NL8004334A

NL8004334A - Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen.

Info

Publication number: NL8004334A
Application number: NL8004334A
Authority: NL
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1979-07-30
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1981-02-03
Also published as: FR2472562B1; GB2066243B; JPS5747184B2; GB2066245B; GB2055101A; DE3048283A1; GB2066253A; US4288368A; BE884335A; DE3048283C2; GB2066245A; FR2472562A1; GB2066243A; GB2055101B; GB2104077A; JPS5626870A; FR2462428A1; JPS5692859A; GB2104077B; JPS649984B2

Description

it \ * ' *

Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuur-derivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe dithio-acyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule 1 en formule 2 alsmede 5 basische zouten daarvan met hypotensiewerking. In de verbinding met formule 1 en formule 2 is waterstof, een alkyl, aryl of aralkylgroep, waterstof en R^ waterstof, halogeen, een hydroxy- of alkoxygroep, of Rg en tezamen vormen een groep =0 of -X-iCH^^-X-, waarin X zuurstof of zwavel is en t gelijk is aan 10 2 of 3, waterstof of een alkylgroep is, waterstof, een alkyl of trifluormethylgroep is, Rg een alkylgroep met 1-20 koolstofatomen, een aryl of aralkylgroep of een heterocyclische 5- of 6-ring met 1 of 2 ‘stikstof, zwavel of zuurstofatomen in de - ring, is, R^ een arvlgroep is, m gelijk is aan 0, 1 of 2, en n 15 gelijk is aan 1 of 2.

De uitdrukking "aryl", die hierin als zodanig of als deel van een grotere groep wordt gebruikt, heeft betrekking op een fenylgroep of een fenylgroep die gesubstitueerd is door 1, 2 of 3 halogeenatomen, alkyl, alkoxy, sulfamyl, hydroxy, alkyl-20 carbonyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluormethyl, cyaan of carboxygroepen. De fenylgroep is de bij voorkeur gebruikte arylgroep.

De uitdrukkingen "alkyl" en "alkoxy", die (tenzij anders vermeld) hetzij als zodanig of als deel van een grotere 25 groep worden gebruikt, hebben betrekking op groepen met 1 - 7 koolstofatomen. De voorkeur wordt gegeven aan groepen met 1, 2 of 3 koolstofatomen.

800 4334 '-Λ 2

De uitdrukking "halogeen", die hierin hetzij als zodanig of als deel van een grotere groep wordt gebruikt, heeft betrekking op fluor, chloor, broom of jood.

Voorbeelden van de heterocyclische substituenten" o 5 zijn thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl en piperazinyl.

De verbindingen met formule 1 en formule 2 zijn bruikbaar als hypotensiemiddelen. Ze verhinderen de omzetting van het decapeptide angiotensine I in angiotensine II en zijn derhalve 10 bruikbaar voor het verminderen of verlichten van met antiotensine verband houdende hypertensie. De werking van het enzyme renine op angiotensinogeen, een pseudo-globuline in bloedplasma, levert angiotensine I. Angiotensine I wordt door angiotensine omzettend anyme (ACE) omgezet in angiotensine II. Dit laatste is een actieve 15 . drukstof, die als oorzakelijk middel wordt beschouwd in verschillende vormen van hypertensie bij verschillende zoogdiersoorten, b.v. bij ratten en honden. De verbindingen volgens de uitvinding verstoren de angiotensinogeen —? (renine) —^ angiotensine I —> .

(ACE) —) angiotensine II reeks door het angiotensine omzettende 20 enzyme te belemmeren en de vorming van de drukstof angiotensine II te verminderen of uit te sluiten. Derhalve wordt bij toediening van een preparaat dat één of een combinatie van verbindingen met formule 1 en/of formule 2 de van angiotensine afhankelijke hypertensie bij zoogdiersoorten, die daaraan lijden, verlicht. Een 25 enkele dosis of bij voorkeur twee tot vier verdeelde dagelijkse doses, toegediend op een basis van 0,1 - 100 mg/kg lichaamsgewicht/ dag, bij voorkeur 1 15 mg/kg lichaamsgewicht/dag, is geschikt on de bloeddruk te doen dalen. De verbinding wordt bij voorkeur oraal toegediend, maar parenterale wegen, zoals subcutane, intra-30 musculaire, intraveneuze of intraperitonale weg, kunnen ook worden gebruikt.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd in combinatie met een diureticum voor behandeling van hypertensie. Een combinatieprodukt dat bestaat uit een 35 verbinding volgens de uitvinding en een diureticum kan worden toegediend in een werkzame hoeveelheid die (voor een zoogdier met 800 4 3 34

A

r 3

C

een gewicht van 70 kg) bestaat uit een totale dagelijkse dosering van 30 - 600 mg, bi.j voorkeur 30 - 300 mg van een verbinding volgens de uitvinding en 15 - 300 mg, bij voorkeur 15 - 200 mg diureticum, aan een zoogdiersoort die daaraan behoefte heeft.

5 Voorbeelden van de beoogde diuretica ten gebruike in combinatie met een verbinding volgens de uitvinding zi.jn de thiazide diuretica, b.v. chloorthiazide, hydrochloorthiazide, flumethiazide, hydroglumethiazide, bendroflumethiazide, methychloorthiazide, trichloormethiazide, polythiazide of benzthiazide, alsmede 10 ethacrynzuur, ticrynafeen, chloorthalidon, furosemide, musolimine, bumetanide, triamtereen, arailoride en spironolacton en zouten van dergeli.jke verbindingen.

De verbindingen met formule 1 en formule 2 kunnen worden geformuleerd ten gebruike bij het verlagen van de bloed-15 druk in preparaten, zoals tabletten, capsules of elixiers voor orale toediening of in steriele oplossingen of suspensies voor parenterale toediening. Ongeveer 10 - 509 mg van een verbinding of mengsel van verbindingen met formule 1 wordt samengesteld met een fysiologisch aanvaardbare drager, excipient, bindmiddel, 20 conserveringsmiddel, stabilisator, aromastof e.d., in een een- heidsdoseringsvorm zoals nodig is volgens aanvaarde farmaceutische praktijk. De hoeveelheid aktieve verbinding in deze samenstellingen als preparaten is zodanig, dat een geschikte dosering in het aangegeven traject wordt verkregen.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verkregen door als uitgangsmateriaal de overeenkomstige mercapto-verbinding te gebruiken met formule 3 of formule k.

De verbindingen met formule 3 en formule k en werkwijzen voor de bereiding daarvan worden beschreven in de 30 Amerikaanse octrooischriften k.105,776, k.15k.935, alsmede de Amerikaanse, octrooiaanvragen serie nr. 972.31k van 22 december 1978, 018.5k8 van 8 maart 1979, 37.255 van 9 mei 1979 en 52.691 van 2 juli 1979.

Reactie van een verbinding met formule 3 of formule k 35 met een nitrile met formule 5 levert de overeenkomstige imino-ether met formule 6 of formule 7· De reactie kan worden uitge- 800 43 34 k voerd in een organisch oplosmiddel, b.v. gehalogeneerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan of chloroform, of een ether. De reactie verloopt het gemakkelijkst in aanwezigheid van watervrije chloor-waterstof.

5 Reactie van een iminoether met formule 6 of formule 7 met zwavelwaterstof in aanwezigheid van een organische base, b.v. pyridine, levert het overeenkomstige produkt met formule 1 of formule 2. De reactie kan geschikt worden uitgevoerd door een suspensie (of oplossing) van een verbinding met formule 6 of 10 formule 7 te verzadigen met zwavelwaterstofgas.

In plaats daarvan kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden bereid door eerst een nitrile met formule 5 te laten reageren met een mercaptocarbonzuur met formule 8, waardoor een dithioester wordt verkregen met formule 9· 15 De reactie kan worden uitgevoerd volgens de hierboven beschreven methode voor de reactie van een verbinding met formule 3 of formule U met een verbinding met formule 5.

Een verbinding met formule 9 kan worden gekoppeld met een aminozuur met formule 10 of formule 11, waarin een 20 alkyl, aryl of aralkylgroep is, met gebruikmaking van van op . zichzelf bekende methoden voor het verkrijgen van de verbindingen met formule 1 en formule 2. Een dithioester met formule 9 kan b.v. voorafgaande aan zijn reactie met een ester met formule 10 of formule 11 worden geactiveerd door vorming van een gemengd 25 zuuranhydride, een symmetrisch zuuranhydride, een zuurchloride, een aktieve ester of dergelijke. De verbindingen volgens de uitvinding waarin waterstof is, kunnen worden bereid door verzepen van een overeenkomstige ester.

Een andere methode voor de bereiding van de ver-30 bindingen volgens de uitvinding bestaat uit het alkyleren van een dithiozuur met formule 12, waarin Rg waterstof of een kation, zoals ammonium of een alkalimetaal is, met het geschikte halogeen-carbonzuur met formule 13 of formule ih, waarin halogeen of een tosyigroen is. De bereiding van dithiozuren met formule 12 35 wordt beschreven in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 9, Thieme Verlag, Stuttgart, 1955 en in Barton en Ellis, 800 4 3 34 % 5

Comprehensive Organic Chemistry, vol. 3, Pergamon Press, 1979.

Dog een andere methode voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding bestaat uit het thioacyleren van een mercaptoaminozuur net formule 3 of formule 1+ met een 5 thiozuurchloride met formule 15, waarin chloor of broom is.

De verbindingen volgens de uitvinding vormen zouten met verschillende anorganische en organische basen, die ook binnen het kader van de uitvinding vallen. Tot dergeli.jke zouten behoren b.v. ammoniumzouten, alkalimetaalzouten, zoals natrium en 10 kaliumzouten (die de voorkeur verdienen), aardalkalimetaalzouten zoals calcium en magnesiumzouten, zouten met organische basen, b.v. dicyclohexylaminezout, benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydrabaminezouten, zouten met aminozuren, zoals arginine en lysine, en dergelijke. De voorkeur wordt gegeven aan de niet-15 giftige, fysiologisch aanvaardbare zouten, ofschoon ook andere zouten bruikbaar zijn, b.v. voor het isoleren of zuiveren van het produkt.

De verbindingen volgens formule 1 en formule 2 bevatten ieder tenminste een asymmetrisch koolstofatcom en komen derhalve ' 20 in stereoisomere vormen of in racemische mengsels daarvan voor,.

De boven beschreven synthesen kunnen worden uitgevoerd uitgaande van het racemaat of een van de enantiomeren als uitgangsmateriaal. Wanneer het racemische uitgangsmateriaal gebruikt wordt bij de synthesemethode, kunnen de stereoisomeren uit het produkt worden 25 gescheiden door gebruikelijke gefractioneerde kristallisatie van het gevormde diastereomere zoutmengsel, b.v. met een optisch aktief amine. De theorie is, dat de aktiviteit van het racemische produkt grotendeels het gevolg is van het L-isomeer betrokken op het koolstofatoom van het aminozuur, en derhalve wordt aan dit 30 isomeer de voorkeur gegeven.

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

Voorbeeld I

(S)-1-/2-Methyl-1-oxo-3-Z(fenylthicoxomethyl)thi o7propyl7-L-proline 35 -;-

Een oplossing van k,kg (0,02 mol) 1-(3-mercapto-2- SOO 4 3 34 * 6 methyl-1-oxopropyl9-L-proline en 5g ( ry 0,05 mol) benzonitrile in 50 ml methyleenchloride wordt tot 0°C gekoeld, verzadigd met chloorwaterstof en l6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt getri-5 tureerd met petroleumether; het oplosmiddel wordt gedecanteerd.

Aan het residu worden 50 ml pyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd en gekoeld tot 0°C. Zwavelwaterstof wordt 3 uur door het mengsel geborreld. Het mengsel wordt uitgegoten in ijswater, aangezuurd met geconcentreerd 10 zoutzuur en uitputtend geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt waardoor een residu wordt verkregen dat wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor 2,1g van de. in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 157—158°C worden verkregen.

15 Analyse: ber. voor C^H^NO^: C 56,95; H 5,68; N U, 15 gev. C 57,10; H 5,78; N k,3k.

Voorbeeld II

(S)-1-/3-/Z1^-Fluorfenyl)thLooxomethyl7thiol7-2-methyl-1-oxopropyl7-L-proline 20 Een oplossing van k,Ug (0,02 mol) 1-(3-mercapto~2- methyl-1-oxopropyl)-L-proline en 5g (^0,0¼ mol) p-fluorbenzo-nitrile in 50 ml methyleenchloride wordt tot 0°C gekoeld, verzadigd met chloorwaterstof en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt 25 getritureerd met petroleumether; het oplosmiddel wordt gedecanteerd.

Aan het residu worden 50 ml pyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd en gekoeld tot 0°C. Zwavelwaterstof wordt door het mengsel geborreld gedurende 3 uur. Het 30 mengsel wordt uitgegoten in ijswater, aangezuurd met geconcen treerd zoutzuur en uitputtend geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt, waardoor een residu wordt verkregen dat wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat, waardoor 2,2g van de in de 35 aanhef genoemde verbinding smpt. 11L—115°C, worden verkregen.

800 4 3 34

T

Analyse: ber.voor C^H^FNO^Sp! C 5^»0β; H 5,19;ïï 3,9*+ gev. C 5^,22; H 5,26;N 3.98.

Voorbeeld III

(S)-1-/J2-Methyl-1-0X0-3-IX2-thienylthi.coxomethyl)thio/propyl7 -5 L-proline_

Een oplossing van U,1+g (0,02 mol) 1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline en 5g (0,05 nol) 2-thiofeen-carbonitrile in 50 ml methyleenchloride wordt afgekoeld tot 0°C, verzadigd met chloorwaterstof en 1o uur bij kamertemperatuur 10 geroerd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt getritureerd met petroleumether; het oplosmiddel wordt gedecanteerd.

Aan het residu worden 50 ml pyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd en gekoeld tot 0°C. Zwavel-15 waterstof wordt 3 uur door het mengsel geborreld. Het mengsel wordt uitgegoten in ijswater, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en uitputtend geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt waardoor een residu wordt verkregen dat uit ethylacetaat 20 uitkristalliseert waardoor 3,5g worden verkregen van de in de aanhef genoemde verbinding met snpt. 1l+9-150°C.

Analyse: ber.voor C 1+8,95; Η l+,99; N 1+,08 gev. C 1+9,15; H 5,13; N U,21.

Voorbeeld IV

25 (S)-1-/2-Methyl-1-oxo-3-£( 1-tlxooxoethyl)thiq7propy^-L-proline

Aan een onlossing van 2,2g 1-(3-nercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline, 5,1 ml acetonitrile en 20 ml methyleenchloride worden 2g chloorwaterstofgas toegevoegd. De oplossing 30 laat men 16 uur staan. Het oplosmiddel wordt verdampt en het olieachtige residu wordt een keer met petroleumether gewassen.

Het residu wordt behandeld met 50 ml pyridine en zwavelwaterstof-gas wordt gedurende 3 uur doorgeleid. Het mengsel wordt uitgegoten op ijs, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd 35 met ethylacetaat. Het gedroogde extract wordt getritureerd met koude ether, wordt vast, en levert 1,1g produkt. Omkristalliseren 800 4 3 34 8 uit acetonitrile levert in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 123-125°C.

Analyse: ber.voor C 1+7,97; H 6,22; N 5,09 gev. C U8,16; H 6,09; N 5,26.

5 Voorbeeld V

(S) -1 -/.2-Methyl-1 -oxo-3-£( 1 -thiooxooct adecyl)-thiq7propyl7-L-proline

Een oplossing van 2,2g (0,01 mol) 1-(3-raercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline en 5»2g (0,02 mol) stearonitrile 10 in 70 ml methyleenchloride wordt tot 0°C gekoeld, verzadigd met chloorwaterstofgas en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd.

Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt getritureerd met petroleumether; het oplosmiddel wordt gedecanteerd.

15 Aan het residu worden 50 ml pyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd en gekoeld tot 0°C. Zwavelwaterstof wordt gedurende 3 uur door het mengsel geborreld. Het mengsel wordt uitgegoten in ijswater, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en uitputtend geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische 20 lagen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt waardoor een residu wordt verkregen dat uitkristalliseert uit ether/petroleunether en 1,7g van de in de aanhef genoemde verbinding met smpf. .50-51 °C levert.

800 43 34

Claims

1. Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten en dithioacylprolinederivaten met formule 1 en formule 2, of een basisch zout daarvan, waarin waterstof, een alkyl, aryl of 5 aralkylgroep is, R^ waterstof is en waterstof^halogeen, een hydroxy of alkoxygroep is, of R2 en R^ tezamen een groep =0 of -X-iCHg^-X- vormen, waarin X zuurstof of zwavel is en t geli.jk is aan 2 of 3, R^ waterstof of een alkylgroep is, R^ waterstof, een alkylgroep of trifluormethylgroep is, R^ een alkylgroep met 10 1-20 koolstofatomen, een aryl of aralkylgroep of een hetero cyclische 5- of 6-ring met 1 of 2 stikstof, zuurstof of zwavel-atomen in de ring, is, R„ een arylgroep is, m gelijk is aan 0, 1 of 2 en n geli.jk is aan 1 of 2.

2. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten 15 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze voldoen aan formule 1 of een basisch zout daarvan.

3. Dithioacylprolinederivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze voldoen aan formule 2, of een basisch zout daarvan. 20 k. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat' volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R, waterstof is.

5· Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat P0 waterstof is en waterstof, halogeen of een hydroxy of alkoxygroeo is.

6. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, net het kenmerk, dat R^ en tezamen een groep =0 vormen.

7. Dithioacyldihydropyrazoolearbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R2 en R^ tezamen een 30 groep vormen.

8. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ en beide waterstof zijn en m gelijk is aan 1.

9. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat 35 volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rg een alkyl, aryl of aralkylgroep is. 80 0 4 3 34 Y

10. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rg een hetero-cyclische 5- o? 6-ring is met 1 of 2 stikstof, zwavel of zuurstofatomen in de ring.

11. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat n gelijk is aan 1.

12. Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat waterstof is.

13. Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, 10 met het kenmerk, dat Ηγ een fenylgroep is. 1*+. Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat en beide waterstof zijn en m gelijk is aan 1.

15· Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, 15 met het kenmerk,dat Rg een alkyl,'aryl of aralkylgroep is.

16. Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Rg een heterocyclische 5- of 6-ring is met 1 of 2 stikstof, zwavel of zuurstofatomen in de ring.

17. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat 20 volgens conclusie 2, met het kenmerk,dat dit (S)-1-/2-methyl-oxo-3-/T(fenylthio-oxomethyl)thio7-propyl7-L-proline is.

18. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk.dat dit (5) -1 -/*3-/77 fluor-fenyl)thio-oxomethyl7thio7-2-methyl-1-oxopronyl7-L-proline is. 25 19· Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk,dat dit (s)-1-/2-methyl-1-oxo-3-/T2-thienylthio-oxoraethyl)-thio7propy]s7-L-proline is.

20. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk.dat dit (S)-1-/2-methyl-1- 30 oxo-3-7(1-thio-oxoethyl)thio7propyl7-L-proline is.

21. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat dit (S)-1-/2-methyl-1-oxo-3-/71-thio-oxo-octadecyl)thio7-propyl7-L-proline is.

22. Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuur- 35 derivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen daarvan, zoals hierin beschreven. 800 4 3 34 -i R3Sc/R3 / \ • S · Rj- Ri O CH2 (CHA O II . I , I II 'i I ll R4 — C — S - (CH)W— CH — C — N -CH -C — OR, f? 1 .C. S Rj R4 ON'' ^CHj O II ,t v I II l l ll R4 — C -S — (CH)W—CH — C— N-CH— C —OR, ^ Re 2 Rj R4 O CHe-"^ ^(CH4), O ,1 , I II I 10 HS — (CH) — CH — C — N-CH-C--OR-j I? : .C Rs O NK NCHe O ,1 Λ I h ! I II HS-(CH)W —CH—- C-N-CH-C-OR, 4 !?(,—CSrN -

5 Rs Rt c NH Rs· O CHê (CHs)„ O II I I ll I I ll Rt — C - S — (CH),»,— CH—C— N-CH- C — OR, R, 6 r i^c\ NH Rj- Ra . O N · CHz O i ,i , i ii i i n Rfe—C — S — (CH)«,— CH — C-N-CH-C—OR, 7 Rf R4 O I I ll HS-tCH^-CH — C — OH 8 «004334 E.R. Squibb & Sons* Ine., te Princeton» New Jersey, Ver,St.v.Amerika S Rj Ri, 0 I! I I II R,_ C - S- (CH)„- CH - C - OH g R3 /R* l? C ''''Volin η N CHj 0 f* ^ S I I ii . HN -CH — C —ORj HN-CH - C OR, 10 1] S · ; · v R*-"-S-R« 12 Bj.·· \ 'c'' Hi R^ 0 Wt' 0 «9-(C«)„-CH-c-N-CH c OR, R? ‘-3 r Rr R/| o o R3_(Ch),_CH-C-N-CH—C-OR, ^ s II Rt — C--R,o 15 8004334 T7 Ό O^iii'UV, 0. T 4-λ Πνι'Μ^^η TVT^*.* T7«v Ο +- ττ