[go: up one dir, main page]

NO321158B1 - Aminderivatforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater. - Google Patents

Aminderivatforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater. Download PDF

Info

Publication number
NO321158B1
NO321158B1 NO20014847A NO20014847A NO321158B1 NO 321158 B1 NO321158 B1 NO 321158B1 NO 20014847 A NO20014847 A NO 20014847A NO 20014847 A NO20014847 A NO 20014847A NO 321158 B1 NO321158 B1 NO 321158B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
phenyl
benzimidazol
ylmethyl
Prior art date
Application number
NO20014847A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014847D0 (no
NO20014847L (no
Inventor
Kunio Wada
Takashi Fujita
Toshihiko Fujiwara
Minoru Oguchi
Hidehito Honma
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO20014847D0 publication Critical patent/NO20014847D0/no
Publication of NO20014847L publication Critical patent/NO20014847L/no
Publication of NO321158B1 publication Critical patent/NO321158B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører aminderivatforbindelser eller deres farmakologisk akseptable salter, som har utmerkede insulintoleranseforbedrende virkninger, blodsukkersenkende virkninger, antiinflammatoriske virkninger, immunregulerende virkninger, aldosereduktaseinhiberende virkninger, 5-lipoksygenaseinhiberende virkninger, lipidperoksiddannelsesinhiberende virkninger, PPAR-aktiveringsvirkninger, antiosteoporosevirkninger, leukotrienantagonistiske virkninger, fettcellefremmende virkninger, kreftcelleproliferasjonsinhiberende virkninger og kalsiumantagonistiske virkninger.,
Foreliggende oppfinnelse vedrører dessuten farmasøytiske preparater som inneholder som en aktiv bestanddel de ovenfor nevnte aminderivatforbindelser eller deres farmakologisk akseptable salter for slike sykdommer som sukkersyke, hyperlipemi, fedme, glukoseintoleranse, hypertensjon, fettlever, diabetiske komplikasjoner (inkludert retinopati, nefropati, neuropati, katarakter og koronarsykdommer), arteriosklerose, svangerskapssukkersyke, polycystik ovariesyndrom, kardiovaskulære sykdommer (slik som iskemisk hjertesykdom), celleskade indusert ved aterosklerose eller iskemisk hjertesykdom (slik som hjerneskade indusert ved apopleksi), gikt, betennelsessykdommer (inkludert artritt, smerte, pyreksi, reumatoid artritt, inflammatorisk enteritt, akne, solforbrenning, psoriasis, eksem, allergiske sykdommer, astma, G.I.-sår, kakeksi, autoimmunsykdommer og pankreatitt), kreft, osteoporose og katarakter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører dessuten farmasøyt-iske preparater som omfatter en kombinasjon av de ovenfor nevnte aminderivatforbindelser eller deres farmakologisk akseptable salter, og en RXR-aktivator.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av de ovenfor nevnte forbindelser til fremstilling av farmasøytiske preparater.
Teknikkens stand
For tiden rapporteres tiazolidinforbindelser, oksa-zolidinforbindelser og lignende å være anvendbare som preventive eller terapeutiske midler for forskjellige sykdommer, slik som sukkersyke og hyperlipemi.
Oksazolidindionderivater med blodsukker- og blodlipid-senkende virkninger er f.eks. beskrevet i (1) japansk patent-søknad (Kokai) nr. Hei 7-101945, og (2) japansk patentsøknad (Kokai) nr. Hei 7-165735. Forbindelsene ifølge oppfinnelsene slik de er krevd i disse publikasjonene, har imidlertid en struktur som atskiller seg fra strukturen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved at oksazolidindionet har en forholdsvis langkjedet alifatisk hydrokarbongruppe (forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en tiazolidindion-eller oksazolidindionmetylgruppe), og selv om det kan ha en benzimidazol- eller imidazopyridingruppe, har hver gruppe bare forholdsvis små substituenter, slik som hydrokarbongrupper (forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse må ha en benzimidazol- eller imidazopyridingruppe, og substituenten er forholdsvis stor og må omfatte en aminogruppe og en arylgruppe).
Et azolidindionderivat som har antidiabetiske virkninger, er i tillegg beskrevet i (3) US patentskrift nr. 5 985 884. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen slik den er krevd i denne publikasjonen, har imidlertid også en annen struktur i forhold til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved at den ikke kan ha en benzimidazol- eller imidazopyridingruppe som har en aminogruppe som substituent.
En tiazolidindionforbindelse som er i stand til på til-fredsstillende måte å kontrollere blodsukkerverdier, er dessuten beskrevet i (4) japansk patentsøknad (Kokai) nr. Hei 5-213913. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen slik den er krevd i denne publikasjonen, har imidlertid også en annen struktur enn forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved at den også har en piperidingruppe i det tilfellet den har en benzimidazol-gruppe, og ved at dens substituent er forholdsvis liten.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Som et resultat av omfattende undersøkelser vedrørende syntesen av en serie aminderivatforbindelser og deres farmako-logiske aktivitet i løpet av mange år har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse funnet at aminderivatforbindelsene som har en ny struktur, har utmerkede insulintoleranseforbedrende virkninger, blodsukkersenkende virkninger, antiinflammatoriske virkninger, immunregulerende virkninger, aldosereduktaseinhiberende virkninger, 5-lipoksygenaseinhiberende virkninger, lipidperoksiddannelsesinhiberende virkninger, PPAR-aktiveringsvirkninger, antiosteoporosevirkninger, leukotrienantagonistiske virkninger, fettcellefremmende virkninger, kreftcelleproliferasjonsinhiberende virkninger og kalsiumantagonistiske virkninger, har færre bivirkninger og har en høy grad av antitumoraktivitet, noe som førte til fullførelsen av foreliggende oppfinnelse.
Det er et annet formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et preventivt og/eller terapeutisk middel som inneholder som en aktiv bestanddel de ovenfor nevnte aminderivatforbindelser eller deres farmakologisk akseptable salter for slike sykdommer som sukkersyke, hyperlipemi, fedme, glukoseintoleranse, hypertensjon, fettlever, diabetiske komplikasjoner (inkludert retinopati, nefropati, neuropati, katarakter og koronarsykdommer), arteriosklerose, svangerskapssukkersyke, polycystik ovariesyndrom, kardiovaskulære sykdommer (slik som iskemisk hjertesykdom), celleskade indusert ved aterosklerose eller iskemisk hjertesykdom (slik som hjerneskade indusert ved apopleksi), gikt, betennelsessykdommer (inkludert artritt, smerte, pyreksi, reumatoid artritt, inflammatorisk enteritt, akne, solforbrenning, psoriasis, eksem, allergiske sykdommer, astma, G.I.-sår, kakeksi, autoimmunsykdommer og pankreatitt) , kreft, osteoporose og katarakter.
Videre er det et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske preparater som omfatter en kombinasjon av de ovenfor nevnte aminderivatforbindelser eller deres farmakologisk akseptable salter, og en RXR-aktivator,
Foreliggende oppfinnelse vedrører en aminderivatforbindelse med formel (I):
hvor:
Ri er en karbamoylgruppe (som kan ha én substituent a, beskrevet senere), en tiokarbamoylgruppe (som kan ha én substituent a, beskrevet senere), en sulfonylgruppe (som har én substituent a, beskrevet senere) eller en karbonylgruppe (som har én substituent a, beskrevet senere); R2 og R3 er hver et hydrogenatom eller en C1-C10-alkylgruppe; Wi, W2 og W3 er hver en enkeltbinding eller en Ci-Ce-alkylengruppe; X, Y og Q er hver et oksygenatom eller et svovelatom; Z er en gruppe =CH- eller et nitrogenatom; Ar er en benzenring eller en naftalenring; L er fra 1 til 4 substituenter på Ar-ringen, og substituenten eller hver substituent er et hydrogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe; substituent a er (i) en Ci-Cio-alkylgruppe, (ii) en Ct-Ce-halogenalkylgruppe, (iii) en C3-Ci0-sykloalkylgruppe, (iv) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y, beskrevet senere), (v) en naftylgruppe, (vi) en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y, beskrevet senere, på fenyldelen), (vii) en pyridylgruppe eller (viii) en fenylsulfonylgruppe; substituent y er (i) en Ci-C6-alkylgruppe, (ii) en Ci-C6-halogenalkylgruppe, (iii) en Ci-C6-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe, (viii) en C3-Cio~sykloalkylgruppe eller (ix) en Ci-C4-alkylendioksygruppe;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
I den foreliggende beskrivelse betyr "karbamoylgruppe" en H2N(C=0)-gruppe, og i det tilfellet hvor gruppen har 1 eller 2 substituenter, er 1 eller 2 hydrogenatomer på nitrogenatomet byttet ut med substituentene.
"Tiokarbamoylgruppe" betyr en H2N(C=S)-gruppe, og i det tilfellet hvor gruppen har 1 eller 2 substituenter, er 1 eller 2 hydrogenatomer på nitrogenatomet byttet ut med substituentene.
"Alkylgruppe" betyr en enverdig gruppe dannet ved å fjerne et hydrogenatom fra et rettkjedet eller forgrenet, alifatisk hydrokarbon.
"Alkylengruppe" betyr en toverdig gruppe frembrakt ved å fjerne to hydrogenatomer fra karbonatomet i et rettkjedet eller forgrenet, alifatisk hydrokarbon.
"Halogenalkylgruppe" betyr en enverdig gruppe hvor ett eller flere hydrogenatomer i alkylgruppen beskrevet ovenfor er byttet ut med et halogenatom.
"Sykloalkylgruppe" betyr en enverdig syklisk, alifatisk
hydrokarbongruppe som kan være kondensert.
"Alkoksygruppe" betyr en enverdig gruppe frembrakt ved å fjerne et hydrogenatom i en hydroksylgruppe fra en rettkjedet eller forgrenet alkohol.
"Alkylendioksygruppe" betyr en toverdig gruppe hvor begge endene av en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe er substituert med oksygenatomer.
I det tilfellet hvor R2, R3 eller substituent a er en "Ci-Cio-alkylgruppe", har "C1-C10" og "alkyl" de samme betydningene som definert ovenfor. Gruppen kan omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, s-pentyl, isopentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, 1-etylpropyl, heksyl, 4-metylpentyl (isoheksyl), 3-metylpentyl, 2-metylpentyl, 1-metylpentyl (s-heksyl), 3,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl, heptyl, 1-metylheksyl, 2-metylheksyl, 3-metylheksyl, 4-metylheksyl, 5-metylheksyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 1-metylheptyl, 2-metylheptyl, 3-metylheptyl, 4-metylheptyl, 5-metylheptyl, 6-metylheptyl, 1-propylpentyl, 2-etylheksyl, 5,5-dimetylheksyl, nonyl, 3-metyloktyl, 4-metyloktyl, 5-metyloktyl, 6-metyloktyl, 1-propyl-heksyl, 2-etylheptyl, 6,6-dimetylheptyl, decyl, 1-metylnonyl, 3-metylnonyl, 8-metylnonyl, 3-etyloktyl, 3,7-dimetyloktyl eller 7,7-dimetyloctyl. R2 og a er fortrinnsvis en Ci-Ce-alkylgruppe, mer foretrukket en Ci-C6~alkylgruppe. R3 er fortrinnsvis en Ci-Cs-alkylgruppe, mer foretrukket en Ci-C6-alkylgruppe, enda mer foretrukket en Ci-C4-alkylgruppe, ytterligere mer foretrukket en Ci-C2-alkylgruppe, og mest foretrukket en metylgruppe.
I det tilfellet hvor Wif W2 eller W3 er en "Ci-C8-alkylengruppe", har "Ci-Cs" og "alkylen" de same betydningene som definert ovenfor. Gruppen kan omfatte metylen, metylmetylen, etylen, propylen, trimetylen, 1-metyletylen, tetrametylen, 1-metyltrimetylen, 2-metyltrimetylen, 3-metyltrimetylen, 1-metyl-propylen, 1,1-dimetyletylen, pentametylen, 1-metyltetrametylen, 2- metyltetrametylen, 3-metyltetrametylen, 4-metyltetrametylen, 1,1-dimetyltrimetylen, 2,2-dimetyltrimetylen, 3,3-dimetyltrimetylen, heksametylen, 1-metylpentametylen, 2-metylpentametylen, 3- metylpentametylen, 4-metylpentametylen, 5-metylpentametylen, 1,1-dimetyltetrametylen, 2,2-dimetyltetrametylen, 3,3-dimetyltetrametylen, 4,4-dimetyltetrametylen, heptametylen, 1-metylheksametylen, 2-metylheksametylen, 5-metylheksametylen, 3-etyl-pentametylen, oktametylen, 2-metylheptametylen, 5-metylheptametylen, 2-etylheksametylen, 2-etyl-3-metylpentametylen eller 3-etyl-2-metylpentametylen. Den er fortrinnsvis en rettkjedet Ci-C6-alkylengruppe, mer foretrukket en rettkjedet Ci-C4-alkylengruppe, og enda mer foretrukket en rettkjedet Ci~C2-alkylengruppe. Når det gjelder W3, er metylengruppen mest foretrukket.
I det tilfellet hvor L eller substituent y er en "C1-C6-alkylgruppe", har "C1-C6" og "alkyl" de samme betydningene som definert ovenfor. Gruppen kan omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, s-pentyl, isopentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, 1-etylpropyl, heksyl, 4-metylpentyl (isoheksyl), 3-metylpentyl, 2-metylpentyl, 1-metylpentyl (s-heksyl), 3,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl eller 2-etylbutyl. Den er fortrinnsvis en Ci-C4-alkylgruppe, og mer foretrukket en Ci-C2~alkylgruppe.
I det tilfellet hvor substituent a eller y er en "Ci-C6-halogenalkylgruppe", har "C1-C6" og "halogenalkyl" de samme betydningene som definert ovenfor. Gruppen kan omfatte trifluormetyl, triklormetyl, difluormetyl, diklormetyl, dibrommetyl, fluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-brometyl, 2-kloretyl, 2-fluoretyl, 2-jodetyl, 3-klorpropyl, 4-fluorbutyl, 6-jodheksyl eller 2,2-dibrometyl. Den er fortrinnsvis en C1-C4-halogenalkylgruppe, og mer foretrukket en Ci-C2~halogenalkylgruppe.
I det tilfellet hvor substituent a eller y er en "C3-Cio-sykloalkylgruppe", har "C3-C10" og "sykloalkyl" de samme be-tydninger som definert ovenfor. Gruppen kan omfatte syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, norbornyl eller adamantyl. Den er fortrinnsvis en syklopropyl-, sykloheksyl- eller adamantylgruppe, og mer foretrukket en sykloheksyl- eller adamantylgruppe.
I det tilfellet hvor substituent y er en "C1-C6-alkoksygruppe", har "C1-C6" og "alkoksygruppen" de samme betydningene som definert ovenfor. Gruppen kan omfatte, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, s-butoksy, t-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, 2-metylbutoksy, neopentyl-oksy, 1-etylpropoksy, heksyloksy, 4-metylpentyloksy, 3-metylpentyloksy, 2-metylpentyloksy, 3,3-dimetylbutoksy, 2,2-dimetylbutoksy, 1,1-dimetylbutoksy, 1,2-dimetylbutoksy, 1,3-dimetylbutoksy, 2,3-dimetylbutoksy eller 2-etylbutoksy, er fortrinnsvis en Ci-C4-alkoksygruppe, og mer foretrukket en Ci-C2~alkoksygruppe.
I det tilfellet hvor substituent y er et "halogenatom", kan den omfatte et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom. Den er fortrinnsvis et fluoratom, kloratom eller
bromatom, og mer foretrukket et fluoratom eller kloratom.
I det tilfellet hvor substituent y er en "Ci-C4-alkylendioksygruppe", har "C1-C4" og "alkylendioksygruppe" de samme betydningene som definert ovenfor. Gruppen kan omfatte metylen-dioksy, etylendioksy, trimetylendioksy, tetrametylendioksy eller propylendioksy, er fortrinnsvis en Ci-C3-alkylendioksygruppe, og mer foretrukket en Ci-C2-alkylendioksygruppe.
Fra definisjonen av substituent y beskrevet ovenfor, i det tilfellet hvor substituent a er en "fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y)", kan "gruppene med substituentene y" omfatte 2-, 3- eller 4-metylfenyl, dimetylfenyl, trimetyl-fenyl, 2-, 3- eller 4-isopropylfenyl, 2,3-, 2,4- eller 3,4-diisopropylfenyl, 2,4,6- eller 3,4,5-triisopropylfenyl, 2-, 3-eller 4-(trifluormetyl)fenyl, bis(trifluormetyl)fenyl, tris(trifluormetyl)fenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, 2-, 3-eller 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4- eller 3,4-difluorfenyl, 2,4,6-eller 3,4,5-trifluorfenyl, 2-, 3- eller 4-klorfenyl, diklorfenyl, triklorfenyl, hydroksyfenyl, 2-, 3- eller 4-cyan-fenyl, 2-, 3- eller 4-nitrofenyl, syklopropylfenyl, sykloheksyl-fenyl, adamantylfenyl, 3,4- eller 2,3-metylendioksyfenyl, 3,4-eller 2,3-etylendioksyfenyl, er fortrinnsvis en fenylgruppe (som kan ha 1 eller 2 substituenter y), og mest foretrukket en fenylgruppe (som kan ha én substituent y) .
Fra den ovenfor nevnte definisjon for substituenten
a, i det tilfellet hvor Ri er en "karbamoylgruppe {som kan ha 1 substituent a)", kan gruppen som har substituenten omfatte metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, iso-propylkarbamoyl, butylkarbamoyl, s-butylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, heksylkarbamoyl, decylkarbamoyl, (trifluormetyl) karbamoyl/ (tetrafluorpropyl)karbamoyl, syklopropyl-karbamoyl, syklopentylkarbamoyl, sykloheksylkarbamoyl, adaman-tylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, metylfenylkarbamoyl, isopropyl-fenylkarbamoyl, diisopropylfenylkarbamoyl, triisopropylfenyl-karbamoyl, 2-, 3- eller 4-{trifluormetyl)fenylkarbamoyl, 2-, 3-eller 4-metoksyfenylkarbamoyl, fluorfenylkarbamoyl, difluor-fenylkarbamoyl, trifluorfenylkarbamoyl, 2-, 3- eller 4-klor-fenylkarbamoyl, diklorfenylkarbamoyl, hydroksyfenylkarbamoyl, 2,5-dimetyl-4-hydroksyfenylkarbamoyl, 2,5-t-butyl-4-hydroksyfenylkarbamoyl, cyanfenylkarbamoyl, nitrofenylkarbamoyl, syklopropyl fenyl karbamoyl, sykloheksylfenylkarbamoyl, adamantylmetylen-dioksyfenylkarbamoyl, etylendioksyfenylkarbamoyl, 1- eller 2-naftylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, metylbenzylkarbamoyl, iso-propylfenylkarbamoyl, diisopropylbenzylkarbamoyl, trii sopropyl-fenylkarbamoyl, (trifluormetyl)benzylkarbamoyl, metoksybenzyl-karbamoyl, fluorbenzylkarbamoyl, difluorbenzylkarbamoyl, tri-fluorbenzylkarbamoyl, 2-, 3- eller 4-klorbenzylkarbamoyl, di-klorbenzylkarbamoyl, hydroksybenzylkarbamoyl, cyanfenylkarbamoyl, nitrobenzylkarbamoyl, syklopropylbenzylkarbamoyl, syklo-heksylbenzylkarbamoyl, adamantylbenzylkarbamoyl, metylendioksy-benzylkarbamoyl, fenetylkarbamoyl, (trifluormetyl)fenetylkarbamoyl, fluorfenetylkarbamoyl, 4-fenylbutylkarbamoyl, 2-, 3-eller 4-pyridylkarbamoyl, er fortrinnsvis en karbamoylgruppe som kan være substituert med én gruppe valgt fra en Ci-Cio-alkyl-
gruppe, en C3-Ci0-sykloalkylgruppe, en fenylgruppe, som kan ha fra 1 til 3 substituenter y.
I det tilfellet hvor Ri er en "tiokarbamoylgruppe (som kan ha 1 substituent a)", kan gruppen som har substituenten omfatte metyltiokarbamoyl, etyltiokarbamoyl, proptyltio-karbamoyl, isopropyltiokarbamoyl, butyltiokarbamoyl, s-butyltiokarbamoyl, t-butyltiokarbamoyl, pentyltiokarbamoyl, heksyltio-karbamoyl, decyltiokarbamoyl, syklopropyltiokarbamoyl, syklo-pentyltiokarbamoyl, sykloheksyltiokarbamoyl, adamantyltiokarba-moyl, fenyltiokarbamoyl, metylfenyltiokarbamoyl, isopropylfenyl-tiokarbamoyl, diisopropylfenyltiokarbamoyl, triisopropylfenyl-tiokarbamoyl, 2-, 3- eller 4-(trifluormetyl)fenyltiokarbamoyl, 2-, 3- eller 4-metoksyfenyltiokarbamoyl, fluorfenyltiokarbamoyl, difluorfenyltiokarbamoyl, trifluorfenyltiokarbamoyl, 2-, 3-eller 4-klorfenyltiokarbamoyl, diklorfenyltiokarbamoyl, 2,5-dimetyl-4-hydroksyfenyltiokarbamoyl, 2,5-t-butyl-4-hydroksyfenyltiokarbamoyl, hydroksyfenyltiokarbamoyl, cyanfenyltiokarbamoyl, nitrofenyltiokarbamoyl, sykloheksylfenyltiokarbamoyl, adamantyl-fenyltiokarbamoyl, metylendioksyfenyltiokarbamoyl, 1- eller 2-naftyltiokarbamoyl, benzyltiokarbamoyl, metylbenzyltiokarbamoyl, isopropylbenzyltiokarbamoyl, diisopropylbenzyltiokarbamoyl, triisopropylbenzyltiokarbamoyl, (trifluormetylbenzyl)tiokarba-moyl, fluorbenzyltiokarbamoyl, difluorbenzyltiokarbamoyl, tri-fluorbenzyltiokarbamoyl, 2-, 3- eller 4-klorbenzyltiokarbamoyl, diklorbenzyltiokarbamoyl, hydroksybenzyltiokarbamoyl, cyanbenzyltiokarbamoyl, nitrobenzyltiokarbamoyl, syklopropyl-benzyltiokarbamoyl, sykloheksylbenzyltiokarbamoyl, adamantyl-benzyltiokarbamoyl,, metylendioksybenzyltiokarbamoyl, 2-, 3-eller 4-pyridyltiokarbamoyl, er fortrinnsvis en tiokarbamoylgruppe som kan være substituert med én gruppe valgt fra en Ci-Cio-alkylgruppe, en C3-Ci0-sykloalkylgruppe og en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) .
I det tilfellet hvor Ri er en "sulfonylgruppe som har én substituent a", kan gruppen omfatte metansulfonyl, etansulfo-nyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, s-butansulfonyl, t-butansulfonyl, pentansulfonyl, heksansulfonyl, syklopropansulfonyl, syklopentansulfonyl, sykloheksansulfonyl, adamantansulfonyl, benzensulfonyl, isopropylbenzensulfonyl, diisopropylbenzensulfonyl, triisopropylbenzensulfonyl,
(trifluormetyl)benzensulfonyl, fluorbenzensulfonyl, klorbenzensulfonyl, hydroksybenzensulfonyl, cyanbenzensulfonyl, nitrobenzensulfonyl, sykloheksylbenzensulfonyl, adamantylbenzen-sulfonyl, metylendioksybenzensulfonyl, 1- eller 2-naftalen-sulfonyl, fenylmetylsulfonyl eller pyridinsulfonyl, og er fortrinnsvis en sulfonylgruppe som er substituert med én gruppe valgt fra en Ci-Cio-alkylgruppe, en C3-Ci0-sykloalkylgruppe og en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) .
I det tilfellet hvor Ri er en "karbonylgruppe som har én substituent a", kan gruppen som har substituenten omfatte acetyl, propionyl, butyryl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl, s-butylkarbonyl, t-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, heksylkarbonyl, decylkarbonyl, syklopropylkarbonyl, syklopentylkarbonyl, syklo-heksylkarbonyl, adamantylkarbonyl, fenylkarbonyl, metylfenyl-karbonyl, isopropylfenylkarbonyl, diisopropylfenylkarbonyl, tri-isopropylfenylkarbonyl, 2-, 3- eller 4-(trifluormetylfenyl)-karbonyl, 2-, 3- eller 4-metoksyfenylkarbonyl, fluorfenylkarbo-nyl, difluorfenylkarbonyl, trifluorfenylkarbonyl, 2-, 3- eller 4-klorfenylkarbonyl, diklorfenylkarbonyl, 2,5-dimetyl-4-hydroksyfenylkarbonyl, 2,5-t-butyl-4-hydroksyfenylkarbonyl, hydroksyfenylkarbonyl, cyanfenylkarbonyl, nitrofenylkarbonyl, sykloheksylfenylkarbonyl, adamantylfenylkarbonyl, metylen-dioksyfenylkarbonyl, 1- eller 2-naftylkarbonyl, benzylkarbonyl, metylbenzylkarbonyl, isopropylbenzylkarbonyl, diiso-propylbenzylkarbonyl, triisopropylbenzylkarbonyl, (trifluormetyl) benzylkarbonyl, fluorbenzylkarbonyl, difluorbenzylkarbo-. nyl, trifluorbenzylkarbonyl, 2-, 3- eller 4-klorbenzylkarbonyl, diklorbenzylkarbonyl, hydroksybenzylkarbonyl, cyanbenzylkarbo-nyl, nitrobenzylkarbonyl, syklopropylbenzylkarbonyl, syklo-heksylbenzylkarbonyl, adamantylbenzylkarbonyl, metylendioksybenzylkarbonyl, 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyl, trifluormetylkarbonyl, benzensulfonylkarbonyl, toluensulfonyl-karbonyl eller benzylsulfonylkarbonyl, og er fortrinnsvis en karbonylgruppe som kan være substituert med én gruppe valgt fra en Ci-Cio-alkylgruppe, en C3-Cio-sykloalkylgruppe, en C6~Cio-arylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) og en C7-C16-aralkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på aryl-delen).
Aminderivatforbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse med formel (I) kan omdannes-til et salt ifølge en vanlig metode. Et slikt salt kan omfatte uorganiske salter, f.eks. alkalimetallsalter, slik som et natriumsalt, et kalium-salt og et litiumsalt; jordalkalimetallsalter, slik som et kalsiumsalt og et magnesiumsalt; metallsalter, slik som et aluminiumsalt, et jernsalt, et sinksalt, et kobbersalt, et nikkelsalt og et koboltsalt; et ammoniumsalt; aminsalter, slik som organiske salter, f.eks. et t-oktylaminsalt, et dibenzyl-amin'salt, et morfolinsalt, et glukosaminsalt, et fenylglysin-alkylestersalt, et etylendiaminsalt, et N-metylglukaminsalt, et guanidinsalt, et dietylaminsalt, et trietylaminsalt, et disykloheksylaminsalt, et N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, et klorprokainsalt, et prokainsalt, et dietanolaminsalt, et N-benzyl-N-fenetylaminsalt, et piperazinsalt, et tetrametyl-ammoniumsalt og et tris(hydroksymetyl)aminometansalt; et uorganisk syresalt, f.eks. et hydrohalogensyresalt, slik som et hydro-fluorid, et hydroklorid, et hydrobromid og et hydrojodid; et nitritt, et perklorat, et sulfat og et fosfat; et salt av en organisk syre, f.eks. et lavere alkansulfonat, slik som et metansulfonat-, trifluormetansulfonat- og etansulfonatsalt; et arylsulfonat, slik som et benzensulfonat- og p-toluensulfonat-salt; et salt av en aminosyre, slik som et glutamat og et aspartat; et karboksylat, slik som fumarat, suksinat, sitrat, tar-trat, oksalat og maleat; og aminosyresalter, slik som ornitinat, glutamat og aspartat, mer foretrukket et hydrohalogensyresalt og
. et organisk syresalt.
Forskjellige isomerer er inkludert blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel omfatter en tia-zolidinring og en oksazolidinring i aminderivatforbindelsen med den ovenfor nevnte formel (I) et asymmetrisk karbonatom, og ettersom et asymmetrisk karbonatom noen ganger forekommer på en substituentgruppe, har slike forbindelser optiske isomerer.
Det vil si at stereoisomerer med R-konfigurasjon og S-konfigurasjon foreligger i aminderivatforbindelsen med den ovenfor nevnte formel (I). Hver av de respektive stereoisomerer eller forbindelser som inneholder slike stereoisomerer i et vilkårlig forhold, er alle inkludert i foreliggende oppfinnelse. Slike stereoisomerer kan fås ved å syntetisere aminderivatforbindelsen av forbindelse (I) ved å bruke et optisk aktivt utgangsmateriale, eller ved å underkaste den syntetiserte aminderivatforbindelsen av forbindelse (I) optisk oppløsning etter behov, ved å anvende en vanlig optisk oppløsnings- eller separasj onsmetode.
Aminderivatforbindelsen med formel(I) ifølge foreliggende oppfinnelse absorberer fuktighet når den får stå i atmosfære, eller rekrystalliseres for å bære adsorbert vann, eller for å bli hydratisert.
Aminderivatforbindelsen med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse absorberer noen ganger andre visse typer av oppløsningsmidler slik at det dannes et solvat.
Aminderivatforbindelsen med den ovenfor nevnte formel (I) kan fortrinnsvis omfatte: (1) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Ri er en karbamoylgruppe (som har én substituent a), en tiokarbamoylgruppe (som har én substituent a), en sulfonylgruppe (som har én substituent a) eller en karbonylgruppe (som har én substituent a); (2) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Ri er en karbamoylgruppe (som har én substituent a); (3) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Ri er en karbonylgruppe (som har én substituent a); (4) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor R2 er et hydrogenatom; (5) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor R2 er en Ci-C6~alkylgruppe; (6) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe; (7) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe; (8) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor R3 er en Ci-C2-alkylgruppe; (9) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Wi, W2 og W3 hver er en enkeltbinding eller en Ci-C4-alkylengruppe; (10) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Wi og W2 hver er en enkeltbinding eller en Ci-C4~alkylengruppe, og W3 er en Ci-C2-alkylengruppe; (11) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Wi og W2 hver er en enkeltbinding eller en Ci~C2-alkylengruppe, og W3 er en metylengruppe; (12) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor X er et oksygenatom eller et svovelatom, Y er et oksygenatom, og Q er et svovelatom; (13) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor X er et oksygenatom, Y er et oksygenatom og Q er et svovelatom; (14) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Z er en =CH-gruppe; (15) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Z er et nitrogenatom; (16) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Ar er en naftalenring; (17) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Ar er en benzenring; (18) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor L er et hydrogenatom; (19) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor substituent a er (i) en Ci-Cs-alkylgruppe, (ii) en Cs-Cio-sykloalkylgruppe, (iii) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (iv) en naftylgruppe, (v) en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen), (vi) en pyridylgruppe eller (vii) en fenylsulfonylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen); (20) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor substituent a er (i) en Ci-C4-alkylgruppe, (ii) en Cs-Cio-sykloalkylgruppe, (iii) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (iv) en naftylgruppe, (v) en benzylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen) eller (vi) en pyridylgruppe; (21) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor substituent a er en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) ; (22) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor substituent y er (i) en Ci-C6-alkylgruppe, (ii) en Ci-C2~halogenalkylgruppe, (iii) en Ci-C4-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe eller (viii) en Ci-C4-alkylendioksygruppe; (23) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor substituent y er (i) en Ci-C6-alkylgruppe, (ii) en trifluormetylgruppe, (iii) en Ci-C4-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe eller (viii) en Ci-C4-alkylendioksygruppe; (24) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor substituent y er (i) en Ci-C4~alkylgruppe, (ii) en trifluormetylgruppe, (iii) et halogenatom eller (iv) en nitrogruppe; I aminderivatforbindelsen med den ovenfor nevnte formel (I) er det foretrukket med forbindelsene hvor Ri er valgt fra (l)-(3), R2 er valgt fra (4) og (5), R3 er valgt fra (6)-(8), Wif W2 og W3 er valgt fra (9)-(11), X, Y og Q er valgt fra (12) og (13), Z er valgt fra (14) og (15), Ar er valgt fra (16) og (17), L er (18), substituent a er valgt fra (19)-(21), substituent y er valgt fra (22)-(24), og anvendt i passende kombinasjon.
Blant aminderivatforbindelsene med den ovenfor nevnte formel (I) er f.eks. de følgende forbindelser også foretrukket: (25) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Ri er en karbamoylgruppe (som kan ha én substituent a), en tiokarbamoylgruppe (som kan ha én substituent a), en sulfonylgruppe (som har én substituent a) eller en karbonylgruppe (som har én substituent a);
R2 er et hydrogenatom eller en Ci-Cio-alkylgruppe;
R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C6~alkylgruppe;
Wi, W2 og W3 er hver en enkeltbinding eller en Ci-C4-alkylengruppe;
X er et oksygenatom eller et svovelatom, Y er et oksygenatom og Q er et svovelatom;
Z er en =CH-gruppe;
Ar er en benzenring;
L er fra 1 til 4 substituenter på Ar-ringen, og den ene eller hver substituent er et hydrogenatom eller en Ci-C6~alkylgruppe; substituent a er (i) en Ci-Cs-alkylgruppe, (ii) en Cs-Ci0-sykloalkylgruppe, (iii) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (iv) en naftylgruppe, (v) en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen) , (vi) en pyridylgruppe eller (vii) en fenylsulfonylgruppe; og
(26) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Ri er en karbamoylgruppe (som har én substituent a), en tiokarbamoylgruppe (som har én substituent a), en sulfonylgruppe (som har én substituent a) eller en karbonylgruppe (som har én substituent a);
R2 er et hydrogenatom eller en Ci-Ci0-alkylgruppe;
R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe;
Wi og W2 er hver en enkeltbinding eller en Ci-C4-alkylengruppe, og W3 er en Ci-C2-alkylengruppe;
X er et oksygenatom eller et svovelatom, Y er et oksygenatom og Q er et svovelatom;
Z er en =CH-gruppe;
Ar er en benzenring;
L er fra 1 til 4 substituenter på Ar-ringen, og den ene eller hver substituent er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe; substituent a er (i) en Ci-Cs-alkylgruppe, (ii) en Cs-Cio-sykloalkylgruppe, (iii) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (iv) en naftylgruppe, (v) en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen) , (vi) en pyridylgruppe eller (vii) en fenylsulfonylgruppe; og
substituent y er (i) en d-C6-alkylgruppe, (ii) en trifluormetylgruppe, (iii) en Ci-C4-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe eller (viii) en Ci-C4-alkylendioksygruppe.
Blant aminderivatforbindelsene med den ovenfor nevnte formel (I) er videre de følgende forbindelser foretrukket:
(27) aminderivatforbindelsen eller farmakologisk akseptabelt salt derav, hvor Ri er en karbamoylgruppe (som kan ha 1 substituent a), en tiokarbamoylgruppe (som kan ha 1 substituent a) eller en sulfonylgruppe (som har én substituent a);
R2 og R3 er et hydrogenatom eller en Ci-Cio-alkylgruppe;
Wi, W2 og W3 er hver en enkeltbinding eller en Ci-Ca-alkylengruppe;
X, Y og Q er hver et oksygenatom eller et svovelatom;
Z er en =CH-gruppe eller et nitrogenatom;
Ar er en benzenring eller en naftalenring;
L er fra 1 til 4 substituenter på Ar-ringen, og den ene substituenten eller hver substituent er et hydrogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe,;
substituent a er (i) en Ci-Cio-alkylgruppe, (ii) en Ci-C6~halogenalkylgruppe, (iii) en C3-Ci0-sykloalkylgruppe, (iv) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (v) en naftylgruppe, (vi) en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen), (vii) en pyridylgruppe eller (viii) en fenylsulfonylgruppe; og
substituent y er (i) en Ci-C6-alkylgruppe, (ii) en Ci-C6-halogenalkylgruppe, (iii) en Ci~C6-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe, (viii) en C3-Cio-sykloalkylgruppe eller (ix) en C1-C4-alkylendioksygruppe.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte forbindelsene angitt i tabell 1 til tabell 4.
Forbindelsene angitt i tabell 1 og tabell 2 har strukturformel (I-l), og forbindelsene angitt i tabell 3 og tabell 4 har henholdsvis strukturformel (1-2) og (1-5). For-kortelsene i tabellene betyr det følgende: Ac: acetylgruppe, Ada(l): 1-adamantylgruppe, Ada(l)c: 1-adamantylkarbonylgruppe, Boz: benzoylgruppe, Bu: butylgruppe, tBu: t-butylgruppe, Bz: benzylgruppe, EdO: etylendioksygruppe, Et: etylgruppe, Hx: heksylgruppe, cHx: sykloheksylgruppe, cHxc: sykloheksylkarbonyl-gruppe, MdO: metylendioksygruppe, Me: metylgruppe, Np: naftylgruppe, Ph: fenylgruppe, cPn: syklopentylgruppe, cPnc: syklopentylkarbonylgruppe, Pr: propylgruppe, cPr: syklopropylkarbonylgruppe, iPr: isopropylgruppe, Pyr: pyridylgruppe og E.C.N.: eksemplifiseringsforbindelsesnummer.
I tabellene ovenfor omfatter de foreliggende forbindelser fortrinnsvis dem med eksemplifikasjonsnumrene: (1-2) 1-(4- [2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-etyl-urea,
(1-8) 1-(adamant-l-yl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-fenyl)urea,
(1-9) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-fenyl-urea,
(1-59) 1-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)urea,
(1-165) 1-(adamant-l-yl)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)etyl]urea,
(1-172) 1-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)etyl] - 3-[4-(trifluormetyl)fenyl]urea,
(1-174) 1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yl-oksy]fenyl]etyl] urea,
(1-192) l-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-2,6-dimetylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)urea,
(1-196) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksptiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-1-n-heksyl-3-fenylurea,
(1-202) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl-1-n-heksyl-3-[4-(trifluormetyl)fenyl] urea,
(1-2 03) 1-(4- [2- [4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl-1-n-heksyl-3-(4-fluorfenyl)urea,
(1-210) 1-(adamant-l-yl)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-naftalen-1-yl)urea,
(1-213) 1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-1-yl)urea,
(1-217) 1-(7-[2- [4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-1-yl)-3-[4-(trifluormetyl)fenyl]urea,
(1-223) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-1-yl)urea,
(1-232) 1-[4-(2-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl] -1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]etyl)fenyl]-3-[4-(trifluormetyl)fenyl]urea,
(1-284) 1- (4- [2- [4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl] -1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(sykloheksyl) tiourea,
(1-299) l-benzyl-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-tiourea,
(1-300) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-1-yl)tiourea,
(1-312) 1-(4-klorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-2,6-dimetylfenyl)tiourea,
(1-316) N- (4- [2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)metan-sulfonamid,
(2-5) 1-(3- [2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-n-heksylurea,
(2-9) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-fenyl-urea,
(2-24) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl] -1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[2-(trifluormetyl) fenyl]urea,
(2-26) 1- (3- [2- [4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[4-(trifluormetyl) fenyl]urea,
(2-29) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)urea,
(2-41) 1-(3-cyanfenyl)-3-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-fenyl)urea,
(2-82) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl) - fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(4-trifluormetyl)benzylurea,
(2-190) 1-(2-t-butyl-5-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksymetyl]-fenyl)-3-[4-(trifluormetyl)fenyl]urea,
(3-70) 1- (4-[2- [4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yltio]-2,6-dimetylfenyl)-3-[4(trifluormetyl)fenyl]urea,
(4-1) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]acetamid,
(4-4) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-N-n-heksylacetamid,
(4-7) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]syklo-pentankarboksylsyreamid,
(4-8) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]syklo-heksankarboksylsyreamid,
(4-10) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]benzamid,
(4-11.) N- [4- [2- [4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]naftalen-2-karboksylsyreamid,
(4-19) 2,4-difluor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-. ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-benzamid,
(4-21) 3-klor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-benzamid,
(4-36) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]nikotinamid,
(4-37) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]isonikotin-amid,
(4-51) 3,5-di-t-butyl-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy] - fenyl)etyl]-4-hydroksybenzamid,
(4-56) 2-(3-klorfenyl)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yl-oksy]fenyl]etyl]acetamid og
(4-59) N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl) - fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]etyl]-nikotinamid,
eller farmakologisk akseptable salter derav.
De omfatter mest foretrukket dem som har eksemplifikasjonsnumrene: (1-2) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-etyl-urea,
(1-8) 1-(adamant-l-yl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-fenyl)urea,
(1-9) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-fenyl-urea,
(1-174) 1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yl-oksy]fenyl]etyl]urea,
(1-192) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-2,6-dimetylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)urea,
(1-203) 1-(4-[2-[4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl-l-n-heksyl-3-(4-fluorfenyl)urea,
(1-213) 1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-l-yl)urea,
(1-223) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-l-yl) urea,
(1-284) l-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(sykloheksyl) tiourea,
(1-300) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-l-yl) tiourea,
(1-312) 1-(4-klorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-2,6-dimetylfenyl)tiourea,
(1-316) N-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)metan-sulfonamid,
(2-9) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-fenyl-urea,
(2-24) 1- (3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[2-(trifluormetyl) fenyl]urea,
(2-26) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[4-(trifluormetyl) fenyl]urea,
(2-29) 1-(3- [2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)urea,
(2-82) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[4-(trifluormetyl )benzyl]urea,
(4-1) N-[4- [2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]acetamid,
(4-4) N-[4-[2-[4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-N-n-heksylacetamid,
(4-7) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]syklo-pentanekarboksylsyreamid,
(4-10) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]benzamid,
(4-11) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl) - fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]naftalen-2-karboksylsyreamid,
(4-19) 2,4-difluor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-benzamid,
(4-21) 3-klor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-benzamid,
(4-36) N- [4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]nikotinamid,
(4-37) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]isoniko-tinamid,
(4-51) 3,5-di-t-butyl-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-fenyl)etyl]-4-hydroksybenzamid,
(4-56) 2-(3-klorfenyl)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yl-oksy]fenyl]etyl]acetamid og
(4-59) N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]etyl]-nikotinamid,
eller farmakologisk akseptable salter derav.
De omfatter, mest foretrukket, dem som har eksemplifikasjonsnumrene: (1-2) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)- fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-etyl-urea,
(1-8) 1-(adamant-l-yl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-fenyl)urea,
(1-174) 1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yl-oksy]fenyl]etyl]urea,
(1-223) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-1-yl)urea,
(1-284) 1-(4-[2- [4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(sykloheksyl) tiourea,
(1-316) N-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)metan-sulfonamid,
(2-9) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-fenyl-urea,
(2-24) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[2-(trifluormetyl) fenyl]urea,
(2-26) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[4-(trifluormetyl) fenyl]urea,
(2-29) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl) - fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)urea,
(4-1) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]acetamid,
(4-7) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]syklo-pentankarboksylsyreamid,
(4-10) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]benzamid,
(4-19) 2,4-difluor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl] - benzamid,
(4-36) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl) - fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]nikotinamid,
(4-37) N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]isonikotin-amid og
(4-59) N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]etyl]-nikotinamid,
eller farmakologisk akseptable salter derav.
Forbindelsen med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende fremgangsmåter .
Fremgangsmåte A
I formlene ovenfor har R2, R3, Wx, W2| W3, X, Y, Q, Z, Ar og L de samme betydningene som definert ovenfor, R4 er en gruppe valgt fra substituentene a som er inkludert i definisjonen av gruppen Ri, og T er et oksygenatom eller et svovelatom.
Fremgangsmåte A er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia) , hvor Ri er en karbamoylgruppe eller en tiokarbamoylgruppe som kan være substituert i forbindelsen med formel (I).
Trinn Al er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia) og utføres ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en isocyansyre eller isotiocyansyre med formel (III) i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsnings-middel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende reaksjon, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; amider, slik som N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; eller en blanding av de ovenfor nevnte oppløsnings-midler, fortrinnsvis et alifatisk hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon, et halogenert hydrokarbon, en eter, et amid eller en blanding av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler (mer foretrukket et aromatisk hydrokarbon, en eter eller et amid, særlig foretrukket toluen, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid.
Basen som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge den ikke påvirker reaksjonen, og kan fortrinnsvis omfatte alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og ammoniakkoppløsninger, slik som vandig ammoniakk og konsentrert ammoniakk i metanol.
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet etc, men er vanligvis fra -20 til 150 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 5 dager (fortrinnsvis fra 5 timer til 72 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (Ia) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. I det tilfellet hvor den ønskede forbindelse med formel (Ia) er en uoppløselig utfelling, fås forbindelsen f.eks. ved å samle opp ved filtrering og vaske med et oppløsningsmiddel. I andre tilfeller enn det ovenfor nevnte fås forbindelsen ved å tilsette et organisk opp-løsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse og vaske med vann, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nødvendig renses ved hjelp av en vanlig metode i passende kombinasjon, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Fremgangsmåte B
I formlene ovenfor har R2, R3, Wif W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar og L de samme betydningene som definert ovenfor, R5 og R6 er hver en gruppe valgt fra substituentene a som er inkludert i definisjonen av gruppen Rlf og W er en alkoksygruppe, en nitrogen-substituert imidazolgruppe eller en p-nitrofenyloksygruppe.
Fremgangsmåte B er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ib) , hvor Ri er en karbamoylgruppe som kan være substituert i forbindelsen med formel (I).
Trinn Bl er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (Ib) og utføres ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (IV) i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel.
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende reaksjon, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; amider, slik som N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; eller en blanding av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler, fortrinnsvis et amid (særlig foretrukket N,N-dimetylformamid).
Basen som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, kan omfatte alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogen-karbonater, slik som litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, diiso-propyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), fortrinnsvis et organisk amin (særlig foretrukket trietylamin).
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet etc, men er vanligvis fra -20 til 150 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 5 dager (fortrinnsvis fra 5 timer til 72 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (Ib) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. I det tilfellet hvor den ønskede forbindelse med formel (Ib) er en uoppløselig utfelling, fås forbindelsen f.eks. ved hjelp av passende nøytrali-sering av reaksjonsblandingen, oppsamling ved filtrering og vasking med et oppløsningsmiddel. I andre tilfeller enn det ovenfor nevnte fås forbindelsen ved å tilsette et organisk opp-løsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nødvendig renses ved hjelp av en vanlig metode i passende kombinasjon, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Forbindelsen med formel (IV) kan fås ved å omsette klorkarbonater eller 1,1<1->karbonyldiimidazol med aminer.
Forbindelsen med formel (II) er svært anvendbar som et syntetisk mellomprodukt for en forbindelse, inkludert forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, og som har en insulintoleranseforbedrende effekt, en blodsukke r senkende effekt etc, eller en forbindelse som har andre virkninger. Forbindelsen med formel (II) er fortrinnsvis en forbindelse med den følgende formel (II<1>); mer foretrukket en forbindelse med den følgende formel (II').
I formlene ovenfor har R3, Wi, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar og L de samme betydningene som definert ovenfor.
Fremgangsmåte C
I formlene ovenfor har R2, R3, Wi, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar og L de samme betydningene som definert ovenfor, og R7 er en gruppe valgt fra substituentene a som er inkludert i definisjonen av gruppen Ri.
Fremgangsmåte C er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ic), hvor Ri er en substituert sulfonylgruppe i forbindelsen med formel (I).
Trinn Cl er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (Ic) og utføres ved å omsette forbindelsen med formel (II) med et sulfonylklorid som har formel (V) i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel.
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende reaksjon, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, neptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; amider, slik som N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; eller en blanding av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler, fortrinnsvis et amid (særlig foretrukket N,N-dimetylformamid).
Basen som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, kan omfatte alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogen-karbonater, slik som litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, diiso-propyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), fortrinnsvis et organisk amin (særlig foretrukket trietylamin).
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet etc, men er vanligvis fra -20 til 150 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 5 dager (fortrinnsvis fra 5 timer til 72 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse (Ic)
fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblåndingen i henhold til en vanlig metode. I det tilfellet hvor den ønskede forbindelse med formel (Ic) er en uoppløselig utfelling, fås f.eks. forbindelsen med formel (Ic) ved på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, oppsamling ved filtrering og vasking med et oppløsningsmiddel. I andre tilfeller enn det ovenfor nevnte fås forbindelsen ved å tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nødvendig renses ved hjelp av en vanlig metode i passende kombinasjon, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Fremgangsmåte C
I formlene ovenfor har R2, R3, Wi, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar, L og R7 de samme betydningene som definert ovenfor.
Fremgangsmåte C er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IC), hvor Ri er en substituert karbonylgruppe i forbindelsen med formel (I). Trinn Cl, som er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (Ic<1>), utføres ved å omsette forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (V) i et inert oppløsningsmiddel, (a) i nærvær av en base, ifølge (b) en aktiv estermetode eller (c) en blandet syreanhydridmetode. (a) I det tilfellet hvor forbindelsen med formel (V) er et syreklorid eller et syreanhydrid, er (a) en reaksjon for kondensering av forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (V) i nærvær av en base.
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende reaksjon, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; amider, slik som N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og en blanding av de ovenfor nevnte opp-løsningsmidler, fortrinnsvis et amid (særlig foretrukket N,N-dimetylformamid).
Basen som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, kan omfatte alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogen-karbonater, slik som litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, diiso-propyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), fortrinnsvis organiske aminer (særlig foretrukket trietylamin).
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet etc, men er vanligvis fra -20 til 150 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 5 dager (fortrinnsvis fra 5 timer til 72 timer).
(b) Aktiv estermetode
Den aktive estermetode utføres ved å omsette forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (V) i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av et kondensasjonsmiddel og en base i et inert oppløsningsmiddel.
Det aktive forestringsmiddel anvendes fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som kan omfatte N-hydroksy-forbindelser, slik som N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenzo-triazol og N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid; disulfid-forbindelser, slik som dipyridyldisulfid; karbodiimider, slik som l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid og disykloheksylkarbodiimid; karbonyldiimidazol; eller trifenylfosfin.
Det inerte oppløsningsmiddel som kan anvendes ved den foreliggende omsetning, kan omfatte lignende inerte oppløsnings-midler som dem som anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning (a) .
Basen som kan anvendes ved den foreliggende omsetning, kan omfatte lignende baser som dem som anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning (a).
Reaksjonstemperaturen ved den aktive forestringsmetode varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset etc, men er vanligvis fra -70 til 150 °C (fortrinnsvis fra -10 til 100 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 80 timer (fortrinnsvis fra 1 time til 48 timer). (c) Blandet syreanhydridmetode
I det tilfellet hvor forbindelsen med formel (V) er en karboksylsyre, utføres denne metoden ved å fremstille et blandet syreanhydrid ved å omsette forbindelsen med formel (V) med et middel for dannelse av et blandet syreanhydrid i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base i et inert oppløs-ningsmiddel, og så omsette det blandede syreanhydrid med forbindelsen med formel (II) i et inert oppløsningsmiddel.
Reagenset for dannelse av et blandet syreanhydrid som
kan anvendes ved foreliggende omsetning, kan omfatte Ci-C4-alkyl-halogenkarbonater, slik som etylklorformiat, etylklorkarbonat og isobutylklorkarbonat; Ci-C5-alkanoylhalogenider, slik som pivalo-
ylklorid, di-(Ci-C4-alkyl) - eller di-(C6-Ci4-aryl) cyanf osfonsyre-derivater, slik som dietylcyanfosfonat og difenylcyanfosfonat, fortrinnsvis et di-(Ci-C4-alkyl) - eller di-(C6-C14-aryl) cyanfosfo-nat (særlig foretrukket dietylcyanfosfonat).
Det inerte oppløsningsmidlet og basen som kan anvendes ved foreliggende omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge de ikke inhiberer reaksjonen og det inerte oppløsningsmiddel oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning, og kan omfatte lignende inerte oppløsningsmidler og baser som dem som anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning (a).
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset etc, men er vanligvis fra -50 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 72 timer (fortrinnsvis fra 1 time til 24 timer).
Ved fremgangsmåte C<*> samles etter reaksjonen den ønskede forbindelse med formel (IC) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblåndingen i henhold til en vanlig metode. I det tilfellet hvor den ønskede forbindelse med formel (Ic) er en uoppløselig utfelling, fås f.eks. forbindelsen med formel (Ic) ved hjelp av passende nøytralisering av reaksjonsblandingen, oppsamling ved filtrering og vasking med et opp-løsningsmiddel. I andre tilfeller enn det ovenfor nevnte fås forbindelsen ved å tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nødvendig renses ved hjelp av en vanlig metode i passende kombinasjon, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Fremgangsmåte D
I formlene ovenfor har R2# R3/ W1# W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar og L de samme betydningene som definert ovenfor, og Boe er en t-butoksykarbonylgruppe.
Fremgangsmåte D er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (II).
Trinn Dl er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (VIII) og utføres ved å omsette et reaktivt derivat
(et syrehalogenid, en aktiv ester eller et blandet syreanhydrid)
av forbindelsen med formel (VII) med forbindelsen med formel (VI) i et inert oppløsningsmiddel.
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved reaksjonen ovenfor, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende omsetning, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; amider, slik som N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider; sulfolan; og en blanding av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler, fortrinnsvis en eter (særlig foretrukket tetrahydrofuran).
(a) Syrehalogenidmetode
Syrehalogenidmetoden utføres ved å fremstille et syrehalogenid ved å omsette forbindelsen med formel (VII) med et halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid, tionylbromid, oksalsyreklorid, oksalsyrediklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid) i et inert oppløsningsmiddel og omsette syrehalogenidet med forbindelsen med formel (VI) i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av basen i et inert oppløsnings-middel .
Basen som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, kan omfatte alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogen-karbonater, slik som litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, diiso-propyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), fortrinnsvis et organisk amin (særlig foretrukket trietylamin).
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende omsetning, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; ketoner, slik som aceton; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og sulfolan; fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, en eter eller et amid (særlig foretrukket diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid).
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset etc, men er vanligvis fra -20 til 150 °C både ved omsetningen av halogeneringsmidlet med forbindelsen med formel (VII) og syrehalogenidet med forbindelsen med formel (VI) , og er fortrinnsvis fra -10 til 100 °C ved omsetningen av halogeneringsmidlet med forbindelsen med formel (VII) og fra -20 til 100 °C ved omsetningen av syrehalogenidet med forbindelsen med formel (VI).
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 80 timer (fortrinnsvis fra 1 time til 48 timer) både ved omsetningen av halogeneringsmidlet med forbindelsen med formel (VII) og syrehalogenidet med forbindelsen med formel
(VI) .
(b) Aktiv estermetode
Den aktive estermetode utføres ved å fremstille en aktiv ester ved å omsette forbindelsen med formel (VII) med et aktivt forestringsmiddel i et inert oppløsningsmiddel, og omsette den aktive ester med forbindelsen med formel (VI) i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base i et inert oppløsningsmiddel.
Det aktive forestringsmiddel anvendes fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som kan omfatte N-hydroksy-forbindelser, slik som N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenzo-triazol og N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid; disulfid-forbindelser, slik som dipyridyldisulfid; karbodiimider, slik som disykloheksylkarbodiimid; karbonyldiimidazol; og trifenylfosfin.
Det inerte.oppløsningsmiddel som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved foreliggende omsetning og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner., slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylen-glykol)dimetyleter; ketoner, slik som aceton; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og sulfolan; fortrinnsvis en eter eller et amid (særlig foretrukket dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid).
Basen som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, kan omfatte lignende baser som dem som anvendes ved den ovenfor nevnte syrehalogenidmetode.
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset etc., men er vanligvis fra -70 til 150 °C (fortrinnsvis fra -10 til 100 °C) ved den aktive forestringsreaksjon, og fra -20 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C) ved omsetningen av den aktive ester med forbindelsen med formel
(VI) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 80 timer (fortrinnsvis fra 1 time til 48 timer) både ved den aktive forestringsreaksjon og ved omsetningen av den aktive ester med forbindelsen med formel (VI).
(c) Blandet syreanhydridmetode
Den blandede syreanhydridmetode utføres ved å fremstille et blandet syreanhydrid ved å omsette forbindelsen med formel (VII) med et middel for dannelse av et blandet syreanhydrid i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base i et inert oppløsningsmiddel, og omsette det blandede syreanhydrid med forbindelsen med formel (VI) i et inert oppløs-ningsmiddel .
Basen som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, kan omfatte alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogen-karbonater, slik som litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksidj natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, diiso-propyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), fortrinnsvis et organisk amin (særlig foretrukket trietylamin).
Det blandede syreanhydridmiddel som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, kan omfatte C1-C4-alkylhalogen-karbonater, slik som etylklorkarbonat og isobutylklorkarbonat; Ci-C5-alkanoylhalogenider, slik som pivaloylklorid, di-(Ci-C4-alkyl)- eller di-(C6-Ci4-aryl)cyanfosfonsyrederivater, slik som dietylcyanfosfonat og difenylcyanfosfonat, fortrinnsvis et di-(Ci-C4-alkyl) - eller di-(C6-Ci4-aryl) cyanf osf onsyrederivat (særlig foretrukket dietylcyanfosfonat).
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes i tilfellet med fremstilling av det blandede syreanhydrid, er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; ketoner, slik som aceton; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og sulfolan; fortrinnsvis en eter eller et amid (særlig foretrukket tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid).
Reaksjonstemperaturen ved omsetningen for fremstilling av det blandede syreanhydrid varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset etc, men er vanligvis fra -50 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden ved omsetningen for fremstilling av det blandede syreanhydrid varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 72 timer (fortrinnsvis fra 1 .time til 24 timer) .
Omsetningen av det blandede syreanhydrid og forbindelsen med formel (VI) utføres i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base i et inert oppløsningsmiddel. Basen og det inerte oppløsningsmiddel som kan anvendes her, er like med dem som anvendes ved omsetningen for fremstilling av det blandede syreanhydrid beskrevet ovenfor.
Reaksjonstemperaturen ved omsetningen av det blandede syreanhydrid med forbindelsen med formel (VI) varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset etc, men er vanligvis fra -30 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 80 °C) .
Reaksjonstiden ved omsetningen av det blandede syreanhydrid og forbindelsen med formel (VI) varierer, avhengig av utgangsmaterialet, reagenset, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 5 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 16 timer).
Ved den foreliggende omsetning kan i det tilfellet hvor et di (Ci-C4-alkyl) cyanf osforsyrederivat eller di (C6-Ci4-aryl) cyan-fosforsyrederivat anvendes, forbindelsen med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII) omsettes direkte i nærvær av en base.
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med
formel (VII) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. For eksempel fås forbindelsen med formel (VIII) ved på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, fjerne uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nød-vendig renses ved hjelp av en vanlig metode i passende kombinasjon, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Trinn D2 er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (II) og utføres ved å omsette forbindelsen med formel (VIII) med en syre i nærvær eller fravær av et inert oppløs-ningsmiddel .
Syren som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge den anvendes i en vanlig reaksjon som en syrekatalysator, og kan omfatte en Brønsted-syre, slik som en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre; en organisk syre, f.eks. eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metan-sulfonsyre, p-touensulfonsyre, kamfersulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre; eller en Lewis-syre, slik som sinkklorid, tinntetraklorid, bortriklorid eller bromtri-klorid; eller en sur ionebytterharpiks, fortrinnsvis en uorganisk syre eller en organisk syre (særlig foretrukket saltsyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre).
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende reaksjon, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; estere, slik som metylacetat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietyl-karbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyl-eter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, di-(etylenglykol), glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolv; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; vann; eller en blanding av vann og de ovenfor nevnte oppløsningsmidler, fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, en eter, en alkohol eller vann (særlig foretrukket diklormetan, 1,4-dioksan, etanol eller vann).
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, syren som anvendes, oppløsningsmidlet etc, men er vanligvis fra -20 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, syren som anvendes, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 15 minutter til 48 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 20 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (II) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. Forbindelsen med formel (II) fås f.eks. på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, fjerne uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt natriumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nødvendig renses ved hjelp av en vanlig metode i passende kombinasjon, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Fremgangsmåte E
I formlene ovenfor har R2, R3/ Wi, W2, X, Z, Ar, L og Boe de samme betydningene som definert ovenfor.
Fremgangsmåte E er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (VI).
Trinn El er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (VI) og utføres ved å redusere en forbindelse med formel (IX). Den foreliggende omsetning utføres i et inert opp-løsningsmiddel under anvendelse av en katalytisk reduksjonsreaksjon eller den generelle metode for reduksjon av en nitrogruppe, det vil si en sink-eddiksyremetode, en tinn-alkohol-metode eller en tinn-saltsyrernetode, eller ved å anvende natriumditionitt som reduksjonsmiddel.
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende reaksjon, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; estere, slik som metylacetat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietyl-karbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyl-eter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, di-(etylenglykol), glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolv; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; vann; eller et blandet oppløsningsmiddel av vann og/eller hvilket som helst av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler, fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, en eter, en alkohol eller vann (særlig foretrukket diklormetan, 1,4-dioksan, etanol eller vann).
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet, syren som anvendes, oppløsningsmidlet etc, men er vanligvis fra -20 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, syren som anvendes, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 15 minutter til 48 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 20 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (VI) fra den foreliggende omsetning opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. I tilfellet med katalytisk reduksjonsreaksjon fås f.eks. forbindelsen med formel (VI) ved å fjerne katalysatoren ved filtrering fra reaksjonsblandingen og avdestillere oppløsningsmidlet. I de øvrige tilfellene fås forbindelsen med formel (VI) ved på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, fjerne uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsnings-midlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nødvendig renses ved hjelp av en vanlig metode i passende kombinasjon, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Fremgangsmåte F
I formlene ovenfor har R2, R3, Wif W2, X, Z, Ar, L og Boe de samme betydningene som definert ovenfor, og Hal er et halogenatom.
Fremgangsmåte F er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (IX).
Trinn Fl er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (IX) og utføres ved å omsette en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (XI) i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel.
Basen som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, kan omfatte alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogen-karbonater, slik som litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, diiso-propyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), fortrinnsvis et alkali-metallhydrid (særlig foretrukket natriumhydrid).
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved den ovenfor nevnte omsetning, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved den foreliggende reaksjon, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; amider, slik som N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og en blanding av de ovenfor nevnte opp-løsningsmidler, fortrinnsvis et amid (særlig foretrukket N,N-dimetylformamid).
Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av utgangsmaterialet , basen som anvendes, oppløsningsmidlet etc., men er vanligvis fra -50 til 200 °C (fortrinnsvis fra 0 til 120 °C) .
Reaksjonstiden varierer, avhengig av utgangsmaterialet, basen, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen som anvendes etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 time til 10 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (IX) fra den foreliggende omsetning opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. For eksempel fås forbindelsen med formel (IX) ved på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, fjerne uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt
.magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nød-vendig renses ved på passende måte å kombinere en vanlig metode, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel. Fremgangsmåte G
I formlene ovenfor har R3, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar og L
de samme betydningene som definert ovenfor.
Fremgangsmåte G er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (Ila) blant forbindelsene med formel (II) , hvor Wi er en enkeltbinding, og både Ri og R2 er hydrogenatomer, til forskjell fra fremgangsmåte D.
Trinn Gl er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (Ila) og utføres ved å redusere en forbindelse med formel (XII). Det foreliggende trinn utføres på en lignende måte som det ovenfor nevnte trinn El.
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (Ila) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. Etter katalytisk reduksjon fås f.eks. forbindelsen med formel (Ila) ved å fjerne katalysatoren ved filtrering fra reaksjonsblandingen og avdestillere oppløsningsmidlet. I de øvrige tilfellene fås forbindelsen med formel (Ila) ved på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, fjerne uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nød-vendig renses ved på passende måte å kombinere en vanlig metode, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Fremgangsmåte H
I formlene ovenfor har R3, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar, L og Hal de samme betydningene som definert ovenfor.
Fremgangsmåte H er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (XII).
Trinn Hl er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (XII) og utføres ved å omsette en forbindelse med formel (XIII) med en forbindelse med formel (XIV) i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel. Dette trinnet utføres på en lignende måte som det ovenfor nevnte trinn Fl.
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (XII) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. Forbindelsen med formel (XII) fås ved på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, fjerne uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte ønskede forbindelse kan fraskilles og om nød-vendig renses ved på passende måte å kombinere en vanlig metode, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Fremgangsmåte I
I formlene ovenfor har R3, W2/ W3/ X, Z, Ar, L og Hal de samme betydningene som definert ovenfor.
Fremgangsmåte I er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XIII).
Trinn II er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (XVII) og utføres ved å omsette en forbindelse med formel (XV) med en forbindelse med formel (XVI) i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base.
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved omsetningen mellom forbindelsen med formel (XV) og forbindelsen med formel (XVI), er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved reaksjonen, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)dimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, di(etylen-glykol) , glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolv; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; organiske syrer, slik som eddiksyre og propionsyre; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; sulfolan; og en blanding av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler.
Temperaturen for omsetningen mellom forbindelsen med formel (XV) og forbindelsen med formel (XVI) varierer, avhengig av utgangsmaterialet, basen, oppløsningsmidlet som anvendes etc, men er vanligvis fra 0 til 200 °C (fortrinnsvis fra 50 til 150 °C).
Tiden for omsetningen mellom forbindelsen med formel (XV) og forbindelsen med formel (XVI) varierer, avhengig av utgangsmaterialet, basen, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen som anvendes etc, men er vanligvis fra 1 time til 50 timer (fortrinnsvis fra 5 timer til 24 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (XVII) opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. Forbindelsen med formel (XVII) fås f.eks. ved hjelp av passende nøytralisering av reaksjonsblandingen, fjerning av uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsetning av et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet.
Den ønskede forbindelse som derved fås, kan fraskilles og om nødvendig renses ved hjelp av passende kombinasjon av en vanlig metode, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Trinn 12 er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (XVIII) og utføres ved å omsette en forbindelse med formel (XVII) med et halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid, tionylbromid, oksalsyreklorid, oksalsyrediklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid etc.) i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel.
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved omsetningen mellom forbindelsen med formel (XVII) og halogeneringsmidlet, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved reaksjonen, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; og en blanding av de ovenfor nevnte opp-løsningsmidler .
Temperaturen for omsetningen mellom forbindelsen med formel (XVII) og halogeneringsmidlet varierer, avhengig av utgangsmaterialet , oppløsningsmidlet som anvendes etc., men er vanligvis fra -20 til 150 °C (fortrinnsvis fra -10 til 100 °C) .
Tiden for omsetningen mellom forbindelsen med formel (XVII) og halogeneringsmidlet varierer, avhengig av utgangs-materialforbindelsen, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen som anvendes etc, men er vanligvis fra 30 minutter til 80 timer (fortrinnsvis fra 1 time til 48 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (XVIII) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. Forbindelsen med formel (XVIII) fås f.eks. ved på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, fjerne uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte, ønskede forbindelse kan fraskilles og om nød-vendig renses ved på passende måte å kombinere en vanlig metode, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Trinn 13 er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (XIX) og utføres ved å omsette en forbindelse med formel (XVIII) med et nitreringsmiddel (f.eks. blandet syre, salpetersyre, nitroniumtetrafluorborat etc.) i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel.
Det inerte oppløsningsmidlet som kan anvendes ved omsetningen mellom forbindelsen med formel (XVIII) og nitreringsmidlet, er ikke spesielt begrenset så lenge det er inaktivt ved reaksjonen, og kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og di(etylenglykol)-dimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, di(etylenglykol), glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolv; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; organiske syrer, slik som eddiksyre og propionsyre; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; sulfolan; acetonitril; og en blanding av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler.
Temperaturen for omsetningen mellom forbindelsen med formel (XVIII) og nitreringsmidlet varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet som anvendes etc, men er vanligvis fra -20 til 100 °C (fortrinnsvis fra -10 til 50 °C) .
Tiden for omsetningen mellom forbindelsen med formel (XVIII) og nitreringsmidlet varierer, avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet som anvendes, reaksjonstemperaturen etc, men er vanligvis fra 15 minutter til 48 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 24 timer).
Etter omsetningen samles den ønskede forbindelse med formel (XIX) fra den foreliggende reaksjon opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. Forbindelsen med formel (XIX) fås f.eks. ved på passende måte å nøytralisere reaksjonsblandingen, fjerne uoppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor uoppløselige stoffer er til stede, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann etc, tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumhydrogenkarbonat etc, og avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholdte, ønskede forbindelse kan fraskilles og om nød-vendig renses ved på passende måte å kombinere en vanlig metode, f.eks. en metode som vanligvis anvendes for separasjon og rensing av organiske forbindelser, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling etc, eller kromatografi under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmakologisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerkede PPAR-y-aktiverende virkninger, insulintoleranseforbedrende virkninger, blodsukkersenkende virkninger, antiinflammatoriske virkninger, immunregulerende virkninger, aldosereduktaseinhiberende virkninger, 5-lipoksygenaseinhiberende virkninger, lipidperoksiddannelsesinhiberende virkninger, PPAR-aktiveringsvirkninger, antiosteoporosevirkninger, leukotrienantagonistiske virkninger, fettcellefremmende virkninger, kreftcelleproliferasjonsinhiberende virkninger og kalsiumantagonistiske virkninger, og kan anvendes som forhindrende og/eller terapeutiske midler for sykdommer, slik som sukkersyke, hyperlipemi, fedme, glukoseintoleranse, hypertensjon, fettlever, diabetiske komplikasjoner (inkludert retinopati, nefropati, neuropati, katarakter og koronarsykdommer), arteriosklerose, svangerskapssukkersyke, polycystik ovariesyndrom, kardiovaskulære sykdommer (slik som iskemiske hjertesykdommer), celleskade indusert ved hjelp av ikke-aterosklerotisk eller iskemisk hjertesykdom (slik som hjerneskade indusert ved slag), gikt, inflammatoriske sykdommer (inkludert artritt, smerte, pyreksi, reumatoid artritt, inflammatorisk enteritt, akne, solforbrenning, psoriasis, eksem, allergiske sykdommer, astma, G.I.-sår, kakeksi, autoimmunsykdommer og pankreatitt), kreft, osteoporose og katarakter.
Farmasøytiske preparater som omfatter en kombinasjon av forbindelsen med den ovenfor nevnte formel (I) eller deres farmakologisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse og minst én type RXR-aktivator (RXR-agonist), a-glukosidase-inhiberende middel, aldosereduktaseinhiberende middel, biguanid-legemiddel, statinforbindelse, skvalensynteseinhiberende middel, fibratforbindelse, LDL-desassimilasjonspromoter, angiotensin-omdannende, enzyminhiberende middel og FBPase-inhiberende middel
(og særlig foretrukket forhindrende og/eller terapeutiske midler for sukkersyke eller diabetiske komplikasjoner), er dessuten også anvendbare.
I det tilfellet hvor forbindelsen med den ovenfor nevnte formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes til det ovenfor nevnte terapeutiske middel eller forhindrende middel, kan den admini-streres som sådan eller ved å blande med en passende farmakologisk akseptabel eksipiens, et fortynningsmiddel etc, f.eks. gjennom oral administrering ved hjelp av tabletter, kapsler, granulater, pulvere eller siruper, eller parenteral administrering ved hjelp av injeksjoner eller suppositorier.
Disse preparatene fremstilles ved hjelp av en godt kjent metode under anvendelse av slike additiver som eksipienser (som kan omfatte organiske eksipienser, slik som sukkerderi-vater, f.eks. laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; stivelsesderivater, f.eks. maisstivelse, potetstivelse, <x-stivelse og dekstrin; cellulosederivater, f.eks. krystallinsk cellulose; gummi arabicum; dekstran; og pullulan; og uorganiske eksipienser, slik som silikatderivater, f.eks. lett kiselsyreanhydrid, syntetisk aluminiumsilikat, kalsiumsilikat og magnesiumaluminat-metasilikat; fosfater, f.eks. kalsiumhydrogen-fosfat; karbonater, f.eks. kalsiumkarbonat; og sulfater, f.eks. kalsiumsulfat), smøremidler (f.eks. stearinsyre, stearinsyre-metallsalter, slik som kalsiumstearat og magnesiumstearat; talkum; kolloidalt silika; vokser, slik som biegummi og sperma-settvoks; borsyre; adipinsyre; sulfater, slik som natriumsulfat; glykol; fumarsyre; natriumbenzoat; DL-leucin; fettsyrenatrium-salter; laurylsulfater, slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; kiselsyrer, slik som kiselsyreanhydrid og kiselsyrehydrat; og de ovenfor nevnte stivelsesderivater), bindemidler (f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, Macrogel og lignende forbindelser som de ovenfor nevnte eksipienser), desintegrasjons-midler (f.eks. cellulosederivater, slik som lavsubstituert hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, kalsium-karboksymetylcellulose og internt brodannet natriumkarboksy-metylcellulose; og kjemisk modifisert stivelse/cellulose, slik som karboksymetylstivelse, natriumkarboksymetylstivelse og brodannet polyvinylpyrrolidon), stabiliseringsraidler (som kan omfatte paraoksybenzoater, slik som -metylparaben og propylparaben; alkoholer, slik som klorbutanol, benzylalkohol og fenyletyl-alkohol; benzalkoniumklorid; fenoler, slik som fenol og kresol; timerosal; dehydroeddiksyre; og sorbinsyre), korrigeringsmidler (som kan omfatte søtningsstoffer, surningsmidler, smaksstoffer etc. som vanligvis brukes), fortynningsmidler etc.
Dosen vil variere, avhengig av sykdomstilstanden, pasientens alder, den valgte administreringsvei etc. I tilfellet med oral administrering inneholder en ønskelig enkeltenhetsdose forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde på 0,001 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,01 mg/kg kroppsvekt) som en nedre grense, og 500 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 50 mg/kg kroppsvekt) som en øvre grense. I tilfellet med intravenøs administrering inneholder en ønskelig enkeltenhetsdose forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde på
0,005 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,05 mg/kg kroppsvekt) som en nedre grense, og 50 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 5 mg/kg kroppsvekt) som en øvre grense. Det er ønskelig å administrere enkeltenhetsdosen én gang eller flere ganger gjennom dagen, avhengig av pasientens tilstand.
Beste måte å utføre oppfinnelsen på
De følgende eksempler, referanseeksempler og forsøks-eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse ytterligere .
Eksempel 1
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy]- 2, 6- dimetylfenyl)- 3-[ 4-( trifluormetyl) f enyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 187)
En blanding av 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2, 4-diondihydroklorid (288 mg), a,a,a-trifluor-p-tolylisocyanat (112 mg), trietylamin (121 mg) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet med vann. Utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med vann og etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (257 mg, smp. 206-208 °C) .
Eksempel 2
1-( 4- klorfenyl)-3-(4-[2- [4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy]- 2, 6- dimetylfenyl) tiourea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 312)
En blanding av 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (288 mg), 4-klorfenylisotiocyanat (102 mg), trietylamin (121 mg) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet med vann. Utfellingen ble isolert ved filtrering og så kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (215 mg, smp. 160-162°C).
Eksempel 3
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy]- 2, 6- dimetylfenyl)- 3-( 4- nitrofenyl) urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 192)
En blanding av 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (288 mg), 4-nitrofenylisocyanat (98 mg), trietylamin (121 mg), vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) og vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet med vann. Utfellingen ble isolert ved filtrering og så kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (182 mg, smp. 178-180 °C) .
Eksempel 4
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3- fenylurea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 9)
Tittelforbindelsen (326 mg, smp. 164,5-168,3 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), fenylisocyanat (99 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml).
Eksempel 5
1-( 2, 4- difluorofenyl)- 3-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 59)
Tittelforbindelsen (394 mg, smp. 203 °C (dek.)) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), 2,4-difluorfenylisocyanat
(94 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) .
Eksempel 6
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-( fenyl) tiourea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 286)
En blanding av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), fenylisotiocyanat (113 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat (5:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (347 mg, smp. 129,6-130,9 °C) .
Eksempel 7
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-( naftalen- l- yl) tiourea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 298)
En blanding av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), 1-naftylisotiocyanat (148 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk så stå over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:2 —► 2:1 -> 4:1 -> 1:0 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (301 mg, smp. 185,8-188,1 °C) .
Eksempel 8
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-( naftalen- l- yl) urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 103)
Tittelforbindelsen (392 mg, smp. 210,7-214,4 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), 1-naftylisocyanat (129 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml).
Eksempel 9
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-( sykloheksyl) tiourea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 284)
Tittelforbindelsen (265 mg, smp. 173,1-174,0 °C) ble erholdt ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), sykloheksylisocyanat (329 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml).
Eksempel 10
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-[ 4-( trifluormetyl)-fenyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 26)
Tittelforbindelsen (230 mg, smp. 178,6-180,2 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), a,a,oc-trifluor-p-tolylisocyanat
(144 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) .
Eksempel 11
l- benzyl- 3- ( 4- [ 2- [ 4- ( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksy-metyl] - 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) tiourea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 299)
En blanding av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), benzylisotiocyanat (248 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne, under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 -> 3:1 —> 4:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (291 mg, smp. 174,8-177,2 °C) .
Eksempel 12
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3- etylurea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 2)
Tittelforbindelsen (327 mg, smp. 226,7-230,2 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), etylisocyanat (108 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml).
Eksempel 13
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-( 2, 6- diisopropylfenyl)-urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 17)
Tittelforbindelsen (474 mg, smp. 221,5-224,9°C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), 2,6-diisopropylfenylisocyanat
(247 mg), trietylamin, (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) .
Eksempel 14
1-( adamant- l- yl)- 3-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) - fenoksymetyl]- l- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 8)
En blanding av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), 1-adamantylisotiocyanat (284 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer, ved 50 °C i 2,5 timer og så ved 80 °C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:1 -> 2:1 -> 3:1 som elueringsmiddel, og produktet ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (192 mg, smp. 164,0-166,6 °C) .
Eksempel 15
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- l- n- heksyl- 3-( 4-( trifluormetyl) f enyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 202)
En blanding av 5-[4-[6-(4-n-heksylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,39 g) , <x,a,a-trifluor-p-tolylisocyanat (0,15 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble på nytt utfelt fra en blanding av eter og diisopropyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,37 g, Rf = 0,49: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat:n-heksan =2:1 som elueringsmiddel) .
Eksempel 16
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 1- n- heksyl- 3-( 4- fluorfenyl) urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 203)
En blanding av 5-[4-[6-(4-n-heksylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,39 g), 4-fluorfenylisocyanat (0,11 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:2 som elueringsmiddel, og produktet ble på nytt utfelt fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,32 g, Rf = 0,45: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 som elueringsmiddel) .
Eksempel 17
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- l- n- heksyl- 3- fenylurea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 196)
En blanding av 5-[4-[6-(4-n-heksylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,39 g), fenylisocyanat (95 mg) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:2 som elueringsmiddel, og produktet ble på nytt utfelt fra en blanding av n-heksan og dietyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen
(0,30 g, Rf = 0,56: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 som elueringsmiddel) .
Eksempel 18
N-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) metansulfonamid ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 316)
En blanding av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), metansulfonylklorid (88 mg), trietylamin (234 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:1 4:1 -» 1:0 som elueringsmiddel, og produktet ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (159 mg,
smp. 224,8-226,5 °C).
Eksempel 19
N-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- p- toluensulfonamid
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 319)
En blanding av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), p-toluensulfonylklorid (153 mg), trietylamin (234 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 -> 4:1 som elueringsmiddel, og produktet ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter, hvorved man fikk
tittelforbindelsen (237 mg, smp. 132,0-135,6 °C) .
Eksempel 20
1-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3- fenylurea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 9)
Tittelforbindelsen (319 mg, smp. 165,3-166,8 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), fenylisocyanat (99 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml).
Eksempel 21
1-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-[ 4-( trifluormetyl)-fenyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 26)
Tittelforbindelsen (362 mg, smp. 192,5-194,1 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), a,a,a-trifluor-p-tolylisocyanat (144 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) .
Eksempel 22
1-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-[ 3-( trifluormetyl)-fenyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 25)
En blanding av 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), a,a,a-trifluor-m-tolylisocyanat (149 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 -» etylacetat som elueringsmiddel, og produktet ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og diisopropyleter (1:3), hvorved man fikk tittelforbindelsen (239 mg, smp. 161,8-163,4 °C) .
Eksempel 23
1-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-( 4- fluorfenyl) urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 29)
Tittelforbindelsen (211 mg, smp. 168,7-170,9 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), 4-fluorfenylisocyanat (109 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (4 ml).
Eksempel 24
1-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-[ 2-( trifluormetyl)-fenyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 24)
Tittelforbindelsen (452 mg, smp. 160,7-164,4 °C). ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), a,a,a-trifluor-o-tolylisocyanat (210 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) .
Eksempel 25
1-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3- n- heksylurea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 5)
En blanding av 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), n-heksylisocyanat (280 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer og fikk så stå over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat/n-heksan = 3:1 -> 4:1 -> etylacetat -» etylacetat:metanol = 15:1 som elueringsmiddel. Produktet ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2 98 mg, smp. 143,7-146,9 °C) .
Eksempel 26
1-( 3- cyanfenyl)- 3-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 41)
En blanding av 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), 3-cyanfenylisocyanat (260 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og så ved 50 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat :n-heksan = 3:1 -> etylacetat som elueringsmiddel. Produktet ble rekrystallisert fra metanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen (260 mg, smp. 148,4-154,0 °C) .
Eksempel 27
1-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3- p- tolylurea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 12)
En blanding av p-toluensyre (109 mg), difenylfosforyl-azid (209 mg), trietylamin (314 mg) og vannfritt toluen (8 ml) ble omrørt ved 80 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy] benzyl] tiazolidin-2 , 4-diondihydroklorid (400 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (4 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3/2 -> 3/1 -> etylacetat som elueringsmiddel. Produktet, som er uoppløselig i metanol, ble isolert ved filtrering og ytterligere renset ved hjelp av preparat iv reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anven-deise av acetonitril:vann = 50:50 55:45 -> 60:40 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (27 mg, smp. 173,0-175,2 °C) .
Eksempel 28
1-( adamant- l- yl)- 3-( 3- [ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 8)
En blanding av 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg), 1-adamantylisocyanat (142 mg), trietylamin (153 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:1 4:1 -> etylacetat som elueringsmiddel. Produktet, som er uopp-løselig i metanol, ble isolert ved filtrering og ytterligere renset ved hjelp av preparativ reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril:vann = 50:50 —> 60:40 -» 65:35 -> 70:30 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (66 mg, smp. 227,1-231,4°C).
Eksempel 29
1-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- 3-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5-ylmetyl) fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)-urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 72)
En blanding av piperonylsyre (133 mg), difenylfosforyl-azid (217 mg), trietylamin (314 mg) og vannfritt toluen (8 ml) ble omrørt ved 80 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-[4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy] benzyl] tiazolidin-2 , 4-diondihydroklorid (400 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (4 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og fikk stå over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:1 1:0 som elueringsmiddel. Produktet, som er uoppløselig i en blanding av metanol og diisopropyleter (5:1), ble isolert ved filtrering og ble ytterligere renset ved hjelp av preparativ reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril/vann = 50:50 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (26 mg, smp. 179,2-182,4 °C) .
Eksempel 30
1-( 3-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)- 3-[ 4-( trifluormetyl)-benzyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 82)
Til en oppløsning av 1,1'-karbonyldiimidazol (130 mg) i vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble det tilsatt 4-(trifluormetyl ) benzylamin (135 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5- [4-[6-(3-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) og trietylamin (153 mg) , og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 1 time og fikk stå ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Produktet, som er uoppløselig i metanol, ble isolert ved filtrering og ytterligere renset ved hjelp av preparativ reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril:vann = 50:50 -> 60:40 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (102 mg, smp. 127,9-132,4 °C).
Eksempel 31
1-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-[ 2-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)-etyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 174)
Til en blanding av 5-[4-[6-[4-(2-aminoetyl)fenoksy] -1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,3 g), trietylamin (65 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt 2,4-difluorfenylisocyanat
(81 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og fikk så stå i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet med vann og tetrahydrofuran, og ble så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Til resten ble det tilsatt etylacetat, og utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,2 g, smp. 161-164 °C) .
Eksempel 32
1-( 2, 6- diisopropylfenyl)- 3-[ 2-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5-ylmetyl) fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl)-etyl] ureahydroklorid ( hydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 168)
1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)etyl]urea ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 31, under anvendelse av 5-[4-[6-[4-(2-aminoetyl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,4 g) , 2,6-diisopropylfenylisocyanat (0,14 g), N,N-diiso-propyletylamin (0,18 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (15 ml). Til en oppløsning av produktet i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Til
reaksjonsblandingen ble det tilsatt dietyleter (15 ml), og denne blandingen ble omrørt i 1 time. Utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat og n-heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,4 g, smp. 153-155 °C) .
Eksempel 33
1-( adamant- l- yl)- 3-[ 2-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) etyl] urea dihydroklorid ( dihydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 165)
1-(adamant-l-yl)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-etyl]urea ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 31, under anvendelse av 5-[4-[6-
[4- (2-aminoetyl) f enoksy] -1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy] - benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,3 g), 1-adamantylisocyanat (94 mg), trietylamin (65 mg) og vannfritt N,N-dimetyl-formamid (15 ml). Til en oppløsning av produktet i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i dioksan (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran og n-heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,3 g, smp. 174-176 °°C) .
Eksempel 34
1-[ 2-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) etyl]- 3-[ 4-( trifluormetyl) - fenyl] ureahydroklorid ( hydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 172)
1-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)etyl]-3-(4-tri-fluormetylfenyl)ureahydroklorid ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 31, under anvendelse av 5- [4- [6- [4-(2-aminoetyl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy] benzyl] tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,3 g) , <x,a,a-trif luor-p-tolylisocyanat (97 mg), trietylamin (65 mg) og vannfritt N,N-dime tyl f ormamid (5 ml) . Til en oppløs-ning av produktet i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt dietyleter (50 ml), og denne blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,3 g, smp. 153-156 °C) .
Eksempel 35
4- klor- N-[ 2-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksy-metyl] - 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) etyl] benzensulfonamidhydroklorid ( hydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr.
1- 342)
Til en blanding av 5-[4-[6-[4-(2-aminoetyl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,4 g), N,N-diisopropyletylamin (0,27 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt 4-klorbenzen-sulfonylklorid (0,15 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet med vann og tetrahydrofuran, og det ble så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Til en oppløsning av resten i tetrahydrofuran
(10 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt dietyleter (10 ml), og denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ble så bestrålt med ultralyd i 30 minutter. Utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med aceton, etylacetat og n-heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,3 g, smp. 155-160 °C) .
Eksempel 36
N-[ 2-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl) etyl]- 2, 4, 6- triisopropyl-benzensulfonamidhydroklorid ( hydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 336)
Til en blanding av 5-[4-[6-[4-(2-aminoetyl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,3 g), trietylamin (0,17 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 2,4,6-triisopropyl-benzensulfonylklorid (0,17 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 som elueringsmiddel. Til en oppløsning av produktet i etylacetat (15 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,28 g, smp. 134-136 °C) .
Eksempel 37
1-[ 4-( 2-[ 2-[ 4-( 2f4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] etyl) fenyl] - 3-[ 4-( trifluormetyl)-fenyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 232)
Til en blanding av 5-[4-[6-[2-(4-aminofenyl)etoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,4 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt <x,a,a-trifluor-p-tolylisocyanat (0,17 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk så stå over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Til resten ble det tilsatt en blanding av etylacetat og dietyleter (1:1). Utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med dietyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,4 g, smp. 145-147 °C) .
Eksempel 38
1-( 4- klorfenyl)- 3- [ 4-( 2-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] etyl) fenyl] urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 235)
Til en blanding av 5-[4-[6-[2-(4-aminofenyl)etoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,4 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 4-klor-fenylisocyanat (0,15 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk så stå over natten. Reaksjonsblandingen
ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt
natriumsulfat og så konsentrert. Til resten ble det tilsatt dietyleter. Utfellingen ble isolert ved filtrering og rekrystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,37 g, smp-. 157-162 °C) .
Eksempel 39
1-[ 4-( 2-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] etyl) fenyl]- 3-( 4- nitrofenyl) ureahydroklorid ( hydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1-237)
Til en blanding av 5-[4-[6-[2-(4-aminofenyl)etoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dion (4
g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 4-nitrofenylisocyanat (0,16 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk så stå over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Til resten ble det tilsatt etylacetat. Utfellingen ble isolert ved filtrering og renset ved hjelp av preparativ normalfasevæskekromatografi med middels trykk under anvendelse av etylacetat:tetrahydrofuran = 4:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 1-[4-(2-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yl-oksy] etyl) fenyl] -3- (4 -nitrof enyl) urea. Til en oppløsning av produktet i en blanding av tetrahydrofuran og metanol (1:1, 10 ml) ble tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og tetrahydrofuran, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,16 g, smp. 170 °C (dek.)).
Eksempel 40
1-( 2, 6- diisopropylfenyl)- 3-[ 7-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- l- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] naftalen- l-yl) urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 213)
Til en blanding av 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,5 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 2,6-di-isopropylfenyl i socyanat (0,20 g), og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3/2 -> 3/1 som elueringsmiddel. Produktet ble rekrystallisert fra metanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,24 g, smp. 164-169 °C) .
Eksempel 41
1-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 7-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] naftalen- 1-yl) urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 219)
Tittelforbindelsen (0,25 g, smp. 222-224 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl] - tiazolidin-2,4-dion (0,150 g), 2,4-difluorfenylisocyanat
(0,16 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml).
Eksempel 42
1-( 7-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] naftalen- l- yl)- 3-[ 4-( trifluormetyl) f enyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 217)
Tittelforbindelsen (0,27 g, smp. 250-254 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (0,5 g), a,a,a-trifluor-p-tolylisocyanat (0,19 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml).
Eksempel 43
1- ( adamant- l- yl)-3-(7-[2-[4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) - enoksymetyl] - 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] naftalen- l- yl) urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 210)
Til en oppløsning av 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yl-oksy) -1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,5 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 1-adamantylisocyanat (0,18 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ reversfase-væskekromatograf i med høy yteevne under anvendelse av acetonitril: vann = 50:50 -» 60:40 -> 70:30 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,45 g, smp. 250 °C (dek.)).
Eksempel 44
l- benzyl- 3-( 7-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksy-metyl] - 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] naftalen- l- yl) tiourea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 300)
Til en oppløsning av 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yl-oksy) -1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,4 g) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt benzylisotiocyanat (0,24 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer og så ved 50 °C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:1 -> 3:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,36 g, Rf = 0,53: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:1).
Eksempel 45
l- benzyl- 3-( 7-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksy-metyl] - 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] naftalen- l- yl) urea
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 223)
Tittelforbindelsen (0,32 g, smp. 220-222 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(8-amino-naf talen-2 -yloksy) -1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (0,3 g), benzylisocyanat (0,08 g) og vannfritt tetrahydrofuran (6 ml).
Eksempel 46
l- benzensulfonyl- 3-( 7-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksymetyl]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] naftalen- l- yl) - urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 256)
Til en oppløsning av 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yl-oksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,4 g) i vannfritt tetrahydrofuran (8 ml) ble det tilsatt benzensulfonylisocyanat (0,22 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:1 som elueringsmiddel. Produktet ble rekrystallisert fra n-heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen (55 mg, smp. 199-205 °C) .
Eksempel 47
N-( 7-[ 2-[ 4-( 2/ 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] naftalen- l- yl)- 4- metylbenzen-sulfonamid ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 349)
En blanding av 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,4 g), p-toluensulfonylklorid (0,30 g), trietylamin (0,16 g) og vannfritt tetrahydrofuran (8 ml) ble omrørt ved 50 °C i 5 timer og så ved 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt vann, og utfellingen ble vasket med vann og tetrahydrofuran, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,14 g, smp. 137-144 °C) .
Eksempel 48
1-( 2- t- butyl- 5-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksy-metyl] - l- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksymetyl] fenyl)- 3-[ 4-( trifluormetyl) f enyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 190)
En blanding av 5-[4-[6-(3-amino-4-t-butyl)benzyloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,5 g) , a,oc,a-trifluor-p-tolylisocyanat (0,17 g) , trietylamin (0,16 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer og så ved 60 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril-.vann = 55:45 som elueringsmiddel. Produktet ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,18 g, smp. 200-202 °C) .
Eksempel 49
1-[ 2- t- butyl- 5-( 2-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksy-metyl] - 1- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] etyl) fenyl]- 3-[ 4-( trifluormetyl) f enyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 2- 205)
En blanding av 5-[4-[6-[2-(3-amino-4-t-butylfenyl)-etoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,40 g), a,a,a-trifluor-p-tolylisocyanat (0,13 g), trietylamin (0,13 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid
(8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og så ved 60 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril:vann = 57:43 inneholdende trietylamin (2 %) og eddiksyre (2 %) som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,24 g, smp. 165-167 °C) .
Eksempel 50
1-( 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 3-metyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 5- yltio]- 2, 6- dimetylfenyl)- 3-[ 4-( trifluormetyl) fenyl] urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 3-70)
En blanding av 5-[4-[5-(3,5-dimetyl-4-nitrofenyltio)-3-metyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,37 g), 10 % palladium på karbon (0,44 g), etanol (10 ml) og 1,4-dioksan (10 ml) ble kraftig omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og ble konsentrert. Til en oppløsning av resten i en blanding av vannfritt tetrahydrofuran og vannfritt N,N-dimetylformamid (2:1, 15 ml) ble det tilsatt a,a,a-trifluor-p-tolylisocyanat (0,38 g), og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 timer og så ved 60 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Til resten ble det tilsatt n-heksan, og utfellingen ble isolert ved filtrering og på nytt utfelt fra en blanding av etanol og dietyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,12 g, smp. 193-195 °C) .
Eksempel 51
1- ( 4- [ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy]- 2, 6- dimetylfenyl)- 3-( 4- metoksyfenyl) urea ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 1- 189)
Tittelforbindelsen (201 mg, smp. 229-231 °C) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (251 mg), 4-metoksyfenylisocyanat (89 mg), trietylamin (61 mg) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) .
Eksempel 52
N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] acetamid ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 1)
Trietylamin (0,36 ml) og acetylklorid (0,06 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) i vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse.av etylacetat:n-heksan = 4:1 —> 1:0 -> etylacetat:metanol = 10:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (320 mg, hvitt, amorft stoff, smp. 92-95 °C) .
Eksempel 53
N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] benzamid ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 10)
En omsetning ble utført ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 52, under anvendelse av trietylamin (0,36 ml), benzoylklorid (0,10 ml), 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mgj og vannfritt N,N-di-metylformamid (8 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:1 -> 2:1 -> 3:1 -> 4:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (247 mg, hvitt pulver, smp. 200-204 °C) .
Eksempel 54
3- klor- N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolldin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-l- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] benzamid ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 21)
En omsetning ble utført ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 52, under anvendelse av trietylamin (0,32 ml), 3-klorbenzoylklorid (0,09 ml), 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:2 — > 5:2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (232 mg, hvitt pulver, smp. 238-239 °C) .
Eksempel 55
N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] isonikotinamid ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 37)
En omsetning ble utført ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 52, under anvendelse av trietylamin (0,54 ml), isonikotinoylkloridhydroklorid (284 mg), 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt etylacetat og vann. Utfellingen ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen (306 mg, lysegult pulver, smp. 222 °C (dek.)).
Eksempel 56
N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] nikotinamid ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 36)
En omsetning ble utført ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 52, under anven-deise av trietylamin (0,49 ml), nikotinoylkloridhydroklorid (195 mg), 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt etylacetat og vann. Utfellingen ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen (297 mg, lysegult pulver, smp. 213-215 °C) .
Eksempel 57
2, 4- difluor- N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksy-metyl] - l- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] benzamid
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 19)
En omsetning ble utført ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 52, under anvendelse av trietylamin (0,32 ml), 2,4-difluorbenzoylklorid (0,10 ml), 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:1, hvorved man fikk tittelforbindelsen (251 mg, hvitt pulver, smp. 172-174 °C).
Eksempel 58
N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]-1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] sykloheksankarboksamid
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 8)
Trietylamin (0,32 ml) og etylklorformiat (0,08 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av sykloheksankarboksylsyre (0,09 ml) i vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml). Etter omrøring av blandingen i 90 minutter ble 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) tilsatt, og denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så i 90 minutter i et oljebad ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen
(262 mg, lysoransje pulver, smp. 182-184 °C) .
Eksempel 59
N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] syklopentankarboksamid
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 7)
En omsetning ble utført ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av trietylamin (0,32 ml), etylklorformiat (0,08 ml), syklopentankarboksylsyre (0,09 ml), vannfritt N,N-dimetylform-amid (8 ml) og 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Til resten ble det tilsatt vann og etylacetat, og det uoppløselige materialet ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen (236 mg, hvitt pulver, smp. 227-228 °C).
Eksempel 60
N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] naftalen- 2- karboksamid
( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 11)
En omsetning ble utført ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 52, under anvendelse av trietylamin (0,32 ml), 2-naftoylklorid (153 mg), 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) og vannfritt N,N-dimetylf ormamid (8 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt etylacetat og vann. Utfellingen ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen (337 mg, hvitt pulver, smp. 221-223 °C) .
Eksempel 61
N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl]- N- n- heksylacetamidhydro-klorid ( hydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 4)
En blanding av pyridin (356 mg), 4-dimetylaminopyridin (37 mg), eddiksyreanhydrid (112 mg), 5-[4-[6-(4-n-heksylamino-fenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2.4- dion (502 mg) og vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) ble om-rørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat : n-heksan = 3:1 som elueringsmiddel. Produktet ble behand-let med 4 N hydrogenklorid i etylacetat (20 ml), hvorved man fikk tittelforbindelsen (410 mg, smp. 125-128 °C) .
Eksempel 62
3. 5- di- t- butyl- N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksymetyl]- l- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl]- 4-hydroksybenzamid ( eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 25)
Til en blanding av 5-[4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (400 mg) og 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzosyre (204 mg) i vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,32 ml) og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydro-klorid (153 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk stå ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt trietylamin (0,10 ml) og 1-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (134 mg), og denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer og fikk stå ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 -> 3:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (176 mg, smp. 160-162 °C) .
Eksempel 63
N-[ 2-[ 4-[ 2-[ 4-{ 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksymetyl]- 1-metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] etyl] nikotinamiddihydro-klorid ( dihydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 59)
En blanding av 5-[4-[6-[4-(2-aminoetyl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,3 g), trietylamin (0,17 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til blandingen ble det tilsatt nikotinamidhydroklorid (0,1 g), og denne blandingen ble bestrålt med ultralyd i 30 minutter, omrørt ved romtemperatur i 6 timer og fikk så stå over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom en blanding av etylacetat:tetrahydrofuran (1:1) og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av væskekromatografi (LiChroprepDIOL (MERCK)) under anvendelse av etylacetat:tetrahydrofuran = 3:1 som elueringsmiddel. Til en oppløsning av det glassaktige produkt i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (5 ml), og blandingen ble bestrålt med ultralyd i 30 minutter. Utfellingen ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,15 g, lysegult pulver, smp. 176-180 °C (dek.)).
Eksempel 64
2-( 3- klorfenyl)- N-[ 2-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) - fenoksymetyl]- l- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] etyl]-acetamidhydroklorid ( hydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 56)
Tittelforbindelsen (0,17 g, melkehvitt pulver, smp. 131-134 °C) ble erholdt ved hjelp av lignende fremgangsmåter som dem som er beskrevet i eksemplene 62 og 63, under anvendelse av vannfritt trietylamin (0,106 g), 5-[4-[6-[4-(2-aminoetyl)-fenoksy]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,3 g), (3-klorfenyl)eddiksyre (0,09 g), l-etyl-3-[(3'-dimetylamino)propyl]karbodiimidhydroklorid (WSC«HC1, 0,13 g), 1-hydroksybenzotriazole (0,11 g), vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml), metanol (2 ml), 1,4-dioksan (5 ml) og 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2 ml).
Eksempel 65
3, 5- di- t- butyl- N-[ 2-[ 4-[ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksymetyl]- l- metyl- lH- benzimidazol- 6- yloksy] fenyl] etyl]- 4-hydroksybenzamidhydroklorid ( hydroklorid av eksemplifikasjonsforbindelse nr. 4- 51)
En blanding av vannfritt trietylamin (0,106 g), 5-[4-[6-[4-(2-aminoetyl)fenoksy]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-diondihydroklorid (0,3 g), vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml), 3,5-di-t-butyl-4-hydroksy-benzosyre (0,13 g) og l-etyl-3-[(3<1->dimetylamino)propyl]karbo-diimidhydroklorid (WSOHCI, 0,13 g) ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av væskekromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat : n-heksan = 4:1 som elueringsmiddel. Til en oppløsning av det glassaktige produkt i etylacetat (15 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble krystallisert i aceton, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,17 g, lysegult pulver, smp. 164-168 °C) .
Referanseeksempel 1
t- butyl- N-[ 5-( 4- amino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Til en suspensjon av vannfritt N,N-dimetylformamid
(30 ml) inneholdende natriumhydrid (0,35 g, 55 vekt%) ble det tilsatt 4-amino-3,5-dimetylfenol (1,10 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Til blandingen ble det i begrensede mengder tilsatt t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (2,29 g), og blandingen ble omrørt ved 120 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,27 g, Rf = 0,24: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate
under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:3 som elueringsmiddel) .
Referanseeksempel 2
t- butyl- N-[ 5r( 4- t- butoksykarbonylamino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 2-nitrofenyl]- N- metylkarbamat
En blanding av .t-butyl-N-[5-(4-amino-3,5-dimetyl-fenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (2,27 g), di-t-butyldikarbonat (0,59 g), trietylamin (0,59 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) ble varmet opp ved refluks i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:10 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,74 g, smp. 154-156 °C) .
Referanseeksempel 3
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- t- butoksykarbonylamino- 3, 5- dimetyl-fenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
Til en oppløsning av t-butyl-N-[5-(4-t-butoksykarbonylamino-3,5-dimetylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (1,71 g) i metanol (100 ml) ble det tilsatt 10 % palladium-på-karbon
(0,2 g). Blandingen ble kraftig omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 11 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet i filtrat ble avdampet, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,56 g, Rf = 0,14: tynnsjiktskromatografi på. en silikagelplate under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:3 som elueringsmiddel).
Referanseeksempel 4
t- butyl- N-[ 5-( 4- t- butoksykarbonylamino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 2- te-te , 4 - dioksotiazolidin- 5 - ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenyl]- N-metylkarbamat
En blanding av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonylamino-3,5-dimetylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,56 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (1,05 g), dietylcyanfosfonat (0,61 g), trietylamin (0,38 g) og vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,89 g, Rf = 0,19: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:3 som elueringsmiddel).
Referanseeksempel 5
5-[ 4-[ 6-( 4- amino- 3, 5- dimetylfenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy] benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion
En blanding av t-butyl-N-[5-(4-t-butoksykarbonylamino-3,5-dimetylfenoksy)-2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyacetylamino]fenyl]-N-metylkarbamat (1,88 g) og 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og vann tilsatt til resten. Blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,26 g, smp. 209-211 °C) .
Referanseeksempel 6
5-[ 4-[ 6-( 4- amino- 3, 5- dimetylfenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy] benzyl] tiazolidin- 2, 4- diondihydroklorid
En blanding av 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (0,25 g) og 4 N hydrogenklorid i etylacetat (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det uoppløselige produkt ble filtrert og vasket med etylacetat, hvorved man fikk det ønskede produktet (0,25 g, smp. 165-175 °C) .
Referanseeksempel 7
t- butyl- N-[ 5-( 4- t- butoksykarbonylaminofenoksy)- 2- nitrofenyl]- N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (7,7 g, Rf = 0,33: tynnsjikts-kromatograf i på en silikagelplate under anvendelse av toluen:diisopropyleter = 10:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 1, under anvendelse av t-butyl-(4-hydroksyfenyl)-karbamat (15,6 g) , t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl).-N-metylkarbamat (21 g), natriumhydrid (3,22 g, 55 vekt%) og vannfritt N,N-dimetylformamid (13 0 ml).
Referanseeksempel 8
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- t- butoksykarbonylaminofenoksy) fenyl] -N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (26,2 g, Rf = 0,37: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av c-heksan:tetrahydrofuran = 2:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 2, under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-t-butoksykarbonylaminof enoksy) -2-nitrof enyl] -N-metylkarbamat (27,7 g) , 10 % palladium på karbon (1,07 g) og en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (9:8, 170 ml).
Referanseeksempel 9
t- butyl- N-[ 5-( 4- t- butoksykarbonylaminofenoksy)- 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenyl]- N- metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (395 mg, Rf = 0,51: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 2:3 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 4, under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonylaminofenoksy)fenyl] -N-metylkarbamat
(500 mg), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (366 mg), dietylcyanfosfonat (212 mg) , trietylamin (132 mg) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml).
Referanseeksempel 10
5-[ 4- 6-( 4- aminofenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy]-benzyl] tiazolidin- 2, 4- diondihydroklorid
Til en oppløsning av t-butyl-N-[5-(4-t-butoksykarbonyl-aminof enoksy) -2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino] f enyl] -N-metylkarbamat (27,08 g) i 1,4-dioksan ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Det uopp-løselige produkt ble filtrert og vasket med etylacetat, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (14,43 g, smp. 195 °C (dek.)).
Referanseeksempel 11
t- butyl- N-[ 5-[ 4-( t- butoksykarbonyl- n- heksylamino) fenoksy]- 2-nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Til en suspensjon av natriumhydrid (1,26 g, 55 vekt%)
i vannfritt N,N-dimetylformamid (100 ml) ble det tilsatt t-butyl-N-[5-(4-t-butoksykarbonylaminofenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (12,1 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i flere minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt heksyl-bromid (6,5 g) i et isbad, og blandingen ble omrørt i 30 minutter og så ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av toluen:diisopropyleter = 100:7 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (13,8 g). Rf = 0,32: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen/diisopropyleter = 100:7 som elueringsmiddel.
Referanseeksempel 12
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-[ 4-( t- butoksykarbonyl- n- heksylamino)-fenoksy] fenyl]- N- metylkarbamat
Tittelforbindelsen (13,1 g, Rf = 0,44: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen:etylacetat = 3:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 3, under anvendelse av t-butyl-N-[5-[4-(t-butoksykarbonyl-n-heksylamino)fenoksy]-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (13,2 g), 10 % palladium på karbon (1,0 g) og en blanding av toluen: etylacetat (140 ml 1:1).
Referanseeksempel 13
5-[ 4-[ 6-( 4- n- heksylaminofenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy] benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion
En blanding av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonyl-n-heksylaminofenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (4,10 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (2,81 g), dietylcyanfosfonat (1,63 g), trietylamin (1,01 g) og vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 28 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Til resten ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (50 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 66 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og denne blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 3:2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,89 g, smp. 177-179 °C) .
Referanseeksempel 14
t- butyl- N-[ 5-( 3- t- butoksykarbonylaminofenoksy)- 2- nitrofenyl] - N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (20,1 g, Rf = 0,25: tynnsjikts-kromatograf i på en silikagelplate under anvendelse av toluen:diisopropyleter = 10:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 1, under anvendelse av t-butyl-(3-hydroksyfenyl)-karbamat (15,8 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (18,1 g) , natriumhydrid (3,3 g, 55 vekt%) og vannfritt N,N-dimetylformamid (130 ml).
Referanseeksempel 15
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 3- t- butoksykarbonylaminofenoksy) fenyl]- N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (11,7 g, Rf = 0,30: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:tetrahydrofuran = 2:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 2, under anvendelse av t-butyl-N-[5-(3-t-butoksykarbonylaminofenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (12,6 g), 10 % palladium på karbon (1,07 g) og en blanding av tetrahydrofuran, etylacetat og toluen (1:1:1, 120 ml).
Referanseeksempel 16
5- [ 4- [ 6- ( 3- aminofenoksy) - 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] - benzyl] tiazolidin- 2, 4- diondihydroklorid
t-butyl-N- [5- (3-t-butoksykarbonylaminofenoksy)-2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetylamino]fenyl]-N-metylkarbamat (16,3 9 g) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 4, under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(3-t-butoksykarbonyl-aminof enoksy) fenyl] -N-metylkarbamat (9,83 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (8,44 g), dietylcyanfosfonat (4,95 g) , trietylamin (3,07 g) og vannfritt tetrahydrofuran (200 ml) .
Til en oppløsning av dette produktet i 1,4-dioksan
(40 ml) ble tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (70 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk stå over natten. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (9,31 g, smp. 146,5-150,8 °C) .
Referanseeksempel 17
t- butyl- N-[ 5-[ 4-( 2- t- butoksykarbonylaminoetyl) fenoksy]- 2-nitrofenyl] - N- metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (12,37 g, Rf = 0,10: tynn-sj iktskromatograf i på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:8 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 1, under anvendelse av t-butyl 2-(4-hydroksyfenyl)etylkarbamat (10 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (9,3 g), natriumhydrid (2,0 g, 55 vekt%) og vannfritt N, N-dimetylf ormamid (200 ml) .
Referanseeksempel 18
t- butyl- N- [ 2- amino- 5- [ 4- ( 2- t- butoksykarbonylaminoetyl) fenoksy] - f enyl ] - N - me ty 1 ka rbama t
Den ønskede forbindelse (12,05 g, Rf = 0,74: tynn-sj iktskromatograf i på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 1:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 2, under anvendelse av t-butyl-N-[5-[4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksy]-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (12,35 g) , 10 % palladium-på-karbon (1,5 g) og en blanding av toluen og metanol (2:1, 120 ml).
Referanseeksempel 19
t- butyl- N-[ 5-[ 4-( 2- t- butoksykarbonylaminoetyl) fenoksy]- 2- [ 4-( 2, 4- diokaotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenyl]- N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (16,2 g, Rf ■ 0,11: tynnsjikts-kromatograf i på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat =2:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 4, under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-[4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksy]fenyl]-N-metylkarbamat (12 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (6,52 g), dietylcyanfosfonat (6,52 g), trietylamin (4,04 g) og vannfritt tetrahydrofuran (150 ml).
Referanseeksempel 20
5-( 4-[ 6-[ 4 -( 2- aminoetyl) fenoksy]- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- diondihydroklorid
En oppløsning av t-butyl-N-[5-[4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl ) f enoksy] -2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino] fenyl] -N-metylkarbamat (16,1 g) i trifluoreddiksyre (150 ml) ble omrørt ved 50 "C i 7,5 timer. Trifluoreddiksyren ble avdampet, og til resten ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (150 ml) og 1,4-dioksan (300 ml). Blandingen ble bestrålt med ultralyd ved romtemperatur i 4 timer og fikk stå over natten. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk den ønskede forbindelse
(11,85 g, smp. 244-247 opp).
Re feranseeksempe1 21
t- butyl 4-( 2- hydroksyetyl) fenylkarbamat
Di-t-butyldikarbonat (30,6 g) ble tilsatt til en blanding av 2-(4-aminofenyl)etanol (15 g) , trietylamin (15 g), vann (100 ml) og 1,4-dioksan (250 ml) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk så stå i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (50,2 g, smp. 104-105 °C) .
Referanseeksempel 22
t- butyl- N-[ 5-[ 2-( 4- t- butoksykarbonylaminofenyl) etoksy]- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (16,4 g, Rf = 0,46: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat: n-heksan = 1:3 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel l, under anvendelse av t-butyl-4-(2-hydroksyetyl)fenylkarbamat (10 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (10 g), natriumhydrid (3,9 g, 55 vekt%) og vannfritt N,N-dimetylf ormamid (200 ml).
Referanseeksempel 23
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-[ 2-( 4- t- butoksykarbonylaminofenyl) etoksy]-fenyl]- N- metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (11,7 g, Rf = 0,35: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 2, under anvendelse av t-butyl-N-[5-[2-(4-t-butoksykarbonylaminofenyl)etoksy]-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (16,3 g), 10 % palladium-på-karbon (2,0 g) og en blanding av toluen og metanol (3:1, 200 ml).
Referanseeksempel 24
t- butyl- N-[ 5-[ 2-( 4- t- butoksykarbonylaminofenyl) etoksy]- 2- te-te , 4 - dioksotiazolidin- 5 - ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenyl]- N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (18,3 g, Rf = 0,25: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 3:2 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 4, under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-[2-(4-t-butoksykarbonylaminofenyl)etoksy]fenyl]-N-metylkarbamat
(11,5 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (9,8 g), dietylcyanfosfonat (5,7 g), trietylamin (3,54 g) og vannfritt tetrahydrofuran (150 ml).
Referanseeksempel 25
5-( 4- [ 6-[ 2-( 4- aminofenyl) etoksy]- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion
En oppløsning av t-butyl-N-[5-[2-(4-t-butoksykarbonyl-aminof enyl ) etoksy] -2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino] fenyl]-N-metylkarbamat (18,2 g) i trifluoreddiksyre (100 ml) ble omrørt ved 70 °C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse
(9,2 g, smp. 184-188 °C) .
Referanseeksempel 26
t- butyl-( 7- hydroksynaftalen- l- yl) karbamat
di-t-butyldikarbonat (65,8 g) ble tilsatt dråpevis til en blanding av l-amino-7-naftol (24,0 g) , trietylamin (61,0 g), 1,4-dioksan (100 ml) og vann (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Til en oppløsning av resten i metanol (370 ml) ble det tilsatt natriummetoksid (7,02 g) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble nøytralisert med 2 N saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse
(32,5 g, Rf = 0,26: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate
under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 3:1 som elueringsmiddel) .
Referanseeksempel 27
t- butyl-[ 7-[ 3-( t- butoksykarbonylmetylamino- 4- nitrofenoksy]-naftalen- 1- yl) karbamat
Den ønskede forbindelse (28,8 g, Rf = 0,59: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat: n-heksan = 1:3 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 1, under anvendelse av t-butyl-(7-hydroksynaftalen-1-yPkarbamat (30,0 g) , t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (33,1 g), natriumhydrid (10,1 g, 55 vekt%) og vannfritt N,N-dimetylformamid (400 ml).
Referanseeksempel 28
t- butyl- [ 7-[ 4- amino- 3- ( t- butoksykarbonylmetylamino) fenoksy]-naftalen- l- yl] karbamat
Den ønskede forbindelse (14,2 g, Rf = 0,31: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 2, under anvendelse av t-butyl-[7-[3-(t-butoksykarbonylmetylamino)-4-nitrofenoksy]naftalen-l-yl]karbamat (15,0 g) , 10 % palladium-på-karbon (1,5 g) og en blanding av toluen og etylacetat (1:1, 160 ml).
Referanseeksempel 29
t- butyl-( 7-[ 3-( t- butoksykarbonylmetylamino)- 4-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenoksy] naftalen- l-yl ) karbamat
Den ønskede forbindelse (20,7 g, Rf = 0,31: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 1:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 4, under anvendelse av t-butyl-[7-[4-amino-3-(t-butoksykarbonylmetylamino)fenoksy]naftalen-l-yl]karbamat (14,2 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre
(9,16 g), dietylcyanfosfonat (5,31 g), trietylamin (3,30 g) og vannfritt tetrahydrofuran (280 ml).
Referanseeksempel 30
5-[ 4-[ 6-( 8- aminonaftalen- 2- yloksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy] benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion
Til en oppløsning av t-butyl-(7-[3-(t-butoksykarbonylmetylamino) -4-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetyl-amino] f enoksy] naf talen-l-yl) karbamat (20,7 g) i vannfritt tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og fikk så stå over natten. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering, vasket med dietyleter og så tørket under redusert trykk. En oppløsning av utfellingen i trifluoreddiksyre (150 ml) ble omrørt ved 70 °C i 2,5 timer og fikk så stå ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat og så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 2:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (8,78 g, Rf = 0,30: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2 som elueringsmiddel) .
Referanseeksempel 31
3- amino- 4- t- butylbenzylalkohol
En oppløsning av 3-amino-4-t-butylbenzosyre (10 g) i vannfritt tetrahydrofuran (150 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (4,0 g) i vannfritt tetrahydrofuran (150 ml) i løpet av et tidsrom på 45 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med tetrahydrofuran (150 ml), og vandig natriumhydroksidoppløsning (15 %) ble tilsatt til blandingen mens det ble avkjølt i et isbad for å dekomponere overskuddet av litiumaluminiumhydrid. Det uoppløselige materialet ble frafiltrert gjennom celitt, og oppløsningsmidlet i filtratet ble avdampet under redusert trykk, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (8,41 g, Rf = 0,55: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 1:3 som elueringsmiddel).
Referanseeksempel 32
2-( 3- amino- 4- t- butylfenyl) etanol
En oppløsning av metyl-2-(3-amino-4-t-butylfenyl)acetat (11,1 g) i vannfritt tetrahydrofuran (70 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (4,0 g) i vannfritt tetrahydrofuran (150 ml) i løpet av et tidsrom på 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med tetrahydrofuran (150 ml), og vandig natriumhydroksidoppløsning (15 %) ble tilsatt til blandingen mens det ble avkjølt i et isbad for å dekomponere overskuddet av litiumaluminiumhydrid. Det uoppløselige materialet ble frafiltrert gjennom celitt, og oppløsningsmidlet i filtratet ble avdampet under redusert trykk, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (10,2 g, Rf = 0,49: tynnsjiktskromato-graf i på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan .-etylacetat = 1:3 som elueringsmiddel).
Referanseeksempel 33
t- butyl- N-[ 5-( 3- amind- 4- t- butyl) benzyloksy- 2- nitrofenyl]-N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (2,01 g, Rf = 0,43: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat: n-heksan = 1:2 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 1, under anvendelse av 3-amino-4-t-butylbenzylalkohol (5,09 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat
(7,40 g), natriumhydrid (1,24 g, 55 vekt%) og vannfritt N,N-dimetylformamid (120 ml).
Referanseeksempel 34
t- butyl- N-[ 5-( 3- amino- 4- t- butylfenyl) etoksy- 2- nitrofenyl]- N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (2,61 g, Rf = 0,53: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat: n-heksan = 1:2 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 1, under anvendelse av 2-(3-amino-4-t-butylfenyl)etanol (5,03 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (6,78 g), natriumhydrid (1,14 g, 55 vekt%) og vannfritt N,N-dimetylf ormamid (120 ml).
Referanseeksempel 35
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 3- amino- 4- t- butyl) benzyloksyfenyl]- N-metylkarbamat
En blanding av t-butyl-N-[5-(3-amino-4-t-butyl)benzyl-oksyf enyl]-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (3,02 g), natriumditionitt (4,90 g), natriumbikarbonat (5,91 g), 1,4-dioksan (75 ml) og vann (15 ml) ble varmet opp ved refluks i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,30 g, Rf = 0,35: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 1:1 som elueringsmiddel) .
Referanseeksempel 36
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 3- amino- 4- t- butylfenyl) etoksyfenyl]- N-metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (2,42 g, Rf = 0,14: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 2, under anvendelse av t-butyl-N-[5-(3-amino-4-t-butylfenyl)etoksy-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (2,50 g), 10 % palladium-på-karbon (0,25 g) og en blanding av toluen og etylacetat (1:1, 50 ml).
Referanseeksempel 37
t- butyl- N-[ 5-( 3- amino- 4- t- butyl) benzyloksy- 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenyl]- N- metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (1,66 g, Rf = 0,53: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 1:2 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 4, under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(3-amino-4-t-butyl)benzyloksyfenyl]-N-metylkarbamat (1,86 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (1,44 g), dietylcyanfosfonat (0,84 g), trietylamin (0,52 g) og vannfritt tetrahydrofuran (40 ml).
Referanseeksempel 38
t- butyl- N-[ 5-[ 2-( 3- amino- 4- t- butylfenyl) etoksy- 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenyl]- N- metylkarbamat
Den ønskede forbindelse (3,20 g, Rf = 0,40: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan:etylacetat = 1:2 som elueringsmiddel) ble erholdt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i referanseeksempel 4, under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(3-amino-4-t-butylfenyl) etoksyfenyl]-N-metylkarbamat (2,33 g) , 4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (2,36 g), dietylcyanfosfonat (1,37 g), trietylamin (0,85 g) og vannfritt tetrahydrofuran (45 ml).
Referanseeksempel 39
5- [ 4-[ 6-( 3- amino- 4- t- butyl) benzyloksy- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy] benzyl] tiazolidin- 2, 4- diondihydroklorid
Til en oppløsning av t-butyl-N-[5-(3-amino-4-t-butyl)-benzyloksy-2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetyl-amino]fenyl]-N-metylkarbamat (1,60 g) i en blanding av 1,4-dioksan og etanol (1:1, 20 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og fikk så stå over natten. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,28 g, smp. 152-157 °C) .
Referanseeksempel 40
5- [ 4-[ 6-[ 2-( 3- amino- 4- t- butylfenyl) etoksy- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl] tiazolidin- 2, 4- diondihydroklorid
Til en oppløsning av t-butyl-N-[5-[2-(3-amino-4-t-butylfenyl)etoksy-2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino] fenyl]-N-metylkarbamat (3,08 g) i 1,4-dioksan (30 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (30 ml). Blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Til denne blandingen ble det tilsatt ytterligere etanol (40 ml), og oppløsningen fikk stå i 6 dager. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk den
ønskede forbindelse (2,48 g, smp. 163-167 °C) .
Referanseeksempel 41
2- klormetyl- 5-( 3, 5- dimetylfenyltio)- 3- metyl- 3H- imidazo[ 4, 5-b] pyridin
En blanding av 3,5-dimetylbenzentiol (41,3 g), 6-klor-2-metylamino-3-nitropyridin (56,1 g), kaliumkarbonat (207 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (300 ml) ble omrørt ved 80 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Til en oppløsning av resten i en blanding av etanol og toluen (1:1, 600 ml) ble det tilsatt 10 % palladium-på-karbon (41,1 g), og blandingen ble kraftig omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt glykolsyre (68,4 g), og blandingen ble varmet opp ved 150 °C i 1,5 time, 3 N saltsyre (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble så varmet opp ved refluks i 1 time.
. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med vandig natriumbikarbo-natoppløsning (10 %). Utfellingen ble isolert ved filtrering, vasket med vann og etylacetat og så tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 5-(3,5-dimetylfenyltio)-2-hydroksymetyl-3-metyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin. En oppløsning av produktet i tionylklorid (150 ml) ble omrørt i et bad ved 80 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat og så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne
under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (54,3 g, smp. 87-90 °C).
Referanseeksempel 42
2- klormetyl- 5-( 3, 5- dimetyl- 4- nitrofenyltio)- 3- metyl- 3H- imidazo-[ 4, 5b] pyridin
Til en blanding av 2-klormetyl-5-(3,5-dimetylfenyltio)-3- metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (2,54 g) , svovelsyre (5 ml) og eddiksyre (45 ml) ble det tilsatt salpetersyre (0,52 ml) i et isbad. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat og så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:n-heksan = 1:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,53 g, smp. 133-135 °C) .
Referanseeksempel 43
5-[ 4-[ 5-( 3, 5- dimetyl- 4- nitrofenyltio)- 3- metyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 2- ylmetoksy] benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion
Til en suspensjon av natriumhydrid (0,12 g, 55 vekt%) i N,N-dimetylformamid (6 ml) ble det tilsatt 5-(4-hydroksybenzyl)-tiazolidin-2,4-dion (0,31 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2-klormetyl-5-(3,5-dimetyl-4-nitro-fenyltio)-3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,51 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (14 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og nøytralisert med 3 N saltsyre og natriumbikarbonat, og så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,39 g, Rf = 0,60: tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel).
Testeksempel
Blodsukkersenkende effekt
Blodprøver ble tatt fra halevenen til KK-mus (alder 4-5 måneder) med sukkersyke, etterfulgt av måling av deres blod-sukkernivåer. Etter å ha fordelt musene i grupper (med 4 mus hver) slik at det gjennomsnittlige blodsukkernivå i hver gruppe var det samme, ble deretter muselaboratoriepulverkost (F-l, Funabashi Farms) fremstilt slik at den inneholdt 0,01 % av testforbindelsen, gitt til musene i 3 dager. Gruppene med mus som ble gitt testforbindelse, ble betegnet som legemiddeldose-gruppene. Det bør legges merke til at en gruppe som ble gitt laboratoriekost som ikke inneholder testforbindelsen, ble betegnet som kontrollgruppe. Blodprøver ble tatt fra halevenen til musene 3 dager senere, og glukosekonsentrasjonen i plasmaet erholdt ved hjelp av sentrifugalseparasjon, ble målt med et glukoseanalyseapparat (Glucoloader, A & T Corp.). Den gjennomsnittlige reduksjon i blodsukkerverdi (%) ble bestemt i henhold til den følgende ligning:
Blodsukkerreduksjonsverdi (%) = (gjennomsnittlig blodsukkerverdi i kontrollgruppe - gjennomsnittlig blodsukkerverdi i legemiddel-dosegruppe) x 100/(blodsukkerverdi i kontrollgruppe)
Av resultatene ovenfor ble det klart påvist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser utmerkede blodsukkersenkende virkninger.
Preparateksempler
Pulvere av hver bestanddel angitt ovenfor ble blandet godt og sendt gjennom en 60 mesh sikt (mesh-standarder er i overensstemmelse med Tyler-standardene). Det resulterende pulver fylles i en gelatinkapsel (nr. 3) for å fremstille kapselen.
Pulvere av hver bestanddel angitt ovenfor blandes godt og presses til en tablett. Kapselen kan om nødvendig belegges med sukker eller en film.
Pulvere av hver bestanddel angitt ovenfor blandes godt, fuktes med rent vann og granuleres så med en kurvgranulerings-maskin, etterfulgt av tørking, hvorved man får et granulat.
Industriell anvendbarhet
Forbindelsene med den ovenfor nevnte formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse eller deres farmakologisk akseptable salter har utmerkede insulintoleranseforbedrende virkninger, blodsukkersenkende virkninger, antiinflammatoriske virkninger, immunregulerende virkninger, aldosereduktaseinhiberende virkninger, 5-lipoksygenaseinhiberende virkninger, lipidperoksiddannelsesinhiberende virkninger, PPAR-aktiverende virkninger, antiosteoporosevirkninger, leukotrienantagonistiske virkninger, fettcellefremmende virkninger, kreftcelleproliferasjonsinhiberende virkninger og kalsiumantagonistiske virkninger, og kan anvendes som forhindrende og/eller terapeutiske midler for slike sykdommer som sukkersyke, hyperlipemi, fedme, glukoseintoleranse, hypertensjon, fettlever, diabetiske komplikasjoner (inkludert retinopati, nefropati, neuropati, katarakter og koronarsykdom), arteriosklerose, svangerskapssukkersyke, polycystik ovariesyndrom, kardiovaskulære sykdommer (slik som iskemiske hjertesykdommer), celleskade indusert ved hjelp av ikke-aterosklerotisk eller iskemisk hjertesykdom (slik som hjerneskade indusert ved slag), gikt, inflammatoriske sykdommer (inkludert artritt, smerte, pyreksi, reumatoid artritt, inflammatorisk enteritt, akne, solforbrenning, psoriasis, eksem, allergiske sykdommer, astma, G.I.-sår, kakeksi, autoimmunsykdommer og pankreatitt), kreft, osteoporose og katarakter.
Farmasøytiske preparater som omfatter kombinasjonen av de ovenfor nevnte forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse eller deres farmakologisk akseptable salter og en RXR-aktivator, er dessuten også anvendbare.

Claims (42)

1. Aminderivat, karakterisert ved at det har formel (I): hvor: Ri er en karbamoylgruppe (som kan ha én substituent a, beskrevet senere), en tiokarbamoylgruppe (som kan ha én substituent a, beskrevet senere), en sulfonylgruppe (som har én substituent a, beskrevet senere) eller en karbonylgruppe (som har én substituent a, beskrevet senere); R2 og R3 er hver et hydrogenatom eller en Ci-Ci0-alkylgruppe; Wi, W2 og W3 er hver en enkeltbinding eller en Ci-Cs-alkylengruppe; X, Y og Q er hver et oksygenatom eller et svovelatom; Z er en gruppe =CH- eller et nitrogenatom; Ar er en benzenring eller en naftalenring; L er fra 1 til 4 substituenter på Ar-ringen, og substituenten eller hver substituent er et hydrogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe; substituent a er (i) en Ci-Cio-alkylgruppe, (ii) en Ci-C6-halogenalkylgruppe, (iii) en C3-Cio-sykloalkylgruppe, (iv) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y, beskrevet senere), (v) en naftylgruppe, (vi) en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y, beskrevet senere, på fenyldelen), (vii) en pyridylgruppe eller (viii) en fenylsulfonylgruppe; substituent y er (i) en Ci-C6~alkylgruppe, (ii) en Ci-C6-halogenalkylgruppe, (iii) en Ci-C6-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe, (viii) en C3-Ci0-sykloalkylgruppe eller (ix) en Ci-C4-alkylendioksygruppe; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
2. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er en karbamoylgruppe (som har én substituent a), en tiokarbamoylgruppe (som har én substituent a), en sulfonylgruppe (som har én substituent a) eller en karbonylgruppe (som har én substituent a).
3. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er en karbamoylgruppe (som har én substituent a).
4. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er en karbonylgruppe (som har én substituent a).
5. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R2 er et hydrogenatom.
6. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R2 er en Ci-C6~alkylgruppe.
7. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C6~alkylgruppe.
8. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe.
9. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R3 er en Ci-C2_alkylgruppe.
10. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at Wi, W2 og W3 hver er en enkeltbinding eller en Ci-C4-alkylengruppe.
11. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at Wi og W2 hver er en enkeltbinding eller en Ci-C4-alkylengruppe, og W3 er en C1-C2-alkylengruppe.
12. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at Wi og W2 hver er en enkeltbinding eller en Ci-C2-alkylengruppe, og W3 er en metylengruppe.
13. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at X er et oksygenatom eller et svovelatom, Y er et oksygenatom og Q er et svovelatom.
14. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at X er et oksygenatom, Y er et oksygenatom og Q er et svovelatom.
15. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, karakterisert ved at Z er en gruppe =CH-.
16. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, karakterisert ved at Z er et nitrogénatom.
17. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-16, karakterisert ved at Ar er en naftalenring.
18. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-16, karakterisert ved at Ar er en benzenring.
19. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-18, karakterisert ved at L er et hydrogenatom.
20. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-19, karakterisert ved at substituent a er (i) en Ci-Cs-alkylgruppe, (ii) en Cs-Cio-sykloalkylgruppe, (iii) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (iv) en naf tylgruppe, (v) en f enyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen), (vi) en pyridylgruppe eller (vii) en fenylsulfonylgruppe.
21. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-19, karakterisert ved at substituent a er (i) en Ci-C4-alkylgruppe, (ii) en C5-Cio-sykloalkylgruppe, (iii) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y), (iv) en naftylgruppe, (v) en benzylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen) eller (vi) en pyridylgruppe.
22. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-19, karakterisert ved at substituent a er en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) .
23. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-22, karakterisert ved at substituent y er (i) en Ci-C6-alkylgruppe, (ii) en Ci-C2-halogenalkylgruppe, (iii) en Ci-C4-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe eller (viii) en C1-C4-alkylendioksygruppe.
24. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-22, karakterisert ved at substituent y er (i) en Ci-C6-alkylgruppe, (ii) en trifluormetylgruppe, (iii) en C1-C4-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe eller (viii) en C1-C4-alkylendioksygruppe.
25. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-22, karakterisert ved at substituent y er (i) en Ci-C4-alkylgruppe, (ii) en trifluormetylgruppe, (iii) et halogenatom eller (iv) en nitrogruppe.
26. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at: Ri er en karbamoylgruppe (som kan ha én substituent a), en tiokarbamoylgruppe (som kan ha én substituent a), en sulfonylgruppe (som har én substituent a) eller en karbonylgruppe (som har én substituent a); R2 er et hydrogenatom eller en Ci-Cio-alkylgruppe; R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe; Wi, W2 og W3 er hver en enkeltbinding eller en C1-C4-alkylengruppe; X er et oksygenatom eller et svovelatom, Y er et oksygenatom og Q er et svovelatom; Z er en gruppe =CH-; Ar er en benzenring; L er fra 1 til 4 substituenter på Ar-ringen, og substituenten eller hver substituent er et hydrogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe; substituent a er (i) en Ci-C8-alkylgruppe, (ii) en C5-Cio-sykloalkylgruppe, (iii) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (iv) en naftylgruppe, (v) en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen) , (vi) en pyridylgruppe eller (vii) en fenylsulfonylgruppe .
27. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at: Ri er en karbamoylgruppe (som har én substituent a), en tiokarbamoylgruppe (som har én substituent a), en sulfonylgruppe (som har én substituent a) eller en karbonylgruppe (som har én substituent a); R2 er et hydrogenatom eller en Ci-Ci0-alkylgruppe; R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe; Wi og W2 er hver en enkeltbinding eller en Ci-C4-alkylengruppe, og W3 er en Ci-C2-alkylengruppe; X er et oksygenatom eller et svovelatom, Y er et oksygenatom og Q er et svovelatom; Z er en gruppe =CH-; Ar er en benzenring; L er fra 1 til 4 substituenter på Ar-ringen, og substituenten eller hver substituent er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe; substituent a er (i) en Ci-Ca-alkylgruppe, (ii) en C5-Cio-sykloalkylgruppe, (iii) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (iv) en naftylgruppe, (v) en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen) , (vi) en pyridylgruppe eller (vii) en fenylsulfonylgruppe; og substituent y er en Ci-C6~alkylgruppe, (ii) en trifluormetylgruppe, (iii) en Ci-C4-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe eller (viii) en Ci-C4-alkylendioksygruppe.
28. Aminderivatforbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at: Ri er en karbamoylgruppe (som kan ha én substituent a), en tiokarbamoylgruppe (som kan ha én substituent a) eller en sulfonylgruppe (som har én substituent a); R2 og R3 er et hydrogenatom eller en Ci-Cio-alkylgruppe; Wi, W2 og W3 er hver en enkeltbinding eller en Ci-C8-alkylengruppe; X, Y og Q er hver et oksygenatom eller et svovelatom; Z er en gruppe =CH- eller et nitrogenatom; Ar er en benzenring eller en naftalenring; L er fra 1 til 4 substituenter på Ar-ringen, og substituenten eller hver substituent er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe; substituent a er (i) en Ci-Cio-alkylgruppe, (ii) en Ci-C6-halogenalkylgruppe, (iii) en C3-Ci0-sykloalkylgruppe, (iv) en fenylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y) , (v) en naf tylgruppe, (vi) en f enyl-Ci-C4-alkylgruppe (som kan ha fra 1 til 3 substituenter y på fenyldelen), (vii)en pyridylgruppe eller (viii) en fenylsulfonylgruppe; og substituent y er (i) en Ci-C6-alkylgruppe, (ii) en Ci-C6-halogenalkylgruppe, (iii) en Ci-C6-alkoksygruppe, (iv) et halogenatom, (v) en hydroksylgruppe, (vi) en cyangruppe, (vii) en nitrogruppe, (viii) en C3-Ci0-sykloalkylgruppe eller (ix) en Ci-C4-alkylendioksygruppe.
29. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-etylurea, 1-(adamant-l-yl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-urea, 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-fenylurea, 1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)urea, 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -1-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-2,6-dimetylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)urea, 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benziraidazol-6-yloksy] fenyl-l-n-heksyl-3-(4-fluorfenyl)urea, 1-(2,6-diisopropylfényl)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetylfenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-naftalen-l-yl)urea, l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-l-yl) - urea, 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(c-heksyl)-tiourea, l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-l-yl)-tiourea, 1-(4-klorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-2,6-dimetylf enyl) tiourea, N-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)metansulfonamid, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-fenylurea, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy] fenyl)-3-[2-(trifluormetyl )fenyl]urea, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[4-(trifluor- metyl) fenyl]urea, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl) - urea, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[4-(trifluormetyl) benzyl] urea, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]acetamid, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-N-n-heksylacetamid, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]syklopentan-karboksylsyreamid, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]benzamid, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]naftalen-2-karboksylsyreamid, 2.4- difluor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-benzamid, 3-klor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]benzamid, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]nikotinamid, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]isonikotinamid, 3.5- di-t-butyl-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-etyl]-4-hydroksybenzamid, 2-(3-klorfenyl)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-etyl]acetamid og N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]etyl]nikotinamid, eller farmakologisk akseptable salter derav.
30. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-etylurea, 1-(adamant-l-yl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymety]]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-urea, 1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]-fenyl)etyl]urea, l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl) - fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]naftalen-l-yl)-urea, 1-(4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(c-heksyl)tiourea, N-(4-[2-[4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)metansulfonamid, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-fenylurea, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[2-(trifluormetyl) fenyl] urea, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-[4-(trifluormetyl) fenyl]urea, 1-(3-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)-urea, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]acetamid, N-[4-[2-[4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]syklopentan-karboksylsyreamid, N-[4-[2-[4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]benzamid, 2,4-difluor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksymetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]-benzamid, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]nikotinamid, N-[4-[2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]isonikotinamid og N-[2-[4- [2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-metyl] -l-metyl-lH-benzimidazol-6-yloksy]fenyl]etyl]nikotinamid, eller farmakologisk akseptable salter derav.
31. Farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse sammen med en bærer eller fortynner, karakterisert ved at den farmakologisk aktive forbindelse er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller esterderivat derav.
32. Forbindelse for anvendelse som et medikament, karakterisert ved at den er som definert i hvilket som helst av kravene 1-30, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller esterderivat derav.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forbedring av insulintoleranse. •
34. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for senking av blodsukker.
35. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av sukkersyke, diabetiske komplikasjoner eller svangerskapssukkersyke.
36. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av sykdommer som lar seg behandle eller forhindre ved inhiberingen av 5-lipoksygenase.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av sykdommer som lar seg behandle eller forhindre ved inhiberingen av lipidperoksiddannelse.
38. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av sykdommer som lar seg behandle eller forhindre ved hjelp av PPAR-aktivering.
39. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av kreft.
40. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for fremming av fettcellevekst.
41. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 eller et farmakologisk akseptabelt salt eller esterderivat derav i kombinasjon med en RXR-aktivator.
42. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-30 eller et farmakologisk akseptabelt salt eller esterderivat derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse i kombinasjon med en RXR-aktivator for forhindring eller behandling av kreft.
NO20014847A 1999-04-07 2001-10-05 Aminderivatforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater. NO321158B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9998199 1999-04-07
PCT/JP2000/002216 WO2000061581A1 (fr) 1999-04-07 2000-04-06 Derives amine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014847D0 NO20014847D0 (no) 2001-10-05
NO20014847L NO20014847L (no) 2001-12-07
NO321158B1 true NO321158B1 (no) 2006-03-27

Family

ID=14261854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014847A NO321158B1 (no) 1999-04-07 2001-10-05 Aminderivatforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6562849B1 (no)
EP (1) EP1167366B1 (no)
KR (1) KR100588284B1 (no)
CN (1) CN1162427C (no)
AT (1) ATE466861T1 (no)
AU (1) AU757729B2 (no)
BR (1) BR0009594A (no)
CA (1) CA2369971A1 (no)
CZ (1) CZ300691B6 (no)
DE (1) DE60044342D1 (no)
ES (1) ES2343104T3 (no)
HK (1) HK1039940B (no)
HU (1) HUP0200996A3 (no)
ID (1) ID30498A (no)
IL (2) IL145759A0 (no)
MX (1) MXPA01010108A (no)
NO (1) NO321158B1 (no)
NZ (1) NZ514662A (no)
PL (1) PL351878A1 (no)
RU (1) RU2221796C2 (no)
TR (1) TR200103183T2 (no)
TW (1) TW550264B (no)
WO (1) WO2000061581A1 (no)
ZA (1) ZA200108174B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032988A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Composition pharmaceutique
WO2003033494A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Benzimidazole derivative
AU2003220855A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-13 Sankyo Company, Limited Medicinal antitumor composition
AU2003229734B2 (en) 2002-05-08 2009-02-19 Pila Pharma Ab Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives
AU2003246187A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Sankyo Company, Limited MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING DIURETIC AND PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) Gamma ACTIAVTOR
WO2004013109A1 (ja) * 2002-08-02 2004-02-12 Sankyo Company, Limited レゾルシノール誘導体
US7521465B2 (en) * 2003-01-17 2009-04-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Diphenyl ether derivatives
US7781464B2 (en) * 2003-01-17 2010-08-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic diphenyl ethers
US20050026844A1 (en) 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
US7087576B2 (en) * 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
EP1765311A4 (en) 2004-03-16 2009-04-29 Univ California REDUCTION OF NEPHROPATHY WITH INHIBITORS OF SOLUBLE EPOXY HYDROLASE AND EPOXYEICOSANOIDS
CA2584342C (en) 2004-10-20 2013-04-30 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JP4887368B2 (ja) * 2005-10-13 2012-02-29 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 新規ヘテロ環化合物
US20070185055A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Guang Liang Jiang Method for treating cachexia with retinoid ligands
TW200838512A (en) 2007-02-08 2008-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Crystalline forms of a thiazolidinedione compound and manufacturing methods thereof
US20110124692A1 (en) * 2008-07-31 2011-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
EP2311834A4 (en) * 2008-07-31 2011-11-02 Daiichi Sankyo Co Ltd CRYSTAL OF A THIAZOLIDINE CONNECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CA2781800A1 (en) 2009-11-26 2011-06-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for manufacturing a 6-substituted 1-methyl-1h-benzimidazole derivative and an intermediate of said method
US9376727B2 (en) 2010-05-25 2016-06-28 Qiagen Gaithersburg, Inc. Fast results hybrid capture assay and associated strategically truncated probes
WO2015160772A1 (en) * 2014-04-15 2015-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-benzoimidazolyl modulators of tgr5
KR101480674B1 (ko) * 2014-07-03 2015-01-09 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
KR101496094B1 (ko) * 2014-07-04 2015-02-25 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
KR101496096B1 (ko) * 2014-07-17 2015-03-02 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5727290A (en) 1989-05-15 1990-12-18 Hyperion Catalysis International Surface treatment of carbon microfibers
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CZ282548B6 (cs) 1992-01-22 1997-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmaceutický přípravek
WO1994015901A1 (en) 1993-01-11 1994-07-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
TW268952B (no) 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO1994022846A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JP3300869B2 (ja) 1993-08-09 2002-07-08 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
CA2146701A1 (en) * 1994-04-11 1995-10-12 Takashi Fujita Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use
CA2159938A1 (en) * 1994-10-07 1996-04-08 Hiroaki Yanagisawa Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
EP0800503B1 (en) 1994-12-30 2000-05-10 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Novel trienoic retinoid compounds and methods
CZ293016B6 (cs) * 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPH09165371A (ja) * 1995-10-09 1997-06-24 Sankyo Co Ltd 複素環化合物を含有する医薬
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
WO1998029120A1 (en) 1996-12-31 1998-07-09 The Salk Institute For Biological Studies Treatment of liposarcomas using a combination of thiazolidinediones and retinoid x receptor selective agonists
RU2111002C1 (ru) * 1997-07-02 1998-05-20 Зволинский Юрий Антонович Средство зволинского, обладающее иммунотропной, ранозаживляющей и антимикробной активностью и способ его получения
CN1255386C (zh) * 1997-10-08 2006-05-10 三共株式会社 有取代稠合杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014847D0 (no) 2001-10-05
ZA200108174B (en) 2003-01-06
HK1039940A1 (en) 2002-05-17
US20030078426A1 (en) 2003-04-24
HK1039940B (en) 2010-08-27
TR200103183T2 (tr) 2002-05-21
IL145759A0 (en) 2002-07-25
PL351878A1 (en) 2003-06-30
CN1354750A (zh) 2002-06-19
MXPA01010108A (es) 2002-06-04
ES2343104T3 (es) 2010-07-23
AU3670800A (en) 2000-11-14
ATE466861T1 (de) 2010-05-15
KR100588284B1 (ko) 2006-06-09
EP1167366A4 (en) 2003-05-28
WO2000061581A1 (fr) 2000-10-19
DE60044342D1 (de) 2010-06-17
AU757729B2 (en) 2003-03-06
RU2221796C2 (ru) 2004-01-20
NZ514662A (en) 2004-01-30
TW550264B (en) 2003-09-01
CN1162427C (zh) 2004-08-18
CZ300691B6 (cs) 2009-07-15
EP1167366B1 (en) 2010-05-05
EP1167366A1 (en) 2002-01-02
BR0009594A (pt) 2002-06-04
HUP0200996A2 (hu) 2002-12-28
CA2369971A1 (en) 2000-10-19
CZ20013592A3 (cs) 2002-03-13
HUP0200996A3 (en) 2003-01-28
NO20014847L (no) 2001-12-07
ID30498A (id) 2001-12-13
US6562849B1 (en) 2003-05-13
KR20010108458A (ko) 2001-12-07
IL145759A (en) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321158B1 (no) Aminderivatforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater.
EP1496052B1 (en) Novel aminobenzamide derivative
CA2516407C (en) Heteroarylcarbamoylbenzene derivatives
RU2340605C2 (ru) Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
USRE45670E1 (en) Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
AU763731B2 (en) Hydrochloride of fused-heterocycle compound
US20100016295A1 (en) Preparation and Use of Biphenyl Amino Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
HK1049325A1 (en) Ppar (gamma) modulators
JP2009514837A (ja) グルコキナーゼ調節物質としてのトリシクロ置換アミド
EP0979823B1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
JP4197387B2 (ja) アミン誘導体化合物
JP2002179568A (ja) アミン誘導体化合物を含有する糖尿病予防剤、治療剤
AU2013318962A1 (en) Coumarin derivative
JP2002145778A (ja) Ｇｒｋ阻害剤
EP4442692A1 (en) Imidazothiazole derivative, preparation method therefor, and application thereof
WO2007047432A1 (en) Sulfonamide derivatives as modulators of ppar
JP2004217654A (ja) 縮合ｎ含有へテロ環化合物及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees