NO312993B1 - Farmasöytiske blandinger inneholdende eletripanhemisulfat og koffein, anvendelse derav som medikament og for fremstilling av etmedikament - Google Patents
Farmasöytiske blandinger inneholdende eletripanhemisulfat og koffein, anvendelse derav som medikament og for fremstilling av etmedikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO312993B1 NO312993B1 NO19995887A NO995887A NO312993B1 NO 312993 B1 NO312993 B1 NO 312993B1 NO 19995887 A NO19995887 A NO 19995887A NO 995887 A NO995887 A NO 995887A NO 312993 B1 NO312993 B1 NO 312993B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture according
- mixture
- caffeine
- present
- ethanol
- Prior art date
Links
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 claims description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N 0.000 abstract description 4
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008411 joint metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004678 mucosal integrity Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000005126 pseudostratified columnar epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske blandinger inneholdende eletriptanhemisulfat. Mere spesielt vedrører den vandige farmasøytiske blandinger inneholdende eletrip-tanhemisulf at som er stabilisert med koffein.
Eletriptan (UK-116,044), 3-([l-metylpyrrolidin-2(R)-yl]metyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol, er en selektiv 5-HTi agonist som er utviklet for behandling av migrene.
Eletriptan er beskrevet i WO-A-92/06973.
Elektriptanhemisulfat (molekylvekt = 431,6) har en høyere vannoppløselighet (>100 mg/ml @ 4°C) enn selve eletriptan og a- og p-polymere former er spesielt vist i WO-A-96/06842.
Imidlertid er eletriptanhemisulfat hydrolytisk ustabil og nedbrytes ved hydrolyse og oksydering i vandige oppløsnin-ger. I virkeligheten vil en oppløsning av dets salt i en vandig buffer ved pH 8 nedbrytes til å etterlate mindre enn 85% (i forhold til den opprinnelige vekt) eletriptan ved henstand i 12 uker ved 50°C. Minst fem nedbrytningsproduk-ter er blitt påvist ved H.P.L.C. teknikker.
Dette stabilitetsnivå er meget uegnet for vandige farmasøy-tiske blandinger av eletriptan som må ha en lang holdbar-het. Fortrinnsvis bør slike blandinger ikke nedbrytes til å etterlate mindre enn 95 % (i forhold til den opprinnelige vekt) av eletriptan ved henstand i en vandig buffer ved pH i 12 uker ved 50°C, og ytterligere bør totale påvisbare urenheter ikke overstige 2 vekt% etter denne tidsperiode.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en stabil vandig farmasøytisk blanding inneholdende ele-triptanhemisulf at .
En ytterligere hensikt med oppfinnelse er å tilveiebringe en stabil, vandig farmasøytisk blanding inneholdende ele-triptanhemisulf at som er egnet for intra-nasal og subkutan administrasjon' og som tillater at medisinen har god biotilgjengelighet og rask absorpsjon og rask virkning ved slik administrering.
Higuchi et al, J.Am.Pharm.Association, XLIV (9), 521 (1955) har rapportert at koffein i vesentlig grad nedsetter den hydrolytiske nedbrytning av benzokain i vandig oppløsning.
Samie et al, Pharm.Acta Heiv., 58(1), 28(1983) har vist at koffein kan forbedre den fotokjemiske stabilitet av visse fenotiaziner. Imidlertid er dette ikke en generell effekt for denne klasse av forbindelser. Det ble samtidig funnet at koffein også hadde en variabel effekt på den ikke-fotokjemiske nedbrytning av undersøkte fenotiaziner.
Det er nå overraskende funnet at koffein stabiliserer vandige farmasøytiske blandinger inneholdende eletriptanhemisulfat, samt også forbedrer oppløseligheten derav.
Ytterligere har eletriptanhemisulfat god biotilgjengelighet og rask absorpsjon og rask virkning når det administreres som koffein-stabiliserte blandinger ved intra-nasale og subkutane ruter.
Det er også overraskende funnet at stabiliteten av slike blandinger kan ytterligere forbedres ved tilsetning av en anti-oksydant (fortrinnsvis sitronsyre eller askorbinsyre) og/eller et ko-oppløsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) .
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en vandig farmasøy-tisk blanding omfattende 5 - 200 mg/ml eletriptanhemisulfat og fra 0,5 - 2,0 % vekt/volum koffein.
Eventuelt kan en anti-oksydant være tilstede. Egnede anti-oksydanter innbefatter sitronsyre og askorbinsyre. Fortrinnsvis kan opp til og innbefattende 1,0 % vekt/volum sitronsyre eller askorbinsyre være tilstede.
Eventuelt kan et ko-oppløsningsmiddel så som etanol være tilstede. Fortrinnsvis kan opp til og innbefattende 20,0 % vekt/volum være tilstede.
Fortrinnsvis er blandingen bufret til en pH på fra 4,0-9,0. Fortrinnsvis er blandingen bufret til en pH på fra 7,0 til 9,0.
Fortrinnsvis er blandingen bufret til en pH på fra 7,5 til 8,5.
Fortrinnsvis er blandingen bufret til ca. pH 8. Fortrinnsvis er blandingen bufret til en pH på fra 4,0 til 5,0.
Fortrinnsvis er fra 5 til 150 mg/ml eletriptanhemisulfat tilstede.
Fortrinnsvis er fra 10 til 100 mg/ml eletriptanhemisulfat tilstede.
Fortrinnsvis er fra 40 til 160 mg/ml eletriptanhemisulfat tilstede
Fortrinnsvis er fra 40 til 140 mg/ml eletriptanhemisulfat tilstede.
Fortrinnsvis ér fra 60 til 120 mg/ml eletriptanhemisulfat tilstede.
Fortrinnsvis er fra 1,0 til 2,0 % vekt/volum koffein tilstede
Fortrinnsvis er fra 0,1 til 1,0 % vekt/volum sitronsyre tilstede.
Fortrinnsvis er fra 0,2 til 1,0 % vekt/volum sitronsyre tilstede.
Fortrinnsvis er fra 0,3 til 1,0 % vekt/volum sitronsyre tilstede.
Fortrinnsvis er fra 0,2 til 0,4 % vekt/volum sitronsyre tilstede.
Fortrinnsvis er opp til og iberegnet 1,0 % vekt/volum askorbinsyre tilstede.
Fortrinnsvis er fra 0,3 til 0,6 % vekt/volum askorbinsyre tilstede.
For intra-nasal administrasjon er fortrinnsvis 1,0 - 20,0 vekt/volum% etanol tilstede, mere foretrukket 2,0 - 10,0 vekt/volum% etanol tilstede, og mest foretrukket 2,0 - 6,0 vekt/volum% etanol tilstede.
For subkutan administrasjon er etanol tilstede i en mengde på fortrinnsvis opp til og innbefattende 10 vekt/volum%.
Blandingene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konven-sjonelle metoder, eksempelvis som beskrevet i de etterføl-gende eksempler. Blandingen ble bufret til ønsket pH.
For en blanding med pH i området 7,0 - 9,0 kan en passende buffer så som tris(hydroksymetyl)metylamin anvendes. Når tris(hydroksymetyl)metylamin anvendes, holdes dets konsentrasjon fortrinnsvis ved ca. 0,05M eller ca. 0,02M og en passende basej eksempelvis en vandig natriumhydroksydopp-løsning anvendes for å oppnå det ønskede pH-nivå.
For en blanding med pH i området 4,0 - 9,0 kan det anvendes en passende buffer, slik som sitronsyre.
De vil forståes at enhver polymorf eller sulfat- (eksempelvis hydrat) form av eletriptan kan anvendes for formålet i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Oksydasjon er én av hovedrutene for nedbrytning av eletrip-tanhemisulf at i vandige oppløsninger. Sitronsyre og askorbinsyre er kjente anti-oksydanter. Imidlertid har resultater vist at den ytterligere tilstedeværelse av et anti-oksydant så som sitronsyre eller askorbin med koffein ytterligere forsterker stabiliteten av eletriptanhemisulfat i vandige oppløsninger, og effekten er større enn den som alene kan tilskrives anti-oksydantegenskaper.
Etanol er hovedsakelig tilstede som et ko-oppløsningsmiddel. Imidlertid er det blitt funnet at den ytterligere tilstedeværelse av etanol med koffein forårsa-ker en uventet, ytterligere forøkning i stabiliteten av eletriptanhemisulfat i vandige oppløsninger.
Foreliggende blandinger er nyttige ved behandlingen av en medisinsk tilstand for hvilken en selektiv agonist av 5-HTi reseptorer er indikert, og spesielt ved behandling av migrene, hypertensjon, depresjon, emesis, angst, spiseforstyrrelse, fedme, narkotika misbruk, "cluster" hodepine, smerte, kronisk paraoksysmalhemikrani, og hodepine assosiert med en vaskulær sykdom.
Foreliggende blandinger er spesielt egnede for intra-nasal administrasjon. Den nasale rute byr på en rekkefordeler så som lett administrering, unngåelse av en første gjennomgå-ende leddet metabolisme, og spesielt rask absorposjon og rask begynnende virkning.
Den normale pH for nasal-sekresjoner hos sunde voksne lig-ger i området 5,5 - 6,5. For at en intra-nasal blanding skal ha en minimal effekt på slimhinners integritet må pH, osmolaritet og typen og konsentrasjonen av buffer være op-timalisert. En pH i området 4,0 - 9,0 er fysiologisk aksep-tabelt og hypertoniske og isotoniske oppløsninger synes å gi minimal ødeleggelse av neseslimhinnene.
Det nasale epitalium er et meget vaskulært vev, et med flimmerhår forsynt pseudostratifisert kolonneformet epitalium. Den nasale slimhinnerensning som følger av den koor-dinerte bevegelse av flimmerhårene er én av hovedbarrierene mot en effektiv intra-nasal tilførsel. Den nasale rensing forløper med en gjennomsnittlig hastighet på ca. 5-6 m/min., og som en følge vil oppholdstiden inne i nasalhulrommet kun være 20-30 min. Derfor må nasalavsetning såvel som konsentrasjon, volum, viskositet og partikkelstørrelse for blandingene vurderes da de hver kan påvirke blandinge-nes kontakttid i nasalhulrommet. Ytterligere må konsentra-sjonene av anvendt koffein, antioksydant (eksempelvis sitronsyre) og ko-oppløsningsmiddel (eksempelvis etanol) være begrenset av nivået for alvorlig irritasjon eller ødeleggelse som nasalslimhinnen kan utsettes for. Fortrinnsis er den krevde konsentrasjon av eletriptanhemisulfat for intra-nasale blandinger ca. 120 mg/ml; en levetid på minst 2 år ved romtemperatur er også ønskelig.
En illustrerende intra-nasal blanding er en vandig sammensetning omfattende:
60 mg/ml eletriptanhemisulfat,
1,5 % vekt/volum koffein,
0,3 % vekt/volum sitronsyre, og
15 % vekt/volum etanol,
hvor blandingen er bufret til pH 7,5 - 8,5, fortrinnsvis ca. pH 8,0, og fortrinnsvis under anvendelse av tris(hy-droksymetyl)metylamin (ved en konsentrasjon på 0,02 M) og natriumhydroks'yd.
En foretrukket intra-nasal blanding er en vandig blanding omfattende:
120 mg/ml eletriptanhemisulfat,
1,5 % vekt/volum koffein,
0,3 % vekt/volum sitronsyre og
5 % vekt/volum etanol,
hvor blandingen er bufret til pH 7,5 - 8,5, fortrinnsvis ca. pH 8,0, og fortrinnsvis under anvendelse av tris(hy-droksymetyl)metylamin (ved en konsentrasjon på 0,05 M) og natriumhydroksyd.
Andelene av eksipientene i de ovenfor, foretrukne intra-nasale blandinger kan variere, eksempelvis kan konsentrasjon av koffein ligge i området 1,0 - 2,0 % vekt/volum, konsentrasjonen av sitronsyre kan ligge i området 0,1 - 1,0 % vekt/volum og konsentrasjonen av etanol kan ligge i området 0 - 22 % vekt/volum.
De intra-nasale blandinger kan administreres under anvendelse av egnede nasalavleveringssprayanordninger. Slike anordninger kan ha form av utmålte dose-aerosol bokser eller mekaniske pumpesprøyter som ikke inneholder noe drivmiddel.
Den anvendte anordning påvirker direkte avsetningen og oppholdstiden av blandingen i det nasale hulrom. Dråpestørrel-sen generert av sprøyteanordningen bør således være 60 - 80 jam for å optimalisere oppholdstiden av blandingen i nasalhulrommet. Målte spray-anordninger (enten monodose eller multidose) er foretrukne, siden de muliggjør nøyaktig og reproduserbar avlevering av doser.
Luftfrie, mekaniske pumpeanordninger er foretrukne siden de er konstruert for å beskytte blandingen mot oksydasjon, støv og/eller bakterieforurensning. De vil også eliminere miljøproblemer forbundet med klorfluorkarbon (CFC) drivmid-ler. Slike pumpeanordninger vil forhindre luftinngang til det medisininneholdende kammer og danne et vakuum etter hver avgitt dose. Vakuumet kan gi en deformasjon av behol-deren, hvilket ville nedsette volumet av emballasjonen etter hver aktivering.
Slike anordninger kan også være anordnet til å holde medisinen og den gjenværende oppløsning separat i kamrene inntil pumpen aktiveres ved hvilket tidspunkt sammenblanding finner sted og blandingen administreres.
Den foretrukne individuelle dose av eletriptanhemisulfat når den administreres via den antra-nasale rute er 1 - 50 mg, mere fortrukket 1 - 20 mg og mest foretrukket 4-16 mg pr. individ. Følgelig ble sprøyteanordningene nevnt ovenfor vanligvis anordnet til å avgi fra 25 \ il til 100 fil eletriptanhemisulfat for hver utmålt dose.
Foreliggende blandinger er også egnet for subkutan administrasjon hvilket er fordelaktig ved en rask begynnelse av medisinnvirkningen og unngåelse av metabolisme i leveren. De administreres ved hjelp av injeksjon/nåleanordninger under huden på et egnet sted på kroppen, eksempelvis hofteom-rådet.
Legen vil bestemme den aktuelle dose som er mest egnet for en individuell pasient og vil variere med alder, vekt og den spesielle pasients respons. De ovenfor nevnte doser er eksempler for gjenomsnittstilfeller. Det kan naturligvis være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doser er nødvendig.
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Blandingene i den etterfølgende tabell 1 ble fremstilt ved tilsetningen av tris(hydroksymetyl)metylamin (tilstrekkelig mengde til å gi en 0,02M konsentrasjon i den ønskede blanding) , koffein (hvis nødvendig) og sitronsyre (hvis nødven-dig) til vann (tilstrekkelig mengde til å representerer 80 % av det totale volum av den ønskede blanding). Blandingen ble omrørt for å oppløse faststoffene og den resulterende oppløsning justert til den ønskede pH under anvendelse av IM vandig natriumhydroksydoppløsning. Eletriptanhemisulfat ble tilsatt-og omrøringen fortsatt inntil oppløsning ble oppnådd. pH ble deretter på ny justert til den nødvendige pH, om nødvendig, under anvendelse av IM vandig natriumhyd-roksydoppløsning. Etanol (om nødvendig) ble deretter tilsatt og oppløsningen tilsatt vann til det ønskede sluttvolum
Fotnote:
1,2 - utfelling av oppløst bestanddel fant sted i disse blandinger ved lagring (se tabell 2)
EKSEMPEL 6
En vandig sammensetning ved pH 8 inneholdende 120 mg/(ml eletriptanhemisulfat, 1,5 % vekt/volum koffein, 0,3 % vekt/volum sitronsyre og 5 % vekt/volum etanol ble fremstilt som følger: Tris(hydroksymetyl)metylamin (tilstrekkelig mengde til å resultere i en 0,05 M konsentrasjon i den ønskede blanding) , sitronsyre, etanol og koffein ble tilsatt til vann (tilstrekkelig mengde til å utgjøre 80% av det totale av den ønskede blanding) . Blandingen ble rørt om for å oppløse faststoffene og den resulterende oppløsning justert til pH 8 under anvendelse av en 5M vandig natriumhydroksydoppløs-ning. Eletriptanhemisulfat ble tilsatt og omrøring fortsatt inntil oppløsning ble oppnådd. pH ble deretter justert på ny til ønsket pH, om nødvendig, under anvendelse av 5M vandig natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen ble deretter tilsatt vann til det ønskede sluttvolum.
FREMSTILLING 1
Eletriptanhemisulfat
En omrørt oppløsning av eletriptan (90,0 g, 0,235 mol) i aceton (3195 ml) ble avkjølt til 0-4°C og konsentrert svo-velsyre (11,77 g, 0,118 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min under en nitrogenatmosfære, idet temperaturen på 0-4°C ble bibéholdt under tilsetningen. Den resulterende oppslemning ble granulert ved 0-4°C i 2 timer, filtrert og faststoffet vasket med aceton (2 x 90 ml). Produktet ble tørket under nedsatt trykk ved 40°C over natten (93,7 g). Eletriptanhemisulfat erholdt ved hjelp av den ovenfor nevnte prosedyre kan krystalliseres som følger.
Eletriptanhemisulfat (104,3 g) ble oppløst i avmineralisert vann (188 ml) og omrørt og aceton (1043 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperatur og kokt under tilbakeløp under tilsetning av aceton (1564 ml) i løpet av en 40 min periode. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og podet. Røring ble fortsatt i ytterligere 30 minutter og deretter ble ytterligere aceton (2085 ml) tilsatt til oppslemningen i løpet av 30 min. Blandingen ble avkjølt til 0-4°C og granulert i 1,5 timer. Faststoffet ble filtert fra, vasket med aceton (2 x 130 ml) og tørket under nedsatt trykk ved 40°C (93,21 g).
STABILITETSSTUDIER
Prøver av blandingene vist i tabell 1 ble lagret i 12 uker ved 50°C.
Etter denne tid ble hver prøve analysert ved hjelp av HPLC under anvendelse av betingelsene gjengitt nedenfor og resultatene er vist i tabell 2.
Kromatografiske betingelser:
Kolonne: 15 x 0,46 cm (i.d.) rustfritt stål inne
holdende "Hypersil BDS C8", 5 Jim pakking eller tilsvarende
Mobil fase: 0,02 M vandig ammoniumacetatoppløs-ning:metanol (65:35, pr. volum). Blandin-gens pH ble justert til 6,0 med iseddik.
Arbeidstemperatur: 30°C
Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Deteksjon: UV spektrofotometerdetektor som arbeidet
ved 22 5 nm
Prøvestørrelse: 10 [ il. En egnet injektorvaskeoppløsning er
metanol/vann (50:50, pr. volum)
Retensjonstid: Under de beskrevne betingelser vil eletriptan eluere etter 12,5 - 14,5 min etter in-jeksjon
Forsøkstid: 30 min for en typisk stabilitetsbestemmelse
Fotnoter:
1,2 Meningsfulle stabilitetsbestemmelser kunne ikke utføres på disse blandinger fordi utfelling av faststoff fant sted før utløpet av lagringsperioden. 3. I et parallellforsøk ble en stabil oppløsning oppnådd ved å fremstille blandingen eksakt tilsvarende den i referanse A i tabell 1 med den samme spesifikke fremgangsmåte. Etter lagring i 12 uker ved 50°C ble det vist, ved anven-deise av den ovenfor nevnte analytiske metode, at 80,49 vekt% eletriptan forble tilbake og den totale påvisbare u-renhet var 3,0 vekt%. 4. Ikke alle urenheter som dannes er påvisbare ved den anvendte analysemetode.
Diskusjon av resultatene i tabell 2
Disse resultater viser klart at koffein stabiliserer vandige blandinger inneholdende eletriptanhemisulfat samt også forbedrer dets oppløselighet.
Resultatene viser også at sitronsyre og etanol, både når de er tilstede separat eller sammen, tilveiebringer forsterket stabilitet av blandingene.
Resultatet for referanse C viser at etanol synes å ha en stabiliserende effekt på vandige blandinger av eletriptan-hemisulf at .
Claims (22)
1. Vandig farmasøytisk blanding omfattende 5 - 200 mg/ml eletriptanhemisulfat og 0,5 - 2,0 % vekt/volum koffein.
2. Blanding ifølge krav 1 omfattende 40 - 160 mg/ml ele-triptanhemisulf at .
3. Blanding ifølge krav 1 eller 2 omfattende 60 - 120 mg/ml eletriptanhemisulfat.
4. Blanding ifølge hvilke som helst av de foregående krav omfattende 1,0 - 2,0 % vekt/volum koffein.
5. Blanding' ifølge hvilke som helst av de foregående krav ytterligere omfattende en antioksydant.
6. Blanding ifølge krav 5 hvor anti-oksydanten er sitronsyre .
7. Blanding ifølge krav 6 hvor opp til og innbefattende 1,0 % vekt/volum sitronsyre er tilstede.
8. Blanding ifølge krav 7 hvor 0,2 - 0,4 % vekt/volum sitronsyre er tilstede.
9. Blanding ifølge krav 5 hvor anti-oksydanten er askorbinsyre .
10. Blanding ifølge hvilke som helst av de foregående krav ytterligere omfattende etanol.
11. Blanding' ifølge krav 10, hvor opp til og innbefattende 20,0 % vekt/volum etanol er tilstede.
12. Blanding ifølge krav 11 hvor 2,0 - 10,0 % vekt/volum etanol er tilstede.
13. Blanding ifølge krav 12, hvor 2,0 - 6,0 % vekt/volum etanol er tilstede.
14. Blanding ifølge hvilke som helst av de foregående krav og som er bufret til en pH i områder 4,0 - 9,0.
15. Blanding ifølge krav 14 som er bufret til pH i området 7,5 - 8,5.
16. Blanding ifølge krav 14 som er bufret ved en pH i området 4,0 - 5,0.
17. Blanding ifølge krav 1 omfattende: 120 mg/ml eletriptanhemisulfat, 1,5 % vekt/volum koffein 0,3 % vekt/volum sitronsyre og 5 % vekt/volum etanol
med blandingen bufret til fra pH 7,5 til 8,5, fortrinnsvis pH 8,0.
18. Blanding ifølge krav 17, bufret under anvendelse av tris(hydroksymetyl)metylamin og natriumhydroksyd.
19. Blanding ifølge hvilke som helst av de foregående krav for anvendelse som et medikament.
20. Anvendelse av blandingen ifølge kravene 1-18 ved fremstilling av et medikament for behandlingen av en sykdom eller en tilstand for hvilken en selektiv agonist av 5-HTi reseptorer er indikert.
21. Anvendelse av blandingen ifølge hvilke som helst av kravene 1-18 for fremstilling av et medikament for behandlingen av en sykdom eller tilstand valgt fra migrene, hypertensjon, depresjon, emesis, angst, spiseforstyrrelse, fedme, narkotika misbruk, "duster" hodepine, smerte, kronisk paraoksysmalhemikrani, og hodepine assosiert med en vaskulær sykdom.
22. Anvendelse av blandingen ifølge krav 21 for fremstilling av et medikament for behandling av migrene.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9714081.8A GB9714081D0 (en) | 1997-07-03 | 1997-07-03 | Pharmaceutical compositions |
| GBGB9718270.3A GB9718270D0 (en) | 1997-07-03 | 1997-08-28 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/EP1998/004176 WO1999001135A1 (en) | 1997-07-03 | 1998-07-01 | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995887D0 NO995887D0 (no) | 1999-12-01 |
| NO995887L NO995887L (no) | 2000-03-02 |
| NO312993B1 true NO312993B1 (no) | 2002-07-29 |
Family
ID=26311826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995887A NO312993B1 (no) | 1997-07-03 | 1999-12-01 | Farmasöytiske blandinger inneholdende eletripanhemisulfat og koffein, anvendelse derav som medikament og for fremstilling av etmedikament |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6166025A (no) |
| EP (1) | EP0999841B1 (no) |
| JP (1) | JP3350061B2 (no) |
| CN (1) | CN1145486C (no) |
| AT (1) | ATE206921T1 (no) |
| AU (1) | AU724728B2 (no) |
| BG (1) | BG103930A (no) |
| BR (1) | BR9810658A (no) |
| CA (1) | CA2292673C (no) |
| DE (1) | DE69802097T2 (no) |
| DK (1) | DK0999841T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2549A1 (no) |
| EA (1) | EA002174B1 (no) |
| ES (1) | ES2163291T3 (no) |
| HR (1) | HRP990416B1 (no) |
| HU (1) | HUP0004468A3 (no) |
| ID (1) | ID24528A (no) |
| IL (1) | IL133206A0 (no) |
| IS (1) | IS5283A (no) |
| MA (1) | MA26518A1 (no) |
| NO (1) | NO312993B1 (no) |
| NZ (1) | NZ501419A (no) |
| OA (1) | OA11227A (no) |
| PL (1) | PL337803A1 (no) |
| PT (1) | PT999841E (no) |
| SI (1) | SI0999841T1 (no) |
| SK (1) | SK284462B6 (no) |
| TR (1) | TR199903332T2 (no) |
| UY (1) | UY25078A1 (no) |
| WO (1) | WO1999001135A1 (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| GB9825988D0 (en) | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| GB9922963D0 (en) | 1999-09-28 | 1999-12-01 | Pfizer Ltd | Polymorphic salt |
| US6500834B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-12-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composition and method for treatment of cerebral ischemia |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| IL136961A0 (en) * | 1999-06-30 | 2001-06-14 | Pfizer Prod Inc | 5ht1 receptor agonists, caffeine and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine |
| CO5190664A1 (es) * | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
| CO5190678A1 (es) * | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la migrana |
| GB9923314D0 (en) | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
| US6579898B2 (en) * | 2001-03-01 | 2003-06-17 | Pfizer Inc. | Compositions having improved bioavailability |
| WO2003020977A2 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | The University Court Of The University Of Glasgow | Nucleotide repeats assay |
| US7404489B1 (en) | 2003-03-04 | 2008-07-29 | Qol Medical, Llc | Cyanocobalamin low viscosity aqueous formulations for intranasal delivery |
| GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
| GB2407498B (en) * | 2003-10-30 | 2008-06-11 | Cipla Ltd | Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient |
| WO2006042479A1 (fr) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Shin-Jen Shiao | Composition pharmaceutique et cafe n’engendrant pas de dependence, comprenant de l’acide carboxylique comestible et/ou son sel acide et de la cafeine |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| WO2007022345A2 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Fleming And Company, Pharmaceuticals | Vitamin b12 nasal spray and method of use |
| US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
| US8293489B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-10-23 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| FR2926721B1 (fr) * | 2008-01-30 | 2011-07-22 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'adminsitration par voie trans-muqueuse de triptans |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| JP5776355B2 (ja) * | 2010-07-16 | 2015-09-09 | 大正製薬株式会社 | 内服液剤 |
| US8915245B2 (en) | 2010-10-07 | 2014-12-23 | Vapotherm, Inc. | Nebulizer systems, apparatus and methods for respiratory therapy |
| JP5887894B2 (ja) * | 2010-12-10 | 2016-03-16 | 大正製薬株式会社 | 内服液剤 |
| JP5887893B2 (ja) * | 2010-12-10 | 2016-03-16 | 大正製薬株式会社 | 内服液剤 |
| WO2014143453A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| WO2015021405A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Vapotherm, Inc. | Respiratory therapy condensation adaptor |
| NL1040474C2 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-04 | Veramed B V | Nasal compositions stimulating ciliary activity. |
| CN106233141B (zh) | 2014-02-18 | 2018-08-21 | 罗伯特·I·汉金 | 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物 |
| JP6097787B2 (ja) * | 2015-06-09 | 2017-03-15 | パル ファーマシューティカル， インコーポレーテッド | 鼻内送達用シアノコバラミン低粘度水性製剤 |
| FR3053334B1 (fr) * | 2016-06-30 | 2018-07-27 | L'oreal | Melange liquide contenant du 4-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)butan-2-one et de compose de xanthine |
| US12338190B2 (en) * | 2023-05-24 | 2025-06-24 | Defuse Technologies, LLC | Desensitized fertilizer compositions and methods of making same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1998
- 1998-07-01 DZ DZ980159A patent/DZ2549A1/xx active
- 1998-07-01 WO PCT/EP1998/004176 patent/WO1999001135A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 UY UY25078A patent/UY25078A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 DE DE69802097T patent/DE69802097T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 HU HU0004468A patent/HUP0004468A3/hu unknown
- 1998-07-01 SK SK1828-99A patent/SK284462B6/sk unknown
- 1998-07-01 HR HR970276A patent/HRP990416B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 US US09/402,239 patent/US6166025A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 PL PL98337803A patent/PL337803A1/xx unknown
- 1998-07-01 MA MA25150A patent/MA26518A1/fr unknown
- 1998-07-01 AT AT98940152T patent/ATE206921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 CA CA002292673A patent/CA2292673C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 DK DK98940152T patent/DK0999841T3/da active
- 1998-07-01 EA EA199901100A patent/EA002174B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 PT PT98940152T patent/PT999841E/pt unknown
- 1998-07-01 AU AU88569/98A patent/AU724728B2/en not_active Ceased
- 1998-07-01 TR TR1999/03332T patent/TR199903332T2/xx unknown
- 1998-07-01 BR BR9810658-9A patent/BR9810658A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 CN CNB988066289A patent/CN1145486C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 JP JP50638199A patent/JP3350061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 ID IDW991585A patent/ID24528A/id unknown
- 1998-07-01 EP EP98940152A patent/EP0999841B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 IL IL13320698A patent/IL133206A0/xx unknown
- 1998-07-01 SI SI9830068T patent/SI0999841T1/xx unknown
- 1998-07-01 ES ES98940152T patent/ES2163291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 NZ NZ501419A patent/NZ501419A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-30 IS IS5283A patent/IS5283A/is unknown
- 1999-11-30 BG BG103930A patent/BG103930A/xx unknown
- 1999-12-01 NO NO19995887A patent/NO312993B1/no unknown
- 1999-12-03 OA OA9900271A patent/OA11227A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312993B1 (no) | Farmasöytiske blandinger inneholdende eletripanhemisulfat og koffein, anvendelse derav som medikament og for fremstilling av etmedikament | |
| US5705520A (en) | Medicaments | |
| HU199678B (en) | Process for producing aerosols containing nitroglicerol | |
| EP0809512B1 (en) | Pharmaceutical non inorganic saline solutions for endonasal administration of a calcitonin | |
| JP5759553B2 (ja) | ベポタスチン組成物 | |
| JP2008512428A (ja) | シクレソニドとＳｙｋインヒビターとの組合せ物並びにその使用方法 | |
| IL148241A (en) | Composition for inhalation containing delta-9-tetrahydrocannabinol | |
| US4885305A (en) | Nasal compositions | |
| RU2519654C2 (ru) | Лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства | |
| AU2001282521B2 (en) | OCT preparations | |
| AP1100A (en) | Pharaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate. | |
| MXPA99011299A (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine | |
| SE454402B (sv) | Nasalt administrerbar farmaceutisk komposition innehallande en ergotpeptidalkaloid samt ett xantin | |
| CZ466099A3 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein | |
| TWI221769B (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate | |
| KR20020012010A (ko) | 틱소코르톨 피발레이트 현탁액, 그를 기재로 한 함수제 및그를 함유하는 패키징 | |
| HK1029282B (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |