NO300499B1

NO300499B1 - Komplekse salter av hematoporfyrin og av derivater derav, blandinger av slike salter samt terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer

Info

Publication number: NO300499B1
Application number: NO924151A
Authority: NO
Inventors: Alfreda Graczyk; Jerzy Konarski
Original assignee: Wojskowa Akad Tech
Priority date: 1991-10-29
Filing date: 1992-10-28
Publication date: 1997-06-09
Also published as: EP0539960B1; JP3020759B2; PL292220A1; YU94592A; FI100243B; CZ325292A3; SI9200286B; CZ281694B6; RU2122003C1; BG97030A; FI924856A7; DE69217819D1; US5451599A; CA2081605A1; JPH05262775A; DK0539960T3; EP0539960A2; PL165249B1; EP0539960A3; SI9200286A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører komplekse salter av hematoporfyrin og av dets derivater, blandinger av slike salter, og terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer.

De nye saltene av hematoporfyrin og av dets derivater er beregnet for anvendelse for detektering og behandling av neoplasmer. I mer enn et desenium har hematoporfyrin og dets derivater (HpD) blitt benyttet som fotosensitiverende midler for deteksjon og ødeleggelse av neoplasmer i mennesker og dyr. Disse forbindelsene injiseres intravenøst og forflyttes via aktiv transport til forskjellige kroppsorganer. I friske vev forblir disse stoffene i en relativt kort tid siden de metaboliseres og utskilles, mens i neoplastiske vev blir de bibeholdt og forblir der i flere dager i et uendret nivå. Dette særtrekk ble benyttet i den fotodynamiske metoden for diagnose og selektiv ødeleggelse av neoplastiske vev. Siden alle hematoporfyrinderivater er tungt oppløselige i vann så har fremstilling av deres vandige oppløsninger hittil vært meget vanskelig.

I "Cancer Research", v. 44, s. 1924, 1984 (se også ibid. v. 45, s. 635, 1985) er det rapportert en fremgangsmåte for oppnåelse av hematoporfyrinpreparater for anvendelse for injeksjoner. Ifølge denne metoden oppløses hematoporfyrinderivater i NaOH-oppløsning, omrøres i 1 time og justeres til pH ca 7,1 med 0,1 N HC1. Dette er meget uhensiktsmessig fordi skulle pH-verdien bare bli litt under 7,0 så forårsakes utfelling av forbindelsen. Sluttoppløsningen fremstilles ved tilsetning av en passende mengde saltoppløsning. Oppløsningen steriliseres og lagres i forseglede ampuller. Disse vandige oppløsningene er ustabile fordi alle hematoporfyrinderivatene har en sterk tilbøyelighet til aggregering. Ifølge nevnte artikkel forblir oppløsningene stabile i ca 3 mnd forutsatt at de avkjøles (ved -20°C) i mørket.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye vannoppløselige, komplekse salter av hematoporfyrin og dets derivater, viss oppløsninger har pH-verdi mellom 7,2 og 7,8 (avhengig av konsentrasjon) og dette muliggjør hurtig tilberedelse av en oppløsning som er godt oppløselig i vann eller saltoppløs-ning, samt tillater bedre biotilgjengelighet for det terapeutiske midlet.

Det har uventet blitt funnet at den terapeutiske aktiviteten til de nye komplekse saltene overskrider en til for eksempel de kjente natriumsaltene av hematoporfyrin og av dets derivater (HpD Na£). De nye saltene inhiberer dessuten - uten bestråling - utviklingen av neoplastiske celler hvilket bekreftes ved studier av cellelinjer.

Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt salter av hematoporfyrin og av dets derivater, som er kjennetegnet ved den generelle formel 1:

hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige, og betegner gruppene: -CH=CH2, -CH(0H)-CH3, -CH(0R<3>)-CH3, hvor R<3 >representerer gruppen som danner oligomeren inneholdene eter-og/eller esterbindlnger, som omfatter fra 1 til 5 like eller forskjellige enheter avledet fra monomeren med formel 2: eller R<1> og R<2> er like og betegner gruppen -CH(R<4>)-CH3, hvor r<4> representerer følgende grupper: karboksymetylamino, 1-karboksyetylamino, l-karboksy-2-metyl-propylamino, 1-karboksy-3-metylbutylamino, l-karboksy-2-metylbutylamino, 1-karboksybutylamino, 1-karboksypentylamino, 1-karboksy-l-hydroksyetylamino, l-karboksy-2-hydroksypropylamlno, 1-karboksy-2-merkaptoetylamino, l-karboksy-3-metyltiopropyl-amino, 1,2-dikarboksyletylamino, l-karboksy-2-karbamoyl-l-etylamino, 1,3-dlkarboksypropylamino, l-karboksy-3-karba-moylpropylamlno, l-karboksy-2-fenyletylamino, l-karboksy-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino, l-karboksy-2-lndolyletylamino, 2-karboksypyrrolidlnyl, 2-karboksy-4-hydroksypyrrolidlnyl, 1-karboksy-5-aminopentylamlno, l-karboksy-4-guanidylbutylamino, l-karboksy-4-hydroksy-5-aminopentylamino eller l-karboksy-2-(lH-lmldazol)-etylaminogruppe; A betegner en basisk aminosyre; m er 2-6; n er 1-5. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også blandinger av salter av formel 1 og aggregeringer av disse saltene. Foretrukne aminosyrer med symbol A omfatter disse med isoelektrisk punkt overskridende 7 (spesielt 1-arginin, lysin, histidin eller hydroksylysin). Fordelaktige salter innbefatter de av formel 1 hvor R<*> og R<2> er like og betenger -CH(R<4>)-CH3 gruppe, og er salter av eter med formel 3 og salter med formel 5

Foretrukne blandinger omfatter de som inneholder aminosyresalter av hematoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin og dihematoporfyrineter, eller eventuelt deres aggregeringer.

Ved syntese oppfinnelsen av komplekse salter av hematoporfyrin og av dets derivater med den generelle formel 1, eller blandinger av salter med generell formel 1, hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger, blir et hematoporfyrinderivat med generell formel 4 eller en blanding av minst to derivater med generell formel 4, hvor betydnin-gene av R<1> og R<2> er som angitt ovenfor, forutsatt at dersom R<1> og R<2> betegner -CH(R<4>)-CH3~gruppen så kan karboksygruppene i R<4->substituenten være fri eller beskyttet, omsatt med en basisk aminosyre med frie eller beskyttede karboksygrupper eller med dens monohydroklorid, fortrinnvis i organisk oppløsningsmiddel, i en blanding av organiske oppløsnings-midler eller i et medium inneholdene organisk oppløsnings-middel og vann ell«r en blanding av organiske oppløsnings-midler og vann, gruppene som beskytter karboksyfunksjonene blir eventuelt fjernet, og produktet som er et salt med formel 1 eller en blanding av salter med formel 1, eventuelt inneholdene aggregeringer av salter med formel 1, isoleres.

Ved denne fremgangsmåten danner reaksjonene av aminogruppene i aminosyrer med karboksygruppene i hematoporfyrinderivatene ioniske systemer ifølge likningen:

Aminosyrer med isoelektrisk punkt > 7, spesielt arginin, lysin, hisitidin eller hydroksylysin, anvendes som basisk aminosyre.

For beskyttelse av karboksygruppene i utgangsforbindelsene kan det anvendes forskjellige kjente blokkerende grupper, for eksempel de som er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Disse gruppene eksemplifiseres av de som danner alkyl-, benzyl-eller silylestere samt av andre grupper som benytte for beskyttelse av karboksyfunksjoner.

Reaksjonen kan forløpe innen et bredt temperaturområde, fortrinnsvis fra romtemperatur til 100'C, spesielt mellom 50 og 70°C. Reaksjonstiden er vanligvis fra flere minutter til mer enn 10 timer.

Fordelaktige organiske oppløsningsmidler omfatter amider for eksempel formamid, dimetylformamid, dietylformamid, nitriler for eksempel acetonitril, propionitril, isobutyronitril, estere for eksempel etylacetat, ketoner for eksempel aceton, sulfoksyder for eksempel dimetylsulfoksyd, alkoholer og etylkarbonat, eller deres blandinger. Reaksjonen utføres vanligvis i vandig-organisk medium.

Blokkerende grupper blir, hvis slike er tilstede, fjernet ved kjente metoder, for eksempel ved hydrolyse eller hydrogeno-lyse.

Saltet eller en tilsvarende blanding av salter av formel 1 kan isoleres fra reaksjonsblåndingen ved forskjellige metoder, for eksempel ved utfelling, krystallisering og andre kjente metoder. En spesielt fordelaktig metode består i tilsetning til reaksjonsblandingen av et oppløsningsmiddel eller av en blanding av oppløsningsmidler av lav polaritet, som, - imidlertid, sammen med oppløsningsmidlet som benyttes i reaksjonen danner en homogen oppløsning i et forhold fra 1:1 til 1:5. Passende oppløsningsmidler innbefatter for eksempel etyleter eller aceton. Den resulterende blandingen hensettes i fra flere timer til over 10 timer for langsom utfelling av produktet. Bunnfallet separeres ved filtrering, vaskes og tørkes under vakuum over tørkemiddel, fortrinnsvis P2°5« Produktene er stabile og smelter ikke bort ved utflyting. De må beskyttes overfor lys. Isoleringstrinnet omfatter eventuelt separering av produktblandingen.

Utgangsforbindelsene med formel 4:

er kjente. De kan fremstilles fra hemin.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer, og dette midlet er kjennetegnet ved at det inneholder et salt av generell formel 1, hvor betydningen av symbolene er som angitt ovenfor, eller en blanding av minst to salter av formel 1 og eventuelt deres aggregeringer.

Blandingen kan eksemplifiseres med en som inneholder aminosyresalter av hematoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin og dihematoporfyrineter, og eventuelt deres aggregeringer.

Ifølge oppfinnelsen kan det terapeutiske midlet bestå av et salt" av formel 1 eller av en blanding av salter av formel 1 i fast tilstand, fortrinnsvis lagret i en steril, tett beholder.

Den sterile tette beholderen inneholder vanligvis saltet eller saltblandingen i en terapeutisk effektiv dose. Generelt er den terapeutisk effektive dosen 1,5-10 mg/kg legemsvekt. Fra saltet i beholderen kan det meget hurtig tilberedes sterile vandige oppløsninger for direkte parenteral admini-strasjon.

Det terapeutiske midlet kan også fremstilles i form av preparater som er klare for bruk. I dette tilfellet blir den aktive substans, det vil si et salt eller en blanding av salter av formel 1, blandet med et farmakologisk akseptabelt fortynningsmiddel og/eller bærer. Det terapeutiske midlet blir vanligvis administrert ved injeksjon, spesielt intraven-øst, men kan også tilføres intraperetonealt eller rektalt. Preparatet kan eksemplifiseres ved en steril vandig oppløs-ning. Den vandige oppløsningen kan, ved siden av saltet av formel 1, eventuelt inneholde saltoppløsning og - om nødvendig - propylenglykol. Som nevnt ovenfor kan disse oppløsningene tilføres umiddelbart etter preparering eller kan lagres i sterile beholdere.

Det terapeutiske midlet kan benyttes uten bestråling; det er imidlertid mer effektivt som et fotosensitiverende middel i den fotodynamiske metoden for diagnose og terapi av neoplasmer .

Nye forbindelser av formel 1 ble testet på cellelinjer. Det ble benyttet ni forskjellige neoplastiske cellelinjer som ble inkubert i 48 timer med forskjellige nye salter av protoporfyrin og med et nytt salt av det konvensjonelt benyttede HpD-preparatet (hematoporfyrinderivater) oppnådd ifølge Lipson et al. Alle forbindelsene ble benyttet i form av vandige oppløsninger ved en konsentrasjon på 50 mcg/ml.

Følgende bestemmelser ble utført:

1) Cellefluorescens (F): etter 48 timers inkubering ble cellene vasket bort, fluorescensintesiteten ble målt i et fluorescensmikroskop og ble uttrykt i en vilkårlig målestokk fra 0 til 4 poeng; 2) Prosentandel av levende celler (P H>) etter 48 timers inkubering; 3) Celleformeringskoeffisient (M) i nærvær av forskjellige preparater, uttrykt som: Forøket celletelling i kultur med testet preparat ved

en konsentrasjon på 50 mcs/ml etter 48 timer

M =

Forøket celletelling i kontrollkulter etter 48 timer Resultatene er angitt i tabellene 1, 2, 3. De viser at forbindelser med formel 1 adskiller seg med hensyn til affinitet til de forskjellige testede cellelinjene og har forskjellige virkninger på deres overlevelse. Når forskjellige derivater er tilgjengelige så er det mulig å velge den som er mest aktiv mot den gitte type av neoplasmet, og dette utvider området av effektiv terapi.

Symboler benyttet i tabellene 1-3 representerer følgende forbindelser: PP(Asp)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-aspartyl)-protoporfyrinat PP(Glu)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-glutamyl)-protoporfyrinat PP(Cys)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-cysteyl)-protoporfyrinat PP(Ala)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-alanyl)-protoporfyrinat PP(Ser)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-seryl)-protoporfyrinat PP(Lys)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-lysyl)-protoporfyrinat PP(Arg)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-arginyl)-protoporfyrinat PP(Trp)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-tryptofanyl)-protoporfyrinat PP(Met )2(Arg)2 - 1-arginin di(N-metionyl)-protoporfyrinat.

Tabellene 1-3 inneholder følgende symboler for cellelinjer benyttet i studier av de antineoplastiske midlene: derivater av protoporfyrin og av HpD-preparatet:

Human-neoplasmelinjer:

Murin-neoplasmelinjer:

Sammenlignet med det kjente HpD-preparatet viser de nye saltene et bredere område når det gjelder evne til å trenge Inn I forskjellige typer av neoplastiske celler og viser høyere effektivitet for ødeleggelse derav. Ved for eksempel bruk av det nye L-argininsaltet av HpD [HpD(Arg)2] er prosentandelen av levende celler etter 48 timers inkubering (P %) for hela-linjen, MA-104-linjen og HBT-39/w-linjen henholdsvis 13, 6 og 0 %, mens ved anvendelse av det kjente preparatet, det vil si natriumsaltet av HpD (HpD Na2) er de respektive verdiene mye høyere, nemlig 28, 17 og 10

De nye forbindelsene ble også studert i dyr. Man valgte forbindelsen PP(Lys)2(Arg)2 (forbindelse benyttet i eksempel VII) som er en av de mest aktive i studier av Mm5MT/Cl-cellelinjen (melkekjertelcancer i C3H-nms) samt PP(Glu)2~

(Arg)2 (benyttet i eksempel V) som er den minst effektive mot denne type av neoplasme.

I dyrestudier ble C3H-mus med transplantert melkekjertelcancer tilført begge de ovennevnte forbindelser i en dose på 10 mg/kg kroppsvekt, i to varianter: mus bestrålt med He-Ne-laser i en dose på 150 J/cm<2> (merket med bokstaven L ved siden av forbindelsens symbol på figuren) og ikke bestrålte mus. Resultatene er angitt i vedlagte figur. De viser at: 1) Dyrestudier bekreftet resultatene oppnådd i cellelinje-forsøk; 2) PP(Lys)2(Arg)2-preparatet viste seg å være mest aktivt idet det sterkt forlenget overlevelse av mus; 3) Aminosyrederivatene av protoporfyrin utøver en cytotoksisk effekt på neoplastiske celler, og denne effekten er sterkere i tilfellet for laserbestrålte celler sammenlignet med de ikke-bestrålte.

EKSEMPLER PÅ FREMSTILLING AV KOMPLEKSE SALTER AV HEATOPOR-FYRIN OG DETS DERIVATER

EKSEMPEL I

HpD er en blanding av hematoporfyrinderivater slik som hematoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin, dihematoporfyrineter eller deres aggregater. Til 1 g HpD av midlere molekylvekt på 600 (1,67 mmol) oppløst i 30 ml dimetylformamid (DMF) ble det tilsatt 581,8 mg 1-arginin (3,34 mmol) oppløst i 2 ml vann. Blandingen ble oppvarmet i 15-20 min ved 60" C på et vannbad under sterk omrøring. Deretter ble 100 ml aceton tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3-5 min. Oppløsningen ble hensatt i 5-15 timer. I løpet av denne perioden ble saltblandingen betegnet HpD (Arg)2 utfelt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Etter tørking under vakuum er bunnfallet stabilt i luft; det må beskyttes overfor lys på grunn av dets innhold av porfyrinderivater. Utbytte fra reaksjonen er ca 75 1o.

EKSEMPEL II

Til 1 g HpD oppløst i 20 ml formamid ble det tilsatt 581,8 mg 1-arginin oppløst i 2 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet og omrørt som i eksempel I. Etter avkjøling ble det tilsatt 100 ml etyleter. Oppløsningen ble omrørt og hensatt i flere timer. Det dannede bunnfall ble frafUtrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Blandingen av salter [HpDCArgjg] ble oppnådd i en mengde på 1264,8 g og dette tilsvarer et utbytte på 86 1o.

EKSEMPEL III

Til 1230 mg dilysylprotoporfyrin (PP(Lys)2 (1,4 mmol) oppløst i 40 ml formamid ble det tilsatt 490 mg 1-arginin (2,8 mmol) oppløst i 1,5 ml vann. Blandingen ble oppvarmet i et vannbad ved 60"C i ca 20 min. Etter avkjøling ble 100 ml etyleter tilsatt, oppløsningen ble omrørt og hensatt i flere timer. Det dannede bunnfall ble vasket med eter og tørket under vakuum. Produktet ble oppnådd i en mengde på 1630 mg hviket tilsvarer et utbytte på 90 %. De analytiske data for produktet er angitt under XXI i tabell 4.

EKSEMPEL IV

Til 1199,6 mg (1,4 mmol) diglytamylprotoporfyrin oppløst i 60 ml formamid ble det tilsatt 409,3 mg 1-lysin oppløst i 1,5 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet ved 60'C i 30 min hvoretter 120 ml av en aceton-eter (1:3) -blanding ble tilsatt, og deretter ble blandingen omrørt i 10 min og hensatt i flere timer. Det dannede bunnfallet ble frafUtrert under vakuum, vasket med etyleter og tørket under vakuum over P205- Den oppnådde produktmengde var 1575 mg hvilket tilsvarer et utbytte på 97,8 %.

EKSEMPEL V

Til 1081,8 mg (1,4 mmol) diserylprotoporfyrin oppløst i 50 ml formamid ble det tilsatt 490 mg 1-arginin (2,8 mmol) oppløst i 1,5 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet ved 60° C i 30 min hvoretter 120 ml av en aceton-eter (1:3) -blanding ble tilsatt, og blandingen ble deretter omrørt i 50 min og så hensatt i flere timer for krystallisering. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert under vakuum og tørket under vakuum over P2°5« Den oppnådde produktmengde var 1500 mg hvilket representerer et utbytte på 95,5 %.

Alle salter som er angitt i tabell 4 ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel V. De innbefatter: PP(Ser)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-seryl)protoporfyrinat PP(Gly)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-glycyl)protoporfyrinat PP(Ala)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-alanyl)protoporfyrinat PP(Val)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-valyl)protoporfyrinat PP(Leu)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-leucyl)protoporfyrinat PP( ILeu)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-isoleucyl)protoporfyrinat PP(Phen)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-fenylalanyl)protoporfyrinat PP(Tyr)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-tyrosyl)protoporfyrinat PP(Pro)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-prolyl)protoporfyrinat PP(PorOH)2(Arg)2 -1-arginin-di(N-dihydroksypropyl)proto- porfyrinat

PP(Trp)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-tryptofanyl)protoporfyrinat PP(Cys)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-cysteyl)protoporfyrinat PP(Met)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-metlonyl)protoporfyrinat PP(Asp)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-aspartyl)protoporfyrinat PP(Glu)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-glutamyl)protoporfyrinat PP(Arg)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-arginyl)protoporfyrinat PP(Lys)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-lysyl)protoporfyrinat PP(LysOH)2(Arg)2 -1-arginin-di(N-hydroksylysyl )protopor-fyrinat

PP(His)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-histidyl)protoporfyrinat PP(Asn)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-asparginyl)protoporfyrinat PP(Gln)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-glutaminyl)protoporfyrinat

Claims

1. Komplekst salt av hematoporfyrin og av dets derivater, karakterisert ved at det har den generelle formel: hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er -CH=CH2>-CH(0H)-CH3, -CH(0R3 )-CH3, hvor R<3> betegner gruppen som danner oligomeren inneholdene eter- og/eller esterbindlnger, hvor denne gruppen omfatter 1-5 like eller forskjellige enheter avledet fra monomeren med formelen: eller R<1> og R<2> er like og betegner -CH(R4 )-CH3-gruppen hvor R<4> representerer gruppene: karboksymetylamino, 1-karboksy-etylamino, l-karboksy-2-metyl-propylamino, l-karboksy-3-metylbutylamino, l-karboksy-2-metylbutylamino, 1-karboksy-butylamino, 1-karboksypentylamino, l-karboksy-2-hydroksyetyl-amino, l-karboksy-2-hydroksypropylamino, l-karboksy-2-merkaptoetylamino, l-karboksy-3-metyltiopropylamino, 1,2-dikarboksyletylamino, l-karboksy-2-karbamoyl-l-etylamino, 1,3-dikarboksypropylamino, l-karboksy-3-karbamoylpropylamino, l-karboksy-2-fenyletylamino, l-karboksy-2-(4-hydroksyfenyl )-etylamino, l-karboksy-2-indolyletylamino, 2-karboksypyrrol-idinyl, 2-karboksy-4-hydroksypyrrolidinyl, l-karboksy-5-amlnopentylamino, l-karboksy-4-guanidylbutylamino, 1-karboksy-4-hydroksy-5-aminopentylamino eller l-karboksy-2-(lH-lmidazol)-etylaminogruppe; A betegner en basisk aminosyre; m er 2-6, og n er 1-5.

2. Salt ifølge krav 1,karakterisert ved at A betegner arginin, lysin, histidin eller hydroksylysin.

3. Salt ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1 >og R<2> er like og representerer -CE(R<4>)-CH3-gruppen.

4. Blanding av komplekse salter, karakterisert ved at den inneholder minst to salter av generell formel 1.

5. Blanding ifølge krav 4, karakterisert ved at den inneholder aminosyresalter av hematoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin og dihematoporfyrineter.

6. Terapeutisk middel for deteketering og/eller behandling av neoplasmer, karakterisert ved at det inneholder et salt av generell formel 1 eller en blanding av minst to salter av formel 1, hvor R<1>, R<2>, A, m og n har de i krav angitte betydninger.

7. Terapeutisk middel ifølge krav 6, karakterisert ved at det inneholder et salt av formel 1 eller en blanding av minst to salter av formel 1 i fast form.

8. Terapeutisk middel Ifølge krav 6, karakterisert ved at det inneholder et salt av formel 1 eller en blanding av minst to salter av formel 1 og et farmakologisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.