NL8001369A - Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. - Google Patents
Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001369A NL8001369A NL8001369A NL8001369A NL8001369A NL 8001369 A NL8001369 A NL 8001369A NL 8001369 A NL8001369 A NL 8001369A NL 8001369 A NL8001369 A NL 8001369A NL 8001369 A NL8001369 A NL 8001369A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- represented
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 157
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- -1 tetrahydrofurfuryl Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100102504 Caenorhabditis elegans ver-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 4
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZDAAZQDQJGXSW-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(4-fluorophenyl)benzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PZDAAZQDQJGXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZSFHGXOMOOJAGZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylpropanoate Chemical class OC(=O)C(C)C1CCNCC1 ZSFHGXOMOOJAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical group C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVGYFIYXWVPQY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methylquinoline Chemical compound N1=CC=C(C)C2=CC(OC)=CC=C21 MBVGYFIYXWVPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006197 2-benzoyl ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKOUXPEJOKKNM-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)CCOS(C)(=O)=O CPKOUXPEJOKKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1CCNCC1 AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801640 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA3 Chemical group 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102100033623 Phospholipid-transporting ATPase ABCA3 Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000369592 Platycephalus richardsoni Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001661807 Systole Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006466 alkoxy alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
^ - ' «*Ί - > · ACF CHEMIEFARMA. NV te Maarssen
Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chinolinederivaten en op farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten.
In het Franse octrooischrift 73.41043 (publicatie nr. 2.206.944) worden chinolinederivaten beschreven met formule 2, waarin X waterstof 5 of methoxy, Y waterstof, ethyl of vinyl en R Cj ^ alkyl, cycloalkyl of eventueel gesubstitueerd aralkyl or aryl is, welke derivaten kunnen worden gebruikt voor de behandeling en preventie van cardiovasculaire aandoeningen.
Gevonden werd, dat chinolinederivaten die op de 2-, de 4- en eventueel op de 6-plaats zijn gesubstitueerd, waarbij de substituent op 10 de 4-plaats een N-gesubstitueerde pyperidylgroep bevat, onverwachte farmacologische eigenschappen bezitten, namelijk nuttige effecten op het cardiovasculaire systeem, zoals anti-hypertensieve, anti-trombotische, vaatverwijdende en anti-arrhythmische werking. De verbindingen zijn vooral waardevol voor toepassing in geneesmiddelen met anti-hypertensieve 15 en anti-arrhythmische werking.
De uitvinding verschaft derhalve verbindingen met formule 1, waarin A-B -ch2-ch2-, -choh-ch2-, ^ch2-choh-, -c(o)-ch2-, -ch2-c(o)-, -c(nor5)-ch2- of -ch2-c(nor5)-, R^ waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 20 R lager alkyl, hydroxy of lager alkoxy, 3 R ethyl of vinyl, 4 R Cj_g alkyl, hydroxyalkyl of lager alkoxyalkyl, C^_g cycloalkyl, C, , cycloalkyl lager alkyl, cyaan lager alkyl, lager alkenyl, lager j-o alkynyl, tetrahydrofurfuryl, mono- of di-lager alkylamino lager 25 alkyljrfenyl C^ alkyl, fenyl Cj_^ hydroxyalkyl, difenyl ..
% alkyl, benzoyl Cj_^ alkyl, furyl Cj_^ alkyl, thienyl Cj^ alkyl, furoyl Cj_^ alkyl of thienoyl Cj_^ alkyl, welke groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn in de aromatische kern, en R^ lager alkyl is, 30 waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidinering in de cis-positie ten opzichte van elkaar staan, alsmede zuuradditiezouten daarvan.
Zoals gebruikelijk kunnen de koolstofketens van de verschillende groepen zowel recht als vertakt zijn.
800 f369 « * ' - 2 -
Onder de term "lager" wordt hier verstaan een groep met maximaal 6 koolstofatomen.
De term "eventueel gesubstitueerd" met betrekking tot fenyl omvat een fenylgroep die gesubstitueerd kan zijn door êên, twee of drie 5 groepen gekozen uit lager alkyl, lager alkoxy, halogeen of hydroxy (niet meer dan twee hydroxygroepen).
Onder de term "eventueel gesubstitueerd" wordt met betrekking tot heteroar(o)yl verstaan een heteroar(o)ylgroep die gesubstitueerd kan zijn door êên, twee of drie groepen gekozen uit lager alkyl, lager alkoxy 10 of halogeen.
Een geschikte betekenis van A-B is Een andere ge schikte betekenis van A-B is -CHOH-CI^-. Eveneens geschikt is de betekenis A-B is -CH2-CHOH-. Ook is geschikt A-B in de betekenis -0(0)-0^-, alsmede in de betekenis -CH2-C(0)-. Verder is geschikt A-B in de bete-15 kenis -C(N0R )-0^-, alsmede in de betekenis -d^-COïOR )-, waarbij R bij voorkeur methyl is.
R* in de betekenis van alkoxy is bij voorkeur methoxy. Bij voorkeur is R^ waterstof of methoxy. De betekenis van waterstof is in dit opzicht gunstig. Eveneens gunstig is de betekenis R^ is methoxy.
2 20 R in de betekenis van alkyl xs bij voorkeur methyl. Andere geschikte alkylgroepen zijn onder meer ethyl, n-propyl, iso-propyl, n- butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl en n-hexyl.
9 R in de betekenis van alkoxy is bij voorkeur methoxy. Andere geschikte alkoxygroepen zijn onder meer ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 25 n-butoxy en n-pentoxy.
2
Eveneens geschikt is de betekenis R is hydroxy.
4
Geschikte waarden voor R in de betekenis van alkyl zijn onder meer methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, 4 iso-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl en n-nonyl. Bij voorkeur is R 30 in deze betekenis methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl of n-pentyl. Bijzondere voorkeur hebben in dit verband de betekenissen n-propyl en n-pentyl.
4
Geschikte waarden voor R m de betekenis van hydroxyalkyl of alkoxyalkyl zijn onder meer de substituenten met de formule 35 -(CEL) C(0R^)R^R®, waarin n 1, 2 of 3, R® waterstof respectievelijk — ® 7 g
Cj_2 alkyl, R waterstof of alkyl en R waterstof of alkyl is.
R^ in de betekenis van cycloalkylalkyl is bij voorkeur cyclo-propylmethyl of cyclobutylmethyl,
Indien R^ alkenyl is, is de voorkeursgroep allyl.
40 De voorkeursgroep voor R^ in de betekenis van alkynyl is 800 1 3 69 *
1 f A
- 3 - propargyl.
4
Geschikte waarden voor R in de betekenis van mono- of dialkyl- 9 10 aminoalkyl zijn onder meer de substituenten met de formule -(CEL) NR R , 9 jo 1 n waarin n 2 of 3, R waterstof of alkyl en R Cj^ alkyl is.
• A · 5 Geschikte waarden voor R in de betekenis van eventueel gesubsti tueerd fenylalkyl, fenylhydroxyalkyl en difenylalkyl zijn onder meer benzyl, fenethyl, α-hydroxyfenethyl, benzyl of fenethyl dat gesubstitueerd is door I, 2 of 3-methoxygroepen en 4,4-(4,4'-difluordifenyl)butyl.
4
Geschikte waarden voor R in de betekenis van eventueel gesub- 10 stitueerd benzoylalkyl zijn onder meer benzoylmethyl, 2-benzoylethyl, 3-benzoylpropyl, fluorbenzoylmethyl, 2-(fluorbenzoyl)ethyl, 3-(fluor- benzoyl)propyl, 3-(methoxybenzoyl)propyl, 3-(methylbenzoyl)propyl en .4 3-(chloorbenzoyl)propyl. Bij voorkeur is R in deze betekenis 3-benzoylpropyl of 3-(4-fluorbenzoyl)propyl.
4 15 Geschikte waarden voor R in de betekenis van eventueel gesub stitueerd fur(o)ylalkyl en thien(o)ylalkyl zijn onder meer 2- en 3-fur(o)ylpropyl en 2- en 3-thien(o)ylpropyl, welke ringsystemen eventueel gesubstitueerd zijn door een lagere alkylgroep, bij voorkeur methyl.
Een bijzondere groep verbindingen volgens formule 1 is de groep 13 λ 20 met formule la, waarin A-B, R , RJ en de eerder genoemde betekenissen 2' 2’ hebben en R alkyl is. Bij voorkeur is R methyl of n-propyl, waarbij methyl de meeste voorkeur geniet. In deze groep verbindingen is R^ bij 3 4 voorkeur waterstof, R bij voorkeur ethyl en R bij voorkeur alkyl of eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl, waarbij de waarden n-propyl, n- 25 pentyl, 3-benzoylpropyl en 3-(4-fluorbenzoyl)propyl de meeste voorkeur genieten. Zeer geschikt zijn de verbindingen volgens formule la, waarin A-B -C(0)CH2-, -CH0H-CH2-of -CH2-CH2- is.
Een groep voorkeursverbindingen volgens formule 1 is de groep 3 met formule lb, waarin A-B en R de eerder genoemde betekenissen hebben, 2’ 4' 30 R alkyl en R eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl is. Bij voorkeur 1 800 1 3 69 f 4'
is R methyl of n-propyl, in het bijzonder methyl. Bij voorkeur is R
3-benzoylpropyl of 3-(4-fluorbenzoyl)propyl, in het bijzonder de laatstgenoemde waarde. Bij voorkeur is A-B -C(0)-CH2“ , -CH0H-CH2- of -CH2-CH2-. Bij voorkeur is R^ ethyl.
35 Een groep geschikte verbindingen volgens formule 1 is die met . 1 3 4 formule 1c, waarin A-B, R , R en R de eerder genoemde betekenissen hebben.
Een andere groep voorkeursverbindingen volgens formule 1 is die 1 3 4 met formule ld, waarin A-B, R , R en R de eerder genoemde betekenissen 2 f» 2,f 40 hebben en R alkoxy is. Bij voorkeur is R methoxy of n-propoxy, in het Λ » - 4 - bijzonder methoxy. Geschikte waarden voor A-B zijn onder meer -CH9-CH0H- en -C(0)-CH2“, bij voorkeur -CH2-CH0H-. Geschikte waarden voor R zijn onder meer alkyl, bij voorkeur n-propyl en eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl, bij voorkeur 3-benzoylpropyl en 4,4-(4,4'-difluordifenyl)- 1 2 5 butyl. De voorkeurswaarden voor R is waterstof en voor R ethyl.
Een verdere groep geschikte verbindingen volgens formule 1 is die 2 3 4 met formule le, waarin A-B, R , R en R de eerder genoemde betekenissen hebben.
Een andere groep geschikte verbindingen volgens formule 1 is die
10 met formule lf, waarin A*-B' -CHOH-CH,- of -CKL-CHOH- is en R1, R1, R2 en 4 L L
R de eerder genoemde betekenissen hebben. Voorkeursverbindingen in deze groep zijn in het bijzonder de verbindingen waarin A-B -CHOH-CH_-, 1 2 3 4 ^ R waterstof, R methyl, R ethyl en R 3-(4-fluorbenzoyl)propyl is, 1 2 3
respectievelijk waarin A-B -CH--CH0H- , R waterstof, R methoxy, R
4 · ^ 15 ethyl en R n-propyl is.
Een volgende groep geschikte verbindingen volgens formule 1 is 12 3 4 de groep met formule lg, waarin R , R , R en R de eerder genoemde betekenissen hebben, alsmede de O-alkyloximethers en in het bijzonder de 0-methyloximethers.
20 Weer een volgende groep voorkeursverbindingen volgens formule 1 12 3 4 is de groep met formule lh, waarin R , R , R en R de eerder genoemde betekenissen hebben, alsmede de O-alkyloximethers en in het bijzonder de 1 2
O-methyloximethers van deze verbindingen. Bij voorkeur is R waterstof, R
800 1 3 69 2 4 alkyl, in het bijzonder methyl of n-propyl, R ethyl en R alkyl of eventu- 25 eel gesubstitueerd benzoylalkyl, in het bijzonder n-propyl of n-pentyl respectievelijk 3-benzoylpropyl of 3-(4-fluorbenzoyl)propyl.
Een andere bijzonderegroep verbindingen volgens formule 1 is de 2 3 groep met formule li, waarin R en R de eerder- genoemde betekenissen 4» hebben en R eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl en bij voorkeur 2 30 3-(4-fluorbenzoyl)propyl is. Bij voorkeur is R alkyl, in het bijzonder 3 methyl of n-propyl, of alkoxy, m het bijzonder methoxy, terwijl R bij voorkeur ethyl is.
Een volgende groep geschikte verbindingen volgens formule 1 is de groep met formule Ij, waarin R*, R1, R2 en R^ de eerder genoemde 1 2 35 betekenissen hebben. Bij voorkeur is in deze groep R waterstof, R alkyl, Λ # in het bijzonder methyl, RJ ethyl en R^ alkyl of eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl, in het bijzonder n-propyl of n-pentyl respectievelijk 3-benzoylpropyl.
Weer een andere groep geschikte verbindingen volgens formule 1 . . 1 3 40 is de groep met formule Ik, waarin R en R de eerder genoemde betekenissen
* * A
- 5 - 2* 4' hebben, R alkyl en R eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl is. Bij . . 1 2' 3 4’
voorkeur xs in deze groep waterstof, R methyl, R ethyl en R
3-benzoylpropyl,
Een verdere groep geschikte verbinidngen volgens formule 1 is ty a 5 de groep met formule 11, waarin A-B, Rl, ΈΓ en RJ de eerder genoemde 4" betekenissen hebben en R hydroxyalkyl is. Bij voorkeur bevindt de hydroxygroep zich aan het β-koolstofatoom, zoals bijvoorbeeld in 2-hydroxy-2-methylpropyl.
Een andere groep geschikte verbindinge volgens formule 1 is 10 de groep met formule lm, waarin A"-B” -C(NOR^)-CH0“ of -CH9-c(N0R5)- is 1 2 3 4 5 z z en R , R , R , R en R de eerder genoemde betekenissen hebben. Bij voorkeur is RJ methyl.
De hierboven beschreven verbindingen met formule 1 kunnen bestaan als vrije basen of in de vorm van zuuradditiezouten daarvan, 15 bijvoorbeeld de zouten van minerale zuren, zoals zoutzuur, broomwaterstof-zuur of zwavelzuur, of van organische zuren, zoals azijnzuur, fumaarzuur of wijnsteenzuur. Het toegepaste zuur moet uiteraard farmaceutisch geschikt zijn.
De verbindingen met formule 1 waarin A of B de betekenis -CHOH-20 heeft, bevat een asymmetrisch koolstofatoom zodat twee stereoisomeren kunnen bestaan, vooropgesteld dat ér geen verdere asymmetrische koolstof atomen .in een zijketen voorkomen. Eên of meer asymmetrische kool-stofatomen in de N-substituent kunnen verschillende diastereoisomere vormen tot gevolg hebben.
25 De verbindingen volgens de uitvinding worden in kristallijne vorm verkregen. Ze kunnen ook worden verkregen in de vorm van solvaten, zoals hydraten,
De verbindingen volgens de uitvinding zoals weergegeven door for-nule 1, omvatten zowel de vrije basen, zuuradditiezouten, racematen, 30 gescheiden optische vormen als mengsels daarvan.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1, waarbij 1 2 3 A) een verbinding met formule 3, waarin A-B, R , R en R de boven-35 genoemde betekenissen hebben, wordt gealkyleerd met een verbin ding R^Y, waarin R^ de bovengenoemde betekenissen heeft en Y een nucleofiele uittredende groep is, in het bijzonder chloor, broom, jodium, aryl-, aralkyl- of alkylsulfonyloxy en vooral mesyloxy of tosyloxy, 12 3 40 of B) een verbinding met formule 4, waarin A-B, R , R en R de bovengenoemde betekenissen heeft, wordt gereduceerd, ter verkrijging van 800 1 3 69 4 I * - 6 - verbindingen, waarin R een α-methyleengroep bevat, of C) bovenstaande verbinding met formule 3 wordt gereageerd met een epoxyde met formule 5, waarin R11 C. _ alkyl, eventueel gesubstitu- 12 eerd fenyl of eventueel gesubstitueerd fenyl C^ alkyl en R 5 waterstof of lager alkyl is, waarbij een verbinding met formule 1 4 I j ontstaat, waarin R is, zoals boven gedefinieerd, OHV2 • of D) een verbinding met formule 1, waarin R^ een hydroxylgroep bevat, wordt gealkyleerd.
10 De reactie volgens methode A) wordt bij voorkeur uitgevoerd door een equivalente hoeveelheid of een kleine overmaat van het alkylerings- 4 middel R Y toe te passen. Bij voorkeur wordt een zuurbindend middel toegevoegd, dat niet reageert met het alkyleringsmiddel. Voor dit doel kunnen sterisch gehinderde amines, zoals dicyclohexylethylamine worden 15 gebruikt, maar in het algemeen genieten anorganische basen zoals natrium-of kaliumcarbonaat en in het bijzonder natrium- of kaliumbicarbonaat de voorkeur. Het kan eveneens voordelig zijn de reactie te versnellen door toevoeging*van een katalytische of equivalente hoeveelheid van een jodide.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert organisch 20 oplosmiddel, zoals aceton, butanon, methylethylketon, methylisobutylke-ton, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxan, methyleenchloride, chloroform, benzeen, tolueen, xyleen of een mengsel van dergelijke oplosmiddelen. Voorkeur genieten methylethylketon, dimethylformamide en tolueen of mengsels van dergelijke oplosmiddelen. In 25 het algemeen wordt de reactie doelmatig uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 °C en het kookpunt van het oplosmiddel.
De reductie volgens methode B) wordt bij voorkeur uitgevoerd met diboraan of een complex hydride, zoals lithiumaluminiumhydride.
Het hydride wordt in equivalente hoeveelheden of in overmaat, bij voor-30 keur tot de drievoudige hoeveelheid, toegevoegd. De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bij voorkeur in tetrahydrofuran, bij een reactietemperatuur tussen 0 °C en het kookpunt van het oplosmiddel.
Opgemerkt wordt, dat sommige reductiemiddelen ook in staat 35 zijn om carbonyl- of alkoholgroepen te reduceren. In verbindingen met formule 4, waarin A of B -CO- of -CH0H- is, worden deze groepen gewoonlijk in methyleengroepen omgezet, waarbij verbindingen met formule/ontstaan, waarin A of B tot -C^- is gereduceerd.
De verbindingen met formule 4 kunnen bijvoorbeeld worden be-40 reid door acylering van een verbinding met formule 3 met een verbinding volgens formule 6, waarin X halogeen of -0C0Z en Z R^ is minus een 800 1 3 69 ' « 4 - 7 - einds tandige methyleengroep·
De acylering van de verbindingen met formule 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bij voorkeur triethylamine of pyridine. Geschikte oplosmiddelen zijn onder meer 5 chloroform, pyridine en dimethylformamide. Gewoonlijk ligt de reactie-temperatuur tussen 0 °C en het kookpunt van het reactiemengsel.
De, verbindingen met formule 4 kunnen ook worden bereid door reactie van een verbinding met formule 3 en een carbonzuur met formule 7, waarin Z de bovenvermelde betekenis heeft, in aanwezigheid van di-10 cyclohexylcarbodiimide. Deze acylering wordt onder normale condities uitgevoerd, bijvoorbeeld in chloroform als oplosmiddel, waarna het reactieprodukt op gebruikelijke wijze wordt geïsoleerd.
Methode B) is voordelig voor de bereiding van verbindingen 4 met formule 1 waarin R een alkoxygroep draagt.
15 Methode C) kan doelmatig worden uitgevoerd in een inert orga nisch oplosmiddel, bij voorkeur een lagere alkohol met 1-5 koolstof-atomen of in een mengsel van een dergelijke alkohol met dichloormethaan. Soms is het voordelig om water aan het reactiemengsel toe te voegen.
De reactieomstandigheden hangen gewoonlijk af van de reactivi-20 teit van het epoxyde.' Gewoonlijk duurt de reactie enkele uren en wordt deze bij voorkeur uitgevoerd bij temperaturen tussen 20 en 120 °C.
Indien een vluchtig epoxyde wordt toegepast kan het noodzakelijk zijn de reactie uit te voeren in een gesloten systeem.
Bij methode D) wordt de hydroxygroep eerst omgezet in het over-25 eenkomstige alkalizout, bijvoorbeeld met natriumhydride in een apro-tisch oplosmiddel. Dit zout wordt vervolgens behandeld met een alkyl-halogenide of een alkyl- of arylsulfonester, bij voorkeur echter met een alkylhalogenide.
De uitgangsverbindingen volgens formule 3 zijn grotendeels 30 nieuw. Ze kunnen echter in de meeste gevallen op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze worden bereid.
In het reeds aangehaalde Franse octrooischrift 73.41043 wordt de bereiding volgens twee verschillende methodes beschreven van verbindingen met formule 2, waarin X waterstof of methoxy, Y ondermeer ethyl 35 en vinyl en R ondermeer alkyl is. In de eerste methode wordt uitgegaan van een geschikt kina-alkaloid, zoals kinine, cinchonine of de hydrobasen van deze verbindingen, dat volgens op zichzelf bekende wijze wordt omgezet in het overeenkomstige ar-mono-N-oxyde, welke verbinding vervolgens met een lithium- of Grignardverbinding wordt omgezet in een 40 op de 2’-plaats door alkyl (of cycloalkyl, aralkyl or aryl) gesubstitueerd 800 1 3 69 5 - 8 - kina-alkaloïd,
De aldus verkregen verbindingen worden volgens op zichzelf bekende wijze door reactie met niet te verdund zuur bij verhoogde temperatuur omgezet in de zogenaamde open verbindingen met formule 2.
5 De tweede methode die in het Franse octrooischrift wordt be schreven berust op de condensatie van een ester van 3-(4-piperidyl)-propionzuur met een chinolinederivaat, dat op de 4-plaats is gesubstitueerd door een carbonzure estergroep of een lithiumatoom.
Verder wordt in J. Amer. Chem. Soc. 100, 576-581 (1978) de 10 bereiding beschreven van een verbinding met formule 8, door 6-methoxy-lepidine in situ om te zetten in 6-methoxylepidyllithium en deze verbinding te laten reageren met de methylester van een 4-piperidyl-propionzuurderivaat (N-benzoylmeroquineen methylester). Bij het verwijderen van de N-benzoylgroep van de verkregen keto-verbinding van 15 het type 1,3-digesubstitueerd propanon-2, wordt de verbinding gereduceerd tot een propanol-2 derivaat.
De uitgangsverbindingen met formule 3, die voor de bereiding van de nieuwe verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding kunnen 2 worden gebruikt, waarin R een alkylgroep en A-B een -CO-CE^- groep 20 is, kunnen op voordelige wijze analoog aan de eerste methode uit het
Franse octrooischrift worden bereid, uitgaande van verbindingen met 1 3 formule 9, waarin R en R de eerdergenoemde betekenissen hebben. Bij voorkeur wordt de hydraminesplitsing van het op de 2’-plaats door alkyl gesubstitueerde kina-alkaloïd tot een hierboven gedefinieerde verbin-25 ding met formule 3 uitgevoerd met matig verdund azijnzuur of zwavelzuur, bij voorkeur bij een temperatuur van ongeveer 100 °C tot het kookpunt van het mengsel.
De voor de reactie benodigde 2*-ongesubstitueerde ar-mono-N- 1 3 oxydeverbmdingen met formule 10, waarin R en R de eerder genoemde 30 betekenissen hebben, zijn bekend of kunnen op analoge wijze uit bekende verbindingen worden verkregen. Van het op de 2'-plaats ongesubstitueerde kina-alkaloïd dat als uitgangsverbinding wordt gebruikt is de 6'-plaats bij voorkeur ongesubstitueerd of gesubstitueerd door een methoxy-groep.
2 35 De aldus verkregen verbindingen met formule 3, waarin R* al kyl en A-B -CO-CH2- is, kunnen op bekende wijze door volledige of partiële reductie worden omgezet in de overeenkomstige respec tievelijk -CHOH-CI^- verbindingen. Een geschikt reductiemiddel voor de omzetting in de desoxoverbinding (-CI^-C^-) is bijvoorbeeld hydrazine-40 hydraat, in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxyde, zoals kalium- 800 1 3 69 # · - 9 - hydroxyde, in een geschikt oplosmiddel zoals een alkohol, bijvoorbeeld ethyleenglycol. Een geschikt reductiemiddel voor de partiële reductie tot het alkoholderivaat (-CHOH-C^-) is bijvoorbeeld een complex hydride, zoals natriumboorhydride. Deze reductie wordt doelmatig uit-5 gevoerd bij een temperatuur van ongeveer -5 tot -10 °C in een geschikt oplosmiddel, zoals een alkohol, bijvoorbeeld isopropylalkohol. Desgewenst' kan de alkoholverbinding ook worden omgezet in de overeenkomstige desoxoverbinding, bijvoorbeeld door de alkohol in een geschikt oplosmiddel, zoals ethylalkohol met fosforpentachloride om te zetten in het 10 chloride en deze verbinding vervolgens te reduceren, bijvoorbeeld met waterstofgas in een oplosmiddel als ethylalkohol en bijvoorbeeld palladium op kool als katalysator.
2
Verbindingen met formule 3, waarin R alkyl en A-B -C^-CHOH- is, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reductie van een cis- of trans- 1 3 15 oxiraanverbinding met formule 11, waarin R en R de eerder genoemde betekenissen hebben en Z een beschermende groep en bij voorkeur benzylsis, gevolgd dóór verwijdering van deze beschermende groep volgens op zichzelf bekénde wijze. De reductie wordt doelmatig uitgevoerd door waterstofgas in aanwezigheid van een geschikte katalysa-20 tor, zoals bijvoorbeeld palladium op kool, bij kamertemperatuur of enigszins verhoogde temperatuur te leiden door een oplossing van de verbinding in een geschikt oplosmiddel, zoals een alkohol, bijvoorbeeld ethylalkohol. Bij de reductie ontstaan gewoonlijk alkoholen als een mengsel van diastereoisomeren, die desgewenst op gebruikelijke wijze kunnen worden 25 gescheiden. Het verwijderen van de beschermende groep kan met behulp , van bekende technieken plaatsvinden. Indien de beschermende groep alkyl is, kan deze bijvoorbeeld worden verwijderd met behulp van broomcyaan of chloorkoolzure ester. Indien de beschermende groep een benzylgroep is, vindt debenzylering bij voorkeur langs katalytische weg plaats.
30 Opgemerkt wordt, dat de beschermende groep Z de waarde R^ kan hebben, zoals hiervoor is gedefinieerd, zodat in dat geval door de reductie aen verbinding met formule 1. wordt verkregen, waardoor het verwijderen van deze groep achterwege kan blijven.
De bereiding van de cis- en trans-oxiraanverbindingen volgens 35 formule 11 zijn beschreven door L. Keefer, thesis Univ. of New Hampshire 1966 en G.G. Lyle en L.K. Keefer, Tetrahedron 23, 3253-3263 (1967) of kunnen op analoge wijze worden bereid. De verbindingen kunnen in het algemeen doelmatig worden bereid door een verbinding met formule 9 op bekende wijze te kwaterniseren, bijvoorbeeld tot het overeenkomstige benzylbromide en 40 de aldus verkregen verbinding om te zetten met een base.
800 1 3 69 « » - 10 -
Door de stereospecificiteit van de reactie wordt bij voorkeur uitgegaan van een verbinding met formule 9 in de erythroconfiguratie terwijl de kwaterniserende groep niet te klein is, dat wil zeggen groter dan methyl en ethyl. Een geschikte groep is daarom bijvoorbeeld benzyl. De reactie 5 met de kwaternaire verbinding wordt doelmatig uitgevoerd met een base, zoals kaliumhydroxyde in een oplosmiddel, zoals ethylalkohol.
Er wordt op gewezen, dat indien de hierboven beschreven reactie wordt uitgevoerd met het kwaternaire zout van een threo-verbinding met formule 9, een ketoverbinding met formule 12 kan ontstaan, waarin -1 3 10 R i R en Z de eerdergenoemde betekenissen hebben. Bij toepassing van een relatief kleine kwaterniserende groep, zoals een methylgroep, ont- : staat doorgaans bij deze reactie een ketoverbinding met formule 12, zowel indien van een threo als van een erythroverbinding met formule 9 wordt uitgegaan. Deze methode is derhalve eveneens geschikt voor de berei-15 ding van verbindingen met formule 1, waarin A-B -CO-C^- is en, na verwijdering van de beschermende groep Z, van de overeenkomstige verbindingen met formule 3.
Threoverbindingen met formule 9 kunnen echter ook in oxiraan-verbindingen met formule 11 worden omgezet, indien de kwaterniserende 20 groep niet te klein is, bijvoorbeeld benzyl, en de reactie wordt uitgevoerd met een sterke base, waarvan de B”sterisch omvangrijk is, zoals kalium tert.-butoxyde in tert.-butanol. De verkregen oxiraanverbinding heeft hierbij gewoonlijk de cis-configuratie.
De verkregen verbindingen met formule 1 of formule 3, waarin 1 3 2 25 R en R de eerdergenoemde betekenissen hebben, R alkyl en A-B -CE^-CHOH- is, kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden geoxydeerd tot.de overeenkomstige ketoverbindingen, waarin A-B -CI^-CO— is. Een geschikte methode is ondermeer de Oppenauer-oxydatie, Dergelijke ketoverbindingen kunnen ook worden bereid volgens de reeds aangehaalde tweede methode uit 30 het Franse octrooischrift 73.41043 of de methode beschreven in J.Amer.
Chem.Soc. 100, 576-581 (1978), bijvoorbeeld door 4-methylchinoline dat op de 2-plaats en desgewenst op de 4-plaats is gesubstitueerd,onder invloed van lithium en een sterke base te condenseren met de ester van een 4-piperidylpropionzuurderivaat.
2 35 De uitgangsverbmdingen met formule 3, waarin R alkoxy is, kunnen worden verkregen door een verbinding met formule 13, waarin R^ 3 en R de eerdergenoemde betekenissenliebben, te kwaterniseren en deze verbinding-.vervolgens om te zetten met een base. Op dezelfde wijze als hiervoor is beschreven met betrekking tot de overeenkomstige 800 1 3 69 - 11 - · 2’-alkyIverbindingen kunnen met deze methode verbindingen verkregen worden, waarin A-B -CO-CI^- of -CH2-CHOH- is, afhankelijk van met name het iso-meer dat als uitgangsverbinding wordt toegepast, de grootte van de kwater-niserende groep en de gebruikte base.
5 De verkregen -CO-C^- of -d^-CHOH- verbindingen kunnen ver volgens op de reeds beschreven wijze verder worden omgezet in de overeenkomstige -CHOH-CH2-, of -CH2-CO- verbindingen. Opgemerkt wordt, dat de 2'-alkoxygroep onder invloed van verdund zuur gemakkelijk wordt omgezet in een 2'-hydroxygroep. Voor de bereiding van 2'-hydroxy-10 verbindingen met formule 1 of 3 gaat men daarom bij voorkeur uit van de overeenkomstige 2’-alkoxyverbinding. Het zal eveneens duidelijk zijn, dat men de 2'-hydroxyverbindingen ook gemakkelijk kan omzetten in 2'-alkoxyverbindingen, bijvoorbeeld door de hydroxygroep met een alkalihydroxyde oplossing om te zetten in een alkalizout en deze ver-15 binding te behandelen met een dialkylsulfaat, 2
Verbindingen met formule 1, waarin R hydroxy is, kunnen eveneens worden bereid door uit te gaan van de overeenkomstige 2'-ongesubstitueerde verbindingen, door deze bijvoorbeeld met m-chloorbenzoëzuur om te zetten in het ar-mono-N-oxyde, de verkregen verbinding bijvoorbeeld 20 met fosforoxytrichloride om te zetten in de 2’-chloorverbinding en deze te hydrolyseren. Opgemerkt wordt, dat indien wordt uitgegaan van een 2'-ongesubstitueerde verbinding waarin A of B een carbonylgroep is, deze groep moet worden beschermd, bijvoorbeeld door omzetting in een ketaal of.thioketaal volgens gebruikelijke methodes. Overigens zal 25 het de deskundige duidelijk ;zijn, dat op deze wijze ook een 2’-alkoxy en desgewenst een 2’-alkylgroep kan worden ingevoerd in verbindingen met formule 1 of 3, waarvan de 2’-plaats ongesubstitueerd is.
De uitgangsverbindingen met formule 13 zijn bekend of kunnen op analoge wijze uit bekende verbindingen worden verkregen. Een geschikte 30 methode voor de bereiding van deze uitgangsverbindingen is bijvoorbeeld de omzetting van een verbinding met formule 10 met fosforoxytrichloride tot een op de 2’-plaats door chloor gesubstitueerd, kina-alkaloïd, welke verbinding met een geschikt alkoxyde kan worden omgezet tot de overeenkomstige 2’-alkoxyverbinding. Hydrolyse van de 2’-chloorverbinding 35 levert direkt de 2’-hydroxyverbinding op.
De uitgangsverbindingen met formule 3, waarin A-B -C(N0R^)-CH„- 5 ^ of -CH2“C(N0R )- is, kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door de overeenkomstige carbonylverbinding te laten reageren met een O-gesubstitueerd hydroxylaminederivaat met de formule R Ο-ΙΠ^, waarin R de eerder genoem-40 de betekenis heeft. Deze reactie wordt uitgevoerd onder de voor dit 80 0 1 3 69 : - 12 - reactie type gebruikelijke omstandigheden. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals een alkohol, dioxan, dimethylfor-mamide of pyridine, bij een temperatuur die gewoonlijk ligt tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel. Het hydroxylamine-5 derivaat wordt gewoonlijk toegevoegd als zuur zout, bij voorkeur het hydrochloride, welk zout bij voorkeur wordt opgelost in pyridine.
Het zal de deskundige duidelijk zijn, dat de omzetting van de carbonylgroep in de oximethergroep zowel kan plaatsvinden bij de car-bonylverbindingen met formule 1 als met formule 3.
10 Verbindingen met formule 1 of 3 die op de 6’-plaats een al- 3 .
koxygroep bezitten en waarfrg R vinyl is, worden bij voorkeur met behulp van boortribromide in de overeenkomstige 6’-hydroxyverbindiggen, welke verbindingen op bekende wijze bij voorkeur met behulp van een mesyl-ester weer kunnen worden omgezet in dezelfde of een andere 6'-alkoxy- 3 15 verbinding. De 6’-alkoxyverbindingen waarin R ethyl is kunnen eveneens met 48 % broomwaterstof worden omgezet in 6'-hydroxyverbindingen.
De reactieproducten verkregen volgens één van de methodes A - D kunnen op gebruikelijke wijze uit het reactiemengsel worden geïsoleerd en gezuiverd.
20 In een aantal gevallen kunnen bepaalde reactiestappen in een andere volgorde of tegelijkertijd of zonder de tussenproducten te isoleren worden uitgevoerd. Deze mogelijkheden zijn alle in de uitvinding begrepen.
Het zal de deskundige duidelijk zijn dat bij verschillende 25 reactietrappen beschermende groepen kunnen worden toegepast om bepaalde reactieve functies .te beschermen, in overeenstemming met de gebruikelijke chemische praktijk.
Een aantal van de verbindingen volgens formule 1 kunnen eveneens worden toegepast voor de bereiding van andere verbindingen 30 met formule 1 en zijn derhalve ook geschikt als tussenprodukten.
Diastereoisomeren kunnen volgens bekende technieken worden gescheiden, gebaseerd op hun verschillende fysische en chemische karakteristieken, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie of kolomchromatografie. Deze isomerenscheidingen kunnen na de laatste 35 trap van de betreffende synthese worden uitgevoerd of desgewenst in een eerdere fase, nadat het mengsel diastereoisomeren is gevormd.
Racemische mengsels kunnen met behulp van bekende racemaat-splitsingsmethodes in de enantiomeren worden gesplitst, bijvoorbeeld door '.scheiding >van hun zouten met geschikte optisch aktieve zuren.
40 De vrije base en zuuradditiezouten van de verbindingen 80 0 1 3 69 - 13 - volgens formule 1 kunnen volgens standaardmethodes in elkaar worden omgezet.
De verbindingen met formule 1 bezitten farmacologische werking. In het bijzonder bezitten zij cardiovasculaire activiteit, bijvoorbeeld 5 anti-hypertensieve, anti-trombotische, vaatverwijdende en anti-arrhyth-mische werking.
Een geschikte dagelijkse dosering (voor een mens van 70 kg) bedraagt 1 - 100 mg van een verbinding volgens formule 1, die bij voorkeur 2 tot 4 maal daags wordt toegediend in doseringen van 0,5 - 50 mg 10 of in de vorm van een retard-formulering. Eenheidsverpakkingen voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld 0,5 , 1, 2,5 , 5, 10, 20, 25 of 50 mg actieve stof bevatten.
De verbindingen kunnen worden toegediend als vrije base of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, welk 15 zout dezelfde orde van werking bezit als de vrije base*.
De verbindingen volgens formule 1 kunnen met conventionele farmaceutisch geschikte verdunningsmiddelen of dragers worden gemengd. Desgewenst kunnen ook andere excipiëntia worden toegevoegd om de toediening bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules en injectie-20 oplossingen mogelijk te maken. De verbindingen kunnen tevens worden toegediend in combinatiepreparaten met andere actieve stoffen.
De farmaceutische 'preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden geformuleerd, bijvoorbeeld overeenkomstig de formulering van andere verbindingen met anti-hypertensieve werking.
25 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
80 0 1 3 69 - 14 -
Voorbeeld I
2/-Methylhydrocinchonicine bifumaraat (tussenprodukt)
xsrl!V
ho^ ^
.CH C0-CH2-CH2-< NH
αΛ ~ ^ ' / II I 11 C2H5 n^A A k a Αλ 1 5 V N CH3 ^ N CH3 167 g (538 mmol) 2,-methyIhydrocinchonidine werd opgelost in 180 g (3 mol) ijsazijh, waarna 1500 ml water werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 48 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarbij de omzet-15 ting werd gevolgd door middel van dunnelaag chromatografie, Nadat een vrijwel volledige omzetting kon worden geconstateerd, werd het reactiemeng-sel uitgegoten op 500 g ijs, waaraan 100 g natriumhydroxydeschilfers waren toegevoegd. Het mengsel werd vervolgend geëxtraheerd met driemaal 250 ml tolueen, de lagen werden gescheiden en de verzamelde tolueenfrak-20 ties werden gedroogd op magnesiumsulfaat. De oplossing werd gefiltreerd en ingedampt onder verminderde druk tot een volume van ongeveer 250 ml. De oplossing werd gefiltreerd over een korte silicagelkolom met chloroform als loopvloeistof. De fracties met het gewenste product werden onder verminderde druk ingedampt, waarna het verkregen residu (145,6 g) werd 25 opgelost in 2500 ml aceton, waaraan vervolgens 54,3 g (468 mmol) fumaar-zuur werd toegevoegd. Na verwarmen en afkoelen van het mengsel werd het 2'-methylhydrocinchonicine verkregen als het bifumaraat. Smeltpunt 159-160 °C.
De voor verdere omzetting benodigde base werd verkregen door 30 het bifumaraat op te lossen in water, de oplossing alkalisch te maken met 4N natriumhydroxyde (pH 9-10) en te extraheren met tolueen. Na het scheiden van de lagen werd de tolueenlaag gedroogd met moleculaire zeven, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij de base als olie achterbleef.
35
Voorbeeld II
Σ'-η-ΡτορνΙΙινάΓΟοίηοΙιοηίαίηΒ tetroxalaat (tussenprodukt)
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I, maar uitgaande van 2'-n-propylhydrocinchonidine in plaats van de 21-methylverbinding, 40 werd de in de aanhef genoemde verbinding verkregen. Smeltpunt 148-152 °C.
800 1 3 69 - 15 -
Voorbeeld III
2T-Methyldesoxohydrocinchonicine bihydrochloride (tussenprodukt)
5 C0-CH2-CH2·—/ m CH2-CH2-CH2—NH
r^VS CH > (^YS r ULX 25 —> Ll X % N CH3 ^ N CH3 71 g (229 ramol) 2f-methylhydrocinchonicine (zie voorbeeld I), 10 werd opgelost in 200 ml ethyleenglycol, waarna 20 ml 80 % hydrazine-hydraat werd toegevoegd. Het mengsel werd in een stikstofatmosfeer verwarmd tot 140-145 °C, waarbij gedurende 2 uur water werd verwijderd met behulp van een Dean-Stark afscheider. Vervolgens werd in ongeveer 30 minuten 30 g kaliumhydroxide aan het reactiemengsel toegevoegd, waardoor 15 stikstofontwikkeling plaatsvond. Nadat de toevoeging van kaliumhydroxide was voltooid werd het mengsel nog 2 uur bij 140 °C verwarmd. Na afkoeling werd 250 ml water toegevoegd, waarna het megsel werd geëxtraheerd met tweemaal 250 ml tolueen. De verzamelde tolueenfrakties werden nagewassen met tweemaal 250 ml water en gedroogd op moleculaire zeven. Na filtreren 20 en indampen onder verminderde druk werd het ruwe reactieprodukt verkregen, dat vervolgens werd opgelost in 200 ml methylethylketon. Met behulp van een equivalente hoeveelheid zoutzuur, opgelost in isopropylalkohol, werd hieruit na verwarmen en afkoelen het 2'-methyldesoxohydrocinchonieine verkegen als bihydrochloride. Smeltpunt na herkristalliseren uit methyl-25 ethylketon : 192-196 °C.
Voorbeeld IV
2 *-n-Propylhydrocinchonicinol-1 (tussenprodukt) 30 co-ch2_ch CH0H-CH2-CH2
„ fn 021,5 -* (fïl CA
N nC3H7 w nC3H? 50 g (150 mmol) 2t-n-propylhydrocinchonicine (Voorbeeld II) werd opgelost in 225 ml isopropylalkohol, waarna het mengsel werd afgekoeld tot -10 °C. Vervolgens werd een oplossing van 11,5 g (300 mmol) natrium-40 boorhydride in 225 ml isopropylalkohol toegevoegd, waarbij ervoor werd 800 1 3 69 - 16 - gezorgd, dat de temperatuur niet boven -5 °C kwam. Het mengsel werd nog gedurende 1 uur bij -10 °C geroerd tot de omzetting nagenoeg volledig was. De omzetting werd gevolgd met behulp van dunnelaag chromatografie.
Het mengsel werd vervolgens op kamertemperatuur gebracht, waarna 750 ml 5 water werd toegevoegd. Vervolgens werd het mengsel geëxtraheerd met driemaal 250 ml chloroform. De verzamelde chloroformfrakties werden onder verminderde druk drooggedampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie.
10. Voorbeeld V
2'-Methoxyhydrocinchonicinol^ dihydraat (tussenprodukt) J \ 15 1¾ CH2-CH0H-CH2“< nh L· JL JL Γ X 1 c2H5 v N 3 x/ 9,8 g (30 mmol) 2,-methoxyhydrochinchonidine, dat op dezelfde 20 wijze werd bereid als het overeenkomstige bekende 2', 6’-dimethoxyhydro-cinchonidine,werd opgelost in 50 ml absolute ethylalkohol, waarna 5,6 g (33 mmol) benzylbromide werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarna een volledige omzetting in het. kwaternaire zout kontworden geconstateerd. Het reactiemengsel werd uitge-25 goten in water en geëxtraheerd met tweemaal 100 ml chloroform. Na drogen en droogdampen onder verminderde druk werd het kwaternaire zout verkregen, dat vervolgens werd opgelost in 50 ml 96 % ethylalkohol. Aan deze oplossing werd 100 ml 10 % kaliumhydroxyde toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarbij het N-benzyl-2f-30 methoxyhydrocinchonicine-1,2-epoxyde ontstaat. Het mengsel werd uitgegoten in water, waarna het verkregen oxiraan werd geëxtraheerd met tweemaal 100 ml ethylacetaat. De verzamelde fracties werden gedroogd op mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij het oxiraan als olie werd verkregen.
35 De verkregen olie werd opgelost in 75 ml absolute ethylalkohol, waaraan 2 g palladium (5 %) op aktieve kool werd toegevoegd. Vervolgens werd waterstofgas door de oplossing geleid. Nadat in eerste instantie bij kamertemperatuur en atmosferische druk 650 ml waterstof was opgenomen, werd na verwarmen tot 60 °C nogmaals 550 ml waterstof opgenomen.
40 'Het reactieprodukt werd gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt.
800 1 3 69 - 17 -
Het verkregen ruwe produkt werd opgelost in chloroform en door middel van kolomchromatografie (silicagel/tolueen-methanol 10:1) gezuiverd.
Na indampen onder verminderde druk, kristallisatie en herkristallisatie uit cyclohexaan werd het 2'-methoxyhydrocinchinicinol-2 verkregen als 5 dihydraat. Smeltpunt 198-199 °C.
Voorbeeld VI
2’-Methylcinchonicine bifumaraat (tussenprodukt)
Op dezelfde wijze als beschreven als in Voorbeeld I, maar uit-10 gaande van 2’-methylcinchonidine in plaats van 2T-methylhydrocinchonidine, werd de in de aanhef genoemde verbindingen verkregen als bifumaraat. Smeltpunt 166-168 °C. (smeltpunt van de uitgangsverbinding 168-169 °C).
Voorbeeld VII
15 21-Methylhydrocinchonicinol-1 (tussenprodukt)
Op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld IV, echter uitgaande van 2*-methylhydrocinchonicine (Voorbeeld I) werd de in de aanhef genoemde verbinding verkregen als een olie*
Voorbeeld VIII
20 21-Methyl-61-isoamyloxydesoxohydrocinchQnicine (tussenprodukt) j^NjXC2H5
H0vc CH2-CH2-CH2-/ NH
r fl Ί L 1 X 25 ^ "«Η* TT ^CH3 w 3 21 g 2'-Methylhydrokinine werd met 200 ml 47 % broomwaterstof-30 zuur gedurende 17 uur gekookt aan een terugvloeikoeler. Na afkoelen en neutraliseren met geconcentreerde ammonia tot pH 7-8, werd het gevormde 2’-methyl-6 ’-hydroxyhydtoc'inch'onidine geëxtraheerd met driemaal 100 ml chloroform. De chloroformfractie werd onder verminderde druk drooggedampt, waarna het residu werd opgelost in methylethylketon. Vervolgens werd een 35 equivalente hoeveelheid zoutzuur, opgelost in isopropylalkohol, toege-voegd. Na kristallisatie en herkristallisatie werd het 2,-methyl-6'-hydroxyhydrocinchonidine hydrochloride verkregen, smeltpunt 220-222 °C.
Het hierboven verkregen produkt werd gesuspendeerd in 180 ml n-amylalkohol, waaraan 8 g kaliumhydroxyde werd toegevoegd.
800 1 3 69 - 18 -
Na 10 minuten roeren werd 10,1 g methaansulfonzuur isoamylester toegevoegd onder stikstof. Het mengsel werd vervolgens gedurende 30 uur bij 40 °C onder roeren verwarmd. Nadat door middel van dunnelaag chro-matografie een vrijwel volledige omzetting kon worden geconstateerd, werd 5 90 ml 2N zoutzuur toegevoegd. Het oplosmiddel werd door middel van stoom- destillatie verwijderd, waarna door toevoegen van voldoende 2N natrium-hydroxyde tot pH 12 het gevormde produkt werd geëxtraheerd met driemaal 100 ml chloroform. De chloroformfractie werd drooggedampt onder verminderde druk, waarna het ruwe 2,-methyl-6'-isoamyloxyhydrocinchonidine 4 10 verkregen als een olie.
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I werd het verkregen produkt omgezet in 2'-methyl-6,-isoamyloxyhydrocinchonicine. Smeltpunt van het bioxalaat 154-155 °C.
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld III werd het 15 hierboven verkregen hydrocinchonicinederivaat omgezet in het overeenkomstige 2'-methyl-6,-isoamyloxydesoxohydrocinchonicine. De verbinding werd verkregen als een olie.
Voorbeeld IX (formule aan het eind van het voorbeeld) 20 2l-Hydroxydesoxohydrocinchonicine bioxalaat (tussenprodukt) 20 g Desoxohydrocinchonicine bioxalaat met een smeltpunt van 156-158 °C werd bij kamertemperatuur gesuspendeerd in 100 ml absolute alkohol. Aanjdeze suspensie werd gedurende 1 uur 32,7 g m-chloorperben-zoëzuur,opgelost in 50 ml absolute alkohol,toegedruppeld,zodanig dat 25 de temperatuur van het reactiemengsel niet hoger werd dan 45 °C. Nadat door middel van dunnelaag chromatografie kon worden geconstateerd dat het uitgangsprodukt vrijwel volledig was omgezet, werd onder koelen S02~gas ingeleid tot geen peroxyde meer koii worden aangetoond. Het mengsel werd drooggedampt onder verminderde druk,waarna 100 ml IN zoutzuur werd 30 toegevoegd. Na het filtreren van het m-chloorbenzoëzuur werd het fil-traat met geconcentreerde ammonia op pH 10 gebracht. Het desoxohydrocinchonicine -N-oxyde werd met driemaal 100 ml chloroform geëxtraheerd, waarna de verbinding na -.droogdampen onder verminderde druk als een olie werd verkregen.
35 Het verkregen produkt werd opgelost in 75 ml chloroform, waar na 16,2 g fosforoxytriehloride, opgelost in 50 ml chloroform, werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1½ uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarbij zoutzuurgas ontweek. Hierna werd het reactiemengsel afgekoeld en uitgegoten op een mengsel van geconcentreerd ammonia en ijs. Het gevorm-40 de 2'-chloor-desoxohydrocinchonicine werd geëxtraheerd met driemaal 100 ml 800 1 3 69 - 19- chloroform. Het ruwe produkt werd met behulp van kolomchromatografie (silicagel/chloroform) gezuiverd. Na droogdampem onder verminderde druk werd het 2'-chloordesoxohydrocinchonicine als een olie verkregen.
Het verkregen produkt werd opgelost in 100 mil 4N zwavelzuur. Het 5 reactiemengsel werd gedurende 4 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarbij de omzetting werd gevolgd door middel van dunnelaag chromato-grafie. Nadat kon worden geconstateerd dat het uitgangsprodukt vrijwel volledig was omgezet, werd het mengsel afgekoeld en uitgegoten op een mengsel van geconcentreerde ammonia en ijs. Het organisch materiaal werd 10 bij pH 10 geëxtraheerd met drie maal 100 ml chloroform. Na zuivering door middel van kolomchromatografie (silicagel/chloroform-methanol 10:1) en-droogdampen werd het 2'-hydroxydesoxohydrocinchonicine verkregen als een olie. De olie werd opgelost in 50 ml methylethylketon, waaraan een equivalente hoeveelheid oxaalzuur werd toegevoegd. Na kristallisatie 15 en herkristallisatie werd het 2*-hydroxydesoxohydrocinchonicine bioxa-laat verkregen.. Smeltpunt 198-200 °C.
jH2-CH2-CH2-^ \h CH2-CH2-CH2 \h 20 00 * oOo °α
Voorbeeld X
25 N-(3-benzoyl-n-propyl)-2'-methylhydrocinehonieine bifumaraat cq-ch2-ch2-^ \h co-ch2.h2-/3- ( ch2 ) 3-co--f)
30fOll —> f^VS
v ίγ ch3 ^/^n ^ ch3 17 g (55 mmol) 2r-methylhydrocinchonicine base werd onder 35 roeren opgelost in 100 ml dimethylformamide, waarna 12,7 g (70 mmol) γ-chloorbutyrofenon en 12 g (120 mmol) kaliumbicarbonaat werden toegevoegd. Dit mengsel werd gedurende 20 uur in een stikstofatmosfeer onder roeren verwarmd bij een temperatuur van 110-120 °C. Nadat met behulp van dunnelaag chromatografie een nagenoeg volledige omzetting kon 40 worden geconstateerd, werd het reactiemengsel afgekoeld tot 800 1 3 69 -20- kamertemperatuur, waarna water werd toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de tolueenlaag werd onder verminderde druk ingedampt· Vervolgens werd 100 ml 4N zoutzuur toegevoegd, waardoor de verbinding uit de tolueenfractie werd verwijderd en de overmaat γ-chloorbutyrofenon 5 hierin achterbleef. De waterlaag werd met 4N natriumhydroxyde op pH 8 gebracht, waarna de vrije base hieruit werd geëxtraheerd met 100 ml ether. Nadat de etherfractie was gedroogd op moleculaire zeven, werd het ruwe produkt met behulp van kolomchromatografie (silicagel/chloroform) gezuiverd. De verkregen fracties werden samengevoegd en onder vermin-10 derde druk drooggedampt, waarna het residu werd opgelost in 100 ml methyl-ethylketon. Vervolgens werd onder verwarmen 2g fumaarzuur toegevoegd.
Na afkoelen kristalliseerde het gewenste produkt als bifumaraat, waarna het uit methylethylketon werd herkristalliseerd. Het in de aanhef genoemde bifumaraat heeft een smeltpunt van 71-74 °C« 15
Op dezelfde wijze werden de volgende verbindingen bereid: .CO-CH2-CH2-/ NH CO-OHj-CHj-/ Vr4 20 {^yS i? —»cx\ r3 υ SS. V 2 ks. ik 2
Voorb. R^ R^ smpt.°C/zout
' XI CH, ethyl -n-C,H7 147-149 BF
25 3 7 -
XII CH3 ethyl -n-C^Hjj 163-165 BF
XIII CH3 vinyl -(CH^-CO -O- F 168-170 BO
30 XIV n"C3H7 ethyl -n-c5Hn 140-143 BO
XV n-C3H? ethyl -(CH2)3-C0 -O 127-131 TO
'I
Voor de vermlding van de zouten werden in de tabel de volgende 35 afkortingen gebruikt: BF = bifumaraat BO = bioxalaat TO = tetroxalaat 800 1 3 69 - 21 —
Voorbeeld XVI
N-(n-propyl)-2 ^methyl-desoxohydrocinchonicine -bioxalaat 5 CH2-CH2-CH2-^JtH CH2-0H2-0H2 \-nC3H7 aS c2hs —> rrS c2h5 CH3 CH3 10 13,5 g (35 mmol) 2r-methyldesoxohydrocinchonicine (Voorbeeld III) werd opgelost in 100 ml dimethylformamide, waarna 4,9 g (40 mmol) n-propylbromide en 8 g (80 mmol) kaliumbicarbonaat werden toegevoegd.
Dit mengsel werd gedurende 1¾ uur onder roeren verwarmd bij 70-80 °C. Nadat door middel van dunnelaag chromatografie een volledige omzetting 15 kon worden geconstateerd, werd het reactiemengsel onder verminderde. druk ingedampt. Het reactieprodukt werd geëxtraheerd met chloroform en gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (silicagel/chloroform).
De verkregen fracties met het gewenste produkt werden samengevoegd en drooggedampt onder verminderde druk. Het residu werd opgelost in 50 ml 20 methylethylketon, waarna onder verwarmen 4 g oxaalzuur werd toegevoegd.
Het bioxalaat van de in de aanhef genoemde verbinding kristalliseerde, waarna de geïsoleerde verbinding werd herkristalliseerd uit aceton-methyl-alkohol. Het bioxalaat had een smeltpunt van 158-160 °C.
Op dezelfde wijze werden verkregen; ch2-ch2-ch2-/" \h j ch2-ch2-ch2V~Yr4 / ___^ ry*yS J* JL i V N CH3 N CH3 30
Voorbeeld R^ R4 Smpt.°C/zout
XVII H ethyl ~n“C5Hn 152-154 BF
35 XVIII H ethyl -(CH2)3-C0 -O 1218-221 BO
XIX OiC5 ethyl -(CH2)3-C O F 155-156 BO
80 0 1 3 69 - 22 -
Voorbeeld XX
N-(3-benzoyl-n-propyl)-2'-n-propylhydrocinchonieinol-1 bioxalaat 5 choh-ch2-ch2 choh-ch2-ch2 -(ch2)3-co_0 al C2H5 rn C2H5 ïT ^nC3H7 10 10 g (29 mmol) 2'-n-propylhydrocinchonici.no 1-1 (Voorbeeld IV) werd opgelost in 100 ml tolueen/methylethylketon (1:1), waarna 9,2 g (50 mmol) γ-chloorbutyrofenon en 10 g (100 mmol) kaliumbicarbonaat 15 werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 24 uur gekookt aan een terug-vloeikoeler, waarbij de omzetting werd gevolgd door middel van dunnelaag chromatografie. Nadat een vrijwel volledige omzetting kon worden geconstateerd, werd het mengsel op dezelfde wijze als in de vorige voorbeelden beschreven, opgewerkt* Na zuivering van het ruwe produkt door middel van 20 kolomchromatografie (silicagel/chloroform) werd na droogdampen onder verminderde druk de in de aanhef genoemde verbinding als base verkregen, die vervolgens met oxaalzuur werd omgezet in het oxalaat. Het zout werd herkristalliseerd uit aceton. Smeltpunt van de in de aanhef genoemde verbinding fs106-110 °C.
25
Voorbeeld XXI
N-{3-(4-fluorbenzoyl)-n-propyl3-2t-methylhydrocinchonicinol-l bioxalaat Op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld χχ, maar uitgaande van 2,-methylhydrocinchonicinol-l (zie Voorbeeld VII) in plaats 30 van de 2'-n-propylverbinding, werd de in de aanhef genoemde verbinding verkregen als het bioxalaat. Smeltpunt 186-188 °C.
Voorbeeld XXII
N-(n-propyl)-2,-methoxyhydrocinchonicinol-2 hydrochloride 35 /—v CH„-CH0H-CHo —\ NH / \ i 2 2 V_/ CH2-CHOH-CH2H( N-nC3H7 Γ^Υη U —> /vk LA X L II 1 C2H5 40 80 0 1 3 69 - 23 - 3,3 g (10 mmol) 2'-methoxy-hydrocinchonicinol-2 (Voorbeeld V) werd ópgèlost in 35 ml methylisobutylketon, waarna 100 mg kaliumjodide, 1,35 g n-propylbromide, 2,1 g natriumcarbonaat en 25 ml dimethylformamide werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur verwarmd bij 80 °C, waarna 5 met behulp van dunnelaag chromatografie een vrijwel volledige omzetting kon worden geconstateerd. Het mengsel werd vervolgens uitgegoten in 100 ml water en geëxtraheerd met tweemaal 50 ml ethylacetaat.
De samengevoegde ethylacetaatfracties werden gedroogd op magnesiumsul-faat, gefiltreerd en drooggedampt onder verminderde druk, waarbij het 10 ruwe produkt als olie werd verkregen. Dit werd vervolgens gezuiverd door middel van kolomchromatografie (silicagel/chloroform). De verkregen oplossing werd drooggedampt onder verminderde druk, waarna het residu onder verwarmen werd opgelost in' aceton. Vervolgens werd een equivalente hoeveelheid zoutzuur,opgelost in isopropylalkohol, toegevoegd, waardoor 15 het in de aanhef genoemde produkt als hydrochloride kristalliseerde. Smeltpunt 158-160 °C.
Op dezelfde wijze werden verkregen:
Voorbeeld XXIII: N-{4,4-(4,4 r-difluordifenyl)butyl}-2f-methoxyhydr oc incho-20 nicinol-2 bioxalaat, smeltpunt 118-120 °C.
Voorbeeld XXIV : N-(3-benzoyl-n-propyl)-2f-methoxyhydrocinchonicinol-2 bioxalaat, smeltpunt 194-196 °C.
25 Voorbeeld XXV
N-Methyl-2 '-n-propoxyhydrocinchonicine bioxalaat 30 3_> ΓΎ] ca L £ A ^^N^OnCoH, ^OnC3H7 * 1 11 g (22 mmol) 2'-n-propoxyepihydrocinchonidine-methiodide. werd 35 opgelost in 55 ml 96 % ethylalkohol, waaraan 110 ml van een 10 %ige ka-liumhydroxyde oplossing in water werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarbij de omzetting door middel van dunnelaag chromatografie werd gevolgd. Nadat een volledige omzetting kon worden geconstateerd, werd het mengsel onder ver-40 minderde druk ingedampt en vervolgens geëxtraheerd met tweemaal 100 ml 800 1 3 69 - 24 - tolueen. Het tolueenextract werd gewassen met tweemaal 100 ml water en gedroogd op magnesiumsulfaat. Na het indampen van de tolueenfractie werd het ruwe produkt gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (silicagel/ ethylacetaat) waarna het mengsel onder verminderde druk werd drooggedampt. 55 Het verkregen ruwe n-methyl-2'-propoxyhydrocinchonicine werd opgelost in aceton, waarna een equivalente hoeveelheid oxaalzuur werd toegevoegd.
Na kristallisatie en herkristallisatie werd het in de aanhef genoemde produkt verkregen met een smeltpunt van 138-141 °C.
10 Voorbeeld XXVI
2’-Methylhydrocinchonieine-O-methyloximether bioxalaat (tussenprodukt) n-och3 .
co-ch2-ch2V nh S-ch2-ch2-/ NH
15 fïi —>nrS ca V N CH3 N 3 20 g (65 mmol) 2’-methylhydrocinchonicine (Voorbeeld I) werd opgelost in 200 ml 96 % alkohol, waaraan 7,6 g (92 mmol) methoxylamine hydrochloride werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur gekookt 20 aan een terugvloeikoeler, vervolgens afgekoeld en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met 50 ml geconcentreerde ammonia en 100 ml water, waarna het gevormde produkt driemaal werd geëxtraheerd met 100 ml chloroform. De chloroformfractie werd ingedampt onder verminderde druk, waarna het residu werd opgelost in aceton.
25 Hieraan werd een berekende hoeveelheid oxaalzuur toegevoegd. Na kristallisatie en herkristallisatie uit aceton werd de in de aanhef genoemde verbinding verkregen. Smeltpunt 112-114 °C.
800 1 3 69 - 25 -
FARMACOLOGIE
Experiment I - Effectiviteit van enkele verbindingen volgens de uitvinding bij ratten met spontane hypertensie
De systolische bloeddruk werd gemeten met de gewijzigde "staart-5 slagmethode”, beschreven door I.M. Claxton c.s. in Eur.J.Pharmacology 37, 179 (1976). Een oscilloscoop of W+W BP recorder, model 8002, werd gebruikt om de pulsen weer te geven.
Voordat de ratten in kleine kooien, waarin de experimenten werden uitgevoerd, werden geplaatst werden zij eerst in een verwarmde om-10 geving gebracht met een temperatuur van 33,5 + 0,5 °C. Iedere bepaling van de bloeddruk was het gemiddelde van tenminste 6 aflezingen.
Ratten (leeftijd 12 - 18 weken) met een spontane hypertensie, waarbij de systolische bloeddruk >170 kwikdruk bedroeg, werden als hypertensief beschouwd.
15 In de volgende tabel worden de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding vermeld, die zijn uitgevoerd volgens de boven-? beschreven methode. De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.
20 ---
Verbinding dosering Verandering van de systolische bloeddruk
No. mg/kg (%) bij verschillende tijden (uur) 1 2 4 6 24 10 100 -16 -25 -9 -5 -2 25 12 100 -1 -13 -28 -16 -3 14 100 -21 -47 -40 -50 -47 15 100 -9 -21 -30 -32-1 16 100 -1 -12 -28 -41 -15 17 100 +2 -15 -30 -43 -6 30 18 ƒ 10 -14 -6 -14 -21 -2 { 100 -13 -28 -54 -60 21 ƒ 1 -16 -24 -26 -23 -1 [ 10 -36 -39 -27 -21 +3 22 10 -4 -5 -11-3 -.Experiment 2 - Effectiviteit van senkele verbindingen volgens. de uitvinding in de electrostimuleringstest bij Guinese biggetjes
Arrhytmie bij Guinese biggetjes werd geïnduceerd door electro- 35 800 1 3 69 -26- stimulering van de rechter hartventrikel. De dieren werden geanaesthe-tiseerd met urethaan (1,2 g/kg i.p.) en kunstmatig beademd voordat een naaldelectrode in de rechter hartventrikel werd ingebracht.
Dertig minuten voor de stimulering worden de verschillende 5 verbindingen intraduodenaal toegediend in een dosering van 32 mg/kg.
De voltage die nodig is voor de inductie van extra systolen bij controledieren (n 6) werd vergeleken met die voor de inductie van de arrhythmie in de proefdieren (n 6).
Deze methode is gebaseerd op het werk van I. Szekeres en G.J.
10 Papp, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak., 245, 70 (1963).
De tabel vermeldt de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding, uitgevoerd volgens de bovenbeschreven methode. De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.
15; --
Verbinding Toename van de voltage (%)
No. nodig voor de arrhytmie 11 24 20 14 31 15 52 22 154 (bij 16 mg/kg) 800 1 3 69
Claims (22)
1. Een verbinding volgens formule I, of een zout daarvan, waarin
2. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 13 4 formule la, waarin A-B, R , R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis-2* sen hebben>en R alkyl is·
3. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 3 2* formule 1b, waarin A-B en R de eerder genoemde betekenissen hebben, R 4» 25 alkyl en R eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl is.
4. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 13 a formule lc, waarin A-B, R , R5 en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben. 5« Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 3 a 30 formule ld, waarin A-B, R-3 en- VT de in conclusie 1 genoemde betekenissen 2” hebben en R alkoxy is.
5 A) een verbinding met formule 3, waarin A-B, R» R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, alkyleert met een ver-4 4 binding R Y, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenissen heeft en een nucleofiele uittredende groep is, 12 3 of B) een verbinding met formule 4, waarin A-B, R , R en R de in 10 conclusie 1 genoemde betekenissen heeft, reduceert, ter ver- A krijging van verbindingen waarin R een a-methyleengroep bevat, of C) genoemde verbinding met formule 3 reageert met een epoxyde met formule 5, waarin R^ C. _ alkyl, eventueel gesubstitueerd 12 fenyl of eventueel gesubstitueerd fenyl Calkyl en R water- 15 stof of lager alkyl is, waarbij een verbinding met formule 1 4 11 ontstaat, waarin R -CH5-C-R is, Λ 12 OH R 4 of D) een verbinding met formule 1, waarin R een hydroxylgroep bevat, alkyleert.
5 A-B -CH2-CH2-, -CHOH-CH2-, -CHg-CHOH-, -C(0)-CH2-, -CH2-C(0)-, -c(nor5)-ch2- of -ch2-c(nor5)-, R* waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 R lager alkyl, hydroxy of lager alkoxy, 3 R ethyl of vinyl, 4
6. Een verbinding volgens conclusie i, zoals weergegeven door 2 3 λ formule le, waarin A-B, R , R en R7 de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
7. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door formule If, waarin Af-B’ -CH0H~CH2- of -CHg-CHOH- is en R*, R^, R“* en R^ de in conclusie 1. genoemde betekenissen hebben.
8. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door formule lg, waarin R^, R^, R^ en R^ de in conclusie 1 genoemde beteke-40 nissen hebben, alsmede de O-alkyloximethers van een dergelijke 800 1 3 69 - 28 - verbinding.
9. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 12 3 4 formule lh, waarin R , R , R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, alsmede de O-alkyloximethers van een dergelijke verbinding.
10. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 2 3 formule li, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen 4» hebben en R eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl is.
10. Cj_g alkyl, hydroxyalkyl of lager alkoxyalkyl, C^_g cycloalkyl, C^ g cycloalkyl lager alkyl, cyaan lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, tetrahydrofurfuryl, mono- of di- lager alkylamino lager ·'alkylj fenyl C^_^ alkyl, fenyl Cj_^ hydroxyalkyl, difenyl Calkyl, benzoyl C^ alkyl, furyl Cj_^ alkyl, thienyl Cj_^ alkyl, furoyl 15 Cj_^ alkyl of thienoyl Cj_^ alkyl, welke groepen ventueel gesubsti tueerd kunnen zijn in de aromatische kern, en 5 R lager alkyl is, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidinering in de cis-positie ten opzichte van elkaar staan.
11. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door formule Ij, waarin R1, R2, R3 en R^ de in conclusie 1 genoemde beteke- 10 nissen hebben.
12. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 1 3 formule lk, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen 2* 4* hebben, R alkyl en R eventueel gesubstitueerd benzoylalkyl is.
13. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 12 3 15 formule 11, waarin A-B, R , R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis-4" sen hebben en R hydroxyalkyl is.
14. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door formule lm, waarin AM-B" -C(NOR5)-CH0- of -CH,,-C(N0R5)- is en R1, R2, R3, 4. i i. R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
15. Een verbinding volgens êên of meer der voorgaande conclusies, zoals weergegeven door formule 1, waarin A-B -CH0H-CH9-, R^ waterstof, R* methyl, R-5 ethyl en R^ 3-(4-fluorbenzoyl).n.propyl is.
16. Een verbinding volgens êên of meer der voorgaande conclusies, zoals weergegeven door formule 1, waarin A-B -CH«-CHOH-, R* waterstof,
25 R^ methoxy, RJ ethyl en n-propyl is.
17. Een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat daarin als werkzaam bestanddeel tenminste is opgenomen een verbinding met for- 12 3 4 mule 1, waarin A-B, R , R , R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, tezamen 30 met een farmaceutisch geschikte drager of geschikt verbindingsmiddel.
18. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men tenminste een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een voor therapeutische doeleinden geschikte vorm brengt.
19. Een verbinding volgens formule 3, of een zout daarvan, 1 2 3 5. waarin A-B, R , R , R en R de in conclusie 1 weergegeven betekenissen heeft, met uitzondering van 2'-methylvikidil en 2'-methylhydrovikidil 1 2 3 (A-B is -CO-CI^-, R is methoxy, R is methyl en R·. is ethyl of vinyl).
20. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1, 40 zoals gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een dergelijke 800 1 3 69 * - 29 - verbinding op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.
21. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule;1, zoals gedefinieerd in conclusie lf met het kenmerk, dat men 12 3
22. Verbindingen, farmaceutische preparaten en werkwijzen, als beschreven in de beschrijving en in de voorbeelden. 800 1 3 69
Priority Applications (29)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8001369A NL8001369A (nl) | 1980-03-06 | 1980-03-06 | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL8004002A NL8004002A (nl) | 1980-03-06 | 1980-07-11 | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL8004003A NL8004003A (nl) | 1980-03-06 | 1980-07-11 | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| IL62240A IL62240A0 (en) | 1980-03-06 | 1981-03-02 | Novel quinoline derivatives,pharmaceutical compositions containing such compounds,and methods for the preparation of these compounds |
| AU68107/81A AU6810781A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives |
| US06/240,808 US4442106A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of treating cardiovascular conditions with them |
| EP81200259A EP0035821A1 (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds |
| US06/240,818 US4442107A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them |
| ES500761A ES500761A0 (es) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Procedimiento perfeccionado para la fabricacion de derivadosde la quinolina |
| AU68109/81A AU6810981A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives |
| DK100081A DK100081A (da) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinolinderivater fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse |
| NZ19643481A NZ196434A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| GR64320A GR74482B (nl) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | |
| ZA00811478A ZA811478B (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Novel quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for the preparation of these compounds |
| AU68108/81A AU6810881A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives |
| JP3062681A JPS56139479A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
| ZA00811480A ZA811480B (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for the preparation of these compounds |
| PT72619A PT72619B (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Novel quinoline derivatives pharmaceutical compositions con- taining such compounds and methods for the preparation of these compounds |
| EP81200257A EP0035819A1 (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for the preparation of these compounds |
| DE8181200258T DE3166538D1 (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Novel quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds |
| JP3062881A JPS56139481A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivative and medicinal composition containing same |
| ZA00811479A ZA811479B (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containg such compounds and methods for the preparation of these compounds |
| JP3062781A JPS56139480A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline compound or medicinal composition containing same |
| EP81200258A EP0035820B1 (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Novel quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds |
| US06/240,817 US4443453A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them |
| GR64319A GR74858B (nl) | 1980-03-06 | 1981-03-18 | |
| GR64318A GR74836B (nl) | 1980-03-06 | 1981-03-20 | |
| ES513384A ES513384A0 (es) | 1980-03-06 | 1982-06-23 | "metodo para la fabricacion de derivados de la quinolina". |
| ES513385A ES8401056A1 (es) | 1980-03-06 | 1982-06-23 | "procedimiento para la fabricacion de derivados de la quinolina". |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8001369 | 1980-03-06 | ||
| NL8001369A NL8001369A (nl) | 1980-03-06 | 1980-03-06 | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL8004003A NL8004003A (nl) | 1980-03-06 | 1980-07-11 | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL8004003 | 1980-07-11 | ||
| NL8004002A NL8004002A (nl) | 1980-03-06 | 1980-07-11 | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL8004002 | 1980-07-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001369A true NL8001369A (nl) | 1981-10-01 |
Family
ID=27352070
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001369A NL8001369A (nl) | 1980-03-06 | 1980-03-06 | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL8004002A NL8004002A (nl) | 1980-03-06 | 1980-07-11 | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL8004003A NL8004003A (nl) | 1980-03-06 | 1980-07-11 | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004002A NL8004002A (nl) | 1980-03-06 | 1980-07-11 | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL8004003A NL8004003A (nl) | 1980-03-06 | 1980-07-11 | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0035820B1 (nl) |
| JP (3) | JPS56139480A (nl) |
| AU (3) | AU6810981A (nl) |
| NL (3) | NL8001369A (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495470A1 (fr) * | 1980-12-05 | 1982-06-11 | Pharmindustrie | Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol |
| FR2560877B1 (fr) * | 1984-03-09 | 1986-09-05 | Rhone Poulenc Sante | Derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanamine et de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanamine, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| US4582463A (en) * | 1984-06-15 | 1986-04-15 | The Singer Company | Fluid pressure operated stack elevating device |
| US5118448A (en) * | 1990-10-19 | 1992-06-02 | Arco Chemical Technology, L.P. | Process for producing esterified alkoxylated polyols |
| US5208343A (en) * | 1992-03-24 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine oxime compounds |
| CO4750663A1 (es) * | 1995-09-15 | 1999-03-31 | Sanofi Synthelabo | Derivados de quinolein-2 (1h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2177511A1 (en) * | 1972-03-28 | 1973-11-09 | Omnium Chimique Sa | Quinolyl pipiridylethyl ketones - with vasodilatory and antispasmodic activity |
| GB1441244A (en) * | 1972-11-17 | 1976-06-30 | Rech Et Dapplications Scient S | Derivatives of quinoline and method of preparing the same |
-
1980
- 1980-03-06 NL NL8001369A patent/NL8001369A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 NL NL8004002A patent/NL8004002A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 NL NL8004003A patent/NL8004003A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-03-05 JP JP3062781A patent/JPS56139480A/ja active Pending
- 1981-03-05 EP EP81200258A patent/EP0035820B1/en not_active Expired
- 1981-03-05 AU AU68109/81A patent/AU6810981A/en not_active Abandoned
- 1981-03-05 EP EP81200257A patent/EP0035819A1/en not_active Withdrawn
- 1981-03-05 JP JP3062681A patent/JPS56139479A/ja active Pending
- 1981-03-05 EP EP81200259A patent/EP0035821A1/en not_active Withdrawn
- 1981-03-05 JP JP3062881A patent/JPS56139481A/ja active Pending
- 1981-03-05 AU AU68107/81A patent/AU6810781A/en not_active Abandoned
- 1981-03-05 AU AU68108/81A patent/AU6810881A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6810881A (en) | 1981-09-10 |
| EP0035819A1 (en) | 1981-09-16 |
| EP0035820A2 (en) | 1981-09-16 |
| EP0035820A3 (en) | 1981-11-18 |
| EP0035820B1 (en) | 1984-10-10 |
| EP0035821A1 (en) | 1981-09-16 |
| AU6810781A (en) | 1981-09-10 |
| AU6810981A (en) | 1981-09-10 |
| NL8004003A (nl) | 1982-02-01 |
| NL8004002A (nl) | 1982-02-01 |
| JPS56139480A (en) | 1981-10-30 |
| JPS56139481A (en) | 1981-10-30 |
| JPS56139479A (en) | 1981-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7908031A (nl) | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| EP0428437B1 (fr) | Dérivés du 1,2-benzisoxazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0094159B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
| US4782061A (en) | Method of treating psychotropic conditions employing substituted piperazine compounds | |
| US5241065A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity | |
| RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| AU649468B2 (en) | 3-substituted piperidine derivatives | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| EP0031753B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 éthanone, produits intermédiaires et procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments | |
| NL8001369A (nl) | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| KR970008313B1 (ko) | 4-페닐-4-[n-(페닐)아미도]피페리딘 유도체, 제약학적 조성물 및 이런 화합물을 이용하는 방법 | |
| CZ199992A3 (en) | 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| NL7907800A (nl) | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. | |
| US4220778A (en) | 8-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and derivatives thereof | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| US3706755A (en) | Certain 4(3-(4-(phenyl)-3,6-dihydro-1(2h)pyridyl)-2 - hydroxy-propoxy)-benzophenones | |
| NL8301578A (nl) | Gesubstitueerde iminoderivaten van dihydrobenzopyran en dihydrobenzothiopyran, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. | |
| US4442106A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of treating cardiovascular conditions with them | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| US4443453A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them | |
| CA1298832C (en) | 3-phenyl-1-propanones, process of preparing thereof and method of treating arrhythmias | |
| NL7908030A (nl) | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| US5098925A (en) | Spiro-dihydroisoindole compounds | |
| KR100254106B1 (ko) | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A document has been added to the application laid open to public inspection | ||
| BV | The patent application has lapsed |