NO20151246L

NO20151246L - Kondenserte pyrrolokarbazolforbindelser

Info

Publication number: NO20151246L
Application number: NO20151246A
Authority: NO
Inventors: Dandu R Reddy; Ming Tao; Theodore L Underiner; Allison L Zulli; Robert L Hudkins
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2015-09-23
Publication date: 2006-09-15
Also published as: NO336892B1; MY142713A; EA013182B1; EP2088150B1; US7514440B2; KR101268704B1; IL176385A0; TW200530244A; US8084472B2; CN105294702A; US20050137245A1; US7241779B2; HK1137439A1; KR20060126738A; NZ586306A; US20090186888A1; HK1096394A1; WO2005063764A2; IS2775B; WO2005063764A3

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår generelt utvalgte kondenserte pyrrolokarbazoler, omfattende farmasøytiske preparater derav og metoder for behandling av sykdommer dermed. Foreliggende oppfinnelse angår også mellomprodukter og prosesser for fremstilling av disse kondenserte pyrrolokarbazoler.

Description

KRYSS-REFERANSE TIL BESLEKTEDE SØKNADER

Denne søknaden krever prioritet fra U.S. Provisional søknad nr. 60/532,252, innlevert 23. desember 2003, som er inntatt her ved referanse i sin helhet for alle formål.

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse angår generelt kondenserte pyrrolokarbazoler, omfattende farmasøytiske preparater, diagnostiske sett, forsøksstandarder eller reagenser inneholdende dem og metoder for anvendelse av dem som terapeutiske midler. Oppfinnelsen angår også mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse nye forbindelser.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Publikasjoner sitert gjennom hele denne beskrivelsen er inntatt her i deres helhet ved referanse.

Forskjellige syntetiske små organiske molekyler som er biologisk aktive og generelt kjent på området som "kondenserte pyrrolokarbazoler" er fremstilt (Se U.S.

Patent nr. 5,475,110; 5,591,855; 5,594,009; 5,616,724; og 6,630,500). I tillegg beskriver U.S. Patent 5,705,511 kondenserte pyrrolokarbazol-forbindelser som har en rekke funksjonelle farmakologiske aktiviteter. De kondenserte pyrrolokarbazoler ble beskrevet anvendt på en rekke måter, omfattende: forbedring av funksjon og/eller overlevelse av celler av neuronal linje, enten alene eller i kombinasjon med neurotrofisk(e) faktor(er) og/eller indolokarbazoler; forbedring av trofisk faktor-fremkalt aktivitet; hemning av proteinkinase C- ("PKC") aktivitet; hemning av trk tyrosinkinase-aktivitet; hemning av proliferasjon av en prostatakreftcelle-linje; hemning av cellulære baner involvert i inflammasjonsprosessen; og forbedring av overlevelse av neuronale celler med risiko for å dø. Imidlertid er det fortsatt et behov for nye pyrrolokarbazol-derivater som har fordelaktige egenskaper. Foreliggende oppfinnelse angår dette, så vel som andre viktige mål.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår i ett aspekt kondenserte pyrrolokarbazol-forbindelser med formel I:

og dens stereoisomere former, blandinger av stereoisomere former eller farmasøytisk akseptable saltformer derav, hvor bestanddelene er definert nedenfor.

De kondenserte pyrrolokarbazoler ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes på en rekke måter, omfattende: for hemning av angiogenese; som antitumor-midler; for å forbedre funksjon og/eller overlevelse av celler av neuronal linje, enten alene eller i kombinasjon med neurotrofisk(e) faktor(er) og/eller indolokarbazoler; for å forbedre trofisk faktor-fremkalt aktivitet; hemning av kinase-aktivitet, så som trk tyrosinkinase (" trk"), vaskulær endotel-vekstfaktor-reseptor ("VEGFR") kinase, fortrinnsvis VEGFR1 og VEGFR2, blandet linje kinase ("MLK"), dual leucinglidelås-bærende kinase ("DLK"), blodplateavledet vekstfaktorreseptor-kinase ("PDGFR"), proteinkinase C ("PKC"), Tie-2 eller CDK-1, -2, -3, -4, -5, -6; for hemning av NGF-stimulert #*£-fosforylering; for hemning av proliferasjon av en prostatakreftcellelinje; for hemning av de cellulære baner involvert i inflammasjonsprosessen; og for forbedring av overlevelse av neuronale celler med risiko for å dø. I tillegg kan de kondenserte pyrrolokarbazoler anvendes for hemning av c-met, c-kit og mutert Flt-3 inneholdende indre tandemduplikasjoner i juxtamembran-domenet. På grunn av disse varierte aktiviteter er de beskrevne forbindelser nyttige i en rekke oppsett, omfattende forskning og terapeutiske områder.

I andre utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av angiogenese og angiogene lidelser så som kreft med faste tumorer, endometriose, retinopati, diabetisk retinopati, psoriasis, hemangioblastom, okulære lidelser eller makuladegenerasjon. I en annen utførelsesform er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av neoplasi, revmatoid artritt, kronisk artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, aterosklerose eller restenose. I ytterligere utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av neurodegenerative sykdommer og lidelser, så som Alzheimer's sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Parkinson's sykdom, slag, ischemi, Huntington's sykdom, AIDS demens, epilepsi, multippel sklerose, perifer nevropati, kjemoterapi-fremkalt perifer nevropati, AIDS-relatert perifer nevropati eller skader på hjernen eller ryggmargen. I ytterligere utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av prostata-lidelser så som prostatakreft eller godartet prostata-hyperplasi. I enda andre utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av multippelt myelom og leukemier omfattende, men ikke begrenset til, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, akutt lymfocytisk leukemi og kronisk lymfocytisk leukemi.

I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som omfatter ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

DETALJERT BESKRIVELSE

Således, i en først utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse med formel I:

hvor:

ring A sammen med karbonatomene til hvilke den er tilknyttet, er valgt fra: (a) en fenylen-ring hvor fra 1 til 3 karbonatomer kan være

erstattet av nitrogenatomer; og

(b) en 5-leddet aromatisk ring hvor fra 1 til 2 karbonatomer kan være erstattet av nitrogenatomer;

A<1>og A<2>er uavhengig valgt fra H, H; og en gruppe hvor A<1>ogA<2>sammen

danner en gruppe valgt fra =0;

B<1>og B2 er uavhengig valgt fra H, H; og en gruppe hvorB<1>ogB<2>sammen

danner en gruppe valgt fra =0;

forutsatt at minst én av paret A<1>og A2 eller B<1>og B2 danner =0;

R<1>er H eller eventuelt substituert alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er

én til tre R<10->grupper;

R<2>er valgt fra H, C(=0)R<2a>, C(=0)NR2cR<2d>, S02R<2b>, C02R<2b>, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<2a>er valgt fra eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, 0R<2b>,

NR2cR2d, (CH2)PNR<2c>R<2d>og 0(CH2)PNR<2c>R<2d>, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<2b>er valgt fra H og eventuelt substituert alkyl, hvor nevnte eventuelle

substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<2c>og R<2d>er hver uavhengig valgt fra H og eventuelt substituert alkyl eller sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->grupper;

minst én avR<3>,R<4>,R<5>ogR<6>er valgt fra OR<14>; C(=0)R<22>; CH=NR<26>;

NR<n>C(=0)R<2>°; NR<n>C(=0)OR<15>;OC(=0)R<20>; OC(=0)NR<n>R<2>°;O-(alkylen)-R<24>; Z^Calkylen^R<23>, hvor Z<1>er valgt fra C02, 02C, C(=0), NR<11>, NR<n>C(=0) og NR<n>C(=0)0; og (alkylen)-Z<2->(alkylen)-R<23>, hvorZ<2>er valgt fra O, S(0)y, C(=0)NR<n>, NR<n>C(=0), NR<11>C(=0)NR<11>, OC(=0)NR<n>, NR<nC>(<=>0)0;

hvor nevnte alkylengrupper eventuelt er substituert med én til tre R<10->

grupper;

de andreR<3>-,R4-,R<5>-ellerR<6>-grupper kan uavhengig være valgt fra H, R<10>,

eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl og eventuelt substituert alkynyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->

grupper;

Q er valgt fra eventuelt substituert C1-2alkylen, hvor nevnte eventuelle

substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<10>er valgt fra alkyl, cykloalkyl, spirocykloalkyl, aryl, heteroaryl,

heterocykloalkyl, arylalkoksy, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NR<27A>R27B, NO2, OR<25>, OCF3, =0, =NR<25>, =N-OR<25>, =N-N(R<25>)2, OC(=0)R<25>, OC(=0)NHRn, 0-Si(R<16>)4, O-tetrahydropyranyl, etylenoksid, NR<16>C(=0)R<25>, NR<16>C02R<25>, NR<16>C(=0)NR27AR<27B>, NHC(=NH)NH2, NR<16>S(0)2R<25>, S(0)yR<25>, C02R<25>, C(=0)NR<2>7AR27, C(=0)R<25>, CH2OR<25>, (CH2)pOR<25>, CH=NNR<27>AR27B, CH=NOR<25>, CH=NR<25>, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=0)2NR<2>7AR27B,P(=0)(OR<25>)2, OR13 og et monosakkarid hvor hver hydroksylgruppe i monosakkaridet uavhengig er enten usubstituert eller er substituert med H, alkyl, alkylkarbonyloksy

eller alkoksy;

R<11>er valgt fra H og eventuelt substituert alkyl, hvor nevnte eventuelle

substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<12>er valgt fra eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl og eventuelt substituert heteroaryl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre

R<10->grupper;

R<13>er resten av en aminosyre etter fjerning av hydroksyl-gruppen fra

karboksylgruppen derav;

R<14>er eventuelt substituert heteroaryl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én

til tre R<10->grupper;

R<15>er eventuelt substituert alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til

tre R<10->grupper;

R<16>er H eller alkyl;

R<17>er valgt fra eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl og eventuelt

substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én

til tre R<10->grupper;

R<18>er valgt fra H, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én

til tre R<10->grupper;

R<19>er valgt fra eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl og eventuelt substituert heteroaryl, hvor nevnte

eventuelle substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<20>er valgt fra eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl,

eventuelt substituert cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->

grupper;

R<21>er valgt fra H, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl,

eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor

nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<22>er valgt fra eventuelt substituert aryl og eventuelt substituert heteroaryl, hvor

nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<23>er valgt fra eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl,

eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, OR<21>, 0(CH2)POR<21>, (CH2)POR21, SR<18>, SOR<17>, S02R<18>, CN, N(R20)2, CHOH(CH2)pN(R<n>)2, C(=0)N(R<18>)2, NR<18>C(=0)R<18>, NR<18>C(=0)N(R<18>)2, C(=NR18)OR18, C(R<12>)=NOR<18>, NHOR<21>, NR<18>C(=NR<18>)N(R<18>)2, NHCN, CONR18OR<18>, C02R<18>, OCOR<17>, OC(=0)N(R<18>)2, NR<18>C(=0)OR<17>og C(=0)R<18>, hvor nevnte eventuelle

substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<24>er valgt fra eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, CN, OR<21>, 0(CH2)P<O>R<21>, (CH2)POR<21>, SR<19>, SOR<17>, SO^18, N(R<18>)2, CHOH(CH2)pN(R<n>)2, NR<18>C(=0)R<18>, NR18C(=0)N(R18)2, C(=NR<18>)O<R18>, NHOR<21>, NR<18>C(=NR<18>)N(R18)2, NHCN, C(=0)N(R<18>)2, C(=0)NR<27A>R<27B>, C(=0)NR<n>R<28>, C(=0)NR18OR<18>, C(=0)NR11N(R11)2, C(=0)NR<11>(alkylen)NR<2>7AR27B, C02R<18>, OCOR17 OC(=0)N(R1<8>)2, NR18C(=0)OR17, C(=0)NR<nR>1<8>og C(=0)R<18>, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->grupper;

R<25>er H, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl eller heterocykloalkyl;

R<26>er valgt fra eventuelt substituert cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R<10->grupper;

R27Aog R<27B>er hver uavhengig valgt fra H og alkyl eller danner sammen med nitrogenet som de er bundet til, eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er valgt fra alkyl, aryl og heteroaryl;

R<28>er eventuelt substituert arylalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én

til tre R<10->grupper;

p er uavhengig valgt fra 1, 2, 3 og 4;

y er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2; og

en stereoisomer eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.

I en annen utførelsesform er forbindelsene med formel I som definert her ikke ment å omfatte noen av forbindelsene beskrevet i PCT Publ. nr. WO 98/07433. Spesielt, når A<1>, A2 er =0; B<1>, B2 uavhengig er H eller OH eller B<1>, B2 er kombinert for å danne =0; ringer A og B er hver fenylen; Q er CH-Ra; og én av R<2>eller Ra er H og den andre er eventuelt substituert

hvor W eventuelt er substituert Ci alkyl eller NR27AR<27B>; da kan hvilken som helst avR<3>,R4, R<5>ogR6 ikke omfatte OR<14>eller 0-(alkylen)-R<24>.

Andre aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med formel I som definert her hvor ring A er fenylen; eller en 5-leddet aromatisk ring inneholdende ett nitrogenatom, fortrinnsvis pyrazolylen og mer foretrukket

Ytterligere aspekter omfatter de forbindelser hvor R<1>er H eller eventuelt substituert alkyl. Et annet aspekt omfatter de forbindelser hvor R<2>er H, C(=0)R<2a>, C(=0)NR<2c>R<2d>, S02R<2b>, C02R<2b>, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl eller eventuelt substituert cykloalkyl og fortrinnsvis H, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl eller eventuelt substituert cykloalkyl og mer foretrukket er R<2>H eller eventuelt substituert alkyl. Ytterligere aspekter omfatter de forbindelser hvor grupper A1 A2 er H, H; og B^<2>sammen danner =0. Ved enda et annet aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelser hvor Q er valgt fra eventuelt substituert C1-2alkylen eller fortrinnsvis er Q CH2eller CH2CH2. Ytterligere aspekter omfatter de forbindelser hvor R<14>er benzoksazol, benzotiazol, pyrimidin, pyrazin eller triazin; R22 er en 5-leddet heteroarylgruppe; R<20>er heterocykloalkyl eller heteroaryl; R23 er heteroaryl eller heterocykloalkyl; R<24>er heteroaryl; og R<26>er heterocykloalkyl. Ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst kombinasjon av de ovenfor foretrukne substituenter, så som for eksempel en forbindelse med formel I med de foretrukne grupper av grupperR<1>ogR<2>;eller R<1>og Q; eller R<1>,R<2>;eller Q; etc.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen, omfattes forbindelser som har en struktur med formel II: I ett aspekt omfattes forbindelser med formel II hvor ring A er fenylen eller pyrazolylen, fortrinnsvis

Et annet aspekt omfatter de forbindelser hvor R<1>er

H eller eventuelt substituert alkyl. Ytterligere aspekter omfatter de forbindelser hvor R<2>erH, C(=0)R<2a>, C(=0)NR2cR<2d>, S02R<2b>, C02R<2b>, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl eller eventuelt substituert cykloalkyl og fortrinnsvis H, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl eller eventuelt substituert cykloalkyl og mer foretrukket er R<2>H eller eventuelt substituert alkyl. Ytterligere aspekter omfatter forbindelser hvor Q er valgt fra eventuelt substituert C1-2alkylen eller fortrinnsvis er Q CH2eller CH2CH2. Ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst kombinasjon av de ovenfor foretrukne substituenter, så som for eksempel en forbindelse med formel II med de foretrukne grupper av grupper R<1>og R<2>; eller R<1>og Q; eller R<1>,R<2>;eller Q; etc.

I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfattes forbindelser som har en struktur med formel HI:

hvor fortrinnsvis ring A er fenylen eller pyrazolylen, fortrinnsvis og R<1>er H eller eventuelt substituert alkyl; og Formel IV: og Formel V: og Formel VI:

I visse aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfattes forbindelser med formler EI-VI hvor R<2>er H, C(=0)R<2a>, C(=0)NR2cR<2d>, S02R<2b>, C02R<2b>, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl eller eventuelt substituert cykloalkyl og fortrinnsvis H, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl eller eventuelt substituert cykloalkyl og mer foretrukket er R<2>H eller eventuelt substituert alkyl. Andre aspekter omfatter de forbindelser hvor Q er valgt fra eventuelt substituert Ci-2alkylen eller fortrinnsvis er Q CH2eller CH2CH2. Ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst kombinasjon av de ovenfor foretrukne substituenter for hver av formler III-VI.

De følgende avsnitt viser ytterligere aspekter av oppfinnelsen for minst én R<3>, R<4>, R<5>og R<6>for forbindelser med formler I-VI og deres respektive foretrukne utførelsesformer beskrevet hittil. 1. OR<14>; spesielt de hvor R<14>er eventuelt substituert benzoksazol, eventuelt substituert benzotiazol, eventuelt substituert pyrimidin, eventuelt substituert pyrazin eller eventuelt substituert triazin. 2. C(=0)R<22>; spesielt de hvor R<22>er en eventuelt substituert 5-leddet heteroarylgruppe. 3. CH=NR<26>; spesielt de hvor R<26>er eventuelt substituert heterocykloalkyl. 4. NR<11>C(=0)R<20>; spesielt de hvor R<20>eventuelt er substituert heteroaryl.

5. NR<n>C(=0)OR<15>.

6. OC(=0)R<20>; spesielt de hvor R<20>er eventuelt substituert heterocykloalkyl. 7. OC(=0)NRnR2°; spesielt de hvor R<20>er eventuelt substituert cykloalkyl eller eventuelt substituert heterocykloalkyl. 8. 0-(alkylen)-R<24>; spesielt de hvor R<24>er eventuelt substituert heterocykloalkyl 9. Z^lkylen^R23, hvor Z<1>er valgt fra C02, 02C, C(=0), NR<11>,

NR<n>C(=0) og NR<n>C(=0)0; spesielt de hvor Z<1>er C(=0) eller NR<11>. 10. (alkylen)-Z<2->(alkylen)-R23, hvor Z<2>er valgt fra O, S(0)y, C(=0)NR1 \ NR<n>C(=0), NRCC^NR<11>, OC(=0)NR<n>, NR<n>C(=0)0; spesielt de hvor Z<2>er O, C(=0)NR<n>eller NR<n>C(=0).

De foregående avsnitt kan kombineres for ytterligere å definere ytterligere foretrukne utførelsesformer av forbindelser med formler I-VI. For eksempel kan én slik kombinasjon forR<3>,R<4>,R<5>eller R<6>omfatte OR<14>; C(=0)R<22>;NRnC(=0)R<2>°; NR<n>C(=0)OR<15>; OC(=0)R<20>; eller OC(=0)NRnR2°

En annen slik kombinasjon omfatter OR<14>; C(=0)R<22>; og NR<n>C(=0)OR<15.>

En tredje slik kombinasjon omfatter OR<14>, hvor R<14>er benzoksazol, benzotiazol, pyrimidin, pyrazin eller triazin; C(=0)R22, hvor R<22>er en 5-leddet heteroarylgruppe; NR<n>C(=0)R<2>°, hvor R<20>er heteroaryl; NR<n>C(=0)OR<15>; OC(=0)R<20>, hvor R<20>er heterocykloalkyl; eller OC(=0)NRnR<2>°, hvorR20er cykloalkyl, hvor hver R14,R22og R<20>er eventuelt substituert som angitt ovenfor.

De følgende betegnelser og uttrykk anvendt her har de angitte betydninger.

I formlene beskrevet og krevet her er det ment at når hvilket som helst symbol forekommer mer enn én gang i en spesiell formel eller substituent, er dens betydning i hvert tilfelle uavhengig av de andre.

Som anvendt her angir betegnelsen "ca." et område av verdier fra ± 10% av en spesifisert verdi. For eksempel omfatter uttrykket "ca. 50 mg" ± 10% av 50 eller fra 45 til 55 mg.

Som anvendt her omfatter et område av verdier i formen "x-y" eller "x til y" hele tall x, y og de hele tall mellom. For eksempel skal angivelsen "1-6" eller "1 til 6" omfatte de hele tall 1, 2, 3, 4, 5 og 6. Foretrukne utførelsesformer omfatter hvert individuelle heltall i området, så vel som hvilken som helst underkombinasjon av hele tall. For eksempel kan foretrukne hele tall for "1-6" omfatte 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, etc.

Som anvendt her angir "stabil forbindelse" eller "stabil struktur" en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en anvendelig grad av renhet fra en reaksjonsblanding og fortrinnsvis som kan formuleres til et effektivt terapeutisk middel. Foreliggende oppfinnelse er rettet bare mot stabile forbindelser.

Som anvendt her angir betegnelsen "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl, 1-etylpropyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, heksyl, oktyl, etc. Alkylgruppen i alkyl-inneholdende grupper, så som alkoksy-, alkoksykarbonyl- og alkylaminokarbonyl-grupper har samme betydning som alkyl definert ovenfor. Lavere alkylgrupper, som er foretrukket, er alkylgrupper som definert ovenfor som inneholder 1 til 4 karbonatomer. En angivelse så som "C1-C4alkyl" angir en alkylrest inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.

Som anvendt her angir betegnelsen "alkenyl" en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 2 til 8 karbonatomer som har minst én karbon-karbon dobbeltbinding. Angivelsen "C2-C8alkenyl" angir en alkenylrest inneholdende fra 2 til 8 karbonatomer. Eksempler på alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, 2,4-pentadienyl, etc.

Som anvendt her angir betegnelsen "alkynyl" en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 2 til 8 karbonatomer som har minst én karbon-karbon trippelbinding. Angivelsen "C2-C8alkynyl" angir en alkynylrest inneholdende fra 2 til 8 karbonatomer. Eksempler omfatter etynyl, propynyl, isopropynyl, 3,5-heksadiynyl, etc.

Som anvendt her angir betegnelsen "alkylen" forgrenet eller lineært hydrokarbon med 1 til 8 karbonatomer, som er dannet ved fjerning av to hydrogenatomer. En angivelse så som "C1-C4alkylen" angir en alkylenrest inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler omfatter metylen (-CH2-), propyliden (CH3CH2CH=), 1,2-etandiyl (-CH2CH2-), etc.

Som anvendt her angir betegnelsen "fenylen" en fenylgruppe med et ytterligere hydrogenatom fjernet, dvs. en gruppe med strukturen:

Som anvendt her angir betegnelsen "cykloalkyl" et mettet eller delvis mettet mono- eller bicyklisk alkylringsystem inneholdende 3 til 10 karbonatomer. En angivelse så som "C5-C7cykloalkyl" angir en cykloalkylrest inneholdende fra 5 til 7 ring-karbonatomer. Foretrukne cykloalkylgrupper omfatter de som inneholder 5 eller 6 ring-karbonatomer. Eksempler på cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cyklooktyl, etc.

Som anvendt her angir betegnelsen "spirocykloalkyl" en cykloalkylgruppe bundet til en karbonkjede eller karbon-ringgruppe av et karbonatom felles for cykloalkylgruppen og karbonkjeden eller karbon-ringgruppen. For eksempel angir en C3alkylgruppe substituert med en R-gruppe hvor R-gruppen er spirocykloalkyl inneholdende 5 karbonatomer:

Som anvendt her angir betegnelsen "aryl" et mono- eller bicyklisk aromatisk hydrokarbon-ringsystem som har 6 til 12 ringkarbonatomer. Eksempler omfatter fenyl og naftyl. Foretrukne arylgrupper omfatter fenyl- eller naftylgrupper. Omfattet innen definisjonen av "aryl" er kondenserte ringsystemer, omfattende for eksempel ringsystemer hvor en aromatisk ring er kondensert til en cykloalkylring. Eksempler på slike kondenserte ringsystemer omfatter for eksempel indan og inden.

Som anvendt her refererer betegnelsene "heterocyklisk gruppe", "heterocyklisk" eller "heterocyklyl" til en mono- di-, tri- eller annet multicyklisk alifatisk ringsystem som omfatter minst ett heteroatom så som O, N eller S. Nitrogen- og svovel-heteroatomene kan eventuelt være oksidert og nitrogenet kan eventuelt være substituert i ikke-aromatiske ringer. Heterocykliske grupper skal omfatte heteroaryl og heterocykloalkylgrupper.

Noen heterocykliske grupper inneholdende ett eller flere nitrogenatomer omfatter pyrrolidin, pyrrolin, pyrazolin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, N-metylpiperazin, indol, isoindol, imidazol, imidazolin, oksazolin, oksazol, triazol, tiazolin, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazin, isoksazol, oksindol, pyrazol, pyrazolon, pyrimidin, pyrazin, kinolin, ioskinolin og tetrazol. Noen heterocykliske grupper dannet inneholdende ett eller flere oksygenatomer omfatter furan, tetrahydrofuran, pyran, benzofuraner, isobenzofuraner og tetrahydropyran. Noen heterocykliske grupper inneholdende ett eller flere svovelatomer omfatter tiofen, tianaften, tetrahydrotiofen, tetrahydrotiapyran og benzotiofener.

Som anvendt her angir betegnelsen "heterocykloalkyl" en cykloalkylgruppe hvor ett eller flere ring-karbonatomer er erstattet med minst ett heteroatom så som -O-, -N- eller -S- og omfatter ringsystemer som inneholder en mettet ringgruppe brodannet eller kondensert til én eller flere aromatiske grupper. Noen heterocykloalkylgrupper inneholdende både mettede og aromatiske ringer omfatter ftalamid, ftalsyreanhydrid, indolin, isoindolin, tetrahydroisokinolin, kroman, isokroman og kromen.

Som anvendt her angir betegnelsen "heteroaryl" en arylgruppe inneholdende 5 til 10 ring-karbonatomer hvor ett eller flere ring-karbonatomer er erstattet med minst ett heteroatom så som -O-, -N- eller -S-. Noen heteroarylgrupper ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter pyridyl, pyrimidyl, purinyl, pyrrolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, benzoimidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksindolyl og benzotiazolylgrupper.

Som anvendt her angir betegnelsen "arylalkyl" en alkylgruppe som er substituert med en arylgruppe. Eksempler på arylalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl, fenetyl, benzhydryl, difenylmetyl, trifenylmetyl, difenyletyl, naftylmetyl, etc.

Som anvendt her angir betegnelsen "arylalkoksy" en aryl-substituert alkoksygruppe, så som benzyloksy, difenylmetoksy, trifenylmetoksy, fenyletoksy, difenyletoksy, etc.

Som anvendt her angir betegnelsen "monosakkarid" et enkelt sukker med formel (CEhOV Monosakkarider kan være rettkjedede eller ringsystemer og kan omfatte en sakkarose-enhet med formelen -CH(OH)-C(=0)-. Eksempler på monosakkarider omfatter erytrose, treose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, allose, altrose, glukose, mannose, gulose, idose, galaktose, talose, erytulose, ribulose, xyulose, psikose, fruktose, sorbose, tagatose, erytropentulose, treopentulose, glycerotetrulose, glukopyranose, fruktofuranose, etc.

Som anvendt her angir betegnelsen "aminosyre" en gruppe inneholdende både en aminogruppe og en karboksylgruppe. Utførelsesformer av aminosyrer omfatter a-amino-, P-amino-, y-aminosyrer. a-aminosyrer har en generell formel HOOC-CH(sidekjede)-NH2. Aminosyrene kan være i deres D-, L- eller racemiske konfigurasjoner. Aminosyrer omfatter naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende grupper. De naturlig forekommende aminosyrer omfatter de standard

20 a-aminosyrer funnet i proteiner, så som glycin, serin, tyrosin, prolin, histidin, glutamin, etc. Naturlig forekommende aminosyrer kan også omfatte ikke-a-aminosyrer (så som P-alanin, y-aminosmørsyre, homocystein, etc), sjeldne aminosyrer (så som 4-hydroksyprolin, 5-hydroksylysin, 3-metylhistidin, etc.) og ikke-protein-aminosyrer (så som citrullin, ornitin, canavanin, etc). Ikke-naturlig forekommende aminosyrer er velkjent på området og omfatter analoger av naturlige aminosyrer. Se Lehninger, A. L. Biochemistry, 2. ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77, idet beskrivelsen i denne er inntatt her ved referanse. Ikke-naturlig forekommende aminosyrer omfatter også a-aminosyrer hvor sidekj edene er erstattet med syntetiske derivater. I visse utførelsesformer omfatter substituent-grupper for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse resten av en aminosyre etter fjerning av hydroksylgruppen i karboksylgruppen derav; dvs. grupper med formelen -C(=0)CH(sidekjede)-NH2. Representative sidekj eder av naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende a-aminosyrer omfatter de vist nedenfor i Tabell A.

Som anvendt her angir betegnelsen " trk" familien av høyaffinitet neurotrofin-reseptorer som for tiden omfatter trk A, trk B og trk C og andre membran-assosierte proteiner til hvilke et neurotrofin kan binde.

Som anvendt her angir betegnelsen "VEGFR" familien av høyaffinitet vaskulære endotel-vekstfaktor-reseptorer som for tiden omfatter VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 og andre membran-assosierte proteiner til hvilke VEGF kan binde.

Som anvendt her angir betegnelsen "MLK" familien av høyaffinitet blandet linje kinaser som for tiden omfatter MLK1, MLK2, MLK3, MLK4a & p, DLK, LZK, ZAK a & P og andre serin/treonin-kinaser klassifisert innen denne familien.

Som anvendt her betyr betegnelsene "forbedre" eller "forbedring" når anvendt for å modifisere betegnelsene "funksjon" eller "overlevelse" at tilstedeværelsen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse har en positiv effekt på funksjonen og/eller overlevelsen av en trofisk faktor-mottagelig celle sammenlignet med en celle i fravær av forbindelsen. For eksempel og ikke som begrensning, med hensyn til overlevelse av f.eks. et cholinergt neuron, ville en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vise forbedring av overlevelse av en cholinerg neuronal populasjon med risiko for å dø

(f. eks. på grunn av skade, en sykdomstilstand, en degenerativ lidelse eller naturlig progresjon) sammenlignet med en cholinerg neuronal populasjon ikke presentert for en slik forbindelse, hvis den behandlede populasjon har en relativt lenger periode med funksjonalitet enn den ikke-behandlede populasjon. Som et ytterligere eksempel og igjen ikke som begrensning, med hensyn til funksjonen av f.eks. et sensorisk neuron, ville en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse oppvise forbedring av funksjonen (f.eks. neuritt-ekstensjon) av en sensorisk neuronal populasjon sammenlignet med en sensorisk neuronal populasjon ikke presentert for en slik forbindelse, hvis neuritt-ekstensjonen av den behandlede populasjon er relativt større enn neuritt-ekstensjonen av den ikke-behandlede populasjon.

Som anvendt her refererer betegnelsene "hemmer" eller "hemning" til at en spesifisert respons av et angitt materiale (f. eks. enzymatisk aktivitet) blir relativt redusert i nærvær av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som anvendt her refererer betegnelsene "kreft" eller "cancerøs" til hvilken som helst ondartet proliferasjon av celler hos et pattedyr. Eksempler omfatter prostata, godartet prostata-hyperplasi, eggstokk, bryst, hjerne, lunge, pankreatisk, kolorektal, gastrisk, mage, faste tumorer, hode og hals, nevroblastom, nyre-celle karsinom, lymfom, leukemi, andre kjente ondartede sykdommer i de hematopoetiske systemer og annen kjent kreft.

Som anvendt her refererer betegnelsene "neuron", "celle av neuronal linje" og "neuronal celle" til en heterogen populasjon av neuronal type som har enkle eller multiple transmittere og/eller enkle eller multiple funksjoner; fortrinnsvis er disse cholinerge og sensoriske neuroner. Som anvendt her betyr uttrykket "cholinerg neuron" neuroner i sentralnervesystemet (CNS) og perifert nervesystem (PNS) hvis neurotransmitter er acetylcholin; eksempler er basal forhjerne- og ryggmarg-neuroner. Som anvendt her omfatter uttrykket "sensorisk neuron" neuroner mottagelige for omgivelses-signaler (f.eks. temperatur, bevegelse) fra f.eks. hud, muskel og ledd; eksempler er et neuron fra DRG.

Som anvendt her angir betegnelsen "trofisk faktor" et molekyl som direkte eller indirekte påvirker overlevelsen eller funksjonen av en trofisk faktor-mottagelig celle. Eksempler på trofiske faktorer omfatter ciliær neurotrofisk faktor (CNTF), basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF), insulin og insulin-lignende vekstfaktorer (f.eks. IGF-I, IGF-II, IGF-III), interferoner, interleukiner, cytokiner og neurotrofiner, omfattende nerve- vekstfaktor (NGF), neurotrofin-3 (NT-3), neurotrofin-4/5 (NT-4/5) og hjerneavledet neurotrofisk faktor (BDNF).

Som anvendt her angir betegnelsen "trofisk faktor-mottagelig celle" en celle som omfatter en reseptor til hvilken en trofisk faktor spesifikt kan binde; eksempler omfatter neuroner (f.eks. cholinerge og sensoriske neuroner) og ikke-neuronale celler (f.eks. monocytter og neoplastiske celler).

Som anvendt her refererer betegnelsene "trofisk faktor aktivitet" og "trofisk faktor-fremkalt aktivitet", til både endogene og eksogene trofiske faktorer, hvor "endogen" angir en trofisk faktor normalt til stede og "eksogen" angir en trofisk faktor satt til et system. Som definert omfatter "trofisk faktor-fremkalt aktivitet" aktivitet fremkalt av (1) endogene trofiske faktorer; (2) eksogene trofiske faktorer; og (3) en kombinasjon av endogene og eksogene trofiske faktorer.

Som anvendt her angir betegnelsen "med risiko for å dø" i forbindelse med et biologisk materiale, f.eks. en celle så som neuron, en forfatning eller tilstand som negativt påvirker det biologiske materiale slik at materialet har en øket sannsynlighet for å dø på grunn av en slik forfatning eller tilstand. For eksempel kan forbindelser beskrevet her "redde" eller forbedre overlevelse av motoneuroner som naturlig har risiko for å dø i en in ovo modell av programmert celledød. Tilsvarende kan for eksempel et neuron ha risiko for å dø på grunn av naturlig aldringsprosess som forårsaker død av et neuron eller på grunn av en skade, så som traume til hodet, som kan være slik at neuroner og/eller glia, for eksempel påvirket av slikt traume kan ha risiko for å dø. Videre kan for eksempel et neuron ha risiko for å dø på grunn av en sykdomstilstand eller lidelse, som i tilfellet av neuroner med risiko for å dø forårsaket av sykdommen ALS. Således, ved forbedring av overlevelse av en celle med risiko for å dø ved anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen menes at en slik forbindelse reduserer eller forhindrer risikoen for død av cellen.

Som anvendt her angir betegnelsen "kontakte" direkte eller indirekte å forårsake sammenplassering av grupper, slik at gruppene direkte eller indirekte kommer i fysisk assosiasjon med hverandre, hvorved et ønsket resultat blir oppnådd. Således, som anvendt her, kan man "kontakte" en målcelle med en forbindelse som beskrevet her selv om forbindelsen og cellen ikke nødvendigvis fysisk er bundet sammen (som, for eksempel er tilfellet hvor en ligand og en reseptor fysisk er bundet sammen), så lenge det ønskede resultat blir oppnådd (f.eks. forbedring av overlevelse av cellen). Kontakte omfatter således handlinger så som plassering av grupper sammen i en beholder (f.eks. tilsetning av en forbindelse som beskrevet her til en beholder omfattende celler for in vitro undersøkelser) så vel som administrering av forbindelsen til en målgruppe (f.eks. injeksjon av en forbindelse som beskrevet her i et laboratoriedyr for in vivo testing eller i et menneske for terapi eller behandlingsformål).

Som anvendt her angir en "terapeutisk effektiv mengde" en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse effektiv til å forhindre eller behandle symptomene på en spesiell lidelse.

Som anvendt her angir betegnelsen "individ" et varmblodig dyr så som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske eller et menneskebarn, som er rammet av eller har potensiale til å bli rammet av én eller flere sykdommer og lidelser beskrevet her.

Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptable" de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som er, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for kontakt med vevet til mennesker og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problematiske komplikasjoner som er i samsvar med et rimelig nytte/risiko-forhold.

Som anvendt her refererer "farmasøytisk akseptable salter" til derivater av de beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen blir modifisert ved å fremstille syre- eller basesalter derav. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineral- eller organiske syresalter av basiske rester så som aminer; alkali-eller organiske salter av sure rester så som karboksylsyrer; og lignende. De farmasøytisk akseptable salter omfatter konvensjonelle ikke-toksiske salter eller kvaternære ammoniumsalter av stamforbindelsen dannet, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. For eksempel omfatter slike konvensjonelle ikke-toksiske salter de avledet fra uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende; og saltene fremstilt fra organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre og lignende.

De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av de frie syre- eller basefarmer av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to. Generelt er ikke-vandige medier så som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter finnes i Remingtors Pharmaceutical Sciences, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418, idet beskrivelsen i denne herved inntas ved referanse.

Som anvendt her angir betegnelsen "enhetsdose" en enkel dose som kan administreres til en pasient og som lett kan håndteres og pakkes, og forblir som en fysisk og kjemisk stabil enhetsdose omfattende enten den aktive forbindelse selv eller som et farmasøytisk akseptabelt preparat, som beskrevet nedenfor.

Som anvendt her skal "prodrug" omfatte hvilke som helst kovalent bundete bærere som frigjør den aktive parentale forbindelse som definert i foreliggende oppfinnelse in vivo når slike prodrug blir administrert til et pattedyr. Siden prodrug er kjent for å forbedre en rekke ønskelige kvaliteter av farmasøytiske midler (f.eks. oppløselighet, biotilgjengelighet, fremstilling, etc.) kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse leveres i prodrug-form. Således omfatter foreliggende oppfinnelse prodrug av de krevede forbindelser, preparater inneholdende disse og metoder for levering av disse. Prodrug av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsen på en slik måte at modifikasjonene blir spaltet, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo, til stamforbindelsen. Følgelig omfatter prodrug for eksempel forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor en hydroksy-, amino- eller karboksy-gruppe er bundet til hvilken som helst gruppe som, når prodrug blir administrert til et pattedyr, spaltes for å danne henholdsvis fri hydroksyl, fri amino eller karboksylsyre. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, acetat-, formiat- og benzoat-derivater av alkohol og amin funksjonelle grupper; og alkyl-, karbocyklyl-, aryl- og alkylaryl-estere så som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, cyklopropyl-, fenyl-, benzyl- og fenetylestere og lignende.

Det er kjent at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i forskjellige stereoisomere former. Som slike omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse deres respektive diastereomerer eller enantiomerer. Forbindelsene blir normalt fremstilt som racemater og kan hensiktsmessig anvendes som slike, men individuelle diastereomerer eller enantiomerer kan isoleres eller syntetiseres ved konvensjonelle metoder hvis ønsket. Slike racemater og individuelle diastereomerer eller enantiomerer og blandinger derav utgjør del av foreliggende oppfinnelse.

Det er velkjent på området hvorledes fremstille og isolere slike optisk aktive former. Spesifikke stereoisomerer kan fremstilles ved stereospesifikk syntese ved anvendelse av enantiomert rene eller enantiomert anrikede utgangsmaterialer. De spesifikke stereoisomerer av enten utgangsmaterialer eller produkter kan spaltes og gjenvinnes ved teknikker kjent på området, så som spaltning av racemiske former, normal, revers-fase og chiral kromatografi, omkrystallisering, enzymatisk spaltning eller fraksjonert omkrystallisering av addisjonssalter dannet med reagenser anvendt for det formål. Anvendelige metoder for spaltning og gjenvinning av spesifikke stereoisomerer beskrevet i Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994 og Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981, er hver inntatt her ved referanse i deres helhet.

Det er videre kjent at funksjonelle grupper til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde beskyttelsesgrupper. For eksempel kan aminosyre-sidekjede-substituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være substituert med beskyttelsesgrupper så som benzyloksykarbonyl eller t- butoksykarbonylgrupper. Beskyttelsesgrupper er kjent per se som kjemisk funksjonelle grupper som selektivt kan bindes til og fjernes fra funksjonaliteter, så som hydroksylgrupper og karboksylgrupper. Disse grupper er til stede i en kjemisk forbindelse for å gjøre slik funksjonalitet inert for kjemiske reaksjonsbetingelser for hvilke forbindelsen blir eksponert. Hvilken som helst av en rekke beskyttelsesgrupper kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Foretrukne grupper for å beskytte laktamer omfatter silylgrupper så som t-butyldimetylsilyl- ("TBDMS"), dimetoksybenzhydryl-("DMB"), acyl-, benzyl- og metoksybenzyl-grupper. Foretrukne grupper for beskyttelse av hydroksygrupper omfatter TBS, acyl, benzyl ("Bn"), benzyloksykarbonyl ("CBZ"), t-butyloksykarbonyl ("Boe") og metoksymetyl. Mange andre standard beskyttelsesgrupper anvendt av fagfolk på området kan finnes i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.

Syntese

De generelle ruter for å fremstille eksemplene vist i Tabeller 1-3 ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i skjemaene 1-4. Mellomproduktene anvendt for å fremstille eksemplene og deres massespektraldata er vist i tabell B. Reagensene og utgangsmaterialene er kommersielt tilgjengelige eller blir lett syntetisert ved velkjente teknikker av en fagmann på området. Alle prosesser beskrevet ved foreliggende oppfinnelse er antatt å kunne praktiseres i hvilken som helst skala, omfattende milligram, gram, multigram, kg, multikilo eller kommersiell industriell skala. Alle substituenter i synteseskjemaene, hvis ikke annet er angitt, er som tidligere definert.

De generelle prosedyrer for å fremstille pyrrolokarbazolene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i U.S. Pat. Nr. 5,705,511 (" '511 patent") og 6,630,500, PCT Publ. nr. WO 00/47583, J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 591 og J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135. Generelt kan laktam-nitrogenet eller mellomprodukt-alkohol-grupper i mellomproduktene beskrevet i Tabell B beskyttes med slike grupper som acetyl, substituert silyl, benzyl, Boe eller dimetoksybenzhydrol.

Mellomprodukt 1-23 (hvor R er hydrogen) anvendt for å fremstille eksemplene i Tabell 2, ble fremstilt fra P-keton, 2-metyl-l,4,6,7-tetrahydro-5if-indazol-5-on (Peet, N. P.; LeTourneau, M. E.; Heterocycles, 1991, 32, 41) ved anvendelse av metoder beskrevet i '511 patent og i J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135.

Som vist i Skjema 1 ble Nl-metyl-pyrazol-derivater i Tabell 3 fremstilt fra 1-metyl-a-keton ( J. Chem. Res., 1986, 1401). N2-metyl-pyrazol-mellomprodukter ble fremstilt i henhold til prosedyrer i J. Heterocyclic Chem. 1992, 19, 1355.

Skjema 2 viser ruten for å fremstille karbamat-type derivater, så som Eksempler 1-2 og 70-72. En alternativ metode for fremstilling av N,N-di-substituerte karbamater anvendte et nitrofenylkarbonat-mellomprodukt som kan behandles med forskjellige primære eller sekundære aminer. Tilsvarende kan urinstoff-, O-karbamat- og N-karbamat- derivater fremstilles ved omsetning av det passende amin- eller fenol-mellomprodukt med et isocyanat eller klorformiat eller fra det passende nitrofenylkarbonat, nitrofenyl-karbamat eller triklormetylkarbonyl (se J. Org. Chem. 2003, 68, 3733-3735).

Skjema 3 viser en rute for å fremstille heteroaryl etere fra den tilsvarende fenol ved anvendelse av en base så som natriumhydrid og et heteroarylbromid eller -klorid.

Skjema 4 viser en rute for fremstilling av N-karbamater (eksempler 50-69) eller amider (eksempler 74-82) fra de tilsvarende anilin-mellomprodukter 1-29. Amino-mellomprodukter 1-29 ble fremstilt ved alkylering av de passende cyano-estere med det passende alkyljodid eller -bromid fulgt av nitrering og påfølgende RaNi-reduksjon for å gi amino-laktamet. De ønskede forbindelser ble lett fremstilt fra aminet.

Heteroarylketoner kan fremstilles ved anvendelse av standard Friedel-Crafts type acyleringsreaksjoner.

Eksempler

Andre trekk ved oppfinnelsen vil bli klare i løpet av de følgende beskrivelser av eksempler på utførelsesformer som vist i de følgende Tabeller 1-5. Forbindelsene i Tabeller 1-5 viser aktivitet ved målene beskrevet her i konsentrasjoner i området fra 0,1 nM til 10 uM. Disse eksempler er gitt for illustrasjon av oppfinnelsen og er ikke ment å være begrensende.

Generell prosedyre for Eksempler 1 og 2.

En blanding av fenol-mellomprodukt 1-14 (0,05 mmol.), isocyanat (0,05 mmol.), cesium-hydrogenkarbonat (0,5 mg) og tetrahydrofuran (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet omrørt i 8 timer med etylacetat og 3N HC1. Etylacetatet ble fjernet ved inndampning og den vandige løsningen ble dekantert fra det faste stoffet. Residuet ble utgnidd med metanol og produktet oppsamlet.

Eksempel 1. (26%) MS m/e 510 (M+l);<*>H NMR (DMSO-ck) 8 11,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,31 (d, 6H).

Eksempel 2. (36%) MS m/e 524 (M+l);<t>ø NMR (DMSO-ck) 11,59 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,77 9s, 2H), 4,68 m, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (d, lH),l,30(d,6H).

Eksempel 3. En suspensjon av natriumhydrid (2,44 mg, 1,22 ekv.) i 0,5 ml THF ble omrørt under N2mens fenol-mellomprodukt 1-14 (20,6 mg, 0,05 mmol) i 2,0 ml THF:DMF (1:1) ble tilsatt dråpevis. Etter 10 minutters omrøring ble 2-brompyrimidin (8,9 mg, 1,12 ekvivalenter) i 0,5 ml THF tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 14 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med CføCh/MeOH, filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ble oppnådd ved preparativ TLC med CHzCh/MeOH (9:1), hvilket ga produktet (4,0 mg, 17%) (MS: 477 m/e (M+H)<+>).

Eksempel 4. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 3 ved anvendelse av fenol-mellomprodukt 1-14 og 2-klorbenzoksazol; 40 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 28%; MS: 516 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 5. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 3 ved anvendelse av mellomprodukt 1-14 og 2-klorbenzotiazol; 40 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 13%; MS: 531 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 6. Til en blanding av Eksempel 3 (25,0 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (81 mg, 5,0 ekv) i 2,0 ml CH3CN ble satt n-propylbromid (47 ul, 10,0 ekv.) under N2. Etter omrøring ved 90 °C i 14 timer ble blandingen fortynnet med CH2CI2, filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ved preparativ TLC med 95% av CH2Cl2/MeOH ga produktet (15,0 mg, 56%); MS: m/e 519 (M+l)<+>.

Eksempel 7. Forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 3 ved anvendelse av mellomprodukt 1-14 og 2-brompyrazin; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); MS 499 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 8. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 7 som utgangsmateriale. MS m/e 519 (M + 1).

Syntese av fenol-mellomprodukter 1-18 og 1-19.

En blanding av AICI3(800 mg, 6 mmol) i dikloretan (8 ml) ble omrørt ved 0°C mens EtSH (1,40 ml) ble tilsatt og fulgt av mellomprodukt 1-41 (398 mg, 1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 48 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 5 ml IN HC1 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Filtrering ga 240 mg (63%) av mellomprodukt 1-18 (MS: 385 m/e (M+l)<+>. Ved en lignende metode ble mellomprodukt 1-19 fremstilt fra metoksy-N-H-derivat.

Eksempler 9 og 10. En suspensjon av natriumhydrid (12,2 mg, 1,22 ekv.) i 0,5 ml THF ble omrørt under N2mens fenol-mellomprodukt 1-18 (76,8 mg, 0,2 mmol) i 4,0 ml THF:DMF (1:1) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter 10 minutters omrøring ble 2-klor-benzotiazol (38 mg, 1,12 ekv.) i 0,5 ml THF tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved 60°C i 40 timer, fortynnet med CH2Cl2/MeOH, filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ved preparativ TLC med (9:1) CH2Cl2/MeOH ga mono-produktet Eksempel 9 (6,0 mg, utbytte 6%) (MS: 517 m/e (M+H)<+>) og dialkylert produkt Eksempel 10 (60 mg, utbytte 46%) (MS: 651 m/e (M+H)<+>).

Eksempel 11. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 10 ved anvendelse av fenol-mellomprodukt 1-18 og 2-klorbenzoksazol; 36 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 11%; MS: 502 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 12. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 10 ved anvendelse av mellomprodukt 1-19 og 2-brompyrimidin; 36 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 25%; MS: 419 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 13. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 3 ved anvendelse av fenol-mellomprodukt 1-22 og 2-brompyrimidin; 30 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 53%; MS: 423 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 14. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 13 og jodetan; 14 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 19%; MS: 451 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 15. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 13 og jodmetan; 14 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 28%; MS: 459 m/e (M+23)<+>.

Eksempel 16. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 13 og cyklopentyl-bromid; 14 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 38%; MS: 513 m/e (M+23)<+>.

Eksempel 17. En blanding av fenol-mellomprodukt 1-22 (17,2 mg, 0,05 mmol), kalium-t-butoksid (33,7 mg, 6 ekv.) og t-butylammoniumbromid (0,97 mg, 0,06 ekv.) ble blandet og omrørt i 5 minutter, deretter ble 1,0 ml klorpyrazin tilsatt, deretter omrørt ved romtemperatur i 5 minutter og ved 90°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, overskudd av klorpyrazin ble avdampet og det resulterende residuet ble fortynnet med CH2Cl2/MeOH. Rensning ved preparativ TLC med (9:1) CH2Cl2/MeOH ga mono-produktet (11,0 mg, utbytte 52%) MS: 423 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 18. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 13 og butylbromid; 14 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 38%; MS: 479 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 19. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 10 ved anvendelse av Eksempel 13 og 2-propylbromid; 60 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 10%; MS: 465 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 20. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 13 og 2-cyklopropylmetylbromid; 14 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 5%; MS: 477 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 21. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 13 og 2-cyklopropylmetylbromid; 14 timer; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); MS: 507 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 22. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 13 og isobutylbromid; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); MS: 493 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 23. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 17 og etyljodid; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); MS: 451 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 24. Forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 6 ved anvendelse av Eksempel 13 og l-brom-3,5-dimetoksytriazin; preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); MS: 540 m/e (M+l)<+>.

Eksempel 25. Til 25 mg (0,07 mmol) av N-etyl-mellomprodukt 1-23-1 i metylenklorid/nitrometan (3 ml/2 ml) ble langsomt satt 2-furoylklorid (69 ul, 0,7 mmol, 10 ekv) fulgt av aluminiumklorid (93 mg, 0,7 mmol, 10 ekv). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, vann og noen få dråper IN HC1 ble satt til residuet og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, tørke-midler fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Den urensede blandingen ble oppløst i metanol/metylenklorid og renset ved preparativ TLC under eluering med 10% metanol/metylenklorid. De ønskede bånd ble oppsamlet, omrørt med metylenklorid/metanol, filtrert gjennom en frittet trakt og konsentrert. Prøven ble tørket ved 80°C under høyvakuum natten over. MS m/e 451 (M+l).

Eksempel 26. Forbindelsen ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 25. MS m/e 438 (M+l).

Eksempel 27. Til N-etyl-mellomprodukt 1-23-1 (25 mg, 0,07 mmol) i nitrometan (5 ml) ble satt 2-tiofen-karbonylklorid (75 ul 0,7 mmol, 10 ekv) fulgt av tilsetning av aluminiumklorid (94 mg, 0,7 mmol, 10 ekv) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, omrørt med vann og noen få dråper IN HC1 ble tilsatt. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i metylenklorid/metanol og renset ved preparativ TLC under eluering med 10% metanol/metylenklorid. De ønskede bånd ble oppsamlet, omrørt med metylenklorid/metanol, filtrert og konsentrert. Prøven ble tørket ved 80°C under vakuum natten over. MS m/e 467 (M+l).

Eksempler 28-49 ble fremstilt ved anvendelse av den generelle metode beskrevet for Eksempel 27 ved anvendelse av det passende N-alkyl-mellomprodukt 1-23 og heteroaryl-syreklorid med AlCb eller FeCb som katalysator.

Eksempel 28. MS m/e 423 (M+l)

Eksempel 29. MS m/e 465 (M+l)

Eksempel 30. MS m/e 479 (M+l)

Eksempel 31. MS m/e 495 (M+l)

Eksempel 32. MS m/e 463 (M+l)

Eksempel 33. MS m/e 509 (M+l)

Eksempel 34. MS m/e 481 (M+l)

Eksempel 35. MS m/e 530 (M+l)

Eksempel 36. MS m/e 495 (M+l)

Eksempel 37. MS m/e 479 (M+l)

Eksempel 38. MS m/e 574 (M+l)

Eksempel 39. MS m/e 481 (M+l)

Eksempel 40. MS m/e 481 (M+l)

Eksempel 41. MS m/e 608 (M+l)

Eksempel 42. MS m/e 588 (M+l)

Eksempel 43. MS m/e 536 (M+l)

Eksempel 44. MS m/e 520 (M+l)

Eksempel 45. MS m/e 509 (M+l)

Eksempel 46. MS m/e 592 (M+l)

Eksempel 47. MS m/e 550 (M+l)

Eksempel 48. MS m/e 550 (M+l)

Eksempel 49. MS m/e 570 (M+l)

Eksempel 50. Til en omrørt løsning av 3-amino-mellomprodukt 1-29-2 (25 mg, 0,0649 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble satt isopropylklorformiat (1,0 M i toluen, 125 uL, 0,125 mmol) og pyridin (20 uL, 0,247 mmol). Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur, ble det resulterende utfelte stoff filtrert og tørket, hvilket ga 28 mg (91%) av det

ønskede produkt,<t>ø NMR (DMSO-de) 8 9,51 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,29 (m, 6H), 0,89 (m, 3H); MS (m/e) 472 (M + 1).

Eksempel 51. MS m/e 458 (M + H).

Eksempel 52. MS m/e 486 (M + H).

Eksempel 53. MS m/e 472 (M + H).

Eksempel 54. MS m/e 476 (M + H).

Eksempel 55. MS m/e 492 (M + H).

Eksempel 56. MS m/e 458 (M + H).

Eksempel 57. MS m/e 500 (M + H).

Eksempel 58. MS m/e 486 (M + H).

Eksempel 59. MS m/e 486 (M + H).

Eksempel 60. MS m/e 472 (M + H).

Eksempel 61. MS m/e 472 (M + H).

Eksempel 62. MS m/e 536 (M + H).

Eksempel 63. MS m/e 490 (M + H).

Eksempel 64. MS m/e 506 (M + H).

Eksempel 65. MS m/e 550 (M + H).

Eksempel 66. MS m/e 486 (M + H).

Eksempel 68. Til 25 mg (0,045 mmol) av N-p-nitrofenyl-mellomprodukt ble satt 500 pl N-piperidinyletanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 5 timer, fortynnet med metylenklorid, vasket med vann/saltvann og tørket over natriumsulfat. Råproduktet ble renset ved preparativ TLC under eluering med 8-10% MeOH/ CH2CI2. Det rene produkt ble oppsamlet, omrørt med løsningsmiddel, filtrert og konsentrert. Prøven ble tørket ved 80°C under høyvakuum.<*>H NMR (DMSO-de) 8 9,80 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,59 (d, 6H), 1,40 (m, 10H). MS m/e 541 (M+l).

Eksempel 67. Forbindelsen ble fremstilt ved metoden beskrevet for Eksempel 68 ved anvendelse av N-p-nitrofenyl-mellomprodukt og N-pyrrolidinyletanol. MS m/e 527 (M+l).

Eksempel 69. Forbindelsen ble fremstilt ved metoden beskrevet for Eksempel 68 ved anvendelse av N-p-nitrofenyl-mellomprodukt og N-pyrrolidinyletanol. MS m/e 538 (M+l).

Eksempel 70.

Trinn 1: O-nitrofenylkarbonat mellomprodukt: En blanding av fenol-mellomprodukt 1-33-1 (192 mg, 0,525 mmol) og p-nitrofenylkarbonat (314 mg, 1,03 mmol) i DMF (4 ml) ble oppvarmet til 100°C i 20 timer. Løsningsmiddel ble fjernet ved rotasjonsinndampning og residuet ble ekstrahert inn i CH2CI2og vasket med vandig NaHC03. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 3% MeOH i CH2CI2), hvilket ga karbonat-mellomproduktet (156 mg, 56%).<*>H NMR (CDCI3) 8 8,86 (s, 1H), 8,34 (d, 2H, J=9,l), 7,69 (d, 1H, J=2,l), 7,53 (d, 2H, J=9,l), 7,49, (d, 1H, J=8,8), 7,41, (d, 1H, J=8,8), 6,01 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,62 (q, 2H, J=7,l), 3,96 (s, 3H), 3,55 (t, 2H, 8,0), 3,01 (t, 2H, J=8,0), 1,55 (t, 3H, J=7,l). MS m/e 538 (M + H).

Trinn 2: En suspensjon av karbonat-mellomproduktet (52 mg, 97 umol) i THF (2 ml) ble behandlet med pyrrolidin (20 uL, 227 umol). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 2 timer. Løsningsmiddel ble fjernet ved rotasjonsinndampning og residuet ble ekstrahert inn i CH2CI2og vasket med fortynnet vandig NaOH. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Det resulterende residuet ble renset ved utgnidning med vann (2 x 1 ml) og eter (2 x 1 ml),<t>ø NMR (CDCb, 8) 8,86 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=2,l), 7,40, (d, 1H, J=8,8), 7,26, (d, 1H, J=8,8), 6,01 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,57 (q, 2H, J=7,l), 3,95 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, 7,0), 3,55-3,45 (m, 4H), 2,99 (t, 2H, J=7,0), 2,02-1,96 (m, 4H), 1,53 (t, 3H, J=7,l). MS m/e 470 (M + H).

Eksempel 71. MS m/e 498 (M + H).

Eksempel 72. MS m/e 484 (M + H).

Eksempel 73. MS m/e 555 (M + H).

Eksempel 74. Til 20 mg (0,052 mmol) av amin-mellomprodukt 1-29-1 i 2 ml CH2Cb/12,6 ul pyridin ble satt 28 mg (0,156 mmol, 3 ekv.) nikotinoylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 49°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur, konsentrert, omrørt med eter og det faste stoffet ble filtrert fra. Det faste stoffet ble tatt opp i CføCh/MeOH og renset på preparativ TLC under eluering med 10% MeOH/CH2Cb. Det rene produkt ble oppsamlet og tørket ved 80°C under høyvakuum.<t>øNMR(DMSO-d6) 10,53 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,40 (m, 3H), 7,83 (s, 2H), 7,6 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,61 (d, 6H). MS m/e 491(M+1).

Eksempler 75-82 ble fremstilt ved metoden beskrevet for Eksempel 74 ved anvendelse av det passende amin-mellomprodukt 1-29 og syreklorid.

Eksempel 75. MS m/e 496 (M + H).

Eksempel 76. MS m/e 480 (M + H).

Eksempel 77. MS m/e 491 (M + H).

Eksempel 78. MS m/e 491 (M + H).

Eksempel 79. MS m/e 510 (M + H).

Eksempel 80. MS m/e 494 (M + H).

Eksempel 81. MS m/e 481 (M + H).

Eksempel 82. MS m/e 495 (M + H).

Eksempel 83. Forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av N-røobutyl-mellomprodukt 1-36 og 2-tiofen-karbonylklorid ved den generelle prosedyre beskrevet for Eksempel 25. MS m/e 495 (M + H).

Eksempel 84. Forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av N-røc-butyl-indazol-mellomprodukt 1-36 og 2-furoylklorid ved den generelle prosedyre beskrevet for Eksempel 25. MS m/e 479 (M + H).

Eksempel 85. Forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av mellomprodukt 1-39 ved den generelle prosedyre beskrevet for Eksempel 13. MS m/e 479 (M + H).

Generell Prosedyre A for Eksempler 136-140.

En løsning av diol-mellomprodukt I i den passende alkohol (0,05 M) i et lukkbart glass reaksjonsrør ble tilsatt kamfersulfonsyre (1,1 ekv.). Reaksjonsrøret ble spylt med nitrogen og lukket. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2-26 timer og overvåket for tap av utgangsmateriale ved HPLC. Etter fullføring ble reaksjonsblandingenen avkjølt til romtemperatur og hellet i eter. Fellingen som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering og renset ved "flash" kromatografi eller preparativ TLC på silikagel ved anvendelse av etylacetat eller en blanding av etylacetat og heksan, hvilket ga de rene produkter. De følgende Eksempler ble fremstilt.

Eksempel 136. Gyldenbrunt fast stoff (58% utbytte).<t>ø NMR (CDCb, 300 MHz): 8 2,03 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,71 (s, 4H), 4,89 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,34-7,62 (6H, m), 7,99 (s, 1H), 9,53 (d, 1H); MS (ESI): m/e 510 (M+l)<+>;

Eksempel 137. (71% utbytte),<t>ø NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 1,97 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,79 (m, 4H), 4,14 (s, 2H), 4,41 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,28-7,57 (m, 11 H), 7,68 (s, 1H), 9,47 (d, 1H); MS (ESI): m/e 533 (M+l)<+>; 555 ( M+Na)<+.>

Eksempel 138. (19% utbytte).<t>ø NMR (CDCb, 300 MHz): 8 1,66 (m, 1H), 2,01-2,22 (m, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,44-7,68 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 9,53 (d, 1H); MS (ESI): m/e 483 (M+l)<+>;

Eksempel 139. (21,2 mg)<t>ø NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 1,95 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,27-7,43 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,46 (d, 1H); MS (ESI): m/e 473 (M+l)<+>;

Eksempel 140. Gåhvitt fast stoff (25% utbytte),<t>ø NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 1,93 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,23-7,43 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,46 (d, 1H);

Generell prosedyre B Eksempler 141-144.

I et lukket reaksjonsrør ble en suspensjon av diol-mellomprodukt I (1 ekvivalent) i enten den passende alkohol eller metylenklorid eller kloroform inneholdende den passende alkohol, ved romtemperatur langsomt tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (1-2 ekv.). Røret ble spylt med nitrogen og lukket stramt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1-2 timer, deretter oppvarmet til 80°C i 2-60 timer og overvåket for forsvinning av utgangsmateriale ved HPLC. Etter fullføring fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, ble konsentrert og opparbeidet ved både utgnidning av residuet med eter og oppsamling av det resulterende utfelte stoff ved filtrering eller ekstraksjon av produktet fra reaksjonsblandingen med et egnet organisk løsningsmiddel. Det faste produktet ble renset ved utgnidning med eter eller "flash" kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat eller en blanding av etylacetat og heksan. De følgende Eksempler ble fremstilt.

Eksempel 141. Lysegult fast stoff (17% utbytte).<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 1,93 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 3,58 (s, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,74 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,47 (d, 1H); MS (ESI): m/e 487 (M+l)<+>, 509 (M+ Na)<+>.

Eksempel 142. Blekgult fast stoff (26% utbytte).<t>ø NMR (CDC13, 300 MHz): 81,33 (d, 3H), 2,11 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,56-3,77 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 9,48 (d, 1H); MS (ESI): m/e 517 (M+l)<+>, 539 (M+Na)<+>.

Eksempel 143. Oransje residuum (21% utbytte), tø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 1.93 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,48 (m, 6H), 3,94 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,72 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,46 (d, 1H); MS (ESI): m/e 528 (M+l)<+>.

Eksempel 144. Lyst oransje fast stoff (9% utbytte),<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 1,29 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,72 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,46 (d, 1H); MS (ESI): m/e 526 (M+l)<+>.

Generell prosedyre C for Eksempler 145-156:

Til en godt omrørt suspensjon av CH2OH mellomprodukter I, II eller Ul i 7 ml metylenklorid ble sekvensielt satt trifluoreddiksyreanhydrid (5 ekvivalenter) og N-metylmorfolin (5 ekv) ved 5°C og under argonatmosfære. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og de lavtkokende løsningsmidler ble fjernet under vakuum. En omrørt løsning av dette tritrifluoracetat-mellomprodukt i en passende alkohol ble oppvarmet til 80°C i 6-48 timer i et oljebad. Gradvis ble den heterogene reaksjonsblanding homogen. Da intet utgangsmateriale ble observert ved HPLC ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å fjerne løsningsmidlet i vakuum. Residuene ble renset ved enten utgnidning med vann eller eter eller alternativt, "flash" kromatografi eller preparativ plate kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat eller en etylacetat/heksan-blanding.

Eksempel 145. (12,6 mg, 44% utbytte).<t>ø NMR (CDCb, 300 MHz): 5 2,18 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 3,73 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,56 (d, 1H); MS (ESI): m/e 451 (M+l)<+>, 473 (M+Na)<+>.

Eksempel 146. Lys oransje fast stoff (35,3 mg, 74% utbytte).<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 1,23 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,47 (d, 1H); MS (ESI): m/e 481 (M+l)<+>.

Eksempel 147. Blekgult fast stoff (31 mg, 54% utbytte),<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 0,05 (m, 2H), 0,49 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,82 (m, 5H), 4,65 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 4,97 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); MS (ESI): m/e 483 (M+l)<+>.

Eksempel 148. Blekt oransje fast stoff (12,4 mg, 24% utbytte),<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 2,79 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,82 (m, 5H), 4,65 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,97 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,39 (s, 1H); MS (ESI): m/e 539 (M+l)<+>.

Eksempel 149. Blekgult fast stoff (42,6 mg, 57% utbytte), tø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 2,55 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,98 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,38 (s, 1H); MS (ESI): m/e 489 (M+l)<+>, 512 (M+Na)<+>.

Eksempel 150.Gult-gyldenbrunt fast stoff (77% utbytte),<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 0,2 (m, 2H), 0,47 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,47 (d, 1H); MS (ESI): m/e 453 (M+l)<+>. Eksempel 151. Gyldenbrunt fast stoff (32% utbytte),<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 1,97 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,51 (d, 1H); MS (ESI): m/e 509 (M+l)<+>.

Eksempel 152. Gult fast stoff (69%).<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 1,62-2,00 (m, 8H), 2,54 (m, 1H), 3,38-3,50 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,3-7,41 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,47 (d, 1H); MS (ESI): m/e 467 (M+l)<+>.

Eksempel 153. (80%) tø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 1,55 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 6H), 4,14 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,29-7,73 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,39 (d, 1H), 11,94 (s, 1H).

Eksempel 154. (150 mg, 89% utbytte), tø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 1,80 (m, 4H), 3,58-3,78 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,34-7,49 (m, 2H), 7,56 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,39 (d, 1H), 11,92 (s, 1H).

Eksempel 155.<t>ø NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 8 3,24 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,35 (d, 1H), 11,89 (s, 1H); MS (ESI): m/e 421 (M+Na)<+>.

Eksempel 156. (10%). MS m/e 429 (M+l); tø-NMR 8 (DMSO-de) 11,79 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H),7,38 (d,lH), 7,24 (s,lH), 6,96 (d,lH), 4,86 (s,2H), 4,61 (s,2H), 4,08 (s,2H), 3,81 (s,4H), 3,58 (d,lH), 3,52 (d,lH).

Eksempel 157. En omrørt løsning av Eksempel 155 (370 mg, 0,93 mmol) i DMF (20 ml) ble plassert under vakuum og DMF (10 ml) ble fjernet ved destillasjon. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og natriumhydrid (45 mg, 0,93 mmol) ble tilsatt og omrørt i 30 min. Glycidol-mesylat (170 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert og konsentrert i vakuum. Det faste stoffet ble utgnidd med metanol, filtrert og renset ved "flash" kromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat (1:1) deretter metanol/etylacetat (10%), hvilket ga produkt (90 mg, 22% utbytte). MS (ESI): m/e 455 (M+l)<+>.

Eksempel 158. Til en omrørt løsning av Eksempel 157 (80 mg, 0,18 mmol) i THF (10 ml) ble satt superhydrid (724 uL, 0,72 mmol) dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonsløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og IN HC1 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt, filtrert, utgnidd med metanol og oppsamlet ved filtrering. Det faste stoffet ble renset ved "flash" kromatografi ved anvendelse av heksan/ etylacetat (3:1) til etylacetat (100%). Ytterligere rensning av det faste stoffet involverte krystallisering fra etylacetat/ metanol fulgt av acetonitril, hvilket ga produktet (40 mg, 50% utbytte). MS (ESI): m/e 457 (M+l)<+>.

Eksempel 159. Ved anvendelse av den generelle prosedyre for Eksempel 158, ble en suspensjon av ester (1,45 g, 2,27 mmol) i metylenklorid (30 ml) avkjølt til 0°C og DIBAL-H (5,7 ml, 5,7 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 2 timer deretter behandlet med metanol (20 ml). HC1 (IN, 20 ml) ble tilsatt og reaksjonsløsningsmidlet fjernet i vakuum hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (1,2 g, 78% utbytte). Alkohol (522 mg, 0,92 mmol), trifluoreddiksyreanhydrid (130 uL), metoksyetanol (4 ml) og metylenklorid (6 ml) ble samlet og oppvarmet til 70°C i 18 timer. Ytterligere trifluoreddiksyreanhydrid (100D ul) ble tilsatt og oppvarmet i 24 timer. Reaksjonsløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det faste stoffet utgnidd med metanol, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (325 mg, 91% utbytte). En løsning av det tidligere produkt (100 mg, 0,16 mmol) i metylenklorid (3 ml)/ metanol (1 ml)/ heksametylfosforamid (500 uL) ble tilsatt cesiumkarbonat (212 mg, 0,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. og acetaldehyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer. Ytterligere cesiumkarbonat og acetaldehyd ble tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med vann og saltvann og renset ved "flash" kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/metylenklorid (10%), hvilket ga produktet (45 mg, 43% utbytte). Produktet (45 mg) ble oppløst i metylenklorid (4 ml) og etantiol fulgt av trifluoreddiksyreanhydrid ble tilsatt ved 0°C. Etter 1,5 timer ble reaksjonsløsningsmidlet fjernet i vakuum og materialet renset ved "flash" kromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol/etylacetat (10%), hvilket ga produktet (11 mg, 37% utbytte). MS (ESI): m/e 443 (M+l)<+>.

Eksempel 160. Til tritrifluoracetat (27 mg) fremstilt ved anvendelse av generell metode C ble satt 1 ml 2-metoksyetanol og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i et lukket rør i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, produktet utgnidd med eter, oppsamlet og tørket,<t>ø NMR (400MHz, DMSO) 8 8,38(1H, s), 7,89 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,47(1H, d), 6,90(1H, s), 6,81(1H, d), 4,98(2H,m), 4,79(1H, s), 4,67(3H, m), 3,96(6H, m), 3,82((2H, m), 3,62 (2H, m), 3,50(3H, m), 3,10(2H, m), 2,79(2H, m) MS m/e 487 (M+l)<+>

Eksempel 161. Til amino-metyl-mellomprodukt XE CEP7668 (30 mg, 0,066 mmol) i THF (1 ml) ble satt TEA (9 ul, 0,066 mmol), fulgt av benzylklorformiat (9ul, 0,066 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Ytterligere TEA og benzylklorformiat ble tilsatt under oppvarmning til 50°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, oppløst i etylacetat, vasket med natriumbikarbonat, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet inndampet. Produktet ble renset ved preparativ TLC ved anvendelse av 2% metanol/metylenklorid. Produktet ble oppsamlet og tørket ved 80°C natten over. MS m/e=590 (m+l)<+>.

Eksempel 162. Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av den generelle prosedyre i Eksempel 161 ved å starte med 3-aminometyl-N-etanol-mellomprodukt XHI MS m/e 540 (m+l)<+>.

Eksempel 163. Denne forbindelsen ble fremstilt fra XII-mellomprodukt og etyl-isocyanato-acetat. MS m/e 513 (m+l)<+>.

Eksempel 164. Fenol-mellomprodukt X CEP 7143 (15 mg, 0,037 mmol), brometyletyleter (66 mg., 0,57 mmol) (tilsatt i 3 porsjoner), aceton (7 ml) og 10N natriumhydroksid (4 ml.) ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Acetonet ble inndampet og løsningen surgjort til pH 3. Det faste stoffet ble oppsamlet, utgnidd med heksan og deretter ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble inndampet, hvilket ga produktet (0,004 g.) (23%) MS m/e 471 (M+l); tø-NMR (DMSO-de) 11,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, 1H),7,47 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,30 (d, 6H), 1,23 (t,3H).

Eksempel 165. En blanding av mellomprodukt X (16,5 mg, 0,041 mmol) og cesiumkarbonat (88 mg, 1,1 ekv) i 2,0 ml CH3CN ble tilsatt cyklopentyl-bromid (8,0 ul, 2,0 ekv.) under N2. Etter omrøring ved 70°C i 24 timer ble blandingen fortynnet med CH2CI2og filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ved preparativ TLC plate med CH2Cl2/MeOH ga produktet. MS m/e 533 (M+l).

Eksempel 166. Fremstilt ved hydrogenering av Eksempel 1C i DMF ved anvendelse av Pd(OH)2og en dråpe HC1. MS m/e 443 (M+l)

Eksempel 1C. En suspensjon av natriumhydrid (2,44 mg, 1,22 ekv.) i 0,5 ml THF ble omrørt under N2mens fenol-mellomprodukt X (3-hydroksy-lO-isopropoksy-12,13-dihydro-6H,7H,14H-neftyl(3,4-a)pyrrolo(3,3-a)pyrrolo(3,4-c)karbazol-7(7H)on)

(20,6 mg, 0,05 mmol) i 2,0 ml THF:DMF (1:1) ble tilsatt dråpevis. Etter 10 minutters omrøring ble 2-brompyrimidin (8,9 mg, 1,12 ekv.) i 0,5 ml THF tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 14 timer. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med CføCh/MeOH, filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensning ble oppnådd ved preparativ TLC plate med C^Ch/MeOH (9:1), hvilket ga produktet (4,0 mg, 17%) (MS: 477 m/z (M+H)+).

Generelle metoder for syntese av Eksempler 167-191.

Metode A: En blanding av hydroksyl-mellomprodukt (0,2 mmol), kaliumjodid (3,3 mg, 0,1 ekv.), jV-tetrabutylammoniumbromid (0,1 ekv), cesiumhydroksid-hydrat (3 ekv) og 20 mg 4Å sikter i 2,0 ml CH3CN ble tilsatt det passende alkylbromid eller -jodid under N2. Etter at blandingen var omrørt ved 50 °C i 14-72 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH3CN og filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble fortynnet med CH2CI2og vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Rensning ved preparativ TLC plate eller krystallisering med CEhCk/MeOH ga det ønskede produkt.

Metode B: En blanding av hydroksy-mellomprodukt (0,2 mmol) og cesiumkarbonat (3 ekv) i 2,0 ml CH3CN ble tilsatt det passende alkylbromid eller -jodid under N2. Etter at blandingen var omrørt ved 50-80°C i 14-72 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH3CN og filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble fortynnet med CH2CI2og vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Rensning ved preparativ TLC-plate eller krystallisering med CH2Cl2/MeOH ga det ønskede produkt.

Metode C: En blanding av hydroksyl-mellomprodukt (0,1 mmol), natriumhydroksid (1,5 ekv.) og iV-tetrabutylammoniumbromid (0,1 ekv) i 0,5 ml CH2CI2og 0,5 ml vann ble tilsatt det passende alkylbromid under N2. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 14-72 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Rensning ved preparativ TLC-plate med CEbCh/MeOH eller krystallisering ga det ønskede produkt.

Eksempel 167. En blanding av mellomprodukt-fenol XV (19,5 mg, 0,05 mmol), kaliumkarbonat (34,6 mg, 5 ekv.) og kaliumjodid (8,7 mg, 1,05 ekv) i 1,5 ml aceton og 0,25 ml DMF ble tilsatt benzyl-2-brometyleter (8,3 uL, 1,05 ekv.) under N2. Etter at blandingen var omrørt ved tilbakeløp i 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og vasket med vann, mettet NaCl-løsning og tørket over magnesiumsulfat. Rensning ved prep. TLC-plate med 5% av MeOH/CEbCh ga det ønskede produkt (10 mg, 39%). MS m/e 519 m/z (M+l)+.

Eksempel 168. Produktet ble oppnådd ved først dannelse av forbindelse 1681 ved Metode A, ved anvendelse av fenol XV og cyklopentyl-bromid; 14 timer; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 10%; MS: m/e 453 m/z (M+l)<+>. En blanding av forbindelse 1681 110 (5 mg, 0,01 mmol), 10% Pd(OH)2/C og 0,1 ml kons. HC1 i 1,0 ml EtOH ble hydrogenert under 2,94 kg/cm<2>H2på et Parr-apparat i 24 timer ved romtemperatur. Filtrering og konsentrasjon ga 2,2 mg (27%) av tittelforbindelsen. MS: m/e 451 m/z (M+l)+.

Eksempel 169. Metode C fra fenol-XV og epibromhydrin; 22 timer, preparativ TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 30%; MS: m/e 463 m/z (M+Na)<+>.

Eksempel 170. Metode C; fenol-XV og l-brom-2-(2-metoksyetoksy)etan, 14 timer; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 11%; MS: 509 m/z (M+Na)<+>.

Eksempel 171. Metode B; fenol-XV og 2-(2-brometyl)-l,3-dioksan, 14 timer tilbakeløp; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 54%; MS: 521 m/z (M+l)<+>.

Eksempel 172. Metode A; fenol-XV og (brommetyl)cyklopropan, 14 timer; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 17%; MS: m/e 439 m/z (M+l)<+>.

Eksempel 173. Metode A; fenol-XV og 2-brommetyl-l,3-dioksolan; 64 timer; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 15%; MS: 471 m/z (M+l)<+>.

Eksempel 174. Metode B; fenol-XV og iV-(3-brompropyl)ftalimid; 48 timer ved 80°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 17%; MS: m/e 494 m/z (M+Na)<+>.

Eksempel 175. Metode B; fenol-XV og etyl-2-brompropionat; 14 timer ved 80°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 9%; MS: m/e 507 m/z (M+Na)<+>.

Eksempel 176. Metode A; fenol-XV og metyl-4-klor-3-metoksy-(E)-2-butenoat; 40 timer ved 80°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 21%; MS: m/e 535 m/z (M+Na)<+>.

Eksempel 177. Metode A; fenol-XV og 1-brompinacolon; 14 timer ved 60°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte 29%; MS: m/e 505 m/z (M+Na)<+>.

Eksempel 178. Metode A; 20 timer ved 50°C; prep. TLC (10% MeOH i CH2CI2); utbytte (5%); MS: 449 m/z (M+Na)<+>.

Eksempel 179. Metode B. (38%) MS m/e 471 (M+l); tø-NMR (DMSO-de) 8,37 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75 (d 1H), 4,97 (t, 1H), 4,77 (d, 4H), 4,60 (t, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,45 (s, 2H),l,21(t,3H).

Eksempel 180. Metode B (19%) MS m/e 476 (M+l); tø-NMR (DMSO-de) 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,75 (s,2H), 4,62 (m,2H).

Eksempel 181. Metode B (43%) MS m/e 443 (M+l); tø-NMR (DMSO-de) 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, 1 time), 7,83 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,77 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,73 (s,2H).

Eksempel 182. Metode B (63%) M S m/e 452 (M+l); tø-NMR (DMSO-de) 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 4,75 (s,2H), 4,60 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,02 (m, 2H).

Eksempel 183. Metode B (72%) M S m/e 480 (M+l); tø-NMR (DMSO-de) 8,35 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 4,96 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,60 (s,2H), 4,00 (t,2H), 3,77 (d, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,73 (t, 3H), 1,52 (m, 8H),

Eksempel 184. Metode B (67%) MS m/e 456 (M+l);<1>H-NMR (DMSO-de) 8,35 (s,lH), 7,91 (d,lH), 7,83 (d,lH), 7,64 (d,lH), 7,46 (t,lH), 7,24 (t,lH), 6,87 (s,lH), 6,75 (d,lH), 4,96 (t,lH), 4,75 (s,2H), 4,60 (t,2H),4,10 (s,2H), 3,78 (m,2H), 3,70 (s,2H), 3,00 (m,2H), 2,70 (m,2H), 1,11 (T,3 timer).

Eksempel 185. Metode B (88%) M S m/e 466 (M+l); tø-NMR (DMSO-de) 8,35 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,54 ), (t, 2H), 1,73 (m, 6H).

Eksempel 186. Metode B. MS m/e 516 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,56 (t, 4H), 1,42 (m, 6H).

Eksempel 187. Metode B. MS m/e 438 (M+l).

Eksempel 188. Denne forbindelsen ble dannet fra Eksempel 185B, etanol og gassformig hydrogenklorid (85%) MS m/e 512 (M+1);'H-NMR (DMSO-de) 8,35 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H),7,46 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,77 (m, 6H), 1,33 (t, 3H).

Eksempel 189. Eksempel 188 ble tilbakeløpskokt i etanol og konsentrert saltsyre i 18 timer. Løsningen ble gjort basisk med natriumhydroksid til pH 10 og tilbakeløpskokt 4 timer. Løsningen ble surgjort for å felle ut produktet. MS m/e 485 (M+l); tø-NMR (DMSO-de) 12,00 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 4,96 (t, 1H), 4,75(s, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,73(m, 2H), 2,23 (m, 4H), l,71(m, 8H).

Eksempel 190. Produktet ble oppnådd fra omsetning av Eksempel 186 med etanol og gassformig hydrogenklorid (45%) MS m/e 512 (M+l); 'H-NMR (DMSO-de) 8,37 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,99 (t, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,02 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,38 (m, 8H).

Syntese av mellomprodukt-fenol-XVII CEP 5108: Til aluminiumtriklorid (1,2 g, 9 mmol) i 12 ml vannfri dikloretan ble satt 2 ml etantiol fulgt av metoksy-derivat CEP 3371 (500 mg, 1,47 mmol). Blandingen ble omrørt ved 50°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og omrørt med 10 ml IN saltsyre i tretti minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og ble tørket i vakuum, hvilket ga 483 mg (kvantitativt) av et grått, fast stoff, fenolen. NMR (de-DMSO): 11,8 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,2 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,08 (s, 2H). MS (ES +): 327 (M+l).

Eksempel 191 og Eksempel 192. Fenol-mellomprodukt XVII (25 mg, 79 umol), kaliumkarbonat (17 mg, 123 umol) og etylbromacetat (17 uL, 155 umol) ble samlet i 10 ml tørr aceton. En dråpe av N,N-dimetylformamid ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i tre dager. HPLC-analyse viste tilstedeværelse av to produkter. De to produkter ble separert ved anvendelse av revers fase C8 høyytelse væskekromatografi (1:1 acetonitril:vann med 0,1% trifluoreddiksyre). Det første produkt eluert ble identifisert som mono-addukt Eksempel 191B. 2 mg. NMR (d6-DMSO): 11,7 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,25-7,3 (m, 2H), 7,0 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,15 (s, 2H), 1,20 (t, 3H). MS(ES+): 435 (M + Na). Retensjonstid: 13,03 min (gradient-eluering 10%-95% acetonitril:vann (0,1% trifluoreddiksyre) ved 1,6 ml/min på en Zorbax RX-C8 4,6 x 150mm kolonne). Det andre produkt eluert ble identifisert som bis-addukt Eksempel 192B. NMR (de-DMSO): 8,3 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,20 (br s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 5,6 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,75 (q, 2H), 1,2 (m, 6H). 2 mg. MS(ES+): 521(M + Na).

Eksempel 193. Fremstilt ved metoden beskrevet for Eksempel 192 fra bromacetonitril: NMR (de-DMSO): 11,85 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,1 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,18 (s, 2H). MS (ES +): 366 (M+l).

Eksempel 194. Eksempel 192 (10 mg, 24 umol) i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med litiumborhydrid (0,5 ml av en 2,0 M løsning i tetrahydrofuran, 1,0 mmol) og oppvarmet ved 40°C i 72 timer. 1 ml vann ble deretter tilsatt og løsningen ble konsentrert. Det rå faste stoffet ble tatt opp i 1 ml DMF og konsentrert på 600 mg silika. Silika ble påført på toppen av et sjikt av silika og medium trykk væskekromatografi ble utført under eluering med 4% metanol: diklormetan, hvilket ga 3,0 mg av et gyldenbrunt fast stoff. NMR (de-DMSO): 11,8 (s, 1H), 9,2 (d, 1H), 8,45

(s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (t, 1H). MS (ES +): 371 (M+l).

Eksempel 195. Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden beskrevet for Eksempel 194 fra Eksempel 193: NMR (de-DMSO): 9,3 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,7 (br s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,06 (br s, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,52 (overlappende s, 2H). MS(ES+): 415 (M+l).

Eksempel 196. O-allyl-mellomprodukt ble fremstilt ved anvendelse av allylbromid som beskrevet for Eksempel 194: NMR (de-DMSO): 11,8 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,4 (dd, 1H), 5,3 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,7 (d, 2H), 4,18 (s, 2H). MS (ES+): 367 (M+l). Mellomprodukt O-allyl (20 mg, 55 umol), osmium-tetroksid (0,1 ml av en 25 mg/ml løsning i karbontetraklorid), N-metylmorfolin-N-oksid (50 mg) ble samlet i 10 ml tetrahydrofuran til hvilket ble satt 0,1 ml vann. Blandingen ble omrørt i mørke i 48 timer. Blandingen ble konsentrert på 0,6 g silika og påført på et sjikt av silika. Medium trykk væskekromatografi under eluering med 5% metanol :diklormetan ga 23 mg av et gult fast stoff. NMR (de DMSO): 11,8 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,70 (dd, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,7-3,95 (m, 4H). MS (ES+): 401 (M+l).

Eksempel 197. Eksempel 194 (63 mg, 153 umol), dimetylamin (3 ml av en 40% løsning i vann) og ammoniumklorid (100 mg) ble samlet i N,N-dimetylformamid og omrørt ved omgivelsestemperatur i et lukket rør i 5 d. Løsningen ble konsentrert på 0,6 g silika og påført på et sjikt av silika. Medium trykk væskekromatografi ved anvendelse av en gradient fra 5-10% metanol:diklormetan ga 60 mg av et oransje, fast stoff. NMR (de-DMSO): 11,80 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,2-7,28 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,83 (s,3H). MS(ES+): m/e 434 (M + Na).

Eksempel 198. Epoksidet (42 mg, 0,11 mmol), dimetylamin (3 ml av en 40% løsning i vann) og ammoniumklorid (100 mg) ble samlet i 10 ml N,N-dimetylformamid og omrørt i et lukket rør i 16 timer. Blandingen ble konsentrert på 700 mg silika og påført på et sjikt av silika. Medium trykk væskekromatografi ved anvendelse av en gradient av 15-25% metanol:diklormetan ga omtrent 5 mg av det polare produkt ønsket. NMR (de-DMSO): 12,1 (br s, 1H), 9,55 (d, 1H), 8,45-8,52 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,35-7,5 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,15-4,35 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,55 (s, 6H), 2,50 (m, 1H). MS (ES+): m/e 428 (M+l).

Eksempel 199. Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme prosedyre som Eksempel 198 ved anvendelse av morfolin: MS (ES+): m/e 470 (M+l).

Nytte

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige, bl.a. som terapeutiske midler. Spesielt er forbindelsene anvendelige for kinase-hemning, så som for eksempel trk, VEGFR, PDGFR, PKC, MLK, DLK, Tie-2, FLT-3 og CDK1-6. Forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser forbedrede farmasøytiske egenskaper over de beskrevet på området og forbedrede farmakokinetiske egenskaper hos pattedyr. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser forbedrede farmasøytiske egenskaper over de beskrevet på området, omfattende øket MLK og DLK dual hemningsaktivitet eller øket VEGFR og Tie-2 dual hemningsaktivitet, sammen med forbedrede farmakokinetiske egenskaper hos pattedyr.

I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling eller forhindring av sykdommer og lidelser, så som de beskrevet her, som omfatter administrering til et individ med behov for slik behandling eller forebygging, av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for å hemme trk kinase-aktivitet som omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i effektiv hemning. Spesielt er hemning av trk nyttig ved for eksempel sykdommer i prostata så som prostatakreft og godartet prostata-hyperplasi, så vel som for behandling av inflammasjon, så som nevrologisk inflammasjon og kronisk artritt inflammasjon. I en foretrukket utførelsesform, er trk kinase-reseptor trk A.

Majoriteten av kreft har et absolutt krav for angiogenese, prosessen ved hvilken nye blodkar blir dannet. Det kraftigste angiogene cytokin er vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF) og det er vesentlig forskning angående utvikling av VEGF/VEGF reseptor- (VEGFR) antagonister. Reseptor-tyrosinkinase- (RTK) inhibitorer kan ha bredspektret antitumor-aktivitet hos pasienter med fremskreden tidligere behandlet bryst- og kolorektalt karsinom og Kaposi's sarkom. Potensielt kan disse midler spille en rolle ved behandling av både tidlig (adjuvant) og fremskreden kreft. Betydningen av angiogenese for progressiv vekst og levedyktighet av faste tumorer er veletablert. Fremkomne data indikerer involvering av angiogenese også i patofysiologien til hematologiske ondartede sykdommer. Nylig har forfattere rapportert øket angiogenese i benmargen til pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) og normalisering av benmarg-mikrokar-densitet når pasienter oppnådde fullstendig remisjon (CR) etter induksjon av kjemoterapi. Tumor-angiogenese avhenger av ekspresjon av spesifikke mediatorer som initierer en kaskade av hendelser som fører til dannelse av nye mikrokar. Blant disse spiller VEGF (vaskulær endotel-vekstfaktor), FGF (fibroblast-vekstfaktor) en sentral rolle ved induksjon av neovaskularisering i faste tumorer. Disse cytokiner stimulerer migrering og proliferasjon av endotel-celler og fremkaller angiogenese in vivo. Nyere data indikerer en viktig rolle for disse mediatorer også ved hematologiske ondartede sykdommer. Isolerte AML-utbrudd overuttrykker VEGF og VEGF reseptor 2. Således kan VEGF/VEGFR-2-banen fremme veksten av leukemiske utbrudd på en autokrin og parakrin måte. Derfor kan neovaskularisering og angiogene mediatorer/reseptorer være lovende mål for anti-angiogene og anti-leukemiske behandlingsstrategier. Således, i andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling eller forhindring av angiogene lidelser hvor VEGFR kinaseaktivitet bidrar til patologiske tilstander, idet metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at vaskulær endotel-vekstfaktor-reseptor blir bragt i kontakt med en effektiv hemmende mengde av forbindelsen. Hemning av VEGFR er nyttig ved for eksempel angiogene lidelser så som kreft med faste tumorer, endometriose, makuladegenerasjon, retinopati, diabetisk retinopati, psoriasis, hemangioblastom, så vel som andre okulære sykdommer og kreft.

FLT3, et medlem av reseptor-tyrosinkinase (RTK) klasse Ul, er preferensielt uttrykt på overflaten av en høy andel av akutt myeloide leukemi- (AML) og B-linje akutt lymfocytisk leukemi- (ALL) celler i tillegg til hematopoetiske stamceller, hjerne, placenta og lever. En interaksjon av FLT3 og dens ligand er vist å spille en viktig rolle for overlevelse, proliferasjon og differensiering av ikke bare normale hematopoetiske celler, men også leukemiceller. Mutasjoner av FLT3-genet ble først rapportert som en indre tandemduplikasjon (ITD) av den juxtamembran- (JM) domene-kodende sekvensen, deretter som en missense mutasjon av D835 innen et kinase-domene. ITD-og D835-mutasjoner er i det vesentlige funnet i AML og deres hyppighet er henholdsvis omtrent 20 og 6% av voksne med AML. Således er mutasjon av FLT3-genet hittil den hyppigste genetiske endring rapportert å medvirke i AML. Mange stor-skala undersøkelser av veldokumenterte pasienter publisert hittil har demonstrert at ITD-mutasjon er sterkt forbundet med leukocytose og en dårlig prognose. En inhibitor-forbindelse av FLT3-tyrosinkinase har anvendelse ved behandling av leukemi. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en metode for behandling av lidelserkarakterisert vedmottagelighet for FLT3-hemning, idet metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i hemning av FLT3.

Blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF) var én av de første polypeptid-vekstfaktorer identifisert som signaliserer gjennom en celleoverflate tyrosinkinase-reseptor (PDGF-R) for å stimulere forskjellige cellulære funksjoner omfattende vekst, proliferasjon og differensiering. Siden da er mange relaterte gener identifisert som utgjør en familie av ligander (primært PDGF A og B) og deres kognate reseptorer (PDGF-R alfa og beta). Hittil er PDGF-ekspresjon vist i flere forskjellige faste tumorer, fra glioblastomer til prostata-karsinomer. I disse forskjellige tumortyper kan den biologiske rollen til PDGF-signalisering variere fra autokrin stimulering av kreftcellevekst til mer subtile parakrine interaksjoner som involverer tilstøtende stroma og til og med angiogenese. Således, i ytterligere utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling eller forhindring av lidelser hvor PDGFR-aktivitet bidrar til patologiske tilstander, idet metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at blodplateavledet vekstfaktor-reseptor blir bragt i kontakt med en effektiv hemmende mengde av forbindelsen. Hemning av PDGFR er nyttig for eksempel ved forskjellige former for neoplasi, revmatoid artritt, kronisk artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, sykdommer med kardiovaskulære resultater, så som aterosklerose, restenose, post-angioplasti restenose og lignende.

I ytterligere utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling eller forhindring av lidelser hvor MLK-aktivitet bidrar til patologiske tilstander, så som de listet opp ovenfor, hvor metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at MLK-reseptor blir bragt i kontakt med en effektiv hemmende mengde av forbindelsen. Hemning av MLK er nyttig, for eksempel ved typer av kreft hvor MLK spiller en patologisk rolle så vel som i nevrologiske lidelser.

I enda andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling av lidelserkarakterisert vedavvikende aktivitet til trofisk faktor mottagelige celler, hvor metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at trofisk faktor celle-reseptor blir bragt i kontakt med en effektiv aktivitetsfremkallende mengde av forbindelsen. I visse foretrukne utførelsesformer er aktiviteten til trofisk faktor mottagelige celler ChAT aktivitet.

Fibroblast-vekstfaktor-reseptorer (FGFR) er medlemmer av en familie av polypeptider syntetisert ved en rekke celletyper under prosessene ved embryonisk utvikling og i voksent vev. FGFR er detektert i normale og ondartede celler og er involvert i biologiske hendelser som omfatter mitogen og angiogen aktivitet med påfølgende viktig rolle i celle-differensiering og utvikling. For å aktivere signaltransduksjonsbaner blir FGFR koblet til fibroblast-vekstfaktorer (FGF) og heparan-sulfat- (HS) proteoglykaner for å danne et biologisk fundamentalt ternært kompleks. Basert på disse betraktninger kan inhibitorer i stand til å blokkere signaliseringskaskaden gjennom en direkte interaksjon med FGFR ha antiangiogenese-og påfølgende antitumor-aktivitet. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling av lidelserkarakterisert vedavvikende aktivitet til FGF-mottagelige celler, idet metoden omfatter levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at FGFR blir bragt i kontakt med en effektiv aktivitets-fremkallende mengde av forbindelsen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også ha positive effekter på funksjon og overlevelse av trofisk faktor mottagelige celler ved å fremme overlevelse av neuroner. Med hensyn til overlevelse av et cholinergt neuron, kan for eksempel forbindelsen kan sikre overlevelse av en cholinerg neuronal populasjon med risiko for å dø (på grunn av f.eks. skade, en sykdomstilstand, en degenerativ lidelse eller naturlig progresjon) sammenlignet med en cholinerg neuronal populasjon ikke presentert for en slik forbindelse, hvis den behandlede populasjon har en relativt lenger periode av funksjonalitet enn den ubehandlede populasjon.

En rekke nevrologiske lidelser erkarakterisert vedneuronale celler som er døende, skadet, funksjonelt kompromittert, som gjennomgår axonal degenerasjon, har risiko for å dø, etc. Disse neurodegenerative sykdommer og lidelser omfatter, men er ikke begrenset til, Alzheimer's sykdom; motornevron-lidelser (f.eks. amyotrofisk lateralsklerose); Parkinson's sykdom; cerebrovaskulære lidelser (f.eks. slag, ischemi); Huntington's sykdom; AIDS-demens; epilepsi; multippel sklerose; perifere nevropatier omfattende diabetisk nevropati og kjemoterapi-fremkalt perifer nevropati, AIDS-relatert perifer nevropati; lidelser fremkalt av eksitatoriske aminosyrer; og lidelser forbundet med rystende eller penetrerende skader på hjerne eller ryggmarg.

I andre foretrukne utførelsesformer er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling eller forhindring av multippelt myelom og leukemier omfattende, men ikke begrenset til, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, akutt lymfocytisk leukemi og kronisk lymfocytisk leukemi.

I ytterligere utførelsesformer er foreliggende forbindelser også anvendelige ved behandling av lidelser forbundet med redusert ChAT-aktivitet eller død, skade på ryggmarg-motoneuroner og er også anvendelige ved for eksempel sykdommer forbundet med apoptotisk celledød i det sentrale og perifere nervesystem, immunsystem og ved inflammatoriske sykdommer. ChAT katalyserer syntese av neurotransmitteren acetylcholin og den er betraktet som en enzymatisk markør for et funksjonelt cholinergt neuron. Et funksjonelt neuron er også i stand til overlevelse. Neuron-overlevelse blir undersøkt ved kvantifisering av det spesifikke opptak og enzymatisk omdannelse av et fargestoff (f.eks. calcein AM) av levende neuroner. Forbindelsene beskrevet her kan også være nyttige ved behandling av sykdomstilstander som involverer ondartet celleproliferasjon, så som mange kreft-typer.

Ytterligere utførelsesformer av oppfinnelsen angår anvendelse av hvilken som helst forbindelse beskrevet her og stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, ved behandling og/eller forebygging av hvilken som helst av tilstandene, sykdommene og lidelsene beskrevet ovenfor. Ytterligere utførelsesformer angår anvendelse av forbindelsene beskrevet her og stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, ved fremstilling av et medikament for behandling og/eller forhindring av nevnte tilstander, lidelser og sykdommer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har viktige funksjonelle farmakologiske aktiviteter som er nyttige i en rekke oppsett, omfattende både forskning og terapeutiske områder. For letthet av presentasjon og for ikke å begrense området av anvendelser for hvilke disse forbindelser kan karakteriseres, kan aktivitetene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse generelt beskrives som følger:

A. Hemning av enzymatisk aktivitet

B. Effekt på funksjon og/eller overlevelse av trofisk faktor mottagelige celler

C. Hemning av inflammasjons-assosierte responser

D. Hemning av cellevekst forbundet med hyperproliferative tilstander

E. Hemning av utviklings-programmert motoneuron-død

Hemning av enzymatisk aktivitet kan bestemmes ved anvendelse av for eksempel VEGFR-hemning (f.eks. VEGFR2-hemning), MLK-hemning (f.eks. MLK1-, MLK2- eller MLK3-hemning), PDGFR-kinase-hemning, NGF-stimulert trk-fosforylering, PKC-hemning ellerfrAr-tyrosinkinase hemningsforsøk. Effekt på funksjon og/eller overlevelse av trofisk faktor mottagelige celler, f.eks. celler av en neuronal linje, kan etableres ved anvendelse av hvilket som helst av de følgende forsøk: (1) dyrket ryggmarg cholin-acetyltransferase- ("ChAT") forsøk; (2) dyrket dorsalrot ganglion ("DRG") neuritt-ekstensjonsforsøk; (3) dyrket basal forhjerne neuron ("BFN") ChAT aktivitetsforsøk. Hemning av inflammasjons-assosiert respons kan etableres ved anvendelse av et indolamin-2,3-dioksygenase ("IDO") mRNA-forsøk. Hemning av cellevekst forbundet med hyperproliferative tilstander kan bestemmes ved å måle veksten av cellelinjer av interesse, så som en AT2-linje i tilfellet av prostatakreft. Hemning av utviklingsprogrammert motoneuron-død kan bedømmes in ovo ved anvendelse av embryonisk kylling somatiske motoneuroner, hvilke celler gjennomgår naturlig forekommende død mellom embryoniske dager 6 og 10 og analysering av hemning av slik naturlig forekommende celledød som mediert av forbindelsene beskrevet her.

Hemning av enzymatisk aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved anvendelse av for eksempel de følgende forsøk:

VEGFR-hemningsforsøk

MLK-hemningsforsøk

PKC-aktivitet-hemningsforsøk

trkA tyrosinkinase-aktivitet-hemningsforsøk

Tie-2-hemningsforsøk

CDK1 -6-hemningsforsøk

Hemning av NGF-stimulert trk fosforylering i et helcelle preparat Blodplateavledet vekstfaktor reseptor- (PDGFR) hemningsforsøk

En beskrivelse av forsøk som kan anvendes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor. De er ikke ment og skal ikke betraktes som begrensende for omfanget av beskrivelsen.

Hemning av trkA-tyrosinkinase-aktivitet

Utvalgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for deres evne til å hemme kinaseaktiviteten til baculovirus-uttrykt human trkA cytoplasmatisk domene ved anvendelse av et ELISA-basert forsøk som tidligere beskrevet (Angeles et al., Anal. Biochem. 236: 49-55, 1996). Kort angitt ble 96-brønn mikrotiterplate belagt med substratløsning (rekombinant human fosfolipase C- yl/glutation S-transferase fusjonsprotein (Rotin et al., EMBO J., 11: 559-567, 1992). Hemnings undersøkelser ble utført i 100 ul forsøksblandinger inneholdende 50 mM Hepes, pH 7,4, 40uM ATP, 10 mM MnCh, 0,1% BSA, 2% DMSO og forskjellige konsentrasjoner av inhibitor. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av trkA-kinase og tillatt å løpe i 15 minutter ved 37°C. Et antistoff til fosfotyrosin (UBI) ble deretter tilsatt, fulgt av et sekundært enzym-konjugert antistoff, alkalisk fosfatase-merket geit anti-mus IgG (Bio-Rad). Aktiviteten til det bundede enzym ble målt via et amplifisert deteksjonssystem (Gibco-BRL). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av sigmoidal dose-respons (variabel helling) ligning i GraphPad Prism. Konsentrasjonen som resulterte i 50% hemning av kinase-aktivitet er referert til som "IC50".

Hemning av vaskulær endotel-vekstfaktor-reseptor kinase-aktivitet

Utvalgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt for deres hemmende effekter på kinaseaktiviteten til baculovirus-uttrykt VEGF-reseptor (human flk-1, KDR, VEGFR2) kinasedomene ved anvendelse av metoden beskrevet for trkA kinase ELISA-forsøket beskrevet ovenfor. Kinase-reaksjonsblanding, bestående av 50 mM Hepes, pH 7,4, 40 uM ATP, 10 mM MnCh, 0,1% BSA, 2% DMSO og forskjellige konsentrasjoner av inhibitor, ble overført til PLC-y/GST-belagte plater. VEGFR-kinase ble tilsatt og reaksjonen fikk løpe i 15 min. ved 37°C. Deteksjon av fosforylert produkt ble oppnådd ved tilsetning av anti-fosfotyrosin-antistoff (UBI). Et sekundært enzym-konjugert antistoff ble levert for å oppfange antistoff-fosforylert PLC-y/GST-kompleks. Aktiviteten til det bundete enzym ble målt via et amplifisert deteksjonssystem (Gibco-BRL). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av sigmoidal dose-respons (variabel helling) ligning i GraphPad Prism.

Hemning av blandet linje kinase-l-aktivitet

Kinaseaktiviteten til MLK1 ble bedømt ved anvendelse av Millipore Multiscreen TCA "i-plate" format som beskrevet for proteinkinase C (Pitt & Lee, J. Biomol. Screening, V. 47-51, 1996). Kort angitt, inneholdt hver 50-ul forsøksblanding 20 mM Hepes, pH 7,0, 1 mM EGTA, 10 mM MgCb, 1 mM DTT, 25 mM p-glycerofosfat, 60 uM ATP, 0,25 uCi [y-<32>P]ATP, 0,1% BSA, 500 ug/ml myelin basisk protein (UBI #13-104), 2% DMSO, 1 uM av testforbindelse og 1 ug/ml baculoviral GST-MLKIkd. Prøver ble inkubert i 15 min ved 37°C. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av iskald 50% TCA og proteinene fikk presipitere i 30 min ved 4°C. Platene ble deretter vasket med iskald 25% TCA. Supermix scintillasjons-cocktail ble tilsatt og platene fikk ekvilibrere i 1-2 timer før telling ved anvendelse av Wallace MicroBeta 1450 PLUS scintillasjonsteller.

Dual leucin-glidelås-bærende kinase-forsøk

Forbindelser ble testet for deres evne til å hemme kinaseaktiviteten til rekombinant baculoviral human DLK, inneholdende kinasedomenet og leucin-glidelås. Aktivitet ble målt i 384-brønn FluorNunc plater (Kat. #460372) ved anvendelse av en tids-bestemt fluorescens-avlesning (PerkinElmer Application Note 1234-968). Plater ble belagt med 30 ul av proteinsubstrat MKK7 (Merritt et al. 1999) i en konsentrasjon på 20 ug/ml i Tris-bufret saltløsning (TBS). Hvert 30 ul forsøk inneholdt 20 mM MOPS (pH 7,2), 15 mM MgCb, 0,1 mM Na3V04, 1 mM DTT, 5 mM EGTA, 25 mM p-glycerofosfat, 0,1% BSA, 100 uM ATP og 2,5% DMSO. Reaksjoner ble startet ved tilsetning av 10 ng/ml GST-IiDLKkd/lz. For IC50bestemmelser ble en 10-punkt doserespons-kurve dannet for hver forbindelse. Plater ble inkubert ved 37°C i 30 minutter og reaksjonene stanset ved tilsetning av 100 mM EDTA. Produkt ble detektert ved anvendelse av Europium-merket anti-fosfotreonin (Wallac#AD0093; fortynnet 1:10000 i 3%BSA/T-TBS). Etter oppfanging natten over ved 4°C, ble 50 ul forsterkningsløsning (Wallac #1244-105) tilsatt og platen forsiktig omrørt i 5 min. Fluorescensen av den resulterende løsningen ble deretter målt ved anvendelse av tids-bestemt fluorescens- (TRF) modus i Multilabel leser (Victor2 Modell # 1420-018 eller Envision Modell # 2100). Hemnings data ble analysert ved anvendelse av GraphPad PRISM. Se også Merritt, S.E., Mata, M., Nihalani, D., Zhu, C, Hu, X. og Holzman, L.B. (1999). Blandet linje kinase DLK anvender MKK7 og ikke MKK4 som substrat. J. Biol. Chem. 274, 10195-10202.

Tie-2 tyrosinkinase-forsøk

Forbindelser ble testet for deres evne til å hemme kinaseaktiviteten til rekombinant baculoviral humant His6-Tie2 cytoplasmatisk domene ved anvendelse av en modifikasjon av ELISA beskrevet for trkA (Angeles et al, 1996). Et 384-brønn plate-format ble anvendt for enkel-punkt screening mens IC50ble utført på 96-brønn plater. For enkel-punkt screening ble hver strekkodet 384-brønn Costar High Binding plate (Kat. # 3703) belagt med 50 ul/brønn av 10 ug/ml substratløsning (rekombinant human GST- PLC-y; Rotin et al, 1992) i Tris-bufret saltløsning (TBS). Tie2-aktivitet ble målt i 50-ul forsøksblandinger inneholdende 50 mM HEPES (pH 7,2), 40 uM ATP, 10 mM MnCh, 2,5% DMSO, 0,05% BSA og 200 ng/ml His6-Tie2CD. For IC50- bestemmelser, ble forsøkene kjørt som beskrevet ovenfor, men i 96-brønn Costar High Binding plater (Kat. # 3703) og med volumene doblet. En 10-punkt doserespons-kurve ble dannet for hver forbindelse. Kinase-reaksjonen fikk løpe ved 37°C i 20 minutter. Deteksjons-antistoff, NI-Eu anti-fosfotyrosin- (PT66) antistoff (Wallac #AD0041), ble tilsatt med 1:2000 fortynnet i blokkerings-buffer [3% BSA i TBS med 0,05% Tween-20 (TBST)]. Etter én times inkubering ved 37°C ble 50 ul av forsterkningsløsning (Wallac #1244-105) tilsatt og platen ble forsiktig omrørt. Fluorescensen av den resulterende løsningen ble deretter målt ved anvendelse av tids-bestemt fluorescens (TRF) modus i Multilabel leser (Victor2 Modell # 1420-018 eller Envision Modell # 2100). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av ActivityBase og ICso-kurver ble dannet ved anvendelse av XLFit. De siterte referanser er som følger: 1. Angeles, T. S., Steffler, C, Bartlett, B. A, Hudkins, R. L., Stephens, R. M., Kaplan, D. R. og Dionne, C. A. (1996) Enzyme-linked immunosorbent assay for trkA tyrosine kinase activity. Anal. Biochem. 236, 49-55. 2. Rotin, D., Margolis, B., Mohammadi, M., Daly, R.J., Daum, G., Li, N.,

Fischer, E.H, Burgess, W.H., Ullrich, A., Schlessinger, J. (1992) SH2 domains prevent tyrosine dephosphorylation of the EGF receptor: identification of Tyr992 as the high-affinity binding site for SH2 domains of phospholipase C-y. EMBOJ. 11, 559-567.

Dose og formulering

For terapeutiske formål kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved hvilken som helst metode som resulterer i kontakt av det aktive midlet med midlets virkningssted i kroppen til individet. Forbindelsene kan administreres ved hvilke som helst konvensjonelle metoder tilgjengelige for anvendelse sammen med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler, så som for eksempel smertestillende midler. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis administrert i terapeutisk effektive mengder for behandling av sykdommene og lidelsene beskrevet her til et individ med behov for dette.

En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av behandlende diagnostiker, som fagmann på området, ved anvendelse av konvensjonelle teknikker. Den effektive dosen vil variere avhengig av flere faktorer, omfattende typen og graden av progresjon av sykdommen eller lidelsen, den totale helsestatus til den spesielle pasienten, den relative biologiske effektivitet av forbindelsen valgt, formulering av det aktive midlet med passende tilsetningsmidler og administreringsveien. Typisk blir forbindelsene administrert i lavere dosenivåer, med en gradvis økning inntil den ønskede effekt er oppnådd.

Typiske doseområder er fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, med en foretrukket dose på ca. 0,01 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket daglig dose for voksne mennesker omfatter ca. 25, 50, 100 og 200 mg og en ekvivalent dose hos et menneskebarn. Forbindelsene kan administreres i én eller flere enhetsdoseformer. Enhetsdose er i området fra ca. 1 til ca. 500 mg administrert én til fire ganger pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 10 mg til ca. 300 mg, to ganger pr. dag. Ved en alternativ metode for å beskrive en effektiv dose, er en oral enhetsdose én som er nødvendig for å oppnå et blodserumnivå på ca. 0,05 til 20 ug/ml hos et individ og fortrinnsvis ca. 1 til 20 ug/ml.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i farmasøytiske preparater ved blanding med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler. Tilsetningsmidlene blir valgt på basis av den valgte administreringsvei og standard farmasøytisk praksis, som beskrevet i for eksempel Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 20. ed.; Gennaro, A. R, Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Preparatene kan formuleres for å kontrollere og/eller forsinke frigjøring av det (de) aktive midlet (midlene), som i formuleringer med rask oppløsning, modifisert frigjøring eller forlenget frigjøring. Slike preparater med kontrollert frigjøring eller forlenget frigjøring kan anvende, for eksempel biokompatible, bionedbrytbare laktid-polymerer, laktid/glykolid-kopolymerer, polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer eller andre faste eller halvfaste polymer-matrikser kjent på området.

Preparatene kan fremstilles for administrering ved orale metoder; parenterale metoder, omfattende intravenøse, intramuskulære og subkutane ruter; topiske eller transdermale metoder; transmukosale metoder, omfattende rektale, vaginale, sublinguale og buckale ruter; oftalmiske metoder; eller inhaleringsmetoder. Fortrinnsvis blir preparatene fremstilt for oral administrering, spesielt i form av tabletter, kapsler eller siruper; for parenteral administrering, spesielt i form av flytende løsninger, suspensjoner eller emulsjoner; for intranasal administrering, spesielt i form av pulvere, nesedråper eller aerosol-preparater; eller for topisk administrering, så som kremer, salver, løsninger, suspensjoner aerosol-preparater, pulvere og lignende.

For oral administrering kan tabletter, piller, pulvere, kapsler, trocher og lignende inneholde én eller flere av de følgende: fortynningsmidler eller fyllmidler så som stivelse eller cellulose; bindemidler så som mikrokrystallinsk cellulose, gelatiner eller polyvinylpyrrolidoner; desintegreringsmidler så som stivelse eller cellulosederivater; glattemidler så som talk eller magnesiumstearat; flytfremmende midler så som kolloidal silisiumdioksid; søtningsmidler så som sukrose eller sakkarin; eller smaksgivende midler så som peppermynte- eller kirsebær-smak. Kapsler kan inneholde hvilke som helst av de ovenfor opplistede tilsetningsmidler og kan i tillegg inneholde en halvfast eller flytende bærer, så som en polyetylenglykol. De faste orale doseformer kan ha belegg av sukker, skjellakk eller enteriske midler. Flytende preparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer, etc. eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som overflateaktive midler, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, fortynningsmidler, søtnings- og smaksgivende midler, fargemidler og konserveringsmidler.

Preparatene kan også administreres parenteralt. De farmasøytiske formene akseptable for injiserbar anvendelse omfatter for eksempel sterile vandige løsninger eller suspensjoner. Vandige bærere omfatter blandinger av alkoholer og vann, bufrede medier og lignende. Ikke-vandige løsningsmidler omfatter alkoholer og glykoler, så som etanol og polyetylenglykoler; oljer, så som vegetabilske oljer; fettsyrer og fettsyreestere og lignende. Andre komponenter kan tilsettes, omfattende overflateaktive midler; så som hydroksypropylcellulose; isotoniske midler, så som natriumklorid; væske- og næringsmiddel-påfyllere; elektrolytt-påfyllere; midler som kontrollerer frigjøring av de aktive forbindelser, så som aluminium-monostearat og forskjellige kopolymerer; antibakterielle midler, så som klorbutanol eller fenol; buffere og lignende. De parenterale preparater kan innelukkes i ampuller, éngangssprøyter eller multippel-dose medisinglass. Andre potensielt anvendelige parenterale leveringssystemer for de aktive forbindelser omfatter etylen-vinylacetat-kopolymer-partikler, osmotiske pumper, implanterbare infusjonssystemer og liposomer.

Andre mulige administreringsmetoder omfatter formuleringer for inhalering, som omfatter slike metoder som tørt pulver, aerosol eller dråper. De kan være vandige løsninger inneholdende for eksempel polyoksyetylen-9-lauryleter, glykocholat og deoksycholat eller oljeaktige løsninger for administrering i form av nesedråper eller som en gel som skal påføres intranasalt. Formuleringer for topisk anvendelse er i form av en salve, krem eller gel. Typisk omfatter disse former en bærer, så som petrolatum, lanolin, stearylalkohol, polyetylenglykoler eller deres kombinasjoner og enten et emulgeringsmiddel, så som natriumlaurylsulfat eller et geldannende middel, så som tragant. Formuleringer egnet for transdermal administrering kan presenteres som adskilte plastere, som i et reservoir- eller mikroreservoir-system, adhesivt diffusjons-kontrollert system eller et matriks dispersjons-type system. Formuleringer for buckal administrering omfatter for eksempel sugetabletter eller pastiller og kan også omfatte en smakstilsatt base, så som sukrose eller akasie og andre tilsetningsmidler så som glykocholat. Formuleringer egnet for rektal administrering er fortrinnsvis presentert som enhetsdose-suppositorier, med en faststoff-basert bærer, så som kakaosmør og kan omfatte et salicylat.

Som fagfolk på området vil forstå er en rekke modifikasjoner og variasjoner av foreliggende oppfinnelse mulige i lys av beskrivelsen ovenfor. Det skal derfor forstås at innenfor omfanget av de følgende krav kan oppfinnelsen utføres på annen måte enn som spesifikt beskrevet her og omfanget av oppfinnelsen skal omfatte alle slike variasjoner.

Claims

1. Kondensert pyrrolokarabazolforbindelse med formel II:

eller en stereoisomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: ring A sammen med karbonatomene som den er tilknyttet er en fenylenring hvor fra 1 til 3 karbonatomer kan erstattes av nitrogenatomer; R <1> er H eller eventuelt substituert alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R2 er valgt fra H, C(=0)R <2a> , C(=0)NR2CR2 d, S02R<2b> , C02R<2b> , eventuelt substituert Ci-8 alkyl, eventuelt substituert C2 -8 alkenyl, eventuelt substituert C2 -8 alkynyl, eventuelt substituert C3 -10 cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <2a> er valgt fra eventuelt substituert C1 -8 alkyl, eventuelt substituert C6 -12 aryl, OR <2b> , NR2 cR2<d> , (CH2 )PNR2 cR 2d og 0(CH2 )PNR2 cR 2d, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <2b> er valgt fra H og eventuelt substituert C1 -8 alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <2c> og R <2d> er hver uavhengig valgt fra H og eventuelt substituert C1 -8 alkyl eller danner, sammen med nitrogenet som de er bundet til, en eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; minst én av R <3> , R <4> ,R 5 og R <6> er valgt fra gruppen bestående av OR <14>; C(=0 )R <22>; CH=NR <26> ; NR <11> C(= 0)R 2 <0> ; NR <n> C(=0)OR <15>; OC(=0)R <20>; OC(=0)NR <11>R20; 0-(Ci-8 alkylen)-R2 <4>; Z^Ci-s alkylen)-R2 <3> , hvor Z <1> er valgt fra C02 , 02 C, C(=0), NR <n> C(=0) og NR <n> C(=0)0; og (Ci -8 alkylen)-Z <2-> (Ci-8 alkylen)-R <23> , hvor Z <2> er valgt fra O, S(0)y, C(=0)NR11 , NR <n> C(=0), NR <11> C(=0)NR <11> , OC(=0)NR11 og NR <n> C(=0)0, hvor nevnte alkylengrupper eventuelt er substituert med én til tre R <10> grupper; de andre R <3> , R <4> , R <5> og R <6> grupper kan uavhengig være valgt fra gruppen bestående av H, R <10> , eventuelt substituert Ci -8 alkyl, eventuelt substituert C2 -8 alkenyl og eventuelt substituert C2 -8 alkynyl, hvor nevnte eventuelle substitutents er én til tre R <10> grupper; Q er -CH2 -CH2 -; R <10> er valgt fra Ci -8 alkyl, G-io cykloalkyl, C3 -10 spirocykloalkyl, C6 -12 aryl, heteroaryl , heterocykloalkyl , G-10 arylalkoksy, F, Cl, Br, I, CN, CF3 , NR27AR27B NO2, OR25 OCF3 , =0, =NR <25> , =N-OR <25> , =N-N(R <25> )2 , OC(=0)NHR11, 0-Si(R16)4, O-tetrahydropyranyl, etylenoksid, NR <16> C(=0)R 25 ,NR 16C 02 R <25> ,NR16C (=0)NR27AR 27B, NHC(=NH)NH2 , NR <16> S(0)2 R <25> , S(0)yR25, CO2 R <25> , C(=0)NR <2>7 AR27B , C(=0)R <25> , CH2 OR <25> , (CH2 )P OR <25> , CH = NNR27AR27B, CH = NOR25, CH = NR25, CH = NNHCH(N=NH)NH2, S(=0)2 NR27AR27B ,P (=0)(OR25)2 , OR <13> og et monosakkarid hvor hver hydroksylgruppe i monosakkaridet uavhengig er enten usubstituert eller er erstattet med H, G-s alkyl, G-s alkylkarbonyloksy eller G-s alkoksy; R <11> er valgt fra H og eventuelt substituert G-s alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <12> er valgt fra eventuelt substituert G-s alkyl, eventuelt substituert C6 -12 aryl og eventuelt substituert heteroaryl. hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <13> er residuet av en aminosyre etter fjerning av hydroksylenheten fra karboksylgruppen derav; R <14> er en substituert heteroaryl, hvor nevnte substituenter er én til tre R <10> grupper; R <15> eventuelt er substituert G-s alkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R<16> er H eller G-8 alkyl; R <17> er valgt fra eventuelt substituert G-s alkyl, eventuelt substituert C6 -12 aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3 -10 cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <18> er valgt fra H, eventuelt substituert G-s alkyl, eventuelt substituert C6 -12 aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3 -10 cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <19> er valgt fra eventuelt substituert C3 -10 cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl og eventuelt substituert heteroaryl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <20> er valgt fra substituert C6 -12 aryl, substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3 -10 cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte substituenter er én til tre R <10> grupper; R <21> er valgt fra substituert G-s alkyl, eventuelt substituert G-s alkenyl, eventuelt substituert G-s alkynyl, substituert C6-12 aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, eventuelt substituert C3-10 cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte substituenter er én til tre R <10> grupper; R <22> er en substituert C6-12 aryl, substituert heteroaryl, hvor nevnte substituenter er én til tre R <10> grupper; R <23> er valgt fra eventuelt substituert G-s alkenyl, eventuelt substituert G-s alkynyl, eventuelt substituert C6 -12 aryl, eventuelt substituert heteroaryl, , eventuelt substituert C3 -10 cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, OR <21> , 0(CH2 )P OR <21> , (CH2 )P OR 21, SR <18> , SOR <17> , SO2 R <18> , CN, N(R <20> )2 , CHOH(CH2 )P N(R11)2 , C(=0)N(R <18> )2 , NR <18> C(=0)R <18> , NR <18> C(=0)N(R <18> )2 , C(=NR <18> )OR <18> , C(R12) = NOR18, NHOR <21> , NR <18> C(=NR <18> )N(R <18> )2 , NHCN, CONR18 0R18 , CO2 R <18> , OCOR <17> , OC(=0)N(R18 )2 , NR <18> C(=0)OR<17> og C(=0 )R <18> , hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R24 er valgt fra eventuelt substituert G-s alkenyl, eventuelt substituert C6-12 aryl, eventuelt substituert heteroaryl,, eventuelt substituert C3-10 cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, CN, OR21 ,0 (CH2 )P OR <21> , (CH2 )P OR <21> , SR <19> , SOR <17> , SO2 R <18> , CHOH(CH2 )pN(R <11> )2 , NR <18> C(=0)R <18> , NR <18> C(=0)N(R <18> )2 , C(=NR <18> )OR18 , NHOR <21> , NR <18> C(=NR <18> )N(R <18> )2 , NHCN, C(=0)N(R <18> )2 , C(=0)NR27AR2<7B> , C(=0)NR nR2<8> , C(=0)NR18O R <1> 8, C(=0)NR <1>1N(R1 1)2 , C( <=> 0)NR n( alkylen)NR27A R27B , CO2R1<8> , OCOR <17> , OC(=0)N(R <18> )2 , NR <1> 8C(=0)OR <17> , C(=0)NR <n>R1 8 og C(=0)R <18> , hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R <25> er H, G-s alkyl, C6 -12 aryl, heteroaryl, C3-10 cykloalkyl eller heterocykloalkyl; R <26> er valgt fra eventuelt substituert C3-10 cykloalkyl og eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er én til tre R <10> grupper; R27 A og R27B er hver uavhengig valgt fra H og G-s alkyl eller danner sammen med nitrogenet som de er bundet til en eventuelt substituert heterocykloalkyl, hvor nevnte eventuelle substituenter er valgt fra G-s alkyl, C6-12 aryl og heteroaryl; R28 er eventuelt substituert arylalkyl, hvor nevnte eventuelle substituent er én til tre R <10> grupper; P er uavhengig valgt fra 1, 2, 3 og 4; og y er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2, hvor heterocykloalkyl angir et mettet eller delvis mettet mono- eller bicyklisk alkylringsystem inneholdende 3 til 10 karbonatomer hvor én eller flere ring-karbonatomer blir erstattet med minst ett heteroatom så som -O-, -N- eller -S-; og hvor heteroaryl angir en arylgruppe inneholdende 5 til 10 ringkarbonatomer hvor ett eller flere karbonatomer blir erstattet med minst ett heteroatom så som - O-, -N- eller -S-.

2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R <2> er H, eventuelt substituert G-s alkyl, eventuelt substituert G-s alkenyl, eventuelt substituert C2 -8 alkynyl eller eventuelt substituert cykloalkyl.

3. Forbindelse ifølge krav 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R2 er H eller eventuelt substituert alkyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor minst én avR3 ,R 4, R5 og R <6> er OR <14> ; C(=0)R <22> ; NR <11> (=0)R <20> ; NR <11> C(=0)OR <15> ; OC(=0)R <20> ; eller OC(=0)NR uR20 .

5. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R <14> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller triazinyl; R <22> er en 5-leddet heteroarylgruppe; R <20> er heterocykloalkyl eller heteroaryl; R <23> er heteroaryl eller heterocykloalkyl; R <24> er heteroaryl; og R <26> er heterocykloalkyl, hvor hver av nevnte R <14> ,R22 ,R20 ,R2 3,R2<4> ogR 1 <6> grupper eventuelt er substituert med 1 til 3 R <10> grupper.

6. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R <2> er H, C(=0)R <2a> , C(=0)NR2 cR2<d> , S02R 2 , C02R 2 , eventuelt substituert Ci-s alkyl, eventuelt substituert C2 -s alkenyl, eventuelt substituert C2 -s alkynyl eller eventuelt substituert C3 -10 cykloalkyl.

7. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R <1> er H eller G-s alkyl.

8. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor minst én av R <3> , R <4> , R5 og R <6> er OR <14> , hvor R <14> er benzoksazol, benzotiazol, pyrimidin, pyrazin eller triazin; C(=0)R<22> , hvorR22 er en 5-leddet heteroarylgruppe; NR <11> C(=0)R<20> , hvorR20 er heteroaryl; NR <n> C(=0)OR<15>; OC(=0)R<20> , hvor R <20> er heterocykloalkyl; eller OC(=0)NR11 R <20> , hvorR20 er cykloalkyl, hvor hver av nevnte R <14> , R22 ogR<20> grupper eventuelt er substituert med 1 til 3 R <10> grupper.

9. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har en struktur med formel III:

hvor R <1> er H eller alkyl.

10. Forbindelse ifølge krav 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har en struktur med formel IV:

11. Forbindelse ifølge kravene 9 eller 10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R <2> er H, C(=0)R <2a> , C(=0)NR2 cR2<d> , S02R 2 , C02R<2b> , eventuelt substituert G-8 alkyl, eventuelt substituert C2 -s alkenyl, eventuelt substituert C2 -s alkynyl eller eventuelt substituert C3 -10 cykloalkyl.

12. Forbindelse ifølge krav 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R <2> er H eller eventuelt substituert G-s alkyl.

13. Forbindelse ifølge kravene 9, 10 eller 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor minst én av R <3> , R <4> , R5 og R <6> er OR 14 , hvorR 14 er benzoksazol, benzotiazol, pyrimidin, pyrazin eller triazin; C(=0)R <22> , hvor R <22> er en 5-leddet heteroaryl; NR <n> C(=0)R20 , hvor R <20> er heteroaryl; NR"C(=0)OR <15>;OC (=0)R20 , hvorR20 er heterocykloalkyl; eller OC(=0)NR11R20, hvorR20 er cykloalkyl, hvor hver av nevnte R <14> ,R22 og R <20> grupper eventuelt er substituert med 1 til 3 R <10> grupper.

14. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor forbindelsene er valgt i henhold til den følgende tabell:

15. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor forbindelsene er valgt i henhold til den følgende tabell:

16. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst ett farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.

17. Forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i terapi.

18. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en angiogen lidelse.

19. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved en metode for behandling av en angiogen lidelse

20. Anvendelse ifølge krav 18 eller forbindelse eller salt ifølge krav 19 hvor den angiogene lidelse er valgt fra: kreft av faste tumorer, hematologiske tumorer, makuladegenerasjon, retinopati, diabetisk retinopati, psoriasis, endometriose og hemangioblastom.

21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av multippelt myelom eller leukemi.

22. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved en metode for behandling av multippelt myelom eller leukemi.

23. Anvendelse ifølge krav 20 eller forbindelsen ifølge krav 22 hvor leukemien er akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, akutt lymfocytisk leukemi eller kronisk lymfocytisk leukemi.