NO301273B1 - Kjemiske forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye kryssbindingsmidler, spesielt kryssbindingsmidler som er i stand til å generere biologisk nedbrytbare kryssbindingsgrupper.

Anvendelsen av kryssbindingsmidler i områder som protein- og polymerkjemi er bred og velkjent, f.eks. til undersøkelsesformål eller stabilitetsøkning. Muligheten for bevisst å innføre biologisk nedbrytbare kryssbindingsgrupper har hittil ikke vært omtalt, men vi har funnet at de har betydelige bruksområder, f.eks. i fremstillingen av biologisk nedbrytbare polymerer (f.eks. som beskrevet i vår internasjonale patentsøknad nr. PCT/EP91/01751), i legemidlers eller landbruks-kjemikaliers tilknytning til polymersystemer (f.eks. for å tilveiebringe systemer for forsinket frigjøring), og i fremstillingen av stabiliserte men biologisk nedbrytbare og derfor raskt eliminerbare ultralyd kontrastmidler, basert på mikrobobler innkapset i kryssbundne liposomer eller kryssbundne proteiner (f.eks. som beskrevet i våre britiske patentsøknader nr 9106673.8 og 9106686.0) eller på mikropartikler av kryssbundne karbohydrater, røntgenkontrastmidler, polypeptider og proteiner (f.eks. som beskrevet i vår britiske patentsøknad nr. 9114570.6); innholdet av spesifikasjonene til de ovennevnte søknader er inkorporert her ved henvisning.

Oppfinnelsens kryssbindingsmidler erkarakterisert vedat de inneholder, eller kan generere under kryssbinding, metylendiester- eller diamid-grupper, hvor ester- eller amidrestene stammer fra en rekke karbon-, svovel- og fosforsyrer. Slike grupper er særlig raskt degradert av alminnelige esterase-enzymer, men er stabile i fravær av enzymer.

Et lite antall forbindelser som kommer innunder denne definisjon har tidligere vært beskrevet i litteraturen og disse spesifikke forbindelser per se er utelukket fra rammen av denne oppfinnelse. F.eks. US-A-2341334 beskriver metylendimetakrylat, etyliden dimetakrylat og butyliden dimetakrylat som kopolymeirserbare med etylenisk umettede monomerer slike som vinylacetat, metylmetakrylat eller styren; DD-A-95108 beskriver fremstillingen av benzylidendimetakrylat og 2,2,2-trikloroetyliden- dimetakrylat; US-A-2839572 beskriver fremstillingen av noen alkenyliden- krotonater som allylidendikrotonat, metallylidendikrotonat og 2-kloro- allylidendikrotonat; US-A-2568501 beskriver fremstillingen av heptafluorbutylidendiakrylat: propylidyntirmetakrylat er beskrevet av Kimura H. i J. Osaka Univ. Dent. Sch., 20 (1980), s. 43-49; propylidyntriakrylat er beskrevet av Cox R.J. i Polym. Prep. (Am. Chem. Soc, Div. Polym. Chem.) 29

(1988), s. 122-123; og allylidendiakrylat og allylidendimetakrylat er beskrevet av Arbuzova A. et al. i Zh. Obshch. Khim. 26 (1956), s. 1275-1277. Andre beskrivelser av bruken av noen av disse forbindelser som monomerer, komonomerer og kryssbindingsmidler inkluderer Szymczak T.J. et al. i Modem Plastics (August 1974), s. 66-68 og i West. Elec. Eng. 18 (1974), s. 26-30; DE-A-1104700; og FR-A-2119697. Kryssbinding som medfører bruk av N,N'-metylenbis(akrylamid), og i visse tilfeller N,N'-metylenbis(metakrylamid), er beskrevet i f.eks. US-A-4 743 267, US-A-4 962 170, US-A-5011864, EP-A-0383124, EP-A-0383126, CA-A-1249952, og av Capek et al., Makromol. Chem. 191 (1990), s. 121-138 og 192 (1991), s. 2031-2040, og Latha et al., J. Appl. Polym. Sei. 43 (1991), s. 1159-1163.

Det er ingen antydning i noen av de ovennevnte tidligere beskrivelser om at metylendi(karboksylester) eller N,N'-di(karboksamid) grupperinger som fremkommer fra polymerisasjon eller kryssbinding kan være biologisk nedbrytbare; tvert imot var det generelt antatt at innføring av kryssbindingsgrupper av denne type medfører øket rigiditet og/eller stabilitet. Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig bruk av disse kjente forbindelser i fremstillingen av biologisk nedbrytbare kryssbundne strukturer.

Det er verdt å notere seg at i tidligere omtaler er kryssbundne metylendi(karboxylester)-grupper alltid til stede som enkle karbontilknyttede ester-grupper som følge av deres fremkomst ved reaksjoner fremmet av friradikaler av f.eks. alkylidendiakrylater eller dimetakrylater.

Foreliggende oppfinnelse omfatter nye forbindelser med formelen (II) og som ansees som kryssbindingsmidler:

hvor Q er et halogen atom eller en gruppe av formel -O.CO.(0)„.R9.B; en av m og n er 1 og den andre er 0 eller 1; R1 og R<2>er like eller forskjellige og er hver valgt fra hydrogen, alifatiske, cykloalkyl, aralifatiske grupper, grupper med formel -O.CO.(0)m.R<s>.A eller -O.CO.(0)n.R<9>.B, eller R<1>og R<2>kan sammen danne en alkylen, alkenylen, alkyliden eller alkenylidengruppe;

R<8>og R<9>er like eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen som består av alkylen, alkenylen, fenylenetynylmetylen, cykloalkylen, arylen, arylen substituert med C,.6 alkyl, aralkylen, aralkylen substituert med C,.6 alkyl, hvilken som helst av gruppene kan være substituert av en eller flere okso, hydroksy, acetaler, ketaler, N-( C,.6 alkyl)amin, N-(C,.6 acyl)amin, N-(C,.6 acyl)- N-( C,.6 alkyl)amin, karbamoyl, N-( C,. 6 alkyl)karbamoyl; og hvilken som helst av gruppene kan være avbrutt med et oksygen atom;

og A og B kan være like eller forskjellige og hver representere en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra halogen, aryl substituert med halogen, alkansulfonyloksy, arensulfonyloksy, en a -halometylkarbonyl, karboksyl, anhydrid, eventuelt sulfonert succinimidyloksy, hydroksyl, merkapto, alken, a , p -alken ester, a , P-alkenamid, a, P -alkenketon, konjugert diyn, konjugert enyn, epoksy, amin, diazo, imidoester, alkylhalid, aralkylhalid,

eller minst en av A.R<8>- og hvilken som helst av -R<9>.B er en eventuelt substituert vinylgruppe.

Betegnelsen "kryssbinding" som brukt her betegner innføringen av en hvilken som helst ønsket andel av kryssbindingsgrupper og som dermed generelt omfatter fremstillingen av kopolymerer som inneholder bindinger av formel (II).

Organiske grupper representert ved R<1>og R<2>kan, f.eks., hver være en alifatisk gruppe såsom en alkyl- eller alkenyl- gruppe (som helst har opptil 10 karbonatomer), en cykloalkyl-gruppe (som helst har opptil 10 karbonatomer), en aralifatisk gruppe såsom en aralkyl- gruppe (som helst har opptil 20 karbonatomer), Hvor R<1>og R2 representerer en divalent gruppering har denne gruppering helst opptil 10 karbonatomer.

Generelt er R1 og R<2>helst H eller små grupper såsom CM alkylgrupper.

Alifatiske grupper R<1>og R<2>kan være rette eller forgrenede, mettede eller umettede, og inkludere f.eks. alkyl- og alkenyl-grupper såsom metyl, etyl, isopropyl, butyl og allyl. Aralifatiske grupper inkluderer (monokarbocyklisk aryl) alkyl-grupper såsom benzyl. Aryl-grupper inkluderer mono- og bicykliske grupper såsom fenyl, tolyl og naftyl.

Mulige substituenter i grupper R<1>og R<2>inkluderer hydroksyl, eterifisert hydroksyl (f.eks. Cu5 alkoksy såsom metoksy), esterifisert hydroksyl (f.eks. C,.6acyloksy såsom acetoksy), eterifisert tiol, N-(C,.6 alkyl)amino, N-(C,.6 acyl)amino, N-(Cl6 acyl)-N-(C,.6 alkyl)amino, karbamoyl, N-(CW alkyl) karbamoyl og halogen. Aromatiske ringer kan bære C,.6 alkyl-grupper, f.eks. som i tolyl-grupper. Substituenter kan være til stede i kombinasjon og dermed kan f.eks. N-acyl- og N-alkyl-grupper bære hydroksyl eller eterifisert eller esterifisert hydroksyl- grupper.

De divalente organiske grupper R<8>og R<9>i ovennevnte formler kan f.eks. velges fra alkylen- eller alkenylen-grupper som f.eks. inneholder opptil 30, helst opptil 20, f.eks. 1-10, karbonatomer), cykloalkylen-grupper som helst har opptil 10 karbonatomer, arylen-grupper som har en eller flere aromatiske ringer og helst opptil 20 karbonatomer, aralkylen-grupper som helst har opptil 20 karbonatomer og som kan bindes gjennom aryl- og/eller alkyldelene - slike aralkylen-grupper inkluderer f.eks. to aryl-grupper tilsluttet en alkylenkjede.

Beskaffenheten av funksjonelle grupper A og B vil klart avhenge av beskaffenheten av elementene som skal kryssbindes eller reageres på annen måte, i særdeleshet beskaffenheten av reaktive funksjonelle grupperinger som er til stede her. Man må være klar over at mange komplementære par av funksjonelle grupper som innvirker på hverandre er kjent fra tidligere omtaler, f.eks. som beskrevet av Beaumert et al. i "Crosslinking techniques" (Meth. Enzymol. 172 (1989), s. 584-609) eller i Pierce Handbook and General Catalogue (1989), s. 284-311.

På den måten kan f.eks. hydroksyl-grupper i substrater såsom karbohydrater reageres som beskrevet i "Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry" publ. av R. Stuart Tipson og D. Horton, 33 (1976), s. 11-109. Eksempler på hensiktsmessige funksjonelle grupper for reaksjon med slike substrater inkluderer halogenatomer såsom klor eller brom, f.eks. i form av acylhalider såsom alkanoyl eller sulfonylhalider; sulfonyloksy-grupper, f.eks. alkansulfonyloksy-grupper såsom mesyloksy-grupper og arensulfonyloksy-grupper såsom tosyloksy-grupper, cc-halometylester og keto-grupper; aktiverte karboksyl-grupper såsom symmetriske eller blandede anhydrider; aktiverte hydroksyl-grupper; aktiverte alkener, f.eks. a, p-umettede estere, amider og ketoner; konjugerte diyn- og enyn-systemer; epoksy-grupper; og acetaldannende aldehyd- og keton-grupper og derivater derav såsom enoletere eller acetal- eller ketal-grupper.

Amino-grupper i substrater såsom proteiner kan f.eks. reageres med funksjonelle grupper såsom aktiverte karboksyl-grupper (f.eks. N-hydroksysuccinimidyl-derivater, spesielt sulfonerte N-hydroksysuccinimidyl-derivater med forhøyet vannløselighet), imidoestere, nitroarylhalider, nitren-utgangsforbindelser (f.eks. arylazider såsom fenylazido), karben-utgangsforbindelser (f.eks. diazo-forbindelser og diaziriner), aldehyder, ketoner, isocyanater, isotiocyanater, seminkarbazider og tiosemicarbazider, epoksider, fenolestere (f.eks. nitrofenolestere), acylazider og hydraziner, haloformater, og acylhalider (f.eks. alkanoylklorider eller sulfonylklorider såsom mesyl eller tosylklorid).

Karboksyl-grupper kan f.eks. reageres med funksjonelle grupper såsom hydroksyl, merkapto, amino eller diazo.

Sulfhydryl-grupper kan f.eks. reageres med funksjonelle grupper såsom maleimider, sulfonerte maleimider, a-halometylkarbonyl-derivater (f.eks. estere, amider eller ketoner), alkyl- eller aralkylhalider, nitrosoureas, s-triaziner, aziridiner og pyridyldisulfider.

Substrater som inneholder etylen- eller acetylen-umettede karbon-karbon-bindinger (f.eks. vinylmonomerer såsom vinylacetat eller styren, eller akryl- eller metakryl-monomerer såsom akrylsyre, metakrylsyre, metylakrylat, metylmetakrylat, akrylamid, metakrylamid, akrylonitril, metakrylonitril, hydroksyetylmetakrylat eller hydroksypropylmetakrylat) kan kopolymeriseres med forbindelser av formel (II) hvor A og B omfatter f.eks. etylen-umettede grupper, f.eks. under passende betingelser for friradikal polymerisering, for å gi polymerer som inneholder biologisk nedbrytbare kryssbindingsgrupper. Man må være klar over at under slike omstendigheter kan gruppene A og B hvis ønsket danne umettede grupper sammen med respektive R<8>og R<9>; følgelig kan f.eks. A.R<8>'og/eller -R<9>.B hver representere evt. substituerte vinyl-grupper.

Forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med en hvilken som helst hensiktsmessig metode. Følgelig kan f.eks. en eller to ekvivalenter av en forbindelse av formel

(hvor m. R<8>og A er som ovenfor definert, avhengig av, hvis nødvendig og/eller ønsket, at A og hvilke som helst andre reaktive grupper er beskyttet), eller et funksjonelt derivat derav (f.eks. salt, f.eks. et alkalimetallsalt såsom kalium- eller cesiumsalt av en forbindelse (V) som er en syre) kan reageres med en ekvivalent av en forbindelse av formel

for å gi forbindelser av formel (II).

L er en utgående gruppe som inkluderer halogenatomer såsom klor og brom og sulfonyloksy-grupper såsom mesyloksy eller tosyl.

Alternativt, hvis en usymmetrisk forbindelse av formel (II) er ønsket, kan man f.eks. reagere ekvivalente kvantiteter av en forbindelse av formel (V), eller et funksjonelt derivat derav, og en forbindelse av formel

(hvor n, R<1>, R<2>, R<9>, B og L er som ovenfor definert, avhengig av, hvis nødvendig og/eller ønsket, at B og hvilke som helst andre reaktive grupper er beskyttet). Slike reaksjoner vil normalt utføres i oppløsning, f.eks. i en polær oppløsning såsom dimetylformamid. Symmetriske forbindelser av formel (II) hvor R<2>representerer et hydrogenatom, m og n er null kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse av formel (hvor A og R<8>er som ovenfor definert, avhengig av, hvis nødvendig og/eller ønsket, at A og hvilke som helst andre reaktive grupper er beskyttet) med en aldehyd av formel

(hvor R<1>er som ovenfor definert) i nærvær av en syrekatalysator såsom saltsyre; hvis ønsket kan vann fjernes fra reaksjonsblandingen ved azeotropisk destillering.

Forbindelser av formel (II) hvor Q er et halogenatom kan også fremstilles ved reaksjon av en forbindelse av formel (V) som ovenfor definert, med en aryltioeter av formel (hvor R<1>og R<2>er som ovenfor definert og R" representerer en aryl-gruppe såsom fenyl), f.eks. i et polært løsningsmiddel såsom dimetylformamid i nærvær av en base såsom pyridin. for å gi en forbindelse av formel

(hvor alle symbolene er som ovenfor definert) og å halogenere denne tioeter, f.eks. ved reaksjon med sulfurylklorid i et løsningsmiddel såsom

diklormetan eller med brom i et løsningsmiddel såsom karbontetraklorid, for å gi en forbindelse (II) hvor Q er respektive klor eller brom.

Alternativt kan forbindelser av formel (II) fremstilles ved reaksjon av en forbindelse av formel (V), som ovenfor definert, med en klorsulfat av formel

(hvor R<1>, R<2>og L er som ovenfor definert og L er helst klor), f.eks. ved å bruke metoden til Binderup et al., beskrevet i Synth. Comm. \ 4 ( 9 ) (1984), s. 857-864.

Beskyttende grupper som brukes i forbindelse med A og B og hvilke som helst andre nærværende reaktive grupper kan f.eks. være de vanlige i tidligere beskrivelser. Følgelig kan f.eks. karboksyl-grupper beskyttes ved å bruke reduktivt spaltbare ester-grupper såsom benzyl, og hydroksyl-grupper kan beskyttes ved å bruke syrespaltbare grupper såsom trifenylmetyl som danner eterbindinger.

Man kan også fremstille forbindelser av formler (II) som inneholder utgangsforbindelser for de ønskede A.R<8->(og/eller -R<9>.B- grupper hvor det er formålstjenlig) og derefter konvertere slike utgangsforbindelser til de ønskede reaktive grupperinger.

Følgelig kan f.eks. forbindelser hvor A og/eller B representerer epoksid-grupper fremstilles ved oksidasjon av utgangsforbindelser som inneholder passende posisjonerte (f.eks. terminal) etylenumettede bindinger (f.eks. ved å bruke et oksideringsmiddel som metaklorperbenzosyre), eller ved å reagere forbindelser som inneholder passende posisjonerte hydroksyl-grupper (f.eks. fenolhydroksyl-grupper) med reagenser som epiklorhydrin; forbindelser hvor A.R<8->og/eller -R<9>.B representerer enoleter-grupper kan fremstilles ved f.eks. syrekatalysert eliminasjon fra tilsvarende acetaler eller ketaler. Utgangsforbindelser som inneholder hydroksyl-grupper kan også aktiveres ved f.eks. reaksjon med sulfonylhalider som mesyl- eller tosylklorid for å generere reaktive utgående grupper som mesylat eller tosylat eller med a,(5-umettede alkenoylhalider som acryloylklorid for å genere a,(i-umettede estere.

Forbindelser av formel (VII) hvor L representerer et halogenatom kan f.eks. fremstilles ved å reagere forbindelser av formler

(hvor Hal representerer et halogenatom og de resterende symboler har ovenfor definerte betydninger), f.eks. i nærvær av en base som pyridin.

Som ovenfor antydet, omfatter oppfinnelsen bruken av alle forbindelser som inneholder en gruppe av formel (II) eller er i stand til å reagere for å generere en slik gruppe, inklusive forbindelser av formel (II) i henhold til tidligere nevnte forutsetninger angående definisjonene på m, n, R<8>, R<9>, A og B, i fremstillingen av substrater som inneholder biologisk nedbrytbare kryssbindingsgrupper. Slike anvendelser inkluderer f.eks. den tidligere nevnte kovalente stabilisering av en rekke ultralyd kontrastmidler, og øker derved varigheten av den fortynnende virkning av slike media in vivo samtidig som de muliggjør en påfølgende lett eliminasjon fra kroppen, og fremstillingen av polymerer som er nyttige i produksjonen av f.eks. kirurgiske implantater, softvevsproteser, svamper, filmer, sårforbindingssaker, fleksible plater, beholdere, plastifiserings/bløtgjøringsmidler, formuleringer for forsinket frigjøring av legemidler (f.eks. steroider, preventiver, antibakterielle midler, narkotika-antagonister og anti-tumor preparater) og landbrukskjemikalier (f.eks. ugressdrepere), og polymerpartikler som inkorporerer diagnostiske midler (f.eks. røntgenkontrastmidler).

Hvor tidligere beskrevne reagenser såsom metylendiakrylat eller dimetakrylat er brukt i henhold til denne aspekt av oppfinnelsen, velges reaksjonsbetingelsene for å sikre den biologiske nedbrytning av produktet, f.eks. ved å bruke en ikke-friradikal mekanisme som Michael-tilsetning av nukleofiler, f.eks. med reaktive substrat-grupper som hydroksyl-grupper, eller ved å effektuere kopolymerisering med substrater som akrylonitril som kan polymerisere ved ikke-radikale mekanismer. Friradikale polymeriseringer skal helst effektueres på en slik måte at danning av altfor lange eller tett kryssbundne karbonlenker unngås, f.eks. slik at det dannes polymerer med en molkelylvekt som ikke overskrider 40.000.

Følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Metylendimetakrvlat

En oppløsning av kaliumhydroksid (1,00 M, 40,00 ml) tilsettes til metakrylsyre (3,44 g, 40,00 mmol) ved 0° C og oppløsningen frysetørres for 16 timer. Tørr dimetylformamid (230 ml) tilsettes og suspensjonen oppvarmes til 60° C under en tørr nitrogenatmosfære. Dijodmetan (1,61 ml, 20,00 mmol) tilsettes i to porsjoner i 10 min. og reaksjonsblandingen far stå i 4 dager ved 60° C. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk (0,05 mm Hg), før det tilsettes dietyleter (140 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Det vandige lag ekstraheres med dietyleter (6 x 60 ml) og de kombinerte eterekstraktene vaskes med vann (4 x 50 ml), tørkes (MgS04), og fordampes for å gi 2,63 g (72 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,97 (2 x CH3, m), 5,63 (2 x H-O, m), 5,88 (CH2, s), 6,18 (2 x H-C= m). IR (film,

cm'<1>): 2987 (w), 2962 (w), 2930 (w), 1732 (str), 1638 (w), 1454 (w), 1315 (w), 1295 (w), 1158 (w), 1100 (str), 1012 (m), 989 (m). Dette produkt kan brukes i henhold til oppfinnelsen, f.eks. til å kryssbinde akrylamidpolymerer.

EKSEMPEL 2

Metvlendiakrvlat

En oppløsning av kaliumhydroksid (1,00 M. 40,00 ml) tilsettes til akrylsyre (2,88 g, 40,00 mmol) ved 0° C og oppløsningen frysetørres for 16 timer. Tørr dimetylformamid (200 ml) tilsettes og suspensjonen oppvarmes til 60° C under en tørr nitrogenatmosfære. Dijodmetan (1,61 ml, 20,00 mmol) tilsettes i to porsjoner i

10 min. og reaksjonsblandingen får stå i 4 dager ved 60° C. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk (0,05 mm Hg), før det tilsettes dietyleter (140 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Det vandige lag ekstraheres med dietyleter (6 x 60 ml) og de kombinerte eterekstraktene vaskes med vann (4 x 50 ml), tørkes (MgS04), og fordampes for å gi 1,06 g (34 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (60 MHz. CDCI3): 6 5,81-6,61 (2 x CH, = CH-, m), 5,84 (CH2, s). Dette produkt kan brukes i henhold til oppfinnelsen, f.eks. til å kryssbinde akrylsyre og metylakrylatpolymerer.

EKSEMPEL 3

Klormetyl( 2- metakryloyloksy) etylkarbonat

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) tilsettes dråpevis til en oppløsning av

klormetylkloroformat (0,89 ml, 11,00 mmol) og 2-hydroksyetylmetakrylat (1,22 ml, 10,00 mmol) i diklormetan (12 ml) ved 0° C under en tørr nitrogenatmosfære. Etter 21 timer ved 20° C vaskes reaksjonsblandingen med hydroklorsyre (1,00 M, 10 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og vann (10 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fordampes under redusert trykk (10 mm Hg) for å gi 1,97 (88 %) av tittelforbindelsen. "H NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,88 (CH3, d, J=2 Hz), 4,35 (0-CH2-CHrO, m), 5,47 (H-O, m), 5,63 (CH2-C1, s), 6,00 (H-C=, m).

EKSEMPEL 4

Q- Metakrvlovloksy^ etylmetakrvloyloksvmetvlkarbonat

En oppløsning av kaliumhydroksid (1,00 M, 5,00 ml) tilsettes til metakrylsyre (0,43 g, 5,00 mmol) ved 0° C og oppløsningen frysetørres for 16 timer. Tørr dimetylformamid (50 ml) tilsettes og til den fremkomne

suspensjon tilsettes klormetyl (2-metakryloyloksy)etylkarbonat (1,11 g, 5,00 mmol). 18-krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) tilsettes som katalysator og reaksjonen henlegges under en tørr nitrogenatmosfære. Etter 24 timer ved 20° C og 6 dager ved 4° C fjernes løsningsmiddelet under redusert trykk (0,05 mm Hg) og dietyleter (30 ml) og vann (20 ml) tilsettes. Det vandige lag ekstraheres med dietyleter (3 x 20 ml) og de kombinerte eterekstrakter vaskes med vann (20 ml), tørkes (MgS04) og fordampes for å gi 1,26 (93 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,97 (2 x CH3, m), 4,38 (0-CH,-CH2-0, m), 5,53 (2 x H-C=, m), 5,77 (CH2, s), 6,07 (2 x H-

C= m).

EKSEMPEL 5

Etvlenbisfklormetylkarbonaf)

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) tilsettes dråpevis til en oppløsning av klormetylklorformat (1,32 ml, 14,83 mmol) og etylenglykol (0,28 ml, 5,00 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 7° C med god omrøring under en tørr N2atmosfære. Etter 15 min. ved 7° C og 6 timer ved 20° C overføres reaksjonsblandingen til en skilletrakt ved hjelp av diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen vaskes med saltsyre (1,00 M, 10 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og vann (10 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fordampes under redusert trykk for å gi 1,12 g (90 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 4,48 (s, 0-CH2-CH2-0), 5,75 (s, 2 x Cl-CH2-0).,<3>C NMR (75 MHz, CDC13): 8 65,8 (O-CH2-CH2-0), 72,2 (2 x Cl-CH2-0), 153,0 (2 x C=0).

EKSEMPEL 6

Bis( 2- klormetoksykarbonvloksyetyPeter

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) tilsettes dråpevis til en oppløsning av klormetylklorformat (1,32 ml, 14,83 mmol) og dietylenglykol (0,47 ml, 5,00 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 7° C med god omrøring under en tørr N2atmosfære. Etter 10 min. ved 7° C og 6 timer ved 20° C overføres reaksjonsblandingen til en skilletrakt ved hjelp av diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen vaskes med saltsyre (1,00 M, 10 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og vann (10 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fordampes under redusert trykk (10 mm Hg) for å gi 1,26 g (86 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 3,72 (m, 2 x CH2-0), 4,34 (m, 2 x CH2-0-C=0), 5,71 (s, 2 x Cl-CH2-0).<13>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 67,6 (2 x CH2-0), 68.5 (2 x CH2-0-C=0), 72,1 (2 x Cl-CH2-0), 153,2 (2xC=0).

EKSEMPEL 7

1 - KloretvI 2- metakrylovloksvetvlkarbonat

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1-kloretylklorformat (1,20 ml, 11,00 mmol) og 2-hydroksyetylmetakrylat (1,22 ml, 10,00 mmol) i diklormetan (12 ml) ved 3° C under en tørr N2atmosfære. Etter 15 min. ved 3° C og 17 timer ved 20° C overføres reaksjonsblandingen til en skilletrakt ved hjelp av diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen vaskes med saltsyre (1,00 M, 10 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og vann (2 x 10 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fordampes under redusert trykk for å gi 1,76 g (74 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,85 (3 H, d, J=6 Hz, CH3-CH), 1,96 (3 H, d, 3=2 Hz, CH3-C=), 5,55

(1 H, m, CH=), 6,10 (1 H, m, CH=), 6,38 (1 H, k, J=6 Hz, CH-CH3).

EKSEMPEL 8

Klormetyl 4- akryloyloksybutvlkarbonat

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) tilsettes dråpevis til en oppløsning av klormetylklorformat (0,98 ml, 11,00 mmol) og 4-hydroksybutylakrylat (1,38 ml, 10,00 mmol) i diklormetan (12 ml) ved 3° C under en tørr N2atmosfære. Etter 15 min. ved 3° C og 17 timer ved 20° C overføres reaksjonsblandingen til en skilletrakt ved hjelp av diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen vaskes med saltsyre (1,00 M, 10 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og vann (2 x 10 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fordampes under redusert trykk for å gi 1,76 g (74 %) av tittelforbindelsen.<<>H NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,82 (4 H, m, CH2-CH2), 4,27 (4 H, m, 2 x CH2-0), 5.77 (2 H, s, Cl-CH2-0), 5,8-6,7 (3 H, m, CH=CH2).

EKSEMPEL 9

1 - Kloretyl 4- akryloyloksvbutylkarbonat

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1-kloretylklorformat (1,20 ml, 11,00 mmol) og 4-hydroksybutylakrylat (1,38 ml, 10,00 mmol) i diklormetan (12 ml) ved 3° C under en tørr N2 atmosfære. Etter 15 min. ved 3° C og 17 timer ved 20° C overføres reaksjonsblandingen til en skilletrakt ved hjelp av diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen vaskes med saltsyre (1,00 M, 10 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og vann (2x10 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fordampes under redusert trykk for å gi 2,26 g (90 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,80 (4 H, m, 2 x CH2-CH2), 1,86 (3 H, d. J=5 Hz, CH3), 4,24 (4 H, m, 2 x CH2-0), 5,7-6,6 (4 H, m, CH=CH2og CH).

EKSEMPEL 10

1 - Metakryloyloksyetyl 2- metakryloyloksyetylkarbonat

1-kloretyl 2-metakryloyloksyetylkarbonat (1,183 g, 5,00 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 7 tilsettes til en suspensjon av frysetørret kaliummetakrylat (0,683 g, 5,50 mmol) og 18-krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) i dimetylformamid (50 ml) under en tørr N2atmosfære. Etter 5 dager ved 20° C fjernes løsningsmiddelet under redusert trykk og resten oppløses ved å tilsette diklormetan (60 ml) og vann (30 ml). Etter separasjon av fasene ekstraheres det vandige laget med diklormetan (3 x 30 ml) og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat (50 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 1,10 g (77 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,63 (3 H, d, J=5 Hz, CH3-CH), 1,98 (6 H, s, 2 x CH3), 4,42 (4 H, s, 0-CH2-CH2-0), 5,62 (2 H, m, CH=), 6,15 (2 H, m, CH=), 6,84 (1 H, k, J=5 Hz, CH-CH3).

EKSEMPEL 11

Akryloyloksymetvl 4- akryloyloksybutylkarbonat

Klormetyl 4-akryloyloksybutylkarbonat (1,183 g, 5,00 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 8 tilsettes til en suspensjon av frysetørret kaliumakrylat (0,606 g, 5,50 mmol) og 18-krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) i dimetylformamid (50 ml) under en tørr N2atmosfære.

Etter 5 dager ved 20° C fjernes løsningsmiddelet under redusert trykk og resten oppløses ved å tilsette diklormetan (60 ml) og vann (30 ml). Etter separasjon av fasene ekstraheres det vandige laget med diklormetan (3x30 ml) og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat (50 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 1,24 g (91 %) av tittelforbindelsen.<»>H NMR (60 MHz, CDC13): 8 1,82 (4 H, m, CH2-CH2), 4,23 (4 H, m, 2 x CH2-0), 5,88 (2 H, s, 0-CH2-0), 5,7-6,8 (6 H, 2 x CH=CH2).

EKSEMPEL 12

1 - Akrylovloksvetvl 4- akr<y>loyloks<y>butvlkarbonat

1-kloretyl 4-akryloyloksybutylkarbonat (1,253 g, 5,00 mmol) fremstilt som beskrevet 1 eksempel 9 tilsettes til en suspensjon av frysetørret kaliumakrylat (0,606 g, 5,50 mmol) og 18-krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) i dimetylformamid (50 ml) under en tørr N2atmosfære. Etter 5 dager ved 20° C fjernes løsningsmiddelet under redusert trykk og resten oppløses ved å tilsette diklormetan (60 ml) og vann (30 ml). Etter separasjon av fasene ekstraheres det vandige laget med diklormetan (3x30 ml) og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat (50 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 1,28 g (89 %) av tittelforbindelsen.<>>H NMR (60 MHz, CDClj): 8 1,58 (3 H, d, J=5 Hz, CH3-CH), 1,80 (4 H, m, CH2-CH2), 4,24 (4 H, m, 2 x CH2-0), 5,7-6,7 (6 H, m, 2 x CH=CH2), 6,87 (1 H, k, J=5 Hz, CH-CH3).

EKSEMPEL 13

Metylenbisfp- vinylbenzoat)

Dijodmetan (0,20 ml, 2,50 mmol) tilsettes til en oppløsning av frysetørret kalium p-vinylbenzoat (0,931 g, 5,00 mmol), 18-krone-6 (0,040 g, 0,25 mmol) og hydrokinon

(0,011 g, 0,10 mmol) i dimetylformamid (35 ml) under en tørr N2atmosfære og reaksjonsblandingen får stå i 2,5 dager ved 60° C. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og resten oppløses ved å tilsette dietyleter (20 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (5 ml) og vann (10 ml). Etter separasjon av fasene ekstraheres det vandige laget med dietyleter (6x10 ml) og den kombinerte organiske fase vaskes med vann (5x10 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 0,64 g (83 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 5,39 (2 H, d, J=10 Hz, 2 x CH=), 5,86 (2 H,d, J=17,6Hz,2xCH=), 6,24 (2 H, s, 0-CH2-0), 6,73 (2 H, dd, J=l 1,0, 17,6, 2xCH=), 7,45 (4 H, 2 x d, J=6,8 Hz, Ar), 8,04 (2 H, d, J=6,6 Hz, Ar), 8,05 (2 H, d, J=6,6Hz, Ar).<13>CNMR (75 MHz, CDC13): 8 79,8 (0-CH2-0), 116,8 (2 xCH=), 126,0, 130,2 (C2, C2C3, C3'), 127,8, 142,5 (C„ C,C4, C4'), 135,7 (2 xCH=), 164,9 (2xC=0).

EKSEMPEL 14

Metvlenbis( p- brombenzoaf)

Dijodmetan (0,60 ml, 7,50 mmol) tilsettes til en oppløsning av frysetørret kalium p-brombenzoat (3,587 g, 15,00 mmol) og 18-krone-6 (0,198 g, 0,75 mmol) i dimetylformamid (100 ml) under en tørr N2atmosfære og reaksjonsblandingen får stå i 4 dager ved 60° C. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og resten oppløses ved å tilsette diklormetan (60 ml) og vann (30 ml). Etter separasjon av fasene ekstraheres det vandige laget med diklormetan (3 x 30 ml) og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 2,62 g (84 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 6 6,29 (2 H, s, 0-CH2-0), 7,63 (4 H, d, J=9 Hz, Ar), 8,00 (4 H, d, J=9 Hz, Ar).

EKSEMPEL 15

Metvlenbisfp- hydroksybenzoat')

Dijodmetan (0,40 ml, 5,00 mmol) tilsettes til en oppløsning av frysetørret kalium p-hydroksybenzoat (1.762 g, 10,00 mmol) i dimetylformamid (60 ml) under en tørr N2atmosfære og reaksjonsblandingen får stå i 4 dager ved 60° C. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og resten oppløses ved å tilsette diklormetan (60 ml) og vann (30 ml). Etter

separasjon av fasene ekstraheres det vandige laget med diklormetan (3x30 ml) og den kombinerte organiske fase vaskes med saltvann (50 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 0,94 g (65 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR (60 MHz, CDC13/CD30D 1 : 2): 6 4,92 (2 H, s, 2 xOH), 6,18 (2 H, s, 0-CH2-0), 6,88 (4 H, d, J=9 Hz, Ar), 7,96 (4 H, d, J=9 Hz, Ar).

EKSEMPEL 16

Metvlenbis[ p-( hydroksymetvletynynbenzoat]

Bis(trifenylfosfin)palladiumdiklorid (17,0 mg, 0,02 mmol) og kuprojodid (2,0 mg, 0,01 mml) tilsettes til en oppløsning av metylenbis(p-brombenzoat)

(0,500 g, 1,21 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 14 og propargylalkohol (0,16 ml, 2,66 mmol) i trietylamin (10 ml) med god omrøring, ved 20° C, under en tørr N2atmosfære. Etter 10 dager ved 20° C, fjernes trietylaminet under redusert tykk, vann (20 ml) tilsettes og blandingen ekstraheres med diklormetan (3x15 ml). Diklormetan-fasene vaskes med saltsyre (0,5 M, 10 ml), tørkes (MgS04) og diklormetanet fjernes under redusert trykk for å gi 0,37 g (85 %) av råproduktet. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 8 3,67 (2 H, s, OH), 4,47 (4 H, s, CH2-0), 6,18 (2 H, s, 0-CH2-0), 7,2-7,5 (4 H, Ar), 7,8-8,0 (4 H, Ar).

EKSEMPEL 17

AdipinsyrebisC 1 - kloretvlesterl

Vannfri zinkklorid (10,0 mg, 0,07 mmol) tilsettes til adipoylklorid (2,92 ml, 20,00 mmol) ved 20° C, under en tørr N2atmosfære. Acetaldehyd (2,26 g, 40,00 mmol) tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen ved -5° C. Reaksjons-temperaturen holdes mellom -5° C og 0° C og diklormetan (20 ml) tilsettes. Zinkklorid-katalysatoren fjernes ved å føre reaksjonsblandingen gjennom en kromatografisøyle som inneholder aluminiumoksid (Fluka 06290, type A basisk, 20 g) ved 5° C, idet diklormetan benyttes som løsningsmiddel. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 3,64 g (67 %) av råproduktet. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,5-1,9 (4 H, m, CH2-CH2), 1,77 (6 H, d, J=6 Hz, 2 x CH3), 2,1-2,5 (4 H, m, 2 x CH2-0), 6,49 (2 H, k, J=6 Hz, 2 x Cl-CH-O).

EKSEMPEL 18

Metylenbis[ p- r2. 3- epoksy- l- propyloksy) benzoaf]

Kaliumtert.butoksid (1,347 mg, 12,00 mmol) tilsettes til en oppløsning av metylendi(p-hydroksybenzoat) (1,728 g, 6,00 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 15 i DMF (75 ml), under en tørr N2 atmosfære. Epiklorhydrin (2,22 g, 24,00 mmol) tilsettes og etter 24 timer ved 20° C fjernes løsningsmiddelet under redusert trykk. Resten oppløses ved å tilsette diklormetan (75 ml) og vann (30 ml) og pH justeres til nøytral ved å benytte saltsyre (1 M). Etter separasjon av fasene vaskes diklormetan-laget med vann (3 x 30 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 1,22 g (51 %) av produktet som farveløs olje. 'H NMR (60 MHz, CDC13): 6 2,8 (4 H, m, 2 x epoksy-CH2),

3,3 (2 H, m, 2 x epoksy-CH), 4,05 (2 H, dd, J=22, 11 Hz, 2 x O-CH-H), 4,12 (2 H, dd, J=22, 11 Hz, 2 x O-CH-H), 6,14 (2 H, s, 0-CH2-0), 6,9 (4 H, m, 2 x Ar), 7,9 (4 H, m, 2 x Ar).

EKSEMPEL 19

MetylenbisG. 3- dimetoksypropionaf)

Cesium 3,3-dimetoksypropionat (19,95 g, 75 mmol) tilsettes til tørr DMF (1000 ml). Dijodmetan (10,04 g, 37,5 mmol) tilsettes til oppløsningen og reaksjonsblandingen omrøres for 2 dager ved 60° C under en tørr N2atmosfære. DMF fjernes under redusert trykk (0,01 mmHg). Detyleter (500 ml) tilsettes til resten, som vaskes etterpå med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (250 ml). Det vandige laget ekstraheres med dietyleter (5 x 75 ml). De kombinerte eterekstraktene vaskes med vann (2 x 100 ml), tørkes (MgS04) og fordampes for å gi 7,1 g (72 %) produkt! 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 2,61 (CH2,d), 3,26(CH3,s), 4,76 (CH,t), 5,70 (CH2, s).,<3>CNMR (300 MHz, CDC13): 6 38,52 (CH2), 53,37 (CH30), 79,02 (OCH20), 168,32 (C = O).

EKSEMPEL 20

Metylenbis( 3- metoksypropenoat)

Metylenbis(3,3-dimetoksypropionat) (14,01 g, 50 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 19 og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre tilsettes til toluen (250 ml). Metanolet fjernes ved å oppvarme reaksjonen under en tørr N2atmosfære. Når reaksjonen er komplett, destilleres toluenen bort under redusert trykk. Dietyleter (250 ml) tilsettes og blandingen vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (5 x 50 ml) og vann (3 x 50 ml). Det organiske lag tørkes (MgS04) før det fordampes for å gi 8,52 g (79 %) av produktet. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 3,65 (2 x CH3, s), 5,2 (2 x CH, d), 5,8 (0-CH2-0), 7,65

(2 x CH2, d).

EKSEMPEL 21

MetylenbisCl 0- undecenoaf)

10-undecylensyre (12,75 g, 75 mmol) oppløses i 100 ml vann. Cesiumkarbonat (13,04 g, 40 mmol) tilsettes til blandingen. Vannet fjernes under redusert trykk og saltet tørkes for 2 timer in vacuo. Cesiumsaltet blandes med 150 ml DMF og dijodmetan tilsettes til blandingen. Reaksjonen omrøres for 3 dager ved 60° C under en tørr N2atmosfære. DMF fjernes deretter under redusert trykk. Resten renses gjennom kiselgel med heksan / etylacetat (8 : 2) som eluant. Løsningsmiddelet fordampes for å gi 7,18 g (54 %) produkt. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 1,2 -1,4 (10xCH2, m), 1,6 (2xCH2, m), 2,0 (2 x CH2, m), 2,19 (2 x CH2, t), 4,9 (2 x

H2C= m), 5,88 (0-CH2-0), s, 5,9 (2 x HC=, m).

<13>CNMR (300 MHz, CDCl3): 6 24,92-33,98 (8 xCH2), 79,04 (0-CH2-0), 114,18 (=CH2), 139,11 (=CH), 172,48 (C=0).

EKSEMPEL 22

Metvlenbisf 1O- epoksyundekanoat)

Metylenbis( 10-undekanoat) (8,8 g, 25 mmol) tilberedt som beskrevet i eksempel 21 tilsettes til metylenklorid under en N2 atmosfære og avkjøles til 0° C. Metaklorperbenzosyre 55 % (15,75 g, 50 mmol) tilsettes til metylenklorid (150 ml) og det organiske laget separeres og tørkes (MgS04). Metaklorperbenzosyren tilsettes deretter dråpevis til diesteret. Etter fullført tilsetning økes temperaturen til 25° C. Etter 5 timer er reaksjonen ferdig. Blandingen vaskes med mettet vandig natriumsulfit (75 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (2 x 75 ml). Det organiske laget renses på nøytral aluminiumoksid. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk for å gi 8,45 g (82 %) produkt. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 1,2 - 1,7 (14xCH2, m), 2,35 (2 x CH2CO, t), 2,45 (2 x CH, q), 2,75 (2 x CH, q), 2,90 (2 x CH, m), 5,75 (0-CH2-0).,<3>C NMR (300 MHz, CDC13): 6 24,58 (CH2), 25,99 (CH2), 28,94 (CH2), 29,09 (CH2). 29,32 (2 x CH2), 32,45 (CH2), 33,92 (CH2), 47,06 (CH2-0), 52,36 (CH-O), 79,06 (0-CH2-0), 172,2 (C=0).

EKSEMPEL 23

Metvlenbisfhvdroksyacetat")

(a) Metvlenbisfbenzvloksyacetat)

Benzyloksyeddiksyre (49,8 g, 300 mmol) oppløses i en 500 ml blanding av vann og MeOH (60 : 40), og cesiumkarbonat (48,9 g, 150 mmol) tilsettes

til oppløsningen. Løsningsmiddelet fordampes under redusert trykk og resterende vann fjernes azeotropisk med benzen. Saltet oppløses i 1500 ml DMF og dijodmetan

(40,2 g, 150 mmol) tilsettes til oppløsningen. Reaksjonsblandingen omrøres for 3 dager ved 60° C under en N2atmosfære. DMF fjernes under redusert trykk og resten oppløses i eter (250 ml) og vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (250 ml) og vann (3 x 75 ml) før den tørkes (MgS04). Løsningsmiddelet fordampes og

resten renses gjennom kiselgel med heksan/etylacetat (7 : 3) som eluant for å gi 23,6 g (46 %) produkt. "H NMR (300 MHz, CDCl3): 6 4,1 (2 x CH2, s), 4,6 (2 x CH2, s), 5,9 (0-CH2-0, s), 7,35 (2 x C6H5, m).

(b) MetylenbisChydroksyacetatl

Metylenbis(benzyloksyacetat) (0,52 g, 1,5 mmol) og Pd/C (100 mg, 10 %) tilsettes til tørr etanol (100 ml). Hydrogen (1 atm) tilføres og reaksjonen er ferdig etter 16 timer ved romtemperatur, hvoretter reaksjonsblandingen filtreres og løsningsmiddelet fordampes under redusert trykk (0,01 mmHg) for å gi 0,23 g (95 %) produkt. 'H NMR (200 MHz, MeOH): 6 4,2 (CH2, s), 4,9 (OH), 5,9 (0-CH2-0, s). Produktet kan brukes til å danne polyestere med di- eller polysyrer og til å danne polyuretaner med isocyanater.

EKSEMPEL 24

Metylenbisf 16- hydroksvheksadekanoat)

(a) 16- Trifenylmetoksyheksadekanosyre

En oppløsning av 16-hydroksyheksadekanosyre (1,36 g, 5,00 mmol), trifenylmetylklorid (1,53 g, 5,50 mmol), trietylamin (1,25 ml) og 4-dimetylaminopyridin (10,03 g, 0,25 mmol) røres over natten i tørr dimetylformamid ved romtemperatur under nitrogen. Etter 16 timers røring, helles den brune, uklare oppløsningen over i isvann og ekstraheres med diklormetan (5 x 50 ml). De organiske faser vaskes med mettet ammoniumkloird-oppløsning (2 x 100 ml), vann (2 x 100 ml) og tørkes over MgS04. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og produktet renses ved hurtig kromatografi på en kiselsøyle med diklormetan/metanol (20 : 1) som eluant for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (0,41 g).,<3>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 24,9, 25,7, 26,3, 29,2, 29,5, 29,6, 29,7, 30,0, 32,8. 34,1, 62,9, 63,7. 86,2, 144,5, 177,2. MS (CI): 515 (M + H).

(b) 16- Trifenylmetoksyheksadekanosvrecesiumsalt

Vandig cesiumkarbonat (IM, 0,16 ml) tilsettes dråpevis til en oppløsning av 16-trifenylmetoksyheksadekanosyre (0,16 g, 0,31 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) til pH når ca. 8, hvoretter løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og resten tørkes under vakuum for 2 timer. Den oljeholdige semikrystallinske rest dispergeres i tørr dimetylformamid (10 ml) og fordampes in vacuo til den blir tørr. Det krystallinske produkt brukes uten videre karakterisering.

(c) MetvlenbisC 16- trifenvlmetoksvheksadekanoaf)

Dijodmetan (0,04 g, 0,16 mmol) tilsettes til en suspensjon av 16-trifenylmetoksyheksadekanosyrecesiumsalt (0,31 mmol) i tørr dimetylformamid (10 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 60° C for 2 dager under nitrogen. Løsningsmiddelet fjernes in vacuo. og produktet renses ved hurtig kromatografi over en 2 x 5 cm kiselkolonne med kloroform som eluant for å gi tittelforbindelsen som en brun olje (0,10 g).

<I3>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 24,6, 26,3, 29,0, 29,2, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 30,0, 34,0, 63,7, 79,0, 86,2, 126,7, 127,2, 127,6, 127,9, 128,7, 144,5, 172,5.

(d) Metylenbisf 16- hydroksvheksadekanoat")

Metylenbis(16-trifenylmetoksyheksadekanoat) (0,07 g, 0,07 mmol) oppløses i iseddik (8 ml) og oppvarmes til 55° C. Reaksjonen kontrolleres ved TLC. Etter 10 timer helles reaksjonsblandingen over i is, råproduktet filtreres, vaskes med vandig natriumbikarbonat og vann, og tørkes under redusert trykk. Produktet renses ved hurtig kromatografi over en kiselkolonne med kloroform/metanol (20 : 1) som eluant for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 1,2-1,4 (m,44H), 1,5-1,6 (m, 8H), 2.35 (t, 4H), 3,64 (t, 4H), 5,75 (s, 2H).

EKSEMPEL 25

Metylenbisfhvdrogenazelat)

(a) Benzvlhydrogenazelat

Toluen-4-sulfonsyremonohydrat (0,71 g, 3,72 mmol) tilsettes til en suspensjon av azelasyre (25,0 g, 132,82 mmol) i benzen (550 ml). Blandingen oppvarmes til 80° C, hvoretter benzylalkohol (14,36 g, 132,82 mmol) i benzen (50 ml) tilsettes dråpevis til oppløsningen. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløp over natten og vannet fjernes azeotropisk med en Dean Stark felle. Reaksjonsblandingen avkjøles, det hvite bunnfall som danner seg fjernes med filtrering og filtratet konsentreres til en brunlig olje under redusert trykk. Råproduktet (33,97 g) oppløses i diklormetan (50 ml) og renses ved hurtig kromatografi over en 5,5 x 15 cm kiselkolonne med diklormetan/metanol (20 : 1 ) som eluant. Produktet, en gul olje, tørkes under vakuum. Oljen krystalliserer seg etter noen timer ved romtemperatur. Resultat: 12,8 g(35%).<13>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 24,5, 24,8, 28,8, 34,0, 34,2, 66,1, 128,2, 128,5, 136,1, 173,6, 180,0.

(b) Cesiumbenzvlazelat

Vandig cesiumkarbonat (IM, 6.3 ml) tilsettes dråpevis til en oppløsning av benzylhydrogenazelat (3,00 g, 10,77 mmol) i 75 ml vann/metanol (1 : 15) til pH når ca. 7, hvoretter løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og resten tørkes under vakuum over natten. Den oljeholdige gulaktige semikrystallinske rest dispergeres i tørr dimetylformamid (50 ml) og fordampes in vacuo til den blir tørr. Fremgangsmåten gjentas to ganger, og gir et gråhvit krystallinsk produkt. Produktet brukes uten ytterligere karakterisering.

(c) Metvlenbisfbenzylazelat')

Dijodmetan (1,44 g, 5,37 mmol) tilsettes til en suspensjon av cesiumbenzylazelat (4,41 g, 10,77 mmol) i tørr dimetylformamid (75 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 60° C for 2 dager, hvoretter løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og resten overføres til en ekstraksjonstrakt med etylacetat (150 ml) og vann (75 ml). Den organiske fase ekstraheres med vann (3 x 50 ml), tørkes over MgS04 og konsentreres til en gul olje in vacuo. Resultat: 2,86 g (95,6 %).<13>C NMR (75 MHz, CDC13): 8 24,4, 24,8, 28,7, 28,8, 28,9, 33,8, 34,2, 66,0, 79,0, 128,1, 128,5, 136,1, 172,3, 173,5.

(d) Metylenbisfhvdrogenazelat

Metylenbis(benzylazelat) (10 g, 17,58 mmol) oppløses i iseddik (250 ml).

10 % Pd/C (2,0 g) tilsettes, og hydrogengass bobles gjennom oppløsningen for 2 timer. Reaksjonen kontrolleres ved TLC. Katalysatoren fjernes ved filtrasjon og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i dietyleter og petroleumseter tilsettes. Oljen utfelles og krystalliserer seg etter 1 time. Blandingen får stå i kjøleskap over natten før krystallene oppsamles ved filtrering og tørkes under vakuum, for å gi tittelforbindelsen. Resultat: 5,33 g (78 %).<13>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 24,5, 24,6, 28,7, 28,8, 33,9, 79,1, 172,5, 180,0. mp: 57-60° C.

EKSEMPEL 26

Metvlenbisfhydrogentetrakosandioat')

(a) Benzylhydrogentetrakosandioat

Toluen-4-sulfonsyremonohydrat (0,05 g, 0,28 mmol) tilsettes til en suspensjon av tetrakosandiosyre (5,0 g, 80 %, 10,03 mmol) i benzen (180 ml). Blandingen oppvarmes til 80° C, hvoretter benzylalkohol (1,08 g, 10,03 mmol) i benzen (10 ml) tilsettes dråpevis til oppløsningen. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløp for 20 timer og vannet fjernes azeotropisk med en Dean Stark felle. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og resten vaskes med petroleumseter. Produktet oppløses ved koking med tilbakeløp i dietyleter og renses ved hurtig kromatografi over en kiselkolonne med metylenkloird/metanol (20 : 1 ) som eluant for å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff.<13>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 24,0, 28,5, 29,7, 30,9, 34,4, 66,2, 128,2, 128,5, 136,0, 174,1, 176,9.

(b) Metvlenbisfhydrogentetrakosandioat')

Produktet fra (a) ovenfor reageres på samme måte som beskrevet i eksempel 25 (b) -

(d) for å gi tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 27

Metylenbis( 4- pentenoaf)

4-Pentenosyre (10 g, 100 mmol), dijodmetan (13,4 g, 50 mmol) og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (15,25 g, 100 mmol) oppløses i acetonitril (150 ml). Oppløsningen kokes med tilbakeløp under nitrogen for 3 timer, hvoretter acetonitril fjernes under redusert trykk. Resten oppløses i vann (75 ml) og ekstraheres med dietyleter (3 x 100 ml). De kombinerte eterekstraktene vaskes med mettet vandig natriumkarbonat (50 ml), tørkes (MgS04) og fordampes for å gi 8,39 g (79 %) av produktet.,<3>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 28,48 (2 x CH2), 33.20 (2 x CH2), 79,11 (0-CH2-0), 115,80 (2 x H2C=), 136,18 (2x = CH-), 171,68(2xC=0).

EKSEMPEL 28

Metylenbis( 4- epoksypentanoat)

Metaklorperbenzosyre (15.68 g, 55 %, 50 mmol) oppløses i metylenklorid (200 ml). Vann separeres og det organiske laget tørkes (MgS04). Den resulterende

metaklorperbenzosyre-oppløsning tilsettes dråpevis til metylenbis(4-pentenoat) (4,10 g, 19 mmol) oppløst i metylenklorid (50 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur under nitrogen for 12 timer, hvoretter reaksjonsblandingen vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (50 ml), vann (50 ml), tørkes (MgS04) og fordampes

for å gi 3,61 g (78 %) av tittelforbindelsen som et krystallinsk produkt. 'H NMR

(300 MHz, CDClj): 6 1,70-1,85 (2 x CH. m), 1,95-2,10 (2x CH,m), 2,50-2,55 (2 x CH, 2 x CH2, m), 2,75 (2 x CH, t), 3,0

(2 x CH, m), 5,8 (0-CHrO, s).,<3>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 27 (2 x CH2), 30 (2xCH2), 47 (2xCH2), 51 (2 x CH), 79,8 (0-CH2-0), 171,8 (2xC=0).

EKSEMPEL 29

MetylenbisQ- butenoat)

Vinyleddiksyre (4,3 g, 50 mmol) tilsettes til en vandig cesiumkarbonat-oppløsning (50 ml). Blandingen omrøres for 5 minutter hvoretter den fordampes, og resten tørkes under vakuum for 2 timer. Det fremkomne cesiumsalt og dijodmetan tilsettes til dimetylformamid (200 ml) og blandingen omrøres for 24 timer ved 50 ° C under nitrogen, dimetylformamiden fjernes deretter under redusert trykk. Resten oppløses i dietyleter (100 ml) og vaskes med mettet vandig natrium-bikarbonat (25 ml) og vann (25 ml). Det organiske laget tørkes (MgS04) og fordampes for å gi 1,32 g (29 %) av produktet.<>>H NMR (300 MHz, CDC13): 6 1,9 (2 x CH2, m), 5-8 - 5,9 (2 x CH, m), 5,9 (0-CH2-0, s), 7,0 - 7,1 (2 x CH, m).

EKSEMPEL 30

Metylenbisfkloracetat)

Kloreddikanhydrid (12,75 g, 75 mmol), paraformaldehyd (2.25 g, 75 mmol) og kons. svovelsyre (15 dråper) tilsettes til metylenklorid (15 ml). Blandingen omrøres for 24 timer ved 50° C under nitrogen, deretter ekstraheres reaksjonsblandingen med mettet vandig kaliumkarbonat til karbondioksid-emisjonen er slutt. Det organiske laget tørkes (MgS04), fordampes til det er tørt og resten destilleres (80° C, 0,15 mmHg) for å gi 10,2 g (57 %) av produktet. "H NMR (200 MHz, CDC13): 6 4,1 (2 xCH2Cl, s), 5,9(CH2,s).<13>C NMR (200 MHZ, CDC13): 6 41,1 (CH2C1), 81,4 (0-CH2-0), 166,4 (CO).

EKSEMPEL 31

MetylenbisC4- oksopentanoat)

4-oxopentanosyre (11,6 g, 100 mmol) oppløses i acetonitril (70 ml), og 1,8-diazabicylo[5,4,0]undek-7-en (15,25 g, 100 mmol) fortynnet med acetonitril (30 ml) tilsettes. Dijodmetan (13,4 g, 50 mmol) tilsettes i en porsjon, og reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløp under en nitrogen atmosfære. Etter 2 timer, gasskromatografi indikerer fullstendig konsumpsjon av dijodmetan. Løsningsmiddelet fjernes in vacuo og den gjenværende brune oljen overføres til en skilletrakt med etylacetat (200 ml) og vann (75 ml). Den organiske fasen vaskes med IM natriumbikarbonat (25 ml) og vann (3 x 25 ml), tørkes over MgS04, og løsningsmiddelet fjernes in vacuo for å gi tittelforbindelsen (10 g). 'H NMR: 6 2,19 (2xCH3, s), 2,760-2,804 (2 x CH2, t), 2,600-2.645 (2 x CH2, t), 5.735 (CH2bro, s).

EKSEMPEL 32

Mety lenbisChy dro geng lutarat)

(a) Benzylhydrogenglutarat

En suspensjon av glutaranhydrid (50 g, 430 mmol) i benzylalkohol (54 g, 500 mmol) oppvarmes til 105° C over natten, hvoretter gasskromatografi indikerer fullstendig konsumpsjon av anhydrid. Rensing av en 1,3 g prøve ved hurtig kromatografi på en 2,5 x 15 cm kiselkolonne med kloroform og metanol/kloroform (1:10) som eluanter gir tittelforbindelsen (1,1 g).

'H NMR: 6 1,945- 1,993 (CH2, m), 2,397-2,470 (2xCH2,m), 5,117 (CH2, s), 7.332 - 7,357 (C6H5, m). Det resterende råprodukt renses ved kortapparat destillering; hovedfraksjonen oppsamles ved 150 - 160° C / 0,04 mmHg. Resultat: 90 g.

(b) Cesiumbenzylglutarat

Rå benzylhydrogenglutarat (25 g, 100 mmol) røres i vann (100 ml) til å danne en velling. En vandig oppløsning av 1 M cesiumkarbonat tilsettes til pH når 7 (52 ml forbrukes). Den homogene reaksjonsblanding fortynnes med vann (150 ml) og ekstraheres med kloroform (2 x 50 ml) for å fjerne ikke-polære urenheter fra det råe utgangsmateriale. Vannet fjernes in vacuo. og den oljeholdige, gråaktige semikrystallinske rest dispergeres i dimetylformamid (200 ml) og fordampes in vacuo til den blir tørr. Denne fremgangsmåte gjentas to ganger, og gir et gråhvitt krystallinsk produkt, som brukes uten ytterligere karakterisering.

(c) MetylenbisCbenzylglutarat)

Cesiumbenzylglutarat (100 mmol) dispergeres i dimetylformamid (150 ml). Dijodmetan (13,4 g, 50 mmol) tilsettes, og reaksjonsblandingen oppvarmes til 70 ° C over natten under en nitrogen atmosfære. Den resulterende reaksjonsblanding er en mørk, brunaktig velling, som homogeniseres ved tilsetting av vann (50 ml). Løsningsmiddelet fjernes in vacuo. og resten overføres til en ekstraksjonstrakt med etylacetat (200 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ekstraheres med vann (2 x 50 ml), tørkes over MgS04, og konsentreres in vacuo til en brunaktig olje (15,5 g). 0,5 g av dette produkt renses ved hurtig kromatografi på en 2,5 x 15 cm kiselkolonne med metylenklorid og metanol/kloroform (1 : 10) som eluanter for å gi tittelforbindelsen. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 1,94- 1,99 (2 x CH2, q), 2,40-2,44 (4 x CH2, t), 5,11 (2 x CH2, s), 5,28 (CH2bro, s), 7.33 - 7,35 (2 x C6H5, m). Hovedparten av produktet brukes uten ytterligere rensing.

(d) Metylenbis( hydrogenglutaraf)

Rå metylenbis(benzylglutarat) (10 g, 22 mmol) oppløses i en blanding av eddiksyre (50 ml) og tetrahydrofuran (25 ml). 10% Pd/C (1,5 g) tilsettes, og hydrogengass bobles gjennom oppløsningen for 3 timer. Reaksjonen kontrolleres ved TLC. Katalysatoren fjernes ved filtrering og oppløsningsmiddelet fjernes in vacuo. Råproduktet oppløses i dietyleter og heksan tilsettes. En olje utfelles. Etter noen timer i kjøleskap krystalliserer oljen seg. Krystallene oppsamles ved filtrering og tørkes under vakuum. Resultat: 5g(80%).<13>C NMR (75 MHz, CDC13): 171,627 ppm (CO-bro), og 179,198 ppm (CO-fri syre).

EKSEMPEL 33

Metylenbis( succinimidvlazelaf) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (1,49 g, 7,71 mmol) var tilsatt i porsjoner til en oppløsning under omrøring av metylenbis(hydrogenazelat) fra eksempel 25 (1,00 g, 2,57 mmol) og N-hydroksysuccinimid (0,89 g, 7,71 mmol) i tørr dimetylformamid ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring var reaksjonsblandingen helt over i isvann, hvoretter produktet utfelte seg som en olje. Den farveløse olje var oppløst i dietyleter (50 ml), vasket med vann (3x10 ml) og tørket over MgS04. Oppløsningsmiddelet var fjernet under redusert trykk og heksan (5 ml) var tilsatt til det oljeholdige produkt. Etter syv dagers oppbevaring ved 4 ° C hadde oljen krystallisert seg til et hvitt, voksaktig fast stoff. Resultat: 1,50 g (69 %). m.p.: 45-47° C.<13>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 24,42, 24,46, 25,59, 28,48, 28,63, 30,85, 33,82, 79,61, 168,6, 169,30,172,34.

EKSEMPEL 34

MetvlenbisC 16- akryloyloksyheksadekanoat)

Trietylamin (0,29 g, 2,87 mmol) i tørr toluen (2 ml) var tilsatt til en suspensjon av metylenbis(16-hydroksydekanoat) fra eksempel 24 (0,20 g, 0,36 mmol) i tørr toluen (5 ml). Oppløsningen var oppvarmet til 50° C under nitrogen og akryloylklorid (0,26 g, 2,87 mmol) i tørr toluen (3 ml) var deretter tilsatt dråpevis. Etter 1 times omrøring ved 55° C var reaksjonsblandingen avkjølet til romtemperatur, fortynnet med toluen (10 ml), vasket med vann (2x5 ml) og tørket over MgS04. Løsningsmiddelet var fordampet under redusert trykk for å gi et gult fast produkt. Resultat: 0,2 g (92 %). MS (CI): 665 (M + H).<I3>C NMR (75 MHz, CDC13): 6 24,62, 25,93, 28,62, 29,01, 29,24, 29,26, 29,45, 29,52, 29,58, 29,60, 29,64, 33,98, 64,72, 78,99, 128,64, 130,43, 166,33, 172,52.

EKSEMPEL 35

Metvlenbisf 10- metyl- 6. 8- dioksa- 5. 7- dioksoundekanoat')

Metylenbis(hydrogenglutarat) (1 g, 3,6 mmol) oppløses i 25 ml tørr aceton. Trietylamin (1 ml, 7,2 mmol) tilsettes, og reaksjonsblandingen avkjøles til 0° C. Isobutylkloroformat (0,99 ml, 7,2 mmol) tilsettes. Avkjølingsbadet fjernes etter 1 time og omrøringen fortsettes for 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes in vacuo. Produktet karakteriseres ved NMR, og brukes uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 36

Metylenbis( 4- fluorkarbonyl) butyrat

Metylenbis(hydrogenglutarat) (1 g, 3,6 mmol) reageres med cyanurfluorid som beskrevet av Olah et al., Syntheses (1973) 487-488. Produktet karakteriseres ved NMR og brukes uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 37

Mety lenbisC 10- oksodekanoat)

a) MetylenbisC 10. 11 - dihydroksvundekanoaf)

N-metylmorfolin-N-oksid (13,5 g, 11 mmol) og metylenbis(lO-undekenoat) fra

eksempel 21 (19 g, 5 mmol) var oppløst i 400 ml av en blanding av tetrahydrofuran og vann (3 : 1 v/v). Et katalytisk kvantum av osmiumtetroksid var tilsatt, og oppløsningen omrørt ved romtemperatur for 20 timer. TLC indikerte fullstendig konsumpsjon av utgangsmaterialet. Overskudd av natriumhydrogensulfit og natriumklorid var deretter tilsatt til reaksjonsblandingen. Produktet var ekstrahert fra den fremkomne blanding med etylacetat (400 ml) og vannfasen var vasket med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinert organiske fasene var tørket og fordampet, og produktet rekrystallisert fra tetrahydrofuran for å gi 14,5 g (68 %) av produktet som et hvitt fast stoff.<I3>C NMR (45 MHz) CD3OD: 6 24,6-34,0 (16xCH2), 66,6 (2

xCH2OH), 72,3 (2xCH0H), 79,2 (0-CH2-0), 174,0 (2xC=0).

b) Metvlenbisf 10- oksodekanoat)

Metylenbis(10,l 1-dihydroksyundekanoat) (2,24 g, 5 mmol) var oppløst i 150 ml

tetrahydrofuran. Natriummetaperiodat (2,06 g, 10 mmol) var oppløst i 150 ml vann og tilsatt dråpevis til tetrahydrofuran-oppløsningen. TLC indikerte fullstendig konsumpsjon av diolen etter 60 minutter, hvoretter natriumklorid var tilsatt til reaksjonsblandingen til de to fasene skilte seg. Vannfasen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene var tørket med magnesiumsulfat og fordampet for å gi tittelforbindelsen som en olje, 1,43 g (74 %). ,3C NMR (45 MHz) CDC13: 6 21,9-43,9 (16xCH2), 79,1 (0-CH2-0), 173,0 (2 x C=0), 202,6 (2 x CHO).

EKSEMPEL 38

Metylenbis( sulfosuccinimidylazelat) natriumsalt

Metylenbis(hydrogenazelat) (0,38 g, 1 mmol), N-hydroksy-sulfosuccinimidnatriumsalt (0,48 g, 2,2 mmol) og dicycloheksylcarbodiimid (0,45 g, 2,2 mmol) var oppløst i dimetylformamid (10 ml). Suspensjonen var omrørt over natten ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære. Reaksjonsblandingen var filtrert og renset ved reversert fase-kromatografi (RP-8) med vann/acetonitril (1:1) som eluant for å gi tittelforbindelsen.

Claims (6)

1. Et kryssbindingsmiddel som erkarakterisert vedformelen (II) hvor Q er et halogen atom eller en gruppe av formel -O.CO.(0)n.R<9>.B; en av m og n er 1 og den andre er 0 eller 1; R<1>og R<2>er like eller forskjellige og er hver valgt fra hydrogen, alifatiske, cykloalkyl, aralifatiske grupper, grupper med formel -O.CO.(0)m.R<8>.A eller -O.CO.(0)n.R<9.>B, eller R1 og R<2>kan sammen danne en alkylen, alkenylen, alkyliden eller alkenylidengruppe; R<8>og R<9>er like eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen som består av alkylen, alkenylen, fenylenetynylmetylen, cykloalkylen, arylen, arylen substituert med C,^alkyl, aralkylen, aralkylen substituert med C,^ alkyl, hvilken som helst av gruppene kan være substituert av en eller flere okso, hydroksy, acetaler, ketaler, N-( C,^ alkyl)amin, N-(C,.6 acyl)amin, N-(C,.6 acyl)- N-( C,^ alkyl)amin, karbamoyl, N-( C,. 6 alkyl)karbamoyl; og hvilken som helst av gruppene kan være avbrutt med et oksygen atom; og A og B kan være like eller forskjellige og hver representere en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra halogen, aryl substituert med halogen, alkansulfonyloksy, arensulfonyloksy, en a -halometylkarbonyl, karboksyl, anhydrid, eventuelt sulfonert succinimidyloksy, hydroksyl, merkapto, alken, a , P -alken ester, a , P-alkenamid, cc , P -alkenketon, konjugert diyn, konjugert enyn, epoksy, amin, diazo, imidoester, alkylhalid, aralkylhalid, eller minst en av A.R<8>- og hvilken som helst av -R<9>.B er en eventuelt substituert vinylgruppe.
2. 2. Et kryssbindingsmiddel ifølge krav 1 som erkarakterisert vedat R1 og R2 er hver valgt fra hydrogenatomer og CM alkylgrupper.
3. 3. Et kryssbindingsmiddel ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2 som erkarakterisert vedat R<8>og R<9>(hvor tilstedeværende) er valgt fra C ,.30 alkylen evt. avbrytt av en eller flere oksy, karbonyloksy eller oksykarbonyl-grupper; fenylen; fenylenoksy og fenylenetynyl-grupper.
4. 4. Et kryssbindingsmiddel ifølge krav 1 som erkarakterisert vedat A eller B (hvor tilstedeværende) er O-forbundet sulfonert N-hydroksy-succinimidyl rester.
5. 5. En fremgangsmåte for fremstillingen av et kryssbindingsmiddel som definert i krav 1 erkarakterisert vedat (A) enten en eller to ekvivalenter av en forbindelse av formel (V)

   (hvor m, R<8>og A er som definert i patentkrav 1, avhengig av, hvis nødvendig og/eller ønsket, at hvilke som helst reaktive grupper er beskyttet) eller et funksjonelt derivat derav kan reagere med en ekvivalent av en forbindelse av formel (VI) hvor R<1>, R2 og er som definert i patentkrav 1 og L er en utgående gruppe som inkluderer halogenatomer såsom klor og brom og sulfonyloksy-grupper såsom mesyloksy eller tosyl og substituentene L kan være like eller forskjellige; (B) en ekvivalent av en forbindelse av formel (V) som definert i (A) ovenfor eller en beskyttet og/eller funksjonelt derivat derav kan reagere med en ekvivalent av en forbindelse av formel (VII) R<1> I L-C.O.CO.(0)n.R<9.>B (VII) R<2>(hvor n, R<1>, R<2>, B og L er som definert i (A) ovenfor, avhengig av, hvis nødvendig og/eller ønsket, at hvilke som helst reaktive grupper er beskyttet); (C) for fremstillingen av symmetriske forbindelser av formel (II) hvor R<2>er hydrogen, m og n er null, en forbindelse av formel (VIII) A.R<8>.CO.OH (VIII) (hvor A og R<8>er som definert i (A) ovenfor, avhengig av, hvis nødvendig og/eller ønsket, at A og hvilke som helst andre reaktive grupper er beskyttet) kan reagere med en aldehyd av formel (IX) R'.CHO (IX) (hvor R' er som definert i (A) ovenfor) i nærvær av en syrekatalysator; (D) for fremstillingen av forbindelser av formel (II) hvor L er et halogenatom, en forbindelse av formel (V) som definert i (A) ovenfor eller et beskyttet og/eller funksjonelt derivat derav som kan reagere med en aryltioeter av formel (X)

   (hvor R<1>og R<2>er som definert i (A) ovenfor og R" representerer en aryl-gruppe) for å gi en forbindelse av formel (XI)

   (hvor m, R<1>, R<2>, R<8>og R" er som definert ovenfor) og sistnevnte forbindelse (XI) kan reagere med et halogeneringsmiddel; (E) for fremstillingen av forbindelser av formel (II) hvor Q er en halogen atom, en klorsulfat av formel (XII)

   (hvor R<1>, R<2>og L er som definert i (A) ovenfor) som kan reagere med en forbindelse av formel (V) som definert i (A) ovenfor eller et beskyttet og/eller funksjonelt derivat derav; (F) for fremstillingen av forbindelser av formel (II) hvor Q er et halogenatom, en forbindelse av formel (XIII) (hvor R<1>, R<2>og X har betydningene gitt i (A) ovenfor) reagerer med en forbindelse av formel (XIV) (hvor Hal er et halogenatom og n, R<9>og B har betydningene som gitt i (A) ovenfor); etterfulgt hvor nødvendig og/eller ønsket av fjerning av beskyttende gupper og/eller innbyrdes omdanning av reagerende grupperinger A og/eller B.
6. 6. Bruk av et kryssbindingsmiddel ifølge krav 1 til å fremstille substrater som inneholder biologisk nedbrytbare kryssbindinger, og det er fortrukket at substratet er et ultralyd kontrastmiddel.