NO166132B - Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav. - Google Patents
Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166132B NO166132B NO86860326A NO860326A NO166132B NO 166132 B NO166132 B NO 166132B NO 86860326 A NO86860326 A NO 86860326A NO 860326 A NO860326 A NO 860326A NO 166132 B NO166132 B NO 166132B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- accordance
- protecting group
- approx
- bromine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en kjemisk forbindelse som er et mellomprodukt som anvendes ved fremstilling av karbapenem- og penemantibiotika.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen. De optisk aktive azetidinonmellomprodukter med formelen
hvor R" er en konvensjonell hydroksybeskyttende gruppe og hvor den absolutte konfigurasjon ved karbonatomene 1<*>, 3 og 4 er R, R og R er nøkkeImellomprodukter ved fremstillingen av karbapenem- og penemantibiotika med en (R)-hydroksyetylsubstituent i 6-stillingen på karbapenem- og penemkjernen og den absolutte konfigurasjon R og S i henholdsvis 5- og 6-stillingen. En lang rekke slike forbindelser, herunder det naturlige fermenteringsprodukt tienamycin, angis i patentlitteraturen og den vitenskapelige litteratur å ha eksepsjonell antibakteriell aktivitet.
Flere totalsynteser til fremstilling av de ovennevnte penem-og karbapenemantibiotika er kjent, men hittil har slike fremgangsmåter vært utilfredsstillende sett ut fra et kommersielt synspunkt på grunn av det store antall trinn som er nødvendige, og nødvendig-heten av å atskille diastereomere blandinger, som dannes ved slike fremgangsmåter.
En fremgangsmåte til fremstilling av karbapenemer og penemer av den ovenfor beskrevne type har vært å anvende 6-aminopenicillansyre (6-APA) som utgangsmateriale, en lett til-gjengelig forbindelse som lettvint oppnås ved fermenteringsfrem-gangsmåter. Hirai et al. omtaler i Heterocycles Vol 17, 1982,
p. 201-207 en fremgangsmåte til omdannelse av 6-APA til det optisk aktive 4-acetoksy-3-azetidinon med formelen
som ved kjente fremgangsmåter kan omdannes til biologisk aktive penemer og karbapenemer. Ved denne fremgangsmåte omdannes 6-APA til det ovenfor angitte azetidinon etter følgende reaksjonsskjerna:
Nærmere bestemt forestres 6-APA til dannelse av metylesteren og omdannes deretter ved kjente fremgangsmåter, f.eks. slike som er beskrevet i GB-patentskrift 2.045.755A til dannelse av metylesteren av 6,6-dibrompenicillin. Denne ester hydroksy-liseres deretter ved metall-halogenombytningsmetoden som er kjent fra J. Org. Chem., Vol 42, 1977, p. 2960-2965, hvorved det dannes en blanding av cis- og transdiastereomerer, som i det minste i liten skala kan skilles kromatografisk, noe som gir den ønskete (R)-hydroksyetyl-cis-isomer. Denne isomer silyleres med tert-butyldimetylklorsilan, til dannelse av det tilsvarende hydroksy-beskyttede mellomprodukt, som deretter underkastes reduktiv debromering med Zn, hvorved det dannes en blanding av cis- og trans-(R)-hydroksyetylproduktene, hvorfra den ønskete trans-isomer kan fraskilles. Den hydroksyetylerte penicillinester behandles deretter med Hg(OAc)2 i eddiksyre for å spalte tiazoli-dinringen og dannet et 4-acetoksyazetidinonmellomprodukt, som oksyderes med KMnO^ for å fjerne B-metylkrotonatdelen, noe som gir det ønskete optisk aktive 4-acetoksyazetidinonmellpmprodukt.
I Tetrahedron Letters Vol 23 (39), 1982, p. 4021-4024 - beskrives følgende reaksjonsskjerna:
Diazopenicillinesterutgangsforbindelsen omdannes således til benzyl-6,6-bis(fenylselenyl)penicillinat, som hydroksyetyleres med MeMgBr og CH^CHO ved -60°C, til dannelse av en blanding av diastereomerer, hvorfra den ønskete cis-isomer kan isoleres.
Det optisk aktive 4-acetoksyazetidinon kan anvendes ved kjente fremgangsmåter til fremstilling av karbapenem- og penemantibiotika. F.eks. beskrives i Tetrahedron Letters, Vol 23 (22), 1.982, p. 2293-2296 omdannelsen av dette mellomprodukt til tienamycin, og i Chem. Pharm. Bull, Vol 29 (11), 1981, p. 3158-3172 beskrives anvendelsen av dette mellomprodukt til fremstilling av penemantibiotika.
Selv om de ovenfor beskrevne fremgangsmåter er potensielt verdifulle til fremstilling av (8R)-hydroksyetylpenem- og karbapenemantibiotika i stor skala, lider de av mangel på stereospesi-fisitet i aldolkondensasjonstrinnet og i reduksjonstrinnet, dvs. hydroksyetylering av dibrompenicillin eller bis(fenylselenyl)-penicillinester, og reduksjon av slike hydroksyetylerte mellomprodukter til fjerning av brom eller fenylselenogruppen gir en blanding av diastereomerer, som kan atskilles til dannelse av det ønskete, optisk aktive produkt. En slik atskillelse, særlig i kommersiell skala, resulterer i fremgangsmåter som er mye mindre effektive enn de ellers kunne være.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den har formelen
hvor X er klor, brom, jod eller fenylseleno, og R' er hydrogen eller en konvensjonell hydroksylbeskyttende gruppe. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at et mellonrorodukt med formelen hvor X og Y uavhengig av hverandre er klor, brom, jod eller fenylseleno, omsettes med en reaktant valgt blant Grignardreagenser med formelen R^MgX og organolitiumforbindelser med formelen R-^Li, hvor R-^ er (lavere) alkyl eller akryl og X har den ovenfor angitte betydning, i et vannfritt, inert organisk løsningsmiddel og ved en temperatur i området fra 0 til -78°C, og det deretter tilsettes acetaldehyd for utelukkende å fremstille den ønskete (8R)-hydroksyetyl cis-isomer med formelen (Ila) hvor X er den ovenfor angitte betydning, og mellomproduktet med formelen Ila om ønsket omdannes til det tilsvarende mellomprodukt hvor hydroksylgruppen er beskyttet med en konvensjonell hydroksylbeskyttende gruppe. Mer detaljert om fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: 6,6-dihalogenanhydropenicillin- eller 6,6-bis(fenylselenyl)anhydropeni-cillinmellomprodukt med formelen
hvor X og Y uavhengig av hverandre er klor, brom, jod eller fenylseleno, er kjente forbindelser eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Disse mellomprodukter kan fremstilles ved å omdanne 5-/-.PA til den tilsvarende 6,6-dihalogenpenicillansyre eller 6,6-bis(fenylselen)penicillansyre, dannet et syrehalogenid eller et blandet anhydrid derav og deretter omsette et sådant syrehalogenid eller -anhydrid med et tertiært amin til dannelse av anhydropenicillinen. I GB-patentskrift 2.405.755A omtales fremstilling av forskjellige 6,6-dihalogenpenicillansyrer, såsom 6,6-dibrcmpenicillansyre, 6-klor-6-jodpenicillansyre, 6-brom-6-jodpenicillansyre og 6,6-dijbdpenicillansyre. I Tetrahedron Letters, Vol 23 (39), 1982, p. 4021-4024 omtales fremstilling av 6,6-bis(fenylselenyl)penicilliner. Omdannelse av 6,6-dihalogenpenicillansyrer til de tilsvarende anhydropenicilliner er f.eks. omtalt i J. Chem. Soc. (C), 1969, p. 2123-2127, hvor fremstilling av 6,6-dibromanhydropenicillin omtales spesifikt. I US-patentskrift 3.311.638 omtales generelle fremgangsmåter til omdannelse av penicilliner til anhydropenicilliner. De mest foretrukne anhydropenicillinutgangsforbinde.lser til anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er 6,6-dihalogenanhydropenicilliner, fortrinnsvis 6,6-dibromanhydropenicillin og 6-brom-6-jodanhydro-penicillin, mest foretrukket 6,6-dibromanhydropenicillin.
Anhydropenicillinutgangsforbindelsen underkastes en aldolkondensasjonsreaksjon til frembringelse av det ønskete hydroksyetylerte mellomprodukt med formelen hvor X er klor, brom, jod eller fenylseleno, mest foretrukket brom, og hvor den absolutte konfigurasjon er 5R, 6R, 8R. Dette er nøkkeltrinnet i den foreliggende fremgangsmåte, idet aldolkondensasjonen av anhydropenicillinmellomprodouktet utelukkende resulterer i dannelsen av den ønskete optisk aktive isomer, dvs. stereoisomeren med cis-konfigurasjon ved karbonatomene 5 og 6 og en (8R)-hydroksyetylsubstituent i 6-stilling. Denne uventede stereospesifikke aldolkondensasjon eliminerer det behov for spaltning av diastereomerer som foreligger ved kjente fremgangsmåter, og øker derved i høy grad den praktiske anvendelighet av 6-APA-veien til fremstilling av karbapenem- og penemsluttprodukter.
Aldolkondensasjonen kan utføres på stort sett samme måte som i omsetninger ifølge den kjente teknikk med penicilliner, se f.eks. J. Org. Chem., Vol 42 (18), 1977, p. 2960-2965. Det dannes først et enolat ut fra 6,6-dihalogenanhydropenicillin ved en metall-halogénutbytningsreaksjon ved temperaturer under 0°C, f.eks. 0 - -78°C, under anvendelse av en organolitiumreaktant eller et Grignardreagens, og deretter omsettes det således dannete enolat in situ med overskudd av acetaldehyd til dannelse av det hydroksyetylerte produkt.
Aldolreaksjonstrinnet utføres i et inert, vannfritt organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dietyleter, toluen, dioksan, dimetoksyetan eller blandinger av disse ved temperaturer under 0°C, fortrinnsvis under -20°C. Enolatet dannes ved anvendelse av ca. 1 molekvivalent organolitiumreaktant eller Grignardreagens.
Foretrukne organolitiumreaktanter er sådanne av typen R^Li, hvor R^ er (lavere)alkyl, dvs. C^_g-alkyl eller, aryl, dvs. Cg ^q-aryl, såsom fenyl. Et eksempel på en egnet organolitiumreaktant er n-butyllitium. Grignardreagenset er av typen R^MgX, hvor R^ er C^_g-alkyl eller Cg_^g-aryl og X er klor, brom eller jod. Foretrukne Grignardreagenser er CH^MgBr og CH^MgCl. En foretrukket utførelsesform omfatter anvendelse av CH^MgCl ved en temperatur på -40 - -45°C. En annen foretrukket utførelsesform omfatter anvendelse av CH^MgBr ved en temperatur på ca. -20°C. Etter fremstilling av enolatet tilsettes et molart overskudd av acetaldehyd til dannelse av den ønskete hydroksyetylerte isomer.
Hydroksybeskyttelse oppnås ifølge kjente fremgangsmåter under anvendelse av konvensjonelle hydroksybeskyttende grupper, som er kjente av fagfolk. Beskyttelse av den hydroksylfunskjonelle gruppe i mellomproduktet (Ila) er ønskelig for å hindre sidereak-sjoner og lavere utbytter i senere trinn av reaksjonssekvensen, f.eks. ringspaltningstrinnet med kvikksølvsalt. Passende hydroksy-beskyttelsesgrupper kan f.eks. være acylgrupper, såsom benzyloksy-karbonyl, benzhydryloksykarbonyl, trityloksykarbonyl, p-nitrobenz-yloksykarbonyl og 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, aralkylgrupper som benzyl, benzhydryl, trityl eller p-nitobenzyl, eller triorgano-silylgrupper som tri(C^_g)-alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl, tri-etylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl eller metyldi-tert-butylsilyl), triarylsilyl (f.eks. trifenylsilyl, tri-p-xylylsilyl) eller tri-aralkylsilyl (f.eks. tribenzylsilyl). Eksempler på disse og andre egnete hydroksybeskyttende grupper og fremgangsmåter til dannelse og fjerning derav er kjent, se f.eks. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley & Sons, New York, 1981, kapittel 2.
Den valgte hydroksybeskyttende gruppe bor være en gruppe som er lett å fjerne i et senere trinn av reaksjonsprosessen. Triorganosilylbeskyttelsesgrupper kan med fordel anvendes (ut over at visse av disse grupper, dvs. de voluminøse triorgano-silylgrupper, såsom triisopropylsilyl, tert-butyldifenylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl, er foretrukne for et stort sett stereokontrollert reaksjonstrinn), idet slike grupper lettvint kan fjernes under milde betingelser, f.eks. ved behandling med metanolisk HC1 eller med fluoridioner (f.eks. tetra-n-butyl-ammoniumfluorid/tetrahydrofuran) uten at den ømfintlige 8-laktam-kjerne ødelegges. Silylering kan utføres ved anvendelse av et egnet silyleringsmiddel (f.eks. silylklorid eller silyltriflat)
i et inert organisk løsningsmiddel, såsom metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, kloroform eller dietyleter, eller i nærvær av en base, f.eks. en organisk base som pyridin, 2,6-lutidin, imidazol eller trietylamin. Selv om silylering kan utføres i et bredt temperaturområde, foretrekkes det å benytte temperaturer i området fra -40°C opp til +5°C. I en foretrukket utførelsesform silyleres hydroksygruppen av mellomproduktet (Ila) eller (Illa) med triisopropylsilyltriflat, tert-butyldifenyl-silyltriflat eller tert-vutyldimetylsilyltriflat i metylenklorid, tetrahydrofuran, kloroform, toluen eller dietyleter, mest foretrukket tetrahydrofuran eller metylenklorid, ved temperaturer på ca. 0°C.
Eksempel 1
Fremstilling av ( 4R)- acetoksy-( 3R)-[( 1' R)-( tert- butyldimetylsilyloksy) etyl]- 2- azetidinon fra anhydro- 6, 6- dibrompenicillin
A. Anhydro- 6, 6- dibrompenicillin
En kald (is-rnetanolbad) løsning av 20,00 g (55,56 mmol) 6,6-dibrompenicillansyre i 200 ml CH2C12 ble behandlet dråpevis med 8,00 ml (58,4 mmol) trietylamin og omrørt i 15 minutter. Til løsningen ble det dråpevis tilsatt 8,40 ml (61,2 mmol) tri-fluoreddiksyreanhydrid. Den ble omrørt i 30 minutter og deretter behandlet dråpevis med 4,8 ,ml (61,2 mmol) pyridin. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -10°C og deretter i 18 timer ved 5°C. Blandingen ble vasket i rekkefølge med IN vandig HC1, vann, IM vandig NaHC03 samt slatvann og tørket med MgS04. Den etter avdampning av løsningsmidlet oppnådde rest ble løst igjen i etylacetat (EtOAc) og behandlet med aktivt kull, hvorved det ble oppnådd 16,1 g (47,2 mmol) av tittelforbindelsen (utbytte 85o0, smp. 102-103°C (CH30H) .
lUKP. (CDC13, 80 MHz): 6: 5,80 (1H, s, H-5), 2,21 (3H, s, CH3) og 2,15 ppm (3H, s, CH^) ;
IR (CH2C12) vmaks<:><1>800 (s, B-laktam C=0), 1708 (s, lakton C=0) og 1640 cm (w, olefin);
[a]D<22> + 88,9° (c, 0,144, CH3OH).
Analyse for CgH7N02SBr2: Beregnet: C: 28,17, H: 2,07, N: 4,10
Funnet: C: 28,08, H: 1,98, N: 4,06.
B. Anhydro- 6a- brom- 6B-[( 1' R)- hydroksyetyl] penicillin
15,02 g (44 mmol) anhydro-6,6-dibrompenicillin ble løst i 450 ml kald (-78°C) tetrahydrofuran, behandlet dråpevis med 18,0 ml av en 2,85 molar løsning av MeMgBr (51,3 mmol) i eter og omrørt i 20 minutter ved -78°C. Det resulterende magnesiumenolat ble opptatt i overskudd av acetaldehyd (25 ml, 0,4 5 mol) og om-rørt i 20 minutter. Det kjølende bad ble fjernet, og til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 70 ml IN vandig HC1 og 300 ml eter. Den vandige fase ble fjernet og ekstrahert med 2 x 200 ml eter. De organiske faser ble kombinert, vasket i rekkefølge med IN vandig HC1, vann, IM vandig NaHCO^ samt saltvann og tørket med MgSO^. Løsningsmidlet ble fjernet, hvorved det ble oppnådd 13,08 g (42,7 mmol) av tittelforbindelsen som en olje (97% utbytte) : <1>HMR (CDC13) 6: 5,61 (1H, s, H-5), 4,28 (lH, q, J=6,0, H-l'), 2,21 (3H, s, CH3), 2,16 (3H, s, CH3), 1,64 (1H, bs, OH) og 1,31 ppm (3H, d, J=6,0 Hz, CH.,). IR (CH.C1-.) v , : <3>560 (m, OH) , 3 2 2. maks , 1785 (s, B-laktam C=0), 1710 (s, lakton C=0) og 1635 cm (m, olefin);
[a] 22 + 83,8° (c, 0,128, MeOH).
Analyse for <C>1()H12N03SBrSi: Beregnet: C: 39,23, H: 3,95, N: 4,57 Funnet: C: 38,31, H: 4,63, N: 4,61.
C. Anhydro- 6a- brom- 6B-[( 1' R)- tert- butyldimetylsilyloksy)-etyl] penicillin
Til 60 ml av en kald (isbad)metylenkloridløsning av 6,0 g (19,6 mmol) anhydro-6o-brom-6B-[(1'R)-hydroksyetylJpenicillin ble det tilsatt 4,50 ml (39 mmol) 2,6-lutidin, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 7,8 ml (34 mmol) tert-butyldimetylsilyl-triflat. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time, og deretter vasket med IN vandig HC1, vann, IM vandig NaHCO^ samt saltvann. Den resulterende organiske fase ble tørket med MgSO^, tynnet med et tilsvarende volum av en blanding av eter-petroleter = 1:2 og behandlet med aktivt trekull. Den faste rest etter avdampning av løsningsmidlet ble løst igjen i varm heksan og hensatt til krystallisasjon, hvorved det ble dannet 5,35 g av tittelforbindelsen. Morluten ble konsentrert, behandlet med aktivt trekull og hensatt kaldt ved 5°C til krystallisasjon (1,28 g). Kombinasjonen av de to utbytter ga 6,63 g (15,7 mmol, utbytte 80,6%) av det beskyttede hydroksylderivat, smp. 116-117°C (MeOH): <1>HMR (CDC13) 6: 5,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, J=6,l Hz, H-l'), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3), 1,28 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3), 0,91 (9H, s, tert-butyl), 0,09 (3H, s, CH3) og 0,07 (3H,
s, CH3). IR (CH2C12) vm^ks: 1785 (s, B-laktam C=0), 1700 (s, lakton C=0) og 1635 cm (m, olefin)
[a]D<22> + 119,6° (c, 0,14 MeOH);
Analyse for C16H27N03SBrSi: Beregnet: C: 45,60, H: 6,45, N: 3,32
Funnet: C: 46,38, H: 6,02, N: 3,23.
Eksempel 2
6a- brom- 6B-[( 1' R) hydroksyetyl] anhydropenicillin og 6a- brom- 6B-[( 1' R)- tert- butyldimetylsilyloksy) etyl] anhydropenicillin, viser aldolkondensasjonsreaksjon ved relativt høy temperatur (- 20°C)
Reaktanter:
anhydropenicillin 10,23 g (0,03 mol)
Fremgangsmåte:
Til en løsning av 10,23 g anhydro-6,6-dibrompenicillin i 150 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til-20°C ble det dråpevis tilsatt 12,21 ml metylmagnesiumbromid i løpet av 10 minutter, mens temperaturen ble holdt på -15 - -20°C. Den resulterende løsning ble omrørt ved -20°C i 10 minutter, og deretter ble 8,4 ml acetaldehyd, i begynnelsen dråpevis, tilsatt i løpet av 5 minutter, mens temperaturen ble holdt på -15 - -20°C. Løsningen ble omrørt ved -20°C i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble 10 ml ammoniumklorid tilsatt, etterfulgt av 80 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med 150 ml og 50 ml etylacetat. Etylacetatekstrakten ble vasket med saltvann, 2 ganger a 100 ml, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 8,9 g, 97%, av en olje. Søylekromatografi ga 92% cis-isomer, ingen trans-isomer, 8% forurensninger: Råoljen ovenfor ble løst i 100 ml tørr Cr^C^ som var av-kjølt til 0°C. 6,98 ml 2,6-lutidin ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 10,02 ml tert-butyldimetylsilyltrifluor-metylsulfonat i løpet av 20 minutter, mens temperaturen ble holdt på 0-5°C. Den resulterende løsning ble omrørt ved 0-5°C i 1 time. Tynnsjiktskromatografi (silika, eter-petroleumeter = 1:1, 1^) viste at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble vasket med henholdsvis 100 ml IN HC1, 100 ml mettet NaHC03 samt 100 ml saltvann, tørket over vannfritt Na2S04 og konsentrert, hvorved det ble dannet en mørk olje som gradvis tok fast form. Denne olje ble løst i varm petroleumeter, behandlet med karbon og konsentrert til tørr tilstand (14 g). Dette rå fast-stoff ble løst igjen i 70 ml isopropanol, tynnet med 35 ml vann, mens løsningen var varm, avkjølt til 0°C og filtrert. Filter-kaken ble vasket med isopropanol/H.,0 = 2:1 og tørket i en vakuumekssikator. Utbytte 7,0 g (55,5% i to trinn). Eksempel 3 6a- brom- 6B-[( 1' R)-( tert- butyldimetylsilyloksy) etyl] anhydropenicillin, viser anvendelse av CH^ MgCl som Grignard- reaktant
Reaktanter:
Fremgangsmåte
En løsning av 34,1 g anhydro-6,6-dibrompenicillin i 350 ml tørr THF ble avkjølt til -45°C, og det ble dråpevis tilsatt 39,6 ml metylmagnesiumklorid i løpet av 20 minutter, mens temperaturen ble holdt på under -40°C. Den resulterende løsning ble omrørt ved -45 - -40°C i 10 minutter, og 28 ml acetaldehyd ble tilsatt, i begynnelsen dråpevis, i løpet av 5 minutter, mens temperaturen ble holdt på under -30°C. Løsningen ble omrørt ved -40°C i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 35 ml mettet ammoniumklorid, etterfulgt av tilsetning av 400 ml vann. Blandingen ble ekstrahert méd 350 ml og 150 ml toluen. Toluenekstrakten ble vasket med 2 x 300 ml saltvann, tørket
over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert inntil volumet var ca. 100 ml. Til den konsentrerte løsning ble det tilsatt 300 ml toluen, etterfulgt av fortsatt konsentrering til ca.
300 ml<15>.
Toluenløsningen ble avkjølt til 0°C, og 23,3 ml 2,6-lutidin ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 27,6 ml tri-flat i løpet av 15 minutter, mens temperaturen ble holdt på 0-5°C. Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 1 time 2). Til reaksjonsblandingen ble 250 ml vann tilsatt, og pH ble regulert til 2,5-5,0 med konsentrert saltsyre (ca. 80 ml). Det organiske sjikt ble fraskilt. Til det organiske sjikt ble det tilsatt 250 ml vann, og pH ble regulert til 8,0 med ca. 10 ml 1 pro-sentig natriumhydroksyd. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 250 ml saltvann, behandlet med 15 g karbon og konsentrert til ca. 50 ml. 200 ml isopropanol og 100 ml vann (dråpevis) ble tilsatt til konsentratet under omrøring. 100 ml av løsningsmidlet ble fjernet under senket trykk til dannelse av en oppslemming, som ble avkjølt til 0°C, omrørt i en h time og filtrert. Fiiter-kaken ble vasket med 80 ml iskald isopropanol-vannblanding = 2:1 og tørket i en vakuumekssikator. Utbytte 29,0 g (69%), smp. 95-100°C. Råproduktet ble omkrystallisert på følgende måte: løst i 150 ml toluen, behandlet med karbon, konsentrert så mye som mulig, tilsetning av 200 ml isopropanol etterfulgt av dråpevis tilsetning av 100 ml vann med iskjøling og omrøring. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med iskald isopropanol-vannblanding = 2:1 og tørket i en vakuumekssikator. Utbytte 21,0 g (50%), smp. 104-108°C.
^^Høytrykksvæskekromatografi: 92% renhet, ingen trans-isomer Søyle: "Poralsin" Løsningsmiddel: 3% CH3CN/CH2C12
Gjennomstrømning: 9 0 ml/h Påvisning: UV 275 nm Fortynning: 0,2 2 ) Tynnsjiktskromatografi: silikagel, eter/petroleumeter = 1:1, I2
Claims (10)
1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved
at den har formelen
hvor X er klor, brom, jod eller fenylseleno, og R' er hydrogen eller en konvensjonell hydroksylbeskyttende gruppe.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R' er en voluminøs triorganosilyl-hydroksybeskyttende gruppe.
3. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at R<1> er triisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl eller tert-butyldifenylsilyl.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse med formelen
hvor X er klor, brom, jod eller fenylseleno og R * er hydrogen eller en konvensjonell hydroksylbeskyttende gruppe, karakterisert ved at et mellomprodukt med formelen
hvor X og Y uavhengig av hverandre er klor, brom, jod eller fenylseleno, omsettes med en reaktant valgt blant Grignardreagenser med formelen R^MgX og organolitiumforbindelser med formelen R^Li, hvor er (lavere)alkyl eller aryl og X har den ovenfor angitte betydning, i et vannfritt, inert organisk løsningsmiddel og ved en temperatur i området fra 0 til -78°C, og det deretter tilsettes acetaldehyd for utelukkende å fremstille den ønskete (8R)-hydroksyetyl cis-isomer med formelen (Ila)
hvor X har den ovenfor angitte betydning, og mellomproduktet med formelen Ila om ønsket omdannes til det tilsvarende mellomprodukt hvor hydroksylgruppen er beskyttet med en konvensjonell hydroksylbeskyttende gruppe.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4, karakterisert ved at det som utgangsforbindelse anvendes
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4, karakterisert ved at det som utgangsforbindelse anvendes 6,6-c.ibrcmanhydropenicillin.
7. Framgangsmåte i samsvar med krav 4, 5 eller 6, karakterisert ved at Grignard-reagenset CH^MgBr anvendes.
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4, 5 eller 6, karakterisert ved at Grignard-reagenset CH^MgCl anvendes.
9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at 6,6-dibromanhydropenicillin omsettes i et inert organisk løsningsmiddel med ca. 1 molekvivalent metylmagnesiumklorid ved en temperatur i området fra -45 til -40°C, etterfulgt av tilsetning av et molært overskudd av acetaldehyd.
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakter i-r- e r t v e c! ni: 6, 6-dibromanhydropenicillin omsettes i et inert. organisk løsningsmiddel med ca. 1 molekvivalent metyl-magnss Ju rrjyc om id ved en temperatur på ca. -20°C, etterfulgt av tilsetning av et molært overskudd på acetaldehyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/597,765 US4596677A (en) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Anhydropenicillin intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860326L NO860326L (no) | 1985-10-07 |
| NO166132B true NO166132B (no) | 1991-02-25 |
| NO166132C NO166132C (no) | 1991-06-05 |
Family
ID=24392838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851310A NO164902C (no) | 1984-04-06 | 1985-04-01 | Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse. |
| NO86860326A NO166132C (no) | 1984-04-06 | 1986-01-30 | Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851310A NO164902C (no) | 1984-04-06 | 1985-04-01 | Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4596677A (no) |
| JP (2) | JPS6117586A (no) |
| KR (1) | KR920006919B1 (no) |
| AR (1) | AR241139A1 (no) |
| AT (1) | AT388556B (no) |
| AU (1) | AU580043B2 (no) |
| BE (1) | BE902133A (no) |
| CA (1) | CA1261318A (no) |
| CH (1) | CH665420A5 (no) |
| CS (1) | CS253724B2 (no) |
| CY (1) | CY1572A (no) |
| DD (1) | DD232132A5 (no) |
| DE (1) | DE3512250A1 (no) |
| DK (1) | DK156085A (no) |
| ES (1) | ES8702422A1 (no) |
| FI (1) | FI86852C (no) |
| FR (1) | FR2562541B1 (no) |
| GB (1) | GB2156814B (no) |
| GR (1) | GR850879B (no) |
| HK (1) | HK106090A (no) |
| HU (2) | HU193959B (no) |
| IE (1) | IE58409B1 (no) |
| IL (1) | IL74799A (no) |
| IT (1) | IT1190351B (no) |
| LU (1) | LU85841A1 (no) |
| NL (1) | NL8500986A (no) |
| NO (2) | NO164902C (no) |
| NZ (1) | NZ211457A (no) |
| OA (1) | OA07984A (no) |
| PT (1) | PT80235B (no) |
| SE (3) | SE466201B (no) |
| SG (1) | SG91090G (no) |
| SU (2) | SU1400504A3 (no) |
| YU (3) | YU45918B (no) |
| ZA (1) | ZA852237B (no) |
| ZW (1) | ZW5585A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1256444A (en) * | 1986-04-30 | 1989-06-27 | Kazunori Kan | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
| US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
| US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
| US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
| US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| DE3875373D1 (de) * | 1987-05-04 | 1992-11-26 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen. |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| WO2005023821A1 (ja) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ペニシラン酸化合物の製造方法 |
| ES2398258T3 (es) * | 2007-03-09 | 2013-03-14 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Procedimiento para producir un compuesto 6-hidroxieltil penam |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311638A (en) * | 1961-08-16 | 1967-03-28 | Bristol Myers Co | Anhydropenicillins |
| US3950352A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-13 | Queen's University | 2,2-Dimethyl-3R-carboxy-6S-phenyl(or phenoxy)acetamido-1-oxa-4-aza-5R-bicyclo[3,2,0]heptan-7-one and processes for their production |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4356120A (en) * | 1979-07-23 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | 3-(1-Hydroxyethyl)-4-(but-2-ene)-azetidin-2-one and derivatives |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
-
1984
- 1984-04-06 US US06/597,765 patent/US4596677A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-03-15 NZ NZ211457A patent/NZ211457A/xx unknown
- 1985-03-22 CA CA000477210A patent/CA1261318A/en not_active Expired
- 1985-03-22 FR FR8504289A patent/FR2562541B1/fr not_active Expired
- 1985-03-25 ZA ZA852237A patent/ZA852237B/xx unknown
- 1985-03-25 AR AR299861A patent/AR241139A1/es active
- 1985-03-25 ZW ZW55/85A patent/ZW5585A1/xx unknown
- 1985-04-01 NO NO851310A patent/NO164902C/no unknown
- 1985-04-02 ES ES541866A patent/ES8702422A1/es not_active Expired
- 1985-04-02 DD DD85274771A patent/DD232132A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 FI FI851324A patent/FI86852C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 DE DE19853512250 patent/DE3512250A1/de not_active Ceased
- 1985-04-03 IL IL74799A patent/IL74799A/xx unknown
- 1985-04-03 NL NL8500986A patent/NL8500986A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 DK DK156085A patent/DK156085A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 SE SE8501679A patent/SE466201B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 OA OA58560A patent/OA07984A/xx unknown
- 1985-04-04 KR KR1019850002256A patent/KR920006919B1/ko not_active Expired
- 1985-04-04 CH CH1496/85A patent/CH665420A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 GB GB08508847A patent/GB2156814B/en not_active Expired
- 1985-04-04 AU AU40864/85A patent/AU580043B2/en not_active Ceased
- 1985-04-04 IE IE86785A patent/IE58409B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 PT PT80235A patent/PT80235B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 CS CS852529A patent/CS253724B2/cs unknown
- 1985-04-04 JP JP60071880A patent/JPS6117586A/ja active Granted
- 1985-04-05 SU SU853873602A patent/SU1400504A3/ru active
- 1985-04-05 LU LU85841A patent/LU85841A1/fr unknown
- 1985-04-05 IT IT20246/85A patent/IT1190351B/it active
- 1985-04-05 AT AT0104285A patent/AT388556B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 HU HU851289A patent/HU193959B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 HU HU86107A patent/HU194250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 BE BE0/214802A patent/BE902133A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 YU YU57185A patent/YU45918B/sh unknown
- 1985-04-08 GR GR850879A patent/GR850879B/el unknown
- 1985-10-04 JP JP60221720A patent/JPS61171485A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-13 US US06/818,145 patent/US4639335A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-30 NO NO86860326A patent/NO166132C/no unknown
- 1986-06-13 SU SU864027635A patent/SU1435154A3/ru active
-
1987
- 1987-07-17 YU YU134587A patent/YU46060B/sh unknown
- 1987-07-17 YU YU134487A patent/YU46059B/sh unknown
-
1990
- 1990-03-06 SE SE9000791A patent/SE9000791L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-03-06 SE SE9000790A patent/SE9000790L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 SG SG910/90A patent/SG91090G/en unknown
- 1990-12-13 HK HK1060/90A patent/HK106090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1572A patent/CY1572A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO166132B (no) | Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| US4845210A (en) | Azetidinone derivatives and processes for production thereof | |
| EP0167154B1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-one derivatives | |
| KR890004560B1 (ko) | 페넴 중간체 및 이의 제조방법 | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| EP0209886B1 (en) | Beta-n-substituted aminothiol ester and process for preparing the same | |
| US4861877A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| JP3724854B2 (ja) | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 | |
| JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| JPH0665195A (ja) | β−ラクタム誘導体の新規な製造法 | |
| EP0883620B1 (en) | Process for the preparation of 2-halomethyl-penems and their use for the preparation of antibacterial penems | |
| EP0229384B1 (en) | Beta-lactam compounds and their production | |
| JP3213734B2 (ja) | 新規β−ラクタム化合物 | |
| CS253738B2 (cs) | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |