[go: up one dir, main page]

NO320099B1 - 3-fenylpyridinderivater,fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt medikament. - Google Patents

3-fenylpyridinderivater,fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO320099B1
NO320099B1 NO20014098A NO20014098A NO320099B1 NO 320099 B1 NO320099 B1 NO 320099B1 NO 20014098 A NO20014098 A NO 20014098A NO 20014098 A NO20014098 A NO 20014098A NO 320099 B1 NO320099 B1 NO 320099B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
methyl
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO20014098A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014098D0 (no
NO20014098L (no
Inventor
Heinz Stadler
Walter Hunkeler
Thierry Godel
Michael Bos
Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Guido Galley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20014098D0 publication Critical patent/NO20014098D0/no
Publication of NO20014098L publication Critical patent/NO20014098L/no
Publication of NO320099B1 publication Critical patent/NO320099B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-fenylpyridinderivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, samt medikament
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig forbindelser med den generelle formel ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister av Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptor. Substans P er et naturlig forekommende undecapeptid som tilhører tachykininfamilien av peptider, idet den sistnevnte er betegnet slik på grunn av deres øyeblikkelige sammentrekkende virkning på ekstravaskulær glattmuskel vev. Reseptoren for substans P er et medlem av superfamilien av G protein-koblet reseptorer.
Neuropeptid reseptor for substans P (NK-1) er sterkt fordelt i hele pattedyr nervesystemet (spesielt hjerne og spinal ganglia), kretsløpsystemet og perifert vev (spesielt duodenum og jejunum) og er involvert i regulering av flere forskjellige biologiske prosesser.
Sentrale og perifere virkninger av pattedyre tachykinin substans P er forbundet med en rekke inflammatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som mediering av brekningsrefleksen og modulering av sentralnervesystem (CNS) lidelser så som Parkinson's sykdom
(Neurosci. Res., 1996,7,187-214), angst (Kan. J. Phys., 1997,75,612-621) og depresjon (Science, 1998,281,1640-1645).
Bevis for anvendelighet av tachykininreseptorantagonister ved smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimers sykdom, multippel sklerose, attenuering av morfin abstinens, kardiovaskulære endringer, ødem, så som ødem forårsaket av termisk skade, kroniske inflammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, ast-ma/bronkial hyperreaktivitet og andre respiratoriske sykdommer omfattende aller-gisk rhinitt, inflammatoriske sykdommer av gut omfattende ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom, okulær skade og okulære inflammatoriske sykdommer er beskrevet i "Tachykinin Receptor og Tachykinin Receptorantagonister<*>, J. Auton. Phar-macol., 13,23-93,1993.
Videre er Neurokinin 1 reseptorantagonister blitt utviklet for behandling av flere fysiologiske lidelser forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på tilstander hvor substans P er implisert omfatter lidelser av sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (WO 95/16679, WO 95/18124 og WO 95/23798).
Neuroktnin-1 reseptorantagonister er videre anvendelige for behandling av reisesyke og for behandling av fremkalt oppkast.
I tillegg er det i The New England Journal of Medicin, Vol. 340, No. 3190-195,1999 beskrevet reduksjon av cisplatin-fremkalt brekning av en selektiv neurokinin-1 -reseptorantagonist.
Videre beskriver US 5,972,938 en metode for behandling av en psykoimmu-noiogisk eller en psykosomatisk lidelse ved administrering av en tachykinin reseptor, så som NK-1 reseptorantagonist.
Hensikten ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstilling av ovennevnte forbindelser, medikamenter inneholdende dem og fremstilling av dem så vel som anvendelse av ovennevnte forbindelser for kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og lidelser av typen referert til tidligere eller ved fremstillingen av til-svarende medikamenter.
Mest foretrukne indikasjoner i henhold til foreliggende oppfinnelse er de, som omfatter lidelser av sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av visse depressive lidelser eller brekning ved administrering av NK-1 reseptorantagonister. En vesentlig depressiv episode er definert som en periode på minst to uker hvor i løpet av mesteparten av dagen og nesten hver dag, det . forekommer enten depressivt humør eller tap av interesse eller glede i alle eller nesten alle aktiviteter.
De følgende definisjoner av de generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder uavhengig av hvorvidt gjeldende betegnelse forekommer alene eller i kombinasjon.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsy-re, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Eksempelvise foretrukne forbindelser er de hvor X er -C(0)N(R<5>)-, hvor R<5> er metyl, for eksempel de følgende forbindelser: N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-3-o-tolyl-isonikotinarnid, N-{3,5-bis-trifluonTietyl^ N-{3,5-bis-trifluonTietyl-benzyl)-5-{2^^ 1 -yl)-isonikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzy1)-5^ piperazin-1 -yl)-isonikotinamid og
N-(3,5-bis-trifluoimetyl-benzyl)-N-mety^^ isonikotinamid.
N-(3,5-dikior-benzyl)-5-(2-metoksy-fenyl)-N-m^ isonikotinamid
Videre foretrukket er forbindelser, hvor X er -N(R<5>) C(0)-, hvor R<5> er metyl.. Eksempler på slike forbindelser er
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(3-o-tolyl-pyridin-4-yl)-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[3-(2-klor-fenyl)-pyridin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-{315-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-I3-(2-fluor-fenyl)-pyirdin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[3-(2-tirfluoiTnetyl-fenyl)-pyridin-4-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[3-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyridin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trif luormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(3-naftalen-1 -yl-pyridin-4-yl)-isobutyramid og
2-(3,5-bis-trifluoiTnetyl-fenyl)-N-[3-(2-metoksy-fenyl)-pyirdin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid
Foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder kjent på området, for eksempel ved frem-gangsmåter beskrevet nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor R, R<1> - R5 og n har betydningene gitt i krav 1,
eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvor R<1->R<5>, R og n har betydningene gitt i krav 1, eller
c) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, elter
d) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller
e) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, elter
f) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller
g) modifikasjon av én eller flere substituenter R<1->R<5> eller R innen definisjonene gitt i krav 1 og
om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk aksep-tabelt syreaddisjonssalt.
I henhold til fremgangsmåtevariant a) blir en forbindelse med formel II, for eksempel metyl-{o-tolyl-pyridin-4-yl)-amin deprotonert med KHMDS ved 0°C i 1 time og en forbindelse med formel III, for eksempel 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid blir tilsatt og blandingen blir omrørt ved romtemperatur. Et typisk løsningsmiddel er N,N-dimetylformamid. De ønskede forbindelser med formel 1-1 er gitt etter rensning i gode utbytter.
Fremgangsmåtevariant b) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen V til en forbindelse med formel I-2. Reaksjonen blir utført på konvensjonell måte, for eksempel i et løsningsmiddel, så som en blanding av toluen og trietylamin. Blandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 1 time.
I henhold til fremgangsmåtevariant c) blir en forbindelse med formel I-2 redusert til en forbindelse med formel 1-4. Denne reaksjonen blir utført med et re-duksjonsmiddel, så som LiAlf-U eller BH3»THF, på konvensjonell måte.
Fremgangsmåtevariant d) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formelen VI med en forbindelse med formelen VII til en forbindelse med formel 1-2. Denne reaksjonen btir utført ved deprotonering av en forbindelse med formelen VI med KHMDS (kaliumheksametyldisilazid) og påfølgende tilsetning av en forbindelse med formelen VII. Et egnet løsningsmiddel ertetrahydrofuran. Reaksjonen blir utført ved romtemperatur.
I henhold til fremgangsmåtevariant e) blir en forbindelse med formel 1-5 fremstilt. Denne reaksjonen blir utført ved deprotonering av en forbindelse med formelen VIII med NaH og påfølgende tilsetning av en forbindelse med formelen VII. Denne reaksjonen blir utført på konvensjonell måte.
En ytterligere metode for fremstilling av en forbindelse med formel I er beskrevet i fremgangsmåtevariant f). En forbindelse med formel 1-1 blir redusert til en forbindelse med formel I-3 på konvensjonell måte, for eksempel med LiAlK* eller BH3-THF.
Saltdannelsen blir utført ved romtemperatur i henhold tit metoder som er
kjent per se og som er kjent for fagfolk på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydroklo-rider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, me-tansulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
De følgende skjemaer 1-4 beskriver fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I mer detaljert. Utgangsmaterialene med formlene VI, IX, XI, XIII, XII, XVI og XVII er kjente forbindelser og kan fremstilles i henhold tit metoder kjent på området.
I skjemaene kan de følgende forkortelser anvendes:
THF tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N',N,-tetrametyletylendiamin
KHMDS kaliumheksametyldisilazid
DIBALH di-isobutylalumintumhydrid
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
Som nevnt tidligere har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige addisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister av Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptor.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testene gitt nedenfor.
Affiniteten til testforbindelser for NK! reseptor ble evaluert på humane NKi reseptorer i CHO celler infisert med human NKi reseptor (ved anvendelse av Semliki virus ekspresjonssystem) og radioaktivt merket med [<3>H]substans P (endelig kon-sentrasjon 0,6 nM). Bindingsforsøk ble utført i HEPES buffer (50 mM, pH 7,4) inneholdende BSA (0,04 %) leupeptin (8 ug / ml), MnCI2 (3mM) og fosforamidon (2 uM). Bindingsforsøk besto av 250 uJ av membransuspensjon (1,25x10<5> celler / forsøksrør), 0,125 ul av buffer av fortrengningsmiddel og 125 uJ av [<3>H]substans P. Fortrengningskurver ble bestemt med minst syv konsentrasjoner av forbindelsen. Forsøksrøret ble inkubert i 60 min ved romtemperatur hvoretter rørinnhold ble raskt filtrert under vakuum gjennom GF/C firtere på forhånd nedsenket i 60 min med PEI (0,3%) med 2 x 2 ml vasket av HEPES buffer (50 mM, pH 7,4). Radioak-tiviteten beholdt på filtrene ble målt ved scintillasjonstelling. Alle forsøk ble utført in triplo i minst 2 separate forsøk.
Affiniteten til NK-1 reseptor, gitt som pKi, er i omfanget av 7,50 - 9,00 for de foretrukne forbindelser. Eksempler på slike forbindelser er de følgende:
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rek-talt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløs-ninger.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelig syreaddh sjonssalt kan bli prosessert med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske
tilsetningsmidler for produksjonen av tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller deres salter osv. kan anvendes som sådanne tilsetningsmidler f.eks. for tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler.
Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler osv..
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert sukker, glukose osv.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer osv.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, semt-væske eller væske polyoler osv.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, so-lubitiseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtnings-midler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffe-re, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også fortsatt inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, være tilpasset indi-viduelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt i tilfellet av oral administrering vil en daglig dose på ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med den generelle formel I være passende, selv om den øvre grense ovenfor også om nødvendig
kan overskrides.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er gitt i grader Celsius.
Eksempel 1
2-(3,5-bis-trifluormetyt-fenyl)-N-metyl-N-(3-o-tolyl-pyridin-4-yl)-isobutyramid-hydroklorid(1:1)
a^ f3- brom- Dvridin- 4- vft- metvl- amin
Til en løsning av 10,6 g (98 mmol) 4-(N-metylamino)-pyridin i 200 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning av 14,0 g (49 mmol) t,3-dibrom-5,5-dimetyihydantoin i 50 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur innen 1,5 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet og residuet ble gjenoppløst i etylacetat. Den organiske fasen ble vasket fire ganger med mettet natriumkarbonat-løsning, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir 10,3 g (56%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 188 (M<*>. 98), 187 (98), 186 (M\ 100), 185 (96).
bl Metvl- f3- o- tolvl- Pvridin- 4- vll- amin
En blanding av 1,26 g (6,75 mmol) (3-brom-pyridin-4-yl)-metyl-amin, 13 ml toluen, 7 ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 234 mg (0,203 mmol)
tetrakis(trifenylfosfin)palladium{0) og 1,01 g (7,43 mmol) o-tolylboronsyre bie oppvarmet under argon ved 80°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fasen separert og vasket to ganger med toluen. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir 164 mg (12%) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS m/e (%): 199 (M+H\ 100).
c ) 2- f3. 5- bis- triftuormetvl- fenvn- N- metvl- N- i3- o- tolvl- Pvridin- 4- vlVisobutvramid Til en løsning av 140 mg (0,71 mmol) metyl-(3-d-tolyl-pyridin-4-yl)-amin i 1 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 0,71 ml (0,71 mmol) 1 M kalium heksametyldisilazid løsning i tetrahydrofuran. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C igjen. Ved denne temperatur ble en løsning av 270 mg (0,85 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i 0,5 ml tetrahydrofuran tilsatt. Etter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble etyiacetat tilsatt og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir 211 mg (58%) av tittelforbindelsen som hvitt skum.
MS m/e (%): 481 (M+H\ 100).
d \ 2- f3. 5- bis- trifluormetvl- fenvn- N- metvl- N- f3- o- tolvl- Dvridin- 4- vn-isobutvramidhvdroklorid ( 1:11
Til en løsning av 82 mg (0,17 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(3-o-tolyl-pyridin-4-yl)-isobutyramid i 5 ml dietyleter ble tilsatt under isa<y>kjøling 0,5 ml 3 N saltsyreløsning i dietyleter. Etter omrøring i 15 min ved 0°C ble suspensjonen inndampet til tørrhet, re-suspendert i 5 ml dietyleter, filtrert og tørket i vakuum, hvilket gir 89 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%) : 481 (M+H<*>, 100).
Eksempel 2
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[3-(2-klor-fenyl)-pyridin-4-yl^ hydroklorid(1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av o-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn b).
MS m/e (%): 503 (M+H<+>, 100), 501 <M+H<+>, 29).
Eksempel 3
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[3-(2-fluor-fenyl)-pyirdin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid-hydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som btekgule krystaller i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av o-fluorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn b).
MS m/e (%): 507 (M+Na<+>, 6), 485 (M+H<*>. 100).
Eksempel 4
2-(3,5-bis-trrfluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[3-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyridin-4-yl]-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av o-(trifluormetyl)fenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn b). Hy-drokloridsalt ble ikke fremstilt.
MS m/e (%): 534 (M<+>, 2), 279 (100).
Eksempel 5
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-3-o-tolyl-isonikotinamidhydroklorid (1:1)
a) N- metvl- isonikotin- amid
Til 40 ml tionylklorid ved romtemperatur ble tilsatt i porsjoner 12,3 g (100 mmol)
isonikotinsyre. Etter omrøring natten over ble løsningen inndampet til tørrhet og det faste residuet ble tilsatt under isavkjøling til 50 ml av en 33% løsning av metylamin i etanol. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble det faste stoffet filtrert fra og filtratet inndampet til tørrhet. Omrøring av residuet med 100 ml diklormetan, filtrering og avdampning av løsningsmidlet ga 10,97 g (81,9%) av tittelforbindelsen som gråhvite krystaller. Sm.p. 104-106°C.
MSm/e(%): 136(M+,60).
b ) 3- Jod- N- metvl- isonikotinamid
Tii en løsning av 1,36 g (10 mmol) N-metyl-isonikotin-amid i 20 ml tetrahydrofuran og 4,5 ml (30 mmol) N,N,N\NMetrametyletylendiamin ved -70°C ble tilsatt 25 ml (40 mmol) 1,6 M n-butyllitium løsning i heksan. Etter omrøring i 2 timer ved -10 til 0°C ble en løsning av 7,6 g jod i 20 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt ved -70°C. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur og 100 ml mettet natrium tiosul-fat-løsning i vann ble tilsatt. Det vandige laget ble separert og vasket to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med 1 N natriumhydroksyd-løsning, saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket gir 1,035 g (39%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 132-133°C.
MS m/e (%): 262 (M<+>, 100).
c) N- metvl- 3- o- tolvl- isonikotinamid
Til en suspensjon av 450 mg (1,7 mmol) 3-jod-N-metyl-isonikotinamid i 10 ml
toluen ble det tilsatt suksessivt 60 mg (0,05 mmol)
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 2,5 ml 2 M natriumkarbonat-løsning i vann og 342 mg (2,5 mmol) o-tolylboronsyre. Blandingen ble oppvarmet under argon ved 80°C i 20 timer. Det vandige laget ble separert og vasket to ganger med toluen. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 341 mg (87%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff. Sm.p. 90-92°C.
MS m/e (%): 226 (M<+>, 40). d) N-( 3. 5- bis- triftuormetvl- benzvn- N- metvl- 3- o- tolyl- isonikotinamid Til en løsning av 226 mg (1 mmol) N-metyl-3-o-tolyl-isonikotinamid i 10 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 1,3 ml (1,3 mmol) 1 M kaliumheksametyldisilazid løsning i tetrahydrofuran ved romtemperatur. Hvit suspensjon ble omrørt i 30 min ved romtemperatur og 0,18 mt (1 mmol) 3,5-bis(trrfluormetyl)benzytbromid ble tilsatt ved samme temperatur. Lysebrun suspensjon ble omrørt i 1 time og vann ble tilsatt. Det vandige laget ble separert og vasket med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket to ganger med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 440 mg (97%) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje.
MS m/e (%): 452 (M<*>. 5).
el N- f3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlVN- metvl- 3- o- toM- isonikotinamidhvdroklorid ( 1:1) Til en lesning av 440 mg N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-3-o-tolyl-isonikotinamid i 5 ml dietyleter ble tilsatt 5 ml 3 N saltsyreløsning i dietyleter. Etter omrøring i 10 min ved romtemperatur, ble løsningen inndampet til tørrhet, oppløst i 3 ml dietyleter og omrørt i 1 time ved -10°C. Filtrering av suspensjonen ga 376 mg (79%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 186-188°C.
Eksempel 6
N-(3,5-bis-trifluorrnetyl-benzyl)-3-(2-klorfenyl)-N-metyl-isonikotinamidhydroklorid
(1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 5 ved anven-. deise av o-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn c). Sm.p. 196-198°C.
Eksempel 7
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[3-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyridin-4-yl]-N-metyl-isobutyramidhydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av
4-fluor-2-metyl-fenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn b).
MS m/e (%): 499 (M+K<*>, 100).
Eksempel 8
2-(3l5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyt-N-(3-naftalen-1-yl-pyridin-4-yl)-isobutyramidhydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av 1 -naftylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn b).
MS m/e (%): 517 (M+H<+>, 100).
Eksempel 9
2-(3,5-bis-trifiuormetyl-fenyl)-N-[3-(2-metoksy-fenyl)-pyridin-4-ylJ-N-metyl-isobutyramidhydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av o-metoksyfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn b).
MS m/e (%): 497 (M+H<\> 100).
EksempeMO
N-(3,5-bis-trifluomietyl-benzyl}-5-(2-klor-fe^ isonikotinamid
a ) 2- f4- metvl- pjperazin- 1 - vh- isonikotinsvreetvlester
En løsning av 5,56 g (30 mmol) 2-klor-isonikotinsyreetylester i 20 ml 1-metyl-piperazin ble oppvarmet i 5 timer ved 90°C. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi, hvilket gir 3,72 g (50%) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS m/e (%): 249 (M<+>, 20), 179 (100).
b ) 5- brom- 2-( 4- metvl- piperazin- 1 - vft- isonikotinsvreetvlester
En løsning av 0,91 ml (17,7 mmol) Br2 ble satt dråpevis til en løsning av 2,95 g (11,8 mmol) 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-isonikotinsyreetylester i 20 mi diklormetan ved 0°C-4°C. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 1 time og 50 ml mettet natriumbikarbonat løsning i vann ble tilsatt. Det vandige laget ble separert og vasket to ganger med diklormetan. De samlede organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket gir 1,45 g (37 %) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
MS m/e (%): 327, 329 (M<+>, 20), 70 (100).
c ) 5- brom- N- metvl- 2- f4- metvl- piperazin- 1- vn- isonikotinamid
En løsning av 1,45 g (5,8 mmol) 5-brom-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-isonikotinsyre etylester i 25 ml metylamin (33 % i etanol) ble oppvarmet i et høyt trykk kar ved 85° i 12 timer. Avdampning av løsningsmidlet ga 1,81 g (100 %) av tittelforbindelsen som gule krystaller. Sm.p,122-125°C.
MS m/e (%): 312, 314 (MM9), 242,244 (100). d) 5- f2- klor- fenvn- N- metvl- 2- f4- metvl- piperazin- 1- vh- isonikotinamid Til en suspensjon av 1,20 g (3,83 mmol) 5-brom-N-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tsonikotinamid i 15 ml toluen ble det tilsatt suksessivt 0,135 g tetra-kis(trifenylfosfin)palladium(0), 4 ml 2 M natriumkarbonat-løsning i vann og 0,72 g (4,6 mmol) o-chlorfenylboronsyre. Blandingen ble oppvarmet under argon ved 80°C i 18 timer. Det vandige laget ble separert og vasket med toluen. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 0,84 g (63 %) av tittelforbindelsen som et blek brunt skum.
MS m/e (%): 345 (M+H<+>, 100).
el N»f3. 5- bis- tirfluormeWl- benz^ vIVisonikotinamid
Tit en løsning av 0,074 g (0,21 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-N-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-isonikotinamid i 5 ml tetrahydrofuran ved -10°C ble det dråpevis tilsatt 0,29 ml (0,29 mmol) 1 M kaliumheksametyldisilazid løsning i tetrahydrofuran. Omrøring ble fortsatt i % t ved -10°C. Ved denne temperatur ble 0,42 ml 3,5-bis(trifluormetyl)-benzylbromid tilsatt. Reaksjonen ble stanset med vann etter 10 min og blandingen ble ekstrahert med tre 15 ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 0,113 g (92 %) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
MS m/e (%): 571 (M+HM00).
Eksempel 11
N-(3,5-bis-triftuormetyl-benzyi)-5-(2-metoksy-fenyl)-N-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-isonikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av eksempel 10 ved anvendelse av o-metoksyfenylboronsyre istedenfor o-chlorfenylboronsyre i trinn d). MS m/e (%): 567 (M+H<+>, 100).
Eksempel 12
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-5-fenyl-isonikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold tit metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 10 ved anvendelse av fenylboronsyre istedenfor o-chlorfenylboronsyre i trinn d).
MS m/e (%): 537 (M+H<+>, 100).
Eksempel 13
N-(3,5-diklor-benzyl)-5-(2-metoksy-fenyt)-N-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-isonikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 10 ved anvendelse av o-metoksyfenylboronsyre istedenfor o-chlorfenylboronsyre i trinn d) og 3,5-dichtorbenzylbromid istedenfor 3,5-bis(trifluormetyl)-benzylbromid i trinn e).
MS m/e (%): 500 (M+H\ 100).
Eksempel 14
N-(3,5-diklor-benzyl)-N-metyl-2-(4-mety^ Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 10 ved anvendelse av fenylboronsyre istedenfor o-chlorfenylboronsyre i trinn d) og 3,5-dichlorbenzylbromid istedenfor 3,5-bis(trifluormetyl)-benzylbromid i trinn e).
MS m/e (%): 470 (M+H<+>, 100).
Eksempel 15
t3. 5- bis- trifluormetvl- benzvft- metyl- f3- o- tolyl- pyridin- 4- ylmetyn- amin Til en løsning av 0,12 g (0,265 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-3-o-tolyl-isonikotinamid i 3 ml tetrahydrofuran ble 1,6 ml av en 1M løsning av BH3 i tetrahydrofuran tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved 60°C. Etter tilsetning av 2 ml 3M HCI i eter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved 60°C. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og 5 ml 3N natriumhydroksyd-løsning og 10 ml etylacetat bletilsatt. Omrøring ble fortsatt i % t, fasene separert og den vandige fasen ekstrahert to ganger med 15 ml etylacatat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 0,30 g (25 %) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
MS m/e (%): 439 (M+H\ 100)
Eksempel 16
(3,5-bis-triffuormetyl-benzyi)-(3-o-tolyl-pyridin-4-ylmetyi)-amin-hydroklorid (1:2)
a) 3- o- Tolvl- isonikotinsvre
Til en suspensjon av 1,05 g (4,21 mmol) 3-jod-isonikotinsyre i 15 ml dimetoksye-tan ble det tilsatt suksessivt 0,243 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 4,2 ml 2 M natriumkarbonat-løsning i vann og 0,69 g (5,05 mmol) o-tolylboronsyre. Blandingen ble oppvarmet under argon ved 80°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fasene separert og den organiske fasen ble vasket to ganger med vann (pH = 9). De samlede vandige lag ble deretter regulert til pH = 3 og ekstrahert med fem porsjoner etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet gå 0,68 g (75 %) av tittelforbindelsen som blekgule krystaller.
b ) N- f3. 5- bis4rifluormetvl»benzvh- 3- o- tolvt- isonikotinamid
Til en løsning av 0,28 g (1,17 mol) 3-o-tolyl-isonikotinsyre og 0,34 g (1,40 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin i 10 ml diklormetan 0,38 ml N-metylmorfoiin og 0,27 g (1,40 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid-hydroklorid ble tilsatt og blandingen omrørt i 12 timer. Fasene ble separert, vannet fase ekstrahert med tre porsjoner av diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 0,26 g (51 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
MS m/e (%): 439 (M+H\ 100)
c ) ( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- f3- o- tolyl- Dvridin- 4- vlmetyl)- amin Til en løsning av 0,26 g (0,59 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-3-o-tolyl-isonikotinamid i 5 ml tetrahydrofuran ble 3,6 ml av en 1M løsning av BH3 i tetrahydrofuran tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved 60°. Etter tilsetning av 5 ml 3M HCI i eter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved 60°C. Løsning-en ble avkjølt til romtemperatur og 10 ml 3N natriumhydrøksyd-løsning og 10 ml etylacetat ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i Vz t, fasene separert og den vandige fasen ekstrahert to ganger med 15 ml etylacatat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 0,13 g (51 %) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
MS m/e (%): 425 (M+H<*>. 100)
Eksempel 17
4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksymetyl)-3-o-tolyl-pyridin
a ) 3- o- Tolvl- pvridin- 4- vll- metanol
En løsning av 0,18 g (0,84 mmol) 3-o-tolyl-isonikotinsyre i 8 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 1,7 ml av en 1M løsning av BH3 i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 60°C, fikk avkjøles og stoppet ved forsiktig tilsetning av 1,7 ml 3N natriumhydroksyd-løsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 12 timer ved 60°C. Etter tilsetning av 10 ml vann bie reaksjonsblandingen ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 0,82 g (49 %) av tittelforbindelse som fargeløse krystaller.
MS m/e (%): 199 (M<+>, 38), 180 (100).
b) 4- f3. 5- bis- trifluofmetvl- benzvlc^ svmetvft- 3- o- tcjvl- pvridin
En løsning av 0,112 mg (0,56 mmol) 3-o-tolyl-pyridin-4-yl)-metanol og 0,11 ml
(0,56 mmol) 3,5-{bistrifluormetyl)benzylbromid (97%) i 2 ml dioksan ble satt til en suspensjon av 94 mg kaliumhydroksyd i 1 ml dioksan. Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert tre ganger med 20 ml etylacatat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 0,130 g (55 %) av tittelforbindelse som en fargeløs olje.
MS m/e (%): 426 (M+H<+>, 100).
Eksempel A
Tabletter av følgende preparat blir fremstilt på vanlig måte:
Eksempel B Kapsler av følgende preparat blir fremstilt:
Aktiv substans, faktose og maisstivelse blir først blandet i en blander og deretter i en pulveriseringsmaskin. Blandingen blir returnert til blanderen, talk blir tilsatt dertil og blandet grundig. Blandingen blir fylt maskinelt inn i harde gelatinkapsler.
Eksempel C
Suppositorier av følgende preparat bfir fremstilt:
suppositorium masse blir smeltet i et glass eller stålkar, blandet grundig og avkjølt til 45°C. Deretter blir finfordelt pulverisert aktiv substans tilsatt dertil og om-rørt inntil det har dispergert fullstendig. Blandingen blir hellet i supposHoriumfor-mer av egnet størrelse, latt avkjøle, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakket individuelt i voks papir eller metallfolie.

Claims (9)

1. Forbindelser, karakterisert ved a t de har den generelle formel hvor R er hydrogen, (CrC7)-alkyl, (CrC7)-alkoksy, halogen eller trifluormetyl; R<1> er hydrogen eller halogen; eller R og R1 kan sammen være-CH=CH-CH=CH-; R<2> er hydrogen, halogen eller trifluormetyl; R<3> er hydrogen eller (CrC7)*alkyl; R<4> er hydrogen, piperazin-1 -yl, usubstituert eller substituert med (CrC7)-alkyl; R<5> er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller (d-C7)-alkyl; X er -C(0)N(R<5>)-, -(CH2)mO-, -{CH2)mN(R<5>h -NfR^CtO)- eller -N{R<5>){CH2)m-; n er 0 - 4; og m er 1 eller 2; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.;
2. Forbindelse ifølge kravl, karakterisert ved at Xer-C(0)N(R<5>)-og R<5> er metyl.;
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-(3,5-bis4riftuormet<y>l-ben2<y>l)-N-met<y>l-3-o-tol<y>l-isonikotinarnid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-3-(2-klorfenyl)-N-metyl-isonikotinamid, N-(3,5-bis-trifiuormetyl-benzyl)-5-(2-klo^ 1-yl)-isonikotinamid, N-{3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-5-(2-metoksy-fenyl)-N-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-isonikotinamid og N-(3t5-bis4rifluormetyl-benzyl)-N-metyl-2-(4-metyl-plperazin-1-yl)*5-fenyl-isonikotinamid. N-{3,5-diklor-benzyl)-5-(2-metoksy-fenyl)-N-metyl-2-(4-métyl-piperazin-1-yl)-Isonikotinamid
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -N(R5)C(0)-og R<5> er metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 2-{3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(3-o-tolyl-pyridin-4-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[3-(2-klor-fenyl)-pyridin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-I3-(2-fluor-fenyl)-pyridin-4-yll-N-metyl-isobutyramid, 2-{315-bis-trrf!uoiTnetyl-fenyl)^ yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[3-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyridin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(3-naftalen-1-yl-pyridin-4-yl)-isobutyramid og 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[3-(2-metote^ isobutyramid
6. Medikament, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser med formel I som krevd i hvilket som helst av kravene 1-5 og farma-søytisk akseptable tilsetningsmidler.
7. Medikament ifølge krav 6, karakterisert ved a t det er for behandling av sykdommer beslektet med NK-1 reseptorantagonister.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at den omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor R, R<1> - R<5> og n har betydningene gitt i krav 1, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen hvor R<1->R<5>, R og n har betydningene gitt i krav 1, eller c) reduksjon av en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, etler d) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller e) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller f) reduksjon av en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller g) modifikasjon av én eller flere substituenter fV<->R<5> eller R innen definisjonene gitt i krav 1 og om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk aksep-tabelt syreaddisjonssalt.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilket som helst av kravene 1 - 5 for fremstilling av medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser med formel I for behandling av sykdommer som angår NK-1 reseptor.
NO20014098A 1999-02-24 2001-08-23 3-fenylpyridinderivater,fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt medikament. NO320099B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103503 1999-02-24
PCT/EP2000/001223 WO2000050401A1 (en) 1999-02-24 2000-02-15 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014098D0 NO20014098D0 (no) 2001-08-23
NO20014098L NO20014098L (no) 2001-08-23
NO320099B1 true NO320099B1 (no) 2005-10-24

Family

ID=8237624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014098A NO320099B1 (no) 1999-02-24 2001-08-23 3-fenylpyridinderivater,fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt medikament.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6225316B1 (no)
EP (1) EP1157005B1 (no)
JP (1) JP4068305B2 (no)
KR (1) KR100437587B1 (no)
CN (1) CN1134417C (no)
AR (1) AR029616A1 (no)
AT (1) ATE280158T1 (no)
AU (1) AU772446B2 (no)
BR (1) BR0008494A (no)
CA (1) CA2364662C (no)
CO (1) CO5140087A1 (no)
CZ (1) CZ20013047A3 (no)
DE (1) DE60015089T2 (no)
DK (1) DK1157005T3 (no)
ES (1) ES2230070T3 (no)
GC (1) GC0000183A (no)
HK (1) HK1044942B (no)
HR (1) HRP20010604A2 (no)
HU (1) HUP0200139A3 (no)
IL (2) IL144851A0 (no)
JO (1) JO2254B1 (no)
MA (1) MA26773A1 (no)
MY (1) MY122630A (no)
NO (1) NO320099B1 (no)
NZ (1) NZ513370A (no)
PL (1) PL350428A1 (no)
PT (1) PT1157005E (no)
RU (1) RU2236402C2 (no)
SI (1) SI1157005T1 (no)
TR (1) TR200102489T2 (no)
WO (1) WO2000050401A1 (no)
YU (1) YU59901A (no)
ZA (1) ZA200106371B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928222D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Univ Sheffield Chiral catalysts for asymmetric acylation and related transformations
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
NZ523273A (en) * 2000-07-14 2004-08-27 F N-oxides as NK1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
KR100846339B1 (ko) * 2000-11-20 2008-07-15 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 세로토닌 5ｈｔ-2 수용체의 아고니스트 또는안타고니스트로서의 피페라지닐피라진 화합물
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6908935B2 (en) * 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
BR0314126A (pt) * 2002-09-20 2005-06-28 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida acìclica e sulfonamida para o receptor de estrogênio
WO2006089674A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
KR101331768B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
EP1954678B1 (en) * 2005-11-30 2012-03-21 Abbott Products GmbH Novel nk1 and nk2 antagonists
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AR066267A1 (es) * 2007-04-24 2009-08-05 Takeda Pharmaceutical Derivados de piperidina como antagonistas del receptor de taquiquinina
CA2686838C (en) 2007-05-09 2017-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
DK2639223T3 (en) 2007-12-07 2017-06-19 Vertex Pharma Process for Preparation of Cycloalkylcarboxiamido-pyridine Benzoic Acids
HRP20170241T2 (hr) 2007-12-07 2023-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
NZ736561A (en) 2008-02-28 2018-02-23 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
KR100943878B1 (ko) * 2008-07-11 2010-02-24 오토스테크 주식회사 디지털방식 눈부심 방지 장치 및 그 제어 방법
MX2011004551A (es) * 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
EP2501678B1 (en) * 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
US8410107B2 (en) * 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
ES2671418T3 (es) 2013-11-08 2018-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de carboximetilpiperidina
RU2718044C2 (ru) 2013-11-12 2020-03-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
HRP20211194T1 (hr) 2014-11-18 2021-10-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postupak za provođenje testova velike propusnosti putem tekućinske kromatografije visoke djelotvornosti
AU2016377658B2 (en) 2015-12-22 2022-09-29 Endosome Therapeutics, Inc. Tripartite modulators of endosomal G protein-coupled receptors
WO2021224220A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine (thio)amides as fungicidal compounds
CN116157397B (zh) 2020-06-04 2025-07-15 拜耳公司 作为新杀真菌剂的杂环基吡啶
EP4441049A1 (en) 2021-11-30 2024-10-09 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether oxadiazines as fungicidal compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4174209A (en) * 1978-06-19 1979-11-13 Eli Lilly And Company Herbicidal 1-alkyl-3-phenylpyridinium salts
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
EP0532515B1 (en) * 1990-05-31 1996-10-23 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ277839A (en) 1993-12-29 1998-01-26 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
NO309272B1 (no) * 1995-03-24 2001-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Cykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200106371B (en) 2002-11-04
WO2000050401A1 (en) 2000-08-31
SI1157005T1 (en) 2005-02-28
DE60015089D1 (de) 2004-11-25
CZ20013047A3 (cs) 2002-02-13
IL144851A0 (en) 2002-06-30
CO5140087A1 (es) 2002-03-22
JP2002537382A (ja) 2002-11-05
MA26773A1 (fr) 2004-12-20
JP4068305B2 (ja) 2008-03-26
HK1044942B (zh) 2004-05-28
BR0008494A (pt) 2002-02-05
ATE280158T1 (de) 2004-11-15
AR029616A1 (es) 2003-07-10
NO20014098D0 (no) 2001-08-23
AU772446B2 (en) 2004-04-29
YU59901A (sh) 2005-07-19
HUP0200139A3 (en) 2003-01-28
CN1134417C (zh) 2004-01-14
ES2230070T3 (es) 2005-05-01
DK1157005T3 (da) 2005-02-14
EP1157005A1 (en) 2001-11-28
PL350428A1 (en) 2002-12-16
CN1341100A (zh) 2002-03-20
NO20014098L (no) 2001-08-23
PT1157005E (pt) 2005-02-28
CA2364662C (en) 2009-10-20
TR200102489T2 (tr) 2002-04-22
CA2364662A1 (en) 2000-08-31
NZ513370A (en) 2004-02-27
KR20010102347A (ko) 2001-11-15
RU2236402C2 (ru) 2004-09-20
HRP20010604A2 (en) 2002-08-31
IL144851A (en) 2006-08-20
HK1044942A1 (en) 2002-11-08
EP1157005B1 (en) 2004-10-20
US6225316B1 (en) 2001-05-01
MY122630A (en) 2006-04-29
KR100437587B1 (ko) 2004-06-30
GC0000183A (en) 2006-03-29
AU3154900A (en) 2000-09-14
JO2254B1 (en) 2004-10-07
HUP0200139A2 (en) 2002-06-29
DE60015089T2 (de) 2006-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320099B1 (no) 3-fenylpyridinderivater,fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt medikament.
EP1035115B1 (en) 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2416874C (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU2006218179B2 (en) NK1 antagonists
MXPA01008511A (es) Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1)
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists