NL8203035A - Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. - Google Patents
Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203035A NL8203035A NL8203035A NL8203035A NL8203035A NL 8203035 A NL8203035 A NL 8203035A NL 8203035 A NL8203035 A NL 8203035A NL 8203035 A NL8203035 A NL 8203035A NL 8203035 A NL8203035 A NL 8203035A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- compounds
- azaspiro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
S-n < VO 3535 *
Spirothiazolidinylpiperazinederivaten,
De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische koolstofver-bindingen met me dieamenteuze en biologisch actieve eigenschappen en op de bereiding daarvan en hun gebruik. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 1,4-digesubstitueerde piperazinederivaten waarin 5 $in substituent is "4-(7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro/_ 4,4 Jnonan-8-yl)butyl" en de andere een ’’aryl of pyridinyl"radioaal. Als hierin gebruikt heeft ”7,9-dioxo-6-yhia-8-azaspiro^‘i)-,i)· Jnonan-8-ylM betrekking op het radicaal afgeieid van de verbinding "5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidi-nedion" afgebeeld als formule 1 op het formuleblad waarbij de posities 10 zijn genummerd overeenkomstig de gebruikte nomenclatuur.
Thiazolidinedionen zijn bekend. Zo verwijzen Jones et al., J.
Chem. Soc., Londen, 91 - 92 (19½) naar 5,5-dialkyl-2,4-thiazolidine-dionbarbituurzuuranalogen en openbaren zij dat een 5-spirocyclohexyl- 2,4-thiazolidinedion (formule 2) narcose en pijnstilling bij muizen op-15 wekte.
Verschillende typen 1,4-gesubstitueerde piperazinederivaten zijn ook bekend als vermeld in onderstaande literatuur.
Brits octrooischrift 2.023.594A openbaart 1-(B-alkyl)-4-(3-tri-fluoromethylthiofenyl)piperazinen geschikt voor het behandelen van angst 20 en depressieve toestanden met de algemene formule 3 waarin n 1 - 3 is en R onder andere hetrocyclen voorstelt zoals van de formule 4, waarin m 0 of 1 is en X een -S-, -0-, imino, alkylimino of methyleenradicaal.
Amerikaans octrooischrift 3.398.151 en 3.717.634 en overeenkom-stige publikaties van Wu et al. in J, Med. Chem., 12, 876 - 88l (1969)» 25 447 - 479 (1972) beschrijven verschillende psychotropische verbin- dingen met de formule 5, waarin n is 4 of 5, en B onder andere voorstelt fenyl plus verschillende heterocyclen (alle met eventuele sub-stituenten): van de formules 6, 7 en 8.
Amerikaans octrooischrift 4.182.763 heeft betrekking op het ge-30 bruik van een verbinding van de formule 9 als anxiolyticum dat in de bio- 8203035 ♦ * - 2 - logische literatuur buspirone vordt genoemd.
Amerikaans octrooischrift 3.857.8^5 beschrijft de verbinding met de formule 10.
Geen der aangehaalde literatuurpaatsen openbaart of suggereert 5 piperazinederivaten die de 2, Wthiazolidinedion heterocycliscbe 'component van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding be vat ten.
In zijn ruimste bewoordingen heeft de onderhavige uitvinding be-trekking op spirothiazolidinedionen van de formule 11 van het formule-blad, waarin Z een R^-gesubstitueerd fenyl is met de formule 12, waar-10 in R.j waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy of trifluorome-thyl is, een Rg-gesubstitueerd 2-pyridiryiradicaal met de formule 13 waarin Rg waterstof of cyano is, of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout daarvan,
Opgemerkt wordt, dat als hierin gebruikt, halogeen omvat fluor, 15 broom, jodium en bij voorkeur chloor, waarbij de termen "lager alkyl” en "lager alkoxy" betrekking hebben op zowel rechte als vertakte kool-stofradicalen met t t/m h koolstofatomen. Voorbeelden van deze radica-len zijn koolstofketens die methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl en 2-methylpropyl kunnen zijn.
20 De farmaceutisch. aanvaardbare zuuradditiezouten volgens de uit vinding zijn die waarvan het anion niet in belangrijke mate bijdraagt tot de toxiciteit of de farmacologische activiteit van het zout en als zodanig zijn het farmacologische eq[uivalenten van de basen van de formule 2. Zij worden algemeen geprefereerd voor medisch gebruik. In enke-25 le gevallen bezitten zij fysische eigenschappen die hen meer gewenst maken voor verwerking tot geneesmiddelen zoals oplosbaarheid, afwezig-heid van hygroscopiciteit, samendrukbaarheid in verband met tabletvor-ming en verdraagzaamheid met andere bestanddelen waarmede de stof kan worden gebruikt voor farmaceutische doeleinden. De zouten worden vol-30 gens routine bereid door mengen van de base volgens formule 2 met het uitgekozen zuur bij voorkeur door contact in oplossing onder toepassing van een overmaat van de gewoonlijk toegepaste inerte oplosmiddelen zoals water, ether, benzeen, ethanol, ethylacetaat en bij voorkeur acetonitrile. Zij kunnen ook worden bereid door metathesis of behande-35 ling met een ionuitwisselhars onder omstandigheden waarbij het anion 82 0 3 (131 Λ 4 - 3 - van een zout van de stof van de formule 2 vordt vervangen door een an-der anion onder omstandigheden vaarbij afscheiding van de gevenste species mogelijk is, zoals door neerslaan nit oplossing of extractie in een oplosmiddel of elutie van of retentie op een ionuitvisselhars.
5 Farmaceutisch aanvaardbare zuren voor de zoutvorming van de verbindin-gen van de formule 2 omvatten zvavelzuur, fosforznnr, chloorvaterstof-zunr, broomvaterstofzuur, citroenzuur, azijnzuur, benzoezuur, kaneel-zuur, aaandelzuur, salpeterzuur, slijmzuur, isethionzuur, palmitine-zuur, hexaancarbonzuur en andere.
10 Volgens de onderbavige nitvinding vorden algemene uitvoerings- vormen van de verkvijze voor het bereiden van verbindingen gekenmerkt door formule 2 gexllustreerd door de reactieschemafs A en B van bet formuleblad.
In de formules lb - IT is bet symbooi "Z" als eerder omschreven 15 met betrekking tot formule 2 vaarbij "X“ het zuurresidu voorstelt van een reactieve estergroep zoals chloride, bromide, jodide, fluoride, sulfaat, fosfaat, tosylaat of mesylaat. Het symbooi "M" stelt een alkaline taal zout voor van bet tbiazolidinedion zoals natrium ,kalium en lithium, 20 Methode A vordt gevoonlijk uitgevoerd onder reactieomstandighe- den toegepast voor bet bereiden van tertiaire aminen door alkyleren van secundaire aminen, Zo vorden de verbindingen van de formule 2 verkre-gen door laten reageren van een 3(brX-butyl)spiro-2,^-tbiazolidinedion van de formule lb- in een inert reactiemedium bij temperaturen van onge-25 veer 50 - 200°C met een "Z-piperazine" van de formule 15 bij aanvezig-beid van een base geschikt voor gebruik als zuurbindend middel. Werk-zame anorganiscbe en organische zuurbindende basen omvatten tertiaire aminen, alkali- en aardalkalimetaalcarbonaten, bicarbonaten of bydri-den vaaronder natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat bijzonder geprefe-30 reerd zijn. Als hierin gebruikt vordt met de term "inert reactiemedium" bedoeld elk protisch of aprotisch oplosmiddel of verdunningsmiddel dat niet in enige belangrijke mate zelf in reactie treedt. In dit opzicbt is acetonitrile een bijzonder geprefereerd oplosmiddel vaarbij:decreae-tie gevoonlijk vordt uitgevoerd onder refluxtemperatuur. Bevredigende 35 opbrengsten van de onderbavige verbindingen vorden verkregen bij reac- 82 0 3 0 3 5 - k - tieperioden varierend van ongeveer 2 - 2b uren. Produkten van de formu-‘le 2 kunnen worden gezuiverd door kristallisatietechnieken uit stan- . daardoplosmiddelmedi a zoals acetonitrile, isopropanol, ethanol en der-gelijke en volgens andere gebruikelijke methoden zoals chromatografie 5 onder toepassing van een silicagelkolom met mengsels van chloroform en alkanolen zoals methanol en ethanol als elutiemiddel,
Methode B illustreert een andere variant van. de onderhavige werkwijze voor het hereiden van verhindingen met de formule 2. Bij deze methode laat men het spiro-2,U-thiazolidine-alkalimetaalzout reageren 10 met een piperazinylbutylhalogenide of ester van de formule IT· Standaard laboratoriummethoden worden toegepast om deze reactie uit te voeren zoals·. die beschreven voor de alkjferingstrap van de synthese volgens Gabriel (S. Gabriel, Ber. 20,.222¼ (1887)). In het onderhavige geval b,v, worden de reactiecomponenten gecombineerd in een inert reactieme-15 dium bij temperaturen varierend van 50 tot 200°C. Tolueen en xyleen zcx.jjn bijzonder geprefereerde oplosmiddelen voor het uitvoeren van de reactie maar andere oplosmiddelen die de reactie of reactiecomponenten niet negatief bexnvloeden kunnen worden toegepast. In dit opzicht zijn oplosmiddelen zoals dioxan, benzeen, dimethylformamide, aceton, aceto-20 nitrile, n-butanol en dergelijke werkzaam. In het algemeen worden de alkalimetaalzauten (formule 16) bereid door het behandelen van het over-eenkomstige spiro-2 ,1j—thiazolidinedion met een alkalihydride zoals na-triumhydride, een alkalialcoholaat zoals natriumethoxyde, een alkali-amide zoals natriumamide, of alkalibase zoals natriumhydroxyde of 25 kaliumhydroxyde in een geschikt oplosmiddel.
Met betrekking tot de reactiecomponenten ll· - 17 zijn vele be-kende verbindingen beschikbaar uit technische bronnen of kunnen worden bereid overeehkomstig standaardsynthesemethoden. Zo is b,v. de berei-ding van het 5-spirocyclopentyl~2,^-thiazolidinedion tussenprodukt ver-30 eist voor de bereiding van de. spiro-2,i)-thiazolidinedionbutylhalogeni-dereactiecomponenten van de formule 1^ en metaalzouten van de formule l6 beschreven door E.E.H.Jones et al., supra, Omzetting van het Spiro-2, ij—thiazolidinedion in het alkalimetaalzout l6 als. boven beschreven en alkylering met X-CCHgl^-X,. waarin "X" is als boven omschreven in 35 een reactie-inert medium zoals dimethylformamide levert het 3-(X-buty- 8 2 Q 3 T3 5
ml V
-5 - leen)-2,k-3-(k-X-butyl)-spirocyclopentyl-2,k-thiazolindedion met de formule lk,
Geschikte piperazinereactiecomponenten (l5*en 17) voor methoden' A en B worden verkregen overeenkomstig standaardsynthesemfcthoden toe-5 gepast door de deskundigen voor de bereiding van verbindingen van soortgelijke typen. C.B.Pollard et al., J, Org. Chem., 2k, 76k - 767 . (1959), Amerikaanse octrooischriften 3.361.009 en 3.717.63k beschrij-ven alle methoden geschikt voor de bereiding van zodanige verbindingen.
De eerder genoemde algemene uitvoeringsvormen geillustreerd 10 door de methoden A en B vormen een enkele werkvijze voor de bereiding van verbindingen van de formule 2 omvattend het laten reageren van een • spiro-2, k-thiazolidinedion van de formule 18 met een piperazine van de formule 19 waarin A onafhankelijk en geschikt vaterstof is, een alkali-metaalzout of het radicaal X-CCH^)^- en. de symbolen "X” en "Z" zijn 15 als boven omschreven.
De Verbindingen van de formule 2 zijn nuttige farmacologische middelen met psychotropische eigenschappen.. In dit opzicht vertonen zij een selectieve activiteit op het centrale zenuwstelsel bij niet-toxische doses en zijn als zodanig geschikt als neuroleptica (anti-20 psychotica) en/of anxiolytica. D.w.z. dat zij een bepaalde respons geven bij farmacologische testsystemen in vivo en in vitro vaarvan be-kend is dat zij correleren met verlichting-van angst en symptomen van acute en chronische psychose bij de mens. De volgende zijn een illu-stratie van dergelijke beproevingssystemen in vivo toegepast voor het 25 klassificeren en differentieren van een psychotropisch middel van een niet specifiek CTS-depressivum en bepaling van potentiele neveneffec-ten.
gedraq proef Referentie onderdrukking van Albert, Pharmacologist, k, 152 (l962)} 30 "condlotioned avoidance Wu et al., J. Med. Chem., 12, 876 - 88l response” (CAR) (1969).
Katalepsie Costall, et al., Psychopharmacologia, 3k, 233 - 2kl (l97k); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., k8, 565 - 599 (1953).
35 "vechtende muis” Tedeschi, et al., J. Pharmacol. Expt.
8203035 - 6 - -:: ---- ‘.λ - ” ' Therap., 225, 28 (1959).
"roterende staaf" Kinnard, et al., J. Pharmacol» Expt.
Therap.* 1£L, 35¼ (1957).
Ma verdere indicatie van de psychotropische activiteit. en spe-5 cificiteit van de onderhavige verbindingen kan de bekende in vitro centraal zeuuwstelselsysteemreceptor bindende methodologie worden toe-• · gepast. Bepaalde verbindingen (gewoonlijk aangeduid als liganden) zijn geldentificeerd die zicb preferentieel binden aan specifieke hoge affiniteitsplaatsen in hersenweefsel handelend met psychotropische ac-10 tiviteit of' potentieel voor neveneffecten. Remming van een radioactief gemerkte ligandbinding aan dergelijke hoogspecifieke plaatsen wordt als een maat beschouwd van vermogen van een verbinding een overeenkom-stige- centraal zenuwstelselsysteemfunctie te beinvloeden of neveneffecten in vivo te veroorzaken. Deze wordt in hoofdzaak toegepast bij de 15 volgende beproevingen die als voorbeeld worden vermeld.
Receptorbindende proef Referentie
Dopamine. Burt,, et. al·,. Molec. Pharmacol» 12, 800 (1976)i Science, 196, 326 (1977);
Creese, et al., Science, 192-, U8l.
20 (1976).
Cholinergicum " Xamamura, et al., Proc. Natn. Acad. Sci.
USA 71, 1725 (197¼).
Alpha-receptor Crews, et al., Science 202: 322 (1978),
Rosenblatt, et al., Brain Res. l60: 186 25 (1979). U1Prichard, et al., Science 199: 197 (1978). Uf Prichard, et al., Molec. Pharmacol. 13: ¼5¼ (1977)·
Serotonine type 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol.
l6: 687 (1979).
30 Overeenkomstig het farmacologisch profiel verkregen met de boven- beschreven beproevingen hebben de onderhavige verbindingen van de for-mule 2 een veelbelovend antipsychotisch en/of anxiolytisch potentiaal. Met betrekking tot selectieve antipsychotischa activiteit is het 2-yT ^,/^-(.7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro/T ¼ ,¼ _7nonan-8-yl)butyl J7-l-pipe-35 razinyl_7pyridine-3-carbonitrile een bijzonder geprefereerde verbinding 8203035 : - τ - • doordat CAR wordt onderdrukt bij de rat met een significante dopamine- receptorbindende activiteit, Met betrekking tot neveneffecten veroor-zaakt deze verbinding- geen belangrijke katalepsie bij. de rat waaruit een betrekkelijke afwezigheid van exfcrapyramidale reactles blijkt en 5 keert voorts eerder vastgestelde door fenothiazine opgewekte catalep-sie in de rat om. Laatstgenoemde verking geeft aan dat 2-/7^-/7^-(7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro/7^,^-7nonan-8-yl)butyl-7-1-piperazinyl_7pyridi-ne-3-carbonitrile doelmatig is met betrekking tot 'de behandeling van extrapyramidale symptomen en potentieel geschikt is voor bet behande— 10 len van tardieve dyskinesia.
Als eerder vermeld. bezitten de onderhavige verbindingen psycho-tropxscbe. eigenschappen die hen bijzonder geschikt maken voor gebruik als neuroleptica of anxiolytica. Derbalve is een ander aspect van de uitvinding een werkwi j ze voor het verbeteren van psychotische of angst-15 toestanden bij een zoogdier dat behogfte beeft aan een dergelijke be-handeling bestaande in de systemiscbe toedieningaan genoemd zoogdier van een doelmatige dosis van ongeveer 0,01 tot ^0 mg/kg lichaamsgewicht van een verbinding van de formule 2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
20 De term systemiscbe toediening als hier gebruikt, beeft betrek- king op orale, rectale en parenterale (d.w.z. intramusculair, intrave-• neus en subcutaan) routen. Algemeen wordt gevonden, dat wanneer een verbinding volgens de uitvinding oraal wordt toegediend wat de geprefe-reerde wijze is, een grotere boeveelbeid van bet actieve middel vereist 25 is om hetzelfde effect te bereiken -als een kleinere parenteraal toege-diende boeveelheid. Overeenkomstig goede kliniscbe praktijk verdient het aanbeveling de onderhavige verbindingen bij een concentratie toe te dienen die doelmatige neuroleptische (antipsycbotische) of anxioly-ti'scbe effecten veroorzaakt zonder enig nadelig of ongewenst neven-30 effect te veroorzaken*
Therapeutisch worden de onderhavige verbindingen in het algemeen toegediend als farmaceutische preparaten die een werkzaam antipsycbotische of anxiolytische boeveelbeid van een verbinding van de formule 2 bevatten of een farmacehiiscb aanvaardbaar zuuradditizout daarvan en 35 een farmaceutisch aanvaardbare drager. Farmaceutische preparaten die 82 0 3 0 3 5 7 - 8 - van ongeveer T tot 500 mg van het actieve bestanddeel per eenheid dosis verschaffen, zijn geprefereerd en worden gewoonlijk vervaardigd als tabletten, capsules,, poeders, waterige of oliesuspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen. Geprefereerde orale preparaten zijn· 5 in de vorm van tabletten of capsules en kunnen gebruikelijke excipien-tia bevatten zoals bindmiddelen (b.v. siroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragacantb of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (b.v. lactose, suiker, maiszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermidde-len (b.v. magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica), des-10 integratiemiddelen (b.v. zetmeel) en bevochtigingsmiddelen (b.v. natri-umlaurylsulfaat). Oplossingen of suspensies van. een verbinding van de formule 2 met gebruikelijke farmaceutiscbe dragers worden toegepast voor parenterale preparaten zoals een waterige oplossing voor intra-veneuze injectie of een olie-suspensie voor intramusculaire injectie.
15 Dergelijke preparaten met de gewenste helderheid, stabiliteit en aan-passing voor parenteraal gebruik worden verkregen door bet oplossen van 0,1# tot 10 gew.# van de actieve verbinding in water of een dra-ger bestaande uit een meerwaardige alifatische alcohol zoals glycerol, propyleenglycol. en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan. De poly-20 ethyleenglycolen bestaan uit een mengsel van niet-vluchtige, normaliter vloeibare, polyethyleenglycolen die oplosbaar zijn zowel in water als organische vloeistoffen en die molecuulgewichten van. ongeveer 200 -1500 bezitten.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van onderstaan-25 de voorbeelden.
Voorbeeld I
δ-,Γ W-~ ^-( 3-chloorfenyl) -1-piperazinyl JTbutyl -7-6-thia-8-azaspiro-_7nonaan-7,9-dion dihydrochloride (la, Z = 3-chloorfenyl).
(a) 5-spirocyclopentyl-2,ΐί-thiazolidindion-natriumzout.
30 5-spirocyclopentyl-2,l|-thiazolidindion, verkregen volgens Jones, et al., supra. (1,71 g, 0,01 mol) en 10 cm^ 1,0 H natriumhydroxyde (0,01 mol), worden gemengd en verwarmd als noodzakelijk om een oplossing te verkrijgen. Concentrering van de basische oplossing met her-haald. verwrijven met aceton en verwijdering van oplosmiddel in vacuo 35 levert. 1,66 h (86# opbrengst) van het· natriumzout van 5-spirocyclopen- 8203035 : - 9 - tyl-2,4-thiazolidindion, Smp. 243 - 245°C.
(b) 3-(4-broombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion.
5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion-natriumzout (3,83 g, £),019 mol) in l80 crn^ dimethylformamide wordt -langzaam toegevoegd 5 aan 1 ,4-dibroombutaan (12,84 g, 0,059 mol) in 20 cm? dimethylformamide,-Het mengsel wordt geroerd bij kamertemperatuur gedurende een 16 urea durende periode en daarna geconcentreerd onder verlaagde druk. Rest-materiaal opgelost in chloroform, gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd en gedestilleerd levert 4,96 g (85#'s opbrengst) 3-(4-broombu-10 tyl) -5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedion, Kp. 122 - 126°C bij 0,04 mm Eg.
(c) 8-ΖΓ4-/C4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl.Jbutyl J-6-yhia-8-azaspiro-£"4,4 ynonaan-7,9-diondihydrochlori de.
Een mengsel van 3-(4-broombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazo-15 lidinedion (1,62 g, 0,005 mol),‘ l-(3-chloorfenyl)piperazine (1,04 g, 0,005 mol) , kaliumcarbonaat (0,8 g, 0,006 mol) en kaliumjodide (0,09 g, 0,0006 mol) in 50 cm^ acetonitrile wordt onder reflux gedurende 16 uren r • verwarmd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, gefiltreerd en het ill-treat geconcentreerd in vacuo. Restmateriaal wordt opgelost in chloro-20 form, gefiltreerd, en het filtraat geconcentreerd voor oplevering van 2,35 g van het produkt als vrije base dat omgezet in het waterstofchlo-ridezout in acetonitrile levert 1,29 g (46%) 8-/T4-/L4-(3-chloorfenyl)~ l-piperazinylJ7butylJ7-6-thia-8-azaspiro£" 4,4 ^-7,9-dion-dihydrochloride „ Smp. 166,5 - 171°C.
25 Analyse: berekend voor C^^gCl^O^.2HC1 (%): C 50,97, H 6,11, N 8,49; gevonden (%)i C 51,32, H 6,18, H 8,58.
Voorbeeld II
2 -C 4-£* 4-( 7,9-dxoxo-6-thia-8-azaspiro £* 4,4 Jnonan-8-yl Ihutyl J-l-pipe-30 razinyl y'pyridine-3-carbonitrilehydrochlori de (Γ5., Z = 3-cyano-2-pyri- dyl).
(a) 1- j[ 3-cyano-2-pyri dinyl Jpiperazine..
Een mengsel van 2-chIoro-3-cyanopyridine (13,86 g, 0,1 mol) en piperazine (43,25 g, 0,5 mol) in ethanol wordt geroerd gedurende een 35 periode van 16 uren bij kamertemperatuur·. Het oplosmiddel wordt- verwij- 8Τ01ΤΓ5 - 10 - derd onder verlaagde druk en restmateriaal wordt opgelost in water en basisch gemaakt met natriumhydroxyde. De basisch gemaakte oplossing wordt geextraheerd met ether en het etherische extract gedroogd en ge-concentreerd in .vacuo ter verkrijging van een cremekleurige vaste stof..
5 Exfcractie van dit materiaal met ongeveer kOO cm^ hete n-hexaan en par-tiele concentrering van het extract en afkoeling levert 5,2 g (28# op-brengst) l-(3-cyano-2-pyrimidinyl)piperazine» (h) 2-£ k-/rk-(7,9-dioxoT6-thia-8-azaspiro/rk,k _7nonan-8-yl)hutyl_7-l-piperazinyl_7pyridine-3-carhonitrilehydrochloride.
10 Reactie van 3-(k-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,k-thiazolidine- dion (k,96 gy 0,018 mol) met l-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazine (3,0U g, 0,016 mol), kaliumcarbonaat (2,k6 g, 0,018 mol) en kaliumjodide (0,3 g„ 0,0018 mol) in 125 cur acetonitrile volgens de methode· van voorbeeld 1(c) levert bet vrije baseprodukt dat wordt omgezet in het chloorwater-15 stofzure zout in ethylacetaat met ethanolisch waterstofchloride. Kris-tallisatie van het waterstofchloridezout uit acetonitrile levert een k2#'s opbrengst van 2-jZb-C k-(7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro/:k,k-7nonan- 8-yl)butyl 7-1-piperazinyl 7pyridine-3-carbonitrilehydrochloride, Smp. 207 - 208°C.
20 Analyse: berekend voor Cg^Hg^K^O^S-.HCl (#): C 58,05, H 6,27, N 15,56; gevonden (#): C 55,92, H 6,2k, N 15,51*
Voorbeeld III
8—/TU—/TU—(3-trifluorof enyl)-1-piperazinyl7butyl7-6-thia-8-azaspiro-/Tk,kJnonaan-7,9-dion (Ic, Z = trifluorofenyl).
25 Reactie van 3-(k-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,k-thiazolidine- dion met l-(3-trifluorofenyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld U(c) levert de gewenste verbinding.
Voorbeeld IV
8-/Γ k-A -(3-methylfenyl)-1-piperazinyl_7butyl-7-6-thia-8-azaspiro-30 ZTk,k Jnonaan-7,9-dion (id, Z = 3-methylfenyl).
Reactie van 3-(k-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,k-thiazolidine-dion met- 1-(3-methylfenyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld 1(c) levert de gewenste verbinding.
8203035 : - 11 -
Voorbeeld V
8-C (2-methylf enyl) -1-piperazinyl _7butyl ,7-6-thia-8-azaspiro- [ ^,^_7nonaan-7>9-dion (Ie, Z = 2-methylfenyl).
Reactie van 3- (^-bromobutyl) -5-spirocyclopentyl-2, i|—thi azoli'dine-5 dion en l-(2-methylfenyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld 1(c) levert de gewenste verbinding.
Voorbeeld VI
8-/Γ U- (3-methoxyfenyl)-1-piperazinyl _7-butyl J^-6-thia-8-azaspiro- J7nonaan-7,9-dion (if, Z = 3-methoryfenyl).
10. Reactie van 3-(^-bromobutyl)-5-spirocyclopenty 1-2,li—thiazolidine- dion en l-(3-methoxyfenyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld l(c) levert de gevenste verbinding.
8 2 0 3 0 35 “ .....
Claims (11)
- 2, Als verbinding volgens conclusie 1 8-£*3-chlorof enyl)-1-pipe-razinyl^Jutyl J-6-thia-8-azaspiro£*U,t-Jnonaan-7,9-<iion of-een far— 10 maceutiscb aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
- 3, Als verbinding volgens conclusie 1 8-/Γk-Ck-(3-chlorofenyl)-1-piperazinyl Jbutyl «7-6-thi a-8-az aspi ro C k, k J-nonaan-7,9-diondibydro-cbloride. k,. Als verbinding volgens conclusie 1 2-/~ W/rU-(7,9”dioxo~6-thia-· 15'· 8-azaspiro/. 1j-,U Jnonan-8-yl)butylJ7-l-piperazinyl_7pyridine-3-carbo-nitrile of; een farmacetitisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
- 5. Als verbinding. volgens conclusie 1 2-ΖΓ^-ΖΓ^-(7,9-dioxo-6-thia- 8-azaspiro/3, k _7nonan-8-yl)butyl _7-l-piperazinyl Jpyridine-3-carbo-nitrilehydrochloride.
- 6. Werkvijze voor bet bereiden -van verbindingen van de formule 11, vaarin Z een R^-gesubsitueerd fenyl is met de formule 12, waarin R^ is waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy of trifluoromethyl, een Rg-gesubstitueerd 2-pyridinylradicaal met de formule 13, waarin Rg is waterstof of cyano, of een farmacettisch aanvaardbaar niet-giftig 25 additiezout daarvan, met het kenmerk, dat men een spiro-2,U-thiazolidi-nedion met de formule 18, waarin A onafhankelijk waterstof, een alkali-metaalzout of het radicaal X-(CHg)^- voorstelt, waarin X het zuurresidu is van een reactieve estergroep, met een piperazine met de formule 19, waarin A en Z zijn als boven omschreven, in een inert reactiemedium - 30 met of zonder een base- van een temperatuur van ongeveer 50°C tot onge- veer 200°C gedurende voldoende tijd om de verbinding volgens formule 11 te geven en/of genoemde verbinding wordt omgezet in een zout of het 82 0 3 b~35" \ - 13 - verkregen zout wordt omgezet in de vrije verbinding of in een ander zout.
- 7. Werkwijze volgens conclusie 6,voor de bereiding van een verbinding met de formule 20, met bet kenmerk, dat men 2-chloro-3-cyanopyri-5 dine en piperazine in alcohol gedurende een voldoende tijd laat reage-ren ter verkrijging van l-(3-cyano-2-pyridinyl)-piperazine, men daar-na genoemd l-(3-cyano-2-pyridinyl}piperazine laat reageren met 3-(^-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,U-thiazolidinedion bij aanvezigheid van een base in een inert oplosmiddel onder reflux gedurende voldoende 10 tijd ter verkrijging van de vrije base van 2-/Γ^-/Γ^-(7,9-dioxo-6-thia- 8-azaspiro£ b ,k ^nonan-S-yl )butyi _7-l-piperazinyl_7pyridine-3-carboni- trile,. waarna genoemde vrije tiase wordt omgezet in het waterstofchlori-dezout met de formule 20 met een smeltpunt van 207 - 208°C.
- 8. Werkwijze beschreven in de voorbeelden X, II, III,. IV, V en VI. 15 . 9. De verbindingen verkrijgbaar met de werkwijze volgens conclusie 6. v
- 10. De verbindingen verkrijgbaar volgens de -werkwijze van de voor-beelden I,' II,, III en IV - VI.
- 11. De verbinding verkrijgbaar volgens de werkwi jze van voorbeeld.
- 20 II.,
- 12. Farmaceutisch bruikbare zouten van verbindingen volgens conclu-sies 1, 2 en
- 13. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat zij een der verbindingen geclaimed in de conclusies 1,. 2 en U bevatten,. 25 1^. Farmaceiitisehe preparaten, met het kenmerk, dat zij de verbin ding, geclaimed in conclusies 3 en 5 bevatten. 8 2 0 3 0T5 ~
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/289,351 US4456756A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| US28935181 | 1981-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203035A true NL8203035A (nl) | 1983-03-01 |
Family
ID=23111156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203035A NL8203035A (nl) | 1981-08-03 | 1982-07-29 | Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456756A (nl) |
| JP (1) | JPS5838277A (nl) |
| KR (1) | KR880001737B1 (nl) |
| AT (1) | AT380477B (nl) |
| AU (1) | AU555870B2 (nl) |
| BE (1) | BE894021A (nl) |
| CA (1) | CA1208642A (nl) |
| CH (1) | CH655503B (nl) |
| DE (1) | DE3228992A1 (nl) |
| DK (1) | DK156219C (nl) |
| ES (2) | ES514263A0 (nl) |
| FI (1) | FI76794C (nl) |
| FR (1) | FR2510571B1 (nl) |
| GB (1) | GB2105714B (nl) |
| GR (1) | GR76171B (nl) |
| HU (1) | HU191505B (nl) |
| IE (1) | IE53613B1 (nl) |
| IL (1) | IL66433A (nl) |
| IT (1) | IT1149026B (nl) |
| LU (1) | LU84315A1 (nl) |
| NL (1) | NL8203035A (nl) |
| NZ (1) | NZ201158A (nl) |
| OA (1) | OA07171A (nl) |
| PH (1) | PH18688A (nl) |
| PT (1) | PT75365B (nl) |
| SE (1) | SE453503B (nl) |
| YU (1) | YU44073B (nl) |
| ZA (1) | ZA825481B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61162278A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-22 | Nippon Yakin Kogyo Co Ltd | 冷却手段を具えたロ−ラ−電極を含む自走式シ−ム溶接機 |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| DE3875073T2 (de) * | 1987-11-20 | 1993-03-11 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| JPH0270878U (nl) * | 1988-11-21 | 1990-05-30 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL265085A (nl) * | 1960-05-24 | |||
| US3106552A (en) * | 1960-07-19 | 1963-10-08 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation |
| US3200118A (en) * | 1961-10-31 | 1965-08-10 | Geschickter Fund Med Res | Spirocyclic hydrazine imides |
| US3432499A (en) * | 1965-04-02 | 1969-03-11 | Geschickter Fund Med Res | Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| DE2862059D1 (en) * | 1977-12-29 | 1982-11-11 | Synthelabo | Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications |
| DK251079A (da) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,351 patent/US4456756A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201158A patent/NZ201158A/en unknown
- 1982-07-13 AU AU85973/82A patent/AU555870B2/en not_active Ceased
- 1982-07-13 GR GR68740A patent/GR76171B/el unknown
- 1982-07-20 YU YU1585/82A patent/YU44073B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514263A patent/ES514263A0/es active Granted
- 1982-07-28 IT IT48901/82A patent/IT1149026B/it active
- 1982-07-28 FR FR8213176A patent/FR2510571B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 ZA ZA825481A patent/ZA825481B/xx unknown
- 1982-07-29 NL NL8203035A patent/NL8203035A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-30 CA CA000408451A patent/CA1208642A/en not_active Expired
- 1982-07-30 IE IE1851/82A patent/IE53613B1/en unknown
- 1982-07-30 DK DK343782A patent/DK156219C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 FI FI822666A patent/FI76794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 PH PH27655A patent/PH18688A/en unknown
- 1982-08-01 IL IL66433A patent/IL66433A/xx unknown
- 1982-08-02 CH CH466082A patent/CH655503B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222210A patent/GB2105714B/en not_active Expired
- 1982-08-02 HU HU822483A patent/HU191505B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 SE SE8204549A patent/SE453503B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75365A patent/PT75365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 KR KR8203481A patent/KR880001737B1/ko not_active Expired
- 1982-08-03 JP JP57134807A patent/JPS5838277A/ja active Granted
- 1982-08-03 OA OA57764A patent/OA07171A/xx unknown
- 1982-08-03 BE BE0/208747A patent/BE894021A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 DE DE19823228992 patent/DE3228992A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-03 LU LU84315A patent/LU84315A1/fr unknown
- 1982-08-03 AT AT0299382A patent/AT380477B/de active
-
1983
- 1983-09-30 ES ES526149A patent/ES526149A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| CA2095587C (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds | |
| KR880001478B1 (ko) | 티아졸리디닐 알킬렌 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| CZ87793A3 (en) | Process for preparing arylpiperazinyl heterocyclic compounds | |
| JPS6084282A (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| SE453502B (sv) | Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav | |
| IE52788B1 (en) | Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
| SK2982003A3 (en) | Preparation of risperidone | |
| NL8203035A (nl) | Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. | |
| NL8002071A (nl) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| GB2062637A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2-or 4-methanols | |
| GB2058788A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3- dioxolo quinolines | |
| JPH02152972A (ja) | １−（３−置換−２−フェニルプロピル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| JPH11140086A (ja) | ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| JPH01143860A (ja) | ３−ヨード−２−プロピニル基を有する３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |