[go: up one dir, main page]

NO20160333A1 - Forbindelser og preparater som proteinkinase inhibitorer - Google Patents

Forbindelser og preparater som proteinkinase inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO20160333A1
NO20160333A1 NO20160333A NO20160333A NO20160333A1 NO 20160333 A1 NO20160333 A1 NO 20160333A1 NO 20160333 A NO20160333 A NO 20160333A NO 20160333 A NO20160333 A NO 20160333A NO 20160333 A1 NO20160333 A1 NO 20160333A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
independently
alkyl
optionally substituted
heteroaryl
membered
Prior art date
Application number
NO20160333A
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Jiang
Pierre-Yves Michellys
Wei Pei
Thomas H Marsilje
Wenshuo Lu
Bei Chen
Tetsuo Uno
Yunho Jin
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39370882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20160333(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of NO20160333A1 publication Critical patent/NO20160333A1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Kryssreferanse til relaterte søknader
Foreliggende søknad krever prioritet fra US prov. sn. nr. 60/869,299, av 8. desember 2006, ansett som del av foreliggende beskrivelse ved referanse i sin helhet.
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår proteinkinase inhibitorer og mer spesielt nye pyrimidin- og pyridinderivater og farmasøytiske preparater derav, og deres anvendelse som farmasøytika.
Kjent teknikk
Anaplastisk lymfomkinase (ALK), et medlem av insulin reseptor superfamilien av reseptor tyrosinkinase, har vært implikert i onkogenese i hematopoietiske og ikke-hematopoietiske tumorer. Den aberrante ekspresjon av fullengde ALK reseptor proteiner har vært rapportert i neuroblastomer og glioblastomer; og ALK fusjonsproteiner har opptrådt i anaplastiske storcelle ly mf om. Studien av ALK fusjonsproteiner har også berørt muligheten for ny terapeutisk behandling av pasienter med ALK positive malignanser (Pulford et al., Cell. Mol. Life Sei. 61:2939-2953 (2004)).
Fokal adhesjonskinase (FAK) er et nøkkelenzym i den integrin-medierte utenfra-innover signalkaskaden (D. Schlaepfer et al, Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 43578). Utløseren i signal transduksjonskaskaden er autofosforyleringen av Y397. Fosforylert Y397 er et SH2 dokkesete for Src familie tyrosinkinaser; de bundne c-Src kinase fosforylerer andre tyrosin rester i F AK. Bland disse blir fosforylert Y925 et bindingssete for SH2 sete av Grb2 små adaptor proteinet. Denne direkte binding av Grb2 til FAK er et av nøkkeltrinnene for aktivering av nedstrømsmål som Ras-ERK2/MAP kinasekaskaden.
Zeta-kjede-assosiert proteinkinase 70 (ZAP-70), et medlem av proteintyrosin kinase familien, er av potensiell prognostisk betydning ved kronisk lymfocyttisk leukemi (CLL). ZAP-70, kjent for å være av betydning ved T- og NK cellesignalering men fraværende i normal perifere B celler, uttrykkes i hovedandelen av de dårligere prognose ikke-muterte CLL, og er fraværende i de fleste tilfelle med muterte IgVH gener. ZAP-70 uttrykkes også i et antall B celle tumorer (Orchard et al., Leuk. Lymphoma 46:1689-98
(2005)).
Insulin-lignende vekstfaktor (IGF-1) signalering er sterkt implikert ved cancer, med IGF-1 reseptoren (IGF-1R) som den predominerende faktor. IGR-1R er viktig for tumor transformering og for overlevelse av malignante celler, men er kun delvis involvert i normal cellevekst. Innsikting av IGF-IR er foreslått som en lovende mulighet for cancer terapi (Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005)).
På grunn av de emergerende sykdoms-relaterte roller av ALK, F AK, ZAP-70 og IGF-IR, er det et kontinuerlig behov for forbindelser som kan være nyttige for terapi og prevensjon av en sykdom som responderer på inhibering av ALK, FAK, ZAP-70 og/eller IGF-IR.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrimidin- og pyridin derivater og farmasøytiske preparater derav, og deres anvendelse som farmasøytika.
I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med Formel (1):
eller farmasøytisk akseptable salter derav; der W er
A<1>og A<4>uavhengig er C eller N;
hver A<2>og A<3>er C, eller en av A<2>og A<3>er N når R<6>og R<7>danner en ring;
B og C uavhengig eventuelt er en substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl-, heteroaryl- eller heterocyklisk ring inneholdende N, O eller S;
Z1,Z<2>og Z<3>uavhengig er NR1<1>, C=0, CR-OR, (CR2)i-2eller =C-R12;
R<1>og R<2>uavhengig er halo, OR12,NR(R<12>), SR<12>, eller en eventuelt substituert Ci_6alkyl, C2.6alkenyl eller C2-6 alkynyl; eller en av R<1>og R<2>er H;
R<3>er (CR2)o-2S02R<12>, (CR2)o-2S02NRR12,(CR2)o-2COi.2R<12>, (CR2)0.2CONRR<12>eller cyano;
R<4>,R<6>, R<7>og R<10>uavhengig er en eventuelt substituert Ci.6alkyl, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl; OR12, NR(R1<2>), halo, nitro, S02R<12>, (CR2)pR<13>eller X; ellerR4, R<7>og R<10>uavhengig er H;
R, R<5>og R<5>' uavhengig er H eller C1.6alkyl;
R<8>og R<9>uavhengig er Ci.6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6alkynyl, halo eller X, eller en av R<8>og R<9>er H når R<1>og R<2>danner en ring; og forutsatt at en av R<8>og R<9>er X;
alternativt R<1>og R<2>, eller R<6>ogR7,R7 og R<8>, eller R<9>og R<10>, bundet til et karbonatom, eventuelt kan danne en eventuelt substituert 5-7 leddet monocyklisk eller fusert karbocyklisk ring, aryl-, heteroaryl- eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; eller R<7>, R<8>, R<9>og R<10>er fraværende når de er bundet til N;
R11er H, CM alkyl, C2.6 alkenyl, (CR2)pCOi.2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13,(C<R>2)PNRR12,(C<R>2)pCONRR<12>eller (CR2)pSOi.2R<12>;
R<12>og R<13>uavhengig er en eventuelt substituert 3-7 leddet mettet eller delvis umettet karbocyklisk ring, eller en 5-7 leddet heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; aryl eller heteroaryl; eller R<12>er H eller Ci.6alkyl;
X er (CR2)qY, cyano, COi.2R1<2>, CONR(R1<2>), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR<12>, CONR(CR2)pSR<12>, CONR(CR2)pS(0)i.2R<12>eller (CR2)i.6NR(CR2)pOR<12>;
Y er en eventuelt substituert 3-12 leddet karbocyklisk ring, en 5-12 leddet aryl- eller en 5-12 leddet heteroaryl- eller -heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S og festet til A<2>eller A<3>eller begge via et karbonatom via den nevnte heteroaryl- eller heterocykliske ring der q i (CR2)qY er 0; og n, p og q er uavhengig 0-4.
I Formel (1) ovenfor kan R<1>være halo eller Ci.6 alkyl; R<2>være H eller NH2; eller R<1>og R<2>sammen eventuelt kan danne substituert 5-6 leddet aryl, eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende 1-3 nitrogenatomer. I andre eksempler kan R<3>i Formel (1) være S02R<12>, S02NH2, S02NRR<12>, C02NH2, CONRR12, COi_2R12, eller cyano; og R12 er Cw alkyl, en eventuelt substituert C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkenyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl eller azetidinyl. I ytterligere utførelsesformer er R<5>, R<5>', R<7>og R<10>i Formel (1) uavhengig H, og n er 0.1 andre utførelseseksempler kan R<6>i Formel (1) være halogen eller OR<12>og R<12>kan være C1.6alkyl.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med Formel (2):
der R<1>er halogen eller Ci_6alkyl;
R<2>er H; eller
R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-6 leddet heteroaryl- eller heterocyklisk ring omfattende et eller to nitrogenatomer;
R<6>er isopropoksy eller metoksy;
en av R8 og R<9>er (CR2)qY og den andre er Ci_6 alkyl, cyano, COi_2R12,CONR(R<12>) eller CONR(CR2)pNR(R<12>);
Y er en eventuelt substituert C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkenyl, eller fenyl; eller Y er pyridyl, pyrazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, benzimidazolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, azetidinyl, heptametylenimin eller oktametylenimin, hver av hvilke er festet til fenyl ringen via et karbonatom når q i (CR2)qY er 0;
n er 0-1; og
q er 0-4.
I den ovenfor angitte Formel (2) kan en av R<8>og R<9>være (CR2)qY og den andre Ci.6 alkyl; og n og q uavhengig være 0.1 visse eksempler er Y pyrrolidinyl, piperidinyl, azetidinyl. I andre eksempler er R<1>halo eller Ci.6alkyl; og R<2>er H.
I nok en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med Formel (3 A) eller (3B):
der B og C sammen danner Z1, Z<2>og Z<3>sammen danner
eller tautomerer derav;
R<1>er halo eller C 1.6 alkyl;
R<2>er H; eller
R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; og
R<6>er isopropoksy eller metoksy.
I Formel (3A) eller (3B) ovenfor kan hver R<11>være (CR2)pCOi.2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13,(CR2)PNRR12eller (CR2)pCONRR<12>;
R og R<12>er uavhengig H eller Ci.6alkyl; og
R<13>er en eventuelt substituert piperidinyl, azetidiyl, tetrahydropyranyl, cykloheksyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, heptametylenimin, oktametylenimin, et bicyklisk amin eller diamin derivat, kinuklidin-3-yl, 8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.l]okt-6-yl], eller 9-metyl-9-aza-bicyklo[4.2.l]nonan-7-yl.
I nok en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med Formel (4A) eller Formel (4B):
der R<1>er halo eller Ci_6alkyl;
R<2>er H; eller
R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S;
R<6>er isopropoksy eller metoksy; og
B<2>og B<3>uavhengig er en eventuelt substituert 5-6 leddet aryl eller heteroaryl inneholdende N, O eller S.
I nok et aspekt tilveierbinger foreliggende oppfinnelse forbindelser med Formel (5):
eller farmasøytisk akseptable salter derav; der W er
A<1>og A<4>uavhengig er C eller N;
hver A<2>og A<3>er C, eller en av A<2>og A<3>er N når R<6>og R<7>danner en ring;
B og C uavhengig er en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, heteroaryl eller heterocyklisk ring inneholdende N, O eller S;
Z1,Z<2>og Z<3>uavhengig er NR1<1>, C=0, CR-OR, (CR2)i-2eller =C-R12;
R<1>og R<2>uavhengig er halo, OR12,NR(R<12>), SR<12>, eller en eventuelt substituert d-e alkyl, C2.6 alkenyl eller C2.6 alkynyl; eller en av R<1>og R<2>er H;
R<3>er (CR2)o.2S02R<12>, (CR2)0.2SO2NRR12,(CR2)0.2COi.2R<12>, (CR2)0.2CONRR<12>eller cyano;
R<4>, R<6>, og R<7>og R<10>når de er festet til et karbonatom, uavhengig er H, en eventuelt substituert Ci.6 alkyl, C2.6alkenyl eller C2.6alkynyl; OR12, NR(R<12>), halo, nitro, SO^<12>, (CR2)PR<13>eller X; forutsatt at R<6>og R<7>ikke begge er H;
R, R<5>og R<5>' uavhengig er H eller Ci.6alkyl;
R<8>og R<9>uavhengig er Ci.6 alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkynyl, halo eller X, eller en av R<8>og R<9>er H; og forutsatt at en av R<8>og R<9>er X;
alternativt R<1>og R<2>, eller R<6>ogR7,R7 og R<8>, eller R<9>og R<10>, når de er festet til et karbonatom, eventuelt kan danne en substituert 5-7 leddet monocyklisk eller fusert karbocyklisk ring, aryl eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; eller R<7>, R<8>, R<9>og R<10>er fraværende når de er bundet til N;
R<11>er H, Cw alkyl, C2.6alkenyl, (CR2)pCOi.2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13,(C<R>2)PNRR12,(CR2)pCONRR12eller (CR^SO^R<12>;
R<12>og R<13>uavhengig er en eventuelt substituert 3-7 leddet mettet eller delvis umettet karbocyklisk ring, eller en 5-7 leddet heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; aryl eller heteroaryl; eller R<12>er H, Ci.6alkyl;
X er (CR2)qY, cyano, COi.2R<12>, CONR(R1<2>), CONR(CR2)pNR(R1<2>), CONR(CR2)pOR<12>, CONR(CR2)pSR<12>, CONR(CR2)pS(0)1.2R<12>eller (CR2)1.6NR(CR2)pOR<12>;
Y er eventuelt substituert 3-12 leddet karbocyklisk ring, en 5-12 leddet aryl, eller en 5-12 leddet heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S og bundet til A<2>eller A<3>eller begge deler via et karbonatom av nevnte heteroaryl eller heterocyklisk ring når q i (CR2)qY er 0; og
n, p og q uavhengig er 0-4.
I nok et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med Formel (1), (2), (3 A), (3B), (4A), (4B) eller (5), og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
I nok et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse metoder for modulering av ALK, FAK, ZAP-70 og/eller IGF-IR, omfattende administrering til et system eller et individ som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel (1), (2), (3 A), (3B), (4A), (4B) eller (5), eller farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytiske preparater derav, for derved å modulere nevnte ALK, FAK, ZAP-70 og/eller IGF-IR Oppfinnelsen tilveiebringer også metoder for å behandle, lindre eller forhindre en tilstand som responderer på inhibering av ALK, FAK, ZAP-70 og/eller IGF-1R, omfattende administrering til et system eller et individ som trenger slik behandling av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (1), (2), (3 A), (3B), (4A), (4B) eller (5), eller farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytiske preparater derav, og eventuelt i kombinasjon med et andre terapeutisk middel for derved å behandle nevnte tilstand. Alternativt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med Formel (1), (2), (3 A), (3B), (4A), (4B) eller (5) ved fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand mediert av ALK, FAK, ZAP-70 og/eller IGF-IR I spesielle utførelsesformer kan forbindelsene i følge oppfinnelsen benyttes alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel for å behandle en tilstand mediert av ALK, der nevnte tilstand er en autoimmun sykdom, en transplantasjonssykdom, en infeksiøs sykdom eller en celle proliferativ forstyrrelse.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse metoder for behandling av en celle proliferativ forstyrrelse, omfattende administrering til et system eller individ som trenger slik behandling av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) eller (5), eller farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytiske preparater derav, og eventuelt i kombinasjon med et andre, terapeutisk middel for derved å behandle nevnte tilstand. Alternativt kan foreliggende oppfinnelse tilveierbinge bruk av en forbindelse med Formel (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) eller (5) ved fremstilling av et medikament for behandling av en celle proliferativ forstyrrelse. I spesielle eksempler kan forbindelsene i følge oppfinnelsen benyttes alene eller i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel for å behandle en celle proliferativ forstyrrelse inkludert, men ikke begrenset til lymfom, osteosarkom, melanom eller en tumor som bryst, renal, prostata, kolorektal, tyroid, ovarie, pankreatisk, neuronal, lunge, uterin eller gastrointestinal tumor.
I de ovenfor angitte metoder for anvendelse av forbindelsene i følge oppfinnelsen kan en forbindelse med Formel (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) eller (5) administreres til et system omfattende celler eller vev, eller et mammal individ som et menneske eller et dyr.
Definisjoner
"Alkyl" henviser til en del og som et strukturelt element av andre grupper, for eksempel halo-substituert-alkyl og alkoksy, og kan være rett eller forgrenet. En eventuelt substituert alkyl, alkenyl eller alkynyl som benyttet her kan være eventuelt halogenert (for eksempel CF3), eller ha et eller flere karbonatomer som er substituert eller erstattet med et heteroatom, som NR, O eller S (for eksempel -OCH2CH20-, alkyltioler, tioalkoksy, alkylaminer, etc).
"Aryl" henviser til en monocyklisk eller fusert bicyklisk aromatisk ring inneholdende karbonatomer. "Arylen" betyr en toverdig rest avledet fra en aryl gruppe. For eksempel kan en aryl gruppe være fenyl, indenyl, indanyl, naftyl eller 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, som eventuelt kan være substituert i orto-, meta-eller para posisjon.
"Heteroaryl" som benyttet her er som definert ovenfor for aryl der et eller flere av ringleddene er et heteroatom. Eksempler på heteroaryler inkluderer, men er ikke begrenset til pyridyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, kinoksalinyl, kinolinyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, benzo[l,3]dioksol, imidazolyl, benzo-imidazolyl, pyrimidinyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, benzotriazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, tienyl, pyrrolyl, isokinolinyl, purinyl, tiazolyl, tetrazinyl, benzotiazolyl, oksadiazolyl, benzoksadiazolyl, etc.
En "karbocyklisk ring" som benyttet her henviser til en mettet eller delvis umettet, monocyklisk, fusert bicyklisk eller broslått polycyklisk ring inneholdende karbonatomer, som eventuelt kan være substituert, for eksempel med =0. Eksempler på karbocykliske ringer inkluderer men er ikke begrenset til cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylen, cykloheksanon, etc.
En "heterocyklisk ring" som benyttet her er som definert for en karbocyklisk ring ovenfor der et eller flere ring karbonatomer er et heteroatom. For eksempel kan en heterocyklisk ring inneholde N, O, S, -N= -S-, -S(0), -S(0)2- eller -NR- der R kan være hydrogen, Ci.4alkyl eller en beskyttende gruppe. Eksempler på heterocykliske ringer inkluderer, men er ikke begrenset til morfolino, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-2-on, piperazinyl, piperidinyl, piperidinylon, l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, etc. Heterocykliske ringer som benyttet her kan omfatte bicykliske aminer og bicykliske diaminer.
Uttrykkene "ko-administrering" eller "kombinert administrering" eller lignende som benyttet her, er ment å omfatte administrering av de valgte, terapeutiske midler til en enkelt pasient, og er ment å inkludere behandlingsregimer der midlene ikke nødvendigvis administreres via samme administreringsvei eller samtidig.
Uttrykket "farmasøytisk kombinasjon" som benyttet her, henviser til et produkt oppnådd fra blanding eller kombinering av aktive bestanddeler og inkluderer både faste og ikke faste kombinasjoner av de aktive bestanddeler. Uttrykket "fast kombinasjon" betyr at de aktive bestanddeler, for eksempel en forbindelse med Formel (1) og et ko-middel, begge administreres til en pasient samtidig i form av en enkelt enhet eller dose. Uttrykket "ikke fiksert kombinasjon" betyr at de aktive bestanddeler, for eksempel en forbindelse med Formel (1) og et ko-middel, begge administreres til en pasient som separate enheter enten samtidig, parallelt eller sekvensielt uten spesifikke tidsgrenser, der slik administrering gir terapeutisk effektive nivåer av de aktive bestanddeler i pasientens kropp. Det sistnevnte gjelder også cocktail terapier, det vil si administrering av tre eller flere aktive bestanddeler.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengde av den angjeldende forbindelse som vil elisitere en biologisk eller medisinsk respons i en celle, et vev, et organ, system, et dyr eller menneske som tilsiktes av forskeren, veterinæren, legen eller annet klinisk personale.
Uttrykket "administrering" eller "tilsvarende" av den angjeldende forbindelse betyr å tilveiebringe en forbindelse i følge oppfinnelsen eller prodrugs derav til et individ som trenger slik behandling.
Måter for utøvelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye pyrimidin- og pyridin derivater og farmasøytiske preparater derav, samt metoder for anvendelse av slike forbindelser.
I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med Formel (1):
eller farmasøytisk akseptable salter derav; der W er
A<1>og A<4>uavhengig er C eller N;
hver A<2>og A<3>er C, eller en av A<2>og A<3>er N når R<6>og R<7>danner en ring;
B og C uavhengig er en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, heteroaryl eller heterocyklisk ring inneholdende N, O eller S;
Z<1>,Z<2>og Z<3>uavhengig er NR<11>, C=0, CR-OR, (CR2)i_2eller =C-R<12>;
R<1>og R<2>uavhengig er halo, OR12,NR(R<12>), SR<12>, eller en eventuelt substituert Cw alkyl, C2.6 alkenyl eller C2.6 alkynyl; eller en av R<1>og R<2>er H;
R<3>er (CR2)o.2S02R1<2>, (CR2)0.2SO2NRR12,(CR2)0.2COi.2R1<2>, (CR2)0.2CONRR<12>eller cyano;
R<4>,R<6>,R<7>og R<10>uavhengig er en eventuelt substituert Ci_6 alkyl, C2.6 alkenyl eller C2_6 alkynyl; OR12, NR(R1<2>), halo, nitro, S02R<12>, (CR2)pR<13>eller X; ellerR4, R<7>og R<10>uavhengig er H;
R, R<5>og R<5>' uavhengig er H eller Ci_6alkyl;
R<8>og R<9>uavhengig er Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6alkynyl, halo eller X, eller en av R<8>og R<9>er H når R<1>og R<2>danner en ring; og forutsatt at en av R<8>og R<9>er X;
alternativt R<1>og R<2>, eller R<6>ogR7,R7 og R<8>, eller R<9>og R<10>, når bundet til et karbonatom, eventuelt kan danne en substituert 5-7 leddet monocyklisk eller fusert karbocyklisk ring, aryl eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; eller R<7>, R<8>, R<9>og R<10>er fraværende når de er bundet til N;
R<11>er H, Cw alkyl, C2.6 alkenyl, (CR2)pCOi.2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13,(C<R>2)PNRR12,(CR2)pCONRR12eller (CR^SO^R<12>;
R<12>og R<13>uavhengig er en eventuelt substituert 3-7 leddet mettet eller delvis umettet karbocyklisk ring, eller en 5-7 leddet heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; aryl eller heteroaryl; eller R<12>er H, Ci.6alkyl;
X er (CR2)qY, cyano, COi.2R<12>, CONR(R1<2>), CONR(CR2)pNR(R1<2>), CONR(CR2)pOR<12>, CONR(CR2)pSR<12>, CONR(CR2)pS(0)i.2R<12>eller (CR2)i.6NR(CR2)pOR<12>;
Y er en eventuelt substituert 3-12 leddet karbocyklisk ring, en 5-12 leddet aryl, eller en 5-12 leddet heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S og bundet til A<2>eller A<3>eller begge via et karbonatom av nevnte heteroaryl eller heterocyklisk ring der q i (CR2)qY er 0; og
n, p og q uavhengig er 0-4.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med Formel (2):
der R<1>er halo eller Ci.6alkyl;
R<2>er H; eller
R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-6 leddet heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende et eller to nitrogenatomer;
R<6>er isopropoksy eller metoksy;
en av R<8>og R<9>er (CR2)qY og den andre er Cwalkyl, cyano, COi_2R12,CONR(R12) eller CONR(CR2)pNR(R<12>);
Y er en eventuelt substituert C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkenyl, eller fenyl; eller Y er pyridyl, pyrazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, benzimidazolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, azetidinyl, heptametylenimin eller oktametylenimin, hver av hvilke er bundet til fenyl ringen via et karbonatom når q i (CR2)qY er 0;
n er 0-1; og
q er 0-4.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med Formel (3 A) eller (3B): der B og C sammen danner
Z<1>, Z<2>og Z<3>sammen danner eller tautomerer derav;
R<1>er halo eller Ci.6 alkyl;
R<2>er H; eller
R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; og
R<6>er isopropoksy eller metoksy.
I nok en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med Formel (4A) eller Formel (4B):
der R<1>er halo eller Ci.6alkyl;
R<2>er H; eller
R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S;
R<6>er isopropoksy eller metoksy; og
B<2>og B<3>uavhengig er en eventuelt substituert 5-6 leddet aryl eller heteroaryl inneholdende N, O eller S.
I nok et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med Formel (5):
eller farmasøytisk akseptable salter derav; der W er
A<1>og A<4>uavhengig er C eller N;
hver A<2>og A<3>er C, eller en av A<2>og A<3>er N når R<6>og R<7>danner en ring;
B og C uavhengig er en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, heteroaryl eller heterocyklisk ring inneholdende N, O eller S;
Z<1>,Z<2>og Z<3>uavhengig er NR<11>, C=0, CR-OR, (CR2)i_2eller =C-R<12>;
R<1>og R<2>uavhengig er halo, OR12,NR(R<12>), SR<12>, eller en eventuelt substituert Cw alkyl, C2.6 alkenyl eller C2.6 alkynyl; eller en av R<1>og R<2>er H;
R<3>er (C<R>2)o.2S02R1<2>, (C<R>2)0.2SO2NRR12,(CR2)0.2CO1.2R<12>, (CR2)0.2CONRR<12>eller cyano;
R<4>, R<6>, og R<7>og R<10>er når de er festet til et karbonatom, uavhengig H, en eventuelt substituert Ci.6 alkyl, C2. 6 alkenyl eller C2.6 alkynyl;OR12, NR(R<12>), halo, nitro, S02R1<2>, (CR2)PR<13>eller X; forutsatt at R<6>og R<7>ikke begge er H;
R, R<5>og R<5>' uavhengig er H eller Ci.6alkyl;
R<8>og R<9>uavhengig er Ci_6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkynyl, halo eller X, eller en av R<8>og R<9>er H; og forutsatt at en av R<8>og R<9>er X;
alternativt R<1>og R<2>, eller R<6>ogR<7>,R7 og R<8>, eller R<9>og R<10>, når de er festet til et karbonatom kan danne en eventuelt substituert 5-7 leddet monocyklisk eller fusert karbocyklisk ring, aryl eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; eller R<7>, R<8>, R<9>og R<10>er fraværende når de er bundet til N;
R<11>er H, Cw alkyl, C2.6 alkenyl, (CR2)pCOi.2R, (CR2)pOR, (CR2)PR<13>, (CR2)PNRR12,(CR2)pCONRR12eller (CR2)pSO!.2R<12>;
R<12>og R<13>uavhengig er en eventuelt substituert 3-7 leddet mettet eller delvis umettet karbocyklisk ring, eller en 5-7 leddet heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; aryl eller heteroaryl; eller R<12>er H eller Ci.6alkyl;
X er (CR2)qY, cyano, COi.2R<12>, CONR(R1<2>), CONR(CR2)pNR(R1<2>), CONR(CR2)pOR<12>, CONR(CR2)pSR<12>, CONR(CR2)pS(0)i.2R<12>eller (CR2)i.6NR(CR2)pOR<12>;
Y er en eventuelt substituert 3-12 leddet karbocyklisk ring, en 5-12 leddet aryl, eller en 5-12 leddet heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S og festet til A<2>eller A<3>eller begge dele via et karbonatom av nevnte heteroaryl eller heterocyklisk ring når q i (CR2)qY er 0; og
n, p og q uavhengig er 0-4.
I hver av formlene ovenfor kan Y eller R<13>uavhengig være heterocykliske ringer, som kan være et bicyklisk amin eller bicyklisk diamin. Eksempler på bicyklisk amin- og bicykliske diamin forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til et eventuelt substituert heksanmetylenimin; heptametylenimin; kinuklidin; 3-azabicyklo(3,3,0)oktan; 3,8-diazabicyklo[3,2,l]oktan; oktahydro-lH-pyrido[3,4-C]azepin; oktahydropyrrolizin; 6-azabicyklo[3,2,l]oktan; 3-azabicyklo[3,2,l]oktan; 2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan; 1-azabicyklo[2,2,l]heptan; 2-azabicyklo[2,2,l]heptan; l,4-diazabicyklo[4,4,0]decan; 1,4-diazabicyklo[4,3,0]nonan; l-azabicyklo[3,2,l]oktan; 3-azabicyklo[3,3,0]oktan; 8-azabicyklo[3,2,l]oktan; 3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonan; oktahydropyrrolo[3,4-C]pyrrol; oktahydropyrrolo[3,4-B]pyrrol; heksahydropyrrolo[3,2-B]pyrrol; heksahydropyrrolo[3,2-C]pyrrol; 1,4-diazacyklooktan; 1,5- diazacyklooktan; 3,7-diazabicyklo[4,2,0]oktan; 3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan; oktahydropyrrolo[3,4-C]pyridin; oktahydropyrrolo[3,4-B]pyridin; oktahydrocyklopenta[C]pyrrolidin; heksahydrocyklopenta[C]pyrrolidin; 8-azabicyklo[3,2,l]oktan; decahydrokinolin; decahydroisokinolin; decahydropyrido[3,4-B]azepin; decahydropyrido[4,3-B]azepin; 9-azabicyklo[3,3,l]nonan; bispidin; 3-azabicyklo[3,l,0]heksan; 8-azabicyklo[3,2,l]oktan; 2-azabicyklo[3.3.1]nonan; tetrahydrokinolin; tetrahydroisokinolin; 2,5-diazabicyklo[2,2,2]oktan; decahydro-2,7-naftyridin; 1,4-diazepan; azonan; oktahydro-lH-indole; oktahydro-lH-isoindol; 2-azabicyklo[3,3,0]oktan; 6-azabicyklo[3,2,l]oktan; 7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan; decahydropyrazino[l,2-a]azepin; 3,8-diaza-bicyklo[3,2,l]oktan; 3-azabicyklo[3,2,l]oktan; 3-aza-tricyklo[4,2,l,0(2,5)]nonan; 2,6-diazaspiro[3,5]nonan; 6-azabicyklo[2,l,0]heksan, etc.
I hver av formlene ovenfor kan ethvert asymmetrisk karbonatom være tilstede i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjon. Forbindelsene kan således være tilstede som blandinger av isomerer eller som rene isomerer, for eksempel som rene enantiomerer eller diastereomerer. Oppfinnelsen omfatter videre mulige tautomerer av oppfinnelsens forbindelser.
I hver av formlene ovenfor kan hver eventuelt substituerte del være substituert med Ci.6 alkyl, C2-6 alkenyl eller C3.6alkynyl, hver av hvilke eventuelt kan være halogenert eller eventuelt ha et karbonatom som kan være erstattet med eller substituert med N, S, O, eller en kombinasjon derav (for eksempel hydroksylCi-Cgalkyl, Ci-CgalkoksyCi-Cgalkyl); halo, amino, amidino, Ci_6 alkoksy; hydroksyl, metylendioksy, karboksy; Ci.8alkylkarbonyl, Ci.8alkoksykarbonyl, karbamoyl, Ci.8alkylkarbamoyl, sulfamoyl, cyano, okso, nitro, eller en eventuelt substituert karbocyklisk ring, heterocyklisk ring, aryl eller heteroaryl som definert tidligere.
Farmakologi og anvendelighet
Forbindelsene i følge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter viser verdifulle, farmakologiske egenskaper når de testes in vitro i celle-frie kinase analyser og i cellulære analyser, og er derfor nyttige som farmasøytika.
I et aspekt kan forbindelser med Formel (1), (2), (3 A), (3B), (4A), (4B) eller (5) inhibere tyrosin kinase aktiviteten av anaplastisk lymfom kinase (ALK) og fusjonsproteinet av NPM-ALK. Denne protein tyrosin kinase er resultat av en gen fusjon av nukleofosmin (NPM) og ALK, noe som gjør protein tyrosin kinase aktiviteten av ALK ligand avhengig. NPM-ALK spiller en nøkkelrolle ved signal transmisjon i et antall hematopoietiske og andre human celler som fører til hematologiske og neoplastiske sykdommer, for eksempel anaplastisk stor-celle lymfom (ALCL) og ikke-Hodgkin's lymfomer (NHL), særlig ALK+NHL eller Alkomaer, i inflammatoriske myofibroblastiske tumorer (IMT) og neuroblastomer (Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). I tillegg til NPM-ALK er andre gen fusjoner identifisert i human hematologiske og neoplastiske sykdommer; for eksempel TPM3-ALK (en fusjon av ikke-muskel tropomyosin med ALK). Inhibering av ALK tyrosin kinase aktivitet kan demonstreres ved å benytte kjente metoder, for eksempel ved bruk av det rekombinante kinasedomenet av ALK i analogi til den VEGF-R kinase analyse som er beskrevet av J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Generelt blir in vitro enzym analyser ved bruk av GST-ALK protein tyrosin kinase gjennomført i 96-brønners plater som en filter bindende analyse i 20 mM Tris HC1, pH = 7.5, 3 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 uCi/analyse (=30 ul) [y-<33>P]-ATP, 2 uM ATP, 3 ug/mL poly (Glu, Tyr 4:1) Poly-EY (Sigma P-0275), 1% DMSO, 25 ng ALK enzym. Analysene inkuberes i 10 min ved omgivelsestemperatur. Reaksjonene avsluttes ved tilsetning av 50 pl 125 mM EDTA og reaksjonsblandingen overføres til en MAIP Multiscreen plate (Millipore, Bedford, MA, USA), på forhånd fuktet med metanol, og rehydratisert i 5 min med H20. Etter vasking (0.5% H3P04), blir platene talt i en væske scintillasjonsteller. IC50verdiene beregnes ved lineær regresjonsanalyse av den prosentuale inhibering.
Forbindelser med Formel (1), (2), (3 A), (3B), (4A), (4B) eller (5) kan eventuelt inhibere veksten av human NPM-ALK som overuttrykker murine BaF3 celler (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Tyskland). Ekspresjonen av NPM-ALK kan oppnås ved transfektering av BaF3 cellelinjen med en ekspresjonsvektor pClneo™ (Promega Corp., Madison WI, USA) som koder for NPM-ALK og deretter seleksjon av G418 resistente celler. Ikke-transfekterte BaF3 celler avhenger av IL-3 for celle overlevelse. I motsetning kan NPM-ALK uttrykkende BaF3 celler (heretter kalt BaF3-NPM-ALK) proliferere i fravær av IL-3 fordi de oppnår proliferativt signal via NPM-ALK kinase. Putative inhibitorer av NPM-ALK kinase gir derfor avkall på vekstsignalet og kan resultere i antiproliferativ aktivitet. Den antiproliferative aktivitet av putative inhibitorer av NPM-ALK kinase kan imidlertid overvinnes ved tilsetning av IL-3, som gir vekstsignaler via en NPM-ALK uavhengig mekanisme. Et analogt cellesystem ved bruk av FLT3 kinase er også beskrevet (se E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)).
Den inhibitoriske aktivitet av forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bestemmes som følger. Generelt blir BaF3-NPM-ALK celler (15,000/mikrotitre plate brønn) overført til 96-brønners mikrotitre plater. Testforbindelsene oppløses i dimetylsulfoksid (DMSO) og settes til en serie av konsentrasjoner (fortynningsserier) på en slik måte at sluttkonsentrasjonen av DMSO ikke er større enn 1 volum%. Etter tilsetning blir platene inkubert i to dager i løpet av hvilke kontrollkulturene uten testforbindelse er i stand til å undergå to celledelingssykler. Veksten av BaF3-NPM-ALK celler måles ved hjelp av YOPRO™ farging [T Idziorek et al. J. Immunol. Metods; 185: 249-258 (1995)]: 25 ul lyseringsbuffer omfattende 20 mM natrium citrat, pH 4.0, 26.8 mM natrium klorid, 0.4% NP40, 20 mM EDTA og 20 mM som settes til hver brønn. Celle lysering fullføres innen 60 min ved romtemperatur og samlet mengde YOPRO™ bundet til DNA bestemmes ved måling ved bruk av Cytofluor II 96-brønn avleser (PerSeptive Biosystems) med de følgende innstillinger: Eksitering (nm) 485/20 og Emisjon (nm) 530/25.
IC50verdiene kan bestemmes som maskin-hjulpne systemer ved bruk av formelen:
IC50verdien i disse forsøk er gitt som den konsentrasjon av den angjeldende testforbindelse som resulterer i en celle telling som er 50% lavere enn den som oppnås ved bruk av kontrollen uten inhibitor. Forbindelsene i følge oppfinnelsen i fri form eller i farmasøytisk akseptabel salt form, kan vise verdifulle, farmakologiske egenskaper, for eksempel som antydet ved de in vitro tester som er beskrevet her. Generelt har forbindelsene i følge oppfinnelsen IC50verdier fra 1 nM til 10 uM. I noen eksempler har forbindelsene i følge oppfinnelsen IC50verdier fra 0.01 uM til 5 uM. I andre eksempler har forbindelsene i følge oppfinnelsen IC50verdier fra 0.01 uM til 1 uM, og mer spesielt fra 1 nM til 1 uM. I ytterligere eksempler har forbindelser i følge oppfinnelsen IC50verdier på mindre enn 1 nM eller mer enn 10 uM. Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan vise en prosent inhibering på over 50%, eller i andre utførelsesformer, kan vise en prosentual inhibering over 70%, mot ALK ved 10 uM.
Den antiproliferative virkning av oppfinnelsens forbindelser kan også bestemmes i den humane KARPAS-299 lymfom cellelinje (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Braunschweig, Tyskland, beskrevet i WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)) ved bruk av den samme metodologi som er beskrevet ovenfor for BaF3-NPM-ALK cellelinjen. I visse utførelsesformer kan forbindelser i følge oppfinnelsen vise inhibitorisk aktivitet med en IC50i området fra rundt 0.01 til 1 uM. Virkningen av oppfinnelsens forbindelser på autofosforylering av ALK kan bestemmes i den humane KARPAS-299 lymfom cellelinje ved hjelp av et immunoblot som beskrevet av WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002).
I et annet aspekt kan forbindelser i følge oppfinnelsen vise fokal adhesjonskinase (FAK), og kan være nyttige som farmasøytika for å behandle tilstander forårsaket av en gal funksjonering av signalkaskader forbundet med FAK, som for eksempel ved behandling av spesielle tumorer. Inhiberingen av endogen FAK signalering resulterer i redusert motilitet og induserer i enkelte tilfelle celledød. På den annen side øker forsterkningen av FAK signalering ved eksogen ekspresjon, celle motiliteten. I tillegg er FAK overuttrykt i invasive og metastatiske epiteliale, mesenkymale, tyroide og prostata cancere. Som en konsekvens vil en inhibitor for FAK sannsynligvis være et medikament for antitumor vekst og metastase. Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan derfor være nyttige for å forhindre og/eller behandle en vertebrat og mer spesielt et pattedyr, påvirket av en neoplastisk sykdom, og særlig brysttumor, cancer i tarm (colon og rektum), mage cancer og cancer i ovarier og prostata, ikke-småcelle lunge cancer, småcelle lunge cancer, lever cancer, melanom, blæretumor og cancer i hode og hals.
Forbindelsen mellom FAK inhibering og immunosystem er beskrevet for eksempel av GA. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31,1417-1427. Derfor er for eksempel forbindelser i følge oppfinnelsen nyttige for å behandle og/eller forhindre en vertebrat og mer spesielt et pattedyr, påvirket av immunsystem forstyrrelser, sykdommer eller forstyrrelser mediert av T lymfocytter, B lymfocytter, mast celler og/eller eosinofiler, for eksempel akutt eller kronisk rejeksjon av organ eller vev allo xenografter, aterosklerose, vaskulær okklusjon på grunn av vaskulær skade som angioplasti, restenose, hypertensjon, hjertesvikt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, CNS sykdom som Alzheimer sykdom eller amyotrofisk lateral sklerose; cancer; infektiøs sykdom som AIDS; septisk sjokk eller adult respiratorisk distress syndrom, iskemi/reperfusjon skade, for eksempel myokardialt infarkt, slag, tarm iskemi, renal svikt og hemorrhagisk sjokk, eller traumatisk sjokk.
I nok et aspekt kan forbindelsene i følge oppfinnelsen inhibere zeta kjede-assosiert protein 70 (ZAP-70). ZAP-70 protein tyrosin kinase interaksjon av midlene i følge oppfinnelsen kan påvises for eksempel ved evnen til å forhindre fosforylering av LAT-11 (linker for aktivering av T celle) med human ZAP-70 protein tyrosin kinase i vandig oppløsning. Derfor kan forbindelsene i følge oppfinnelsen være nyttige for prevensjon eller behandling av forstyrrelser eller sykdommer der ZAP-70 inhibering spiller en rolle.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan også inhibere insulin lignende vekstfaktor reseptor 1 (IGF-IR), og kan være nyttige ved behandling av IGF-1 R medierte sykdommer. Eksempler på IGF-IR medierte sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til proliferative sykdommer, for eksempel tumorer som bryst-, renal-, prostata-, kolorektal-, tyroid, ovarie-, pankreas-, neuronal-, lunge-, uterin- og gastrointestinale tumorer, så vel som osteosarkomer og melanomer. Effektiviteten av forbindelsene i følge oppfinnelsen som inhibitorer av IGF-IR tyrosin kinase aktivitet kan påvises ved bruk av en celle fangings ELISA. I denne analyse blir aktiviteten for forbindelsene i følge oppfinnelsen mot (IGF-l)-indusert autofosforylering av IGF-IR, bestemt.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan også være nyttige ved terapi og/eller prevensjon av akutte eller kroniske inflammatoriske sykdommer eller forstyrrelser eller autoimmun sykdommer, for eksempel reumatoid artritt, osteoartritt, systemisk lupus erytematose, Hashimoto's tyroiditt, multippel sklerose, myastenia gravis, diabetes (type I og II) og forstyrrelser assosiert med disse, respiratoriske sykdommer som astma eller inflammatorisk leverskade, inflammatorisk glomerular skade, kutane manifestasjoner av immunologisk-medierte forstyrrelser eller sykdom, inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer (som psoriasis, atopisk dermatitt, allergisk kontakt dermatitt, irritant kontakt dermatitt og annen eksematøs dermatitt, seborrhoe dermatitt), inflammatoriske øyesykdommer som Sjøgren's syndrom, keratokonjunktivitt eller uveitt, inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom eller ulcerativ kolitt.
I henhold til det foregående tilveiebringer foreliggende oppfinnelse:
(1) en forbindelse i følge oppfinnelsen for bruk som farmasøytikum; (2) en forbindelse i følge oppfinnelsen for anvendelse som en ALK inhibitor, FAK inhibitor, ZAP-70 inhibitor og/eller IGF-1R inhibitor, for eksempel for bruk i en hvilken som helst av de spesielle indikasjoner som er angitte ovenfor; (3) farmasøytisk preparat, for eksempel for anvendelse i en hvilken som helst av de indikasjoner som er angitt ovenfor, omfattende en forbindelse i følge oppfinnelsen som aktiv bestanddel sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable diluenter eller bærere; (4) en fremgangsmåte for behandling av en hvilken som helst indikasjon som angitt ovenfor hos et individ som trenger dette som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse i følge oppfinnelsen eller et farmasøytisk preparat omfattende denne; (5) anvendelse av en forbindelse i følge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for terapi eller prevensjon av en sykdom eller tilstand der ALK, FAK, ZAP-70 og/eller IGF-1R aktivering spiller en rolle eller er implikert; (6) fremgangsmåter som angitt under (4) omfattende ko-administrering, for eksempel konkomitant eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i følge oppfinnelsen og en eller flere medikament substanser der de ytterligere medikament substanser er nyttige ved en hvilken som helst av de spesielle indikasjoner som er angitt ovenfor; (7) en kombinasjon omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i følge oppfinnelsen og en eller flere ytterligere medikament substanser der den ytterligere medikament substans er nyttig ved en hvilken som helst av de spesielle indikasjoner som er gitt tidligere; (8) anvendelse av en forbindelse i følge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for terapi eller prevensjon av en sykdom som responderer på inhibering av den anaplastiske lymfom kinase; (9) anvendelse i følge punkt (8) ovenfor der sykdommen som behandles er valgt blant anaplastisk storcelle lymfom, ikke-Hodgkin's lymfomer, inflammatoriske myofibroblastiske tumorer, neuroblastomer og neoplastiske sykdommer; (10) anvendelse i følge punktene (8) eller (9) ovenfor der forbindelsen er eller en eventuelt farmasøytisk akseptabel slik; salt av et hvilket som helst av eksemplene; (11) en metode for behandling av en sykdom som responderer på inhibering av den anaplastiske lymfom kinase, og særlig en sykdom valgt blant anaplastisk storcelle lymfom, ikke-Hodgkin's lymfom, inflammatoriske myofibroblastiske tumorer, neuroblastomer og neoplastiske sykdommer, omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse i følge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Administrering or farmasøytiske preparater
Generelt vil forbindelser i følge oppfinnelsen administreres i terapeutisk effektive mengder via en hvilken som helst av de vanlige og aksepterte modi som er velkjent i teknikken, enten enkeltvis eller i kombinasjon med et eller flere terapeutiske midler. En terapeutisk effektiv mengde kan variere bredt avhengig av alvoret av sykdommen, individets alder og relative sykdommer, potensen for forbindelsen som benyttes og andre faktorer som er velkjente for fagfolk på området. For eksempel vil for behandling av neoplastiske sykdommer og immunsystem forstyrrelser, den nødvendige dose også variere avhengig av administreringsvei, spesielle tilstander for behandling og den ønskede effekt.
Generelt er tilfredsstillende resultater indikert oppnådd systemisk ved daglige doser fra rundt 0.01 til rundt 100 mg/kg basert på kroppsvekt, eller særlig fra rundt 0.03 til 2.5 mg/kg basert på kroppsvekt. En indikert daglig dose i større pattedyr, for eksempel mennesker, kan ligge i området rundt 0.5 mg til rundt 2000 mg, og mer spesielt fra rundt 0.5 mg til rundt 100 mg, hensiktsmessig administrert for eksempel i oppdelte doser opptil fire ganger per dag eller i forsinket form. Egnede enhetsdoseformer for oral administrering omfatter fra rundt 1 til 50 mg aktiv bestanddel.
Forbindelser i følge oppfinnelsen kan administreres som farmasøytiske preparater via en hvilken som helst konvensjonell vei, for eksempel enteralt som oralt, for eksempel i form av tabletter eller kapsler; parenteralt, for eksempel i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner; eller topiske, for eksempel i form av lotioner, geler, salver eller kremer, eller i nasal- eller suppositorie form.
Farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse i følge oppfinnelsen i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel salt form i en assosiasjon med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller diluent, kan fremstilles på vanlig måte ved blanding, granulering, belegning, oppløsning eller lyofilisering. For eksempel kan farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse i følge oppfinnelsen i assosiasjon med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller diluent fremstilles på konvensjonell måte ved blanding med en farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer. Enhetsdoseformer for oral administrering inneholder for eksempel rundt 0.1 mg til rundt 500 mg aktiv substans.
I en utførelsesform er de farmasøytiske preparater oppløsninger av den aktive bestanddel inkludert suspensjoner eller dispersjoner, som isotoniske vandige oppløsninger. Når det gjelder lyofiliserte preparater som omfatter den aktive bestanddel alene eller sammen med en bærer som mannitol, kan dispersjoner eller suspensjoner tildannes før bruk. De farmasøytiske preparater kan steriliseres og/eller inneholde adjuvanter som preserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, oppløsningsfremmere, salter for å regulere det osmotiske trykk og/eller buffere. Egnede preservativer inkluderer, men er ikke begrenset til antioksidanter som askorbinsyre eller mikrobiosider som sorbinsyre og benzosyre. Oppløsningene eller suspensjonene kan videre omfatte viskositetsøkende midler inkludert, men ikke begrenset til natrium karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon, gelatiner eller oppløseliggjørere, for eksempel Tween 80 (polyoksyetylen(20)sorbitan mono-oleat).
Suspensjoner i olje kan omfatte, som olje komponent, de vegetabilske, syntetiske eller semi-syntetiske oljer som er vanlige for injeksjonsformål. Eksempler inkluderer flytende fettsyreestere som inneholder som syrekomponent en langkjedet fettsyre med fra 8 til 22 karbonatomer og i enkelte utførelsesformer fra 12 til 22 karbonatomer. Egnede flytende fettsyreestere inkluderer, men er ikke begrenset til laurin-, tridecyl-, myristin-, pentadecyl-, palmitin-, margarin-, stearin-, arakidin-, behen- eller tilsvarende umettede syrer, for eksempel olje-, elaidin-, eruka-, brassidin- og linolsyre, og kan hvis ønskelig inneholde antioksidanter, for eksempel vitamin E, 3-karoten eller 3,5-di-tert-butyl-hydroksytoluen. Alkoholkomponenten av disse fettsyreestere kan ha seks karbonatomer og kan være en eller flere verdig, for eksempel en mono-, di- eller treverdig alkohol. Egnede alkoholkomponenter inkluderer, men er ikke begrenset til metanol, etanol, propanol, butanol eller pentanol eller isomerer derav; glykol og glyserol.
Andre egnede fettsyreestere inkluderer, men er ikke begrenset til etyl-oleat, isopropyl myristat, isopropyl palmitat, LABRAFIL® M 2375, (polyoksyetylen glyserol), LABRAFIL® M 1944 CS (umettede polyglykoliserte glyserider fremstilt ved alkoholyse av aprikoskjerne olje og omfattende glyserider og polyetylen glykol ester), LABRASOL™ (mettede polyglykoliserte glyserider fremstilt ved alkoholyse av TCM og omfattende glyserider og polyetylen glykol ester; alle tilgjengelig fra GaKefosse, Frankrike), og/eller MIGLYOL® 812 (triglyserid av mettede fettsyrer med kjedelengde C8til C12fra Hiils AG, Tyskland), og vegetabilske oljer som bomullsfrø-, mandel-, oliven-, risinus-, sesam-, soyabønne- eller jordnøttolje.
Farmasøytiske preparater for oral administrering kan oppnås for eksempel ved kombinering av den aktive bestanddel med en eller flere faste bærere og, hvis ønskelig, granulering av den resulterende blanding, og prosessering av blandingen eller granulene ved inklusjon av ytterligere eksipienter, for å danne tabletter eller
tablettkjerner.
Egnede bærere inkluderer, men er ikke begrenset til fyllstoffer som sukker, for eksempel laktose, sakkarhose, mannitol eller sorbitol, cellulose preparater og/eller kalsium fosfater, for eksempel trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, og også bindemidler som stivelser, for eksempel mais-, hvete-, ris eller potetstivelse, metylcellulose, hydroksypropyl metylcellulose, natrium karboksymetylcellulose, og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, hvis ønskelig, disintegranter som de ovenfor nevnte stivelser, karboksymetyl stivelse, fornettet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt derav, som natrium alginat. Ytterligere eksipienter inkluderer risle kondisjonerere og smøremidler som siliciumsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsium stearat og/eller polyetylen glykol, eller derivater derav.
Tablettkjerner kan tilveiebringes med egnede, eventuelt enteriske belegg via bruk av blant annet konsentrerte sukkeroppløsninger som kan omfatte gummi arabikum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylen glykol og/eller titan dioksid, eller beleggsoppløsninger i egnede, organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel blandinger eller, for fremstilling av enteriske belegg, oppløsninger av egnede cellulose preparater som acetylcellulose ftalat eller hydroksypropylmetylcellulose ftalat. Fargestoffer eller pigmenter kan settes til tablettene eller tablettbeleggene, for eksempel for identifiseringsformål eller for å indikere forskjellige doser av aktiv bestanddel.
Farmasøytiske preparater for oral administrering kan også inkludere hard kapsler omfattende gelatin eller myk-forseglet kapsler omfattende gelatin og en mykner som glyserol eller sorbitol. Hard kapslene kan inneholde den aktive bestanddel i form av granuler, for eksempel i blanding med fyllstoffer som maisstivelse, bindemidler og/eller glidemidler, som talkum eller magnesium stearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler kan den aktive bestanddel være oppløst eller suspendert i egnede, flytende eksipienter som fettoljer, parafinoljer eller flytende polyetylen glykoler eller flytende fettsyreestere av etylen- eller propylen glykol, hvortil stabilisatorer og detergenser, for eksempel polyoksyetylen sorbitan fettsyreester type, også kan være tilsatt.
Farmasøytiske preparater egnet for rektal administrering er for eksempel suppositorier omfattende en kombinasjon av den aktive bestanddel og en suppositorie base. Egnede slike baser er for eksempel naturlige eller syntetiske triglyserider, parafin hydrokarboner, polyetylen glykoler eller høyere alkanoler.
Farmasøytiske preparater egnet for parenteral administrering kan omfatte vandige oppløsninger av en aktiv bestanddel i vannoppløselig form, for eksempel av et vannoppløselig salt, eller vandige injeksjons suspensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer som natrium karboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran, og hvis ønskelig, stabilisatorer. Den aktive bestanddel, eventuelt sammen med eksipienter, kan også foreligge i form av et lyofilisat og kan tildannes til en oppløsning før parenteral administrering ved tilsetning av egnede oppløsningsmidler. Oppløsninger som de som benyttes for eksempel for parenteral administrering kan også benyttes som infusjonsoppløsninger. Fremstillingen av injiserbare preparater gjennomføres vanligvis under sterile betingelser som fylling, for eksempel til ampuller eller vialer, og forsegling av disse beholdere.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan administreres som eneste aktive bestanddel, eller sammen med andre medikamenter som er nyttige mot neoplastiske sykdommer eller nyttige ved immunomoduleringsregimener. For eksempel kan forbindelsene i følge oppfinnelsen benyttes i henhold til oppfinnelsen i kombinasjon med farmasøytiske preparater som er effektive ved forskjellige sykdommer som beskrevet ovenfor, for eksempel sammen med cyklofosfamid, 5-fluoruracil, fludarabin, gemcitabin, cisplatinum, karboplatin, vincristin, vinblastin, etoposid, irinotekan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doksorubicin, gefitinib eller imatinib; eller også med cyklosporiner, rapamyciner, ascomyciner eller disses immunosuppressive analoger som for eksempel cyklosporin A, cyklosporin G, FK-506, sirolimus eller everolimus, kortikosteroider, for eksempel prednison, cyklofosfamid, azatiopren, metotreksat, gull salter, sulfasalazin, antimalarialer, brekinar, leflunomid, mizoribin, mycofenolsyre, mycofenolat, mofetil, 15-deoksyspergualin, immunosuppressive monoklonale antistoffer, for eksempel monoklonale antistoffer mot leukocytt reseptorer, for eksempel MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28,1 CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 eller deres ligander, eller deres immunomodulatoriske forbindelser, for eksempel CTLA41g. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske kombinasjoner som sett, omfattende a) et første middel som er en forbindelse i følge oppfinnelsen som beskrevet her, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel salt form, og b) minst et ko-middel. Settet kan omfatte instruksjoner for administrering.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i følge oppfinnelsen
Forbindelser med Formel (1) kan fremstilles ved å følge Reaksjonsskjema I, der hver substituent er som definert i oppfinnelsens sammendrag:
En forbindelse med Formel (1) kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel (6) med en forbindelse med formel (7) under nærvær av en palladium katalysator (for eksempel palladium acetat og lignende), ligand (for eksempel xantfos og lignende) og base (for eksempel cesium karbonat og lignende) i et egnet oppløsningsmiddel (for eksempel THF og lignende). Reaksjonen skjer i et temperaturområde rundt 70°C til rundt 180°C og kan vare i 10 min til 8 timer for å bli ferdig.
Alternativt kan en forbindelse med Formel (1) syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel (6) med en forbindelse med formel (7) i nærvær av syre (for eksempel HC1, TsOH og lignende), i et egnet oppløsningsmiddel (for eksempel 2-propanol og lignende). Reaksjonen skjer i temperaturområde rundt 70°C til rundt 150°C og kan vare i rundt 12 timer for å bli ferdig.
Ytterligere prosesser for fremstilling av forbindelser i følge oppfinnelsen
Forbindelsene i følge oppfinnelsen, inkludert deres salter, kan også oppnås i form av hydrater, eller deres krystaller kan inkludere for eksempel oppløsningsmiddel som benyttes for krystallisering (tilstede som solvater). Salter kan vanligvis konverteres til forbindelser i fri form, for eksempel ved behandling med egnede, basiske midler, for eksempel med alkalimetall karbonater, alkalimetall hydrogenkarbonater eller alkalimetall hydroksider, som kalium karbonat eller natrium hydroksid. I lys av den nære sammenheng mellom de nye forbindelser i fri form og de i form av de respektive salter, inkludert de salter som kan benyttes som mellomprodukter, for eksempel ved rensing eller identifisering av nye forbindelser, skal enhver henvisning til de frie forbindelser ovenfor og nedenfor forstås som en referanse også til de tilsvarende salter, slik det er hensiktsmessig.
Salter av oppfinnelsens forbindelser med en saltdannende gruppe kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Syreaddisjonssalter av forbindelser med Formel (1), (2), (3 A), (3B), (4A), (4B) eller (5) kan derfor oppnås ved behandling med en syre eller med en egnet anion bytter reagens. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene i følge oppfinnelsen kan dannes for eksempel som syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer, fra forbindelser med Formel (1), (2), (3 A), (3B), (4A), (4B) eller (5) med et basisk nitrogenatom.
Egnede uorganiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til halogensyrer som salt-, svovel- eller fosforsyre. Egnede organiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til karboksyl-, fosfor-, sulfon- eller sulfaminsyrer, for eksempel eddik-, propion-, oktan-, decan-, dodecan-, glykol-, melke-, fumar-, rav-, adipin-, pimelin-, suberin-, azelain-, eple-, vin- eller sitronsyre, aminosyrer som glutamin- eller aspartinsyre, malein-, hydroksymalein-, metylmalein-, cykloheksankarboksyl-, adamantankarboksyl-, benzo-, salicyl-, 4 aminosalicyl-, ftal-, fenyleddik-, mandel-, kanel-, metan- eller etansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, etan-1,2-disulfon-, benzensulfon-, 2-naftalensulfon-, 1,5-naftalendisulfon-, 2-, 3- eller 4 metylbenzensulfon-, metylsvovel-, etylsvovel-, dodecylsvovel-, N cykloheksylsulfamin-, N-metyl-, N-etyl- eller N-propyl-sulfamin- eller andre organiske protoniske syrer, som ascorbinsyre.
For isolasjons- eller renseformål er det også mulig å benytte farmasøytisk ikke akseptable salter, for eksempel pikrater eller perklorater. For terapeutisk bruk anvendes kun farmasøytisk akseptable salter eller frie forbindelser (der dette er mulig i form av farmasøytiske preparater).
Forbindelser i følge oppfinnelsen i ikke-oksidert form kan fremstilles fra N-oksider av forbindelser i følge oppfinnelsen ved behandling av disse med et reduksjonsmiddel (for eksempel svovel, svoveldioksid, trifenylfosfin, litiumborhydrid, natrium borhydrid, fosfor triklorid, -tribromid, eller lignende) i et egnet, inert organisk oppløsningsmiddel (for eksempel acetonitril, etanol, vandig dioksan, eller lignende) ved 0 til 80°C.
Prodrug derivater av forbindelsene i følge oppfinnelsen kan fremstilles ved metoder som er velkjente for fagfolk (for ytterligere detaljer kan det for eksempel henvises til Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, s. 1985). For eksempel kan egnede prodrugs fremstilles ved omsetning av en ikke-derivatisert forbindelse i følge oppfinnelsen med et egnet karbamyleringsmiddel (for eksempel 1,1-acyloksyalkylkarbanokloridat, para-nitrofenyl karbonat, eller lignende).
Beskyttede derivater av forbindelsene i følge oppfinnelsen kan fremstilles ved midler som er velkjente for fagmannen. En detaljert beskrivelse av teknikker som kan anvendes for å danne beskyttende grupper og deres fjerning kan finnes hos T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3. utg., John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Forbindelser i følge oppfinnelsen kan fremstilles som de respektive individuelle stereoisomerer ved omsetning av en rasemisk blanding av forbindelsen med et optisk aktive oppløsningsmiddel for å danne et par av diastereoisomere forbindelser, deretter å separere diastereomerene og gjenvinning av de optiske rene enantiomerer. Oppløsning av enantiomerer kan gjennomføres ved bruk av kovalente, diastereomere derivater av forbindelsene i følge oppfinnelsen, eller ved å bruke dissosierbare komplekser (for eksempel krystallinske, diastereomere salter). Diastereomerer har distinkte fysiske egenskaper (for eksempel smeltepunkt, kokepunkt, oppløselighet, reaktivitet og så videre) og kan lett separeres ved å utnytte disse ulikheter. Diastereomerene kan separeres ved fraksjonert krystallisering, kromatografering eller ved separerings/oppløsningsteknikker basert på forskjeller i oppløselighet. Den optisk rene enantiomer blir så gjenvunnet, sammen med oppløsningsmiddel et, på en hvilken som helst praktisk måte som ikke resulterer i rasemisering. En mer detaljert beskrivelse av teknikkene som kan anvendes for oppløsning av stereoisomerer av forbindelser fra den rasemiske blanding kan finnes hos Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Som oppsummering kan forbindelsene i følge oppfinnelsen fremstilles ved en fremgangsmåte som involverer:
(a) den i Reaksjonsskjema I; og
(b) eventuelt konvertering av en forbindelse i følge oppfinnelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt; (c) eventuelt konvertering av en saltform av en forbindelse i følge oppfinnelsen til en ikke-saltform; (d) eventuelt konvertering av en ikke-oksidert form av en forbindelse i følge oppfinnelsen til et farmasøytisk akseptabelt N-oksid; (e) eventuelt konvertering av en N-oksid form av en forbindelse i følge oppfinnelsen til sin ikke-oksiderte form; (f) eventuelt oppløsning av en individuell isomer av en forbindelse i følge oppfinnelsen fra en blanding av isomerer; (g) eventuelt konvertering av en ikke-derivatisert forbindelse i følge oppfinnelsen til et farmasøytisk akseptabelt prodrug derivat; og (h) eventuelt konvertering av et prodrug derivat av en forbindelse i følge oppfinnelsen til sin ikke-derivatiserte form.
I den grad produksjonen av utgangsmaterialer ikke spesielt er beskrevet er forbindelsene kjente eller de kan fremstilles analogt metoder som er velkjente på området eller som beskrevet i eksemplene nedenfor. Fagmannen på området vil erkjenne at de ovenfor angitte transformasjoner kun er representative for metoder for fremstilling av forbindelsene i følge oppfinnelsen, og at andre velkjente metoder også kan benyttes. Foreliggende oppfinnelse er videre eksemplifisert, men ikke begrenset, av det følgende samt eksemplene som illustrerer fremstilling av forbindelser i følge oppfinnelsen.
Fremstilling av mellomprodukter
Mellomprodukt 1
2- klor- iV-( 2-(/, s, o- propvlsulfonvl) fenvl)- 5- metvlpvrimidin- 4- amin
Til en suspensjon av 730 mg NaH i en blanding av DMF:DMSO (25:2.5 ml) settes dråpevis ved 0°C, 2.53 g (12.69 mmol) 2-(/',ro-propylsulfonyl)benzenamin i DMF:DMSO (10 ml, forhold 9:1). Oppløsningen omrøres i 30 minutter ved 0°C og 4.11 g (25.3 mmol, 2 ekv.) 2,4-diklor-5-metylpyrimidin, fortynnet i 10 ml DMF:DMSO (forhold 9:1) tilsettes dråpevis. Oppløsningen varmes opp til romtemperatur og omrøres over natten. Etter opparbeiding blir råproduktet direkte krystallisert fra kald CH3CN i flere satser for å gi 2- klor-iV-( 2-(/, s, o- propvlsulfonvnfenvl)- 5- metvlpvrimidin- 4- amin som blekt fløtefargede krystaller.
ESMS m/ z 326.1 (M + H<+>).
Mellomprodukt 2
Syntese av 2 , 5- diklor- iV-( 2-(/, s, o- propvlsulfonvl) fenvl) pvrimidin- 4- amin
Ved bruk av samme prosedyre som beskrevet for syntesen av 2-klor-iV-(2-(/j,o-propylsulfonyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin, isoleres 2, 5- diklor- A^-( 2-(/ 5, Q- propvlsulfonvl) fenvl) pvrimidin- 4- amin som et fløtefarget fast stoff.
ESMS m/ z 346.0 (M + H<+>).
Mellomprodukt 3
2- klor- 4- fluor- 5 - nitrotoluen
Til en oppløsning av 100 g (0.7 mol) 2-klor-4-fluortoluen i 250 ml konsentrert H2S04settes porsjonsvis 85 g (0.875 mol) KN03ved 0°C (tilsetningen av hele mengden KN03er ferdig i løpet av rundt 1 time). Den rødaktige blanding varmes langsomt opp til romtemperatur over natten og kvensjes over knust is og ekstraheres med EtOAc. De organiske sjikt kombineres, tørkes over MgSC>4 og konsentreres. Den urene olje renses så over en stor silica plugg (eluent: 97:3 heksaner:EtOAc) for å gi 2- klor- 4- fluor- 5- nitrotoluen som en blek gul olje som størkner ved henstand.
<*>H NMR (CDCI3, 400 Mz): 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
Mellomprodukt 4
2- klor- 4-/ 5, opropoksy- 5 - nitrotoluen
Til en oppløsning av 25 g (0.131 mol) 2-klor-4-fluor-5-nitrotoluen i 250 ml 2-propanol settes 208 g (0.659 mol, 5 ekv.) CS2CO3. Blandingen omrøres ved 60°C over natten og mesteparten av 2-propanolen fordampes under redusert trykk. Vann tilsettes og oppløsningen ekstraheres med EtOAc. De organiske sjikt kombineres, tørkes over MgS04, konsentreres og råproduktet filtreres over en silica plugg (eluent: 95:5 heksanenEtOAc) og man oppnåd 2- klor- 4-/ 5, opropoksy- 5- nitrotoluen som et blekgult, fluffet fast stoff.
Mellomprodukt 5
2- metyl- 4- nitro- 5-/ 5, opropoksv- fenvlborsvre pinacol ester
En blanding av 5.09 g 2-klor-4-/'røpropoksy-5-nitrotoluen (0.02216 mol), 6.20 g (0.02437 mol) pinacol diboran, 595 mg (0.00212 mol) PCy3, 1.014 g (0.00108 mol) Pd2dba3og 3.16 g (0.0322 mol) KOAc i 100 ml tørr dioksan varmes opp til 100°C over natten. Etter avkjøling til RT blir den mørke oppløsning filtrert over Celite og oppløsningsmiddelet fordampet under redusert trykk. Den urene olje renses ved silica gel kolonne kromatografi (eluent: 95:5 heksanenEtOAc) og man oppnår 2- metyl- 4- nitro- 5-/', s, opropoksy-fenylborsyre pinacol ester som en olje som størkner ved henstand.
<*>H NMR (CDC13, 400 Mz): 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H).
Mellomprodukt 6
4- trifluormetansulfonyloksv- 3, 6- dihydro- 2H- pyridin- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester
En løsning av JV-teAf-butoksykarbonyl-4-piperidon (10.17 g, 0.05 mol) i THF (100 mL) settes dråpevis til en til -78 °C, heftig omrørt oppløsning av LD A (40 mL, 1.5M oppløsning i cykloheksaner, 0.06 mol) i THF (100 mL), under N2. Reaksjonsblandingen settes hen ved -78 °C i 30 min før tilsetning av en oppløsning av fenyl trifluorsulfonimid (19.85 g, 0.055 mol) i THF (50 mL). Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til romtemperatur og den omrøres i 3 timer. Reaksjonen kvensjes ved 0°C med 100 mL mettet vandig NH4C1 og filtreres gjennom Celite. Filtratet settes til 100 mL EtOAc og sjiktene separeres. Det organiske sjiktet vaskes med H20, tørkes over MgS04og konsentreres. Råproduktet renses ved silica flash kolonne kromatografi (0-30% EtOAc i heksaner som elueringsmidler og det hele undersøkes ved TLC farget med 2% KMn04i EtOH) for å oppnå 4- trifluormetansulfonyloksv- 3, 6- dihydro- 2H- pyridin- 1 - karboksylsyre tert-butyl ester som en gul olje.
Mellomprodukt 7 4-( 5- isopropoksv- 2- metvl- 4- nitro- fenyl)- 3, 6- dihvdro- 2H- pvridin- l - karboksylsyre tert- butyl ester
Til en oppløsning av 2-metyl-4-nitro-5-wopropoksy-fenylborsyre pinacol ester (2.04 g, 6.4 mmol) og 4-trifluormetansulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre tert-butyl ester (3.2 g, 9.6 mmol) i 110 mL DME:H20 i volumforholdet 10:1 settes Pd(PPh3)4(365 mg, 0.32 mmol) og Cs2C03(4.2 g, 12.8 mmol). Reaksjonsblandingen varmes opp under N2til 80°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite og filtratet fortynnet med 100 mL EtOAc, sekvensielt vasket med H20, brine og til slutt konsentrert under vakuum. Råproduktet renses ved silica gel flash kromatografi (5%-15% EtOAc i heksaner som eluent) og man oppnår 4-( 5- isopropoksv- 2- metvl- 4- nitro- fenyl)- 3, 6-dihydro- 2H- pyridin- l- karboksylsyre tert- butyl ester som en gul olje.
<*>H NMR (CD3OD, 400 Mz): 7.59 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.67 (bred s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Mellomprodukt 8
2- klor- 4- isopropoksv- 5- nitro- benzosyre
En blanding av 2-klor-4-fluor-5-nitro-benzosyre (5.0 g, 22.8 mmol) og cesium karbonat (29.7 g, 91.1 mmol) i 2-propanol (100 mL) varmes opp til 50°C over natten. Oppløsningsmiddelet fjernes under vakuum og 100 mL vann tilsettes. Konsentrert vandig HC1 settes dråpevis til denne oppløsning ved 0°C inntil pH=2. Produktet presipiterer og isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under vakuum for å gi 2-klor-4-isopropoksv- 5- nitro- benzosyre.
Eksempel 1
6-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenvlamino1- pvrimidin- 2- vlamino}- 5- isopropoksv- 2- piperidin- 4- yl- 2, 3-dihydro- isoindol- l- on ( 178)
Trinn 1 og 2: 4-(2-klor-4-isopropoksy-5-nitro-benzoylamino)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester
Til en oppløsning av 2-klor-4-isopropoksy-5-nitro-benzosyre (Mellomprodukt 8,10 g, 38.5 mmol) i DCM (200 mL) og DMF (1 mL) settes langsomt tionylklorid (9.17 g, 77 mmol) ved hjelp av en sprøyte. Blandingen omrøres i 3 timer og konsentreres så til tørr tilstand. Det oppnådde hvite fast stoff, 2-klor-4-isopropoksy-5-nitro-benzoyl klorid, tørkes under vakuum. Til en blanding av 4-amino-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester (1.44 g, 7.2 mmol) og trietylamin (3 mL, 21.6 mmol) i DCM (100 mL) settes langsomt 2-klor-4-isopropoksy-5-nitro-benzoyl klorid (2 g, 7.2 mmol), oppløst i DCM (10 mL) ved hjelp av en sprøyte. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og konsentreres. Det oppnådde fast stoff oppløses i etyl acetat og vaskes med vann henholdsvis brine. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet oppnås tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff og benyttes direkte for det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3: 4-(4-isopropoksy-5-nitro-2-vinyl-benzoylamino)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester
Til en blanding av 4-(2-klor-4-isopropoksy-5-nitro-benzoylamino)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester (7.2 mmol) oppnådd i det foregående trinn, vinylborsyre dibutyl ester (1.72 g, 9.4 mmol) og natrium karbonat (5.34 g, 50.4 mmol) i THF:H20 (100:25 mL) settes diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (442 mg, 5% mmol). Blandingen spyles med N2i 3 min og oppvarmes til 90°C under N2over natten i en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen avkjøles til romtemperatur og helles i mettet vandig ammoniakk klorid løsning. Blandingen ekstraheres med etyl acetat (3 x 100 mL). De organiske ekstrakter kombineres, vaskes med brine og konsentreres. Det urene produkt renses ved silica gel kolonne kromatografi (40% etyl acetat i heksaner) og man oppnår 4-(4-isopropoksy-5-nitro-2-vinyl-benzoylamino)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester som hvitt fast stoff.
Trinn 4, 5 og 6: 4-(5-isopropoksy-6-nitro-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester
4-(4-isopropoksy-5-nitro-2-vinyl-benzoylamino)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester, oppnådd fra det foregående trinn (1.9 g, 4.38 mmol) oppløses i DCM (100 mL) og avkjøles til -78°C. O3som gass bobles inn i oppløsningen inntil oppløsningens farge blir blå/grå. Oppløsningen spyles så med N2gass inntil den blå farge forsvinner. Oppløsningen varmes opp til romtemperatur og behandles med trifenyl fosfin harpiks (5 g) som i forkant er svellet i DCM (100 mL). Etter 30 min filtreres blandingen, filtratet konsentreres og den resulterende rest oppløses i DCM:TFA (100 mL:25 mL). Til denne blanding settes trietyl silan (4.6 mL, 17.5 mmol). Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen konsentreres og gjenoppløses i DCM. DCM oppløsningen vaskes med IN vandig HC1 (3 x 20 mL). De kombinerte, vandige sjikt behandles med konsentrert vandig NaOH til pH =12. Det vandige sjikt ekstraheres med etyl acetat (3 x 30 mL). De kombinerte organiske sjikt vaskes med brine og tørkes over natrium sulfat. Det oppnås et lysegult fast stoff etter fordamping av det organiske oppløsningsmiddel.
Fast stoffet oppløses i en blanding av metanol og trietylamin (100 mL, i volumforholdet 9:1). Til denne blanding settes di-tert-butyl dikarbonat (680 mg, 3.1 mmol). Etter omrøring ved 50°C i 30 minutter konsentreres blandingen og renses ved silica gel flash kolonne kromatografi (eluent: 40-50% etyl acetat i heksaner) og man oppnår 4-(5-isopropoksy-6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester som et hvitt fast stoff.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 50 8.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.74 (q, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (d, 6H).
Trinn 7, 8 og 9
Til en oppløsning av 4-(5-isopropoksy-6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester fra det foregående trinn (850 mg, 2 mmol) i metanol settes Pd/C (10% på karbon, 100 mg). Blandingen hydrogeneres under 1 atmosfære hydrogengass. Etter 4 timer blir blandingen filtrert og konsentrert. Det oppnådde anilin, som et gult fast stoff, benyttes for det neste trinn uten ytterligere rensing. Til en blanding av råproduktet (2 mmol) fra det foregående trinn, (2,5-diklor-pyrimidin-4-yl)-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-amin (Mellomprodukt 2, 770 mg, 2.2 mmol), cesium karbonat (1.3 g, 4 mmol) og xantfos (115 mg, 0.2 mmol) i THF (20 mL), settes palladium acetat (22 mg, 5% mmol) i et mikrobølge rør. Blandingen spyles med N2i 3 min. Det forseglede rør varmes opp ved 150°C i 20 min under mikrobølge bestråling. Blandingen avkjøles, filtreres og konsentreres. Resten renses ved silica gel flash kolonne kromatografi (eluent: 65% etyl acetat i heksaner) for å gi et gult fast stoff. Dette behandles med DCM: TF A (1:1, 10 mL) i 1 time, fulgt av konsentrering under vakuum. Sluttrensing ved bruk av preparativ RP LC-MS gir 6- { 5 -klor-4- [2-(propan-2-sulfony l)-fenylamino] -pyrimidin-2-y lamino } - 5 -isopropoksy-2-piperidin-4-y 1-2,3-dihydro-isoindol-l-on (178) som et hvitt fast stoff.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.38 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.60-9.50 (br, 1H), 9.34-9.21 (br, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.41 (d, 6H), 2.30 (d, 6H); ESMS m/ z 599.2 (M + H<+>).
Eksempel 2
6-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenvlamino1- pvrimidin- 2- vlamino}- 5- isopropoksv- 2-( l- metyl- piperidin-4- ylV2. 3- dihvdro- isoindol- l- on( 181)
Trinn 1: 5 -isopropoksy-2-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)-6-nitro-indan-1 -on
Til en løsning av 5-isopropoksy-6-nitro-2-piperidin-4-yl-indan-l-on (Eksempel 1, Trinn 5) i THF (5 mL) og metanol (5 mL) settes formaldehyd (104.2 uL, 1.39 mmol) og 10 dråper AcOH, sekvensielt. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og deretter tilsettes natrium cyanoborhydrid (175.1 mg, 2.78 mmol) i en porsjon hvoretter reaksjonen omrøres i ytterligere 30 min. Reaksjonen kvensjes med mettet vandig NH4CI og konsentreres under vakuum for å gi en oljeaktig ester. Oljen fordeles mellom EtOAc og brine, den organiske ekstrakt tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Silica gel kromatografi (5% MeOH i DCM) ga 5-isopropoksy-2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-6-nitro-indan-l-on.
MS m/z 333.2 (M+l).
Trinn 2 og 3
Ved å følge prosedyren som beskrevet tidligere (Eksempel 1, Trinn 7 og 8) ved bruk av produktet fra Trinn 1 oppnås tittelforbindelsen 6- {5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-isoindol-l-on (181) som et hvitt fast stoff.
<*>H NMR 400 MHz (DMSO-d6med trace D20) 8 8.46 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.36(t,lH), 7.33(s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.41(s, 2H), 4,29(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.17(t, 2H), 2,79(s, 3H), 2.07(m, 2H), l,98(d, 2H), 1.28(d, 6H), 1.14(d, 6H); MS m/z 613 (M+l).
Eksempel 3
5- metyl- N2- [ 4- metyl- 5-( 1 - metyl- 1 H- pvrazol- 4- vl)- 2-( piperidin- 4- vloksv)- fenvl] - N4- [ 2-( propan- 2- sulfonyl)-fenyll- pyrimidin- 2, 4- diamin ( 35)
Trinn 1: 4-(4-klor-5-metyl-2-nitro-fenoksy)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester
Til en blanding av 4-klor-5-metyl-2-nitro-fenol (3.752 g, 20.0 mmol), 4-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester (4.83 g, 24 mmol) og trifenylfosfin (6.23 g, 24 mmol) i 75 mL THF settes diisopropyl asodikarboksylat (4.73 mL, 245 mmol) i flere porsjoner ved 22°C i 1 time. Reaksjonen omrøres ved denne temperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum. Resten tas opp i 50 mL eter og settes hen ved 22°C i 14 timer. De resulterende krystaller fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under vakuum og resten renses over en 330 g S1O2kolonne (ISCO) ved bruk av en gradient 20 => 40% etyl acetat i heksaner som elueringsmiddel, hvorved man oppnår 4-(4-klor-5-metyl-2-nitro-fenoksy)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester som en mørkegul, viskøs olje.
MS (ES+); 315.1 (MH+ - C4H8), 393.1 (MNa+).
Trinn 2: 4-[5-metyl-4-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-nitro-fenoksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester
En blanding av 4-(4-klor-5-metyl-2-nitro-fenoksy)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester fra det foregående trinn (375.8 mg, 1.01 mmol), l-metyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (Boron Molecular, 224.4 mg 1.08 mmol), kalium fosfat tribasisk monohydrat (392 mg), Pd2(dba)3
(45 mg), og dicyklofosifnobifenyl (43 mg) i 4 mL l,4-dioksan:H20 (3:1) varmes opp i et forseglet rør til 150°C i 20 min under mikrobølge bestråling. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom en liten plugg av Celite, tørkes over Na2S04og konsentreres. Resten renses ved bruk av en S1O2kolonne (ISCO), og man oppnår 4-[5-metyl-4-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-nitro-fenoksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester. MS (ES+); 417.3 (MH+), 439.2 (MNa+).
Trinn 3, 4 or 5
Ved å benytte samme prosedyre som beskrevet ved syntesen i Eksempel 1 (Trinn 7, 8 og 9) og sluttrensing ved bruk av preparativ RP LC-MS oppnås 5-metyl-N<2->[4-metyl-5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-(piperidin-4-yloksy)-fenyl]-N<4->[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (35).
MS (ES+): 576.3 (MH+).
Eksempel 4
l-( 5-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenvlamino1- pvrimidin- 2- vlamino}- 4- isopropoksv- 2- metvl- fenyl)-etanon ( 36)
Trinn 1: 2-(4-isopropoksy-2-metyl-5-nitro-fenyl)-2-metyl-[l,3]dioksolan
En blanding av l-(4-isopropoksy-2-metyl-5-nitro-fenyl)-etanon (0.788 g, 3.32 mmol), etylenglykol (1.8 mL) og /7-toluensulfonsyre monohydrat (6.3 mg) i 60 mL benzen varmes opp til tilbakeløp med en Dean-Stark felle i 18 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 mL etyl acetat og vaskes suksessivt med 100 mL hver av vandig mettet NaHC03, H20 og mettet brine. Den organiske fase tørkes over vannfri Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum, og man oppnår 2-(4-isopropoksy-2-metyl-5-nitro-fenyl)-2-metyl-[l,3]dioksolan som gule krystaller.
MS (ES+): 282.2 (MH+).
Trinn 2 og 3: 5 -klor-N2- [2-isopropoksy-4-mety 1-5 -(2-mety 1-[1,3] dioksolan-2-yl)-feny 1] -N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin
Ved å benytte samme prosedyre som beskrevet ved syntesen i Eksempel 1 (Trinn 7 og 8), og ved bruk av 2-(4-isopropoksy-2-metyl-5-nitro-fenyl)-2-metyl-[l,3]dioksolan fra det foregående trinn som utgangsmateriale og rensing ved bruk av silica gel kromatografi (gradient 2% til 20% EtOAc i heksaner) oppnås 5-klor-N2-[2-isopropoksy-4-metyl-5-(2-metyl-[l,3]dioksolan-2-yl)-fenyl]-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin som et hvitt fast stoff.
MS (ES+): 561.2 (MH+).
Trinn 4
En oppløsning av 5-klor-N2-[2-isopropoksy-4-metyl-5-(2-metyl-[l,3]dioksolan-2-yl)-fenyl]-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin fra det foregående trinn (84 mg, 0.15 mmol) i 5 mL 1,4-dioksan behandles med 1 mL vandig IN HC1 ved 22°C i 2 timer. Reaksjonen opparbeides og man oppnår l-(5-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-4-isopropoksy-2-metyl-fenyl)-etanon (36).
MS (ES+): 517.2 (MH+).
Eksempel 5
N2-{ 2- isopropoksv- 4- metyl- 5-[ l-( 2- morfolin- 4- vl- etyl)- lH- pvrazol- 4- vl1- fenvl}- 5- metyl- N4-[ 2-( propan- 2-sulfonvD- fenyll - pyrimidin- 2, 4- diamin ( 37)
Trinn 1: 4-brom-5-metyl-2-nitro-fenol
4-brom-3-metyl-fenol (1.122 g, 6.00 mmol) og Yb(CF3S03)3(372 mg) i 30 mL diklormetan behandles med 0.38 mL konsentrert HN03ved 22°C. Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time tilsettes ytterligere 0.1 mL konsentrert HN03og reaksjonsblandingen omrøres i en ytterligere time. Reaksjonsblandingen vaskes med H20, tørkes over vannfri magnesium sulfat, filtreres og konsentreres. Resten renses ved bruk av en Si02kolonne (ISCO), og man oppnår en blanding av 4-brom-5-metyl-2-nitro-fenol som gule krystaller og dens regioisomer biprodukt som oransjefargede krystaller.
Trinn 2: 1 -brom-4-isopropoksy-2-metyl-5-nitro-benzen
Til en blanding av 4-brom-5-metyl-2-nitro-fenol fra det foregående trinn (0.66 g, 2.84 mmol), 2-propanol (0.262 mL) og trifenylfosfin (894 mg) i 10 mL THF settes diisopropyl asodikarboksylat (0.671 mL) ved 22°C. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum. Resten renses ved bruk av en Si02kolonne (ISCO), og man oppnår l-brom-4-isopropoksy-2-metyl-5-nitro-benzen som et lysegult fast stoff.
Trinn 3: 5 -brom-2-isopropoksy-4-metyl-fenylamin
Til l-brom-4-isopropoksy-2-metyl-5-nitro-benzen fra det foregående trinn (0.734 g, 2.68 mmol) og jern (pulver, 325 mesh, 1.05 g) i 20 mL etanol settes 1 mL IN vandig HC1 under avkjøling i et isbad. Etter denne tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen til tilbakeløp i 2 timer. Deretter tilsettes ytterligere 0.5 gjern og reaksjonsblandingen varmes opp til tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres gjennom en pute av Celite. Filtratet konsentreres under vakuum og man oppnår 5-brom-2-isopropoksy-4-metyl-fenylamin som en oransjefarget olje. Produktet benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4: N2-(5-brom-2-isopropoksy-4-me1yl-fenyl)-5-me1yl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin
5-brom-2-isopropoksy-4-metyl-fenylamin fra det foregående trinn (537 mg, 2.20 mmol) og 2-klor-iV-(2-(/,s,ø-propylsulfonyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (Mellomprodukt 1, 652 mg, 2.00 mmol) kondenseres i nærvær av metansulfonsyre (0.143 mL) i 4 mL 2-propanol, ved 140°C i 30 min i et forseglet rør under mikrobølge bestråling. Etter opparbeiding oppnås N2-(5-brom-2-isopropoksy-4-metyl-fenyl)-5-metyl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin.
MS (ES+): 535.1 (MH+).
Trinn 5
En blanding av N2-(5-brom-2-isopropoksy-4-metyl-fenyl)-5-metyl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin fra det foregående trinn (53 mg, 0.099 mmol), 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrazol-l-yl]-etyl}-morfolin (Boron Molecular, 61 mg 0.20 mmol), K3P04(58 mg), Pd2(dba)3(10 mg) og tricykloheksylfosfin (8 mg) i 1 mL l,4-dioksan:H20 i volumforholdet 3:1 varmes opp i et forseglet rør til 150°C i 20 min under mikrobølge bestråling. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom en liten plugg av Celite og konsentreres. Sluttrensingen ved bruk av preparative RP LC-MS gir N2-{2-isopropoksy-4-metyl-5-[l-(2-morfolin-4-yl-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-fenyl}-5-metyl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (37).
MS (ES+): 634.3 (MH+).
Eksempel 6
5- klor- N2-( 2- isopropoksv- 5- metvl- 4- morfolin- 4- vlmetvl- fenvl)- N4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenyl1-pyrimidin- 2, 4- diamin ( 60)
Trinn 1 og 2: 1 -klor-5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-benzen Til en blanding av l-klor-2-metyl-4-nitro-5-isopropoksy-benzen (Mellomprodukt 4, 870 mg, 3.77 mmol), vinylborsyre dibutyl ester (1.24 mL, 5.6 mmol) og natrium karbonat (2.8 g, 26.4 mmol) i THF:H20 (20:5 mL) settes diklorbis(trifenylfosfin) palladium(II) (132 mg, 5% mmol). Reaksjonsrøret forsegles, blandingen spyles med N2i 3 min og varmes så opp til 90°C under N2over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og helles i mettet vandig ammoniakk klorid oppløsning. Den urene reaksjonsblanding ekstraheres med etyl acetat (3 x 100 mL). De organiske ekstrakter kombineres, vaskes med brine og konsentreres. Råproduktet renses ved silica gel kolonne kromatografi (10% etyl acetat i heksaner) og man oppnår l-metyl-5-nitro-4-propoksy-2-vinyl-benzen som et gult fast stoff. l-metyl-5-nitro-4-propoksy-2-vinyl-benzen fra det foregående trinn (360 mg, 1.63 mmol) oppløses i DCM (20 mL) og avkjøles til -78°C. O3gass bobles inn i oppløsningen inntil oppløsningen blir blå/grå. Oppløsningen spyles så med N2gass til blåfargen forsvinner. Løsningen varmes opp til romtemperatur og behandles med trifenylfosfin harpiks (2 g), svellet på forhånd i DCM (30 mL). Etter 30 min blir blandingen filtrert og filtratet konsentrert og man oppnår 2-metyl-4-nitro-5-propoksy-benzaldehyd som et gult fast stoff.
Trinn 3 og 4: 2-isopropoksy-5-metyl-4-morfolin-4-ylmetyl-fenylamin
Til en oppløsning av 2-metyl-4-nitro-5-propoksy-benzaldehyd oppnådd i det foregående trinn (34 mg, 0.152 mmol) i MeOH:THF (0.5:0.5 mL) settes eddiksyre (5 dråper). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Natrium cyanoborhydrid (20 mg, 0.30 mmol) tilsettes. Etter omrøring i 30 min blir reaksjonen kvensjet ved tilsetning av mettet vandig ammonium klorid oppløsning. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etyl acetat (3x5 mL). De organiske faser kombineres og konsentreres og man oppnår amin produktet som en gul olje som benyttes direkte for det neste trinn uten ytterligere rensing. Til en oppløsning av produktet oppnådd i det foregående trinn i metanol (5 mL) settes Pd/C (10% på karbon, 2 mg). Blandingen hydrogeneres under 1 atmosfære hydrogentrykk. Etter 4 timer blir blandingen filtrert og konsentrert. Det oppnådde anilin produkt (gult fast stoff) benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 5
Til en blanding av anilin produktet fra det foregående trinn (0.152 mmol), (2,5-diklor-pyrimidin-4-yl)-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-amin (Mellomprodukt 2, 52 mg, 0.152 mmol), cesium karbonat (99 mg, 0.30 mmol) og xantfos (8 mg, 0.02 mmol) i THF (2 mL) settes palladium acetat (2 mg, 5% mmol) i et mikrobølge rør. Blandingen spyles med N2i 3 min og deretter blir det forseglede røret varmet opp til 150°C i 20 min under mikrobølge bestråling. Reaksjonsblandingen filtreres, konsentreres og renses ved masse-trigger preparativ RP LC-MS og man oppnår tittelforbindelsen 5-klor-N<2->(2-isopropoksy-5-metyl-4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-N<4->[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (60) som et gult fast stoff.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.35(s, 1H), 8.38 (d, 1H0, 7.93 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 4.70-4.63(br, 1H), 4.30-4.18 (br, 2H), 4.15-4.10 (br, 2H), 4.00-3.97 (br, 2H), 3.52-3.46 (br, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.95-2.84 (br, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (d, 12H); ESMS m/ z 574.2 (M + H<+>).
Eksempel 7
5- klor- N2-( 2- isopropoksv- 5- metyl- 4- piperidin- 4- vl- fenvl)- N4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenyl1- pvrimidin- 2, 4-diamin ( 66)
Trinn 1: 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-fenyl)-pyridin
4-pyridinborsyre (147 mg, 1.20 mmol, 1.1 ekv.) oppløses i 15 mL dioksan:H20 i volumforholdet 2:1 og N2bobles gjennom i 5 minutter. Tris(dibenzyliden aceton)dipalladium (0) (100 mg, 0.109 mmol, 0.1 ekv.), 2-dicykloheksylfosfin-2'-6'-dimetoksy bifenyl (112 mg, 0.272 mmol, 0.25 ekv.), l-klor-5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-benzen (Mellomprodukt 4, 250 mg, 1.09 mmol, 1.0 ekv.) og K3P04(462 mg, 2.18 mmol, 2.0 ekv.) tilsettes under et N2teppe. Reaksjonsbeholderen forsegles og varmes opp under mikrobølge bestråling til 150°C i 20 min. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med etyl acetat og vaskes med IN vandig NaOH (2x), hvoretter det organiske sjikt så tørkes over Na2S04og filtreres. Etter konsentrering renses råproduktet ved silica gel kromatografi med gradient heksaner => 30% etyl acetat i heksaner og man oppnår 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-fenyl)-pyridin som et brunt fast stoff.
ESMS m/ z 273.1 (M + H<+>).
Trinn 2 og 3: 4-(4-amino-5-isopropoksy-2-metyl-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester
4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-fenyl)-pyridin fra det foregående trinn (438 mg, 1.61 mmol) oppløst i eddiksyre (30 mL) ble behandlet med TF A (0.24 mL, 3.22 mmol) og Pt02(176 mg, 40 vekt%). Reaksjonsblandingen omrøres heftig under 1 atmosfære H2i 36 timer. Deretter filtreres reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres under vakuum. Den resulterende rest fortynnes med etyl acetat og vaskes med IN vandig NaOH (2x), det organiske sjiktet tørkes deretter over Na2S04og filtreres. Etter konsentrering ble råproduktet (391 mg) oppløst i vannfri CH2C12(30 mL). Det tilsettes TEA (0.44 mL, 3.15, 2 ekv.) fulgt av Boc20 (344 mg, 1.57 ekv, 1 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum. Den resulterende rest renses ved silica gel kromatografi med en gradient heksaner => 30% etyl acetat i heksaner og man oppnår 4-(4-amino-5-isopropoksy-2-metyl-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester som et klebrig skum.
ESMS m/ z 293.1 (M-fBu+H)<+>.
Trinn 4 og 5
4-(4-amino-5-isopropoksy-2-metyl-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester (170 mg, 0.488 mmol)
fra det foregående trinn, (2,5-diklor-pyrimidin-4-yl)-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-amin (Mellomprodukt 2, 169 mg, 0.488 mmol, 1 ekv.), xantfos (28 mg, 0.049 mmol, 0.1 ekv.), palladium acetat (5.5 mg, 0.024 mmol, 0.05 ekv.) og Cs2C03(477 mg, 1.46 mmol, 3 ekv.) ble oppløst i vannfri THF (6 mL). N2ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 5 minutter og reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp under mikrobølge
bestråling til 150°C i 20 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Etter
konsentrering ble råproduktet renset ved silica gel kromatografi med en gradient heksaner => 30% etyl acetat i heksaner for å gi 4-(4-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-2-metyl-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester som en gul film. ESMS m/ z 658.3 (M
+ H+).
Dette produkt (105 mg, 0.160 mmol) ble oppløst i CH2C12(3 mL) og behandlet med TFA (3 mL). Etter 45 min ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. IN HC1 i Et20 (5 mL x 2) ble tilsatt for å bringe produkt HC1 saltet til presipitering. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved dekantering. Det resulterende 5-klor-N<2->(2-isopropoksy-5-metyl-4-piperidin-4-yl-fenyl)-N<4->[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (66) ble tørket under høyvakuum og ga et hvitaktig pulver.
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-</6+ trace D20) 5 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 3H), 3.10-2.91 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.22 (d, 6H), 1.13 (d, 6H); ESMS m/ z 558.1 (M + H<+>).
Eksempel 8
5- klor- N2-[ 2- isopropoksv- 5- metvl- 4-( l- metvl- piperidin- 4- vl)- fenvl1- N4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenyl1-pyrimidin- 2, 4- diamin ( 67)
Trinn 1: 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-fenyl)-l-metyl-pyridinium jodid
4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-fenyl)-pyridin (Eksempel 7, Trinn 1, 217 mg, 0.797 mmol) ble oppløst i vannfri THF (9 mL). Jodmetan (0.10 mL, 1.61 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 40°C i et forseglet rør i 2 dager. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og man oppnådde 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-fenyl)-l-metyl-pyridinium jodid som et brunt fast stoff.
ESMS m/ z 287.1 (M<+>).
Trinn 2 og 3: 2-isopropoksy-5-metyl-4-(l-metyl-piperidin-4-yl)-fenylamin
4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitro-fenyl)-l-metyl-pyridinium jodid fra det foregående trinn (0.697 mmol) ble oppløst i CH3OH (20 mL) og avkjølt til 0°C. NaBH4(264 mg, 6.97 mmol, 10 ekv.) ble langsomt tilsatt. Etter at tilsetningen er ferdig ble kjølebadet fjernet og reaksjonsoppløsningen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble kvensjet ved langsom tilsetning av IN vandig HC1 (14 mL). CH3OH ble delvis fjernet under vakuum. Den resulterende rest ble fordelt mellom EtOAc og IN vandig NaOH. Ytterligere 50% vandig NaOH ble tilsatt inntil det vandige sjikt hadde en pH >12. EtOAc sjiktet ble vasket med IN vandig NaOH (2x), det organiske sjikt så tørket over Na2S04;filtrert og konsentrert under vakuum. Etter konsentrering ble råproduktet (175 mg) oppløst i eddiksyre (10 mL). TF A (0.15 mL, 3 ekv.) og Pt02(53 mg, 30 vekt%) ble tilsatt og reaksjonsblandingen anbrakt under 50 psi H2gasstrykk i en Parr rister i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Den resulterende rest ble fordelt mellom EtOAc og IN vandig NaOH. Ytterligere 50% vandig NaOH ble tilsatt inntil det vandige sjikt hadde pH >12. EtOAc sjiktet ble vasket med IN vandig NaOH (2x), det organiske sjikt så tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 2-isopropoksy-5-metyl-4-(l-metyl-piperidin-4-yl)-fenylamin som ble benyttet i Trinn 4 uten ytterligere rensing.
ESMS m/ z 263.2 (M + H<+>).
Trinn 4
Ved å benytte samme prosedyre som beskrevet ved syntesen i Eksempel 7 (Trinn 4) og sluttrensing ved bruk av preparativ RP LC-MS, ble det oppnådd 5-klor-N<2->[2-isopropoksy-5-metyl-4-(l-metyl-piperidin-4-yl)-fenyl]-N<4->[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (67) som et blekgult pulver.
(HC1 salt, DMSO-4 + trace D20) 5 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.19 (d, 6H), 1.11 (d, 6H); ESMS m/ z 572.2 (M + H<+>).
Eksempel 9
2-[ 4-( 4-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenvlamino1- pvrimidin- 2- vlamino}- 5- isopropoksv- 2- metvl- fenyl)-piperidin- l- yil- etanol ( 72)
5-klor-N2-(2-isopropoksy-5-metyl-4-piperidin-4-yl-fenyl)-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimid diamin (Eksempel 7, 0.087 mmol) ble oppløst i vannfri DMF (1 mL). TEA (0.04 mL, 0.262 mmol, 3 ekv.) ble tilsatt fulgt av 2-brom-etanol (0.019 mL, 0.262 mmol, 3 ekv.) oppløst i vannfri DMF (0.7 mL). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 70°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etyl acetat og vasket med IN vandig NaOH (5x) hvoretter det organiske sjikt ble tørket over Na2S04og filtrert. Etter konsentrering ble råproduktet renset ved bruk av preparativ RP LC-MS og man oppnådde 2-[4-(4-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-2-metyl-fenyl)-piperidin-l-yl]-etanol (72) som et gult pulver.
ESMS m/ z 602.2 (M + H<+>).
Eksempel 10
2-[ 4-( 6-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenvlamino1- pvrimidin- 2- ylamino}- 5- isopropoksv- l- okso- l, 3-dihvdro- isoindol- 2- yl)- piperidin- 1 - yll - acetamid ( 149)
Til en blanding av 6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-2-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-isoindol-l-on (Eksempel 1, 20 mg, 0.033 mmol) og trietylamin (23 uL, 0.165 mmol) i DMF (1.5 mL) ble det satt 2-brom-acetamid (10 mg, 0.066 mmol). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet renset ved masse-trigger preparativ RP LC-MS og man oppnådde tittelforbindelsen 2-[4-(6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-yl]-acetamid (136) som et hvitt fast stoff.<*>H NMR (400 MHz, MeOD-<f4) 8 8.41 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (br, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.19-4.15 (br, 2H), 3.87-3.78 (br, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.25 (d, 6H); ESMS m/ z 656.2 (M + H<+>). Eksempel 11 4-( 6-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonyl)- fenylamino]- pyrimidin- 2- ylamino}- 5- isopropoksy- l- okso- 1. 3-dihydro- isoindol- 2- yl)- piperidin- 1 - karboksylsyre dimetylamid ( 155)
Til en blanding av 6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-2-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-isoindol-l-on (Eksempel 1, 20 mg, 0.033 mmol) og trietylamin (23 uL, 0.165 mmol) i DMF (1.5 mL) ble det satt dimetylkarbamyl klorid (11 mg, 0.1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet renset ved masse-trigger preparativ RP LC-MS for å gi tittelforbindelsen 4-(6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre dimetylamid (155) som et hvitt fast stoff.
<*>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 5 8.29 (s, 1H), 8.26 (br, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.88 (s, 6H), 1.88-1.84 (m, 3H), 1.36 (d, 6H), 1.25 (d, 6H); ESMS m/ z 670.2 (M + H<+>).
Eksempel 12
N2-( 5- etynyl- 2- isopropoksy- 4- metyl- fenyl)- 5- metyl- N4-[ 2-( propan- 2- sulfonyl)- fenyl]- pyrimidin
{257}
Trinn 1: N2-(2-isopropoksy-4-metyl-5-trimetylsilanyletynyl-fenyl)-5-metyl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin
En blanding av N2-(5-brom-2-isopropoksy-4-metyl-fenyl)-5-metyl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (Eksempel 5, Trinn 4, 110 mg, 0.21 mmol), etynyl-trimetyl-silan (0.14 mL), N,N-diisopropyl etylamin (0.10 mL), PdCl2(PhCN)2(12 mg),<t>Bu3PHBF4(17 mg) og Cul (4 mg) i 1 mL 1,4-dioksan ble omrørt ved 22°C i 20 timer fulgt av oppvarming til 60°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en liten Celite plugg og konsentrert. Resten ble renset over en 4 g Si02kolonne (ISCO) ved bruk av en gradient 0 til 20% etyl acetat i heksaner som elueringsmiddel, noe som gaN2-(2-isopropoksy-4-metyl-5-trimetylsilanyletynyl-fenyl)-5-metyl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin som en gul, viskøs olje.
Trinn 2
En oppløsning av N2-(2-isopropoksy-4-metyl-5-trimetylsilanyletynyl-fenyl)-5-metyl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin fra det foregående trinn (0.102 g, 0.18 mmol) i 2.5 mL THF ble behandlet med TBAF (0.5 mL, IM i THF) og 30 uL AcOH ved 22°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset ved bruk av en 4 g Si02kolonne (ISCO), og man oppnådde N2-(5-etynyl-2-isopropoksy-4-metyl-fenyl)-5-metyl-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (257). MS (ES+): 479.2 (MH+).
Eksempel 13
4-( 6-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenvlamino1- pvrimidin- 2- ylamino}- 5- isopropoksv- l- okso- l, 3-dihvdro- isoindol- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre etyl ester ( 175)
Til en blanding av 6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-2-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-isoindol-l-on (Eksempel 1, 15 mg, 0.025 mmol) og trietylamin (37.5 uL, 0.25 mmol) i DMF (0.5 mL) ble det satt etyl klorformat (5.4 mg, 0.05 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den urene reaksjonsblanding ble renset ved masse-trigger preparativ RP LC-MS for å gi tittelforbindelsen 4-(6- {5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino} -5-isopropoksy-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre etyl ester (175) som et hvitt fast stoff.
<*>H NMR 400 MHz (DMSO-d6med trace D20) 8 8.55 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (dd,lH), 7.74 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.92 (m 2H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.17 (d, 6H); MS m/z 671 (M+l).
Eksempel 14
5-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenvlamino1- pvrimidin- 2- vlamino}- 6- isopropoksy- 2-( l- metyl- piperidin-4- yl)- isoindol- 1. 3- dion ( 176)
Trinn 1: 4-(l-hydroksy-6-isopropoksy-5-nitro-3-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester 4-(4-isopropoksy-5-nitro-2-vinyl-benzoylamino)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester (Eksempel 1, Trinn 3,1.2 g, 2.77 mmol) ble oppløst i 50 mL DCM og så avkjølt til -78°C. Ozongass ble boblet gjennom oppløsningen inntil utgangsmaterialet var forbrukt og deretter ble nitrogengass boblet gjennom oppløsningen i 5 min. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Trifenylfosfin harpiks (2.77 g) i 10 mL DCM ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 1.5 time. Harpiksen ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert. Silica gel kromatografi (5% MeOH i DCM) ga 4-(l-hydroksy-6-isopropoksy-5-nitro-3-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester. MS m/z 336.2 (M-Boc + H<+>).
Trinn 2, 3 og 4: 5-isopropoksy-2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-6-nitro-indan-l,3-dion
Til oppløsningen av 4-(l-hydroksy-6-isopropoksy-5-nitro-3-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester fra det foregående trinn (173.9 mg, 0.4 mmol) i DMF (4 mL) ble det satt pyridinum dikromat (286.5 mg, 0.8 mmol) i en del. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen helt i 25 mL vann og produktet ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstrakter tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum og man oppnår uren 4-(5-isopropoksy-6-nitro-l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester, som benyttes direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av 4-(5-isopropoksy-6-nitro-l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester som oppnådd i det foregående trinn i 3 mL DCM settes TFA (3 mL). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering settes vann (5 mL) til den urene reaksjonsblanding og den resulterende blanding nøytraliseres til pH=8 ved tilsetning av NaHC03hvoretter produktet ekstraheres med DCM. De organiske ekstrakter tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum og man oppnår uren 5-isopropoksy-6-nitro-2-piperidin-4-yl-isoindol-l,3-dion, som benyttes direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av 5-isopropoksy-6-nitro-2-piperidin-4-yl-isoindol-l,3-dion fra det foregående trinn i THF (5 mL) og metanol (5 mL) settes formaldehyd (30 uL, 0.4 mmol) og 2 dråper AcOH sekvensielt. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, deretter tilsettes natrium cyanoborhydrid (50.4 mg, 0.8 mmol) i en porsjon hvoretter den resulterende blanding omrøres i ytterligere 30 min. Reaksjonen kvensjes ved tilsetning av mettet vandig NH4C1 fulgt av konsentrering under vakuum for å gi en oljeaktig rest. Denne olje fordeles mellom EtOAc og brine. Det organiske ekstraktet tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres. Silica gel kromatografi (5% MeOH i DCM) ga 5-isopropoksy-2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-6-nitro-indan-l,3-dion.
MS m/z 347.2 (M+l).
Trinn 5 og 6
Ved å følge prosedyrene som beskrevet tidligere (Eksempel 1, Trinn 7 og 8) ved bruk av produktet fra Trinn 4 oppnås tittelforbindelsen 5-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-6-isopropoksy-2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-isoindol-l,3-dion (176) som et gult.
<*>H NMR 400 MHz (DMSO-d6med trace D20) 8 8.44 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.35(d, 6H), 1.13(d, 6H); MS m/z 627 (M+l).
Eksempel 15
( 2S , ^- 4-( 6-{ 5- klor- 4-[ 2-( propan- 2- sulfonvl)- fenvlamino]- pvrimidin- 2- ylamino}- 5- isopropoksv- l- okso-1, 3- dihvdro- isoindol- 2- vl)- pyrrolidin- 2- karboksvlsvre amid ( 177)
Trinn 1: ( 2S, 4S)- A-{ 6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metyl ester
Ved å følge prosedyrene som tidligere beskrevet (Eksempel 1) ved bruk av JV-Boc-c/s^-amino-L-prolin metyl ester i stedet for 4-amino-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester, oppnås ( 2S, 4$-4-(6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino} -5-isopropoksy-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metyl ester.
MS m/z 643.2 (M+l).
Trinn 2
( 2S, ^-4-(6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metyl ester som oppnådd i Trinn 1 (20 mg, 0.03 mmol) ble oppløst i 7N ammoniakk oppløsning i MeOH ( 3 mL, 21 mmol). Den resulterende oppløsning ble varmet opp ved bruk av mikrobølge bestråling til 120°C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum, nøytralisert til pH=8 med mettet vandig NaHC03og ekstrahert med DCM. De organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum og man oppnådde ( 2S, ^-4-(6-{5-klor-4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-5-isopropoksy-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre amid (177) som et gult fast stoff.
<*>H NMR 400 MHz (DMSO-d6med trace D20) 8 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,71 (m, 2H), 4.43 (dd, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m,lH), 2.63 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.22 (d, 6H), 1.10 (d, 6H); MS m/z 628 (M+l).
Eksempel 16
5- klor- N2-[ 4-( 4- dimetylamino- cvkloheksvl)- 2- isopropoksv- 5- metyl- fenvl1- N4-[ 2-( propan- 2- sulfonyl)-fenyl!- pyrimidin- 2, 4- diamin ( 21)
Trinn 1: l,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl trifluormetansulfonat
En oppløsning av 0.5M KHMDS i toluen (4.7 mL, 2.34 mmol) settes til en oppløsning av 1,4-dioksaspiro[4.5]decan-8-on (1.80 mmol) og N-fenyltrifluormetansulfonimid (2.34 mmol) i tørr THF (18 mL) ved -78°C under argon. Etter omrøring ved -78°C i 4 timer ble blandingen kvensjet med H20, ekstrahert med dietyl eter og tørket med MgS04. Etter opparbeiding og silica flash kromatografi (heksan:EtOAc 90:10), isoleres l,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl trifluormetansulfonat.
<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 5.66 (m, 1H), 3.98 (m. 4H), 2.53 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (t, 2H). MS (ES+): 289.0 (M+l)<+>.
Trinn2: 8-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
En omrørt oppløsning av l,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl trifluormetansulfonat (0.03 mmol) og 2-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan (Mellomprodukt 5, 0.04 mmol) i THF (3 mL) inneholdende [Pd(PPh3)4](0.013 mmol) og K3P04 H20 (0.045 mmol), ble varmet opp til 80°C under argon i 16 timer. Etter opparbeiding og silica flash kromatografi (heksan:EtOAc 4:1) oppnås 8-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en.
<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.62 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.04 (m. 4H), 2.47 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.89 (t, 2H), 1.29 (d. 6H). MS (ES+): 334.16 (M+l)<+>.
Trinn 3: 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)cykloheks-3-enon
En oppløsning av 8-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en (0.1 mmol) i 2.5 mL TF A og CH2C12(i volumforholdet 1:4), ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter opparbeiding og silica flash kromatografi (heksan:EtOAc 4:1), ble det oppnådd 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)cykloheks-3-enon.
<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.63 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (d. 6H). MS (ES+): 290.13 (M+l)<+>.
Trinn 4: 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylcykloheks-3-enamin
Til en oppløsning av 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)cykloheks-3-enon (0.1 mmol) og dimetylamin (0.11 mmol) i 2 mL 1,2-dikloretan, ble det satt AcOH (0.1 mmol) og NaBH(OAc)3(0.11 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Etter opparbeiding og silica flash kromatografi (CH2Cl2:MeOH 9:1), ble det oppnådd 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylcykloheks-3 -enamin.
MS (ES+): 319.19 (M+l)<+>.
Trinn 5: 4-(4-(dimetylamino)cykloheksyl)-2-isopropoksy-5-metylanilin
Til en oppløsning av 4-(5-isopropoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylcykloheks-3-enamin (0.1 mmol) i 10 mL MeOH, ble det satt Pd/C (5 mg) under argon. Suspensjonen ble omrørt under 1 atmosfære H2i 6 timer. Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fjernet og man oppnådde 4-(4-(dimetylamino)cykloheksyl)-2-isopropoksy-5-metylanilin.
MS (ES+): 291.24 (M+l)<+>.
Trinn 6
Ved å følge prosedyren som beskrevet tidligere (Eksempel 7, Trinn 4) ved bruk av produktet fra Trinn 5, oppnås tittelforbindelsen 5-klor-N2-[4-(4-dimetylamino-cykloheksyl)-2-isopropoksy-5-metyl-fenyl]-N4-[2-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (21).
<*>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.36-8.38 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 6.89-7.02 (d, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 4H), 1.64-2.01 (m, 8H), 1.25-1.32 (m, 12H); MS (ES+): 600.3 (M+l)<+>.
Eksempler på forbindelser i følge oppfinnelsen er angitt nedenfor. Tabell 1 viser eksempler på forbindelser med Formel (IA).
Eksempel 17
Metyl 4'-( 5- klor- 4-( 2-( isopropvlsulfonvl) fenvlamino) pvridin- 2- ylamino)- 5'- metoksv- 2'- m karboksylat ( 254) Trinn 1: Metyl 4,-amino-5'-metoksy-2,-metylbifenyl-4-karboksylat
Metyl 4,-amino-5'-metoksy-2,-metylbifenyl-4-karboksylat; MS m/z 272.1 (M+l), kan syntetiseres ved å følge prosedyrene som tidligere er beskrevet (Eksempel 7, Trinn 1 og 2) ved bruk av egnede reagenser.
Trinn 2: Metyl 4'-(4-brom-5-klorpyridin-2-ylamino)-5'-metoksy-2'-metylbifenyl-4-karboksylat
Metyl 4,-amino-5'-metoksy-2'-metylbifenyl-4-karboksylatfra Trinn 1 (200 mg, 0.75 mmol), 2,4-dibrom-5-klorpyridin (222 mg, 0.82 mmol, 1.1 ekv), Pd2(dba)3(17 mg, 0.02 mmol, 0.025 ekv.), xantfos (22 mg, 0.04 mmol, 0.05 ekv.) og CS2CO3(365 mg, 1.1 mmol, 1.5 ekv.) ble satt til THF (5 mL). Den resulterende blanding ble gjennomboblet med N2gass i 5 minutter og så varmet opp til 150°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet til EtOAc og vasket med H20. EtOAc sjiktet ble tørket over Mg2S04og konsentrert under vakuum. Silica gel kromatografi (heksaner-EtOAc) ga metyl 4'-(4-brom-5-klorpyridin-2-ylamino)-5'-metoksy-2'-metylbifenyl-4-karboksylat.
MS m/z 461.0 (M+l).
Trinn 3: Metyl 4,-(5-klor-4-(2-(isopropylsulfonyl)fenylamino)pyridin-2-ylamino)-5,-metoksy-2'-metylbifenyl-4-karboksylat (254)
Metyl 4,-(4-brom-5-klorpyridin-2-ylamino)-5,-metoksy-2,-metylbifenyl-4-karboksylat fra Trinn 2 (9 mg, 0.022 mmol), 2-(isopropylsulfonyl)anilin (4 mg, 0.022 mmol, 1 ekv.), Pd2(dba)3(1.7 mg, 0.002 mmol, 0.1 ekv.), 2-(dicykloheksylfosfino)-2',4',6'-tri-i-propyl-l,r-bifenyl (1.8 mg, 0.004 mmol, 0.2 ekv.) og natrium tert-butoksid (2.7 mg, 0.028 mmol, 1.3 ekv.) settes til THF (1 mL). Den resulterende blanding ble gjennomboblet med N2gass i 5 minutter og så varmet opp til 150°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet til EtOAc og vasket med H20. EtOAc sjiktet ble tørket over Mg2S04og konsentrert under vakuum. Silica gel kromatografi (heksaner-EtOAc) ga metyl 4'-(5-klor-4-(2-(isopropylsulfonyl)-fenylamino)pyridin-2-ylamino)-5'-metoksy-2'-metylbifenyl-4-karboksylat (254). MS m/z 580.2 (M+l).
Eksempler på forbindelser i følge oppfinnelsen er angitt nedenfor. Tabell 3 viser eksempler på forbindelser med Formel (5).
Tabell 4 viser andre forbindelser som kan være nyttige ved behandling, lindring eller hindring av en tilstand som responderer til inhibering av anaplastisk lymfom kinase (ALK) aktivitet, fokal adhesjon kinase (FAK), zeta-kjede-assosiert proteinkinase 70 (ZAP-70), insulin-lignende vekstfaktor (IGF-1R).
Forbindelser i følge oppfinnelsen kan bedømmes med henblikk på evnen til å inhibere ALK ved bruk av analyser som beskrevet nedenfor, så vel som andre analyser som er velkjente på områder.
Ba/ F3 cellelinje panel og reagenser
Ba/F3 er en murin IL-3-avhengig pro-B lymfom cellelinje. Parentale Ba/F3 celler benyttes for å generere et panel av sublinjer hvis proliferering og overlevelse er gjort IL-3-uavhengig ved stabil transduksjon med individuelle tyrosinkinaser aktivert ved fusjon med amino-terminale delen av TEL (aminosyre 1-375) eller BCR. For å generere Ba/F3 cellelinjer transformert med Tel-Tyrosin Kinase (TK) fusjoner blir parentale Ba/F3 celler infisert med en retrovirus som huser hvert kinase domene og underkastet puromycin seleksjon og IL-3 fjerning for å oppnå IL-3-uavhengige, transformerte Ba/F3 celler.
De transformerte Ba/F3 celler dyrkes i RPMI-1640 medium (Gibco kat #11875093, Carlsbad, CA) supplert med 10% FBS (Hyclone kat #SV30014.03, Logan, UT), 4.5 g/L glukose (Sigma #G5400, StLouis, MO), 1.5 g/L natrium bikarbonat (Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD) og Pen/Strep (Gibco #10378-016, Carlsbad, CA). Cellene splittes to ganger per uke.
Ba/ F3 celle levedyktighetinhiberingsanalyse
Potensen av testforbindelser mot forskjellige Tel-TK transformerte Ba/F3 linjer bestemmes som følger. Eksponensielt voksende BaF3 Tel-TK celler fortynnes i friskt medium til 75,000 celler/mL og såes i 384-brønners plater med 3750 celler/brønn ved 50 uL/brønn ved bruk av en uFill væskedispenser (BioTek, Winooski, VT, USA). Duplikat plater kjøres for hver cellelinje. Test- og kontrollforbindelser seriefortynnes med DMSO og arrangeres i en polypropylen 384-brønn plate. 50 nL av forbindelsen overføres til analyseplatene ved bruk av en pin-overføringsinnretning og platene inkuberes ved 37°C (5% C02) i 48 timer. 25 uL Bright-Glo (Promega, Madison, WI, USA) tilsettes og luminescensen kvantiteres ved bruk av Analyst GT (Perkin Eimer, Wellesley, MA). Kunde kurve-tilpasningsprogrammer benyttes for å produsere en logistisk tilpasning av prosent celle levedyktighet som en funksjon av logaritmen av inhibitor konsentrasjonen. IC50interpoleres som konsentrasjonen av forbindels som er nødvendig for å redusere celle levedyktigheten til 50% av en DMSO kontroll. Parentale Ba/F3 celler som holdes og dyrkes i nærvær av IL-3 (1 ng/ml) fortynnes i friskt medium inneholdende IL-3 (1 ng/ml) til 75,000 celler/mL ved å følge samme prosedyre som beskrevet ovenfor.
Karpas 299 cellulær analyse
Luciferert Karpas 299 (Karpas299-Luc) genereres ved å infisere retrovirus kodende luciferase gen og dyrkes i RPMI-1649 medium supplert med 10% FBS, 1% P/S/L-Glu. På dag 1 høstes celler og resuspenderes ved densitet på 150,000 celler/ml (celletall måles ved bruk av ViCell (BD)). Cellene avgis fra en fortynnes suspensjon til en 384-brønn analyseplate i 50 ul volum ved bruk av uFill (Bio-TEK). Seriefortynnede forbindelser (i DMSO) overføres til plate ved bruk av et 50 nL nålehode. Analyseplater inkuberes ved 37°C i 48 timer. På dag 4 tilsettes 25 ul/brønn Bright-Glo reagens (Promega) ved bruk av uFill (Bio-TEK). Innen 30 minutter måles et luciferase signal ved bruk av Analyst GT in default setting for luminescens detektering.
Enzymatisk HTRF analyse
ALK enzym og IGF IR og INSR erverves fra Upstate. Følgende reagenser fremstilles in-house; 10 x kinase buffer (KB) (200 mM Tris (pH 7.0), 100 mM MgCl2, 30 mM MnCl2 , 50 nM NaV04), 10 mM ATP, 100 mg/ml BSA, 0.5M EDTA, 4M KF. Proxiplate-384 fra Perkin-Elmer benyttes for oppsett analyse. Alle HTRF reagensene inkludert substrat (Biotin-poly-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K, (61T66KLB), Streptavidin-XL61* (611SAXLB)) erverves fra CIS-US, Inc.
Substrat/ATP blanding fremstilles ved tilsetning av ATP (sluttkonsentrasjon, 3 uM) og biotinylert poly-GT (sluttkonsentrasjon, 10 ng/ul) til lx KB, og avgis til Proxiplate-384 med 5 ul/brønn ved bruk av uFill (Bio-TEK). Seriefortynnede forbindelser (i DMSO) overføres til plate ved bruk av 50 nL nålehode. 5 uL fremstilt Enzym blanding (enzym (sluttkonsentrasjon, 5 ng/ul), blandet med BSA og DTT i lx KB) tilsettes for å initiere kinase reaksjon ved bruk av uFill (Bio-TEK). Analyseplatene inkuberes ved romtemperatur i 2 timer. Detekteringsblandingen fremstilles ved å tilsette både Mab PT66-K og Streptavidin-XL<6111>til 0.5 x KB oppløsning inneholdende KF (sluttkonsentrasjon, 125 mM), EDTA (sluttkonsentrasjon, 50 mM) og BSA (sluttkonsentrasjon, 100 ug/ml). Ved slutten av reaksjonen ble 10 mL detekteringsblanding tilsatt og inkubert i 30 minutter ved romtemperatur før måling. HTRF signalet detekteres ved bruk av Analyst-GT (molecular dynamic).
Rapportør analyse i U2QS celler ved bruk av REl- pGL3 for IGF1- S3- 5
eller INSR- S3- 5
10M celler/T175 kolbe såes i Mc Coy 10% FBS og 4 dager senere blir medium sugd av og friskt medium tilsatt. Neste dag (5 dager etter utsåing) ble cellene trypsinisert, vasket en gang med PBS og så resuspendert i Mc-Coy medium 4% delipidert serum med P/S/G. Cellene ble tellet og fortynnet til 400,000 celler/ml.
For 95 ml celler (400000 celler/ml (40M)), fremstilles den følgende DNA/Fugene6 blanding: 5 ml Mc-Coy medium uten serum; 120 ug DNA blanding (20 ug IGF1R-S3-5 eller INSR-S3-5+100 ug REl-pGL3); og 240 uL Fugene6 reagens. DNA/Fugene6 blandingen ble inkubert i 15 min før tilsetning av denne til celler i 4% delipidert serum. 50 uL/brønn avgis til 384 brønn platen. 22-24 timer senere tilsettes 50 nL seriefortynnede forbindelser ved bruk av nålehode. 30 min senere tilsettes 2 uL 26XIGF1 (eller 100X Insulin) dose fortynnet i Mc-Coy 4% delipidert serum ved bruk av uFill. 30 timer senere tilsettes 25 uL 100% bright-glo og det hele avleses på Analyst-GT for måling av luminescens.
Det skal være klart at eksemplene og utførelsesformene som beskrevet her kun er for illustrasjonsformål og at forskjellige modifikasjoner eller forandringer i lys av dette vil være åpenbare for fagmannen på området og skal ligge innenfor oppfinnelsens ånd og ramme. Alle publikasjoner, patenter og patentsøknader som angitt ansees som del av oppfinnelsen ved referanse.

Claims (20)

1. Forbindelse,karakterisert vedFormel (1):
eller farmasøytisk akseptable salter derav; der I W er
A<1>og A<4>uavhengig er C eller N; hver A<2>og A<3>er C, eller en av A<2>og A<3>er N når R<6>og R<7>danner en ring; B og C uavhengig eventuelt er en substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl-, heteroaryl- eller heterocyklisk ring inneholdende N, O eller S; Z<1>,Z<2>og Z<3>uavhengig er NR<11>, C=0, CR-OR, (CR2)i-2 eller =C-R<12>; R<1>og R<2>uavhengig er halo, OR12,NR(R<12>), SR<12>, eller en eventuelt substituert Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl eller C2.6 alkynyl; eller en av R<1>og R<2>er H; R<3>er (CR2)o.2S02R1<2>, (CR2)0.2SO2NRR12,(CR2)0.2COi.2R1<2>, (CR2)0.2CONRR<12>eller cyano; R<4>,R<6>,R<7>og R<10>uavhengig er en eventuelt substituert Ci_6 alkyl, C2.6 alkenyl eller C2_6 alkynyl; OR12, NR(R1<2>), halo, nitro, S02R1<2>, (CR2)pR<13>eller X; ellerR4, R<7>og R<10>uavhengig er H; R, R<5>og R<5>' uavhengig er H eller Ci.6alkyl; R<8>og R<9>uavhengig er Ci-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6alkynyl, halo eller X, eller en av R<8>og R<9>er H når R<1>og R<2>danner en ring; og forutsatt at en av R<8>og R<9>er X; alternativt R<1>og R<2>, eller R<6>ogR<7>,R7 og R<8>, eller R<9>og R<10>, bundet til et karbonatom, eventuelt kan danne en eventuelt substituert 5-7 leddet monocyklisk eller fusert karbocyklisk ring, aryl-, heteroaryl- eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; eller R<7>, R<8>, R<9>og R<10>er fraværende når de er bundet til N; R<11>er H, Cw alkyl, C2.6 alkenyl, (CR2)pCOi.2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13,(C<R>2)PNRR<12>, (CR2)pCONRR<12>eller (CR2)pSO!.2R<12>; R<12>og R<13>uavhengig er en eventuelt substituert 3-7 leddet mettet eller delvis umettet karbocyklisk ring, eller en 5-7 leddet heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; aryl eller heteroaryl; eller R<12>er H eller Ci.
6alkyl; X er (CR2)qY, cyano, COi.2R<12>, CONR(R1<2>), CONR(CR2)pNR(R1<2>), CONR(CR2)pOR<12>, CONR(CR2)pSR<12>, CONR(CR2)pS(0)i.2R<12>eller (CR2)i.6NR(CR2)pOR<12>; Y er en eventuelt substituert 3-12 leddet karbocyklisk ring, en 5-12 leddet aryl- eller en 5-12 leddet heteroaryl- eller -heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S og festet til A<2>eller A<3>eller begge via et karbonatom via den nevnte heteroaryl- eller heterocykliske ring der q i (CR2)qY er 0; og n, p og q uavhengig er 0-4.
2. Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat R<1>er halo eller Ci_6alkyl; R<2>er H eller NH2; eller R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-6 leddet aryl-, eller heteroaryl- eller heterocyklisk ring omfattende 1-3 nitrogenatomer.
3. Forbindelse i følge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat R<3>er S02R<12>, S02NH2, S02NRR<12>, C02NH2, CONRR1<2>, COi.2R<12>eller cyano; og R<12>er Ci.6alkyl, en eventuelt substituert C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkenyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl eller azetidinyl.
4. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat R<5>,R5', R<7>og R<10>uavhengig er H og n er 0.
5. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat R<6>er OR12og R<12>er Ci_6alkyl.
6. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat forbindelsen har Formel (2):
der R<1>er halo eller Ci_6alkyl; R<2>er H; eller R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-6 leddet heteroaryl- eller heterocyklisk ring omfattende et eller to nitrogenatomer; R<6>er isopropoksy eller metoksy; en av R8 og R<9>er (CR2)qY og den andre er Ci_6 alkyl, cyano, COi_2R12,CONR(R<12>) eller CONR(CR2)pNR(R<12>); Y er en eventuelt substituert C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkenyl eller fenyl; eller Y er pyridyl, pyrazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, benzimidazolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, azetidinyl, heptametylenimin eller oktametylenimin, hver av hvilke er bundet til fenyl ringen via et karbonatom når q i (CR2)qY er 0; n er 0-1; og q er 0-4.
7. Forbindelse i følge krav 6,karakterisert vedat en av R<8>og R<9>er (CR2)qY og den andre er Ci.6alkyl; og n og q uavhengig er 0.
8. Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen har Formel (3 A) eller (3B):
der B og C sammen danner Z<1>, Z<2>og Z<3>sammen danner
eller tautomerer derav; R1 er halo eller C 1.6 alkyl; R<2>er H; eller R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; og R<6>er isopropoksy eller metoksy.
9. Forbindelse i følge krav 8,karakterisert vedat hver R11 er (CR2)pCOi.2R, (CR2)pOR, (CR2)PR1<3>, (CR2)pNRR<12>eller (CR2)pCONRR12; R og R<12>uavhengig er H eller Ci_6alkyl; og R<13>er en eventuelt substituert piperidinyl, azetidiyl, tetrahydropyranyl, cykloheksyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, heptametylenimin, oktametylenimin, et bicyklisk amin eller diamin derivat, kinuklidin-3-yl, 8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl] eller 9-metyl-9-aza-bicyklo[4.2.1]nonan-7-yl.
10. Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen har Formel (4A) eller Formel (4B):
der R<1>er halo eller Ci_6alkyl; R<2>er H; eller R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; R<6>er isopropoksy eller metoksy; og B<2>og B<3>er uavhengig en eventuelt substituert 5-6 leddet aryl eller heteroaryl omfattende N, O eller S.
11. Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
12. Forbindelse,karakterisert vedved Formel (5): «--CX R<5>W(5) eller farmasøytisk akseptable salter derav; der I R W R1° ^yk Yr"" W erR8 , eller Z1~Z2 ; A<1>og A<4>uavhengig er C eller N; hver A<2>og A<3>er C, eller en av A<2>og A<3>er N når R<6>og R<7>danner en ring; B og C uavhengig er en eventuelt substituert 5-7 leddet karbocyklisk ring, aryl, heteroaryl eller heterocyklisk ring inneholdende N, 0 eller S; Z<1>,Z<2>og Z<3>uavhengig er NR<11>, C=0, CR-OR, (CR2)i-2 eller =C-R<12>; R<1>og R<2>uavhengig er halo, OR12,NR(R<12>), SR<12>, eller en eventuelt substituert d-e alkyl, C2.6 alkenyl eller C2.6 alkynyl; eller en av R<1>og R<2>er H; R<3>er (CR2)0.2SO2R1<2>, (CR2)0.2SO2NRR12,(CR2)0.2CO1.2R<12>, (CR2)0.2CONRR<12>eller cyano; R<4>, R<6>, og R<7>og R<10>når de er festet til et karbonatom, uavhengig er H, en eventuelt substituert Ci_6 alkyl, C2.
6 alkenyl eller C2.6 alkynyl;OR12, NR(R<12>), halo, nitro, S02R1<2>, (CR2)PR<13>eller X; forutsatt at R<6>og R<7>ikke begge er H; R, R<5>og R<5>' uavhengig er H eller Ci.6alkyl; R<8>og R<9>uavhengig er Ci.6alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6alkynyl, halo eller X, eller en av R<8>og R<9>er H; og forutsatt at en av R<8>og R<9>er X; alternativt R<1>og R<2>, eller R<6>ogR<7>,R7 og R<8>, eller R<9>og R<10>, når de er festet til et karbonatom, eventuelt kan danne en substituert 5-7 leddet monocyklisk eller fusert karbocyklisk ring, aryl eller heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; eller R<7>, R<8>, R<9>og R<10>er fraværende når de er bundet til N; R<11>er H, Cw alkyl, C2.6 alkenyl, (CR2)pCOi.2R, (CR2)pOR, (CR2)PR<13>, (C<R>2)PNRR<12>, (CR2)pCONRR12eller (CR2)pSO!.2R<12>; R<12>og R<13>uavhengig er en eventuelt substituert 3-7 leddet mettet eller delvis umettet karbocyklisk ring, eller en 5-7 leddet heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S; aryl eller heteroaryl; eller R<12>er H, Ci.6alkyl; X er (CR2)qY, cyano, COi.2R<12>, CONR(R1<2>), CONR(CR2)pNR(R1<2>), CONR(CR2)pOR<12>, CONR(CR2)pSR<12>, CONR(CR2)pS(0)i.2R<12>eller (CR2)i.6NR(CR2)pOR<12>; Y er eventuelt substituert 3-12 leddet karbocyklisk ring, en 5-12 leddet aryl, eller en 5-12 leddet heteroaryl eller heterocyklisk ring omfattende N, O og/eller S og bundet til A<2>eller A<3>eller begge deler via et karbonatom av nevnte heteroaryl eller heterocyklisk ring når q i (CR2)qY er 0; og n, p og q uavhengig er 0-4.
13. Forbindelse i følge krav 12,karakterisert vedat R1 er halo eller Ci-6 alkyl; R<2>er H eller NH2; eller R<1>og R<2>sammen danner en eventuelt substituert 5-6 leddet aryl- eller heteroaryl- eller heterocyklisk ring omfattende 1-3 nitrogenatomer.
14. Forbindelse i følge krav 12,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av:
15. Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av:
16. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-15 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
17. Fremgangsmåte for inhibering av anaplastisk lymfom kinase,karakterisertv e d at den omfatter administrering til en celle eller et vevsystem eller til et pattedyr individ av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-15, eller farmasøytisk akseptable salter derav for derved å inhibere nevnte kinase.
18. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-15, eller et farmasøytisk preparat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand mediert av anaplastisk lymfom kinase, og eventuelt i kombinasjon med et andre terapeutisk middel der nevnte tilstand er en autoimmun sykdom, en transplanteringssykdom, en infektiøs sykdom eller en celle proliferativ forstyrrelse.
19. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1-15, eller et farmasøytisk preparat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en celle proliferativ forstyrrelse, og eventuelt i kombinasjon med et andre terapeutisk middel der nevnte celle proliferative forstyrrelse er lymfom, osteosarkom, melanom eller en tumor som bryst-, renal-, prostata-, kolorektal-, tyroid-, ovarie-, pankreatisk-, neuronal-, lunge-, uterin eller gastrointestinal tumor.
20. Anvendelse i følge krav 19, der det andre terapeutiske middel er et kjemoterapeutisk middel.
NO20160333A 2006-12-08 2016-02-29 Forbindelser og preparater som proteinkinase inhibitorer NO20160333A1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86929906P 2006-12-08 2006-12-08
US96644907P 2007-08-28 2007-08-28
PCT/US2007/085304 WO2008073687A2 (en) 2006-12-08 2007-11-20 Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20160333A1 true NO20160333A1 (no) 2016-02-29

Family

ID=39370882

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092472A NO338069B1 (no) 2006-12-08 2009-06-30 Forbindelser, preparater samt kombinasjon for anvendelse som proteinkinase inhibitorer
NO20160333A NO20160333A1 (no) 2006-12-08 2016-02-29 Forbindelser og preparater som proteinkinase inhibitorer
NO2016014C NO2016014I2 (no) 2006-12-08 2016-08-10 ceritinib eller farmasøytisk akseptable salter derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092472A NO338069B1 (no) 2006-12-08 2009-06-30 Forbindelser, preparater samt kombinasjon for anvendelse som proteinkinase inhibitorer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2016014C NO2016014I2 (no) 2006-12-08 2016-08-10 ceritinib eller farmasøytisk akseptable salter derav

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP2091918B1 (no)
JP (3) JP5208123B2 (no)
KR (1) KR101149295B1 (no)
CN (2) CN103641833A (no)
AU (3) AU2007333394C1 (no)
BR (1) BRPI0720264B1 (no)
CA (1) CA2671744C (no)
CO (1) CO6231028A2 (no)
CR (1) CR10832A (no)
CY (1) CY2015043I2 (no)
DK (1) DK2091918T3 (no)
EA (1) EA017405B9 (no)
EC (1) ECSP099500A (no)
FR (1) FR15C0058I2 (no)
GT (1) GT200900147A (no)
HU (1) HUS1500049I1 (no)
IL (1) IL198936A0 (no)
LT (1) LTC2091918I2 (no)
MA (1) MA30923B1 (no)
ME (1) ME00811B (no)
MX (1) MX2009006081A (no)
NL (1) NL300763I1 (no)
NO (3) NO338069B1 (no)
PL (1) PL2091918T3 (no)
PT (1) PT2091918E (no)
SM (1) SMP200900058B (no)
SV (1) SV2009003290A (no)
TN (1) TN2009000225A1 (no)
WO (1) WO2008073687A2 (no)
ZA (1) ZA200903601B (no)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008045663A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Kalypsys, Inc. Aryl-substituted heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents
JP5512274B2 (ja) 2006-10-23 2014-06-04 セファロン、インク． ＡＬＫ阻害剤およびｃ−ＭＥＴ阻害剤としての２，４−ジアミノピリミジンの縮合二環式誘導体
BRPI0720264B1 (pt) * 2006-12-08 2022-03-03 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
EP2099771A1 (en) * 2006-12-19 2009-09-16 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
EP2727909A1 (en) 2007-03-16 2014-05-07 The Scripps Research Institute Inhibitors of focal adhesion kinase
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
EP2190826A2 (en) * 2007-08-28 2010-06-02 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
AU2008296479A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
BRPI0816881A2 (pt) 2007-09-21 2015-03-17 Array Biopharma Inc Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para tratar doenças ou distúrbios e para preparar um composto.
JP2011512413A (ja) * 2008-02-19 2011-04-21 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆａｋの阻害剤としてのアニリノピリジン
CA2720946C (en) 2008-04-07 2013-05-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
PT2300013T (pt) 2008-05-21 2017-10-31 Ariad Pharma Inc Derivados de fósforo como inibidores de cinases
ES2472323T3 (es) 2008-06-17 2014-06-30 Astrazeneca Ab Compuestos de piridina
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
AU2009262198B2 (en) * 2008-06-25 2012-09-27 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
UY31929A (es) * 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2361248B1 (en) * 2008-06-27 2018-09-19 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010025850A1 (de) * 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag Heterozyklisch substituierte anilinopyrimidine als fungizide
EP2414361A1 (en) 2009-03-31 2012-02-08 ArQule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
JP5918693B2 (ja) * 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
EP3009428B1 (en) 2009-05-08 2018-02-21 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
CA2763633A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Gary T. Wang Pyrimidine inhibitors of kinase activity
ES2608670T3 (es) 2009-08-17 2017-04-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Derivados de 2-(pirimidin-5-il)-tiopirimidina como moduladores de Hsp70 y Hsc70 para el tratamiento de trastornos proliferativos
US9556426B2 (en) 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
MA33926B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN102812167A (zh) 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
WO2011112666A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
MX2012014158A (es) 2010-06-04 2013-02-07 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2).
NZ607845A (en) 2010-08-10 2015-03-27 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
ES2653967T3 (es) 2010-11-10 2018-02-09 Genentech, Inc. Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de LRRK2
PT2651918T (pt) * 2010-12-17 2017-10-17 Novartis Ag Formas cristalinas de 5-cloro-n2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
WO2012097479A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
ME02200B (me) 2011-02-02 2016-02-20 Novartis Ag Postupci za korisćenje alk inhibitora
GB201104267D0 (en) * 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP2706853B1 (en) 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
JP2014513687A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのピリジルアミノピリジン
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013106792A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
PT2825042T (pt) 2012-03-15 2018-11-16 Celgene Car Llc Sais de um inibidor de cinases do recetor do fator de crescimento epidérmico
MX356753B (es) 2012-03-15 2018-06-12 Celgene Avilomics Res Inc Formas solidas de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
KR102156398B1 (ko) * 2012-11-06 2020-09-15 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 Ａｌｋ 키나아제 억제제
IN2015DN04175A (no) * 2012-11-07 2015-10-16 Novartis Ag
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN104109149B (zh) * 2013-04-22 2018-09-28 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
AU2014282798A1 (en) * 2013-06-18 2015-12-03 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2015003658A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
AU2014287016B2 (en) 2013-07-11 2018-11-01 Acea Biosciences Inc. Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
JP6479812B2 (ja) * 2013-08-28 2019-03-06 ノバルティス アーゲー 細胞増殖性疾患を治療するためのａｌｋ阻害剤とｃｄｋ阻害剤との組合せ
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2016008362A (es) * 2013-12-23 2016-09-08 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas.
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR101656382B1 (ko) * 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
ME03558B (me) 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
EP3143013B1 (en) 2014-05-13 2019-12-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hsp70 modulators and methods for making and using the same
TN2016000484A1 (en) * 2014-05-29 2018-04-04 Novartis Ag Ceritinib formulation.
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN103992262B (zh) * 2014-06-12 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
KR101733733B1 (ko) * 2014-06-17 2017-05-11 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
ES2796349T3 (es) 2014-09-29 2020-11-26 Hainan Xuanzhu Pharma Co Ltd Inhibidor de la quinasa de linfoma anaplásico policíclico
EA201790737A1 (ru) 2014-10-03 2017-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
MX389663B (es) 2014-10-14 2025-03-20 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas.
JP2017536347A (ja) 2014-10-17 2017-12-07 ノバルティス アーゲー セリチニブとｅｇｆｒ阻害剤の組合せ
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
WO2016098070A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
WO2016098042A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Use of ceritinib (ldk-378) in the treatment of fes or fer mediated disorders, in particular proliferative disorders
CN105777617B (zh) * 2014-12-26 2018-11-06 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
CN105777616B (zh) * 2014-12-26 2018-12-07 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
US10913744B2 (en) 2015-02-13 2021-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. LRRK2 inhibitors and methods of making and using the same
US9296721B1 (en) * 2015-02-13 2016-03-29 Yong Xu Method for preparing ALK inhibitor ceritinib
RU2703300C2 (ru) * 2015-03-04 2019-10-16 Новартис Аг Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений
US10449211B2 (en) 2015-03-10 2019-10-22 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
CN106146387A (zh) * 2015-03-30 2016-11-23 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Alk抑制剂的制备方法
WO2016167511A2 (ko) * 2015-04-14 2016-10-20 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101772134B1 (ko) 2015-04-14 2017-08-29 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
ES2987376T3 (es) * 2015-06-29 2024-11-14 Verastem Inc Composiciones terapéuticas, combinaciones y métodos de uso
EP3328848A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Zentiva, K.S. Solid forms of ceritinib free base
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
CZ2015613A3 (cs) 2015-09-09 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ceritinibu
CN111848586B (zh) * 2015-09-25 2024-05-03 迪哲(江苏)医药股份有限公司 用于抑制jak的化合物和方法
WO2017059702A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Acea Biosciences, Inc Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
CN106565593B (zh) * 2015-10-10 2019-03-01 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼中间体的制备方法
SI3370768T1 (sl) 2015-11-03 2022-04-29 Janssen Biotech, Inc. Protitelesa, ki se specifično vežejo na PD-1, in njihove uporabe
CN106699743B (zh) 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
EA035899B1 (ru) * 2015-11-26 2020-08-28 Новартис Аг Производные диаминопиридина в качестве ингибиторов jak
CN106883213B (zh) * 2015-12-15 2021-04-20 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
WO2017153932A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Novartis Ag Strn-alk fusion as a therapeutic target in gastric cancer
WO2017175111A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Novartis Ag Strn-alk fusion as a therapeutic target in colorectal cancer
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
KR101937529B1 (ko) * 2016-07-26 2019-01-14 한국화학연구원 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
IL266109B2 (en) 2016-10-21 2025-05-01 Nimbus Lakshmi Inc Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR102571130B1 (ko) 2017-01-10 2023-08-28 노파르티스 아게 Alk 저해제 및 shp2 저해제를 포함하는 약제학적 조합
MX2019010086A (es) 2017-02-27 2020-02-12 Novartis Ag Esquema de dosificacion para una combinacion de ceritinib y una molecula de anticuerpo anti-pd-1.
JP2020516682A (ja) 2017-04-07 2020-06-11 エイシア セラピューティクス， インコーポレイテッド ピロロピリミジンキナーゼの薬学的な塩、物理的形態および組成物、ならびにその作製方法
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11179412B2 (en) 2017-12-04 2021-11-23 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN110092759A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 陆柯潮 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
CN112638380B (zh) * 2018-06-29 2024-05-24 达纳-法伯癌症研究所有限公司 小脑蛋白(crbn)配体
CN109593065A (zh) * 2018-12-03 2019-04-09 重庆医科大学 一类hdac/alk双靶点抑制剂及其制备方法与应用
WO2020259553A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination of fak inhibitor and btk inhibitor for treating a disease
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
US20220348651A1 (en) 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
CN112538072B (zh) * 2019-09-21 2024-02-06 齐鲁制药有限公司 氨基嘧啶类egfr抑制剂
GB201915618D0 (en) * 2019-10-28 2019-12-11 Univ Oslo ALK inhibitors for treatment of ALK-negative cancer and antibody-mediated diseases
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof
KR102472103B1 (ko) * 2019-12-03 2022-11-29 삼진제약주식회사 국소 부착 키나아제 저해제로서 신규한 아다만탄 유도체
JP7659560B2 (ja) * 2019-12-16 2025-04-09 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー 新規なピリミジン誘導体及びその用途
US20230219986A1 (en) * 2020-03-23 2023-07-13 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
CN111484484B (zh) * 2020-04-13 2021-11-23 沈阳药科大学 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用
JP2023522863A (ja) * 2020-04-14 2023-06-01 斉魯制薬有限公司 Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物
CA3238857A1 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Oncobix Co., Ltd. Novel heterocyclic-substituted pyrimidine derivative exhibiting cancer cell growth inhibitory effect, and pharmaceutical composition containing same
CA3240810A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Signet Therapeutics Inc. Pyrimidine or pyridine derivative and pharmaceutical use thereof
JPWO2024009921A1 (no) 2022-07-04 2024-01-11
CN115368366A (zh) * 2022-08-02 2022-11-22 江苏省中医药研究院 嘧啶并吡唑类化合物及其应用
CA3262258A1 (en) 2022-08-30 2025-06-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Combination drug
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
WO2025040026A1 (zh) * 2023-08-18 2025-02-27 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 一种alk抑制剂的结晶形态

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7296896A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Novartis Ag Purine derivatives and processes for their preparation
AU5438299A (en) * 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001237041B9 (en) * 2000-02-17 2005-07-28 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
FR2818642B1 (fr) * 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
MXPA03008658A (es) * 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
UY27225A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
CA2472619A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Corporation Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0319227D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN1798734A (zh) * 2003-04-04 2006-07-05 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的新化合物和组合物
AU2004264419B2 (en) * 2003-08-15 2009-01-15 Irm Llc 6-substituted anilino purines as RTK inhibitors
JP4607879B2 (ja) * 2003-08-15 2011-01-05 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
GB0407723D0 (en) * 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US8211929B2 (en) * 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
JP5512274B2 (ja) * 2006-10-23 2014-06-04 セファロン、インク． ＡＬＫ阻害剤およびｃ−ＭＥＴ阻害剤としての２，４−ジアミノピリミジンの縮合二環式誘導体
BRPI0720264B1 (pt) * 2006-12-08 2022-03-03 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase

Also Published As

Publication number Publication date
EP2091918A2 (en) 2009-08-26
HUS1500049I1 (hu) 2017-10-30
BRPI0720264A2 (pt) 2011-05-10
EA017405B9 (ru) 2014-05-30
JP5208123B2 (ja) 2013-06-12
FR15C0058I2 (fr) 2016-03-11
MX2009006081A (es) 2009-06-17
LTC2091918I2 (lt) 2017-04-10
AU2010210018B2 (en) 2012-02-02
ME00811B (me) 2012-03-20
NL300763I2 (no) 2016-02-09
FR15C0058I1 (no) 2015-10-02
PT2091918E (pt) 2014-11-24
NO338069B1 (no) 2016-07-25
IL198936A0 (en) 2010-02-17
JP2012229240A (ja) 2012-11-22
KR20090087127A (ko) 2009-08-14
NO2016014I2 (no) 2016-08-10
CA2671744C (en) 2012-08-28
AU2010210019B2 (en) 2012-08-02
AU2007333394C1 (en) 2011-08-18
JP5513558B2 (ja) 2014-06-04
AU2007333394A1 (en) 2008-06-19
EA017405B1 (ru) 2012-12-28
AU2010210019A1 (en) 2010-09-02
ECSP099500A (es) 2009-08-28
CY2015043I1 (el) 2016-04-13
MA30923B1 (fr) 2009-11-02
CN103641833A (zh) 2014-03-19
GT200900147A (es) 2010-01-27
EP2091918B1 (en) 2014-08-27
PL2091918T3 (pl) 2015-02-27
CR10832A (es) 2009-07-14
CA2671744A1 (en) 2008-06-19
CY2015043I2 (el) 2016-04-13
WO2008073687A2 (en) 2008-06-19
AU2010210019C1 (en) 2013-02-14
JP2013144683A (ja) 2013-07-25
SMAP200900058A (it) 2010-01-19
WO2008073687A3 (en) 2008-07-31
SV2009003290A (es) 2010-08-17
KR101149295B1 (ko) 2012-07-05
EA200970557A1 (ru) 2009-12-30
SMP200900058B (it) 2010-11-12
BRPI0720264B1 (pt) 2022-03-03
JP2010512329A (ja) 2010-04-22
NO2016014I1 (no) 2016-08-10
CN103641816A (zh) 2014-03-19
ZA200903601B (en) 2011-01-26
DK2091918T3 (en) 2014-12-01
NO20092472L (no) 2009-09-02
TN2009000225A1 (en) 2010-10-18
AU2010210018A1 (en) 2010-09-02
CO6231028A2 (es) 2010-12-20
NL300763I1 (no) 2016-02-09
AU2007333394B2 (en) 2011-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20160333A1 (no) Forbindelser og preparater som proteinkinase inhibitorer
KR101364277B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
HK1150832A (en) Compounds and composition as protein kinase inhibitors
HK1179967A (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
HK1134290B (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application