NO175817B - Fluorbenzenderivater, flytendekrystallinsk medium, flytendekrystallinsk tegneelement og elektrooptisk tegneelement samt anvendelse av derivatene i mediet - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye fluorbenzenderivater med formel I

hvor

R betyr H eller en alkyl- eller alkenylrest med 1-15 C-atomer, idet også én eller flere CH2-grupper i denne resten uavhengig av hverandre kan være erstattet slik med -0-, at 0-atomer ikke er direkte bundet til hverandre ,

A<1> og A2 uavhengig av hverandre betyr en

(a) trans-1,4-cykloheksylenrest hvor også én eller flere ikke nabostilte CH2-grupper kan være erstattet med -0-, (b) 1,4-fenylenrest hvor også én eller to CH-grupper

kan være erstattet med N,

(c) rest fra gruppen bestående av 1,4-cyklohekse-nylen, 1,4-bicyklo(2,2,2)-oktylen, pyridin-2,5-diyl og pyrimidin-2,5-diyl,

idet restene (a) og (b) kan være substituert med

fluor,

Z<1> og Z<2> betyr uavhengig av hverandre -CO-0-, -0-CO-,

-CH20-, -0CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C- eller en enkeltbinding, idet en av restene Z<1> og Z<2> også kan

bety -(CH2)4- eller -CH=CH-CH2CH2-,

L betyr H eller F,

m betyr 0, 1 eller 2,

Y betyr F eller Cl og

Q betyr en enkeltbinding, -CF2-, -0CF2- eller -0CHF-,

med det forbehold at L = F dersom Q betyr en enkeltbinding .

Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av disse forbindelsene som komponenter i flytendekrystallinske medier, samt flytendekrystallinske og elektrooptiske tegnelementer som inneholder de flytendekrystallinske medier ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel I kan anvendes som komponenter i flytendekrystallinske medier, særlig for displayer som er basert på prinsippet med den skrudde celle, gjest-vert-effekten, effekten av deformasjon av oppreiste faser eller effekten av den dynamiske spredning.

Oppfinnelsen hadde til oppgave å finne frem til nye, stabile flytendekrystallinske eller mesogene forbindelser som er egnet som komponenter i flytendekrystallinske medier, og som særlig samtidig har en forholdsvis lav viskositet samt en relativt høy dielektrisk anisotropi.

Det ble nå funnet at forbindelser med formel I er utmerket egnet som komponenter i flytendekrystallinske medier. Særlig har de forholdsvis lave viskositeter. Med deres hjelp lar stabile flytendekrystallinske medier med bredt mesofase-område og fordelaktige verdier for den optiske og dielektriske anisotropi seg erholde. Disse mediene oppviser videre et svært godt lavtemperaturforhold.

Flytende krystaller med formel

er allerede kjente fra DE 3.209.178. Fra JP 62-103057 er forbindelser med formlene kjente. Endelig er det i JP 63-216858 beskrevet forbindelser med formel

Fra DE-OS 30 42 391 og DE-OS 31 39 130 er det kjent forbindelser med de følgende formler:

Forskjellige forbindelser med flytendekrystallinske egenskaper hvori det i enden er bundet en CF3-gruppe, er allerede kjente (US patentskrifter nr. 4.330.426 og 4.684.476, og J.C. Liang og S. Kumar, Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1987, Vol. 143, s. 77-84). Disse forbindelsene har imidlertid ofte en sterkt smektogen karakter og er mindre egnet for mange prak-tiske anvendelser.

På bakgrunn av de forskjellige anvendelsesområdene for disse forbindelsene med høy A€ var det imidlertid ønskelig å ha til rådighet ytterligere forbindelser som oppviser nøyak-tig skreddersydde egenskaper for de enkelte anvendelser.

Gjennom tilveiebringelsen av forbindelser med formel I ble dessuten helt generelt spektret av flytendekrystallinske stoffer, som egner seg for fremstilling av flytendekrystallinske blandinger under forskjellige anvendelsestekniske syns-punkter, betydelig utvidet.

Forbindelsene med formel I har et bredt anvendelses-område. Avhengig av utvelgelsen av substituentene kan disse forbindelsene tjene som grunnmaterialer som de flytendekrystallinske medier for størstedelen er sammensatt av, det kan imidlertid også tilsettes forbindelser med formel I til flytendekrystallinske grunnmaterialer av andre forbindelses-klasser for eksempelvis å påvirke den dielektriske og/eller optiske anisotropi til et slikt dielektrikum, og/eller for å optimalisere terskelspenningen og/eller viskositeten til disse.

Forbindelsene med formel I er fargeløse i ren tilstand og danner flytendekrystallinske mesofaser i et tempera-turområde som ligger gunstig an for den elektrooptiske anvendelse. Kjemisk, termisk og mot lys er de stabile.

Gjenstand for oppfinnelsen er således forbindelsene med formel I, samt anvendelsen av disse forbindelsene som komponenter i flytendekrystallinske medier. Gjenstanden for oppfinnelsen er videre flytendekrystallinske medier med et innhold av minst én forbindelse med formel I, samt flytendekrystallinske tegnelementer som inneholder slike medier.

For enkelhets skyld betyr i det følgende A<3> en rest

med formelen

Cyc en 1,4-cykloheksylenrest, Che en

1, 4-cykloheksenylenrest, Dio en 1,3-dioksan-2,5-diylrest, Dit en 1, 3-ditian-2,5-diylrest, Phe en 1,4-fenylenrest, Pyd en pyridin-2,5-diylrest, Pyr en pyrimidin-2,5-diylrest og Bi en bicyklo(2,2,2)-oktylenrest, idet Cyc og/eller Phe kan være usubstituert eller substituert én eller to ganger med F eller CN. L er fortrinnsvis F. Y er fortrinnsvis F.

A<1> og A2 er fortrinnsvis valgt fra gruppen Cyc, Che, Phe, Pyr, Pyd og Dio, idet fortrinnsvis bare én av de i mole-kylet tilstedeværende restene A<1> og A<2> er Che, Phe, Pyr, Pyd eller Dio.

Forbindelsene med formel I omfatter således forbindelser med to ringer med delformlene Ia og Ib:

forbindelser med tre ringer med delformlene Ic-If: samt forbindelser med fire ringer med delformlene lg-Im:

Blant disse er det særlig foretrukket med dem som har delformlene Ia, Ib, Ic, Id, le, If, li og II.

De foretrukne forbindelser med delformel Ia omfatter dem som har delformlene Iaa-Iah:

Blant disse er det særlig foretrukket med dem som har formlene Iaa, lab, Iac, lad, Iaf og lag.

De foretrukne forbindelser med delformel Ib omfatter dem som har delformlene Iba og Ibb:

De foretrukne forbindelser med delformel Ic omfatter dem som har delformlene Ica-Ico:

Blant disse er det særlig foretrukket med dem som har formlene lea, Icc, lcd, lee, Ici og Icj.

De foretrukne forbindelser med delformel Id omfatter dem som har delformlene Ida-Idm. ,

De foretrukne forbindelser med delformel le omfatter dem som har delformlene Iea-Iel:

De foretrukne forbindelser med delformel If omfatter dem som har delformlene Ifa-Ifr:

I forbindelsene med de ovenfor og nedenunder angitte formler betyr Y fortrinnsvis F.

R betyr fortrinnsvis alkyl, videre alkoksy. A<1 >og/eller A2 betyr fortrinnsvis Phe, Cyc, Che, Pyr eller Dio. Det er foretrukket at forbindelsene med formel I ikke inneholder mer enn én av restene Bi, Pyd, Pyr, Dio eller Dit.

Det er også foretrukket med forbindelser med formel I samt alle delformlene hvor A<1> og/eller A2 betyr 1,4-fenylen som er substituert én eller to ganger med F eller én gang med CN. Særlig er disse 2-fluor-1,4-fenylen, 3-fluor-1, 4-fenylen og 3,5-difluor-1,4-fenylen, samt 2-cyan-1,4-fenylen og 3-cyan-1.4- fenylen. Ved en særlig foretrukket utførelsesform er A<2 >3.5- difluor- eller -1,4-fenylen og m er 1 eller 2.

Z<1> og Z<2> betyr fortrinnsvis en enkeltbinding, -CO-0-,

-0-CO- og -CH2CH2-, i andre rekke er -CH20- og -0CH2- foretrukket . Dersom en av restene Z<1> og Z<2> betyr -(CH2)4- eller -CH=CH-CH2CH2-, så er den andre av restene Z<1> og Z<2> (dersom de er til stede) fortrinnsvis en enkeltbinding. Foretrukne forbindelser av denne type tilsvarer del formel I'

hvor Z<2> betyr -(CH2)4- eller -CH=CH-CH2CH2-, og R, A<1>, A2, m, L, Q og Y har de for formel I angitte betydninger. Også de foretrukne betydningene for R, A<1>, A<2>, m, L, Q og Y tilsvarer betydningene for forbindelsene med formel I.

m er fortrinnsvis 1 eller 0, særlig foretrukket 0.

Dersom R betyr en alkylrest og/eller en alkoksyrest, så kan denne være rettkjedet eller forgrenet. Fortrinnsvis er den rettkjedet, har 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 C-atomer og betyr således fortrinnsvis etyl, propyl, butyl, pentyl heksyl, heptyl, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy eller heptoksy, videre metyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, metoksy, oktoksy, nonoksy, decoksy, undecoksy, dodecoksy, tridecoksy eller tetradecoksy.

Oksalkyl betyr fortrinnsvis rettkjedet 2-oksapropyl (= metoksymetyl), 2- (= etoksymetyl) eller 3-oksabutyl (= 2-metoksyetyl), 2-, 3- eller 4-oksapentyl, 2-, 3-, 4- eller 5-oksaheksyl, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-oksaheptyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-oksaoktyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-oksanon-yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- eller 9-oksadecyl.

Dersom R betyr en alkylrest hvor en CH2-gruppe er erstattet med -CH=CH-, så kan denne være rettkjedet eller forgrenet. Fortrinnsvis er den rettkjedet og har 2-10 C-atomer. Den betyr således særlig vinyl, prop-1- eller prop-2-enyl, but-1-, but-2- eller but-3-enyl, pent-1-, 2-, 3- eller pent-4-enyl, heks-1-, 2-, 3-, 4- eller heks-5-enyl, hept-1-, 2-, 3-, 4-, 5-eller hept-6-enyl, okt-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller okt-7-enyl, non-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller non-8-enyl, dec-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- eller dec-9-enyl.

Forbindelser med formel som omfatter forgreningsgrup-per R som er egnet for polymerisasjonsreaksjoner, egner seg for fremstilling av flytendekrystallinske polymerer.

Forbindelser med formel I med forgrenede sidegrupper R kan leilighetsvis være av betydning på grunn av en bedre oppløselighet i de vanlige flytendekrystallinske grunnmaterialer, særlig imidlertid som chirale dopestoffer når de er optisk aktive. Smektiske forbindelser av denne type egner seg som bestanddeler for ferroelektriske materialer.

Forbindelser med formel I med SA-faser egner seg eksempelvis for termisk adresserte displayer.

Forgrenede grupper av denne type inneholder som regel ikke mer enn én kjedeforgrening. Foretrukne forgrenede rester R er isopropyl, 2-butyl (= 1-metylpropyl), isobutyl (= 2-metylpropyl), 2-metylbutyl, isopentyl (= 3-metylbutyl), 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 2-etylheksyl, 2-propylpentyl, iso-propoksy, 2-metylpropoksy, 2-metylbutoksy, 3-metylbutoksy, 2-metylpentoksy, 3-metylpentoksy, 2-etylheksoksy, 1-metylheks-oksy og 1-metylheptoksy.

Dersom R er en alkylrest hvor to eller flere CH2-grupper er erstattet med -0-, så kan denne være rettkjedet eller forgrenet. Fortrinnsvis er den forgrenet og har 3-12 C-atomer. Den betyr således særlig bis-karboksy-metyl, 2,2-bis-karboksy-etyl, 3,3-bis-karboksy-propyl, 4,4-bis-karboksy-butyl, 5,5-bis-karboksy-pentyl, 6,6-bis-karboksy-heksyl, 7,7-bis-karboksy-heptyl, 8,8-bis-karboksy-oktyl, 9,9-bis-karboksy-nonyl, 10,10-bis-karboksy-decyl, bis-(metoksykarbonyl)-metyl, 2,2-bis-(metoksykarbonyl)-etyl, 3,3-bis-(metoksykarbonyl)-propyl, 4,4-bis-(metoksykarbonyl)-butyl, 5,5-bis-(metoksy-karbonyl ) -pentyl , 6,6-bis-(metoksykarbonyl)-heksyl, 7,7-bis-(metoksykarbonyl)-heptyl, 8,8-bis-(metoksykarbonyl)-oktyl, bis- ( etoksykarbonyl)-metyl, 2,2-bis-(etoksykarbonyl)-etyl, 3,3-bis-(etoksykarbonyl)-propyl, 4,4-bis-(etoksykarbonyl)-butyl eller 5,5-bis-(etoksykarbonyl)-heksyl.

Forbindelser med formel I som inneholder sidegrupper R som er egnet for polykondensasjoner, egner seg for fremstilling av flytendekrystallinske polykondensater.

Formel I omfatter så vel racematene av disse forbindelsene som også de optiske antipodene samt blandinger derav.

Blant disse forbindelsene med formel I, samt under-formlene, er det foretrukket med dem hvor minst én av de deri inneholdte rester har en av de angitte foretrukne betydninger.

I forbindelsene med formel I er det foretrukket med de stereoisomerene hvor ringene Cyc og piperidin er trans-1,4-disubstituert. De av forbindelsene med de ovenfor nevnte formler som inneholder én eller flere Pyd-, Pyr- og/eller Dio-grupper, omfatter begge 2,5-stillingsisomerene.

Noen helt spesielt foretrukne, mindre grupper av for»-bindelser er dem som har delformlene 11-111:

1,4-cykloheksenylengruppen har fortrinnsvis følgende strukturer:

Forbindelsene med formel I fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik de er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene, som Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, bånd IX, s. 867 ff.), og da under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnet for de nevnte omsetninger.

Derved kan det også gjøres bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ved at man metallerer en forbindelse med formel II

F

R-(Ai-Zi)m-A2-Z2-(o^ Ln

hvor R, A<1>, A2, Z<1>, Z<2> og m har de angitte betydninger, i henhold til det følgende reaksjonsskjerna og deretter omsetter med en egnet elektrofil forbindelse:

Fra den erholdte fenol lar sluttproduktet med Q = OCF2 eller OCHF seg erholde etter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning med klordifluormetan eller karbontetraklorid/HF.

Ytterligere syntesemetoder er åpenbare for fagmannen. Eksempelvis kan 1,3-difluorbenzenforbindelser som er tilsvarende substituert i 5-stilling eller monofluorerte analoger (L = H) overføres ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor i 2-OCF2Y-1,3-difluorforbindelsene eller monofluorerte analoger (L = H), og resten R-(A1-Z1 )m-A2-Z2 deretter innføres ved hjelp av de vanlige reaksjonene innen flytendekrystallkjemien (f.eks. forestring, foretring eller sammenbinding, f.eks. ifølge artikkelen til E. Poetsch, Kontakte (Darmstadt), 1988 (2),

s. 15.

Ytterligere syntesemetoder er åpenbare for fagmannen. Eksempelvis kan 1,3-difluorbenzenforbindelser som er tilsvarende substituert i 5-stilling overføres i 2-Y-l,3-difluor-forbindelsene etter reaksjonsskjemaet ovenfor, og resten R-(A<1->Z<1>)m-A<2->Z<2> deretter tilføres gjennom vanlige reaksjoner innen flytendekrystallkjemi (f.eks. forestring, foretring eller sammenkobling, f.eks. ifølge artikkelen til E. Poetsch, Kontakte (Darmstadt), 1988 (2), s. 15.

Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, hvor L betyr F og Q-Y betyr CF3, lar seg fremstille ved metallering av de usubstituerte 3,5-difluorfenylforbindelser med n-BuLi, påfølgende reaksjon med jod og omsetning av jodforbindelsen med natriumsaltet av trifluoreddiksyre i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med L = H og Q-Y = CF3 kan fremstilles ved at man overfører 3-fluor-4-jodbrom-benzen med CF3COONa til benzotrifluoridforbindelsen og deretter innfører resten R-(A<1->Z<1>)m, f.eks. over vanlige koblings-reaksjoner:

Forbindelsene med formel II kan eksempelvis fremstilles etter følgende synteseskjemaer:

Utgangsmaterialene er enten kjente eller kan fremstilles analogt med kjente forbindelser.

Estere med formel I kan fås også ved forestring av tilsvarende karboksylsyrer (eller deres reaksjonsdyktige derivater) med alkoholer eller fenoler (eller deres reaksjonsdyktige derivater) eller ifølge DCC-metoden (DCC = dicykloheksyl-karbodiimid).

De tilsvarende karboksylsyrer og alkoholer eller fenoler er kjente og kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter.

Syntesen av noen særlig foretrukne forbindelser er nærmere angitt nedenunder:

Estere med formel I kan også fås ved forestring av tilsvarende karboksylsyrer (eller deres reaksjonsdyktige deri-vater) med alkoholer eller fenoler (eller deres reaksjonsdyktige derivater) eller ifølge DCC-metoden (DCC = dicykloheksyl-karbodiimid).

De tilsvarende karboksylsyrer og alkoholer eller fenoler er kjente eller kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter.

Ved en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I omsettes et arylhalogenid med et olefin i nærvær av et tertiært amin og en palladiumkatalysator (jf. R.F. Heck, Acc. Chem. Res., 12 (1979) 146). Egnede arylhalogenider er eksempelvis klorider, bromider og jodider, særlig bromider og jodider. De tertiære aminer, som f.eks. trietylamin, som er nødvendige for at koblingsreaksjonen skal lykkes, egner seg også som oppløsningsmiddel. Som palladium-katalysatorer er eksempelvis salter av disse, særlig Pd(II)-acetat, med organiske fosfor(III)-forbindelser, som f.eks. triarylfosfaner, egnet. Man kan således arbeide i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, som oppløs-ningsmiddel kommer det i betraktning f.eks. nitriler som acetonitril, eller hydrokarboner som benzen eller toluen. De som utgangsforbindelser anvendte arylhalogenider og olefiner er ofte tilgjengelige i handelen og kan fremstilles etter fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen, f.eks. ved halogenering av tilsvarende stamforbindelser eller ved elimi-ner ingsreaksjoner på tilsvarende alkoholer eller halogenider.

På denne måte lar f.eks. stilbenderivater seg fremstille. Stilbenene kan dessuten fremstilles ved omsetning av et 4-substituert benzaldehyd med et tilsvarende fosforylid ifølge Wittig. Man kan imidlertid også fremstille tolaner med formel I ved at man i stedet for olefinet anvender monosubsti-tuerte acetylener (Synthesis, s. 627 (1980) eller Tetrahedron Lett., 27, s. 1171 (1986)).

For kobling av aromater kan dessuten arylhalogenider omsettes med aryltinnforbindelser. Det er foretrukket at disse reaksjoner gjennomføres under tilsetning av en katalysator, som f.eks. et palladium(0)kompleks, i inert oppløsningsmiddel som hydrokarboner, ved høye temperaturer, f.eks. i kokende xylen, under beskyttelsesgass.

Koblinger av alkynylforbindelser med arylhalogenider kan gjennomføres analogt med den av A.O. King, E. Negishi, F.J. Villani og A. Silveira i J. Org. Chem., 43, s. 358

(1978), beskrevne fremgangsmåte.

Tolaner med formel I kan også fremstilles over Fritsch-Buttenberg-Wiechell-omdannelsen (Ann., 279, s. 319, 1984), hvorved 1,l-diaryl-2-halogenetylenene omdannes til di-arylacetylener i nærvær av sterke baser.

Tolaner med formel I kan også fremstilles ved at man bromerer de tilsvarende stilbener og deretter foretar en de-hydrohalogenering. Det kan da anvendes i og for seg kjente varianter av denne omsetningen som her ikke er nærmere belyst.

Etere med formel I lar seg erholde ved foretring av tilsvarende hydroksyforbindelser, fortrinnsvis tilsvarende fenoler, hvorved hydroksyforbindelsen hensiktsmessig først overføres i det tilsvarende alkalimetallalkoholat eller alkalimetallfenolat med et passende metallderivat, f.eks. ved behandling med NaH, NaNH2, NaOH, KOH, Na2C03 eller K2C03. Dette kan så omsettes med det passende alkylhalogenid, -sulfonat eller dialkylsulfat, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmid-del som f.eks. aceton, 1,2-dimetoksyetan, DMF eller dimetyl-sulfoksid, eller også med overskudd av vandig eller vandig-alkoholisk NaOH eller KOH, ved temperaturer mellom ca. 20 og 100°C.

Utgangsmaterialene er enten kjente eller kan fremstilles analogt med kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel I' med Z<2>= -(CH2)4- kan fremstilles etter følgende reaksjonsskjerna:

Ved den Pd(II)-katalyserte koblingsreaksjon dannes enten sluttproduktet I' direkte eller det dannes et mellom-produkt hvor resten -Q-Y innføres fullstendig analogt med metodene ovenfor for forbindelser med formel I.

Forbindelsene med formel I' med Z<2>= -CH=CH-CH2CH2-kan fremstilles etter Wittig i henhold til det følgende reaksj onsskjerna:

De foretrukne transisomerer kan fremstilles etter isomeriseringsmetoder som er kjente fra litteraturen. De erholdte mellomprodukter med R° = H overføres fullstendig analogt med mellomproduktene for forbindelsene med formel I ved inn-føring av resten -Q-Y i forbindelsene med formel I'.

Aldehydene kan fås gjennom Heck-reaksjon av tilsvarende substituerte l-brom-3-fluorbenzenderivater med allylalkohol.

De flytendekrystallinske medier ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis, ved siden av én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, som ytterligere bestanddeler 2-40, særlig 4-30, komponenter. Helt særlig foretrukket inneholder disse mediene 7-25 komponenter ved siden av én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Disse ytterligere bestand-delene utvelges fortrinnsvis fra nematiske eller nematogene (monotrope eller isotrope) stoffer, særlig stoffer av de følgende typer: azoksybenzen, benzylidenanilin, bifenyl, ter-fenyl, fenyl- eller cykloheksylbenzoat, cykloheksan-karboksyl-syre-fenyl- eller cykloheksylester, fenyl- eller cykloheksylester av cykloheksylbenzosyre, fenyl- eller cykloheksylester av cykloheksylcykloheksankarboksylsyre, cykloheksyl-fenylester av benzosyre, cykloheksankarboksylsyre eller cykloheksylcykloheksankarboksylsyre, fenylcykloheksan, cykloheksylbifenyl, fenylcykloheksylcykloheksan, cykloheksylcykloheksan, cyklo-heksylcykloheksylcykloheksen, 1,4-bis-cykloheksylbenzen, 4,4'-bis-cykloheksylbifenyl, fenyl- eller cykloheksylpyrimidin, fenyl- eller cykloheksylpyridin, fenyl- eller cykloheksyldiok-san, fenyl- eller cykloheksyl-1,3-ditian, 1,2-difenyletan, 1,2-dicykloheksyletan, 1-fenyl-2-cykloheksyletan, 1-cykloheksyl-2-(4-fenyl-cykloheksyl)-etan, l-cykloheksyl-2-bifenyl-yletan, 1-fenyl-2-cykloheksylfenyletan, eventuelt halogenerte stilbener, benzylfenyletere, tolaner og substituerte kanel-syrer. 1,4-fenylengruppen i disse forbindelsene kan også være fluorert.

De viktigste forbindelser som kommer på tale som ytterligere bestanddeler i mediene ifølge oppfinnelsen, lar seg karakterisere med formlene 1, 2, 3, 4 og 5:

I formlene 1, 2, 3, 4 og 5 betyr L og E, som kan være like eller forskjellige, uavhengig av hverandre en toverdig rest av den gruppe som dannes av -Phe-, -Cyc-, -Phe-Phe-, -Phe-Cyc-, -Cyc-Cyc-, -Pyr-, -Dio-, -G-Phe- og -G-Cyc-, samt deres speilbilder, idet Phe betyr 1,4-fenylen, Cyc-trans-1,4-cykloheksylen eller 1,4-cykloheksylen, som er usubstituert eller substituert med fluor, Pyr betyr pyrimidin-2,5-diyl eller pyridin-2,5-diyl, Bio betyr 1,3-dioksan-2,5-diyl og G 2-(trans-1,4-cykloheksyl)-etyl, pyrimidin-2,5-diyl, pyridin-2,5-diyl eller 1,3-dioksan-2,5-diyl.

Fortrinnsvis er en av restene L og E Cyc, Phe eller Pyr. E er fortrinnsvis Cyc, Phe eller Phe-Cyc. Fortrinnsvis inneholder mediene ifølge oppfinnelsen én eller flere komponenter utvalgt fra forbindelsene med formlene 1, 2, 3, 4 og 5, hvor L og E er utvalgt fra gruppene Cyc, Phe og Pyr, og hvor samtidig én eller flere komponenter er utvalgt fra forbindelsene med formlene 1, 2, 3, 4 og 5, hvor en av restene L og E er valgt fra gruppene Cyc, Phe og Pyr, og den andre rest er utvalgt fra gruppene Cyc, Phe og Pyr, og den andre resten er utvalgt fra gruppene -Phe-Phe-, -Phe-Cyc-, -Cyc-Cyc-, -G-Phe-og -G-Cyc-, og eventuelt én eller flere komponenter er utvalgt fra forbindelsene med formlene 1, 2, 3, 4 og 5, hvor restene L og E er utvalgt fra gruppene -Phe-Cyc-, -Cyc-Cyc-, -G-Phe-

og -G-Cyc-.

R' og R'' betyr i en mindre undergruppe av forbindelsene med formlene 1, 2, 3, 4 og 5 uavhengig av hverandre alkyl, alkenyl, alkoksy, alkoksyalkyl, alkenyloksy eller alkanoyloksy med inntil 8 karbonatomer. I det følgende er denne mindre undergruppe kalt A og forbindelsene er betegnet med delformlene la, 2a, 3a, 4a og 5a. Hos de fleste av disse forbindelsene er R' og R'' forskjellige fra hverandre, idet en av disse restene stort sett er alkyl, alkenyl, alkoksy eller alkoksyalkyl.

I en andre, mindre undergruppe av forbindelsene med formlene 1, 2, 3, 4 og 5, betegnet som gruppe B, betyr R'' -F, -Cl, -NCS eller -(0)iCH3.(k+1) F^l^ idet i er 0 eller 1 og k+1 er 1, 2 eller 3. Forbindelsene hvor R'' har denne betydning, er angitt med delformlene lb, 2b, 3b, 4b og 5b. Særlig foretrukket er slike forbindelser med delformlene lb, 2b, 3b, 4b og 5b hvor R' har betydningen -F, -Cl, -NCS, CF3, -OCHF2 eller

-OCF3.

I forbindelsene med delformlene lb, 2b, 3b, 4b og 5b har R' de for forbindelsene med delformlene la-5a angitte betydninger og er fortrinnsvis alkyl, alkenyl, alkoksy eller alkoksyalkyl.

I en ytterligere, mindre undergruppe av forbindelsene med formlene 1, 2, 3, 4 og 5 betyr R'' -CN. Denne undergruppen betegnes i det følgende som gruppe C, og forbindelsene i denne gruppen beskrives ifølge delformlene lc, 2c, 3c, 4c og 5c. I forbindelsene med delformlene lc, 2c, 3c, 4c og 5c har R' de for forbindelsene med delformlene la-5a angitte betydninger og er fortrinnsvis alkyl, alkoksy eller alkenyl.

Ved siden av de foretrukne forbindelser med gruppene A, B og C kan det også anvendes andre forbindelser med formlene 1, 2, 3, 4 og 5 med andre varianter av de angitte substituenter. Alle disse stoffene lar seg erholde etter metoder som er kjente fra litteraturen eller analogt med disse.

Mediene ifølge oppfinnelsen inneholder ved siden av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis én eller flere forbindelser som er utvalgt fra gruppe A og/eller gruppe B og/eller gruppe C. Mengdeandelene av forbindelsene fra disse gruppene i mediene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis :

idet summen av mengdeandelene av forbindelsene fra gruppene A og/eller B og/eller C i de enkelte medier ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis utgjør 5-90 % og særlig 10-90 %.

Mediene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 1-40 %, særlig fortrinnsvis 5-30 %, av forbindelser ifølge

oppfinnelsen. Videre foretrukket er medier som inneholder mer . enn 40 %, særlig 45-90 %, av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Mediene inneholder fortrinnsvis tre, fire eller fem forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Fremstillingen av mediene ifølge oppfinnelsen skjer på i og for seg vanlig måte. Som regel oppløses komponentene i hverandre, hensiktsmessig ved forhøyet temperatur. Gjennom egnede tilsetninger kan de flytendekrystallinske faser ifølge oppfinnelsen modifiseres, slik at de kan anvendes i alle typer av flytendekrystallinske tegnelementer som tidligere er blitt kjent. Slike tilsetninger er kjente for fagmannen og utførlig beskrevet i litteraturen (H. Kelker/R. Hatz, Handbook of Liquid Crystals, Verlag Chemie, Weinheim, 1980). Eksempelvis kan pleokroitiske fargestoffer for fremstilling av fargede gjest-/vertsystemer, eller stoffer for forandring av den dielektriske anisotropi, viskositeten og/eller orienteringen til de nematiske faser tilsettes.

De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen uten å begrense den. Ovenfor og nedenunder betyr prosentangivelser vektprosent. Alle temperaturer er angitt i Celsius-grader. Sm.p. betyr smeltepunkt. K.p. = klaringspunkt. Videre betyr K krystallinsk tilstand, N = nematisk fase, S = smektisk fase og I = isotrop fase. Angivelsene mellom disse symbolene utgjør overgangstemperaturene. An betyr optisk anisotropi (589 nm,

20°C) og viskositeten (mm<2>/sek) ble bestemt ved 20 °C.

I foreliggende beskrivelse og i de etterfølgende eksempler er strukturene til de flytendekrystallinske forbindelser angitt ved akronymer, idet transformasjonen til kjemis-5 ke formler skjer i henhold til de følgende tabeller A og B. Alle restene CnH2n+1 og Cm<H>2m+1 er rettkjedede alkylrester med n eller m C-atomer. Kodingen ifølge tabell B er selvinnlysende. I tabell A er bare akronymet for basisdelen angitt. I enkelte

tilfeller følger atskilt med en strek fra akronymet for basis-o delen en kode for substituentene R<1>, R2, L<1> og L<2>:

"Vanlig opparbeidelse" betyr: det tilsettes eventuelt vann, ekstraheres med metylenklorid, dietyleter eller toluen, separeres, den organiske fase tørkes, inndampes, og produktet renses ved destillasjon under redusert trykk eller krystallisasjon og/eller kromatografi. Følgende forkortelser er an-vendt :

Eksempel 1

En oppløsning av 0,1 M l-trans-4-(trans-4-n-propyl-cykloheksyl)-cykloheksyl-2-(3,5-difluorfenyl)-etan (fremstilt ifølge reaksjonsskjerna 1) og 0,1 M TMEDA i 300 ml THF ble dråpevis tilsatt 0,1 M n-BuLi (1,5 M i heksan) ved ca. -65°C. Det ble omrørt i ytterligere 30 min ved denne temperatur og tildryppet 0,1 M B(OCH3)3 ved -60 til -70°C. Det ble omrørt i ytterligere en halv time. Så ble det tildryppet 0,3 M H202

(30 %-ig), idet temperaturen ikke skulle overstige +40°C. Etter opparbeidelse ved ekstraksjon fikk man fenolen som ble renset ved krystallisasjon eller destillasjon.

Fra denne fenol fikk man OCHF2-derivat ved innføring av CHC1F2 i THF-oppløsningen av fenolatet. Etter opparbeidelse med ekstraksjon og vanlig rensing fikk man l-[trans-4-(trans-4-n-propylcykloheksyl)-cykloheksyl]-2-( 4-difluormetoksy-(3,5-difluorfenyl)-etan.

Eksempler 2- 23

Analogt fikk man fra de tilsvarende utgangsforbindelser med formel II de følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen:

Eksempel 24

I en autoklav som var avkjølt til 0°C, ble det fylt 2 mol vannfri flussyre. Så ble det tilsatt en blanding av 0,18 mol tetraklormetan og 0,06 mol 1-[trans-4-(trans-4-n-propylheksyl)-cykloheksyl]-2-(4-hydroksy-3,5-difluorfenyl)-etan (eksempel 1). Blandingen ble omrørt i ca. 8 timer ved 150°C, avkjølt, helt over i isvann og ettervasket med eter. Begge fasene ble omrørt i ca. 30 min, separert og eteroppløs-ningen vasket med 5 %-ig KOH inntil alkalisk reaksjon. Etter tørking, frafiltrering, fradestillering og rensing fikk man 1-[trans-4-(trans-4-n-propylcykloheksyl)-cykloheksyl]-2-(4-tri-■ fluormetoksy-3,5-difluorfenyl)-etan.

Eksempler 25- 45

Analogt fikk man de følgende forbindelser fra de tilsvarende mellomprodukter med formel II:

Eksempel 46

I en Hastelloy-autoklav ble 31,6 g 2-fluor-4-[trans-4-( trans-4-n-propylcykloheksyl)-cykloheksyl]-fenol (fremstilt fra den tilsvarende benzyleter ved hydrogenering, som ble erholdt ved kryssbinding av bis-[trans-4-(trans-4-n-propyl-cykloheksyl)-cykloheksyl]-sink med 4-brom-2-fluorbenzyloksy-benzen) og 49,3 g karbontetraklorid plassert og avkjølt med tørris/aceton.

Etter opprettelse av et vakuum ble det tilsatt 66,7 g 'hf og 1,67 g BF3. Etter 8 timers omrøring ved 150°C fikk reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur, og HF ble trukket av gjennom en aspirator. Resten ble tatt opp i metylenklorid og tilsatt NaF for å fraskille gjenværende HF. Etter filtreringen ble inndampingsresten renset ved kromatografi over silikagel og flere gangers utkrystallisering fra heksan og etanol. Det ble erholdt 2-fluor-4-[trans-4-(trans-4-n- . propylcykloheksyl)-cykloheksyl]-trifluormetoksybenzen.

Eksempler 47- 68

Analogt fikk man de følgende forbindelser fra de tilsvarende fenoler:

Eksempler 69- 91

Analogt med eksempel 1 fikk man de følgende forbindelser fra de tilsvarende fenoler:

Eksempel 99

En oppløsning av 0,1 M 1-[trans-4-(trans-4-n-propyl-cykloheksyl)-cykloheksyl]-2-(3,5-difluorfenyl)-etan (fremstilt etter reaksjonsskjerna 3) og 0,1 M TMEDA i 300 ml THF ble dråpevis tilsatt 0,1 M n-BuLi (1,5 M i heksan) ved ca. -65°C. Det ble omrørt i ytterligere 30 min ved denne temperatur og så langsomt tilsatt 0,2 M N-klorsuccinimid i 70 ml THF. Etter avsluttet tilsetning fikk reaksjonsblandingen varmes opp til -20°C, og det ble hydrolysert med H20. Ved tilsetning av dietyleter ble produktet brakt i fullstendig oppløsning. Etter ekstraksjonsopparbeidelse og rensing ved kromatografi og utkrystallisering fikk man 1-[trans-4-(trans-4-n-propylcyklo-heksyl)-cykloheksyl]-2-(4-klor-3,5-difluorfenyl)-etan, K 88 N 129 I.

Eksempler 100- 143

Analogt fikk man de følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fra de tilsvarende mellomprodukter med formel II:

Eksempel 144

En blanding av 0,1 M 4-(trans-4-n-pentylcykloheksyl)-2-fluorbenzosyre og 0,3 M SF4 ble oppvarmet i autoklav i 8 timer ved 130°C. Det erholdte råprodukt ble tatt opp i pentan og opparbeidet ved ekstraksjon. Etter vanlig rensing ved destillasjon og krystallisasjon fikk man 4-(trans-4-n-pentylcykloheksy1)-2-fluortri fluortoluen.

Eksempel 145

En oppløsning av 0,01 M 4-(trans-4-n-propylcyklo-heksyl)-4'-trifluormetylbifenyl i 10 ml n-heksan ble tilsatt 0,01 M TMEDA. Ved 0-5°C ble det tilsatt 0,01 m n-BuLi og om-rørt i ytterligere en halv time ved værelsestemperatur og en halv time ved 40°C. Så ble det avkjølt til 0°C, tilsatt 20 ml THF, og ved denne temperaturen ble fluoreringsmidlet 1-fluor-2,4,6-trimetylpyridinium (triflat) (i THF) tildryppet ifølge reaksjonsskjerna 21. Etter opparbeidelse ved ekstraksjon fikk man som vanlig ved kromatografi og krystallisasjon 4-(trans-4-n-propylcykloheksyl)-3'-fluor-4'-trifluormetylbifenyl.

Eksempler 146- 175

Analogt med eksempel 144 hhv. 145 fikk man de følgen-de forbindelser fra de tilsvarende utgangsforbindelser:

Eksempel 176

En blanding av 0,025 M CuJ, 0,0125 M CF3C00Na og 0,0125 M 1-[trans-4-(trans-4-n-propylcykloheksyl)-cykloheksyl] -2-(4-jod-3,5-difluorfenyl)-etan (som lar seg erholde ifølge reaksjonsskjerna 15) ble oppvarmet i 100 ml N-metyl-pyrrolidon under omrøring ved 150°C. Etter 1 time ble det som vanlig opparbeidet med ekstraksjon og man fikk etter kromatografisk rensing 1-[trans-4-(trans-4-n-propylcykloheksyl)-cykloheksyl]-2-(4-trifluormetyl-3,5-difluorfenyl)-etan.

Eksempler 177- 206

Analogt med eksempel 176 fikk man de følgende forbindelser fra de tilsvarende 3,5-difluorfenylforbindelser:

Eksempel 207 37,1 g I (0,1 mol) ble plassert i 150 ml av en opp-løsningsmiddelblanding av THF og toluen (1:4, volumforhold), så ble det tilsatt 11,5 g vannfritt sinkbromid og så 1,4 g litiumgranulat. Blandingen ble behandlet under argon og omrøring i 4 timer mellom 0 og 10°C med ultralyd for å over-føre I til den tilsvarende dialkylsinkforbindelse. Den sinkorganiske forbindelse ble tilsatt 21,1 g II (0,1 mol) og 1,5 g (2 mol%) 1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen-palladium(II)-diklorid (PdCl2 dppf) og omrørt etter fjerning av ultralydbadet og avkjølingen i 24 timer ved værelsestemperatur. Det ble tilsatt 100 ml mettet NH4Cl-oppløsning under omrøring, den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert 2 x med toluen. De forente organiske ekstrakter etterlot III etter tørking, inndamping og kromatografering over silikagel med heksan. (I lar seg fremstille ved kjedeforlengelse av q jl -{^ y~(^ y- (CH2) 2-Cl ved nJelP av malonester). Med II lar de nedenunder oppførte alkylbromider seg omsette analogt med I: Eksempel 208

50,9 g (0,1 mol) Wittig-salt I og 17,2 g aldehyd II (fremstilt ved Heck-omsetning av 1-bromtrifluorbenzen med allylalkohol) ble porsjonsvis tilsatt 11,5 g kalium-tert.-butylat mellom 0 og 10°C. Etter tilsetningen ble det omrørt i 24 timer ved værelsestemperatur, helt over i vann, nøytrali-sert, ekstrahert med toluen og toluenekstraktene ble inndampet etter tørkingen og filtrert med heksan over silikagel. Det ble erholdt 28 g III.

Eksempel 209

37,1 g (100 mmol) 1 ble analogt med eksempel 207 overført til 3 ved omsetning med 2. Til en blanding av 19,0 g (47 mmol) 3, 7,5 ml TMEDA (50 mmol) og 150 ml THF ble det tildryppet 31 ml n-BuLi (15 % i heksan) ved -65 til -70°C, og det ble etterrørt i 1 time ved -70°C. Så ble det ved -65 til -70°C tildryppet en oppløsning av 12,0 g (47 mmol) jod i 25 ml THF og etterrørt i en halv time ved -70°C. Det ble oppvarmet til -30°C, hydrolysert med 15 ml vann, og overskudd av jod ble redusert ved tilsetning av 15 ml natriumhydrogensulfittoppløsning. Etter vanlig opparbeidelse og omkrystallisering fra heksan fikk man 23,9 g (45 mmol) 4. Fra en blanding av 20,2 g (38 mmol) 4, 4,4 g (76 mmol) KF, 22,8 g (168 mmol) natriumtrifluoracetat og 800 ml NMP ble det ved 70°C og 4 mbar fradestillert 400 ml NMP. Så ble det tilsatt 14,4 g (76 mmol) tørket CuJ til reaksjonsblandingen og omrørt i 5 timer ved 160°C. Deretter ble det fradestillert ca. 300 ml NMP. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til værelsestemperatur, og det ble tilsatt 300 ml MTB-eter. Det ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet til en rest. Etter kromatografi på silikagel med heksan fikk man 5_.

Eksempel 210

31,1 g (100 mmol) 1 ble overført til 12 ved omsetning med 11. analogt med eksempel 207.

Til en blanding av 18,2 g (47 mmol) 12, 7,4 g kalium-tert . -butylat og 110 ml THF ble det ved -100°C tildryppet 40 ml n-BuLi, og det ble etterrørt ved -100°C i 1 time. Deretter ble det tildryppet en oppløsning av 15,9 g jod i 60 ml THF ved -85 til -90°C. Det ble omrørt i ytterligere en halv time ved -90°C, varmet opp til -30°C, hydrolysert med 30 ml vann, surgjort med konsentrert saltsyre, og overskudd av jod ble redusert ved tilsetning av natriumhydrogensulfittoppløs-ning. Etter vanlig opparbeidelse og omkrystallisering fra heksan fikk man 21,4 g (41 mmol) 13. 19,5 g (38 mmol) 13 ble tilsvarende eksempel 209 overført til IA ved omsetning med natriumtrifluoracetat. Etter kromatografisk opprensing fikk man 14.

Eksempel 211

Ifølge ovenstående synteseskjerna ble forbindelse 3 erholdt analogt med eksempel 207 etter overføring av 1 til den sinkorganiske forbindelse ved en Pd(II)-katalysert koblingsreaksjon med 2. Hydrogenolytisk spalting av benzyleteren førte til fenol 4.

4,0 g (0,01 mol) av denne fenol ble plassert i THF, 3,1 g 32 %-ig natronlut og 0,5 g tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat ble tilsatt, det ble varmet opp til 50°C og innført

klordifluormetan under omrøring så lenge at denne kondenserte i en kjøler avkjølt med tørris. Etter avkjølingen ble THF-oppløsningen fradekantert det utfelte oljeaktige produkt, inndampet, og det erholdte 5 ble omkrystallisert fra etanol.

Eksempel 212

Til en oppløsning av 15 g 4-(trans-4-n-propylcyklo-heksyl)-2-fluor-4'-brombifenyl i 50 ml THF ble det ved -70°C tildryppet 25 ml butyllitium (15 % i heksan) og tilsatt en avkjølt oppløsning av 4,5 g ZnBr2 i 25 ml THF etter 30 min. Etter tilsetning av 8,5 g l-brom-3,4,5-trifluorbenzen i 75 ml THF og 0,6 g PdCl2 - dppf lot man reaksjonsoppløsningen komme til værelsestemperatur. Etter 24 timer med omrøring ble det helt inn 100 ml mettet NH4Cl-oppløsning og opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 4''-(trans-4-n-propylcyklo-heksyl)-2'',3,4,5-tetrafluorterfenyl, K 148 N 233 I.

Analogt fikk man fra de tilsvarende bromaromater: 4''-n-propyl-2'',3,4,5-tetrafluorterfenyl 4''-n-pentyl-2'',3,4,5-tetrafluorterfenyl

4'-(trans-4-metoksymetylcykloheksyl)-3,4,5-trifluor-bifenyl.

Eksempel 213

En blanding av 10,5 g l-brom-3,4,5-trifluorbenzen, 7,4 g p-etoksystyren, 0,25 g Pd-acetat, 0,6 g tri-o-tolyl-fosfin, 7 g trietylamin og 125 ml acetonitril ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling og inntil avsluttet omsetning. Etter vanlig opparbeidelse fikk man 1-(p-etoksyfenyl)-2-( 3,4,5-trifluorfenyl)-eten (K 76 I), som ble hydrogenert på Pd-C (5 %) i THF til 1-(p-etoksyfenyl)-2-(3,4,5-trifluor-fenyl)-etan, K 45 I.

Eksempel 214

Fra p-etoksystyren og benzyleteren av p-brom-o-fluor-fenol fikk man analogt med eksempel 213 1-(p-etoksyfenyl)-2-(3-fluor-4-benzyloksyfenyl)-eten. Ved hydrogenering på Pd-C

(5 %) i THF fikk man 1-(p-etoksyfenyl)-2-(4-hydroksy-3-fluor-fenyl)-etan, hvorav 41,3 g ble oppløst sammen med 5,6 g tetra-butylammoniumhydrogensulfat ved 40°C i 500 ml THF. I denne

oppløsningen ble 43 g klordifluormetan innledet på en slik måte at en liten mengde kondenserte på tørris-tilbakeløps-kjøleren. Så ble 32 g NaOH (50 %) under god omrøring tildryppet i løpet av 10 min. Etter en ytterligere times omrøring ved 40°C ble det avkjølt og dekantert fra den dannede oljeaktige bunnfelling. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten renset kromatografisk og ved omkrystallisering. Det ble erholdt 1-(p-etoksyfenyl)-2-(3-fluor-4-difluormetoksyfenyl)-etan, K 43 I.

Eksempel 215

Til en oppløsning av 8,2 g av den erholdte p-(trans-4-etoksycykloheksyl)-o-fluorfenyl i 80 ml THF ble det tilsatt 11 g NaOH (32 %), og 13,8 g klordifluormetan ble innført (tørris-tilbakeløpskjøler). Etter en tid med omrøring ble det dekantert fra bunnfellingen, og oppløsningen ble inhdampet til en rest. Ved kulerørsdestillasjon fikk man p-(trans-4-etoksy-cykloheksyl)-o-fluordifluormetoksybenzen, Kp1~ 220°C, Tg-62°.

Eksempel 216

Fra 2-n-oktyloksy-5-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-pyridin [fremstilt ved omsetning av 2,5-dibrompyridin med NaH/l-okta-nol, overføring av 2-n-oktyloksy-5-brompyridin til sinkforbin-delsen (BuLi/ZnBr2/-70°C), kryssbinding med 3-fluor-4-acetoksy-brombenzen (PdCl2 dppf/THF) og forsåpning av acetylgruppen med KOH/MeOH] fikk man analogt med eksempel 214 2-n-oktyloksy-5-(3-fluor-4-difluormetoksyfenyl)-pyridin, K 29 I.

Analogt ble det fremstilt:

2-n-oktyl-5-(3-fluor-4-difluormetoksy-fenyl)-pyridin, K 29 I.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av visse oxidantsensitive og -insensitive 2-heteroaromatiske alkanoat-estere som er anvendbare som inhibitorer av human leukocytt-elastase (HLE) eller human neutrofil elastase (HNE).

Det har i de senere år vært stor forskningsinnsats for utvikling av HLE- eller HNE-inhibitorer fordi HLE eller HNE synes å være ansvarlige for en rekke sykdommer hos mennesker. Undersøkelser har vist at det er en tilsynelatende forbindelse mellom HLE og emfysem, se for eksempel Sandberg et al.,

The New England Journal of Medicine, 304:566 (1981). Andre sykdommer og medisinske problemer som artritt og beslektede inflammatoriske sykdommer, dermatitt og ischemi/reperfusjons-skade er også blitt forbundet med HLE, se Dinerman et al., JACC,

■tal. 15, rir. 7, juni 1990:1559-63. Følgelig er det behov for forbindelser som effektivt kan inhibere HLE eller HNE.

Typiske tidligere bestrebelser på å behandle elastase-inhibering er beskrevet i patentlitteraturen, f.eks. US-patentskrifter 4 683 241 og 4 801 610.

Hovedformålet med den foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie visse nye forbindelser som er anvendbare som elastaseinhibitorer. Disse forbindelser er karakterisert ved en relativt lav molekylvekt og høy selektivitet med hensyn til HLE. Følgelig kan de benyttes for å forebygge, lette eller på annen måte behandle sykdommer som er karakterisert ved degra-deringsvirkningene forårsaket av HLE på bindevev hos pattedyr, deriblant mennesker. Oppfinnelsen angår således en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

i hvilken:

R-l og R2, som kan være like eller forskjellige, er valgt blant hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer;

Ar er fenyl substituert med lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, carboxy-laverealkylthio, carboxy-laverealkylsulfinyl eller nitro; og

HET er en heterocyklisk 5-leddet ring med formelen:

hvor X er N, 0 eller S, eller den tilsvarende benzohetero-cykliske ring.

Het-substituenten kan med fordel velges blant de følgende:

hvor R 3er hydrogen eller lavere alkyl. Andre heterocykliske grupper omfatter for eksempel benzthienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl eller lignende.

Het-gruppen kan selv være substituert med for eksempel hydrogen, halogen, haloalkyl med 1-12 carbonatomer (f.eks. trifluormethyl), alkyl med 1-12 carbonatomer, cykloalkyl med 3-7 carbonatomer, alkoxy med 1-12 carbonatomer, alkenyl med 2-12 carbonatomer, fenyl, nafthyl eller benzyl.

Hvis og R2 er forskjellige, vil carbonatomet til hvilket disse substituenter er festet (dvs. "alfa-carbonet"), være et chiralt senter, og de resulterende forbindelser kan eksistere i enantiomerisk ren form eller som racemiske blandinger av enantiomerene. Oppfinnelsen behandler slike blandinger (+/-) så vel som separate (+ eller -) enantiomere derav.

Ugiftige, farmasøytisk aksepterbare salter av de gitte forbindelser blir også behandlet.

Spesielt fordelaktige for de foreliggende formål er forbindelser med formel (I) hvor enten R^ eller R2 er hydrogen og den andre er alkyl, fortrinnsvis ethyl; Ar er fenyl substituert i ortho- eller para-stillingen via -O-bindingen til SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3 eller N02 og Het er furanyl, benzo-furanyl, thienyl eller pyrrolyl forbundet til resten av mole-kylet via et ringcarbon ortho eller meta til det heterocykliske 0-, S- eller N-atom.

Som en videre egenskap ved oppfinnelsen er det vist at forbindelser modifisert slik at det chirale senteret ved alf a-carbonet er fjernet, dvs. ved å gjøre R^ og R2 like, f.eks. enten methyl eller ethyl, eller ved å forene R^ og R2

i en cykloalkylring (som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklohexyl) er spesielt fordelaktig for bruk som inhibitorer av human, neutrofil elastase.

I henhold til en annen side ved oppfinnelsen er det vist at forbindelser hvor Ar-fenylgruppen har en -SCH^-substituent i ortho- eller para-stillingene, eller hvor Ar-fenylgruppen omfatter en -S-CH2C(CH3)2COOH-substituent i para-stillingen, er spesielt anvendbare. Disse forbindelser synes å være oxidativt aktiverbare som in vivo-inhibitorer, dvs.

at -S- (sulfid)-gruppen synes å oxyderes in situ til sulfoxydet -S(0)- eller til sulfonet -S(0)2t. I denne sammenheng er det vist at virkningsgraden av forbindelsene hvor Ar er substituert med -S- (sulfid), -S(0)- (sulfoxyd) eller -S(0)2~ (sulfon),

øker i serien som følger:

-S- < -S(0)- < -S(0) 2~

Det fremgår følgelig at virkningen av -S-forbindelsene kan økes av oxidanter ved stedet hvor den HLE-medierte skade har skjedd, slik at de tilsvarende sulfoxyder eller sulfoner kan dannes.

Tabell I beskriver eksempler på typiske forbindelser ifølge oppfinnelsen ved bruk av følgende formel:

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjen-netegnet ved at a) den omfatter behandling av carboxylsyrer med formelen: med DCC for å danne et symmetrisk anhydrid, reaksjon av det symmetriske anhydrid med en fenol valgfritt substituert méd én til fem substituenter valgt blant hydrogen, halogen, nitro, -C(0)CH3, S(0)pR9 hvor p er 0, 1 eller 2 og R9 er hydroxy, -ONa eller valgfritt substituert alkyl med 1-12 carbonatomer eller valgfritt substituert cykloalkyl eller lavere alkyl med en carboxylsyregruppe for fremstilling av esteren, ag, om ønsket, når Ar er substituert med en thioetherrest, jxydasjon av thioetheren med hydrogenperoxyd i eddiksyre for fremstilling av sulfoxydderivater, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formelen:

L hvilken:

Ri og R2 er som ovenfor angitt, og

Ar<1> er valgfritt substituert fenyl med minst én 5(0)pRg hvor p er 2 og R9 er hydroxy, -ONa eller valgfritt substituert alkyl med 1-12 carbonatomer eller valgfritt substituert cykloalkyl eller lavere alkyl med en carboxylsyre-jruppe; og

HET er som ovenfor angitt ved at den omfatter behandLing av en carboxylsyre med formelen:

ned pivaloylklorid i nærvær av DIPEA fulgt av tilsetning av en fenol valgfritt substituert med én til fem substituenter valgt Dlant hydrogen, halogen, ni tro, -C(0)CH3, S(0)pRg hvor p er 0,

L eller 2 og R9 er hydroxy, -ONa eller valgfritt substituert alkyl med 1-12 carbonatomer eller valgfritt substituert cykloalkyl eller lavere alkyl med en carboxylsyregruppe, forutsatt at fenolen har minst én S(0)pR9 hvor p er 2.

Produktene kan fremstilles ved

fremgangsmåter som er tilgjengelige og kjent for fagfolk. I?ypiske syntesemetoder er illustrert i de medfølgende figurer L, 2, 3 og 4 som omfatter henholdsvis Reaksjonsskjerna A, Reaksjonsskjema A (fortsatt), Reaksjonsskjema A (fortsatt)

sg Reaksjonsskjema B som beskrives nærmere i det følgende.

Syntesen av de forskjellige substituerte estere kan oppnås ved bruk av tre generelle teknikker. Den første fremgangsmåte benytter dialkylcarbodiimider som dicyklohexylcarbodiimid (DCC) for å danne nascerende symmetriske anhydrider fra carboxylsyren i utgangsmaterialet. De symmetriske anhydrider kan ' tillates dannet før tilsetning av fenol-bestanddelen som illustrert i syntesen av forbindelse (19) eller kan dannes in situ i nærvær av fenolforbindelsen hvoretter esteren fremstilles direkte som ved dannelsen av forbindelsene (1), (15), (18) og (21). Den andre fremgangsmåte for esterifisering går via syrekloridet som oppnås ved behandling av carboxylsyren med oxalylklorid. Påfølgende reaksjon av syrekloridmellomproduktene med den formålstjenlige fenol i nærvær av en base som triethylamin leverer de ønskede estere i høyt utbytte. Denne fremgangsmåte fant benyttelse i syntesen av thiofenanalogene (7), (10), (11) og (14) så vel

.som av benzofuranderivatet (4). Endelig omfatter den tredje fremgangsmåte behandling av utgangscarboxylsyren med pivalyol-klorid i nærvær av diisopropylethylamin (DIPEA) for dannelse

av de usymmetriske anhydrider (f.eks. (25), (27), (29) og (31)) fulgt av tilsetning av 4-methylsulfonylfenol som acyleres slik at estrene (3), (6), (17) og (23) dannes. Det finnes ytterligere metoder i litteraturen over syntetisk kjemi ved hvilke estere av typen beskrevet ovenfor kan syntetiseres. Supplerende fremgangsmåter er innlysende for fagfolk.

Estere som (1), (4), (7), (11), (15), (19) og (21) som inneholder en thioetherrest kan oxyderes med 1,5 ekviva-lenter av hydrogenperoxyd i eddiksyre til de tilsvarende sulfoxydderivater (2), (5), (8), (12), (16), (20) og (22). Videre kan thiofensulfidene (7) og (11) overføres til sulfonene (9) og (13) ved behandling med overskudd av hydrogenperoxyd i eddiksyre i 24 - 48 timer.

De 2-substituerte smørsyrer (24), (26), (28), (30), (32) og (34) oppnås lett ved alkylering av de tilsvarende substituerte acetater (36) og (39) fulgt av basehydrolyse som fremstilt i Reaksjonsskjema B. 3-benzofuranacetatet (43) ble oppnådd i høyt utbytte ved kondensasjon av fenol med ethyl-4-klor-3-oxobutyrat for dannelse av (42) som ble cyklisert med briethylamin og dehydrert med p-toluensulfonsyre. Ytterligere netoder for syntese av disse forløpere er kjent for fagfolk.

De følgende eksempler gis for å illustrere fremstillingen av spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen:

Eksempel 1

Syntese av 4- methylmercaptofenyl- 2-( l- methyl- 2- pyrrol>

butyrat ( 15)

(A) Methyl-2-(l-methyl-2-pyrrol)butyrat

En løsning av lithiumdiisopropylamid (253 mmol) i

600 ml tørr THF ble fremstilt under N2 og avkjølt til -78° C. yiethyl-2-(l-methyl-2-pyrrol) acetat (36,85 g, 241 mmol) ble tilsatt dråpevis under omrøring fulgt av 32 ml HMPA. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og jodethan (19,2 ml, 241 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Kjøle-badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen stoppet med H20 og ekstrahert med ether. De sammenslåtte organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Residuet ble destillert under vakuum (0,14 mm, 80° C) for frembringelse av produktet som en lys gul olje (37,0 g, 85 %) .

<L>H NMR (CDC13) 6 0,961 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,80 -

1,95 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 3,53 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 3,59 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,05-6,10 (m, 2H), 6,55-6,56

(m, 1H); <13>C NMR (CDC13) 6 11,94, 25,01, 33,60, 44,78,

51,75, 106,6, 107,0, 122,3, 130,1, 173,8.

(B) 2-(l-methyl-2-pyrrol)smørsyre

En blanding av methyl-2-(l-methyl-2-pyrrol)butyrat

(37,0 g, 204 mmol) og 250 ml 2,5 molar vandig NaOH ble oppvar-net under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt :il romtemperatur, ble surgjort til pH = 1,0 og ekstrahert med jther. Etherlaget ble tørket over vannfri MgS04 og ble konsen-:rert for å gi 28,9 g (87 %) av det ønskede produkt.

<1>H NMR (CDCI3) 6 0.992 (t, 3H, J = 7.35

Hz), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 3.52 (t, 1H, J

= 7.65 Hz), 3.60 (s, 3H), 6.09-6.11 (m, 2H), 6.56-6.58 (m,

1H), 12.24 (br s, 1H, -OH); 13C NMR (CDCI3) 6 11.94, 24.68,

(C) Methylmercaptofenyl-2-(methyl-2-pyrrol)butyrat (15) Dicyklohexylcarbodiimid (44,0 g, 216 mmol) ble under

omrøring tilsatt en løsning av 2-(l-methyl-2-pyrrol)smørsyre (28,5 g, 176 mmol) og 4-methylmercaptofenyl (23,7 g, 165 mmol) i 500 ml tørr diklormethan. Etter 16 timer ble eddiksyren (120 ml) tilsatt, løsningen filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i ether og behandlet med vannfritt kaliumcarbonat til nøytralitet. Blandingen ble filtrert og filtratet vasket med 5 % NaOH, ble tørket over vannfritt MgSO^ og ble konsentrert under vakuum. Resten ble destillert under vakuum (0,7 mm, 185° C) for å g-i 24>6 g (49 %) av produktet (15). ih NMR (CDC13) 6 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.66

(s, 3H), 3.74 (t, 1H, J = 7.65 Hz), 6.10-6.18 (m, 2H), 6.59-6.62 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.24 (d, 2H,

J = 8.40 Hz); 13C NMR (CDCI3) 6 11.97, 16.18, 25.21, 33.76, 44.94, 107.0, 122.0, 122.6, 128.1, 129.5, 135.8, 148.7,

171.8.

Eksempel 2

Syntese av 4- methylsulfinylfenyl- 2-( l- methyl- 2- pyrrol)-butyrat ( 16)

Hydrogenperoxyd (16,2 ml av en 30 % løsning) ble under røring tilsatt til en blanding av 4-methylmercaptofenyl-2-(l-methyl-2-pyrrol)butyrat (24,6 g, 86,5 mmol) i 120 ml iseddik. Etter 1 time ble 120 ml H20 tilsatt og blandingen ble ekstrahert med ether. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt kaliumcarbonat over natten. Løsningen ble filtrert og konsentrert for å gi sulfoxydproduktet (16) som et hvitt fast stoff. Finmaling av råproduktet med ether ga 21,0 g (81 %) av det rene produkt som hvite krystaller.

1H NMR (CDCI3) 6

1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.90-2.05 (m, 1H), 2.16-2.31 (m,

1H), 2.16-2.31 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.78

(t, 1H, J = 7.50 Hz), 6.11-6.18 (m, 2H), 6.59-6.61 (m, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.70 Hz); 13C

NMR (CDCI3) 6 11.89, 25.16, 33.70, 43.86, 44.84, 107.0,

107.3, 122.7(2X), 124.9, 129.0, 143.0, 153.0, 171.3.

Eksempel 3

Syntese av 4- methylsulfonylfenyl- 2-( l- methyl- 2- pyrrol)-

butyrat ( 17)

Trimethylacetylklorid (1,14 g, 9,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(l-methyl-2-pyrrol)smørsyre (1,58 g, 9,5 mmol) og diisopropylethylamin (1,23 g, 9,5 mmol) i 20 ml diklormethan. Etter røring i 1 time ble en løsning av 4-methylsulfonylfenyl (133 g, 9,5 mmol) og diisopropylethylamin (1,23 g, .9,5 mmol) i 15 ml diklormethan tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med H20 (4 x 20 ml), ble tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel (ethylacetat/hexan, 1:4) for å gi 1,30 g (43 %) av produktet (17). XH NMR

(CDCL3) 6 1.07 (t, 3H, J = 7.35 Hz), 1.92-2.07 (m, 1H), 2.17-2.32 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.79 (t, 1H,.

J = 7.65 Hz), 6.11-6.19 (m, 2H), 6.60-6.65 (m, 1H), 7.24

(d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.70 Hz); «C NMR

(CDC13) 6 11.90, 25.21, 33.75, 44.42, 44.89, 107.2, 107.4, 122.6, 122.8, 128.8, 129.3, 138.0, 155.1, 172.0.*

Eksempel 4

Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylmercapto) fenyl-2-( l- methyl- 2- pyrrol) butyrat ( 19)

Dicyklohexylcarbodiimid (1,05 g, 5,1 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(l-methyl-2-pyrrol)smørsyre (1,74 g, 10,4 mmol) og en katalytisk mengde av 4-dimethylaminopyridin i 20 ml tørr THF. Etter omrøring i 1 time ble en løsning av 2,2-dimethyl-3-(4-hydroxyfenylthio)propionsyre (1,5 g, 5,1 mmol) i 20 ml tørr THF tilsatt og blandingen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, residuet løst i ether og eddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Dicyklohexylurea-biproduktet ble filtrert fra og filtratet ble vasket med fortynnet NaHC03

(3 x 20 ml). Det organiske sjikt ble tørket over vannfri

MgSO^ og konsentrert. Rester av eddiksyre ble fjernet ved tilsetning av cyklohexan og destillering av azeotropet for å

gi 0,64 g (33 %) av esteren (19).

1H NMR (CDCI3) 6 1.08 (t, 3H, J = 7.20 Hz), 1.30 (s, 6H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.15-2.30 (ra,

1H), 3.16 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (t, 1H, J = 7.50

Hz), 6.10-6.17 (ra, 2H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J

= 8.40 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 10.6 (br s, 1H, -

OH); 13C NMR (CDCL3) 6 12.01, 24.35, 25.23, 33.80, 43.76, 45.02, 52.78, 107.0, 107.3, 122.1, 122.7, 129.4, 131.7,

134.4, 149.7, 171.7, 182.9..

Eksempel 5

Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylsulfinyl) fenyl-2-( l- methyl- 2- pyrrol) butyrat ( 20)

0,23 ml 30 % hydrogenperoxyd ble under omrøring tilsatt en løsning av 4-(2-carboxy-2<1->methylpropylmercapto)fenyl-2-(l-methyl-2-pyrrol)-butyrat (0,51 g, 1,36 mmol) i 5 ml iseddik. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 35 minutter og ble stoppet med 15 ml ^O. Den resulterende løsning ble ekstrahert med ether og det organiske lag ble fraskilt og tørket over vannfri MgSO^. Produktet ble oppnådd ved fordampning av løs-ningsmidlet for å gi 0,44 g (82 %) av materialet.

<1>H NMR (CDCL3) 5 1.07 (t, 3H, J = 7.35 Hz), 1.43

(s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.15-2.30 (m,

1H), 3.0-3.15 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3. 11 (t, 1H, J = 7.65 Hz), 6.10-6.20 (m, 2H), 6.60-6.62 (m, 1H), 7.20 (d, 2H, J

= 8.40 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 10.6 (br s, 1H, -OH); 13C NMR (CDCI3) 6 11.99, 24.68, 25.24, 25.64, 33.81, 41.73, 44.90, 68.81, 107.1/ 107.3, 122.8 (2X), 125.6,

129.1, 144.4, 153.1, 171.4, 180.2i

Eksempel 6

Syntese av 4- methylmercaptofenyl- 2-( 3- thiofen) butyrat ( 11)

Oxalylklorid (13,7 ml av en 2,0 molar løsning,

27,4 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(3-thiofen)smørsyre (3,90 g, 22,9 mmol) i 25 ml tørr diklormethan, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 3 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet oppløst i en mengde av diklormethan tilstrekkelig til å gi en 0,33 molar

løsning av syrekloridet. Denne syrekloridløsning (45,5 ml,

15 mmol) ble tilsatt til en blanding av 4—methylmercaptofenol (1,80 g, 15 mmol) og triethylamin (1,52 g, 15 mmol) i 15 ml tørr diklormethan. Etter omrøring over natten ble de utfelte faste stoffer frafiltrert og filtratet ble vasket med 1 molar Na2C03. 2,55 g (72 %) av produktet ble isolert ved konsen-trering av det organiske lag og kromatografert av resten på kiselgel.

lg NMR (CDCL3) 6 1.05 (t, 3H, J = 7.23 Hz), 1.89-2.04 (m, 1H,

2.15-2.30 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.87 (t, 1H, J = 7.70 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.49 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 4.98 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.58 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 2.58 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 2.58 Hz, J = 4.95 Hz);

<13>C NMR.(CDC13) 6 11.78, 16.19, 26.47, 48.64, 122.0, 122.2, 126.0, 127.2, 128.1, 135.8, 138.8, 148.7, 172.4:.

Eksempel 7

Syntese av 4- methylsulfinylfenyl- 2-( 3- thiofen) butyrat ( 12)

Hydrogenperoxyd (9,048 ml av en 30 % løsning, 4,1 mmol) ble under omrøring tilsatt til en løsning av 4-methyl-mercaptof enyl-2-(3-thiofen)butyrat (0,80 g, 2,7 mmol) i 8 ml iseddik. Etter 1 time ble ether tilsatt og den resulterende løsning ble vasket med H20 (3 x 15 ml) og deretter mettet NaHCO^ (3 x 15 ml). Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt K2C03 og inndampet for å gi 0,69 g (83 %) av det ønskede sulfoxydprodukt (12).

1H NMR (CDC13) 6 1.02 (t, 3H, J = 7.38 Hz), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.14-2.29 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.88 (t, 1H, J = 7.62 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 4.92 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.61 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 3.06 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 4.95 Hz), - 7.65 (d, 2H, J = 8.64 Hz; "c NMR (CDCI3) 6 11.77, 26.38, 43.93, 48.93, 48.63, 122.7, 125.0, 126.2, 127.1, 138.4,

143.1, 153.0, 172.lj.

Eksempel 8

Syntese av 4- methylsulfonylfenyl- 1-( 3- thiofen) butyrat ( 13)

En blanding av 4-methylmercaptofenyl-2-(3-thiofen)-butyrat (0,90 g, 3,0 mmol), iseddik (3 ml) og 30 % hydrogenperoxyd (3 ml) ble omrørt sammen i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt over knust is og ekstrahert med ether. Det organiske sjikt ble vasket med H2<D, ble tørket over vannfritt K2C03 og konsentrert for å gi 0,21 g (21 %) av sulfonylderi-vatet (13).

1H NMR (CDC13) 5 1-02 (t, 3H, J = 7.35

Hz), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.16-2.31 (m, 1H), 3.04 (s, 3H),

3.90 (t, 1H, J = 7.68 Hz), 7.15 (d, 1H, J =5.01 Hz), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.67 Hz); 13C NMR (CDCL3) 6 11.68, 26.25, 44.33, 48.51,

122.4, 122.6, 126.3, 127.0, 129.2, 138.0, 154.9, 171.7.

Som nevnt tidligere viser de foreliggende forbindelser HLE-inhiberende aktivitet, noe som antyder at disse forbindelser ville være nyttige ved behandling av sykdommer som emfysem, aetritt, arteriosklerose og lignende i individer. "Individer" betyr pattedyr, herunder mennesker. For slik benyttelse ville forbindelsene tilføres via vanlige veier, f.eks. oralt, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intramuskulært. For emfysem kunne forbindelsene tilføres i terapeutisk effektive mengder, vanligvis oralt eller rektalt, eller forstøvet for bronkiell inhalering.

Mengden av forbindelse benyttet for inhibering av HLE vil variere med tilstandens vesen og omfang. Man tenker seg for eksempel at forstøvet væske inneholdende fra 0,05 til 20 % av den aktive forbindelse med doser i området fra 2 til 100 mg pr. doseenhet flere ganger pr. dag ville gi en terapeutisk effektiv mengde for behandling av emfysem. Variasjoner og justeringer i størrelse og frekvens av tilførsel kan bestemmes for å gi den ønskede HLE-inhibering.

Forbindelsene er ekstremt

aktive og meget selektive inhibitorer av neutrofil elastase. Forbindelsene ser også ut til å ha tilstrekkelig stabilitet i

serum. Vannløseligheten av forbindelsene varierer, og det vil forståes at den mest passende tilførselsmåte for hver forbindelse vil avhenge, iallfall i en viss grad, av løse-ligheten av forbindelsen.

Uten ønske om å være begrenset av noen teori for virkning eller funksjon ser det ut til at forbindelsene ifølge oppfinnelsen bindes til det aktive sted i neutrofil elastase. Nærmere bestemt ser det ut til at acylgruppen bindes til S-substratstillingen, dvs. valinet eller prolin-valinregionen i bindingsrommet og at fenolgruppen rekker inn i S<1->stillingene.

De følgende analyser er blitt benyttet for å fremme aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse:

Potens (Ic-Q-bestemmelse)

Reagenser:

A) 0,075 molar natriumfosfat, 20 % dimethylsulfoxyd (DMSO), pH 7,7 = substrat- og inhibitorbuffer B) 0,075 molar natriumfosfat, intet DMSO, pH 7,7 = inhibitorbuffer C) 10 mM human neutrofil elastase (HNE)-substrat =

N-methoxysuccinyl-ala-ala-pro-val-pNA i DMSO

D) 0,1 molar natriumacetat, 20 % DMSO, pH 5,5 = enzymbuffer (fortynning) E) 0,01 molar natriumacetat, pH 5,5 = enzymbuffer (lagring ) F) HNE (1 mg) løst i 1 ml reagens E for lagring ved -20° C

Lag en 10 mM lagerløsning av inhibitoren i DMSO. Fortynn en aliquot (10 y) opp til 1 ml i reagens A (100 yM). Seriefortynn 100 yl av den 100 yM lagerløsning til 10,1, 1,0, 0,1, 0,01 yM i reagens A. Overfør 100 yl av det fortynnede materiale til brønnene i en 96-brønners plate. Fortynn en aliquot av reagens F1:150 i reagens D, overfør 50 yl's aliquoter til de angitte brønner og inkuber i 7 minutter ved romtemperatur.

HNE-substratløsningen lages ved å fortynne 100 yl reagens C med 500 yl reagens A og 400 yl reagens B. Etter 7 minutters inkubasjon tilsettes substratet (50 yl) til hver brønn. Den HNE-katalyserte reaksjon kan så følges spektrofoto-metrisk ved 405 nm ved hjelp av en ELISA platelesermaskin CUVMAX" Molecular Devices) som behandler rådata med et

innebyttet kinetikkprogram. Enzymaktiviteten plottes mot

i forskjellige inhibitorkonsentrasjoner og I^Q-verdien bestemmes ved å benytte et kurvetilpassende dataprogram. Etter at en tilnærmet I5Q-verdi har blitt oppnådd, kan en mer presis I^q-verdi oppnås ved undersøkelse av inhibitorkonsentrasjoner

rundt denne verdi.

i Spesifisitetsbestemmelse

Reagenser:

1) Pancreatisk elastase fra svin (PPE) 1 mg/ml i 0,01 molar natriumacetat, pH 5,5. En aliquot av

denne lagerløsning fortynnes 1:20 i 0,01 molar

) natriumacetat, 20 % DMSO, 10 mM CaCl2, pH 5,5.

2) a-chymotrypsin (a-CH) 1 mg/ml i 0,01 molar natriumacetat, pH 5,5. En aliquot av denne lagerløsning

fortynnes 1:85 i 0,01 molar natriumacetat, 20 %

5 DMSO, 10 mM CaCl2, pH 5,5, 0,005 % "triton X-100"-detergent. 3) PPE-substrat: N-succinyl-ala-ala-ala-pNA 20 mM lagerløsning i DMSO.

D

4) a-CH-substrat: N-succinyl-ala-ala-pro-leu-pNA-20 mM lagerløsning i DMSO.

5) Inhibitor, substratbuffer: 0,1 molar tris-HCl,

5 0,01 molar CaCl2, 0,005 % "triton X-100", 20 % DMSO, pH 7,7.

I^Q-bestemmelser for forbindelsene i Tabell I er vist i Tabell II:

Man vil se at forbindelsene hvor R 4 er - SCH3

tiar signifikant høyere I5Q-verdier i hvert sammenlignbart tilfelle.

Eksperimenter er blitt utført på hunder for å under-søke effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i behandling av ischemi reperfusjonsskader. Ved bruk av forbindelse nr. 16 som illustrerende for de foreliggende forbindelser viste disse eksperimenter at en signifikant reduksjon i infarkt-størrelse ble oppnådd i dyrene som ble behandlet med forbindelse nr. 16 sammenlignet med kontrollene.

Fremgangsmåten som ble benyttet i eksperimentet hen-vist til i forrige avsnitt medførte følgende:

Hannhunder av blandingsrase (13 - 17 kg) ble

bedøvet med natriumpentobarbital, 30 mg/kg i.v., intubert og ventilert med luft fra rommet via en Harvard-respirator. Ledning II i elektrokardiogrammet og hemodynamikk ble målt kontinuerlig gjennom forsøket. Et kateter ble satt inn i venstre halspulsåre og ført videre inn i venstre ventrikkel for kontinuerlig måling av trykket i venstre ventrikkel.

Nok et kateter ble ført inn i høyre lårarterie for måling av arterielt blodtrykk. En venstre thoracotomi ble utført ved femte intercostalrom, hjertet ble suspendert i en perikardial

vugge og venstre circumflekse kransarterie (LCX)

5 ble isolert distalt til dens atriale forgrening og proksimalt til de større ventrikulære forgreninger. En elektromagnetisk strømningsmåler ble plassert på arterien for bestemmelse av basal LCX blodstrøm. I utgangspunktet ble LCX delvis sammen-snørt med en ligaturtråd i en slik grad at hvilestrømmen ikke o ble forandret mens toppen i økning av strømningshastighet (den reaktive hyperemiske respons) etter en 10 sekunders fullstendig tillukking ble redusert med minst 70 % (kritisk stenose). Etter 15 minutters delvis tillukking ble LCX til-lukket fullstendig med nok en ligaturtråd. Fullstendig til-5 lukking ble opprettholdt i 90 minutter fulgt av 24 timer med reperfusjon med den kritiske stenose på stedet i de første 30 minuttene av reperfusjonen. Den kritiske stenose begrenset reperfusjonshyperemien og reduserte derfor styrken av reper-fus jonsarytmier ,. , omfanget av blødende myokardielle infarkter o og faren for ventrikulær fibrillering. Etter gjenopprettelse av regional perfusjon ble de arterielle, venøse og atriale kanyler fjernet, thoraktomiinnsnittet ble lukket lagvis, såret bandasjert og dyret sendt til den postoperative resti-tusjonsavdeling. Etter 24 timers reperfusjon ble dyret igjen 5 bedøvet, torakotomisnittet åpnet, hjertet fibrillert elektrisk og raskt fjernet for postmortem kvantifisering av infarktstørrelse.

Dyr ble randomisert for mottak av enten testforbindel-sen eller en placebo (fortynningsmiddel) tilført som en intra-o koronar infusjon via et kateter innsatt i den venstre circumflekse kransarterie, så vidt distalt for det punkt hvor karet er lukket. Dosen ble bestemt på grunnlag av kjente farmakokinetiske data og infusjonen bibeholdt gjennom det 90

minutters tidsrom med regional ischemi så vel som gjennom

>5 den 24 timers reperfusjonsperiode. Tilførsel av testfor-bindelse eller placebo ved infusjon startet 60 minutter før tillukkingen av den venstre circumflekse kransarterie.

Regional myokardiell blodstrøm ble bestemt med sporingsisotop-merkede mikrosfærer (15 ym diameter) ved hjelp av referansetilbaketrekkingsmetoden. To injeksjoner med mikrosfærer ble gjort i hvert forsøk med randomisert rekke-følge av isotopene. Arterielle referanseblodprøver ble tatt samtidig fra lårarterien og halspulsåren med konstant hastighet med. en Harvard-uttakspumpe, med.start umiddelbart før injeksjonen av mikrosfærer inn i venstre atrium og med avslutning 2 minutter senere. Gjennomsnittet av radioaktivitet i referanseprøvene ble brukt til beregning av myokardiell blod-strøm. Hvis referanseprøvemålingene varierte med mere enn 15 %, ble målingene forkastet. Hver flaske med mikrosfærer ble plassert i et ultralydbad med påfølgende hvirvlende oppristing før injeksjonen for å sørge for tilstrekkelig finfordeling av mikrosfæresuspensjonene før injeksjon.

Regional myokardiell blodstrøm ble bestemt 10 minutter før reperfusjon av den venstre circumflekse kransarterie. Nok en bestemmelse av regional myocardiell blodstrøm ble utført 10 minutter før avslutning av forsøket (5 timer og 50 minutter etter reperfusjonen). Vevsprøver på 0,5 - 1,0 gram ble dissekert fra de subepikardielle, midmyokardielle og subendokardielle regioner av hjertet i områder perfusert av den venstre circumflekse kransarterie og av den venstre fremre nedadgående kransarterie, som representerer henholdsvis myokardium utsatt for fare og ikke-involverte myokardielle regioner. Minst 3 seksjoner fra hvert hjerte ble benyttet slik at blodstrømmen til hvert område representerte gjennomsnittet av 3 til 4 uttak i hvert forsøk.

Størrelsen av myokardielle infarkter ble bestemt med en ex vivo dobbelt-perfusjonsfargingsteknikk. Kanyler ble satt inn i aorta over de koronare munninger og inn i LCX ved stedet for den tidligere tillukking. LCX-området ble perfusert med 1,5 % trifenyltetrazolium-hydroklorid (TTC) i 20 mM kaliumfosfatbuffer (pH 7,4, 38° C). Aorta ble perfusert på

en retrograd måte med 0,25 % "Evan's blue dye".

Både LCX-regionene og hjerterestene ble perfusert med sine respektive fargestoffer ved et konstant trykk på 100 mm Hg i 10 minutter. Hjertet ble oppdelt i seks like seksjoner på tilnærmet 1,0 cm's tykkelse perpendikulært på den apical-basale akse. Fargeteknikken avmerket tydelig, området i venstre ventrikkel med infarktfare og myokar&ium med infarkt

innen fareområdet fra det område av venstre ventrikkel som ikke er avhengig av LCX for blodstrøm og som farges med "Evan's blue dye". Levedyktig myokardium innen fareområdet ble farget rødt på grunn av overføring av det fargeløse TTC til et rødt formazan-bunnfall ved dehydrogenaseenzymer i vevet. Myokardium med infarkt innen fareområdet

) forble ufarget på grunn av tap av dehydrogenaseenzymer fra det irreversibelt skadede vev. De transverse ventrikkel-seksjoner ble renset for muskel fra høyre ventrikkel, blodklaffvev og fettvev, hvoretter omrisset ble overført på

klar plastikk for planimetrisk bestemmelse av størrelsen på

5 infarktet. Infarktstørrelse ble uttrykt som en prosent av fareområdet og som en prosent av hele den venstre ventrikkel.<*>

Alle oppnådde data ble uttrykt som gjennomsnitt+SEM.

Parvise eller gruppetestanalyser ble benyttet hvor disse kan

anvendes. Forskjeller ble ansett for signifikante ved p<0,05. 0 Ved sammenligning av mer enn to middelverdier (infarkt/fareområde, infarkt/venstre ventrikkel, fareområde/venstre ventrikkel) ble målingene sammenlignet ved variansanalyser og Scheffe<*>s konfidensintervaller for multippel sammenligning.

Både myokardielt fareområde og kollateral.blod-

5 strøm er viktige determinanter for omfanget av ischemisk myokardiell nekrose. Infarktstørrelse ble anslått i forhold til kollateral blodstrøm målt i de indre to tredjedeler av den sentrale ischemiske sone. En analyse av covarians

i hvilken kollateral blodstrøm var den uavhengige variable,

,o ble utført i. den-hensikt å bestemme om det finnes en statistisk signifikant forskjell i den beregnede infarkt-størrelse mellom de to grupper når innflytelsen av kollateral blodstrøm kontrolleres.

De oppnådde gjennomsnittsresultater, numerisk

ss representert som infarktstørrelse, var som følger basert på

forsøk med 10 hunder i hver gruppe:

Som nevnt tidligere viser resultatene at infarkt-størrelsen reduseres betraktelig ved benyttelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.