NO317301B1 - N-(3-etynylfenylamino)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat anhydrat og monohydrat - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat anhydrat og hydrat former. Disse forbindelser er nyttige ved behandlingen av hyperproliferasjonsforstyrrelser slik som canser i pattedyr.

US patentsøknad nr. 08/653,786, inngitt 28. Mai 1996 som i dens helhet er innlemmet heri ved referanse refererer til [6,7-bis(2-metoksyetoksy)-quinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)amin hydroklorid hvilken patentsøknaden angir som en inhibitor av erbB familien av onkogene og protoonkogene protein tyrosin kinaser, slik som epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) og er derfor nyttig for behandlingen av proliferasjons-forstyrrelser slik som canser i mennesker. Mesylat forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen er tilsvarende nyttig for behandlingen av proliferasjons-forstyrrelser men de har også bestemte fordeler i forhold til den før nevnte hydroklorid forbindelsen. En fordel er at mesylat forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen er mer oppløselig i vandige sammensetninger enn hydroklorid forbindelsen ovenfor og mesylat forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen leveres lett i følge parenterale administreringsfremgangsmåter.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anhydrat og hydrat former av N-(3-etynylfenyI)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat.

En spesifikk utførselsform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter anhydrat formen av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat. Spesielt omfatter anhydrat formen polymorfer A, B og C med røntgenpulver diffraksjonsmønstre som beskrevet nedenfor.

En annen spesifikk utførselsform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat monohydrat.

Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning for behandling av en hyperproliferasjonsforstyrrelse i et pattedyr som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat, og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en utførselsform er den farmasøytiske sammensetning for behandling av kreft slik som hjerne-, lunge-, plateepitel-, blære-, mage-, bukspyttkjertel-, bryst-, hode-, hals-, renal- (slik som nyre-), ovarie-, prostata-, kolorektal-, øsofagal-, gynekologisk- eller tyroid canser. I en annen utførselsform er den farmasøytiske sammensetningen for behandling av en ikke-canser lignende hyperproliferasjonsforstyrrelse slik som begynnende hyperplasi av huden (for eksempel psoriasis) eller prostata (for eksempel begynnende prostata hypertrofi (BPH)).

Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av pankreatitt eller nyre sykdom (inklusiv proliferativ glomerulonefritt og diabetes-indusert renal sykdom) i et pattedyr som omfatter en terapeutisk mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning for hindring av blastocytt implantasjon i et pattedyr som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazoIinamin mesylat og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning for behandling av en sykdom relatert til vaskulogenese eller angiogenese i et pattedyr som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en utførselsform er den farmasøytiske sammensetningen beregnet til behandling av en sykdom valgt blant gruppen bestående av tumor angiogenese, kronisk inflammatorisk sykdom slik som reumatoid artritt, aterosklerose, hudsykdommer slik som psoriasis, eksem og skleroderma, diabetes, diabetisk retinopati, retinopati ved tidlig modenhet, aldersrelatert makular degenerasjon, hemangioma, glioma, melanoma, kaposi's sarkoma og ovarie, bryst, lunge, pankrea, prostata, tarm og epidermoid canser.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat for fremstilling av et medikament for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse hos et pattedyr. I en utførselsform vedrører anvendelsen behandling av canser slik som hjerne, plateepitel celle, blære, mage, pankrea, bryst, hode, nakke, øsofagal, prostata, kolorektal, lunge, renal (slik som nyre), ovarie, gynekologisk eller tyroid canser. I en annen utførselsform vedrører fremgangsmåten behandlingen av ikke-kreftaktig hyperproliferativ forstyrrelse slik som benign hyperplasi av huden (for eksempel psoriasis) eller prostata (for eksempel benign prostatisk hypertrofi (BPH)).

Oppfinnelsen vedrører også en anvendelse for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse hos et pattedyr som omfatter administrering til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat i kombinasjon med et antitumormiddel valgt blant gruppen bestående av mitotiske inhibitorer, alkyleringsmidler, anti-metabolitter, innskutte antibiotika, vekstfaktor inhibitorer, cellecyklus inhibitorer, enzymer, topoisomerase inhibitorer, biologisk responsmodifikatorer, anti-hormoner, og anti-androgener.

Anvendelsen av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat i følge oppfinnelsen omfatter for eksempel pasienter som er blitt diagnostisert til å ha psoriasis, BPH, lungecanser, knokkelcanser, pankreacanser, hudcanser, hode- og nakkecanser, hud eller intraokulær melanoma, ovariecanser, rektalcanser, canser i analregionen, magecanser, tarmcanser, brystcanser, gynekologiske tumorer (for eksempel uterin sarkoma, carsionoma i egglederne, carsionoma i endometriet, carsionoma i cervixen, carsionoma i vagina eller carsionoma i vulvaet), Hodgkin's sykdom, canser i øsofagusen, canser i tynntarmen, canser i endokrinsystemet (for eksempel tyroid, paratyroid eller adrenal kjertel canser), sarkomaer i mykt vev, urinrørscanser, canser i penis, prostatacanser, kronisk eller akutt leukemi, faste barndomstumorer, lymfatiske lymfomaer, blærecanser, nyre- eller urinledercanser (for eksempel renal celle carsionoma, carsionoma i den renale pelvisen), eller neoplasmer i det sentrale nervesystemet (for eksempel primær CNS lymfona, ryggmargstumorer, hjernestamm celle gliomaer eller hypofyse adenomaer).

N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat er blitt funnet å eksistere i tre distinkte vannfrie polymorfe former A, B og C og også som et monohydrat. Forholdet mellom disse former er illustrert på skjemaet nedenfor. N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin hydroklorid kan fremstilles som beskrevet i US patentsøknad nr. 08/653,786, inngitt 28. Mai 1996, referert til ovenfor. N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat monohydrat kan også fremstilles ved å blande N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin hydroklorid i etyl acetat og vann, varme blandingen opp til en temperatur til omkring 60-70°C, tilsetning av natrium hydroksid for å justere pH'en til innenfor området omkring 10-11, atskillelse av den organiske etyl acetat fasen og deretter tilsetning av metansulfon syre til den organiske fasen for å tilveiebringe mesylat monohydratet.

Det vannfrie mesylatet karekterisert som polymorf A kan fremstilles ved å blande mesylat monohydratet, fremstilt som beskrevet ovenfor i etyl acetat eller isopropanol, oppvarme blandingen til tilbakeløp i omkring 1 dag og deretter kjøling til omgivelsenes temperatur for å tillate krystallisasjon.

Det vannfrie mesylat karakterisert som polymorf B kan fremstilles ved blanding av mesylat monohydratet i isopropanol og oppvarming av blandingen til omkring 45-55°C

i en periode på omkring 5 timer. Det vannfrie mesylatet karakterisert som polymorf B kan også fremstilles ved blanding av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin hydroklorid i diklormetan og vann, atskillelse av den organiske fasen, blande isopropanol i den organiske fasen, tilsette metansulfon syre til den organiske fasen og deretter tilsette pode krystaller av det vannfrie mesylatet polymorf B for effektiv krystallisering av polymorf B.

Det vannfrie mesylatet karakterisert som polymorf C kan fremstilles ved blanding av polymorf B, fremstilt som beskrevet ovenfor, i isopropanol ved en temperatur på omkring 60-70°C i en periode varierende fra 18 timer til omkring 3 dager. Det vannfrie mesylatet karakterisert som polymorf C kan også fremstilles ved å blande N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin hydroklorid i etyl acetat og vann, behandle blandingen med natrium hydroksid for å øke pH'en til omkring 8-9, skille den organiske fasen fra, blande isopropanol i den organiske fasen, tilsette metansulfon syre til den organiske fasen, oppvarme blandingen til omkring 70°C i omkring 16 timer og deretter kjøle blandingen for å bevirke krystallisering av polymorf

C.

Polymorfene A, B og C kan omdannes til monohydratet ved behandling med vann. Hver av mesylat forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen er mer oppløselig i vandige sammensetninger enn N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin hydroklorid, referert til ovenfor. Polymorf C er i det vesentlige ikke-hydroskopisk og har motstandsdyktighet mot termisk nedbrytning.

Polymorfene A, B og C er karakterisert ved hovedtoppene funnet i røntgen pulver diffraksjonsmønstrene vist nedenfor.

Karakteristiske topper funnet i røntgen diffraksionsmønsteret til polymorf A

(* sterkt absorberende topper)

Karakteristiske topper funnet i røntgen diffraksionsmønsteret til polymorf B

(* sterkt absorberende topper)

Karakteristiske topper funnet i røntgen diffraksionsmønsteret til polymorf C

(<*>sterkt absorberende topper)

Karakteristiske topper funnet i røntgen diffraksionsmønsteret til monohvdrat

(<*>sterkt absorberende topp)

Forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen er kraftige inhibitorer av erbB familien av onkogene og protoonkogene protein tyrosin kinaser slik som epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), erbB2, HER3, eller HER4 og de er derfor alle terapeutisk anvendelige som antiproliferative midler (for eksempel anticanser midler) i pattedyr, spesielt i mennesker. Forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen er også inhibitorer av angiogenese og/eller vaskulogenese. Spesielt er forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen nyttige for hindringen og behandlingen av et flertell av humane hyperproliferative forstyrrelser slik som ondartede og benigne tumorer i lever, nyre, blære, bryst, mage, ovarier, endetarm, prostata, pankrea, lunge, vulval, tyroid, hepatisk carsionomaer, sarkomaer, glioblastomaer, hode og nakke, og andre hypoplastiske tilstander slik som benign hud hyperplasi (for eksempel psoriasis) og benign prostata hyperplasi (for eksempel BPH). Det forventes at en forbindelse i følge den foreliggende oppfinnelsen kan utvise virkning mot en rekke leukemier og lymfoide ondskaper.

Forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen kan også være nyttig ved behandling av ytterligere forstyrrelser ved hvilke avvikende ekspresjon av ligand/reseptor interaksjoner eller aktivering eller signaleringshendelser relatert til forskjellige protein tyrosin kinaser er involvert. Slike forstyrrelser kan omfatte de av neuronal, glial, astrocytal, hypotalamisk, glandular, makrofagal, epitelial, stromal, eller blastokoelisk natur i hvilke avvikende funksjon, ekspresjon, aktivering eller signalering av erbB tyrosin kinasene er involvert. I tillegg kan forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen ha terapeutisk nytte ved inflammatoriske, angiogenetiske og immunologiske forstyrrelser involverende både identifiserte og enda uidentifiserte tyrosin kinaser som inhiberes av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen.

In vitro aktiviteten til forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen ved inhibering av reseptor tyrosin kinasen (og således etterfølgende proliferativ respons, for eksempel canser) kan bestemmes ved den følgende fremgangsmåten.

In vitro aktiviteten til forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen kan bestemmes ved mengden av inhibering av fosforyleringen av et eksogent substrat (for eksempel Lys3-Gastrin eller polyGlu Tyr (4:1) random kopolymer (I. Posner et al, L Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) på tyrosin ved epidermal vekstfaktor reseptor kinase med en testforbindelse relativ til en kontroll. Etterslektskap renset, oppløselig humant EGF reseptor (96 ng) oppnås i følge fremgangsmåten i G.N. Gill, W. Webwe, Methods in Enz<y>molo<gy> 146, 82-88 (1987) fra A431 celler (American Type Culture Collection, Rockville, MD) og forinkubert i et mikrofugerør med EGF (2ug/ml) i fosforylerings buffer + vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH 7.4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCb; 100 uM natrium ortovanadat), i et totalvolum på 10 ul, i 20-30 minutter ved romtemperatur. Testforbindelsen oppløst i dimetylsulfoksid (DMSO), fortynnes i PBV, og 10 ul blandes med EGF reseptoren/EGF blandingen og inkuberes i 10-30 minutter ved 30°C. Fosforylerings reaksjonen settes i gang ved tilsetning av 20 ul 33P-ATP/substrat blanding (120 um Lys3-Gastrin (sekvens i enkelt bokstavkode for aminosyrene, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7.4,40 uM ATP, 2 uCi y-[<33>P]-ATP) til EGFr/EGF blandingen og inkuberes i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 10 ul stopp oppløsning (0.5 M EDTA, pH 8; 2mM ATP) og 6 ul 2N HC1. Rørene sentrifugeres ved 14,000 RPM, 4°C i 10 minutter. 35 u.1 av den overstående del fra hvert rør pipeteres på et 2.5 cm sirkel Whatman P81 papir, vaskes som bulk 4 ganger i 5% eddiksyre, 1 liter per vask, og lufttørkes deretter. Dette resulterer i binding av substratet til papiret med tap av fri ATP ved vasking. Det inkorporerte [<33>P] måles ved væske sintillasjonstelling. Inkorporering i fravær av substrat (for eksempel lys3-gastrin) trekkes fra alle verdier som en bakgrunn og prosent inhibering beregnes relativ til kontroller uten testforbindelse tilstede. Slike analyser utført på en rekke doser av testforbindelser tillater bestemmelse av en cirka IC50 verdi for in vitro inhiberingen av EGFR kinase aktivitet.

Andre fremgangsmåter for bestemmelse av aktiviteten av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet i US patentsøknad nr. 08/653,786, referert til ovenfor.

Administrering av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen (heretter den/de "aktive forbindelse(r)") kan utføres på en hvilken som helst måte som muliggjør levering av forbindelsene til stedet hvor de skal virke. Disse metoder omfatter orale veier, intraduodenale veier, parenteral injeksjon (inklusiv intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), topikal og rektal administrering. Parenteral administrering foretrekkes.

Mengden av den aktive forbindelsen som administreres vil avhenge av individet som behandles, sværhetsgraden av forstyrrelsen eller tilstanden, administreringsraten og bedømmelsen til legen som forordner den. Imidlertid er en effektiv dosis i området fra omkring 0.001 til omkring 100 mg per kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis omkring 1 til omkring 35 mg/kg/dag i enkelt eller oppdelte doser. For et 70 kg menneske vil dette bety omkring 0.05 til omkring 7 g/dag, fortrinnsvis omkring 0.2 til omkring 2.5 g/dag. I noen tilfeller kan dosisnivåer under den nedre grensen til det før nevnte området være mer passende, mens i andre tilfeller kan enda større dosiser anvendes uten å forårsake noen skadelige bivirkninger, foutsatt at slike store doser først oppdeles i atskillige små doser for administrering utover dagen.

Den aktive forbindelsen kan administreres som den eneste terapi eller kan involvere en eller flere andre antitumorsubstanser for eksempel de valgt blant for eksempel mitotiske inhibitorer, for eksempel vinblastin; alkyleringsmidler, for eksempel cis-platin, karboplatin og cyklofosfamid; anti-metabolitter, for eksempel 5-fluoruracil, cytosin arabinosid og hydroksyurea, eller, for eksempel, en av de foretrukne anti-metabolittene angitt i europeisk patentsøknad nr. 239362 slik som N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksoquinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl)-L-glutamin syre; vekstfaktor inhibitorer, cellecyklus inhibitorer, innleirings antibiotika, for eksempel adriamysin og bleomysin; enzymer, for eksempel interferon; og anti-hormoner, for eksempel anti-østrogener slik som Nolvadex (tamoksifen) eller, for eksempel anti-androgener slik som Casodex™ (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3 '-(trifluormetyl)propionanilid). Slik felles behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle bestanddelene til behandlingen.

Den farmasøytiske sammensetningen kan for eksempel være på en form egnet for oral administrering som en tablett, kapsel, pille, pulver, formuleringer med langvarig frigivning, oppløsning, suspensjon, for parenteral injeksjon som en steril oppløsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering som en stikkpille. Den farmasøytiske sammensetningen kan være på enhetsdosisformer egnet for enkelt administrering av presise dosiser. Den farmasøytiske sammensetningen vil omfatte en konvensjonell farmasøytisk bærer eller et bindemiddel og en forbindelse i følge oppfinnelsen som en aktiv ingrediens. I tillegg kan den omfatte andre medisinske eller farmasøytiske midler, bærer, tilsetningsstoffer, og så videre.

Eksempler på parenterale administreirngsformer omfatter oppløsninger eller suspensjoner av aktive forbindelser i sterile vandige oppløsninger for eksempel vandig propylen glykol eller dekstrose oppløsninger. Slike doseringsformer kan passende buffres ved dette ønskes.

Egnede farmasøytiske bærestoffer omfatter inerte fortynningsmidler eller fyllstoffer, vann og forskjellige organiske oppløsningsmidler. De farmasøytiske sammensetningene kan om ønsket inneholde ytterligere ingredienser slik som smaksstoffer, bindemidler, tilsetningsstoffer og lignende. Således for oral administrering kan tabletter inneholdende forskjellige eksipienter slik som sitronsyre sammen med forskjellige nedbrytningshjelpestoffer slik som stivelse, alginsyre og bestemte komplekse silikater og med bindingsmidler slik som sukrose, gelatin og akacia. Videre blir smøremidler slik som magnesium stearat, natrium lauryl sulfat og talkum ofte anvendt til tabletteringsformål. Faste sammensetninger av en tilsvarende type kan også anvendes i myke eller harde fylte gelatinkapsler. De hertil foretrukne materialer omfatter laktose eller melkesukker og høy molekylvekt polyetylen glykoler. Når vandig suspensjoner eller eliksirer ønskes til oral administrering kan den aktive forbindelsen kombineres med forskjellige søtningsmidler eller smaksstoffer, fargemidler eller fargestoffer og hvis ønskes emulgatorer eller suspensjonsmidler sammen med fortynningsmidler slik som vann, etanol, propylen glykol, glyserin eller kombinasjoner herav.

Fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige farmasøytiske sammensetninger med en spesifikk mengde aktiv forbindelse er kjent eller vil klart fremgå for en fagmann. Se for eksempel Remin<g>ton' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15<th>Edition(1975).

Eksemplene og preparatene tilveiebrakt nedenfor illustrerer og eksemplifiserer videre forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen og fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser. Det bør forstås at rammene for den foreliggende oppfinnelsen ikke på noen måte er begrenset til rammene for de følgende eksemplene og preparatene.

Eksempel 1

Fremstillin<g> av N- f3- etvnvlfenyl)- 6 J- bis(' 2- metoksvetoksvV4- quinazolinamin mesvlat salt monoh<y>drat

Hydroklorid saltet av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin (12.0g, 27.91 mmol), etyl acetat (200 mL) og vann (50 mL) ble blandet sammen anvendene mekanisk agitasjon og deretter oppvarmet til 60-70°C. Den omrørte blandingen ble behandlet porsjonsvis med 50% vandig natrium hydroksid (~14 mL) slik at pH'en til den vandige fasen for i området 10-11. Blandingen fikk lov å roe seg ned og atskille seg i to klare væskefaser. Den vandige fasen ble fjernet og det resterende klare organiske sjiktet ble oppvarmet til tilbakeløp i et Dean og Stark apparat for azeotrop fjernelse av resterende vann. Volumet av det organiske sjiktet ble redusert til omkring 60 mL under denne prosessen. Den varme organiske oppløsningen ble omrørt og behandlet langsomt med metansulfon syre (2.2 mL, 33.49 mmol) for å oppnå en tåket oppløsning som ved kjøling til romtemperatur gav en krystall oppslamming. Krystall oppløsningen ble granulert i 1 time i temperaturområdet 0-5°C, krystallene ble isolert ved filtrering, vasket med kald etyl acetat (2 x 50 mL) og tørket under vakuum ved 35°C for å oppnå monohydratet 14.2g, utbytte 100%, som et hvitt krystallinsk fast stoff smeltepunkt 96-100°C.

Monohydratet er karakterisert ved pulver røntgen diffraksjonsmønsteret anført ovenfor.

Eksempel 2

Fremstilling av N- f3- etvnvlfenvn- 6, 7- bisf2- metoksyetoksv)- 4- quinazolinamin mesvlat salt polymorf A

En blanding av monohydrat produktet fra eksempel 1 ovenfor, (15.Og) og etyl acetat (150 mL) ble kokt ved tilbakeløp i et Dean og Stark apparat slik at vannet ble fjernet azeotropisk over en periode på 24 timer. Varmekilden ble fjernet og krystall oppslammingen fikk lov å kjøle til romtemperatur og ble granulert i 24 timer. Det krystallinske produktet ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum ved 38°C for å oppnå polymorf A, 14.04g, utbytte 97%, som et blekt gult krystallinsk fast stoff smeltepunkt 161-162°C.

Polymorf A er karakterisert ved pulver røntgen diffraksjonsmønsteret anført ovenfor.

Eksempel 3

Fremstilling av N- f3- etvnvlfenvl)- 6, 7- bis( 2- metoksvetoksvV4- quinazolinamin mesvlat salt polymorf A

En blanding av monohydrat produktet fra eksempel 1 ovenfor, (20.0g) og isopropanol (120 mL) ble kokt ved tilbakeløp i en periode på 2 timer. Varmekilden ble fjernet og krystall oppslammingen fikk lov å kjøles til romtemperatur og ble granulert i 1 time. Det krystallinske produktet ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum ved 38°C for å oppnå polymorf A, 18.07g, utbytte 93%, som et blekt gult krystallinsk fast stoff smeltepunkt 160-162°C.

Polymorf A er karakterisert ved pulver røntgen diffreaksjonsmønsteret anført ovenfor.

Eksempel 4

Fremstilling av N-(' 3- etvnvlfenvlV6. 7- bis( 2- metoksvetoksvV4- auinazolinamin mesvlat salt polymorf B

En blanding av monohydrat produktet fra eksempel 1 ovenfor, (10.Og) og isopropanol (100 mL) ble omrørt mekanisk i temperaturområdet 45-55°C for en periode på 5 timer. Varmekilden ble fjernet og mens krystall oppslammingen stadig var over omgivelsenes temperatur ble det krystallinske produktet isolert ved filtrering og tørket under vakuum ved 47°C for å oppnå polymorf B, 9.06g, utbytte 94%, som et hvitt krystallinsk fast stoff smeltepunkt 142-144°C.

Polymorf B er karakterisert ved pulver røntgen diffreaksjonsmønsteret anført ovenfor.

Eksempel 5

Fremstilling av N-( 3- etvnvlfenvn- 6. 7- bis( 2- metoksyetoksv)- 4- quina2olinamin mesvlat salt polymorf B

Hydroklorid saltet av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin (30.0g, 69.79 mmol), diklormetan (1125 mL) og vann (300 mL) ble blandet sammen anvendene mekanisk agitasjon og deretter behandlet med mettet natrium bikarbonat oppløsning (300 mL). Blandingen fikk lov å roe seg ned og atskille i to tåkete væske faser. Den vandige fasen ble fjernet og videre ekstrahert med diklormetan (300 mL). De organiske sjiktene ble kombinert og vasket med mettet natrium bikarbonat oppløsning (300 mL), atskilt og tørket ved behandling med tørket magnesium sulfat (50 mg) og deretter filtrert for å oppnå et klart organisk sjikt som ble konsentrert ved inndamping til et volum på omkring 300 mL. Den resulterende oppløsningen ble behandlet med isopropanol (450 mL) og konsentrert ved inndamping til 300 mL medførende en oppslammingsblanding. Oppslammingsblandingen ble behandlet langsomt med metansulfon syre (4,5 mL), 69.79 mmol) for å oppnå en blek gul oppløsning som etter kjøling til romtemperatur gav en gummi. Tilsetning av pode krystaller av polymorf B som fremstilt i eksempel 4 resulterte til slutt i dannelsen av krystall oppslamming. Krystall oppslammingen ble granulert i 24 timer ved omgivelsenes temperatur natten igjennom, krystallene ble isolert ved filtrering, vasket med isopropanol (50 mL) og tørket under vakuum ved 45°C for å oppnå polymorf B, 23.43g, utbytte 69% som et hvitt krystallinsk fast stoff smeltepunkt 142-144°C.

Polymorf B er karakterisert ved pulver røntgen diffraksjonsmønsteret anført ovenfor.

Eksempel 6

Fremstilling av N-( 3- etvnvlfenvlV6 J- bis( 2- metoksyetoksyV4- quinazolinamin mesvlat salt polymorf C

En blanding av polymorf B produktet fra eksempel 4 eller 5 ovenfor, (lO.Og) og isopropanol (100 mL) ble omrørt mekanisk i temperaturområdet 60-63°C for en periode på 3 dager. Varmekilden ble fjernet og det krystallinske produktet ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum ved 47°C for å oppnå polymorf C, 8.08g, utbytte 81%, som et hvitt krystallinsk fast stoff smeltepunkt 152-154°C.

Polymorf C er karakterisert ved pulver røntgen diffraksjonsmønsteret anført ovenfor.

Eksempel 7

Fremstilling av N-( 3- etvnvlfenvn- 6, 7- bis( 2- metoksyetoksvl- 4- quinazolinamin mesvlat salt polymorf C

En blanding av polymorf B produktet fra eksempel 4 eller 5 ovenfor, (20.0g) og isopropanol (300 mL) ble omrørt mekanisk i temperaturområdet 65-70°C for en periode på 22 timer. Omdannelsestiden varierer, værende typisk i området 18-24 timer for de anførte betingelsene. Omdannelsen av polymorf B til polymorf C kan overvåkes anvendene nær-infrarød spektroskopi etter fremgangsmåten til Norris, Aldridge og Sekulic, Analyst 1997,122,549. På denne måten kan en presis omdannelsestid bestemmes for hvert individuelle forsøk. Varmekilden ble fjernet og blandingen kjølet til romtemperatur og granulert for en periode på 1 time. Det krystallinske produktet ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum ved 36°C for å oppnå polymorf C, 19.42g, utbytte 97%, som et hvitt krystallinsk fast stoff smeltepunkt 153-155°C.

Polymorf C er karakterisert ved pulver røntgen diffraksjonsmønsteret anført ovenfor.

Eksempel 8

Fremstilling av N- f3- etvnvlfenvlV6. 7- bisf2- metoksyetoksyV4- quinazolinamin mesvlat salt polymorf C

Hydroklorid saltet av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin (lOO.Og, 0.223 mole), etyl acetat (2000 mL) og vann (500 mL) ble blandet sammen anvendene mekanisk agitasjon og deretter oppvarmet til 40-45°C. den omrørte blandingen ble behandlet porsjonsvis med 50% vandig natrium hydroksid (40 mL) slik at pH'en til den vandige fasen var i området 8-9. Blandingen fikk lov å roe seg ned og atskille i to klare væske faser. Den vandige fasen ble fjernet og den organiske fasen vasket med vann (300 mL). Den resulterende bleke gule organiske oppløsningen ble filtrert for å oppnå en klar oppløsning som ble konsentrert ved destillasjon ved atmosfærisk trykk for å fjerne 1L av oppløsningsmiddelet. Isopropanol (2L) ble tilsatt til konsentratet og ytterligere IL av oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon ved atmosfærisk trykk. Det resulterende konsentratet ble kjølet til 40°C og behandlet med metansulfon syre (15.1 mL, 0.233 mole) og fikk lov å krystallisere. Krystall oppslammingen ble oppvarmet til 62°C i 18 timer. Overvåking med nær-infrarød spektroskopi etter fremgangsmåten til Norns, Aldridge og Sekulic, Analyst, 1997,122, 549, indikerte at ingen omdannelse til polymorf C hadde skjedd. Temperaturen ble økt til 70°C etter en periode på 16 timer indikerte nær-infrarød overvåkning som beksrevet at omdannelsen var fullstendig. Varmekilden ble fjernet og blandingen ble kjølet til 0-5°C og granulert for en periode på 1 time. Det krystallinske produktet ble isolert ved filtrering og vasket med isopropanol (50 mL) og tørket under vakuum ved 33°C for å oppnå polymorf C, 105.63g, utbytte 93%, som et hvitt krystallinsk fast stoff smeltepunkt 153-156°C.

Polymorf C er karakterisert ved pulver røntgen diffraksjonsmønsteret anført ovenfor.

Claims (16)

1. Forbindelse valgt blant hydrat og anhydrat formene av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat.

2. Forbindelse i følge krav 1, hvor forbindelsen er en anhydrat form av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat.

3. Forbindelse i følge krav 2, hvor forbindelsen er polymorf A, karakterisert ved de følgende topper i dens røntgen pulver di ffraksi onsmønster

4. Forbindelse i følge krav 2, hvor forbindelsen er polymorf B, karakterisert ved de følgende toppene i dens røntgen pulver di ffraksi onsmønster

5. Forbindelse i følge krav 2, hvor forbindelsen er polymorf C, karakterisert ved de følgende toppene i dets røntgen pulver di ffraksj onsmønster

6. Forbindelse i følge krav 1, hvor forbindelsen er N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin mesylat monohydrat.

7. Farmasøytisk sammensetning for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr som omfatter en terapeutisk mengde av en forbindelse i følge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 7, hvor den hyperproliferative forstyrrelsen er en type canser valgt blant hjerne, lunge, plateepitel celle, blære, mage, pankrea, bryst, hode, nakke, renal, nyre, ovarie, prostata, endetarm, øsofagal, gynekologisk og tyroid canser.

9. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament anvendelig for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse hos et pattedyr.

10. Anvendelse ifølge krav 9, hvori den hyperproliferative forstyrrelsen er en kreftform utvalgt fra hjerne, plateepitel celle, blære, mage, pankrea, bryst, hode, nakke, øsofagal, prostata, endetarm, lunge, renal, nyre, ovarie, gynekologisk og tyroid canser.

11. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at forbindelsen er i det vesentlige polymorf A krystallinsk form.

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at forbindelsen er i det vesentlige i polymorf form B krystallinsk form.

14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, karakterisert v e d at forbindelsen er i det vesentlige i polymorf C krystallinsk form.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, karakterisert v e d at fremstillingsprosessen består av sammenblanding av forbindelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.

16. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7, 8 eller 11-15, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter et antitumormiddel utvalgt fra gruppen som består av mitotiske inhibitorer, alkyleringsmidler, anti-metabolitter, inleirings antibiotika, vekstfaktor inhibotroer, cellecyklus inhibitorer, enzymer, topoisomerase inhibitorer, biologisk respons modifikatorer, anti-hormoner og anti-androgener.