NO175099B

NO175099B - Analogous Process for Preparation of Therapeutically Active 1,3,5-Tritian Derivatives

Info

Publication number: NO175099B
Application number: NO921307A
Authority: NO
Inventors: Masashi Nagamine; Kunikazu Hiraga; Atsushi Sakai; Matazaemon Uchida
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1986-07-15
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1994-05-24
Also published as: NO175099C; NO921307L; NO921307D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1,3,5-tritianderivater med den generelle formel: The present invention relates to the production of new, therapeutically active 1,3,5-tritian derivatives with the general formula:

hvor R<1> er en usubstituert fenylgruppe eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, C^-C5-alkylgrupper, C]^-C5~alkoksygrupper og C^- C5 alkoksykarbonyl-Ci-C5-alkoksy-grupper, og R<2> er en C^-Cs-alkylgruppe; en C^-Cs-alkoksy-C-L-Cs-alkylgruppe; eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, C^-C5~alkylgrupper, og fenoksygruppe (hvis fenyldel eventuelt er substituert med et halogenatom, en C^-C3-alkylgruppe eller en C^-Cg-alkoksygruppe). Where R <1> is an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group that has one or two substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C^-c5-alkyl groups, c]^-C5 ~ alcoxy Groups and C5 Alcoxcocci-Ci -Alkoxy groups, and R<2> is a C 1 -C 8 alkyl group; a C 1 -C 8 alkoxy-C 1 -C 8 alkyl group; or a substituted phenyl group having one or two substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C^-C5~alkyl groups, and phenoxy group (if the phenyl part is optionally substituted with a halogen atom, a C^-C3 alkyl group or a C^-Cg- alkoxy group).

Som forbindelser som er beslektet med forbindelsene med formel (I) er kjent forbindelse A (Tetrahedron Letter 31, 2731-2734 [1976]) og forbindelse B (US patent 3.525.751): As compounds related to the compounds of formula (I) are known compound A (Tetrahedron Letter 31, 2731-2734 [1976]) and compound B (US patent 3,525,751):

med med hensyn til deres anvendelser er det bare kjent at forbindelse B har follikkelhormonaktivitet. with respect to their applications, only compound B is known to have follicle hormone activity.

De nye forbindelsene av formel I ovenfor fremstilles ifølge foreliggende ved at man lar en base virke på en forbindelse representert ved den strukturelle formel: i et vannfritt inert oppløsningsmiddel, og deretter omsetter det resulterende saltet med en forbindelse representert med den generelle formel: The novel compounds of formula I above are prepared according to the present invention by allowing a base to act on a compound represented by the structural formula: in an anhydrous inert solvent, and then reacting the resulting salt with a compound represented by the general formula:

hvor Ri og R<2> har de ovenfor angitte betydninger. where Ri and R<2> have the meanings given above.

Denne fremgangsmåten kan illustreres ved nedenstående reaksj onsskj ema: This procedure can be illustrated by the reaction scheme below:

hvor Ri og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og M er et alkalimetallatom. where Ri and R<2> have the meanings given above, and M is an alkali metal atom.

Forbindelsen med den generelle formel (I) oppnås således ved å la en base virke på 1,3,5-tr itian (II) i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel for omdannelse av 1,3,5-tritian til et alkalimetallsalt derav, og deretter til dette langsomt dryppe en oppløsning fremstilt ved oppløsning av en forbindelse med den generelle formel (III) i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel. The compound of the general formula (I) is thus obtained by allowing a base to act on 1,3,5-trithiane (II) in an anhydrous, inert solvent to convert 1,3,5-trithiane into an alkali metal salt thereof, and then to this slowly drip a solution prepared by dissolving a compound of the general formula (III) in an anhydrous, inert solvent.

Som oppløsningsmidler som er nyttige i disse reaksjonene foretrekkes aprotiske, vandige inerte oppløsningsmidler, og som eksempler kan nevnes hydrokarboner slik som n-heksan, cykloheksan, isooktan, benzen, o.l.; og etere slik som dietyldioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan o.l. As solvents useful in these reactions, aprotic, aqueous inert solvents are preferred, and as examples may be mentioned hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, isooctane, benzene, etc.; and ethers such as diethyldioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and the like.

Basen innbefatter n-butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium, fenyllitium, litium, diisopropylamid, litium-dicykloheksylamid, litiumheksametyldisilazid, natriumhydrid, kaliumhydrid, osv. The base includes n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, phenyllithium, lithium, diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hydride, potassium hydride, etc.

Den benyttede mengde base er ekvimolar med 1,3,5-tritian. Eeaksjonstemperaturen velges i området fra —78 til 50°C, fortrinnsvis fra -78 til 20°C. Selvom reaksjonstiden varieres avhengig av den respektive reaksjonstemperatur og reaksjonsmålestokken, kan den velges i området fra 30 minutter til 48 timer. The amount of base used is equimolar with 1,3,5-tritian. The reaction temperature is selected in the range from -78 to 50°C, preferably from -78 to 20°C. Although the reaction time is varied depending on the respective reaction temperature and the reaction scale, it can be chosen in the range from 30 minutes to 48 hours.

Ved utførelse av reaksjonene anvendes reaktantene for hver reaksjon i ekvimolar mengde fordi reaksjonen er en ekvimolar reaksjon, selvom hver av dem kan benyttes i overskudd. When carrying out the reactions, the reactants for each reaction are used in equimolar amounts because the reaction is an equimolar reaction, although each of them can be used in excess.

De ønskede fremstilte forbindelsene (I) kan separeres ved hjelp av en konvensjonell metode og renses ved hjelp av f.eks. omkrystallisering, kolonnekromatografi, osv. The desired prepared compounds (I) can be separated using a conventional method and purified using e.g. recrystallization, column chromatography, etc.

Typiske eksempler på forbindelsen med den generelle formel (I) er angitt i tabell 1. Typical examples of the compound of the general formula (I) are given in Table 1.

1,3,5-tritianderivatene med generell formel I har så lav toksisitet at selv når derivatet administreres til en mus eller en rotte ved en dose på 300 mg/kg/dag i flere etter hverandre følgende dager, viser hverken mus eller rotte toksiske symptomer eller dør. The 1,3,5-tritian derivatives of general formula I have such low toxicity that even when the derivative is administered to a mouse or a rat at a dose of 300 mg/kg/day for several consecutive days, neither mouse nor rat shows toxic symptoms or dies.

Forbindelsene med generell formel (I) er nyttige som legemidler for helbredelse av aterosklerose og hyperlipemi. Det er f.eks. kjent at hyperlipemi eksperimentelt kan forårsakes i et friskt forsøksdyr ved å gi det et for som inneholder en stor mengde kolesterol, naturlig fett, osv., og det ble funnet at noen av forbindelsene med generell formel (I) viste en markert kolesterolreduserende effekt og en markert nøytralfett-reduserende effekt i forsøksdyret som hadde eksperimentelt forårsaket hyperlipemi, ved oral eller parenteral administrasjon. Nevnte forbindelser er derfor nyttige som anti-hyperlipemiske midler. I kraft av disse farmakologiske effektene er forbindelsene også nyttige for under-trykking av arteriosklerose forårsaket av hyperlipemi og når det gjelder å hindre cerebral apopleksi og myokardialt infarkt. The compounds of general formula (I) are useful as drugs for curing atherosclerosis and hyperlipemia. It is e.g. known that hyperlipemia can be induced experimentally in a healthy experimental animal by feeding it a diet containing a large amount of cholesterol, natural fat, etc., and it was found that some of the compounds of general formula (I) showed a marked cholesterol-lowering effect and a marked neutral fat-reducing effect in the experimental animal that had experimentally caused hyperlipemia, by oral or parenteral administration. Said compounds are therefore useful as anti-hyperlipemic agents. By virtue of these pharmacological effects, the compounds are also useful for suppressing arteriosclerosis caused by hyperlipemia and when it comes to preventing cerebral apoplexy and myocardial infarction.

Arteriosklerose, spesielt aterosklerose, forårakes ved av-setning av lipid på arterieveggen, hvilket resulterer i hyperplasi og sklerose. Arteriosclerosis, especially atherosclerosis, is caused by the deposition of lipid on the artery wall, resulting in hyperplasia and sclerosis.

Aterosklerose hindrer blodstrømmen og inhiberer tilførselen av oksygen til vev. I hjernen eller hjertet er det spesielt kjent som den såkalte "isokjemiske patosis", som er en farlig hovedfaktor ved cerebralt infarkt og myokardialt infarkt. I tillegg reduserer arteriosklerose arteriens fleksibilitet og forårsaker hjerneblødning. Den blodlipid-reduserende effekten til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er derfor også effektive når det gjelder å undertrykke atero - sklerose og således nyttige med hensyn til å hindre cerebral apopleksi. Atherosclerosis obstructs blood flow and inhibits the supply of oxygen to tissues. In the brain or heart, it is particularly known as the so-called "isochemical pathosis", which is a major dangerous factor in cerebral infarction and myocardial infarction. In addition, arteriosclerosis reduces the flexibility of the artery and causes cerebral hemorrhage. The blood lipid-reducing effect of the compounds produced according to the invention are therefore also effective when it comes to suppressing atherosclerosis and thus useful with regard to preventing cerebral apoplexy.

Det ble dessuten funnet at forbindelsene hadde virkning med hensyn til å redusere kolesterol i blod ved inhibering av kolesterolabsorpsjon i tarmen og undertrykkelse av kolesterolsyntese og fremming av kolesterolutskillelse i leveren. Furthermore, the compounds were found to be effective in reducing blood cholesterol by inhibiting cholesterol absorption in the intestine and suppressing cholesterol synthesis and promoting cholesterol excretion in the liver.

Betegnelsen "legemidler for kurering av hyperlipemi" som er benyttet ovenfor, betyr følgelig legemidler for kurering av hyperlipemi og hindring og/eller kurering av forskjellige sykdommer forårsaket derav, ved anvendelse av de ovenfor beskrevne farmakologiske effektene. The term "drugs for the cure of hyperlipemia" used above therefore means drugs for the cure of hyperlipemia and the prevention and/or cure of various diseases caused therefrom, using the above-described pharmacological effects.

Forbindelsene med generell formel (I) kan anvendes som så-danne som legemidler for herding av hyperlipemi og arteriosklerose. Det er også mulig å formulere dem i blandinger med farmasøytisk akseptable fortynningsmidler og/eller andre farmakologisk aktive bestanddeler ifølge farmasøytisk teknikk. De kan videre formuleres i doseringsenhetsformer. Former som er aktuelle som legemidler er pulver, granuler, tabletter, dragéer, kapsler, piller, suspensjoner, oppløs-ninger, emulsjoner, ampuller, injeksjoner, isotoniske opp-løsninger, osv. The compounds of general formula (I) can be used as such as drugs for curing hyperlipemia and arteriosclerosis. It is also possible to formulate them in mixtures with pharmaceutically acceptable diluents and/or other pharmacologically active ingredients according to pharmaceutical technique. They can further be formulated in dosage unit forms. Forms that are relevant as pharmaceuticals are powders, granules, tablets, dragées, capsules, pills, suspensions, solutions, emulsions, ampoules, injections, isotonic solutions, etc.

Formuleringen av forbindelsen fremstilt i foreliggende oppfinnelse til et medisinsk preparat utgjør en utførelse hvorved forbindelsen med generell formel (I) inkorporeres i preparatet i form av en blanding med farmasøytisk akseptable fortynningsmidler. Den her benyttede betegnelse "fortynn-ingsmiddel" betyr materialer andre enn forbindelsen med generell formel (I). Fortynningsmidlene kan være hvilke som helst av faststoffer, halvfaste stoffer, væsker og nedsvelg-bare kapsler og omfatter forskjellige materialer, f.eks. eksipienser, drøyemidler, bindemidler, fuktemidler, desinte-grerende midler, overflateaktive midler, smøremidler, dispergeringsmidler, buffere, smaksforbedringsmidler, luktreduserende midler, fargestoffer, parfymer, preser-veringsmidler, oppløsningshjelpemidler, oppløsningsmidler, beleggstoffer, glasur, osv. Fortynningsmidlene er imidlertid ikke begrenset til disse. Disse materialene anvendes alene eller som en blanding derav. Slike farmasøytisk akseptable fortynningsmidler benyttes som en blanding med andre farmakologisk aktive bestanddeler i noen tilfeller. The formulation of the compound produced in the present invention into a medical preparation constitutes an embodiment whereby the compound of general formula (I) is incorporated into the preparation in the form of a mixture with pharmaceutically acceptable diluents. The term "diluent" used here means materials other than the compound of general formula (I). The diluents can be any of solids, semi-solids, liquids and swallowable capsules and include various materials, e.g. excipients, emollients, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, flavor enhancers, odor reducers, dyes, perfumes, preservatives, dissolution aids, solvents, coatings, glazes, etc. However, the diluents are not limited to these. These materials are used alone or as a mixture thereof. Such pharmaceutically acceptable diluents are used as a mixture with other pharmacologically active ingredients in some cases.

Et medisinsk preparat som anvender forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst kjent metode. Den aktive bestanddel blandes f.eks. med farma-søytisk akseptable fortynningsmidler for oppnåelse f.eks. av granuler, og deretter blir den således oppnådde blanding formet f.eks. til tabletter. Når det medisinske preparatet anvendes som et parenteralt legemiddel, bør det steriliseres. Om nødvendig, bør det gjøres isotonisk med hensyn til blod. A medicinal preparation using the compound of formula (I) can be prepared by any known method. The active ingredient is mixed e.g. with pharmaceutically acceptable diluents for obtaining e.g. of granules, and then the mixture thus obtained is shaped, e.g. to tablets. When the medical preparation is used as a parenteral drug, it should be sterilized. If necessary, it should be made isotonic with respect to blood.

Siden forbindelsene med formel (I) i seg selv er anvendbare som legemidler for kurering av hyperlipemi og arteriosklerose, så inneholdes den aktive bestanddelen i preparatet vanligvis i en mengde på 0,01-100 vekt-#. Since the compounds of formula (I) are in themselves useful as drugs for the cure of hyperlipemia and arteriosclerosis, the active ingredient is usually contained in the preparation in an amount of 0.01-100% by weight.

Når forbindelsen med formel (I) formuleres til et doserings-enhetspreparat, kan individuelle farmasøytiske mengder som utgjør preparatet, være enten i forskjellige former eller i de samme formene, og det anvendes ofte f.eks. former slik som f.eks. tabletter, granulert, piller, pulver, dragéer, kapsler og ampuller. When the compound of formula (I) is formulated into a dosage unit preparation, the individual pharmaceutical amounts that make up the preparation can be either in different forms or in the same forms, and it is often used e.g. forms such as e.g. tablets, granules, pills, powders, dragées, capsules and ampoules.

Legemidlene for kurering av hyperlipemi og arteriosklerose kan gis til mennesker og dyr for å hindre og kurere hyperlipemi og arteriosklerose ved hjelp av en metode som er vanlig på området når det gjelder slik hindring og kurerende behandling. De administreres oralt eller parenteralt. Den orale administrasjonen innbefatter sublingial administrasjon. Den parenterale administrasjon innbefatter administrasjon ved injeksjon (f.eks. subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon, intravenøs injeksjon, og drypping). The drugs for curing hyperlipemia and arteriosclerosis can be given to humans and animals to prevent and cure hyperlipemia and arteriosclerosis by means of a method that is common in the field when it comes to such prevention and curative treatment. They are administered orally or parenterally. The oral administration includes sublingual administration. The parenteral administration includes administration by injection (eg, subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, and drip).

Dosen av legemidlene varieres avhengig av forskjellige fak-torer slik som individ, dyr eller mennesker, dets sensiti-vitet, alder, kjønn og kroppsvekt, administrasjonsvei, tid, sykdomstilstand, den fysiske tilstand til individet, egen-skapene til farmasøytisk preparat, type av preparat, type av aktiv bestanddel, osv. The dose of the drugs is varied depending on different factors such as the individual, animal or human, its sensitivity, age, gender and body weight, route of administration, time, disease state, the physical condition of the individual, the properties of the pharmaceutical preparation, type of preparation, type of active ingredient, etc.

I noen tilfeller er derfor en dose som er mindre enn den nedenfor beskrevne minste dose, tilstrekkelig, og i andre tilfeller er det nødvendig med en dose som er større enn den nedenfor beskrevne maksimale dose. In some cases, therefore, a dose that is less than the minimum dose described below is sufficient, and in other cases, a dose that is greater than the maximum dose described below is necessary.

I tilfelle av en høy dose er administrasjon flere ganger daglig foretrukket. In the case of a high dose, administration several times a day is preferred.

For å oppnå effektive resultater for dyr er dosen med hensyn til den aktive bestanddel fordelaktig 0,1-500 mg, fortrinnsvis 0,1-30 mg pr. kg legemsvekt pr. dag i tilfelle for oral administrasjon, mens i tilfelle for parenteral adminsitrasjon er den fordelaktig 0,01-250 mg, fortrinnsvis 0,1-25 mg pr. kg legemsvekt pr. dag. In order to achieve effective results for animals, the dose with regard to the active ingredient is advantageously 0.1-500 mg, preferably 0.1-30 mg per kg body weight per day in the case of oral administration, while in the case of parenteral administration it is advantageously 0.01-250 mg, preferably 0.1-25 mg per day. kg body weight per day.

For å oppnå effektive resultater for mennesker, i betraktning av sensitivitetsforskjell, sikkerhet, osv., på basis av den effektive dosen for dyr, synes dosen for mennesker fordelaktig å være f.eks. i følgende områder: I tilfelle for oral administrasjon 0,1-200 mg, fortrinnsvis 0,5-500 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, og i tilfelle for parenteral administrasjon 0,01-100 mg, fortrinnsvis 0,1-25 mg pr. kg legemsvekt pr. dag. In order to achieve effective results for humans, considering the difference in sensitivity, safety, etc., on the basis of the effective dose for animals, the dose for humans seems advantageous to be e.g. in the following ranges: In case of oral administration 0.1-200 mg, preferably 0.5-500 mg per kg body weight per day, and in the case of parenteral administration 0.01-100 mg, preferably 0.1-25 mg per kg body weight per day.

Nedenstående eksempel illustrerer fremstilling ifølge oppfinnelsen av et 1,3,5-tritianderivat. The example below illustrates the preparation according to the invention of a 1,3,5-tritian derivative.

Eksempel Example

2-[bis(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1,3,5-tritian (forbindelse nr. 5 ) 2-[bis(4-fluorophenyl)hydroxymethyl]-1,3,5-trithiane (compound no. 5 )

I 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble det suspendert 2,6 g 1,3,5-tritian og 12 ml av 1,6 M n-butyllitium ble tilsatt dråpevis under en argonatmosfaere ved en temperatur på ca. -20°C. Etter fullføring av dråpetilsetningen ble den resulterende blanding omrørt i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til ca. —60°C, og deretter ble en oppløsning av 4,4 g av 4,4'-difluorbenzofenon oppløst i 100 ml tetrahydrofuran dryppet deri. Etter fullføring av dryp-pingen ble reaksjonstemperaturen langsomt hevet til 0°C. Etter omrøring ved 0°C i ytterligere 1 time ble den således oppnådde reaksjonsblanding helt i isvann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det således oppnådde råprodukt ble omkrystallisert fra eter-heksan til dannelse av 5,58 g av den ønskede forbindelsen. Utbytte 81,556, smp. 124,0-125°C. In 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2.6 g of 1,3,5-trithiane were suspended and 12 ml of 1.6 M n-butyllithium was added dropwise under an argon atmosphere at a temperature of approx. -20°C. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was then cooled to approx. -60°C, and then a solution of 4.4 g of 4,4'-difluorobenzophenone dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran was dropped into it. After completion of the dripping, the reaction temperature was slowly raised to 0°C. After stirring at 0°C for a further 1 hour, the reaction mixture thus obtained was poured into ice water, and the resulting mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The crude product thus obtained was recrystallized from ether-hexane to form 5.58 g of the desired compound. Yield 81.556, m.p. 124.0-125°C.

Biologiske forsøk Biological experiments

A. Plasmalipid- reduserende effekt ( i mus) A. Plasma lipid-lowering effect (in mice)

Testmetode: En diett med høyt kolesterolinnhold (HCD) ble gitt til en 6 dager gammel hannmus i 7 dager, og hver forbindelse som skulle testes, ble administrert oralt dertil hver dag ved en dose på 100 og 300 mg/kg/dag. Normal diett ble gitt til en kontrollgruppe, og et oppløsningsmiddel benyttet for administrasjon av forbindelsene som skulle behandles, ble administrert oralt dertil alene. Etter full-føring av foringen av dietten med høyt kolesterolinnhold ble blod oppsamlet fra musene og plasmaet ble separert fra blodet. Den totale plasmakolesterol-konsentrasjon (p-TC) ble målt ved hjelp av en modifisert Zak-Henly-metode, og den kolesterol-reduserende effekten til forbindelsen som skulle testes, ble beregnet ved hjelp av følgende ligning og beregnet som prosent p-TC-reduksjon: Test method: A high-cholesterol diet (HCD) was given to a 6-day-old male mouse for 7 days, and each compound to be tested was orally administered to it every day at a dose of 100 and 300 mg/kg/day. Normal diet was given to a control group, and a solvent used for administration of the compounds to be treated was orally administered thereto alone. After completion of feeding the high cholesterol diet, blood was collected from the mice and the plasma was separated from the blood. The total plasma cholesterol concentration (p-TC) was measured using a modified Zak-Henly method, and the cholesterol-lowering effect of the compound to be tested was calculated using the following equation and calculated as percent p-TC- reduction:

hvor TCHCD, TCbehandlet, og TCkont m har følgende betydninger: T^HCD: ^en "totale kolesterolkonsentrasjonen til gruppen til en hvilken en diett med høyt kolesterolinnhold ble gitt. where TCHCD, TCtreated, and TCcont m have the following meanings: T^HCD: ^en "the total cholesterol concentration of the group to which a high-cholesterol diet was given.

TCbehandlet: Den "totale kolesterolkonsentrasjon til gruppen til hvilken hver forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble administrert. TC treated: The "total cholesterol concentration of the group to which each compound prepared according to the invention was administered.

TCkont': ^en totale kolesterolkonsentrasjonen for TCkont': ^a total cholesterol concentration for

kontroilgruppen. the control group.

De oppnådde resultater er vist i tabell 2. The results obtained are shown in table 2.

B. Serumlipid- reduserende effekt ( i rotte) B. Serum lipid-lowering effect (in rats)

Testmetode: En diett med høyt kolesterol innhold (HCD) ble gitt 4 uker gamle hannrotter av Wistar-sstammen i 7 dager. På den 14. dagen etter begynnelsen av denne foringen ble blod tatt fra plexus venosus i øyegrunnen ved hjelp av et kapillærrør (heparinbehandlet, 75 mm, Drummond Scientific) uten fasting, og plasmaet ble separert fra blodet. Den totale plasmakolesterolkonsentrasjon (p-TC) før begynnelsen av administrasjon av en forbindelse som skulle behandles, ble målt, og dyrene ble delt i grupper for derved å minimalisere spredningen av p-TC-verdier i hver gruppe. Forbindelsen som skulle testes, og en referanseforbindelse, ble individuelt suspendert i en 2% (vekt/vol) vandig gummi arabikum opp-løsning i en konsentrasjon på 0,2 eller 0,6$, eller 0,6 eller 6,056 (vekt-vol), og hver således fremstilt suspensjon ble administrert hver dag i en mengde på 5 ml/kg/dag i de siste 4 dager av de ovennevnte 7 dager. Pulverformig for ble administrert oralt til en kontrollgruppe i 7 dager, en 256 vandig gummi arabikum oppløsning ble likeledes administrert dertil i de siste 4 dager av disse 7 dagene. Etter fasting i 16 timer fra 8 timer etter den siste administrasjonen av forbindelsen som skulle testes, ble blod fjernet fra halspulsåren under eterbedøvelse, og serum ble separert fra blodet og analysert med henblikk på lipid. Den totale serumkolesterolkonsentra-sjon (p-TC) ble målt ved hjelp av en modifisert Zac-Henly-metode, og den kolesterol-reduserende effekten til forbindelsen som skulle testes, ble beregnet ved hjelp av følgende ligning og angitt som prosent TC-reduksjon: Test method: A high cholesterol diet (HCD) was fed to 4-week-old male Wistar rats for 7 days. On the 14th day after initiation of this regimen, blood was drawn from the fundus plexus venosus using a capillary tube (heparinized, 75 mm, Drummond Scientific) without fasting, and the plasma was separated from the blood. The total plasma cholesterol concentration (p-TC) before the start of administration of a compound to be treated was measured, and the animals were divided into groups to thereby minimize the spread of p-TC values within each group. The compound to be tested, and a reference compound, were individually suspended in a 2% (w/v) aqueous gum arabic solution at a concentration of 0.2 or 0.6$, or 0.6 or 6.056 (w/v ), and each suspension thus prepared was administered every day in an amount of 5 ml/kg/day for the last 4 days of the above 7 days. Powdered for was administered orally to a control group for 7 days, a 256 aqueous gum arabic solution was likewise administered thereto for the last 4 days of these 7 days. After fasting for 16 hours from 8 hours after the last administration of the compound to be tested, blood was removed from the carotid artery under ether anesthesia and serum was separated from the blood and analyzed for lipid. The total serum cholesterol concentration (p-TC) was measured using a modified Zac-Henly method, and the cholesterol-lowering effect of the compound to be tested was calculated using the following equation and expressed as percent TC reduction:

hvor TCa = den totale kolesterolkonsentrasjonen for kontrollgruppen. where TCa = the total cholesterol concentration for the control group.

TCtø = den totale kolesterolkonsentrasjon for gruppen til hvilken en diett med høyt kolesterol innhold ble gitt. TCtø = the total cholesterol concentration for the group to which a diet with a high cholesterol content was given.

TCC = den totale kolesterolkonsentrasjon for gruppen til hvilken hver forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble administrert. TCC = the total cholesterol concentration of the group to which each compound prepared according to the invention was administered.

De oppnådde resultater er vist i tabell 3. The results obtained are shown in table 3.

Som vist i tabellene 2 og 3 viser forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen en kolesterol-reduserende effekt og har en anti-hyperlipemisk aktivitet. As shown in tables 2 and 3, the compounds produced according to the invention show a cholesterol-reducing effect and have an anti-hyperlipemic activity.

Claims

1. Analogous method for the preparation of therapeutically active 1,3,5-tritian compounds represented by the general formula: where R<1> is an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group having one or two substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C₁-Cs alkyl groups, C₁-C₅ alkoxy groups and C₁-C₅ alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyloxy- groups, and R<2> is a C-L-C5 alkyl group; a C 1 -C 5 -alkyl C 1 -C 5 -alkyl group; or a substituted phenyl group having one or two substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C^-Cs alkyl groups, and phenoxy group (if the phenyl part is optionally substituted with a halogen atom, a C-^-C3~alkyl group or a C^-Cø -alkyl group), characterized by allowing a base to act on a compound represented by the structural formula: in an anhydrous inert solvent, and then reacts the resulting salt with a compound represented by the general formula: where R<1> and R<2> have the meanings given above.

2. Analogous method according to claim 1 for the production of 2-[bis(4-chlorophenyl)hydroxymethyl]-1,3,5-trithiane, characterized in that the corresponding substituted starting materials are used.

3. Analogous method according to claim 1 for the production of 2-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-1,3,5-trithiane, characterized in that one uses the correspondingly substituted starting materials in alone.