NL8802181A - Doseerinrichting voor de afgifte van diltiazem. - Google Patents

Description

Doseerinrichting voor de afgifte van diltiazem.

De uitvinding heeft betrekking op een doseerinrichting die diltiazem en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan bevat. De uitvinding heeft ook betrekking op een methode voor het toedienen van diltiazem en zouten daarvan voor de behandeling van angina pectoris.

De scheikundige benaming van het geneesmiddel diltiazem is 3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepine-4(5H)-on. Diltiazem wordt therapeutisch voorgeschreven als remmer van de instroming van calciumionen, welke werking ook bekend is als blokkering van calciumkanalen en als calciumantago-nist.

De biologische werking van diltiazem berust op het vermogen om de instroming van calciumionen tijdens de depolarisering van membranen van de gladde hart- en vaatspieren te remmen. Diltiazem en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan werken sterk verwijdend op zowel epicardia-le als subendocardiale kransslagaders. Diltiazem heeft het vermogen het verdragen van inspanning te verhogen als gevolg van het vermogen de zuurstofbehoefte van de hartspieren te beperken. De biologische werking geschiedt via een verlaging van de hartsnelheid en de lichaamsbloeddruk bij submaximale en maximale inspanning. Deze eigenschappen maken dat diltiazem bruikbaar is voor de behandeling van myocardiale ischemie en angina als gevolg van kransslagaderkramp.

Tot nu toe wordt diltiazem toegediend in de vorm van tabletten zonder snelheidsregeling in enkelvoudige, drie of viermaal daagse doses van 30-120 mg. De toediening leidt binnen ongeveer 30 tot 60 min tot waarneembare plasmaspiegels en in ongeveer 2 tot 3 uur tot maximale spiegels. De therapeutische concentratie voor diltiazem is ongeveer 50 tot 200 ng per ml plasma zoals vermeld in Physician’s Desk Reference, 42ste druk, blz. 1221-22 (1988).

Gezien het bovenstaande is het voor de deskundigen duidelijk dat er dringend behoefte is aan een doseerinrichting waarmee aan een patiënt die een hart-vaatbehandeling met diltiazem nodig heeft, dit geneesmiddel met een beheerste snelheid wordt toegediend. Er bestaat ook dringende behoefte aan een orale doseerinrichting waarmee diltiazem met een beheerste snelheid en een constante dosering per tijdseenheid gedurende langere tijd wordt afgegeven. Behoefte bestaat er aan een doseer-vorm met snelheidsregeling voor de afgifte van diltiazem in het maag-darmkanaal door middel van een doseerinrichting waaruit diltiazem niet door vloeistof wordt uitgespoeld en die met een beheerste, in wezen niet van de variabele omgeving van het maagdarmkanaal afhankelijke snelheid afgeeft.. Het is voor de deskundigen duidelijk dat een dergelijke nieuwe en bijzondere doseerinrichting waarmee diltiazem in een beheerste dosering in de tijd wordt afgegeven en een hart-vaatbehande-ling wordt verschaft, zowel een stap voorwaarts als een belangrijke verbetering in de geneeskunde vormt.

Doel van de uitvinding is dan ook het verschaffen van een doseerinrichting voor de afgifte van diltiazem met een geregelde snelheid, welke inrichting niet de nadelen volgens de stand van de techniek heeft.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een doseerinrichting voor de toediening van diltiazem en zouten ervan met een geregelde snelheid gedurende langere tijd tot 30 uur voor een hart-vaatbehandeling zoals voor ischemie en angina pectoris.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een farmaceutische doseerinrichting waarmee de therapeutische werking van diltiazem lange tijd kan worden volgehouden en geregeld.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een nieuwe doseerinrichting in de vorm van een osmotische inrichting waarmee diltiazem met het oog op het gewenste farmacologische effect aan een biologische ontvanger kan worden toegediend.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een doseerinrichting in de vorm van een osmotische inrichting die niet of nauwelijks gevoelig is voor ongewenste invloeden van het maag-darm-kanaal op de geregelde toediening van diltiazem in de tijd.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een doseerinrichting in de vorm van een osmotische inrichting die een samenstelling bevat die uitspoeling van diltiazem voor vloeistoffen tijdens de afgifte van het geneesmiddel aanzienlijk beperkt of geheel voorkomt.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een voor orale toediening van diltiazem geschikte osmotische inrichting die een eerste samenstelling met daarin diltiazem en in contact daarmee een tweede samenstelling omvat, welke tweede samenstelling samen met de eerste zorgt voor de geregelde toediening van diltiazem aan het maagdarmkanaal van een warmbloedig dier.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een volledig farmaceutisch programma op basis van een ditiazem bevattend preparaat dat uit een doseerinrichting wordt toegediend, terwijl voor het gebruik van de inrichting slechts bij de aanvang en eventueel bij de beëindiging van dit programma een ingreep nodig is.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een methode voor de behandeling van hart-vaataandoeningen door middel van orale toediening van diltiazem en/of een aanvaardbaar zout daarvan in een beheerste dosering per tijdseenheid aan een warmbloedig dier, waaronder de mens, die een cardiovasculaire behandeling nodig heeft.

BEKNOPTE FIGUÜRBESCHRIJVING

Fig. 1 geeft, niet op schaal, een doseerinrichting volgens de uitvinding weer, in de vorm van een osmotische inrichting die geschikt is voor orale toediening van het geneesmiddel diltiazem aan het maag-darm-kanaal gedurende langere tijd.

Fig. 2a en 2b zijn gedeeltelijke opengewerkte afbeeldingen van de doseerinrichting volgens fig.l waarbij een deel van de wand is verwijderd waardoor de opbouw van de doseerinrichting zichtbaar is.

Fig. 3 is een grafiek die de afgiftesnelheid van diltiazem met een inrichting volgens de uitvinding weergeeft.

Fig. 4 is een grafiek die de cumulatief in 24 uur afgegeven hoeveelheid diltiazem weergeeft.

In de figuren hebben gelijke verwijzingscijfers betrekking op gelijke onderdelen. De gebruikte termen worden elders in de beschrijving toegelicht.

UITVOERIGE FIGUÜRBESCHRIJVING

In fig. 1 is een osmotische doseerinrichting aangeduid met cijfer 10. Inrichting 10 omvat lichaam 11 met wand 12. Wand 12 vormt en omgeeft een inwendig compartiment dat in deze figuur niet zichtbaar is. Doseerinrichting 10 omvat ten minste iên doorgang 13 die het inwendige van de inrichting 10 met de uitwendige gebruiksomgeving verbindt.

In fig. 2a is de doseerinrichting 10 in opengewerkte afbeelding te zien. Wand 12 vormt en omgeeft een inwendig compartiment 14. Wand 12 bevat hier êên doorgang maar kan ook, zoals in fig. 2b is weergegeven, twee doorgangen bevatten, of meer, voor de afgifte van diltiazem 15 en/of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan uit compartiment 14 van inrichting 10. Voordeel van het gebruik van twee of meer doorgangen is dat verstopping door het gel van de diltiazemlaag wordt voorkomen.

Wand 12 bevat een samenstelling die doorlatend is voor een in de gebruiksomgeving aanwezige externe vloeistof en is in hoofdzaak ondoorlatend voor diltiazem 15 en de zouten daarvan en voor andere bestanddelen van compartiment 14. Wand 12 is zo goed als inert en behoudt ten minste gedurende de tijd waarin het geneesmiddel wordt afgegeven zijn fysische en chemische integriteit. Met "zijn fysische en chemische integriteit behouden" wordt bedoeld dat de wand zijn structuur niet verliest en ook anderszins niet noemenswaardig verandert. Wand 12 bevat bij voorkeur een celluloseëster, een celluloseëther en/of een cellu-loseëster-ether. In het bijzonder bevat wand 12 cellulose-acylaat, -diacylaat of -triacylaat, zoals celluloseacetaat, -diacetaat of -triacetaat, of ethylcellulose. Het celluloseacetaat heeft bijvoorbeeld een substitutiegraad van 1 of minder en een acetylgehalte van 21% of minder, cellulosediacetaat heeft een substitutiegraad van 1-2 en een acetylgehalte van 21-35%, cellulosetriacetaat heeft een substitutiegraad van 2-3 en een acetylgehalte van 35-44% terwijl ethylcellulose een ethoxy-substitutiegraad van 1,5-3 heeft en een ethoxygehalte van 40-50% bij een viscositeit tussen 7 en 100 cP of meer. De hoeveelheid aan celluloseachtig polymeer in wand 12 is gewoonlijk 65-100 gew.%. De polymeren zijn bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770, 3.916.899 en 4.160.020 en uit Handbook of Common Polymers, van J.R. Scott en W.J. Roff, (1971), CRC Press, Cleveland Ohio.

Wand 12 van doseerinrichting 10 bevat eventueel een hydroxypropyl-methylcellulose ter bevordering en regeling van het vloeistoftransport door wand 12 per tijdseenheid. De hydroxypropylmethylcellulose heeft voor dit doel een molecuulgewicht van ongeveer 9.200 tot 16.000. De hoeveelheid in wand 12 eventueel aanwezige hydroxypropylmethylcellulose is in het algemeen 1-15 gew.%. Wand 12 bevat eventueel een polyethy-leenglycol ter bevordering en regeling van de vloeistofstroom door de wand. De polyethyleenglycol heeft een molecuulgewicht in het gebied van 1.500 tot 7.500. De hoeveelheid eventueel in wand 12 aanwezige polyethyleenglycol bedraagt 1-15 gew.%.

Compartiment 14 bevat diltiazem en/of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan 15. Geschikte niet-giftige, farmaceutisch aanvaardbare zouten van diltiazem zijn het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fosfaat, lactaat, citraat, tartraat, malaat, maleaat, fumaraat, ascor-baat, gluconaat, aspartaat, salicylaat en dergelijke. Compartiment 14 bevat diltiazem en/of zouten in een hoeveelheid van 30-50 mg, bij voorkeur van 40-425 mg.

De zouten van diltiazem zijn goed in water, in kunstmatig maagsap en kunstmatig darmsap oplosbaar. De oplosbaarheid van diltiazemhydro-chloride bij 37°C in water is bijvoorbeeld 612 mg/ml, in kunstmatig maagsap 668 mg/ml en in kunstmatig darmsap 611 mg/ml. Deze goede oplosbaarheid maakt het, gezien de stand van de techniek volgens J. Pharmaceutical Sciences, f>4, (12) 1987-1991 (1975), niet voor de hand liggend diltiazem in een osmotische doseerinrichting op te nemen. Volgens deze stand van de techniek zou namelijk minder dan 40% van het diltiazem volgens een nulde-ordeverloop uit een osmotisch systeem worden afgegeven. De hoeveelheid afgegeven diltiazem wordt bepaald uit de nulde-ordevergelijking voor de massa-afgifte: m

z _ . S

t ~ ~ P

waarin mt de totale diltiazem in het osmotische systeem is, mz de met nulde-orde afgegeven massa diltiazem is, p de dichtheid van de diltiazemkern is en S de oplosbaarheid van diltiazem is.

Volgens de uitvinding is verrassenderwijs gevonden dat met een osmotisch systeem met een niet voor de hand liggende diltiazemkern meer dan 90% uit het systeem kan worden afgegeven. De diltiazemkern bevat 70-96 gew.% diltiazem en/of aanvaardbare zouten daarvan, 0,5-15 gew.% polyacrylzuur met een molgewicht van 2.500.000-4.000.000, 0,5-20 gew.% polyethyleenoxide met een molgewicht van 4.000.000-5.500.000, 0,5-20 gew.% polyvinylpyrrolidon met een molgewieht van 35.000-40.000 en 0-5 gew.% glijmiddel zoals magnesiumstearaat of stearinezuur.

Doseerinrichting 10 bevat in compartment 14 een perssamenstelling 16, die wanneer inrichting 10 in een vloeibare gebruiksomgeving in werking is de diltiazemkern 15 uit de inrichting duwt. Perssamenstelling 16 bevat 70-95 gew.% polyethyleenoxide met een molgewicht van ongeveer 6.200.000-7.500.000, 1-20 gew.% van een osmotisch middel, zoals een osmotisch werkzaam zout, een koolhydraat, een oxide of een zure oplosstof, 1-15 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van ongeveer 9.000-16.000 en 0-3 gew.% ijzer(III)oxide.

Onder "doorgang" 13 worden middelen en methoden verstaan die er toe bijdragen dat het geneesmiddel 15 uit inrichting wordt afgegeven.

De middelen omvatten ten minste één doorgang door wand 12 die compartiment 14 met de buitenzijde van doseerinrichting 10 verbindt. De doorgang kan een opening, een gat, een boorgat, een porie, een poreus element, een holle vezel, een capillaire buis, een microporeus inzetstuk, een microporeus opzetstuk en dergelijke zijn. Een wand die ten minste voor een deel microporeus is valt derhalve binnen de uitvinding. De doorgang kan ook worden gevormd door een materiaal dat in de vloeibare gebruiksomgeving uit wand 12 wordt geërodeerd of uitgeloogd onder vor ming van een doorgang van beheerste afmetingen. Materialen die geschikt zijn voor het vormen van een of meer doorgangen zijn erodeerbaar poly-glycolzuur en polymelkzuur in de wand, gelatineuze filamenten, poly-vinylalcohol, uitloogbare materialen zoals door vloeistof verwijderbare porievormers die uitgangen leveren waaruit het geneesmiddel met een beheerste snelheid kan worden afgegeven. Een of meer doorgangen kunnen worden gevormd door uitlogen van een materiaal zoals sorbitol uit de wand. De doorgang kan elke vorm hebben zoals rond, driehoekig, vierkant, eivormig enz. Indien de doseerinrichting meer dan één doorgang heeft kunnen deze elke onderlinge afstand op de inrichting hebben en op hetzelfde of op verschillende vlakken van de doseerinrichting zijn aangebracht. Doseerinrichtingen en werkwijzen voor de vervaardiging daarvan zijn bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.916.889, 4.063.064 en 4.088.864. De vervaardiging van doorgangen met vooraf bepaalde afmetingen door gestuurd uitlogen zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 4.200.098.

Doseerinrichting 10 wordt volgens bekende technieken vervaardigd. In één uitvoeringsvorm worden diltiazem en andere bestanddelen van de diltiazemkern homogeen gemengd en tot een vaste kern geperst. De kern heeft afmetingen die overeenkomen met de inwendige afmetingen van de ruimte die de kern in de doseerinrichting moet innemen. De afmetingen van de kern zijn ook aangepast aan die van de perssamenstelling zodat deze twee tegen elkaar kunnen komen te liggen. In deze uitvoeringsvorm worden diltiazem en de andere bestanddelen van de kern volgens bekende werkwijzen zoals malen in een kogelmolen, kalanderen, roeren of walsen met een oplosmiddel tot een vaste of halfvaste vorm gemengd en vervolgens tot een bepaalde vorm geperst. Vervolgens wordt de perssamenstelling tegen de geneesmiddelkern aangebracht. De geneesmiddelkern en de perssamenstelling kunnen tegen elkaar worden aangebracht door middel van een bekende tweelaagspers. De geneesmiddelkern en de perssamenstelling worden bekleed met een half doorlatende wand. De wand kan worden aangebracht door persbekleden, gieten, sproeien, dompelen of door middel van luchtsuspensietechnieken. Bij luchtsuspensie en luchtwentelen worden de geperste geneesmiddelkern en perssamenstelling samen in een luchtstroom met daarin de wand vormende samenstelling gesuspendeerd en gewenteld.

In een andere uitvoeringsvorm wordt doseerinrichting 10 vervaardigd volgens de natte granuleringstechniek. Bij die techniek worden diltiazem en de bestanddelen van het diltiazempreparaat gemengd met organische oplosmiddelmengsels zoals isopropylalcohol/dichloormethaan 80/20 (v/v) als granuleringsvloeistof. De bestanddelen worden door een zeef van 40 mesh geleid en grondig gemengd. Eventuele andere bestanddelen van de diltiazemsamenstelling worden in een gedeelte van de granuleringsvloeistof opgelost en onder voortdurend mengen aan het geneesmiddel toegevoegd. Er wordt granuleringsvloeistof toegevoegd totdat een nat mengsel is verkregen dat vervolgens door een zeef van 20 mesh wordt geperst en op open schalen in een oven met geforceerde lucht 18 tot 24 uur bij 50°C wordt gedroogd. De gedroogde korrels worden gesorteerd door middel van een zeef van 20 mesh waarna een glijmiddel zoals magne-siumstearaat dat door een zeef van 80 mesh gaat aan de gedroogde korrels worden toegevoegd waarna het geheel 5-10 min in een V-menger wordt gemengd. De samenstelling wordt bijvoorbeeld in een drieledige laagpers (10 van Manestyv 1 tot een laag geperst. De snelheid van de pers wordt ingesteld op 30 tpm met een maximum belasting van 2 ton. De diltiazem-laag wordt tegen de perssamenstelling geperst en de tweelaagsgeneesmid-delkern wordt in een bekledingsinrichting gebracht.

Andere werkwijzen die kunnen worden toegepast voor de vervaardiging van de geneesmiddelkern en de perssamenstelling zijn bijvoorbeeld het mengen van de poedervormige bestanddelen van de geneesmiddelkern enerzijds en van de perssamenstelling anderzijds in een wervelbedgranu-lator. Nadat de poedervormige bestanddelen droog zijn gemengd wordt een granuleringsvloeistof, bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon in water, op het poeder gesproeid. Het beklede poeder wordt vervolgens in de granu-lator gedroogd. Bij deze werkwijze worden alle bestanddelen gegranuleerd bij het toevoegen van de granulatievloeistof. Na drogen wordt aan de korrels een glijmiddel zoals stearinezuur of magnesiumstearaat toegevoegd onder mengen gedurende 5 tot 10 min. in een V-menger. De korrels worden vervolgens op de eerder beschreven wijze geperst.

De onderstaande voorbeelden dienen ter illustratie en niet ter beperking van de uitvinding.

Voorbeeld I

Een inrichting voor de afgifte van diltiazem wordt als volgt vervaardigd: 9,40 kg diltiazemhydrochloride, 0,10 kg Carbomer^ ^934-P acrylzuurpolymeer met een molecuulgewicht van ongeveer 3.000.000 en 0,20 g polyethyleenoxide met een molgewicht van ongeveer 5.000.000 worden 18 min. in een menger tot een uniform mengsel gemengd. 0,20 kg polyvinylpyrrolidon met een molgewicht van ongeveer 38.000 wordt met 350 ml watervrije ethanol tot een granuleringsvloeistof gemengd. De granuleringsvloeistof wordt langzaam aan de gemengde bestanddelen toe- gevoegd en het geheel wordt gemengd tot een vochtige massa. De vochtige massa wordt 17-23 uur bij ongeveer 25°C in een oven met geforceerde lucht gedroogd ter verwijdering van de ethanol. De droge korrels worden nog eens 2 tot 4 uur bij 50°C gedroogd en vervolgens door een zeef van 30 mesh geleid. Daarna wordt 0,10 kg van het glijmiddel magnesiumstea-raat aan het droge mengsel toegevoegd en 9 min. vermengd tot een homogene samenstelling. De diltiazemsamenstelling wordt bewaard totdat een perssamenstelling wordt bereid voor de uiteindelijke bereiding van de inrichting.

De perssamenstelling wordt als volgt bereid: 4,35 kg polyethyleen-oxide met een molgewicht van 7.000.000, 0,35 kg natriumchloride en 0,25 kg hydroxypropylmethylcellulose met een viscositeit van 5 cP worden 8,2 min. in een menger gemengd tot een uniform mengsel. Vervolgens wordt 350 ml gedenatureerde watervrije ethanol als granuleringsvloei-stof toegevoegd waarna een vochtige massa wordt verkregen. De vochtige massa wordt door een zeef van 30 mesh geleid en geeft vochtige korrels. De vochtige korrels worden op roosters gelegd en 20-25 uur bij ongeveer 25°C gedroogd. De gedroogde korrels worden door een zeef van 20 mesh geleid waarna de perssamenstelling gereed is.

De korrels van de diltiazemsamenstelling worden in een eerste trechter gebracht en de korrels van de perssamenstelling in een tweede trechter. De trechters worden aan een tweelaagspers verbonden en de diltiazemsamenstelling wordt op de perssamenstelling geperst. Vervolgens worden de samengeperste samenstellingen omgeven met een half doorlatende wand. De wand vormende samenstelling wordt als volgt bereid:

Aan een oplosmiddelmengsel van 80 gew.delen dichloormethaan en 20 gew.-delen methanol wordt langzaam celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8% toegevoegd. Vervolgens wordt hieraan onder roeren hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.300 toegêvoegd en daaraan polyethyleenglycol met een molgewicht van 3350. De hoeveelheden van deze bestanddelen worden zodanig gekozen dat in het oplosmiddelmengsel 3% vaste stof aanwezig is, bestaande uit 80% celluloseacetaat, 10% hydroxypropylmethylcellulose en 10% polyethyleenglycol. De samengeperste samenstellingen worden in een bekledingsinrichting bekleed met een half doorlatende wand.

Na verwijdering van de wand vormende samenstellingen wordt door de wand met een laser een doorgang geboord. De doseerinrichtingen worden vervolgens bij meer dan 50% relatieve luchtvochtigheid en 50°G 48 uur gedroogd ter verwijdering van de resten oplosmiddel. De vorm en afmetingen van de doseerinrichtingen zijn geschikt voor orale toediening aan het maagdarmkanaal van de mens.

De volgens deze werkwijze verkregen inrichting heeft een dosis diltiazem van 360 mg. De diltiazemsamenstelling bevat 94 gew.% diltiazem, 1 gew.% polyacrylzuur, 2 gew.% polyethyleenoxide met molgewicht van 5.000.000 als coagulaat, 2 gew.% polyvinylpyrrolidon en 1 gew.% magnesiumstearaat. De perssamenstelling weegt 135 mg en bevat 87 gew.% polyethyleenoxide met een molgewicht van 7.000.000, 7 gew.% natriumchloride, 5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose en 1 gew.% ijzer(III)-oxide. De half doorlatende wand bevat 80 gew.% celluloseacetaat, 10 gew.% polyethyleenglycol en 10 gew.% hydroxypropylmethylcellulose.

De inrichting geeft 24 uur lang diltiazem af met een gemiddelde afgif-tesnelheid van 15,3 mg/uur.

Voorbeeld II

De werkwijze van voorbeeld I wordt gevolgd voor het vervaardigen van een inrichting met de volgende samenstelling: een diltiazemsamenstelling met een dosis van 240 mg diltiazem met een 10% overmaat, 2,81 mg polyacrylzuur met een molgewicht van 3.000.000, 5,62 mg polyethyleenoxide met een molgewicht van 5.000.000, 5,62 mg polyvinylpyrrolidon met een molgewicht van 38.000 en 2,81 mg magnesiumstearaat; een perssamenstelling met 80,25 mg polyethyleenoxide 303 met een molgewicht van 7.000.000, 6,46 mg natriumchloride, 4,61 mg hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 9200 en 0,92 mg ijzer(III)oxide; en een half doorlatende wand met een gewicht van 22,20 mg met 80% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8%, 10% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.200 en 10% polyethyleenglycol met een molgewicht van 3350. De inrichting heeft twee doorgangen van 0,38 mm en de afgiftesnelheid in mg per uur is weergegeven in fig. 3.

Voorbeeld III

De werkwijze volgens voorbeeld I wordt gevolgd voor de vervaardiging van een inrichting met: een diltiazemsamenstelling met een gewicht van 280 mg bestaande uit 94% dilthiazemhydrochloride, 1% polyacrylzuur (10 met een molgewicht van 3.000.000, 2% Povidonev 1 polyvinylpyrrolidon met een molgewicht van 38.000 en 1% stearinezuur; een perssamen- f R\ stelling van 90 mg bestaande uit 87% Polyox^ J met een molgewicht van 7.500.000; 7% natriumchloride, 5% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.200 en 1% ijzer(III)oxide; en een half doorlatende wand van 21,20 mg bestaande uit 80% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8%, 10% polyethyleenglycol 3350 en 10% hydroxypropyl- methylcellulose 11.200. De inrichting heeft een tweetal uitgangen van 0,38 mm en een gemiddelde afgiftesnelheid van 10,2 mg/uur. De cumulatief afgegeven hoeveelheid diltiazemhydrochloride is weergegeven in fig. 4.

Voorbeeld IV

Dit voorbeeld heeft betrekking op een werkwijze voor de afgifte van diltiazem of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan aan een patiënt waarbij (a) aan de mens oraal een inrichting wordt toegediend die is voorzien van: (1) een wand van een half doorlatende samenstelling die een compartiment omgeeft en vormt, welk compartiment bevat: (A) een diltiazemsamenstelling die 70-96 gew.% diltiazem en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 0,5-15 gew.% poly-acrylzuur met een molgewicht van 2.500.000 tot 4.000.000, 0,5-20 gew.% polyethyleenoxide met een molgewicht van 4.000.000-5.500.000 en 0,5-20 gew.% polyvinylpyrrolidon met een molgewicht van 35.000-40.000 bevat; (B) een perssamenstelling die 70-95 gew.% polyethyleenoxide met een molgewicht van 6.200.000 tot 7.500.000 en 1-15 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van ongeveer 9000 tot 16.000 bevat; (2) ten minste éên doorgang in de wand met een doorsnede van 0,25-0,64 mm voor de afgifte van het diltiazem of het zout daarvan en, (b) diltiazem en/of de zouten daarvan worden afgegeven doordat door de wand in het compartiment vloeistof wordt geabsorbeerd waardoor de diltiazemsamenstelling een toedienbare samenstelling wordt en de perssamenstelling de diltiazemsamenstelling door de doorgang drukt, waarbij het diltiazem en/of de zouten daarvan aan de patiënt worden toegediend.

Wijzigingen, toevoegingen en weglatingen aan de hierboven beschreven verrassende doseerinrichting volgens de uitvinding, welke door de deskundige kunnen worden bedacht, vallen binnen de strekking van de uitvinding.

Claims (10)

1. Inrichting voor de afgifte van diltiazem, met het kenmerk, dat deze omvat: (a) een wand, (b) een door de wand omgeven en gevormd compartiment, (c) een in het compartiment aanwezige diltiazemsamenstelling die 70-96 gew.% diltiazem en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 0,5-15 gew.% polyacrylzuur met een molgewicht van 2.500.000- 4.000.000, 0,5-20 gew.% polyethyleenoxide met een molgewicht van 4.000.000-5.500.000 en 0,5-20 gew.% polyvinylpyrrolidon met een molgewicht van 35.000-40.000 bevat; (d) een in het compartiment aanwezige perssamenstelling die 70-95 gew.% polyethyleenoxide met een molgewicht van 6.200.000- 7.500.000 en 1-15 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 9000-16.000 bevat en (e) ten minste ëên doorgang in de wand voor de afgifte van het diltiazem uit de inrichting.

2. Inrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het diltiazem en/of het zout daarvan in de tijd in hoofdzaak volgens een nulde-ordeverloop wordt afgegeven.

3. Inrichting, volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de wand celluloseacetaat bevat.

4. Inrichting volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het celluloseacetaat een acetylgehalte van 35-44%, in het bijzonder ongeveer 39,8% heeft.

5. Inrichting volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de wand ethylcellulose bevat.

6. Inrichting volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat de wand hydroxypropylmethylcellulose bevat.

7. Inrichting volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat de wand ten minste voor een deel uit een microporeuze samenstelling bestaat.

8. Inrichting volgens een der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de perssamenstelling tevens 1-20 gew.% van een osmotisch middel bevat.

9. Inrichting volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het osmotische middel natriumchloride is.

10. Inrichting volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat de perssamenstelling tevens 0,1-3% ijzer(III)oxide bevat.