NO320703B1

NO320703B1 - Nye ribose-substituerte aromatiske amider, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende disse.

Info

Publication number: NO320703B1
Application number: NO20015058A
Authority: NO
Inventors: Michel Klich; Branislav Musicki; Jacques Demassey
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1999-04-19
Filing date: 2001-10-18
Publication date: 2006-01-16
Also published as: EA004304B1; EA200101100A1; AP2001002312A0; FR2792320B1; WO2000063222A3; NO20015058L; YU80301A; FR2792320A1; HUP0200778A3; IL146018A0; AU769514B2; PL354192A1; ZA200108627B; KR20020008155A; CA2363945A1; TR200103009T2; HK1046690A1; UA72919C2; NZ515108A; ID30562A

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår nye aromatiske amider som er substituert

med en ribose, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse som legemidler.

En gjenstand for oppfinnelsen er forbindelsene med den generelle formel (I):

hvor

Rt betegner et rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, O-alkyl-, O-alkenyl- eller O-alkynylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, og som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom; et fenyl - eller benzylradikal; en Ci-C6-alkoksy/CrC6-alkoksy-Ci-Cfi-alkyl 5- eller 6-leddet heterosyklus med N, O eller S; eller et NH2-,

NHalkp eller NHOalk2-radikal, hvor alkt og alk2 betegner et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer,

R2 betegner et hydrogenatom eller et halogenatom,

R3 betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer eller et halogenatom,

R4 betegner et NHR - eller NHOR"-radikal, hvor R' eller R" er like eller ulike og betegner

et rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl-, alkenyl- eller alkynylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer; eller et fenylradikal,

Rs betegner et hydrogenatom eller et O-alkyl-radikal inneholdende inntil 8 karbonatomer,

R* betegner et alkyl eller CH2-0-alkyl-radikal, hvor alkyl betegner et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer,

R7 betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer,

eller R* og R? danner en ring sammen med karbonatomet som bærer dem,

og deres addisjonssalter med baser.

Som eksempler på salter med baser kan nevnes saltene dannet med aminer som f.eks. arginin og lysin, og saltene dannet med Na<+->, K<+->, NH;j<+-> og N(alk)3<+->ioner, hvor alk3 betegner et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer.

Hva angår definisjonen av substituentene, vil:

- alkyl-, alkenyl- eller alkynylradikalet fortrinnsvis være metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, decyl eller dodecyl, vinyl, allyl, etynyl, propynyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl, og

- halogenet fortrinnsvis være fluor eller klor eller brom.

En mer avgrenset gjenstand for oppfinnelsen er forbindelsene med den generelle formel (I) hvor Rj betegner et alkylradikal inneholdende inntil 4 karbonatomer, for eksempel et radikal

forbindelsene med den generelle formel (I) hvor R] betegner et fenylradikal; forbindelsene med formel (I) hvor R2 betegner et hydrogenatom; forbindelsene med den generelle formel (I) hvor R3 betegner et metylradikal; forbindelsene med formel (I) hvor R3 er et OCH-radikal; forbindelsene med formel (I) hvor R$ og R7 betegner et metylradikal eller et etylradikal, samt forbindelsene hvor R$ og R7 danner et syklopentylradikal sammen med karbonatomene som bærer dem.

Blant de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen kan nevnes forbindelsene med formel (I) hvor R4 betegner et NH-0-CH2-CsCH-radikal.

Særlig foretrukne forbindelser er - [7R-(7a, 8p\ 9p, 10a)]-(2-propynyloksy)-karbamat av 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-8-metyl-2-okso-3-(benzoylamino)-2H-1-benzopyran-7-yl]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-yl og - [7R-(7a, 8p\ 9p\ 10a)]-(2-propynyloksy)-karbamat av 7-[4-hydroksy-8-metyl-3-[(2-metyl-1 -okso-propyl)amino]-2-okso-2H-l-bertzopyran-7-yl]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-yl.

Oppfinnelsen har helt spesielt som sin gjenstand forbindelsene hvis fremstilling er beskrevet nedenfor i den eksperimentelle del og ganske spesielt forbindelsen fremstilt i eksempler 10 og 11. Forbindelsene med den generelle formel (I) oppviser en meget god antibiotisk aktivitet på anaerobe gram<+->bakterier som f.eks. stafylokokker, streptokokker, pneumokokker, enterokokker og listeria.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes som legemidler for behandling av smittestoff-sensitive infeksjoner, spesielt infeksjoner forårsaket av stafylokokker, som f.eks. stafylokokk-septikemier, ondartet facial eller kutan stafylokokkemi, pyodermatitis, septiske eller væskende sår, byller, miltbrann, flegmoner, erysipelas og akne, stafylokokkemier som f.eks. primativ angina eller akutt angina etter influensa, bronkopneumoni, pulmonal suppurasjon, streptokokkemi som f.eks. akutt angina, otitis, sinusitis, scarlatina og pneumokokkemi som f.eks. pneumoni, bronkitt og difteri.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også aktive overfor infeksjoner forårsaket av smittestoffer som f.eks. Haemophilus influenzae.

Oppfinnelsen angår også de farmasøytiske preparater som inneholder minst ett av de ovenfor angitte legemidler som aktiv bestanddel.

Disse preparater kan administreres oralt, rektalt, parenteralt eller lokalt som en topisk påføring på huden og slimmembraner, men den foretrukne administreringsmetode er oral administrering eller administrering ved injeksjon. Preparatene kan være faste stoffer eller væsker, og de kan fremstilles i de farmasøytiske former som det er vanlig å benytte innen humanmedisinen, f.eks. som uovertrukkede eller sukkerovertrukkede tabletter, gelatinkapsler, granuler, stikkpiller, injiserbare preparater, salver, kremer eller geler. De fremstilles etter de vanlig benyttede metoder. Den eller de aktive bestanddeler kan innlemmes i de eksipienter som det er vanlig å benytte i disse farmasøytiske preparater, som f.eks. talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kokossmør, vandige eller ikke-vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glykoler, forskjellige fuktemidler, dispergeirngsmidler eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler.

Disse preparater kan også tilberedes i form av et pulver for oppløsning i en egnet bærer, f.eks. apyrogent, sterilt vann.

Dosen som administreres, varierer med tilstanden som skal behandles, pasienten, administreringsmetoden og den valgte forbindelse. Den kan f.eks. være på mellom 50 mg og 3000 mg pr. døgn ved administrering oralt eller ved injeksjon til voksne mennesker, hva de foretrukne forbindelser angår.

Gjenstand for oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I), hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse med den generelle formel (II):

omsettes med en forbindelse med den generelle formel f R1— c—h ai hvor Ri er som ovenfor angitt, og Hal betegner et halogenatom, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel (III): som omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel:

Oppfinnelsen angår også, som nye kjemiske forbindelser, forbindelsene med formler (II) og (III). I en foretrukken utførelse er Hal et kloratom.

Forbindelsene med formel (II), som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles som angitt nedenfor i den eksperimentelle del. Fremstillingen av forbindelsene med formel (II) som beskrives i den eksperimentelle del, kan illustreres som følger:

Med oppfinnelsen tilveiebringes likeledes en fremgangsmåte som kjennetegnes ved at en forbindelse med den generelle formel (V):

hvor substituentene har de ovenfor angitte betydninger, og OM betegner et blokkert hydroksylradikal, omsettes med en forbindelse med formelen RjCOHal, hvor Ri har de

ovenfor angitte betydninger, og Hal betegner et halogenatom, hvoretter det foretas omsetning med et middel som frigjør OH-funksjonen, hvorved den tilsvarende forbindelse med formel (I) fås:

Forbindelsene med formel (V) som anvendes som utgangsmaterialer, er nye forbindelser, og også de er gjenstand for oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (V) kan fremstilles etter den fremgangsmåte som er beskrevet i den eksperimentelle del. Den eksperimentelle del er som følger.

Fremstillin<g> 1: 4,7-dihydroksy-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-l-benzopyran-2-on TriimArCÆN^gN.Cl"

30,86 ml anilin innføres ved 10 °C i 138 ml av en 36%-ig oppløsning av saltsyre. En oppløsning inneholdende 23,32 g natriumnitrat og 123 ml vann tilsettes, mens temperaturen holdes mellom 0 °C og 5 °C. Det fas en oppløsning som holdes ved 5 °C i 45 minutter. Det oppnås et produkt som anvendes som sådant nedenfor.

Trinn B: 4,7-dihydroksy-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-1 -benzopyran-2-on

33,75 g 4,7-dihydro-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on innføres i 1,1 liter etanol. Det tilsettes 138,3 g natriumacetat, etterfulgt av 150 ml av produktet fremstilt i trinn A. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i 30 minutter, og 460 ml vann tilsetttes. Omrøringen fortsettes i 1 time. Det oppnådde produkt skylles med vann eller metylcyanid og med eter. Etter tørking fås 87,34 g av det ønskede produkt.

Fremstillin<g> 2: syklisk 2,3-karbonat og l-(2,2,2-trikloretanimidat av 6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-Iykso-heksopyranose

Trinn A: syklisk 2,3-karbonat av 6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-lykso-heksopyranose

50 g 6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-lykso-heksopyranose innføres i 21 diklor-1,2-etan. 44,3 g karbonyldiimidazol tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 3 timer og 30 minutter, hvoretter temperaturen tillates å falle tilbake til omgivelsenes temperatur og det foretas konsentrering. Det fås 120 g produkt som

kromatograferes på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og aceton i forholdet 9:1. Det oppnås på denne måte 23,19 g av det ønskede produkt. Trinn B: syklisk 2,3-karbonat og l-(2,2,2-trikloretanimidat) av 6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-tykso-heksopyranose 276 mg cesiumkarbonat, 18,17 g av produktet fremstilt i trinn A og 16 ml triklormetancyanid innføres i 250 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer. 7 ml triklormetancyanid tilsettes. Omrøringen fortsettes i 1 time, og det oppnådde produkt bringes til tørrhet under eluering med en blanding av sykloheksan og etylacetat (5:5). Det oppnås på denne måte 27,01 g av den ønskede forbindelse. Eksempel 1: Syklopropyl-karbaminsyre-3'-ester av N-[7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-syklopropanamid Trinn A: T-Kl^-O-karbonyl-å-deoksy-S-C-metyl^-O-metyl-a-L-Iykso-heksopyranosyl)oksy]]-4-hydroksy-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-l-benzopyran-2-on 36,7 g av produktet fra Fremstilling 1 og 25 g av produktet fra Fremstilling 2 innføres i 500 ml metylenklorid. Det tilsettes 1,2 ml BF3, Et20. Det foretas omrøring i 20 timer ved 20 °C. 100 ml vann tilsettes, hvoretter det foretas omrøring, filtrering og dekantering. Utfellingen vaskes med metylenklorid og dekanteres. De organiske faser vaskes med vann, slås sammen, tørkes og konsentreres. Det tilsettes så 500 ml etyleter. Omrøring foretas i 1 time ved 20 °C og deretter i 15 minutter ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fraskilles, og det foretas skylling og vasking med etyleter. Det fås på denne måte 30 g av det ønskede produkt (71%). Trinn B: 3-amino-7-[(2,3-0-karbonyl-6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-a-L-Iykso-heksopyranosyl)oksy]]-4-hydroksy-8-metyl-2H-1 -benzopyran-2-on 30 ml vann, 1,8 g natriumacetat og 1,7 g ditionitt tilsettes til en suspensjon inneholdende 1,5 g av produktet fra det foregående trinn og 15 ml etanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes til koking med tilbakeløpskjøling over et tidsrom av 30 minutter, hvoretter blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 10 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres og bringes så til 20 °C, hvoretter det foretas kjøling til 0 °C, etterfulgt av separasjon, innknaing i etyleter, separasjon og tørking. På denne måte oppnås det ønskede produkt (858 mg). Trinn_C:N-[7-[(2,3-0-karbonyl-6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-syklopropankarboksamid 20 ml etylacetat tilsettes till g av produktet fra det foregående trinn. Reaksjonsblandingen tritureres med en spatel. 250 mg pyridin tilsettes. Det tilsettes så 256 mg syklopropankarboksylsyreklorid. Det foretas omrøring i 1 time og 30 minutter ved 20 °C. Deretter foretas fortynning med 100 ml etylacetat og 50 ml vann. Det foretas dekantering, vaskning med surt natriumkarbonat, med vann og med saltsyre, med påfølgende tørking, filtrering og konsentrering. Det oppnådde produkt kromatograferes på silika under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (1:1). På denne måte fås det ønskede produkt. Trinn D: Syklopropyl-karbaminsyre-3-ester av N-[7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-syklopropanamid 82 ul syklopropylamin og 283 ul l,8-diazabisyklo[5,4,0]-undec-7-en tilsettes til en oppløsning inneholdende 453 mg av produktet fra det foregående trinn og 10 ml DMF. Omrøring foretas i 20 timer ved 20 °C. En fortynnet oppløsning av mononatirumfosfat helles inn. Det foretas ekstraksjon med etylacetat, med påfølgende vasking med vann, tørking, filtrering og konsentrering. Det fås 563 mg produkt, som kromatograferes under eluering med en blanding av heptan og etylacetat i forholdet 30-70. Det foretas så eluering med metanol. Det fås 312 mg produkt som knas inn i en blanding av etylacetat og metanol i forholdet 8:2. Etter separasjon og konsentrering fås 113 mg av det ønskede produkt. Rf = 0,18 heptan/etylacetat 30:70.

Eksempel 2: (l-metyletoksy)-karbaniinsyre-3'-ester av N-[7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-syklopropan-karboksamid

102 mg natriumhydrid tilsettes til en suspensjon inneholdende 237 mg isopyloksyaminhydroklorid og 7,5 ml DMF. Blandingen omrøres i 1 time ved 20 °C. 0,25 ml trietylamin og produktet fremstilt i trinn C i eksempel 1 tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50 °C i 3 timer, hvoretter 150 mg DMAP tilsettes, og temperaturen holdes ved 50 °C natten over. Det tilsettes så 150 mg DMAP og 132 mg isopyloksyaminhydroklorid.

Omrøring foretas i 20 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen bringes til 20 °C og helles deretter over i en 1 N oppløsning av iskjølt saltsyre, hvoretter det foretas ekstraksjon med etylacetat, vasking med vann, tørking, filtrering og konsentrereing. Det fås 253 mg produkt, som kromatograferes på silika under eluering med en blanding av heptan og etylacetat i forholdet 3:7. Det fås 48 mg av det ønskede produkt. Rf - 0,15.

Eksempel 3: (2-propynyloksy)-karbaminsyre-3'-ester av N- [7- [(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-meryl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-ylJ-syklopropan-karboksamid

1,0 ml av en 3 molar oppløsning av LiC104 i Et20 tilsettes til en suspensjon inneholdende 302 mg av produktet fremstilt i trinn C i eksempel 1 og 5 ml etyleter. Blandingen tritureres og anbringes deretter under ultralyd i 15 minutter. Det foretas omrøring i 5 timer, og 15 ml av en oppløsning av LiC104 i Et20 tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved 20 °C, fortynnes med etylacetat og vaskes med vann, etterfulgt av tørking, filtrering og konsentrering. Det fås 365 mg produkt som kromatograferes på silika under eluering med heksan/etylacetat (4:6) og deretter med en blanding av metanol og etylacetat i forholdet 40:60. Det fås 36 mg av det ønskede produkt.

Fremstilling 3: 3-amino-7-ff6-dcoksv-5-C-metvl-4-O-metvl-3-0-l 1(2-propynyloksy)aminolkarbonyl]-2-0-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-2-on Trinn A: 7-[[6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyI-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-3-0[(trietylsily)oksy]-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

28,0 g produkt P, fremstilt som angitt nedenfor, underkastes hydrogenering under redusert trykk i nærvær av palladium på karbon. Palladiumet frafiltreres, og det foretas skylling med THF og deretter konsentrering under redusert trykk. Det fås 32,48 g produkt, som renses på silika under eluering med en blanding av heksan og etylacetat i forholdet 6:4.

Trinn B: 7-[[6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-2-0- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-3-0-t(trietylsilyl)oksy]-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-hydroksy-8-metyI-3-(fenylazo)2H- l-benzopyran-2-on

3,54 g anilin tilsettes til 143 ml 1N saltsyreoppløsning ved 0 °C. Blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C, og en oppløsning av 2,9 g natriumnitritt i 30 ml vann tilsettes. En oppløsning av 14,39 g natriumacetat i 150 ml vann tilsettes. Det foretas omrøring i 15 minutter, hvoretter en oppløsning inneholdende produktet fra det foregående trinn i 150 ml etanol tilsettes. Det omrøres i 15 minutter ved 0 °C, og 300 ml AcOEt tilsettes. Det foretas dekantering, vasking med surt natriumfosfat, tørking og konsentrering. Det fås 34 g produkt, som renses ved kromatografering på silika under eluering med heksan og deretter med en blanding av heksan og etylacetat i forholdet 60:40. Det fås 17,55 g produkt.

Trinn C: 7-[[6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-2-0- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oksy]-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-hydroksy-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-l-benzopyran-2-on

57,5 ml av en molar oppløsning av B114NF i THF tilsettes til en oppløsning inneholdende produktet fremstilt i det foregående trinn i 400 ml THF. Det foretas omrøring i 5 timer ved 0 °C. Reaksjonsblandingen vaskes med en mettet oppløsning av

NaH2P04, og det foretas dekantering, konsentrering og tørking. Det fås 34 g produkt, som renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding av 60 deler heksan og 40 deler AcOEt. Det fås 17,55 g av det ønskede produkt.

Trinn D; 7-[[6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-3-0-[[(2-propynyloksy)-amino]karbonyl]-2-0-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-hydroksy-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-1 -benzopyran-2-on

a) 17,55 g av produktet fra det foregående trinn oppløses ved 0 °C i 250 ml metylenklorid. 9,62 g DMAP og 9 g paranitrofenolklorformiat tilsettes. Blandingen

omrøres 1 time, og 1,40 g paranitrofenolklorformiat tilsettes. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk.

b) I en andre kolbe under nitrogen ved 0 °C oppslemmes

propargyloksylaminhydroklorid i 250 ml DMF. Det tilsettes 6,7 g natriumhydrid.

Reaksjonsblandingen holdes omrørt i 1 time, hvoretter produktet fremstilt i trinn a), til hvilken den før nevnte oppløsning tilsettes, tas opp i 250 ml DMF ved 0 °C. Reaksjonsblandingen holdes omrørt i 1 time og helles deretter over i en blanding av en vandig oppløsning av surt natriumfosfat og etyleter. Det foretas så filtrering, vaskning med eter og tørking. Det fås 16,06 g av det ønskede produkt.

Trinn E: 3-amino-7-[[6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-3-0-[[(2-propynyloksy)-ammo]karbonyl3-2-0-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2H-1 -benzopyran-2-on

En suspensjon inneholdende 16 g av produktet fra det foregående trinn, 22,7 g natriumditionitt, 10,7 g natriumacetat, 400 ml vann og 90 ml etylalkohol neddykkes i et oljebad ved 85 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 60 minutter og filtreres deretter. Filtratet holdes i et isbad i 2 timer, hvoretter det foretas separasjon og de oppnådde krystaller vaskes med vann. Etter tørking fås 10,26 g av det ønskede produkt.

Produkt P: 7-ff6-deoksv-5-C-metvl-4-Q-mervl-2-0-rtetrahvdro-2H-Dvran-2-vn-3-0-(trietylsilyl>-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-(difenylmetoksy)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

Trinn A: 4-(difenylmetoksy)-8-metyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-y 1)-2H-1 -benzopyran-2-on

55 g 4-hydroksy-8-metyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-y 1)-2H-1 -benzopyran-2-on innføres i 250 ml vannfritt dimetylformamid oppvarmet til 40 °C, og en oppløsning av 58,3 g difenyldiazometan i 250 ml DMF tildryppes. Tilsetningen strekker seg over 3 timer, mens temperaturen holdes ved 40 °C. Flere 3 g porsjoner difenyldiazometan tilsettes på ny, og det foretas omrøring i 1 time ved 40 °C. Reaksjonsblandingen helles over i 21 svovelsyreetyleter. Den organiske oppløsning vaskes med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, med en 0,1 M natriumkarbonatoppløsning, med vann og med saltoppløsning, hvoretter det foretas inndampning til tørrhet. Residuet omrøres i en blanding (1:2) av isopropyleter og heksan, hvoretter det foretas fraskillelse og tørking av den uoppløselige del. Det fås 20,5 g av det ønskede produkt.

TLC CH2Cl2-AcOEt (95-5). Rf = 0,44

Trinn B: 4-(difenylmetoksy)-7-hydroksy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

35 ml av en 0,9 M oppløsning av saltsyre i metanol settes til en oppløsning inneholdende en blanding av 20 g av produktet fra trinn A, 100 ml diklormetan og 100 ml metanol. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, og oppløsningsmidlene avdampes. Residuet dispergeres i absolutt etanol nedkjølt til 0 °C. Den uoppløselige del fraskilles, hvoretter den skylles med iskjølt alkohol og deretter med svovelsyreetyleter og tørkes. Det oppsamles 15,53 g produkt, som dispergeres i eter, fraskilles og tørkes. Det fås 14,54 g av det ønskede produkt.

NMR lH (300 MHz, CDC13, ppm)

5 2,31 (s, 3H); 5,62 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,78 (d, 1H; J=Jiz), 7,75 (d, 1H, J=_Hz), 6,99 til 7,10 (m, _H), 7,30 til 7,42 (m, _H).

Trinn C: 7-[[6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-(difenylmetoksy)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

En blanding av 91,13 g av produktet fra trinn B, 58,6 g 6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-lykso-heksopyranose og 80 g trifenylfosfin i 900 ml diklormetan nedkjøles til 0 °C. 60 ml diisopropylazodikarboksylat tildryppes. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. 34 g trifenylfosfin og 25 ml diisopropylazodikarboksylat tilsettes. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. 34 g trifenylfosfin og 25 ml diisopropylazodikarboksylat tilsettes, og blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, hvoretter det foretas kromatografering under eluering med en blanding (95:5) av toluen og isopropylalkohol. Etter sammenslåing av fraksjonene, inndampning av oppløsningsmidler og omkrystallisering fra isopropyleter fås 86,33 g av det ønskede produkt.

NMR <!>H (300 MHz, CDC13, ppm)

8 1,13 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 3,38 (d, 1H), J=10 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,64 (d, 1H, J=l,5 Hz), 6, (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,39 (m, 10H).

TrjnnJD: 7-[[6-deoksy-5-C-me heksopyranosyl]oksy]-4-(difenylmetoksy)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

26,6 g imidazol og 70,15 ml diisopropyletylamin tilsettes til en oppløsning nedkjølt til 0 °C og inneholdende 80 g av produktet fra det foregående trinn og 600 ml diklormetan. 33,5 ml trietylsilylklorid tildryppes. Det foretas omrøring i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med en vandig 1 M oppløsning av natriumdihydrogenfosfat, med vann og med saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Det oppsamles 98,58 g produkt, som renses ved

kromatografering på silika under eluering med en blanding (0,8-1%) av diklormetan og aceton. Det fås 46,5 g produkt.

NMR <l>H (300 MHz, CDCl3-d6, ppm)

5 0.60 (q,_H, J= _Hz}, 0.74(q, _H, J= _H2) , 0.97{t, _H, J=

_Hz), 1.00(t, _H, J=_Hz), 1.10(s, 3H), 1.32<s, 3H), 2.24(s,

2H), 2.74(s, 1H), 3.31(d, 1H, J= _Hz), 3.54(s, 3H), 4.07 (m,

1H), 4.29(dd, 1H, J= Hz), 5.50(s, 1H), 5.65(df 1H, J= Hz), 6.35{sf 1H>, 7.28(d, 1H, J=Hz),7.81(d, 1H, J=Hz) , 7.40(m).

Trinn E: 74[6-deok^y-5-C-metyl-4-O-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-0-(trietylsilyl)-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-(difenylmetoksy)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on 19 ml dihydropyran og 400 mg PTSA tilsettes til en oppløsning inneholdende 67 g av produktet fra det foregående trinn og 11 diklormetan. Blandingen omrøres i 40 minutter ved romtemperatur, og 300 mg PTSA tilsettes. Etter 30 minutter tilsettes 100 mg PTSA og deretter ytterligere 100 mg PTSA. Omrøringen fortsettes i ytterligere 20 minutter, hvoretter det innføres finmalt natriumhydrogenkarbonat. Det foretas omrøring i 10 minutter, og reaksjonsblandingen fortynnes med en blanding av heksan og etylacetat (1:2). Det vaskes så med vann og med saltoppløsning, hvoretter det foretas tørking etterfulgt av filtrering og avdampning av oppløsningsmidlene. Det oppnådde produkt kromatograferes under eluering med en blanding av heptan og etylacetat (4:1). 77,9 g av det ønskede produkt fås.

NMR *H (300 MHz, DMSO-d6, ppm)

8 0.64(q, _H, J= _Hz), 0.73(q, _H, J= _Hz), 0.95 to 1.32(_H), <:>2.25(s, _H), 2.27{s, _H), 3.30(d, _H, J= Hz), 3.4(d, _H, J=

Hz), 3.50{m, 2H), 3.93(m, 2H), 3.53(s, _H), 3.54{s, _H), 4.04

to 4.15, 4.36(dd, _H, J= _Hz), 4.94{1), 4.96(b), 5.50{bs, H), 5.65(bs)f 6.37(s, 1H) , 7.15(d, _H, J=_Hz), 7.19(d, _HH, J=

Hz), 7.81(m, 1H), 7.30 to 7.44, 1.47 to 2.00.

Eksempel 4: (2-propynyloksy)-karbaminsyre-3'-ester av N-[7-[(6-deoksy-5-C-meryl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-benzamid

60 jil trietylamin og 50 ^1 benzylklorid tilsettes til en oppløsning inneholdende 200 mg av produktet fira Fremstilling 3 og 4 ml metylenklorid. Blandingen omrøres i 1 time og 30 minutter ved 0 °C. Temperaturen tillates å øke til 20 °C. Reaksjonsblandingen helles over i en blanding av is og mononatriumfosfat, hvoretter det foretas ekstraksjon med metylenklorid, tørking, filtrering og konsentrering. 400 ml metanol tilsettes ved 20 °C, og 40 mg TsOH, H20 tilsettes. Det foretas omrøring i 2 timer ved 20 °C, etterfulgt av fortynning med metylenklorid, vasking med vann, tørking, filtrering og konsentrering. Det foretas 90 mg produkt. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat, hvoretter det foretas tørking, filtrering og konsentrering. Det fås 75 mg produkt. De 90 mg og de 75 mg produkt slås sammen. Det foretas kromatografering på silika under eluering med metylenklorid, etylacetat og eddiksyre i forholdet 80:20:1. Det fås 105 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 5: (2-propynyloksy)-karbaminsyre-3,-ester av 7-i(6-deoksy-6-C-metyl-4-0- metyl-a-L-mannopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-3-[l-<metoksyimiBo)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-on

139 mg 2-metoksyiminopropansyre og 250 mg pentafluorfenol oppløses ved

20 °C i 10 ml metylenklorid. 270 mg DCC oppløst i 10 ml metylenklorid tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer og 30 minutter ved 20 °C, hvoretter det foretas filtrering. Filtratet konsentreres og oppløses så på ny i 10 ml DMF. 5ml av den således oppnådde oppløsning omrøres ved 20 °C under nitrogenatmosfære, og 250 mg av produktet fra Fremstilling 3 tilsettes. Det foretas omrøring i 16 timer ved 20 °C, hvoretter det foretas fortynning med metylenklorid, vasking med vann, tørking, filtrering og konsentrering. Det oppnådde residuum oppløses i 5 ml metanol ved 20 °C. 80 mg TsOH tilsettes, og blandingen omrøres i 5 timer ved 20 °C. Reaksjonsblandingen renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding av metylenklorid, etylacetat og eddiksyre (80:20:1) og deretter med en blanding av heksan og etylacetat (50:50). Det fås 100 mg av det ønskede produkt. Rf = 0,1.

Eksempel 6: N-f7-[f6-deoksv-5-C-mervl-4-O-meryl-3-0-ffr2-propvnvloksvV amino]karbonyll-a-L-lykso-heksopyranosylloksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-1- benzopyran-3-yl]-2-(2-pyridinylmetoksy)acetamid

Trinn A: et<y>l-2-[(2-<py>ridin<y>l)-metoks<y>]-acetat

0,530 g natriumhydrid tilsettes over et tidsrom av 20 minutter ved 0 °C til en oppløsning av 1 g 2-hydroksymetylpyridin og DMF. 1,6 ml kloretylacetat tilsettes ved 0 °C. 2 ml av en oppløsning av surt natriumfosfat helles inn, hvoretter reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde produkt kromatograferes på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (90:10). Det oppnås 4,5 g produkt, som kromatograferes på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (90:10). Det oppnådde produkt renses, og det fås 1,30 g av det ønskede produkt.

Trinn B: 2-[(pyridinyl)-metoksy]-eddiksyre

3,7 ml av en 2 N natriumkarbonatoppløsning tilsettes til en oppløsning inneholdende 1,3 g av produktet fremstilt i det foregående trinn og 10 ml etanol. Blandingen omrøres i 1 time, og reaksjonsblandingen innstilles på pH < 7 ved tilsetning av en 1 N saltsyreoppløsning, hvoretter det foretas konsentrering under redusert trykk, opptak i aceton og filtrering. Moderniten konsentreres, og det fås 1,01 g av det ønskede produkt.

TrinnC: N-[7-[[6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-3-0-[[(2-propynyloksy)-amino]karbonyl]- a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-1 - benzopyran-3-yl]-2-(2-pyridinylmetoksy)acetamid

0,2 g av produktet fra Fremstilling 3, 0,065 g av produktet fra trinn B, 0,053 g HOBT og 0,075 g EDCS og 6 ml metylenklorid omrøres i 30 minutter. Etter inndampning til tørrhet fås et produkt som kromatograferes på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (90:10). Det fås 148 mg produkt som tas opp i metanol, og 40 mg PTSA tilsettes. Det oppnådde produkt kromatograferes under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (90:10). Det fås 0,110 g av det ønskede produkt.

Eksempel 7: (2-propynyloksy)-karbaminsyre-3'-ester av N-[7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-meryl-a-l^lykso-heksopyranosyl)oksyl-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-[(l,2,5-tiadiazol-3-yl)oksy]-acetamid

Trinn A: 2-[l,2,5-tiadiazol-3-yt)oksy]-eddiksyre

5,93 ml av en 2 N natriumkarbonatoppløsning tilsettes til en oppløsning inneholdende 1 g av etylesteren av 2-[l,2,5-tiadiazol-3-yl)oksy]-eddiksyre og 5 ml etanol. Blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen innstilles på pH 5-6 ved tilsetning av en 1 N saltsyreoppløsning, hvoretter den konsentreres. Det fås 1,054 g produkt. Kromatografering foretas på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (90:10).

Trinn B: (2-propynyloksy)-karbaminsyre-3'-ester av N-[7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-me1yl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-[(l,2,5-tiadiazol-3-yl)oksy]-acetamid

0,105 g av produktet fra det foregående trinn helles ved 0 °C over i 10 ml metylenklorid. 2 dråper DMF tilsettes, hvoretter 0,126 ml oksalylklorid tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter, konsentreres under redusert trykk og tas opp i metylenklorid. 0,164 ml pyridin og 0,200 g av produktet fra Fremstilling 3 i 10 ml metylenklorid tilsettes. Blandingen omrøres i 20 minutter. Reaksjonsblandingen helles over i en iskjølt oppløsning av natriumklorid, hvoretter det foretas ekstraksjon med

metylenklorid og tørking. Det fas et produkt som kromatograferes på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (90:10). Det fås 76 mg produkt, som tas opp i 4 ml metanol. 22 mg PTSA tilsettes, og blandingen omrøres i 30 minutter, med påfølgende konsentrering under redusert trykk. Det oppnådde produkt renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (95:5). Det fås 30 mg av det ønskede produkt.

Fremstilling 4: 6-deoksv-5-C-etvl-6-C-metvl-4-0-metvl-2.3-0-(l-metvletvliden)-L-lyksoheksopyranose

Trinn A: [4S-[4-o>, 5-a<S<*>)]]-p,M»etyl-2,2-dimetyl-5-(hydroksymetyl)-a-metoksy-l,3-dioksolan-4-etanol

400 ml 1 M etylmagnesiumbromid oppløst i THF innføres i 250 ml tetrahydrofuran (THF), og blandingen omrøres i 15 minutter. Det innføres så 25,2 g 8-lakton av 2-O-metyl-3,4-0-(l-metyletyliden)-L-arabinonsyre og 126 ml THF. Blandingen omrøres i 1 time og 30 minutter, mens reaksjonsblandingen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i 480 g av en blanding av is og vann (1:1) og omrøres i 15 minutter. Den vandige fase dekanteres, og 80 g natriumklorid tilsettes til denne. Den vandige fase ekstraheres på ny med metylenklorid. De organiske faser (THF + metylenklorid) slås sammen, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes deretter til tørrhet under vakuum i et bad ved 50 °C. Etter tørking fas 32,9 g av det ønskede produkt.

Trinn B: 8-lakton av 5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-2,3-0-(l-metyletyliden)-L-lyksonsyre

450 ml dimetylsulfoksid (DMSO), 246 ml trietylamin (TEA) og 45,6 g av produktet oppnådd i trinn A innføres i 450 ml metylenklorid. 90 g pyridin-trioksid-sulfidkompleks tilsettes porsjonsvis, mens temperaturen holdes lavere enn 30 °C. Omrøringen fortsettes i 2 timer og 30 minutter. 500 ml eter innføres deretter, og reaksjonsblandingen helles så over i 500 g av en blanding av is og vann (1:1). Etter dekantering ekstraheres den vandige fase på ny med 500 ml eter. De organiske faser slås sammen, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under vakuum. Det fås 66 g produkt. Fornyet ekstraksjon foretas 3 ganger med 250 ml eter, og det vaskes med 150 ml vann. De organiske faser slås på ny sammen, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes så til tørrhet under vakuum. Det fas 39 g av det ønskede produkt. TrinnC: 6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-2,3-0-(l-metyletyliden)-L-lyksoheksopyranose 39 g av produktet fra det foregående trinn innføres i 390 ml tetrahydrofuran (THF). Reaksjonsblandingen nedkjøles til 0 °C, hvoretter det innføres 120 ml av en 1,5 M oppløsning av DIBAH i toluen, mens temperaturen holdes ved 0 °C. Blandingen omrøres i 1 time og 30 minutter, mens temperaturen tillates å øke. 500 ml av en 1 M vandig oppløsning av natrium- og kalium-dobbeltartrat helles over i reaksjonsblandingen, mens temperaturen holdes lavere enn 20 °C. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Etter dekantering ekstraheres den vandige fase på ny, med metylenklorid. De organiske faser slås sammen (THF + metylenklorid), tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes så til tørrhet. Det fås 38,46 g av det ønskede produkt. Trinn D: 6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-L-lyksoheksopyranose

67,7 g av produktet fra det foregående trinn og 183 ml 0,1 N svovelsyre innføres i 183 ml vann. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 70 °C i 2 timer og 30 minutter og temperatures tillates deretter å vende tilbake til romtemperaturen. Det tilsettes så bariumkarbonat for å innstille pH-verdien på ca. 7-8. Mediet filtreres og skylles deretter med 60 ml vann. Filtratet konsentreres under vakuum ved 45 °C. Residuet tas opp i 50 ml etylacetat og inndampes deretter til tørrhet under vakuum. Operasjonen gjentas tre ganger, hver gang med 50 ml AcOEt. Den oppnådde olje oppløses i 50 ml metylenklorid. På ny filtreres mediet Etter avdampning av metylenkloridet fås 55,87 g produkt Produktet tas opp i 80 ml eter, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter produktet fraskilles, skylles med den minst mulige mengde eter og deretter tørres i en ovn under vakuum ved 45 °C. Det oppnås 28,32 g av det ønskede produkt. Smeltepunkt -100 °C.

EKSEMPEL 8: N-f7-ff6-deoksv-5-C-etvl-6-C-met<y>l-4-0-met<y>l-3-O-f(S-met<y>l-lH-pyrrol-5-yl)karbonyl)-a-L-lykso-heksopyranosyl]oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-metylpropanamid

Trinn A: Syklisk 2,3-karbonat av 6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-L-lyksoheksopyranose

En blanding av 3,083 g 6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-L-lyksoheksopyranose og 50 ml metylenklorid nedkjøles til 0 °C. 3,4 g 1,1-karbonyldiimidazol og 0,168 ml l,8-diazo-bisyklo-[5-4-0]-undec-7-en tilsettes, hvoretter blandingen helles over i 30 ml av en IM oppløsning av natriumhydrogenfosfat og det foretas ekstraksjon med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, tørkes, filtreres og konsentreres. Det oppnås 4,09 g produkt i uren form, hvilket produkt anvendes som sådant i det neste trinn.

Trinn B: Syklisk 2,3-karbonat og l-(2,2,2-trikloretanimidat av 6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-O-metyl-L-lyksoheksopyranosid

3,05 g trikloracetonitril dryppes til en blanding av 78 mg cesiumkarbonat, 20 ml metylenklorid og 3,97 g av produktet fra trinn A. Blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur, hvoretter det foretas filtrering og konsentrering. Det oppnås 5,29 g av det ønskede produkt.

TrimLC: 7-[(2,3-0-kartø heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-l-benzopyran-2-on

0,13 ml brotrifluorideterat [BF3(OEt)2] innføres i en blanding inneholdende 90 ml metylenklorid, 3,10 g 4,7-dihydroksy-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-l-benzopyran-2-on og 4,7 g av produktet fra det foregående trinn, hvoretter det foretas filtrering og konsentrering. Det oppnås 7,05 g av et produkt som renses ved flash-kromatografering på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og isopropanol (95:5). Det fås dermed et produkt som krystalliseres ut fra eter. Det foretas så separasjon og tørking under redusert trykk. På denne måte oppnås 2,32 g av det ønskede produkt.

Trinn D: 3-amino-7-[(2,3-0-karbonyl-6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

En blanding av 2,32 g av produktet fra trinn C, 200 ml etanol og 232 mg 10% palladium på karbon settes under et hydrogentrykk (ca. 1400 mbar) i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, det vaskes med en blanding av etanol og metylenklorid og foretas konsentrering i en roterende inndamper under et redusert trykk. Det fås 1,54 g produkt. TrinnJ}: N-[7-[(2,3-0-karto heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-metyl-propanamid

0,55 ml pyridin og 0,4 ml isobutyrylklorid dryppes til en blanding av 1,5 g av produktet fra det foregående trinn og 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen holdes omrørt i 1 time og helles deretter over i 20 ml av en 1 M oppløsning av natriumhydrogenfosfat, hvoretter det foretas ekstraksjon med metylenklorid. De organiske faser vaskes, tørkes, filtreres og konsentreres. Det oppnås 1,8 g av det ønskede produkt.

Trinn F: N-[7-[[6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyi^osyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-metylpropanmid

En oppløsning inneholdende 303 mg av produktet fra det foregående trinn, 5 ml metanol og 1,4 ml av en 0,5 N vandig oppløsning av natriumhydroksid omrøres i 2 timer. 50 ml av 1 M vandig oppløsning av natriumhydrogenfosfat tilsettes, hvoretter det foretas ekstraksjon med metylenklorid, vasking med vann, tørking, filtrering og konsentrering. Det oppnås 270 mg av det ønskede produkt.

Trinn G: N-[7-[[6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[(5-metyl-lH-pyrrol-5-yl)karbonyl)-a-L-lylcso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-metylpropanmid

260 mg av produktet fra det foregående trinn, 4 ml dimetylformamid, 0,168 ml l,8-diaza-bisyklo[5-4-0J-undec-7-en og 152 mg 2-2-2-trikloretyl-5-metyl-2-pyrrolkarboksylat omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i 20 ml av 1 M vandig oppløsning av natriumhydrogenfosfat, hvoretter det foretas ekstraksjon med etylacetat. De organiske faser slås sammen, tørkes, filtreres og

konsentreres. Det oppnås 260 mg av det ønskede produkt i uren form, som renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (95:5). Det tas ut 110 mg av dette produkt, og 27 ul l,8-diaza-bisyklo[5,4,0]-undec-7-en og 3 ml metylenklorid tilsettes. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur, hvoretter den helles over i 3 ml av en 1 M vandig oppløsning av natriumhydrogenfosfat. Det foretas ekstraksjon med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, slås sammen og tørkes over magnesuimsulfat, filtreres og konsentreres. Det oppnås 100 mg av det ønskede produkt. Smeltepunkt = 140-142 °C.

Eksempel 9: (2-propynyloksy)-karbaminsyre-3'-ester av N-[7-[(6-deoksy-5-C-etyl-6-C-metyl-4-0-metyl-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-metyl-propanamid

303 mg av produktet fremstilt i det nest siste trinn i det foregående eksempel, 3 ml pyridin, 60 mg litiumperklorat og 610 mg O-propargyt-hydroksylamin-hydroklorid omrøres i 50 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen holdes i en fryser i 3 døgn, omrøres på ny i 4 timer og helles så over i 10 ml vann, hvoretter det foretas ekstraksjon med metylenklorid. De organiske faser, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Det oppnås 420 mg produkt, som renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (95:5). Det fås 170 mg av et regioisomert produkt 3/2 som en 75-25-blanding.

Fremstillin<g> 5: [7R-(7a, 8p\ 9p\ 10a)]-4-hydroksy)-7-[[10-metoksy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-[(trietylsily)-oksyl-6-oksaspiro[4,5]-dekan-7-yl)oksy]-8-meryl-2H-l-benzopyran-2-on

Trinn A: [4S-[4a, 5a(S<*>)]]-2,2-dimetyl-5-[(l-hydroksysyklopentyl)metoksymetyI]-1,3-dioksolan-4-metanol 20 ml av en dibrombutanoppløsning (106 ml dibrombutan i 200 ml THF) innføres i en blanding inneholdende 43 g magnesium, 100 ml THF og et jodkrystall.

Reaksjonsblandingen anbringes under ultralyd. Det tilsettes 1,71 THF. Den gjenværende del av den dibromerte oppløsning tilsettes. Det foretas omrøring i 2 timer og 30 minutter.

En oppløsning inneholdende 80,37 g 5-lakton av 2-0-metyl-3,4-0-(l-metyletyliden)-L-arabinsyre og 1 liter THF tilsettes ved 17 °C. Blandingen omrøres i 4,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen kjøles ned til 0 °C, og en mettet oppløsning av

ammoniumklorid tilsettes. Etter dekantering fjernes den organiske fase, og det foretas

: ekstraksjon med en oppløsning av etylacetat med 20% heptan, hvorpå det foretas vaskning, tørking og inndampning til tørrhet. Det fås 111,85 g av det ønskede produkt.

Trinn B: [3'sA-(3'aa, Ta, Tap^-T-metoksy-dihydro-spirofsyklopentan-l^^^H]-!^-dioksolo[4,5-c]pyran]-4'(3aH)-on

221 g PyS03 settes til en oppløsning inneholdende 111 g av produktet fremstilt i trinn A og en blanding av én liter metylenklorid, 1 liter DMSO og 0,607 liter trietylamin. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen helles over i en vandig oppløsning av surt natriumfosfat, hvoretter det foretas ekstraksjon med en blanding av etylacetat og heptan (1:1), tørking, filtrering og inndampning til tørrhet. Det fås 57,7 g av det ønskede produkt.

TrinnC: [8R-(8a,9a,10p)]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-7,8,9-triol

157 ml av 1,5 M oppløsning av dibutylaluminiumhydrid i toluen tilsettes ved

-5 °C til en oppløsning inneholdende 56 g av produktet fra det foregående trinn og 300 ml THF. Blandingen omrøres ved -3 °C i I time. 1 liter av en 1 M oppløsning av natrium-og kalium-dobbelttartrat tilsettes. Omrøring foretas deretter i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med en blanding av etylacetat og heptan (1:1), vaskes med vann og deretter med saltoppløsning, tørkes og inndampes til tørrhet. Det oppnådde residuum omrøres ved 70 °C i nærvær av 150 ml av en 0,1 N oppløsning av svovelsyre og 150 ml vann i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, hvoretter det foretas filtrering og inndampning til tørrhet. Det fås 49 g av det ønskede produkt.

Trinn D: [7R-(7a, 8p, 9p, 10a) )-7-[(8,9-dihydroksy-10-metoksy-6-oksaspiro [4,5]-dekan-7-yl)oksy]-4-(difenylmetoksy)-8-metyl-2H-1 -benzopyran-2-on

45,30 g DIAD dryppes ved 0 °C til en blanding av 49 g av produktet fra Fremstilling 3,73 g 4-(difenylmetoksy)-7-hydroksy-8-metyl-2H-1 -benzopyran-2-on fremstilt som angitt i Fremstilling 6 og 59 g trifenylfosfin. Det foretas omrøring i 1,5 timer ved romtemperatur. 1 ekvivalent trifenylfosfin og 1 ekvivalent DIAD tilsettes ved 0 °C. Oppløsningsmidlene avdampes, hvoretter residuet tas opp i eter. Dermed fås det ønskede produkt.

Trinn E: [7R-(7a, 8p, 9p, 10a)]-4-(difenyl-metoksy)-7-[[8-hydroksy-10-metoksy-9-[(trietylsily)oksy]-6-oksaspiro[4,5]-dekan-7-yl)oksy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

15,21 g trietylsilanklorid tilsettes ved 0 °C til en oppløsning inneholdende 48 g av produktet fra det foregående trinn og 400 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, hvoretter det foretas vaskning med en 1 M oppløsning av surt natriumfosfat, skylling med vann og tørking. Det oppnåde produkt kromatograferes på silika under eluering med en blanding av metylenklorid og aceton (99:1) og deretter med en blanding av toluen og tert-butylmetyleter. Det fås 28,37 g av det ønskede produkt. Trinn F: [7R-(7a, 8p, 9p, 10a) ]-4-(difenyl-metoksy)-7-[[10-metoksy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-[(trietylsily)oksy]-6-o 2H-1 -benzopyran-2-on

7,57 ml 2,3-dihydropyran og 400 mg paratoluen-sulfonsyre tilsettes til en oppløsning inneholdende 28,1 g av produktet fra det foregående trinn og 250 ml diklormetan. Det foretas omrøring i 1 time ved romtemperatur. Natriumbikarbonat

tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 20 minutter ved romtemperatur og vaskes med vann. De organiske faser tørkes over natriumsulfat. Det oppnådde produkt kromatograferes på silika under eluering med en blanding av heptan og etylacetat (4:1). Det fås 16,81 g av det ønskede produkt.

Trinn G: [7R-(7a, 8p, 9p\ 10a) ]-4-hydroksy)-7-[[10-metoksy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-[(trietylsily)oksy]-6-ota^ benzopyran-2-on

En oppløsning av 16,19 g av produktet fra det foregående trinn og 150 ml THF omrøres under hydrogenatmosfære i nærvær av 810 mg palladium på karbon. Etter filtrering fås 15,1 g av det ønskede produkt.

Fremstilling 6: 4-(difenylmetoksy)-7-hydroksy-8-metyI-2H-l-benzopyran-2-on Trinn A: 4-fdifen<y>lmetoksvV8-met<y>l-7-(tetrah<y>dro-2H-p<y>ran-2-vlV2H-l-benzopvran-2-on 55 g 4-hydroksy-8-metyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2H-l-benzopyran-2-on innføres i 250 ml vannfritt dimetylformamid oppvarmet til 40 °C, og en oppløsning av 58,3 g difenyldiazometan i 250 ml DMF tildryppes. Tilsetningen foretas over et tidsrom av 3 timer, mens temperaturen holdes ved 40 °C. Flere 3 g porsjoner difenyldiazometan tilsettes på ny, og blandingen omrøres i 1 time ved 40 °C. Reaksjonsblandingen helles over i 21 svovelsyreetyleter. Den organiske oppløsning vaskes med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, med en oppløsning av natriumkarbonat (0,1 M), med vann og med saltoppløsning, etterfulgt av inndampning til tørrhet. Residuet omrøres i en blanding av isopropyleter og heksan (1:2), hvoretter det foretas separasjon. Den uoppløselige del tørkes. Det fås 20,5 g av det ønskede produkt.

TLC CH2Cl2-AcOET 59565 °. Rf = 0,44.

Trinn B: 4-(difenylmetoksy)-7-hydroksy-8-mety 1-2H-1 -benzopyran-2-on

35 ml av en 0,9 M oppløsning av saltsyre i metanol tilsettes til en oppløsning inneholdende en blanding av 20 g av produktet fra trinn A, 100 ml diklormetan og 100 ml metanol. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, og oppløsningsmidlene avdampes. Residuet dispergeres i absolutt etanol nedkjølt til 0 °C. Den uoppløselige del fraskilles og skylles med iskjølt alkohol og deretter med svovelsyreetyleter. Etter tørking oppsamles 15,53 g produkt, som dispergeres i eter, fraskilles og tørkes. Det fås 14,54 g av det ønskede produkt.

NMR 1H (300 MHz, CDC13, ppm)

5 2,31 (s, 3H), 5,62 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = _Hz),

7,75 (d, 1H, J=_Hz), 6,99 til 7,10 (m, _H), 7,30 til 7,42 (m,_H).

EKSEMPEL 10: [7R-(7a, 8p, 9p, 10a)]-(2-propynyloksy)-karbamat av 8-hydroksy-7-{[4-hydroksy-8-metyl-2-okso-3-(benzoylamino)-2H-l-benzopyran-7-yl]oksyl-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-yl

Trinn A: [7R-(7a, 8p, 9p, 10a) ]-4-hydroksy-7-[[10-metoksy-9-[(trietylsily)oksy]-6-oksaspiro[4,5]-dekan-7-yl)oksy]-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-l-benzopyran-2-on

1,44 ml anilin dryppes til en vandig oppløsning av saltsyre (27 ml) nedkjølt til

0 °C. Denne blanding omrøres ved 0 °C i 5 minutter. En vandig oppløsning av natriumnitritt (1,18 g; oppløst i 10 ml vann) blir så tildryppet. Etter omrøring i 20 minutter ved 0 °C tilsettes 8,41 g natriumacetat, og omrøringen fortsettes i ytterligere 10 minutter. Det tilsettes så 30 ml etanol. Mens blandingen fortsatt holder 0 °C tildryppes en oppløsning av [7R-(7a, 8p, 9p, 10a) ]-4-hydroksy)-7-[[10-metoksy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-[(trietylsilyl)oksy]-6^^ benzopyran-2-on fra Fremstilling 5, i en mengde av 13,15 mmol i 30 ml THF. Blandingen omrøres i 40 minutter ved 0 °C. Reaksjonsoppløsningen helles over i en vandig oppløsning av natriumdihydrogenfosfat (IM; 100 ml). Det foretas så ekstraksjon med en blanding av AcOEt og heptan (1:1). Den organiske oppløsning vaskes med vann og tørkes deretter over natriumsulfat, hvoretter det foretas filtrering og inndampning til tørrhet. Dermed fås det ønskede produkt.

Trinn B: [7R-(7a, 8p, 9p, 10a) ]-7-[(8,9-dihydro-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]dekan-7-yl]oksy]-4-hydroksy-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-1 -benzopyran-2-on

En oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (IM i THF; 20 ml) dryppes til en oppløsning, nedkjølt til 0 °C, av det ovenstående produkt i vannfritt tetrahydrofuran (170 ml). Temperaturen tillates å øke, og det foretas omrøring i 1 time ved romtemperatur. Tetrabutylammoniumfluorid (IM i THF; 20 ml) tilsettes på ny, og omrøringen fortsettes i ytterligere 1 time. Reaksjonsoppløsningen helles over i en vandig oppløsning av natriumdihydrogenfosfat (100 ml). Ekstraksjon foretas med en blanding av AcOEt og heptan (80:20). Den organiske oppløsning vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat, hvoretter det foretas filtrering og inndampning til tørrhet. Det oppsamles 9 g urent produkt, som renses ved kromatografering under eluering med en blanding av diklormetan og aceton (94:6).

Trinn C: [3'aR-(3'aa, 4'a, 7'a, 7'aa)]-4,-[[4-dihydro-8-metyl-3-(fenylazo)-2H-l-benzopyran-7-yl]oksy]-7'-metoksytetrahydro-spiro[syklopentan-1,6'[6H-l,3]dioksolo[4,5-c] pyran]-2'-on

En blanding av produktet fra trinn B (2,42 g) og karbonyldiimidazol (1,6 g) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) oppvarmes til tilbakeløpstemperatur. Etter 45 minutter helles den avkjølte reaksjonsblanding over i en vandig oppløsning av natriumhydrogensulfat (10% oppløsning; 20 ml), hvoretter det foretas ekstraksjon med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, hvoretter det foretas filtrering og inndampning til tørrhet. Residuet renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding av diklormetan og aceton (95:5). Det fås 2,35 g av det ønskede produkt.

Trinn D: [3'aR-(3'aa, 4'a, Ta, TaaM^^lIS-amino^-hydroksy-S-metyW-okso^H-l-ben20pyran-7-yl]oksy]-7'-metoksy-tetrahydro-spiro[syklopentan-l,6'[6H-l,3]dioksolo[4,5-c] pyran]-2<*->on

En oppløsning av produktet fra det foregående trinn i tetrahydrofuran (30 ml) omrøres kraftig ved romtemperatur, i nærvær av Pd/C (0,250 g; 10%), under hydrogenatmosfære. Etter 40 minutter er reaksjonen fullført. Katalysatoren fjernes ved å fraflltreres, hvoretter det foretas inndampning til tørrhet. Residuet behandles i en blanding av eter og pentan under ultralyd, hvoretter det foretas isolering ved frafiltrering. Etter tørking fås 1,85 g av det ønskede produkt.

Trinn E: [3'aR-(3'aa, 4<*>a, 7'a, 7'aa)]-N-[4-hydroksy-7-[(7'-metoksy-2'-okso-tetrahydro-spiro[syklopentan- 1,6'[6H-1,3]dioksolo[4,5-c] pyran-4'-yl)oksy]-8-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-3-yl]benzamid

Trietylamin (177 ul) dryppes til en suspensjon nedkjølt til 0 °C av produktet fra det foregående trinn i diklormetan (5 ml). 134 ul benzoylklorid tilsettes med en sprøyte. Reaksjonsoppløsningen omrøres i 1 time ved 0 °C. Trietylamin (18 ul) og benzoylklorid (13 pl) tilsettes på ny, og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time ved 0 °C. Reaksjonsoppløsningen helles over i en vandig oppløsning av natriumdihydrogenfosfat (1 M; 100 ml). Det foretas ekstraksjon med en blanding av AcOEt og heptan (80:20). Den organiske oppløsning vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat, hvoretter det foretas filtrering og inndampning til tørrhet. Residuet renses ved kromatografering under eluering med en blanding av heptan og etylacetat (2:1). Det fås 420 mg av det ønskede produkt.

Trinn F: [7R-(7a, 8p\ 9(5, 10a) ]-(2-propynyloksy)karbamat av 8-hydroksy-7-[[4-hydroksy-8-metyl-2-okso-3-(benzoylamino)-2H-l-benzopyran-7-yl]oksy]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]dekan-9-yl

822 mg 0-propargylhydroksyamin og 82 mg litiumperklorat tilsettes etter tur til en oppløsning av produktet fra det foregående trinn i pyridin (tørket over kaliumkarbonat; 4 ml). Reaksjonsblandingen omrøres i 2,5 døgn ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen helles over i en vandig oppløsning av natriumhydrogensulfat (10%; 100 ml). Det foretas så ekstraksjon med en blanding av AcOEt og heptan (80:20). Den organiske oppløsning vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Det foretas så filtrering og inndampning til tørrhet. Det fås 497 mg av det ønskede produkt i uren form, hvilket produkt kromatograferes på silika under eluering med en blanding av diklormetan og metanol (94:6). Det fås 263 mg av det ønskede produkt.

EKSEMPEL 11: [7R-(7a, 8p\ 9p\ 1 Oa)]-(2-propynyloksy)-karbarnat av 8-hydroksy-[7-[4-hydroksy-8-metyl-3-[(2-metyl-l-okso-propyl)amino]-2-okso-2H-l-benzopyran-7-yl]oksy]-10-metoksy-6-oksazpiro[4,5]-dekan-9-yl

Trinn A: [3'aR-(3'aa, 4'a, 7'a, 7'aa)]-N-[4-hydroksy-7-[(7,-metoksy-2'-okso-tetrahydro-spiro[syklopentan-1,6'[6H-1,3]dioksolo[4,5-c] pyran-4'-yl)oksy]-8-metyl-2-okso-2H-l - benzopyran-3-yl]-2-metyl-propanamid

En oppløsning av 810 mg av produktet fra trinn C i det foregående eksempel, nemlig [3'aR-(3'aa, 4'a, 7'a, 7'aa)]-4,-[[4-dihydro-8-metyl-3-fenylazo)-2-okso-2H-l-benzopyran-7-yl]oksy]-T-metoksy-tettahydro-spiro[syklopentan-l,6'[6H-l,3]dioksolo[4,5-c] pyran-2'-on underkastes hydrogenering i 2 timer under en H2-atmosfære i nærvær av palladium på karbon for å oppnå det tilsvarende 3-amino-produkt. Reaksjonsblandingen filtreres, hvoretter det skylles med THF og oppløsningsmidlet avdampes. 10 ml metylenklorid, 240 (il trietylamin og deretter 165 pl isopropylsyreklorid tilsettes ved 0 °C. Det foretas omrøring i 1 time ved 0 °C, fortynning med metylenklorid og deretter vaskning med surt natriumfosfat og kromatografering på silika under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (2:1). Det fås 680 mg av det ønskede produkt. Trinn B: [7R-(7a, 8p\ 9(3,10a) ]-(2-propynyloksy)karbamat av 8-hydroksy-[7-[4-hydroksy-8-mety l-3-[(2-metyl- l-okso-propyl)amino]-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl]oksy]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]dekan-9-yl

En oppløsning inneholdende 680 mg av produktet fra det foregående trinn, 1,4 g o-porpargyl-hydroksylamin og 139 mg litiumperklorat samt 6 ml pyridin omrøres ved romtemperatur i 2,5 døgn. Reaksjonsoppløsningen helles over i en 10% vandig oppløsning av natriumhydrogensulfat, og det foretas ekstraksjon med en blanding av heksan og etylacetat (1:1). Den organiske fase tørkes, og oppløsningsmidlene avdampes. Det oppnådde produkt kromatograferes på silika under eluering med en blanding av metylenklorid, etylacetat og eddiksyre (80:20:1). Det fås 310 mg av det ønskede produkt.

EKSEMPLER PÅ FARMASØYTISKE PREPARATER

Det ble fremstilt tabletter inneholdende:

Redegjørelse for eksipienten: stivelse, talkum, magnesiumstearat

Redegjørelse for eksipienten: stivelse, talkum, magnesiumstearat.

Også injiserbare oppløsninger ble fremstilt, fra produktene i saltform.

FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE AV PRODUKTENE IFØLGE OPPFINNELSEN

A - Metode med fortynninger i væskemiljø

Det ble gjort i stand en rekke rør i hvilke den samme mengde sterilt næringsmedium ble fordelt. Økende mengder av produktet som skulle undersøkes, ble fordelt på hvert rør, hvoretter hvert rør ble podet med en bakteriestamme. Etter inkubering i 24 timer i en ovn ved 37 °C ble inhiberingen av veksten bedømt ved gjennomlysning som tillot bestemmelse av de minste inhiberende konsentrasjoner (M.I.C.), uttrykt i mikrogram/cm<3>.

Aktivitet in vitro

MIC i ug/ml for de følgende stammer:

Produktene ifølge eksemplene, og spesielt produktene ifølge eksempler 10 og 11, oppviser en utmerket aktivitet.

B - Inhibering av gyrase B

Produktene inhiberer gyrase B; dosen for 50% overvinning av DNA er lavere enn 5 ug/ml.

Claims

1. Forbindelser med den generelle formel (I): hvor Ri betegner et rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, O-alkyl-, 0-alkenyl- eller O-alkynylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, og som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom; et fenyl - eller benzylradikal; en CrC$-alkoksy/CrC6-alkoksy-Ci-C6-alkyl 5- eller 6-leddet heterosyklus med N, O eller S; eller et NH2-, NHalkp eller NHOalk2-radikal, hvor alki og alk2 betegner et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer, R2 betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, R} betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer eller et halogenatom, R4 betegner et NHR'- eller NHOR"-radikal, hvor R' eller R" er like eller ulike og betegner et rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl-, alkenyl- eller alkynylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer; eller et fenylradikal, R5 betegner et hydrogenatom eller et O-alkyl-radikal inneholdende inntil 8 karbonatomer, R$ betegner et alkyl eller CH2-Oralkyl-radikal, hvor alkyl betegner et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer, R7 betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende inntil 8 karbonatomer, eller R$ og R7 danner en ring sammen med karbonatomet som bærer dem, og deres addisjonssalter med baser.

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri betegner et alkylradikal inneholdende opp til 4 karbonatomer.

3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri betegner et radikal

4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri betegner et fenylradikal.

5. Forbindelser med formel (I) ifølge ett av kravene 1-4, karakterisert ved at R2 betegner et hydrogenatom.

6. Forbindelser med formel (I) ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at R3 betegner et metylradikal.

7. Forbindelser med formel (I) ifølge ett av kravene 1-6, karakterisert ved at R5 er et OCH3-radikal.

8. Forbindelser med formel (I) ifølge ett av kravene 1-7, karakterisert ved at R* og R; betegner et metylradikal.;

9. Forbindelser med formel (I) ifølge ett av kravene 1-7, karakterisert ved at R$ og R7 betegner et etylradikal.;

10. Forbindelser med formel (I) ifølge ett av kravene 1 -7, karakterisert ved at R* og R7 sammen med karbonatomet som bærer dem, danner et syklopentylradikal.

11. Forbindelser med formel (I) ifølge ett av kravene 1-7, karakterisert ved at R» betegner et radikal NH-0-CH2-CsCH.

12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: - [7R-(7a, 8p, 9p, 10a)]-(2-propynyloksy)-karbamatav 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-8-metyl-2-okso-3-(benzoylamino)-2H-l -benzopyran-7-yl]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-yl.

13. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: - [7R-(7cc, 8p, 9p, 10a)]-(2-propynyloksy)-karbamat av 7-[4-hydroksy-8-metyl-3-[(2-metyl-1 -okso-propyl)amino]-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl]- 10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-yl.

14. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, samt deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable baser, for bruk som legemidler.

15. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 12 eller 13, og deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable baser, for bruk som legemidler.

16. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder minst ett legemiddel som angitt i krav 14 eller 15.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II): i omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvor Ri er som ovenfor angitt, og Hal betegner et halogenatom, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel (III): som omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel:

18. Forbindelser med de generelle former (II) og (III) ifølge krav 17.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (V): hvor substituentene har de ovenfor angitte betydninger, og OM betegner et blokkert hydroksylradikal, omsettes med en forbindelse med formelen RiCOHal, hvor Ri har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betegner et halogenatom, hvoretter det foretas omsetning med et middel som frigjør OH-funksjonen, hvorved den tilsvarende forbindelse med formel (I) fås:

20. Forbindelser med den generelle formel (V) ifølge krav 19.