NO129381B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av

tablettlignende doseringsenheter.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av tablettlignende doseringsenheter med forsinket virkning.

For fremstilling av legemidler med forsinket virkning er

det kjent i kapsler å inneslutte legemiddelholdige- smågranuler med eller uten et beskyttelsesovertrekk som forsinker oppløsningen i mage-tarmkanalen. En ulempe med disse kapsler er at når de opploses i mage-tarmkanalen blottlegges alle smågranulene samtidig. Hvis det er ønske-

lig at legemidlets virkning skal gå over et lengre tidsrom, må'det der-

for i hver kapsel innesluttés et stort antall forskjellige grupper åv smågranuler, f.eks. en gruppe med tynt beskyttelsesovertrekk, en grup-

pe med tykkere overtrekk (for således å tilveiebringe lengre forsink-

else av legemidlets.blbttleggelse), en gruppe méd enda tykkere over-

trekk osv. Fremstillingsmåten blir derfor tungvindt og gir dessuten neppe den virkning at legemiddelpartiklene utløses virkelig, ensartet-kontinuerlig_^ etter hverandre. -;- ■;' v-?

Det har også vært forsokt å innleire det aktive<;;>le'gemiddel-st.off i tabletter, hvorved det innfores i findelt form i tablettmassen og/eller for tabletteringen overfores til forskjellige former av smågranuler, som overtrekkes eller blandes med-forbindelser soitf;forsinker legemidlets opplosning i mage-tarmkanalen.. Slike tabletter- ér'imidlertid heller ikke tilfredsstillende. I mange tilfeller blir-tablettenes sammenholdning dårlig og anvendelsen ay en vanlig tablettmaskin ved fremstillingen av de aktuelle legemiddelpreparater er forbundet med store vanskeligheter fordi de tekniske mulighetene til å tilveiebringe et trykk som er helt ensartet fra tablett-til tablett, ikke er til-gjengelige i dag. Det kan derfor ikke oppnåes onskede variasjoner i

tablettenes- porosi.tet ,og dermed fd-lgende variasjoner i tablettenes

ekstraksjonsegenskaper når de kommer i kontakt med.magé-tarmkanalens væsker. Dessuten er adskillige av de stoffer som:forsinker dppldshing og som kan komme på tale for oppnåelse av.forlenget legemiddelvirkning, av fettaktig natur eller har en slik beskaffenhet at anseelige tilvirkningstekniske ulemper, slik som fastklebing ved tablettverktSyet eller knusing av granulatkornenes beskyttelsessjikti hoy grad vanske-liggjør anvendelsen av normal tabletteringsteknikk....

Disse ulemper unngåes ved fremgangsmåt en--ifolge.. foreliggende oppfinnelse, hvorved det likeledes i den bæresubstans, av hvilken doseringsenhetene formes, innblandes småkorn (f.eks. små kuler eller pulverpartikler) som alle inneholder dels en liten porsjon av legemidlet, dvs. av doseringsenhetens aktive legemiddelkomponent, og dels minst ett stoff som forsinker legemidlets opplosning i mage-tarmkanalen. Den bærersubstans a<y> hvilken doseringsenheten formes, er av en slik art som ved oppvarmning .kan overfores .til smeltet tilstand.hvorved dens,smeltetemperatur ligger.ved .37°-150°C og helst;ved 43°-100°C. Det.som kjennetegner.foreliggende fremgangsmåte;er at man først for dannelse av nevnte.småkorniblander eller overtrekker-småporsjonene av. legemidlet:med stoffet som forsinker■oppløsning i mage-, tarmkanalen og som har en smeltetemperatur som er.,minst-. 2°C, fortrinnsvis minst 5°C høyere enn bærersubstansens -smeltetemperatur,: hvoretter man for dannelse<:>av den. for doseringsenheten. beregnede utgangsmasse innblander..småkornene ensartet i; en smelte av bærersubstansen, hvilken smelte har en temperatur som: ligger under smelte- -'. temperaturen-'for det oppløsningsforsihkehde .stoff.og i hvilken eventuelt ytterligere småporsjoner av legemidlet uten oppløsnings-forsinkende stoff innblandes, samt at man deretter heller den således dannede utgangsmasse, likeledes ved en temperatur på hvilken bærersubstansen- foreligger i form av en smelte, men inneholder småkornene i ikke-smeltet form, i støpeformer med formhulrom tilsvarende formen og størrelsen på doseringsenhetene, hvilke etter å ha avkjølnet fjernes fra formhulrommene og, om ønsket, overtrekkes med et over-flates j ikt inneholdende ytterligere småporsjoner av legemiddel i findelt tilstand. Den sistnevnte foranstaltning, innebærer, hvis den medtas, som regel en belegging med en vanlig drageringsmasse med deri innblandede legemiddelpartikler.

Det ovenfor nevnte oppløsningsforsinkende stoff eller

stoffblanding kalles i det følgende for korthets skyld "hjelpestoff".

Når doseringsenhetene fremstilles ifølge ovennevnte fremgangsmåte, kan legemidlets absorbsjon i mage-tarmkanalen innstilles på en særdeles smidig måte uten å nødvendiggjore spesielt kompliserte tilvirkningstekniske foranstaltninger. Legemiddelavgivningen skjer dels ved at legemidlet utløses fra småkorn som ligger i tablettens ytre lag, dels ved at småkorn suksessivt frisettes og at legemiddel utloses fra disse. Disse to forløp kan hver for seg ved hensiktsmessig valg av hjelpestoff og bærersubstans reguleres slik at det oppnåes en under en ønsket tidsperiode kontinuerlig, særlig ensartet ut-løsning av legemidlet. Ved nærvær av fritt legemiddel (dvs. legemiddel uten hjelpestoff) i doseringsenhetens indre bg/eller i nærvær av fritt legemiddel i et ekstra yttersjikt, begynner oppløsningen av disse frie legemiddelpartikler i mage-tarmkanalen for oppløsningen av de hjelpestoff holdige småkorn.

Disse utførelsesformer er egnede i de tilfeller der det er Onsket en mer eller mindre stor initialdose. Dette er imidlertid ikke alltid tilfelle, idet det ofte isteden ønskes en meget ensartet depot-virkning som er utbredt over et visst tidsrom; det blir da hensiktsmessig ikke foretatt noen innblanding av fritt legemiddel, men bare av småkorn. Disse foreligger takket være stopefremgangsmåten helt uskad-de og jevnt fordelte i hver doseringsenhet, og alt ettersom mer og mer av bærersubstansen dekomponeres i mage-tarmkanalen vil flere og flere småkorn frisettes suksessivt og takket være hjelpestoffet ekstraheres likeledes suksessivt slik at legemidlets frigjøring i mage-tarmkanalen får et meget jevnt, kontinuerlig forløp.

Teoretisk skulle en lignende fordelaktig virkning også kunne oppnåes med de ovenfor omtalte kjente tabletter. I praksis blir imidlertid den oppnådde virkning dårligere, blant annet av folgende grunner: Tabletteringsfremgangsmåten medfører alltid en mekanisk innvirkning på materialet og dermed folgende fare for deformering eller knusing av småkornene hvilket igjen medforer at det jevne absorbsjons-forløp i mage-tarmkanalen kan forstyrres meget alvorlig når de mekanisk oppdelte korn oppløses for tidlig. 'Det samme gjelder deformerte korn som ved deformeringen helt eller delvis mister sitt beskyttende lag. Fettholdige småkorn deformeres særlig meget lett. Dertil kommer dessuten de komprimerte tablettenes varierende porøsitet og ujevne mekaniske sammenholdning, som likeledes medfører forstyrrelse av den aktuelle effekt, f.eks. ved at legemiddelporsjoner i bruddoverflater eller sprekker absorberes for tidlig.

Ytterligere fordeler med støpningsteknikken er at den er enkel, letter oppnåelsen og bibeholdelsen av en høy dispergeringsgrad hos de aktive bestanddelene og ikke forårsaker de ovenfor nevnte tilvirkningstekniske vanskeligheter som er forbundet med tabletterings-metoden.

Bærersubstansen skal som nevnt ovenfor som regel ha et smeltepunkt på over 37°C og hensiktsmessig ligger dens smeltepunkt på over 4-0°C, når det ikke er ønskelig at doseringsenheten skal smelte ved kroppstemperatur. Allerhelst bør smeltepunktet ikke ligge under 43°C. For oppnåelse av gode støpeegenskaper bør bærersubstansen fore-ligge i en m«ngde som ikke underskrider 20$, beregnet på den ferdige doseringsenhetens vekt, dog kan unntagelsesvis god formbarhet oppnåes med så liten andel bærersubstans som 10$. Som bærersubstanser kan en stor mengde stoffer og stoffblandinger anvendes, med bare den begrens-ning at de er farmasøytisk godtagbare og har et smeltepunkt på minst 37°C, fortrinnsvis minst 43°C og høyst ca. 150°C, dette fordi risikoen for at omtålelige legemiddelkomponenter skal forstyrres oker ved høyere temperaturer. Videre bør bærersubstansen være av en slik natur at den under innvirkning av mage-tarmkanalens væsker oppløses eller slik opp-mykes at den ved lett trykk går i stykker innen den beregnede virkningstid. Det kan benyttes forbindelser av både vann- og fettoppløselig type. Som eksempel på de førstnevnte kan nevnes kondensasjonsproduk-ter av etylenglykol, f.eks. forbindelsen med formelen HfOCHg.CHg^OH, hvor n er et tall mellom 5 og 400, fortrinnsvis mellom 60 og 200, samt kondensasjonspolymerer av propylenglykol, propylenoksyd og etylenoksyd, i hvilke polyoksyetylenandelen utgjør minst 50 vektprosent. Som eksempel på fettoppløselige forbindelser som er egnede som bærersubstanser enten alene eller i blanding, kan nevnes kondensasjonspolymerer av propylenglykol, propylenoksyd og etylenoksyd, i hvilke polyoksyetylenandelen utgjor mindre enn 50 vektprosent, parafin, stearinsyreherdede vegetabilske oljer, cetylalkohol, stearylalkohol, samt fettsyreestre slik som f.eks. glycerolmonostearat.

Doseringsenhetenes aktive legemiddelkomponent kan bestå av ett eller flere aktive stoffer. Disse kan f.eks. innblandes i bærersubstansen i form av småkorn fremstilt ved hjelp av kjole-sproyting etter at legemiddelstoffene er opplost og/eller oppslemmet i en .smelte av f.eks. polyetylenholdig parafin, eller i form av småkorn fremstilt ved hjelp av granulering, enten i f.eks. svevesjikt eller på konven-sjonell måte i egnede blandingsbeholdere. De hjelpestoffer som benyttes til å forsinke legemiddelkomponentenes opplosning må være farma-søytisk akseptable og må ikke eller bare i ubetydelig grad påvirkes ved småkornenes innarbeidelse i den for støping beregnede varme masse. Det er derfor de skal ha den ovenfor nevnte høyere smeltetemperatur. Som hjelpestoffer har det vist seg mulig å benytte fettlignende stoffer, f.eks. fast parafin, stearinsyre,■ glycerolmonostearat, selv når selve bærersubstansen består helt eller delvis av fettlignende stoffer. Dette fra et praktisk synspunkt verdifulle forhold, som er begrenset av kravet om at smeltepunktet til hjelpestoffet skal overstige bærersubstansens smeltepunkt med minst 2°C, fortrinnsvis minst 5°C> gjØr det mulig å arbeide med billige og fra et toksisitetssynspunkt helt innvendirigsfrie og velkjente stoffer, samtidig som anledningen for valg av den i hvert enkelt tilfelle mest ønskede kombinasjon av stoffer (bærersubstans og hjelpestoff,hvilke hver og en kan bestå av en eller flere forbindelser) blir betryggende romslig. Beredning av småkornene ved hjelp av kjølesprøyting, hvorved legemidlet innblandes i en smelte av f.eks. fast parafin og lavmolekylær polyeten, har vist seg å være en egnet utførelsesform ved anvendelse av normal sprøyte-malingsapparatur for oppnåelse av den ønskede dråpestørrelsen. Bare ved regulering av de utsprøytede dråpers størrelse kan legemiddel-komponentens opplSselighetsegenskaper modifiseres innen et bredt om-råde. Som eksempel på andre fremgangsmåter til fremstilling av småkornene kan nevnes sentrifugering ved anvendelse av samme (parafin + lavmolekylær polyeten) eller andre hjelpestoffer.

En egnet størrelse på småkornene er 80 yu - 2.5 mm, fortrinnsvis 500 - 800 ^u.. De legemiddelpartikler som inngår i småkornene og også de frie legemiddelpartikler som eventuelt innblandes i bærersubstansen og/eller i et eventuelt etter støpingen påført over-flates jikt, skal fortrinnsvis ha en størrelse innen området 1 - 50 /u, men kan også være storre; helst skal de dog ha en størrelse på under 1 mm. For det tilfelle at slike frie partikler innblandes, bor imidlertid minst 10 vektprosent, fortrinnsvis minst 50 vektprosent legemiddel inngå i de med hjelpestoffet kombinerte partikler, dvs. i småkornene, beregnet på totalvekten aktivt legemiddel i doseringsenheten. Dersom frie legemiddelpartikler innblandes i ett etter støpingen på-ført overflatesjikt, utgjør de som regel 5-50 vektprosent av den totale mengde legemiddel i doseringsenheten, fortrinnsvis 10 - 25 vektprosent.

Legemidlet, hvilket som nevnt ovenfor kan bestå enten av

en eneste aktiv legemiddelforbindelse eller av flere aktive legemiddelforbindelser, innblandes som regel i en slik mengde at det i den ferdige doseringsenhet utgjør 0,05 - 60 vektprosent, fortrinnsvis omkring 5 - 30 vektprosent av hele doseringsenheten.

Antall småkorn i doseringsenheten kan variere innen vide grenser, idet grensen nedad blant annet bestemmes av den ønskede doser-ingsnøyaktighet;. man kan f.eks. i hver doseringsenhet innføre så lite som 10 småkorn, men kornantallet kan være ubetinget større, opp til flere tusen, hvorved doseringsenheten i sin helhet dog helst ikke bør veie mer enn ca. 1 gram.

Støpingen kan foretaes i former av hvilken som helst pass-ende type. Spesielt egnet er det å gjennomføre støpetrinnet ved hjelp, av de formvalser som er beskrevet i norsk patent nr. 120.379.

En verdifull mulighet til harmonering av forskjellige lege-middelforbindelsers farmakologiske virkninger omfattes av foreliggende oppfinnelse. Det er velkjent at ulike forbindelser har forskjellig lang varighet, avhengig av forskjellige absorbsjonshastigheter fra mage-tarmkanalen til blodet, forskjellig bindingsevne til blodegge-hvitestoffene samt forskjellige elimineringshastigheter. Som en følge av dette kan virkningstiden bli spesielt varierende for forbindelser som sett fra et terapeutisk synspunkt burde gjs samtidig og som burde ha like lang varighet. Slike problemer kan også på en langt bedre måte enn det som tidligere har vært mulig løses ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse med valg av egnede hjelpestoffer for således bedre å "synkronisere" de forskjellige lege-midlers virkning. Den fysiologisk virksomme forbindelse 2-(difenyl-metoksy)-N,N-dimetyl-etyl-ammoniumklorid ("difenhydraminhydroklorid"), er et eksempel på en forbindelse med lang virkningstid. Den har funnet stor anvendelse blant annet som middel mot bilsyke til tross for den etterfølgende søvngivende effekt. Denne bivirkning kan i en viss utstrekning elimineres ved tilsetning av koffein. På grunn av koffe-inets relativt korte virkningstid har det dog hittil ikke vært mulig i en og samme doseringsenhet i form av en tablett å tilgodegjøre seg fordelene med denne legemiddelkombinasjon, fordi man ved innleiring av småkorn i komprimerte tabletter ikke kan unngå at en del av kornene løper den risiko å bli opplost for tidlig. Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse blir det derimot mulig å modifisere utløsningen av koffe-inet slik at det vil blottlegges for tarmens absorberende overflate

i løpet av et lengre tidsrom enn det som er tilfelle for 2-(difenyl-metoksy)-N,N-dimetyl-etyl-ammoniumklorid til tross for at begge kompo-nentene er sammenførte i en og samme doseringsenhet.

En ytterligere fordel med de ifølge oppfinnelsen fremstilte doseringsenheter er det meget gunstige holdbarhetsmiljo som disse doseringsenheter tilveiebringer for blant annet fuktighetsfølsomme legemiddelforbindelser, på grunn av at det ved hjelp av støpnings-metoden kan unngåes en uønsket porøsitet hos doseringsenheten i langt større utstrekning enn ved konvensjonelle tabletteringsmetoder. Videre skal det nevnes at den vanskelighet som i mange tilfelle fore-finnes når det gjelder å forsyne vanlige tabletter med et farget tynt overtrekk i den hensikt å gjøre dem estetisk tiltalende, ikke forekommer ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Dessuten kan det'i den smeltede masse som skal støpes helt enkelt innblandes en ønsket farge og deretter på vanlig enkel måte anbringe et ufarget filmdragebelegg.

I en del tilfelle er det ønskelig med aromatilsetning for å svekke eventuelt forekommende uappetittelig lukt. Ved konvensjonelle tabletter, med disses uunngåelige innhold av luftfylte porer, er denne lukttilsetning forbundet med vanskeligheter avhengig av aroma-stoffenes lettflyktighet og deres tilbøyelighet til å bli nedbrutt under innvirkning av luftens oksygen. Heller ikke gir den måten som i blant forekommer for tilsetning av lukt til sukker- eller filmbelegg noe fullgodt resultat. Også når det gjelder aromatilsetning gir foreliggende oppfinnelse mer tilfredsstillende muligheter på grunn av at doseringsenhetene ikke er porøse. Det kan "f.eks. innblandes ett eller flere aromastoffer i bærersubstansen. Mange aromastoffer kan nemlig med bibehold av sine egenskaper og i lopet av kortere tid tåle for-holdsvis høye temperaturer; de kan således innarbeides ensartet i den for støping beregnede masse, og det oppnåes da et varig lukttilsatt produkt.

Som eksempler på legemidler som kan komme på tale ved foreliggende fremgangsmåte og som er bestandige under de ved fremgangsmåten rådende betingelser, kan nevnes: penicillin, acetylsalicylsyre, litiumsulfat, kaliumklorid, ferrosulfat, askorbinsyre, efedrinklorid, 2-(difenylmetoksy)-N,N-dimetyl-etyl-ammoniumklorid, koffein, papave-rinklorid samt blandinger derav.

Oppfinnelsen illustreres nærmere i det folgende under hen-visning til eksempler hvor prosentangivelsene angår vektprosent. Eksempel 1 belyser' anvendelsen av en forbindelse som oppløses langsomt i mage-tarmkanalen, nemlig tørket ferrosulfat, mens eksempel 2 belyser anvendelsen av en hurtigopploselig forbindelse, nemlig kaliumklorid.

Eksempel 1

Den herdede ricinusoljen smeltet ved ca. <) 0oC og tilsettes ferrosulfatet. Den varme smeiten kjores gjennom trevalseverk og sproy-tes deretter ut i kald luft ved hjelp av en fargesprøytepistol med ca.

2 mm's åpning. Det således oppnådde pulver, dvs. småkornene, oppslem-mes i en til ca. 65°C oppvarmet smelte av polyetylenglykolen og' holdes ved denne temperatur ved innmatningen i åpningen mellom et par formvalser av den type som er beskrevet i det tidligere nevnte norske patent hvorved smeiten holdes ved en slik omroring at homogenitet sikres. Formvalsene avkjoles til en temperatur på mellom-2° og +2°G. De ferdige doseringsenhetene veide lg. De ble undersokt ifolge den såkalte "begermetoden", hvilket innebærer at 20 slike doseringsenheter plaseres i et 600 ml's beger, i hvilket fylles $ 00 ml ekstraksjonsvæske med en temperatur på 37°C, begerinnholdet holdes under omroring og ved forskjellige tidspunkt etter begerforsokets begynnelse blir det notert hvor stor prosent av legemiddelinnholdet i doseringsenhetene som er frigjort. Temperaturen holdes hele tiden ved 37°C. I foreliggende tilfelle ble det benyttet en 1^-ig "Tween 80"-oppl6sning som ekstrak-sjonsmiddel og omroringshastigheten var 50 omdr./minutt. ("Tween 80"

er polyoksyetylensorbitanmonooleat). Det viste seg at S3% av ferro-sulf atet var frigjort etter 6 timer. Det ble således gjennomsnittlig ekstrahert 15«5$ av ferrosulfatet hver time. I de prover som hver time ble uttatt ble det funnet at 15«5 % t 4-5$ av ferrosulfatet var ekstrahert.

Eksempel 2

Kaliumkloridet ble malt til en gjennomsnittlig partikkel-storrelse på ca. 40 yu:, de ble videre blandet med en til ca. 100°C oppvarmet smelte av polyetenet og parafinen og kjort gjennom trevalseverk, hvoretter blandingen på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble kjolesproytet og overfort til doseringsenheter ved hjelp av de ovenfor omtalte formvalser etter innblanding i den til ca. 65°C opp-varmede smelte av polyetylenglykolen og glycerolmonostearatet. Når de oppnådde doseringsenhetene ble undersokt ifolge "begermetoden" med lfo- ig "Tween 80"-oppl6sning som ekstraksjonsvæske, viste det seg at S6% av kaliumkloridet var frigjort etter 4*5 timer. Av den grafiske oppstilling av ekstraksjonsresultatet basert på fire målepunkter som var tilnærmelsesvis jevnt fordelte (1; 2; 3*25 °g 4»5 timer), fremgikk det at det i lopet av den forste time var ekstrahert 25%, i lopet av den andre timen 2. 2%, i lopet av den tredje time 20$ og i lopet av den fjerde timen også 20% av kaliumkloridinnholdet.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av tablettlignende doseringsenheter med forsinket virkning, hvorved man i en ved hjelp av opp-varming til smeltet tilstand overførbar bærersubstans med en smeltetemperatur innen området 37°-150°C, spesielt 43°-100°C, innblander små korn som alle inneholder småporsjoner av et legemiddel, foruten minst et stoff som forsinker dets oppløsning i mage-tarmkanalen, karakterisert ved at man først for dannelse av småkornene blander eller overtrekker småporsjonene av legemidlet med stoffet som forsinker oppløsningen i mage-tarmkanalen og som har en smeltetemperatur på minst 2°C, fortrinnsvis minst 5° C høyere enn bærersubstansens smeltetemperatur, hvoretter, for dannelse av den for doseringsenheten beregnede utgangsmasse, småkornene innblandes ensartet i en smelte av bærersubstansen, hvilken smelte har en temperatur under smeltetemperaturen for det oppløsningsfor-sinkende stoff og i hvilken smelte eventuelt ytterligere småporsjoner av legemiddel uten opplosningsforsinkende stoff innblandes, og deretter heller den således oppnådde utgangsmasse,likeledes ved en temperatur ved hvilken bærersubstansen foreligger i en form av en smelte, men inneholder småkornene i ikke-smeltet form, inn i støpeformer med formhulrom tilsvarende formen og storrelsen på de aktuelle doseringsenhetene, hvilke etter å ha kjolnet og stivnet fjernes fra formhulrommene og, om onsket, overtrekkes med et overflatesjikt inneholdende ytterligere småporsjoner av legemiddel i findelt form.