[go: up one dir, main page]

NL8004967A - 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxydan en 1,1-diozyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. - Google Patents

3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxydan en 1,1-diozyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8004967A
NL8004967A NL8004967A NL8004967A NL8004967A NL 8004967 A NL8004967 A NL 8004967A NL 8004967 A NL8004967 A NL 8004967A NL 8004967 A NL8004967 A NL 8004967A NL 8004967 A NL8004967 A NL 8004967A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
thiadiazole
amino
formula
phenyl
Prior art date
Application number
NL8004967A
Other languages
English (en)
Other versions
NL189197B (nl
NL189197C (nl
Inventor
Aldo Antonio Algieri
Ronnie Ray Crenshaw
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8004967A publication Critical patent/NL8004967A/nl
Priority to NL9201237A priority Critical patent/NL9201237A/nl
Priority to NL9201236A priority patent/NL9201236A/nl
Publication of NL189197B publication Critical patent/NL189197B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL189197C publication Critical patent/NL189197C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

r * -1- VO 898 3,^-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten
De uitvinding heeft betrekking op histamine H^-antagonisten, alsmede de bereiding en toepassing daarvan, in het bijzonder als anti-ulcus middelen.
Burimamide was de eerste klinisch effectieve H^-receptor antago-5 nist. Het raat de afscheiding van maagzuur bij mensen en dieren, de orale absorptie is echter gering.
Metiamide, een later geëvalueerde H^-antagonist, is krachtiger dan burimamide en is bij mensen oraal meer werkzaam. Ten gevolge van de giftigheid was de klinische bruikbaarheid echter beperkt (agranulocytosis).
1.0 Cimetidine is als H^-antagonist even doeltreffend als metiamide, zonder dat het aanleiding geeft tot agranulocytosis, en is onlangs op de markt gebracht als een anti-ulcus middel. De half waarde tijd van cimetidine is relatief kort, waardoor een therapeutisch voorschrift van veelvoudige dagelijkse doses van 200-300 mg tabletten vereist is. Er is aldus be-15 hoefte aan anti-ulcus middelen die langer werkzaam en/of krachtiger zijn dan cimetidine.
Deze verbindingen worden aangegeven door formule 1' van het formuleblad, waarvoor geldt: 2 1'a; R =H, Z=CH2, X=S Burimamide 20 1'b; R2=CH3, Z=S, X=S Metiamide 1 'es R2=CH3, Z=S, X=NCïi Cimetidine
De uitvinding heeft aldus betrekking op histamine H^-antagonisten die doeltreffende remmers van maagzuurafscheiding bij dieren, alsmede mensen zijn, die geschikt kunnen worden toegepast voor de behandeling van 25 maagzweren, en kunnen worden voorgesteld door formule 1 van het formuleblad, waarin p is 1 of 2; R1 hydroxy of HR2R^ is; 2 3 R en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl, cyclo(lager)alkyl(lager)alkyl, 30 hydroxy(lager)alkyl, (lager)alkoxy(lager)alkyl, (lager)alkylthio(lager)-alkyl, amino(lager)alkyl, (lager)alkylamino(lager)alkyl, di(lager)alkyl-amino(lager alkyl), pyrrolidino(lager)alkyl, piperidino(lager)alkyl, 8 0 0 4 96 7 -r -2- morfolino(lager)alkyl, piperazino(lager)alkyl, pyridyl(lager)alkyl, amino (lager )alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2,2-trifluoethyl, 2-fluorethyl, hydroxy, (lager)alkoxy, 3,3-dihycLroxypropyl, cyano, cyano-(lager)alkyl, amidino(lager)alkylamidino, A'-iCHg^Z'(CHg)^,-, fenyl, 5 fenyl (lager) alkyl, gesubstitueerd fenyl of gesubstitueerd fenyl(lager)- alkyl zijn, waarin de fenylring een of twee substituenten kan bevatten, onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen of een substituent gekozen uit methyleendioxy, trifluormethyl en di(lager) alkylamino; onder voorwaarde dat R en R niet beide cyclo-10 (lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerd fenyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkyl- 2 3 amidino of A'-iCHg)^,- zijn; of R en R tezamen -C^CH^X (02^)^.- kunnen zijn; r een geheel getal is van 1-3; 1 .
15 X methyleen, zwavel, zuurstof of Ïï-R is, onder voorwaarde dat wanneer r = 1, X methyleen is; R^ waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager)-alkanoyl of benzoyl is; m en m' elk onafhankelijk een geheel getal van 0-2 zijn; 20 n en n' elk onafhankelijk een geheel getal van 2-h zijn; Z en Z' elk onafhankelijk zwavel, zuurstof of methyleen zijn; A en A’ elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothia- zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thienyl of pyridyl zijn; onder voorwaarde dat A en A’ onafhankelijk een 25 of twee substituenten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lager)alkoxy, een verbinding met de formule -(CHn) N=C(ïïHR^)0 of -(CH0) NR^, en de tweede substituent wordt geko-d q_ d d q.
zen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxy-30 methyl en (lager)alkoxy; \ q. een geheel getal is van 0-6; elke R onafhankelijk de voornoem- k de betekenissen heeft, of de beide R -groepen tezamen ethyleen kunnen zijn; en 5 & W en R° onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, 35 (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn; onder voorwaarde dat R'5 en R niet beide cyclo(lager)alkyl of fenyl kunnen zijn; of 5 & Έτ en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden 8004967 * -3- pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidi.no, N-methylpiperazino of homopiperidino kunnen zijn; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, sol-vaat of H-oxyde daarvan.
5 De uitvinding heeft tevens betrekking op werkwijzen ter bereiding van verbindingen met formule 1 en tussenprodukten daarvan.
De uitvinding omvat alle mogelijke tautomere vormen, geometrische isomeren, optische isomeren en zwitterionische vormen van de verbindingen met formule 1 alsmede mengsels daarvan. In de beschrijving betekenen de 10 uitdrukkingen "(lager)alkyl”,. ’’(lager)alkenyl", "(lager)alkynyl", "(lager)aIkoxy" en "(lager)alkylthio" in de ruimste betekenis rechte of vertakte alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxy- en alkylthiogroepen met 1-12 koolstofatomen. Bij voorkeur bevatten deze groepen 1-8 en in het bijzonder 1-6 koolstofatcmen. De uitdrukking "niet-giftige farmaceutisch 15 aanvaardbare zouten" omvat niet alleen zuuradditiezouten maar tevens alkali- en aardalkalizouten. Gebleken is dat verbindingen volgens formule 1 metallische zouten, zoals kalium-, natrium- en calciumzouten vormen. Verondersteld wordt dat deze zouten worden gevormd door een verschuiving van een proton uit de hydroxygroep (wanneer R =hydroxy) of uit een van 20 de stikstofatomen grenzend aan de thiadiazoolring, maar dit is slechts een theoretische verklaring waardoor de uitvinding niet wordt beperkt. .
In de verbindingen volgens formule 1 zijn A en A’ bij voorkeur onafhankelijk naar keuze gesubstitueerde fenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thiënyl of pyridylringen.
25 In het bijzonder zijn A en A' onafhankelijk naar keuze gesubstitueerde fenyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thiënyl of pyridylringen. Bijzondere voorkeurs A- en A’-groepen zijn met guanidino-gesubstitueerde thiazolyl , di(lageze)alkylamino (lagere)alkylgesubstitueerde (in het bijzonder dimethylaminomethyl gesubstitueerde)furyl, (lagere)alkyl gesubsti-30 tueerde en (in het bijzonder methyl gesubstitueerde)imidazolyl, di(lager)-alkylamino(lager)alkyl gesubstitueerde (in het bijzonder dimethylamino gesubstitueerde) thiazolyl, di(lagere)alkylamino (lagere)alkyl gesubstitueerde (in het bijzonder dimethylamino gesubstitueerd fenyl en di(lagere)-alkylamino(lagere)alkyl gesubstitueerde (in het bijzonder dimethylamino-35 methyl gesubstitueerde) thiënyleenheden.
Het heeft de voorkeur dat m nul of 1 en n 2 of 3 is. Bij voorkeur is X zwavel, zuurstof of methyleen (in het bijzonder zwavel of zuurstof).
J
-4- 1 .. 2 3 . 2 3 R is bij voorkeur HR R , waarin R en R bij voorkeur elk onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)- alkynyl of A?-(CH_) ,Z’(CHp) r-, In bijzondere voorkeursuitvoeringsvor- men zijn r en Br beide waterstof of methyl· In een andere bijzondere 2 3 5 voor keur suit voer ingsvorm is R waterstof en R (lager) alkyl (in het bijzonder methyl, ethyl of propyl), (lager)alkenyl (in het bijzonder 2-pro-penyl), (lager)alkynyl (in het bijzonder 2-propynyl) of Α’-ίΟΗ^^,Ζ’-(CH^)^,-, waarin m' bij voorkeur nul of 1, n' bij voorkeur 2 of 3, Z* bij voorkeur zwavel of zuurstof en A' bij voorkeur een gesubstitueerde 10 thiazolyl-, fenyl- of furylring is (in het bijzonder guanidino-gesubsti-tueerde thiazolyl of dimethylaminamethyl gesubstitueerde fenyl of furyl). De verbindingen volgens formule 1 kunnen volgens verschillende procedures worden bereid, bij voorkeur uitgaande van een verbinding vol- 7 ...
gens formule 2 van het formuleblad, waarin R een gemakkelijk afsplits- 15 bare groep is, zoals halogeen, fenoxy, gesubstitueerde fenoxy, fenylthio, gesubstitueerde fenylthio, alkoxy of alkylthio. Geschikte afsplitshare j groepen zijn bekend. R is bij voorkeur (lager)alkoxy (in het bijzonder methoxy).
Bereiding van uitgangsmaterialen 7 20 Uitgangsmaterialen met formule 2, waarin p = 2 en elke R chloor, methoxy of ethoxy is, zijn bekend; de bereiding ervan is beschreven in J. Qrg. Chem. kb, Zfk3 (1975). Uitgangsmaterialen met formule 2, waarin 7 . .
p = 2 en elke R alkoxy, alkylthio, fenoxy, fenylthio, gesubstitueerde fenoxy of gesubstitueerde fenylthio is (verbindingen volgens formules ^ 25 en 5) j kunnen worden bereid door de dichloorverbinding met formule 3 om te zetten met het geschikte alkanol, alkylthiol, fenol, thiofenol, gesubstitueerde fenol of gesubstitueerd thiofenol, waarbij de overeenkom-
Q
stige verbinding met formule h of 5 wordt gevormd, waarin R° alkyl, fenyl of gesubstitueerd fenyl is, en wel zoals voorgesteld door reactieschema A 30 van het formuleblad.
De reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, 8 8 zoals ether of dimethylformamide. Wanneer de R°0H of R SH reactant een vloeistof is, zoals methanol, ethanol, ethylmercaptaan of thiofenol, kan de reactie worden uitgevoerd in een overmaat van deze reactant als 35 oplosmiddel. Overeenkomstige uitgangsmaterialen met formule 2 waarin p = 1 (verbindingen met formules 7 en 8) kunnen op dezelfde wijze worden 7 bereid uit een verbinding met formule 2, waarin elke R chloor is (ver- 800 4 96 7 * -5- binding 6).
Zie reactieschema B van bet formuleblad.
Verbinding 6 is een nieuwe verbinding; deze kan worden bereid uit de bekende verbinding 3,^-dihydroxy-1,2,5-thiadiazool-1-oxyde [op zicb 5 zelf bereid volgens de procedure van Org. Prep. Proced., 1, 255 (19&9)] volgens dezelfde procedure als toegepast voor de bereiding van de verbinding met formule 3 uit 3,k-dihydroxy-1,2,5-thiadiazool-1,1-dioxyde [zie J. Org. Chem., Uo, 2Jk3 (1975)].
De uitgangsmaterialen met formules 7 en 8 zijn nieuwe verbindingen 10 die niet eerder in de literatuur zijn beschreven.
Naar keuze kunnen de uitgangsmaterialen met formules U en 7 warden bereid door de reactie van een geschikt gesubstitueerde oxaaldixmidaat-ester volgens formule 9 met SCl^ of S^Cl^ , in een inert oplosmiddel' zoals dimethylformamide, waarbij het overeenkomstige 3,digesubstitueerde 15 1 »2,5-thiadiazool met formule 10 wordt gevormd, dat vervolgens wordt ge- oxydeerd tot het overeenkomstige 1-oxyde met formule 7 of 1,1-dioxyde met formule 1*.
Zie reactieschema C van het formuleblad.
Q
Oxaaldiïmidaatesters met formule 9» waarin R methyl, ethyl, 20 n-propyl, isopropyl, n-butyl en n-pentyl is, zijn bekend en de bereiding ervan is beschreven in Chem. Ber., 107 , 3121 (197^·) - Overeenkomstige ver-
Q
bindingen, waarin R° fenyl, naar keuze gesubstitueerd met (lager)alkyl, (lager)alkoxy, halogeen of nitro is, kunnen volgens een soortgelijke
Q
procedure worden bereid. Verbindingen met formule 10, waarin R methyl 25 of ethyl is, worden beschreven in «Γ. Org. Chem., kO, 27^9 (1975).
De literatuur vermeldt dat de 1,2,5-thiadiazodkern gevoelig is voor oxydatie, dat oxydatie van thiadiazolen met per zuren gewoonlijk gepaard gaat met ringsplijting en vorming van sulfaationen, en dat pogingen ter bereiding van 1,2,5-thiadiazool-1,1-dioxyde door perazijnzuur-30 oxydatie van de hoofdring geleid hebben tot ringopening. Verrassender-wijze is gevonden dat de 3,^-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden metformule J en 1,1-dioxyden met formule b gemakkelijk in goede opbrengst kunnen worden bereid door oxydatie van het overeenkomstige 3,V-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool met formule 10 met een perzuur, 35 zoals m-chloórperbenzoëzuur, in een inert oplosmiddel, zoals chloroform.
De bereiding van Sjl^-dimethoxy-l ,2,5-thiadiazool-1-oxyde wordt aangetoond in voorbeeld IV, trap A; de bereiding van het overeenkomstige 1,1-dioxyde 800 4 96 7 ί -6- wordt hierna "beschreven.
Illustratieve procedure no. 1 3,^-dimethoxy-1,3.5-thiadiazool-1,1-dioxyde
Een oplossing van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool (1,U8 g; 5 10,1 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in J. Grg. Chem. 40, 27^9 (1975)] in 20 ml chloroform werd gedurende een periode van 1 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van n-chloorperhenzoëzuur (U,11 g; 20,3 mmol; 85$ analyse) in 60 ml chloroform. Na roeren bij omgevingstemperatuur gedurende een uur werd het mengsel gedurende 8 uur tot de 10 refluxtemperatuur verhit en vervolgens gedurende een uur "bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met waterig natriumbicarbonaat en water geëxtraheerd, en de organische fase met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met methanol en gefiltreerd en men verkreeg 1,03 g produkt.
15 Na rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 200-202°C.
Analyse: Berekend voor C^NgO^S: C 26,97; H 3,39; H 15,72; S 18,00 Gevonden: C 26,82; H 3,18; N 16,09; S 18,00
Er is nu een bijzonder geschikte procedure gevonden waardoor een 20 verbinding met formule 7 in een êéntrapsreactie rechtstreeks uit een verbinding met formule 9 kan worden bereid door de laatste met thionyl-chloride om te zetten.
Zie reactieschema D van het formuleblad.
Deze reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, 25 zoals methyleenchloride of chloroform. Hoewel de reactie zonder toevoeging van een base als zuurbinder kan worden uitgevoerd, wordt bij voorkeur ongeveer twee equivalent van een base toegevoegd ter verwijdering van het gedurende de reactie gevormd HCl. Hierbij worden hoge opbrengsten van verbinding 7 verkregen. Geschikte basen omvatten anorganische basen, 30 zoals natriumoarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumbicarbonaat en kalium-bicarbonaat en organische basen zoals triëthylamine of pyridine. Hierbij wordt niet alleen één trap geëlimineerd maar is de werkwijze tevens meer economisch door dat het gebruik van dure axydatiemiddelen, zoals m-chloor-perbenzoëzuur, wordt vermeden. De reactie kan worden uitgevoerd bij een 35 temperatuur van ongeveer -20 tot ongeveer +25°, bij voorkeur bij ongeveer 0-10°. De illustratieve procedure nr. 2 toont de bereiding volgens deze 8 werkwijze van verbinding met formule 7, waarin R methyl is.
8004967 i -7-
Illustratieve procedure no. 2 3 - ^-dimethoxy-1, 2,5-thiadiazool-1 -oxyde
Een oplossing van dimethyloxaaldiimidaat (bs0 g; 3^,5 mmol) en pyridine (5,71 ml, 5»58 g; 70,6 mmol) in 8 ml CHgCl,, werd druppelsgewijze 5 toegevoegd aan een koude oplossing van thionylchloride (2,61 ml. U,25 g; 3^,7 mmol) in 18 ml CH^Cl^ onder een stikstofstrooi, met zodanige snelheid dat de reactietemperatuur op 0-15° werd gehouden. Nadat het mengsel gedurende 20 min bij omgevingstemperatuur was geroerd werd het reactie-mengsel gewassen met tweemaal 11 ml waterig 0,055 W HC1. De waterfase 10 werd geëxtraheerd met twee porties van 20 ml CHgCl^ en de gecombineerde organische fasen gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het vaste residu werd gerekristalliseerd uit isopropyialeohol en men verkreeg 3»0 g van de titelverbinding, smeltpunt 137-139°.
De verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid uit de verbin-15 ding met formule 2 door verschillende alternatieve reactieschema1s via verscheidene groepen nieuwe tussenprodukten.
Zie reactieschema A’ van het formuleblad.
Q p ?
In reactieschema A* kan Br —NE R of -NH(CH0) ,Z’(CH-) ,A' zijn.
ά n d m
Wanneer A', Z’, m’ en n' gelijk zijn aan A, Z, m en n, kan de reactie 2Q uiteraard in één trap worden uitgevoerd door de verbinding met formule 2 om te zetten met twee equivalenten AiCHgJ^ZiCHgJ^NHg. De tussenprodukten volgens formule 11 zijn allen nieuw. De tussenprodukten volgens formule 12 ... . . . . . 7 zijn nieuw met uitzondering van de verbinding waarin p 2, R methoxy en R^ morfolino is, welke verbinding is beschreven in J. Grg. Chem., ^0, 25 27^-3 (1975)· De reacties worden uitgevoerd in een inert organisch oplos middel; waarbij gebleken is dat methanol een geschikt, gemakkelijk verkrijgbaar oplosmiddel is. De reactietemperatuur is niet kritisch. De meeste uitgangsmaterialen zijn zeer reactief en de voorkeur wordt gegeven aan het uitvoeren van de reactie bij een temperatuur beneden kamertempe-30 ratuur, bij voorbeeld 0-10°. Met enigszins minder reactieve verbindingen is het gunstig de reactie bij kamertemperatuur uit te voeren. Soms is het gewenst de temperatuur van het reactiemengsel aansluitend te verhogen (bij voorbeeld tot 50-60°C) teneinde de reactie te voltooien.
Zie reactieschema B* van het formuleblad.
35 Ia reactieschema B' is M een metaalkation, bij voorkeur K+, Li+ *$· t . * · « of Na . De reactie-omstandigheden en de oplosmiddelen zijn als beschreven voor reactieschema A'. Alle tussenprodukten volgens formule 11 zijn 80 0 4 96 7 i -8-
J
nieuwe verbindingen.
Zie reactieschema C* van het formuleblad.
In reactieschema C' is R^ -NR^R^ of -ÏÏH(CH2)nI-Z’ (CH2)m,A’, en is X een bekende afsplitsbare groep. Geschikte afsplitsbare groepen 11 11 5 omvatten bij voorbeeld fluor, chloor, broom, jodium, -O^SR waarin. R (lager)alkyl [bij voorbeeld methaansulfonaat] , aryl of gesubstitueerd aryl [bij voorbeeld benzeensulfonaat, p-broombenzeensulfonaat of p-tolueen-sulfonaat], O^SF, acetoxy en 2dinitrof enoxy is. Gemakshalve en uit economische overwegingen wordt de voorkeur gegeven aan een verbinding 10 waarin X chloor is. De reactie-amstandigheden voor de bereiding van de verbindingen met formules 13, 1U en 15 zijn als beschreven voor reactie-schema A'.. De reactie van. de verbinding met formule 15 met A(CH2)mX kan worden uitgevoerd in elk inert organisch oplosmiddel, zoals een alkanol, acetonitril, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde of aceton. De reactie 15 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een alkanol, zoals methanol, ethanol of isopropanol. De reactietemperatuur is niet kritisch; de reactie kan worden uitgevoerd bij temperaturen van ongeveer 0 tot 200°C, Bij lage temperaturen verloopt de reactie langzaam, terwijl hoge temperaturen gewoonlijk tot minder zuivere produkten leiden ten gevolge van ontleding 20 en de vorming van nevenprodukten. In het algemeen wordt de voorkeur gegeven aan het uitvoeren van de reactie bij kamertemperatuur. De reactie van de verbinding volgens formule 15 met A(CH2)mX ter vorming van de verbinding volgens formule 1c wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base, waardoor de reactie wordt vergemakkelijkt aangezien 25 deze als zuuracceptor fungeert. Geschikte basen omvatten bij voorbeeld NaOH, KOH, LiOH, triëthylamine, dimethylaniline, natriumethoxyde.
Wanneer X hydroxyl is kan de reactie worden uitgevoerd in een geconcentreerd mineraal zuur, bij voorbeeld HC1 (zie voorbeeld XXV). Alle tussen-produkten volgens formules 13, 1¼ en 15 zijn nieuwe verbindingen.
30 In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de ver bindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteid door formule 1d van het formuleblad; waarin p 1 of 2 is; 2 3 R en R onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager )alkynyl, cyclo( lager) alkyl (lag er) alkyl, pyridyl( lager) alkyl, 35 A’-(CH_) tZ’ (CH_) fenyl(lager)alkyl of 3,^-methyleendioxybenzyl zijn; onder voorwaarde dat R en RJ niet beide A’-(CH_) ,Z* (CIL) zijn; d. m dn m en m' elk onafhankelijk nul of 1 zijn; 80 0 4 96 7
1 I
-9- n en n' elk onafhankelijk 2 of 3 zijn; Z en Z' elk onafhankelijk zwavel, zuurstof of methyleen zijn; A en A' elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl zijn; onder voorwaarde dat A en A' onafhankelijk één 5 of twee substituent en kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, een verbinding met de formule -li=C-(liHE^)0 of 5 6 ^ -CHJSR'n , en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl; 2 k elke R onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl is, of de beide k R -groepen tezamen ethyleen kunnen zijn; en 5 6 10 R^ en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of R^'en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, K-methylpiperazino of homopiperidino kunnen zijn; 15 of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, sol- vaat, of ïf-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door formule 1e van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; Z = zwavel of methyleen; 2 3 20 R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of wanneer 2 3 R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, fenyl(lager)- alkyl, cyclo(lager)alkyl(lager)alkyl, pyridylmethyl of een verbinding volgens formule 18 van het formuleblad kan zijn; 13 en R waterstof of methyl is; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaard-25 baar zout, hydraat, solvaat of H-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door formule 1f van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; Z * zwavel of methyleen; b k elke R onafhankelijk waterstof of methyl is, of de beide R groepen te- .. 2 3 30 zamen ethyleen kunnen zxjn; en R en R elk onafhankelijk waterstof of 2 3 (lager)alkyl zijn, of wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager )alkynyl, pyridylmethyl of een verbinding met formules 19 of 20 van het formuleblad kan zijn; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
35 In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door formule 1g van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; Z = zwavel of methyleen; enn l os 7 ) -10- t 2 3 R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn of wanneer 2 . 3 R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl of een verbin- 13 ding met formule 21 van het formuleblad kan zijn, en R waterstof of methyl is; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, 5 solvaat of N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door een formule 1h van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; Z = zwavel of methy- 2 3 leen; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wan- 2 3 10 neer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, fenyl- (lager)alkyl, pyridylmethyl, 3,H-methyleendioxybenzyl of een verbinding . 13 met formule 22 van het formuleblad is; en R waterstof of methyl is; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
15 In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door for- 2 3 mule 1i van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; en R en R elk onaf- 2 hankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of wanneer R waterstof is, 3 R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, of een verbinding met for-20 mule 23 van het formuleblad kan zijn; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door formule 1 j van het formuleblad, waarin p = 1 of 2, Z = zwavel of methyleen; 2 3 2
25 R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R
O
waterstof is, RJ tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, of een verbinding met formule 2k van het formuleblad kan zijn; en R^ en R^ elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
30 In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door for- 2 3 mule 1k van het formuleblad, waarin p = 1 of 2, R en R elk onafhanke- 2 3 lijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl of een verbinding met formule 25 35 van het formuleblad kan zijn, en R"* en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R? waterstof is, R tevens (lager)alkenyl of (lager)alkynyl kan zijn; of R? en R tezamen met het stikstofatoom 800 4 96 7 i ------ — -frl ;'-Τ···Μ IJ 1 ι'ιτ —tinr -.. ......·--“-'**-· — - -- ‘Γ-ll - - , ,r ,· «„.W—- - ƒ T.
-11- vaaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino of homo-piperidino kannen zijn, of een niet-giftig, farmaceutisch aanvaardbaar zouthydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
Bijzondere voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn: 5 a) 3-{ 2^(5-dimethylaminomethyl-2-f uryl)-methylthio] ethylamino}- ^-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, b) 3-{2-[(5-ddmethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] ethylamino}-*)—methy lamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, c) 3-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] ethylamino} 10 ethylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, d) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}-U-(n-propyl) amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, e) 3-allylamino-^-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, 15 f) 3-{2- [(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino} —1+- (2-propynyl) amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, g) 3-{ 2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio] ethylamino} -^-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, h) 3-{ 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-^-20 amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, i) 3- {2- [ (5-dimethylaminomethyl) -2-furyl) methylthio] ethylamino} -k-dimethylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, j) 3-{H-(5-dimethylamino-2-f uryl)butylamino}-H-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, 25 k) 3,^-Bis-{2-[(dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}” 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, 1) 3-{2-[(guanidinothiazool-4-yl)methylthio]ethylamino}-H-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, a) 3-{2-[(2-guanidinothiazool-U-yl)methylthio] ethylamino}-^+-(2-30 propynyl) amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, n) 3-{2- [ (2-guani dinot hi az ooi- ^-y 1) met hy It hi o] ethylamino} -i+-{ 2-[(5-methyl-1ÏÏ-imidazool-^-yl)methylthio] ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, o) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] ethylamino}-4-amino- 35 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, p) 3- {- [ (2-dimethylaminomethyl-k-thiazolyl) methylthio] ethylamino} -U-methylamino-1,2,5-thiadiazooi 1,1-dioxyde,
X
-12-
J
q.) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl) methylthio] ethylamino} -^-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, r) 3-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-1-ethylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, 5 s) 3-{2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl )methylthio]ethylamino }-U- methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, t) 3-amino-^-{2- [(2-guanidinothiazol-^-yl)methylthio] ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, u) 3-benzylamino-U-{ 2- [ (5-dlmethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] -10 ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, v) 3-{2-[(3-{dimethylaminQiaethyl}fenyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, v) 3-amino-4-{ 2- [ (3-{dimethylaminomethyl}fenyl)methylthio] ethylamino}-1 ,2,5-thiadiazool 1-oxyde, 15 x) 3-{ 2- [ (5-dimethylaminomethy 1-2-thienyl) methylthio] ethylamino} - U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, y) 3-amino-U-{U-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)hutylamino} -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, z) 3-amino-U-{2-[(2-dimet hylaminomethyl-l-t hiazolyl)methyIthio]-20 ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, aa) S-hutylamino-l·-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, hh) 3-cyclopropylmethyl-4-{ 2- [ (5-dimethylaminomethy 1-2-f uryl) -methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, 25 cc) 3-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-^- [(2-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, dd) 3-amino-l-{2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-thienyl) methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, ee) U—{2— [ (5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}-30 3-(1-propylamino)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, tf) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-l-yl)methylthio]ethylamino}-k-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, gg) 3-amino-J+-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, 35 hh) 3- [3- (3-dimethylaminomethylfenoxy) pr opylamino] -1-methylamino- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde, ii) 3-henzylamino-ii-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio] - 8004967 -13- ethylamino} -1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, j j) b-{2- [(5-dimethylamincmethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}- 3- (3-pyridyl)methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, kk) 3-{2- [(2-{ 2,3-dimethylguanidino} thiazol-^-ylimethylthio] -5 et hylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, 11) 3-amino-U-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazol-l*-yl)methyl-thio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, mm) 3-amino-k- [3- (3-dimethylaminomethylf enoxy) pr opylamino] -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, 10 nn) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio]ethylamino }- k- [ (2-pyridyl) met hylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, oo) 3,Wbis-{2- [(2-guanidinothiazol-k-yl)methylthio] ethylamino} - 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, pp) 3-amino-^-{2-[(2-{2-methylguaoidino}thiazool-l+-yl)methylthio]-15 ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, q_q) 3-methylamino-fr- [3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino] - 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde, rr) 3-amino-U-[3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino] -1»2,5-thiadiazool 1-oxyde, 20 ss) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- ethylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, tt) 3-amino-U-[3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, uu) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio]ethylamino}-25 ^-[(U-pyridyl)methylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde.
In een ander aspect he:ëft de uitvinding hetrekking op nieuwe uit- 7 gangsmaterialen volgens formule 2a van het formuleblad, waarin elke R een afsplitsbare groep is, gekozen uit halogeen, (lager)alkoxy, (lager)-alkylthio en fenoxy of fenylthio die naar keuze een of twee substituen-30 ten bevat, gekozen uit halogeen, (lager)alkyl, (lager)alkoxy en nitro.
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met formule 2a is γ elke R (lager)alkoxy, fenoxy of gesubstitueerd fenoxy; in het bijzonder 7 is elke R methoxy.
In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op nieuwe tus-35 senprodukten volgens formule 16 van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; 7 R een afsplitsbare groep is gekozen uit halogeen, (lager)alkoxy, (lager)-alkylthio, fenoxy, fenylthio, gesubstitueerde fenoxy en gesubstitueerde 0 Λ n a o a 7
J
-11*- ( fenylthio, waarin de fenylring een of twee substituent en kan bevatten, 12 gekozen uit halogeen, (lager)alkyl, (lager)alkoxy en nitro; en R * A(CH.) Z(CïïJ RH-, R2R3N- of HS (CHj SH-; waarin R2 en R3 elk onafhan-2 m 2 n * 2 n kelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl cyclo-5 (lager)alkyl, cyclo(lager) alkyl(lager)alkyl, hydroxy(lager)alkyl, (lager)alkoxy(lager)alkyl, (lager)alkylthio, (lager)alkyl, amino(lager)-alkyl, (lager)amino, (lager)alkyl, di(lager)alkylamino, (lager)alkyl, pyrrolidino (lager) alkyl, piperidino (lager) alkyl, morfolino (lager) alkyl, piper azino( lager) alkyl, pyridyl( lager) alkyl, amino (lager) alkylamino, 10 di(lager)alkylamino, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorethyl, hydr oxy( lager)-alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lager)alkyl, amidino, (lager)-alkylamidino, Α'-ίΟΗ^^,Ζ’(CH2)n,-, fenyl, fenyl(lager)alkyl, gesubstitueerde fenyl of gesubstitueerde fenyl (lager)alkyl is, waarin de fenyl-ring een of twee substituenten kan bevatten, gekozen uit (lager)alkyl, 15 hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen, of een substituent gekozen uit methy- leendioxy, trifluormethyl en di(lager)alkylamino; 2 3 onder voorwaarde dat R en R niet beide cyclo(lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerde fenyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkylamidino of Α’(0Η9) tZ’(CH0) ,-2 o & m c π 20 zijn; of R en B5 tezamen -<JH0CELX(CH-) - kunnen zijn; d d d r r een geheel getal is van 1-3; k X methyleen, zwavel, zuurstof of N-R is, 7 .23 onder voorwaarde dat wanneer p = 2, R methoxy xs, R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden geen morfolino mogen zijn, 25 en dat wanneer r = 1 X methyleen is; R^ waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager)alkanoyl of benzoyl is; m en m' elk onafhankelijk een geheel getal van 0-2 zijn; n enn' elk onafhankelijk een geheel getal van 2-k zijn; 30 Z en Z’ elk onafhankelijk zwavel, zuurstof of methyleen zijn; A en A’ elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, triazolyl, isothia- zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thionyl of pyridyl zijn; onder voorwaarde dat A en A' onafhankelijk een of twee substituenten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt 35 gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lagere)alkoxy, of een verbinding met de formules -(CH„) N*C-(MHR )A en -(CEL) NR'R en de tweede substituent wordt gekozen d q. 2 2 q.
800 4 96 7 -15- .
uit (lager)alkyl» hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager)alkoxy; q. een geheel getal is van 0-6;
U
elke R onafhankelijk de voctrnoemde betekenissen heeft, h 5 6 5 of de beide R -groepen tezamen methyleen kunnen zijn; en R en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, 5 & cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn, onder voorwaarde dat R? en R niet beide 5 & cyclo(lager)alkyl of fenyl mogen zijn; of Br en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden pyrrolidino, morfolino, piperidino, 10 methylpiperidino, R-methylpiperazino of homopiperidino kunnen zijn; of een zout, hydraat, solvaat of DT-oxyde daarvan.
In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van verbindingen met formule 16 is R12 A(CHg (CHg)^HH-, waarin A fenyl, imidazolyl, thia- zolyl, furyl, thienyl, of pyridyl is, elk waarvan een of twee substituen-15 ten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, een verbinding met de formule -ÏÏ=C(UHR )^ en -CïïglTCrR , en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl; Z zwavel, zuur-
U
stof of methyleen is; m nul of 1 is; en n 2 of 3 is; elke R onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl is, of beide R^ groepen tezamen genomen 20 ethyleen kunnen zijn; Br en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)al- 5 6 kyl zijn, of R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, ii-methyl- piperazino, of homopiperizino kunnen zijn; en R (lager)alkoxy is;
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 2 3 2 3 25 dingen volgens formule 16, is R R R N-, waarin R en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(la- ger)alkyl(lager)alkyl, pyridyl(lager)alkyl, R'-(CH ) r Z' (CIL) f-, fenyl- u IU & 21 2
(lager)alkyl of 3,^-methyleendioxybenzyl zijn; onder voorwaarde dat R
O
en R niet beide A'-iCH^^Z’ (CH^)nf — mogen zijn; m’ nul of 1; n’ twee 30 of drie; Z’ zwavel, zuurstof of methyleen; A’ fenyl, imidazolyl, thia-zolyl, furyl, thiënyl of pyridyl is, elk waarvan een of twee substituen-ten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, een verbinding met de formules -H=C-(NHR )_ en -CH-RR^R ; k . , ^ . 2 . 2k elke R onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl is, of de beide R -groe- 35 pen tezamen ethyleen kunnen zijn; R7 en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of Br en R , tezamen met het stikstofatoom waaraan.
zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, •7
J
-16- H-methylpiperazino of homopiperidino kunnen zijn; en R (lager)alkoxy is.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met
12 T
formule 16 is R waarin n een geheel getal van 2-h en R
(lager)alkoxy is.
5 In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen 12 met formule 16 is R een verbinding volgens formule 26 van het formule- . 13 7
blad, waarin Z zwavel of methyleen en R waterstof of methyl; en R
(lager)alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 10 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 27 van het . . h ..
formuleblad, waarin Z zwavel of methyleen is; elke R onafhankelijk waterig stof of methyl is, of beide R groepen tezamen ethyleen kunnen zijn; en 7 R (lagerJalkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 15 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 28 van het formuleblad, waarin R13 waterstof of methyl; Z zwavel of methyleen en 7 R (lager)alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 29 van het 13 20 formuleblad, waarin R waterstof of methyl; Z zwavel of methyleen; en 7 R (lager)alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 30 van het formuleblad, waarin R? en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl 7 25 zijn; Z zwavel of methyleen, en R (lager)alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 31 van het 5 6 formuleblad, waarin R? en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl 5 6 zijn, of wanneer R^ waterstof is, R tevens (lager)alkenyl of (lager)- 30 alkynyl kan zijn; of R^ en R^, tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino of homopiperidino γ kunnen zijn; en R (lager)alkoxy is.
In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op nieuwe tus- senprodukten volgens formule 17 van het formuleblad, waarin p 1 of 2 is; 35 h een geheel getal van 2-h is; 2 3 R en R elk onafhankelijk waterstof (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl, cyclo(lager)alkyl(lager)alkyl, Ö 0 0 4 9 6 7
V
-1T- hydroxy(lager)alkyl, (lager)alkoxy(lag er)alkyl, (lager)alkylthio(lager) alkyl, amino(lager)alkyl, (lager)alkylamino(lager)alkyl, di(lager)alkyl-amino{lager)alkyl, pyrrolidino(lager)alkyl, piperidino(lager)alkyl, marfolino(lager)alkyl, piperazino(lager)alkyl, pyridyl(lager)alkyl, 5 amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2-trifluorethyl, 2-fluor-ethyl, hydroxy(lager)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lager) alkyl, amidino, (lag er) alkylamidino, (CHg)^,-, fenyl, fenyl- (lager)alkyl, gesubstitueerde fenyl of gesubstitueerde fenyl(lager)alkyl zijn, waarin de fenylring een of twee substituenten kan bevatten onaf-10 hankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxyhalogeen, of een substituent gekozen uit methyleendioxy, trifluormethyl en di(lager) alkylamino; onder voorwaarde dat R en R niet beide cyclo(lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerde fenyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkyl-amino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkylamidino of 15 A'-iCHgJ^Z’(CHg)^,- 'zijn; of R en R tezamen, -GHgCEgXiCH,,^- kunnen zijn; r een geheel getal is van 1-3; k .
X methyleen, zwavel, zuurstof of R-R is, onder voorwaarde dat wanneer r = 1, X methyleen is; 20 waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager) alkanoyl of benzoyl is; m' een geheel getal is van 0-2, n' een geheel, getal is van 2-4; Z' zwavel, zuurstof of methyleen is; 25 A' fenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazólyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl is; onder voorwaarde dat A’ een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lager)alkoxy, 30 een verbinding met de formules -(CH ) Ii=C- (KEET) 0 en — (CH_} NR^R , en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager)alkoxy; q, een geheel getal is van 0-6; 4 .. .
elke R onafhankelijk de voornoemde betekenissen heeft, of de bei- 4 35 de R -groepen tezamen genomen ethyleen kunnen zijn; R? en R onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn; onder voorwaarde dat
' J
t -18- 5 6 5 6 en R nieds beide cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn; of R? en R , tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino of homopiperidino zijn; of een zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
5 In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met 2 3..
fomule 17, worden R en R elk onafhankelijk gekozen uit waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cy clo(lager)alkyl(lag er) alkyl, fenyl (lager) alkyl, pyridyl( lager) alkyl, 3, U-methyleendioxybenzyl 2 3 of A*(CHn) .Z1 (CH0) .-, onder voorwaarde dat R en R niet beide 2 m’ 2 n 10 A’-iCHg^Z’(CiHg)^,- zijn; m' een geheel getal is van 0-2; n en nr elk onafhankelijk een geheel getzl zijn van 2-h; Z' zwavel, zuurstof of methyleen is; A’ fenyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl is; elk waarvan een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (-lager)alkyl, een verbinding volgens de 5 é 15 formule -N=C(M_)0 en -CHJSIrR en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl; en R^ en R° elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met 2 3 formule 17 is n 2; warden R en R elk onafhankelijk gekozen uit water- 20 stof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl en fenyl(lager)alkyl, 2 3 of, wanneer R waterstof is, kan R een verbinding zijn volgens de for- 13 mules 32-37 van het formuleblad, waarin Z zwavel of methyleen en R waterstof of methyl is.
In deze beschrijving betekent de uitdrukking niet-giftig farmaceu-25 tisch aanvaardbaar zout het zout van een verbinding volgens formule 1 met een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar, organisch of anorganisch zuur. Dergelijke zuren zijn bekend en omvatten chloarwater stof zuur, broom-waterstofzuur, zwavelzuur, sulfaminezuur, fosfarzuur, salpeterzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, benzoëzuur, methaan-30 sulfonzuur, ethaandisulfonzuur, benzeensulfonzuur, azijnzuur, propion-zuur, wijnsteenzuur, citroenzuur en kamfersulfonzuur. De zouten worden bereid volgens in de techniekwekende methoden. Sonmige van de beschreven verbindingen volgens formule 1 en tussenprodukt kunnen di-zouten en tri-zouten vormen. Tevens wordt opgemerkt dat zouten van de tussenprodukten 35 niet beperkt zijn tot zouten met niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zuren, indien dergelijke tussenprodukten niet als zodanig als geneesmiddelen worden toegepast.
800 4 96 7 -19- .
Gebleken is dat vele van de verbindingen met formule 1 hardnekkig oplosmiddelen waaruit zij gekristalliseerd zijn vasthouden. In sommige gevallen blijkt dat de produkten vare solvaten zijn, terwijl in andere gevallen de produkten het oplosmiddel slechts tijdelijk vasthouden of 5 een mengsel van solvaat plus enig oplosmiddel zijn. Hoewel het oplosmiddel door droging bij verhoogde temperatuur kan worden verwijderd werd hierdoor dikwijls een uitstekend kristallijn produkt in een gomachtige vaste stof veranderd. Aangezien de opgeloste produkten gewoonlijk een zeer scherp smeltpunt hadden was het gebruikelijk de produkten bij kaaer-10 temperatuur te drogen. Indien oplosmiddel zelfs na langdurig drogen werd vastgehouden, werd deze hoeveelheid oplosmiddel bepaald, bij voorbeeld door HMR. De hierna volgende voorbeelden geven de hoeveelheid oplosmiddel (waar nodig) en de analyses en smeltpunten zijn die van het opgeloste produkt, tenzij anders aangegeven.
15 Voor therapeutische doeleinden zullen de farmacologisch actieve verbindingen volgens de uitvinding normaal worden toegediend als farmaceutisch preparaat dat als belangrijkste actieve ingrediënt ten minste een dergelijke verbinding in basische vorm of in de vorm van een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
20 De farmaceutische preparaten kunnen oraal, parenteraal of als zetpillen worden toegediend. Hierbij kan een reeks van farmaceutische vormen worden toegepast. Indien bij voorbeeld een vaste drager wordt gebruikt kan het preparaat de vorm hebben van een tablet, in een harde gelatinecapsule worden geplaatst in de vorm van poeders of pillen, of in 25 de vorm van een troche of zuigtablet zijn. Indien een vloeibare drager wordt toegepast kan het preparaat de vorm hebben van een siroop, emulsie, zachte gelatinecapsule, steriele oplossing voor injekties, of een al dan niet waterige vloeibare suspensie. De farmaceutische preparaten worden volgens gebruikelijke technieken bereid.
30 Elke doseringseenheid zal bij voorkeur het actieve ingrediënt bevatten in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-150, bij voorkeur ongeveer 2-50 mg. Het actieve ingrediënt zal bij voorkeur gedurende 2 tot vier maal per dag in gelijke doses worden toegediend. Het dagelijkse doserings-schema is bij voorbeeld 1-600, bij voorkeur ongeveer 4-200 mg.
35 Gebleken is dat histamine H^-receptor antagonisten doeltreffende inhibitoren van maagzuur afscheiding bij mensen en dieren zijn, 800 4 96 7 > I.
-20-
Brimbleccm.be et al., J. Int. Med. Res., 3., 86 (1975)· Bij klinische evaluering van de histamine H^-receptor antagonist cimetidine is gebleken dat dit een doeltreffend therapeutisch middel is voor de behandeling van ziekten veroorzaakt door overmatige maagzuurafscheiding, Gray et al., 5 Lancet, 1, 8001 (1977). Een van de standaard diermodellen voor het bepalen van de anti-maagzuurafscheidingsactiviteit van histamine Hg-anta-gonisten is de rat waarvan de maagportier is af gebonden. In tabel A
wordt de maagzuurremmingsfactor ED_. (in /umol/kg) aangegeven voor rat- pU / ten waarvan de maagportier is afgebonden voor een groot aantal verbindin-10 gen van de uitvinding.
Het bepalen van de anti-maagzuurafscheidingsactiviteit bi.i ratten waarvan gedurende 2 uur de maagportier is afgebonden (SHAY)
De procedure van het afbinden van de maagportier bij ratten werd 15 ontwikkeld door Shay et al., Gastroenterology, 5* 53, (19^5) voor de bestudering van het perforeren van maagzweren; toen deze methode meer • bekend werd, werd zij echter ook toegepast voor het bestuderen van de afscheiding van maagzuur bij ratten Shay et al., Gastroenterology, 26, 906 (195*0 ,· Brodie, D, A. Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Een modificatie 20 van deze procedure wordt toegepast voor het evalueren van verbindingen met- anti-maagzuurafscheidings-^activiteit.
Als proefdieren werden Long Evans mannetjes ratten met een gewicht van 28Ο-3ΟΟ g gebruikt. De dieren werden in afzonderlijke kooien geplaatst en gedurende 2k uur zonder voedsel gelaten, waarbij zij vrije 25 beschikking over water hadden. Onder verdoving met ether werd de maag bereikt door middel van een centrale insnijding, en rond de maagportier een band van katoendraad geplaatst. Na het sluiten van de wond werd de toediening van ether gestaakt en de proefverbinding of blanco drager of intraperitoneaal of subcutaan toegediend in een hoeveelheid van 1 ml/kg, 30 Alle verbindingen werden verdund met een equivalent HC1 en met water op het juiste volume gebracht. De dieren werden in hun kooien teruggeplaatst waaruit de flesjes water waren verwijderd en twee uur later met behulp van ether geofferd. De maag werd verwijderd en de hoeveelheid maagzuur die zich gedurende 2 uur had verzameld afgevoerd naar een proefbuis die 35 van een graadverdeling was voorzien ter bepaling van de hoeveelheid.
De titreerbare zuurgraad werd gemeten door een 1 ml monster met 0,02 NaOH tot pH T,0 te titreren onder toepassing van een Autoburet en elektro- 800 4 96 7 i -21- metrische pH-meter (Radiometer). De titreerbare zuuropbrengst wordt berekend in micro-equivalent en door het volume in ml te vermenigvuldigen met de zuurconcentratie in milli-equivalenten per liter. Het percentage remming van de zuurvorming wordt als volgt berekend:
Zuurvorming Zuurvorming % remming (blanco) " (geneesmiddel) 5 zuurvorming = - x 100
Zuurvorming (blanco)
Ten minste 5 ratten werden bij elk doseringsnivean toegepast, en een minimum van drie doseringsniveanr s werd aangehouden voor het bepalen van een dosis responsiekromme. Deze proef werd aanvankelijk uitgevoerd onder toepassing van een intraperitoneale injektie van de proefverbin-10 ding of de blanco drager. Hierna bleek echter dat de proef enigszins gevoeliger was bij toepassing van subcutane injekties, zodat alle volgende proeven via de subcutane route werden uitgevoerd. De toedienings-route van elke verbinding wordt vermeld in tabel A.
8004967 t -22-
L
TABEL A
Effekt van verblijding en van de uitvinding on de hoeveelheid gevormd maag-zuurvorming bi.i ratten waarbij gedurende 2 uur de maagportier is afgebon-den
Voorbeelden van Toedienings- ED__ 5 verbindingen route umol/kg 1 i.p. 12,5 (^90-33,0) 2 s.c. 10 3 i.p. 0,½ (0,26-0,7¼) 7 i.p. 31,1 (11,1-82,8) 10 11 B i.p. 0,69 (0,31-1,33) 11 C s.c. 0,20 (0,03-2,9) 12 i.p. 0,28 (0,11-0,69) 13 s.c. 0,½ (0,02-3,1) 1U s.c. 10 15 17 s.c. 33 (8,7-1 In) 18 s.c. 0,38 (0,01-5,33) 19 s.c. 0,31* (0,15-0,81) 20 A s.c. 1,15 (0,32-3,7) 21 s.c. 0,30 (0,09-1,0) 20 28 s.c. 1,39 (0,39-¼.90 31 i.p. 0,M (0,19-0,81) 32 i.p. 0,08 (0,03-0,15) 33 s.c. 0,57 (0,16-1,8*0 35 s.c. 0,08 (0,02-0,22) 25 36 s.c. 1,59 (0,1+8-6,½) 52 s.c. 350 65 s.c. 0,07 (0,02-0,32) 85 s.c. 0,1¼ (0,05-0,*H) 86 s.c. 0,0¼ (0,015-0,12) 30 87 s.c. 0,02 (0,006-0,0¼) 88 s.c. 0,08 (0,0*1—0,22) 89 s.c. 0,25 (0,07-0,8¼) 90 s.c. 0,86 (0,21+-2,69) 93 s.c. 0,1¼ (0,07-0,32) 35 98 s.c. 0,52 (0,08-2,33) 8004967
X
-23- TABEL A (vervolg)
Voorbeelden van Toedienings- ED
verbindingen route nmol/kg 5 10¾ s.c. 0,61 (0,15-1,88) 105 s.c. 1,65 (0,^5-^,^5) 110 s.c. 0,05 (0,03-0,1¾) 113 s.c. 0,07 (0,03-0,1¾) 117 s.c. 0,5 10 122 s.c. 10,0 132 s.c. 0,0¾ 133 s.c. 0,0¾ is De getallen tussen haakjes zijn de 95% betrouwbaarheidsgrenzen.
15 Sommige van de verbindingen van de uitvinding werden tevens onder zocht, en vertonen activiteit, in de geïsoleerde cavia rechteratriumproef, de maag fistel hondenproef (intraveneus) en de "ïïeidenhain Pouch” honden-proef (oraal). De eerste twee proeven werden uitgevoerd volgens procedures beschreven in het Amerikaanse octrooischrift k.112.23¾. De Heidénhain 20 proef was volgens de algemene procedure van Grossman en Konturel, Gastroenterology, 66, 517 (197¾)·
Gelite is een geregistreerd handelsmerk van de Johns-Manville Products Corporation voor diataaeeenaarde. Skellysolve B is een geregistreerd handelsmerk van de Skelly Oil Company voor een petrolenmether met 25 een kookpunt van 60-68°C, die in hoofdzaak uit n-hexaan bestaat.
De uitdrukking "flash chromatography” toegepast in sommige van de voorbeelden heeft betrekking op een relatief nieuwe chromatografische techniek beschreven door W.C. Still et al., in <J. Qrg. Chem., ¾3» 2923-2925 (1978). Hierbij worden meer fijnverdeelde chromatografische 30 media 'en drukken enigszins boven atmosferische druk toegepast teneinde een snellere chromatografische scheiding te bereiken.
In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen in °C, 8004967 Ί -24-
Voorbeeld I
3-(2" [(5-methyl"IH-imidazol-^-yl)methylthio]ethylamino]·-4-(2-pro-pynyl)-amino-1,2,5-thiadiazool 1,l-dioxyde A. 3-(2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-5 methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een goed geroerde suspensie van 3,4-*3.imethoxy-1,2,5-thiadiazool 1rjil-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in J. Qrg. Chem., 40, 2743 (1975)] in 200 ml methanol werd bij omgevingstemperatuur een oplossing van 2- [(5-*nethyl-1H-imidazool-U-yl)methyΙ-ΙΟ thio] ethylamine (uit het dihydrochloride, 2,73 g; 11,2 mmol) [bereid volgens het Belgische octrooischrift 779*775) in 25 ml methanol toegevoegd. Na gedurende 30 min roeren werd een methanolische oplossing van de titel-verbinding gevormd. TLC (silica/ΟΗ^ΟΗ^ιΟΗ^ΟΗ (90:10)] gaf Rf = 0,½.
B. 3-{2- [(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio] -ethylamino )-½ 15 (2-propynyl) amino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Aan de methanolische oplossing van het produkt van trap A werd 7 ml 2-propynylamine toegevoegd. Na. roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 20 min weid het reactimengsel onder verlaagde druk ingedampt en de residu olie op silicagel aangebracht en gechromatografeerd door mid-20 del van een gradiëntelutie onder toepassing van methyleenchloride-metha-nol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 2,74 g van de titelverbinding als een olie.
Een verdere zuivering werd bereikt door het bovengenoemde materiaal te combineren met dat verkregen in een identieke tweede en het 25 mengsel op silicagel aan te brengen en te chrcmatograferen door middel van een gradiëntelutie onder toepassing van methyleenchloride-methanol.
De geschikte frakties werden gecombineerd met methanol en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men de titelverbinding verkreeg (2,93 g) als een kruimelig vaste stof, smeltpunt 82-103°, het NMR spectrum (100 MHz) 30 in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van 1/3 mol methanol. Analyse berekend voor C^H^gNgOgSg.I/SCH^OH: C 42,19; H 4,97; N 23,95; S 18,27.
Gevonden : C 42,05; H 5,05; H 24,01; S 18,45.
800 4 96 7 S- -25-
Voorbeeld. II
3-(2-1( 5-methyl- IH-imidazol-^-yl )methylthio] ethylamino }-l-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een goed geroerde suspensie van 3,ii-dimethoxy-1,2,5-thiadia- , 5 zool 1,1-dioxyde (2,5 g; 14,0 mmol) in 250 ml droge methanol die in een 0 ijswaterbad op 2 was gekoeld, werd druppelsgewijze gedurende een periode van 25 min een oplossing van 2- [(5-methyl-1H-imidazool-ii-yl)m.ethylthio] -ethylamine (uit een dihydrochloride, 3,^2 g, 1U,0 mmol) in 25 ml methanol toegevoegd. Na gedurende 20 min roeren bij 2° werd in de oplossing ge-10 durende 6 min anhydrisch methylamine geborreld en het roeren gedurende 30 min bij omgevingstemperatuur voortgezet. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel aangebracht en gechromatografeerd door een gradiëntelutie onder toepassing van methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en 15 men verkreeg 3,2 g van de titelverbinding.
Na verdere zuivering van het produkt door middel van kolomchroma-tografie verkreeg men een analytisch monster van de titelverbinding als een amorfe vaste stof, smeltpunt .98-110°. Het NMR spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties : 1Λ& (s, 1H); 20 3,70 (s. 2H.)i 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H)j 2,72 (t, 2H); 2,15 (s, 3H).
Analyse Berekend voor °-]o^16^6°2S2: C 37s96; 3 5»09; N 26,56; S 20,27.
Gevonden (gecorr. voor 1,60# H^Q) : C 37,79; H 5S16; N 26,52; S 20,2k.
Voorbeeld III
3-(2-Γ(2-guanidinothiazol-k-yl)methvlthio1ethylamino}-U-{ 2-Γ(5-methvl-25 1H-imidazol-U-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een geroerde oplossing van -10° van 3-{2-[(5-methyl-1H-imida-zool-4-yl)methylthio]ethylamino}-^-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde [bereid uit het dihydrochloride van 2-{ (5-methyl-1H-imidazool—!+-yl)methyl“ thio}ethylamine (2,73 g; 11,2 mmol) volgens de procedure van trap A van 30 voorbeeld I] werd snel een oplossing van 2-[(2-guanidino-thiazool-k-yl)-methylthio]ethylamino (uit het dihydrochloride, 3,^1 g; 11,1 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Zuid-Afrikaanse octrooi-schrift 78/2129] in 35 ml methanol toegevoegd. Na gedurende 30 min roeren bij -10°C liet men de oplossing tot omgevingstemperatuur opwarmen.
35 Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd met 1 liter methyleenchloride-methanol (h:1). De geschikte frakties weiden gecombineerd en • ƒ -26- t ingedampt en liet residu (5*82 g) werd op 80 g aluminiumoxyde geplaatst en gechromatografeerd onder door middel van een gradiëntelutie met ethylacetaat-methanol. De geschikte frakties waren gecombineerd, door celite gefiltreerd en onder hoog vacuum ingedampt, waarbij de titelver-5 binding (2,5 g) werd verkregen als een amorfe vaste stof die ongeveer 2/3 mol ethylacetaat bevatte, zoals vastgesteld volgens het HMR spectrum (1-0 MHz) in dg dimethylsulf oxyde.
Analyse Berekend voor Ci0°2^; C 38,96; H 5,1^; N 2^,3^; S 22,29.
10 Gevonden: C 39»08; H H,96; N 2U,^8; S 22,26.
Voorbeeld IV
3-12- [ (5-methyl- IH-imidazol-U-yl )methvlthio] ethylamino} -^-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde 15 A. 3, k-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1 -oxyde
Een oplossing van 3,k-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool. (35,2 g; 2k,“\ mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in J. Qrg.Chem., Uo, 27^9 (1975)] in 100 ml chloroform werd gedurende een periode van 3 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van m-chloorperbenzoëzuur (50,7 g; 25,0 mmol;, 20 85$ analyse) in 900 ml chloroform bij 20°, onder toepassing van een koel- bad teneinde te voorkomen dat de exotherme reactie boven 132° zou stijgen. Ha gedurende 3 uur roeren bij omgevingstemperatuur werd overmaat perzuur cmgezet met een verdere 2,0 g 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool en het mengsel gedurende een uur geroerd.
25 De organische oplossing werd geëxtraheerd met twee-300 ml delen van een 1$'s oplossing van NaHCO^, gewassen met 250 ml water, gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij U7,0 g produkt werd verkregen. Rekristallisatie uit isopropyl alcohol gaf de titelverbinding (3^,0 g).
Een verdere rekristallisatie uit isopropylalcohol gaf een analytisch 30 monster, smeltpunt 135-137°·
Analyse Berekend voor C^HgN^S: C 29,63; H 3,72; N 17,27; S 19,π.
Gevonden: C 29,53; H 3,75; N 17,26; S 19,83.
B. 3-( 2-[(5-methyl-1H-imidazol-Wyl)methylthio]ethylamino)-U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde 35 Een oplossing van Sj^-dimethoxy-l ,2,5-thiadiazool-1-oxyde verkre gen van trap A weid omgezet met een equimolaire hoeveelheid 2-[(5-methyl-1 H-imidazool-1+-yl)methylthio]ethylamine en het verkregen 3-{2-[(5-methyl- 8004967 -27- 1H-imidazool-^-yl )methylthio]ethylamino}-^-methoxy-1, 2,5-thiadiazool-1-oxyde behandeld met overmaat methylamine, waarbij de titelverbindiag werd gevormd.
Voorbeeld Y
5 3-hydroxy-W 2- Γ i 5-methyl- 1H-imidazol-4-yl )methylthio] ethylamino)-1,2,5- thiadiazool 1,1-dioxyde
Wanneer een methanolische oplossing van 3-{2-[(5-methyl-1H-imida-z ool-4-yl )methylthio] methylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazool-1,1-dioxyde [bereid volgens de procedure van trap A van voorbeeld I] wordt 10 behandeld met een oplossing van natriumhydroxyde in methanol volgens de algemene procedure van. voorbeeld XII, trap B, wordt de titelverbinding verkregen, smeltpunt 263-265°C (ontleding).
Analyse Berekend voor SgO^: C 35,64; H 4,32; N 23,09; S 21,13.
Gevonden: C 35,56; H 4,38; N 23,01; S 21,13.
15 3-{2-[(5-dimethylamincmethyl-2-furvl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-
amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde en 3,4-bis-{2-[(5-dimethylamino-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1.1-dioxyde Voorbeeld VI
A. 3—{ 2·— Γ (5-dimethylaminoëthyl-2-furyl )methylthio1 ethylamino} -4-20 methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamine (2,41 g; 11,2 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 857.388] in 20 ml droge methanol werd in een keer aan een goed geroerde, koude (8°) suspensie van 3,4-dimetho-25 xy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol toegevoegd. Na gedurende 5 min roeren bij 8-10° werd een methanolische oplossing van de t it elverbinding verkregen.
B. 3-( 2- C (5-dimethylaminoëthyl-2-furyl)methylthio] ethylamino} -4-methylamino-1,2.5-thiadiazool 1,1-dioxyde 30 Droog methylamine werd in de gekoelde (1°) methanolische oplos sing van het produkt van trap A geborreld gedurende een periode van 6 min. Het roeren werd gedurende 10 min voortgezet en het mengsel onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd op 45° silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door middel van een gradiëntelutie met methyleenchlo-35 ride-methanol. De geschikte frakties, onder toepassing van methyleenchlo-ride-methanol (95:5) werden in methanol gecombineerd, door Celite gefiltreerd, en vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij het produkt werd verkregen. Rekristallisatie uit ethanol leverde de titel- > -28- verb inding (1,76 g), smeltpunt 82-90°; het NMR spectrum (200 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van 2/3 mol methanol.
Analyse Berekend voor C^Hg-jN^O^Sg^/SCH^OH: C 1*3,10; H 6,26; N 18,38; s 16,83.
5 Gevonden (gecorr. voor 1,72# HgO) : C 1*3,30; H 6,12; N 18,57; s 16,96.
C. 3. l*-his-( 2- Γ (5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio] ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De tragere elutiecamponent door toepassing van methyleenchloride-10 methanol (9:1) van de chramatografie in trap B werd op 1*5 g aluminium-oxyde geplaatst en gechrcmatografeerd door gradiëntelutie met ethylace-taat-methanol. De geschikte flraktie werd ingedampt en het residu aangewreven met etheracetonitrik, waarbij een kleurloze vaste stof werd verkregen, die door filtratie werd verzameld en de titelverbinding (1*28 mg) 15 leverde als monohydraat, smeltpunt 92,5-96°.
Analyse Berekend voor C^H^NgS^.ïïgO: C 1*7,12; Ξ 6,1*7; N 11*,99; S 17,15.
Gevonden: C 1+7,28; ïï 6,1*8; N 15,09; S 17,39. Berekend voor H^O = 3,32#;
Gevonden H^O = 3,32#.
20 Voorbeeld VII
3-( 2- [(5-dimethylaminamethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}-l*-ethyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1„1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminamethyl-2-furyl)methylthio]-methylamine (2,1*1 g; 11,2 mmol) in 20 ml droge methanol werd in een keer 25 aan een goed geroerde koude (1°) suspensie van 3,l*-dimethoxy-1,2,5-thia-diazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol toegevoegd.
Ha gedurende 15 min roeren bij 1-5° werd ethylamine (l+,0 ml) toegevoegd en het roeren gedurende 20 min bij ongeveer 5° voortgezet. Het reactie-mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 1*6 g silica-30 gel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met methyleen-chloride-m ethanol. 'De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en het gelatine-achtige residu met ether aangewreven en gefiltreerd, waarbij het produkt werd verkregen in de vorm van een kleurloze vaste stof (2,81 g). Na twee rekristallisaties uit methanol en droging over 35 P2^5 omgevingstemperatuur verkreeg men de t it elverbinding, smeltpunt 155-160°C, met variabele sintering bij 95-96°; het HMR spectrum .
(100 MHz) in dg dimethylstofoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 8004967 -29- 0,8 mol methanol.
Analyse Berekend voor ^ ® ^ 17,55; S 16,07.
Gevonden: C Ml·,35; H 6,58; N 17,Ml·; 5 S 16,18.
Voorbeeld VIII
3- ( 2- Γ (5-dlmethylamincmethyl-2-furyl )methylt hio] ethylamino } -M- (2-pr opynyl) -amino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Een oplossing van 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] -10 ethylamino (2,M g, 11,2 mmol) in 20 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 25 min toegevoegd aan een goed geroerde koude (1°) suspensie van 3,^-dimethyl-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol. Na. gedurende 5 min roeren bij 1-2° roeren werd een oplossing van 2-propynylamine (U,0 ml) in 10 ml dro-15 ge methanol in een keer toegevoegd, en het roeren gedurende een uur bij omgevingstemperatuur voo'rtgezet. Het reaction engs el werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst en gechrcmato-grafeerd door middel van een gradiënt elutie met methyleenchloride-metha-nol. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en uit metha-20 nol gekristalliseerd en men verkreeg Η,Ο g produkt. Na rekristallisatie uit methanol en vervolgens isopropylaleohol verkreeg men de titelverbin-ding (2,90 g), smeltpunt 92-100°; het NMR spectrum (1Q0 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde dat het produkt in oplossing was met 1 mol methanol.
25 Analyse Berekend voor C^^Hg^N^O^Sg.CH^OH: C k6,25; H 6,06; N 16,85; S 15,M3.
Gevonden: C U6,36; H 6,22; N 16,95; S 15,73.
Voorbeeld IX
30 3-methylamino-W 2- f( 54 lN-methyl-N- (2-nropynyl) aminol methyl} -2-furyl) -methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 5-{[N-methyl-N-(2-propynyl) aminolmethyl}-2-fur anmethanol Aan furfurylalcohol (2,^9 g; 25,^ mmol), die in een ijswaterbad tot 5° was gekoeld, werd N-aethylpropargylamine hydrochloride, (b,0 g; 35 37,9 mmol) en formaline (3,13 ml; Ml ,7 mmol) toegevoegd, en het mengsel geroerd, waarbij men het op omgevingstemperatuur liet komen. Na een uur roeren liet men de oplossing gedurende U 1/2 dag bij amgevings- 800 4 96 7 -30- t temperatuur staan. Het reactiemengsel werd in ijswater geschonken, sterk basisch gemaakt met ^0#’s waterig HaOH en met 5 delen methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men het produkt ver-5 kreeg als een olie (kwantitatieve opbrengst)- Vacuumdestillatie gaf de titelverbinding, kookpunt 102-106°C/0,3 mm Hg.
Analyse Berekend voor Ο^Η^ΗΟ^: C 67,02; H 7,31; N 7»82
Gevonden: C 66,80; H 7»^; N 7,93 B. 2-[( 5-{ ΓΗ-methyl-N- (2-nro-pynyl) amino] methyl}-2-furyl )methyl-10 thio] ethylamine
Een oplossing van 5-{[N-methyl-N-(2-propynyl)amino]methyl}-2-furanmethanol (^0,0 g; 223 mmol) [bereid in trap A] in 100 ml ijskoud geconcentreerd HC1 werd toegevoegd aan een koude (5°) geroerde oplossing van cysteamine hydrochloride (27,9 g; 2k,6 mmol) in 125 ml geconcentreerd 15 chloorwat er stof zuur. Men liet de oplossing gedurende 2 1/2 dag bij 0°C en vervolgens gedurende 7 uur bij omgevingstemperatuur staan teneinde de reactie te voltooien. Het reactiemengsel werd in een ijswaterbad gekoeld, met 200 ml water verdund, sterk basisch gemaakt met 1*0#'s waterig NaOH, en vervolgens met 3 delen methyleenchloride geëxtraheerd.
20 De gecombineerde organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij het produkt werd verkregen als een dikke olie (^6,U g). Een snelle vacuumdestillatie van de olie leverde de titelverbinding, kookpunt 136-1Uo°/0,2 mm Hg.
Analyse Berekend voor C^H^gïïfgOS: C 60,VT; H 7,61; N 11,76; S 13,^6.
25 Gevonden: C 59,82; H 7,68; N 11,61; S 13,27- C. 3-methylamino-4-{ 2- Γ (5—(j [H-methyl-H- (2-pro-pynyl) aminol -methyl-2-furyl )methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een geroerde koude (3°) suspensie van 3,l*-dimethaxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml droge methanol 30 werd een oplossing van 2-[(5-{ [N-methyl-N-(2-propynyl)amino]methyl}-2-furyl)methylthio]ethylamine (2,68 g; 11,2 mmol) bereid in trap B toegevoegd. Ha gedurende 5 min roeren bij 3-7° werd gedurende 16 min in de oplossing methylamine geborreld. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het olie-achtige residu op 100 g silicagel geplaatst 35 en gechromatografeerd onder toepassing van een gradiëntelutie van acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en opnieuw gechromatografeerd over 100 g silicagel onder toepassing van een gradiënt 800 4 96 7 j i -31- van methyleenchlor ide-methanol. De geschikte frakties werden opgelost in methyleenchloride en met 1#'s waterig NaOH geëxtraheerd. De waterfase werd met 5%*s waterig HC1 op pH 9 gebracht en de afgescheiden olie met 3 delen methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde extrakten wer-5 den gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij het produkt als een schuim werd verkregen. Na rekristalli satie uit isopropyl-alcohol verkreeg men de tit elverbinding, smeltpunt 50-51°» heldere smeltpunt 5ΐμ-5β°; het MMR spectrum (100 MHz in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1/k mol isopropylalcohol.
10 .Analyse Berekend voor C^^H^^N^O^S^.I AC^HqO: C ^7,^7» Η 5,82; N 17*57; S 16,09.
Gevonden: C U7»51» H 6,21 j N 16,^0; S 15,97.
Voorbeeld X
15 3-{ 2-[( 5-dimethylamincmethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio] ethylamino) -4— methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde .. .
A. 5-dimethylaminomethyl-3Hmethyl-2-furanmethanol
Een mengsel dat 3-methy 1-2-furfurylalcohol (11,2 g; 0,1 mol) [bereid volgens de procedure beschreven in J. M. Chem. Soc., 72, 2195, 20 (1950)], dimethylaminehydrochloride (12,23 g; 0,15 mol) 'en 37$’s wate rig formaldehyde (12 ml, 0,15 mol) bevatte, werd gedurende 2 1/2 uur bij ongeveer 5° en vervolgens gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd gedurende 10 min boven een stoaabad verwarmd, met 12 mm water verdund en met natriumcarbonaat basisch gemaakt. Het meng-25 sel werd met ethylacetaat geëxtraheerd en de organische fase gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men de titelver-binding verkreeg. Kookpunt 88-96/0,05-0,08 mm Hg.
B. 2-[(5-dimethylaminamethyl-3Hnethyl-2-furyl)methylthio]ethyl- arrn ne 30 Aan een oplossing van 2-aminoëthaanthiol hydrochloride (2,27 g; 20,0 mmol) in 20 ml geconcentreerd HC1, dat in een ijsbad tot -10° was gekoeld, werd druppelsgewijze 5-<limethylamincmethyl-3Hnethyl-2-furan-methanol (3,38 g; 20,0 mmol) [bereid in trap A] toegevoegd, en het mengsel gedurende 15 min geroerd, waarna men het gedurende de nacht in de 35 koude (0°) liet staan. Na 17 uur werd de koude oplossing sterk basisch gemaakt met een waterige KOH oplossing en vervolgens met 5 delen methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gedroogd, 800 4 96 7 t -32- gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men de titelver-binding verkreeg (4,16 g; kookpunt 110-120°C/0,1 mm Hg.
C. 3-( 2- Γ (5-dimethylamincmethyl-3Hnethyl-2-furyl )methylthio] -ethylamino} -4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1„1-dioxyde 5 Wanneer een methanolsuspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde wordt cmgezet met een equimolaire hoeveelheid 2- [(5-dimethyl-amincmethyl-3Hiiethyl-2-furyl)methylthio]ethylamine [bereid^ in trap B] en het verkregen 3-{2- [(5-dimethylaminamethyl-3-^uethyl-2-furylmethylthio] -ethylamino}-iMaethoxy-1,2,5-thiadiazool-1, 1-dioxyde wordt omgezet met 10 overmaat methylamine, wordt de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld XI
3-{ 2- Γ (5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl )methylthio] ethylamino} -4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 2-dimethylaminaaethyl-3Hnethylfur an 15 Een geroerde oplossing van 3Hnethyl-2-furfurylalcohol (95*2 g; 22,5 mmol) en triëthylamine (27,3 g; 27,0 umol) in 200 ml. methyleenchlo-ride werd in een ijs-zoutbad op -15° gekoeld en een oplossing van thionyl-chloride (18,0 ml, 24,8 mmol) in 30 ml methyleenchloride druppelsgewijze toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen -10 en -15° werd gehouden.
20 Na 15 min werd het mengsel in ijswater geschonken en de organische laag afgescheiden. De methyleenchloride fase, die 3-methyl-2-chloormethylfuran bevatte, werd toegevoegd aan een geroerde oplossing, bij 0°, van dimethyl-amine (137,0 g; 3,04 mol) in 400 ml absolute ethanol en de verkregen oplossing gedurende 17 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactie-25 mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu gemengd met 400 ml water, sterk basisch gemaakt met 40#'s waterig NaOH en met 5 delen methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde extrakten werden gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij 26,0 g van de t it elverbinding werd verkregen, kookpunt 6^4—70°/20 mm Hg. TLC [silica/ 30 CH013:CH30H (85:15)] gaf Hf = 0,50.
B. 2-chloormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-methylfuran
Aan een oplossing van 2-dimethylaminomethyl-3-methylfuran (6,5 g; 37,0 mmol) [bereid in trap A] in 250 ml chloroform werd paraformaldehyde (1,67 g; 55,7 mmol) en zinkchloride (312 mg) toegevoegd, waarna gedurende 35 15 min bij omgevingstemperatuur onder roeren langzaam een stroom HC1 gas door het mengsel werd geborreld. Het roeren werd gedurende 2 uur voortgezet, waarna gedurende 15 min HCl gas werd doorgeborreld en het mengsel 800 4 96 7 -33- gedurende een uur werd geroerd. Op dit tijdstip werd extra paraformaldehyde (1,67 gj 55»7 mmol) aan het reactiemengsel toegevoegd en gedurende 15 min een langzame stroom HC1 gas door het mengsel gepasseerd. ïïa gedurende 18 uur roeren bij omgevingstemperatuur werd het reactiemengsel 5 gefiltreerd door Celite en het filtraat onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men de titelverbinding verkreeg (14,97 g)» die na staan werd gekristalliseerd en zonder verdere zuivering in trap C werd toegepast.
Het MR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties $: 6,33 (s, 1H); *4,55 (s, 2H); U,30 (d, 2H); 2,83 (d, βΗ); 2,13 (s, 3H).
10 C. 2-Γ(5-dimethylaminomethyl-^-aethyl-2-furyl)methylthio1ethyl- amine
Aan een oplossing van 2-chloormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-methylfuran (77»3 mg; 3,^5 mmol) [bereid in trap B] in 20 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur, dat in een ijswaterbad was gekoeld, werd 15 2-aminoëthaan thiolhydrochlaride (392 mg, 3,^5 mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende 30 min geroerd. Men liet de oplossing gedurende 3 dagen bij 0° staan, waarna deze met 50#' s waterig KOH sterk basisch werd gemaakt, met water verdund en met 5 delen methyleenchloride werd geëxtraheerd. Het geccmbineerde extrakt werd gedroogd, gefiltreerd en onder ver-20 laagde druk ingedampt, waarbij de t it elverbinding als een olie werd verkregen.
K
Het produkt werd opgelost in absolute ethanol, behandeld met droog waterstofchloride en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in hete isopropylalcohol, met houtskool behandeld, gefiltreerd en 25 geconcentreerd ter kristallisatie van het hydrochloridezout. Rekristalli-satie uit isopropylalcohol leverde de titelverbinding als het dihydro-chloridezout, smeltpunt 185-190° (ontleding).
D. 3-{2-[(5-dlmethylamincmethyl-4-methyl-2-furyl )methylthio]-ethylamino}—ί-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde 30 Wanneer een methanolsuspensie van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde wordt cmgezet met een equimolaire hoeveelheid 2-[(5-dimethyl-aminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamine [bereid in trap C] en het verkregen 3-{2-[(5-dimethylaminamethyl-k-methyl-2-furyl)methylthio]-ethylamino}-l4~methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde wordt behandeld met 35 overmaat methylamine, wordt de titelverbinding verkregen.
8004967 -34-
Voorbeeld XII
3-( 2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio] ethylamino} -4-hydroxy- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 3-{2- [(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio] ethyl amino}-4- 5 methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-diaxyde
Een oplossing van 2- [(5-dimethylaminamethyl-2-furylmethylthio) ethyl- amino (2,14 g; 10,0 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende 35 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,4- dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,78 g; 10,0 mmol) in 180 ml o 10 droge methanol, die in een ijswaterbad tot 1 was gekoeld. Na 15 min bij 0° werd een methanoloplossing van de titelverbinding gevormd. Een TLC [silica/CHgClg:CH^OH (9:1)] gaf Rf = 0,48.
Een 2,0 ml aliquot van de oplossing werd aangezuurd met 6,ON HC1 en zonder verhitting onder verlaagde druk ingedampt,. waarbij de titel-15 verbinding werd verkregen als het hydrochloridezout. Het NMR-spectrum (100 MHz) in DgO gaf de volgende resonanties & : 6,45 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 4,14-(s, 2E); 4,0 (a, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,65 (s,'6H); 2,61 (t, 2ïï).
B. 3-(2- [(5-“dimethylaminamethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}-4- 20 hydroxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan de methanolische oplossing van het produkt van trap A, gekoeld tot 0° in een ijswaterbad, ward een oplossing van- natriumhydroxyde pellets (2,10 g; 52,5 mmol) in 25 ml droge methanol toegevoegd. Na roeren gedurende 2 uur bij 0° en gedurende 68 uur bij omgevingstemperatuur werd 25 Het reactiemengsel geneutraliseerd met 8,75 ml (52,5 mmol) waterig 6,0 N HC1 en na 10 min roeren onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd onder 95%1 s EtOH en men verkreeg het ruwe produkt, dat in methanol werd opgelost, gefiltreerd ter verwijdering van natriumchlo-ride, op 60 g silicagel geplaatst en gechramatografeerd door een gradiënt-30 elutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 3,19 g produkt. Rekristallisatie uit waterige methanol gaf de titelverbinding, smeltpunt 109-122°C.
Analyse Berekend voor ^12^18^4^4^2: ^ ^ » 2 5,24; N 16,17» S 18,51 35 Gevonden (gecorr. voor 1,15¾ H20) : C 41,59; H 5,32; N 16,33; S 18,81.
80 0 4 96 7 β' -35-
Voorbeeld XIII
3-( 2— CC 5-dimethylaminomethyl-2~furyl)methylthio] ethylamino} -^-methyl-amino- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. . 3-{ 2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio1 ethylamino} -U-5 methoxy-1,2,5-thiadiazool 1 -oxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamine (3,30 g; 15,^ mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 1 k min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,50 g; 15»^ mmol) [bereid 10 volgens de procedure van voorbeeld IV, trap A] die in een ijswaterbad tot 12-15° was gekoeld. De oplossing werd bij omgevingstemperatuur gedurende 1 1/2 uur geroerd en men verkreeg een methanolische oplossing van de titelverbinding.
B. 3-(2-[(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio1ethyiamino}-4-15 methylamino-1,2,5-thiadiazool.1-oxyde
Aan de methanolische oplossing van het produkt van trap A gekoeld op 5°C in een ijswaterbad werd gedurende 8 min droog methylamine toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 17 uur bij cmgevingstemperatuur geroerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men het produkt ver-20 kreeg als een gele olie, die op 55 g silicagel werd geplaatst en gechro-matografeerd door gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte fraktie werd ingedampt, opgelost in methanol en met diëthylether verdund waarbij de titelverbinding werd verkregen (2,32 g) in de vorm van een vaste stof, die in vacuum bij omgevingstemperatuur over P 0_ geduren- o 2 5 25 de 3 uur werd gedroogd, smeltpunt 86-92 .
Analyse Berekend voor c-j3ii21W5°2S2: C ^5,^ H 6,16; H 20,39; S 18,67.
Gevonden; C ^5,2U; H 6,2k; N 20,kl; S 18,90.
Voorbeeld XIV
3-allylamino-^-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino}-30 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een gedeeltelijke suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,08 g; 11,7 mmol) in 200 ml methanol, die in een ijswaterbad op 0° was gekoeld, werd druppelsgewijze gedurende een periode van lf-5 min een oplossing van 2-[(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methyl-35 thio] ethylamine in 30 ml methanol toegevoegd, Nadat de toevoeging was voltooid, werd 10,5 ml allylamine toegevoegd en de oplossing gedurende 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder 80 0 i9ft 7 -36- verlaagde druk ingedampt en het residu op 120 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschiktefrakties werden gecombineerd, onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd gekristalliseerd met isopropglaleohol, waarbij de 5 titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 83-86 C; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,9 mol isopropylalcohol.
Analyse Berekend voor jHggN^OgSg.O^CgHgO: C 48,36; H 6,92; N 15»93; S 14,59.
10 Gevonden: C 48,46; H 6,96; Έ 16,13; S 14,58.
Voorbeeld XV
, 3-methylamino-4-{2-[( 5-methylamincmethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}- 1.2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde en. 3 ,4-bis-{ 2- Γ(5Hnethylaminomethyl-2-15 furyl )methylthio1 ethylamino} -1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde A. 3-methylamino-3-{ 2- [ (5^ethylaminGmethyl-2-furyl)methylthiol -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een gedeeltelijke suspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool (1,89 g; 10,5 mmol) in 210 ml methanol, die op 8° was gekoeld, werd 20 in een keer een oplossing van 2-[(5-methylaminomethyl-2-furylmethylthio]-ethylamine (0,7 g; 3,51 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 857.388] in 21 ml methanol toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 15 min geroerd en in een ijswaterbad tot 1° gekoeld, en in de oplossing gedurende 6 min droog methylamine geborreld.
25 Ha roeren gedurende 15 min werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 110 g silicagel geplaatst, onder toepassing van een gradiëntelutie uit acetonitril naar acetonitril-methanol-ijsazijn-zuur (50 : 50 : 0,5). De geschikte frakties die de eerst elutieccmponent bevatten met Rf = 0,50 [TLC-silica/^CNrCI^OHjCH^OOH (50:50:1 ) werden 30 gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de titelverbin-ding werd verkregen in de vorm van een schuim, smeltpunt 50-56°.-
Het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties £ : 6,20 (m, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,62 (s. 2Ξ); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
35 Analyse Berekend voor C^H^H^O^Sg.O^ CH^OH: 0 4l ,65; H 5,65; N 19,96; S 18,28.
Gevonden (gecorr. voor 1,42# Hg} : C 41,98; H 5,69; N 19*54; S 18,54.
80 0 4 96 7 * -37- B. 3 - tebis- {2- [ (5-methyl3minamethyl-2-furyl )methylthio] ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Be frakties die de tragere elutiecamponent van de chramatografie in trap A bevatten met Rf = 0,07 [TLC-silica/CH^CN:CH^OH:CH^^OOH 5 (50:50:1)] werden gecombineerd, ingedampt en bet residu werd verdeeld tussen 2,5N ïïaOH en etbylaeetaat. De waterfase werd geëxtraheerd met verscheidene delen etbylaeetaat en de gecombineerde organische laag werd gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen in de vorm van een olie.
10 Het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties $ : 6,22 (m, te); 3,82 (s, te); 3,65 (s, te); 3,50 (t, te); 2,72 (t, te); 2,30 (s, 6H).
Voorbeeld XVI
3-{ te( 5-dimethylaminaaethyl-2-furyl)butylamino}-2i--methylamino-l,2,5-thia-15 diazooi 1,1-dioxyde
Een oplossing van te (5-dimethylamincmethyl-2-furyl)butylaniine (1,5 g; 7,6b mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het -Amerikaanse octrooischrift 2+. 128.658] in te ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 2+5 min toegevoegd aan een geroerde 20 oplossing van 3,2+-dimethaxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1 ,-36 g; 7,64 mmol) in 200 ml droge methanol, die in een ijswaterbad tot 3° was gekoeld. Ha 15 min bij 3° werd in de gekoelde oplossing gedurende 10 min droog methylamine geborreld. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu op 60 g silicagel geplaatst en gechramatogra-25 feerd door middel van een gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikt dfrakties werden gecombineerd en men verkreeg 2,16 g produkt. Bekristallisatie uit acetonitril leverde de titelverbinding, smeltpunt 152-153°C.
Analyse Berekend voor C^H^^O^S: C 2+9*25; H 6,79; N 20,51; S 9,39· 30 Gevonden: C 2+9,2+1; H 6,87; H 20,61; S 9,28.
Voorbeeld XVII
3-f 2- 5-dimethvlamincmethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-2+-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1.1-dioxyde A. 3-methylamino-te(2-mercaptoëthyl)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde 35 Een oplossing van 2-aminoëthaanthiol (uit het hydrochloride 1,91 g; 16,8 mmol) in 20 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 15 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,tedimethoxy- 800 4 96 7 -38- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde (3,0 g; 16,8 mmol) in 250 ml methanol, dat in ijswaterbad tot 1° was gekoeld. Na 10 min hij 2-b° werd in de gekoelde oplossing gedurende 6 min methylamine geborreld en het roeren gedurende een verdere 30 min hij omgevingstemperatuur voortgezet.
5 Het reactionengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 1+5 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en het produkt (2,i+3 g) werd gekristalliseerd uit absolute ethanol. Rekristallisatie uit absolute ethanol leverde de titelverbinding, 10 smeltpunt 259-260°C (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^N^OgSgi C 27,03; H ί+,5*+; N 25,20.
Gevonden: C 27,13; H 1+,55; N 21+,86.
B. 3-( 2- [(5-dimethylaminamethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-l+-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde 15 Een mengsel dat 3-methylamino-l+-(2-mer.captoëthyl-1,2,5-thiadiazool I, 1-dioxyde (1,0 g; 1+,5 mmol) [bereid in trap A] en 5-dimethylamincmethyl- 2- furaanmethanol (0,82 g; 1+,5 mmol) [bereid volgens de procedure in J. Chem. Soc., 1+728 (1958)] in 20 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur bevatte, werd gedurende 2 uur in een ijswaterbad geroerd en vervolgens ge- 20 durende 61+ uur bij 0° bewaard. Het reactiemengsel werd gedurende 23 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, zonder verhitting onder verlaagde druk ingedampt en het residu verdeeld tussen water en methyleenchloride. De waterfase werd basisch gemaakt met natriumbicarbonaat en met methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gewassen met 25 verzadigde pekeloplossing, gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt.
Het residu werd op 25 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschiktefraktie werd ingedampt en het produkt uit methanol gekristalliseerd. Rekristallisatie uit methanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 92-98°.
30 Voorbeeld XVIII
3- ( 2- Γ (5-dimethylaminometh.yl-2-furyl )methylthio] et hylamino} -1+naethyl- amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde_ A. 3-methylamino-l+- (2-mercaptoëthyl )-1,2,5-thiadiazool 1 -oxyde Een oplossing van 2-aminoëthaanthiol (uit het hydrochloride, 2,01+ g; 35 18,0 mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3, U-dimethoxy- 1.2.5- thiadiazool 1-dioxyde (2,92 g; 18,0 nmol) [bereid in voorbeeld IV, trap A] in 150 ml methanol, dat in een ijswaterbad tot 3° was gekoeld.
8004967 M' -39-
Ha 10 min werd in de oplossing gedurende 6 min droeg methylamine geborreld en het mengsel gedurende een verdere 20 min bij cmgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 1+5 S silicagel geplaatst, en gechrcmatografeerd door een gra-5 dientelutie met methyleenehloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 2,7k g produkt. Rekristallisa-tie uit methanol en vervolgens 95%'s ethanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 191-193°.
Bv 3-{ 2- Γ(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-l+-10 methylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Wanneer 3-methylamino-^-(2-mercaptoëthyl)-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde [bereid in trap A] wordt behandeld met ongeveer 1 equivalent 5-dimethyl-aminamethyl-2-furanmethanol in geconcentreerd chloorwaterstofzuur volgens de procedure beschreven in voorbeeld XXV, trap B, wordt de titel-15 verbinding verkregen; identiek aan het produkt van voorbeeld XVIII.
Voorbeeld XIX
3- { 2- [(5-dimethylamincaaethyl-2-furyl )methylthio1-ethylamino} -l+-dimethyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een gekoelde (6°) gedeeltelijke suspensie van 3,U-dimethaxy-20 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,8 g; 11,7 mmol) in 200 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 1+5 min een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamine (2,5 g; 11,7 mmol) in 50 ml methanol toegevoegd. Hadat de toevoeging was voltooid, werd gedurende 10 min door de oplossing droog dimethylamine geborreld, waarbij 25 de temperatuur op 6° werd gehouden. Ha roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedamot en het residu op 200 g silicagel geplaatste en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenehloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en het residu werd opnieuw gechrcmato-30 grafeerd over 75 g aluminiumoxyde door middel van gradiëntelutie met methyleenehloride-methanol. De frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt. Men verkreeg de titelverbinding, smeltpunt 139-11*2°. Analyse Berekend voor Ο^Η^Η^Ο^: C l+l+,90; H 6,1+6; H 18,70; S 17,12.
Gevonden (gecorr. voor 0,51$ HgQ): C 1+1+,77; H 6,25; H 18,89; 35 S 17,1*2.
8004967 -Uo-
Voorbeeld 1QC
3-(2-Γ(2-guanidinothiazol-li-yl)methylthio1ethylamino}-li-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-guanidinothiazool-4-yl)methylthio] ethyl-5 amine (uit het dihydrochloride, k,2J g; 1U,0 mmol) in 30 ml methanol werd toeg.evoegd aan een goed geroerde suspensie van 3 Λ-dimethoxy-l,2,5-thiadiazool 1,1-diaxyde (2,50 g; Λ,Ο mmol) in 250 ml methanol bij 10°.
Ha 15 min bij 10° werd de oplossing in een koelbad tot 1° gekoeld en gedurende 10 min doer de oplossing droog methylamine geborreld. Het reactie-10 mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 g silica-gel geplaatst en gechramatografeerd door een gradiëntelutie met methyleen-chloride-methanol. De geschikte fraktie, die ^,53 g produkt bevatte, werd op 80 g aluminiumoxyde geplaatst en opnieuw gechramatografeerd door gradiëntelutie met ethylacetaat-methanol. De geschikte frakties werden 15 gecombineerd en ingedampt en men verkreeg een schuim, dat uit methanol kristalliseerde en 2,38 g van de titelverbinding leverde, smeltpunt 196-198° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^NgOgS^: C 31,90; H ^,28; H 29,7T; S 25,55.
Gevonden: C 31,85; H kt2k; ff 29,79; S. 25 Λ5.
20 Voorbeeld XXI
3-( 2- f( 2-auanidinothi az ol-^-yl )m et hylt hi ol ethylamino} -1*- (2-nropynyl) -amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-guanidinothiazool-U-yl )methylthio]ethyl-amine (uit het dihydrochloride, 3,^2 g; 11,2 mmol) in 25 ml methanol, 25 werd toegevoegd aan een goed geroerde koude (8°) suspensie van 3 Λ-dime-thcocy-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol. Ha 15 min bij 8-10° werd de oplossing in een ijsbad tot 1° gekoeld en een oplossing van 6,0 ml 2-propynylamine in 15 ml methanol toegepast. Het ijsbad werd verwijderd en het roeren gedurende 15 min voortgezet. Het reae-30 tiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. Twee van de frakties leverden een kristallijn produkt (1,7^· g) uit methanol. Het produkt werd opgelost in hete methanol, gefiltreerd door Celite, gekoeld en gefiltreerd, waarbij de 35 titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 176-178°.
8004967 t -41-
Analyse Berekend voor 2ÏÏ16^8^2^3: ^ ^5,99; ^ 4,03; N 21,98; S 24,02.
Gevonden: C 35»δ2; H 4,12; N 28,41; S 24,28.
Voorbeeld XXII
3-( 2- f( 2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl )methylthio] ethylamino)-4-methyl-5 amino-1.,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyie A. N-carbofenoxy-N-methylaminoacetonitril
Aan een suspensie van methylamino-aeetonitril hydrochloride (100 g; 0,94 mol) in 1 liter methyleenchloride (gekoeld in een ijswaterbad) werd triëthylamine (260 ml, 1,88 mol) en een oplossing van fenylchloor-10 formiaat (155»0 g; 0,99 mol) ia 500 ml methyleenchloride toegevoegd.·
Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur tot de refluxtsuperatuur verhit en vervolgens onder verlaagde druk ingedampt, waarbij een saai-vaste stof werd verkregen, die met 1 liter diëthylether werd aangewreven en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt en het 15 residu-olie vacuum gedestilleerd, waarbij de titelverbinding werd gevormd (123 g), kookpunt 111-113°/0,25 mm Hg; Het NMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties £: 7,23 (m, 5H); 4,30 (s, 2H); 3,13 (s. 3H).
B. (ff-carbofenoxy-N-methylamino)thioaceetamide
Een oplossing van N-carbofenoxy-N-methylaminoacetonitril 20 (131,0 g; 0,69 mol) [bereid in trap A] en thioaceetamide (-57,1 g; 0,71 mol) in 917 ml droog DMF werd behandeld met HC1 gas tot een exotherme reactie plaatsvond, en vervolgens gedurende 20 min boven een stoombad verhit.
Het reactiemengsel werd gedeeltelijk onder verlaagde druk ingedampt ter verwijdering van een kleine hoeveelheid oploaniddel, vervolgens basisch 25 gemaakt met een verzadigde waterige NaHCO^ oplossing en tussen ether en water verdeeld. De waterfase werd met ether geëxtraheerd en de gecombineerde etherfase met water, een verzadigde waterige ïïaCl oplossing gewassen en gedroogd. Na filtratie en verdamping van, het oplosmiddel verkreeg men een olie, die na aanwrijven met methylcyclohexaan een produkt 30 gaf in de vorm van een vaste stof. Na rekristallisatie uit isopropylalco-hol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 101-103°.
Analyse Berekend voor C^H^NgO^S: C 53,55; H 5,40; N 12,49; S 14,30.
Gevonden: C 53,65; H 5,51; N 12,69; S 14,41.
C. 4-chloormethyl-2-(N-carbofenoxy-N-methylamino )methylthiazool 35 Aan een gekoelde oplossing van (N-carbofenoxy-N-methylamino)thio- aceetamide (1,0 g; 4,46 mmol) en droog pyridine (0,36 ml. 4,46 mmol) in 6 ml absolute ethanol werd een oplossing van 1,3-dichloorpropanol 800 4 96 7 -1)2- (0,57 g; mmol) in 3 ml absolute ethanol toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1,5 uur bij refluxtemperatuur verhit, onder verlaagde druk ingedampt en het olie-achtige residu tussen ether en water verdeeld.
De waterlaag werd met ether geëxtraheerd en de gecombineerde etherfase 5 met water en verzadigde waterige natriumchloride oplossing gewassen en gedroogd. Na filtratie en verdamping verkreeg men 1,02 g van de titelver-binding als een visceuze olie; TLC [silica/CHgClgiCH^CN (85:15) Rf = 0,82. Het NMR-spectrum (βθ MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties 6: 7,16 (m, 6h); 1),77 (breed s, 2H); 1),6θ (s, 2H); 3,07 (breed s, 3H).
10 D. 2- { [2- (N-carbof enoxy-N-methylamino )methyl-l)-thiazolyl1 methyl- thio}ethvlamine
Aan een oplossing van natriummethaxyde (26,1 g; 0,1)-8 mol) in 290 ml absolute ethanol bij 0° onder stikstofatmosfeer werd cysteamine hydrochloride (27,6 g; 0,2¾ mol) en een verdere hoeveelheid van 218 ml 15 absolute ethanol toegevoegd. Na roeren gedurende een uur bij 0° werd een oplossing van l)-c hloormethyl-2-(N-carbofenoxy-N-methylamino )methylthiafzool- (72,-5 g; 0,2¾ mol) in 218 ml absolute ethanol gedurende een periode van 15 min toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, gefiltreerd, en onder verlaagde druk inge-20 dampt en men verkreeg een olie die tussen methyleenchloride en water werd verdeeld. De waterfase werd met methyleenchloride geëxtraheerd en de gecombineerde organische fase met water gewassen, gedroogd, gefiltreerd onder verlaagde druk ingedampt, waarbij een produkt werd verkregen (68,5 g) in de vorm van een olie, die werd behandeld met fumaarzuur 25 (23,6 g) in n-propanol, waarbij het zout (1)7,0 g) weid. verkregen. Na re- kristallisatie uit absolute ethanol verkreeg men de titelverbinding als het fumaraatzout (smeltpunt Ih5-ll)6°).
Analyse Berekend voor C^^O^.C^Hj^: C 50,31; H 5,11; N 9,27; S 11),1¾.
Gevonden: C 50,02; H 5,16; N 9,1)7; S 11),22. 30 ’ E. 2- Γ (2-dimethylamincmethyl-l)-thiazolyl)methylthio1 ethylamine
Aan een oplossing van 2-{ [2- (N-carbof enoxy-N-methylamino )methyl-l)-thiazolyl]methylthio}ethylamine (0,50 g; 1,1)8 mmol) [bereid in trap D] in 10 ml droog tetrahydrofuran onder een stikstofatmosfeer werd lithium-aluminiumhydride (0,17 g; 1),1)8 mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende 35 0,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Een verdere hoeveelheid van 10 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd en de verhitting gedurende 3 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd behandeld met 0,17 ml H^O, 0,17 ml 8004967 -1+3- 15^'s NaOH en 0,51 ml HgO, en door Celite gefiltreerd en gedroogd. Het filtraat werd gefiltreerd, onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg een olie, die werd opgelost in absolute ethanol, verdund met diëthylether en met droog ÏÏC1 aangezuurd. Het hygroscopische hydroehloridezout van de 5 titelverbinding werd verzameld en verdeeld tussen waterig 2,5H HaOH en methyleenchloride. De organische fase werd gewassen met water, gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg de vrije base van de titelverbinding als een olie (0,22 g; 0,95 mmol), die met droog oxaalzuur (0,2l+ g; 1,90 mmol) in 30 ml warm 10 acetonitril werd gecombineerd. Het mengsel werd uit hete absolute ethanol verdampt en men verkreeg de titelverbinding in de vorm van het bis-oxalaat, smeltpunt 168-171°.
Analyse Berekend voor C^H ^O^Sg.20^^0^: C 37,95; H 5,15; H 10,21; 17 S 15,59.
15 Gevonden: C 37,95; H 5,0fc; ï 9,81; S 15,27.
F. 3-(2-Γ(2-dimethvlamincmethyl-^-thiazolvl )methylthio]ethyl-amino} -k-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Aan een gekoelde. (6°) suspensie van 3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadia-20 zool 1,1-dioxyde (0,7*+ g; 1+,17 mmol) in 8o ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 1+5 min een oplossing van. 2-[(2-dimethyl-aminomethyl-l+-thiazolyl)methylthio]ethylamine (0,96 g; 1+,17 mmol) [bereid in trap E] toegevoegd en men verkreeg 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-l+-thiazolyl)methylthio] ethylamino}-l+-methexy-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, 25 Rf = 0,61+ [silica/CHgClgïCH^OH (9 : 1)] . De temperatuur werd op 6° gehouden en door de oplossing gedurende 8 min droog methylamine geborreld.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 80 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd 30 en het residu werd opnieuw gechrcmatografeerd over 25 g aluminiumoxyde door gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol, waarbij 0,52 g produkt werd verkregen. Rekristallisatie uit isopropylalcohol/ether leverde de t it elverbinding, smeltpunt 11+1+-11+8° (schuimend).
Analyse Berekend voor σ·]2®20S6°2^3: ^ 38»28; H 5,35; H 22,32; S 25,55.
35 Gevonden: C 37,89; H 5,1+3; ïï 22,19; S 25,1+0.
8004967 t -1Λ-
Voorbeeld XXIII
3-( 2- [ (2-dimethylaminomethyl-U-thiazolyl)methylthio] ethylamino} -l+-met hylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. H-carbethoxy-N-methylaminoacetonitril 5 Triethylamine (5,2 ml; 37*6 mmol) werd toegevoegd aan een suspen sie van methylamino-acetonitril hydrochloride (2,0 g; 18,8 mmol) in 20 ml methyleenchloride. De verkregen suspensie werd in een ijsbad gekoeld en een oplossing van ethylchloorformiaat (2,1*+ g; 19*8 mmol) in 10 ml methyleenchloride gedurende een periode van 0,5 uur toegevoegd, waarna het 10 mengsel gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt. Het reac-tiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg een semi-vast residu, dat met diêthylether werd aangewreven en gefiltreerd, en het filtraat onder verlaagde druk ingedampt,waarbij de titelverbinding werd verkregen in de vorm van een olie (2,2 g) kookpunt 96-98°/5,2 mm Hg.
15 B. (H-carbethoxy-N-methvlamino)thioaceetamide
Een oplossing van H-carbethoxy-N-methylaminoacetonitril (9,8 g; 6,9 mmol) [bereid in trap A] en thioaceetamide (10,35 g; 13,8 mmol) in 175 ml droog DMF werd behandeld met water stof chloridegas tot een krachtige exotherme reactie plaatsvond, en vervolgens gedurende 15 min boven 20 een stoombad verhit. Het reactiemengsel werd basisch gemaakt met een verzadigde NaHCO^-oplossing en met ether geëxtraheerd, met water gewassen en gedroogd. De etherfase werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg een vast residu dat in methyleenchloride werd opgelost en met water gewassen. De organische fase.werd gedroogd, gefiltreerd en onder 25 verlaagde druk ingedampt en leverde 2,5 g produkt. Ha rekristallisatie uit ethylacetaathexaan verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 91-93°.
Analyse Berekend voor CgH^HgO^S: C 1+0,89; H 6,87; H 15,96; S 18,92.
Gevonden: C 1+0,73; H 6,85; H 16,13; S 18,86.
30 C. .. 2-(N-carbethoxy-H-methylamino)methyl-l+-carbethoxythiazool
Aan een oplossing van (H-carbethoxy-N-methylamino)thioaceetamide (30,7 g; 0,17 mol) [bereid in trap B] in 180 ml absolute ethanol werd een oplossing van ethylbrocaapyruvaat (25,0 ml; 0,20 mol) in 130 ml absolute ethanol toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 17 uur onder 35 terugloop gekookt en onder verlaagde druk ingedampt en het residu verdeeld tussen ether en water. De organische laag werd met water en een verzadigde natriumchloride oplossing gewassen, gedroogd, gefiltreerd en 8004967 r -45- onder -verlaagde druk ingedampt en men verkreeg een olie, die op silioa-gel werd geplaatst en gechromatografeerd met diëthylether als eluent.
De geschikte frakties leverden de titelverbinding in de vorm van een olie; TLC [silica/CH2Cl2:CH3CN (85:15)] gaf Rf * 0,50. Het HMR-spectrum 5 (60 MHz) in dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties £: 8,49 (s, 1H); 4,79 (a, 2H)j 4,23 (m, 4ïï); 3,00 (s, 3H); 1,30 (<i, 6h).
D. 2-dimethylaminomethyl-4-hydr oxymethylthi az ooi
Aan een gekoelde suspensie van lithiumaluminiumhydride (8,4 g; 0,22 mol) in 80 ml droog tetrahydrofuran werd een oplossing van 2-(N-10 carbethoxy-U-m ethylamino)methyl-4-carbethoxythiazool (20,0 g; 0,07 mol) [bereid in trap C] in 1βθ ml droog tetrahydrofuran gedurende een periode van een uur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 8 uur onder terugvloeikoeling gekookt, vervolgens gekoeld en met Na2SQ^ en 40$'s waterig kaliumhydroxyde ontleed. Het mengsel werd gefiltreerd, gedroogd 15 en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 4,2 g van de titelverbinding in dérorm van een olie; TLC (aluminiumoxyde/CH^CH) gaf Rf=0,45.
Het IJMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties Si 7,17 (s, 1H); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H).
E. 2- r(2-dimethylaminamethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamine 20 Wanneer 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazool [bereid in trap D] wordt angezet met thionylchloride en het verkregen 2-dimethyl-aminomethyl-4-ehloormethylthiazool in reactie wordt gebracht met een equimolaire hoeveelheid cysteamine hydrochloride en twee equivalenten base volgens dealgemene procedure van voorbeeld XXXIII, trap D, wordt 25 de titelverbinding verkregen.
P. 3-(2-[(2-dimethylamincmethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethyl-amino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Wanneer een methanolsuspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool-1-oxyde.[bereid in voorbeeld IV, trap A] wordt angezet met een equimo-30 laire hoeveelheid 2-[(2-dimethylamincmethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamine [bereid in voorbeeld XXXIII, trap E] en het verkregen 3-{2-[(2-dime-thylaminomethyl-4-thiazolyl )methylthio] ethylamino}-4-m ethoxy-1,2,5-thia-diazool 1-oxyde wordt behandeld met methylamine, wordt de titelverbinding verkregen.
8004867 -1+6-
Voorbeeld XXIV
3-amino-l+-{ 2- Γ (2-guanidinothi azol-l+-yl )methylthio] ethylamino} -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [(2-guanidinothiazool-l+-yl)methylthio] ethyl-5 amine (2,75» 11 »9 mmol) [verkregen door neutralisatie van 2-[2-guanidi-nothiazool-l+-yl]ethylamine dihydrochloride (1+,0 g; 13,0 mmol) met 2.5 II waterig natriumhydroxyde en extraktie uit ethylacetaat] in 30 ml ethanol, werd gedurende een periode van een uur toegevoegd aan een goed-geroerde, koude (0°) suspensie van 3,1)-dim ethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,12 g; 11,9 mmol) in 220 ml methanol. Terwijl de temperatuur 10 op 0° werd gehouden werd door de oplossing gedurende 6 min droog ammoniak geborreld en het roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 0,5 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 120 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door gradient elutie met methyleenchloride-methanol.· De geschikte frakties 15 werden gecombineerd en ingedampt en het residu werd opnieuw gechrcmatografeerd over 1+0 g silicagel door gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, onder vacuum geconcentreerd, gefiltreerd en onder hoogvacuum gedroogd en men verkreeg de titelverbinding, smeltpunt 13¾—1 h-9° (schuimend); het NMR-spectruk 20 (100 MHz) in dg dimethylsulfaxyde/D^O/DCl gaf de volgende resonanties &: 7,16 (s, 1H); 3,81+ (Sj 2H); 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); en toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,2 mol methanol.
Analyse Berekend voor C^ÏÏ^NgO^.1,2CH30H: C 30,56; H l+,72; N 27,95; S 23,99.
25 Gevonden (gecorr. voor 1,31$ H2Q) : C 30,19; H l+,32; N 27,91; S 21+,71.
Voorbeeld XXV
3-f 2- Γ( 2-guanidinothiazol-l+-yl )methylthio1 ethylamino} -1+- (2-hydroxyethyl-amino)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde 30 Aan een goed geroerde suspensie van 3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadia zool 1,1-dioxyde (2,05 g; 11,5 mmol) in 200 ml droge methanol werd bij 3° druppelsgewijze gedurende 30 min een oplossing van 2-[(2-guanidino-triazool-l+-yl)methylthio]ethylamine (uit het dihydrochloride; 3,5 g; 11.5 mmol) in 1+0 ml droog methanol toegevoegd. Na 15 min bij 3° werd een 35 oplossing van ethanolamine (1,03 ml; 17,3 mmol) in 10 ml methanol druppelsgewijze snel toegevoegd en het mengsel gedurende 15 min geroerd.
8004967 -47-
Eet reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg het produkt als een kruimelig schuim, dat uit methanol kristalliseerde.
Na 2 rekristallisaties uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt: wordt langzaam harsachtig beginnende bij 115°, ontleed be-5 ginnende bij 175°·
Analyse Berekend voor C^H^gKgO^Sg: C 32,50; H 4,46; Ν' 27,57; S 23,66. Gevonden (gecorr. voor 3,85$ HgO) : C 32,77; H 4,21; N 27,90; S 24,39· Voorbeeld XXVI
3-( 2-1~( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino)-4-hydrazino-10 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminmethyl-2-furylmethylthio]-ethylamine (2,41 g; 11,2 mmol) in 30 ml droog methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 45 min toegevoegd aan een goed geroerde, koude (ijswaterbad) suspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-15 dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 250 ml methanol. Na roeren bij 0° gedurende 15 min werd een oplossing van droog hydrazine (1,8 g; 56,13 mmol) in 30 ml droog methanol in êén keer toegevoegd, en het roeren gedurende 30 min voortgezet. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het vaste residu behandeld met chloroform en gefiltreerd, waarbij 20 3,28 g van de t it elverbinding werd verkregen, smeltpunt 170° (ontleding).
Voorbeeld XXVII
3-methylamino-4-{2-C(2-pyridyl)methylthio1ethylaminoV-l,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-pyridyl)methylthio] ethylamine [uit het 25 dihydrobraaide, 3,5 g; 10,6 mmol, bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 779.775] in 25 ml droog methanol werd druppelsgewijze gedurende 30 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde in 200 ml droog methanol, dat in een ijswaterbad tot 0-5° was gekoeld. Nadat de koude oplos-30 sing gedurende 15 min was geroerd werd gedurende 15 min droog methylamine doorgeborreld. Het reactiemengsel werd gedurende 45 min bij omgevingstemperatuur geroerd, onder verlaagde druk ingedampt en het residu met methanol gekristalliseerd. Na 2 uur rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 168-171°C.
35 Analyse Berekend voor ^H^^N^OgSgi C 42,15; H 4,82; N 22,35; S 20,46.
Gevonden: C 42,07; H 4,75; N 22,28; S 20,73.
8004967 -48-
Vborbeeld XXVIII
3- f 2-f(4-methyl-1,2,5-oxadiazool-3-yl )methylthio] ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde A. 3-faydro:CTmethyl-4-methylfurazan 5 Aan een geroerde oplossing van 3^ethyl-4-furazancarbonzuur (27,0 g; 0,21 mol) in 180 ml tetrahydrofuran (dat in een ijswaterbad was gekoeld) werd onder een stikstofatmosfeer druppelsgewijze een 1,02 M oplossing van boraan in tetrahydrofuran (825 ml; 0,84 mol) toegevoegd.
Nadat de toevoeging was voltooid werd bet mengsel gedurende de nacht bij 10 omgevingstemperatuur geroerd. Na 20 uur werd druppelsgewijze βΝ HC1 toegevoegd tot de waterstofontwikkeling ophield en het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen methyleen- ' chloride en water, basisch gemaakt met kaliumcarbonaat en het gecombineerde methyleenchloride-extrakt gedroogd en onder verlaagde druk inge-15 dampt, waarbij 21,0 g produkt werd verkregen. Na vacuumdestillatie verkreeg men détitelverbinding, kookpunt 99°/1 mm Hg.
B. 2-[(U-methyl-1,2,5-oxadiazool-3-vl)methylthio1ethylamine Een oplossing van 3-hydroxymethyl-4-methylfurazan (2,49 g; 21,8 mmol) [bereid in trap A] en 2-aminoëthaanthiol hydrochloride (2,48 g; 20 21,8 mmol) in 60 ml 48$'s waterig broomwaters tof zuur werd geroerd en ge durende 23 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens gedurende 40 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Overmaat zuur werd onder verlaagde druk verwijderd en het olie-achtige residu opgelost in isopropyl-alcohol, door Celite gefiltreerd en het produkt uit het filtraat gekris-25 talliseerd. Na rekristallisatie uit isopropylalcohol verkr.eeg men de titelverbinding als het hydrobromidezout, smeltpunt 142—143°.
C. 3-{2-Γ(4-methyl-l,2,5-oxadiazool-3-yl)metbylthio'lethylamino}- 4- methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Waimeer een methanolische suspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thia-30 diazooi 1,1-diaxyde achtereenvolgens wordt behandeld met een equimolaire hoeveelheid 2-[(4-methyl-1,2,5-oxadiazool-3-yl )methylthio] ethylamine [bereid in B] en overmaat methylamine volgens de algemene procedure van voorbeeld II verkrijgt men de titelverbinding.
8004967 -1*9-
Voorbeeld XXIX
3-{2-[(5-methyl-1,2, l*-oxadiazool-3-yl )methylthio] ethylamino} -l*-^n ethyl-amino-1 ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 2-[( 5-methyl-1,2, l*-oxadiazool-3-yl )methylthio] ethylamine 5 Cysteamine hydrochloride (3,03 g; 26,7 mmol) werd gedurende een periode van 10 min in verscheidene delen toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriummethylaat (2,89 gj 53,1* mmol) in 50 ml methanol "bij 0°. Na gedurende 70 min roeren bij 0° werd een oplossing van 3-chloorme-thyl-5nnethyl-1,2,l*-oxadiazool (3,5^ g; 26,7 mmol) in 15 ml methanol 10 druppelsgewijze gedurende een periode van 15 min toegevoegd en het reac-tiemengsel gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd, ingedampt en opnieuw opgelost in isopropylalcohol, gefiltreerd, onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de titelverbinding (5,61* g) werd verkregen als een gele olie. Het NMR-speetrum (60 MHz) 15 in CDCl^ gaf de volgende resonanties <T: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, l*ïï); 2,63 (s, 3H).
•B. 3-f 2- Γ( 5-methyl-1«2, l*-oxadiazool-3-yl )methylthio] ethylamino} - l*-methylamino-1.2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Wanneer een methanolische suspensie van 3,l*-dimethoxy-1,2,5-thia-20 diazooi 1,1-dioxyde achtereenvolgens wordt behandeld met 2-[(5-methyl-1,2, l*-axadiazool-3-yl)methylthio] ethylamine [bereid in trap A] en methyl-amine, volgens de algemene procedure van voorbeeld II, wordt de tit elverbinding gevormd.
Voorbeeld XXX
25 3-( 2- [(2-methyl-1,3, l*-oxadiazool-5-yl)methylthio1 ethylamino) -l*-methyl- amino-1,2.5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 2-f(2-methyl-1,3, l*-oxadiazool-5-yl )methylthio] ethylamine Cysteamine hydrochloride (1,13 g; 0,01 mol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriummethylaat (1,08 g; 0,02 mol) in 20 ml metha-30 nol bij 0° onder een argonatmosfeer. Het mengsel werd gedurende een uur bij 0° geroerd en de verkregen suspensie druppelsgewijze gedurende een periode van 25 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-methyl-5-chloormethyl-1,3,^-oxadiazool (1,32 g; 0,01 mol) [bereid volgens de procedure beschreven in Hel. Chim. Acta, 55, 1979)(1972)] in 15 ml metha-35 nol bij 0°. Het reactiemengsel werd gedurende 1*5 min bij omgevingstemperatuur geroerd, tot nagenoeg droge toestand geconcentreerd en met methy-leenchloride verdund, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, 8004907 -50- waarbij de tit elverbinding (1,92 g) werd verkregen in de vorm van een gele olie. Het NMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonantiesζ: 3,87 (s, 2H); 2,8 (m, 4h); 2,53 (s, 3H).
B. 3—(2— Γ(2-methyl-1,3.4-oxadia20ol-5-yl)methylthio]ethylamino)-4-5 methylamino-1,2,5-thiadiazool 1, 1 -dioxyde
Wanneer een suspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde wordt behandeld met een equimolaire hoeveelheid van 2-[(2-methyl- 1.3.4- axadiazool-5-yl)methylthio]ethylamine [bereid in trap A] en overmaat methylamine volgens de algemene procedure beschreven in voorbeeld II, 10 wordt de titelverbinding gevormd.
Voorbeeld XXXI
- 3-( 2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthlo] ethylamino } -4-methyl-amino-1.2,5-thiadiazool 1.1-dioxyde
Een oplossing van 2-] (5-dimethylaminanethyl-2-thiënyl)methylthio]-15 ethylamine (1,0 g; 4,34 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 867.105] in 25 ml droge ethanol, werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,4-dimethaxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (0,77 g; 4,34 nmol) in 150 ml droog methanol dat in een ijswaterbad tot 0-3° was 20 gekoeld. Nadat de toevoeging was voltooid werd door de oplossing gedurende 10 min droog methylamine geborreld en gedurende 15 min geroerd.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men 25 verkreeg 1,0 g van het produkt. Na rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 60,5-66°.
Voorbeeld XXXII
3-( 2- Γ (5-dimethvlaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-4-ethylamino- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde 30 Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamine (2,64 g; 12,3 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een goed geroerde oplossing van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmol) in 75 ml droge methanol die in een ijswaterbad tot 8° was gekoeld. Na 35 15 min werd 4,0 ml ethylamine toegevoegd en het mengsel gedurende een uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 55 g silicagel geplaatst en gechro- 8004967 -51- matografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd "behandeld met ether en afgeschonken. Het residu werd met verse ether behandeld en men verkreeg 1,5 g van de titelverbinding, 5 smeltpunt 68-7J*0.
Analyse Berekend voor ^2^23^5^25 C 1*7,01*; H 6,1*8; N 19*59* S 17>9^·· Gevonden (gecorr. voor 1,21*$ H^O) : C 1*6,5^; Ξ 6,33; N 19*38; S 17*96. Voorbeeld XXXIII
3-{2-[( 5-dimethylamncmethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino} -l*-pr opyl-10 aainó-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamine (2,1*1 g; 11,2 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,1*-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, (2,Q g; 11,2 15 mmol) in 200 ml drogënethanol dat in een ijswaterbad dat tot 2° was gekoeld. Ha 15 min werd in een keer i*,0 ml n-propylamine toegevoegd en het mengsel bij cmgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reac-tiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 55 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met 20 methyleenehloridermethanol. De geschikte frakties werden gecombineerd,-onder verlaagde druk ingedampt en de siroop werd met ether gekristalliseerd, waarbij 3,7 g van de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 161*-166°C; het HMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfaxyde toonde de aanwezigheid van 0,9 mol methanol.
25 Analyse Berekend voor 0,9(31^0: C 1*5*86; H 6,92; H 16,82; S 15,to.
Gevonden: C 1*5*60; H 6,93; H 17*03; T S 15,^7.
Voorbeeld XXXIV
30 "3—ami nn-l*-{2- [(5-dimethylaminamethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}-1,2,5- thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamine (3*3 g; 15»^ mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een goed geroerde oplos-35 sing van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,5 g; 15*^ mmol) in 75 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 8° was gekoeld. Ha 1,5 uur werd door de oplossing gedurende 8 min droog ammoniak geborreld en het 8004967 l’ -52- mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reactie-mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en bet residu over 6o g siii-cagel geplaatst en gechromatografeerd door gradiëntelutie met methyleen-chloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt 5 en het produkt werd uit acetonitril gekristalliseerd. Na rekristallisa-tie uit isopropylalcohol verkreeg men 2,45 g van de titelverbinding, smeltpunt 139-1 42°.
Analyse Berekend voor C^H^N^O^Sg: C 1+3,75; H 5,81; N 21,26; S 19,46.
Gevonden: C i+3,71; H 6,05; N 21,32; S 19,51.
10 Voorbeeld XXXV
3-amino-4-{ 2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio] ethyl-amine (2,5 g; 11,7 mmol) in 50 ml droge methanol werd druppelsgewijze ge-15 durende 45 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,4-dime-thoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,8 g; 11,8 mmol) in 200 ml droge methanol dat in een ijswaterbad tot 5° was gekoeld. Na 30 min werd door de oplossing gedurende 10 min droog ammoniak geborreld en het mengsel gedurende 8 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd 20 onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 200 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door gradiëntelutie met methyleenehloride-methanol.
De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 3,6 g produkt. Na rekristallisatie uit methanol-ether verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt' 156-158°C.
25 Analyse Berekend voor C^H^N^O^S^: C 41,72; H 5,5^; N 20,28; S 18,56.
Gevonden: C 41,50; H 5,52; N 20,33; S 18,74.
Voorbeeld XXXVI
3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazool-4-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde 30 · Een oplossing van 2-[(guanidinothiazool-4-yl)methylthio] ethylamine (uit het dihydrochloride, 6,08 g; 20,0 mmol) in 50 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 45 min toegevoegd aan een koude (5°) goede geroerde oplossing van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (3,24 g; 20,0 mmol) in 150 ml methanol. Na gedurende 1 1/2 uur roeren bij 5-10°C werd in de 35 oplossing gedurende 10 min droog ammoniak geborreld en het roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur voortgezet, Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 65 g silicagel ge- 800 4 96 7 > -53- plaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleen-chloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en inge-dampt en men verkreeg b,l6 g produkt uit methanol. Ha rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 167-1TO0 (ont-5 leding).
Analyse Berekend voor C^H^HgOS^: C 31,20; H 07; H 32,35; S 27,76.
Gevonden (gecorr. voor Q,U8$ HgCj: C 30,39; H 3,97; H 32,25; S 27,91«
Rekristallisatie van het ruwe produkt uit 95%'s ethanol leverde de titelverbinding als monohydraat, smeltpunt 136-138° (ontleding).
10 Analyse Berekend voor C^H^ÏÏgOSg.H^: C 29,66; H U,^2; H 30,73; S 26,39·
Gevonden: C 29,92; H k,k2; H 30,8U; S 26,58.
Een monster van het produkt als vrije base werd gesuspendeerd in 95%'s ethanol, behandeld met een equivalent waterig 6,0 H chloorwater-stofzuur en gefiltreerd en men verkreeg het hydrochloridezout, smelt-15 punt 200-201°C (ontleding).
Analyse Berekend voor C^ÏÏ^ClHgOS^: C 28,33; H 3,95; N 29,26; Cl 9,26.
Gevonden (gecorr. voor 1,02$ Η,,Ο) : C 28,26; H 3,83; N 29,^1; Cl 9,53.
Voorbeeld XXXVII
3-benzylamino-l-{ 2- Γ (5-dimethylamincaaethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-20 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamine (2,¾ g; 11,2 mmol) in 30 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,^-dimethoxy-l,2,5-thiadiazool 1,T-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) 25 in 200 ml droge methanol dat in het ijswaterbad tot 1-3° was gekoeld.
Ha 15 min bij 1-3° werd benzylamino (1,8 g; 1,83 ml; 16,8 mmol) toegevoegd en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende een uur geroerd.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie 30 met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg k,1 g produkt. Ha rekristallisatie uit waterige methanol en vervolgens verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 152° (ontleding); het HMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,0 mol methanol.
35 Analyse Berekend voor C^Hg^H^OgSg.CH^O: C 51,37; H 6,25; H 1^,98.
Gevonden: C 51,51; H 6,05; H 1^,78.
800 4 96 7 -5^
Voorbeeld XXXVIII
3-{ 2- [ (3-{dimethylaminomethyl) fenyljmethylthiol ethylamino} -l+-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(3-{dimethylaminamethyl}f enyl)methylthio]-5 ethylamine (2,51 g; 11,2 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in-het Belgische octrooi schrift 867.106] in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende 30 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,l*-dimetho;xy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml droge methanol, dat in een ijswaterbad tot 2° was gekoeld. Na 10 15 mi”- bij 2-5° werd door de oplossing gedurende 10 min methylamine geborreld en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiënt elut ie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden 15 gecombineerd en men verkreeg 2,96 g produkt. Na rekristallisatie uit acetonitril en vervolgens methanol verkreeg men de tit elverbinding, smeltpunt 152-158°; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,6 mol methanol.
Analyse Berekend voor ^HggN^OgSg.OjöCH^O: C 1*8,20; H 6,59; N 18,02; 20 S 16,1*9-
Gevonden: C 1*7,99; H 6,78; N 17,81; S 16,09.
Voorbeeld XXXIX
3-amino-l*-{2-[(3-{dimethylaminomethyl}fenyl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-25 thiadiazool l-oxyde
Een oplossing van 2-[(3-{dimethylaminamethyl}fenyl)methylthio]-ethylamine (2,77 g; 12,3 mmol) in 25 ml droge methanol weid druppelsgewijze gedurende 1+5 min toegevoegd aan een goed geroerde oplossing van 3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmol) in 100 ml 30 droge methanol dat in een ijswaterbad tot 5° was gekoeld. Nadat de toevoeging was voltooid werd de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 1,5 uur geroerd en vervolgens op 5° gekoeld, waarna gedurende 8 min door de oplossing droog ammoniak werd geborreld. Na gedurende 16 uur roeren bij omgevingstemperatuur werd. het reactiemengsel onder verlaagde druk 35 ingedampt en het residu op 55 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 3,0 g produkt uit acetoni- 800 4967 t > -55- tril. Ha rekristallisatie uit aceton verkreeg men &e tit elverbinding, smeltpunt 122-125°.
Analyse Berekend voor C^H^H^OSg: C 1*9,53; H 6,23; H 20,63; S 18,89.
Gevonden: C 1*9,18; H 6,08; H 20,93; S 19,25.
5 Voorbeeld XL
3-( 2- f( 5-dimethylaminomethyl-2-thlënyl)methylthio1 ethylamino}-l*-methyl-axnino-1,2.5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methyl-thio]methylamine (1,5 g; 6,5 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppels-10 gevijze gedurende een periode van 1*5 min toegeyoegd aan een geroerde oplossing van 3,l*-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (1,06 g; 6,5 mmol) in 150 ml droge methanol dat in een ijs waterbad tot 3° was gekoeld.
Ha 15 min bij 3° werd in de oplossing gedurende 5 min droog methylamine geborreld en de oplossing gedurende 5 min geroerd. Het reactiemengsel 15 werd, na gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur te zijn bewaard, onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 75 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met acetonitril-methanol.
De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg een kristallijn produkt uit acetonitril. Rekristallisatie uit acetonitril leverde de ti- 20 telverbinding, -smeltpunt 98,5-102°. ----------
Analyse Berekend voor C^H^^OS^· C 1*3.1*2; H 5,39; H 19,1*8; S 26,76.
Gevonden: C 1*3,70; H 5,58; H 19,71; S 26,79-
Voorbeeld XL·! 3-amino-3-( 2-( 5-dimethylamincmethyl-2-furyl) butylamino } -1.2,5-thiadiazool 25 1,1-dioxyde
Een oplossing ’ 1*-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl )butylamine (1,61 g; 8,2 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,l*-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,1*7 g; 8,2 mmol) in 150 ml 30 droge methanol dat in een ijswaterbad tot 0-3° was gekoeld. Ha 5 min werd door de oplossing droog ammoniak geborreld gedurende een periode van 5 min en de oplossing gedurende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met acetonitril-35 methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 1,68 g produkt. Ha kristallisatie uit acetonitril verkreeg men de tit elverbinding, smeltpunt 15I*—156° (ontleding).
80 0 4 96 7 i -56-
Analyse Berekend voor C13H21N5°2S: C 47,69; Η 6,47; IT 21,39; S 9,80.
Gevonden: C 47,73; H 6,28; IT 21,43; S 9,84.
Voorbeeld XLII
3-amino-4-{ 2- Γ (2-dimethylaminomethyl-4-thi azolyl )methylthio] ethylamino}-5 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-dimethylamincmethyl-4-thiazolyl)methyl-thio]ethylamine (0,9 g; 3,89 mmol) in 20 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende 4θ min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-diaxyde (0,69 g; 3,89 mmol) in 10 70 ml methanol dat op 8° was gekoeld, waarna gedurende 8 min door de oplossing droog ammoniak werd geborreld en de oplossing gedurende 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 150 g silicagel geplaatst en gechrcmato-grafeerd door een gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikte 15 frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 0,66 g produkt. Het schuim werd opgelost in 2-propanol en tot.een droog produkt gevormd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 60-65°; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,15 mol 2-propanol.
20 Analyse Berekend voor C^H^NgS^.0,150^0: C 37,02; H 5,21; N 22,62; S 25,89.
Gevonden (gecorr. voor 2,79$ HgQ) : C 36,75; H 5,13; N 21,75; S 25,03.
Voorbeeld XLIII
25 3-{2-Γ(2-guanidinothiazool-5-yl)methylthio1ethylamino}-4-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. Ethyl-2-guanidino-5-thiazoolcarboxylaathydrochloride Een oplossing van amidinothioureum (117 g; 0,99 mol) en ethyl-chloor-a-formylacetaat (150 g; 1,0 mol) in 3,5 liter absolute ethanol 30 werd bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur geroerd en vervolgens gedurende een uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd extra ' ethylchloor-a-fozmylacetaat (20,0 g; 0,13 mol) en een uur later wederom 20,0 g ethylchloor-a-formylacetaat toegevoegd, Na nog 2 uur onder terugvloeikoeling te zijn gekookt werd het reactiemengsel onder verlaagde druk 35 ingedampt en het residu aangewreven met 1,5 liter aceton en gefiltreerd, waarbij 103 g produkt werd verkregen. Na rekristallisatie uit 2-propanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 204-206°.
6004967 -57-
Analyse Berekend voor 1 CUT^S: C 33,53; H 4,43; H 22,35; Cl 14,14; S 12,79·
Gevonden: C 33,38; H 4,40; H 22,54; Cl 13,97; S 12,92.
5 (B) 2-guanidino—5-hydro:cymethylthiazool
Ethyl-2-guanidino-5-thiazoolcarbo:xylaat hydrochloride (1,0 g; 3,99 mmol) [bereid in trap A] werd toegevoegd aan een gekoelde (ijswater-bad) suspensie van lithiumaluminiumhydride (0,½ g; 12,1 mmol) in 25 ml tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 2 uur onder 10 terugvloeikoeling gekookt,, gekoeld, ontleed met 0,½ ml H^O, 0,½ ml 15$'s HaQH en 1,38 ml HgO en gefiltreerd. Het filtraat werd gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 0,61 g produkt. Ha rekristalli-satie uit acetonitril verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 168-170°C. Analyse Berekend voor C^gH^OS: C 34,87; H 4,68; H 32,54; S 18,62.
15 Gevonden: C 34,55; H 4,52; H 32,63; S 18,54.
(C) 2- Γ( 2-guaniAinothiazool-5~yl)methylthio] ethylamine
Cysteamine hydrochloride (10,6. g; 9,3 mmol) en 2-guanidino-5- hydroxymethylthiazool (16,0 g; 9,3 mmol) [bereid in trap B] werden opgelost in 80 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en de oplossing werd 20 gedurende een uur bij omgevingstemperatuur geroerd en vervolgens gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gekoeld, basisch gemaakt (pH 11) met h0%'s waterig HaOH en gefiltreerd, waarbij 15 g produkt werd verkregen. Ha rekristallisatie uit acetonitril werd de titelverbinding verkregen, smeltpunt 150-153°C.
25 Analyse Berekend voor cy^H S^: C 36,34; H 5,66; H 30,27; S 27,72.
Gevonden: C 36,29; H 5,70; H 30,40; S 27,64.
(D) 3-(2- [(2-guanidinothiazool-5-yl)methvlthio1ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dloxyde
Een oplossing van 2-[(2-guanidinothiazool-5-yl)methylthio] ethyl-30 amine (2,0 g; 8,64 mmol) [bereid in trap 0] in 60 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 40 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,54 g; 8,64 mmol) in 160 ml methanol dat, in een ijswaterbad tot 8° was gekoeld. Terwijl de temperatuur op 8° werd gehouden, werd in de oplossing gedurende 8 min 35 droog methylamine geborreld. Ha roeren bij omgevingstsuperatuur gedurende 8 uur werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu over 175 g silicagel geplaatst en geehromatografeerd door een 8004967 -58- gradientelutie met acetonitrilmethanol. De geschikte frakties werden gecombineerd. en men verkreeg 1,3 g produkt. Na rekristallisatie uit metha-nol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 225-226° (ontleding). Analyse Berekend voor C^H^NgO^S^: C 31,90; H 1*,28; N 29,T6; S 25,55· 5 Gevonden: C 32,07; H U,1U; N 29,91; S 25,60.
Voorbeeld XLIV
3-amino-l*-f2-Γ(2-guanidinothiazool-5-yl )methylthio]ethvlamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2- [(2-guanidinothiazool-5-yl)methylthio] ethyΙ-ΙΟ amino (3,0 g; 13,0 mmol) [bereid in voorbeeld XLIII, trap C] in 70 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 1*0 min toegevoegd aan een goed geroerde oplossing van 3,l*-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,1 g; 13,0 mmol) in 200 ml methanol dat op 8° was gekoeld, en in de oplossing gedurende 8 min droog ammoniak geborreld. Na roeren, bij cmgevingstempera-15 tuur gedurende 18 uur werd het reactiaaengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 225 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met acetonitrilmethanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 3,6 g van de titelverbinding, smeltpunt 85-132°; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde 20 de aanwezigheid van ongeveer 0,3 mol acetonitril.
Analyse Berekend voor C^H^NgOSg.O.SCgHgN: C 32,2U; H 1*,22; N 32,1*1; S 26,71.
Gevonden (gecorr. voctr 1,81$ HgO) : C 32,63; H 1*,33; N 32,55; S 26,62.
25 Voorbeeld XLV
3-cyclo-propylamino-1*-{ 2-Γ( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1 ethyl-amino}-1.2.5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door 30 een equimolaire hoeveelheid cyclopropylamine, en het produkt uit methanol werd gekristalliseerd. Na rekristallisatie uit isopropylaleohol verkreeg men 3,5 g van de titelverbinding, smeltpunt I9I1-1950 (ontleding); het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,0 mol isopropylaleohol.
35 Analyse Berekend voor C^^^O^.C^qO: C 1*8,52; H 7,01; N 15,72.
Gevonden: C 1*8,36; H 6,95; N 1l*,87.
8004967 -59-
Voorbeeld XLVI
3-cy clo-pr opylmethvlamino-4- {2- Γ( 5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methyl-thlol ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1.. 1 -dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uit-5 zondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid cyclopropylmethylamine, en het produkt uit methanol werd gekristalliseerd. Na rekristallisatie uit methanol verkreeg men 1,6 g van de tit elverbinding, smeltpunt 86-89° (ontleding); het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid 10 van ongeveer 1,25 mol methanol.
Analyse Berekend voor 0^.1,25 CH^O: C 47, 13; H 6,88; N 15,93.
Gevonden (geeorr. voor 0,68# H^O) : C 47,4θ; H 6,49; N 15,77.
Voorbeeld XLVII
3-(2-Γ(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}-4-morfolino-15 1,2.5-thiadiazool 1, 1-dióxyde
De algemene procedure van voorbeeld ΧΙΧ -werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste dimethylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid morfoline. Ha kolomchromatografie werd het produkt gekristalliseerd uit isopropylalcohol. Het mengsel werd verdund 20 met Skellysoïve B en gefiltreerd en men verkreeg de titelverbinding, smeltpunt 122-127°.
Analyse Berekend voor Ο^Η^Ν^Ο^: C 46,24; H 6,06; N 16,86.
Gevonden (geeorr. voor 0,61# HgO) : C 45,82; H 6,06; N 16,62.
Voorbeeld XLVIII
25 3-(2-Γ(5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthi o]ethylamino)-4-(2-methoxy-ethylamino)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid 2-methoxyethylamine, Na kolomchromatografie 30 werd het residu behandeld met isopropylalcohol, tot nagenoeg droge toestand ingedampt en gekoeld en men verkreeg 3,79 g produkt. Na rekristal-lisatie uit isopropylalcohol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 56-58°; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van 0,6 mol isopropylalcohol.
35 Analyse Berekend voor Ο^Η^Ν,,Ο^.Ο,δ C^HgO: C 45,90; H 6,83; N 15,93. Gevonden (geeorr. voor 0,7¾ HgO) : C 45,50; H 6,72; N 15,63.
800 4 96 7
J
-60-
Voorbeeld XLIX
3-( 2-Γ( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino } -4-pyrrolidi- no-1,2,5-thiadiazool 1,1-diaxyde
De algemene procedure van voorbeeld XIX werd herhaald, met uit- 5 zondering, dat het daarin toegepaste dimethylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid pyrrolidine. Het ruwe reactiemengsel werd
onder verlaagde druk ingedampt, behandeld met isopropylalcohol en ge-. . . * O
filtreerd en men verkreeg 3,9 g van de titelverbmding, smeltpunt 151-152 . Analyse Berekend voor C 48,09; H 6,31; N 1T,53.
10 Gevonden: C 48,00; H 6,10; N 17,71.
Voorbeeld L
3-12- f( 5-dimethylaminomethyl-2-fhryl)methylthio1 ethylamino} -4-ni-peridino- 1.2.5- thiadiazool 1,1 -dioacyde
De algemene procedure van voorbeeld XLX werd herhaald, met uit-15 zondering dat het daarin toegepaste dimethylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid piperidine. Na chrcmatografie verkreeg men 3,8 g produkt. Rekristallisatie uit hete waterige ethanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 106-108°.
Analyse Berekend voor C^gH^^N^O^Sgi C 49,37; H 6,58; N 16,94.
20 Gevonden (gecorr. voor 0,2# Η,,Ο) ï C 49,17; H 6,52; N 17,14.
Voorbeeld LI
3-butylamino-4-{ 2- Γ (5-dimethylamincmethyl-2-furyl )methylthio1 ethylamino} - 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uit-25 zondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid butylamine. Het ruwe produkt werd driemaal gechromatografeerd en gedurende 3,5 uur onder verhitting onder hoog-vacuum gedroogd en men verkreeg 1,81 g van de titelverbinding als een enigszins gomachtig schuim.
30 Analyse Berekend voor C^H^N^S^· C 47,86; H 6,78; N 17,44.
Gevonden (gecorr. voor 1,34/¾ E^0) : C 47,60; H 6,81; N 17,81.
Voorbeeld Lil 3-( 2- [(5-dimethylaminomethvl-2-fuiyl)methylthio1 ethylamino}-4- [(2-nyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde 35 De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uit zondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid 2-aminomethylpyridine. De geschikte frakties 8004967 jimmwii U nu·* i m............ ιι^τι γγγιτ—μ μττιιιιιιτι i πιπ·ιι nr ran n wrnmamt — i1—ι·ιι n i mm---1· i——iwim an n r mm— —...... n - —- -—----1--------· — -----in—ft fι ir ι :t· _L . j , h *
J
-61- uit de kolomchromatografie werden gecombineerd en men verkreeg 3,9 g produkt. Twee rekristallisaties uit isopropylalcohol leverden de titelverbinding, smeltpunt 1+3-^-5°. Sen monster word uit absolute ethanol ge-rekristalliseerd en de vaste stof onder vacuum bij 60° gedurende 6 uur 5 verwarmd, waarbij een smelt werd verkregen. De smelt werd opgelost in hete isopropylalcohol, door filtratie bij omgevingstemperatuur verzameld en onder hoogvacuum gedroogd en men verkreeg de titelverbinding, smeltpunt 1+5-^7°; het HMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,25 mol isopropylalcohol.
10 Analyse Berekend voor Ο^Η^Η,Ο^δ^. 1,25 C^HqO: C 51,05; Ξ 6,70; N 16,^+2.
Gevonden (gecorr. voor 0,5¾ SgO) : C 51,08; H 6,32; H 16,03.
Voorbeeld LUI
3-{2- [(5-dimethylaminomethvl-2-furyl)methylthio1 et hylamino } -4-hy dr oxyl- « amino-1.2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde 15 De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uit zondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamïne werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid hydroxylamine. Het ruwe reactiemengsel waaruit het produkt als een olie was neergeslagen, werd onder terugloop gekookt tot al het produkt was gekristalliseerd, vervolgens gefiltreerd en 20 gedroogd en men verkreeg 2,59 g van de tit elverbinding, smeltpunt 203-205°. Analyse Berekend voor C^H^H^O^S^: C 39,87; H 5,30; N 19,38; S 17,7¾.
Gevonden (gecorr. voor 1,18# H20) : C 39,53; H 5,0^+; N 19,Ö1; S 17,62.
Voorbeeld. LIV
3- {2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-f uryl )methylthio1 ethylamino) -U-dodecyl-25 amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amine (2,41 g; 11,2 mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze toegevoegd aan een goed geroerde koude suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol. Ha roeren 30 bij 2-5° gedurende 15 min werd een oplossing van dodecylamine (U, 15 g; 22,!+ mmol) in 25 ml methanol in éên keer toegevoegd en het roeren bij om-gevingstaaperatuur gedurende 18 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 g silicagel aangebracht en gechromatografeerd door middel van een gradiënt-35 elutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en het residu werd opnieuw gechromatografeerd over 60 g silicagel onder toepassing van een gradiëntelutie met acetonitril- o n rt L Q 7 -62- methanol. De geschikte frakties uit de tweede chromatografie werden gecombineerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en het gekristalliseerde produkt werd door filtratie verzameld en gedroogd, waarbij 2,13 g van de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 136-139°.
5 Analyse Berekend voor C^H H^Sgï C 55,89; H 8.79; ff 13,58; S 12,1+3.
èlvonden: C 56,16; ïï 8,57; ff 1-3,38; S 12,61.
Voorbeeld LV
3-( 2- Γ (5-dimethylaminamethyl-2-furyl)methylthio] ethvlamino} -4-methoxy-amino-1,2.5-thiadiazool 1, 1 -dioxyde 10 De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald met uitzon dering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid methoxyamine. Het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende de nacht geroerd, waarbij een kristallijn neerslag werd gevormd. De oplossing werd gekoeld en gefiltreerd, en de 15 gewonnen vaste stof gedroogd, waarbij 3,8 g van de t it elver binding werd verkregen, smeltpunt 224-226°C (ontleding).
Analyse-Berekend voor ^3-^21^5^21 C 3 5,64; ff 18,65; -S 17,08.
Gevonden (gecorr. voor 0,79# HgO) : C 41,25; H. 5,54; ff 18,50; S 17,16.
Voorbeeld LVI
20 3-(2- C( 5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio1 ethylamino}-4-uroi)yl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid propylamine. Chromatografie gaf 3,5 g kristal-25 lijn produkt. Ha rekristallisatie uit acetonitril verkreeg men de titel-verbinding, smeltpunt 194-196° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^Hg^ff^OgS^i C 44,64; H 6,24; ff 17,35; S 23,84.
Gevonden: C 44,66; H 6,02; N 17,88; S 23,87.
Voorbeeld LVII
30 3-amino-4-{ 2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-thi'ënyl)methylthio] ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio]-ethylamine (2,84 g; 12,3 mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35'min toegevoegd aan een geroerde oplossing 35 van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool-1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 3° was gekoeld, ffa roeren gedurende 15 min werd in de oplossing gedurende 5 min droog ammoniak geborreld.
8004967 -63- ïïet reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 silicagel aangebracht en gechromatografeerd door middel van gradiënt-elutie met athyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 1,73 g produkt. Rekristallisatie uit acetoni-5 tril leverde de titelverbinding, smeltpunt 1^9-152° ('ontleding).
Voorbeeld LVIII
3-{2-C( 5-dimethylaminomethvl-2-thiënyl)methvlthio] ethylamino}-^- [(3-•pyridyl )methylamino1-1,2-5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald, met uit-10 zondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid 3-aminaaetbylpyridine. De geschikte frakties uit kolomehrcmatografie gaven 3,10 g-van de titelverbinding als een olie. Het produkt werd opgelost in overmaat 5%'s HC1, ingedampt en aangewreven met isopropylalcohol, waarbij een vast produkt werd verkregen. Ha re-15 kristallisatie uit 95%'s waterige ethanol werd de titelverbinding verkregen als een dihydrochloridezout, smeltpunt 1 ^3-1^6,5°.
Analyse Berekend voor C^H^ClgligOgS^: C Ui »13; H M9; N 15»90; S 18,30. Gevonden (gecorr. voor 2,0¾ Η,,Ο) : C 41,25; H ^,90; H 16,18; S 18,52.
Voorbeeld LIX
20 3-amino—^-(2— ΓC5-dimethyIamincmethyl-2-thiënyl)methylthio1ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio]-ethylamine (2,0 g; 8,68 mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan een goed geroerde oplos-25 sing van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,55 g; 8,6 mmol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 3° was gekoeld. Ha roeren gedurende 5 min werd gedurende 10 min ammoniak door de oplossing geborreld. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 3,3 g van de titelverbinding.
30 Het HMR-spectrum (100 MHz) dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties 8 : 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); M3 (s. 2H); 3,61 (s, 2H); 3,5¾ (t, 2H); 2,7¾ (t, 2H); 2,22 (s, 6H); tevens werd de aanwezigheid van ongeveer 2/3 mol methanol aangetoond.
Voorbeeld LX
35 3-benzoylamino-U-{2-Γ(5-dimethylamincmethyl-2-thiënyl)methylthio1ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald, met uit- 80 0 4 96 7
-6U
zondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid benzylamine. Het reacti emengs el werd onder verlaagde druk ingedampt waarbij produkt werd verkregen. Na rekristallisa-tie uit methanol met een houtskoolbehandeling verkreeg men 2,63 g van de 5 titelverbinding, smeltpunt 203-205*5° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^^N^OgS^: C 50,53; H 5»58» N 15,51» S 21,30.
Gevonden: C 50,79; H 5,3^; N 15,78; S 20,2^.
Voorbeeld LXI
3-Γ3-(3-dimethvlaminomethvlfenoxy)nronvlaminol-k-methylamino-1,2,5-thia-10 diazooi 1,1-dioxyde
Een oplossing van 3- [3- (dimethylaminomethyl) fenoxy] propylamine (2,73 g; 1^-,0 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 867.106] in 50 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 60 min toegevoegd aan een geroerde suspensie 15 van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dicocyde (2,5 g; 1^,0 mmol) in 250 ml methanol dat in een ijswaterbad tot U° was gekoeld. Na roeren gedurende 20 min werd in de oplossing gedurende 10 min droog methylamine geborreld. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 75 g silicagel gebracht en gechromatografeerd door middel van 20 een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt, vervolgens opgelost in n-propanol en behandeld met één equivalent HC1, waarbij het produkt werd verkregen als een hydrochloridezout. Rekristallisatie uit waterige ethanol leverde de titelverbinding als een hydrochloridezout, smeltpunt 1^0-1^5°.
25 Analyse Berekend voor C^H^CIN^O^S: C ^6,20; H 6,20; N 17,96; S 8,22;
Cl 9,09.
Gevonden (gecorr. voor 3,79# H^O) : C h6,21; H 6,06; N 18,2U; S 8,38;
Cl 9,05.
Voorbeeld LXII
30 3-{2- [(2-dimethylamincpiethylthiazool-5-yl )methvlthio] ethvlamino}-^-methyl-ann' no-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde A. 5-carbethoxy-2- (N-carbof enaxy-N-methylamino )methylthiazool (N-carbofenoxy-N-methylamino)thioaceetamide (U6,7 g; 0,21 mol) werd gecombineerd met ethyl-a-formylchlooracetaat (30,0 g; 0,20 mol) in 35 270 ml 1,2-dichloorethaan en gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling ge kookt. Vervolgens werd een extra hoeveelheid ethyl-a-formylchlooracetaat (3,0 g; 0,02 mol) toegevoegd en de verhitting gedurende 1,5 uur voortgezet.
800 4 96 7 .1 -65-
Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met twee 300 ml delen kond 5#'s waterig natriumcarbonaat, vervolgens gewassen met twee porties water van 300 ml en met NagSO^ gedroogd. Na verdamping verkreeg men het produkt als een olie, die langzaam kristalliseerde. Na rekristallisatie uit 5 2-propanol werd 26 g van de titelverbinding verkregen, smeltpunt 81-83°.
Analyse Berekend voor ^^NgO^S: C 56,21; Η 5»03; N 8,7*1·; S 10,01.
Gevonden: C 56,18; H 1,97; N 8,5**; S 10,17.
B. 2-hydroxymethyl-5-dimethylaminomethylthiazool 10 5-carbethoxy-2-(N-carbofenoxy-N-methylamino)methylthiazool (19*8 g; 0,62 mol) ["bereid in trap A] werd toegevoegd aan een koude (5°) geroerde suspensie van lithiumaluminiumhydride (6,12 g; 0,16 mol) in 5½ ml droog tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd gedurende 0,5 uur tot de reflux-temperatuur verhit en vervolgens tot omgevingstemperatuur gekoeld en ont-15 leed, door celite gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in 80 ml 3N HCl en met ether geëxtraheerd. De waterfase werd op pH 8 ingesteld en met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum ingedampt en men verkreeg 6,0 g van de t it elverbinding in de vorm van een olie. Het NMR-20 spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties &: 7,50 (s, 1H); M5 (s> 2H); 1,15 is, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s, 6H).
C. 2-chloormethyl-5-dimethylaminomethylthiazoolhydrochloride Thionylchloride (27,1 g; 0,16 mol) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een gekoelde (ijswaterbad)-oplossing van 5-hydroxymethyl-2- 25 dimethylaminomethylthiazool (8,9 g; 52,0 mmol) [bereid in trap B] in 300 ml methyleenchloride. Het mengsel werd gedurende 2 uur op de reflux-temperatuur verhit en gekoeld, waarna het onder verlaagde druk werd ingedampt en 12,3 g produkt werd gevormd. Na kristallisatie uit acetonitril verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 11*3-11+1°.
30 Analyse Berekend voor O^Cl^S: C 37,01; H 5,32; N 12,33; Cl 31,63. Gevonden (gecorr. voor 0,91# HgO): C 36,88; Ξ 5,11; H- 12,1*+; Cl 31,65.
D. 2- [.(2-dimethylaminomethylthiazool-5-yl)methylthiol ethylamine Cysteamine hydrochloride (0,2 g; 1,76 mmol) en 5-chloormethyl-2- dimethylaminomethylthiaz-ol hydrochloride (0,1+ g; 1,76 mmol) [bereid in 35 trap C] werden opgelost in 2,5 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en de oplossing bij een oliebadtemperatuur van 100° verhit. Na 2 uur werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu basisch gemaakt 8004967 ς -66- met te#'s waterige natriumhydroxyde-oplossing. De waterfase werd geëxtraheerd met methylacetaat en de organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en ingedampt en men verkreeg 0,3 g van de titelverbinding als een olie.
Het NMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties £: 5 7,50 (s, 1H); 3,95 (s, 2H);. 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, te); 2,te (s. 6H); 1,85 (s, 2H).
E. 3-{2-[(2-diméthylaminamethylthiazool-5-yl )methylthiolethyl-amino}-ternethylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-dimethylaminomethylthiazool-5-yl)methyl-10 thio] ethylamine (1,55 Si 6,7 mmol) [bereid in trap D] in 60 ml methanol werd druppelsgewijze' gedurende te min toegevoegd aan een gedeeltelijke suspensie van 3,tedimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dicayde (1,19 g; 6,7 mmol) in 130 ml methanol dat tot 8° was gekoeld. Na voltooiing van de toevoeging werd in de oplossing gedurende 8 min methylamine geborreld 15 en het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd onder .verlaagde druk ingedampt en het residu gechro-matografeerd over 150 g silicagel door middel van een gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 1,05 g produkt. Na rekristallisatie uit 2-propanol werd de titel-20 verbinding verkregen, smeltpunt 170-172°.
Analyse Berekend voor ^2^20^6°2^3: ^ 88,28; H 5,36; N 22,33; S 25,56.
Gevonden: C 38,31; H 5,32; N 22,13; S 25,96.
Voorbeeld IiXEII - 3-( 2- [(2-guanidinothiazool-teyl )methvlthio1 ethylamino} te-methylamino-25 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
De algemene procedure van voorbeeld XX werd herhaald, met uitzondering dat het 3,teddmiethoxy-l,2,5-thiadiazool 1,1-diaxyde als daarin toegepast werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid van het overeenkomstige 1-oxyde. De geschikte frakties uit kolomchromatografie werden 30 gecombineerd en men verkreeg 1*,5 g produkt. Na kristallisatie uit absolute ethanol werd 3,05 g van de titelverbinding verkregen, smeltpunt 175-177°. Analyse Berekend voor C^H^NgOS^: C 33,32; H tete; N 31,09; S 26,68.
Gevonden: C'33,10; N k,k2; N 31,00; S 26,51.
Voorbeeld LXIV
35 3-{ 2- [(2-guanidinothiazool-teyl )methylthio] ethylamino}-tehydroxy-1,2,5- thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(2-guanidinothiazool-teyl)methylthio]ethyl- 80 0 4 96 7
J
-67- amine (U,15 g; 17,9 mmol) in 50 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een oplossing van 3,^-dimethoxy- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde (2,91 g; 17,9 mmol) in 350 ml methanol, dat in een ijswaterbad was gekoeld. Het reactiemengsel werd behandeld met een 5 oplossing van natriumhydroxide pellets (3,58 g; 89,5 mmol) in methanol.
Ha roeren gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur werd het mengsel geneutraliseerd met 1U,9 ml (89,5 mmol) waterig 6,0 MCI en na 10 min onder verlaagde druk ingedampt. Het vaste residu werd gedurende 2 uur aangewreven met 70 ml water bij omgevingstemperatuur en gefiltreerd, waar-10 bij produkt werd gevormd. Ha rekristallisatie uit water werd de t it elverbinding verkregen, smeltpunt 1^8-151°.
Analyse Berekend voor C^^O^: C 31,11; H 3,77; H 28,22; S 27,69. Gevonden (gecorr. voor 5,52# HgO): C 30,95; H 3,76; H 28,27; S 28,11. Voorbeeld LXV
15 3-amino-^-{2-Γ(2-methylguanidino)thiazool-^-yl )methvlthio1ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1 -oxyde A. 2-{Γ2-(2-methylguanidino)thiazool-Wyllmethylthio}ethylamine Cysteamine hydrochloride (1,89 Si 16,6 mmol) en 2-(2-methylguanidino )-i*-chloormethylthiazool hydrochloride (1*,0 g; 16,6 mmol) [bereid 20 uit (H-nrethylami'nidiho)thioureum en 1,3-dichloor-2-propanöl)] "werden gecombineerd in 20 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en de oplossing werd bij een oliebad-temperatuur van 100° verhit. Ha 2 uur werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu basisch gemaakt met een i+0#’s waterige HaOH oplossing. De waterfase werd verscheidene 25 malen geëxtraheerd met methylacetaat en de organische fase gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, waarbij 3,35 g van de titelverbinding werd verkregen. Het ÏÏMR-spectrum (60 MHz) in D^O gaf de volgende karakteristieke resonanties if: 6,52 (s, 1H); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, 7H).
B. 3-amino—^-{ 2- i~(2-{ 2-methylguanidino} thiazool-^-yl)methylthio1 -30 ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(2-{2-methylguanidino}thiazool-U-yl)methyl-thio]ethylamine (2,1 g; 8,56 mmol) [bereid in trap A] in 50 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 30 min toegevoegd aan een oplossing van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (1,39 g; 8,56 mmol) in 170 ml 35 methanol dat tot 7° vas gekoeld. Vervolgens werd gedurende 7 min droog ammoniak in de oplossing geborreld en deze bij omgevingstemperatuur gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk 800 4 96 7 (, -68- ingedampt en het residu gechrcmatografeerd over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) door flash chromatografie met gradiêntelutie van acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en het residu werd over een preparatief HPLC systeem gechramatografeerd onder 5 toepassing van ^u-porasil silicagel. De geschikte frakties werden geccm-hineerd, tot een klein volume geconcentreerd en gefiltreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 86-91°; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,8 mol ethanol.
10 Analyse Berekend voor Ο^Η^ΙίβΟε^.Ο,β CgHgO: C 35,06; Η 5»28; N 28,20;
S 2k,2U
Gevonden (gecorr. voor 1,6U# E^O) : C 35,66; Η 5,05; N 28,33; S 23,96.
Voorbeeld LXVI
15 3-amino-4- [3- (3-dimethylaminomethylf enoxy )pro-pylamino1 -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 3- [3- (dimethylaminomethyl)fenoxy] propylamine (2,5 g; 12,9 mmol) in 35 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,^-dime-20 thoxy-1,2,5-thiadiazool 1-cocyde in 200 ml methanol dat in een ijswater-bad tot 2° was gekoeld. Ha gedurende 5 min roeren werd in de oplossing gedurende 5 min droog ammoniak geborreld. Het-reactiemengsel wordt onder verlaagde druk ingedamp en men verkreeg een kristallijn produkt. Na twee rekristallisaties uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smelt-25 punt 165»5-166,5° (ontleding).
Analyse Berekend voor. C^Hg^N^OgS: C 51 »99; H 6,55» N 21,66; S 9,92.
Gevonden: C 51,58; H 6,^9; N 22,02; S 10,19.
Voorbeeld LXVII
3-amino-li—{2- [ (2-methylaminothiazool-1<—yl )methylthio] ethylamino}-1.2,5-30 thiadiazool 1-oxyde A. 2- Γ (2-methvlaminothiazool-4-yl)methylthio] ethylamine Cysteamine hydrochloride (2,8 g; 2^,6 mmol) en 2-methylamino-ii-chloormethylthiazool (h,0 g; 2^,6 mmol) [bereid uit N-methylthioureum en
1,3-dichloor-2-propaan) werden opgelost in 20 ml geconcentreerd chloor-35 waterstofzuur en de oplossing werd bij een oliebadtemperatuur van 100° verhit. Na 30 uur verhitting werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu basisch gemaakt met een Πθ/5's waterige NaOH
80 0 4 96 7 -69- s oplossing. De waterfase werd geëxtraheerd met methylacetaat, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt en men verkreeg 1,75 g van de titelverbinding als een olie, die zonder verdere zuivering in trap B werd toegepast.
B. 3-amino-4-{2-Γ(2-methylaminothiazool-4-yl)methylthio1ethyl-5 amino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Het produkt van trap A, als voornoemd, werd volgens de algemene procedure van voorbeeld XVIII, trap D achtereenvolgens in reactie gebracht met 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde en droog ammoniak, en volgens genoemd voorbeeld gechrcmatografeerd. De geschikte frkaties wer-10 den na flash chromatografie gecombineerd, en ingedampt en men verkreeg 0,5 g produkt in de vorm van een schuim. Na kristallisatie uit aceton verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 180-183° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^NgOSg! C 33,94; Η M3; N 26,39; S 30,21. Gevonden (gecorr. voor 1,41$ H^O): C 33,96; H 4,11; N 26,27; S 30,44.
15 Voorbeeld LXVIII
3-amino-4- {2-[(2-{2,3-dimethylguanidino} thiazool-4-yl )methylthiol ethyl-amino}—l,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. 2- Γ (2-{ 2»3-dimethylguanidino}thiazool-4-yIi.)methylthio1 ethyl-amine dihydrochloride 20 Cysteamine hydrochloride (2,25 g; 19,6 mmol) en 4-chloormethyl-2- (2,3-dimethylguanidino)thiazool (5 g; 19,6 mmol) [bereid uit 1,3-dichloor- 2-propanon en (N,N’ -dimethylamidino)thioureum, dat op zich zelf werd bereid uit dimethylcyanodithioiminocarbonaat en methylamine] , werden opgelost in 17,5 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en bij een oliebad-25 temperatuur van 100° verhit. Na 24 uur werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu uit absolute ethanol gekristalliseerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 243-245°.
B. 3-amino-4-{2-Γ(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazool-4-yl )methyl-thio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde 30 Het produkt van trap A, als voornoemd, werd volgens de algemene procedure van voorbeeld VII, trap B, achtereenvolgens in reactie gebracht met 3,4-dmethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde en droog ammoniak. Het ruwe reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu uit methanol gekristalliseerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, 35 smeltpunt 201-203° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^gNgOS^: C 35,28; H 4,84; N 29,92; S 25,69· Gevonden (gecorr. voor 0,88$ HgO): C 34,93; H 4,56; N 30,27; S 25,92.
o η o l o a 1 -70-
Voorbeeld LXIX
3, l*-bls-{ 2- f (2-guanidinothiazool-Wyl )methylthiol ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Aan een oplossing van natriummethoxyde (2,16 g; 1*0,0 mmol) in 5 100 ml CH^OH, dat in een ijswaterbad tot 0° was gekoeld, werd 2-[(2-guani- dinothiazool-l*-yl)metbylthio]ethylamine dihydrochloride (6,09 g; 20,0 mmol) toegevoegd, en na 20 min roeren werd de oplossing behandeld met 3,l*-di-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (1,62 g; 10mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 65 uur bij omgevingstemperatuur geroerd en onder verlaagde 10 druk ingedampt. Het.residu werd gechromatografeerd over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) door middel van flashchramatografie met gradiëntelutie van acetonitril-methanol. Geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en het residu werd gechromatografeerd over een preparatief HPLC systeem onder toepassing van yU-porasil silicagel. De geschikte frakties 15 werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg de titelverbinding als een amorfe vaste stof; het HMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,11 mol ethanol.
Analyse Berekend voor C^Hg^H^OS^.Ojl ICgHgO: C 31*,1*2; H 1*,39; N 29,71; 20 S 28,33.
Gevonden (gecorr. voor 1,86# HgO) : C 3l*,95; Η 1*,1*1 j N 29,0l*; S 27,71.
Voorbeeld LXX
3-(2-[(2-aminothiazool-l*-yl)methylthio1 ethylamino}-l*-m.ethylamino-1,2,5-25 thiadiazool 1,1-dioxyde A. 2- [(2-aminothiazool-l*-yl)methylthio] ethylamine dihydrochloride Cysteamine hydrochloride (5,65 g; 50,0 mmol) en 2-amino-l*-chloor-methylthiazoolhydrochloride (9,25 g; 50,0 mmol) werden opgelost in 70 ml chloorwaterstofzuur en bij een oliebadtemperatuur van 105° verhit.
30 Na 61* uur verhitting werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu aangewreven met aceton. Het verzamelde produkt werd opnieuw aangewreven met ethanol, gefiltreerd en gedroogd en men verkreeg de titelverbinding, smeltpunt 170-200°.
Analyse Berekend voor CgH^Cy^Sg: C 27,1*8; H 1*,90; N 16,02; S 2l*,l*6; 35 Cl 27,01*.
Gevonden: C 27,29; H 5,07; N 15,91; S 2l*,15;
Cl 27,2l*.
8004967 -71- B. 3-f2-Γ(2-aminothiazool^-yl)methyl thiolethylamino}-^-methyl-amino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [(2-aminothiazool-^yl)methylthio] ethylamine (uit het dihydrochloride, 3,0 g; 11,¾ mmol) [bereid in trap A] in 25 ml 5 methanol werd druppelsgewijze gedurende 1 1/2 uur toegevoegd aan een koude (5°)» geroerde, gedeeltelijke suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1 -diaxyde (2,03 g; 11,¾ mmol) in 55 ml methanol. ïïa 1 1/2 uur werd door de oplossing gedurende 30 min droog methylamine geborreld en het mengsel gëdurende 19 uur bij 5° geroerd. Het reactiemengsel werd onder 10 verlaagde druk ingedampt en het residu op ^0 g silicagel gebracht en gechromatografeerd onder toepassing van acetonmethyleenchloride (7:3).
De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt, waarbij produkt. werd verkregen. Ha rekristallisatie uit ¾5#,s ethanol werd de titelver-binding verkregen, smeltpunt 200-201°.
15 Analyse Berekend voor C^H^NgO^: C 32,32; H k,32; N 25,13; S 28,76.
Gevonden: C 32,25$ H ¾,20; S 25,Q6; S 29,1¾.
Voorbeeld Iffl 3-amino-W 2- [(2-dimethylaminomethylthiazool-5-yl)methylthio] ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde 20 ~ Een oplossing van 2-[(2-dimethylaminomethylthiazöol-5-yl)methyl- thio]ethylamine (2,05 g; 8,86 mmol) [bereid in voorbeeld LXII, onder trap D] in 70 ml methanol werd druppelsgewijze toegevoegd aan een koude (8°) geroerde oplossing van 3,¾-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (1,¾¾ g; 8,88 mmol) in 170 ml methanol. Vervolgens werd gedurende 8 min 25 door de oplossing droog ammoniak geborreld en het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 1/2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu aangewreven met acetonitril, waarbij 1,76 g produkt werd verkregen. Het produkt werd gezuiverd door flashchromatografie over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) onder toepas-30 sing van acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en het residu werd gekristalliseerd uit aceton, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 131-133°.
Analyse Berekend voor C^H^HgOS^: 0 38,13; H 5,2^, H 2^26; S 27,76. Gevonden (gecorr. voor 0^9$ HgO): C 37,86; H 5,06; H 2^3^ S 27,68.
35 8004967 -72-
Voorbeeld LXXII
3-amino-4-( 2- r(2-aminothiazool-k-yl)methylthio] ethylamino}-1,2,5-thiadia-zool 1-oxyde
Een oplossing Tan 2- [ (2-aminothiazool-4-yl· )methylthio] ethylamine 5 (uit het dihydrochloride, 2,62 g; 10,0 mmol) [bereid in voorbeeld LXX, trap A] in 20 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 30 min toegevoegd aan een koude (5°) oplossing van 3,WLimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (1,62 g; 10,0 mmol) in 50 ml methanol. Ha gedurende 1 1/2 uur roeren werd in de oplossing gedurende 30 min droog ammoniak geborreld en 10 de oplossing gedurende 17 uur op 5° gehouden. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu over een preparatief HPLC systeem gechramatografeerd onder toepassing van ^u-porasil silicagel.
De geschikte frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg de titelverbinding als een amorfe vaste stof; het 15 HMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfcncyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,1*· mol ethanol.
Analyse Berekend voor CgH^ligOS^.OjitCgHgO: C 32,7¼; H ^,50; H 26,03; S 29,80.
Gevonden (gecorr. voor 1,39$ HgO) : C 32,39; Ξ h,28; ïï 28,39; 20 S 30,02.
Voorbeeld LXXIII
3-methylamino-k- { 2- Γ (2- {2.3-dimet hylguanidino} thiazool-4-yl )methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een, oplossing van 2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazool-^-yl)-^ methylthio]ethylamine (2,5 g; 9,6¼ mmol) [bereid in voorbeeld LXVTII, trap A] in methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van Uo min toegevoegd aan -en koude (8°), geroerde suspensie van 3,^-dimethoxy-l,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,72 g; 9,6¼ mmol) in VfO ml methanol. Vervolgens werd door de oplossing gedurende 7 min droog methylamine geborreld 30 en de oplossing onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd gechro-matografeerd over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) door middel van flash-chrcmatografie en de geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 2,5 g produkt in de vorm van een schuim. Kristallisatie uit waterige ethanol leverde de txtelverbinding, smeltpunt 132-137 .
35 Analyse Berekend voor C-]2^20^8°2S3: C 35,63; H ^,98; N 27,70; S 23,78. Gevonden (gecorr. voor i,78$ HgO) : C 35,7^; H 5,04; N 27,87; S 23,56.
8004967 -73-
Voorbeeld LX3CEV
3-(2- [(2-<iiroethvlaminothiazool-l-yl)methylthio] ethvlamlnol-U-amino- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. 2- [ (2-dimethylaminothiazool-li-yl )methylthio1 ethylamine 5 Cysteaminehydrochloride (5,2k g; 45,9 mmol) en 2-dimethylamino-4- chloormethylthiazoolhydroehloride (9*8 g; k5,9 mmol) [bereid uit Η,Ν-dimethylthioureum en 1,3-dichloor-2-propanon] werden opgelost in 45 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en gedurende 96 uur bij een oliebad-temperatuur van 100° verhit. Het mengsel werd onder verlaagde druk inge-10 dampt en het residu basisch gemaakt met k0%'s waterig NaOH. De waterfase werd met methylacetaat geëxtraheerd, gedroogd en ingedampt en men verkreeg de titelverbinding als een olie, die zonder verdere zuivering in trap B werd toegepast.
Het HMR-spectrum (βθ MHz) in D^O gaf de volgende resonanties 6-15 6,97 (s, 1H); 3,9¼ (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,15 (s. 3H); 3,05 (m, 4h) .
B. 3-i 2-[(2-dimethylaminothiazool-4-yl)methylthio3 ethylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(2-dimethylaminothiazool-^-yl)methylthio]-ethylamine (3,5 g» 16,1 mmol) [bereid in trap A] in 70 ml methanol werd 20 druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een koude (7°), geroerde oplossing van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, (2,61 g; 16,1 mmol) in 200 ml methanol. Vervolgens werd door de oplossing gedurende 8 min droog ammoniak geborreld en na roeren gedurende 30 min werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd aange-25 wreven met isopropylalcohol en opgelost in methanol, gefiltreerd en ingedampt, waarbij produkt werd verkregen. Het produkt werd gezuiverd door flashchromatografie over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) onder toepassing van methyleenchloridemethanol. Geschikte frakties werden gecombineerd en opnieuw gechromatografeerd door HPLC over een ^u-porasil silicagel-30 kolom. De geschikte frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg de titelverbinding, smeltpunt 116-122°.
Het HMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 31 mol ethanol.
Analyse Berekend voor C^H^gNgOS^· 1,3 CgH^O: C 36,83; H 5,22; H 21)-,16.
35 Gevonden (gecorr. voor 11,92$ H^O) : C 36,61; H 4,06; H 24,22.
80 0 4 96 7 -7ί+-
Voorbeeld LXXV
3-( 2- [ (2-dimethylaminothiazool-4-yl )methylthio1 ethylamino} -4-methyl-amino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [ (2-dimethylaminothiazool-k-yl )methylthio] -5 ethylamine (2,5 g; 11,5 mmol) [bereid in voorbeeld LXXIV, trap A] werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een koude (7°)» geroerde suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,05 g; 11 »5 mmol) in 200 ml methanol. Vervolgens werd door de oplossing gedurende 7 min droog methylamine geborreld en na roeren gedurende 30 min 10 werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd uit methanol gekristalliseerd en men verkreeg 1,6 g produkt. Na twee rekris-tallisaties uit 2-methoxyethanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 227-229°.
Voorbeeld LXXVI
15 3-{ 2-Γ(2-{ 2-imidazolidinyl) iminothiazool-k-yl )methylthio] ethylamino) -U- methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 2-Γ(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazool-k-yl)methylthio]ethylamine
Cysteamine hydrochloride (2,22 g; 19,5 mmol) en 2-[2-imidazolidinyl)-20 imino]-4-chloormethylthiazool hydrochloride (U,9^ g; 19,51 mmol) [bereid uit 1,3-dichloor-2-propanon en N-(2-imidazolidine-2-yl)thioureum, dat op zich zelf werd bereid uit 2-(cyano-imino)imidazolïdine] werden opgelost in 20 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en bij een oliebadtempera-tuur van 100° gedurende 5 1/2 uur verhit. Het reactiemengsel werd onder 25 verlaagde druk ingedampt en het residu basisch gemaakt met ^0^'s NaOH.
De waterfase werd geëxtraheerd met methylacetaat, gedroogd en ingedampt en men verkreeg 2,02 g van de titelverbinding, die in de volgende trap zonder verdere zuivering werd toegepast.
B. 3-(2-[(2-(2-imidazolidinvl} iminothi azool-4-yl)methylthio]ethvl-30 amino}-^-methylaini nn-1 Ί 2. 5-thiadiazool 1.1 -dioxyde
Een oplossing van 2-[2-{ 2-imidazolidinyl} iminothiazool-k-yl)methyJ.-thio]ethylamine (2,02 g; 7,85 mmol) [bereid in trap A] in 85 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende Uo min toegevoegd aan een koude (8°) geroerde suspensie van 3,^-dimethoxy-l ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (l,k g; 35 7,85 mmol) in 190 ml methanol. Vervolgens werd door de oplossing geduren de 7 min droog methylamine geborreld en na 30 min bij omgevingstemperatuur werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt, waarbij 3 1/2 g produkt 8004967 -75- 3Γ werd verkregen. Het produkt werd gechromatografeerd over een preparatief HPLC systeem onder toepassing van ^u-porasil silicagel. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en het residu werd gekristalliseerd uit methanol9 waarbij de titelverbinding werd verkregen, smelt-5 punt 229-231°. Na rekristallisatie uit waterig ethanol verkreeg men de titelverbinding met een smeltpunt van 136-11+0°, die bij opnieuw smelten weer vast werd bij 219-221+°.
Analyse Berekend voor C^H^NgOgS^: C 35,81; H 1+,51; N 27,81*; S 23,90. Gevonden (gecorr. voor l+,59$ E^O) : C 35,51» Η l+,l+3; N 27,98; S 23,56.
10 Voorbeeld LXXVII
3- (2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl )methylthiol ethylamino} -1*- [ (2-pyridyl )methylamino1 -1,2,5-thiadia2ool 1,1 -dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een 15 equimolaire hoeveelheid 2-aminomethylpyridine. Kolomchramatografie van de ruwe vaste stof leverde 3,08-g-produkt. Na rekristallisatie uit isopropylalcohol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 1β2-161*° (ontleding).
Analyse Berekend voor ci8^2l+N6°2S3: C 1|’7»76; H 5,3l+; N 18,57.
20 ' Gevonden: C 1+7,80; H 5,32; n T8",75.
Voorbeeld LXXVIII
3-{ 2- Γ( 5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl )methylthio] ethylamino} -1+- Γ (l+-nyr i-dyl)methylamino1-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald met uit-25 zondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid l+-amincmethylpyridine. Na chromatografie werd het ruwe produkt opgelost in hete isopropylalcohol, van onoplosbaar materiaal afgeschonken en de oplossing behandeld met droog HC1, waarbij de titel-verbinding werd verkregen als een hydrochloride zout. Dit zout werd opge-30. lost in water en alkalisch gemaakt met een verzadigde waterige natrium-bicarbonaatoplossing, waarbij na filtratie de titelverbinding werd verkregen als een vrije base, smeltpunt 88-90°.
Analyse Berekend voor C^H^NgOgSg: C 1+7,76; H 5,3*+; N 18,57.
Gevonden (gecorr. voor 3,73$ HgO) : C 1+7,51*; H 5,32; N 19,09.
8004967 ί.
-76-
Voorbeeld LXXEX
3-( 2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio] ethylamino} -U-ethyl-amino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dloxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald met uit-5 zondering· dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid ethylamine. De geschikte frakties uit kolomchro-matografie werden opgelost in warm isopropylaleohol en verzadigd met droog HC1, De kristallijne vaste stof werd door filtratie verzameld, gewassen met aceton en gedroogd en men verkreeg 2,9 g van de titelverbinding als 10 het hydrochloride-zout daarvan, smeltpunt 2¾6-2¾70 (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^Clï^O^: C 39-^7; H 5,68; N 16,¾¾} Cl 8,32.
Gevonden: C 39,81; H 5,7¾} N 16,62; Cl 8,20.
Voorbeeld LXXX
3-methylamino-1l·- [3- (3-prper idinamethylf enoxy) pronylamino] -1,2.5-thiadia-15 zool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 3-(3-piperidincmethylfenoxy)propylamine (2,35 g; 9,^5 mmol) [bereid volgens het Britse octrooischrift 2,023.133] in 30 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van ko min toegevoegd aan een geroerde gedeeltelijke suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadia-20 zool 1,1-dioxyde'(1,68 g; 9,^5 mmol) dat in een ijswaterbad tot 1° was gekoeld. Ha 15 min werd door de oplossing gedurende 5 min droog methylamine geborreld en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu gechromatografeerd door flashchromatografie over 100 g silicagel 25 ( 0,037-0,062 mm) onder toepassing van methanol-acetonitril. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 2,2 g produkt. Rekristallisatie uit acetonitril met houtskoolbehandeling leverde de titelverbinding, smeltpunt 182-18¾0.
Analyse Berekend voor C^gH^H^O^S: C 5¾^¾} H 6,92; N 17,80; S 8,15.
30 Gevonden: C 5^,90; H 7,07; N 18,1¾} S 8,29.
Voorbeeld DXXXI
3-amino-^- [3- (3-piperidinomethylf enoxy )-pronylamino] -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamine (uit 35 het dihydrochloride, (U,0 g; 12,¾ mmol) in ^ ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 5 min toegevoegd aan een oplossing van 3,^dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,01 g; 12,¾ mmol) in 200 ml 80 0 4 96 7 -77- methanol dat in een ijswaterbad tot 0° was gekoeld. Na 15 min. werd door de oplossing gedurende 5 droog ammoniak geborreld en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 17 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu gechromatografeerd door 5 middel van flashchromatografie over 100 g silicagel (0,037-0,062 ram) onder toepassing van methanol-acetonitril. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg U,1Ö g produkt, Na rekristalli-satie uit 95%'s waterige ethanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 155-157° (ontleding).
10 Analyse Berekend voor C^^N^S: C 56,17; H 6,93; N 19,27; S 8,82.
Gevonden: C 55,97; H 7,04; N 19,57; S 8,63.
Voorbeeld LXXXII
3-amino-te Γ3- (3-prperidinomethylf enoxy) -pro-pylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dicccyde 15 Een oplossing van 3-(3-piperidincmethyofenoxy)propylamine (uit het dihydrochloride, (U,0 g; 12,h· ramol) in 35 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 65 min toegevoegd aan een geroerde gedeeltelijke suspensie van 3,^-dimethoxy-l,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,22 g; 12,¾ ramol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 2° was gekoeld. Na 15 min 20 werd door de oplossing gedurende 5 min droog ammoniak geborreld en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) aangebracht en gechromatografeerd door middel van flashchromatografie onder toepassing van methanol-acetonitril. De ge-25 schikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 3,2 g produkt. Het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de volgende resonanties & : 7,2 (m,1H); 6,9 (m, 3H); U,1 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,¾ (s, 2ïï); 2,3 (m, te); 2,0 (m, 2H); 1,¾ (breed s, 6H).
Voorbeeld LXXXIII
30 3-{ 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}-te( 3, te methyleendioxybenzylamino)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamine (2,02 g; 8,8 ramol) in 30 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van te min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 35 3,tedimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,56 g; 8,8 ramol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 0° was gekoeld. Na 20 min werd piperonylamine (1,h6 g; 9,6 ramol) toegevoegd en het mengsel gedurende 8004967 -78- 3 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tot nagenoeg droge toestand ingedampt, waarna ether werd toegevoegd en het mengsel gefiltreerd, waarbij 3,^7 g produkt werd verkregen. Rekristallisatie uit ethanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 180-182°.
5 Analyse Berekend voor : C 48,U6; H 5,08; H 14,13.
Gevonden (gecorr. voor 0,3¾ HgO) : C W3,92; H U,88; N 14,52.
Voorbeeld LXXXIV
3-amino-U-{2-[(6-dimethyl a.Tm‘nnmethyl-2-oyridyl)methylthio] ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde 10 A. 6-(N,N-dimethylcarbamyl)-2-carbamethoxypyridine
Een oplossing van 6-carbcmethoxy-2-picolinezuur (22,8 g; 0,13 mal) in 80 ml thionylchloride werd bij een oliebadtemperatuur van 100° gedurende 3 uur verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu opgelost in 200 ml dioxan, welk mengsel vervolgens druppels-15 gewijze werd toegevoggd aan een oplossing van dimethylamine (70 g) in . dioxaan. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd, waarna het gedurende de nacht bij k° werd bewaard, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in tolueen, verdund met methylcyclo-hexaan en gefiltreerd en men verkreeg 20,7 g van de titelverbinding, 20 smeltpunt 90-92°.
Analyse Berekend voor Ο^Ξ^^Ο^: C 57,68; H 5,81 ;N 13,½.
Gevonden: C 57,64; H 5,85; N 13,77.
B. 6-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethyltyridine Een oplossing van 6-(N,ïï-dimethylcarbamyl-2-carbomethoxy pyridine 25 (20,3 g; 97,5 mmol) [bereid in trap A] in 200 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (9,6 g; 0,25 mmol) in 500 ml tetrahydrofuran. Het mengsel werd geroerd en onder een stikstof atmosfeer gedurende 3 uur bij de refluxtemperatuur verhit, waarna het gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur werd bewaard. Het mengsel 30 werd ontleed met een waterige verzadigde oplossing van Na2S0^, gefiltreerd, gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd op 275 g aluminiumoxyde gebracht en geëlueerd met methyleenchloride. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 5,2 g van de titelverbinding.
35 Het HMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties £ : 7,38 (m, 3H); 4,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 2,27 (s, 6H).
800 4 96 7 -79- C. 2- Γ (6-dimethYlaminomethyl-2--pyridyl )methylthioI ethylamine Cysteamine hydrochloride (3,53 g; 31,5 mmol) en 6-dimethylamino- methyl-2-hydrozymethylpyridine (5,0 g; 30,1 mmol) [hereid in trap B] werden opgelost in 50 ml waterstof zuur, waarna de oplossing gedu- 5 rende 12 uur onder terugvloeikoeling werd verhit en vervolgens gedurende 8 uur hij cmgevingstemperatuur bewaard. Het reaetiemengsel werd onder verlaagde druk tot het halve volume ingedampt, basisch gemaakt met te^'s waterig WaOH en met verscheidene porties methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gewassen met een kleine hoeveelheid 10 water en een verzadigde pekeloplossing, vervolgens gedroogd en onder verlaagde druk. ingedampt en men verkreeg 3,1¾ g van de tit elverbinding.
Het HMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties 6 : 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, te); 2,28 (s, 6H).
D. 3-amino-U-{ 2- Γ (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio] -15 ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Wanneer een methanolische oplossing van 3,k-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde achtereenvolgens wordt behandeld met een equimolaire hoeveelheid van 2- [(6-dimethylaminoëthyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamine m [bereid in trap C] en overmaat ammoniak, wordt de titelverbinding ge-20 vormd. ------------ 800 4 96 7

Claims (31)

1. Verbinding volgens formule 1 gekenmerkt doordat p = 1 of 2 is; 2 3 . R1 hydroxy of ffi B is; O R2 en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl,. cyclo(lager)alkyl, (lager)alkyl, 5 hydroxy(lager)alkyl, (lager)alkoxy(lager)alkyl, (lager)alkylthio(lager) alkyl, amino(lager)alkyl, (lager)alkylamino(lager)alkyl, di(lager)alkyl-amino (lager) alkyl, pyrrolidino(lager)alkyl, piperidino(lager)alkyl, morfolino(lager)alkyl, piperazino(lager)alkyl, pyridyl(lager)alkyl, amino (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorethyl, 10 hydroxy, (lager)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lager)alkyl, amidino, (lager)alkylamidino, Α'-ίΟΗ^^,Ζ* (CHg)^,-, fenyl, fenyl(lager)-alkyl, gesubstitueerd fenyl of gesubstitueerd fenyl (lager) alkyl zijn, waarin de fenylring een of twee substituenten kan bevatten, onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen of een sub-15 stituent gekozen uit methyleendioxy, trifluoimethyl en di(lager )alkylamino; onder voorwaarde dat R en R niet beide de cyclo(lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerd fenyl, amino, (lagerJalkylamino, di(lager)alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkylamidino of A'(CH2)mlZ'(CHJf- zijn; of
20 R^ en R tezamen -CH0CHnX(Cïï„) - vormen; 2 2 2 r r een geheel getal is van 1-3; k . X methyleen, zwavel, zuurstof of N-R is. onder voorwaarde dat wanneer r = 1, X methyleen is; R^ waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl), 25 (lager)alkanoyl of benzoyl is; m en m' elk onafhankelijk een geheel getal van 0-2 zijn; n en n' elk onafhankelijk een geheel getal van 2-k zijn; Z en Z' elk onafhankelijk zwavel, zuurstof of methyleen zijn; A en A' elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothia-30 zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl zijn; onder voorwaarde dat A en A' onafhankelijk een of twee substituenten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluoimethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lager)alkoxy, een verbinding volgens de foimules -(CH0) Ü=C-(NÏÏR^0 5 6 ^ Ί * 35 of -(CH^)^NRR , en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, 8004967 -81- hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager)alkoxy; q. een geheel getal is van 0-6; Ij. . . elke R onafhankelijk de voomoemde betekenissen heeft, of de lj. .'56 beide R -groepen tezamen genomen ethyleen kunnen zijn; en R en R elk 5 onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn, onder voorwaarde dat Έ? en R^ niet beide cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn; of R^ en R^, tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, ST-methylpiperazino of hcmopiperidino zijn; of een niet-10 giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan. . 1 2 3.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R NR R is.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat p 1 of 1 2 3.
2 R1 NR Rj is, 2 3 15. en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl. (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl, (lager)alkyl, pyridyl(lager)alkyl, A'-(CH ) ,Z’(CH ) ,-, fenyl(lager)alkyl, of 3,^-dimethyleendioxybenzyl £· 2i c ii 2 3 zijn; onder .voorwaarde dat ά en ΈΓ niet beide Α'-ίΟΞ^^,Ζ'(CHg)^,- zijn; i erna' elk onafhankelijk 0 of 1 zijn; 20. en n’ elk onafhankelijk 2 of 3 zijn; Z en Z’ elk onafhankelijk zwavel, zuurstof of methyleen zijn; A en A’ elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl zijn; onder voorwaarde dat A en A' onafhankelijk een of twee substituenten kun-25 nen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)- Jl Γ g alkyl, een verbinding met de formule -R=C-(RHR )_ of -CH.HR'n , en de 2 2^ tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl; elke R onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl is, of de beide R^ groepen tezamen ethyleen kunnen zijn; en R^ en R^ elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl 5 6 30 zijn; of R^ en R , tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpipera-zino, of homopiperidino zijn. U. Verbinding volgens een van de conclusies 1-3, met formule lemmet 2 3 het kenmerk, dat p 1 of 2 is, Z = zwavel of methyleen; R en R elk 2 35 onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R waterstof is, 2 R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, fenyl(lager)alkyl, cyclo(lager)-alkyl( lag er) alkyl, pyridylmethyl of een verbinding met de formule 18 kan 8004967 13 * -82- zijn; en R waterstof of methyl is.
5. Verbinding volgens conclusies 1-3, met de formule 1f, met het k kenmerk, dat p = 1 of 2; Z = zwavel of methyleen; elke R onafhankelijk 1* waterstof of methyl is, of de heide R groepen tezamen, ethyleen kunnen 2 3 5 zijn; en R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of 1 2 3 wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkyl, (lager)alkynyl, pyridyl-methyl of een verbinding volgens formules 19 of 20 is.
6. Verbinding volgens conclusies 1-3, met de formule 1g, met het ken- 2 3 merk, dat p = 1 of 2; Z - zwavel of methyleen is; R en R elk onafhanke- 2 3 10 lijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl of een verbinding met de formule 21 is; 13 en R waterstof of methyl is.
7. Verbinding volgens conclusies 1-3, met de formule 1h, met het ken- 2 3 merk, dat p = T of 2; Z * zwavel of methyleen; R en R elk onafhankelijk 2 3 15 waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, fenyl(lager)a2kyl, pyridylmethyimethyl, 13 3,U-methyleendioxybenzyl of een verbinding met de formule 22 is, en R waterstof of methyl is.
8. Verbinding volgens conclusies 1-3, met de formule 1i, met het ken- 2 3 20 merk, dat p = 1 of 2; en R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)- 2 3 alkyl zijn, of wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)- alkynyl of een verbinding met de formule 23 is.
9. Verbinding volgens conclusies 1-3, met de formule 1j, met het ken- 2 3 . . merk, dat p * 1 of 2; Z = zwavel of methyleen; R en R elk onafhankelijk 2 3 25 waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)alkynyl of een verbinding met de formule 2k kan zijn; en R^ en R^ elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn.
10. Verbinding volgens conclusies 1-3, met de formule Tk, met het ken- O O merk, dat p =1 of 2; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)- 2 3 30 alkyl zijn, of wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)- 5 & alkynyl of een verbinding met de formule 25 kan zijn; en ά en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R^ waterstof is, 6 5 6 R° tevens (lager)alkenyl of (lager)alkynyl kan zijn; of R? en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, 35 piperidino of homopiperidino kunnen zijn.
11. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 3—{2— [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio] ethylamino } -U~ (n-pr opyl) amino- 80 0 4 96 7 I ' -83- 1,2» 5-thi adiazool 1,1 -dioxyde.
12. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-{ 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-^-arnino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde.
13. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-{2-[(2-guanidinothiazool-^-yl)methylthio]ethylamino}-^-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde. ih. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}-U-10 methylamino-1,2,5-thi adiazool 1,1 -dioxyde.
15· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-amino-U-{2-[(2-guanidinothiazool-h-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde.
16. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat 15 uit 3-smino-V-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool-1-oxyde mono-hydraat. 1T. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-amijio-h-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde hydrochloride. 20 -18. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-amino-4-{2-[(2-dimethylamincanethyl-^-thiazolyl)methylthio] ethylamino} -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde.
19· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-amino-i*- [3-(3-dimethylaminomethylfenoxy)propylamine] -1,2,5-thiadia-25 zool 1-oxyde.
20. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-methylamino-k- [3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde.
21. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat 30 uit 3-amino-4- [3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino] -1,2,5-thiadiazool- 1-oxyde.
22. Verbinding volgens de algemene formule 2a, met het kenmerk, dat elke R halogeen, (lager)alkoxy of (lager)alkylthio, of fenoxy of fenyl-thio is, die een of twee substituenten kunnen bevatten, gekozen uit halo- 35 geen, (lager)alkyl, (lager)alkoxy en nitro.
23. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3, k-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde. 2k. Verbinding volgens formule 16, met het kenmerk, dat p = 1 of 2; * -8fc- *7 R een afsplitstare groep is gekozen nit halogeen, (lager)alkoxy, (lager)-alkylthio, fenoxy, fenylthio, gesubstitueerd fenoxy en gesubstitueerd fenylthio, waarin de fenylring een of twee substituent en kan bevatten, gekozen uit halogeen, (lager)alkyl,. (lager)alkoxy en nitro; 5 en R12 - A(CHj Z(CïïJ KEI-, R2R3N- of HS (CïïJ BH-j waarin ΒΓ en RJ elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager )alkynyl, cyclo( lager) alkyl, cyclo( lager) alkyl (lager) alkyl, hydroxy(lager)alkyl, (lager)alkoxy(lager)alkyl, (lager)alkylthio(lager)-alkyl, amino(lager)alkyl, (lager)alkylamino(lager)alkyl, di(lager)alkyΙ-ΙΟ amino (lager) alkyl, pyrrolidino (lager) alkyl, piper idino (lager) alkyl, morfolino(lager)alkyl, piperazino(lager)alkyl, pyridyl{lager)alkyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluor-ethyl, hydroxy, (lager)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lager)-alkyl, amidino, (lager)alkylamidino, A'-iCHg^jZ’iCHg)^,-, fenyl, fenyl-15 (lager) alkyl, gesubstitueerd fenyl of gesubstitueerd fenyl (lager) alkyl zijn, waarin de fenylring een of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen, of een substituent gekozen uit methyleendioxy, trifluormethyl een di(lager)-alkylamino; onder voorwaarde dat R en RJ niet beide cyclo(lager)alkyl, 20 fenyl, gesubstitueerde fenyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkylamidino of 2 3 A*-(CH2) ,Z' (CHg)^,- mogen zijn; of R en R , tezamen genomen -CH2CH2X(CH2)r- zijn; r een geheel getal van 1-3 is; k . 25. methyleen, zwavel, zuurstof of N-R xs, 7 2 3 onder voorwaarde dat wanneer p = 2 en R = methoxy, R en R tezamen het stikstof waaraan zij zijn gebonden geen morfolino mogen zijn en wanneer r = 1, X = methyleen; R^ waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager)-30 alkanoyl of benzoyl is; m en m' elk onafhankelijk een geheel getal van 0-2 zijn; n en n’ elk onafhankelijk een geheel getal van 2-U zijn; Z en Z' elk onafhankelijk zwavel, zuurstof of methyleen zijn; A en A' elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothia- 35 zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl zijn; onder voorwaarde dat A en A’ onafhankelijk een of twee substituenten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent 8004967 -85- X wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lager )alkoxy, een verbinding met de formule -(CH0) N=C-(NHR^)0 of -CCïï0) RR'^, en de tweede substituent wordt ge-ά q. ά ά q. kozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxy-5 methyl en (lager)alkoxy; q een geheel getal van 0-6 is; Ij. elke R onafhankelijk de voornoemde betekenissen heeft, of de belli. 5 6 de R groepen, tezamen genomen, ethyleen kunnen zijn; en R en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, 5 6 10 cyelo(lager)alkyl of fenyl zijn, onder voorwaarde dat R? en R niet beide cyclo(lager)alkyl of fenyl mogen zijn; of 5 6 R; en R , tezamen met hetstikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, K-methylpiperazino, 15 of homopiperidino zijn; of een zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
25. Verbinding volgens formule 17, met het kenmerk,, dat p = 1 of 2; n = een geheel getal van 2-k\ 2 3 R en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl, cyclo(lager)alkyl(lager)alkyl, hydro-20 xy(lager)alkyl, (lager)alkoxy(lager)alkyl, (lager)alkylthio(lager)alkyl, amino(lager)alkyl, (lager)alkylamino(lager)alkyl, di( lager )alkylamino-(lager)alkyl, pyrrolidino(lager)alkyl, piperidino(lager)alkyl, morfolino (lager) alkyl, piperazino(lager)alkyl, pyridyl(lager)alkyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorethyl, 25 hydroxy, (lager)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, eyano(lag er) alkyl, amidino, (lager)alkylamidino, A'-iCHg)^,Z'(CHg)^,-, fenyl, fenyl(lager)-alkyl, gesubstitueerd fenyl of gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl zijn, waarin de· fenylring een of twee substituenten kan bevatten, onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen, of een substituent gekozen uit methyleendioxy, trifluoimethyl en di(lager)alkyl- 2 3 30 amino; onder voorwaarde dat R en R niet beide cyclo (lager) alkyl,, fenyl, gesubstitueerd fenyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkylamidino of (CHg)^- zijn; of R2 en R^, tezamen genomen, -CHgCHgXtCHg)^- zijn; 35. een geheel getal van 1-3 is; 1* . X methyleen, zwavel, zuurstof of N-R is, onder voorwaarde dat wanneer r = 1, X = methyleen; 800 4 96 7 J. -86- R*1- waterstof, (lager) alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager)alkanoyl of "benzoyl is; m’ een geheel getal van 0-2 is; n’ een geheel getal van 2-k is;
5 Z' zwavel, zuurstof of methyleen is; A' fenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl is; onder voorwaarde dat A' een of twee substituent en kan "bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluor- 10 methyl·,, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lager)alkoxy, een verbinding met de formule -(CH.) N=C-(MHR )„ of -(CH_) ffirR , en de tweede substi- 2 q. 2 2 q. tuent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager)alkoxy; q. een geheel getal van 0-6 is; ij· . . · 15 elke R onafhankelijk de voornoemde betekenissen heeft, of de beide R^ groepen, tezamen genomen, ethyleen kunnen zijn; en R^ en R^ elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, 5 6 cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn, onder voorwaarde dat R^ en R niet beide cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn; of R'’ en R , tezamen genomen met het 20 stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperi-dino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, of hamopiperidino kunnen zijn; of een zout, hydraat, solvaat of H-oxyde daarvan.
26. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als belangrijkste actief ingrediënt een verbinding volgens een van de conclusies 1-21 bevat 25 in basische vorm of in de vorm van een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
27· Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat het actieve ingrediënt 3-amino-2-[(2-guanidinothiazool-4-yl)methylthio]ethylamino- 1.2.5- thiadiazool-1-oxyde monohydraat is.
28. Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat het actieve ingrediënt 3-amino-U-{2-[(2-guanidinotriazool-ij-yl)methylthio]ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool-1-oxyde hydrochloride is.
29. Werkwijze voor het remmen van de afscheiding van maagzuur bij dieren en mensen., met het kenmerk, dat een therapeutisch doeltreffende 35 hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 26-28 wordt toegediend.
30. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens een van de 80 0 4 96 7 -87- 1 2 3 conclusies 1-21, waarin R = NR R , met'.het kenmerk, dat een verbinding 7 volgens formule 2, waarin p = 1 of 2 en R elk halogeen, (lager)alkoxy, (lager)alkylthio, fenoxy of fenylthio is, dat êên of twee substituenten kan bevatten gekozen uit halogeen, (lager)aliyl, (lager)alkoxy en nitro, 5 trapsgewijze wordt behandeld met een verbinding met de formule 9 9 A(CHj Ζ(0Ηλ) ΝΗλ en een verbinding met de formule R H, waarin R = 2 m 2d 2 -NR0R_, of vice versa, in een inert organisch oplosmiddel, en desgewenst 3 3 het verkregen produkt op een op zichzelf bekende wijze in een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat, of N-oxyde wordt cmge-10 zet. o
31. Werkwijze volgens conclusie 30, waarin R H = A(CH^ )^Ζ(CH^)^NR^» met het kenmerk, dat de reactie in êên trap wordt uitgevoerd met twee equivalenten A(CH_) Z(CH) NH . 2 m 2 n 2
32. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, 15 waarin R1 * OH, met het kenmerk, dat in een verbinding volgens formule 2, waarin p = 1 of 2, en R elk halogeen, (lager)alkoxy, (lager)alkylthio, fenoxy of fenylthio is, dat "een of twee substituenten kan bevatten, gekozen uit halogeen (lager)alkyl, (lager)alkoxy en nitro, eerst met êên equivalent van een verbinding met de formule A( CH^ )^Z (CH^)^ΕΙΗ^ ^·η een 20 inert organisch, oplosmiddel wordt behandeld en~het verkregen produkt vervolgens wordt behandeld met kalium-, lithium-, of natriumhydroxyde en desgewenst het verkregen produkt op een op zich zelf bekende wijze in een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde,daarvan wordt omgezet.
33. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens een van de con- 12 3 . clusies 1-21, waarin R = -HR R , met het kenmerk, dat een verbinding 7 volgens formule 2, waarin p = 1 of 2, en R elk halogeen, (lager)alkoxy, (lager)alkylthio, fenoxy of fenylthio is, dat een of twee substituenten kan bevatten gekozen uit halogeen, (lager)alkyl, (lager)alkoxy en nitro, 30 (1) in een tweetraps werkwijze in willekeurige volgorde, in een inert organisch oplosmiddel, wordt behandeld met verbindingen met de formules 1Π 1f) o *3 HSiCHgJn®^ en ® > waarin. n-2of3enR =!HR R ; (2) het verkregen produkt wordt behandeld met een verbinding met de formule. A(CH_) X, waarin 11 11 2 m X fluor, chloor, broom, jodium, -O^SR , waarin R (lager)alkyl, fenyl 35 of fenyl gesubstitueerd met methyl of broom is, 0 SP acetoxy, of 2,U-dimi- s trofenoxy is, in aanwezigheid van een base, en desgewenst het verkregen produkt op een op zich zelf bekende wijze in een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde wordt omgezet.
NLAANVRAGE8004967,A 1979-09-04 1980-09-01 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten. NL189197C (nl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9201237A NL9201237A (nl) 1979-09-04 1992-07-09 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden.
NL9201236A NL9201236A (nl) 1979-09-04 1992-07-09 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US7251779 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US11718280 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07
US16383180 1980-06-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8004967A true NL8004967A (nl) 1981-03-06
NL189197B NL189197B (nl) 1992-09-01
NL189197C NL189197C (nl) 1993-02-01

Family

ID=27372107

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8004967,A NL189197C (nl) 1979-09-04 1980-09-01 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
NL9201237A NL9201237A (nl) 1979-09-04 1992-07-09 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden.
NL9201236A NL9201236A (nl) 1979-09-04 1992-07-09 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9201237A NL9201237A (nl) 1979-09-04 1992-07-09 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden.
NL9201236A NL9201236A (nl) 1979-09-04 1992-07-09 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (nl)
AR (1) AR240559A1 (nl)
AT (2) AT376978B (nl)
CA (4) CA1167841A (nl)
CH (2) CH649764A5 (nl)
CS (1) CS235951B2 (nl)
CY (2) CY1360A (nl)
DE (2) DE3051146C2 (nl)
DK (4) DK160611C (nl)
FI (1) FI76795C (nl)
GB (2) GB2067987B (nl)
HK (2) HK41387A (nl)
IE (2) IE51235B1 (nl)
KE (2) KE3685A (nl)
LU (1) LU82753A1 (nl)
MY (2) MY8700735A (nl)
NL (3) NL189197C (nl)
NO (4) NO160003C (nl)
NZ (1) NZ194831A (nl)
PT (1) PT71764B (nl)
SE (5) SE449099B (nl)
SG (1) SG61187G (nl)
ZW (1) ZW20580A1 (nl)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362726A (en) 1981-04-24 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Substituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxide compounds, compositions and use
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US5646289A (en) * 1994-10-24 1997-07-08 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
GR77847B (nl) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
ZA832154B (en) * 1982-03-29 1983-12-28 Bristol Myers Co Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h2-receptor antagonist activity
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519A7 (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaseuttisia menetelmiä ja koostumuksia.
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (en) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamine h2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
AU563072B2 (en) * 1983-04-26 1987-06-25 Shionogi & Co., Ltd. 2-guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivitives thereof
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
IL101915A (en) * 1991-05-21 1996-12-05 Lilly Co Eli Process for the preparation of nizididine intermediates and related compounds
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
EP1551818B1 (en) 2002-10-09 2009-02-04 Schering Corporation Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc- and cc-chemokine receptor ligands
DE602004016211D1 (en) 2003-12-19 2008-10-09 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
WO2005068460A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
DE602006017849D1 (de) 2005-06-29 2010-12-09 Schering Corp 5,6-disubstituierte oxadiazolopyrazine und thiadiazolopyrazine als liganden des cxc-chemokinrezeptors
US7718678B2 (en) 2005-06-29 2010-05-18 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as CXC-chemokine receptor ligands
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
JP6404230B2 (ja) 2012-12-20 2018-10-10 インセプション ２、 インコーポレイテッド トリアゾロン化合物およびその使用
EA201690230A1 (ru) 2013-09-06 2016-07-29 Инсепшн 2, Инк. Соединения триазолона и их применения
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040696A2 (en) * 1980-04-30 1981-12-02 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
ZA782129B (en) * 1977-04-20 1979-03-28 Ici Ltd Hertocyclic derivatives
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0045155B1 (en) * 1980-07-30 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040696A2 (en) * 1980-04-30 1981-12-02 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 40, no. 19, 19 september 1975, COLUMBUS, OHIO (US), R.Y. WEN et al.: "The chemistry of 1,2,5-thiadiazoles.II. 3,4-disubstituted derivatives of 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide", blz. 2743-2748. *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362726A (en) 1981-04-24 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Substituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxide compounds, compositions and use
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US5646289A (en) * 1994-10-24 1997-07-08 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5665745A (en) * 1994-10-24 1997-09-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5672709A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5821371A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Comany Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5821370A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5929247A (en) * 1994-10-24 1999-07-27 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
GB2132190A (en) 1984-07-04
SE456582B (sv) 1988-10-17
DK268990D0 (da) 1990-11-09
CS235951B2 (en) 1985-05-15
CA1263114A (en) 1989-11-21
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
AT376978B (de) 1985-01-25
SG61187G (en) 1987-10-23
DE3051146C2 (de) 1991-05-02
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
NL189197B (nl) 1992-09-01
GB2067987B (en) 1984-07-11
NO162664B (no) 1989-10-23
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
DK269190D0 (da) 1990-11-09
NO160781B (no) 1989-02-20
DK269090A (da) 1990-11-09
NO871420D0 (no) 1987-04-06
ATA64584A (de) 1984-07-15
IE50997B1 (en) 1986-09-03
NZ194831A (en) 1984-11-09
FI802740A7 (fi) 1981-03-05
SE449099B (sv) 1987-04-06
HK89187A (en) 1987-12-11
GB8318949D0 (en) 1983-08-17
FI76795B (fi) 1988-08-31
DK164700B (da) 1992-08-03
NL9201237A (nl) 1993-03-01
CY1402A (en) 1987-12-18
PT71764A (en) 1980-09-30
SE8403108L (sv) 1984-06-08
CH658055A5 (de) 1986-10-15
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
CY1360A (en) 1987-08-07
ATA443480A (de) 1984-06-15
NL189197C (nl) 1993-02-01
SE8403111L (sv) 1984-06-08
AT377257B (de) 1985-02-25
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
DK160611B (da) 1991-04-02
DK268990A (da) 1990-11-09
DK164702B (da) 1992-08-03
SE461733B (sv) 1990-03-19
AR240559A1 (es) 1990-05-31
NO160003B (no) 1988-11-21
NO160003C (no) 1989-03-01
SE456580B (sv) 1988-10-17
MY8700585A (en) 1987-12-31
GB2132190B (en) 1985-01-03
DK269190A (da) 1990-11-09
SE8403107L (sv) 1984-06-08
DK164363C (da) 1992-11-02
NO871421D0 (no) 1987-04-06
NL9201236A (nl) 1993-03-01
NO160781C (no) 1989-05-31
SE8403109L (sv) 1984-06-08
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
SE456581B (sv) 1988-10-17
KE3742A (en) 1987-09-04
DK160611C (da) 1991-09-16
DK371880A (da) 1981-03-05
DK164702C (da) 1992-12-21
IE51235B1 (en) 1986-11-12
SE8006148L (sv) 1981-04-15
NO161737B (no) 1989-06-12
HK41387A (en) 1987-06-05
PT71764B (en) 1983-04-28
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
FI76795C (fi) 1988-12-12
DK269090D0 (da) 1990-11-09
IE861175L (en) 1981-03-04
DK164363B (da) 1992-06-15
CH649764A5 (de) 1985-06-14
NO862501D0 (no) 1986-06-23
NO161737C (no) 1989-09-20
NO162664C (no) 1990-01-31
IE801851L (en) 1981-03-04
MY8700735A (en) 1987-12-31
CA1263115A (en) 1989-11-21
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
GB2067987A (en) 1981-08-05
CA1248962A (en) 1989-01-17
US4374248A (en) 1983-02-15
CA1167841A (en) 1984-05-22
DK164700C (da) 1992-12-21
KE3685A (en) 1987-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8004967A (nl) 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxydan en 1,1-diozyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4375547A (en) N-Methyl-N&#39;-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
US4394508A (en) Chemical compounds
AU593278B2 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
EP0067436A2 (en) Diamino isothiazole -1-oxides and -1,1-dioxides as gastric secretion inhibitors
US4510309A (en) Histamine H2 -antagonists
EP0045155A1 (en) Guanidine derivatives
US4497810A (en) Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents
US4380639A (en) Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
EP0345533A1 (en) Substituted 2-aminothiazoles as dopaminergic agents
US4380638A (en) Chemical compounds
CA3212918A1 (en) 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
KR850000759B1 (ko) 3, 4-이치환-1, 2, 5-티아디아졸 1-옥사이드와 1, 1-디옥 사이드의 제조방법
CA1185970A (en) Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents
EP0073971A1 (en) Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
JPH0578339A (ja) 中間体化合物
KR850000910B1 (ko) 아미노티아디아졸의 제법
NO851219L (no) Sulfamoylguanidinderivater.
US5171860A (en) Diamino isothiazole-1-oxides and 1,1 dioxides as gastric secretion inhibitors
DK169255B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf
EP0156286A2 (en) Thiatrizine derivatives
SU1396967A3 (ru) Способ получени 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
CS244411B2 (cs) Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů
CS227049B2 (cs) Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BX A request for additional search has been filed
BY An additional search report has been drawn up
A85 Still pending on 85-01-01
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 19960401