[go: up one dir, main page]

NO20091110L - Isoserinderivater for anvendelse som koaguleringsfaktor IXa inhibitorer - Google Patents

Isoserinderivater for anvendelse som koaguleringsfaktor IXa inhibitorer

Info

Publication number
NO20091110L
NO20091110L NO20091110A NO20091110A NO20091110L NO 20091110 L NO20091110 L NO 20091110L NO 20091110 A NO20091110 A NO 20091110A NO 20091110 A NO20091110 A NO 20091110A NO 20091110 L NO20091110 L NO 20091110L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ylcarbamoyl
hydroxy
amino
phenylethyl
benzimidazol
Prior art date
Application number
NO20091110A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Steinhagen
Markus Follmann
Jochen Goerlitzer
Herman Schreuder
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20091110L publication Critical patent/NO20091110L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2529/00—Catalysts comprising molecular sieves
    • C07C2529/04—Catalysts comprising molecular sieves having base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites, pillared clays
    • C07C2529/06—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof
    • C07C2529/40—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof of the pentasil type, e.g. types ZSM-5, ZSM-8 or ZSM-11

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsene med formel (l) som har antitrombotisk aktivitet som særlig inhiberer blod koaguleringsfaktor IXa, fremgangsmåter for fremstilling av samme og anvendelsen derav som legemidler.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med formelen I som har antitrombotisk aktivitet som, særlig, inhiberer blod klumpe faktor IXa, fremgangsmåter for deres fremstilling og anvendelse derav som medikamenter.
Blod klumping er en prosess med å kontrollere blodstrømmen essensielt for overlevelse
av pattedyr. Prosessen med klumping og etterfølgende oppløsning av klumpen etter sårhelbredning har funnet sted begynner etter vaskulær skade og kan deles i fire faser:
1. Fasen med vasokonstriksjon eller vasokontraksjon: Ved hjelp av denne blir blodtapet i det skadede område redusert. 2. Den neste fasen er blodplate aktivering av trombin. Blodplatene festes til karvegg skadesetet og danner et blodplate aggregat. Proteinet fibrinogen er her ansvarlig for tverrbinding av blodplatene ved hjelp av passende overflate reseptorer. Blodplater binder også til eksponert kollagen til den ekstracellulære matriksen til den skadede karveggen og aktiveres på denne måten. Etter aktivering av blodplatene blir et antall messenger substanser skilt ut, som induserer aktiveringen av ytterligere blodplater. Samtidig blir et membran lipid, fosfatidylserin, transportert fira innsiden av membranen til blodplatene til utsiden, på hvilke komplekser av klumpe faktorer kan akkumulere. Blodplatene akselererer blod klumping ved hjelp av denne mekanismen. 3. Dannelsen av disse klumpe kompleksene fører til massiv dannelse av trombin, som omdanner løselig fibrinogen til fibrin ved spalting av to små peptider. Fibrin monomerer danner spontant tråd-lignende strenger, fira hvilke, etter tverrbinding med klumpe faktor XIII, et stabilt protein nettverk dannes. Det initieit enda løsere blodplate aggregatet stabiliseres ved dette fibrin nettverket; blodplatene aggregerer og fibrin nettverket er de to essensielle bestanddelene til en trombus. 4. Etter sårhelbredning blir trombus løst opp ved hjelp av nøkkelenzymet til det endogene fibrinolyse systemet, plasmin.
To alternative reaksjonsveier kan føre til dannelse av en fibrin klump, den intrinsiske og den ekstrinsiske reaksjonsveien. Disse reaksjonsveiene initieres ved forskjellige mekanismer, men i senere fase konvergerer de for å gi en felles siste reaksjonsvei for klumpe kaskaden. I denne siste reaksjonsveien med klumping blir klumping faktor X aktivert. Den aktiverte faktor X er ansvarlig for dannelse av trombin fra den inaktive forløperen protrombin som sirkulerer i blodet. Dannelsen av en trombus på bunnen av en karvegg abnormalitet uten et sår er resultatet av den intrinsiske reaksjonsveien. Fibrin klump dannelse som en respons på vevsskade eller en skade er resultatet av den ekstrinsiske reaksjonsveien. Begge reaksjonsveiene innbefatter et relativt stort antall proteiner, som er kjente som klumping faktorer.
Den intrinsiske reaksjonsveien krever klumping faktorene V, VIII, IX, X, XI og XII og ogsåprekallikrein, høy molekylvekt kininogen, kalsium ioner og fosfolipider fra blodplater.
Den intrinsiske reaksjonsveien initieres når prekallikrein, høy molekylvekt kininogen faktor XI og XII binder til et negativt ladet overflate. Dette tidspunktet betegnes som kontaktfasen. Eksponering av karvegg kollagen er den primære stimulusen til kontaktfasen. Resultatet av prosessene i kontaktfasen er omdanning av prekallikrein til kallikrein, som i sin tur aktiverer faktor XII. Faktor Xlla hydrolyserer ytterligere prekallikrein til kallikrein, slik at aktivering blir resultatet. Med økende aktivering av faktor XII skjer aktivering av faktor XI, som fører til en frigivelse av bradykinin, en vasodilator. Som et resultat skjer avslutning av den initielle fasen av vasokonstruksjon. Bradykinin dannes fira høy molekylvekt kininogen. Under tilstedeværelse av Ca<2+>ioner aktiverer faktor Xla faktor IX. Faktor IX er et proenzym, som inneholder vitamin K-avhengig, y-karboksyglutamsyre (GLA) residuer. Serin protease aktiviteten blir merkbar etter binding av Ca<2+>til disse GLA residuene. Et antall av serin proteasene til blod propping kaskaden (faktor II, VII, IX og X) inneholder slike vitamin K-avhengige GLA residuer. Faktor IXa spalter faktor X og fører til aktivering til faktor Xa. Betingelsen for dannelse av faktor IXa er dannelsen av et tenase kompleks fra Ca^4* og faktorene Villa, TXa. og X på overflaten til de aktiverte blodplatene. En av reaksjonene til de aktiverte blodplatene er presentasjonen av fosfatidylserin og fosfatidylinositol langs overflatene. Eksponeringen av disse fosfolipidene gjør først dannelse av tenase komplekset mulig. Faktor VIII i denne prosessen har funksjonen til en reseptor for faktorene IXa og X. Faktor VIII er derfor en kofaktor i klumping kaskaden. Aktiveringen av faktor VIII med dannelse av faktor Villa, den virkelige reseptoren, trenger bare en minimal mengde av trombin. Med økning i konsentrasjonen av trombin blir faktor Villa til slutt spaltet ytterligere og inaktivert av trombin. Denne duale aktiviteten til trombin i relasjon til faktor VIII fører til en selv-restriksjon av tenase kompleks dannelse og således til en begrensning av blod klumping.
Den ekstrinsiske reaksjonsveien krever en vevsfaktor (TF) og klumping faktorer V, VII, VIII, IX og X. I tilfellet en karskade akkumulerer vevsfaktoren (TF) med klumping faktor VII og sistnevnte aktiveres. Komplekset av TF og klumping faktor VII har to substrater, klumping faktorer X og IX.
Klumping faktor IX kan aktiveres ved hjelp av den intrinsiske reaksjonsveien og den ekstrinsiske reaksjonsveien. Aktivering av faktor IXa er således et sentralt punkt i skjæringspunktet mellom de to reaksjonsveiene for aktivering av klumping.
Faktor IXa har en viktig rolle ved blod klumping. Defekter i faktor IXa fører til hemofili B, mens økte konsentrasjoner av faktor IXa i blodet fører til en signifikant økt risiko for trombose dannelse (Weltermann A, et al., J Thromb Haemost. 2003; 1:28-32). Reguleringen av faktor IXa aktivitet kan redusere trombus dannelse i dyremodeller (Feuerstein GZ, et al., Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445).
Forbindelsene med formel I i følge oppfinnelsen er egnet for profylaktisk og for terapeutisk administrasjon til mennesker som lider av sykdommer som ledsager tromboser, embolismer, hyperkoagulerbarhet eller fibrotiske forandringer. De kan anvendes for sekundær hindring og er både egnet for akutt og langtids behandling.
Oppfinnelsen angår derfor en forbindelse med formel I
og/eller alle stereoisomere former av forbindelsen med formel I og/eller blandinger av disse formene i et hvilket som helst forhold, og/eller fysiologisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel I, hvor RI er 1) -(Q-ei4)-aryl-Z, hvori Z er en basisk nitrogen-inneholdende gruppe og hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -(C3-Ci2)-cykloalkyI-Z, hvori Z er en basisk nitrogen-inneholdende gruppe og hvori cykloalkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 3) et fire- til femten-leddet Het-Z, hvori Z er en basisk nitrogen- inneholdende gruppe og hvori Het er usubstituert eller ytterligere mono-, di- eller trisubstituert med T, R2 er 1) -(Co-C4)-alkylen-(C6-C]4)-aryl, hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -(Co-C4)-alkylen-(C3-Cg)-cykloalkyl, hvori cykloalkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 3) -(Co-C4)-alkylen-Het, hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, R3 er 1) -(Co-C4)-alkylen-(C6-C(4)-aryl, hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -0-(Ci-C4)-alkylen-(Q-Ci4)-aryl} hvori aryl er usubstituert eller mono-,
di- eller trisubstituert med T,
3) . -(Co-C4)-alkylen-Het, hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 4) -0-(Ci-C4)-alkylen-Het, hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 5) -(C0-C4)-alkylen-(C6-Ci4)-aryl-Q-(C6-Ci4)-aryl, hvori de to aryl radikalene i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 6) -(Co-C4)-alkylen-(C6-Ci4)-aryl-Q-(C3-Ci2)-cykloaIkyl, hvori aryl og cykloalkyl i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 7) -(C0-C4)-alkylen-(C6-C ,4)-aryl-Q-Het, hvori aryl og Het i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert medT, 8) -(Co-C4)-alkylen-Het-Q-(C6-Ci4)-aryl, hvori aryl og Het i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 9) -(Co-C4)-alkylen-Het-Q-Het, hvori de to Het radikalene i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert medT, 10) -N(R5)-(C i -C4)-alkylen-(C6-C \ 4)-aryl, hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 11) -N(R5)-(C i -C4)-alkylen-Het, hvori Het er usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert med T,
Q er en kovalent binding, -(Ci-C4)-alkylen, -NH-, -N((C] -C4)-alkyl)-, -O-,
-S- eller -SO2-,
Ter 1) halogen,
2) -(C1 -Cg)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono, di- eller trisubstituert med -(Ci-C3>fluoralkyl, -N-C(0)-OH eller -N-C(0)-(Ci-C4)-alkyl,
3) -(Ci-C3>fluoralkyl,
4) -(C3-C8)-cykloalkyl,
5) -OH,
6) -0-(Ci-C4)-alkyl,
7) -0-(Ci-C3)-fluoralkyl,
8) -N02,
9) -CN,
10) -N(R10)(R11), hvori RI 0 og RI 1 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, -(C3-C8)-cykloalkyt, halogen eller -(Ci-CgJ-alkyl,
11) -C(O)-NH-R10,
12) -NH-C(O)-R10,
13) -NH-SO2-RIO,
14) -S02-(C1-C4)-aIkyl,
15) -SO2-NH-RIO,
16) -S02-(Ci-C3)-fluoralkyl,
17) -S-(Ci-C4)-alkyl eller
18) -S-(Ci-C3)-fluoralkyl,
R4 og R5 er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre er et
hydrogenatom eller -(Ci-C4)-alkyl, og
R6 er et hydrogenatom, -C(0)-R12, -C(0)-0-R12, -C(0)-NH-R12 eller
-(Ci-C4)-alkyl,hvor
RI2 er -(Ci-C^-alkyl, -(C3-C8)-cykloalkyl, -(Cs-C 14)-aryl eller Het.
Oppfinnelsen angår videre en forbindelse med formel I og/eller alle stereoisomere former av forbindelsen med formel I og/eller blandinger av disse formene i et hvilket som helst forhold, og/eller et fysiologisk tolererbart salt av forbindelsen med formel I, hvor
RI er 1) -(Cg-C^-aryl-Z, hvor aryl er valgt fra gruppen som består av fenyl og naftyl, og hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T og Z er amino, amidino, aminometylen, aminopyridinyl, azetidinyl, guanidino, piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl, eller
2) et fire- til femten-leddet Het-Z, hvor Het er valgt fra gruppen som består av akridinyl, azepinyl, azetidinyl, benzimidazolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazotyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, beta-karbolinyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, 4H-kinolizinyI, kinoksalinyl, kinuklidinyl, kromanyl, kromenyl, cinnolinyl, deka-hydrokinolinyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, dihydrofuran[2,3-b]-tefrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, dioksolyl, dioksanyl, dioksolenyl, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, IH-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isokinolinyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isotiazolidinyl, 2-isotiazolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, isoksazolidinyl, 2-isoksazolinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisokinolinyl, oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyI, 1,3,4-oksadiazolyl, oksazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, oksotiolanyl, fenantridinyl, fenantrenyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooksazolyl, pyridoimidazolyl, pyridotiazolyl, pyridotiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydropyridinyl, 6H-1,2,5-tiadazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazinyl, tiazolyl, tienyl, tienoimidazolyl, tienooksazolyl, tienopyridinyl, tienopyrrolyl, tienotiazolyl, tienotiofenyl, tiomorfolinyl, tiopyranyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl eller xantenyl og hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T og hvori Z er som definert ovenfor, R2 er 1) -(Co-C4)-alkylen-(C(5-Ci4)-aryl, hvori aryl er som definert ovenfor og er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -(Co"C4)-alkylen-(C3-Cg)-cykloalkyl, hvori cykloalkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 3) -(Cn-C4)-alkylen-Het, hvori Het er som definert ovenfor og er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, R3 er 1) -(C()-C4)-alkylen-(C6-C \ 4)-aryl, hvori aryl er som definert ovenfor og er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -(C()-C4)-alkylen-Het, hvori Het er som definert ovenfor og er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 3) -(Co-C4)-alkylen-(C6-C 14)-aryl-Q-(Cg-C 14)-aryl, hvori de to arylene i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 4) -(Cø-C4)-alkylen-(C6-C ] 4)-aryl-Q-(C3-C12)-cykloalkyl, hvori aryl er som definert ovenfor og cykloalkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 5) -(C()-C4)-alkylen-(C6-C \ 4)-aryl-Q-Het, hvori aryl og Het er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 6) -(C()-C4)-alkylen-Het-Q-(C6-C \ 4)-aryl, hvori aryl og Het er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 7) -(Cø-C4)-alkylen-Het-Q-Het, hvori de to Het radikalene er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, Q er en kovalent binding, -(C \ -C4)-alkylen, -NH-, -N((C i -C4)-alkyl)- eller -0-,
T er 1) halogen,
2) -(C i -CgJ-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller er mono-, di- eller trisubstituert med -(Ci-C3)-fluoralkyl, -N-C(0)-OH eller -N-C(0)-(C> C4>alkyl,
3) -(Ci-C3)-fluoralkyl,
4) -(C3-C6)-cykloalkyl,
5) -OH,
6) -0-(Ci-C4)-alkyl,
7) -0-(Ci-C3)-lfuoralkyl,
8) -N02,
9) -CN,
10) -N(R10)(R11), hvori RI 0 og RI 1 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, -(C3-Cg)-cykloalkyl, halogen eller -(C]-C6)-alkyl,
11) -C(O)-NH-R10,
12) -NH-C(O)-R10,
13) -NH-SO2-RIO,
14) -S02-(Ci-C4)-alkyl,
15) -SO2-NH-R10,
16) -S02-(C1-C3)-fluoralkyl,
17) -S-(Ci-C4)-alkyl eller
18) -S-CCx-CsVfluoralkyl,
R4 og R5 er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre er et
hydrogenatom eller -(Ci-C4)-alkyl, og
R6 er et hydrogenatom, -C(0)-R12, -C(0)-0-Rl2, -C(0)-NH-R12 eller
-(Ci-C4)-alkyl, hvor
RI2 er -(Ci -CgJ-alkyl, -(C3-C6)-cykloalkyl, -(C6-C14)-aryl eller Het.
Oppfinnelsen angår videre en forbindelse med formel I og/eller alle stereoisomere former av forbindelsen med formel I og/eller blandinger av disse formene i et hvilket som helst forhold, og/eller et fysiologisk tolererbart salt av forbindelsen med formel I, hvor
RI er 4-benzamidin, aminometylfenyl eller Het-Z, hvor Het er valgt fra gruppen som består av benzimidazolyl, benzotiazolyl og isokinolinyl, og hvori Z er amino,
R2 er 1) fenyl, hvori fenyl er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T,
eller
2) Het-1, hvori Het-1 er valgt fra gruppen som består av furanyl, pyrazolyl eller tienyl og Het-1 er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, R3 er 1) fenyl, hvori fenyl er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, 2) Het-2, hvori Het-2 er valgt fra gruppen som består av benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, kinolinyl, kinoksalinyl, furanyl, indolyl, isokinolinyl, isoksazolyl, morfolinyl, piperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, tienyl, tienopyrrolyl eller tienotiofenyl og hvori Het-2 er usubstituert eller mono- elter di- substituert med T, 3) -fenyl-Q-fenyl, hvori de to fenyl radikalene i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller di- substituert med T, 4) fenyl-Q-(C3-Cg)-cykloalkyl, hvori fenyl og cykloalkyl i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller di- substituert medT, 5) fenyl-Q-Het-2, hvori Het-2 er som definert ovenfor og fenyl og Het-2 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, 6) Het-2-Q-fenyl, hvori Het-2 er som definert ovenfor og fenyl og Het-2 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, eller 7) Het-2-Q-Het-2, hvori de to Het-2 radikalene er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T,
Q er en kovalent binding, -CH2-, -N(CH3)- eller -O-,
Ter 1) F, Cl eller Br,
2) -(C1 -C4)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- eller di- substituert med -CF3eller -N-C(0)-CH3,
3) -CF3,
4) -0-(C!-C4)-alkyl,
5) -O-CF3,
6) -NC-2,
7) -N(R10)(R11), hvori RI 0 og RI 1 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller -(C]-C4)-alkyl,
8) -SO2-CH3,
9) -S-CF3eller
10) -S-(Ci-C2)-alkyl,
R4, R5 og R6 er i hvert tilfelle et hydrogenatom.
Begrepet "(Ci-C4)-alkyl" eller "(Ci-CgJ-alkyl" forstås som hydrokarbon radikaler hvis karbonkjede er rettkjedel eller forgrenet og inneholder 1 til 4 eller 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, 2,3-dimetylbutan eller neoheksyl.
Begrepet "-(Cø-C4)-alkylen" forstås som hydrokarbon radikaler hvis karbonkjede er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metylen, etylen, propylen, isopropylen, isobutylen, butylen eller tertiær-butylen. "-Co-alkylen" er en kovalent binding. Begrepet "-(Ci-C4)-alkylen" forstås som hydrokarbon radikaler hvis karbonkjede er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metylen (-CH2-), etylen (-CH2-CH2-), propylen (-CH2-CH2-CH2-), isopropylen, isobutylen, butylen eller tertiær-butylen.
Begrepet "-(C3-C ^-cykloalkyl" forstår som ringer med 3 til 12 karbonatomer slik som forbindelser som er avledet fra monocykler som har 3 til 8 karbonatomer i ringen slik som cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan eller cyklooktan, som er avledet fra bicyklene bicyklo[4.2.0]oktan, oktahydroinden, dekahydronaftalen, dekahydroazulen, dekahydroberizocyklohepten eller dodekahydroheptalen eller danner brodannede cykler slik som spiro[2.S]oktan, spiro[3.4]oktan, spiro[3.5]nonan, bicyklo[3.1.1]heptan, bicyklo[2.2.1Jheptan eller bicyklo[2.2.2]oktan.
Begrepet "-(C3-C6)-cykloalkyl" eller "-(C3-C8)-cykloalkyl" forstås som radikaler som er avledet fra monocykler som har 3 til 6 eller 3 til 8 karbonatomer i ringen slik som cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan eller cyklooktan.
Begrepet "-(C6-Ci4)-aryl" forstås som aromatiske hydrokarbon radikaler som har 6 til 14 karbonatomer i ringen. -(C6-Ci4)-aryl radikaler er for eksempel fenyl, naftyl, for eksempel 1-naftyl, 2-naftyl, antryl eller fluorenyl. Naftyl radikaler og særlig fenyl radikaler er foretrukket aryl radikaler.
Begrepet "fire- til femten-leddet Het" eller "Het" forstås som ring systemer som har 4 til 15 karbonatomer, som er tilstede i en, to eller tre ring systemer bundet til hverandre og hvori et, to, tre eller fire identiske eller forskjellige heteroatomer fra gruppen som består av oksygen, nitrogen eller svovel kan erstatte de respektive karbonatomene. Eksempler på disse ring systemene er radikalene akridinyl, azepinyl, azetidinyl, benzimidazolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, beta-karbolinyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, 4H-kinolizinyl, kinoksalinyl, kinuklidinyl, kromanyl, kromenyl, cinnolinyl, deka-hydrokinoiinyl, di benzofuranyl, dibenzotiofenyl, dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, dioksolyl, dioksanyl, dioksolenyl, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, lH-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isokinolinyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isomdolyl, isotiazolidinyl, 2-isotiazolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, isoksazolidinyl, 2-isoksazolinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisokinolinyl, oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, oksazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, oksotiolanyl, fenantridinyl, fenantrenyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooksazolyl, pyridoimidazolyl, pyridotiazolyl, pyridotiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydropyridinyl, 6H-l,2,5-tiadazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazinyl, tiazolyl, tienyl, tienoimidazolyl, tienooksazolyl, tienopyridinyl, tienopyrrolyl, tienotiazolyl, tienotiofenyl, tiomorfolinyl, tiopyranyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazoIyI, 1,3,4-triazolyl eller xantenyl.
Begrepet "-(Ci-C3)-fluoralkyl" forstås som et delvis eller fullstendig fluorert alkyl radikal som for eksempel er avledet fra følgende radikaler
-CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2>-CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2>-CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3) -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3,
-CF2-CF2-CHF2eller -CF2-CF2-CH2F.
Begrepet "halogen" forstås som fluor, klor, brom eller jod; fluor, klor eller brom er foretrukket, særlig klor eller brom.
Begrepet "en basisk nitrogen-inneholdende gruppe" forstås som radikaler hvor den konjugerte syren til denne gruppen har en pKa på cirka 5 til 15. Eksempler på denne basiske nitrogen-inneholdende gruppen er amino, aminometylen, amidino (karbamimidoyl), guanidino, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridinyl eller aminopyridinyl.
Funksjonelle grupper til intermediatene som anvendes, for eksempel amino eller karboksyl grupper, kan maskeres her med egnede beskyttende grupper. Egnede beskyttende grupper for amino funksjoner er for eksempel t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller ftalolyl gruppen, og den trityl eller tosyl beskyttende gruppen. Egnede beskyttende grupper for karboksyl funksjonen er for eksempel alkyl, aryl eller arylalkyl estere. Beskyttende grupper kan introduseres og fjernes ved teknikker som er godt kjente eller beskrevet her (se Green, T.W., Wutz, P.G.M, " Protective Groups in Organic Synthesis" (1991), 2. utg., s.1-16, Wiley-Interscience, eller Kocienski, P., " Protecting Groups" (1994), Thieme). Uttrykket beskyttende gruppe kan også inkludere polymer-bundne beskyttende grupper. Slike maskerte forbindelser med formel (I), hvori for eksempel de funksjonelle gruppene til radikalene RI, R2, R3, R4, R5 eller R6 eventuelt kan i tillegg være maskerte, kan, selv om de i seg selv ikke er farmakologisk aktive, eventuelt omdannes etter administrasjon til pattedyr ved metabolisering til de farmakologisk aktive forbindelsene i følge oppfinnelsen.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan fremstilles ved godt kjente fremgangsmåter eller i henhold til fremgangsmåter beskrevet her.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I og/eller en stereoisomerisk form av forbindelsen med formel 1 og/eller et fysiologisk tolererbart salt av forbindelsen med formel I, som innbefatter fremstilling av forbindelsen med formel I i henhold til Skjema 1.
Skjema 1:
Radikalene RI, R2, R3 og R4 anvendt i Skjema 1 har den samme betydningen som de i forbindelsen med formel I, X er en amino beskyttende gruppe, BOC er den beskyttende gruppen butoksykarbonyl og Os er osmium.
I et fremgangsmåte trinn A blir forbindelsen med formel II, for eksempel (2R,3S)-3-(Boc-amino)-2-hydroksy-3-fenylpropansyre, løst i et løsemiddel slik som dimetylformamid (DMF), diklormetan (CH2G2), tetrahydrofuran (THF), N-metylpyrrolidinon (NMP) eller dioksan og omsettes med et passende amin med formelen NH(Rl-BOC)-R4, for eksempel 6- eller 7-aminoisokinolin-l-yl)-N-dikarboksyamino tert-butyl ester, 2-amino-6-nitrobenzotiazol eller tertiær butyl 2,5-diaminobenzimidazol-l-karboksylat for å gi det korresponderende amidet (III). For dette, slik det er beskrevet ovenfor, blir et vanlig koblingsreagens slik som TOTU, PyBrop, PyBop, HATU eller EDC og en passende base slik som amin baser slike som diisopropyletylamin (Hiinig's base), trietylamin (NEtj) eller 4-dimetylamino-pyridin (4-DMAP) anvendt.
Deretter blir forbindelse IV oppnådd ved fjerning av de beskyttende gruppene slik som t-butyloksykarbonyl (BOC) i henhold til standard fremgangsmåter (slik som med TFA-CH2CI2). (For alternative fremgangsmåter for fjerning av beskyttende grupper se for eksempel Kocienski, P.J.." Protecting groups"', Tierne Verlag 1994).
Ved ny amid kobling med egnede karboksylsyrer av typen R3-C00H under analoge betingelser med de som er beskrevet i fremgangsmåte A blir den ønskede forbindelsen av type I til slutt oppnådd.
I tilfellet forbindelser av type II som ikke er oppnåelige, for eksempel R2 = Het, kan forbindelser av type I også fremstilles via en rute (for R6 = H) som starter fra de korresponderende kanelsyrene. Her, i et første trinn, finner reaksjon med kanelsyrene for å gi de korresponderende isopropyl cinnamatene sted etterfulgt av en aminohydroksylering i henhold til publiserte standard fremgangsmåter. Etter etterfølgende sur acetyl fjerning, to ganger amid kobling (1. med R3-COOH og 2. med NH(R1)-R2) og fjerning av BOC analogt med betingelsene beskrevet ovenfor, blir de ønskede forbindelsene av typen I på samme måte oppnådd. For begge de beskrevne fremgangsmåtene kan forbindelsene (I) hvor R = H i prinsippet omdannes ved hjelp av fremgangsmåter kjente i litteraturen (for eksempel ester dannelse eller karbamoylering) direkte til derivatene hvor R6 ikke er lik H.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I og/eller av en stereoisomer form av forbindelsen med formel I og/eller av et fysiologisk tolererbart salt av forbindelsen med formel I, som innbefatter
a) omsetning av en forbindelse med formel II
hvor X er en amino beskyttende gruppe og radikalene R2 og R6 er som definert i formel
I med en forbindelse NH(R1)(R4) for å gi en forbindelse med formel III,
hvor X er en amino beskyttende gruppe og radikalene RI, R2, R4 og R6 er som definert i formel I og omdanning av forbindelsen med formel III til en forbindelse med formel IV ved fjerning av den beskyttende gruppen, hvor radikalene RI, R2, R4 og R6 er som definert i formel 1, og omsetning med forbindelsen med formel V
for å gi forbindelsen med formel I, eller
b) enten isolere forbindelsen med formel I fremstilt i henhold til fremgangsmåte a) i fri form eller frigivelse av den fra fysiologisk ikke-tolererbare salter eller, i tilfellet
tilstedeværelsen av sure eller basiske grupper, omdanne den til fysiologisk tolererbare salter, eller
c) separere en forbindelse med formel I fremstilt i henhold til fremgangsmåte a), eller en passende forløper med formel 1, som på grunn av den kjemiske struktur opptrer
i enantiomere eller diastereomere former, til de rene enantiomerene eller diastereomerene ved salt dannelse med enantiomerisk rene syrer eller baser, kromatografisk på kirale stasjonærfaser eller derivatisering ved hjelp av kirale enantiomerisk rene forbindelser slike som aminosyrer, separasjon av diastereomerene således oppnådd, og fjerning av de kirale hjelpegruppene.
En forbindelse med formel I fremstilles i henhold til Skjema 1, eller en passende forløper av formel I som på grunn av dens kjemiske struktur forekommer i enantiomere former, kan separeres i de rene enantiomerene (fremgangsmåte c) ved salt dannelse med enantiomerisk rene syrer eller baser, kroraatografi på kirale stasjonær faser eller derivatisering ved hjelp av kirale enantiomerisk rene forbindelser slike som aminosyrer, separasjon av diastereomerene således oppnådd, og fjerning av de kirale hjelpegruppene, eller forbindelsen med formel I fremstilt i henhold til Skjema 1 kan enten isoleres i fri form eller, i tilfelle tilstedeværelsen av sure eller basiske grupper, omdannes til fysiologisk tolererbare salter (fremgangsmåte b).
I fremgangsmåte trinn c) blir forbindelsen med formel I, hvis den forekommer som en blanding av diastereomerer eller enantiomerer eller oppnås i den valgte syntesen som blandinger derav, separert i de rene stereoisomerene, enten ved kromatografi på et eventuelt kiralt støttemateriale eller, hvis den rasemiske forbindelsen med formel I er i stand til salt dannelse, ved fraksjonell krystallisasjon av de diastereomere saltene dannet ved anvendelse av en optisk aktiv base eller syre som en hjelpesubstans. Egnede kirale stasjonære faser for tynnsjikt eller kolonne kromatografisk separasjon av enantiomerene er for eksempel modifiserte silica gel støttematerialer ("Pirkle phases") og høy molekylvekt karbohydrater slik som triacetylcellulose. For analytiske formål kan gass kromatografiske fremgangsmåter på kirale stasjonær faser også anvendes etter passende derivatisering slik det er kjent for fagmannen. For separasjon av enantiomerene til de rasemiske karboksylsyrene blir diastereomere salter med forskjellig løselighet dannet ved anvendelse av en optisk aktiv, vanligvis kommersielt tilgjengelig, base slik som (-)-nikotin, (+)- og (-)-fenyletylamin, kinin baser, L-lysin eller L- og D-arginin, hvor den mest rene løselige komponenten isoleres som et fast stoff, den mest løselige diastereomeren presipiteres fra mor luten og de rene enantiomerene oppnås fra de diastereomere saltene således oppnådd. På en måte som i prinsippet er identisk kan de rasemiske forbindelsene med formel I, som inneholder en basisk gruppe slik som en amino gruppe, omdannes til de rene enantiomerene ved anvendelse av optisk aktive syrer, slik som (+)-kamfor-10-sulfonsyre, D- og L-vinsyre, D- og L-melkesyre og (+) og (-)-mandelsyre. Kirale forbindelser som inneholder alkohol eller amin funksjoner kan også omdannes ved anvendelse av passende aktiverte eller eventuelt N-beskyttede enantiomerisk rene aminosyrer til de korresponderende esterene eller amidene, eller på den annen side kan kirale karboksylsyrer omdannes til karboksy beskyttede enantiomerisk rene aminosyrer til amidene eller, ved anvendelse av enantiomerisk rene hydroksykarboksylsyrer slik som melkesyre, til de korresponderende kirale esterene. Deretter kan kiraliteten til aminosyre eller alkohol radikalet introduseres i enantiomerisk ren form anvendes for separasjon av isomerene, ved utføring av en separasjon av diastereomerene nå tilstede ved krystallisering eller kromatografi på passende stasjonær faser og deretter fjerne den oppfangede kirale bestanddelen igjen ved hjelp av egnede fremgangsmåter.
Videre, i tilfelle noen av forbindelsene i følge oppfinnelsen, oppstår muligheten av å anvende diastereomerisk eller enantiomerisk rene utgangsprodukter for fremstilling av ryggrad strukturene. På denne måten kan andre eller forenklede fremgangsmåter anvendes for rensing av sluttproduktene. Disse utgangsproduktene fremstilles på forhånd i enantiomerisk eller diastereomerisk ren form i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen. Dette kan særlig bety at ved syntese av skjellett strukturene blir enten enantioselektive fremgangsmåter anvendt eller ellers blir en enantiomerisk (eller diastereomerisk) separasjon utført ved et tidligere stadie i syntesen og ikke bare ved stadiet ved sluttproduktene. På samme måte kan en forenkling av separasjonene oppnås ved å gå frem i to eller flere trinn.
Sure eller basiske produkter av forbindelsen med formel I kan være tilstede i form av deres salter eller i fri form. Farmakologisk tolererbare salter er foretrukket, for eksempel alkalimetall eller jordalkalimetall salter slike som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hemisulfater, alle mulige fosfater og salter av aminosyrene, naturlige baser eller karboksylsyrer.
Fremstillingen av fysiologisk tolererbare salter fra forbindelser med formel I i stand til salt dannelse, som inkluderer deres stereoisomere former, i henhold til fremgangsmåte trinn c) utføres på en i og for seg kjent måte. Med basiske reagenser slike som hydroksider, karbonater, hydrogenkarbonater, alkoksider og ammoniakk eller organiske bases, for eksempel trimetyl- eller trietylamin, etanolamin, dietanolamin eller trietanolamin, trometamol eller alternativt basiske aminosyrer, for eksempel lysin, ornitin eller arginin, danner forbindelsene med formel I stabile alkalimetall, jordalkalimetall eller eventuelt substituerte ammonium salter.
Hvis forbindelsene med formel I har basiske grupper kan stabile syreaddisjonssalter også fremstilles ved anvendelse av sterke syrer. For dette er uorganiske og organiske syrer slike som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, hemisvovelsyre, fosforsyre, metanesulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre, cykloheksylamidosulfonsyre, trifluormetylsulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, ravsyre, glyserolfosforsyre, melkesyre, eplesyre, adipinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, glukonsyre, glukuronsyre, palmitinsyre eller trifluoreddiksyre egnet.
Oppfinnelsen angår også medikamenter som inneholder en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel I og/eller et fysiologisk tolererbart salt av forbindelsen med formel I og/eller en eventuelt stereoisomer form av forbindelsen med formel I, sammen med en farmasøytisk egnet og fysiologisk tolererbar vehikkel, additiv og/eller andre aktive substanser og hjelpeforbindelser.
På grunn av deres farmakologiske egenskaper er forbindelsene i følge oppfinnelsen egnet for eksempel for profylakse, sekundær hindring og behandling av alle de sykdommene som kan behandles ved inhibering av blod klumping faktor IXa. Således er forbindelsene i følge oppfinnelsen egnet som inhibitorer både for profylakse og for terapeutisk administrasjon til mennesker. De er egnet både for akutt behandling og for langtids behandling. Forbindelsene med formel I kan anvendes på pasienter som lider av sykdommer omfattende velvære eller sykdommer som ledsager tromboser, embolismer, hyperkoagulerbarhet eller fibrotiske forandringer.
Disse inkluderer myokardisk infarkt, angina pektoris og alle andre former for akutt koronart syndrom, slag, perifere vaskulære sykdommer, dyp vene trombose, lunge embolisme, emboliske eller trombotiske hendelser forårsaket av hjerte arrhytmier, kardiovaskulære hendelser slike som restenose etter revaskularisering, angioplasti og tilsvarende hendelser slike som stent implanteringer og bypass operasjoner. Videre kan forbindelsene med formel I anvendes i alle tilfeller som fører til kontakt mellom blodet og fremmede overflater, slike som dialyse pasienter og pasienter med innsatte katetere. Forbindelser med formel I kan også anvendes for å redusere risiko for trombose etter kirurgiske inngrep, slik som i kne og hofteledd operasjoner.
Forbindelser med formel I er egnet for behandling av pasienter med disseminert intravaskulær koagulering, sepsis og andre intravaskulære hendelser som ledsager inflammasjon. Videre er forbindelser med formel I egnet for profylakse og behandling av pasienter med aterosklerose, diabetes og metabolitisk syndrom og deres følgesykdommer. Forstyrrelser vedrørende det hemostatiske systemet (for eksempel fibrin avsetninger) har blitt implisert i mekanismer som fører til tumor vekst og tumor metastase, og i inflammatoriske og degenerative leddsykdommer slik som reumatoid artritt og artrose. Forbindelser med formel I er egnet for retardasjon eller hindring av slike prosesser.
Ytterligere indikasjoner for anvendelsen av forbindelsene med formel I er fibrotiske forandringer i lungene slike som kronisk obstruktiv lungesykdom, voksen respiratorisk stress syndrom (ARDS) og øyet, slik som fibrin avsetninger etter øye operasjoner. Forbindelser med formel I er også egnet for hindring og/eller behandling av arr dannelse.
Medikamentene i følge oppfinnelsen kan administreres ved oral, inhalerende, rektal eller transdermal administrasjon eller ved subkutant, intraartikulær, intraperitoneal eller intravenøs injeksjon. Oral administrasjon er foretrukket. Betegning av stenter med forbindelser med formel I og andre overflater som kommer i kontakt med blod i kroppen er mulig.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament, som innbefatter å bringe minst en forbindelse med formel I i en passende administrasjonsform ved anvendelse av en farmasøytisk egnet og fysiologisk tolererbar bærer og eventuelt ytterligere egnede aktive substanser, additiver eller hjelpeforbindelser.
Egnede faste eller galeniske fremstillingsformer er for eksempel granuler, pulvere, belagte tabletter, tabletter, (mikro)kapsler, stikkpiller, siruper, juicer, suspensjoner, emulsjoner, dråper eller injiserbare løsninger og preparater som har forlenget frigivelse av den aktive substansen, i hvilket preparat vanlige eksipienter slike som vehikler, desintegreringsmidler, bindemidler, belegningsmidler, svellemidler, glidemidier eller smøremidler, smaksstoffer, søtningsstoffer og solubiliserende midler anvendes. Ofte anvendte hjelpestoffer som kan nevnes er magnesium karbonat, titan dioksid, laktose, mannitol og andre sukkere, talkum, laktose, gelatin, stivelse, cellulose og dens derivater, dyre og plante oljer slike som torskelever olje, solsikke, peanøtt eller sesam olje, polyetylen glykol og løsemidler slike som for eksempel sterilt vann og mono- eller polyhydroksy alkoholer slik som glyserol.
Foretrukket blir de farmasøytiske preparatene fremstilt administrert i doseringsenheter, hvor hver enhet inneholder som aktiv bestanddel en bestemt dose av forbindelsen med formel I i følge oppfinnelsen. I tilfellet faste doseringsenheter slike som tabletter, kapsler, belagte tabletter eller stikkpiller kan denne dosen være cirka 1000 mg, men foretrukket cirka 50 til 300 mg og i tilfellet injeksjonsløsninger i ampulle form cirka 300 mg, men foretrukket cirka 10 til 100 mg.
For behandling av en voksen pasient som veier cirka 70 kg, avhengig av effektiviteten til forbindelsen med formel I, er daglige doser på cirka 2 mg til 1000 mg av aktiv substans, foretrukket cirka 50 mg til 500 mg, indikert. Under visse omstendigheter kan imidlertid høyere eller lavere daglige doser også være passende. Den daglige dosen kan administreres både ved enkel administrasjon i form av en individuell doseringsenhet eller ellers som et antall mindre doseringsenheter og ved multippel administrasjon av underoppdelte doser ved bestemte intervaller.
Forbindelser med formel I kan administreres både som en monoterapi og i kombinasjon eller sammen med alle antitrombotiske midler (antikoagulanter og blodplate aggregeringsinhibitorer), trombolytiske midler (plasminogen aktivatorer av en hvilken som helst type), andre profibrinolytisk aktive substanser, hypotensiver, blodsukker regulatorer, lipid-reduserende midler og antiarrhytmi midler.
Eksempler
Endelige produkter blir vanligvis bestemt med masse spektroskopiske fremgangsmåter (FAB, ESI-MS) og ^H-NMR, i hvert tilfelle er hovedtoppen eller de to hovedtoppene indikert. Temperatur data grader celsius, yld. er utbytte. Forkortelser anvendt blir enten forklart eller korresponderer til vanlige konvensjoner. Hvis ikke annet er angitt ble kromatografiske separasjoner utført på silica gel ved anvendelse av etyl acetat/heptan blandinger som eluenter. Preparative separasjoner på omvendt fase (RP) silica gel
(HPLC) ble utført, hvis ikke annet er angitt, under følgende betingelser: kolonne Merck Hibar RT 250-25 LiChrospher 100 RP-18e 5um, Merck KGaA, Tyskland, Life Science & Analytics, 64293 Darmstadt; mobil fase A: H2O + 0.1% TF A, fase B: 80% acetonitril + 0.1% TF A, strømningshastighet 25 ml/ min., 0 til 7 min. 100% A, 7 til 22 min. til 100% B, 22 til 30 min. 100% B, 30 til 33 min. til 100% A, 33 til 35 min. 100% A. Fordamping av løsemidler ble vanligvis utført under redusert trykk ved 35°C til 45 °C på en rotasjonsfordamper. Hvis ikke annet er angitt ble LC/MS analyser utført under følgende betingelser:
Fremgangsmåte A:
Kolonne: YMC J'shere H80 33x2,1 mm; Waters GmbH, Helfmann-Park 10,65760
Eschborn, Tyskland; pakkemateriale 4 um,
Løsemiddel: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA (strømningshastighet 1.3 ml/min) Gradient: 5:95 (0 min) til 95:5 (2.5 min) til 95:5 (3.0 min)
lonisasjon: ESI<+>
Fremgangsmåte B:
Kolonne: YMC J'shere H80 33x2,1 mm; pakkemateriale 4 um,
Løsemiddel: ACN + 0.05% TFA:H20 + 0.05% TFA (strømningshastighet 1 ml/min) Gradient: 5:95 (0 min) til 95:5 (3.4 min) til 95:5 (4.4 min)
lonisasjon: ESI<*>
Fremgangsmåte C:
Kolonne: YMC J<T>shere H80 33x2.1 mm 4 um,
Løsemiddel: ACN + 0.08% TFA:H20 + 0.1% TFA (strømningshastighet 1,3 ml/min) Gradient: 5:95 (0 min) til 95:5 (2.5 min) til 95:5 (3 min)
lonisasjon: ESI<+>
Fremgangsmåte D:
Kolonne: YMC J'shere ODS H80 20x2.1 mm pakkemateriale 4 um, Løsemiddel:
ACN:H20 + 0.05% TFA (strømningshastighet 1 ml/min)
Gradient: 4:96 (0 min) til 95:5 (2 min) til 95:5 (2.4 min) til 96:4 (2.45 min) lonisasjon. ESI<+>
Preparativ HPLC ble utført ved anvendelse av følgende fremgangsmåte:
Kolonne: Waters Atlantis dC18 OBD 30x100 mm 5um; Waters GmbH, Helfmann-Park 10,65760 Eschborn, Tyskland
Løsemiddel: ACN:H20 + 0.1%TFA (strømningshastighet 60 ml/min)
Gradient: 10:90 (0 min) til 90:10 (10 min)
Forkortelser anvendt:
ACN acetonitril
Boe butoksykarbonyl DCM diklormetan
(DHQJ2PHAL l-[(R)-((4S,5R)-5-etyl-l-azabicyklo[2.2.2]oct-2-yl)-(6-metoksy-kinolin-4-yl)metoksy]-4-[(R)-((4R,5S)-5-etyl-1 -azabicyklo-[2.2.2]okt-2-yl)-(6-metoksykinolin-4-yI)metoksy]ftalazin DIPEA N,N-diisopropyletylamin (Httnig's base)
DMF dimetylformamid
DMSO dimetyl sulfoksid
EDC N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium
heksafluorfosfat
HO At 1 -hydroksy-7-azabenzotriazol
K2[Os02(OH)4]kalium osmat dihydrat
LC/MS væske kromatografi-masse spektroskopi
MeOH metanol
NMM N-metylmorfolin
PyBop l-benzotriazolyloksytripyrrolidinofosfonium heksafluor-fosfat PyBrop bromtrispyrrolidinfosfonium heksafluorfosfat
Rf retensjonstid
TFA trifluoreddiksyre
TOTU 0-((etoksykarbonyl)cyanometylenimino)-N,N,N',N'-tetrametyluronium tetrafluorborat
RT romtemperatur (21 °C til 24°C)
Eksempel 1
N-[(lS,2R)-2-(l-aminoisokinolin-7-ylkarbamoy butylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Fremgangsmåte trinn 1: [7-((2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionylamino)-isokinolin-1 -yll-N-dikarboksyamino tert-butyl ester
0.69 ml (6.26 mmol) NMM ble tilsatt til en løsning av 0.75 g (2.08 mmol) 7-aminoisokinolin-l-yl-N-dikarboksyamino tert-butyl ester, (2R,3S)-3-(Boc-amino)-2-hydroksy-3-fenylpropansyre (0.587 g, 2.08 mmol) og HOAt (0.284 g, 2.08 mmol) i 10 ml DMF med røring i 10 minutter (min). Etter tilsetning av 0.973 g PyBrop (2.08 mmol) ble blandingen rørt ved RT i 18 timer (h). Deretter ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og den ble ekstrahert med etyl acetat, tørket ved anvendelse av natrium sulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved anvendelse av silica gel kromatografi (etyl acetat:n-heptan 1:2). 0.56 g (utbytte: 43%) av den rensede tittelforbindelsen ble oppnådd. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H-BOC)<+>523. 7-aminoisokinolin-l-yl-N-dikarboksyamino tert-butyl ester ble oppnådd som i fremgangsmåten beskrevet i WO 00/71507, side 92.
Fremgangsmåte trinn 2: (2R,3S)-3-amino-N-(l-aminoisokinolin-7-yl)-2-hydroksy-3-fenylpropionamid; forbindelse med trifluoreddiksyre 3 ml TFA ble tilsatt til 0.56 g (0.89 mmol) av forbindelsen fra Fremgangsmåte trinn 1 i DCM (9 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen rørt ved RT i 3 timer. Løsemidlene ble destillert fra under redusert trykk og det faste stoffet tatt opp i MeOH og vann og til slutt lyofilisert. 0.485 g (utbytte: 99%) av den rensede tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>323.
Fremgangsmåte trinn 3: N-[(lS,2R)-2-(l-aminoisokinolin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-tert-butylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
0.038 ml (0.22 mmol) DIPEA ble tilsatt til en løsning ay 40 mg (0.073 mmol) av forbindelsen fra Fremgangsmåte trinn 2,4-tertiær-butylbenzosyre (12.9 mg,
0.073 mmol), HOAt (9.89 mg, 0.073 mmol) og HATU (27.6 mg, 0.073 mmol) i DMF (1,5 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i 42 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert og renset ved hjelp av preparativ høytrykks væskekromatografi (HPLC). De rensede fraksjonene av produktet ble lyofilisert og et hvitt fast stoff ble oppnådd. Utbytte 53%. LCMS (Fremgangsmåte A) 482.23 (R(= 1.43 min, 100%).
'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 1.28 (s, 9H), 4.54 (t, 1H), 5.56 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.47 (d, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.36 (s, IH), 12.90 (s, 1H).
Eksempel 2:
N-[(l S,2R)-2-(l -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-dietylaminobenzamid; forbindelse med HC1
Fremgangsmåte trinn 1: [6-((2R,3 S)-3 -tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3 -fenylpropi onylamino)-isokinolin-l-yl]-N-dikarboksyamino tert-butyl ester
6-aminoisokinolin-l-yl-N-dikarboksyamino tert-butyl ester (1.5 g, 4.17 mmol) ble omsatt analogt med fremstillingen av Eksempel 1, Fremgangsmåte trinn 1. 0.82 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 32% av et fast stoff. LC/MS (Fremgangsmåte D)
(M+H)<+>623.6-aminoisokinoIin-l-yl-N-dikarboksyamino tert-butyl ester ble oppnådd som i fremgangsmåten beskrevet i WO2004/072101, side 108.
Fremgangsmåte trinn 2: (2R,3 S)-3 -amino-N-( 1 -aminoisokinolin-6-yl)-2-hydroksy-3-feny Ipropionamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Forbindelsen fra Fremgangsmåte trinn 1 (0.82 g, 1.32 mmol) ble omsatt analogt med fremstillingen i Eksempel 1, Fremgangsmåte trinn 2.0.71 g av tittelforbindelsen (utbytte: 98%) ble oppnådd som et fast stoff. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>323.
Fremgangsmåte trinn 3: N- [(1 S,2R)-2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -feny letyl] -4-dietylaminobenzamid; forbindelse med saltsyre
Produktet oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 2 (0.6 g, 1.09 mmol), 4-dietylaminobenzosyre (0.21 g, 1.09 mmol), HO At (148 mg, 1.09 mmol) og HATU (415 mg, 1.09 mmol) ble løst i 10 ml DMF og 0.56 ml DIPEA (3.27 mmol) ble tilsatt. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt ved RT i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC. De rensede fraksjonene av produktet ble lyofilisert, løst i 2 ml MeOH og deretter behandlet med 5 ml 5M HC1 og lyofilisert igjen. 278 mg av et hvitt fast stoff ble oppnådd. Utbytte: 45%. LC/MS (Fremgangsmåte B) 497.24 (Rp 1.15 min, 100%).
'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 1.08 (t, 6H), 3.38 (d, 4H), 4.56 (d, 1H), 5.54 (dd, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.90 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
Eksempel 3: N- [(1 S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] -4-isopropylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Fremgangsmåte trinn 1:
Benzotiazol-2,6-diamin
2-amino-6-nitrobenzotiazol (1.0 g, 5.12 mmol) ble løst i 100 ml MeOH og palladium på aktivert karbon (10%, 545 mg, 0.51 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hydrogenen ved anvendelse av hydrogen ved RT (3 bar H2) i 2.5 timer. Blandingen ble filtrert, løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet renset ved anvendelse av silica gel kromatografi (etyl acetat:n-heptan 1:2). 0.81 g (utbytte: 96%) av den rensede tittelforbindelsen ble oppnådd. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>166.
Fremgangsmåte trinn 2:
[(IS, 2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l -fenyletyl]-karboksyamino tert-butyl ester
Forbindelsen oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 1 (71 mg, 0.43 mmol) ble omsatt analogt med fremstilling av Eksempel 1, Fremgangsmåte trinn 1. 180 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 98% av et fast stoff. LC/MS (Fremgangsmåte D)
(M+H)<+>429.
Fremgangsmåte trinn 3: (2R,3 S)-3 -amino-N-(2-aminobenzotiazol-6-yl)-2-hydroksy-3 -fenylpropionamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Forbindelsen fra Fremgangsmåte trinn 2 (180 mg, 0.42 mmol) ble omsatt analogt med fremstillingen i Eksempel 1, Fremgangsmåte trinn 2. 177 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 76% av et fast stoff. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>329.
Fremgangsmåte trinn 4: N-[(lS,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyl-etyl]-4-isopropylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Produktet oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 3 (78 mg, 0.14 mmol), 4-isopropylbenzosyre (23 mg, 0.14 mmol), HO At (19 mg, 0.14 mmol) og HATU (53 mg, 0.14 mmol) ble løst i 2 ml DMF og 0.046 ml NMM (0.42 mmol) ble tilsatt. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt ved RT i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC. De rensede fraksjonene av produktet ble lyofilisert. 33 mg av et hvitt fast stoff ble oppnådd. Utbytte: 40%. LC/MS (Fremgangsmåte A) 474.17 (R,= 1.63 min, 100%).
'H NMR (500 MHz, DMSO-dé) 5 (ppm): 1.20 (d, 6H), 2.94 (h, 1H), 4.44 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.28-7.34 (m, 5H), 7.38 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.95 (s, 1H).
Eksempel 4: N- [(1 R,2R)-2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-1 -furan-2-yl-2-hydroksyety l]-4-dietylaminobenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Fremgangsmåte trinn 1:
Isopropyl (E)-3-furan-2-ylakryIat
1.46 ml av tionyl klorid (20 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1.38 g 3-(2-furyl)akrylsyre (10 mmol) i 10 ml kloroform og 0.1 ml DMF. Løsningen ble varmet opp til 70<*>0 og holdt ved denne temperaturen i 1 time og deretter ble løsemidlene fjernet under redusert trykk og residuet løst i 6.6 ml DCM og 3.3 ml pyridin og deretter avkjølt
til 0°C. 0.96 ml 2-propanol (12.5 mmol) ble tilsatt, temperaturen økt til RT og reaksjonsblandingen ble rørt i 2.5 timer. Blandingen ble surgjort med 30 ml IM saltsyre og ekstrahert med 150 ml etyl acetat. Den organiske fasen ble vasket med vandig natrium hydrogenkarbonat løsning, tørket over natrium sulfat, filtrert og løsemidlene fjernet under redusert trykk. 1.72 g (utbytte: 96%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H-isopropyl)<+>139.
Fremgangsmåte trinn 2:
Isopropyl (2R,3R)-3-acetylamino-3-furan-2-yl-2-hydroksypropionat
Reaksjonen ble utført slik det er beskrevet i Sharpless et. al. Angew. Int. Ed. 1997, 36, 1483. 14 ml tertiær-butanol og 117 mg (DHQ)2PHAL (0.15 mmol) ble tilsatt til en løsning som inneholder 128 mg litium hydroksid monohydrat (3.06 mmol) og 44.5 mg K.2[OsC«2 (OH)4](0.12 mmol) i 7 ml vann og løsningen ble rørt ved RT i 10 min. Etter tilsetning av 14 ml vann ble blandingen avkjølt til 4°C og 0.54 g (3 mmol) av forbindelsen i henhold til Fremgangsmåte trinn 1 og 455 mg N-bromacetamid (3.3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 4°C i 3.5 timer. Deretter ble 1.2 g natrium sulfitt tilsatt og blandingen ble rørt i 30 min ved RT. Vann ble tilsatt og vannfasen ekstrahert med etyl acetat. Den organiske fasen ble tørket ved anvendelse av natrium sulfat, filtrert, løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved anvendelse av silica gel kromatografi (etyl acetat:n-heptan 2:3). 112 mg (utbytte: 15%) av den rensede tittelforbindelsen ble oppnådd. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>256.
Fremgangsmåte trinn 3:
f2R.3RV3-amino-3-furan-2-vl-2-hvdroksvDroDionsvre: forbindelse med saltsvre
112 mg av forbindelsen oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 2 (0.44 mmol) ble løst i 8 ml saltsyre (10%) og varmet opp til 110°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og, etter lyofilisasjon, ble 91 mg (utbytte 100%) av den rene tittelforbindelsen oppnådd. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H-NH2)<+>155.
Fremgangsmåte trinn 4:
(2R, 3R)-3-(4-dietylaminobenzoylamino)-3-furan-2-yl-2-hydroksypropionsyre 89 mg 4-dietylaminobenzosyre (0.46 mmol) og 152 mg TOTU (0.46 mmol) ble løst i 2 ml DMF og 255 ul NMM (2.31 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min og 96 mg av produktet fra Fremgangsmåte trinn 3 (0.46 mmol) ble tilsatt. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i 18 timer ved RT. Blandingen ble filtrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC. De rensede fraksjonene til produktene bie lyofilisert. 142 mg av et hvitt fast stoff ble oppnådd. Utbytte: 89%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>347.
Fremgangsmåte trinn 5: {6-[(2RJ3R)-3-(4-dietylaminobenzoylamino)-3-furan-2-yl-2-hydroksy-propionylamino]isokinolin-l-yl}-N-dikarboksyamino tert-butyl ester
48.2 mg av produktet oppnådd i Fremgangsmåte trinn 4 (0.14 mmol), 50 mg 7-amino-isokinolm-l-yl)-N-dikarboksyamino tert-butyl ester (0.14 mmol), 19 mg HOAt (0.14 mmol) og 64.8 mg PyBrop (0.14 mmol) ble løst i 1.5 ml DMF og 61.3 ul NMM (0.56 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved RT i 42 timer. Blandingen ble filtrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC. De rensede fraksjonene av produktet ble lyofilisert. Det lyofiliserte faste stoffet ble deretter løst og renset ved anvendelse av silica gel kromatografi (DCM:MeOH 30:1). 13 mg (utbytte: 14%) av den rensede tittelforbindelsen ble oppnådd. LC/MS (Fremgangsmåte D)
(M+H)<+>688.
Fremgangsmåte trinn 6: N-[(l R,2R)-2-(l -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-1 -furan-2-yl-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Produktet oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 5(13 mg, 18.9 jimol) ble løst i 3 ml DCM og 1 ml TFA ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsemidlene fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i MeOH og vann, lyofilisert og 11 mg av et hvitt fast stoff ble oppnådd. Utbytte: 97%. LC/MS (Fremgangsmåte A) 487.22 (Rt= 1.00 min, 100%).
'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 1.08 (t, 6H), 3.37 (q, 4H), 4.64 (d, 1H), 5.65 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.63 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H); 8.31 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.81 (s, 2H), 10.56 (s, 1H), 12.73 (s, 1H).
Eksempel 5: N-[(lS,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-l-(2-klorfenyl)-2-hydroksy-etyl]-4-isopropylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Fremgangsmåte trinn 1:
Isopropyl (E)-3-(2-klorfenyl)akrylat
1.83 g 2-klorkanelsyre (10 mmol) ble omsatt analogt med fremstillingen i Eksempel 4, Fremgangsmåte trinn 1. 1.92 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 86%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>225.
Fremgangsmåte trinn 2:
Isopropyl (2R, 3S)-3-acetylamino-3-(2-klorfenyI)-2-hydroksypropionat
1.9 g av forbindelsen oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 1 (8.46 mmol) ble omsatt analogt med fremstillingen av Eksempel 4, Fremgangsmåte trinn 2. 1.93 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 76%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>300.
Fremgangsmåte trinn 3:
(2R, 3S)-3-amino-3-(2-klorfenyl)-2-hydroksypropionsyre; forbindelse med saltsyre
1.93 g av forbindelsen oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 2 (6.44 mmol) ble omsatt analogt med fremstillingen av Eksempel 4, Fremgangsmåte trinn 3.1.6 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 99%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>216.
Fremgangsmåte trinn 4:
(2R, 3S)-3-(2-klorfenyl)-2-hydroksy-3-(4-isopropylbenzoylamino)propionsyre
525 mg 4-isopropylbenzosyre (3.2 mmol) og 525 mg av fremgangsmåte produktet fra trinn 3 (3.2 mmol) ble omsatt analogt med Eksempel 4, Fremgangsmåte trinn 4. 630 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; utbytte: 54%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>362.
Fremgangsmåte trinn 5:
N-[(l S}2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-1 -(2-klorfenyl)-2-hydroksy-etyl]-4-isopropylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre 77 mg av forbindelsen oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 4 (0.21 mmol) ble omsatt med 35 mg av forbindelsen oppnådd fra Eksempel 3, Fremgangsmåte trinn 1 (0.21 mmol) analogt med fremstillingen av Eksempel 4, Fremgangsmåte trinn 5. 87 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 66%. LC/MS (Fremgangsmåte A) 508.13 (Rt= 1.40 min, 100%).
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1.19 (d, 6H), 2.92 (h, 1H), 4.41 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.85 (s, 1H).
Eksempel 6:
N-[(l S,2R)-2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-1 -(2-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Etoksykarbonylmetyltrifenylfosfomum bromid ble fremstilt i henhold til Tysk patentsøknad 4238260 og tertiær-butyl 2,5-diaminobenzimidazol-l-karboksylat ble fremstilt i henhold til Internasjonal søknad WO2002/042273.
Fremgangsmåte trinn 1:
Isopropyl E-3-(2-fluorfenyl)akrylat
400 mg natrium hydrid (60% i olje, 10 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 4.4 g etoksykarbonylmetyltrifenylfosfonium bromid (10 mmol) i 20 ml DMF og blandingen ble rørt ytterligere ved RT i 10 min. 1.24 g 2-fluorbenzaldehyd (10 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 5 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i 100 ml etyl acetat og vasket med en vanlig saltløsning, tørket over natrium sulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing fant sted ved anvendelse av silica gel kromatografi (etyl acetat/heptan 1:1). 1.25 g av tittelforbindelsen ble oppnådd. Utbytte: 60%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>209.
Fremgangsmåte trinn 2:
Isopropyl (1 S,2R)-3-acetylamino-3-(2-fluorfenyl)-2-hydroksypropionat
1.25 g av forbindelsen oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 1 (6 mmol) ble omsatt analogt med fremstillingen av Eksempel 4, Fremgangsmåte trinn 2. 1.18 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 69%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>284.
Fremgangsmåte trinn 3:
(lS,2R)-3-amino-3-(2-fluorfenyI)-2-hydroksypropionsyre; forbindelse med saltsyre
1.18 g av forbindelsen oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 2 (4.11 mmol) ble omsatt analogt med fremstilling av Eksempel 4, Fremgangsmåte trinn 3. 1 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; utbytte: 99%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>200.
Fremgangsmåte trinn 4:
(2R, 3 S)-3 -(2-fluorfenyl)-2-hydroksy-3 -(4-isopropylbenzoyl amino)propionsyre
342 mg 4-isopropylbenzosyre (2.1 mmol) og 416 mg av fremgangsmåte produktet fra trinn 3 (2.1 mmol) ble omsatt analogt med Eksempel 4, Fremgangsmåte trinn 4.365 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; utbytte: 50%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>346.
Fremgangsmåte trinn 5:
tertiær-butyl (2R, 3S)-2-arnino-5-[3-(2-fluorfenyl)-2-hydroksy-3-(4-isopropylbenzoylamino)propiony lamino]benzimidazol-1 -karboksylat 65 mg tertiær-butyl 2,5 -diaminobenzimidazol-1 -karboksylat og 92 mg av forbindelsen oppnådd fra Fremgangsmåte trinn 4 (0.266 mmol) ble løst i 2 ml DMF. Deretter ble 36 mg HOAt (0.265 mmol), 130 mg PyBrop (0.28 mmol) og 200 ul DIPEA (1.17 mmol) i 1 ml DMF tilsatt. Etter røring ved RT i 3 timer ble blandingen fortynnet med etyl acetat. Den organiske fasen ble vasket med en vanlig saltløsning, tørket over natrium sulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene produktet ble anvendt uten ytterligere rensing i neste fremgangsmåte trinn. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>576.
Fremgangsmåte trinn 6: N-[(lS,2R)-2-(2-ammo-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-l-(2-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Residuet fra Fremgangsmåte trinn 5 ble løst i en blanding av 2 ml DCM og 2 ml TFA. Etter røring ved RT i 2 timer ble løsemiddelet fordampet under redusert trykk og residuet renset ved anvendelse av preparativ HPLC. 65 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; utbytte: 44%. LC/MS (Fremgangsmåte A) 475.20 (R,= 1.38 min, 100%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 1.19 (d, 6H), 2.92 (hept, 1H), 4.40 (s br, 1H), 5.79 (dd, 1H), 6.38 (s br, 1H), 7.14-7.38 (m, 8H), 7.52 (dt, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.00 (s, 1H) 12.40 (s br, 1H).
Eksempel 7:
N-[(l S,2R)-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-tertiær-butylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Fremgangsmåte trinn 1:
tertiær-butyl (1 S,2R)-2-amino-6-(3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenyl-propionylamino)benzimidazol-1 -karboksylat
1.5 g av (lS,2R)-3-tertiær-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionsyre (5.3 mmol) og 1.32 g tertiær-butyl 2,5-diaminobenzimidazol-l-karboksylat (5.3 mmol) ble løst i 30 ml DMF. 798 mg HOAt (5.86 mmol), 1.75 g PyBrop (5.86 mmol) og 2.8 ml DIPEA (16 mmol) i 15 ml DCM og 15 ml DMF ble tilsatt og blandingen ble rørt ved RT i 5 timer. Den organiske fasen ble vasket med vandig natrium hydrogenkarbonat løsning og vanlig saltløsning, tørket over natrium sulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Etter silica gel kromatografi (etyl acetat/heptan 2:1) ble 2 g av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff. Utbytte: 74%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H-tBu)<+>456.
Fremgangsmåte trinn 2: (lS,2R)-3-amino-N-(2-amino-3H-benzimidazol-5-yl)-2-hydroksy-3-fenyl-propionamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Fremgangsmåte produktet fra trinn 1 ble løst i 10 ml DCM og 10 ml TFA, rørt t 2 Urner ved RT og 2.1 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som et rosa fast stoff; utbytte 99%. LC/MS (Fremgangsmåte D) (M+H)<+>312.
Fremgangsmåte trinn 3: N-[(lS,2R)-[2-(2-amino-3H-ben2imidazol-5-ytkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-tertiær-butylbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
45 mg 4-tertiær-butylbenzosyre (0.25 mmol), 91 mg TOTU (0.28 mmol) og 150 ul N-etylmorfolin (1.5 mmol) ble løst i 2 ml DMF og løsningen ble rørt i 30 min ved RT. 132 mg av fremgangsmåte produktet fra trinn 2 (0.25 mmol) ble tilsatt og blandingen ble
rørt i 2 timer ved RT. Blandingen ble fortynnet med etyl acetat. Den organiske fasen ble vasket med vandig natrium hydrogenkarbonat løsning og vanlig saltløsning, tørket over natrium sulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved hjelp av HPLC. 36 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff. Utbytte: 25%. LC/MS (Fremgangsmåte A) 472.31 (R,= 1.39 min, 100%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.29 (s, 9H), 4.47 (s br, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.11 (s br, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.39 (s br, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.99 (s, 1H).
Eksempel 8:
N-[( 1 S,2R)-2-(4-aminometylfenylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyljbenzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Fremgangsmåte trinn 1:
tert-buty! [4-((2R,3S)-3-benzoylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionylamino)benzyl]-karbamat
Analogt med Eksempel 1, Fremgangsmåte trinn 1, ble 33 mg (0.15 mmol) tert-butyl (4-aminobenzyl)karbamat og 43 mg (0.15 mmol) (2R, 3S)-3-benzoylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionsyre løst i l ml DCM og 1 ml DMF og behandlet suksessivt med 78 ul DIPEA (0.45 mmol), 22.5 mg HO At (0.165 mmol) og 76.9 mg (0.165 mmol) PyBrop. Uten ytterligere opparbeiding ble den oppnådde batchen filtrert og deretter renset ved anvendelse av HPLC. De produkt-inneholdende fraksjonene ble lyofilisert.
Fremgangsmåte trinn 2: N-[(lS,2R)-2-(4-aminometylfenylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]benzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Fremgangsmåte produktet fra trinn 1 ble omsatt analogt med Eksempel 1; Fremgangsmåte trinn 3; blandingen ble deretter konsentrert, behandlet med vann og lyofilisert. Utbytte. 31.5 mg (43% over 2 trinn). LC/MS (Fremgangsmåte A) M-NH2= 373.40 (Rt= 1.09 min, 85%).
'H NMR (500 MHz. DMSO-dé) 6 (ppm): 3.97 (d. 2H), 4.47 (s br, IH), 5.50 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.53 (m, IH), 7.62 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.05 (s br, 3H), 8.53 (d, IH), 9.99 (s, IH).
Eksempel 9: N-[(lS,2R)-2-(2,4-diaminokinazolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]benzamid; forbindelse med trifluoreddiksyre
Analogt med Eksempel 1, Fremgangsmåte trinn I, ble 76 mg (0.44 mmol) kinazolin-2,4,6-triamin og 150 mg (0.52 mmol) (2R,3S)-3-benzoylamino-2-hydroksy-3-fenyl-propionsyre løst i 3 ml DMF og behandlet suksessivt med 153 ul DIPEA (0.86 mmol), 78.9 mg HOAt (0.57 mmol) og 251 mg (0.53 mmol) PyBrop. Uten ytterligere opparbeiding ble batchen filtrert og renset ved anvendelse av HPLC. De produkt-inneholdende fasene ble lyofilisert. Utbytte: 114 mg (48%). LC/MS (Fremgangsmåte A) M+H = 443.32 (R,= 1.10 min, 100%).
<l>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 4.51 (m, IH), 5.54 (m, IH), 6.25 (d, IH), 7.22-7.51 (ra, 9H), 7.75-7.83 (m, 4H), 8.36 (s br, IH), 8.53 (d, IH), 8.72 (s br, IH), 8.93 (s br, IH), 10.15 (s br, IH), 12.30 (s br, IH).
Forbindelsene i Tabell 1 nedenfor ble fremstilt analogt med eksemplene ovenfor.
Presentasjonen av forbindelsene ble utført i henhold til reglene til "the International Union for Pure and Applied Chemistry" (IUPAC). Den absolutte stereokjemien ble ikke indikert og forbindelsene ble i hvert tilfelle fremstilt som salter av trifluoreddiksyre.
Farmakologiske eksempler
Faktor IXa bestemmelse fremgangsmåte
5De fremstilte substansene fra eksemplene ble testet for inhibering av enzym aktiviteten til FlXa ved anvendelse av substratet PEFA 3107 (Pentapharm/Lokso; via S. Black GmbH, Baumstrasse 41,47198 Duisburg, Tyskland; Pr. nr. 095-20) og faktor IXa (Calbiochem, Merck KGaA markedsført av Calbiochem i Tyskland, Life Science &
Analytics, 64293 Darmstadt; Pr. nr. 233290). I denne fremgangsmåten ble 28 ul
io testbuffer (50 mM a,o,a-tris(hydroksymetyl)metylamin (TRIS), 100 mM NaCl, 5 mM
CaCl2,0.1% bovine serum albumin, pH 7.4) og 10 ul faktor IXa (277 nM sluttkonsentrasjon i test batchen) tilsatt til 2 ul av 10 mM dimetyl sulfoksid løsning av den respektive testsubstansen, og blandingen ble inkubert i 15 minutter ved
romtemperatur i en 96 halv-brønns mikrotiter plate. Enzym reaksjonen ble startet ved
15tilsetning av 10 fil substrat (1 mM forrådsløsning i vann). Tidsforløpet til reaksjonen ble overvåket ved 405 nm i en mikrotiter plate avleser (SpectraMax plus 384; Molecular Devices) i 15 minutter.
IC50ble beregnet fra gjennomsnittsverdiene (duplikat bestemmelse) av en
20fortynningsserie av testsubstansen ved hjelp av software Grafit 4 (Erithacus Software, UK). Inhiberingskonstantene (K{) ble beregnet i henhold til Cheng Prusoff ligningen Ki = IC5ø/(l+(S/Km)), hvor S = konsentrasjon av testsubstratet i testen og Km = Michaelis-Menten konstanten.

Claims (1)

  1. I. Forbindelse, karakterisert ved formelen I5
    og/eller alle stereoisomere former av forbindelsen med formel I og/eller blandinger av disse formene i et hvilket som helst forhold, og/eller et fysiologisk tolererbart salt av10 forbindelsen med formel I, hvor RI er 1) -(C6 -C]4 )-aryl-Z, hvori Z er en basisk nitrogen-inneholdende gruppe og hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -(C3 -C]2 )-cykloalkyl-Z, hvori Z er en basisk nitrogen-inneholdende is gruppe og hvori cykloalkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 3) et fire- til femten-leddet Het-z, hvori Z er en basisk nitrogen-inneholdende gruppe og hvori Het er usubstituert eller ytterligere mono-, di-eller trisubstituert med T, 20 R2 er 1) -(CVC4 )-alkylen-(Q-C]4 )-aryl, hvori aryl er usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert med T, 2) -(Co -C4 )-alkylen-(C3 -Cg)-cykloalkyl, hvori cykloalkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 3) -(Co -C4 )-alkylen-Het, hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller25 trisubstituert med T, R3 er 1) -(Co -C4 )-alkylen-(C6 -C]4 )-aryl, hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -0-(Ci -C4 )-alkylen-(C6 -Ci4 )-aryl, hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 30 3) -(Co -C4 )-alkylen-Het, hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 4) -0-(Cj -C4 )-alkylen-Het, hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 5) -(Co -C4 )-alkylen-(C6 -C[4 )-aryl-Q-(C6 -Ci4 )-aryl, hvori de to aryl radikalene i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert med T, 6) -(Co-C4 )-alkylen-(C6 -C|4 )-aryl-Q-(C3 -Cj2 )-cykloalkyl, hvori aryi og cykloalkyl i hvert tilfelle er uavhengig av hverandre usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert med T, 7) -(C0 -C4 )-alkylen-(C6 -Ci4 )-aryl-Q-Het, hvori aryl og Het i hvert tilfelle er uavhengig av hverandre usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 8) -(C0 -C4 )-alkylen-Het-Q-(C6 -Ci4 )-aryl, hvori aryl og Het i hvert tilfelle er uavhengig av hverandre usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 9) -(C0 -C4 )-alkylen-Het-Q-Het, hvori de to Het radikalene i hvert tilfelle er uavhengig av hverandre usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 10) -N(R5)-(C i -C4)-alkylen-(C6-C 14)-aryl, hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 11) -N(R5)-(Ci -C4 )-alkylen-Het, hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, Q er en kovalent binding, -(Ci -C4 )-alkylen, -NH-, -N((Ci -C4 )-alkyl)-, -O-, -S- eller -SC-2-, Ter 1) halogen, 2) -(C i -C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med -(Ci -C3 )-fluoralkyl, -N-C(0)-OH eller -N-C(0)-(C|-C4 )-alkyl, 3) -(C,-C3 )-fluoralkyl, 4) -(C3 -Cg)-cykloalkyl, 5) -OH, 6) -0-(Ci -C4 )-alkyl, 7) -0-(Ci-C3 )-fluoratkyl, 8) -N02 , 9) -CN, 10) -N(R10)(R11), hvori RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, -(Ca -CgJ-cykloalkyl, halogen eller -(Ct -Ce )-alkyl, 11) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2 -R10, 14) -S02 -(C,-C4 )-alkyl, 15) -SO2 -NH-R10, 16) -S02-(C| -C3)-fluoralkyl, 17) -S-(C] -C4 )-alkyl eller 18) -S-(Ci -C3 )-lfuoralkyl, R4 og R5 er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller -(Ci-C^-alkyl, og R6 er et hydrogenatom, -C(0)-R12, -C(0)-0-R12, -C(0)-NH-R12 eller -(Ct-C4 )-alkyl, hvor RI2 er -(Ci -CsJ -alkyl, -(C3 -C8 )-cykloalkyl, -(C6 -Ci4 )-aryl eller Het 2. Forbindelse med formel I i følge krav 1, karakterisert v e d at RI er 1) -(C6 -C]4 )-aryl-Z, hvor aryl er valgt fra gruppen som består av fenyl og naftyl, og hvori aryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T og Z er amino, amidino, aminometylen, aminopyridinyl, azetidinyl, guanidino, piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl, eller 2) et fire- til femten-leddet Het-z, hvor Het er valgt fra gruppen som består av akridinyl, azepinyl, azetidinyl, benzimidazolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, beta-karbolinyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, 4H-kinoIizinyl, kinoksalinyl, kinuklidinyl, kromanyl, kromenyl, cinnoHnyl, deka-hydrokinolinyl, dibenzofuranyl, dibenzotio fenyl, dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, dioksolyl, dioksanyl, dioksolenyl, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, lH-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyI, isobenzofuranyl, isokinolinyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isotiazolidinyl, 2-isotiazolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, isoksazolidinyl, 2-isoksazolinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisokinolinyl, oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyI, oksazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, oksotiolanyl, fenantridinyl, fenantrenyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, flalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooksazolyl, pyridoimidazolyl, pyridotiazolyl, pyridotiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydropyridinyl, 6H-l,2,5-tiadazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazinyl, tiazolyl, tienyl, tienoimidazolyl, tienooksazolyl, tienopyridinyl, tienopyrrolyl, tienotiazolyl, tienotiofenyl, tiomorfolinyl, tiopyranyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl eller xantenyl og hvori Het er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T og hvori Z er som definert ovenfor, R2 er 1) -(Co -C4 )-alkylen-(C6 -Ci4 )-aryl, hvori aryl er som definert ovenfor og er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -(Co -C4 )-alkylen-(C3 -C8 )-cykloalkyl, hvori cykloalkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, eller 3) -(Co -C4 )-alkylen-Het, hvori Het er som definert ovenfor og er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, R3 er 1) -(Co -C4 )-alkylen-(C6 -Ci4 )-aryl, hvori aryl er som definert ovenfor og er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 2) -(Co -C4 )-alkylen-Het, hvori Het er som definert ovenfor og er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 3) -(Co-C4 )-alkylen-(C6 -Ci4 )-aryl-Q-(C6 -Ci4 )-aryl, hvori de to arylene i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 4) -(Co-C4 )-alkylen-(C6 -Ci4 )-aryl-Q-(C3 -Ci2 )-cykloalkyl, hvori aryl er som definert ovenfor og cykloalkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med T, 5) -(Co-C4 )-alkylen-(C6 -Ct4 )-aryl-Q-Het, hvori aryl og Het er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert med T, 6) -(Co-C4 )-alkylen-Het-Q-(Cé-Ci4 )-aryl, hvori aryl og Het er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert med T, eller 7) -(Co-C4 )-alkylen-Het-Q-Het, hvori de to Het radikalene er som definert ovenfor og er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert med T, Q er en kovalent binding, -(Ci -C4 )-alkylen, -NH-, -N((C)-C4 )-alkyl)- eller -O-, Ter 1) halogen, 2) -(Ci -Cé )-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med -(C|-C3 )-lfuoralkyl, -N-C(0)-OH eller -N-C(0)-(Ci -C4 )-alkyl, 3) -(C,-C3 )-fluoralkyl, 4) -(C3 -C6 )-cykloalkyl, 5) -OH, 6) -0-(CrC4)-alkyl, 7) -0-(C,-C3 )-lfuoraIkyl, 8) -N02 , 9) -CN, 10) -N(R10)(R11), hvori RI 0 og RI 1 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, -(C3 -C6 )-cykloalkyl, halogen eller -(Cj-C^-alkyl, 11) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2 -R10, 14) -S02 -(Ci -C4 )-alkyl, 15) -SO2 -NH-RIO, 16) -S02 -(C1 -C3 )-fluoralkyl, 17) -S-(Ci -C4 )-alkyl eller 18) -S-(CrC3)-fluoralkyl, R4 og R5 er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller -(Ci -C4 )-alkyl, og R6 er et hydrogenatom, -C(0)-R12, -C(O)-0-Rl2, -C(0)-NH-R12 eller -(Ci-C4 )-alkyl, hvor RI2 er -(Ci -C6 )-alkyl, -(C3 -C6 )-cykloalkyl, -(C6 -C(4 )-aryl eller Het. 3. Forbindelse med formel I i følge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at RI er 4-benzamidin, aminometylfenyl eller Het-Z, hvori Het er valgt fra gruppen som består av benzimidazolyl, benzotiazolyl og isokinolinyl, og hvori Z er amino, R2 er 1) fenyl, hvori fenyl er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, eller 2) Het-1, hvori Het-1 er valgt fra gruppen som består av furanyl, pyrazolyl eller tienyl og Het-1 er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, R3 er 1) fenyl, hvori fenyl er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, 2) Het-2, hvori Het-2 er valgt fra gruppen som består av benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, kinolinyl, kinoksalinyl, furanyl, indolyl, isokinolinyl, isoksazolyl, morfolinyl, piperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, tienyl, tienopyrrolyl eller tienotiofenyl og hvori Het-2 er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, 3) -fenyl-Q-fenyl, hvori de to fenyl radikalene i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, 4) fenyl-Q-(C3 -C6 )-cykloalkyl, hvori fenyl og cykloalkyl i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, 5) fenyl-Q-Het-2, hvori Het-2 er som definert ovenfor og fenyl og Het-2 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, 6) Het-2-Q-fenyl, hvori Het-2 er som definert ovenfor og fenyl og Het-2 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, eller 7) Het-2-Q-Het-2, hvori de to Het-2 radikalene er som definert ovenfor og i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er usubstituert eller mono- eller disubstituert med T, Q er en kovalent binding, -CH2 -, -N(CH3 )- eller -0-, Ter 1) F, Cl eller Br, 2) -(Ci -C4 )-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- eller disubstituert med -CF3 eller -N-C(0)-CH3 , 3) -CF3 , 4) -0-(Ci -C4 )-alkyl, 5) -0-CF3 , 6) -N02 , 7) -N(R10J(R11), hvori RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller -(Cj -C4 )-alkyl, 8) -S02 -CH3 , 9) -S-CF3 eller 10) -S-(Ci -C2 )-alkyl, R4, R5 og R6 er i hvert tilfelle et hydrogenatom. 4. Forbindelse med formel I i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at forbindelsen er N-[(lS,2R)-2-(l-aminoisokinolin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] -4-tert-buty Ibenzamid, N-[(lS,2R)-2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[( 1 S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] -4-isopropylbenzamid, N-[( 1 R, 2R)-2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-1 -furan-2-yl-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[(l S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ytkarbamoyl)-l-(2-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4- isopropylbenzamid, N-[(l S,2R)-2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-1 -(2-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylben2amid,N-[(lS,2R)-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-^ N-[(lS,2R)-2-(4-aminometylfenylkarbmnoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]benzamid, N-[(IS,2R)-2-(2,4-diaminokinazolin-6-ylkarbamoyI)-2-hydro^ 4-amino-N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]benzamid, kinoksalin-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] amid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l -fenyletyl]-4-metoksybenzamid, tiofen-3-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy- l-fenyletyl]amid, 1 -metyl-1H-pyrrol-2-karboksylsyre [(lS,2R)-2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]amid, kinolin-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]amid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-cykloheksylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-l -fenyletyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-trifluormetoksy-benzamid,N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyl]-4-fenoksybenzamid,N-[2-(2-amino-3H-benzimidazoI-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fen <y>l et <y> l]-4-b enz <y> l-benzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-isopropoksybenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyIetyl]-4-metylsulfanylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-etylsulfanylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyl]-4-[(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl)metyl-amino]benzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-pyridin-3-ylbenzamid, 4-(2-acetylamino-3,3,3-trifluor-propyl)-N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]benzamid, 1-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] amid, 5-metoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ytkarbamoyl)-2- hydroksy-1 - fenyletyl]amid, 5-etyl-1 H-indol-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]amid, 6-metoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2- hydroksy-1 -fenyletyl] amid, 4-metoksykinolin-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyI)-2-hydroksy- l-fenyletyl]amid, 3-etoksykinoksalin-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2- hydroksy-1-fenyletyl] amid, naftalen-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]amid, N-[2-(2- armno-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-pyrrol-l - ylbenzamid, N-t2-(2-amino-3H-benzimida2ol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-trifluormetylsulfanylbenzamid, bifenyl-4-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbainoyl)-2-hydroksy-1 -feny letyljamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-(2,2}2-trifiuoretoksy)benzamid, benzyl [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyI)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]karbamat, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyI)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-etylbercamid,N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyIetyl]-4-etoksybenzamid, 5-butylpyridin-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyl]amid, benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] amid, 6-metoksynaftalen-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]amid, 4-(2,2,2-trifluoretyl)-4H-tieno[3,2-b]pyrrol-5-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] amid, bifenyl-3,4-dikarboksylsyre 4 - {[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]amid} 3-metylamid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(l -aminoisokinolin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l - fenyletyl]-4-isopropylbenzamid,N-[2-(l-aminoisokinolin-7-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-6-pyrrolidin-1 -ylnikotinamid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-morfolin-4-ylbenzamid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-pyrrol-1 -ylbenzamid, 1 -ety 1-2,3-dimetyl-1H-indol-5-karboksylsyre t2-(2-amino- 3H-benzimidazol-5-yl karb amo <y>I )-2-h <y>d roks <y-> 1 - fenyletyl]amid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyl]-4-morfolin-4-ylbenzamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-7-yIkarbamoyl)-2-hydroksy- l-fenyletyl]-4-pyrrolidin-1 -ylbenzamid, N-[2-(l -aminoisokinolin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyIetyl]-6-morfolin-4-yl-nikotinamid, 5,6-dimetoksy-1H-indol-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyljamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyIetyl]-4-pyrrolidin-1 -ylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-isobutylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] -4-butylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-propyIbenzamid, 4H-tieno [3,2-b]pyrrol-5-karboksy Isyre [2-(2-amino-3 H-benzimidazoI-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyIetyl]amid, N-[2-(4-karbamimidoyl-fenylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-dietylaminobenzamid, 5-metoksy-l H-indol-2-karboksylsyre [2-(l - aminoisokinolin-7-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]amid, 5-etyltiofen-2- karboksylsyre [2-(l-aminoisokinoIin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyljamid, 5-tert-butyl-tiofen-2-karboksylsyre [2-(l -aminoisokinolin-7-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l - fenyletyl]amid, N-[2-(l -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyl]benzamid, 6-brombenzofuran-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] amid, 5-etyl-tiofen-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]amid, tieno[3,2-b]tiofen-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]amid, 5-metoksybenzofuran-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2- hydroksy-1-fenyletyl] amid, benzo[b]tiofen-3-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] amid, 4-metyltiofen-2-karboksylsyre E2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyljamid, N-[2-(2-amino-benzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-dietylamino-benzamid, 1 H-indol-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]amid,N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-dimetyIaminobenzamid, 5-tert-butyItiofen-2-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyIetyl]amid,N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyIetyl]-4-metoksy-3-metylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyIetyl]-3-fluor-4-metylbenzamid, 5-isopropyltiofen-3-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l - fenyletyljamid, 5-etyltiofen-3-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]amid, [2,2']bitiofenyl-5-karboksylsyre [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]amid, 5-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre [2-(l-aminoisokinolin-6-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fényletyl]amid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-6-yIkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -feny letyl]-4-metoksybenzamid, N-[2-( 1 -aniinoisoldnolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(l -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(l -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyl]-4-etoksybenzamid, N-[2-(l -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyl]-4-etylbenzamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-tert-butylbenzamid,N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-3-dimetylaminobenzamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-dimetylaminobenzamid, 5-etyl-tiofen-2-karboksylsyre [2-(l - aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl] amid, 5-etyltiofen-3-karboksylsyre [2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyljamid, 5-tert-butyl-tiofen-2-karboksylsyre [2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyljamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-3- etylbenzamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-3-etoksybenzam id, N- [2-(2-amino-1 H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -(3 - trifluormetylfenyl)etyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-amino-lH-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-(2-metoksyfenyl)elyl]-4-isopropylbenzarnid, N-[2-(2-amino-1 H-benzimidazol-5 -y lkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -(3 -trifluormety lfeny l)etyl] -4-dietylaminobenzamid, N- [2-(2-amino-1 H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - (2-metoksyfenyl)etyl]-4-dietylaminobenzamid) N-[2-(2-amino-lH-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-diety^ aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-l-(3-etoksy-fenyI)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaininobenzamid,N-[2-(2-aimno-3H-be (4-isopropylfenyl)etyl]-4-dietylammobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-1 -(3-etoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benziaridazol-5-ylkarbamoyl)-1 -(3 -etoksyfeny l)-2-hydroksyety 1] -4-dietylaminobenzamid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -m-tolyletyl]-4-dietylaminobenzamid,N-[2-(2-am hydroksy-1 -(4-isopropylfenyl)etyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-(4-trifluor^ aminobeixzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-m-tolyletyl]-4-dietylamin^ N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbarnoyl)-2-hydroksy-1 -m-tolyl-etyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -(4-isopropylfenyl)etyl]-4-dietylaminobenzamid,N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-l-(3-etoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(2-ammobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-2-^ dietylaminobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzirrudazol-5-ylkarbamoyl)-l -(2-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)T2-hydroksy-l-(4-trifiuormetylfenyl)etyl]-4-isopropylbenzam N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-(4-trifluometylfen dietylaminobenzamid, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-1 -(3-etoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ylkarbamoyl)-1 -(2-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-l-(3-brom-fenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-l-(3-brornfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-etylbenzamid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -(4-isopropylfenyl)etyl] -4-isopropylbenzamid, N-[2-(l -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-1 -(2-klor-fenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid,N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-m-tolyletyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -m-tolyletyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(l - aminoisokinolin-6-ylkarbamoy 1)-1 -(4-bromfenyl)-2-hydroksyetyl] -4-diety laminobenzamid, N- [2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbarnoyl)-1 -(4-bromfenyl)-2-hydroksyety 1] -4-isopropylbenzamid, N- [2-( 1 -aminoisokinoIin-6-ylkarbamoy 1)-1 -(3 - bromfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -m-tolyletyl] -4-isopropylbenzamid, N- [2-( 1 - aminoisokinolin-6-ylkarbamoyI)-l-(3-etoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(l -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l -(4-isopropylfenyl)etyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-l-(2-kIorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-(4-trifiuormetylfenyl)etyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-1 -(4-bromfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-etylbenzamid, N- [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5 -ylkarbamoyl)-1 -(3,5-dimetoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-yIkarbamoyl)-l-(3,5-dimetoksyfenyI)-2-hydroksyetyl]-4-diety laminobenzamid, N- [2-( 1 -aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 - fenyletyl]-4-propylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-1 -(2-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-isopropylbenzamid,N-[2-(l-aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-cyklopropylbenzamid, N-[2-( l - aminoisokinolin-6-ylkarbamoyl)-l-(2-klor-fenyl)-2-hydroksyetyl]-4-etylbe'nzamid, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-y lkarbamoy 1)-1 -furan-2-yl-2-hydroksyetyl] -4-dietylaminobenzamid, N- [2-(2-amino-3 H-benzimidazol-5 -ylkarbamoyl)-1 -(2-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-yIkarbamoyl)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroksyetyI]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-1 -(5 -fluor-2-metanesulfonylfenyI)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid,N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-l-(5-fluor-2-metansulfonylfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-l -(3-klorfenyl)-2-hydrolayetyl]-4-dietylaminobenzamid,N-[2-(2-amino-3H-ben^^ ylkarbamoyl)-1 -(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hyd^oksy-l-(2-trifluoimetolcsyfenyl)etyl]-4-isopropylbenzamid, N-[2-(2-amino-3H-Denzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-(2-trifluormetoksyfenyl)ety I ] -4-dietylaminobenzamid, N- [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-1 -o-toIyletyl]-4-dietylaminobenzamid, N-[2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-tiofen-2-yletyl]-4-dietylaminobenzamid, 9H-fluoren-9-ylmetyl [(1 S,2R)-2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2- hydroksy-l-fenyletyl]karbamat eller 2-klorbenzyl [2-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ylkarbamoyl)-2-hydroksy-l-fenyletyl]karbamat. 5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den innbefattera) omsette en forbindelse med formel II
    hvor X er en amino-beskyttende gruppe og radikalene R2 og R6 er som definert i formel I med en forbindelse NH(R1)(R4) for å gi en forbindelse med formel III,
    hvor X er en amino-beskyttende gruppe og radikalene RI, R2, R4 og R6 er som definert i formel I, og omdanne forbindelsen med formel III ved fjerning av den beskyttende gruppen til en forbindelse med formel IV,
    hvor radikalene RI, R2, R4 og R6 er som definert i formel I, og omsette med forbindelsen med formel V
    for å gi forbindelsen med formel I, eller b) enten isolere forbindelsen med formel I fremstilt i henhold til fremgangsmåte a) i fri form eller frigi den fra fysiologisk ikke tolererbare salter eller, i tilfelle tilstedeværelsen av sure eller basiske grupper, omdanne den til fysiologisk tolererbare salter, eller c) separere en forbindelse med formel I fremstilt i henhold til fremgangsmåte a), eller en passende forløper av formel I som på grunn av dens kjemiske struktur forekommer i enantiomere eller diastereomere former, til de rene enantiomerene eller diastereomerene ved salt dannelse med enantiomerisk rene syrer eller baser, kromatografi på kirale stasjonærfaser eller derivatisering ved hjelp av kirale enantiomerisk rene forbindelser slike som aminosyrer, separasjon av diastereomerene således oppnådd, og fjerning av de kirale hjelpegruppene. 6. Medikament, karakterisert ved at det innbefatter en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel I i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 sammen med en farmasøytisk egnet og fysiologisk tolererbar bærer, additiv og/eller andre aktive substanser og hjelpeforbindelser. 7. Anvendelse av forbindelsen med formel I i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for profylakse, sekundær hindring og behandling av alle de sykdommene som ledsager tromboser, embolismer, hyperkoagulerbarhet eller fibrotiske forandringer. 8. Anvendelse i følge krav 7, hvori sykdommen er et myokardisk infarkt, angina pectoris og andre former for akutt koronart syndrom, slag, perifere vaskulære sykdommer, dypvene trombose, lunge embolisme, emboliske eller trombotiske hendelser forårsaket av hjerte arrhytmier, kardiovaskulære hendelser slike som restenose etter revaskularisering og angioplasti og tilsvarende hendelser slik som stent implanteringer og bypass operasjoner, eller reduksjon av risiko for trombose etter kirurgiske intervensjoner slike som kne og hofteledd operasjoner, eller disseminert intravaskulær koagulering, sepsis og andre intravaskulære hendelser som ledsager inflammasjon, aterosklerose, diabetes og metabolittisk syndrom og deres følgesykdommer, tumor vekst og tumor metastaser, inflammatoriske og degenerative ledd sykdommer slike som reumatoid artritt og artrose, forstyrrelser omfattende det hemostatiske systemet slike som fibrin avsetninger, fibrotiske forandringer i lungene slike som kronisk obstruktiv lunge sykdom, voksen respiratorisk stress syndrom eller fibrin avsetninger i øyet etter øye operasjoner eller hindring og/eller behandling av arr dannelse.
NO20091110A 2006-09-13 2009-03-16 Isoserinderivater for anvendelse som koaguleringsfaktor IXa inhibitorer NO20091110L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006042926 2006-09-13
PCT/EP2007/007613 WO2008031509A1 (de) 2006-09-13 2007-08-31 Isoserinderivate als inhibitoren des koagulationsfaktors ixa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20091110L true NO20091110L (no) 2009-06-09

Family

ID=38847022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091110A NO20091110L (no) 2006-09-13 2009-03-16 Isoserinderivater for anvendelse som koaguleringsfaktor IXa inhibitorer

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8097758B2 (no)
EP (1) EP2069289B1 (no)
JP (1) JP5249226B2 (no)
KR (1) KR20090050081A (no)
CN (1) CN101516834B (no)
AR (1) AR063708A1 (no)
AU (1) AU2007297013B2 (no)
BR (1) BRPI0716991A2 (no)
CA (1) CA2663544A1 (no)
CL (1) CL2007002652A1 (no)
IL (1) IL197504A (no)
MA (1) MA30707B1 (no)
MX (1) MX2009002047A (no)
MY (1) MY150745A (no)
NO (1) NO20091110L (no)
NZ (1) NZ575603A (no)
RU (1) RU2446157C2 (no)
SG (1) SG174080A1 (no)
TW (1) TWI394570B (no)
UY (1) UY30585A1 (no)
WO (1) WO2008031509A1 (no)
ZA (1) ZA200900807B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003220222A1 (en) 2002-03-13 2003-09-29 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
CA2601777A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8383636B2 (en) * 2006-09-07 2013-02-26 Industrial Research Limited Acyclic amine inhibitors of 5-methytioadenosine phosphorylase and nucleosidase
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
JP2012511008A (ja) 2008-12-05 2012-05-17 持田製薬株式会社 ＩＸａ因子阻害薬としてのモルホリノン化合物
AU2010286933A1 (en) * 2009-08-31 2012-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
CN109627218B (zh) * 2018-11-27 2022-03-29 深圳市龙华区中心医院 一种抗凝小分子化合物及其应用和包含其的药物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4238260A1 (de) 1992-11-12 1994-05-19 Basf Ag Substituierte ortho-Ethenylphenylessigsäurederivate
CA2159649A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Queen's University At Kingston Anticoagulant compounds
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
MX9709874A (es) * 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(INDOL-2-CARBONIL) beta-ALANILAMIDAS SUSTITUIDAS Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE GLUCOGENO FOSFORILASA, USO DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN.
JP3314938B2 (ja) * 1995-06-06 2002-08-19 ファイザー・インコーポレーテッド グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体
ES2241194T3 (es) * 1997-12-24 2005-10-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivados de indol en calidad de inhibidores de factor xa.
US6451832B2 (en) * 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
CO5271699A1 (es) * 2000-01-24 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa
JP4666440B2 (ja) * 2000-06-30 2011-04-06 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体
HUP0400651A2 (hu) 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7122559B2 (en) 2003-02-11 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors
US7056932B2 (en) 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
US8211919B2 (en) * 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
EP1942101A4 (en) * 2005-09-05 2010-08-25 Yoshiaki Kiso INHIBITOR OF -SECRETASE

Also Published As

Publication number Publication date
EP2069289B1 (de) 2013-10-02
US8097758B2 (en) 2012-01-17
RU2446157C2 (ru) 2012-03-27
BRPI0716991A2 (pt) 2013-10-08
TW200829245A (en) 2008-07-16
ZA200900807B (en) 2009-11-25
RU2009113602A (ru) 2010-10-20
WO2008031509A1 (de) 2008-03-20
CN101516834A (zh) 2009-08-26
CL2007002652A1 (es) 2008-02-08
CN101516834B (zh) 2013-04-03
EP2069289A1 (de) 2009-06-17
KR20090050081A (ko) 2009-05-19
AU2007297013A1 (en) 2008-03-20
US20090233949A1 (en) 2009-09-17
IL197504A0 (en) 2009-12-24
AU2007297013B2 (en) 2012-05-31
SG174080A1 (en) 2011-09-29
MX2009002047A (es) 2009-03-06
TWI394570B (zh) 2013-05-01
JP5249226B2 (ja) 2013-07-31
CA2663544A1 (en) 2008-03-20
JP2010503625A (ja) 2010-02-04
UY30585A1 (es) 2008-05-02
NZ575603A (en) 2011-03-31
AR063708A1 (es) 2009-02-11
IL197504A (en) 2013-06-27
MY150745A (en) 2014-02-28
MA30707B1 (fr) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20091110L (no) Isoserinderivater for anvendelse som koaguleringsfaktor IXa inhibitorer
US8044208B2 (en) Imidazole derivatives as inhibitors of TAFIa
NZ589671A (en) Macrocyclic urea and sulfamide derivatives as inhibitors of tafia
DK2104497T3 (en) SULFAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TAFIA
RU2446160C2 (ru) Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa
JP4861179B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体
US7863269B2 (en) Imino-imidazo-pyridine derivatives having antithrombotic activity
HK1137420A (en) Isoserine derivatives for use as coagulation factor ixa inhibitors
HK1137419B (en) Tartrate derivatives for use as coagulation factor ixa inhibitors
JP2008504316A (ja) ４−トリフルオロメトキシフェノキシベンゾール−４’−スルホン酸、その製造法および薬剤としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application