NO132695B

NO132695B -

Info

Publication number: NO132695B
Application number: NO280071A
Authority: NO
Inventors: Kuzma Andrianovich Andrianov; Valery Alexeevich Fugol; Sergei Anatolievich Kolesnikov; Jury Nikolaevich Vasiliev; Alexandr Mironivich Sigarev; Lotari Mikhailov Khananashvili
Original assignee: Andrianov Kuzma A; Valery Alexeevich Fugol; Sergei Anatolievich Kolesnikov; Jury Nikolaevich Vasiliev; Alexandr Mironivich Sigarev; Lotari Mikhailov Khananashvili
Priority date: 1971-07-22
Filing date: 1971-07-22
Publication date: 1975-09-08
Also published as: NO132695C

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye '<-amino-/v'-oksykarbonsyreamider. Process for the production of new '<-amino-/v'-oxycarboxylic acid amides.

I det tyske patent nr. 963 776 er det In the German patent no. 963 776 it is

beskrevet a-amino-(3-oksysmørsyreanileder described α-amino-(3-oxybutyric anilide).

som har gode antiflogistiske egenskaper. which has good antiphlogistic properties.

Videre er det allerede foreslått å frem-stille (3-oksysmørsyre-tertiære-alkylamider Furthermore, it has already been proposed to produce (3-oxybutyric acid tertiary alkyl amides

med meget god analgetisk virkning. with very good analgesic effect.

Det ble nå overraskende funnet at a-amino-[3-oksy-karbonsyreamider med den It was now surprisingly found that α-amino-[3-oxy-carboxylic acid amides with it

generelle formel general formula

hvori R betyr en alifatisk kullvannstoff-rest med 4—7 kullstoffatomer med et til kvelstoffatomet bundet tertiært kullstoffatom, har meget gode analgetiske egenskaper. Oppfinnelsens gjenstand er fremstillingen av slike forbindelser, idet man behandler aceteddiksyreamider med den generelle formel in which R means an aliphatic carbon hydrogen residue with 4-7 carbon atoms with a tertiary carbon atom bound to the nitrogen atom, has very good analgesic properties. The object of the invention is the production of such compounds, treating acetoacetic acid amides with the general formula

hvori R betyr en alifatisk kullvannstoff-rest med et til kvelstoffatomet bundet tertiært kullstoffatom, med salpetersyrling in which R means an aliphatic carbon hydrogen residue with a tertiary carbon atom attached to the nitrogen atom, with nitrous acid

eller substituenter i a-stilling med en arylazogruppe og reduserer i nitrosoforbindel-sene resp. i arylazoforbindelsene nitroso-resp. arylazogruppene så vel som ketogruppen. or substituents in the a-position with an arylazo group and reduce in the nitroso compounds resp. in the arylazo compounds nitroso-resp. the arylazo groups as well as the keto group.

En utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i at man på An embodiment of the method according to the invention consists in using

i og for seg kjent måte nitroserer aceteddiksyreamider med den angitte formel in a manner known per se, nitrosates acetoacetic acid amides of the given formula

og underkaster nitroseringsproduktene reduksjon. Fremstillingen av de som utgangsstoffer nødvendige aceteddiksyreamider kan foregå på kjent måte, eksempelvis ved omsetning av de tilsvarende aminer med diketener. Som aktuelle utgangsstoffer er eksempelvis: aceteddiksyre-tert.butylamid, aceteddiksyre-2-metyl-butyl- (2) -amid, aceteddiksyre-3-metyl-pentyl- (3) -amid, aceteddiksyre-3-etyl-pentyl-(3)-amid. and subject the nitrosation products to reduction. The production of the acetoacetic acid amides required as starting materials can take place in a known manner, for example by reacting the corresponding amines with diketenes. Examples of relevant starting materials are: acetoacetic acid-tert.butylamide, acetoacetic acid-2-methyl-butyl-(2)-amide, acetoacetic acid-3-methyl-pentyl-(3)-amide, acetoacetic acid-3-ethyl-pentyl-(3 )-amide.

For nitrosering av det a-plaserte kullstoffatom oppløser man fordelaktig (3-ke-tokarbonsyreamidet i iseddik og nitroserer ved tilsetning av en konsentrert vandig oppløsning av natriumnitrit. Man kan også oppløse (3-ketokarbonsyre-amidet i et organisk oppløsningsmiddel og foreta nitro-seringen ved tilsetning av natriumnitrit og mineralsyrer. Som organisk oppløsnings-middel er eksempelvis lavere alifatiske alkoholer, særlig metanol, aktuelle. Som mineralsyrer anvendes fortrinnsvis svovelsyre eller saltsyre. For nitrosation of the α-placed carbon atom, one advantageously dissolves the (3-ketocarboxylic acid amide in glacial acetic acid and nitrosates by adding a concentrated aqueous solution of sodium nitrite. One can also dissolve the (3-ketocarboxylic acid amide in an organic solvent and carry out the nitrosation by adding sodium nitrite and mineral acids. Lower aliphatic alcohols, especially methanol, are suitable as organic solvents, for example. Sulfuric or hydrochloric acid is preferably used as mineral acids.

En fordelaktig utførelsesform for den videre omsetning av de som mellompro-dukter fremkomne isonitrosoforbindelser i de ønskede a-amino-(3-oksy-karbonsyre-amider angir den i det etterfølgende angitte arbeidsmåte, som er gjennomførbar med godt utbytte: Man behandler først isonitrosoforbindelsene med reduserende stoffer på den måte at bare isonitroso-gruppen omdannes i aminogruppen. Som reduksjonsmiddel kommer det i dette til-fellle eksempelvis i betraktning nascerende vannstoff — som f. eks. kan fremstilles av uedlere metaller som sink, jern eller tinn i nærvær av fortynnede syrer — natrium-hydrosulfit eller tinnkloryr. Reduksjonen av ketogruppen i den fremkommende a-amino-|3-ketoforbindelse til sekundær al-koholgruppe gjennomføres i tilknytning i en spesiell reaksjon. Derunder kan det være fordelaktig å beskytte den a-plaserte aminogruppe intermediært ved acylering. Som acyleringsmiddel er det egnet syre-derivater, eksempelvis syrehalogenider og syreanhydrider, f. eks. acetylklorid, propio-nylklorid, benzoylklorid, fenyleddiksyreklo-rid resp. de tilsvarende syreanhydrider, særlig eddiksyreanhydrid. Det er ved denne arbeidsmåte ikke nødvendig å isolere den intermediært dannede a-aminoforbindelse, man kan foreta tilsetning av acyleringsmidlet umiddelbart etter avslutning av iso-nitrosogruppens reduksjon. I tilfelle an-vendelsen av nascerende vannstoff som reduksjonsmiddel, hvilket ble satt i frihet fra uedle metaller ved hjelp av syrer, er hensiktsmessig å avstumpe oppløsningen med natriumacetat før tilsetning av acyleringsmidlet. Til de samme a-acyl-amino-aceteddiksyreaminer kan man også komme på veien over a-arylazo-aceteddiksyreamider. An advantageous embodiment for the further conversion of the isonitroso compounds produced as intermediate products into the desired α-amino-(3-oxy-carboxylic acid amides) is indicated in the following working method, which can be carried out with good yield: The isonitroso compounds are first treated with reducing substances in such a way that only the isonitroso group is converted into the amino group. As a reducing agent in this case, for example, nascent hydrogen comes into consideration - which, for example, can be produced from baser metals such as zinc, iron or tin in the presence of dilute acids — sodium hydrosulphite or stannous chloride. The reduction of the keto group in the resulting α-amino-|3-keto compound to a secondary alcohol group is carried out in connection with a special reaction. Here it may be advantageous to protect the α-placed amino group intermediately by acylation. Suitable acylating agents are acid derivatives, for example acid halides and acid anhydrides, e.g. acetyl chloride, per opium chloride, benzoyl chloride, phenylacetic acid chloride or the corresponding acid anhydrides, especially acetic anhydride. With this working method, it is not necessary to isolate the intermediately formed α-amino compound, the acylating agent can be added immediately after completion of the reduction of the iso-nitroso group. In the case of the use of nascent hydrogen as a reducing agent, which was set free from base metals by means of acids, it is appropriate to blunt the solution with sodium acetate before adding the acylating agent. The same α-acyl-amino-acetoacetic acid amines can also be reached via α-arylazo-acetoacetic acid amides.

Ifølge en annen utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretas overføringen av de som utgangsstoffer anvendte aceteddiksyreamider i a-arylazo-forbindelser hensiktsmessig med aryl-di-azoniumsalt. Den for omsetningen nødven-dige oppløsning av aryl-diazoniumsaltet kan man eksempelvis på kjent måte frem-stille fra et aromatisk amin som anilin ved hjelp av natriumnitrit. Den fremkommende oppløsning dryppes til en oppløsning av det som utgangsstoff anvendte ketokarbon-syreamid, som fordelaktig er avstumpet eksempelvis med natriumacetat. Som opp-løsningsmiddel anvender man hensiktsmessig en blanding av vann og lav molekylære alifatiske alkoholer. Den dannede a-aryl-azoforbindelse faller vanligvis ut under eller kort etter avslutning av tildryppin-gen og kan etter fullstendig utskillelse ved hjelp av frasuging fra oppløsningen fås i nesten kvantitativt utbytte så rent at den i de fleste tilfelle umiddelbart kan forar-beides på den etterfølgende måte. According to another embodiment of the method according to the invention, the transfer of the acetoacetic acid amides used as starting materials in α-arylazo compounds is suitably carried out with an aryl diazonium salt. The solution of the aryl diazonium salt necessary for the reaction can be prepared, for example, in a known manner from an aromatic amine such as aniline with the aid of sodium nitrite. The resulting solution is dripped into a solution of the ketocarbon acid amide used as starting material, which is advantageously quenched, for example, with sodium acetate. A mixture of water and low molecular weight aliphatic alcohols is suitably used as solvent. The formed α-aryl-azo compound usually precipitates out during or shortly after completion of the instillation and, after complete separation by means of suction from the solution, can be obtained in an almost quantitative yield so pure that in most cases it can be immediately processed on the following manner.

En utførelsesform av fremgangsmåten til overføring av de som mellomproduk-ter fremkommende a-arylazo-p-keto-kar-bonsyreamider i de ønskede a-amino-|3-oksy-karbonsyreamider tilsvarer den for den for den videre forarbeidelse av nitro-soforbindelsene beskrevne arbeidsmåte, som likeledes er gjennomførbar med godt utbytte. Ketogruppenes reduksjon i de fremkommende a-amino-(5-ketoforbindel-ser til sekundære alkoholgrupper blir likeledes som beskrevet ovenfor for nitrose-ringsstoffene gjennomført i tilknytning i en særlig reaksjon. Hensiktsmessig er det også i dette tilfellet å beskytte den a-plaserte aminogruppe intermediært ved acylering. Det er ved denne arbeidsmåte igjen ikke nødvendig å isolere de intermediært dannede a-aminoforbindelser. Hvis man ikke gjennomfører reduksjonen i nærvær av acyleringsmiddel, kan man tilsette dette også umiddelbart etter avslutningen av reduksjonen av a-aryl-azogruppen. I tilfelle anvendelse av nascerende vannstoff, som settes i frihet fra uedle metaller ved hjelp av syrer, som reduksjonsmiddel er det hensiktsmessig å avstumpe oppløsningen med natriumacetat før tilsetnnig av acylerings-stoffet. Det ved spaltingen fremkommende aromatiske amin blir under disse reak-sjonsbetingelser som ventet likeledes acy-lert. Disse acyleringsprodukter er vanligvis lettere oppløselige enn det ønskede frem-gangsmåteprodukt og adskilles ved fraksjonert krystallisasjon fra dette. An embodiment of the method for the transfer of the α-arylazo-p-keto-carboxylic acid amides arising as intermediates into the desired α-amino-β-oxycarboxylic acid amides corresponds to that described for the further processing of the nitroso compounds way of working, which is also feasible with a good yield. The reduction of the keto groups in the resulting α-amino-(5-keto compounds) to secondary alcohol groups is similarly carried out as described above for the nitrosating substances in a special reaction. It is also expedient in this case to protect the α-placed amino group intermediately by acylation. With this working method, it is again not necessary to isolate the intermediately formed α-amino compounds. If the reduction is not carried out in the presence of an acylating agent, this can also be added immediately after the completion of the reduction of the α-aryl-azo group. In case of application of nascent hydrogen, which is set free from base metals by means of acids, as a reducing agent it is appropriate to blunt the solution with sodium acetate before adding the acylating agent. lert These acylation products are usually more easily soluble than n the desired process product and is separated from this by fractional crystallization.

Reduksjon av ketogruppene i de etter de to ovenstående beskrevne arbeidsmåter fremkomne a-acylaminoaceteddiksyreami-der kan eksempelvis gjennomføres ved hjelp av natrium- eller aluminiumamal-gam i nærvær av alkoholer. Man kan også arbeide med natriumborhydrid så vel som elektrolytisk. Særlig fordelaktig er en katalytisk hydrering idet det eksempelvis kan anvendes katalysatorer fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis nikkelkatalysatorer; med fordel lar det seg også an-vende Raney-katalysatorer. Som oppløs-ningsmidler kan det anvendes organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis lavere alifatiske alkoholer, eventuelt i nærvær av vann. Man arbeider hensiktsmessig ved væ-relsestemperatur eller svakt hevede tempe-raturer, fortrinnsvis ved 50—80° C. Reduction of the keto groups in the α-acylaminoacetacetic acid amides produced by the two methods described above can, for example, be carried out using sodium or aluminum amalgam in the presence of alcohols. One can also work with sodium borohydride as well as electrolytically. A catalytic hydrogenation is particularly advantageous in that, for example, catalysts from the 8th group of the periodic table can be used, preferably nickel catalysts; with advantage, Raney catalysts can also be used. As solvents, organic solvents can be used, preferably lower aliphatic alcohols, possibly in the presence of water. It is appropriate to work at room temperature or slightly elevated temperatures, preferably at 50-80° C.

Avspaltingen av acylgruppene fra de fremkommende a-acylamino-|3-oksy-kar-bonsyreamider kan foregå etter vanlige metoder, eksempelvis ved forsåpning med mineralsyre, fortrinnsvis med halogenvannstoffsyrer, særlig med klorvannstoff-syre eller bromvannstoffsyre. The removal of the acyl groups from the resulting α-acylamino-|3-oxy-carboxylic acid amides can take place according to usual methods, for example by saponification with mineral acid, preferably with hydrohalic acids, especially with hydrochloric acid or hydrobromic acid.

Man kan også variere den utførelses-form av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som fører over nitroseringsproduktene ved at man arbeider uten isolering av a-isonitroso-aceteddiksyreamider. Også i dette tilfelle nitroseres utgangsforbindel-sene som allerede beskrevet ovenfor med natriumnitrit i nærvær av syrer. Den fremkommende reaksjonsblanding reduseres imidlertid direkte. Ved tilsetning av acyleringsmidlet etter avsluttet reduksjon fås i dette tilfelle med en gang det tilsvarende a-acyl-amino-aceteddiksyreamid. Den samme variasjon lar seg også gjennomføre ved fremstilling av arylazoforbindelsene, hvis isolering likeledes kan unngås, idet man reduserer den fremkommende reaksjonsblanding direkte og acyleringsmidlet tilsettes med en gang i tilslutning. Reduksjonen av ketogruppene i a-amino- resp. a-acylamino-aceteddiksyreamider til tilsvarende a-amino- resp. a-acylamino-|5-oksysmørsyreamider gjennomføres da i tilknytning, som beskrevet ovenfor. It is also possible to vary the embodiment of the method according to the invention which leads to the nitrosation products by working without isolating α-isonitroso-acetoacetic acid amides. Also in this case, the starting compounds are nitrosated as already described above with sodium nitrite in the presence of acids. However, the resulting reaction mixture is directly reduced. When the acylating agent is added after the reduction has been completed, in this case the corresponding α-acyl-amino-acetoacetic acid amide is immediately obtained. The same variation can also be carried out in the preparation of the arylazo compounds, the isolation of which can likewise be avoided, as the resulting reaction mixture is reduced directly and the acylating agent is added immediately in connection. The reduction of the keto groups in a-amino- or α-acylamino-acetoacetic acid amides to corresponding α-amino- or α-acylamino-|5-oxybutyric acid amides are then carried out in connection, as described above.

En særlig fordelaktig fremstillingsmu-lighet for fremgangsmåteproduktene består imidlertid i samtidig reduksjon av de a-plaserte isonitrosogrupper resp. arylazo-grupper og ketogruppene i en arbeidsprosess. Denne reduksjon kan eksempelvis foretas katalytisk ved hjelp av metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis med nikkelkatalysatorer. Eksempelvis kan også edelmetaller eller Raney-katalysatorer anvendes. Som oppløsningsmiddel kan det anvendes organiske oppløsnings-midler, fortrinnsvis lavere alifatiske alkoholer, eventuelt i nærvær av vann. Man arbeider hensiktsmessig ved værelsestem-peratur eller svakt forhøyede temperatu-rer, fortrinnsvis ved 50—80° C. Videre kan man også redusere med nascerende vannstoff, eksempelvis fra natrium- eller alumi-niumamalgam og alkohol eller med natriumborhydrid. Reduksjonen er også gjen-nomførbar elektrolytisk. Etter fjerning av katalysatoren får man direkte det ønskede «-amino-(3-oksykarbonsyreamid. A particularly advantageous preparation option for the process products, however, consists in the simultaneous reduction of the a-placed isonitroso groups or arylazo groups and the keto groups in a working process. This reduction can, for example, be carried out catalytically using metals from the 8th group of the periodic table, preferably with nickel catalysts. For example, noble metals or Raney catalysts can also be used. Organic solvents can be used as solvents, preferably lower aliphatic alcohols, possibly in the presence of water. It is appropriate to work at room temperature or slightly elevated temperatures, preferably at 50-80° C. You can also reduce with nascent hydrogen, for example from sodium or aluminum amalgam and alcohol or with sodium borohydride. The reduction is also feasible electrolytically. After removal of the catalyst, the desired «-amino-(3-oxycarboxylic acid amide) is obtained directly.

Ved gjennomføringen i teknisk måle-stokk får man særlig gode utbytter og meget rene fremgangsmåteprodukter når man hydrerer en oppløsning av de ved nitrosering av aceteddiksyreamider som mellom-produkter fremkomne a-isonitroso-aceteddiksyreamider enten diskontinuerlig ved innsprøytning til en suspensjon av katalysatoren ved 50 til 100 at. og eventuelt ved forhøyet temperatur, eller når man gjen-nompumper en oppløsning av a-iso-nitro-so-(3-ketokarbonsyreamidene ved 50 til 100 ato. og eventuelt ved forhøyet temperatur gjennom en kontinuerlig arbeidende hydre-ringsapparatur, idet katalysatoren inneholdes i denne oppløsning suspendert eller allerede inneholdes i stykkform i appara-turen. En særlig fordel ved den sistnevnte utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, nemlig den samtidige reduksjon i en arbeidsprosess, ligger deri at man kan lede reaksjonen således at reduksjonen så vel av isonitrosogruppene, som også av ketogruppene, foregår mest mulig samtidig. Tilsvarende gjelder for den i en arbeidsprosess gjennomførte samtidige reduksjon av a-aryl-azogruppen og (3-ketogruppen. Det ble nemlig fastslått at det kan inntre bireaksjoner ved kondensasjon av 2 mol a-amino-(3-keto-karbonsyrederi-vater til tilsvarende heterocykliske forbindelser, som det allerede flere steder er beskrevet i litteraturen (sammenlign eksempelvis J. Aam. Chem. Soc. 60, side 1.328 When carried out on a technical scale, particularly good yields and very clean process products are obtained when you hydrate a solution of the a-isonitroso-acetoacetic acid amides obtained as intermediate products from nitrosation of acetoacetic acid amides, either discontinuously by injection into a suspension of the catalyst at 50 to 100 that. and optionally at elevated temperature, or when a solution of the α-iso-nitro-so-(3-ketocarboxylic acid amides at 50 to 100 at. and optionally at elevated temperature is pumped through a continuously working hydrogenation apparatus, the catalyst being contained in this solution suspended or already contained in piece form in the apparatus. A particular advantage of the latter embodiment of the method according to the invention, namely the simultaneous reduction in a work process, lies in the fact that one can direct the reaction so that the reduction of both the isonitroso groups, as well as of the keto groups, takes place as much as possible simultaneously. The same applies to the simultaneous reduction of the a-aryl-azo group and the (3-keto group) carried out in a work process. It was determined that side reactions can occur when condensing 2 mol of a-amino-(3 -keto-carboxylic acid derivatives to corresponding heterocyclic compounds, which have already been described in several places in the literature (compare ex. for example J. Aam. Chem. Soc. 60, page 1,328

(1938). (1938).

De fremkomne forbindelser lar seg overføre ved omsetning med uorganiske og organiske syrer i tilsvarende salter. Som uorganiske syrer kommer eksempelvis i betraktning halogenvannstoffsyrer som klor-vannstoffsyre og bromvannstoffsyrer, svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer kan eksempelvis nevnes: maursyre, eddiksyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, ci-tronsyre, oksetansulfonsyre, acetursyre, fe-nyldimetylpyrazolon-metylaminometansul-fonsyre, etylendiamintetraeddiksyre, ben-zoesyre og salicylsyre så vel som deres de-rivater. The resulting compounds can be transferred by reaction with inorganic and organic acids in corresponding salts. Examples of inorganic acids that come into consideration are halogenated hydrogen acids such as hydrochloric and hydrobromic acids, sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid. As organic acids can be mentioned, for example: formic acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, oxetanesulfonic acid, aceturic acid, phenyldimethylpyrazolone-methylaminomethanesulfonic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid and salicylic acid as well as their de-rivates.

Fremgangsmåteproduktene fremstiller verdifulle legemidler og oppviser ved rela-tivt liten toksisitet meget god analgetisk virkning. Således ble det eksempelvis med 100 mg/kg a-amino-p-oksysmørsyre-3-etyl-pentyl-(3)-amidhydroklorid ved subkutan applikasjon fastslått en tydelig analgetisk virkning på mus. Det inntrådte en forlengelse av reaksjonstiden fra gjennomsnittlig 7,7 sek. til gjennomsnittlig 23,9 sek. Overfor kjente forbindelser og sogar, som de etterfølgende linjer viser, så vel av sam-menlignbare som også av andre kjemiske konfigurasjoner er fremgangsmåteproduktene overlegne med hensyn til deres analgetiske egenskaper. Således førte ved oral applikasjon dosisen på 1 g/kg (3-oksy-smørsyre-p-fenetidid (se tysk patent nr. 964.057) til en forlengelse av reaksjonstiden fra 5 sek. til 19,8 sek (gjennomsnittsverdi på 20 mus), ved inngift av 1,5 g pr. kg av denne samme forbindelse ble reaksjonstiden forlenget fra 5,7 sek. til 25,9 sek. The process products produce valuable pharmaceuticals and, with relatively little toxicity, exhibit very good analgesic effects. Thus, for example, with 100 mg/kg α-amino-p-oxybutyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide hydrochloride by subcutaneous application, a clear analgesic effect was established in mice. There was an extension of the reaction time from an average of 7.7 sec. to an average of 23.9 sec. Compared to known compounds and sors, as the following lines show, both of comparable and also of other chemical configurations, the process products are superior with regard to their analgesic properties. Thus, upon oral application, the dose of 1 g/kg (3-oxy-butyric acid-p-phenetidide (see German patent no. 964,057) led to a prolongation of the reaction time from 5 sec. to 19.8 sec (average value of 20 mice), by administering 1.5 g per kg of this same compound, the reaction time was extended from 5.7 sec to 25.9 sec.

(gjennomsnittsverdi på 30 mus). Utover dette har fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen overfor disse kjente forbindelser den store fordel å være vannoppløse-lige, således at det er mulig med subkutane injeksjoner, mens de kjente forbindelser bare kan appliseres pr. os. Ved sammen-ligningsprøver av det kjente fenyldimetyl-pyrazolonmetylaminometansulfonsurt natrium ble det fastslått at 1 g/kg av dette kjente analgetikum ved subkutan applika- (mean value of 30 mice). In addition to this, the method products according to the invention compared to these known compounds have the great advantage of being water-soluble, so that subcutaneous injections are possible, while the known compounds can only be applied per us. In comparative tests of the known phenyldimethylpyrazolonemethylaminomethanesulfonic acid sodium, it was determined that 1 g/kg of this known analgesic by subcutaneous application

sjon hadde omtrent samme virkning som 100 mg/kg a-amino-p-oksy-smørsyre-3-etylpentyl- (3) -amid-hydroklorid. Sistnevnte produkts toksisitet utgjør ved intrave-nøs inngiving 100 mg/kg (dos.let.min). tion had approximately the same effect as 100 mg/kg α-amino-p-oxy-butyric acid-3-ethylpentyl-(3)-amide hydrochloride. The latter product's toxicity amounts to 100 mg/kg (dos.let.min) when administered intravenously.

Orienterende kliniske forsøk viser at a-amino-p-oksy-smørsyre-3-etylpentyl-(3)-amid frembrakte den ventede analgesi, så vel som fri base som også som hydroklorid i en dosering på 300—500 mg pr. os som en gangs inngiving. Disse forsøk ble gjennomført på pasienter med forskjel-lige smertetilstander (tannsmerter, neuri-tis, isjias, hodesmerter, post operative smerter, tumorsmerter o. a.). Indicative clinical trials show that α-amino-p-oxy-butyric acid-3-ethylpentyl-(3)-amide produced the expected analgesia, as well as free base and also as hydrochloride in a dosage of 300-500 mg per us as a one-time submission. These experiments were carried out on patients with various pain conditions (toothache, neuritis, sciatica, headache, post-operative pain, tumor pain, etc.).

De i beskrivelsens første avsnitt som kjent nevnte a-amino-(3-oksy-smørsyreani-lider har praktisk talt ingen analgetiske egenskaper. Desto mere overraskende er det at produktene fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppviser slike gode analgetiske egenskaper. The α-amino-(3-oxybutyric acid anilides) mentioned in the first paragraph of the description have practically no analgesic properties. It is all the more surprising that the products from the method according to the invention exhibit such good analgesic properties.

Eksempel 1: a-amino-|3-oksy-smørsyre- tert.butylamid. Example 1: α-amino-|3-oxy-butyric acid- tert.butylamide.

a) 85 g aceteddiksyre-tert-butylamid frembrakt av omsetning av tert.butylamin a) 85 g of acetoacetic acid tert-butylamide produced by reaction of tert-butylamine

og diketen i benzol oppløses i 240 cm3 iseddik. Oppløsningen blandes dråpevis med en konsentrert vandig oppløsning av 40 g natriumnitrit. and the diketene in benzene is dissolved in 240 cm3 of glacial acetic acid. The solution is mixed dropwise with a concentrated aqueous solution of 40 g of sodium nitrite.

Reaksjonstempera turen holdes ved 20—30° C. Etter inndamping under nedsatt trykk blandes residuet med litt vann og utetres. Etter tørking og avdestillering av eteren fås 93 g a-isonitroso-aceteddiksyre-tert.butylamid krystallinsk. b) En oppløsning av 50 g av denne iso-nitrosoforbindelse i 1 liter metanol hydreres i nærvær av en nikkel-katalysator, som er utfelt på kiselgur, ved 95° C i trykkbe-holder. Etter opptagelse av den beregnede mengde vannstoff, som er avsluttet i løpet av kort tid, filtreres og filtratet inndampes under forminsket trykk. Residuet blandes med 2n-saltsyre inntil kongosur reaksjon. Etter filtrering med kull gjøres det alkalisk med 2n-natronlut og utetres. Det sirupøse eterresiduet overføres med alkoholisk saltsyre i det krystallinske hydroklorid av a-amino-(3-oksy-smørsyre-tert. butylamid av smeltepunkt 221—222° C (etter omkrystallisering fra alkohol). The reaction temperature is kept at 20-30° C. After evaporation under reduced pressure, the residue is mixed with a little water and extracted. After drying and distilling off the ether, 93 g of crystalline α-isonitroso-acetoacetic acid tert-butylamide are obtained. b) A solution of 50 g of this iso-nitroso compound in 1 liter of methanol is hydrated in the presence of a nickel catalyst, which is precipitated on diatomaceous earth, at 95° C in a pressure vessel. After absorption of the calculated quantity of hydrogen, which is finished within a short time, it is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with 2n-hydrochloric acid until a Congolese reaction. After filtration with charcoal, it is made alkaline with 2n caustic soda and extracted. The syrupy ether residue is transferred with alcoholic hydrochloric acid into the crystalline hydrochloride of α-amino-(3-oxybutyric acid tert. butylamide of melting point 221-222° C. (after recrystallization from alcohol).

Eksempel 2. Example 2.

a-amino-|3-oksysmørsyre-tert.butylamid. α-amino-|3-oxybutyric acid tert-butylamide.

a) Det ble fremstilt to oppløsninger. Oppløsning I: 25 g anilin oppløses i 88 ems a) Two solutions were prepared. Solution I: 25 g of aniline is dissolved in 88 ems

konsentrert saltsyre og 265 cm3 vann. Til denne oppløsning blir det ved 0° C satt en oppløsning av 18,8 g natriumnitrit i 55 ems vann. concentrated hydrochloric acid and 265 cm3 of water. A solution of 18.8 g of sodium nitrite in 55 ems of water is added to this solution at 0° C.

Oppløsning II: En oppløsning av 120 g natriumacetat i 200 cm3 vann slås sammen med en oppløsning av 42, 5 g aceteddiksyre-tert.butylamid i 1,2 liter alkohol. Solution II: A solution of 120 g of sodium acetate in 200 cm3 of water is combined with a solution of 42.5 g of acetoacetic acid-tert-butylamide in 1.2 liters of alcohol.

Under avkjøling og omrøring ble opp-løsning I dryppes til oppløsning II. During cooling and stirring, solution I was added dropwise to solution II.

Etter en times etteromrøring suges det fra det dannede gule bunnfall, hvorfra det etter omkrystallisasjon fra alkohol fås 66 g a-fenylazo-aceteddiksyre-tert.butylamid. b) 66 g a-fenylazo-aceteddiksyre-tert. butylamid hydreres i 1 liter metanol i nærvær av Raney-nlkkel som katalysator ved 100° C. Etter filtrering og inndamping av filtratet blandes dette flere ganger med vann og inndampes igjen for å fjerne det ved siden av dannede anilin. Residuet blandes til slutt med 2n-saltsyre inntil kongosur reaksjon, filtreres med kull og inndampes under nedsatt trykk. Det fås 35 g u-amino-p-oksysmørsyre-tert.butylamid-hydroklorid med smeltepunkt 222° C (etter omkrystallisasjon fra alkohol). After an hour's stirring, the yellow precipitate formed is sucked off, from which, after recrystallization from alcohol, 66 g of α-phenylazo-acetoacetic acid-tert-butylamide is obtained. b) 66 g of α-phenylazo-acetoacetic acid-tert. butylamide is hydrated in 1 liter of methanol in the presence of Raney nickel as a catalyst at 100° C. After filtering and evaporating the filtrate, this is mixed several times with water and evaporated again to remove the aniline that forms next to it. The residue is finally mixed with 2n-hydrochloric acid until a congo acid reaction, filtered with charcoal and evaporated under reduced pressure. 35 g of u-amino-p-oxybutyric acid tert-butylamide hydrochloride with a melting point of 222° C (after recrystallization from alcohol) is obtained.

Eksempel 3: a-amino-|3-oksy-smørsyre-2- metyl-butyl- (2) -amid. Example 3: α-amino-|3-oxy-butyric acid-2- methyl-butyl-(2)-amide.

Tilsvarende den i eksempel la angitte forskrift overføres 30 g aceteddiksyre-2-metyl-butyl-(2)-amid i isonitrosoforbin-delsen. Etter hydrering på den i eksempel lb beskrevne måte fås a-amino-p-oksy-smørsyre-2-metyl-butyl-(2)-amid hvis hydroklorid (fremstilt tilsvarende eksempel lb) viser smeltepunktet 187—188° C (etter omkrystallisasjon fra alkohol). Corresponding to the regulation given in the example, 30 g of acetoacetic acid-2-methyl-butyl-(2)-amide are transferred into the isonitroso compound. After hydration in the manner described in example lb, α-amino-p-oxy-butyric acid-2-methyl-butyl-(2)-amide is obtained whose hydrochloride (prepared similarly to example lb) shows a melting point of 187-188° C (after recrystallization from alcohol).

Eksempel 4: a-amino-p-oksy-smørsyre-3- etylpentyl- (3) - amid. Example 4: α-amino-p-oxy-butyric acid-3- ethylpentyl-(3)-amide.

Tilsvarende den i eksempel la angitte forskrift fås fra 100 g aceteddiksyre-3-etyl-pentyl-(3)-amid 110 g av isonitroso-forbindelsen. Etter hydrering på den i eksempel lb beskrevne måte fremkommer a-amino-p-oksy-smørsyre-3-etyl-pentyl- (3) - amid. Ved overføring i hydrokloridet på den ovenfor beskrevne måte fås hydroklo-ridene av de to isomere former (treo- resp. erytro-form) av a-amino-p-oksy-smørsyre-3-etyl-pentyl-(3)-amid som skilles fra hverandre ved fraksjonert krystallisasjon fra alkohol. Den høytsmeltende forbindelse smelter ved 222—223° C, lavtsmeltende form ved 179—180° C. De to forbindelsers analyseverdier er like, bare UR-spektrene er forskjellig. Corresponding to the prescription given in the example, 110 g of the isonitroso compound is obtained from 100 g of acetoacetic acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide. After hydration in the manner described in example 1b, a-amino-p-oxy-butyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide is produced. When transferred into the hydrochloride in the manner described above, the hydrochlorides of the two isomeric forms (threo- and erythro-form) of α-amino-p-oxy-butyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide are obtained as are separated from each other by fractional crystallization from alcohol. The high-melting compound melts at 222-223° C, the low-melting form at 179-180° C. The analytical values of the two compounds are the same, only the UR spectra are different.

Eksempel 5: a-amino-(3-oksy-smørsyre- tert.butylamid. 50 g av den tilsvarende eksempel la fremstilte a-isonitroso-aceteddiksyre-tert. butylamid blandes med 150 ems iseddik og 50 cm3 eddiksyreanhydrid. I reaksjonsblandingen innføres i porsjoner 50 g sinkstøv under omrøring. Etter en times omrøring ved 40° C tilsettes langsomt 750 cm» vann under ytterligere omrøring. Etter flere ti-mers omrøring suges fra, filtratet ekstra-heres med metylenklorid. Etter tørking og avdestillering av oppløsningsmidlet kry-stalliserer residuet. Det fremkommende a-acetylamino-aceteddiksyre-tert.butylamids smeltepunkt utgjør 128—130° C (etter omkrystallisasjon fra eddikester). 30 g av den fremkomne forbindelse reduseres i 100 cm.3 metanol og 10 cma vann med natriumborhydrid. Etter nøytralise-ring med fortynnet saltsyre og utrysting med metylenklorid fås 25 g a-acetamino-p-oksy-smørsyre-tert.butylamid med smeltepunkt 160—162° C (fra eddikester). 20 g av denne forbindelse oppvarmes med 20 cm» konsentrert saltsyre og 20 ems vann i 30 minutter på dampbad. Etter av-kjøling gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med fortynnet natronlut og utrystes med metylenklorid. Etter tørking og avdestillering av oppløsningsmidlet fås et re-siduum, som med alkoholisk saltsyre over-føres i det krystallinske hydroklorid av a-amino- (3-oksy-smørsyre-tert.butylamid Example 5: α-amino-(3-oxy-butyric acid- tert.butylamide. 50 g of the corresponding example la prepared α-isonitroso-acetoacetic acid-tert. butylamide is mixed with 150 ems glacial acetic acid and 50 cm3 acetic anhydride. 50 g of zinc dust are introduced in portions into the reaction mixture while stirring. After one hour of stirring at 40° C, 750 cm" of water is slowly added with further stirring. After stirring for several hours, the filtrate is extracted with methylene chloride. After drying and distilling off the solvent, the residue crystallizes. The melting point of the resulting α-acetylamino-acetoacetic acid-tert-butylamide is 128-130° C (after recrystallization from acetic ester). 30 g of the resulting compound is reduced in 100 cm.3 of methanol and 10 cm of water with sodium borohydride. After neutralization with dilute hydrochloric acid and shaking out with methylene chloride, 25 g of a-acetamino-p-oxy-butyric acid tert-butylamide with a melting point of 160-162° C (from acetic ester) is obtained. 20 g of this compound are heated with 20 cm" of concentrated hydrochloric acid and 20 ems of water for 30 minutes on a steam bath. After cooling, the reaction mixture is made alkaline with dilute caustic soda and shaken out with methylene chloride. After drying and distilling off the solvent, a residue is obtained, which is transferred with alcoholic hydrochloric acid into the crystalline hydrochloride of α-amino-(3-oxy-butyric acid-tert-butylamide

med smeltepunkt 221—222° C. with melting point 221-222° C.

Eksempel 6: Fenyldimetylpyrazolonmetylamino-metansulfonsurt a-amino-p-oksy-smørsyre-3-etylpentyl- (3) -amid 10,8 g a-amino-(3-oksysmørsyre-3-etyl-pentyl-(3)-amid og 15,55 g fenyldimetyl-pyrabolonmetylaminometansulfosyre opp-løses i 40 ems alkohol og filtreres. Etter inndamping under nedsatt trykk fås 26 g fenyldimetylpyrazolonmetylaminometan-sulfonsurt a-amino-(3-oksysmørsyre-3-etyl-pentyl-(3)-amid som hvitt hygroskopisk pulver. Example 6: Phenyldimethylpyrazolonemethylamino-methanesulfonic acid α-amino-p-oxy-butyric acid-3-ethylpentyl-(3)-amide 10.8 g α-amino-(3-oxybutyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide and 15.55 g of phenyldimethyl-pyrabolonemethylaminomethanesulfonic acid are dissolved in 40 ems alcohol and filtered. After evaporation under reduced pressure, 26 g of phenyldimethylpyrazolonemethylaminomethanesulfonic acid a-amino-(3-oxybutyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide are obtained as white hygroscopic powder.

Eksempel 7: Maleinsurt a-amiwo-p-oksysmør- syre-3-etylpentyl-(3)-amid. 18,1 g a-amino-R-oksysmørsyre-3-etyl-pentyl-(3)-amid og 9,7 g maleinsyre opp-løses i vann. Etter inndamping under nedsatt trykk oppløses residuet i varm alkohol. Etter avkjøling fremkommer en kry-stallgrøt. Det fås 25,5 g maleinsurt a-amino-p-oksysmørsyre-3-etyl-pentyl- (3) - amid med smeltepunkt 132—133° C. Example 7: Maleic acid a-amiwo-p-oxybutyric- acid 3-ethylpentyl-(3)-amide. 18.1 g of α-amino-R-oxybutyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide and 9.7 g of maleic acid are dissolved in water. After evaporation under reduced pressure, the residue is dissolved in hot alcohol. After cooling, a crystalline porridge appears. 25.5 g of maleic acid α-amino-p-oxybutyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide with a melting point of 132-133° C are obtained.

Eksempel 8: Salicylsurt ct-amino-|3-oksysmør- syre-3-etylpentyl-(3)-amid. 17 g ct-amino-p-oksysmørsyre-3-etyl-pentyl-(3)-amid og 10,9 g salicylsyre opp-løses i litt alkohol ved ca. 40° C. Etter tilsetning av vann til begynnende uklarhet og avkjøling i is oppstår en krystallgrøt. Det fås 20,5 g salicylsurt a-amino-p-oksysmør-syre-3-etylpentyl-(3)amid med smeltepunkt 148—149° C. Example 8: Salicylic acid ct-amino-|3-oxybutyric acid 3-ethylpentyl-(3)-amide. 17 g of ct-amino-p-oxybutyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide and 10.9 g of salicylic acid are dissolved in a little alcohol at approx. 40° C. After addition of water to initial cloudiness and cooling in ice, a crystal slurry is formed. 20.5 g of salicylic acid α-amino-p-oxybutyric acid-3-ethylpentyl-(3)amide with melting point 148-149° C are obtained.

Eksempel 9: 2,5-dioksobenzoesurt a-amino-p-oksy- smørsyre-3-etylpentyl-(3)-amid. 23 g a-amino-p-oksysmørsyre-3-etyl-pentyl-(3)-amid og 16 g 2,5-dioksybenzoe-syre oppløses i 100 cm3 vann ved ca. 60° C. Etter filtrering og avkjøling fås en kry-stallgrøt. Det fås 31 g 2,5-dioksybenzoe-surt a-amino-p-oksysmørsyre-3-etylpentyl-(3)-amid med smeltepunkt 183—185° C. Example 9: 2,5-dioxobenzoic acid α-amino-p-oxy- butyric acid 3-ethylpentyl-(3)-amide. 23 g of α-amino-p-oxybutyric acid-3-ethyl-pentyl-(3)-amide and 16 g of 2,5-dioxybenzoic acid are dissolved in 100 cm3 of water at approx. 60° C. After filtration and cooling, a crystal slurry is obtained. 31 g of 2,5-dioxybenzoic acid α-amino-p-oxybutyric acid-3-ethylpentyl-(3)-amide with melting point 183-185° C is obtained.

Claims

Process for the preparation of new analgesically active α-amino-β-hydroxy-carboxylic acid amides with the general formula

in which R means an aliphatic carbon hydrogen residue with 4-7 carbon atoms with one tertiary carbon atom bound to the nitrogen atom or salts thereof, characterized by treating acetoacetic acid amides with the general formula where R is as stated above, with nitric acidification or substitution in the "-position with an arylazo group, reduces in the nitrosophor bonds resp. in the arylazo compounds ni-troso- or the arylazo groups as well as the keto groups and optionally transfer the prepared compounds by means of inorganic or organic acids in corresponding non-toxic acid addition salts.