NO116066B

NO116066B -

Info

Publication number: NO116066B
Application number: NO13355459A
Authority: NO
Inventors: B Johansson
Original assignee: Nordstroems Linbanor Ab
Priority date: 1958-10-29
Filing date: 1959-10-28
Publication date: 1969-01-20

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av serinderivater. Process for the production of serine derivatives.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av serinderivater, nemlig addisjonssalter av O-glycylseriner med syrer. The present invention relates to a method for the production of serine derivatives, namely addition salts of O-glycylserines with acids.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles addisjonssalter av O-glycylseriner med syrer og med den generelle formel According to the invention, addition salts of O-glycylserines are prepared with acids and with the general formula

(i hvilken HY betegner en ekvivalent av en mineralsyre) ved at man lar et N-karbobenzoksyderivat av serin reagere med «Leuch's anhydrid» av glycin, nemlig N-karboksyglycinanhydrid,. og underkaster den således erholdte O-glycyl-N-karbobenz-oksyforbindelse reduksjon i nærvær av minst en ekvivalent av mineralsyre, hvorved karbobenzoksygruppen fjernes. Disse reaksjoner kan vises skjematisk som angitt i det følgende skjema. Formlene i dette såvel som formlene for andre forbindelser som kan eksistere i optisk isomere former er her å forstå således at de, når intet annet er angitt, bare representerer den optiske Z-isomere eller bare den racemiske dZ-formen. Når intet annet er angitt gjel-der det samme likeledes de kjemiske'navn på forbindelser som kan eksistere i optiske isomere former. Når det således i et kje-misk navn ikke er angitt den optiske form, skal navnet tolkes i sin begrensede generelle mening, dvs. som å bety enten den optiske Z-isomere eller den racemiske dZ-form. (in which HY denotes an equivalent of a mineral acid) by allowing an N-carbobenzoxy derivative of serine to react with "Leuch's anhydride" of glycine, namely N-carboxyglycine anhydride. and subjecting the O-glycyl-N-carbobenzoxy compound thus obtained to reduction in the presence of at least one equivalent of mineral acid, whereby the carbobenzoxy group is removed. These reactions can be shown schematically as indicated in the following diagram. The formulas herein as well as the formulas for other compounds which may exist in optically isomeric forms are to be understood here as meaning that, when nothing else is stated, they represent only the optical Z-isomer or only the racemic dZ form. When nothing else is stated, the same also applies to the chemical names of compounds that can exist in optically isomeric forms. Thus, when the optical form is not indicated in a chemical name, the name must be interpreted in its limited general sense, i.e. as meaning either the optical Z isomer or the racemic dZ form.

I j disse formler betegner R' en benzylgruppe som selve benzylradikalet, benzyl-radikåler inneholdende substituenter i kjerrien, som alkyl-, alkoksy-, kaboksy-, amino-, nitro-radikaler eller lignende radikaler,<1> eller halogen, eller benzylradikaler som er substituert i sidekjeden med alkyl-og fenylradikaler og benzylradikaler som er substituert både i sidekjeden og i kjernen med de foran nevnte substituenter, og HY betegner en ekvivalent av en mineralsyre 'som klorvannstoffsyre, bromvannstoffsyre, fosforsyre, salpetersyre, sulfaminsyre og svovelsyre. In these formulas, R' denotes a benzyl group such as the benzyl radical itself, benzyl radicals containing substituents in the ring, such as alkyl, alkoxy, carboxy, amino, nitro radicals or similar radicals,<1> or halogen, or benzyl radicals which is substituted in the side chain with alkyl and phenyl radicals and benzyl radicals which are substituted both in the side chain and in the nucleus with the aforementioned substituents, and HY denotes an equivalent of a mineral acid 'such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfamic acid and sulfuric acid.

Reaksjonen mellom N-karboksyderiva-tet av serin og N-karboksyglycin-anhy-dridetj utføres som nevnt i nærvær av en mineralsyre som klorvannstoffsyre, bromvannstoffsyre, konsentrert svovelsyre og sirupaktig fosforsyre. Som oppløsnings-midler foretrekkes det å bruke ketoner som aceton1, dietylketon og metyl-etylketon, es-tere som etylacetat, amylacetat og butyl-acetat| og etere som dioksan. Reaksjons-temperaturen kan variere fra 0 til 100° C, men det foretrekkes å bruke temperaturer i nærheten av 30 til 60° C. Den således erholdte I O-glycyl-N-karbobenzoksyserin-forbindelse isoleres i alminnelighet i form av et addisj onssalt med syre. The reaction between the N-carboxy derivative of serine and N-carboxyglycine anhydride is carried out as mentioned in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, concentrated sulfuric acid and syrupy phosphoric acid. As solvents, it is preferred to use ketones such as acetone, diethyl ketone and methyl ethyl ketone, esters such as ethyl acetate, amyl acetate and butyl acetate. and ethers such as dioxane. The reaction temperature can vary from 0 to 100° C, but it is preferred to use temperatures in the vicinity of 30 to 60° C. The I O-glycyl-N-carbobenzoxyserine compound thus obtained is generally isolated in the form of an addition salt with acid.

Reduksjonen av O-glycyl-N-karbobenzoksy-serinforbindelsen til det tilsvarende O-glycylserin utføres katalytisk under an-vendelse av gassformig vannstoff og i nærvær avl en hydreringskatalysator. De fore-trukne katalysatorer er dem som består av eller inneholder edle metaller som palladium eller platina og foreligger enten i form av de findelte metaller eller deres ok-syder, eller som disse stoffer fordelt på inerte bærere. Noen eksempler på kataly-satorene er platina, palladium, palladium på trekull, platinaoksyd, palladium på bariumsulfat, platinasort og lignende. Raney-nikkel-katalysator kan også brukes, men i de tilfelle hvor reaksjonsblandingen inneholder halogen må det da brukes store overskudd av katalysator. Reduksjonen ut-føres i nærvær av minst en ekvivalent av en mineralsyre og i et oppløsningsmiddel ved en I pH-verdi under 5,5. Som oppløs-ningsmiddel foretrekkes det å bruke vann, lavere alifatiske alkoholer eller blandinger av lavere alifatiske alkoholer med vann. Temperaturen og vannstofftrykket kan va-rieres betydelig. I alminnelighet brukes der temperaturer under 100° C og fortrinnsvis temperaturer i nærheten av 20— 35° C. Der kan brukes vannstoff trykk fra 1 atmosfære til flere hundrede atmosfærer. The reduction of the O-glycyl-N-carbobenzoxyserine compound to the corresponding O-glycylserine is carried out catalytically using gaseous hydrogen and in the presence of a hydrogenation catalyst. The preferred catalysts are those which consist of or contain noble metals such as palladium or platinum and are available either in the form of finely divided metals or their oxides, or as these substances distributed on inert carriers. Some examples of the catalysts are platinum, palladium, palladium on charcoal, platinum oxide, palladium on barium sulphate, platinum black and the like. Raney nickel catalyst can also be used, but in cases where the reaction mixture contains halogen, a large excess of catalyst must then be used. The reduction is carried out in the presence of at least one equivalent of a mineral acid and in a solvent at a pH value below 5.5. As a solvent, it is preferred to use water, lower aliphatic alcohols or mixtures of lower aliphatic alcohols with water. The temperature and hydrogen pressure can vary considerably. In general, temperatures below 100° C and preferably temperatures in the vicinity of 20-35° C are used. Hydrogen pressure from 1 atmosphere to several hundred atmospheres can be used.

i in

Imidlertid er høye trykk i alminnelighet ikke nødvendige og tilfredsstillende resul-tater kan oppnåes ved trykk mellom en og fire atmosfærer. However, high pressures are generally not necessary and satisfactory results can be obtained at pressures between one and four atmospheres.

O-glycyl-serinenes frie baser er usta-bile ved pH-verdier over 6 og følgelig blir produktet isolert i form av et addisj onssalt med en mineralsyre som klorvannstoffsyre; bromvannstoffsyre, fosforsyre, salpetersyre, sulfaminsyre og svovelsyre. The O-glycyl-serines' free bases are unstable at pH values above 6 and consequently the product is isolated in the form of an addition salt with a mineral acid such as hydrochloric acid; hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfamic acid and sulfuric acid.

O-glycyl-serinene kan eksistere både som mono- og di-addisjonssalter. Uttryk-kene «mono» og «di» som de her brukes re-fererer seg til antallet av aminogrupper som foreligger i form av salt. Således betegner forbindelsene (CsH<g>^O-i^HoSCU og C-.HsNuO» • HC1 monosulfat henholdsvis mo-no-klorvannstoffsalt, mens forbindelsen CrH«N204-H2S04 og Cr,HRNa04-2HCl beteg-nes disulfat henholdsvis di-klorvannstoffsalt. De produkter som normalt fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er monosaltene, men om ønskes kan disse produkter overføres til di-saltene under iso-leringsprosessen ved å bruke et overskudd av sterk syre og å utvinne produktene fra de oppløsninger man får herved. The O-glycyl-serines can exist both as mono- and di-addition salts. The terms "mono" and "di" used here refer to the number of amino groups present in the form of a salt. Thus the compounds (CsH<g>^O-i^HoSCU and C-.HsNuO» • HC1 denote monosulphate and mono-hydrogen chloride salt respectively, while the compound CrH«N204-H2S04 and Cr,HRNa04-2HCl are denoted disulphate and di-hydrogen chloride salt respectively. The products normally obtained by the method according to the invention are the monosalts, but if desired these products can be transferred to the di-salts during the isolation process by using an excess of strong acid and extracting the products from the solutions obtained thereby.

Addisjonssaltene av O-glycyl-serinene med syrer er viktige mellomprodukter ved fremstilling av O-diazo-acetylseriner. De sistnevnte forbindelser som kan fremstilles av O-glycyl-serinenes addisj onssalter med syrer ved reaksjon med et diazoteringsmid-del har meget verdifull og enestående tera-pevtiske egenskaper. The addition salts of O-glycyl-serines with acids are important intermediates in the production of O-diazo-acetylserines. The latter compounds which can be prepared from the addition salts of O-glycylserines with acids by reaction with a diazotizing agent have very valuable and unique therapeutic properties.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen. In the following, some embodiments of the invention are described as examples.

Eksempel 1: Example 1:

2,02 g N- karboksy-glycinanhydrid ble tilsatt til en oppløsning av N-karbobenzoksy-dZ-serin i 15 cm3 dioksan inneholdende 2,5 g klorvannstoff. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40° C, hvilket forårsaket oppløsning av anhydridet og gass-utvikling. Man lot reaksjonsblandingen stå natten over ved 30° C hvorpå oppløsningen ble fortynnet med 60 cm<;t> vann og dioksa-net fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det vandige residuum ble ekstra-hert med fire porsjoner etylacetat og etyl-acetatekstraktene kastet vekk. Den vandige oppløsning inneholder den ønskede O-glycyl-N-karbenzoksy-dZ-serin i form av denne forbindelses klorvannstoffsalt og man kan enten isolere forbindelsen eller bruke den vandige oppløsning i fremgangs-måtens neste trinn. Hvis det ønskes å isolere produktet fryser man oppløsningen, sublimerer isen fra den frosne masse under høyt vakuum og omkrystalliserer det faste produkt i metanol. Produktets sm.p. er 2.02 g of N-carboxyglycine anhydride was added to a solution of N-carbobenzoxoxy-dZ-serine in 15 cm 3 of dioxane containing 2.5 g of hydrogen chloride. The reaction mixture was heated to 40°C, which caused dissolution of the anhydride and gas evolution. The reaction mixture was allowed to stand overnight at 30° C. whereupon the solution was diluted with 60 cm<;t> of water and the dioxane removed by distillation under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with four portions of ethyl acetate and the ethyl acetate extracts discarded. The aqueous solution contains the desired O-glycyl-N-carbenzoxy-dZ-serine in the form of this compound's hydrogen chloride salt and one can either isolate the compound or use the aqueous solution in the next step of the process. If it is desired to isolate the product, one freezes the solution, sublimes the ice from the frozen mass under high vacuum and recrystallises the solid product in methanol. The product's m.p. is

182—184° C. Dets formel er 182—184° C. Its formula is

Den vandige oppløsning av O-glycyl-N-karbobenz-oksy-dZ-serin fremstillet som angitt i det foregående ble rystet med vannstoff under et trykk på 2,8—4,2 kg/cm<2 >i 2y2 time med 200 mg palladiumsort-katalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og det klare vandige filtrat inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk en klar olje. Denne olje ble tatt opp i og krystallisert fra fortynnet metanol hvorved man fikk det ønskede O-glfycyl-dZ-serin-monoklorvannstoffsalt som et hvitt krystallinsk stoff med sm.p. 173—175° C (spaltning). Denne forbindelses fomel er: The aqueous solution of O-glycyl-N-carbobenzoxy-dZ-serine prepared as indicated above was shaken with hydrogen under a pressure of 2.8-4.2 kg/cm<2> for 2y2 hours with 200 mg palladium black catalyst. The catalyst was removed by filtration and the clear aqueous filtrate evaporated under reduced pressure to give a clear oil. This oil was taken up in and crystallized from dilute methanol, whereby the desired O-glycyl-dZ-serine monochlorohydrogen salt was obtained as a white crystalline substance with m.p. 173—175° C (decomposition). The fomel of this compound is:

Eksempel 2: Example 2:

5 g N-karboksyglycinanhydrid ble tilsatt til en suspensjon av 12 g karbobenzoksy-dZ-serin i 100 cm<:>) tørt etylacetat inneholdende 4 g vannfritt klorvannstoff. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 20 mi-nutter til 60° C og man lot den derpå stå ved romtemperatur i 20 timer. Etylacetatet ble dekantert fra det gummiaktige bunnfall som hadde dannet seg i løpet av dette tidsrom og det gummiaktige stoff ble opp-løst i 50 cm:! absolutt etanol. Etanoloppløs-ningen ble inndampet til tørrhet i vakuum hvorved man fikk et oljeaktig residuum. Dette residuum ble tatt opp i og krystalli- 5 g of N-carboxyglycine anhydride was added to a suspension of 12 g of carbobenzoxy-dZ-serine in 100 cm<:>) of dry ethyl acetate containing 4 g of anhydrous hydrogen chloride. The reaction mixture was heated for 20 minutes to 60° C. and then left to stand at room temperature for 20 hours. The ethyl acetate was decanted from the gummy precipitate which had formed during this time and the gummy substance was dissolved in 50 cm:! absolute ethanol. The ethanol solution was evaporated to dryness in vacuo, whereby an oily residue was obtained. This residue was taken up in and crystallized

sert fra metanol, hvorved man fikk det ønskede O-glycyl-N-karbobenzoksy-dZ-serin-monoklorvannstoffsalt med sm.p. 182— 184° C. cert from methanol, whereby the desired O-glycyl-N-carbobenzoxy-dZ-serine monochlorohydrogen salt was obtained with m.p. 182— 184° C.

600 mg palladiumsortkatalysator ble tilsatt til en oppløsning av 25 g N-karbobenzoksy-O-glycyl-dZ-serin-monoklorvann-stoffsalt i 100 cm<:i> vann og blandingen ble rystet med vannstoff i to timer under et trykk på 2,8—4,2 kg/cm<2>. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og det vandige filtrat konsentrert i vakuum til lite volum. Til-setning av etanol til residuet forårsaket 600 mg of palladium black catalyst was added to a solution of 25 g of N-carbobenzoxy-O-glycyl-dZ-serine monochlorohydrogen salt in 100 cm<:i> of water and the mixture was shaken with hydrogen for two hours under a pressure of 2.8 —4.2 kg/cm<2>. The catalyst was removed by filtration and the aqueous filtrate concentrated in vacuo to a small volume. Addition of ethanol to the residue caused

utskillelse av det ønskede O-glycyl-dZ-serinmonoklorvannstoffsalt i form av hvite krystaller med sm.p. 173—175° C (spaltning). separation of the desired O-glycyl-dZ-serine monochlorohydrogen salt in the form of white crystals with m.p. 173—175° C (decomposition).

Eksempel 3: Example 3:

10 g N-karboksyglycinanhydrid ble tilsatt til en suspensjon av 25 g karboksy-Z-serin i 200 cnv'1 vannfritt etylacetat inneholdende 8 g tørt klorvannstoff. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60° C i en halv time. Man lot den derpå stå natten over ved romtemperatur. Etylacetatoppløs-ningen ble dekantert fra det gummiaktige bunnfall som var utfelt herved og dette bunnfall ble vasket med tørt etylacetat. Det ble derpå oppløst i etanol og oppløs-ningen inndampet i tørrhet i vakuum hvorved man fikk 22 g av en blekgul olje. Denne <v>ol,je er rått O-glycyl-N-karbobenzoksy-Z-serin-monoklorvannstoffsalt. Etter om-krystallisasjon i metanol smelter dette stoff ved omkring 155° C (spaltning). Dets formel er 10 g of N-carboxyglycine anhydride was added to a suspension of 25 g of carboxy-Z-serine in 200 ml of anhydrous ethyl acetate containing 8 g of dry hydrogen chloride. The reaction mixture was heated to 60° C. for half an hour. It was then left to stand overnight at room temperature. The ethyl acetate solution was decanted from the gummy precipitate which had thereby precipitated and this precipitate was washed with dry ethyl acetate. It was then dissolved in ethanol and the solution evaporated to dryness in vacuo, whereby 22 g of a pale yellow oil was obtained. This <v>ol,je is crude O-glycyl-N-carbobenzoxy-Z-serine monochlorohydrogen salt. After recrystallization in methanol, this substance melts at about 155° C (decomposition). Its formula is

Z-optisk form 200 mg palladiumsortkatalysator ble tilsatt til en oppløsning av 22 g O-glycyl-N-karbobenzoksy-Z-serin-monoklorvann-stoffsalt i 100 cm:! vann og den resulter- Z-optical form 200 mg of palladium black catalyst was added to a solution of 22 g of O-glycyl-N-carbobenzoxy-Z-serine monochlorinated water substance salt in 100 cm:! water and the resulting

ende blanding rystet med vannstoff ved romtemperatur i to timer under et trykk end mixture shaken with water at room temperature for two hours under pressure

på 2,8—4,2 kg/cm-. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til of 2.8—4.2 kg/cm-. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated

lite volum i vakuum. Residuet ble vasket small volume in vacuum. The residue was washed

med alkohol, hvilket forårsaket at det with alcohol, which caused it

skilte seg ut et hvitt krystallinsk fast stoff a white crystalline solid separated out

med sm.p. 161,5° C (spaltning). [«] D with sm.p. 161.5° C (decomposition). [«] D

= + 10,36 (5 pst. i vann). Dette produkt = + 10.36 (5 percent in water). This product

er O-glycyl-Z-serinets monoklorvannstoff-salt, som har formelen: is the monochlorohydrogen salt of O-glycyl-Z-serine, which has the formula:

De. N-karbobenzoksyderivater av serin The. N-carbobenzoxy derivatives of serine

som brukes som utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse which are used as starting materials in the method according to the present invention

kan fremstilles ved hjelp av de metoder can be produced using those methods

som er beskrevet i Ber. 65, 1196 (1932) og i which is described in Ber. 65, 1196 (1932) and i

J. Biol. Chem. 146, 463 (1942) for fremstilling av N-karbobenzoksy-Z-serin og N-karbobenzoksy-dZ-serin. J. Biol. Chem. 146, 463 (1942) for the preparation of N-carbobenzoxy-Z-serine and N-carbobenzoxy-dZ-serine.

Claims

1. Process for the preparation of a salt of O-glycyl-Z-serine or O-glycyl-dZ-serine with a mineral acid, characterized by allowing an N-carbobenzoxy derivative of Z-serine or of dZ-serine with the general formula: HO - CH- - CH - COOH I-NH-COOR' where R' is a benzyl group or a benzyl group, which is substituted in the nucleus and/or the side chain react with N-carboxyglycine anhydride in the presence of at least one equivalent of a mineral acid and subject the thus obtained O-glycyl- N-Carbo-benzoxyserine compound reduction in the presence of at least one equivalent of a mineral acid, e.g. hydrochloric acid.

2. Method according to claim 1, characterized in that the reaction between the N-carbobenzoxy derivative of Z-serine or dZ-serine and the N-carbobenzoxyglycine anhydride is carried out in the presence of at least one equivalent of a mineral acid in an organic solvent that does not contain hydroxyl groups and at a temperature between 30 and 60°C.

3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that the reduction of the O-glycyl-N-carbobenzoxy-serine compound is carried out with gaseous hydrogen under pressure and in the presence of a hydrogenation catalyst, preferably a noble metal catalyst, in a solvent containing at least one equivalent of a mineral acid, whereby the pH value is kept below 5.5.