol). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-45 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(6-klorpyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,45 (25 % etylacetat/heksaner).
MS (Ql) 426 (M)<+>.
Eksempel 57
N-( 4- klor- 3-( 5- hvdroksvpvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamid
3-(triisopropylsilyloksy)pyridin (2,66 mmol) ble brukt i fremgangsmåte J sammen med heksametyldistannan, hvorved man fikk 5-(triisopropylsilyloksy)-2-(trimetylstannyl)pyridin. Råmaterialet (ca. 0,55 mmol) ble brukt i fremgangsmåte K sammen med N-(4-klor-3-jodfenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (0,17 mmol). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-40 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-(triisopropylsilyloksy)pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som en gul olje. N-(4-klor-3-(5-(triisopropylsilyloksy)pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (1 mmol) ble behandlet med TBAF (2 ml, 1 M i THF) i THF (1 ml) ved 23 °C i 30 minutter, det ble konsentrert, på nytt oppløst i etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Det faste råproduktet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-10 % isopropanol/diklormetan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-hydroksypyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,59 (10 % etylacetat/heksaner).
MS (Ql) 408 (M)<+>.
Eksempel 58
N-( 4- klor- 3-( 5- metoksvpvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamid
N-(4-klor-3-(5-hydroksypyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (0,12 mmol) ble brukt i fremgangsmåte L sammen med overskudd av jodmetan. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-100 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-metoksypyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,57 (50 % etylacetat/heksaner).
MS (Ql) 423 (M)<+>.
Eksempel 59
N- f4- klor- 3- f5- etoksvpvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6- ftrifluormetvl) nikotinamid
N-(4-klor-3-(5-hydroksypyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (0,05 mmol) ble brukt i fremgangsmåte L sammen med overskudd av jodetan. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-100 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-etoksypyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,64 (50 % etylacetat/heksaner).
MS (Ql) 436 (M)<+>.
Eksempel 60
N-( 4- klor- 3-( 5-( 2, 2, 2- trifluoretoksv) pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamid
N-(4-klor-3-(5-hydroksypyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (0,12 mmol) ble brukt i fremgangsmåte L sammen med overskudd av trifluoretyljodid. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-40 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-2-yl)-fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et hvitt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,64 (40 % etylacetat/heksaner).
MS (Ql) 490 (M)<+>.
Eksempel 61
N-( 4- klor- 3-( 4- etvlpvridin- 2- vnfenvlV2- metvl- 6-( trifluormetvnnikotinamid
N-(4-klor-3-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (ca. 1 mmol) ble brukt i fremgangsmåte A sammen med 4-etyl-2-brompyridin (1 mmol). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-60 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(4-etylpyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et gyllenbrunt, fast stoff.
MS (Ql) 419 (M)<+>.
Eksempel 62
N-( 4- klor- 3-( 5- fluorpvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetyl) nikotinamid
N-(4-klor-3-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (ca. 1 mmol) ble brukt i fremgangsmåte A sammen med 5-fluor-2-brompyridin (1 mmol). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-45 % etylacetat/heksaner), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et gyllenbrunt, fast stoff.
MS (Ql) 409 (M)<+>.
Eksempel 63
N- f4- klor- 3- f5- fenvlpvridin- 2- vl) fenvn- 2- metvl- 6- ftrifluormetvl)- nikotinamid
5-fenylpyridin-2-yltrifluormetansulfonat (1,5 mmol) ble brukt i fremgangsmåte J sammen med trimetyltinnklorid, hvorved man fikk 5-fenyl-2-(trimetylstannyl)pyridin. Råmaterialet (ca. 1,25 mmol) ble brukt i fremgangsmåte K sammen med N-(4-klor-3-jod-fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid (1 mmol). Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (1 % aceton/metylenklorid), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(5-fenylpyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et gyllenbrunt, fast stoff.
TLC, Rf = 0,15 (1 % aceton/metylenklorid).
MS (Ql) 467 (M)<+>.
Eksempel 64
( S)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 3- metvlpiperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 75 mg (S)-2-metylpiperazin i 0,75 ml butanol ved 160 °C i 60 minutter. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga (S)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(3-metylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 408 (M)<+>.
Eksempel 65
( R)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 3- metvlpiperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 75 mg (R)-2-metylpiperazin i 0,75 ml butanol ved 160 °C i 60 minutter. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga (R)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(3-metylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 408 (M)<+>.
Eksempel 66
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-(( 3S, 5R)- 3, 5- dimetvlpiperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (75 mg) og 114 mg 2,6-dimetylpiperazin i 1 ml butanol ved 160 °C i 60 minutter. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-((3S,5R)-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 422,1 (M)<+>.
Eksempel 67
NW4- klor- 3-( pvridin- 2- yl) fenvl)- N4-( pyridin- 3- vl) tereftalamid
320 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 400 mg 4-(metoksykarbonyl)benzosyre via fremgangsmåte G, hvorved man fikk metyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzoat. 4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzoat ble så hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 550 mg 4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre. 50 mg 4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 3-aminopyridin via fremgangsmåte G. Det organiske laget ble inndampet til tørrhet og renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->
(pyridin-3-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 429 (M)<+>.
Eksempel 68
N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- yl) fenvl)- N4-( 6- metoksvpvridin- 3- yl) tereftalamid
50 mg 4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-metoksy-5-aminopyridin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(6-metoksypyridin-3-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 459 (M)<+>.
Eksempel 69
N1- f6- aminopvridin- 3- vl)- N4- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl) tereftalamid 50 mg 4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2,5-diaminopyridin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<1->(6-aminopyridin-3-yl)-N<4->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)tereftalamid.
MS (Ql) 444 (M)<+>.
Eksempel 70
N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( pyridin- 2- vlmetvl) tereftalamid
50 mg 4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-(aminometyl)pyridin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(pyridin-2-ylmetyl)tereftalamid.
MS (Ql) 443 (M)<+>.
Eksempel 71
N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4- isopropyltereftalamid
50 mg 4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til isopropylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->isopropyltereftalamid.
MS (Ql) 394 (M)<+>.
Eksempel 72
N1- tert.- butvl- N4-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) tereftalamid
50 mg 4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til tert.-butylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<1->tert.-butyl-N<4->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)tereftalamid.
MS (Ql) 408 (M)<+>.
Eksempel 73
N4- tert.- butvl- 2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl) tereftalamid
67 ml 2-klor-l,4-dimetylbenzen og 356 g kaliumpermanganat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 I H20 i flere timer og overvåket med hensyn på bortfall av utgangsmaterialet ved hjelp av TLC. Kaliumpermanganatet ble filtrert, og reaksjonsblandingen ble surgjort og filtrert, hvorved man fikk 2-klortereftalsyre. 46,8 g 2-klortereftalsyre ble behandlet med en mettet HCI-gassoppløsning i MeOH over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, underkastet basisk opparbeidelse og tørket, hvorved man fikk dimetyl-2-klortereftalatet. 20 g dimetyl-2-klortereftalat ble avkjølt til 0 °C i DCM, og 87 ml av 1 M i DCM-oppløsning av BBr3ble dråpevis tilsatt i løpet av flere timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur og ble omrørt inntil fullført omsetning. Etter basisk opparbeidelse ble 2-klor-4-(metoksykarbonyl)benzosyre renset ved hjelp av "ISCO Combi-Flash". 959 mg 2-klor-4-(metoksykarbonyl)benzosyre ble koblet til 750 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin via fremgangsmåte G. 1 g metyl-3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre. 50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til tert.-butylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<4->tert.-butyl-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)tereftalamid.
MS (Ql) 443,2 (M)<+>.
Eksempel 74
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f4- f2- hvdroksvetvl) piperazin- l- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til N-(2-hydroksyetyl)piperazin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 499 (M)<+>.
Eksempel 75
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 4- metvlpiperazin- l- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 1-metylpiperazin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 469 (M)<+>.
Eksempel 76
4- f4- acetvlpiperazin- l- karbonvl)- 2- klor- N- f4- klor- 3- fpyridin- 2- vnfenvnbenzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 1- acetylpiperazin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-(4-acetylpiperazin-l-karbonyl)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 497 (M)<+>.
Eksempel 77
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 4-( metvlsulfonvl) piperazin- l- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 1-sulfonylpiperazin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 533 (M)<+>.
Eksempel 78
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- fmorfolin- 4- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til morfolin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(morfolin-4-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 456 (M)<+>.
Eksempel 79
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 3, 5- dimetvlpiperazin- l- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2,6-dimetylpiperazin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(3,5-dimetylpiperazin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 483 (M)<+>.
Eksempel 80
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- fpvridin- 3- vlmetvl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 3-(aminometyl)pyridin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(pyridin-3-ylmetyl)tereftalamid.
MS (Ql) 477 (M)<+>.
Eksempel 81
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( pvridin- 2- vlmetvl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-(aminometyl)pyridin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(pyridin-2-ylmetyl)tereftalamid.
MS (Ql) 477 (M)<+>.
Eksempel 82
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- fpyridin- 4- vl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 4-aminopyridin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(pyridin-4-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 463 (M)<+>.
Eksempel 83
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( pyridin- 3- vl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 3-aminopyridin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(pyridin-3-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 463 (M)<+>.
Eksempel 84
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- ftiomorfolin- 4- karbonvnbenzamid ( S- oksidert tiomorfolin)
100 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til tiomorfolin via fremgangsmåte G. Urenset 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(tiomorfolin-4-karbonyl)benzamid ble omsatt via fremgangsmåte R for å oksidere tiomorfolinsvovelet, og det ble renset via reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(tiomorfolin-4-karbonyl)benzamid (hvor tiomorfolinsvovelet er oksidert til S02).
MS (Ql) 504 (M)<+>.
Eksempel 85
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( tiazolidin- 3- karbonvl) benzamid ( S- oksidert tiazolidin)
100 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til tiazolidin via fremgangsmåte G. Urenset 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(tiazolidin-3-karbonyl)benzamid ble omsatt via fremgangsmåte R, og det ble renset via reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(tiazolidin-3-karbonyl)benzamid (hvor tiazolidinsvovelet er oksidert til S02).
MS (Ql) 490 (M)<+>.
Eksempel 86
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpyridin- 2- vl) fenvl)- N4- f l- metvl- lH- pvrazol- 5- vl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 5-amino-l-metylpyrazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 466 (M)<+>.
Eksempel 87
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( isoksazol- 5- vl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 5-aminoisoksazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(isoksazol-5-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 463 (M)<+>.
Eksempel 88
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- f4, 5- dihvdrotiazol- 2- vl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-amino-4,5-dihydrotiazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(4,5-dihydrotiazol-2-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 471 (M)<+>.
Eksempel 89
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvn- N4- riH- imidazol- 2- vntereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-aminoimidazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(lH-imidazol-2-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 452 (M)<+>.
Eksempel 90
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvn- N4- r4H- l, 2, 4- triazol- 4- vntereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 4-amino-l,2,4-triazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(4H-l,2,4-triazol-4-yl)-tereftalamid.
MS (Ql) 453 (M)<+>.
Eksempel 91
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvn- N4- rtiazol- 2- vntereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-aminotiazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N1-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N4-(tiazol-2-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 469 (M)<+>.
Eksempel 92
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvn- N4- riH- l, 2, 4- triazol- 5- vntereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 3-amino-l,2,4-triazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-tereftalamid.
MS (Ql) 453 (M)<+>.
Eksempel 93
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( tiazolidin- 3- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til tiazolin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(tiazolidin-3-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 459 (M)<+>.
Eksempel 94
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpyridin- 2- vl) fenvl)- N4- f4, 5- dihvdrooksazol- 2- vntereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-amino-4,5-dihydrooksazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(4,5-dihydrooksazol-2-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 456 (M)<+>.
Eksempel 95
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( l, 4, 5, 6- tetrahvdropvrimidin- l- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 454 (M)<+>.
Eksempel 96
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f3- oksopiperazin- l- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 3-oksopiperazin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(3-oksopiperazin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 470 (M)<+>.
Eksempel 97
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4- metoksvtereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til N-metylhydroksylaminhydroklorid via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->metoksytereftalamid.
MS (Ql) 417 (M)<+>.
Eksempel 98
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- hvdroksvtereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til hydroksylaminhydroklorid via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->hydroksytereftalamid.
MS (Ql) 403 (M)<+>.
Eksempel 99
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( pyrrolidin- l- karbonvl) benzamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til pyrrolidin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(pyrrolidin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 441 (M)<+>.
Eksempel 100
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( etvlsulfonvlmetvl) benzamid
Etansulfonylklorid ble redusert til natriumetansulfinat i henhold til fremgangsmåten i J. Med. Chem. 1989, vol. 32, nr. 11, s. 2436. I korte trekk ble 2,5 ml etansulfonylklorid tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3,67 g natriumkarbonat og 5,51 g natriumsulfat i 13 ml vann. Etter fullførelse av reaksjonen ble vannet fordampet, og de faste stoffene ble oppslemmet i etanol, og det ble varmet opp til 80 °C i 1 time før filtrering av de faste stoffene. Filtratet ble så inndampet, hvorved man fikk 2,5 g av natriumetansulfinatet. 293 mg av natriumetansulfinatet ble kombinert med 230 mg metyl-(4-brometyl)benzoat i 2 ml DMF, og det ble varmet opp til 120 °C i 5 minutter i en mikrobølgereaktor. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med etylacetat og saltoppløsning, hvorved man fikk 250 mg metyl-4-(etylsulfonylmetyl)benzoat etter inndamping av det organiske laget. 200 mg metyl-4-(etylsulfonylmetyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 119 mg 4-(etylsulfonylmetyl)benzosyre. 50 mg 4-(etylsulfonylmetyl)benzosyre ble koblet sammen med 67 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin via fremgangsmåte G. Dette produktet ble rekrystallisert fra metanol, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(etylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 415 (M)<+>.
Eksempel 101
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( isopropylsulfonvlmetvl) benzamid
N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(isopropylsulfonylmetyl)benzamid ble fremstilt ved å anvende den samme fremgangsmåten som for N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(etylsulfonylmetyl)benzamid, bortsett fra at propan-2-sulfonylklorid erstattet etansulfonylklorid. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(isopropylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 429 (M)<+>.
Eksempel 102
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4- etvltereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til etylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->etyltereftalamid.
MS (Ql) 415 (M)<+>.
Eksempel 103
fS)- 2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- N4- fftetrahvdrofuran- 2- vl) metvl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (S)-(+)tetrahydrofurylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->((tetrahydrofuran-2-yl)metyl)tereftalamid.
MS (Ql) 471 (M)<+>.
Eksempel 104
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 3- metoksvpropyl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 3-metoksypropylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(3-metoksypropyl)tereftalamid.
MS (Ql) 459 (M)<+>.
Eksempel 105
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- f3- hvdroksvpropyl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 3-hydroksypropylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(3-hydroksypropyl)-tereftalamid.
MS (Ql) 445 (M)<+>.
Eksempel 106
( S)- 2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( l- hvdroksvpropan- 2- vl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (S)-2-amino-l-propanol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(l-hydroksypropan-2-yl)-tereftalamid.
MS (Ql) 445 (M)<+>.
Eksempel 107
fS)- 2- klor- N1- f4- klor- 3- fpyridin- 2- vl) fenvn- N4- f l- metoksvpropan- 2- vl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (S)-l-metoksy-2-propylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(l-metoksypropan-2-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 459 (M)<+>.
Eksempel 108
N4-( 3-( lH- imidazol- l- vl) propvl)- 2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til l-(3-aminopropyl)imidazol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<4->(3-(lH-imidazol-l-yl)propyl)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)tereftalamid.
MS (Ql) 495 (M)<+>.
Eksempel 109
N4- f2- flH- imidazol- 4- vnetvn- 2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvntereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til histamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<4->(2-(lH-imidazol-4-yl)etyl)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)tereftalamid.
MS (Ql) 481 (M)<+>.
Eksempel 110
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4- metyltereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til metylaminhydroklorid via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->metyltereftalamid.
MS (Ql) 401 (M)<+>.
Eksempel 111
Z- klor- N^ f^ klor- B- fpvridin- Z- vnfenvn-^. N^ dietvltereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til dietylaminhydroklorid via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4>,N<4->dietyltereftalamid.
MS (Ql) 443 (M)<+>
Eksempel 112
( S)- 2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 2- hvdroksvpropyl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (S)-l-amino-2-propanol via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-hydroksypropyl)-tereftalamid.
MS (Ql) 444 (M)<+>.
Eksempel 113
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- f2- metoksvetvl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-metoksyetanamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-metoksyetyl)tereftalamid.
MS (Ql) 444 (M)<+>.
Eksempel 114
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( l- metvlpiperidin- 4- vl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 4-amino-l-metylpiperidin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(l-metylpiperidin-4-yl)-tereftalamid.
MS (Ql) 483 (M)<+>.
Eksempel 115
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- f3- fdietvlamino) propyl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til N,N-dietylpropylendiamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(3-(dietylamino)propyl)-tereftalamid.
MS (Ql) 499 (M)<+>.
Eksempel 116
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 2-( pyrrolidin- l- vl) etvl) tereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til N-(2-aminoetyl)pyrrolidin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-(pyrrolidin-l-yl)-etyl)tereftalamid.
MS (Ql) 483 (M)<+>.
Eksempel 117
N^ f^ klor- B- fpvridin^- vnfenvn-^.^^- trimetvltereftalamid
I et lukket rør ble 1,94 g dimetyl-2-bromtereftalat oppløst i 4 ml HMPA, og det ble avgasset med nitrogen før tilsetning av 1,1 ml tetrametyltinn og 0,077 g palladium-tetrakistrifenylfosfin. Etter lukking av røret ble reaksjonsblandingen varmet opp til 65 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så fordelt over i etyleter og vann, og det ble ekstrahert. De organiske lagene ble vasket med 5 % ammoniumhydroksid, 1 N HCI, på nytt med 5 % ammoniumhydroksid og til sist med vann. Filtrering av oppløsningsmidlet gjennom natriumsulfat og inndamping ga 1,44 g urenset dimetyl-2-metyltereftalat. 210 mg dimetyl-2-metyltereftalat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-(metoksy-karbonyl)-3-metylbenzosyre. Silikagelkromatografi ble utført med (0-70 % EtOAc-gradient i heksaner), hvorved man fikk 115 mg 4-(metoksykarbonyl)-3-metylbenzosyre. 4-(metoksykarbonyl)-3-metylbenzosyre ble så koblet til dimetylaminhydroklorid via fremgangsmåte G. Det urensede metyl-4-(dimetylkarbamoyl)-2-metylbenzoat ble så hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 110 mg 4-(dimetylkarbamoyl)-2-metylbenzosyre. 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 110 mg 4-(dimetylkarbamoyl)-2-metylbenzosyre via fremgangsmåte G, hvorved man fikk N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4>,N<4>,2-trimetyltereftalamid.
MS (Ql) 394 (M)<+>.
Eksempel 118
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- propyltereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til propylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->propyltereftalamid.
MS (Ql) 430 (M)<+>.
Eksempel 119
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 2- hvdroksvetvl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til propanolamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N1-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N4-(2-hydroksyetyl)tereftalamid.
MS (Ql) 428 (M)<+>.
Eksempel 120
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpyridin- 2- vl) fenvl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til ammoniumklorid via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)tereftalamid.
MS (Ql) 386 (M)<+>.
Eksempel 121
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( lH- tetrazol- l- vl) benzamid
Fremgangsmåte G ble brukt for å koble sammen 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (50 mg) og 4-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(lH-tetrazol-l-yl)benzamid.
MS (Ql) 421,0 (M)<+>.
Eksempel 122
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f4- etvlpiperazin- l- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 1- etylpiperazin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 483 (M)<+>.
Eksempel 123
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( piperazin- l- karbonvl) benzamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til Boc-piperazin via fremgangsmåte G. Det organiske laget ble inndampet til tørrhet og behandlet med TFA. Etter 1 time ble TFA fjernet, og råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(piperazin-l-karbonyl)benzamid.
MS (Ql) 455 (M)<+>.
Eksempel 124
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvn- N4- r2, 2, 2- trifluoretvntereftalamid
75 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2,2,2-trifluoretylamin via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2,2,2-trifluoretyl)tereftalamid.
MS (Ql) 469 (M)<+>.
Eksempel 125
6-( 2-( lH- imidazol- 5- vl) etvlamino)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 100 mg histamin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(2-(lH-imidazol-5-yl)etylamino)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid.
MS (Ql) 419 (M)<+>.
Eksempel 126
6-( 4- acetvlpiperazin- l- vl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 0,12 ml acetylpiperazin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid.
MS (Ql) 436 (M)<+>.
Eksempel 127
6-( 3-( lH- imidazol- l- vl) propylamino)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 125 mg l-(3-aminopropyl)imidazol i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(3-(lH-imidazol-l-yl)propylamino)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid.
MS (Ql) 433 (M)<+>.
Eksempel 128
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 3-( 2- oksopvrrolidin- l- vl) propylamino) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 0,42 ml l-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinon i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(3-(2-oksopyrrolidin-l-yl)propylamino)nikotinamid.
MS (Ql) 450 (M)<+>.
Eksempel 129
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 3- morfolinopropvlamino) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-klor-3-karboksamid (50 mg) og 0,14 ml N-(3-aminopropyl)morfolin i butanol (0,5 ml). Råreaksjonsproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(3-morfolinopropylamino)nikotinamid.
MS (Ql) 452 (M)<+>.
Eksempel 130
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzordiri, 2, 31tiadiazol- 5- karboksamid
50 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til benzo-l,2,3-tiadiazol-5-karboksylsyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset via reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzo[d][l,2,3]tiadiazol-5-karboksamid.
MS (Ql) 367 (M)<+>.
Eksempel 131
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvn- N4- rflS, 2RV2- hvdroksv- 2, 3- dihvdro- lH- inden- l-vDtereftalamid
60 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (lS,2R)-l-amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->((lS,2R)-2-hydroksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 518,2 (M)<+>.
Eksempel 132
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvn- N4- rflR. 2SV2- hvdroksv- 2. 3- dihvdro- lH- inden- l-vDtereftalamid
60 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->((lR,2S)-2-hydroksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 518,2 (M)<+>.
Eksempel 133
N4- benzvl- 2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 2- hvdroksvetvl) tereftalamid
40 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-(benzylamino)etanol via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<4->benzyl-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-hydroksy-etyl)tereftalamid.
MS (Ql) 520 (M)<+>.
Eksempel 134
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- metvl- N4- fpvridin- 2- vlmetvl) tereftalamid
40 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til N-metyl-l-(pyridin-2-yl)metanamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->metyl-N<4->
(pyridin-2-ylmetyl)tereftalamid.
MS (Ql) 491 (M)<+>.
Eksempel 135
N4- benzvl- 2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4- metvltereftalamid
40 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til N-metyl-l-fenylmetanamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<4->benzyl-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->metyltereftalamid.
MS (Ql) 490,1 (M)<+>.
Eksempel 136
N4- f2- aminobenzvl)- 2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl) tereftalamid
60 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til N<1->fenyletan-l,2-diamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<4->(2-aminobenzyl)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)tereftalamid.
MS (Ql) 491 (M)<+>.
Eksempel 137
N4- benzvl- 2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl) tereftalamid
60 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til benzylamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<4->benzyl-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)tereftalamid.
MS (Ql) 476 (M)<+>.
Eksempel 138
fR)- 2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- N4- f2- hvdroksv- l- fenvletvl) tereftalamid
60 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (R)-2-amino-2-fenyletanol via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (R)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-hydroksy-l-fenyletyl)tereftalamid.
MS (Ql) 506 (M)<+>.
Eksempel 139
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 4- metvl- l, 4- diazepan- l- vl) nikotinamid
50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid ble omsatt med 1-metyl-l,4-diazepan via fremgangsmåte F. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og det ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 422 (M)<+>.
Eksempel 140
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 6-( l, 4- diazepan- l- vl) nikotinamid
50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid ble omsatt med 1,4-diazepan via fremgangsmåte F. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og det ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(l,4-diazepan-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 408 (M)<+>.
Eksempel 141
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 2-( fenvlamino) etyl) tereftalamid
62 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til N<1->fenyletan-l,2-diamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-(fenylamino)-etyl)tereftalamid.
MS (Ql) 505,1 (M)<+>.
Eksempel 142
rSV2- klor- N1- r4- klor- 3- rpvridin- 2- vnfenvn- N4- f2- hvdroksv- l- fenvletvntereftalamid
62 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (S)-2-amino-2-fenyletanol via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-hydroksy-l-fenyletyl)tereftalamid.
MS (Ql) 506 (M)<+>.
Eksempel 143
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( l- fenvletvl) tereftalamid
62 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 1-fenyletanamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(l-fenyletyl)tereftalamid.
MS (Ql) 490,1 (M)<+>.
Eksempel 144
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- f4- fmetvlsulfonvnbenzvntereftalamid
62 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (4-(metylsulfonyl)fenyl)metanamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(4-(metylsulfonyl)benzyl)tereftalamid.
MS (Ql) 554 (M)<+>.
Eksempel 145
N-( 3- klor- 4-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- yl) fenylkarbamovl) benzyl) pikolinamid
75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-((tert.-butoksykarbonylamino)metyl)-2-klorbenzosyre via fremgangsmåte G, hvorved man fikk tert.-butyl-3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzylkarbamat. Tert.-butyl-3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzylkarbamat ble deretter behandlet med 4 N HCI i dioksan for å fjerne Boc-beskyttelsesgruppen og danne HCI-salt av 4-(aminometyl)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid. 54 mg av det urensede HCI-salt av 4-(aminometyl)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble koblet til pikolinsyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzyl)pikolinamid.
MS (Ql) 477,3 (M)<+>.
Eksempel 146
N-( 4-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvlkarbamovl) benzvl) pikolinamid
75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-((tert.-butoksykarbonylamino)metyl)benzosyre via fremgangsmåte G, hvorved man fikk tert.-butyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzylkarbamat. Tert.-butyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzylkarbamat ble deretter behandlet med 4 N HCI i dioksan for å fjerne Boc-beskyttelsesgruppen og danne HCI-salt av 4-(aminometyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid. 50 mg av det urensede HCI-salt av 4-(aminometyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble koblet til pikolinsyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzyl)pikolinamid.
MS (Ql) 443,3 (M)<+>.
Eksempel 147
N5-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N2- isopropylpvridin- 2, 5- dikarboksamid
250 mg 5-(metoksykarbonyl)pikolinsyre ble koblet til isopropylamin via fremgangsmåte G. Urenset metyl-6-(isopropylkarbamoyl)nikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 227 mg 6-(isopropylkarbamoyl)nikotinsyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 6-(isopropylkarbamoyl)nikotinsyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<5->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<2->isopropylpyridin-2,5-dikarboksamid.
MS (Ql) 395,1 (M)<+>.
Eksempel 148
N2- tert.- butvl- N5-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) pvridin- 2, 5- dikarboksamid
250 mg 5-(metoksykarbonyl)pikolinsyre ble koblet til tert.-butylamin via fremgangsmåte G. Urenset metyl-6-(tert.-butylkarbamoyl)nikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 250 mg 6-(tert.-butylkarbamoyl)nikotinsyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 6-(tert.-butylkarbamoyl)nikotinsyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<2->tert.-butyl-N<5->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-2,5-dikarboksamid.
MS (Ql) 409 (M)<+>.
Eksempel 149
N5- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N2- fpvridin- 2- vlmetvl) pyridin- 2, 5- dikarboksamid
250 mg 5-(metoksykarbonyl)pikolinsyre ble koblet til pyridin-2-ylmetanamin via fremgangsmåte G. Urenset metyl-6-(pyridin-2-ylmetylkarbamoyl)nikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 250 mg 6-(pyridin-2-ylmetylkarbamoyl)nikotinsyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 6-(pyridin-2-ylmetylkarbamoyl)nikotinsyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<5->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<2->(pyridin-2-ylmetyl)pyridin-2,5-dikarboksamid.
MS (Ql) 444,1 (M)<+>.
Eksempel 150
N2- benzvl- N5-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) pvridin- 2, 5- dikarboksamid
250 mg 5-(metoksykarbonyl)pikolinsyre ble koblet til benzylamin via fremgangsmåte G. Urenset metyl-6-(benzylkarbamoyl)nikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 300 mg 6-(benzylkarbamoyl)nikotinsyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 6-(benzylkarbamoyl)nikotinsyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<2->benzyl-N<5->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)pyridin-2,5-dikarboksamid.
MS (Ql) 443,1 (M)<+>.
Eksempel 151
N5-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N2-( 6- metoksvpvridin- 3- vl) pyridin- 2, 5- dikarboksamid
250 mg 5-(metoksykarbonyl)pikolinsyre ble koblet til 6-metoksypyridin-3-amin via fremgangsmåte G. Urenset metyl-6-(6-metoksypyridin-3-ylkarbamoyl)nikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 196 mg 6-(6-metoksypyridin-3-yl-karbamoyl)nikotinsyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 6-(6-metoksypyridin-3-ylkarbamoyl)nikotinsyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble rekrystallisert, hvorved man fikk rent N<5->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<2->(6-metoksypyridin-3-yl)pyridin-2,5-dikarboksamid.
MS (Ql) 460 (M)<+>.
Eksempel 152
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-(( 6- metvlpvridin- 2- vl) metvl) tereftalamid
2,5 ml diisopropylazodikarboksylat i 1,5 ml THF ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 250 mg (6-metylpyridin-2-yl)metanol, 2,8 g trifenylfosfin og 1,6 g isoindolin-1,3-dion i vannfritt THF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og overvåket ved hjelp av TLC. Etter fullførelse ble oppløsningsmidlet konsentrert, råmaterialet ble ekstrahert i vann og klorform tre ganger og tørket over magnesiumsulfat. Råproduktet ble renset via "ISCO Combi-Flash", hvorved man fikk 2-((6-metylpyridin-2-yl)metyl)isoindolin-l,3-dion. 350 mg 2-((6-metylpyridin-2-yl)metyl)isoindolin-l,3-dion ble behandlet med 440 pl hydrazinmonohydrat i EtOH og kokt under tilbakeløpskjøling i flere timer, hvorved man fikk (6-metylpyridin-2-yl)metanamin. Det urensede (6-metylpyridin-2-yl)metanamin ble inndampet og direkte koblet til 50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-
yl)fenylkarbamoyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->((6-metylpyridin-2-yl)metyl)tereftalamid.
MS (Ql) 491,1 (M)<+>.
Eksempel 153
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl)- 4-(( 2- hvdroksvpropylsulfonvl) metyl) benzamid
1 g metyl-4-(brommetyl)benzoat ble omsatt med l-merkaptopropan-2-ol via fremgangsmåte Q. 1 g metyl-4-((2-hydroksypropyltio)metyl)benzoat ble oksidert med 2 g MCPBA i DCM ved -78 °C, hvorved urenset metyl-4-((2-hydroksypropylsulfonyl)-metyl)benzoat ble dannet. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved hjelp av "ISCO Combi-Flash", hvorved man fikk 567 mg rent metyl-4-((2-hydroksypropylsulfonyl)metyl)benzoat som deretter ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 328 mg 4-((2-hydroksypropylsulfonyl)metyl)benzosyre. 50 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-((2-hydroksypropylsulfonyl)metyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((2-hydroksypropylsulfonyl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 445,3 (M)<+>.
Eksempel 154
( R)- 2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 2- hvdroksvpropvl) tereftalamid
100 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til (R)-2-amino-2-fenyletanol via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (R)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-hydroksypropyl)tereftalamid.
MS (Ql) 444,3 (M)<+>.
Eksempel 155
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( 2-( dimetvlamino) etvlsulfonvl) metvl) benzamid
500 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(brommetyl)benzosyre via fremgangsmåte E. 170 mg 4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble omsatt med 2-(dimetylamino)etantiolhydroklorid via fremgangsmåte Q. 140 mg urenset N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((2-(dimetylamino)etyltio)metyl)benzamid ble omsatt med okson via fremgangsmåte R. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((2-(dimetylamino)etylsulfonyl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 458,3 (M)<+>.
Eksempel 156
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 6- metoksvpyridin- 3- vl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 6-metoksypyridin-3-amin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(6-metoksypyridin-3-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 493 (M)<+>.
Eksempel 157
N4-( 6- aminopvridin- 3- vl)- 2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til pyridin-2,5-diamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N<4->(6-aminopyridin-3-yl)-2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-tereftalamid.
MS (Ql) 478 (M)<+>.
Eksempel 158
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 6- klorpvridin- 3- vl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 6-klorpyridin-3-amin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(6-klorpyridin-3-yl)-tereftalamid.
MS (Ql) 497 (M)<+>.
Eksempel 159
2- klor- N1- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- N4- fpyridin- 2- vl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til pyridin-2-amin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(pyridin-2-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 463 (M)<+>.
Eksempel 160
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( piperidin- 4- vlmetvl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til piperidin-4-ylmetanamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(piperidin-4-ylmetyl)tereftalamid.
MS (Ql) 483 (M)<+>.
Eksempel 161
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vnfenvn- N4- ri, 3- dimetvl- lH- pvrazol- 5- vlHereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til l,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-amin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(l,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl)tereftalamid.
MS (Ql) 480 (M)<+>.
Eksempel 162
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4-( 2-( metvlsulfonvl) etvl) tereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til 2-(metylsulfonyl)etanamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->(2-(metylsulfonyl)-etyl)tereftalamid.
MS (Ql) 492 (M)<+>.
Eksempel 163
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4- isopropyltereftalamid
50 mg 3-klor-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzosyre ble koblet til isopropylamin via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4->isopropyltereftalamid.
MS (Ql) 428 (M)<+>.
Eksempel 164
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N-( 2- metoksvetvl) metvlsulfonamido) benzamid
Til 5 g metyl-2-klor-4-nitrobenzoat i 100 ml EtOH ble det tilsatt 20 g tinn(II)klorid i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 55 °C, og reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC inntil den var fullført. Oppløsningsmiddel ble konsentrert, og ekstraksjon ble utført i etylacetat og vann med TEA for å redusere emulsjoner. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 3,9 g metyl-4-amino-2-klorbenzoat. 1 g metyl-4-amino-2-klorbenzoat ble avkjølt til 0 °C i DCM med 485 pl pyridin før metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten. Oppløsningsmiddel ble konsentrert, og råmaterialet ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med mettet bikarbonatoppløsning og så saltoppløsning. Råmaterialet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 1,54 g metyl-2-klor-4-(metylsulfonamido)benzoat. 107 pl l-brom-2-metoksyetan og 556 mg cesiumkarbonat ble tilsatt til 150 mg metyl-2-klor-4-(metylsulfonamido)benzoat i DMF, og det ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger i etylacetat med mettet bikarbonat og én gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk metyl-2-klor-4-(N-(2-metoksyetyl)metylsulfonamido)benzoat. 182 mg metyl-2-klor-4-(N-(2-metoksyetyl)metylsulfonamido)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 169 mg urenset 2-klor-4-(N-(2-metoksyetyl)metylsulfonamido)benzosyre. 65 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(N-(2-metoksyetyl)metylsulfon-amido)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-(2-metoksyetyl)metylsulfonamido)benzamid.
MS (Ql) 494 (M)<+>.
Eksempel 165
4-( N-( 2-( lH- pyrrol- l- vl) etvl) metylsulfonamido)- 2- klor- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2-vDfenvDbenzamid
200 pl l-(2-brometyl)-lH-pyrrol og 556 mg cesiumkarbonat ble tilsatt til 150 mg metyl-2-klor-4-(metylsulfonamido)benzoat i DMF, og det ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger i etylacetat med mettet bikarbonat og én gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk metyl-4-(N-(2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl)metylsulfonamido)-2-klorbenzoat. 230 mg metyl-4-(N-(2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl)metylsulfonamido)-2-klorbenzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 221 mg urenset 4-(N-(2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl)metylsulfonamido)-2-klorbenzosyre. 64 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(N-(2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl)metylsulfonamido)-2-klorbenzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-(N-(2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl)metylsulfon-amido)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 529 (M)<+>.
Eksempel 166
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- fN- isobutvlmetvlsulfonamido) benzamid
175 ul l-jod-2-metylpropan og 740 mg cesiumkarbonat ble tilsatt til 200 mg metyl-2-klor-4-(metylsulfonamido)benzoat i 2 ml DMF, og det ble omrørt i mikrobølgeovn ved 140 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger i etylacetat med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og renset på "ISCO Combi-Flash", hvorved man fikk metyl-2-klor-4-(N-isobutylmetylsulfonamido)benzoat. 120 mg metyl-2-klor-4-(N-isobutylmetylsulfonamido)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 110 mg urenset 2-klor-4-(N-isobutylmetylsulfonamido)benzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(N-isobutylmetylsulfonamido)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-isobutylmetylsulfonamido)benzamid.
MS (Ql) 492 (M)<+>.
Eksempel 167
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N-( 2- morfolinoetvl) metvlsulfonamido) benzamid
1,2 g 4-(2-kloretyl)morfolin og 2,5 g cesiumkarbonat ble tilsatt til 334 mg metyl-2-klor-4-(metylsulfonamido)benzoat i 7 ml DMF, og det ble omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger i etylacetat med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset metyl-2-klor-4-(N-(2-morfolinoetyl)metylsulfonamido)benzoat. 476 mg
metyl-2-klor-4-(N-(2-morfolinoetyl)metylsulfonamido)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 460 mg urenset 2-klor-4-(N-(2-morfolinoetyl)metylsulfonamido)benzosyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(N-(2-morfolinoetyl)metylsulfonamido)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-(2-morfolinoetyl)metylsulfonamido)benzamid.
MS (Ql) 549 (M)<+>.
Eksempel 168
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl)- 2- metyl- 4-( metylsulfonvlmetyl) benzamid
410 mg dimetyl-2-metyltereftalat ble hydrolysert via fremgangsmåte M og renset ved hjelp av "ISCO Combi-Flash", hvorved man fikk 4-(metoksykarbonyl)-3-metylbenzosyre. 255 mg 4-(metoksykarbonyl)-3-metylbenzosyre ble avkjølt til 0 °C i 2 ml THF før en oppløsning av 2,6 ml IM BH3-THF kompleks i THF ble tilsatt dråpevis. Isbadet ble deretter fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen stanset ved ca. 50 % fullførelse ved TLC. Reaksjonsblandingen ble på nytt avkjølt til 0 °C, og ytterligere 2,6 ml BH3-THF ble tilsatt dråpevis før isbadet ble fjernet. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen på nytt avkjølt til 0 °C og reaksjonen stanset med 3 N HCI dråpevis. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og det organiske laget ble så ekstrahert én gang med bikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk metyl-4-(hydroksymetyl)-2-metylbenzoat. 220 mg metyl-4-(hydroksymetyl)-2-metylbenzoat ble avkjølt til 0 °C i 5 ml DCM før tilsetning av 260 mg trifenylfosfin og 395 mg NBS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset direkte via "ISCO Combi-Flash", hvorved man fikk rent metyl-4-(brommetyl)-2-metylbenzoat. 255 mg metyl-4-(brommetyl)-2-metylbenzoat ble omsatt via fremgangsmåte O, hvorved man fikk metyl-2-metyl-4-(metylsulfonylmetyl)benzoat. 250 mg metyl-2-metyl-4-(metylsulfonylmetyl)benzoat ble så hydrolysert etter oppvarming til 45 °C i 1 time via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 2-metyl-4-(metylsulfonylmetyl)benzosyre. 202 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-metyl-4-(metylsulfonylmetyl)benzosyre
via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 415 (M)<+>.
Eksempel 169
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N- metvlmetvlsulfonamido) benzamid
78 pl jodmetan og 447 mg cesiumkarbonat ble tilsatt til 300 mg metyl-2-klor-4-(metylsulfonamido)benzoat i 3 ml DMF, og det ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger i etylacetat med mettet bikarbonat og én gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset metyl-2-klor-4-(N-metylmetylsulfonamido)benzoat. 295 mg metyl-2-klor-4-(N-metylmetylsulfonamido)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 249 mg 2-klor-4-(N-metylmetylsulfonamido)benzosyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(N-metylmetylsulfonamido)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-metylmetylsulfonamido)benzamid.
MS (Ql) 450 (M)<+>.
Eksempel 170
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( 2- oksopiperazin- l- vl) metvl) benzamid
500 mg metyl-4-(brommetyl)benzoat ble omsatt med 480 mg tert.-butyl-3-oksopiperazin-l-karboksylat og 1 g cesiumkarbonat i 9 ml DMF ved 45 °C. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen ekstrahert to ganger i etylacetat med mettet bikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk tert.-butyl-4-(4-
(metoksykarbonyl)benzyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylat. 613 mg tert.-butyl-4-(4-(metoksykarbonyl)benzyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-((4-(tert.-butoksykarbonyl)-2-oksopiperazin-l-yl)metyl)benzosyre. 200 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-((4-(tert.-butoksykarbonyl)-2-oksopiperazin-l-yl)metyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble ekstrahert to ganger med mettet bikarbonat i etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset tert.-butyl-4-(4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylat. 4 N HCI ble deretter tilsatt til urenset tert.-butyl-4-(4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylat, og det ble konsentrert, hvorved man fikk HCI-saltet av N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((2-oksopiperazin-l-yl)metyl)benzamid. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((2-oksopiperazin-l-yl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 421,3 (M)<+>.
Eksempel 171
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( 4- metvl- 2- oksopiperazin- l- vl) metvl) benzamid
Til 200 mg av HCI-saltet av N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((2-oksopiperazin-l-yl)metyl)benzamid ble det tilsatt 55 mg paraformaldehyd og 185 mg natriumtriacetoksyborhydrid i 1 ml 2 % AcOH i DMF. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen ekstrahert én gang med bikarbonat og saltoppløsning i etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((4-metyl-2-oksopiperazin-l-yl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 435,3 (M)<+>.
Eksempel 172
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( 4, 5- dihvdro- lH- imidazol- 2-ylamino) metvl) benzamid
100 mg av det urensede HCI-saltet av 4-(aminometyl)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble omsatt med 72 mg l-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol og 100 pl DIPEA i 500 pl DMF i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 5 minutter. Råproduktet ble konsentrert til tørrhet og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)metyl)benzamid.
MS (Ql) 440 (M)<+>.
Eksempel 173
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( 4, 5- dihvdro- lH- imidazol- 2- vlamino) metvl) benzamid
100 mg av det urensede HCI-saltet av 4-(aminometyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble omsatt med 80 mg l-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol og 110 pl DIPEA i 1 ml DMF i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 5 minutter. Råproduktet ble konsentrert til tørrhet, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)metyl)benzamid.
MS (Ql) 406 (M)<+>.
Eksempel 174
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( pvridin- 2- vlsulfonvl) metvl) benzamid
500 mg metyl-4-(brommetyl)benzoat ble omsatt med pyridin-2-tiol via fremgangsmåte Q. 260 mg metyl-4-((pyridin-2-yltio)metyl)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk metyl-4-((pyridin-2-ylsulfonyl)metyl)benzoat. 275 mg metyl-4-((pyridin-2-ylsulfonyl)metyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-((pyridin-2-ylsulfonyl)metyl)benzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-((pyridin-2-ylsulfonyl)metyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((pyridin-2-ylsulfonyl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 464,1 (M)<+>.
Eksempel 175
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl)- 4-( N- metylmetylsulfonamido) benzamid
500 mg metyl-4-(metylamino)benzoat ble avkjølt til 0 °C i DCM med 270 pl pyridin før 260 pl metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten. Oppløsningsmiddel ble konsentrert, og råmaterialet ble oppløst i etylacetat, og det ble ekstrahert med 0,1 N NaOH-oppløsning to ganger. Råmaterialet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk metyl-4-(N-metylmetylsulfonamido)benzoat. 698 mg metyl-4-(N-metylmetylsulfonamido)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-(N-metylmetylsulfonamido)benzosyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(N-metylmetylsulfonamido)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-metylmetylsulfonamido)benzamid.
MS (Ql) 416,3 (M)<+>.
Eksempel 176
2- brom- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vnfenvn- 4-( metvlsulfonvlmetvnbenzamid
1,2 g 2-brom-4-metylbenzosyre ble bromert via fremgangsmåte N. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 160 mg 2-brom-4-(brommetyl)benzosyre via
fremgangsmåte E. 213 mg 2-brom-4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble omsatt via fremgangsmåte O, hvorved man fikk 2-brom-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent 2-brom-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 481,2 (M)<+>.
Eksempel 177
4-(( 4H- l, 2, 4- triazol- 3- vlsulfinvl) metvl)- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl) benzamid
500 mg metyl-4-(brommetyl)benzoat ble omsatt med 4H-l,2,4-triazol-3-tiol
via fremgangsmåte Q. 542 mg metyl-4-((4H-l,2,4-triazol-3-yltio)metyl)benzoat ble deretter omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk en ca. l:9-blanding av metyl-4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzoat og metyl-4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzoat. Blandingen på 467 mg ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzosyre og 4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzosyre. 107 mg av blandingen av 4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzosyre og 4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzosyre ble koblet til 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin via fremgangsmåte G. Blandingen ble separert på
reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 438,1 (M)<+>.
Eksempel 178
4-(( 4H- l, 2, 4- triazol- 3- vlsulfonvl) metvl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
107 mg en blanding av 4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzosyre og 4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzosyre ble koblet til 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin via fremgangsmåte G. Blandingen ble separert på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-((4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 454,3 (M)<+>.
Eksempel 179
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( 4- metvl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- vlsulfinvl) metvl) benzamid
500 mg metyl-4-(brommetyl)benzoat ble omsatt med 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-tiol via fremgangsmåte Q. 804 mg metyl-4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yltio)metyl)benzoat ble deretter omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk en ca. 1:9-blanding av metyl-4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzoat og metyl-4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzoat. Blandingen på 740 mg ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzosyre og 4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzosyre. 114 mg av blandingen av 4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzosyre og 4-
((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzosyre ble koblet til 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin via fremgangsmåte G. Blandingen ble separert på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 452,3 (M)<+>.
Eksempel 180
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( 4- metvl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- vlsulfonvl) metvl) benzamid
114 mg av blandingen av 4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfinyl)metyl)benzosyre og 4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzosyre ble koblet til 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin via fremgangsmåte G. Blandingen ble separert på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 468,1 (M)<+>.
Eksempel 181
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
300 mg metyl-3-(brommetyl)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte O, hvorved man fikk metyl-3-(metylsulfonylmetyl)benzoat. 230 mg metyl-3-(metylsulfonylmetyl)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 3-(metylsulfonylmetyl)benzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 3-(metylsulfonylmetyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 401 (M)<+>.
Eksempel 182
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 2- metoksv- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
900 mg 2-metoksy-4-metylbenzosyre ble bromert via fremgangsmåte N, hvorved man fikk 4-(brommetyl)-2-metoksybenzosyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 132 mg 4-(brommetyl)-2-metoksybenzosyre via fremgangsmåte E. 211 mg 4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metoksybenzamid ble omsatt via fremgangsmåte O, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metoksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 431 (M)<+>.
Eksempel 183
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( l-( metvlsulfonvl) etvl) benzamid
75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 93 mg 4-(l-brometyl)benzosyre via fremgangsmåte E. 153 mg 4-(l-brometyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble omsatt via fremgangsmåte 0, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(l-(metylsulfonyl)etyl)benzamid.
MS (Ql) 415,3 (M)<+>.
Eksempel 184
Etvl- 4-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvlkarbamovl) benzvl( metvl) fosfinat
90 mg 4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble omsatt med 45 pl dietylmetylfosfonitt i mikrobølgereaktoren ved 120 °C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzyl(metyl)fosfinat.
MS (Ql) 429 (M)<+>.
Eksempel 185
N- f4- klor- 3- f5- fhvdroksvmetvnpvridin- 2- vnfenvl)- 4- fmetvlsulfonvlmetvl) benzamid
75 ml (5-metylpyridin-2-yl)sink(II)bromid ble omsatt med 4 g l-klor-2-jod-4-nitrobenzen via fremgangsmåte B. Til 935 mg 2-(2-klor-5-nitrofenyl)-5-metylpyridin i 5 ml svovelsyre ble det sakte tilsatt 2,25 g krom(III)oksid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i flere timer ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullført. Isvann ble tilsatt for å fortynne reaksjonsblandingen, og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 6-(2-klor-5-nitrofenyl)nikotinsyre. 704 mg 6-(2-klor-5-nitro-fenyl)nikotinsyre ble forestret med 3,1 ml 4 N HCI i dioksan i 20 ml MeOH. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og underkastet grunnleggende opparbeidelse, det ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk metyl-6-(2-klor-5-nitrofenyl)nikotinat. 681 mg metyl-6-(2-klor-5-nitrofenyl)nikotinat ble behandlet med 2,1 g tinn(II)klorid og 1 ml HCI i 25 ml EtOH. Etter fullførelse ble EtOH konsentrert, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og vann med TEA for å redusere emulsjoner. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset metyl-6-(5-amino-2-klorfenyl)nikotinat. 296 mg metyl-6-(5-amino-2-klorfenyl)nikotinat ble koblet til 266 mg 4-(metylsulfonylmetyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Til 518 mg metyl-6-(2-klor-5-(4-(metylsulfonylmetyl)benzamido)fenyl)nikotinat ved 0 °C i 20 ml EtOH ble det sakte tilsatt 640 mg natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time inntil fullførelse, reaksjonen ble stanset med vann, og det ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(5-(hydroksymetyl)pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 431,1 (M)<+>.
Eksempel 186
6-( 2- klor- 5-( 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamido) fenvl) nikotinat
200 mg metyl-6-(5-amino-2-klorfenyl)nikotinat ble behandlet med 255 ul 2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinoylklorid via fremgangsmåte D, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent 6-(2-klor-5-(2-metyl-6-(trifluormetyl)-nikotinamido)fenyl)nikotinat.
MS (Ql) 450 (M)<+>.
Eksempel 187
N-( 4- klor- 3-( 5-( hvdroksvmetvl) pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamid
Til 110 mg metyl-6-(2-klor-5-(2-metyl-6-(trifluormetyl)-nikotinamido)fenyl)nikotinat ved 0 °C i 5 ml EtOH ble det sakte tilsatt 148 mg natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time inntil reaksjonen var fullført, reaksjonen ble stanset med vann, og det ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(5-(hydroksymetyl)pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid.
MS (Ql) 422,1 (M)<+>.
Eksempel 188
N-( 4- klor- 3-( 5-( metvlkarbamovl) pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamid
120 mg 6-(2-klor-5-(2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamido)fenyl)nikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M. 112 mg 6-(2-klor-5-(2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamido)fenyl)nikotinsyre ble koblet til metylaminhydroklorid via fremgangsmåte G, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(5-(metylkarbamoyl)pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid.
MS (Ql) 449 (M)<+>.
Eksempel 189
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-(( 2, 2, 2- trifluoretvlamino) metvl) benzamid
Til 24,9 g 2-klor-4-(metoksykarbonyl)benzosyre og 2 ml svovelsyre i 350 ml DCM ble det tilsatt isobutylengass ved -78 °C inntil oppløsningsmidlet var mettet, og det ble lukket på en sikker måte. Det fikk gå flere dager ved romtemperatur og ble på nytt avkjølt til -78 °C før lokket ble fjernet. Oppløsningsmidlet ble konsentrert, det ble ekstrahert med etylacetat og bikarbonat, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 31,4 g l-tert.-butyl-4-metyl-2-klortereftalat. 3,35 g l-tert.-butyl-4-metyl-2-klortereftalat ble hydrolysert via fremgangsmåte M. 2,5 g 4-(tert.-butoksykarbonyl)-3-klorbenzosyre ble avkjølt til 0 °C i 25 ml THF før en oppløsning av 19,5 ml 1 M BH3-THF-kompleks i THF ble tilsatt dråpevis. Isbadet ble deretter fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen stanset ved ca. 50 % fullførelse ved TLC. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på nytt til 0 °C, og ytterligere 19,5 ml BH3-THF ble tilsatt dråpevis før isbadet ble fjernet. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen avkjølt på nytt til 0 °C, og reaksjonen ble stanset med 3 N HCI dråpevis. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og det organiske laget ble så ekstrahert én gang med bikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk tert.-butyl-2-klor-4-(hydroksymetyl)benzoat. 564 mg tert.-butyl-2-klor-4-(hydroksymetyl)benzoat ble avkjølt til 0 °C i 5 ml DCM før tilsetning av 665 mg trifenylfosfin og 417 mg NBS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset direkte via "ISCO Combi-Flash", hvorved man fikk rent tert.-butyl-2-klor-4-(hydroksymetyl)benzoat. 147 mg tert.-butyl-4-(brommetyl)-2-klorbenzoat ble omsatt med 2,2,2-trifluoretanamin i DMSO via fremgangsmåte P. 141 mg tert.-butyl-2-klor-4-((2,2,2-trifluor-etylamino)metyl)benzoat ble behandlet med 4 N HCI i dioksan ved 45 °C, og det ble konsentrert, hvorved man fikk 2-klor-4-((2,2,2-trifluoretylamino)metyl)benzosyre. 50 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 75 mg 2-klor-4-((2,2,2-trifluoretylamino)-metyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((2,2,2-trifluoretylamino)metyl)benzamid.
MS (Ql) 454,6 (M)<+>.
Eksempel 190
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- fmetvlsulfonvlmetvnbenzamid
3,01 g tert.-butyl-4-(brommetyl)-2-klorbenzoat ble omsatt via fremgangsmåte O, hvorved man fikk tert.-butyl-2-klor-4-(metylsulfonylmetyl)benzoat. 1,2 g tert.-butyl-2-klor-4-(metylsulfonylmetyl)benzoat ble behandlet med 10 ml 4 N HCI i dioksan ved 45 °C, og det ble konsentrert etter fullførelse, hvorved man fikk urenset 2-klor-4-(metylsulfonylmetyl)benzosyre. 775 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 1 g 2-klor-4-(metylsulfonylmetyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 435 (M)<+>.
Eksempel 191
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( metvlsulfonamido) nikotinamid
100 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid ble omsatt med metansulfonamid og 108 pl 2-tert.-butylimino-2-dietylamino-l,3-dimetylperhydro-l,3,2-diazafosforin via fremgangsmåte F. Råreaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(metylsulfonamido)nikotinamid.
MS (Ql) 403 (M)<+>.
Eksempel 192
4-(( lH- l, 2, 4- triazol- l- vl) metvl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
88 mg 4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble koblet til 45 mg lH-l,2,4-triazol via fremgangsmåte P. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-((lH-l,2,4-triazol-l-yl)metyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 390 (M)<+>.
Eksempel 193
4-(( lH- l, 2, 3- triazol- l- vl) metvl)- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- yl) fenyl) benzamid
88 mg 4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble koblet til 40 pl lH-l,2,3-triazol via fremgangsmåte P. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-((lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 390,1 (M)<+>.
Eksempel 194
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- ff3, 5- dimetvl- lH- pvrazol- l- vl) metvl) benzamid
70 mg 4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble koblet til 50 mg 3,5-dimetyl-lH-pyrazol via fremgangsmåte P. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-((3,5-dimetyl-lH-pyrazol-l-yl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 417,3 (M)<+>.
Eksempel 195
4-(( lH- pvrazol- l- vl) metvl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenyl) benzamid
70 mg 4-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble koblet til 36 mg lH-pyrazol via fremgangsmåte P. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-((lH-pyrazol-l-yl)metyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 389,3 (M)<+>.
Eksempel 196
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 6- fmetvlsulfonvlmetvnnikotinamid
1,2 g 6-metylnikotinsyre ble bromert via fremgangsmåte N, hvorved man fikk 6-(brommetyl)nikotinsyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 87 mg 6-(brommetyl)nikotinsyre via fremgangsmåte E. 145 mg 6-(brommetyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid ble omsatt via fremgangsmåte O, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(metylsulfonylmetyl)nikotinamid.
MS (Ql) 402 (M)<+>.
Eksempel 197
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl)- 4-( N- hvdroksvkarbamimidoyl) benzamid
240 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 207 mg 4-cyanobenzosyre via fremgangsmåte G. Til 445 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-cyanobenzamid og 2,5 ml DIPEA i 10 ml EtOH ble det tilsatt 793 mg hydroksylaminhydroklorid, og det ble varmet opp til 60 °C inntil omsetningen var fullstendig. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet, det ble ekstrahert to ganger med vann i etylacetat, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-hydroksykarbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 367,4 (M)<+>.
Eksempel 198
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N- metoksvkarbamimidovl) benzamid
100 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-hydroksy-karbamimidoyl)benzamid ble avkjølt til 0 °C i 1,5 ml dioksan. 5 ml 2 N NaOH ble sakte tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 33 pl dimetylsulfat. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet, og det ble ekstrahert med vann to ganger i etylacetat, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)-4-(N-metoksykarbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 381 (M)<+>.
Eksempel 199
N-( 4- klor- 3-( 4-( hvdroksvmetvl) pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamid
75 ml (4-metylpyridin-2-yl)sink(II)bromid ble omsatt med 4 g l-klor-2-jod-4-nitrobenzen via fremgangsmåte B. Til 300 mg 2-(2-klor-5-nitrofenyl)-4-metylpyridin i 1,5 ml svovelsyre ble det sakte tilsatt 362 mg krom(III)oksid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i flere timer ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullført. Isvann ble tilsatt for å fortynne reaksjonsblandingen, og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 2-(2-klor-5-nitrofenyl)isonikotinsyre. 300 mg 2-(2-klor-5-nitrofenyl)isonikotinsyre ble forestret med 750 pl 4 N HCI i dioksan i 10 ml MeOH ved 55 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og underkastet basisk opparbeidelse, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk metyl-2-(2-klor-5-nitrofenyl)isonikotinat. 259 mg metyl-2-(2-klor-5-nitrofenyl)isonikotinat ble behandlet med 200 mg tinn(II)klorid og 500 pl HCI i 10 ml EtOH. Etter fullførelse ble EtOH konsentrert, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og vann med TEA for å redusere emulsjoner. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset metyl-2-(5-amino-2-klorfenyl)isonikotinat. 240 mg metylmetyl-2-(5-amino-2-klorfenyl)isonikotinat ble behandlet med 204 ul 2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinoylklorid via fremgangsmåte D. Til 100 mg metyl-2-(2-klor-5-(2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamido)fenyl)isonikotinat ved 0 °C i 5 ml EtOH ble det sakte tilsatt 135 mg natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time inntil reaksjonen var fullført, reaksjonen ble stanset med vann, og det ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk rent N-(4-klor-3-(4-(hydroksymetyl)pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid.
MS (Ql) 422,1 (M)<+>.
Eksempel 200
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlamid) benzamid
300 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 270 mg 4-nitrobenzosyre via fremgangsmåte G. Til 520 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-nitrobenzamid i 2,5 ml HCI i 10 ml EtOH ble tilsatt 1,3 g tinn(II)klorid, og det ble omrørt ved 55 °C. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen konsentrert, og det ble ekstrahert med etylacetat i vann med TEA for å redusere emulsjoner. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 4-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid. 100 mg 4-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble omsatt med 30 pl metansulfonylklorid og 90 pl DIPEA i 500 pl DCM. Reaksjonsblandingen ble inndampet, underkastet basiske opparbeidelsesbetingelser og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylamid)benzamid.
MS (Ql) 402 (M)<+>.
Eksempel 201
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vnfenvn- 4-( l- metvletvlsulfonamido) benzamid
151 mg 4-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble omsatt med 105 ul propan-2-sulfonylklorid og 205 pl DIPEA i 500 pl DCM. Reaksjonsblandingen ble inndampet, underkastet basiske opparbeidelsesbetingelser og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(l-metyletylsulfonamido)benzamid.
MS (Ql) 430 (M)<+>.
Eksempel 202
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
1 g metyl-4-(brommetyl)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte O. 2,77 g metyl-4-(metylsulfonylmetyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M. 1 g 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 1,15 g 4-(metylsulfonylmetyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble underkastet basisk opparbeidelse og rekrystallisert med isopropylacetat og eter i forholdet 1:1, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfo-nylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 401 (M)<+>.
Eksempel 203
4-( 4- acetvlpiperazin- l- vlsulfonvl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
1 g 4-(klorsulfonyl)benzosyre ble omsatt med 646 pl l-(piperazin-l-yl)etanon via fremgangsmåte H. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 125 mg 4-(4-acetylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-(4-acetylpiperazin-l-ylsulfonyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 499,4 (M)<+>.
Eksempel 204
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f4- f2- hvdroksvetvnpiperazin- l- vlsulfonvl) benzamid
1 g 4-(klorsulfonyl)benzosyre ble omsatt med 615 ul 2-(piperazin-l-yl)etanol via fremgangsmåte H. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 125 mg 4-(4-(3-hydroksypropyl)piperazin-l-ylsulfonyl)benzosyre ved hjelp av fremgangsmåte G, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-ylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 501,3 (M)<+>.
Eksempel 205
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 4- hvdroksvpiperidin- l- vlsulfonvl) benzamid
1 g 4-(klorsulfonyl)benzosyre ble omsatt med 506 pl piperidin-4-ol via fremgangsmåte H. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 114 mg 4-(4-hydroksypiperidin-l-ylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-hydroksypiperidin-l-ylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 472,3 (M)<+>.
Eksempel 206
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f2, 6- dimetvlmorfolinosulfonvl) benzamid
1 g 4-(klorsulfonyl)benzosyre ble omsatt med 616 ul 2,6-dimetylmorfolin via fremgangsmåte H. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 120 mg 4-(2,6-dimetylmorfolinosulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2,6-dimetylmorfolinosulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 486,3 (M)<+>.
Eksempel 207
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 3, 5- dimetvlpiperazin- l- vlsulfonvl) benzamid
1 g 4-(klorsulfonyl)benzosyre ble omsatt med 570 mg 2,6-dimetylpiperazin via fremgangsmåte H. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 119 mg 4-(3,5-dimetylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(3,5-dimetylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 485,4 (M)<+>.
Eksempel 208
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 4- etvlpiperazin- l- vlsulfonvl) benzamid
1 g 4-(klorsulfonyl)benzosyre ble omsatt med 570 mg 1-etylpiperazin via fremgangsmåte H. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl).
MS (Ql) 485 (M)<+>.
Eksempel 209
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( piperazin- l- vlsulfonvl) benzamid
1 g 4-(klorsulfonyl)benzosyre ble omsatt med 931 mg tert.-butyl piperazin-1-karboksylat via fremgangsmåte H. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 150 mg 4-(4-(tert.-butoksykarbonyl)piperazin-l-ylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble underkastet basiske opparbeidelsesbetingelser, det ble behandlet med TFA for å fjerne Boc-gruppen og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(piperazin-l-ylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 457,1 (M)<+>.
Eksempel 210
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N-( 2, 2, 2- trifluoretvl) sulfamovl) benzamid
1 g 4-(klorsulfonyl)benzosyre ble omsatt med 500 ul 2,2,2-trifluoretanamin via fremgangsmåte H. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 92 mg 4-(N-(2,2,2-trifluoretyl)sulfamoyl)benzosyre ved hjelp av fremgangsmåte G, og det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-(2,2,2-trifluoretyl)sulfamoyl)benzamid.
MS (Ql) 470 (M)<+>.
Eksempel 211
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4- sulfamoylbenzamid
En oppløsning av 818 mg natriumnitritt i 13 ml vann ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2 g metyl-4-amino-2-klorbenzoat i 5 ml HCI og 15 ml AcOH ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra isbadet, og det ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Samtidig ble en oppløsning av 460 mg kobber(II)kloriddihydrat i 1 ml vann tilsatt til en mettet oppløsning av svoveldioksidgass i 10 ml AcOH ved 0 °C. Den avkjølte oppløsning inneholdende kobber(II)klorid og svoveldioksidgass ble sakte tilsatt til den på nytt avkjølte opprinnelige oppløsning inneholdende natriumnitritt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, og det ble omrørt inntil gass ikke lenger ble utviklet. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur og helt over i et begerglass med omrørt isvann inntil et guloransje, fast stoff brått utfeltes. Isvannoppløsningen ble filtrert gjennom en Biichner-trakt for å samle opp metyl-2-klor-4-(klorsulfonyl)benzoatutfellingen, og det ble tørket i 24 timer under vakuum. 1 g metyl-2-klor-4-(klorsulfonyl)benzoat ble tilsatt til en oppløsning av 2 ml 2 M oppløsning av ammoniakk i MeOH og 970 pl DIPEA i 5 ml MeOH. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen konsentrert, det ble ekstrahert to ganger med mettet bikarbonat, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk metyl-2-klor-4-sulfamoylbenzoat. 777 mg metyl-2-klor-4-sulfamoylbenzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk urenset 2-klor-4-sulfamoylbenzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 91 mg urenset 2-klor-4-sulfamoylbenzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-sulfamoylbenzamid.
MS (Ql) 422 (M)<+>.
Eksempel 212
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl)- 4-( piperidin- 4- ylmetyl) benzamid
75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 125 mg 4-((l-(tert.-butoksykarbonyl)piperidin-4-yl)metyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble behandlet med 4 N HCI i dioksan, det ble inndampet og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(piperidin-4-ylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 406,1 (M)<+>.
Eksempel 213
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonamido) benzamid
4,2 g metyl-2-klor-4-(metylsulfonamido)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M. 1 g 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 1,35 g 2-klor-4-(metylsulfonamido)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonamido)benzamid.
MS (Ql) 436,1 (M)<+>.
Eksempel 214
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vnfenvn- 4-( lH- imidazol- l- vnbenzamid
75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 78 mg 4-(lH-imidazol-l-yl)benzosyre via fremgangsmåte G. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(lH-imidazol-l-yl)benzamid.
MS (Ql) 375,3 (M)<+>.
Eksempel 215
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- 4- f2- hvdroksv- 2- metvlpropylsulfonvl) benzamid
8 g metyl-4-amino-2-klorbenzoat ble oppløst i 16 ml MeOH, 8 ml H20 og 8 ml konsentrert saltsyre, og det ble så avkjølt til 0 °C. En oppløsning av 3,9 g natriumnitritt i 15 ml H20 ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i ytterligere 1 time. Den kalde diazoteringsblandingen ble tilsatt til en oppløsning av 13,8 g kaliumetylxanat i 10 ml H20 ved 50-60 °C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 65 °C i 2 timer og overvåket ved hjelp av TLC inntil fullført omsetning. Blandingen ble avkjølt til 25 °C, og det ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-10 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk metyl-2-klor-4-(etoksykarbonotioyltio)benzoat. En oppløsning av 2,6 g natriumhydroksid i 20 ml H20 ble tilsatt til 5,9 g metyl-2-klor-4-(etoksykarbonotioyltio)benzoat i 40 ml EtOH. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 70 °C i 1 time. Etter fullførelse ble blandingen avkjølt til 25 °C og så surgjort til pH 3 ved tilsetning av 10 N HCI. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med H20, hvorved man fikk 2-klor-4-merkaptobenzonsyre. 3,8 g 2-klor-4-merkaptobenzonsyre i 40 ml 5 % svovelsyre-metanol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble 10 ml H20 tilsatt, og den resulterende blanding ble gjort alkalisk med natriumhydrogenkarbonat, og det ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk metyl-2-klor-4-merkaptobenzoat. 80 mg isobutylenoksid ble omsatt med metyl-2-klor-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte S, hvorved man fikk metyl-2-klor-4-(2-hydroksy-2-metylpropyltio)benzoat. 190 mg metyl-2-klor-4-(2-hydroksy-2-metylpropyltio)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksy-2-metylpropyltio)benzosyre. 160 mg 2-klor-4-(2-hydroksy-2-metylpropyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksy-2-metylpropylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(2-hydroksy-2-metylpropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksy-2-metylpropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 479,1 (M)<+>.
Eksempel 216
fR)- 2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- 4- f2- hvdroksv- 2- fenvletvlsulfonvl) benzamid
150 mg (R)-styrenoksid ble omsatt med metyl-2-klor-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte S, hvorved man fikk (R)-metyl-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletyltio)benzoat. 190 mg (R)-metyl-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletyltio)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk (R)-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletyltio)benzosyre. 170 mg (R)-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk (R)-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til (R)-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (R)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksy-2-fenyletylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 527,2 (M)<+>.
Eksempel 217
fS)- 2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vnfenvl)- 4- f2- hvdroksv- 2- fenvletvlsulfonvl) benzamid
119 mg (S)-styrenoksid ble omsatt med metyl-2-klor-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte S, hvorved man fikk (S)-metyl-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletyltio)benzoat. 230 mg (S)-metyl-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletyltio)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk (S)-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletyltio)benzosyre. 180 mg (S)-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk (S)-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til (S)-2-klor-4-(2-hydroksy-2-fenyletylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksy-2-fenyletylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 527,0 (M)<+>.
Eksempel 218
( R)- 2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- hvdroksvpropylsulfonvl) benzamid
140 mg (R)-propylenoksid ble omsatt med metyl-2-klor-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte S, hvorved man fikk (R)-metyl-2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzoat.
435 mg (R)-metyl-2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk (R)-2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzosyre. 403 mg (R)-2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk (R)-2-klor-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre. 298 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til (R)-2-klor-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble
renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (R)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 465,1 (M)<+>.
Eksempel 219
( S)- 2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- hvdroksvpropylsulfonvl) benzamid
86 mg (S)-propylenoksid ble omsatt med metyl-2-klor-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte S, hvorved man fikk (S)-metyl-2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzoat.
275 mg (S)-metyl-2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk (S)-2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzosyre. 220 mg (S)-2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk (S)-2-klor-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre. 70 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til (S)-2-klor-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 465,0 (M)<+>
Eksempel 220
fR)- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f2- hvdroksvpropylsulfonvl) benzamid
100 mg (R)-propylenoksid ble omsatt med metyl-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte S, hvorved man fikk (R)-metyl-4-(2-hydroksypropyltio)benzoat. 169 mg (R)-metyl-4-(2-hydroksypropyltio)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk (R)-metyl-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzoat. 179 mg (R)-metyl-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk (R)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre. 45 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til (R)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (R)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 431,2 (M)<+>.
Eksempel 221
( S)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- hvdroksvpropylsulfonvl) benzamid
150 mg (S)-propylenoksid ble omsatt med metyl-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte S, hvorved man fikk (S)-metyl-4-(2-hydroksypropyltio)benzoat. 650 mg (S)-metyl-4-(2-hydroksypropyltio)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk (S)-metyl-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzoat. 350 mg (S)-metyl-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk (S)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre. 45 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til (S)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 431,3 (M)<+>.
Eksempel 222
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vnfenvn- 4-( pvridin- 3- vlmetvlsulfonvnbenzamid
1 g 3-(brommetyl)pyridinhydrobromid ble omsatt med metyl-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte Q, hvorved man fikk metyl-4-(pyridin-3-ylmetyltio)benzoat. 980 mg metyl-4-(pyridin-3-ylmetyltio)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk metyl-4-(pyridin-3-ylmetylsulfonyl)benzoat. 760 mg metyl-4-(pyridin-3-ylmetylsulfonyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-(pyridin-3-ylmetylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(pyridin-3-ylmetylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(pyridin-3-ylmetylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 464,1 (M)<+>.
Eksempel 223
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( pvridin- 2- vlmetvlsulfonvl) benzamid
1 g 2-(brommetyl)pyridinhydrobromid ble omsatt med metyl-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte Q, hvorved man fikk metyl-4-(pyridin-2-ylmetyltio)benzoat. 500 mg metyl-4-(pyridin-2-ylmetyltio)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk metyl-4-(pyridin-2-ylmetylsulfonyl)benzoat. 470 mg metyl-4-(pyridin-2-ylmetylsulfonyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-(pyridin-2-ylmetylsulfonyl)benzosyre. 70 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(pyridin-2-ylmetylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(pyridin-2-ylmetylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 464,1 (M)<+>.
Eksempel 224
4-( 2- amino- 2- oksoetvlsulfonvl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
2,5 g 2-bromacetamid ble omsatt med metyl-4-merkaptobenzoat via fremgangsmåte Q, hvorved man fikk metyl-4-(2-amino-2-oksoetyltio)benzoat. 2,6 g metyl-4-(2-amino-2-oksoetyltio)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk metyl-4-(2-amino-2-oksoetylsulfonyl)benzoat. 1 g metyl-4-(2-amino-2-okso-etylsulfonyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-(2-amino-2-oksoetylsulfonyl)benzosyre. 150 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-amino-2-oksoetylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-(2-amino-2-oksoetylsulfonyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 430,2 (M)<+>.
Eksempel 225
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f2- hvdroksvpropylsulfonvnbenzamid
2 g 2-klor-4-fluorbenzonitril ble omsatt med l-merkapto-2-propanol via fremgangsmåte Q, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzonitril. 2,5 g 2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzosyre. 2,1 g 2-klor-4-(2-hydroksypropyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre. 70 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 465,2 (M)<+>.
Eksempel 226
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- hvdroksvpropylsulfonvl)- 2- metvlbenzamid
2 g 4-brom-2-metylbenzonitril ble omsatt med l-merkapto-2-propanol via
fremgangsmåte Q, hvorved man fikk 4-(2-hydroksypropyltio)-2-metylbenzonitril. 950 mg 4-(2-hydroksypropyltio)-2-metylbenzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(2-hydroksypropyltio)-2-metylbenzosyre. 1,0 g 4-(2-hydroksypropyltio)-2-metylbenzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(2-hydroksypropylsulfonyl)-2-metyl-benzosyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-hydroksypropylsulfonyl)-2-metylbenzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)-2-metylbenzamid.
MS (Ql) 445,3 (M)<+>.
Eksempel 227
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- hvdroksvetvlsulfonvl) benzamid
5 g 4-fluorbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med 2-merkaptoetanol, hvorved man fikk 4-(2-hydroksyetyltio)benzonitril. 900 mg 4-(2-hydroksyetyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(2-hydroksyetyltio)benzosyre. 1,0 g 4-(2-hydroksyetyltio)benzosyre ble omsatt via
fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(2-hydroksyetylsulfonyl)benzosyre. 80 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-hydroksyetylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksyetylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 417,0 (M)<+>.
Eksempel 228
4- f2- flH- imidazol- l- vnetvlsulfonvn- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvnbenzamid
4 g 4-(2-hydroksyetyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(2-hydroksyetylsulfonyl)benzonitril. 3,0 g trifenylfosfin ble tilsatt til en oppløsning av 2 g 4-(2-hydroksyetylsulfonyl)benzonitril og 4,7 g karbontetrabromid i diklormetan ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-70 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk 4-(2-brometylsulfonyl)benzonitril. 250 mg 4-(2-brometylsulfonyl)benzonitril ble brukt i fremgangsmåte P sammen med imidazol, hvorved man fikk 4-(2-(lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)benzonitril. 300 mg 4-(2-(lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(2-(lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-(lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-(2-(lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 467,1 (M)<+>.
Eksempel 229
4-( 2-( lH- pvrazol- l- vl) etvlsulfonvl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
250 mg 4-(2-brometylsulfonyl)benzonitril ble brukt i fremgangsmåte P sammen med pyrazol, hvorved man fikk 4-(2-(lH-pyrazol-l-yl)etylsulfonyl)benzonitril. 300 mg 4-(2-(lH-pyrazol-l-yl)etylsulfonyl)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(2-(lH-pyrazol-l-yl)etylsulfonyl)benzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-(lH-pyrazol-l-yl)etylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G.
Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-(2-(lH-pyrazol-l-yl)etylsulfonyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 467,0 (M)<+>.
Eksempel 230
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2-( 4- metvl- lH- imidazol- l- vl) etvlsulfonvl) benzamid
270 mg 4-(2-brometylsulfonyl)benzonitril ble brukt i fremgangsmåte P sammen med 4-metylimidazol, hvorved man fikk 4-(2-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)benzonitril. 320 mg 4-(2-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(2-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl) benzosyre. 70 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)etylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 481,0 (M)<+>.
Eksempel 231
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f2- f3- metvl- lH- l, 2, 4- triazol- l- vnetvlsulfonvl) benzamid
Til en omrørt suspensjon av 10 g tiosemikarbazid i 100 ml pyridin ble det sakte tilsatt 7,8 ml acetylklorid ved 0 °C. Temperaturen ble opprettholdt gjennom tilsetningen (0-4 °C). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Inndamping ga 1-acetyltiosemikarbazid. Det urensede 1-acetyltiosemikarbazid ble oppløst i 70 ml MeOH og 12 g natriummetoksid, og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble oppløst i H20, og så ble det surgjort til pH 2 ved tilsetning av 1 N HCI. Det resulterende faste stoff ble filtrert, og det ble vasket med H20, hvorved man fikk 3-metyl-l,2,4-triazol-5-tiol. 1 g 3-metyl-l,2,4-triazol-5-tiol ble tilsatt til en oppløsning av 61 mg natriumnitritt i 3 ml salpetersyre og 6 ml H20 ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og gjort basisk med mettet natriumkarbonat og konsentrert. Resten ble oppløst i MeOH, og det ble filtrert. Filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 3-metyl-l,2,4-triazol. 230 mg 4-(2-brometylsulfonyl)benzonitril ble brukt i fremgangsmåte P sammen med 3-metyl-l,2,4-triazol, hvorved man fikk 4-(2-(3-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)etylsulfonyl)benzonitril. 310 mg 4-(2-(3-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)etylsulfonyl)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(2-(3-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)etylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-(3-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)etylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-(3-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)etylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 482,1 (M)<+>.
Eksempel 232
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vnfenvn- 4-( 3- hvdroksvpropvlsulfonvnbenzamid
5 g 4-fluorbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med 3-merkapto-1-propanol, hvorved man fikk 4-(3-hydroksypropyltio)benzonitril. 1,8 g 4-(3-hydroksypropyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(3-hydroksypropyltio)benzosyre. 1,2 g 4-(3-hydroksypropyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(3-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre. 50 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(3-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(3-hydroksypropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 431,3 (M)<+>.
Eksempel 233
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- metoksvetylsulfonvl) benzamid
En blanding av 500 mg metyl-4-merkaptobenzoat, 1,6 g kaliumkarbonat, 1,2 g 2-brometylmetyleter og 329 mg tetrabutylammoniumjodid i 10 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med H20 og konsentrert. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-50 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk 4-(2-metoksyetyltio)benzoat. 240 mg 4-(2-metoksyetyltio)benzoat ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(2-metoksyetylsulfonyl)benzoat. 120 mg 4-(2-metoksyetylsulfonyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-(2-metoksyetylsulfonyl)benzosyre. 50 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-metoksyetylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-metoksyetylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 431,0 (M)<+>.
Eksempel 234
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( propylsulfonvl) benzamid
1 g 4-fluorbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med 1-propantiol, hvorved man fikk 4-(propyltio)benzonitril. 860 mg 4-(propyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(propyltio)benzosyre. 700 mg 4-(propyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(propylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(propylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(propylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 415,0 (M)<+>.
Eksempel 235
2- klor- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- f2- hvdroksvetvlsulfonvl) benzamid
4 g 2-klor-4-fluorbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med 2-merkaptoetanol, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksyetyltio)benzonitril. 1 g 2-klor-4-(2-hydroksyetyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksyetyltio)benzosyre. 1 g 2-klor-4-(2-hydroksyetyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksyetylsulfonyl)benzosyre. 50 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(2-hydroksyetylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-hydroksyetylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 451,0 (M)<+>.
Eksempel 236
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 3- hvdroksvpropylsulfonvl) benzamid
4 g 2-klor-4-fluorbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med 3-merkapto-l-propanol, hvorved man fikk 2-klor-4-(3-hydroksypropyltio)benzonitril. 1 g 2-klor-4-(3-hydroksypropyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 2-klor-4-(3-hydroksypropyltio)benzosyre. 1,2 g 2-klor-4-(3-hydroksypropyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(2-hydroksypropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(3-hydroksypropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 465,0 (M)<+>.
Eksempel 237
4-( allvlsulfonvl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
7,3 g 4-(3-hydroksypropyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(3-hydroksypropylsulfonyl)benzonitril. 1,9 g NBS ble tilsatt til en oppløsning av 2 g 4-(3-hydroksypropylsulfonyl)benzonitril og 2,8 g trifenylfosfin i 10 ml diklormetan ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5 °C i 1 time. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (10-70 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk 4-(3-brompropylsulfonyl)benzonitril. 300 mg 4-(3-brompropylsulfonyl)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(allylsulfonyl)benzosyre. 40 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(allylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-(allylsulfonyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)benzamid.
MS (Ql) 413,2 (M)<+>.
Eksempel 238
4-( allvlsulfonvl)- 2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
115 mg NBS ble tilsatt til en oppløsning av 200 mg 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(3-hydroksypropylsulfonyl)benzamid og 169 mg trifenylfosfin i 3 ml
diklormetan ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5 °C i 1 time. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av preparativ TLC-plate (60 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk 4-(3-brompropylsulfonyl)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid. 60 mg 4-(3-brompropylsulfonyl)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid og 111 mg cesiumkarbonat i 0,5 ml DMF ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4-(allylsulfonyl)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 448,0 (M)<+>.
Eksempel 239
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 3- morfolinopropvlsulfonvl) benzamid
120 mg 4-(3-brompropylsulfonyl)-2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid ble brukt i fremgangsmåte P sammen med morfolin, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(3-morfolinopropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 534,0 (M)<+>.
Eksempel 240
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- oksopyrrolidin- l- vl) benzamid
En blanding av 500 mg 2-klor-4-fluorbenzonitril, 821 mg 2-pyrrolidinon og 3 g cesiumkarbonat i 5 ml DMF ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (20-80 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk 2-klor-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)benzonitril. 890 mg 2-klor-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 2-klor-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)benzosyre. 80 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)benzamid.
MS (Ql) 426,2 (M)<+>.
Eksempel 241
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- oksooksazolidin- 3- vl) benzamid
En blanding av 1 g metyl-4-jodbenzoat, 399 mg 2-oksozolidon, 1,1 g kaliumkarbonat, 34 mg N,N'-dimetyletylendiamin og 73 mg kobberjodid i 10 ml toluen ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (20-70 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk metyl-4-(2-oksooksazolidin-3-yl)benzoat. 530 mg metyl-4-(2-oksooksazolidin-3-yl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-(2-oksooksazolidin-3-yl)benzosyre. 70 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(2-oksooksazolidin-3-yl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-oksooksazolidin-3-yl)benzamid.
MS (Ql) 394,2 (M)<+>.
Eksempel 242
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vnfenvn- 4-( etvlsulfonvn- 2- metvlbenzamid
4 g 4-brom-2-metylbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med etantiol, hvorved man fikk 4-(etyltio)-2-metylbenzonitril. 2 g 4-(etyltio)-2-metylbenzonitril ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(etylsulfonyl)-2-metylbenzonitril. 2,5 g 4-(etylsulfonyl)-2-metylbenzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(etylsulfonyl)-2-metylbenzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(etylsulfonyl)-2-metylbenzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(etylsulfonyl)-2-metylbenzamid.
MS (Ql) 415,0 (M)<+>.
Eksempel 243
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( etvlsulfonvl) benzamid
4 g 2-klor-4-fluorbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med etantiol, hvorved man fikk 2-klor-4-(etyltio)benzonitril. 2 g 2-klor-4-(etyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 2-klor-4-(etyltio)benzosyre. 1,5 g 2-klor-4-(etyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 2-klor-4-(etylsulfonyl)benzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(etylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(etylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 435,1 (M)<+>.
Eksempel 244
2- klor- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( isopropylsulfonvl) benzamid
2 g 2-klor-4-fluorbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med 2-propantiol, hvorved man fikk 2-klor-4-(isopropyltio)benzonitril. 1,6 g 2-klor-4-(isopropyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 2-klor-4-(isopropyltio)benzosyre. 1 g 2-klor-4-(isopropyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 2-klor-4-(isopropylsulfonyl)benzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(isopropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(isopropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 449,1 (M)<+>.
Eksempel 245
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( isopropylsulfonvl) benzamid
2 g 4-fluorbenzonitril ble brukt i fremgangsmåte Q sammen med 2-propantiol, hvorved man fikk 4-(isopropyltio)benzonitril. 900 mg 4-(isopropyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 4-(isopropyltio)benzosyre. 730 mg 4-(isopropyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 4-(isopropylsulfonyl)benzosyre. 75 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(isopropylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(isopropylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 415,0 (M)
Eksempel 246
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 4-( metvlsulfonvl) benzamid
En oppløsning av 500 mg 4-brom-2-metylbenzonitril og 268 mg natriumtiometoksid i 3 ml DMF ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk 2-metyl-4-(metyltio)benzonitril. 400 mg 2-metyl-4-(metyltio)benzonitril ble omsatt via fremgangsmåte T, hvorved man fikk 2-metyl-4-(metyltio)benzosyre. 430 mg 2-metyl-4-(metyltio)benzosyre ble omsatt via fremgangsmåte R, hvorved man fikk 2-metyl-4-(metylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-metyl-4-(metylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-4-(metylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 401,0 (M)<+>.
Eksempel 247
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( metvlsulfonvl) nikotinamid
1 g metyl-6-klornikotinat ble omsatt via fremgangsmåte O, hvorved man fikk metyl-6-(metylsulfonyl)nikotinat. 1 g metyl-6-(metylsulfonyl)nikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 6-(metylsulfonyl)nikotinsyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 6-(metylsulfonyl)nikotinsyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(metylsulfonyl)nikotinamid.
MS (Ql) 388,1 (M)<+>.
Eksempel 248
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 2- metvl- 4- fenvlpyrimidin- 5- karboksamid
50 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-metyl-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylsyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-4-fenylpyrimidin-5-karboksamid.
MS (Ql) 401,1 (M)<+>.
Eksempel 249
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- l-( 4- fluorfenvl)- 5- metvl- lH- pvrazol- 4- karboksamid
50 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til l-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-l-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-pyrazol-4-karboksamid.
MS (Ql) 407,0 (M)<+>.
Eksempel 250
6- klor- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl) nikotinamid
En blanding av 450 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin, 427 mg 6-klornikotinylklorid og 1,9 g PS-DIEA i 10 ml diklormetan ble ristet på ri stea p pa ratet i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det ble vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid.
MS (Ql) 344,2 (M)<+>.
Eksempel 251
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 4- etvlpiperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid og 93 pl 1-etylpiperazin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(4-etylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 422,0 (M)<+>.
Eksempel 252
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 6- f4- f2- hvdroksvetvnpiperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid og 90 ul l-(2-hydroksyetyl)piperazin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 438,0 (M)<+>.
Eksempel 253
( R)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 2- hvdroksvpropvlamino) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid og 57 pl R-l-amino-2-propanol i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk (R)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(2-hydroksypropylamino)nikotinamid.
MS (Ql) 383,4 (M)<+>.
Eksempel 254
fS)- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- 6- f2- hvdroksvpropylamino) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid og 57 ul S-l-amino-2-propanol i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(2-hydroksypropylamino)nikotinamid.
MS (Ql) 383,4 (M)<+>.
Eksempel 255
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 2, 6- dimetvlmorfolino) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid og 90 pl 2,6-dimetylmorfolin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(2,6-dimetylmorfolino)nikotinamid.
MS (Ql) 423,4 (M)<+>.
Eksempel 256
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 6- f4- hvdroksvpiperidin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid og 74 mg 4-hydroksypiperidin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(4-hydroksypiperidin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 409,3 (M)<+>.
Eksempel 257
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 3, 5- dimetvl- lH- pyrazol- l- vl) nikotinamid
21 mg natriumhydrid ble tilsatt til en oppløsning av 84 mg 3,5-dimetylpyrazol i 2 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og så tilsatt 100 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 140 °C i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med MeOH, og reaksjonsblandingen ble inndampet. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(3,5-dimetyl-lH-pyrazol-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 404,3 (M)<+>.
Eksempel 258
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 3- oksopiperidin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)nikotinamid og 29 mg piperazin-2-on i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(3-oksopiperidin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 408,3 (M)<+>.
Eksempel 259
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 2- oksopiperazin- l- vl) benzamid
En blanding av 1 g metyl-4-jodbenzoat, 920 mg 4-Boc-piperazinon, 1,1 g kaliumkarbonat, 32 mg N,N'-dimetyletylendiamin og 70 mg kobberjodid i 10 ml toluen ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (20-80 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk tert.-butyl-4-(4-(metoksykarbonyl)fenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylat. 500 mg tert.-butyl-4-(4-(metoksykarbonyl)fenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 4-(4-(tert.-buthoksykarbonyl)-2-oksopiperazin-l-yl)benzosyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 4-(4-(tert.-butoksykarbonyl)-2-oksopiperazin-l-yl)benzosyre via fremgangsmåte G. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med 0,1 N natriumhydroksid og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk tert.-butyl-4-(4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)fenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylat. 300 mg urenset tert.-butyl-4-(4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)fenyl)-3- oksopiperazin-l-karboksylat ble behandlet med TFA (2 ml) inneholdende spormengder av H20 i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-oksopiperazin-l-yl)benzamid.
MS (Ql) 407,3 (M)<+>.
Eksempel 260
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( 4- metvl- 2- oksopiperazin- l- vl) benzamid
120 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(2-oksopiperazin-l-yl)benzamid ble oppløst i 2 ml DMF, og så ble det behandlet med 53 mg paraformaldehyd, 187 mg natriumtriacetoksyborhydrid og 0,2 ml AcOH. Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, og råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(4-metyl-2-oksopiperazin-l-yl)benzamid.
MS (Ql) 421,3 (M)<+>.
Eksempel 261
2- amino- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvl) benzamid
2,2 g metyl-4-(metylsulfonyl)-2-nitrobenzoat ble omsatt via fremgangsmåte C, hvorved man fikk metyl-2-amino-4-(metylsulfonyl)benzoat. 500 mg metyl-2-amino-4-(metylsulfonyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 2-amino-4-(metylsulfonyl)benzosyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-amino-4-(metylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 402,0 (M)<+>.
Eksempel 262
2- acetamido- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metylsulfonvl) benzamid
20 pl acetylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 90 mg 2-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid i 2 ml pyridin ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med MeOH, og reaksjonsblandingen ble inndampet. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-acetamido-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 444,0 (M)<+>.
Eksempel 263
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- iod- 4-( metvlsulfonvl) benzamid
600 mg metyl-2-amino-4-(metylsulfonyl)benzoat ble tilsatt til en oppløsning av 4 ml H20 og 1 ml konsentrert svovelsyre. Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av 206 mg natriumnitritt i 1 ml H20 ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, og så ble en oppløsning av 782 mg kaliumjodid i 2 ml H20 tilsatt dråpevis ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 5 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet Na2S203, det ble tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-50 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk metyl-2-jod-4-(metylsulfonyl)benzoat. 160 mg metyl-2-jod-4-(metylsulfonyl)benzoat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 2-jod-4-(metylsulfonyl)benzosyre. 60 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-jod-4-(metylsulfonyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-jod-4-(metylsulfonyl)benzamid.
MS (Ql) 513,0 (M)<+>.
Eksempel 264
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 6- ff3S, 5R)- 3, 5- dimetvlpiperazin- l- vl)- 2- metvlnikotinamid
Støkiometriske mengder (0,04 mol) metylpropiolat og etyl-3-aminokrotonat ble varmet opp til 140 °C i 1 time. 1 g urenset (2E,4Z)metyl-4-(l-aminoetyliden)-5-oksookt-2-enoat i 4 ml DMF ble varmet opp til 230 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk urenset etyl-6-hydroksy-2-metylnikotinat. En blanding av 800 mg urenset etyl-6-hydroksy-2-metylnikotinat i 4 ml fosforoksyklorid ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, det ble ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-20 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk etyl-6-klor-2-metylnikotinat. 400 mg etyl-6-klor-2-metylnikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 6-klor-2-metylnikotinsyre. 300 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 6-klor-2-metylnikotinsyre via fremgangsmåte G. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med 0,1 N natriumhydroksid og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid. Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 100 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 128 mg 2,6-dimetylpiperazin i 1 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-((3S,5R)-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 436,3 (M)<+>.
Eksempel 265
( S)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( 3- metvlpiperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 100 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 112 mg S-(-)-2-metylpiperizin i 1 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)-2-metyl-6-(3-metylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 422,3 (M)<+>.
Eksempel 266
( R)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( 3- metvlpiperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 100 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 112 mg R-(+)-2-metylpiperizin i 1 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk (R)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)-2-metyl-6-(3-metylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 422,3 (M)<+>.
Eksempel 267
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 2- metvl- 6- f3- metvlpiperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 100 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 112 mg 2-metylpiperizin i 1 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(3-metylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 422,3 (M)<+>.
Eksempel 268
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 4-( 2- hvdroksvacetvl) piperazin- l- vl)- 2- metvlnikotinamid
100 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(piperazin-l-yl)nikotinamid ble koblet til glykolsyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(4-(2-hydroksyacetyl)piperazin-l-yl)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 466,3 (M)<+>.
Eksempel 269
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 2- metvl- 6- f4- fmetvlsulfonvl) piperazin- l- vnnikotinamid
1,3 ml metansulfonylklorid ble sakte tilsatt til en oppløsning av 2 g 1-Boc-piperazin og 1,3 ml pyridin i 6 ml diklormetan ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer mens reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC. Etter fullførelse ble blandingen fortynnet med diklormetan, det ble vasket med H20, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (20-100 % etylacetat/heksan), hvorved man fikk tert.-butyl-4-(metylsulfonyl)piperazin-l-karboksylat. 930 mg tert.-butyl-4-(metylsulfonyl)piperazin-l-karboksylat ble behandlet med 4 N HCI i dioksan i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk HCI-saltet av l-(metylsulfonyl)piperazin. Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid, 69 mg l-(metylsulfonyl)piperazin og DIEPA (1 ekv.) i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 486,3 (M)<+>.
Eksempel 270
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 2- metvl- 6- tiomorfolinonikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 90 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 78 ul tiomorfolin i 1 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-tiomorfolinonikotinamid.
MS (Ql) 425,3 (M)<+>.
Eksempel 271
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6- sulfonvlmorfolinonikotinamid
100 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-tiomorfolinonikotinamid ble omsatt via fremgangsmåte R. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-sulfonylmorfolinonikotinamid.
MS (Ql) 457,3 (M)<+>.
Eksempel 272
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 2- metvl- 6- f2- fpyrrolidin- l- vl) etvlamino)- nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 100 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 70 ul l-(2-aminoetyl)pyrrolidin i 1 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(2-(pyrrolidin-l-yl)etylamino)nikotinamid.
MS (Ql) 436,0 (M)<+>.
Eksempel 273
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-(( 2-( dimetvlamino) etvl)( metvl) amino)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 60 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 66 pl N,N,N'-trimetyletylendiamin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-((2-(dimetylamino)etyl)(metyl)amino)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 424,0 (M)<+>.
Eksempel 274
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 2- metvl- 6- f3- oksopiperazin- l- vnnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 100 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 84 mg piperazin-2-on i 1 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(3-oksopiperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 422,3 (M)<+>.
Eksempel 275
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( 3- metvl- lH- l, 2, 4- triazol- l- vl) nikotinamid
En blanding av 57 mg 3-metyl-l,2,4-triazol og 16 mg natriumhydrid i 2 ml DMF ble omrørt i 10 minutter. 80 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 140 °C i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med MeOH, og reaksjonsblandingen ble inndampet. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(3-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 405,3 (M)<+>.
Eksempel 276
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( lH- l, 2, 4- triazol- l- vl) nikotinamid
En blanding av 41 mg 1,2,4-triazol og 14 mg natriumhydrid i 2 ml DMF ble omrørt i 10 minutter. 70 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 140 °C i 6 timer. Reaksjonen ble stanset med MeOH, og reaksjonsblandingen ble inndampet. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 391,4 (M)<+>.
Eksempel 277
N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenyl)- 2- metyl- 6-( lH- pyrazol- l- vl) nikotinamid
En blanding av 52 mg pyrazol og 18 mg natriumhydrid i 2 ml DMF ble omrørt i 10 minutter. 90 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 140 °C i 5 timer. Reaksjonen ble stanset med MeOH, og reaksjonsblandingen ble inndampet. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(lH-pyrazol-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 390,0 (M)<+>.
Eksempel 278
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvl- 6-( piperazin- l- vl) nikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 80 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 209 mg 1-Boc-piperizin i 1 ml BuOH. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk tert.-butyl-4-(5-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)-6-metylpyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat. 150 mg tert.-butyl-4-(5-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)-6-metylpyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat ble behandlet med TFA (1 ml) inneholdende spormengder av H20 i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med 0,1 N natriumhydroksid og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metyl-6-(piperazin-l-yl)nikotinamid.
MS (Ql) 408,3 (M)<+>.
Eksempel 279
( R)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 2- hvdroksvpropylamino)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 60 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 116 pl R-(-)-l-amino-2-propanol i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk (R)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(2-hydroksypropylamino)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 397,4 (M)<+>.
Eksempel 280
( S)- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 2- hydroksvpropvlamino)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 60 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 116 ul S-(+)-l-amino-2-propanol i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk (S)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(2-hydroksypropylamino)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 397,4 (M)<+>.
Eksempel 281
6-( 2-( lH- imidazol- 4- vl) etvlamino)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 60 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 93 mg histamin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(2-(lH-imidazol-4-yl)etylamino)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 433,0 (M)
Eksempel 282
6- f4- acetvlpiperazin- l- vl)- N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 55 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 99 mg 1-acetylpiperazin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 450,4 (M)<+>.
Eksempel 283
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( 2, 6- dimetvlmorfolino)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 55 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 95 mg 2,6-dimetylmorfolin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(2,6-dimetylmorfolino)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 436,2 (M)<+>.
Eksempel 284
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 6- f4- hvdroksvpiperidin- l- vl)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 55 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 78 mg 4-hydropiperidin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(4-hydroksypiperidin-l-yl)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 422,1 (M)<+>.
Eksempel 285
6-( 3-( lH- imidazol- l- vl) propylamino)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 55 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 92 pl l-(3-aminopropyl)imidazol i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6-(3-(lH-imidazol-l-yl)propylamino)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 446,1 (M)<+>.
Eksempel 286
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 6-( isobutvlamino)- 2- metvlnikotinamid
Fremgangsmåte F ble utført ved å anvende 50 mg 6-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-2-metylnikotinamid og 70 ul isobutylamin i 0,5 ml BuOH. Det ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(isobutylamino)-2-metylnikotinamid.
MS (Ql) 395,4 (M)<+>.
Eksempel 287
2- klor- N1-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- N4, N4- dimetvltereftalamid
290 mg dimetylaminhydroklorid ble koblet til 1 g 4-(tert.-butoksykarbonyl)-3-klorbenzosyre via fremgangsmåte G. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med 0,1 N HCI, 0,1 N NaOH og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk tert.-butyl-2-klor-4-(dimetylkarbamoyl)benzoat. 1,1 g tert.-butyl-2-klor-4-(dimetylkarbamoyl)benzoat ble behandlet med TFA (4 ml) inneholdende spormengder av H20 i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og så ble det tilsatt 0,1 N HCI. Det resulterende fast stoff ble filtrert og vasket med H20, hvorved man fikk 2-klor-4-(dimetylkarbamoyl)benzosyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 2-klor-4-(dimetylkarbamoyl)benzosyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N<1->(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-N<4>,N<4->dimetyltereftalamid.
MS (Ql) 414,1 (M)<+>.
Eksempel 288
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 6- fmorfolin- 4- karbonvl) nikotinamid
63 mg morfolin ble koblet til 120 mg 5-(metoksykarbonyl)pyridin-2-karboksylsyre via fremgangsmåte G. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk metyl-6-(morfolin-4-karbonyl)nikotinat. 180 mg metyl-6-(morfolin-4-karbonyl)nikotinat ble hydrolysert via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 6-(morfolin-4-karbonyl)nikotinsyre. 100 mg 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin ble koblet til 6-(morfolin-4-karbonyl)nikotinsyre via fremgangsmåte G. Produktet ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-klor-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-6-(morfolin-4-karbonyl)nikotinamid.
MS (Ql) 423,4 (M)<+>.
Eksempel 289
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3- hvdroksv- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
3-hydroksy-4-metylbenzosyre (6,86 g, 45,1 mmol) ble oppløst i metanol
(200 ml). 4 N HCI i 1,4-dioksan (34 ml, 0,135 mmol HCI) ble tilsatt, og oppløsningen ble
varmet opp til 55 °C i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og så fordelt mellom vann og etylacetat. Den vandige delen ble ekstrahert med etylacetat én gang, og etylacetatekstraktene ble slått sammen og vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til metyl-3-hydroksy-4-metylbenzoat som
et urenset gyllenbrunt, fast stoff (6,66 g) som ble brukt uten rensing. Metyl-3-hydroksy-4-metylbenzoat (6,66 g, 40,1 mmol) ble oppløst i diklormetan (200 ml), det ble behandlet
med pyridin (4,3 ml, 60,2 mmol) og avkjølt i et isvannbad. Acetylklorid (3,6 ml, 50,1 mmol) ble tilsatt dråpevis. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur med omrøring i løpet av 18 timer. Oppløsningen ble vasket to ganger med 1 N vandig HCI, én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til metyl-3-acetoksy-4-metylbenzoat som en urenset gyllenbrun olje (6,93 g) som ble brukt uten rensing. Metyl-3-acetoksy-4-metylbenzoat (6,38 g, 30,6 mmol) ble oppløst i karbontetraklorid (130 ml), og det ble behandlet med benzosyre peroksyan hyd rid (200 mg, 0,83 mmol) og NBS (5,45 g, 30,6 mmol), og så ble det varmet opp til 85 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen filtrert gjennom Celite 545 og inndampet til et urenset gult, fast stoff som ble renset på silikagelhurtigkromatografi (5 % diklormetan/heksaner økende til 35 % diklormetan/heksaner), hvorved man fikk metyl-3-acetoksy-4-(brommetyl)benzoat som et gråhvitt, fast stoff (4,18 g). Metyl-3-acetoksy-4-(brommetyl)benzoat (2,00 g, 6,97 mmol) ble brukt i fremgangsmåte O, hvorved man fikk metyl-3-acetoksy-4-(metylsulfonyl-metyl)benzoat som et hvitt, fast stoff (1,67 g) som ble brukt uten rensing. Metyl-3-acetoksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzoat (1,67 g, 5,83 mmol) ble forsåpet via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 3-hydroksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzosyre som et hvitt, fast stoff (1,05 g) som ble brukt uten rensing. 3-hydroksy-4-(metyl-sulfonylmetyl)benzosyre (860 mg, 3,74 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (25 ml), og det ble behandlet med tionylklorid (8 ml) og DMF (5 dråper), og så ble det varmet opp til 50 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet til en olje. Oljeresten ble oppløst i diklormetan (40 ml), det ble avkjølt i et isvannbad og behandlet dråpevis med en oppløsning av 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (767 mg, 3,74 mmol) i diklormetan (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (40 ml), og det ble kraftig omrørt med vann (50 ml) mens det ble surgjort til pH 6 med 1 M sitronsyre. Diklormetandelen ble fraskilt, og tilstrekkelig metanol ble tilsatt til å oppløse utfellende faste stoffer. Oppløsningen ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til et fast stoff som ble triturert med diklormetan, filtrert og lufttørket, hvorved man fikk 909 mg råprodukt. En porsjon (20 mg) ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 16 mg renset N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-hydroksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 417 (M)<+>.
Eksempel 290
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3- isobutoksv- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-hydroksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (50 mg, 0,12 mmol) ble behandlet med l-brom-2-metylpropan (26 pl, 0,24 mmol) via fremgangsmåte U, hvorved man fikk 19 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-isobutoksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 473 (M)<+>.
Eksempel 291
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 3- metoksv- 4- fmetvlsulfonvlmetvl) benzamid
N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-hydroksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (50 mg, 0,12 mmol) ble behandlet med jodmetan (7,5 ul, 0,12 mmol) via fremgangsmåte U, hvorved man fikk 12 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-metoksy-4-(metylsulfonyl-metyl)benzamid.
MS (Ql) 431 (M)<+>.
Eksempel 292
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3- etoksv- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-hydroksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (50 mg, 0,12 mmol) ble behandlet med jodetan (10 pl, 0,12 mmol) via fremgangsmåte U, hvorved man fikk 22 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-etoksy-4-(metylsulfonyl-metyl)benzamid.
MS (Ql) 445 (M)<+>.
Eksempel 293
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 3- f2- f4- fmetvlsulfonvl) piperazin- l- vnetoksv)- 4-( metylsulfonvlmetvl) benzamid
N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-hydroksy-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (1,00 g, 2,40 mmol) ble oppløst i DMF (20 ml). Cesiumkarbonat (1,56 g, 4,8 mmol) og 1,2-dibrometan (0,83 ml, 9,6 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med vann, reaksjonsblandingen gjort basisk med 10 % vandig NaOH, og det ble ekstrahert med etylacetat to ganger. Etylekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til en urenset olje som ble renset ved hjelp av kromatografi (25 % heksaner i etylacetat), hvorved man fikk 490 mg 3-(2-brometoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonylmetyl)benzamid som et gult, fast stoff. 3-(2-brometoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (100 mg, 0,19 mmol) ble oppløst i DMF (2,0 ml), og kaliumkarbonat (32 mg, 0,23 mmol) og tert.-butylpiperazin-l-karboksylat (38 mg,
0,21 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, reaksjonen ble stanset i vann, og det ble ekstrahert med etylacetat to ganger. Etylacetatekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til en urenset olje. Oljen ble oppløst i diklormetan (1 ml), og det ble behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og det urensede faste stoff ble renset på reversfase-HPLC, hvorved man fikk 63 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-(2-(piperazin-l-yl)etoksy)benzamid som et hvitt, fast stoff. N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-(2-(piperazin-l-yl)etoksy)benzamid (30 mg, 0,047 mmol) ble oppløst i diklormetan (1,5 ml) og THF
(1,0 ml). N-etyl-N-isopropylpropan-2-amin (18 pl, 0,10 mmol) og metansulfonylklorid (4 pl, 0,051 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Ytterligere N-etyl-N-isopropylpropan-2-amin (9 pl, 0,051 mmol) og metansulfonylklorid (4 pl, 0,051 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Etter ytterligere tilsetning av metansulfonylklorid (4 pl, 0,051 mmol) ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer og inndampet til et urenset fast stoff som ble renset på reversfase-HPLC, hvorved
man fikk 8 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-(2-(4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl)etoksy)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 607 (M)<+>.
Eksempel 294
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetvl)- 3-( 2-( 3- oksopiperazin- l-yl) etoksy) benzamid
3-(2-brometoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonylmetyl)benzamid (50 mg, 0,095 mmol) ble oppløst i DMF (1,0 ml), og det ble behandlet med kaliumkarbonat (18 mg, 0,13 mmol) og piperazin-2-on (11 mg, 0,11 mmol) i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble varmet opp i 2,0 timer ved 50 °C, så ble ytterligere kaliumkarbonat (18 mg, 0,13 mmol) og piperazin-2-on (11 mg, 0,11 mmol) tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonen stanset i 5 % NaOH, og det ble ekstrahert med etylacetat to ganger. Etylacetatekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 16 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-(2-(3-oksopiperazin-l-yl)etoksy)benzamid.
MS (Ql) 558 (M)<+>.
Eksempel 295
3-( 2-( 4- acetvlpiperazin- l- vl) etoksv)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
3-(2-brometoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonylmetyl)benzamid (50 mg, 0,095 mmol) ble oppløst i DMF (1,0 ml), og det ble behandlet med kaliumkarbonat (18 mg, 0,13 mmol) og l-(piperazin-l-yl)etanon (15 mg, 0,11 mmol) i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble varmet opp i 2,0 timer ved 50 °C, så ble ytterligere kaliumkarbonat (18 mg, 0,13 mmol) og l-(piperazin-l-yl)etanon (15 mg,
0,11 mmol) tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonen stanset i 5 % NaOH, og det ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 18 mg 3-(2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 543 (M)<+>.
Eksempel 296
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 3-( 2-( 2, 6- dimetvlmorfolino) etoksv)- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
3-(2-brometoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (50 mg, 0,095 mmol) ble oppløst i DMF (1,0 ml), og det ble behandlet med kaliumkarbonat (18 mg, 0,13 mmol) og 2,6-dimetylmorfolin (14 pl,
0,11 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset i 5 % NaOH,
og det ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-3-(2-(2,6-dimetylmorfolino)etoksy)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 571 (M)<+>.
Eksempel 297
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetvl)- 3-( 2- morfolinoetoksv) benzamid
3-(2-brometoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (50 mg, 0,095 mmol) ble oppløst i acetonitril (1,0 ml) og DMF (1,0 ml), det ble behandlet med kaliumkarbonat (16 mg, 0,12 mmol) og morfolin (10 pl, 0,11 mmol), og det ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50 °C i 8 timer, og så fikk den omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset i vann, og det ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til en olje som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 30 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-(2-morfolino-etoksy)benzamid.
MS (Ql) 530 (M)<+>.
Eksempel 298
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- fmetvlsulfonvlmetvn- 3- f2- fpiperidin- l-yl) etoksv) benzamid
3-(2-brometoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonylmetyl)benzamid (50 mg, 0,095 mmol) ble oppløst i diklormetan (1,0 ml), det ble behandlet med trietylamin (20 pl, 0,15 mmol) og piperidin (11 pl, 0,11 mmol), og det ble omrørt i 2,0 timer ved romtemperatur. Acetonitril (0,25 ml) og N-etyl-N-isopropylpropan-2-amin (25 pl, 0,19 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 45 timer. Reaksjonen ble stanset i vann, og det ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til et fast stoff som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 17 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-(2-(piperidin-l-yl)etoksy)benzamid.
MS (Ql) 528 (M)<+>.
Eksempel 299
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetvl)- 3-( 2-( pyrrolidin- l-vl) etoksv) benzamid
3-(2-brometoksy)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (40 mg, 0,076 mmol) ble oppløst i acetonitril (1,0 ml) og DMF (1,0 ml), og det ble behandlet med kaliumkarbonat (16 mg, 0,12 mmol) og pyrrolidin (7 pl, 0,084 mmol) og omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset i vann, og
det ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til en olje som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 30 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-(2-(pyrrolidin-l-yl)etoksy)benzamid.
MS (Ql) 514 (M)<+>.
Eksempel 300
3- amino- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
4-(brommetyl)-3-nitrobenzosyre (2,00 g, 7,69 mmol) ble oppløst i metanol (20 ml), og det ble behandlet med én dråpe konsentrert svovelsyre, så omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Ytterligere tre dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper, det ble fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann, én gang med mettet NaHC03, én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til 1,82 g av en gul olje, metyl-4-(brommetyl)-3-nitrobenzoat, og den ble brukt uten rensing. Metyl-4-(brommetyl)-3-nitrobenzoat (1,82 g, 6,64 mmol) ble brukt i fremgangsmåte O, hvorved man fikk 1,66 g metyl-4-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzoat som et fast stoff som ble brukt uten rensing. Metyl-4-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzoat (1,66 g, 6,07 mmol) ble forsåpet via fremgangsmåte M, hvorved man fikk 1,21 g 4-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzosyre som et oransje, fast stoff som ble brukt uten rensing. 4-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzosyre (639 mg, 2,46 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (15 ml), det ble behandlet med tionylklorid (1,0 ml) og DMF (én dråpe), og det ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, så ved 50 °C i 8 timer og så ved romtemperatur i 18 timer. Etter ytterligere 4,0 timer ved 50 °C ble oppløsningsmidlene og overskudd av tionylklorid fjernet via rotasjonsfordamper, og resten ble oppløst i diklormetan (25,0 ml), og det ble behandlet med N-etyl-N-isopropylpropan-2-amin (1,7 ml, 9,8 mmol) og 4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (503 mg, 2,46 mmol) og omrørt i 20 minutter ved romtemperatur, og i løpet av denne tiden utfeltes et fast stoff. Vann ble tilsatt, og blandingen ble filtrert og lufttørket, hvorved man fikk 797 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzamid som et gyllenbrunt-gult, fast stoff. N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzamid (786 mg, 1,76 mmol) ble oppløst i etanol (74 ml) og
konsentrert HCI (12 ml). Tinn(II)kloriddihydrat (1,31 g, 5,82 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 55 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, og trietylamin (10 ml) ble tilsatt for å gjøre oppløsningen basisk. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et gult, fast stoff som ble oppslemmet i etylacetat. Oppslemmingen ble filtrert gjennom Celite 545, og modervæskene ble vasket to ganger med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til 552 mg av et urenset gult, fast stoff, hvorav 20 mg ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 13 mg renset 3-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid.
MS (Ql) 416 (M)<+>.
Eksempel 301
3- acetamido- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetvl) benzamid
3-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid
(30 mg, 0,072 mmol) ble omsatt med acetylklorid (5,6 pl, 0,079 mol) via fremgangsmåte V, hvorved man fikk 19 mg 3-acetamido-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl-metyl)benzamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 458 (M)<+>.
Eksempel 302
N-( 5-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvlkarbamovl)- 2-( metvlsulfonvlmetvl) fenvl)- 2- metvl- 6-( trifluormetvl) nikotinamid
3-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (30 mg, 0,072 mmol) ble omsatt med 2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinoylklorid (19 mg, 0,079 mmol) via fremgangsmåte V, hvorved man fikk 16 mg N-(5-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)-2-(metylsulfonylmetyl)fenyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)nikotinamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 603 (M)<+>.
Eksempel 303
3- benzamido- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetyl) benzamid
3-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (30 mg, 0,072 mmol) ble omsatt med benzoylklorid (9 pl, 0,079 mmol) via fremgangsmåte V, hvorved man fikk 17 mg 3-benzamido-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl-metyl)benzamid som et hvitt, fast stoff.
MS (Ql) 520 (M)<+>.
Eksempel 304
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( metvlsulfonvlmetyl)- 3-( 2-( pvrrolidin- l-yl) acetamido) benzamid
3-amino-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (100 mg, 0,24 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (5,0 ml), det ble behandlet med trietylamin (274 pl, 1,97 mmol) og 2-bromacetylbromid (121 pl, 1,39 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 10 minutter og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med vann, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat.
Etylacetatekstraktene ble filtrert, vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04, inndampet til 158 mg av en urenset brun olje, 3-(2-bromacetamido)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid, som ble brukt uten ytterligere rensing. Urenset 3-(2-bromacetamido)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)benzamid (158 mg) ble oppløst i DMF, det ble behandlet med N-etyl-N-isopropylpropan-2-amin (61 pl, 0,35 mmol) og pyrrolidin (27 pl, 0,32 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med vann, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04, inndampet til et gyllenbrunt, fast stoff som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 27 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-3-(2-(pyrrolidin-l-yl)acetamido)benzamid som et hvitt pulver.
MS (Ql) 527 (M)<+>.
Eksempel 305
4-( N-( 3-( lH- imidazol- 4- vl) propyl) karbamimidovl)- N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl) benzamid
4-klor-3-(pyridin-2-yl)anilin (687 mg, 3,36 mmol) ble oppløst i diklormetan (8,0 ml) og THF (8,0 ml), det ble behandlet med pyridin (0,33 ml, 4,0 mmol) og avkjølt til 0 °C. 4-cyanobenzoylklorid (612 mg, 3,7 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,0 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, og metanol ble tilsatt for å oppløse alle faste stoffer. Oppløsningen ble vasket én gang med vann, én gang med saltoppløsning, tørket med MgS04og inndampet til et oransje, fast stoff som ble renset ved hjelp av hurtig kolon nekromatog raf i på silikagel (50 % etylacetat/50 % heksaner), hvorved man fikk 908 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-cyanobenzamid som et gult, fast stoff. N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-cyanobenzamid (500 mg, 1,5 mmol) ble oppslemmet i etanol (75 ml), og det ble varmet opp inntil det så vidt var oppløst. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og mettet med HCI-gass. Oppløsningen ble kortvarig varmet opp til 70 °C for å oppløse utfelte faste stoffer, det ble avkjølt i et isbad og på nytt mettet med HCI-gass. Oppløsningen ble så lagret ved 0 °C i 18 timer. Oppløsningen ble igjen mettet med HCI-gass, varmet opp til 70 °C inntil alle faste stoffer oppløstes, det ble avkjølt
til 0 °C, på nytt mettet med HCI-gass og lagret ved 0 °C i 18 timer. Til sist ble nitrogengass boblet gjennom oppløsningen i 1,0 time, og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i metanol, det ble behandlet med MP-karbonat (2,57 g) og omrørt i 30 minutter. Oppløsningen ble filtrert, hvorved man fikk en nøytral metanolisk oppløsning av etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat som ble fortynnet med tilstrekkelig metanol til å lage en 0,075 M oppløsning.
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med 3-(lH-imidazol-4-yl)propan-l-amin (27 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 83 mg 4-(N-(3-(lH-imidazol-4-yl)propyl)karbamimidoyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 459 (M)<+>.
Eksempel 306
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N-( 2-( pvrrolidin- 2- vl) etvl) karbamimidovl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med 2-(pyrrolidin-2-yl)etanamin (28 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 90 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-(2-(pyrrolidin-2-yl)etyl)karbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 448 (M)<+>.
Eksempel 307
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N-(( tetrahvdrofuran- 2- vl) metvl) karbamimidovl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med (tetrahydrofuran-2-yl)metanamin (23 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 76 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-((tetrahydrofuran-2-yl)metyl)karbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 435 (M)<+>.
Eksempel 308
4-( N-( 2-( lH- imidazol- 4- vl) etvl) karbamimidovl)- N-( 4- klor- 3-( pyridin- 2- vl) fenvl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med 2-(lH-imidazol-4-yl)etanamin (25 mg, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 90 mg 4-(N-(2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl)karbamimidoyl)-N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)benzamid.
MS (Ql) 445 (M)<+>.
Eksempel 309
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N-( 2, 2, 2- trifluoretvl) karbamimidovl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med 2,2,2-trifluoretanamin (18 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 56 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)-4-(N-(2,2,2-trifluoretyl)karbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 433 (M)<+>.
Eksempel 310
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- ff2, 6- dimetvlmorfolino) fimino) metvl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med 2,6-dimetylmorfolin (28 pl,
0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 74 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)-fenyl)-4-((2,6-dimetylmorfolino)(imino)metyl)benzamid.
MS (Ql) 449 (M)<+>.
Eksempel 311
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N-( 3- metoksvpropyl) karbamimidovl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med 3-metoksypropan-l-amin (23 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 68 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-(3-metoksypropyl)karbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 423 (M)<+>.
Eksempel 312
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N-( 2- metoksvetvl) karbamimidovl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med 2-metoksyetanamin (19 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 50 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-(2-metoksyetyl)karbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 409 (M)<+>.
Eksempel 313
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N- svkloheksvlkarbamimidovl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med sykloheksanamin (26 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 30 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-sykloheksylkarbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 433 (M)<+>.
Eksempel 314
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- fiminof4- metvlpiperazin- l- vl) metvnbenzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med 1-metylpiperazin (23 mg, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 35 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(imino(4-metylpiperazin-l-yl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 434 (M)<+>.
Eksempel 315
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N- propylkarbamimidovl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med propan-l-amin (18 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 39 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-propylkarbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 393 (M)<+>.
Eksempel 316
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- fiminofpvrrolidin- l- vl) metvl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med pyrrolidin (19 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 25 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(imino-(pyrrolidin-l-yl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 405 (M)<+>.
Eksempel 317
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( N- fenvlkarbamimidovl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (2,0 ml av en 0,075 M metanoloppløsning, 0,15 mmol) ble behandlet med anilin (21 pl, 0,23 mmol) via fremgangsmåte W, hvorved man fikk 7 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(N-fenylkarbamimidoyl)benzamid.
MS (Ql) 427 (M)<+>.
Eksempel 318
N- f4- klor- 3- fpvridin- 2- vl) fenvn- 4- fiminofmorfolino) metvl) benzamid
N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-cyanobenzamid (300 mg, 0,899 mmol) ble oppslemmet i 45 ml etanol, og det ble behandlet med 10 ml etanol mettet med HCI. Reaksjonsblandingen ble lagret ved 0 °C i 3 dager, så varmet opp til 75 °C i 3,0 timer og avkjølt til romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og mettet med HCI-gass. Etter lagring ved 0 °C i ytterligere 3 dager ble N2-gass boblet gjennom oppløsningen i 1,0 time, og oppløsningen ble fortynnet med tilstrekkelig etanol til å lage en 0,0155 M oppløsning av etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat. Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (17,5 ml av en 0,0155 M etanoloppløsning, 0,27 mmol) ble behandlet med morfolin (1,0 ml, 11,4 mmol) i 3 dager. Etanolen ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 30 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(imino(morfolino)metyl)benzamid.
MS (Ql) 421 (M)<+>.
Eksempel 319
N-( 4- klor- 3-( pvridin- 2- vl) fenvl)- 4-( imino( piperidin- l- vl) metvl) benzamid
Etyl-4-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenylkarbamoyl)benzimidat (17,5 ml av en 0,0155 M oppløsning, 0,27 mmol) ble behandlet med piperidin (1,0 ml, 10,0 mmol) i 3 dager. Etanolen ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 26 mg N-(4-klor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)-4-(imino(piperidin-l-yl)metyl)benzamid.
MS (Ql) 419 (M)<+>.
Eksempel 320 Inhiberinasanalvse for hedaehoa- sianaliserina
Muserapportørcellelinjer - 10Tl/2-GliLuc[S12]-celler (avledet fra cellelinje C3H10T1/2, ATCC nr. CCL-226); museembryofibroblaster); dyrkningsmedium: Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM) supplert med 10 % føtalt bovint serum (FBS), 10 en-heter/ml penicillin, 100 ng/ml streptomycin, 2 mM glutamin og 10 mM HEPES.
Humanrapportørcellelinjer - HEPM-Glil_uc[MZ24]-celler (avledet fra HEPM, humanembryopalantalmesenkym, ATCC nr. CRL-1486); dyrkningsmedium: minimalt essensielt medium (MEM; med Earles salter) supplert med 10-20 % føtalt bovint serum (FBS), 10 enheter/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin, 2 mM glutamin og 10 mM HEPES, pH 7,2.
Sonisk hedgehog - rekombinant, humant SHh-N-endeoktylert konjugat.
Mikrotiterplater (MTP-er) - for luciferaseanalysecellene plates det ut i 96-brønners MTP-er (hvite, flatbunnede, klar sikt).
Luciferaseanalysemedium - DMEM supplert med 0,5 % FBS, 10 enheter/ml penicillin, 100 ng/ml streptomycin, 2 mM glutamin og 10 mM HEPES pH 7,2.
PBS/Ca/Mg-blanding - fosfatbufret saltoppløsning (PBS) supplert med 0,5 mM CaCI2og 1 mM MgCI2.
Analvseprosedvre
S12- og MZ24-celler som er genetisk modifisert til å inneholde et luciferase-rapportørgen drevet av den hedgehog-responsive Gli-promoter, ble oppbevart i vevskultur-skåler i dyrkningsmedium ved 37 °C og 5 % C02. Cellekulturer ble ført videre ved sub-sammenflyting hver 3.-4. dag (1:20-1:40 for S12; 1:3-1:10 for MZ24). Celler ble innhøstet og fortynnet i dyrkningsmedium slik at de kunne plates ut i en mikrotiterplate ved 10 000-20 000 celler (S12) eller 20 000-30 000 celler (MZ24) pr. 100 ni pr. brønn. Celler ble videre inkubert i ca. 24-48 timer ved 37 °C og 5 % C02.
Etter ca. 24-48 timers inkubasjon ble dyrkningsmediet i mikrotiterplatene erstattet med luciferaseanalysemedium (100 ni pr. brønn), med og uten sonisk hedgehog-oktylkonjugat, ved 0,1-0,3 n9/ml (S12) eller 0,5-1,0 n9/ml (MZ24) og testforbindelser. Cellene ble så inkubert videre i ytterligere 24 timer.
Mikrotiterplater ble så underkastet luciferaserapportørgenanalysesettet (LucLite) med modifikasjoner i produsentens fremgangsmåte, hvor medium ble fjernet og substratet rekondisjonert med 1:1 PBS/Ca/Mg:lysebuffer i stedet for ufortynnet lysebuffer. I korte trekk ble PBS/Ca/Mg blandet i forholdet 1:1 med lysebuffer, og 10 ml ble tilsatt til hvert substratrør (fra 1000-analysesettet). Så ble analysemediet fra mikrotiterplaten kassert, og 100 ni av denne substratblandingen ble tilsatt til hver brønn. Plater ble inkubert ved romtemperatur i 20-30 minutter, og så ble de relative lysenheter (RLUS) som representerer det relative ekspresjonsnivå for luciferaserapportørgenet, bestemt med en Topcount-avleser (Packard) eller en Analyst-avleser (Molecular Devices). Forbindelser ifølge oppfinnelsen testet i prøvene oppviste redusert Gli-ekspresjon i rapportørcellelinjene, noe som indikerer signaliseringsinhibering av hedgehog-reaksjonsspor.

Claims (39)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel I:
hvor A er en ring valgt fra gruppen bestående av A<1>, A<2>, A<3>, A4 A5, A6 ogA<7>:
hvor Zi er O, S eller NR5, hvor R5er H eller alkyl; Z2er CH, CR2- eller N; R2er Cl; og n er 1-3, eller A er en ring valgt fra gruppen bestående av er Ala, Alb, A2a, A3a, A3b, A4a,A<5a>,A6a,A7a:
X er alkylen, NR^O), NR^S), N(C(0)R!)C(0), NR4SO, NR4S02, NR4C(0)NH, NR4C(S)NH, C(0)NR4, C(S)NR4, NR4PO eller NR4PO(OH); Y er fraværende, CHR*, 0, S, SO, S02eller NRj; Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl, en karboring eller en heteroring, som hver eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, karboksyl, amidino, guanidino, karbonyl, nitro, cyano, acyl, alkyl, haloalkyl, sulfonyl, sulfinyl, alkoksy, alkyltio, karbamoyl, acylamino, sulfamoyl, sulfonamid, en karboring eller en heteroring, hvor nevnte amino-, amidino-, alkyl-, acyl-, sulfonyl-, sulfinyl-, alkoksy-, alkyltio-, karbamoyl-, acylamino-, sulfamoyl-, sulfonamid-, karboring- og heteroringsubstituent eventuelt er substituert med halogen, haloalkyl, hydroksyl, karboksyl eller karbonyl; eller amino, alkyl, alkoksy, acyl, sulfonyl, sulfinyl, fosfinat, karboring eller heteroring som eventuelt er substituert med hydroksyl, karboksyl, karbonyl, amino, halogen, haloalkyl, alkyl, alkoksy, alkyltio, sulfonyl, sulfinyl eller acyl; en karboring eller en heteroring; R2er halogen, hydroksyl, alkyl, acyl eller alkoksy, hvor hver av alkyl, acyl og alkoksy eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, nitro, alkyl, acyl, alkylsulfonyl eller alkoksy; R3er halogen, hydroksyl, karboksyl, alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, sulfinyl, sulfonyl, en karboring eller en heteroring, hvor hver av alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, sulfinyl, sulfonyl, karboring og heteroring eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, nitro, alkyl, acyl, sulfonyl eller alkoksy; Ri er H eller alkyl; m er 0-3; og salter og solvater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er ring A<1>hvor Zi er S, og Z2er CH eller N.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er ringen A<2>.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er NR^O).
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er NR4S02.
6. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R4er H eller Me.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R4er H.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R3er Me eller F.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R3er Me, og m er 1 eller 2.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R3er F, og m er 1 eller 2.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor m er 0.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ri er valgt fra gruppen bestående av formlene Ila-IIo:
hvor W er O, S eller NR7, hvor R7er H, alkyl, acyl, en karboring eller en heteroring, hvor nevnte alkyl, karboring og heteroring eventuelt hver er substituert med 1-3 amino, halogen, hydroksyl og haloalkyl; R6er i hver tilfelle uavhengig hydroksyl, halogen, amino, karbonyl, nitro, cyano, acyl, alkyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoksy, alkylkarbamoyl, alkanoylamin, alkylsulfamoyl, alkylsulfonamid, en karboring eller en heteroring, hvor nevnte amino-, alkyl-, karbonyl-, acyl-, sulfonyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfinyl-, alkoksy-, alkylkarbamoyl-, alkanoylamin-, alkylsulfamoyl-, alkylsulfonamid-, karboring- og heteroringsubstituent eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksyl eller karbonyl; eller en karboring eller heteroring som eventuelt er substituert med hydroksyl, amino, halogen, haloalkyl, alkyl, alkoksy eller acyl; og o er 0-3.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvor Ri er gruppen med formel Ila.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor R6er alkoksy, og o er 1 eller 2.
15. Forbindelse ifølge krav 13, hvor Ri er valgt fra gruppen med formlene Ila<1->Ila<28>:
16. Forbindelse ifølge krav 13, hvor A er ring A<1>eller A<2>.
17. Forbindelse ifølge krav 13, hvor A er ring A<2a>.
18. Forbindelse ifølge krav 13, hvor R3er Me eller F.
19. Forbindelse ifølge krav 2, hvor m er 0.
20. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er NR4C(0).
21. Forbindelse ifølge krav 12, hvor Ri er gruppen med formel Hb.
22. Forbindelse ifølge krav 21, hvor R6er alkyl eller haloalkyl.
23. Forbindelse ifølge krav 21, hvor Ri er gruppen med formel Hb<1>:
24. Forbindelse ifølge krav 21, hvor A er ring A<1>eller A<2>.
25. Forbindelse ifølge krav 21, hvor A er ring A<2>'.
26. Forbindelse ifølge krav 21, hvor R3er H, Me eller F.
27. Forbindelse ifølge krav 21, hvor R3er H.
28. Forbindelse ifølge krav 21, hvor X er NR^O).
29. Forbindelse med formel lb
hvor X er alkylen, NFUC(O), NFUC(S), N(C(0)Ri)C(0), NR4SO, NR4SO2, NR4C(0)NH, NR4C(S)NH, C(0)NR4, C(S)NR4, NR4PO eller NR4PO(OH); Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl, en karboring eller en heteroring, som hver eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, karboksyl, amidino, guanidino, karbonyl, nitro, cyano, acyl, alkyl, haloalkyl, sulfonyl, sulfinyl, alkoksy, alkyltio, karbamoyl, acylamino, sulfamoyl, sulfonamid, en karboring eller en heteroring, hvor nevnte amino-, amidino-, alkyl-, acyl-, sulfonyl-, sulfinyl-, alkoksy-, alkyltio-, karbamoyl-, acylamino-, sulfamoyl-, sulfonamid-, karboring- og heteroringsubstituent eventuelt er substituert med halogen, haloalkyl, hydroksyl, karboksyl eller karbonyl; eller amino, alkyl, alkoksy, acyl, sulfonyl, sulfinyl, fosfinat, karboring eller heteroring som eventuelt er substituert med hydroksyl, karboksyl, karbonyl, amino, halogen, haloalkyl, alkyl, alkoksy, alkyltio, sulfonyl, sulfinyl eller acyl; en karboring eller en heteroring; R3er H eller metyl; R4er H eller alkyl; m er 0-3; R8er halogen.
30. Forbindelse ifølge krav 29 eller 2, hvor X er NRjCCO).
31. Forbindelse ifølge krav 30, hvor Rj er H.
32. Forbindelse ifølge krav 1 med formel
33. Forbindelse med formel lb' hvor X er alkylen, NR^O), NR^S), N(C(0)R!)C(0), NR4SO, NR4S02, NR4C(0)NH, NR4C(S)NH, C(0)NR4, C(S)NR4, NR4PO eller NR4PO(OH); R3er halogen, hydroksyl, karboksyl, alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, sulfinyl, sulfonyl, en karboring eller en heteroring, hvor hver av alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, sulfinyl, sulfonyl, karboring og heteroring eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, nitro, alkyl, acyl, sulfonyl eller alkoksy; R4er H eller alkyl; m er 0-3; og hvor ring B er en karboring eller en heteroring, og hver R6er uavhengig hydroksyl, halogen, amino, karboksyl, amidino, guanidino, karbonyl, nitro, cyano, acyl, alkyl, haloalkyl, sulfonyl, sulfinyl, alkoksy, alkyltio, karbamoyl, acylamino, sulfamoyl, sulfonamid, en karboring eller en heteroring, hvor nevnte amino-, amidino-, alkyl-, acyl-, sulfonyl-, sulfinyl-, alkoksy-, alkyltio-, karbamoyl-, acylamino-, sulfamoyl-, sulfonamid-, karboring- og heteroringsubstituent eventuelt er substituert med halogen, haloalkyl, hydroksyl, karboksyl eller karbonyl; eller amino, alkyl, alkoksy, acyl, sulfonyl, sulfinyl, fosfinat, karboring eller heteroring som eventuelt er substituert med hydroksyl, karboksyl, karbonyl, amino, halogen, haloalkyl, alkyl, alkoksy, alkyltio, sulfonyl, sulfinyl eller acyl; en karboring eller en heteroring; o er 0-3. R8er halogen.
34. Preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge krav 1, 29 og 33 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
35. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-33 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft hos et pattedyr,
36. Anvendelse ifølge krav 35, hvor kreftsykdommen er basalt cellekarsinom, medullablastom, pankreatisk adenokarsinom, småcellelungekarsinom, brystkarsinom, rabdomyosarkom, spiserørkreft, magekreft eller gallekanalkreft.
37. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-33 for fremstilling av et medikament for inhibering av angiogenese hos et pattedyr.
38. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-33 for fremstilling av et medikament for inhibering av hedgehog-reaksjonssporsignalisering i en celle.
39. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Ib":
hvor ring B er en karboring eller heteroring; R3er halogen, hydroksyl, karboksyl, alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, en karboring eller en heteroring, hvor hver av alkyl, acyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylsulfid, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karboring og heteroring eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, amino, nitro, alkyl, acyl, alkylsulfonyl eller alkoksy; R6er i hvert tilfelle uavhengig hydroksyl, halogen, amino, karbonyl, nitro, cyano, acyl, alkyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoksy, alkylkarbamoyl, alkanoylamin, alkylsulfamoyl, alkylsulfonamid, en karboring eller en heteroring, hvor nevnte amino-, alkyl-, karbonyl-, acyl-, sulfonyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfinyl-, alkoksy-, alkylkarbamoyl-, alkanoylamin-, alkylsulfamoyl-, alkylsulfonamid-, karboring- og heteroringsubstituent eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksyl eller karbonyl; eller en karboring eller heteroring som eventuelt er substituert med hydroksyl, amino, halogen, haloalkyl, alkyl, alkoksy eller acyl; o er 0-3; og m er 0-3; karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å omsette en forbindelse med formel (a):
hvor Q er Cl, Br eller I, med en forbindelse med formel (b):
hvor L er Br, I eller OTf, for å gi en forbindelse med formel (c):
redusere forbindelsen med formel (c) for å gi en forbindelse med formel (d):
og omsette forbindelsen med formel (d) med en forbindelse med formel (e):
hvor Q' er halogen, OH eller OR, hvor R er en aktiverende gruppe, for å gi forbindelsen med formel Ib".
NO20071719A 2004-09-02 2007-03-30 Pyridylforbindelser som inhiberer hedgehog-signalveien, fremgangsmåte for fremstilling derav, preparat der av, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft eller inhibering av angiogenese eller hedgehog-signalveien hos et pattedyr NO339260B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60736704P 2004-09-02 2004-09-02
PCT/US2005/031284 WO2006028958A2 (en) 2004-09-02 2005-09-02 Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20071719L NO20071719L (no) 2007-05-31
NO339260B1 true NO339260B1 (no) 2016-11-21

Family

ID=35517336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071719A NO339260B1 (no) 2004-09-02 2007-03-30 Pyridylforbindelser som inhiberer hedgehog-signalveien, fremgangsmåte for fremstilling derav, preparat der av, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft eller inhibering av angiogenese eller hedgehog-signalveien hos et pattedyr

Country Status (27)

Country Link
US (8) US7888364B2 (no)
EP (1) EP1789390B1 (no)
JP (3) JP5143558B2 (no)
KR (13) KR20200019263A (no)
CN (2) CN102964294A (no)
AT (1) ATE532768T1 (no)
AU (3) AU2005282722C1 (no)
BE (1) BE2013C071I2 (no)
BR (1) BRPI0514841B1 (no)
CA (1) CA2579002C (no)
CY (2) CY1112630T1 (no)
DK (1) DK1789390T3 (no)
EA (3) EA201890903A9 (no)
ES (1) ES2377430T3 (no)
FR (1) FR14C0002I2 (no)
HU (1) HUS1300068I1 (no)
IL (2) IL181673A (no)
LU (1) LU92278I2 (no)
MX (1) MX2007002584A (no)
NO (1) NO339260B1 (no)
NZ (1) NZ589385A (no)
PL (1) PL1789390T3 (no)
PT (1) PT1789390E (no)
SI (1) SI1789390T1 (no)
UA (1) UA96565C2 (no)
WO (1) WO2006028958A2 (no)
ZA (1) ZA200702537B (no)

Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2433070A1 (en) * 2001-01-13 2002-07-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds, methods and compositions useful for the treatment of bovine viral diarrhea virus (bvdv) infection and hepatitis c virus (hcv) infection
CA2579002C (en) * 2004-09-02 2012-11-27 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US7910613B2 (en) 2004-09-22 2011-03-22 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EP1893609B1 (en) * 2005-06-16 2009-11-18 Pfizer, Inc. N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
CA2650653C (en) 2006-04-28 2016-03-29 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Methods of evaluating glatiramer acetate
UA93548C2 (uk) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
CA2680796A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Exelixis, Inc. Inhibitors of the hedgehog pathway
CN101657430B (zh) * 2007-03-15 2013-05-01 诺瓦提斯公司 有机化合物及其用途
AU2008237239C1 (en) 2007-04-06 2014-01-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
PE20090236A1 (es) 2007-04-06 2009-03-13 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
CL2008001074A1 (es) 2007-04-18 2009-06-05 Merck & Co Inc Uso de compuestos de triazol, antagonistas de smo para tratar cancer.
ES2569941T3 (es) * 2007-06-07 2016-05-13 Novartis Ag Derivados de bifenilcarboxamida como moduladores de la ruta de hedgehog
AU2008289255B2 (en) 2007-08-16 2012-02-02 Irm Llc Methods and compositions for treating cancers
TW200918521A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
TW200916458A (en) * 2007-09-05 2009-04-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds and methods of use thereof
DE102007042754A1 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
EP2188283B1 (en) 2007-09-07 2012-08-15 Amgen Inc. Annelated pyridazines for the treatment of tumors driven by inappropriate hedgehog signalling
PL2195312T3 (pl) 2007-10-09 2013-04-30 Merck Patent Gmbh Pochodne pirydynowe użyteczne jako aktywatory glukokinazowe
GB0725214D0 (en) * 2007-12-24 2008-02-06 Karobio Ab Pharmaceutical compounds
EP3190121B1 (en) 2007-12-27 2019-02-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction of cyclopamine 4-en-3-one derivative
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US20090281089A1 (en) * 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US7981892B2 (en) * 2008-04-29 2011-07-19 Eli Lilly And Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
US20120094974A1 (en) * 2008-06-17 2012-04-19 Wei Chen Smoothened receptor modulators
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
EA018721B1 (ru) 2008-08-25 2013-10-30 Айрм Ллк Модуляторы сигнального пути hedgehog
CN103784457A (zh) * 2008-10-01 2014-05-14 诺华股份有限公司 用于治疗与hedgehog通路有关的病症的smoothened拮抗
WO2010062507A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Eli Lilly And Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
BRPI0921777A2 (pt) 2008-11-17 2016-01-12 Lilly Co Eli antagonistas da via hedgehog de piridazina tetrassubstituída
WO2010056588A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Eli Lilly And Company Tetrasubstituted pyridazine hedgehog pathway antagonists
EP2362730A4 (en) 2008-11-21 2012-08-29 High Point Pharmaceuticals Llc Adamantyl BENZAMIDE CONNECTIONS
EP3725775A1 (en) 2009-02-17 2020-10-21 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and pyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
EP2233566A1 (en) 2009-03-17 2010-09-29 Vrije Universiteit Brussel Generation of pancreatic progenitor cells
FR2943669B1 (fr) * 2009-03-24 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives de nicotinamide,leur preparation et leur application en therapeutique
KR20120018224A (ko) * 2009-06-09 2012-02-29 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헷지호그 신호전달 억제제로서의 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 퀴나졸린 유도체
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
FR2948367A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-28 Centre Nat Rech Scient Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
WO2011014888A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Selexagen Therapeutics Novel hedgehog inhibitors
EP2462115B1 (en) 2009-08-05 2016-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
AU2011204370B2 (en) 2010-01-07 2015-03-05 Selexagen Therapeutics, Inc. Hedgehog inhibitors
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
CN103108868B (zh) 2010-06-07 2015-11-25 诺沃梅迪科斯有限公司 呋喃基化合物及其用途
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
CA2811990C (en) 2010-08-23 2023-03-21 Dean Y. Maeda Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
US9376447B2 (en) 2010-09-14 2016-06-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
FR2965263A1 (fr) * 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
FR2967498B1 (fr) 2010-11-16 2015-01-02 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche
EP2468726B1 (en) 2010-12-06 2013-08-28 Siena Biotech S.p.A. Compound for the treatment of tumours and tumour metastases
US9708299B2 (en) 2011-01-03 2017-07-18 Genentech, Inc. Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
TWI574687B (zh) * 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
WO2013008217A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
US9181266B2 (en) 2011-07-13 2015-11-10 Novartis Ag 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
WO2013010092A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4h-pyrano {4,3-d} pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
FR2980477B1 (fr) 2011-09-23 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog, leurs formes marquees, et applications
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013105022A2 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102731373B (zh) * 2012-07-19 2013-11-27 南京药石药物研发有限公司 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法
CN103570625A (zh) * 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
US9512106B2 (en) 2012-09-17 2016-12-06 Duke University Smoothened modulators and methods of use thereof
PL2914296T5 (pl) 2012-11-01 2022-01-17 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Leczenie nowotworu z zastosowaniem modulatorów izoform kinazy PI3
AU2013337370B2 (en) * 2012-11-05 2018-03-29 Nantbioscience, Inc. Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
AU2013352256A1 (en) 2012-11-29 2015-06-18 Strasspharma, Llc Methods of modulating follicle stimulating hormone activity
CN103910672B (zh) * 2013-01-08 2016-10-05 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法
CN103910671B (zh) * 2013-01-08 2016-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103040824B (zh) * 2013-01-17 2015-05-27 四川大学 信号通路抑制剂及其制备方法和用途
BR112015018882B1 (pt) 2013-02-19 2021-09-14 Novartis Ag Derivados de benzotiofeno e composições dos mesmos como degradadores de receptor de estrogênio seletivo
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2976326A4 (en) 2013-03-22 2016-09-21 Shilpa Medicare Ltd PROCESS FOR PREPARING 2-CHLORO-N- (4-CHLORO-3-PYRIDIN-2-YLPHENYL) -4-METHYLSULFONYLBENZAMIDE FIXED FORMS
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
CN103254124A (zh) * 2013-04-23 2013-08-21 镇江圣安医药有限公司 N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
WO2014195977A2 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of vismodegib
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PH12016500582B1 (en) 2013-10-04 2023-06-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
CN113616656B (zh) 2014-03-19 2023-02-17 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物
CN106458974B (zh) * 2014-03-24 2019-07-16 广东众生药业股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2015169269A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Zentiva, K.S. Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
CA2955570A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Basf Se Multi-component crystals of vismodegib and selected co-crystal formers or solvents
RU2718914C2 (ru) 2014-09-13 2020-04-15 Новартис Аг Сочетанные способы лечения с использованием ингибиторов alk
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104496889A (zh) * 2014-11-20 2015-04-08 成都平和安康医药科技有限公司 一种工业化合成维莫地尼的方法
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
US9765050B2 (en) * 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
KR20170129757A (ko) 2015-03-25 2017-11-27 노파르티스 아게 Fgfr4 억제제로서의 포르밀화 n-헤테로시클릭 유도체
HK1253345A1 (zh) 2015-06-04 2019-06-14 Pellepharm Inc. 用於投遞猬(hedgehog)抑制劑化合物之局部用調製劑和彼之用途
EP3303289A4 (en) 2015-06-05 2018-11-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10308660B2 (en) 2015-06-19 2019-06-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CN104926714B (zh) * 2015-07-02 2017-07-28 天津大学 2‑氯‑n‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法
JP6980649B2 (ja) 2015-09-14 2021-12-15 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体の固体形態、それを製造する方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法
TWI694999B (zh) * 2015-09-21 2020-06-01 大陸商廣東眾生藥業股份有限公司 喹啉衍生物的鹽型、晶型及其製備方法和中間體
CN105524056A (zh) * 2016-01-05 2016-04-27 中山大学肿瘤防治中心 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用
US20170231968A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Method for relief of and treatment of pruritus
JP7158023B2 (ja) 2016-03-15 2022-10-21 オリソン ヘノミクス エセ． アー． 固形腫瘍の治療における使用のための、ｌｓｄ１阻害剤の組合せ
CN109415343A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 基因科学医药公司 用于治疗增殖性疾病的取代的2,4-二氨基-喹啉衍生物
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2021106500A (ru) 2016-06-14 2021-04-16 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
IL263680B1 (en) 2016-06-24 2025-06-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Pi3k inhibitors for use in combination with a second therapeutic agent in treating, managing, or preventing cancer
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
EP3510032B1 (en) 2016-09-09 2022-07-06 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US10548908B2 (en) * 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
CN110099900B (zh) * 2016-12-27 2022-12-02 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
CN110799498B (zh) * 2017-01-23 2023-10-27 深圳大学 一种对非靶生物体具有低毒性的新型天然灭藻剂
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN106892863B (zh) * 2017-03-09 2019-06-11 山东大学 维莫德吉及其中间体的制备方法
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
CN107200708B (zh) * 2017-05-27 2020-03-20 新发药业有限公司 一种维莫德吉的制备方法
CN107556289A (zh) * 2017-06-22 2018-01-09 天津国际生物医药联合研究院 一种氯苯‑吡啶类化合物及其应用
GB201713784D0 (en) * 2017-08-29 2017-10-11 E-Therapeutics Plc Modulators of hedgehog (Hh) Signalling pathway
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
WO2019152711A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Diciphera Pharmaceuticals Llc. Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
BR112020015572A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento da mastocitose
WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
CN113164419A (zh) 2018-09-07 2021-07-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂和其用途
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
JP2022502496A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
WO2020065453A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
WO2020072540A1 (en) * 2018-10-03 2020-04-09 Nantbio, Inc. A dual inhibitor of wnt/beta-catenin & sonic hedgehog signal transduction pathways
EP3643713B1 (en) * 2018-10-23 2025-07-30 iOmx Therapeutics AG Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereof
US11795160B2 (en) 2019-02-22 2023-10-24 Insilico Medicine Ip Limited Kinase inhibitors
WO2020206118A1 (en) * 2019-04-02 2020-10-08 The University Of Chicago Remodilins to prevent or treat cancer metastasis, glaucoma, and hypoxia
US11066394B2 (en) 2019-08-06 2021-07-20 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
BR112022002518A2 (pt) 2019-08-15 2022-07-19 Black Diamond Therapeutics Inc Compostos de alquinila quinazolina
FI4084779T3 (fi) 2019-12-30 2024-12-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc 1-(4-bromi-5-(1-etyyli-7-(metyyliamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyridin-3-yyli)-2-fluorifenyyli)-3-fenyyliurean koostumuksia
IL293866A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
EP4114529A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
EP4173639A4 (en) 2020-06-26 2024-03-13 RaQualia Pharma Inc. Method for selecting cancer patient for which combination therapy of retinoid and cancer treatment agent will be effective, and combined drug of retinoid and cancer treatment agent
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022081661A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Endeavor Biomedicines, Inc. Methods of treating fibrosis
US20250018049A1 (en) 2020-12-22 2025-01-16 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
WO2022211811A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Genentech, Inc. Vismodegib in combination with a replication-deficient type 5 adenovirus for expression of interferon gamma for the treatment of skin cancer
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
CN117980310A (zh) 2021-07-14 2024-05-03 尼坎治疗公司 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
JP2024534127A (ja) 2021-08-25 2024-09-18 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
GB202201283D0 (en) * 2022-02-01 2022-03-16 Omass Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2023168298A2 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
KR20240167846A (ko) 2022-03-28 2024-11-28 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 2 억제제로서의 설폰아미도 유도체
WO2023194300A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Synthon B.V. Solid forms of vismodegib
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
KR20250103630A (ko) 2022-11-11 2025-07-07 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 사이클린-의존성 키나제 2를 분해하기 위한 2,5-치환된 피리미딘 유도체를 함유하는 이작용성 화합물
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
TW202527955A (zh) 2023-11-27 2025-07-16 美商尼坎醫療公司 用於經由泛素蛋白酶體途徑降解週期蛋白依賴性激酶２和週期蛋白依賴性激酶４的含有２，５－取代的嘧啶衍生物的雙功能化合物
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670441A (en) * 1984-07-06 1987-06-02 Ciba-Geigy Corporation Thiobarbituric acid derivatives and their use as anthelminthics
US5990133A (en) * 1995-02-02 1999-11-23 Smithkline Beecham P.L.C. Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
WO2003032970A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Glaxo Group Limited 5'-carbamoyl-2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-carboxamide derivatives and their use as p38 kinase inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0813741B2 (ja) 1987-08-10 1996-02-14 協和醗酵工業株式会社 抗痴呆剤
JPH02196721A (ja) * 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 抗癌剤
DE4323916A1 (de) 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US5631206A (en) * 1993-10-06 1997-05-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal heteroaryl substituted anilides
DE19500758A1 (de) 1995-01-13 1996-07-18 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
ATE286033T1 (de) * 1999-09-16 2005-01-15 Curis Inc Vermittler von igel signalwegen, deren zusammenstellungen und verwendungen
FR2801305B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US7115653B2 (en) * 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6683192B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
BR0107384A (pt) * 2000-10-17 2002-09-24 Du Pont Composto, composição para o controle de uma praga invertebrada e método para o controle de uma praga invertebrada
KR20030064852A (ko) * 2000-12-22 2003-08-02 이시하라 산교 가부시끼가이샤 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는사이토카인 생산 억제제
JP4083422B2 (ja) * 2000-12-22 2008-04-30 石原産業株式会社 アニリン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
JPWO2002098840A1 (ja) 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
EA007339B1 (ru) 2001-07-27 2006-08-25 Кьюэрис, Инк. Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ
CN1298706C (zh) * 2001-09-21 2007-02-07 杜邦公司 杀虫二酰胺类
GB0124932D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60235114D1 (de) 2001-11-01 2010-03-04 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
AU2002354476A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine derivatives and medicinal use thereof
JP4361800B2 (ja) 2001-12-21 2009-11-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心不全を処置するための組成物および方法
ATE485275T1 (de) * 2002-02-12 2010-11-15 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
WO2003068773A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
EP1572682A4 (en) * 2002-12-20 2008-01-23 Pharmacia Corp ACYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS
US8067608B2 (en) 2003-09-29 2011-11-29 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2005040152A1 (en) 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides
EP1720855A4 (en) 2004-03-02 2008-12-17 Smithkline Beecham Corp HEMMER OF ACT ACTIVITY
CA2564355C (en) * 2004-05-07 2012-07-03 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
CA2579002C (en) * 2004-09-02 2012-11-27 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670441A (en) * 1984-07-06 1987-06-02 Ciba-Geigy Corporation Thiobarbituric acid derivatives and their use as anthelminthics
US5990133A (en) * 1995-02-02 1999-11-23 Smithkline Beecham P.L.C. Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
WO2003032970A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Glaxo Group Limited 5'-carbamoyl-2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-carboxamide derivatives and their use as p38 kinase inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABRAMOVITCH, R. A. ET AL. Benzisoxazolo[2,3-α]pyridinium Tetrafluoroborates. Possible Generation of Aryloxenium Ion. J. C. S. Chem. Comm. 1978, s. 149-150., Dated: 01.01.0001 *
BROMIDGDE, S. M. ET AL. Biarylcarbamoylindolines Are Novel and Selective 5-HT2C Receptor Inverse Agonists: Identification of 5-Methyl-1-[[2-[(2-methyl-3-pyridyl)oxy]-5-pyridyl]carbamoyl]-6-trifluoromethylindoline (SB-243213) as a Potential Antidepressant/Anxiolytic Agent. J. Med. Chem. 2000, Vol. 43, s. 1123-1134, Dated: 01.01.0001 *
HEILBRON, I.M.ET AL. Arylpyridines. Part IV. 3- and 4-Pyridyldiphenyls. Journal of the Chemical Society. 1940, Vol 1940, s. 1279-1284., Dated: 01.01.0001 *
LÉCLERC, G. ET AL. Cardiotonic Agents. 2. Synthesis and Structure-Activity Relationships in a New Class of 6-, 7-, and 8-Pyridyl-2(1H)-quinolone Derivatives. J. Med. Chem. 1986, Vol. 29, s. 2433-2438., Dated: 01.01.0001 *
PETROW, V. A. ET AL. New Syntheses of Heterocyclic Compounds. Part II. 2-Phenyl-3:4:6:7-dibenzo-1:5-naphtapyridine. Journal of the Chemical Society. Vol 1943, 1943. s. 316-317., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210070707A1 (en) 2021-03-11
EA201890903A1 (ru) 2019-02-28
ZA200702537B (en) 2008-08-27
JP5143558B2 (ja) 2013-02-13
BE2013C071I2 (no) 2024-10-09
EA201100604A1 (ru) 2014-06-30
KR20200019263A (ko) 2020-02-21
KR20160058972A (ko) 2016-05-25
LU92278I9 (no) 2019-03-06
IL181673A0 (en) 2007-07-04
JP2008511675A (ja) 2008-04-17
KR101225018B1 (ko) 2013-01-23
DK1789390T3 (da) 2012-02-27
CY1112630T1 (el) 2015-12-09
WO2006028958A2 (en) 2006-03-16
KR20150090263A (ko) 2015-08-05
US20200010420A1 (en) 2020-01-09
MX2007002584A (es) 2007-09-07
NZ589385A (en) 2011-03-31
CY2013042I1 (el) 2015-12-09
JP2012184255A (ja) 2012-09-27
BRPI0514841A (pt) 2008-06-24
US20110092461A1 (en) 2011-04-21
WO2006028958A3 (en) 2006-04-13
US20160152569A1 (en) 2016-06-02
FR14C0002I1 (fr) 2014-02-14
KR20140048343A (ko) 2014-04-23
PT1789390E (pt) 2012-02-08
KR20070085243A (ko) 2007-08-27
CN102964294A (zh) 2013-03-13
IL181673A (en) 2013-12-31
EP1789390B1 (en) 2011-11-09
KR20170001725A (ko) 2017-01-04
US9278961B2 (en) 2016-03-08
HUS1300068I1 (hu) 2019-03-28
EP1789390A2 (en) 2007-05-30
UA96565C2 (ru) 2011-11-25
BRPI0514841B1 (pt) 2021-10-26
KR20150002863A (ko) 2015-01-07
US20180029984A1 (en) 2018-02-01
US20060063779A1 (en) 2006-03-23
KR20120139846A (ko) 2012-12-27
US7888364B2 (en) 2011-02-15
US9790183B2 (en) 2017-10-17
SI1789390T1 (sl) 2012-05-31
ES2377430T3 (es) 2012-03-27
KR20200118909A (ko) 2020-10-16
EA017262B1 (ru) 2012-11-30
KR20180122750A (ko) 2018-11-13
KR20130083488A (ko) 2013-07-22
ATE532768T1 (de) 2011-11-15
AU2011201229A1 (en) 2011-04-14
AU2005282722A1 (en) 2006-03-16
FR14C0002I2 (fr) 2014-11-21
KR20190072678A (ko) 2019-06-25
NO20071719L (no) 2007-05-31
IL214451A0 (en) 2011-09-27
KR20210090744A (ko) 2021-07-20
AU2005282722C1 (en) 2011-08-18
JP2014148537A (ja) 2014-08-21
EA200700538A1 (ru) 2007-10-26
EA201890903A9 (ru) 2021-11-10
CA2579002A1 (en) 2006-03-16
KR101366414B1 (ko) 2014-03-18
CN101072755A (zh) 2007-11-14
US9321761B2 (en) 2016-04-26
PL1789390T3 (pl) 2012-04-30
US20150105550A1 (en) 2015-04-16
AU2005282722B2 (en) 2011-03-03
CA2579002C (en) 2012-11-27
LU92278I2 (fr) 2013-11-11
US20240116872A1 (en) 2024-04-11
CY2013042I2 (el) 2015-12-09
AU2023237067A1 (en) 2023-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9790183B2 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US20230265054A1 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling