NO178066B - Substituert sulfonamidderivat og farmasöytisk formulering inneholdende det samme - Google Patents
Substituert sulfonamidderivat og farmasöytisk formulering inneholdende det samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO178066B NO178066B NO923808A NO923808A NO178066B NO 178066 B NO178066 B NO 178066B NO 923808 A NO923808 A NO 923808A NO 923808 A NO923808 A NO 923808A NO 178066 B NO178066 B NO 178066B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- sulfonamide derivative
- carbon atoms
- substituted sulfonamide
- Prior art date
Links
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical class O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- PCXDUHWEUMYGGN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-(3-phenylsulfanylpropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCSC1=CC=CC=C1 PCXDUHWEUMYGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JCDIQZGJVVUMIQ-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-n-[2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2h-isoquinoline-5-sulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 JCDIQZGJVVUMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- -1 homopiperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGQPVNODELDKQF-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1Cl FGQPVNODELDKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOTRZSOSLYFDBM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 IOTRZSOSLYFDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSVSRBZTNHJSEU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-phenylsulfanylpropyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1CCCSC1=CC=CC=C1 PSVSRBZTNHJSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPADMVYTCLVVQT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-(4-propylpiperazin-1-yl)ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1CN(CCC)CCN1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 CPADMVYTCLVVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMTKMGUKVKZUPM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[3-methyl-4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound CC1CN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 KMTKMGUKVKZUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFTFJOOPZGDAFV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-(2-methylpropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCN1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 SFTFJOOPZGDAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIYKDNCVRIZTMQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 QIYKDNCVRIZTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNTAZYCSZKKBQY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-(3-phenoxybutyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1CN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)CCN1CCC(C)OC1=CC=CC=C1 CNTAZYCSZKKBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSAITEZGLYVGPC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCN1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)CCC1 XSAITEZGLYVGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTJLTTKWJUTNRK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)CCC1 ZTJLTTKWJUTNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROKJWSSHAWKMHS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-[3-(4-methylphenoxy)propyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OCCCN1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)CCC1 ROKJWSSHAWKMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXBLHYILYDBBFJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloroquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=C(Cl)C2=N1 TXBLHYILYDBBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUKSKGAXNNZAMJ-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-n-[2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(F)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 RUKSKGAXNNZAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQEHRWJQROVCIG-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-n-[2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 MQEHRWJQROVCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKXFPEQLCNJGMF-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(=O)NC=NC2=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C2C(=O)NC=NC2=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 WKXFPEQLCNJGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- LJROKBOUBWELRL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazole-6-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2N=CSC2=CC=1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 LJROKBOUBWELRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWNZFHSUQSCZCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 DWNZFHSUQSCZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBSSJSPUZQJNGF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=NC=CC=C2C=1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 HBSSJSPUZQJNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGDMYHVETQRVGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 UGDMYHVETQRVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBMBUWUUUIGMIX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n-[2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 HBMBUWUUUIGMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYDIQKQRVDWLJ-UHFFFAOYSA-N 1-isoquinolin-5-ylsulfonylpiperidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC=C12 QFYDIQKQRVDWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HBXQIQQPSUUPBB-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloroquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=C(Cl)C2=N1 HBXQIQQPSUUPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNWCBKEULYBOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-phenoxybutyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C)CCN1CCN(CCN)CC1 WDNWCBKEULYBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBVUXRSTOKHNB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-phenoxypropyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCCN1CCCOC1=CC=CC=C1 ZNBVUXRSTOKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFIGBPCTQHGPIS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(2-fluorophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1F AFIGBPCTQHGPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCABFFAZXXADP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN1CCN(CCN)CC1 JBCABFFAZXXADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHKQMNRCGOYHB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-methylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OCCCN1CCN(CCN)CC1 CHHKQMNRCGOYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWDBGIZESYWLX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 FXWDBGIZESYWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQIWSAGVKADRW-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinazoline-6-sulfonic acid Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 MQQIWSAGVKADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZYXKWKLQGSYRD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 LZYXKWKLQGSYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTFDESFORANQZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-(3-phenylsulfanylpropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCSC1=CC=CC=C1 HBTFDESFORANQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQQTNUVKLQWJA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCCC1=CC=CN=C1 CTQQTNUVKLQWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGBRKZKDDNWXFR-UHFFFAOYSA-N 8-fluoroquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=C(F)C2=N1 GGBRKZKDDNWXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXICTCPEGFCEP-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 JMXICTCPEGFCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- YFMJTLUPSMCTOQ-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 YFMJTLUPSMCTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UGRQRYFLQBBRSK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-n-hexylisoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)N(CCN)CCCCCC)=CC=CC2=C1 UGRQRYFLQBBRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHXJIREHSWKHB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[4-(3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCNC)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 KHHXJIREHSWKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGSJGNWRDPVKA-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=N1 KVGSJGNWRDPVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et substituert sulfonamidderivat av den art som er angitt i krav l's ingress og en farmasøytisk formulering inneholdende det samme.
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt substituert sulfonamidderivat og en farmasøytisk formulering omfattende det samme. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse et substituert sulfonamidderivat, hvori S-atomet i en sulfonamidgruppe har, bundet til seg, en kinolylgruppe, en isokinolylgruppe, benzotiazolylgruppe eller en kinazolin-4-on-gruppe, og N-atomet i sulfonamidgruppen har, bundet til seg via en metylengruppe eller en alkylengruppe, en piperazinylgruppe eller en homopiperazinylgruppe, eller et syreaddisjonssalt av det substituerte sulfonamidderivat. Det substituerte sulfonamidderivat eller syreaddisjonssalt derav i henhold til foreliggende oppfinnelse påvirker den bronkiale glattmuskel i et pattedyr og er nyttig som en aktiv bestanddel i en farmasøytisk formulering for forebyggelse av respiratoriske sykdommer, såsom astma. Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk formulering omfattende ovennevnte nye substituerte sulfonamidderivat eller syreaddisjonssalt derav som virkestoff.
Bakgrunnsteknikk
Forskjellige forbindelser er blitt foreslått som medisin
for behandling av respiratoriske sykdommer, såsom en vaso-dilator, en cerebral sirkulasjonsameliorator og en medisin for behandlingen av angina og lignende. I denne forbindelse kan det henvises til f.eks. europeisk patent nr. 0061673 (tilsvarende U.S. patent nr. 4,456,757, U.S. patent nr. 4,560,755, US patent nr. 4,525,589, japansk utlegnignsskrift nr. 57-156463, japansk utlegnignsskrift nr. 57-200366, japansk utlegningsskrift nr. 58-121278, og japansk utlegningsskrift nr. 58-121279), europeisk patent nr. 0109023 (tilsvaernde US-patent nr. 4,634,770, US-patent nr. 4,709,023, japansk utlegnignsskrift nr. 59-93054, og ja-
pansk utlegningsskrift nr. 60-81168), US-patent nr. 4,678,783 (tilsvarende japansk utlegningsskrift nr. 61-152658 og japansk utlegningsskrift nr. 61-227581), U.S. patent nr. 4,798,897 (tilsvarende til japansk utlegningsskrift nr. 62-103066 og japansk utlegningsskrift nr. 62-111981) , Journal of Medicinal Chemistry, 32., 42-50
(1989), Agents Actions 28/ (3-4), 173-184 (1989), og Pharmacology, 37, (3), 187-194 (1988).
I japansk patentutlegningsskrift nr. 2-184673 ble sulfon-amider foreslått som medisin for behandlingen av respirator iske sykdommer. I japansk utlegningsskrift nr. 2-073067 og nr. 2-073068 ble kinoliner og isokinoliner foreslått som medisin for forebyggelsen og behandlingen av respiratoriske sykdommer.
Det er kjent på området at N-(2-aminoetyl)-N-heksyl-5-isokinolinsulfonamid og 1-(5-isokinolinsulfonyl)-3-aminopi-peridin beskrevet i US-patent nr. 4,798,897 og N-(2-guan-idinetyl)-5-isokinolinsulfonamider beskrevet i Agents Actions, vol. 28, nr. 3-4, s. 173-184 (1989), Pharmacology, vol. 37, nr. 3, s. 187-194 (1988) og europeisk patent nr. 0109023 ikke bare har en vasodilatorisk effekt, men også en bronkodilatorisk effekt. Det er også kjent i faget at N-[2-3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsul-fonamider har bronkodilatorisk effekt. Imidlertid er den vasodilatoriske og bronkodilatoriske effekt av de ovennevnte forbindelser ikke tilfredsstillende.
Bronkodilatorer, såsom medisiner av typen xantin og B-reseptorstimulanter, anvendes i stor utstrekning som et klinisk, terapeutisk middel for behandlingen av respiratoriske sykdommer, såsom astma. Som et representativt eksempel på medisiner av typen xantin kan aminofyllin nevnes. Videre, som et representativt eksempel på 6-reseptorstimulanter kan isoproterenol nevnes. Imidlertid har disse medisiner av xantintype og reseptorstimulanter bivirkninger på hjerte og lignende, og en gjenstridig astma som ikke lindres av disse medisiner har oppstått. Derfor tilfreds-stiller disse medisiner ikke alltid klinikernes krav.
I disse situasjoner har foreliggende oppfinnere gjort grundige og intensive studier med henblikk på å utvikle en medisin som er mer nyttig ved forebyggelse og behandling av respiratoriske sykdommer, såsom astma. Som et resultat er det blitt funnet at et spesifikt substituert sulfonamidderivat, hvor S-atomet av sulfonamiddelen har bundet til seg en kinolylgruppe, isokinolylgruppe, en benzotiazolylgruppe eller en kinazolin-4-on-gruppe og N-atomet i sulfonamiddelen har bundet til seg via en metylengruppe eller en alkylengruppe, en piperazinylgruppe eller en homopiperazinylgruppe, og et syreaddisjonssalt derav, har sterk bronkodilatorisk aktivitet. Basert på dette funn er foreliggende oppfinnelse blitt fullført.
Følgelig er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et substituert sulfonamidderivat eller et syreaddisjonssalt derav, hvilket har utmerket aktivitet for å hemme bronkokonstriksjon, slik at det er anvendelig som en aktiv bestanddel i en medisin for forebyggelse og behandling av respiratoriske sykdommer, såsom astma.
Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe en farmasøytisk formulering omfattende ovennevnte sulfonamidderivat eller syreaddisjonssalt derav som virkestoff, hvilken forkulering har utmerket bronkokon-striksjonshemmende aktivitet, slik at den er nyttig som medisin for forebyggelse og behandling av respiratoriske sykdommer, såsom astma.
Ovennevnte og andre formål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av følgende detaljerte beskri-velse og tilhørende krav.
Beskrivelsen av oppfinnelsen
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes et substituert sulfonamidderivat representert med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav
hvor A betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, G betyr en gruppe valgt fra en metylengruppe og en alkylengruppe med 2-6 karbonatomer; Q<1> betyr en etylengruppe som er usubstituert eller har minst ett karbonbundet hydrogenatom substituert med en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, Q<2> betyr en gruppe valgt fra en etylengruppe og en trimetylengruppe; E representerer en gruppe valgt fra en eventuelt med hydroksy substituert alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, en gruppe representert ved formel (II-a) og en gruppe representert ved formel (II-b),
hvor G er som definert ovenfor, J betyr et oksygenatom eller et svovelatom, og Z betyr en fenyl- eller naft-ylgruppe som er usubstituert eller har minst ett karbonbundet hydrogenatom substituert med en alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, eller et halogenatom, eller en pyridylgruppe hvor nitrogenatomet ikke er bundet til
ovennevnte G eller J; og
X betyr en gruppe representert ved en formel valgt fra følgende formler:
hvor R<1> betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og R<2> betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, med det forbehold at når R<2> er en hydroksylgruppe og bundet til 2-stillingen i formel III-a, er nevnte gruppe med formel
III-a en karbostyrilgruppe,
med det forbehold at når E betyr nevnte alkylgruppe eller gruppen med formel (II-b), betyr X gruppen med formel (III-a).
Det er foretrukket at E betyr en gruppe med formel (II-a)
eller formel (II-b). I formlene (II-a) og (II-b) er G som definert ovenfor, og J betyr et oksygenatom, et svovelatom eller et nitrogenatom. Av disse er det spesielt foretrukket at G betyr en etylengruppe eller en trimetylengruppe og J betyr et oksygenatom. Z betyr en arylgruppe med 5-10 karbonatomer som er usubstituert eller har minst ett karbonbundet hydrogenatom substituert med en alkylgruppe som har 1-6, fortrinnsvis 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6, fortrinnsvis 1-3 karbonatomer, eller et
halogenatom, eller en heterocyklisk gruppe med 1-5 karbonatomer og 1 - 4 heteroatomer, idet nevnte heteroatomer er i det minste ett atom valgt fra et oksygenatom, et svovelatom og et nitrogenatom, med det forbehold at når nevnte heteroatom er et oksygenatom er nevnte oksygenatom ikke bundet til ovennevnte G eller J. Av disse er det spesielt foretukket at Z betyr en fenylgruppe som er usubstituert eller har minst ett karbonbundet hydrogenatom substituert med en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer eller et halogenatom. Representative eksempler på slike alkylgrupper med 1-6 karbonatomer omfatter en metylgruppe og en etylgruppe. Representative eksempler på slike alkoksygrupper med 1-6 karbonatomer omfatter en metoksygruppe og en etoksygruppe. Representative eksempler på halogenatomer omfatter fluor-, klor-, brom- og jodatomer. Det er spesielt foretrukket at den heterocykliske gruppe er en pyridylgruppe.
Av gruppene representert ved ovennevnte formler er en kinolylgruppe med formel (III-a) og en isokinolylgruppe med formel (III-b) spesielt foretrukket.
I kinolylgruppen er det spesielt foretrukket at substituen-ten R<1> betyr et halogenatom. Representative eksempler på slike halogenatomer omfatter fluor-, klor-, brom- og jodatomer .
Eksempler på substituerte sulfonamidderivater representert ved formel (I) i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter følgende forbindelser: (1) l-(8-klor-5-kinolylsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenyl-tio)propyl]piperazin (2) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenok-sy)propyl]piperaz in (3) l-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenyl-tio)propyl]homopiperaz in (4) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-fenoksy1)-
propyl]homopiperaz in
(5) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenok-sy)etyl]piperazin (6) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)-butyl]piperazin (7) 1-(8-fluor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenok-sy)propyl]piperazin (8) l-(8-metyl-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenok-sy )propyl]p iperaz in (9) 1-(5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]-piperazin (10) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(4-fluor-fenoksy)propyl]homopiperaz in (11) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(4-metoksy-fenoksy)propyl]homopiperazin (12) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(4-metyl-fenoksy)propyl]homopiperaz in (13) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminopropyl)-4-[3-(fen-oksy) propyl]piperazin (14) l-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)-N-metylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin (15) l-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-B-naft-oksy)propyl]piperazin (16) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-3-metyl-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin (17) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(propyl)piperazin (18) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[2-(metyl)-propyl]piperaz in (19) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(hydroksy)propyl]piperazin (20) 1-(6-benzotiazolsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)-propyl]piperaz in (21) 1-(6-kinazolin-4-on-sulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)-propyl]piperaz in (22) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)prop-yl] piperaz in (23) 1-(8-klor-5-karbostyrilsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fen-oksy) propyl]piperazindihydroklorid (24) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperaz indihydroklorid (25) l-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(3-pyrid-y1)propyl]piperaz in.
Dessuten i henhold til foreliggende oppfinnelse frembringes også et syreaddisjonssalt av det substituerte sulfonamidderivat representert ved ovennevnte formel (I). Dette salt er et farmakologisk akseptabelt, ikke-toksisk salt. Eksem-ler på salter omfatter salter med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre og svovelsyre, og organiske syrer, såsom eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre og metansulfon-syre.
Det substituerte sulfonamidderivat ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter og er ikke spesielt begrenset. F.eks. kan det nevnes en metode hvori sulfonsyre som har ovennevnte substituent X (hvor R<2> betyr et hydrogenatom) omsettes med tionylklorid eller lignende for å omdanne sulfonsyregruppen til en sulfonylkloridgruppe, og man erholder derved en sulfonylkloridforbindelse, og deretter omsettes det erholdte sul-fonylklorid med et amin representert ved den følgende formel:
hvor A, G, Q<1>, Q<2> og E er som definert ovenfor for formel (I).
I det tilfelle hvor R<2> i ovennevnte substituent X betyr en hydroksylgruppe, kan det substituerte sulfonamidderivat ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved en fremgangsmåte hvori en sulfonsyre, som har en substituent (som tilsvarer substituent X, men har et kloratom ved R<2->stil-lingen derav) omsettes med tionylklorid eller lignende for å omdanne sulfonsyregruppen til en sulfonylkloridgruppe, idet det derved erholdes en sulfonylkloridforbindelse, og deretter omsettes sulfonylkloridforbindelsen med et amin representert ved ovennevnte formel (IV), etterfulgt av hydrolyse med en uorganisk syre eller en organisk syre. Syreaddisjonssaltet av det substituerte sulfonamidderivat i henhold til foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles ved å omsette det substituerte sulfonamidderivat erholdt ved fremgangsmåten nevnt ovenfor med en uorganisk syre eller en organisk syre. På den annen side, når forbindelsen erholdes i en syreaddisjonssaltform ved ovennevnte metoder (hvor en sulfonsyre anvendes som utgangsmateriale), kan den tilsvarende forbindelse i fri form lett dannes ved behandling med et alkali.
I den følgende vil representative eksempler på fremgangsmåter for fremstilling av det substituerte sulfonamidderivat og syreaddisjonssalt derav i henhold til foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i detalj.
(Metode l): Fremstilling av et substituert sulfonamidderivat representert ved formel (I), hvor R<2> i X er et hydrogenatom.
I henhold til den følgende formel (V) omsettes en X-substituert sulfonsyre med formel (VI) med tionylklorid i nærvær av en katalytisk effektiv mengde (vanligvis 0,5-5 volum% basert på mengden av tionylklorid) av N,N-dimetylformamid, hvorved man erholder et X-substituert sulfonyl-klorid med formel (VII) i henhold til reaksjonsruten for formel (V) :
hvor X har samme betydning som definert for formel (I) med det forbehold at R<2> betyr et hydrogenatom.
Forbindelsen med formel (VII) omsettes deretter med forbindelsen med formel (IV), og derved erholdes den ønskede forbindelse representert ved formel (I), hvor R<2> betyr et hydrogenatom.
Omsetningen mellom forbindelsen med formel (VII) og forbindelsen med formel (IV) kan utføres i nærvær eller fravær av en syreakseptor. Eksempler på syreakseptorer som kan anvendes omfatter alkalimetallforbindelser, såsom natriumhydro-genkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkar-bonat og natriummetylat, og organiske tertiære aminer, såsom pyridin, trimetylamin og trietylamin.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VII) og forbindelsen med formel (IV) kan utføres i et løsningsmiddel. Eksempler på løsningsmidler som kan anvendes omfatter halogenerte hydrokarboner, såsom diklormetan og kloroform, etere, såsom tetrahydrofuran, dioksan og dietyleter; di-metylsulfoksyd; N,N-dimetylformamid; acetonitril; vann; og lignende. Disse løsningsmidler kan anvendes individuelt eller i en blanding.
Mengden av forbindelsen med formel (IV) kan være i området fra 1 til 20 mol, fortrinnsvis l - 10 mol pr. mol av forbindelsen med formel (VII). Det er mere foretrukket at mengden av forbindelsen med formel (IV) skal være i området fra 2,5 til 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (VII) når en syreakseptor er fraværende, og i området fra 1 til 3 mol pr. mol av forbindelsen med formel (VII) når en syreakseptor er tilstede.
Reaksjonstemperaturen er normalt i området fra -30°C til 120'C, fortrinnsvis -20-50°C. Reaksjonstiden er normalt 0,5 til 48 timer, fortrinnsvis 0,5 til 6 timer.
(Metode 2): Produksjon av et syreaddisjonssalt fra det substituert sulfonamidderivat erholdt i metode 1.
Forbindelsen erholdt i metode 1 oppløses i en alkohol, såsom metanol og etanol, for å erholde en løsning. Deretter omsettes en ekvivalent eller flere ganger mengden av en syre til løsningen for å gi et syreaddisjonssalt. Eksempler på slike syrer omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre og svovelsyre, og organiske syrer, såsom eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre og metanosulfonsyre.
(Metode 3): Fremstilling av et substituert sulfonamidderivat representert ved formel (I), hvor R<2> i X er en hydroksylgruppe.
En sulfonsyre substituert med X, hvor R<2>1 betyr et kloratom omsettes og behandles på hovedsakelig samme måte som i metode 1, hvorved det erholdes en forbindelse representert ved følgende formel (VIII):
Hydrolyse av forbindelsen med formel (VIII) med en vandig løsning av en uorganisk syre gir den ønskede forbindelse, hvor R<2> representerer en hydroksylgruppe, og det ønskede forbindelse foreligger i form av et syreaddisjonssalt.
Representative eksempler på uorganiske syrer omfatter saltsyre, svovelsyre og hydrobromsyre. Konsentrasjonen av den uorganiske syre i den vandige løsning er fortrinnsvis i området fra 0,25 til 10 mol/liter.
Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis i området 50 til 100°C, og reaksjonstiden er normalt i området 2 til 6 timer.
Det substituerte sulfonamidderivat og farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i henhold til foreliggende opppfinnelse utøver en utmerket virkning på den bronkiale glattmuskelrelaksasjon. Følgelig er disse forbindelser nyttige ved forebyggelse og behandling av sykdommer i de respiratoriske organer, såsom astma.
Følgelig fremmbringes i et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering som omfatter et substituert sulfonamidderivat representert ved formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, og minst ett farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
Eksempler på bærestoffer som kan anvendes omfatter hjelpe-stoffer, såsom laktose, sukrose, glukose, stivelse og krystallinsk cellulose, bindemidler, såsom hydroksyprop-ylcellulose, karboksymetylcellulose, stivelse, gummi arabikum, gelatin, glukose, sukrose, tragant og natriumal-ginat; disintegratorer, såsom karboksymetylcellulose, stivelse og kalsiumkarbonat; smøremidler, såsom magnesium-stearat, raffinert talg, stearinsyre og kaliumstearat; tilsetningsstoffer såsom lecitin, soyabønneolje og glycerin og lignende. I det tilfellet hvor forbindelsene i foreliggende oppfinnelse formuleres til et inhaleringsmiddel kan polyklormonofluormetan eller lignende anvendes som et løsningsmiddel.
Ytterligere kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med andre medisiner, avhengig av pasientens symptomer. F.eks. kan forbindelsen anvendes i kombinasjon med andre bronkodilatorer, antiallergiske midler, steroider, ekspektorantier og antibiotika.
Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til mennesker, kan forbindelsen administreres oralt i form av tabletter, pulvere, granuler, kapsler, sukker-belagte tabletter, suspensjoner og siruper, eller administreres parentetalt i form av en oppløsning eller suspensjon for injeksjon, en krem eller en spray. Dosen varieres avhengig av pasientens alder, vekt, tilstand, etc.. Imidlertid kan dosen generelt være i området fra 3 til 300 mg pr. dag for et voksens menneske. Den daglige dose kan administreres på én gang, eller den kan også oppdeles i 2 eller 3 porsjoner, og disse porsjoner administreres med mellomrom. Administrasjonen fortsettes normalt i en periode på fra flere dager til 2 måneder. Den daglige dose og administrasjonsperioden varieres i noen grad, avhengig av pasientens tilstand.
Virkningsfullheten av det substituerte sulfonamidderivat i henhold tilforeliggende oppfinnelse ble undersøkt ved dets virkning på undertrykkelsen av histaminindusert konstriksjon av trakea i et marsvin. Som et resultat ble følgende bekreftet.
Det vil si at i in vivo eksperimentet på trakea på et marsvin undertrykket 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenyltio)propyl]piperazin (1) og 1-(8-klor-5-kinolin-sulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin(2), hver administrert intravenøst i en mengde på 0,1 mg/kg, respektive 82% og 88% av den histamininduserte bronkokonstriksjon. I motsetning til dette undertrykket intravøs adminis-trasjon av 1 mg/kg av aminofyllin og av den sammenlignende forbindelse (1) beskrevet senere som ble anvendt som kon-troller, respektive bare 54% og 18% av den histamininduserte bronkokonstriksjon.
Som beskrevet ovenfor utøver det substituerte sulfonamidderivat ifølge foreliggende oppfinnelse utmerket aktivitet på bronkial glattmuskelrelaksasjon, og viser at det er en nyttig forbindelse som medisin for forebyggelse og behan-ding av sykdommer på respiratoriske organ, såsom astma.
Beste metode for å utføre oppfinnelsen:
I de følgende eksempler er de respektive utbytter av de ønskede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som vist i tabellene 1 til 8, bestemt i forhold til mengden av forbindelsen representert ved formel (VI) ovenfor.
I det følgende vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i detalj med hensyn til de følgende eksempler, men de bør ikke tolkes som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Til 14,2 g 8-klor-5-kinolinsulfonsyre ble det tilsatt 142 ml tionylklorid og 1,42 ml dimetylformamid. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og tionylkloridet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble oppløst i 100 ml isvann og innstilt til en pH-verdi på 6 med en mettet vandig natriumkarbonatløsning, etterfulgt av ekstraksjon med 100 ml diklormetan for å erholde en diklormetanfase. Diklormetanfasen ble tilsatt dråpevis til 100 ml av en diklormetanløsning som inneholdt 16,3 g l-(2-aminoetyl)-4-[3-(fenyltio)propyl]piperazin og 6,5 g trietylamin i løpet av 30 minutter under avkjøling med is. Den resulterende blanding ble omrørt ved en temperatur på 15°C til 20°C i 2 timer for å fullføre reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført ble den resulterende blanding vasket med 200 ml vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk og man erholdt et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet rensning ved hjelp av en kromatografikolonne pakket med 250 g kiselgel ("Wakogel C-200", produsert av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) under anvendelse av et blandet løsningsmiddel som besto av metanol og kloroform (2% metanol) som elueringsmiddel for derved å erholde 21,2 g l-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenyltio)propyl]-piperazin (1) (utbytte: 72 %).
NMR-spektrum (& ppm) (CDC13/CD30D):
1,7-2,5(14H), 2,8-3,0(2H), 3,8-4,0(2H)
6,6-8,2(8H),8,9-9,2(2H)
Massespektrum (m/e)): 500
Eksemplene 2 til 17
Ialt vesentlig ble den samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(fenyltio)propyl]-piperazin ble det i hvert enkelt tilfelle anvendt: 1-(2-aminoety1)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperaz in, 1-(2-aminoetyl-4-[3-(fenyltio)propyl]homopiperaz in, 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]homopiperaz in, 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(fenoksy)etyl]piperazin, 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(fenoksy)butyl]piperazin, 1-(2-aminoety1)-4-[3-(fluorfenoksy)propyl]piperaz in, 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl]piperaz in, 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(4-metylfenoksy)propyl]piperaz in, 1-(3-aminopropyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin, 1-[N-(metyl)-2-aminoetyl]-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin, 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(6-(naftoksy)propyl]piperaz in, 1-(2-aminoetyl)-3-metyl-4-[3-(fenoksy)propyl)piperazin, 1-(2-aminoetyl)-4-(propyl)piperazin, 1-(2-aminoetyl-4-[2-(metyl)propyl]piperazin, og 1-(2-aminoetyl)-4-[3-hydroksy)propyl]piperaz in, og 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(3-pyridyl)propyl]piperaz in, for derved å erholde forbindelsene (2), (3), (4), (5), (6), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19) og (25), respektive.
Reaksjonsbetingelsene er vist i tabellene 1-3, og utbyttene og de analytiske data for disse forbindelser er vist i
tabellene 4 og 5.
Eksemplene 18 til 23
I det vesentlige den samme fremgangsmåte som i eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at l-[3-(fenoksy)propyl]piperazin ble anvendt i stedet for l-[3-fenyltio)propyl]piperazin, og at 13,2 g 8-fluor-5-kinolinsulfonsyre, 13,0 g 8-metyl-5-kinolinsulfonsyre, 12,23 g 5-kinolinsulfonsyre, 12,5 g 6-benzotiazolsulfonsyre, 13,2 g 6-kinazolin-4-onsulfonsyre og 12,2 g 5-isokinolinsulfonsyre ble i hvert enkelt tilfelle anvendt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre for derved å erholde forbindelsene (7), (8), (9), (20), (21) og (22), respektilve.
Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 6, og utbyttene og de analytiske data for disse forbindelser er vist i tabell 7.
Eksempel 24
1,0 g l-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenyl-tio)propyl]piperazin erholdt i eksempel 1 ble oppløst i 10 ml metanol, og til den resulterende oppløsning ble det tilsatt en 2-ekvivalent mengde av fortynnet saltsyre etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Deretter ble løsnings-midlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk og man erholdt et residuum. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert med en blanding av etanol og eter, og man erholdt 0,84 g 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenyltio)propyl]piperazin-dihydroklorid (utbytte: 73%).
Elementæranalyse (%) av dihydrokloridet av forbindelse (1): Beregnet: C: 49,87; H: 5,4.1, N: 9,69, Cl: 18,40 Funnet: C: 49,58, H: 5,46, H: 9,45, Cl: 18,28
Eksempel 25
Til 14,2 g l-klor-5-isokinolinsulfonsyre ble det tilsatt 142 ml tionylklorid og 1,42 ml dimetylformamid. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og tionylkloridet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å erholde et residuum. Det slik erholdte residuum ble oppløst i 100 ml isvann og innstilt til en pH verdi på 6 med en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning, fulgt av ekstrahering med 100 ml diklormetan for å erholde en diklormetanfase. Diklormetanfasen ble tilsatt dråpevis til 100 ml av en diklormetanløsning som inneholder 15,4 g 1-(2-aminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin og 6,5 g trietylamin i løpet av 30 minutter under kjøling med is. Den resulterende blanding ble rørt ved en temperatur på 15°C til 20°C i 2 timer for å utføre en omsetning. Etter at reaksjonen var fullstendig ble reaksjonsblandingen vasket med 200 ml vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk og man erholdt derved et residuum. Det således erholdte residuum.ble renset ved hjelp av en kolon-ne for kromatografi pakket med 250 g kiselgel ("Wakogel C-r 200", fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan), idet man anvendte et blandet løsningsmiddel av metanol og kloroform (2% metanol) som et elueringsmiddel, for derved å erholde 19,6 g 1-(l-klor-5-isokinolinsulfonyl-amilnoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin (utbytte: 69%).
Til 19,6 g l-(l-klor-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin ble tilsatt 200 ml av en 6 mol/- liter saltsyre og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer for å erholde en krystallinsk felling. Den krystallinske felling ble filtrert fra og vasket med 100 ml isvann to ganger og deretter vasket med 100 ml etanol to ganger, fulgt av tørking, og man erholdt derved 12,7 g 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazindihydroklorid (24) (utbytte: 58%).
NMR spektrum (6 ppm) (DMSO-d6/CD3 OD):
1,7-2,7(14H), 2,8-3,0(2H), 3,8-42,(2H) 6,6-7,8(8H), 8,0-8,8(2H)
Massespektrum (m/e): 470
Eksempel 26
I det vesentlige den samme fremgangsmåte som i eksempel 25 ble gjentatt, bortsett fra et 16,2 g 2,8-diklor-5-kinolinsulfonsyre ble anvendt i stedet for l-klor-5-isokinolinsulfonsyre, og man erholdt derved 18,2 1-(2,8-diklor-5-kino-1insulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]piperazin (utbytte: 60%).
Den slik erholdte forbindelse ble hydrolysert på samme måte som i eksempel 25, og man erholdt derved 11,2 g l-(8-klor-5-karbostyrilsulfonylaminoetyl)-4-[3-(fenoksy)propyl]-piperazindihydroklorid (23) (utbytte: 56%).
NMR spektrum (6 ppm) (DMSO-d6/CD3 OD):
1,7-2,5(14H), 2,8-3,0(2H), 3,8-4,0(2H), 6,6-8,7(10H). Massespektrum (m/e): 505
Anvendelse av eksempel 1
In vivo- test med trakea
I henhold til en modifisert Konzett-Rossler-metode [se J. Martinez et al, Broncial Aeterial Injections, bind 33, s. 295, (1961); og Masaaki Takai et al, Ovo Yakuri (Applied Pharmacology), vol. 17, s. 345 (1979)], ble effektiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse undersøkt på trakea in viv<g>. Forbindelsene (1) til (22) som her ble brukt for testingen, var individuelt i form av et dihydro-klorid erholdt på samme måte som i eksempel 24.
Uretan ble administrert intraperitonealt til hannlige marsvin som hver veide 350 til 500 g (Hartley stammen, Kuroda monoklone) i en mengde på 1,5 g/kg kroppsvekt for å anestisere marsvinene. Deretter ble kanyler innsatt i trakea og de femorale årer på hvert marsvin under uretan-anestesi og festet. Den innsatte trakea-kanyle ble forbun-det med en respirator for små dyr (model 1683, produsert av Håvard Co., Ltd.) og til et pneumotakometer (modell MHF-1200, fremstilt av Nihon Kohden Cort.) gjennom en vannhol-dig flaske plassert i 10 cm's høyde og respirasjonshastig-heten ble målt.
Hver av de forannevnte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble administrert til marsvin gjennom deres femorale åre i en mengde av 0,1 mg/kg kroppsvekt. Tre minuttere etter administrasjonen ble histamin administrert til marsvin gjennom deres femorale åre i en mengde av 20 lig/kr kroppsvekt for derved å indusere konstriksjon av trakea, og undertrykkelsen av den histamin-induserte trakeale konstriksjon, som ble oppnådd ved hver av de ovennevnte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt. For sammenligning ble undertrykkelsen av den histamin-induserte trakeale konstriksjon, som ble utøvet av hver av aminofyllin- og sammenlignende forbindelse (l) bestemt på i det vesentlige samme måte som beskrevet foran. Som løs-ningsmiddel for hver forbindelse ble fysiologisk saltvann anvendt. Antallet av testede marsvin for hver forbindelse var 3.
Resultatene er vist i tabell 8.
Sammenligningsforbindelse: N-[2-(4-metoksyfenetylamino)-etyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamidhydroklorid
Industrielle Anvendelse
Den farmasøytiske formulering som inneholdt som aktivt virkestoff det nye substituerte sulfonamidderivat eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav i henhold til foreliggende oppfinnelse utøver en utmerket aktivitet for å hemme konstriksjonen av den bronkiale glattmuskel hos pattedyr, og den er nyttig som effektiv medisin for forebyggelse og behandling av respiratoriske sykdommer, såsom astma.
Claims (7)
1. Substituert sulfonamidderivat karakterisert ved formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav
hvor A betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, G betyr en gruppe valgt fra en metylengruppe og en alkylengruppe med 2-6 karbonatomer; Q<1> betyr en etylengruppe som er usubstituert eller, har minst ett karbonbundet hydrogenatom substituert med en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, Q<2> betyr en gruppe valgt fra en etylengruppe og en trimetylengruppe; E representerer en gruppe valgt fra en eventuelt med hydroksy substituert alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, en gruppe representert ved formel (II-a) og en gruppe representert ved formel (II-b),
hvor G er som definert ovenfor, J betyr et oksygenatom eller et svovelatom, og Z betyr en fenyl- eller naft-ylgruppe som er usubstituert eller har minst ett karbonbundet hydrogenatom substituert med en alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, eller et halogenatom, eller en pyridylgruppe hvor nitrogenatomet ikke er bundet til ovennevnte G eller J; og
X betyr en gruppe representert ved en formel valgt fra følgende formler:
hvor R<1> betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og R<2> betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, med det forbehold at når R<2> er en hydroksylgruppe og bundet til 2-stillingen i formel III-a, er nevnte gruppe med formel III-a en karbostyrilgruppe,
med det forbehold at når E betyr nevnte alkylgruppe eller gruppen med formel (II-b), betyr X gruppen med formel (III-a) •
2. Substituert sulfonamidderivat eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i henhold til krav 1, karakterisert ved at X er en gruppe med formel (III-a) eller formel (III-b).
3. Substituert sulfonamidderivat eller farmsøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i henhold til krav 1 eller 2,karakterisert ved at Q<1> er en etylengruppe .
4. Substituert sulfonamidderivat eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i henhold til ett av kravene 1 til 3,
karakterisert ved at Q<2> er en etylengruppe eller en trimetylengruppe.
5. Substituert sulfonamidderivat eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt derav ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at Z er en pyridylgruppe.
6. Substituert sulfonamidderivat eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ifølge et av av kravene 1-5, karakterisert ved at A er et hydrogenatom .
7. Farmasøytisk formulering,
karakterisert ved at den omfatter et substituert sulfonamidderivat eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ifølge et av kravene 1-6, og minst ett farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1976191 | 1991-02-13 | ||
| PCT/JP1992/000146 WO1992014712A1 (en) | 1991-02-13 | 1992-02-13 | Substituted sulfonamide derivative or pharmaceutical composition containing the same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923808D0 NO923808D0 (no) | 1992-09-30 |
| NO923808L NO923808L (no) | 1992-12-11 |
| NO178066B true NO178066B (no) | 1995-10-09 |
| NO178066C NO178066C (no) | 1996-01-17 |
Family
ID=12008325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923808A NO178066C (no) | 1991-02-13 | 1992-09-30 | Substituert sulfonamidderivat og farmasöytisk formulering inneholdende det samme |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5326870A (no) |
| EP (1) | EP0525203A4 (no) |
| CA (1) | CA2080128A1 (no) |
| NO (1) | NO178066C (no) |
| WO (1) | WO1992014712A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994019336A1 (fr) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derive de benzothiazolesulfonamide, procede de production et application de ce derive |
| FR2716679B1 (fr) * | 1994-02-25 | 1996-04-05 | Adir | Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| WO1996006088A1 (en) * | 1994-08-18 | 1996-02-29 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Benzothiazolesulfonamide derivative having terminal cycloalkyl group and medicinal use thereof |
| GB9803536D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Black James Foundation | Histamine H,receptor ligands |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58121278A (ja) * | 1982-01-12 | 1983-07-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 |
| US4456757A (en) * | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS5993054A (ja) * | 1982-11-18 | 1984-05-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 |
| JPS6081168A (ja) * | 1983-10-13 | 1985-05-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | アミジン誘導体 |
| US4678783B1 (en) * | 1983-11-04 | 1995-04-04 | Asahi Chemical Ind | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| JPS61126026A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-06-13 | Hiroyoshi Hidaka | イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤 |
| JPS61130268A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Showa Denko Kk | リジン誘導体及び抗プラスミン剤 |
| JPH0667926B2 (ja) * | 1985-11-12 | 1994-08-31 | 旭化成工業株式会社 | 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体 |
| JPH0273068A (ja) * | 1988-09-09 | 1990-03-13 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なフェネチルアミン誘導体及びその酸付加塩 |
| JP2681493B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1997-11-26 | 旭化成工業株式会社 | 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩 |
| US5245034A (en) * | 1988-12-26 | 1993-09-14 | Kiroyoshi Hidaka | Compound having vessel smooth muscle relaxation activity |
| JPH02184673A (ja) * | 1989-01-11 | 1990-07-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | スルホンアミド化合物 |
-
1992
- 1992-02-13 WO PCT/JP1992/000146 patent/WO1992014712A1/ja not_active Ceased
- 1992-02-13 US US07/927,493 patent/US5326870A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-13 EP EP19920904985 patent/EP0525203A4/en not_active Withdrawn
- 1992-02-13 CA CA002080128A patent/CA2080128A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-30 NO NO923808A patent/NO178066C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5326870A (en) | 1994-07-05 |
| WO1992014712A1 (en) | 1992-09-03 |
| EP0525203A1 (en) | 1993-02-03 |
| EP0525203A4 (en) | 1994-07-06 |
| CA2080128A1 (en) | 1992-08-14 |
| NO923808L (no) | 1992-12-11 |
| NO178066C (no) | 1996-01-17 |
| NO923808D0 (no) | 1992-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150082633A (ko) | 경구적으로 생체이용가능한 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용 방법 | |
| US20100234599A1 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
| JP4664673B2 (ja) | Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物 | |
| WO2013007184A1 (zh) | 抗肿瘤药物四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 | |
| DK169129B1 (da) | 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| CA2354213C (en) | N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity | |
| WO2024112895A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| US5340811A (en) | Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU2023225907A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| US4510307A (en) | 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof | |
| NO178066B (no) | Substituert sulfonamidderivat og farmasöytisk formulering inneholdende det samme | |
| US5229392A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy | |
| EP0471841B1 (en) | Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2681493B2 (ja) | 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩 | |
| JPH051037A (ja) | 置換スルホンアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| JP2517309B2 (ja) | ベンゾヘテロ環誘導体 | |
| DE69504349T2 (de) | (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromen-, inden-, und dehydronaphthalenon-derivate mit einer entspannenden wirkung auf glatte muskeln | |
| US5041462A (en) | Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents | |
| JPH03258763A (ja) | スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH09295977A (ja) | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH0816086B2 (ja) | アミノアルコキシベンゼン誘導体 | |
| JPH0534354B2 (no) |