[go: up one dir, main page]

NL2000537C2 - Aminederivaten. - Google Patents

Aminederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL2000537C2
NL2000537C2 NL2000537A NL2000537A NL2000537C2 NL 2000537 C2 NL2000537 C2 NL 2000537C2 NL 2000537 A NL2000537 A NL 2000537A NL 2000537 A NL2000537 A NL 2000537A NL 2000537 C2 NL2000537 C2 NL 2000537C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ethyl
phenyl
formula
phenylpropyl
mmol
Prior art date
Application number
NL2000537A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000537A1 (nl
Inventor
David Anthony Price
Lyn Howard Jones
Kim James
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NL2000537A1 publication Critical patent/NL2000537A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000537C2 publication Critical patent/NL2000537C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/26—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

5
Aminederivaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule (1)
OH ,^0H
(1) waarin A en B de onderstaande betekenissen hebben, en op werkwijzen en tussenpro-ducten voor de bereiding van samenstellingen die deze bevatten en toepassingen van 10 deze derivaten.
02-adrenerg agonisten en choliner muscarine-antagonisten zijn aanvaarde therapeutische middelen voor de behandeling van obstructieve ademhalingsziekten zoals COPD en astma. Tegenwoordig gebruikte geïnhaleerde l^-agonisten omvatten zowel kort werkende middelen zoals salbutamol (q.i.d.) en terbutaline (t.i.d.) en langer 15 werkzame middelen zoals salmeterol en formoterol (b.i.d.) en produceren bron-chodilatatie via stimulering van adrenerg receptoren op gladde spieren van de luchtwegen. Geïnhaleerde muscarine-antagonisten in klinische toepassing omvatten de kortwerkende iprotopiumbromide (q.i.d.), oxitropiumbromide (q.i.d.) en het langwerkende tiotropium (q.d.) Muscarineantagonisten produceren bronchodilatatie 20 door het remmen van de cholinerg werking van luchtwegen hoofdzakelijk door het antagoneren van de werking van acetylcholine op muscarinereceptoren die op de gladde spier van luchtwegen aanwezig zijn. Een aantal gepubliceerde onderzoekingen heeft gedemonstreerd dat de gecombineerde toediening van geïnhaleerde fl2-agonisten met geïnhaleerde muscarine-antagonisten ongeacht of zij gedurende korte tijd of 25 langere tijd werken aan patiënten met een obstructieve longziekte resulteert in superieure verbeteringen in de longfunctie, symptomen en kwaliteit van leven maatstaven vergeleken met patiënten die slechts een enkele klasse middelen ontvangen. Onderzoekingen die tot heden uitgevoerd zijn, zijn beperkt tot combinatie-onderzoekingen met 100537 2 enkele farmacologische middelen; combinatie van beide farmacologieën binnen een enkel molecuul zou echter wenselijk zijn aangezien dit een verhoogde bronchodilate-rende werking met een vergelijkbare therapeutische index zou kunnen opleveren vergeleken met de afzonderlijke middelen dan wel een vergelijkbare doeltreffendheid met 5 een superieure therapeutische index zou kunnen opleveren. Bovendien zou het combineren van beide farmacologieën in een enkel molecuul het potentieel voor het combineren met anti-ontstekingsmiddelen mogelijk kunnen maken waardoor een drievoudige therapie vanuit een enkele inhalatie verschaft zou kunnen worden.
De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule (1): 10 OH N/ o (1) waarin A gekozen is uit:
Jp' J? J?
NH$02CH3 O CHgOH NHCOH
• » * » "TCr
15 W
en waarin * het aanhechtingspunt van A aan het koolstofatoom dat de hydroxylgroep draagt voorstelt; en B gekozen is uit: 20 1) **-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-*** waarin X1 O of S is, m een geheel getal van 0 tot 9 is, n een geheel getal van 0 tot 9 is en n+m tussen 4 en 9 (9 inbegrepen) ligt; 3 2) C6-Ci2-alkyleen eventueel gesubstitueerd met één of twee Ci-C4-alkyl; 3) een groep met formule 5 Λ—V-(CH^-X» —(CHj),-*** •--W,—\J/ Λ waarin X 0 of S is, r een geheel getal van 2 tot 7 is, s een geheel getal van 0 tot 6 is, t een geheel getal van 0 tot 6 is, s+t tussen 1 en 6 (6 inbegrepen) ligt en r+s+t tussen 3 en 10 8 (met inbegrip van 8) ligt; en 4) een groep met formule *** 15 waarbij ** het aanhechtingspunt van B aan de aangrenzende NH-groep voorstelt en *** het aanhechtingspunt van B aan de aangrenzende fenylgroep voorstelt; en quatemaire ammoniumzouten daarvan of, eventueel, de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotope variaties hiervan.
20 De verbindingen met formule (1) zijn 62-adrenerg receptoragonisten en mus- carinereceptorantagonisten die bijzonder nuttig zijn voor de behandeling van ziekten en/of ziektetoestanden waarbij deze receptoren betrokken zijn, doordat zij een uitstekende werking vertonen, in het bijzonder wanneer zij via de inhalatieroute toegediend worden.
25 De verbindingen met formule (1) 6 4 (1) kunnen onder toepassing van conventionele procedures zoals bijvoorbeeld door middel van de volgende als voorbeeld gegeven methoden worden bereid .waarin A en B zoals 5 eerder gedefinieerd zijn voor de verbindingen met formule (1) tenzij anders aangegeven wordt.
Het aminederivaat met formule (1) kan worden bereid door omzetting van een amine met formule (2):
Ra 6 10 (2) waarin Ra waterstof of een geschikte hydroxy beschermende groep, bij voorkeur benzyl, voorstelt, met een bromide met formule (3):
Ma 9 m aA-* (3) 15 V/ 5 waarin A zoals hierboven gedefinieerd is voor de verbindingen met formule (1). Bij voorkeur zijn de hydroxylgroepen van A beschermd met behulp van geschikte hydroxyl beschermende groepen. Een voorkeur hydroxyl beschermende groep is benzyl.
5 In een gebruikelijke procedure wordt het amine met formule (2) omgezet met een bromide met formule (3) eventueel bij aanwezigheid van een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, pro-pionitril, acetonitril), eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, na-10 triumwaterstofcarbonaat) bij een temperatuur die tussen 80°C en 120°C gelegen is, gedurende 12 tot 48 uur. De beschermende groepen kunnen vervolgens onder toepassing van standaardmethoden voor het afsplitsen van zuurstof beschermende groepen zoals die welke in het handboek T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981, gevonden kunnen worden, verwijderd worden.
15 De bromiden met formule (3) kunnen volgens de methoden van W02005/080324, US2005/222128, W02004/032921, US2005/215590, W02005/092861 worden bereid.
Het amine met formule (2) kan uitgaande van het overeenkomstige beschermde amine met formule (4) worden bereid: 20
Ra \ rr° ó ^ (4) waarin Rb en R* alle geschikte substituenten kunnen voorstellen zodat de bindingen tussens het stikstofatoom en Rb en het stikstofatoom en Rc gemakkelijk afgesplitst kun-25 nen worden waarbij het vrije amine met formule (2) verkregen wordt, onder toepassing van standaardmethodologie voor het afsplitsen van stikstof beschermende groepen zoals die welke gevonden worden in de handleiding T.W. Greene, Protective Groups in 6
Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981. Bijvoorbeeld Rb en Rc kunnen gekozen zijn uit allyl, benzyl, tert-butylcarbamaat of vormen ftaalimide wanneer zij met elkaar verbonden zijn. Bij voorkeur zijn Rb en Rc beide tert-butylcarbamaat of Rb is H en Rc is tert-butylcarbamaat.
5 Het amine met formule (4) waarin Ra benzyl is en B gekozen is uit (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n waarbij n 0 is en m en X1 zijn zoals gedefinieerd voor verbindingen met formule (1) of een groep met formule /Γ"V<CH2). -x2 -<ch2>, — ***
.. — (Cty,—J
^iMuimmnr 10 waarin 10 is en r, s en X2 zijn zoals gedefinieerd voor verbindingen met formule (1); kunnen worden bereid door omzetting van een verbinding met formule (5): Ö (5) 15 waarin X3 O of S is, met een verbinding met formule (6):
Rb
Rc OH (6) 20 waarin B1 (CH2)2-(CH2)m of een groep met formule: 7 ,τ~ν<0ΗΑ (ch2),— is. In een gebruikelijke procedure wordt de alcoholverbinding met formule (6) eerst 5 omgezet tot een halogenide (b.v. bromide, chloride, jodide) of sulfonaat (b.v. mesylaat) onder toepassing van standaardprocedures (b.v. trifenylfosfine/jodine; trifenylfos-fme/koolstoftetrabromide; thionylchloride; methaansulfonylchloride/triethylamine) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulf-oxide, dichloormethaan, toluleen, Ν,Ν-dimethylformamide, propionitril, acetonitril).
10 Dit product wordt vervolgens omgezet met de verbinding met formule (5) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, acetonitril, tetrahydrofuran) eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbo-naat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat) bij een tussen 60°C en 15 120°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 48 uur.
Op een andere wijze kan een Mitsunobu-protocol worden toegepast (b.v. diethylazodi-carboxylaat/trifenylfosfine) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, acetonitril, tetrahydrofuran) bij een tussen 25°C en 60°C gelegen temperatuur gedurende 2 tot 4 uur.
20 De verbinding met formule (5) waarin X3 O is kan worden bereid uitgaande van het aldehyd met formule (7): X) 8
In een gebruikelijke procedure wordt het aldehyd (7) behandeld met een oxidatiemiddel (b.v. waterstofperoxide; metachloorperbenzoëzuur) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. methanol, water, acetonitril), bij aan-5 wezigheid van een zuur (b.v. zwavelzuur) bij een temperatuur die tussen 25°C en 60°C ligt gedurende 6 tot 24 uur.
Het aldehyd met formule (7) kan volgens de methode van WO 2005/012227 worden bereid.
De verbinding met formule (5) waarin X3 S is kan uitgaande van een halogenide 10 met formule (13) worden bereid: 1 Js. Λ ,N. / (13)
In een gebruikelijke procedure wordt het halogenide (13) tot omzetting gebracht 15 met triisopropylsilaanthiol bij aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (b.v. palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfïne met formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)2}2) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of een mengsel van oploksmiddelen (b.v. tolueen, acetonitril, hexaan) bij aanwezigheid van een base (b.v. triethylamine, diisopropyl-ethylamine, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat). Bij voorkeur wordt de reac-20 tie bij een tussen 70°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 16 uur uitgevoerd. Het product silylthioether wordt vervolgens van zijn beschermende groep ontdaan, onder toepassing van de in de handleiding T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981, te vinden methoden.
Het arylbromide met formule (13) kan volgens de methode van WO 1994/11337 25 worden bereid.
. - , * 9
De alcoholverbinding met formule (6) kan worden bereid uitgaande van in de handel verkrijgbare aminen onder toepassing van de in de handleiding T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981, te vinden methoden.
5 Het amine met formule (4) waarin B gekozen is uit - (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n waarin X1 O of S is, m een geheel getal van 0 tot 9 is, n een geheel getal van 3 tot 9 is en n+m tussen 4 en 9 ligt; - C6-Ci2-alkyleen eventueel gesubstitueerd met één of twee Ci-C4-alkyl; - een groep met formule 10 //—V'iCHzJa -X’ -(0¾-*** ** --(CHg), y waarin X2 O of S is, r een geheel getal van 2 tot 7 is, s een geheel getal van 0 tot 6 is en t een geheel getal van 3 tot 6 is en s+t tussen 3 en 6 ligt en r+s+t tussen 5 en 8 ligt, 15 worden uitgaande van het amine formule (8) worden bereid:
V
“ 6 ^ (8) waarin B2 -CH2-(CH2)m-X1-(CH2)ni is waarin X1 0 of S is, m een geheel getal van 0 20 tot 9 is, ni een geheel getal van 1 tot 7 is en m+m tussen 2 en 7 ligt; - C3-C9-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of twee Ct-C4-alkyl; - een groep met formule 10 /f^V(CHA -X2-<CH2>t- --(CH2),— waarin X2 O of S is, ri een geheel getal van 1 tot 6 is, s een geheel getal van 0 tot 6 is en tj een geheel getal van 1 tot 4 is en s+ti tussen 1 en 4 ligt en ri+s+ti tussen 2 en 5 5 ligt.
In een gebruikelijke procedure wordt het amine met formule (8) behandeld ter hydrogenering, onder toepassing van een metaalkatalysator (b.v. palladium op koolstof; platinaoxide) bij aanwezigheid van een oplosmiddel (b.v. methanol, ethanol, ethylace-taat, tetrahydrofuran) met een waterstofbron (b.v. ammoniumformiaat; mierenzuur, 10 waterstof) bij een tussen 20°C en 90°C gelegen temperatuur, gedurende 1 tot 6 uur.
Het amine met formule (i) kan worden bereid door omzetting van het aldehyd met formule (7) zoals eerder beschreven met een fosfoniumzout met formule (9): ^ y\ <Ö).
15
In een gebruikelijke procedure wordt het fosfoniumzout (9) met een geschikte base (b.v. natriumhydride, triethylamine, n-butyllithium, hexamethyldisilazide) behandeld en vervolgens tot omzetting gebracht met het aldehyd (8) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, tetrahydrofuran, acetoni-20 tril). Bij voorkeur wordt de reactie bij een tussen 50°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 2 tot 24 uur uitgevoerd.
Het fosfoniumzout (9) kan worden bereid door omzetting van het trifenylfosfme met het bromide met formule (10): 11 rai (10)
In een gebruikelijke procedure wordt het bromide met formule (10) tot omzetting gebracht met trifenylfosfine, eventueel bij aanwezigheid van een oplosmiddel of meng-5 sel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, tetrahydrofuran, acetonitril). Bij voorkeur wordt de reactie bij een tussens 50°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 1 tot 5 dagen uitgevoerd.
Het bromide met formule (10) kan worden gevormd door de omzetting van een geschikt amine of amine-equivalent met een dibromide met formule (11): 10
In een gebruikelijke procedure wordt het dibromide met formule (11) tot omzetting gebracht met een geschikt amine of amine-equivalent (b.v. ftaalimide, di-tert-bu-15 tyliminodicarbamaat) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, tetrahydrofuran, acetonitril) en met een geschikte base (b.v. natri-umhydride, triethylamine, n-butyllithium). Bij voorkeur wordt de reactie bij een tussen 25°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 24 uur uitgevoerd.
Het dibromide (11) is hetzij in de handel verkrijgbaar dan wel kan het worden gevormd 20 uitgaande van een dialcohol met formule (12): onder toepassing van standaardmethoden (b.v. trifenylfosfine/koolstoftetrambromide), 25 bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dichloor-methaan, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, propionitril, acetonitril).
12
Verbindingen met formule (12) zijn in de handel verkrijgbaar dan wel kunnen zij gemakkelijk door een deskundige op dit gebied, onder toepassing van in de handel verkrijgbare materialen en onder toepassing van standaardmethoden worden bereid.
Op een andere wijze kan in het amine met formule (4) B gekozen zijn uit: 5 - (CH2)2-(CH2)m-X1 -(CH2)n waarin X1 O of S is, m een geheel getal van 0 tot 9 is, n een geheel getal van 3 tot 9 is en n+m tussen 4 en 9 ligt; - C6-Ci2-alkyleen eventueel gesubstitueerd met één of twee Cj-C4-alkyl; - een groep met formule ff—,^(CH2),-X*-(CH2),--* -(CH2)f ( y
10 \=J
waarin X2 O of S is, r een geheel getal van 2 tot 7 is, s een geheel getal van 0 tot 6 is en t een geheel getal van 3 tot 6 is en s+t tussen 3 en 6 ligt en r+s+t tussen 5 en 8 (met inbegrip van 8) ligt en kan worden bereid door omzetting van het bromide met formule 15 (13): o ^ (13) met het alkeen met formule (14): 20 13 RCvn^'5^ m (14) waarin B zoals hierboven gedefinieerd is.
In een gebruikelijke procedure wordt het arylhalogenide met formule (13) tot 5 omzetting gebracht met een alkeen met formule (14) bij aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (b.v. palladiumacetaat;/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd)OAc)2/{P(o-Tol)3}2 bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, acetonitril, hexaan) bij aanwezigheid van een base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat). Bij 10 voorkeur wordt de reactie bij een tussen 70°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 16 uur uitgevoerd.
Het arylbromide met formule (13) kan volgens de methode van WO 1994/11337 worden bereid.
Het amine met formule (14) kan worden bereid uitgaande van in de handel verkrijgbare 15 halogeniden met formule (15): (15) waarin X Cl, Br of I is. In een gebruikelijke procedure wordt het halogenide (15) tot 20 omzetting gebracht met een geschikt amine of amine-equivalent (b.v. ftaalimide, di-tert-butyliminodicarbamaat) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, tetrahydrofuran, acetonitril) en met een geschikte base (b.v. natriumhydride, triethylamine, n-butyllithium). Bij voorkeur wordt de reactie bij een tussen 25°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 24 uur uitgevoerd.
25 Op een andere wijze indien amine (14) door formule (16) wordt weergegeven: 14
Rc (16) waarin X2 O of S is en t2 een geheel getal van 1 tot 4 is, dan kan dit worden gevormd door omzetting van een verbinding met formule (17): 5
(Γ H-X*H
«> (17) met in de handel verkrijgbare halogeniden met formule (18): (ΟΗ2)β 10 ' ' waarin X Cl, Br of I is.
In een gebruikelijke procedure wordt de verbinding met formule (17) met het halogenide (18) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen 15 (b.v. dimethylsulfoxide, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, acetonitril, tetrahydroiuran) bij aanwezigheid van een geschikte base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumhydride) bij een tussen 0°C en 80°C gelegen temperatuur gedurende 1 tot 48 uur behandeld.
Verbindingen met formule (17) waarin X2 O is kunnen worden bereid uitgaande van in 20 de handel verkrijgbare 3-(2-aminoethyl)fenol of 4-(2-aminoethyl)fenol onder toepassing van de in het handboek T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 te vinden methoden worden bereid.
Verbindingen met formule (17) waarin X2 S is kunnen uitgaande van een halogenide met formule (17a): 15
Rc>v 7
Rb (17a) waarin X Cl, Br of I is, worden bereid.
5 In een gebruikelijke procedure wordt het halogenide (17a) tot omzetting gebracht met triisopropylsilaanthiol bij aanwezigheid van een geschikte palladiumka-talysator (b.v. palladiumacetaatd/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of van een mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, acetonitril, hexaan) bij aanwezigheid van een base (b.v. 10 triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, waterstofcarbonaat). Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij een tussen 70°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 16 uur. Het product silylthioether wordt vervolgens van zijn beschermende groep ontdaan, onder toepassing van de in het handboek T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 te vinden 15 methoden.
De halogeniden met formule (17a) kunnen uitgaande van in de handel verkrijgbare halogeniden met formule (17b) worden bereid: ^ (17b) onder toepassing van de in het handboek T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981, te vinden methoden.
Op een andere wijze indien het amine (4) door formule (19) wordt weergegeven: 20 16
P
Ö (19) dan kan het worden gevormd door omzetting van een verbinding met formule (17) met een verbinding met formule (20): 5
Ra ó (20)
In een gebruikelijke procedure wordt de verbinding met formule (20) eerst omgezet in een halogenide (b.v. bromide, chloride, jodide) of sulfonaat (b.v. mesylaat) onder toe-10 passing van standaardprocedures (b.v. trifenylfosfine/jodine; trifenylfosfïne/koolstofte-trabromide; thionylchloride; methaansulfonylchloride/triethylamine) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of van een mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, dichloormethaan, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, propionitril, acetonitril). Dit product wordt vervolgens omgezet met de verbinding met formule (17) bij aanwezigheid 15 van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, acetoniotril, tetrahydrofuran) eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, kali-umwaterstofcarbonaat) bij een tussen 60°C en 120°C gelegen temperatuur, gedurende 4 tot 48 uur.
20 Op een andere wijze kan een Mitsunobu-protocol (b.v. diethylazodicarboxylaat/- trifenylfosfine) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen 17 (b.v. tolueen, acetonitril, tetrahydrofuran) bij een tussen 25°C en 60°C gelegen temperatuur, gedurende 2 tot 4 uur worden toegepast.
De verbinding met formule (20) kan uitgaande van een alkeen met formule (21) worden gevormd: 5
T
6 (21) door omzetting met een boroneringsmiddel (b.v. boraan, 9-borabicyclo[3.3.1]nonaa) bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel (b.v. tetrahydrofuran) bij een tussen 60°C 10 en 100°C gelegen temperatuur, gedurende 4 tot 24 uur. Gevolgd door oxidatie met behulp van waterstofperoxide in een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. water, methanol, tetrahydrofuran) met een geschikte base (b.v. natriumhydroxide). Het alkeen met formule (21) kan worden gevormd uitgaande van het arylbromide (13) door omzetting met een geschikte vinylverbinding (b.v. vinyltributylstannaan; kalium-15 vinyltetrafluorboraat; 2,4,6-trivinylcycloboroxaanpyridinecomplex). In een gebruikelijke procedure worden het arylhalogenide (13) en de vinylverbinding tot omzetting gebracht bij aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (b.v. palladiumace-taat/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, acetonitril, hexaan) bij 20 aanwezigheid van een base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbo-naat, kaliumwaterstofcarbonaat). Bij voorkeur wordt de reactie tussen 70°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 16 uur uitgevoerd.
Op een andere wijze kan de verbinding met formule (20) uitgaande van een ester met formule (37) worden gevormd: 25 18
Ijla r (37) door omzetting met een reductiemiddel (b.v. lithiumaluminiumhydride, lithiumboorhy-dride) bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel (b.v. tetrahydrofuran) bij een 5 tussen 0°C en 100°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 24 uur.
De ester met formule (37) kan uitgaande van het arylbromide met formule (13) zoals eerder beschreven worden gevormd, door omzetting met een anion van tert-buty-lacetaat onder palladiumkatalyse. In een gebruikelijke procedure worden het arylhalo-genide (13) en het esteranion tot omzetting gebracht bij aanwezigheid van een ge-10 schikte palladiumkatalyisator (b.v. palladiumdibenzylideenacetaat of palladiumacetaat/- tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, acetonitril, hexaan), bij aanwezigheid van een base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, lithiumhexamethyldisilazide). Bij voorkeur wordt de reactie 15 bij een tussen 0°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 16 uur uitgevoerd.
Op een andere wijze kan het amine met formule (2) worden bereid uitgaande van het overeenkomstige nitril met formule (22):
Ra ó (22) waarin B2 zoals hierboven gedefinieerd is.
20 19
In een gebruikelijke procedure wordt het nitril met formule (22) ter hydrogene-ring behandeld, waarbij gebruik wordt gemaakt van een metaalkatalysator of combinatie van katalysatoren (b.v. palladium op koolstof; platinaoxide, Raney-nikkel®) bij aanwezigheid van een oplosmiddel (b.v. methanol, ethanol, ethylacetaat, tetrahydrofu-5 ran) met een waterstofbron (b.v. ammoniumformiaat, mierenzuur, waterstof) bij een tussen 20°C en 90°C gelegen temperatuur gedurende 1 tot 6 uur.
Het nitril met formule (22) kan worden bereid door omzetting van het arylbro-mide (13) met een alkeen met formule (23): N (23) 10
In een gebruikelijke procedure wordt het arylhalogenide met formule (13) tot omzetting gebracht met het alkeen met formule (14) bij aanwezigheid Van een geschikte palladiumkatalysator (b.v. palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfïne met formule 15 Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplos middelen (b.v. tolueen, acetonitril, hexaan) bij aanwezigheid van een base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat). Bij voorkeur wordt de reactie bij een tussen 70°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 16 uur uitgevoerd.
20 Het alkeen met formule (23) kan in de handel verkrijgbaar zijn.
Op een andere wijze indien alkeen (23) door formule (24) wordt weergegeven: " (24) 25 waarin X3 O of S is, B4 CH2-(CH2)m is waarin m een geheel getal van 0 tot 9 is en B5 (CH2)m is waarin n] een geheel getal van 1 tot 7 is en m+m tussen 2 en 7 (met inbegrip van 7) ligt dan wel B4 een groep met formule: 20 ί,-^<CH2>s iCHz)r% xJ/ is waarin ri een geheel getal van 1 tot 6 is, s een geheel getal van 0 tot 6 is en B5 een groep (CH2)ti is waarin ts een geheel getal van 1 tot 4 is en s+ti tussen 1 en 4 (met in-5 begrip van 4) ligt en n+s+ti tussen 2 en 5 (met inbegrip van 5) ligt; dan kan de verbinding met formule (24) worden gevormd door omzetting van een verbinding met formule (25): N (25) 10 met een verbinding met formule (26): (26), 15 In een gebruikelijke procedure wordt één van de verbindingen (25) of (26) eerst omgezet in een halogenide (b.v. bromide, chloride, jodide) of sulfonaat (b.v. mesylaat) onder toepassing van standaardprocedures (b.v. trifenylfosfine/jodine; trifenylfosfine/-koolstoftetrabromide; thionylchloride; methaansulfonylchloride/triethylamine) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, 20 dichloormethaan, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, propionitril, acetonitril). Dit product wordt vervolgens tot omzetting gebracht met de andere verbinding (26) of (25) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. water, dimethylsulfoxide, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, acetonitril, tetrahydrofuran, dichloormethaan) bij aanwezigheid van een geschikte base (b.v. natriumhydroxide, kalium-tert-25 butoxide, natriumhydride) eventueel bij aanwezigheid van een faseoverdrachtskataly-sator (b.v. tetraethylammoniumbromide) bij een tussen 25°C en 120°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 48 uur.
21
Verbindingen met formule (25) en (26) zijn in de handel verkrijgbaar dan wel kunnen zij gemakkelijk onder toepassing van bekende procedures worden bereid.
Op een andere wijze kan het amine met formule (2) uitgaande van het overeenkomstige nitril met formule (32) worden bereid: 5
Ra £ ó (32) waarin B zoals hierboven gedefinieerd is.
In een gebruikelijke procedure wordt het nitril met formule (32) ter hydrogene- 10 ring behandeld door toepassing van een metaalkatalysator of een combinatie van katalysatoren (b.v. palladium op koolstof; platinaoxide; Raney-nikkel®) bij aanwezigheid van een oplosmiddel (b.v. methanol, ethanol, ethylacetaat, tetrahydrofuran) met een waterstofbron (b.v. ammoniumformiaat, mierenzuur, waterstof) bij een tussen 20°C en 90°C gelegen temperatuur gedurende 1 tot 6 uur.
15 Het nitril met formule (32) kan worden bereid door omzetting van het arylbro- mide (13) met een alkeen met formule (33): (33) 20 In een gebruikelijke procedure wordt het arylhalogenide met formule (13) tot omzetting gebracht met het alkeen met formule (33) bij aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (b.v. palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. tolueen, acetonitril, hexaan) bij aanwezigheid van een base (b.v.
25 triethylamine, piperidine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, kaliumwaterstof- 22 carbonaat). Bij voorkeur wordt de reactie bij een tussen 70°C en 110°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 16 uur uitgevoerd.
Het alkeen met formule (33) kan in de handel verkrijgbaar zijn.
Op een andere wijze indien alkyn (33) door formule (34) wordt weergegeven: 5 (34) waarin X3 O of S is, B CH2-(CH2)m is waarin m een geheel getal van 0 tot 9 is en B5 (CH2)ni is waarin nj 10 een geheel getal van 1 tot 7 is en m+m tussen 2 en 7 (met inbegrip van 7) ligt dan wel B4 een groep met formule: 15 is waarin r, een geheel getal van , tot 6 is s eeil gcheeI geta, van o tot 6 is en Bs een groep (CH2)ti is waarin t5 een geheel , , , „ . ^ . , a , . .
6 CC1 getal van 1 tot 4 is en s+ti tussen 1 en 4 (met inbegrip van 4) ligt en ri+s+ti tussen 2 c / A L .
1 z en 5 (met inbegrip van 5) ligt; dan kan de verbinding met formule γ*λ\ ^ VJ'+j worden gevormd door omzetting van een verbinding met formule (25): 20
N^* ^X3H
(25) met een verbinding met formule (3^.
25 (36).
23
In een gebruikelijke procedure wordt één van de verbindingen (35) of (36) eerst omgezet in een halogenide (b.v. bromide, chloride, jodide) of sulfonaat (b.v. mesylaat) onder toepassing van standaardprocedures (b.v. trifenylfosfine/jodine; trifenylfosfine/-koolstoftetrabromide; thionylchloride; methaansulfonylchloride/triethylamine) bij aan-5 wezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, dichloormethaan, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, propionitril, acetonitril). Dit product wordt vervolgens omgezet met de andere verbinding (36) of (35) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. water, dimethylsulfoxide, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, acetonitril, tetrahydrofuran, dichloormethaan) bij 10 aanwezigheid van een geschikte base (b.v. natriumhydroxide, kalium-tert-butoxide, natriumhydride) eventueel bij aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator (b.v. tetraethylammoniumbromide) bij een tussen 25°C en 120°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 48 uur.
De verbindingen met formule (35) en (36) zijn in de handel verkrijgbaar dan wel 15 kunnen zij gemakkelijk onder toepassing van bekende werk wij zen worden bereid.
De verbindingen met formule (1) waarin B uit (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n gekozen is waarin η 1 is of een groep met formule /r^(CH^ -X* —(CH2)t--- 20 is, waarin t 1 is, kunnen worden bereid door omzetting van een amine met formule (27):
Ra 25 6 (27) 24 3 1 waarin X , B en Ra zoals hierboven gedefinieerd zijn, met een bromide met formule (3).
In een gebruikelijke procedure wordt het amine met formule (27) tot omzetting gebracht met een bromide met formule (3) eventueel bij aanwezigheid van een oplos-5 middel of van een mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, tolueen, N,N-dimethylformamide, propionitril, acetonitril), eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, natriumwa-terstofcarbonaat) bij een tussen 80°C en 120°C gelegen temperatuur gedurende 12 tot 48 uur. De beschermende groepen kunnen vervolgens onder toepassing van standaard-10 methodologie voor het afsplitsen van zuurstof beschermende groepen zoals worden verwijderd, zoals bijvoorbeeld die welke in het handboek T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981, worden gevonden.
Het amine met formule (27) kan uitgaande van het overeenkomstige beschermde 15 amine met fonnule (28):
Ra rr0 v
Rb ^B^ J
^ m waarin Rb en Rc zoals hierboven gedefinieerd zijn, worden bereid.
20 Het amine (28) kan door omzetting van een alcohol met formule (29): 25 fjta
»°vJC=C-OO
Ö v (29) met een verbinding met formule (30):
Rc 5 Rb (30).
worden bereid.
In een gebruikelijke procedure wordt de alcohol met formule (29) eerst in een halogenide (b.v. bromide, chloride, jodide) of sulfonaat (b.v. mesylaat) onder toepas-10 sing van standaardprocedures (b.v. trifenylfosfine/jodine; trifenylfosfïne/koolstoftetra-bromide; thionylchloride; methaansulfonylchloride/triethylamine) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, dichloor-methaan, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, propionitril, acetonitril). Dit product wordt vervolgens omgezet met de verbinding met formule (30) bij aanwezigheid van een op-15 losmiddel of van een mengsel van oplosmiddelen (b.v. water, dimethylsulfoxide, tolu een, Ν,Ν-dimethylformamide, acetonitril, tetrahydrofuran, dichloormethaan) bij aanwezigheid van een geschikte base (b.v. natriumhydroxide, kalium-tert-butoxide, natriumhydroxide) eventueel bij aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator (b.v. te-traethylammoniumbromide) bij een tussen 25°C en 120°C gelegen temperatuur, gedu-20 rende 4 tot 48 uur.
De alcohol met formule (29) kan uitgaande van het aldehyd met formule (7) worden bereid. In een gebruikelijke procedure wordt het aldehyd (7) met een reductiemid-del (b.v. natriumboorhydride; lithiumaluminiumhydride) bij aanwezigheid van een oplosmiddel (b.v. tetrahydrofuran, methanol, tolueen) bij een tussen 0°C en 40°C gelegen 25 temperatuur, gedurende 1 tot 24 uur behandeld.
26
De verbinding met formule (30) worden bereid uitgaande van een in de handel verkrijgbare alcohol met formule (31): Η,Ν .*·” B (31) 5 onder toepassing van de methoden die in het handoek T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981, gevonden worden. Tenslotte indien het amine (4) door formule (38) als volgt wordt weergegeven:
V
Rc >^,0 v/ Ó io m kan het worden gevormd door omzetting van een verbinding met formule (39):
Rc
Rb"NX"V^i
Me Me U ^T~OH
(39) met een verbinding met formule (20): 15 27
Ra Ó ho v v Y ^ γ
Q
^ (20)
Bovenstaande verbinding met formule (39) kunnen volgens de in WO 97/34905 beschreven methode worden bereid.
5 In een gebruikelijke procedure wordt de verbinding met formule (20) eerst in een halogenide (b.v. bromide, chloride, jodide) of sulfonaat (b.v. mesylaat) onder toepassing van standaardprocedures (b.v. trifenylfosfine/jodine; trifenylfosfine/koolstoftetra-bromide; thionylchloride; methaansulfonylchloride/triethylamine) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, dichloorme-10 thaan, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, propionitril, acetonitril). Dit product wordt vervolgens tot omzetting gebracht met de verbinding met formule (39) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, acetonitril, tetrahydrofuran) eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, 15 kaliumwaterstofcarbonaat) bij een tussen 60°C en 120°C gelegen temperatuur, gedurende 4 tot 48 uur.
Op een andere wijze kan een Mitsunobu-protocol worden toegepast (b.v. diethyl-azodicarboxylaat/trifenylfsofine) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsels van oplosmiddelen (b.v. tolueen, acetonitril, tetrahydrofuran) bij een tussen 25°C en 20 60°C gelegen temperatuur, gedurende 2 tot 4 uur.
De quatemaire ammoniumzouten van verbindingen met formule (1) omvatten verbindingen met formule 6 x 28 waarin R1 gekozen is uit H, Ci-Chalky 1, benzyl of fenethyl en X- een geschikte tegen-ion is zoals bijvoorbeeld acetaat, mesylaat, xinafoaat, tartraat, chloride, bromide, jo-5 dide, sulfaat, fosfa(a)t(en), nitraat, citraat, methaansulfonaat, carboxylaat met 1 tot 6 koolstofatomen, dicarboxylaat met 2 tot 6 koolstofatomen, maleaat, fumaraat en ben-zoaat. Voor andere aanvaardbare quatemaire ammoniumzouten, zie Int. J. Pharm, 33, 201-217 (1986). Bij voorkeur is X acetaat, fumaraat, mesylaat, bromide, chloride, sulfaat, D- en L-tartraat of xinafoaat. Voomoemde quateriaire ammoniumzouten kunnen 10 worden bereid door omzetting van een verbinding met formule (4) met een alkyle-ringsmiddel R*-X waarin R1 een Ci-C4-alkyl, benzyl of fenethyl is en X een geschikte afsplitsbare groep is (een voorkeur R'-X-groep is methyljodide) bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylsulfoxide, tolueen, N,N-dimethylformamide, propionitril, acetonitril, dichloormethaan) eventueel bij aanwezig-15 heid van een geschikte base (b.v. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbo-naat, kaliumwaterstofcarbonaat) bij een tussen 60°C en 120°C gelegen temperatuur gedurende 4 tot 48 uur. Het verkregen quatemaire ammoniumzout van een verbinding met formule (4) wordt vervolgens van zijn beschermende groep ontdaan en tot omzetting gebracht met een bromide met formule (3) zoals hierboven beschreven teneinde 20 voomoemd quatemair ammoniumzout van verbinding met formule (1) te verkrijgen.
Voor enkele van de stappen van de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule (1) kan het nodig zijn om de potentiële reac-tieve functies die men niet wenst te laten reageren, te beschermen en voomoemde beschermende groep dientengevolge af te splitsen. In een dergelijk geval kan elke aan-25 vaardbare beschermende groep worden gebruikt. In het bijzonder methoden voor de bescherming of voor de verwijdering van de bescherming zoals die beschreven in T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) of door P.J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994) kunnen worden toegepast.
29
Alle bovenstaande reacties en bereidingswijzen voor nieuwe uitgangsmaterialen toegepast in de voorafgaande methoden zijn conventioneel en geschikte reagentia en reactieomstandigheden voor hun prestatie of bereiding alsmede procedures voor het isoleren van de gewenste producten zullen de deskundigen bekend zijn onder verwij-5 zing van bekende literatuur en de voorbeelden en bereidingen hiervan.
Tevens de verbindingen met formule (1) alsmede tussenproducten voor de bereiding hiervan kunnen volgens verschillende bekende methoden zoals bijvoorbeeld kristallisatie of chromatografie worden gezuiverd.
Voorkeursdefinities van B zijn hieronder aangegeven.
10 Volgens één uitvoeringsvorm (CH2)8, ((¾¼ en (CH2)io verdienen de voorkeur wanneer B een C6-Ci2-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of twee Ci-C4-alkyl-groepen is.
Volgens een andere uitvoeringsvorm -(CH2)6-0-(CH2)3, -(CH2)6-0-(CH2)4, en -(CH2)7-0- verdienen de voorkeur wanneer B formule 15 **-(CH2)2-(CH2)m-X,-(CH2)n-*** heeft.
Volgens een andere uitvoeringsvorm wanneer B door formule: /--V'tCHj). —X2—(CHj),---* ..- 20 wordt weergegeven dan verdienen de volgende de voorkeur: /-^0-(01,),- r\0-(CH&— (CH2)2—^ y —(CH2)2—y • 9
\ i'm'TiÏi'.* / \ZZZZJ
%
Bij voorkeur is de zuurstof in de meta- of para-positie. Meer bij voorkeur is zuurstof in de para-positie.
25 30
Volgens een andere uitvoeringsvorm wanneer B door formule: -A.
*+* 5 wordt weergegeven dan verdient het de voorkeur dat zuurstof in de para-positie is.
Quatemaire ammoniumzouten van verbindingen met formule (1) verdienen tevens de voorkeur. Voorkeurs quatemaire ammoniumzouten zijn: oh 'V" X· AXü.rXXTo‘C- ó 10 waarin X acetaat, fumaraat, mesylaat, bromide, chloride, sulfaat, D- en L-tartraat of xinafoaat is.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding verdienen de quatemaire ammoniumzouten met formule: 15 OH + 'Y' * waarin X succinaat is tevens de voorkeur.
Bij voorkeur is A een groep met formule: 20 6 31 Γτ ”τ1 Π' ηοΛΓ ¥ ΗΟ Τ
NHS02CH3 of ο of NHCOH
Meer bij voorkeur is A een groep met formule:
fi^Y HO'JI
HO'V V
NHSOjCH3 of O
5
Bijzonder geprefereerde verbindingen volgens de uitvinding zijn: N-(5- {(1 R)-2-[( 10- {3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} -decyl)amino]-1 -hydroxyethyl} -2-hydroxyfenyl)methaansulfonamide; 10 N- {5-[( 1 R)-2-( {2-[4-(3- {3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfe- nyl} propoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl} methaansulfon-amide; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfe-nyl} butoxy)fenyl] ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl] -2-hydroxy fenyl} methaansul fonamide; 15 N-(5-{(lR)-2-[(7-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenoxy}-heptyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-hydroxyfenyl)methaansulfonamide; N- {5-[( 1 R)-2-( {2- [4-(2- {3 -[(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfe-nyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl} methaansulfonamide; N- {5-[( 1 R)-2- {[6-(4- {3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} -20 butoxy)hexyl] amino} -1 -hydroxyethyl] -2-hydroxy fenyl} methaansulfonamide; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3 -(diisopropy lamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfe-nyl} butoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl} formamide; 32 5-[( 1 R)-2-({2-[4-(4- {3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} -butoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxychinoline-2( 1 H)-on; 5-[( 1 R)-l - {[hydroxy} -2-( {2-[4-(4-{3-[( 1 R)-3-diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hy-droxyfenyl}butoxy)fenyl]ethyl}amino)ethyl]benzeen-l,3-diol; 5 N-{5-[(l R)-2-({2-[3-(2- {3-[(l R)-3-(diisopropylamino)- l-fenylpropyl]-4-hydroxyfe- nyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl] -2-hydroxy fenyl} methaansulfonamide; 2-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropy 1] -4-(2- {3 - [2-( {(2R)-2-hydroxy-2-[4-hy-droxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenoxy}ethyl)fenol; 5-[( 1 R)-2-( {2-[4-[(2- {3-[( 1 R)-3-diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} -10 ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-l-hydroxyethyl]benzeen-l ,3-diol; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfe- nyl}ethoxy)fenyl]ethyl}amino)-l-hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl)formamide; 5-[(l R)-2-({2-[4-(2-{3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-l -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl) -ethoxy)fenyl]ethyl }amino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxychinoline-2( 1 H)-on; 15 2-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hy-droxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenoxy}ethyl)fenol; N-(5-{(lR)-2-[(8-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}oc-tyl)amino]-1 -hydroxyethyl} -2-hydroxyfenyl)methaansulfonamide; N-(5-{(lR)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfe-20 nyl} pentyl)oxy] fenyl }ethyl)amino]-1 -hydroxyethyl} -2-hy droxyfenylfeny l)methaansul- fonamide; 2-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropy]-4-(4- {4-[2-( {(2R)-2-hydroxy-2- [4-hy-droxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl} amino)ethyl]fenoxy } butyl)fenol; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3 -(diisopropylamino)-1 -feny Ipropyl] -4-hydroxyfe-25 nyl} ethoxy)fenyl]ethyl }amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl} methaansulfonamide- succinaatzout; en 5 - [(1 R)-2-( {2-[4-(2- {3 -[(1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -feny Ipropyl] -4-hydroxyfenyl} -ethoxy)fenyl] -11 -dimethyl ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxychinoline-2( 1H)-on, 30 of, eventueel, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, sol-vaten of isotope variaties hiervan.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (1) en qua-temaire ammoniumzouten hiervan omvatten de zuur-additie- en basezouten hiervan.
33
Geschikte zuur-additiezouten worden gevormd utigaande van zuren die niet-toxi-sche zouten vormen. Voorbeelden omvatten het acetaat, aspartaat, benzoaat, besylaat, bicarbonaat/carbonaat, bisulfaat/sulfaat, boraat, camsylaat, citraat, edisylaat, esylaat, formiaat, fumaraat, gluceptaat, gluconaat, glucuronaat, hexafluorfosfaat, hibenzaat, 5 hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydrojodide/jodide, isethionaat, lac-taat, malaat, maleaat, malonaat, mesylaat, methylsulfaat, naftylaat, 1,5-naftaleendisul-fonaat, 2-napsylaat, nicotinaat, nitraat, orotaat, oxalaat, palmitaat, pamoaat, fosfaat/-waterstoffosfaat/diwaterstoffosfaat, sacharaat, stearaat, succinaat, tartraat, tosylaat en trifluoracetaatzouten.
10 Geschikte basische zouten worden gevormd uitgaande van basen die niet-toxi- sche zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat en 15 hemicalciumzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten zie""Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met formule (1) en quater-20 naire ammoniumzouten hiervan kunnen onder toepassing van één of meer van de volgende drie methoden worden bereid: (i) door omzetting van de verbinding met formule (1) met het gewenste zuur of base; (ii) door verwijdering van een zuur- of base-labiele beschermende groep van een geschikte precursor van de verbinding met formule (1) of door ringopening van een 25 geschikte cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder toepas sing van het gewenste zuur of base; of (iii) door omzetting van één zout van de verbinding met formule (1) in een ander door omzetting met een geschikt zuur of base of door middel van een geschikte ionen-uitwisselende kolom.
Alle drie de reacties worden gewoonlijk in oplossing uitgevoerd. Het verkregen zout kan uitprecipiteren dan wel door filtratie worden verzameld dan wel worden te- 30 34 ruggewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De ionisatiegraad in het verkregen zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot nagenoeg niet-geïoniseerd.
De verbindingen van de uitvinding kunnen zowel in niet-gesolvateerde als in ge-solvateerde vormen bestaan. De term "solvaat" wordt in de beschrijving gebruikt om 5 een moleculair complex te omschrijven dat de verbinding volgens de uitvinding en een stoichiometrische hoeveelheid van een of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmid-delmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, omvat. De term "hydraat" wordt gebruikt wanneer voomoemd oplosmiddel water is.
Binnen de beschermingsomvang van de uitvinding vallen complexen zoals clatra-10 ten, geneesmiddel-gastheerinclusiecomplexen waarbij in tegenstelling tot bovenvermelde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer in stoichiometrische of niet-stoichio-metrische hoeveelheden aanwezig zijn. Tevens zijn mede omvat complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten die in al dan niet stoichiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De verkregen 15 complexen kunnen geïoniseerd, ten dele geïoniseerd of niet geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van deze complexen zie J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 door Haleblian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle referenties aan verbindingen met formule (1) referenties aan zouten, solvaten en complexen hiervan en solvaten en complexen van zouten hiervan.
20 De verbindingen volgens de uitvinding omvatten verbindingen met formule (1) zoals eerder gedefinieerd waaronder polymorfen en kristalpatronen hiervan, voorge-neesmiddelen en isomeren hiervan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna gedefinieerd en met isotoop gelabelde verbindingen met formule (1).
25 Zoals aangegeven zijn de zogenoemde voorgeneesmiddelen van de verbindingen met formule (1) onderdeel van de omvang van de uitvinding. Dus bepaalde derivaten van verbindingen met formule (1) die weinig of geen farmacologische activiteit zelf kunnen hebben, kunnen wanneer toegediend aan of op het lichaam worden omgezet in verbinding met formule (1) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische 30 splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid met voorgeneesmiddelen. Verdere informatie over de toepassing van voorgeneesmiddelen kunnen in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en "Bio- 35 reversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association) worden gevonden.
Voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door vervanging van geschikte functionaliteiten die aanwezig zijn in de ver-5 bindingen met formule (1) door bepaalde groepen die de deskundigen bekend zijn als "pro-groepen" zoals zij bijvoorbeeld beschreven zijn in "Design of Prodrugs"door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Enkele voorbeelden van voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding omvatten: (i) daar waar de verbinding met formuel (1) een methylgroep, een hydroxymethyl- 10 derivaat hiervan (-CH3 —> -CH2OH) omvat; (ii) daar waar de verbinding met formule (1) een alkoxy groep, een hydroxyl derivaat hiervan (-OR —> -OH) omvat; (iii) daar waar de verbinding met formule (1) een tertiaire aminogroep, een secundaire aminoderivaat hiervan (-NR^2 —> -NHR1 of -NHR2) omvat; 15 (iv) daar waar de verbinding met formule (1) een secundaire aminogroep, een primair derivaat hiervan (-NHR1 —> -NH2); omvat; (v) daar waar de verbinding met formule (1) een fenylgroep, een fenolderivaat hiervan (-Ph —> -PhOH); omvat en (vi) daar waar de verbinding met formule (1) een amidegroep, een carbonzuurderivaat 20 hiervan (-CONH2 —* COOH) omvat.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de bovenstaande voorbeelden en voorbeelden van andere voorgeneesmiddeltypen kunnen in bovenvermelde referenties worden gevonden.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met formule (1) fungeren als voorge-25 neesmiddelen van andere verbindingen met formule (1).
Tevens mede omvat binnen de beschermingsomvang van de uitvinding zijn metabolie-ten van verbindingen met formule (1), dat wil zeggen verbindingen die in vivo gevormd worden na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabo-lieten volgens de uitvinding omvaten 30 (i) daar waar de verbinding met formule (1) een secundaire aminogroep, een pri maire derivaat hiervan (-NHR1 —> -NH2) bevat en (ii) daar waar de verbinding met formule (1) een fenylgroep, een fenolderivaat hiervan (-Ph —► -PhOH), bevat.
36
Mede omvat binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van verbindingen met formule (1) waaronder verbindingen die meer dan één type isomerisme vertonen en mengsels van één of meer hiervan. Tevens mede omvat zijn zuur-additie- of basezouten 5 waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine of racemisch mengsel, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Cis/trans-isomeren kunnen onder toepassing van conventionele technieken die de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie, worden gescheiden.
10 Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantio- meren omvatten de chirale synthese uitgaande van een geschikte optisch zuivere precursor of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat), bijvoorbeeld onder toepassing van chirale hogedruk-vloeistofchomatografie (HPLC).
Op een andere wijze kan het racemaat (of racemische precursor) tot omzetting 15 worden gebracht met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol of, in het geval waarbij de verbinding met formule (1) een zure of basische groep bevat, een zuur of een base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het verkregen diastereomere mengsel kan door middel van chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie worden gescheiden en één of beide diastereomeren (kan) kunnen worden 20 omgezet in één of meer overeenkomstige zuivere enantiomeren door toepassing van methoden die de deskundige bekend zijn.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale precursors hiervan) kunnen worden verkregen in enantiomeer-verrijkte vorm door toepassing van chromatografie, gewoonlijk HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit 25 een koolwaterstof, gewoonlijk heptaan of hexaan die 0 tot 50 vol.% isopropanol, gewoonlijk van 2 tot 20% en van 0 tot 5% op volumebasis van een alkylamine, gewoonlijk 0,1% diethylamine. Het concentreren van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel. Stereo-isomere conglomeraten kunnen onder toepassing van de deskundigen bekende conventionele technieken - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Com-30 pounds"door E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994) worden gescheiden.
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare met isotopen gelabelde verbindingen met formule (1) waarbij een of meer atomen vervangen zijn 37 door atomen met hetzelfde atoomnummer maar een atoommassa of massanummer dat verschilt van de atoommassa of massanummer dat in de natuur predomineert.
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn inclusie in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof zoals 'H en 3H, koolstof zoals bijvoor-5 beeld UC, 13C en l4C, chloor zoals bijvoorbeeld 36C1, fluor zoals 18F, jood zoals l23I en l25I, stikstof zoals 13N en l5N, zuurstof zoals 150, l70 en l80, fosfor zoals 32P en zwavel zoals 35S.
Bepaalde met isotoop gelabelde verbindingen met formule (1), bijvoorbeeld die waarin is opgenomen een radioactieve isotoop, zijn nuttig in geneesmiddel en/of sub-10 straatweefselverdelingsonderzoekingen. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H en koolstof-14, d.w.z. I4C, zijn bijzonder nuttig voor dit doel met het oog op het gemak van opname hiervan en gemakkelijke middelen ter detectie.
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren welke resulteren van een grotere metabolische stabili-15 teit, bijvoorbeeld een verhoogde in vivo halfwaardetijd of gereduceerde doseringsver-eisten en derhalve kunnen zij onder bepaalde omstandigheden de voorkeur verdienen.
Substitutie met positron emitterende isotopen, zoals C, F, O en N, kunnen nuttig zijn bij Positron Emissie Topografie (PET) onderzoekingen voor het onderzoeken van substraatreceptorbezetting.
20 Met isotopen gelabelde verbindingen met formule (1) kunnen in het algemeen worden bereid door toepassing van conventionele technieken die de deskundigen op dit gebied bekend zijn dan wel door processen die analoog zijn aan die beschreven in de begeleidende voorbeelden en bereidingen onder toepassing van een geschikt met isotoop gelabelde reagens in plaats van het niet-gelabelde reagens dat eerder is gebruikt.
25 Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die waarbij het oplosmiddel van de kristallisatie met isotopen gesubstitueerd kan zijn, b.v. D2O, dé-aceton, dé-DMSO.
De verbindingen met formule (1), hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of de afgeleide vormen hiervan zijn waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen die 30 geschikt zijn voor de therapie en de preventie van talrijke aandoeningen waarbij ago-nisme van de β2-receptor en antagonisme van de muscarinereceptor voordeel kan opleveren, in het bijzonder de allergische en niet-allergische ziekte van de luchtwegen.
38
Verbindingen van de uitvinding die bedoeld zijn voor farmaceutische toepassing kunnen worden toegediend in de vorm van kristallijne of amorfe producten. Zij kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste pluggen, poeders of films door toepassing van methoden zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen onder 5 verdamping. Microgolf- of radiofrequentie-drogen kunnen voor dit doel worden toegepast.
Ze kunnen alleen of in combinatie met één of meer andere verbindingen volgens de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als combinatie hiervan) worden toegediend. In het algemeen zullen zij worden toegediend als een 10 formulering tezamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels. De term "excipiënt" of ''toevoegsel" wordt in de beschrijving gebruikt om een of ander ingrediënt anders dan één of meer van de verbindingen volgens de uitvinding te omschrijven. De keuze van het toevoegsel zal in grote mate afhangen van factoren zoals in het bijzonder de wijze van toediening, het effect van het toevoegsel op de oplosbaarheid en 15 de stabiliteit en de aard van de doseringsvorm.
Farmaceutische samenstellingen die geschikt zijn voor afgifte van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en methoden voor de bereiding hiervan zullen de deskundigen op dit gebied duidelijk zijn. Dergelijke samenstellingen en methoden voor de bereiding hiervan kunnen bijvoorbeeld in '"Remington's Pharmaceutical Sciences, 20 19e druk (Mack Publishing Company, 1995) worden gevonden.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan het inslikken omvatten zodanig dat de verbinding het maagdarmkanaal binnentreedt dan wel buccale of sublinguale toediening kunnen worden toegepast waarmee de verbinding de bloedcirculatie rechtstreeks uit de mond binnentreedt.
25 Formuleringen die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste formulerin gen zoals tabletten, capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen of poeders, zuigtabletten (waaronder met vloeistof gevulde tabletten), kauwtabletten, multi- en nanodeeltjes, gels, een vaste oplossing, liposoom, films, ovules, sprays en vloeibare formuleringen.
Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. 30 Dergelijke formuleringen kunnen als vulmiddelen in zachte of harde capsules worden gebruikt en omvatten gewoonlijk een drager, bivjoorbeeld water, ethanol, polyethy-leenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie en één of meer emulgeermiddelen en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen even- 39 eens worden bereid door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uitgaande van een zakje.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegrerende doseringsvormen zoals die welke in Expert Opinion in 5 Therapeutic Patens, 11 (6), 981-986, door Liang en Chen (2001) beschreven zijn.
Voor doseringsvormen in tabletvorm afhankelijk van de dosering kan het geneesmiddel 1 tot 80 gew.% van de doseringsvorm, meer gebruikelijk 5 tot 60 gew.% van de doseringsvorm uitmaken.
Naast het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermid-10 del. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natri-umcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, smicrokristallijne cellulose, klein-alkyl-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegelatiniseerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen omvat het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.%, bij 15 voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseringsvorm.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt voor het verlenen van cohesieve eigenschappen aan een tabletformulering. Geschikte bindmiddelen omvatten micro-kristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegelatiniseerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en 20 hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen tevens verdunningsmiddelen, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sobitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch cal-ciumfosfaatdihydraat bevatten.
Tabletten kunnen eventueel oppervlakte-actieve middelen omvatten zoals bij-25 voorbeeld natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80 en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Wanneer aanwezig kunnen oppervlakte-actieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van de tablet en glijmiddelen kunnen van 0,2 gew.% tot 1 gew.% van de tablet omvatten.
Tabletten bevatten in het algemeen tevens smeermiddelen zoals magnesiumstea-raat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesi-30 umstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur van 0,5 tot 3 gew.% van de tablet.
Andere mogelijke ingrediënten omvatten antioxidantia, kleurstoffen, aroma's, conserveermiddelen en de smaak maskerende middelen.
40
Voorbeelden van tabletten bevaten ten hoogste ongeveer 80% geneesmiddel,1 van ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, van ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, van ongeveer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreer-middel en van ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
5 Tabletmengsels kunnen rechtstreeks dan wel door middel van een cilinder ter vorming van tabletten worden samengeperst. Tabletmengsels of porties van mengsels kunnen anderzijds nat, droog of smelt-gegranuleerd worden, in de smelt gegeleerd worden dan wel voorafgaande aan het tabletteren geëxtrudeerd worden. De uiteindelijke formulering kan één of meer lagen omvatten en kan al dan niet bekleed zijn; zij 10 kan zelfs ingekapseld worden.
De formulering van tabletten is in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980) besproken.
Consumeerbare orale films voor humane of veterinaire toepassing zijn gewoonlijk buigzame in water oplosbare of in water zwelbare dunne film-doseringsvormen die 15 snel oplossen of aan het slijmvlies kunnen hechten en omvatten gewoonlijk een verbinding met formule (1), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een viscosi-teit-modificeermiddel en een oplosmiddel. Enkele componenten van de formulering kan meer dan één functie uitoefenen.
20 De verbinding met formule (1) kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding omvat gewoonlijk 1 tot 80 gew.%, meer gewoonlijk 20 tot 50 gew.%, van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter aandeel van de samenstelling, gewoonlijk ten hoogste 88 gew.% van de opgeloste stoffen omvatten. Op een andere wijze kan de verbinding met formule (1) in de vorm van 25 multideeltjesparels voorkomen.
Het filmvormende polymeer kan gekozen zijn uit natuurlijke polysachariden, proteïnen of synthetische hydrocolloïden en is gewoonlijk aanwezig binnen het gebied van 0,01 tot 99 gew.%, meer gewoonlijk binnen het gebied van 30 tot 80 gew.%.
Andere mogelijke ingrediënten omvatten anti-oxidantia, kleurstoffen, aroma's en 30 de smaak bevorderende middelen, conserveermiddelen, middelen voor het stimuleren van de vorming van speeksel, koelmiddelen, huloplosmiddelen (waaronder oliën), zacht makende middelen, het volume verhogende middelen, schuimdempende middelen, oppervlakte-actieve stoffen en de smaak maskerende middelen.
41
Films volgens de uitvinding worden gewoonlijk bereid door drogen onder verdamping van dunne waterige films aangebracht op een afpelbare ondersteunende drager of papier. Dit kan in een droogoven of tunnel, gewoonlijk een gecombineerde bekle-dings-, droogapparaat of door middel van vriesdrogen of onder vacuüm brengen wor-5 den uitgevoerd.
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij geschikt zij voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
10 Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor de doeleinden van de uitvin ding zijn in het Amerikaanse octrooischrift 6.106.864 beschreven. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoge energiedispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen in Pharmaceutical Technology Online, 25(2), 1-14, door Verma et al.
(2001) worden gevonde. De toepassing van kauwgom voor het bereiken van gecontro-15 leerde afgifte is in WO 00/35298 beschreven.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens rechtstreeks in de bloedcirculatie, in een spier of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten intraveneuze, intra-arteriële, intraperitone-ale, intrathecale, intraventriculaire, intraurethale, intrastemale, intracraniale, intramus-20 culaire en subcutane toedieningen. Geschikte apparaten voor parenterale toediening omvatten naald (waaronder micronaald) injectoren, naaldvrije injectoren en infusie-technieken.
Parenterale formuleringen zijn gewoonlijk waterige oplossingen die toevoegsels kunnen bevatten zoals bijvoorbeeld zouten, koolhydraten en buffers (bij voorkeur tot 25 een pH van 3 tot 9), maar voor enkele toepassingen kunnen zij op meer geschikte wijze als een steriele niet-waterige oplossing dan wel in een droge vorm worden geformuleerd voor gebruik tezamen met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water.
De bereiding van parenterale formulering onder steriele omstandigheden bijvoorbeeld door lyofilisatie kan gemakkelijk tot stand worden gebracht door toepassing van 30 standaard farmaceutische technieken die de deskundigen bekend zijn.
De oplosbaarheid van verbindingen met formule (1) die bij de bereiding van parenterale oplossingen worden gebruikt kan worden verhoogd door de toepassing van 42 geschikte formuleringstechnieken zoals het opnemen van de oplosbaarheid bevorderende middelen.
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen om-5 vatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. Dus kunnen verbindingen volgens de uitvinding als vaste, halfvaste of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verleent, worden geformuleerd. Voorbeelden van dergelijke formuleringen omvatten met een geneesmiddel beklede stents en poly(di-melk-10 zuur-coglycol)zuur (PGLA) microsferen.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens aan de huid of aan het slijmvlies, dat wil zeggen dermaal of transdermaal worden toegediend. Gebruikelijke formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven,. vernevelde poeders, dressing, schuimsoorten, films, huidpatches, wafeltjes, 15 implantaten, sponsjes, vezels, verbanden en micro-emulsies. Liposomen kunnen eveneens worden gebruikt. Gebruikelijke dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibaar petrolatum, wit petrolatum, glycerol, polyethyleenglycol en propyleenglycol.
De penetratie bevorderende middelen kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J.
Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999).
20 Andere middelen voor topische toediening omvatten afgifte door elektroporatie, iontoferose, fonoforese, sonoforese en micronaald- of naaldvrije injectie (b.v. Powder-ject™, Bioject™, enz.).
Formuleringen voor topische toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvat-25 ten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen intranasaal of door inhalatie, gewoonlijk in de vorm van een droog poeder (alleen of als mengsel bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of als gemengde componentdeeltjes, bijvoorbeeld gemengd 30 met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) vanuit een droog poederinhalator of als een aerosolspray vanuit een onder druk staande container, pomp, spray, vemevelaar (bij voorkeur een vemevelaar onder toepassing van elektrohydrodynamica ter productie van een fijne nevel) of een vemevelaar met of zonder het gebruik van een geschikt drijf- * i 43 middel zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan worden toegediend. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine omvatten.
De onder druk staande houder, pomp, spray, vemevelaar, bevat een oplossing of 5 suspensie van de verbindingen volgens de uitvinding, die bijvoorbeeld ethanol, waterig ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplossen of voor het verlengen van de afgifte van het actieve middel, één of meer drijfmiddelen als oplosmiddel en een eventueel oppervlakte-actief middel zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur omvatten.
10 Voorafgaande aan het gebruik in een droog poeder of suspensieformulering wordt het geneesmiddelproduct tot een afmeting gemicroniseerd die geschikt is voor afgifte door inhalatie (gewoonlijk minder dan 5 micron). Dit kan tot stand worden gebracht door elke geschikte methode voor het fijnmalen zoals het vermalen door middel van een spiraaljet, het vermalen door middel van een gefluïdiseerd bedjet, het verwerken 15 met een superkritische vloeistof voor het vormen van nanodeeltjes, hogedruk-homoge-nisatie of sproeidrogen.
Capsules (bijvoorbeeld vervaardigd uit gelatine of hydroxypropylmethylcellu-lose), doordrukverpakkingen en patronen voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij een poedermix van de verbinding volgens 20 de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatie-modi-ficeermiddel zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat bevatten. De lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur laatstgenoemd, voorkomen. Alle geschikte toevoegsels omvatten dextraan, glucose, maltose, sorbitol, xyli-tol, fructose, sucrose en trehalose.
25 Een geschikte oplossingsformulering voor gebruik in een vemevelaar onder toe passing van elektrohydrodynamica ter productie van een fijne nevel kan 1 pg tot 20 mg van de verbinding volgens de uitvinding per gebruikshandeling bevatten en het toegepaste volume kan van 1 tot 100 μΐ variëren. Een gebruikelijke formulering kan een verbinding met formule (1), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride 30 omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol gebruikt kunnen omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
44
Geschikte aroma's zoals menthol en levomenthol of zoetstoffen zoals sacharine of sacharinenatrium kunnen aan deze formuleringen volgens de uitvinding worden toegevoegd die voor inhalatie of intranasale toediening bedoeld zijn.
Formuleringen voor inhalatie of intranasale toediening kunnen worden geformu-5 leerd voor onmiddellijk en/of gemodificeerde afgifte bijvoorbeeld onder toepassing van PGLA. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
In het geval van droog poeder-inhalators en aerosols wordt de doseereenheid bepaald door middel van een ventiel dat een afgepaste hoeveelheid afgeeft. Eenheden 10 volgens de uitvinding worden gewoonlijk gekozen ter toediening van een afgepaste dosering of "pufT die 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding met formule (1) bevat. De totale dagelijkse dosering zal gewoonlijk binnen het gebied van 0,001 mg tot 40 mg liggen die in een enkele dosis of meer gewoonlijk als verdeelde doses door de gehele dag heen toegediend kan worden.
15 De verbindingen met formule (1) zijn bijzonder geschikt voor toediening door inhalatie.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of enema worden toegediend. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis maar verschillende alternatieven kunnen eventueel worden toe-20 gepast.
Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd door onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rechtstreeks aan het oog of aan het oor, gewoonlijk in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in een isotonische, op een bepaalde pH ingestelde steriele zoutoplossing worden toegediend. Andere formuleringen die geschikt zijn voor oculaire en aurale toediening omvatten zalven, bioafbreekbare (b.v. absorbeerbare gelsponsjes, collageen) en niet-30 bioafbreekbare (b.v. silicon) implantaten, wafeltjes, lenzen en deeltjes of blaasvormige systemen zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeelkd hydroxypropyl-methylcellulose, hydroxyethylcellulosse sof methylcellulose of een heteropolysachari- 45 depolymeer, bijvoorbeeld gelangom, kunnen tezamen met een conserveermiddel zoals benzalkoniumchloride worden opgenomen. Dergelijke formuleringen kunnen eveneens door middel van iontoforese worden afgegeven.
Formuleringen voor oculaire/aurale toediening kunnen worden geformuleerd 5 voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifleformuleringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte of geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen gecombineerd worden met oplosbare macromoleculaire entiteiten zoals cyclodextrine en geschikte derivaten hiervan of 10 polyethyleenglycol bevattende polymeren teneinde hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biobeschikbaarheid en/of stabiliteit voor gebruik in een van de bovenvermelde wijzen van toediening te verbeteren.
Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen worden bijvoorbeeld beoordeeld als algemeen toepasbaar voor de meeste doseringsvoirmen en toedieningsroutes. Zowel inclu-15 sie- als niet-inclusiecomplexen kunnen worden toegepast. Als alternatief voor rechtstreekse complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine als een hulpadditief worden toegepast, b.v. als een drager, verdunningsmiddel of oplosbaar makend middel. Meest gewoonlijk gebruikt voor deze doeleinden zijn alfa-, beta- en gamma-cyclodex-trinen of voorbeelden waarvan een internationale octrooiaanvrage W091/11172, 20 WO 94/02518 en WO 98/55148 gevonden kunnen worden.
Voorzover het wenselijk is een combinatie van actieve verbindingen, bijvoorbeeld voor het doel van het behandelen van een bepaalde ziekte of ziektetoestand toe te dienen valt het binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding de twee of meer farmaceutische samenstellingen waarvan ten minste één een verbinding vol-25 gens de uitvinding omvat, op geschikte wijze gecombineerd kan worden in de vorm van een kit die voor medetoediening van de samenstellingen geschikt is.
Dus omvat de kit volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische samenstellingen waarvan ten minste één een verbinding met formule (1) volgens de uitvinding bevat, en middelen voor het gescheiden houden van deze samenstellingen 30 zoals bijvoorbeeld een houder, een in compartimenten verdeelde fles of een verdeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de vertrouwelijke doordruk-verpakking die gebruikt wordt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
46
De kit volgens de uitvinding is bijzonder geschikt voor toediening van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld parenterale, voor de toediening van de afzonderlijke samenstellingen op verschillende doseringsintervallen of voor het titreren van de afzonderlijke samenstellingen tegen elkaar. Voor het behulpzaam zijn bij de trouwe 5 inname omvat de kit gewoonlijk aanwijzingen voor de toediening en kan voorzien zijn van een zogenoemd geheugenhulpmiddel.
Voor toediening aan humane patiënten ligt de totale dagelijks dosering van de verbindingen volgens de uitvinding binnen het gebied van 0,001 mg tot 5000 mg afhankelijk vanzelfsprekend van de wijze van toediening. Bijvoorbeeld vereist een intra-10 veneuze dagelijkse dosering van 0,001 mg tot 40 mg. De totale dagelijkse dosis kan in een enkele of in verdeelde doses worden toegediend en kan zoals gewenst wordt door de arts buiten het gebruikelijke in de beschrijving gegeven gebied vallen.
Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde patiënt met een gewicht van ongeveer 65 kg tot 70 kg. De arts zal gemakkelijk in staat zijn om de doses te bepalen 15 voor patiënten waarvan het gewicht buiten dit gebied valt zoals bijvoorbeeld kinderen en oudere mensen.
Voor het vermijden van twijfel omvatten referenties in de beschrijving aan "behandeling" referenties aan een curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de 20 verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten afgeleide vormen of samenstellingen hiervan eveneens worden toegepast als een combinatie met één of meer additionele therapeutische middelen die aan een patiënt mede toegediend moeten worden voor het bereiken van bepaalde gewenste therapeutische eindresultaten zoals bijvoorbeeld de behandeling van pathofysiologisch-relevante ziekteprocessen waaron-25 der maar niet beperkt tot (i) bronchoconstrictie, (ii) ontsteking, (iii) allergie, (iv) weef-selafbraak, (v) tekens en symptomen zoals korte adem en hoest. De tweede en meer additionele therapeutische middelen kunnen eveneens uit een verbinding met formule (1) bestaan dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vormen of samenstellingen hiervan, of één of meer B2-agonisten, muscarine-antagonisten of verbindin-30 gen die actief zijn als beta 2-agonist en als muscarine-antagonist die uit de stand der techniek bekend zijn. Meer gewoonlijk zullen de tweede en meer therapeutische middelen uit een verschillende klasse therapeutische middelen worden gekozen.
4 47
Zoals zij in de beschrijving worden gebruikt is het de bedoeling dat de termen "medetoediening", "mede-toegediend" en "in combinatie met", met betrekking tot de verbindingen met formule (1) en één of meer andere therapeutische middelen, de volgende betekenissen omvatten: 5 · toediening van deze combinatie van één of meer verbindingen met formule (1) en één of meer therapeutische middelen aan een patiënt die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, wanneer deze verbindingen tezamen in een enkele doseringsvorm worden geformuleerd, die deze componenten nagenoeg tegelijkertijd aan de patiënt afgeeft, 10 · nagenoeg simultane toediening van deze combinatie van één of meer ver bindingen met formule (1) en één of meer therapeutische middelen aan een patiënt die behoefte heeft aan de behandeling wanneer deze componenten gescheiden van elkaar in afzonderlijke doseringsvormen geformuleerd worden, die nagenoeg tegelijkertijd door de patiënt worden ingenomen waarna 15 voomoemde componenten nagenoeg tegelijkertijd aan de patiënt afgegeven worden, • sequentiële toediening van deze combinatie verbinding(en) met formule (1) en één of meer therapeutische middelen aan een patiënt die behoefte heeft aan deze behandeling wanneer deze componenten gescheiden van elkaar in 20 gescheiden doseringsvormen worden geformuleerd die achtereenvolgens door de patiënt worden ingenomen met een significant tijdsinterval tussen elke toediening waarna voomoemde componenten in wezen op verschillende tijdstippen aan de patiënt afgegeven worden; en • sequentiële toediening van deze combinatie van één of meer verbindingen 25 met formule (1) en één of meer therapeutische middelen aan een patiënt die behoefte heeft aan de behandeling wanneer deze componenten tezamen in een enkele doseringsvorm geformuleerd worden die deze componenten op gecontroleerde wijze afgeeft waarna zij tegelijkertijd, achter elkaar en/of met een overlap op hetzelfde tijdstip en/of op verschillende tijdstippen aan 30 de patiënten toegediend worden, waarbij elk onderdeel langs dezelfde of langs verschillende routes toegediend kan worden.
48
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische middelen die gebruikt kunnen worden in combinatie met één of meer verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen hiervan, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: 5 (a) 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitoren of 5-lipoxygenase activerende proteïne (FLAP) antagonisten, (b) leukotrieenantagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, (c) histaminereceptorantagonisten waaronder H-l en H3-antagonisten, 10 (d) ap en a2-adrenoceptoragonistvasoconstrictor sympathomimetische middelen voor decongestietoepassing, (e) PDE-inhibitoren, b.v. PDE3-, PDE4- en PDE5-inhibitoren, (f) thiofylline, (g) natriumcromoglycaat, 15 (h) COX-inhibitoren zowel niet-selectieve als selectieve COX-1 en COX-2-inhibito- ren (NSAID's), (i) prostaglandinereceptorantagonisten en inhibitoren van prostaglandinesynthase.
(j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) gedissocieerde agonisten van de corticoïdereceptor (DAGR); 20 (1) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene inflammatoire entitei ten, (m) antitumomecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (n) adhesie molecuulinhibitoren waaronder VLA-4-antagonisten, (o) kinine-Br en -B2-receptorantagonisten, 25 (p) immunosuppressieve middelen waaronder inhibitoren van het IgE-pad en cyclo sporine, (q) inhibitoren van matrixmetalloproteasen (MMP's), (r) tachykinine NKr, NK2- en NKj-receptorantagonisten, (s) protease-inhibitoren zoals elastase-inhibitoren, 30 (t) adenosine A2a-receptoragonisten en A2b-antagonisten, (u) inhibitoren van urokinase, (v) verbindingen die op dopaminereceptoren zoals D2-agonisten werken, (w) modulatoren van het NFxfi-pad zoals IKK-inhibitoren, 49 (x) modulatoren van cytokine signaal afgevende paden zoals p38 MAP-kinase, P13-kinase, JAK-kinase, syk-kinase, EGFR of MK-2, (y) middelen die geclassificeerd kunnen worden als mucolytica of middelen tegen de hoest, 5 (z) middelen die reacties bevorderen op geïnhaleerde corticosteroïden, (aa) antibiotica en antivirale middelen die werkzaam zijn tegen micro-organismen die in het ademhalingskanaal kunnen koloniseren, (bb) HDAC-inhibitoren, (cc) CXCR2-antagonisten, 10 (dd) integrine-antagonisten, (ee) chemokinen, (fï) epitheel natriumkanaal (ENaC) blokkerende middelen of epitheliale natriumka-naal (ENaC) inhibitoren, (gg) P2Y2-agonisten en andere nucleotidereceptoragonisten, 15 (hh) inhibitoren van tromboxaan, (ii) niacine en (jj) adhesiefactoren waaronder VLAM, ICAM en ELAM.
Volgens de onderhavige uitvinding verdienen combinaties van de verbindingen met formule (1) met: 20 - H3-antagonisten, PDE4-inhibitoren, orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, gedissocieerde agonisten van de corticoïdereceptor (DAGR), adenosine A2a-receptoragonisten, 25 - modulatoren van cytokinesignaal afgevende paden zoals p38, MAP-kinase, P13- kinase, JAK-kinase, syk-kinase, EGFR of MK-2, of leukotrieenantagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4 de voorkeur.
Volgens de onderhavige uitvinding verdienen combinaties van de verbindingen 30 met formule (1) met glucocorticosteroïden waaronder prednison, prednisolon, fluniso-lide, triamcinolonacetonide, beclomethasondipropionaat, budesonide, fluticasonpropio-naat, ciclesonide, mometasonfuroaat en mometasonfuroaatmonohydraat en in het bij- 50 zonder geïnhaleerde glucocorticosteroïden met gereduceerde systemische bijwerkingen verder de voorkeur.
Men dient te begrijpen dat alle referenties die in de beschrijving worden genoemd met betrekking tot de behandeling omvatten curatieve, palliatieve en eeb profylactische 5 behandeling.
De verbindingen met formule (1) hebben het vermogen tot interactie met de 02-receptor en cholinergische muscarinereceptoren en hebben hierdoor een ruim gebied van therapeutische toepassingen zoals hieronder verder beschreven wordt vanwege de essentiële rol die de 02-receptor en muscarinereceptoren in de fysiologische van alle 10 zoogdieren spelen.
Derhalve heeft een verder aspect van de uitvinding betrekking op de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen hiervan voor gebruik in de behandeling van ziekten, aandoeningen en ziektetoestanden waarbij de 02-receptor en /of muscarinereceptoren betrokken zijn. 15 Meer specifiek betreft de onderhavige uitvinding tevens de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen hiervan voor gebruik in de behandeling van ziekten, aandoeningen en ziektetoestanden die gekozen zijn uit de groep bestaande uit: • astma van welk type, etiologie of pathogenese dan ook, in het bijzonder 20 astma gekozen uit de groep bestaande uit atopische astma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale IgE-gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, werkelijke astma, intrinsieke astma die veroorzaaakt is door pathofysiologische stoornissen, extrinsieke astma, die veroorzaakt is door omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of 25 niet-duidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfy- semateuze astma, door oefening geïnduceerde astma, door allergen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, door de werkomgeving veroorzaakte astma, infectieve astma veroorzaakt door een bacteriële, fun-gale, protozoale of virale infectie, niet-allergische astma, incipiënte astma, 30 het syndroom van hijgen bij kleuters en bronchiolytis.
• chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, *“· * ·- · *...'*** 51 • obstructieve of inflammatoire ziekten van de luchtwegen van welk type, etiologie of pathogenese dan ook, in het bijzonder een obstructieve of in-flammatoire ziekte van de luchtwegen gekozen uit de groep bestaande uit chronische eosinofiele penumonie, chronische obstructieve pulmonaire 5 ziekte (COPD), COPD waaronder chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnea geassocieerd of niet geassocieerd met COPD, COPD gekenmerkt door een onomkeerbare, progressieve obstructie van de luchtwegen, het ademhalingsuitputtingssyndroom bij volwassenen (ARDS), verergering van de hyperreactiviteit in luchtwegen tengevolge van een andere geneesmid-10 deltherapie en ziekte van de luchtwegen die met een pulmonaire hyperten- sie geassocieerd is, • bronchitis van welk type, etiologie of pathogene dan ook, in het bijzonder bronchitis geselecteerd uit de groep bestaande uit acute bronchitis, acute la-ryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitus, catarrhale bronchitis, 15 croupus bronchitis, droge bronchitis, ontstekings-astmatische bronchitis, productieve bronchitis, stafylococcus of streptococcale bronchitis en vesi-culaire bronchitis, • acuut longletsel, • bronchiectasis van welk type, etiologie of pathogenese dan ook, in het bij- 20 zonder bronchiëtectasis geselecteerd uit de groep bestaande uit cilindrische bronchiëtectasis, met sacculatie gepaard gaande bronchiëctasis, fusiforme bronchiëctasis, capillaire bronchiëctasis, cystische bronchiëctasis, droge bronchiëctasis en folliculaire bronchiëctasis.
Nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toe-25 passing van de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen hiervan voor de productie van een geneesmiddel met een B2-agonistactiviteit en een M3-antagonistactiviteit. In het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op de toepassing van de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen hiervan 30 voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten en/of ziektetoestanden waarbij de beta-2- en M3-receptoren betrokken zijn, in het bijzonder de ziekten en/of ziektetoestanden die hierboven opgesomd zijn.
52
Tengevolge hiervan verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder belangwekkende methode voor de behandeling van een zoogdier waaronder een mens met een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of samenstelling hiervan. Meer in het bijzonder ver-5 schaft de onderhavige uitvinding een bijzonder belangwekkende methode voor de behandeling van een B2-gemedieerde ziekte en/of ziektetoestand waarbij de beta-2- en M3-receptoren betrokken zijn, in een zoogdier, waaronder de mens, in het bijzonder de ziekten en/of ziektetoestanden die hierboven vermeld zijn, welke het toedienen aan het zoogdier omvat van een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (1), 10 zijn farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen hiervan.
De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van de verbindingen met formule (1):
Bereiding 1 15 Di-tert-butvl-i9-broomnonyl)imidocarbonaat
UA
"*OyO
O Me
Natriumhydride (1,31 g van een 60%'s dispersie in olie, 30,0 mmol) werd in één 20 portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van di-tert-butyliminodicarbamaat (6,50 g, 30,0 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) bij 0°C onder stikstof. Het reactie-mengsel werd gedurende 5 minuten bij 0°C geroerd en werd vervolgens bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en 1,9-dibroomnonaan (8,60 g, 30,0 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Men laat het 25 reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en roerde gedurende 3 dagen. Diethyl-ether (50 ml) en water (20 ml) werden voorzichtig toegevoegd en het organische materiaal werd afgescheiden, de waterige laag werd met diethylether (50 ml) gewassen en de gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en het op- 53 losmiddel werd in vacuo verwijderd teneinde een heldere olie te verkrijgen. De olie werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met diethyl-etherrhexaan (10/90 op volumebasis) gezuiverd waarbij 5,80 g van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
5 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,30 (10H, m), 1,50 (20H, m), 1,83 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,58 (2H, t) dpm.
Bereiding 2
Di-tert-butvl Γ10- (4-ibenzvloxvV3 -|T 1 Rl-3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvllfenvl) -10 dec-9-een-1 -vljimidodicarbonaat
jQ
«•wile f ^ i"* Μβ^,Μβ T fl Me
“ ” O
Di-tert-butyl(9-broomnonyl)imidocarbonaat (bereiding 1, 1,80 g, 4,26 mmol) en 15 trifenylfosfine (2,00 g, 7,63 mmol) werden in acetonitril (40 ml) opgelost en onder reflux gedurende 48 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd in vacuüm tot 8 ml geconcentreerd. Het reactiemengsel werd onder reflux gedurende 12 uur verhit en het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd waarbij het tussenproduct fosfoni-20 umzout als een gom werd verkregen. De gom (1,70 G, 2,48 mmol) werd in tetrahydro-furan (15 ml) opgelost en tot -78°C onder een stikstofatmosfeer gekoeld. n-Butyllithium (0,90 ml van een 2,5M oplossing in hexanen, 2,25 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd ter verkrijging van een oranje oplossing die vervolgens tot 0°C werd opgewarmd en gedurende 45 minuten geroerd werd. Het reactiemengsel werd tot -78°C gekoeld en 25 een oplossing van 4-(benzyloxy)-3 - [(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyljbenz-aldehyd (bereid volgens WO 2005/012227, 30 mg, 0,75 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd bij -78°C gedurende 54 10 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en werd gedurende 12 uur geroerd en vervolgens op ethylacetaat (30 ml) en water (20 ml) gegoten. De organische fasen werden gescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel verder in vacuo afgedampt, het residu werd gezuiverd door middel van 5 kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (90/10/1,0 op volumebasis) waarbij 140 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte gom werd verkregen.
LRMS: m/z 755,7 [M+H]+.
10 Bereiding 3 10-14-(BenzvloxvV3-r( 1 R)-3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvljfenvl) dec-9-een-1 -amine
O
15
Chloorwaterstofzuur (10,0 ml van een 2M oplossing in diethylether) werd in één portie toegevoegd aan een oplossing van di-tert-butyl[10-{4-(benzyloxy)-3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyljfenyl} dec-9-een-1 -yljimidodicarbonaat (bereiding 2, 450 mg, 0,59 mmol) bij kamertemperatuur in dichloormethaan (5 ml) onder een stik-20 stofatmosfeer. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd en het oplomsiddel in vacuüm afgedampt. Het residu werd in ethylacetaat (30 ml) en een verzadigde waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (20 ml) opgelost. De organische fasen werden gescheiden, met water (10 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd gezuiverd door middel van kolom-25 chromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (90/10/1,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 180 mg van de in de titel genoemde verbinding als glas werd verkregen.
55 LRMS: m/z 556 [M+H]+.
Bereiding 4 N- (2-(BenzvloxvV5-r( 1RV2- (Γ10-(4-(benzvloxvl-3-[( 1R>3-('diisopropylamino)-1 -5 fenviproDvll fenvl \ dec-9-een-1 -vllamino) -1-( rtert-butvKdimethvnsilvlloxv 1 ethyll- fenvl 1 methaansul fonamide
Me-Lllle B j
Me ^oCcc 10 l-{4-(Benzyloxy)-3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]fenyl}dec-9-een- 1-amine (bereiding 3, 170 mg, 0,33 mmol) en N-{2-(benzyloxy)-5-[(lR)-2-broom-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]fenyl} methaansulfonamide (bereid volgens WO 2005/080324, 180 mg, 0,33 mmol) werd bij 90°C in dimethylsulfoxide (0,5 ml) gedurende 12 uur verhit. Ethylacetaat (20 ml) en water (10 ml) werden toegevoegd en 15 de organische fasen werden gescheiden, met water (10 ml) gewassen, op magnesium-sulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 90 mg van de in de titel genoemde verbinding als glas werd verkregen.
20 LRMS: m/z 989 [M+H]+.
56
Bereiding 5 tert-Butvl (2-f 4-( allvloxvlfenvllethvl \ carbamaat y^rJT^ 5
Allylbromide (2,10 ml, 24,8 mmol) werd in één portie toegevoegd aan een suspensie van kaliumcarbonaat (4,40 g, 31,8 mmol) en tert-butyl[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl]-carbamaat (bereid volgens Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 1074, 5,00 g, 21,1 mmol) in acetonitril (50 ml) bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gedu-10 rende 12 uur geroerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt Diethylether (50 ml) en water (20 ml) werd toegevoegd en de organische fasen werden gescheiden, met water (20 ml) gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogden het oplomsiddel werd in vacuo afgedampt waarbij een heldere olie werd verkregen. De olie werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan (25/75 op 15 volumebasis) gezuiverd waarbij 3,80 g van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen, 3,80 g.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,42 (9H, s), 2,78 (2H, m), 3,37 (2H, m), 4,58 (3H, m), 5,28 (1H, dd), 5,40 (1H, dd), 6,10 (1H, m), 6,84 (2H, d), 7,10 (2H, d) dpm.
57
Bereiding 6 tert-Butvir2-(4-(iï2E)-3-M-(benzvloxvV3-iïlR)-3-(diisopropvlaminoVÏ-fenvlpropvll- fenvBprop-2-een-l-vnoxvlfenvnethvl]carbamaat
jO
(3R)-3-[2-(Benzyloxy)-5-broomfenyl]-N,N-diisopropyl-3-fenylpropaan-l-amine (bereid volgens WO 1994/11337, 800 mg, 1,66 mmol), tert-butyl{2-[4-(allyloxy)fenyl]-ethyljcarbamaat (bereiding 5, 924 mg, 3,33 mmol), palladiumacetaat (37 mg, 0,16 10 mmol), tri(o-tolyl)fosfine (101 mg, 0,33 mmol) en diisopropylethylamine (435 μΐ, 2,50 mmol) werd bij 90°C in acetonitril (10 ml) onder stikstofatmosfeer gedurende 12 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en werd op ethylacetaat (30 ml) en water (20 mol) gegoten. De organische fasen werden gescheiden met een verzadigde waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (20 ml), water (20 ml), 15 pekel (20 ml), gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (90/10/1,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 475 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort verkregen werd.
20 LRMS: m/z 677 [M+H]+.
58
Bereiding 7 tert-Butvl (2-4-(3-Π-ίΠ RV3-fdiisopropvlaminoVl -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl) pro-pvllfenvll ethvl \ carbamaat
Shk.lle ^ ·** tert-Butyl [2-(4- {[(2E)-3 - {4-(benzyloxy)-3-[( 1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenyl-propyl]fenyl}prop-2-een-l-yl]oxy}fenyl)ethyl]carbamaat (bereiding 6, 475 mg, 0,70 mmol) werd in ethanol (20 ml) opgelost en 10% palladium op koolstof (50 mg) werd 10 toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 40°C onder een waterstofdruk van 50 psi gedurende 4 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en door Arbocel™ gefiltreerd, het filtraat werd verzameld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 400 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
15 LRMS: mJz 589 [M+H]+.
Bereiding 8 4-(3-(4-f2-AminoethvBfenoxvlpropvü-2-r(lRV3-(diisopropvlaminoVl-fenvlpropvll- fenol 20 (ΥΎ J Jv Me tert-Butyl {2-[4-(3- {3-[(l R)-3-(diisopropylamino)~ 1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfe-nyl]propoxy)fenyl]ethyl)carbamaat (bereiding 7, 400 mg, 0,68 mmol) werd in 25 dichloormethaan (15 ml) opgelost en chloorwaterstofzuur (10 ml van een 2M oplossing 59 in diethylether) werd aan de geroerde oplossing bij 0°C toegevoegd. Na 3 uur werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt en ethylacetaat (20 ml) en een verzadigde waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (10 ml) werden toegevoegd en de organische fasen werden gescheiden. De waterige fase werd met dichloormethaan:methanol (90:10 5 op volumebasis, 2x20 ml) gewassen en de organische fasen werden gecombineerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 135 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
10 LRMS: m/z 489 [M+H]+.
Bereiding 9 N-12-rBenzvloxv)-5-r(lRVl-(rtert-butvl(dimethvDsilvlloxvl-2-({2-f4-(3-(3-r(lR)-3-(diisopropvlamino)-1 -fenvlDroDvlM-hvdroxvfenvl I propoxvlfenvllethvl 1 aminolethvll-15 fenvl} methaansulfonamide Λ ^ xyKJ'^vi jL i ^ H%'° «.A*.
6' "· 4- {3 - [4-(2 - Aminoethy l)fenoxy] propyl} -2- [(1 R)-3 -(diisopropy lamino)-1 -feny 1-20 propyljfenol (bereiding 8, 134 mg, 0,27 mmol) en N-{2-(benzyloxy)-5-[(lR)-2-broom-1 -{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy }ethyl]fenyl}methaansulfonamide (bereid volgens WO 2005/080324, 145 mg, 0,28 mmol) werden bij 90°C in dimethylsulfoxide (0,5 ml) gedurende 24 uur verhit. Ethylacetaat (20 ml) en water (10 ml) werden toegevoegd en de organische fasen werden gescheiden. De waterige fase werd met ethylacetaat (20 25 ml) gewassen en de gecombineerde organische fasen werden met pekel (10 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met 60 dichloormethaan:methanol:880 ammonia (80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 101 g van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
LRMS: m/z 923 [M+H]+.
5 Bereiding 10 N-15-IT1RV1 -(rtert-bUtvl(dimethvr>silvlloxvl-2-(f 2-Γ4-Γ3-Π-ΓΠ RV3-(diisoproDvl-aminoV 1 -fen vlpropvl] -4-hvdroxvfenvl) propoxvlfenvll eth vl I aminolethvll-2-hvdroxv-fenvl 1 methaansulfonamide Λ ^
Q
Jf Me 10 N-{2-(Benzyloxy)-5-[(lR)-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-({2-[4-(3-{3-[(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfenyl} propoxy)fenyl]ethyl} -amino)ethyl]fenyl}methaansulfonamide (bereiding 9, 100 mg, 0,11 mmol) werd in 15 ethanol (10 ml) opgelost en ammoniumformiaat (68 mg, 1,07 mmol) en 10% palladi-umhydroxide op koolstof (20 mg) werden toegevoegd. Het geroerde reactiemengsel werd bij 90°C gedurende 2 uur verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en door Arbocel™ gefiltreerd, het filtraat werd verzameld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 98 mg van de in de titel genoemde verbinding als een geel glas werd verkregen. 20 LRMS: m/z 833 [M+H]+.
61
Bereiding 11 tert-Butvl-f2-(4-(r(3E)-4-H-(benzvloxvV3-rnRV3-(diisopropvlaminoVl-fenvlpropvH-fenvllbut-3-een-1 -vlloxvlfenyHethyllcarbamaat r° “S''"· T T i fY τΓ ó “ tert-Butyl-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]carbamaat (bereid volgens Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 1074, 1 g, 4,2 mmol) werd in dimethylformamide (8 ml) opgelost en kaliumcarbonaat (698 mg, 5,1 mmol) werd toegevoegd gevolgd door 4-10 broombut-l-een (0,51 ml, 5,1 mmol) en het mengsel werd tot 60°C verhit. Na 5 uur koeling tot kamertemperatuur werd een verdere portie van kaliumcarbonaat (698 mg, 5,1 mmol) en 4-broombut-l-een (0,51 ml, 5,1 mmol) toegevoegd en het mengsel werd tot 60°C opnieuw verhit. Na 18 uur koeling tot kamertemperatuur werd nog een portie kaliumcarbonaat (698 mg, 5,1 mmol) en 4-broombut-l-een (0,51 ml, 5,1 mmol) toege-15 voegd en het mengsel werd opnieuw tot 60°C verhit. Na nog 5 uur koeling tot kamertemperatuur werd nog een portie kaliumcarbonaat (350 mg, 2,5 mmol) en 4-broombut-1 -een (0,25 ml, 2,5 mmol) toegevoegd en het mengsel werd opnieuw tot 60°C verhit. Men liet het mengsel onder roeren staan gedurende een nacht en het mengsel werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld, water werd toegevoegd en men extraheerde met 20 ethylacetaat, het mengsel werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedamp, het residu werd door middel van kolomchromatografïe op silicagel onder elutie met pentaan/ethylacetaat (80/20 op volumebasis) gezuiverd. De bovenstaande reactie werd herhaald waarbij 1,1 g tussenproduct werd verkregen dat in acetonitril (10 ml) werd opgelost, (3R)-3-[2-(benzyloxy)-5-broomfenyl]-N,N-diisopro-25 pyl-3-fenylpropaan-l-amine (bereid volgens WO 9411337, 1,2 g, 2,5 mmol), tris(2-methylfenyl)fosfine (760 mg, 2,5 mmol) en diisopropylethylamine (0,87 ml, 4,99 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd met een stroom van argongas ontgast.
62
Palladiumdiacetaat (280 mg, 1,25 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd tot 90°C verhit. Na 5 uur koeling tot kamertemperatuur werd het mengsel gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd door Arbocel™ gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Water werd toegevoegd en men extraheerde met ethylacetaat, de 5 organische laag werd afgescheiden en op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elude met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (89/2/0,2 tot 96/4/0,4 op volumebasis) gezuiverd waarbij 1,45 g van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloos gom werd verkregen.
10 LRMS: m/z 691 [M+H]+.
Bereiding 12 tert-Butvl- (2-Γ4-(4- (3-IY1 Rl-3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvl]-4-hvdroxvfenvl} -butoxv)fenvllethvl 1 carbamaat 15
*”1Y "Π ff T
tert-Butyl-[2-(4- {[(3E)-4- {4-(benzyloxy)-3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenyl-propyl]fenyl}but-3-een-l-yl]oxy}fenyl)ethyl]carbamaat (bereiding 11, 725 mg, 1,05 20 mmol) werd in ethanol (10 ml), palladiumhydroxide (20% op gewichtsbasis op koolstof, 181 mg, 0,25 mmol) opgelost en vervolgens werd ammoniumformiaat (529 mg, 8,39 mmol) toegevoegd en gedurende 5 minuten tot 80°C verhit en vervolgens gedurende 1 uur bij 75°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het mengsel werd door Arbocel™ gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo af-25 gedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (97/3/0,3 tot 94/6/0,6 op volumebasis) gezuiverd waarbij 460 mg van de in de titel genoemde verbinding als een wit schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 603 [M+H]+.
63
Bereiding 13 4- (4-[4- |ï2-Aminoeth vBfenoxvlbutvl 1 -2- Γ( 1 R)-3 -( diisopropvlamino)- 1 -fenvlpro-pvHfenol-bis-hvdrochloridezout 5 6 “ tert-Butyl- {2-[4-(4- {3-[( 1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfe-nyl}butoxy)fenyl]ethyl}carbamaat (bereiding 12, 450 mg, 0,75 mmol) werd in 10 dichloormethaan (10 ml) opgelost, chloorwaterstofzuur (2M in diethylether, 6 ml, 12 mmol) werd toegevoegd gevolgd door ethanol (1 ml). Na 3 dagen werden de oplosmiddelen in vacuo afgedampt waarbij 420 mg van de in de titel genoemde verbinding als een geel schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 503 [M(vrije base)+H]+.
15
Bereiding 14 N - (2-(Benzvloxvl-5-IY1R)-1 - (Γ tert-butvl(dimethvllsilvl]oxv 1 -2-( 12-f4-(4- (3 - ΓΠ RV3-(di isopropvlam i nol-1 -fenvlpropyll -4-h ydroxyfenvl 1 butoxvlfenvljethvl 1 aminolethvl 1 -fenvl I methaansulfonamide 20
Me ,8i~Me fy** "*y"* KJ «v» J\ “*
.Λ O
64 4-{4-[4-(2-Aminoethyl)fenoxy]butyl} -2-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpro-pyl]fenol-bis-hydrochloridezout (bereiding 13,420 mg, 0,73 mmol), N-{2-(benzyloxy)- 5-[( 1 R)-2-broom-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl] feny 1} methaansulfonamide (bereid volgens WO 2005/080324, 375 mg, 0,73 mmol), natriumwaterstofcarbonaat 5 (245 mg, 2,92 mmol) en kaliumjodide (121 mg, 0,73 mmol) werden aan acetonitril (15 ml) toegevoegd en gedurende 30 minuten tot 90°C verhit en men liet het mengsel gedurende 48 uur bij kamertemperatuur staan, water werd toegevoeg en men extraheerde met ethylacetaat, het mengsel werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, het residu werd door middel van kolomchromatografie op 10 silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (97/3/0,3 tot 92/8/0,8 op volumebasis) gezuiverd waarbij 207 mg van de in de titel genoemde verbinding als een wit schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 937 [M+H]+.
15 Bereiding 15 N-(5-i(lRVl-(ftert-Butvirdimethvllsilvlloxvl-2-((2-r4-(4-13-[(lRV3-(diisonropvl-ami no V1 -fenvloropvll -4-hvdroxvfenvl \ butox vlfenvllethvl 1 aminolethvll -2-hvdroxvfe-nvl 1 methaansulfonamide
He
O
"V"*
ho-V
hn Λ. m
«Λ O
20
N-{2-(Benzyloxy)-5-[(lR)-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}butoxy)fenyl]ethyl}-amino)ethyl]fenyl} methaansulfonamide (bereiding 14, 200 mg, 0,2 mmol) en palladi-25 umhydroxide (20 gew.% op koolstof, 50 mg, 0,07 mmol) werd in ethanol (5 ml) opgelost en vervolgens werd ammoniumformiaat (74 mg, 1,2 mmol) toegevoegd en tot 80°C
65 gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens bij 75°C gedurende 1 uur geroerd. Het re-actiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het mengsel werd door Arbocel™ gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 190 mg van de in de titel genoemde verbinding als een wit schuim werd verkregen.
5 LRMS: m/z 847 [M+H]+.
Bereiding 16 4-(BenzvloxvV3-f( 1 Ry3-(diisopropvlaminoV l-fenvlpropyllfenol 6 “ 10 4-(Benzyloxy)-3 - [(l R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyljbenzaldehyd (bereid volgens WO 20050/012227, 1 g, 2,32 mmol) werd in methanol (40 ml) opgelost, zwavelzuur (2M, 6 ml) en vervolgens werd waterstofperoxide (30 gew.% in water, 2 ml) 15 toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd tussen water en diethylether verdeeld, de organische laag werd gescheiden, met een verzadigde oplossing van natriumsulfiet gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd), gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-20 thaan:methanol:880 ammonia (24/1/0,1 tot 23/2/0,2 op volumebasis) gezuiverd waarbij 560 mg van de in de titel genoemde verbinding als een geel schuim werd verkregen. LRMS: m/z 418 [M+H]+.
66
Bereiding 17
Di-tert-butvl-( 7-1 4-(benzvloxvV 3 - |Y 1RV 3 -f diisonrop vlaminol- 1 -fenvlpropvll fenox v I -heptvBimidodicarbonaat
«* ” X L
o 4-(Benzyloxy)-3 -[(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyljfenol (berieding 16, 150 mg, 0,36 mmol) werd in dimethylformamide (2 ml) opgelost, cesiumcarbonaat (140 mg, 0,43 mmol) werd toegevoegd en men roerde gedurende 30 minuten bij ka-10 mertemperatuur. tert-Butyl-(7-broomheptyl)carbamaat (bereid volgens J. Med. Chem., 1994, 137, p2537-2551; 170 mg, 043 mmol), opgelost in dimethylformamide (1 ml) werd toegevoegd en tot 70°C verhit. Na 2,5 uur werd cesiumcarbonaat (70 mg, 0,22 mmol) toegevoegd en na nog 10 minuten werd tert-butyl (7-broomheptyl)carbamaat (70 mg, 0,18 mmol) toegevoegd. Na 1 uur werd cesiumcarbonaat (20 mg, 0,06 mmol) 15 en tert-butyl-(7-broomheptyl)carbamaat (35 mg, 0,09 mmol) toegevoegd en na 1 uur bij 70°C werd het mengsel tot kamertemperatuur gekoeld en gedurende 3 dagen voorafgaande aan de toevoeging van water geroerd en pekel werd toegevoegd, het mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd, op magnesiumsulfaat gedroogd, en gefiltreerd en de oplosmiddelen werden in vacuo afgedampt en het residu werd door middel van ko-20 lomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 95/5/0,5 op volumebasis) gezuiverd waarbij 220 mg van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze gom werd verkregen.
LRMS: m/z 731 [M+H]+.
67
Bereiding 18 7- (4-fBenzvloxvV 3-(T 1 RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvl]fenoxv I heptaan- ï -amine-bis-hvdrochloridezout
/v /V /v XsJL /V J*V vMe -2HCI
Ó “
Di-tert-butyl-(7- {4-(benzyloxy)-3 - [(1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropy 1]-fenoxy}heptyl)imidodicarbonaat (bereiding 17, 220 mg, 0,30 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (6 ml) en vervolgens werd waterstofchloride (2M oplossing in 10 diethylether, 6 ml, 12 mmol) toegevoegd en na 30 minuten werd ethanol (1 ml) toegevoegd en men liet het mengsel gedurende één nacht staan. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 190 mg van de in de titel genoemde verbinding als een lichtbruin schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 531 [M(vrije base)+H]+.
15 68
Bereiding 19 N-ί 2-(BenzvloxyV5-(( 1 RV2-|Y7- (4-(benzvloxvV3-f( 1 RV3-(diisopropvlaminoVl -fe-nvlpropvllfenoxvl heptvllaminol -1 -1Γ tert-butvh dimethvBsil vlloxv \ ethvll fenvl) -methaansulfonamide 5 {Ύ TT ï m ΜβΓΊΛ»
hiL*o S^N
«Λ X) 7- {4-(Benzyloxy)-3 - [(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyljfenoxy} heptaan- 1-amino-bis-hydrochloridezout (bereiding 18, 190 mg, 0,31 mmol), N-{2-(benzyloxy)-10 5 - [(1 R)-2-broom-1 - {[tert-buty l(dimethy l)silyl[oxy} ethyl] feny 1} methaansulfonamide (bereid volgens WO 2005/080324, 161 mg, 0,32 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (106 mg, 1,26 mmol) en kaliumjodide (52 mg, 0,32 mmol) werden toegevoegd aan acetonitril (5 ml) en het mengsel werd tot 90°C gedurende 24 uur verhit en men liet het mengsel gedurende één nacht bij kamertemperatuur staan, water en pekel werden toe-15 gevoegd en men extraheerde met ethylacetaat, het mengsel werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 92/8/0,8 op volumebasis) gezuiverd waarbij 100 mg van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze gom werd verkregen.
20 LRMS: m/z 965 [M+H]+.
69
Bereiding 20 N-(5-((lRVl-(rtert-Butvl(dimethvlsilvlloxvl-2-f(7-(3-rnRV3-(diisopropvlaminoVl-fenvlpropvl] -4-hvdroxvfenoxvI heptvllamino [ethvl \ -2-hvdroxvfenvBmethaansulfon-amide 5 •Jtr fh
Me· >-ΙΙβ
HN^O
m 'o N- {2-(Benzyloxy)-5-[( 1 R)-2-[(7- (4-(benzyloxy)-3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]fenoxy }heptyl)amino]-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl] fenyl}-10 methaansulfonamide (bereiding 19, 96 mg, 0,10 mmol) en palladiumhydroxide (20 gew.% op koolstof, 25 mg, 0,04 mmol) werden in ethanol (3 ml) opgelost en vervolgens werd ammoniumformiaat (69 mg, 1,1 mmol) toegevoegd en gedurende 1 uur tot 80°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het mengsel werd door Arbocel™ gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het re-15 sidu werd in dichloormethaan (dat een spoor methanol bevatte) opgelost en werd met water gewassen (pekel werd toegevoegd om de scheiding te vergemakkelijken), de organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en de oplosmiddelen werden in vacuo afgedampt waarbij 68 mg van de in de titel genoemde verbinding als een wit schuim werd verkregen.
20 LRMS: m/z 785 [M+H]+.
70
Bereiding 21 (3RV3-[5-i2-f4-('2-AminoethvBfenoxvlethvH-2-('benzvloxv')fenvll-N.N-diisopropvl-3-fenvlpropaan-1 -amine r© 2-{4-(Benzyloxy)-3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]fenyl}ethanol (bereid volgens WO 98/43942, 390 mg, 0,88 mmol) werd in tetrahydrofuran (6 ml) opgelost, trifenylfosfine (344 mg, 1,31 mmol) en vervolgens di-tert-butyl-(E)-diazeen-10 1,2-dicarboxylaat (265 mg, 1,31 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd. tert-Butyl-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]carbamaat (bereid volgens WO 2004/020415, 311 mg, 1,31 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het reac-tiemengsel werd gedurende één nacht geroerd. Waterstofchloride (4M in diethylether, 5 ml) werd toegevoegd en men roerde gedurende 3 dagen en vervolgens werd chloorwa-15 terstofzuur (2M, 5 ml) toegevoegd en na 1 uur werd het mengsel met diethylether gewassen, met 2N natriumhydroxide basisch gemaakt, met diethylether geëxtraheerd, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en de oplosmiddelen werden in vacuo afgedampt en het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (242/8/0,8 tot 95/5/0,5 op volume-20 basis) gezuiverd waarbij 100 mg van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
LRMS: m/z 566 [M+H]+.
71
Bereiding 22 N- (2-(Benzvloxv)-5-i(l Rl-2-( 12-14-(2-14-(benzvloxvV3-iï 1 RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvl] fenvl \ ethoxVlfenvllethvl \ aminoV 1 - (Γ tert-butvl(dimethvBsilvlloxy} -ethvllfenvl 1 methaansulfonamide 5
Merite
«e OshMe J
O r r
O
(3R)-3-[5-{2-[4-(2-Aminoethyl)fenoxy]ethyl}-(benzyloxy)fenyl]-N,N-diisopro-pyl-3-fenylpropaan-l-amine (bereiding 21, 95 mg, 0,17 mmol), N-{2-(benzyloxy)-5-10 [(1 R)-2-broom-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyljfenyl} methaansulfonamide (WO 2005/080324, 86 mg, 0,17 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (42 mg, 0,51 mmol) en kaliumjodide (28 mg, 0,17 mmol) werden aan acetonitril (2,5 ml) toegevoegd en gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling verhit en vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld en de oplosmiddelen werden in vacuo afgedampt, het residu werd door 15 middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol: 880 ammonia (242/8/0,8 tot 95/5/0,5 op volumebasis) gezuiverd, waarbij 78 mg van de in de titel genoemde verbinding als een wit schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 999 [M+H]+.
20
Bereiding 23 6-(But-3 -een-1 -vloxvlhexaannitril 25 72 6-Broomcapronitril (1,19 ml, 9,00 mmol) en 3-buteen-l-ol (946 μΐ, 11,0 mmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van kaliumhydroxide (6,16 g, 110 mmol) en tetrabutylammoniumbromide (434 mg, 1,35 mmol) in water (6 ml) en dichloormethaan (2 ml) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertempe-5 ratuur gedurende 4 dagen geroerd en werd vervolgens met diethylether (2x50 ml) gewassen. De gecombineerde organische fasen werden met water (3x30 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 1,48 g van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
LRMS: m/z 168 [M+H]+.
10
Bereiding 24 6-1Γ(3EV4-(4-(Benzvloxv)-3-r(1 R)-3-( diisopropvlamino)-1 -fenvlpropvPfenvl)but-3-een-1 -vlloxvlhexaannitril
P
„ ' ó r (3R)-3-[2-(Benzyloxy)-5-broomfenyl]-N,N-diisopropyl-3-fenylpropaan-l-amine (WO 9411337, 1,21 g, 2,50 mmol) werd in acetonitril (8 ml) opgelost en 6-(but-3-een- l-yloxy)hexaannitril (bereiding 23, 708 mg, 4,20 mmol), diisopropylethylamine (0,64 20 ml, 3,75 mmol), palladiumacetaat (54 mg, 0,25 mmol) en tri(o-tolyl)fosfine (145 mg, 0,25 mmol) werden toegevoegd. Het geroerde reactiemengsel werd onder stikstofat-mosfeer gedurende 12 uur verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in ethylacetaat (50 ml) opgelost en werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (50 ml) en met pekel 25 (50 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (95/5/0,5 op volumebasis) gezui- 4 73 verd waarbij 960 mg van de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen.
LRMS: m/z 567 [M+H]+.
5 Bereiding 25 6-(4- (3 - ΓΠ RV3-(DiisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvl j-4-hvdroxvfenvl \ butoxvihexaarmi-tril y^PH Mesolie Ó ‘ 10 6- {[(3 E)-4- {4-(Benzy loxy )-3 - [(1 R)-3 -(di i sopropy lamino)-1 -feny lpropyl] feny 1} -but-3-een-l-yl]oxy}hexaannitril (bereiding 24, 935 mg, 1,65 mmol) werd in ethanol (20 ml) en ammoniumformmiaat (1,90 g, 30,0 mmol) opgelost en 10% palladiumhy-droxide op koolstof (190 mg) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 15 uur onder terugvloeikoeling verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en het reactiemengsel werd door Arbocel™ gefiltreerd, het filtraatoplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 783 mg van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
LRMS: m/z 479 [M+H]+.
20
Bereiding 26 4-14- \( 6-AminohexvBoxvl butvl 1 -2- ΓΓ1RV3 -(diisopropvlaminol-1 -fenvlnropvl j fenol 6 r 25 74 6-(4- {3-[( 1 R)-3 -(Diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyrfenyl) butoxy)-hexaannitril (bereiding 25, 783 mg, 1,64 mmol) werd in ethanol (20 ml) opgelost en Raney-nikkel (100 mg) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder een druk van 60 psi bij 40°C gedurende 18 uur gehydrogeneerd, tot kamertemperatuur gekoeld en het
TW
5 reactiemengsel werd door Arbocel gefiltreerd en het filtraatoplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van chromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (90/10/1,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 506 van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
LRMS: m/z 481 [M+H]+.
10
Bereiding 27 Ν-Γ f 2-BenzvloxvV 5-ΓΠ RV1 - f rtert-butvl(dimethvllsilvlloxvl-2- (Γ6-(4- (3-IY1 RV3-(di-isopropvlamino V1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl \ butoxvlhexvllamino} ethyl jfenyl \ -methaansulfonamide 15 ------—"γ“· cr% 6 m 4- {4-[(6-Aminohexyl)oxy]buty 1} -2- [(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -fenol (bereiding 26, 153 mg, 0,32 mmol) en N-{2-(benzyloxy)-5-[(lR)-2-broom-l-20 {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]fenyl}methaansulfonamide (bereid volgens WO 2005/080324, 155 mg, 0,32 mmol), kaliumjodide (10 mg) en natriumwaterstofcar-bonaat (104 mg, 1,23 mmol) werden in propionitril (3 ml) bij 90°C gedurende 24 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in ethylacetaat (30 ml) opgelost, met een waterige 25 verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (30 ml), met water (30 ml) en met pekel (30 ml) gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en de olie werd door middel van kolomchromatografïe op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (85/15/1,5 op volumebasis) 75 gezuiverd waarbij 130 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen.
LRMS (ES): m/z 917 [M+H]+.
5 Bereiding 28 N-(5-[YlRVl-(r tert-Butvl(dimethvBsilvlloxv 1 -2- ((6-(4- (3 - ΓΠ R)-3 -(diisopropvlami-nol-1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl) butoxvlhexvllamino 1 ethvll-2-hvdroxvfenvl 1 -methaansulfonamide
Me
Me—
>*n/ UJI
/"Me 10 ° N- {2-(Benzyloxy)-5-[(lR)-l -{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{ [6-(4-{3-[(l R)- 3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}butoxy)hexyl]amino}ethyl]fe-nyl}methaansulfonamide (bereiding 27, 530 mg, 0,55 mmol) werd in ethanol en am-15 moniumformiaat (700 mg, 10,9 mmol) opgelost en 10% palladiumhydroxide op koolstof (100 mg) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur onder te-rugvloeikoeling verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en verder werd ammoniumformi-aat (600 mg, 93,7 mmol) en 10% palladiumhydroxide op koolstof (60 mg) toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 3 uur verhit, tot kamer-20 temperatuur gekoeld en verder werd 10% palladiumhydroxide op koolstof (60 mg) toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 3 uur verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en door Arbocel™ gefiltreerd. Het filtraatoplosmiddel werd in vacuo afgedampt en de olie werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (80/20/2,0 op volumebasis) 25 gezuiverd waarbij 420 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen.
LRMS (ES): m/z 827 [M+H]+.
76
Bereiding 29 N- {2-(Benzvloxv)-5-lï 1RV1 - (ftert-butvKdimethyDsilvlloxv} -2-/ (2-14-(4- i 3-ΓΠ RV3-(diisopropvlaminoVl-fenvlpropvl]-4-hvdroxvfenvllbutoxv^fenvllethvBamino')ethvll-5 fenvl 1 formamide J!yJ r^V0H 'V'
Cf "1 U 0 N- {2-(Benzyloxy)-5-[(l R)-2-broom-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl]-10 fenyl}formamide (bereid volgens US 2005/215590, 500 mg, 1,1 mmol), 4-{4-[4-(2-aminoethyl)fenonoxy]butyl} -2-[( 1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]fenol-bis-hydrochloridezout (bereiding 13, 745 mg, 1,3 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (550 mg, 6,5 mmol) en kaliumjodide (50 mg, 0,30 mmol) werden aan propionitril (8 ml) toegevoegd en tot 90°C verhit en roerde het mengsel gedurende een nacht. Verder werd 15 4- {4-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]butyl} -2-[(l R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]- fenol (bereiding 13, 50 mg, 0,087 mmol) toegevoegd en het mengsel werd bij 90°C gedurende nog 24 uur geroerd. Na koeling werden ethylacetaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd, organische fasen werden gescheiden en met meer verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 20 pekel gewassen en hierna op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (96:4:0,4 tot 92:8:0,8 op volumebasis) gezuiverd waarbij 400 mg van de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen.
25 LRMS: m/z 887 [M+H]+.
i 77
Bereiding 30 N-{5-i(lRVl-(rtert-Butyl('dimethvl'>silvl1oxv)-2-(^2-r4-r4-i3-('('lRV3-('diisoproDvl-amino V1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl) butoxvlfenvllethyl} aminokthvl] -2-hvdroxvfe-nvBformamide 5
"^^^jCCOC
ó N - {2-(benzyloxy)-5 - [(1R)-1 - {[tert-butyl(dimethy l)sily i] oxy} -2-( {2-[4-(4- {3 - [(1 R)-3 -(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}butoxy)fenyl]ethyl}amino)ethyl]-10 fenyl}formamide (bereiding 29, 400 mg, 0,45 mmol), ammonioumformiaat (570 mg, 9,0 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (60 mg) werden in methanol (8 ml) gemengd en bij 70°C gedurende 1 uur onder stikstof geroerd. Verder werden ammoni-umformiaat (500 mg, 7,9 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (50 mg) toegevoegd en de verhitting werd bij 70°C gedurende nog 1 uur voortgezet. Het reactie-15 mengsel werd vervolgens gekoeld en gefiltreerd en het filtraat werd verzameld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in methanol (8 ml) en ammoni-umformiaat (500 mg, 7,9 mmol) opgelost en 20% palladiumhydroxide op koolstof (50 mg) werden toegevoegd en bij 70°C gedurende 1 uur onder stikstof geroerd. Het reac-tiemengsel werd vervolgens gekoeld en gefiltreerd en het filtraat werd verzameld en het 20 oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in ethylacetaat (25 ml) en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (25 ml) opgelost. De organische fasen werden gescheiden en met pekel (15 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 280 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd vdrkegen.
25 LRMS: m/z 797 [M+H]\ 78
Bereiding 31 8-(Benzvloxv)-5-r(l RV1 - (Γ tert-butvl(dimethvllsilvll oxv) -2-( ί 2-Γ4-(4- (3-f (1 RV3-(di-isopropvlaminoV 1 -fenvlproDvn-4-hvdroxvfenvl \ butoxvlfenvllethvl1 aminolethvll-chinoline-2( 1 ΙΠ-οη 5 O" ^
X H
^CWJCCOC- 6 8-(Benzyloxy)-5-[( 1 R)-2-broom-l - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy }ethyl]chino-line-2(lH)-on (bereid volgens WO 2005/092861, 530 mg, 1,1 mmol), 4-{4-[4-(2-ami-10 noethyl)fenoxy]butyl}-2-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]fenol-bis-hydro-chloridezout (bereiding 13, 650 mg, 1,3 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (550 mg, 6,5 mmol) en kaliumjodide (50 mg, 0,30 mmol) werden aan propionitril (8 ml) toegevoegd en tot 90°C verhit en men roerde gedurende één nacht. Na koeling werden ethylacetaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat toe-15 gevoegd, de organische fasen werden gescheiden en met nog meer verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens met pekel gewassen en vervolgens op magne-siumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (100/0/0 tot 94/6/0,6 op volumebasis) gezuiverd waarbij 20 406 mg van de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen.
LRMS: m/z 911 [M+H]+.
79
Bereiding 32 5-|YlRyi-(rtert-Butvlidimethvr)silvl]oxvl-2-((2-[4-('4-l3-|YlR>3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvn ethyl} aminotethvl1-8-hvdroxvchinoline-2( 1 HVon 6- 8-(Benzyloxy)-5-[(lR)-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} butoxy)fenyl]ethyl }amino)-ethyl]chinoline-2-(lH)-on (bereiding 31, 406 mg, 0,45 mmol), ammoniumformiaat 10 (560 mg, 9,0 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (60 mg) werden in methanol (8 ml) gemengd en bij 70°C gedurende 12 uur onder stikstof geroerd. Verder werden ammonioumformiaat (300 mg, 4,8 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (30 mg) toegevoegd en de verhitting werd bij 70°C gedurende nog 1 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld en gefiltreerd, het filtraat 15 werd verzameld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in methanol (8 ml) en ammoniumformiaat (560 mg, 8,9 mmol) opgelost en 20% palladiumhydroxide op koolstof (60 mg) werd toegevoegd en men roert het bij 70°C gedurende 1 uur onder stikstof. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld en gefiltreerd en het filtraat werd verzameld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu 20 werd in ethylacetaat (25 ml) en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (25 ml) opgelost. De organische fasen werden gescheiden en werden met pekel (15 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 305 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
25 LRMS: m/z 821 [M+H]+.
80
Bereiding 33 4-f4-[4-(2-{r(2RV2-r3.5-bis(Benzvloxv)fenvn-2-(|tert-butvl(dimethvnsilvljoxv)-ethvll amino I ethyllfenoxvlbutvl) -2- [(1RV 3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvloropvll fenol
O,X
o ó [(1R)-1 -[3,5-bis(Benzyloxy)fenyl]-2-broomethoxy } (tert-butyl)dimethylsilaan (bereid volgens Amerikaans octrooi schrift US2005/222128, 570 mg, 1,1 mmol), 4-{4-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]butyl} -2-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropy l]fenol-bis-hydrochloridezout (bereiding 13, 746 mg, 1,3 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (544 10 mg, 6,48 mmol) en kaliumjodide (50 mg, 0,30 mmol) werden aan propionitril (8 ml) toegevoegd en tot 90°C verhit en men liet het mengsel onder roeren gedurende één nacht staan. Na koeling werden ethylacetaat en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd, de organische fasen werden gescheiden en met meer verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens met pekel gewassen en vervolgens op 15 magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografïe op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (100:0:0 tot 94:6:0,6 op volumebasis) gezuiverd waarbij 720 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen.
LRMS: m/z 950 [M+H]+.
...... 4 20 81
Bereiding 34
5-iïlR~l-l-(itert-Butvl(dimethvnsilvl1oxvl-2-('(2-f4-(4-(3-rnRV3-(diisopropvlaminoV
l-fenvlpropvl1-4-hvdroxvfenvlf butoxvffenvljfethvDaminofethvllbenzeen-U-diol £
ΗΟγVVS
V \x_oCCX- ó 4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-[3,5-bis(benzyloxy)fenyl]-2-{tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-ethyl)fenoxy]butyl}-2-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]fenol (bereiding 33, 720 mg, 0,76 mmol), ammoniumformiaat (960 mg, 15,0 mmol) en 20% palladiumhy-10 droxide op koolstof (110 mg) werden in methanol (8 ml) gemengd en bij 70°C gedurende 1 uur onder stikstof geroerd. Een verdere hoeveelheid ammoniumformiaat (300 mg, 4,75 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (30 mg) werden vervolgens toegevoegd en de verhitting werd bij 70°C gedurende nog 1 uur voortgezet. Het reac-tiemengsel werd vervolgens gekoeld en gefiltreerd, het filtraat werd verzameld en het 15 oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in methanol (8 ml) en ammoniumformiaat (900 mg, 14 mmol) opgelost en 20% palladiumhydroxide op koolstof (100 mg) werden toegevoegd en men roerde bij 70°C gedurende 1 uur onder stikstof. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld en gefiltreerd, het filtraat werd verzameld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in ethylacetaat (25 ml) en 20 verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (25 ml) opgelost. De organische fasen werden gescheiden en met pekel (15 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gebroken-witte schuim, 555 mg, werd verkregen.
LRMS: m/z 770 [M+H]+.
25 82
Bereiding 35 tert-Butvl- Γ2-(3 -hvdroxvfenvBethvl] carbamaat
yO
5 3-(2-Aminoethyl)fenolhydrochloride (3 g, 17,3 mmol) en triethylamine (6,02 ml, 43,2 mmol) werden in water (15 ml) en 1,40-dioxaan (45 ml) opgelost en di-tert-butyl-dicarbonaat (4,52 g, 1,20 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 dagen geroerd. Diethylether (100 ml) en waterstofchloride (2M in 10 water, 100 ml) werden vervolgens toegevoegd en de organische fasen werden gescheiden en met verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (100 ml) en vervolgens met pekel (100 ml) gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 4,42 g van de in de titel genoemde verbinding als een heldere gom werd verkregen.
15 LRMS: m/z 260 [M+Na]+.
Bereiding 36 2-l4-fBenzvloxvV3-f(lRV3-(diisopropvlaminoVl-fenvlpropvl]fenvl)ethvlinethaansiil- fonaat 20 ó •K‘ ' 83 2- {4-(Benzyloxy)-3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]fenyl}ethanol (bereid volgens WO 1998/43942, 1,0 g, 2,25 mmol) werd in dichloormethaan (20 ml) opgelost en Ν,Ν-diisopropylethylamine (1,8 ml, 10 mmol) werd toegevoegd. De oplossing werd vervolgens tot 0°C gekoeld en methaansulfonylchloride (0,42 ml, 5,4 mmol) 5 werd toegevoegd. Na roeren gedurende 2 uur bij 0°C werd het mengsel met dichloormethaan (20 ml) verdund en werd met water (50 ml) en met pekel (50 ml) gewassen en vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 1,56 g van de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen.
10 LRMS: m/z 524 [M+H ]+.
Bereiding 37 tert-Butvl- (2-Γ3-Γ2-(4-(benzvloxvV3-rn RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvloropvllfe-nvl) ethoxvlfen vl] ethvl 1 carbamaat 15 y v ó tert-Butyl-[2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]carbamaat (bereiding 35, 1,7 g, 5,96 mmol), kaliumcarbonaat (1,65 g, 11,9 mmol), kaliumjodide (5,0 g, 0,03 mmol) en 20[4-(ben-20 zyloxy)-3 - [(1 R)-3 -diisopropylamino)-1 -fenylpropy 1] feny 1} ethylmethaansulfonaat (be reiding 36, 1,56 g, 2,98 mmol) werden in dimethylformamide (20 ml) geroerd en gedurende één nacht bij 60°C geroerd. Na koeling werden (250 ml) en diethylether (250 ml) toegevoegd, de organische fasen werden gescheiden en met water (3 x 100 ml), met pekel (150 ml) gewassen en vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplos-25 middel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatogra-fie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (100/0/0 tot 84 90/10/1,0 op volumebasis) gezuiverd waarin de in de titel genoemde verbinding als een olie, 1,3 g, werd verkregen.
LRMS: m/z 666 [M+H]+.
5 Bereiding 38 (3RV3-[5-(2-r3-(2-Aminoethvnfenoxv1ethvll-2-(benzvloxvlfenvll-N.N-diisopropvl-3-fenvlpropaan-1 -amine
^ ó T
10 tert-Butyl-{2-[3-(2-{4-(benzyloxy)-3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-fenyl}ethoxy)fenyl]ethyl}carbamaat (bereiding 37, 1,3 g, 2,0 mmol) opgelost in dichloormethaan (5 ml) en chloorwaterstofzuur (4M in dioxine) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 3 uur onder stikstof geroerd. Het oplosmiddel 15 werd in vacuo afgedampt en het residu werd in dichloormethaan (100 ml) en in waterig natriumhydroxide (1M, 100 ml) opgelost, de waterige fasen werden gescheiden en met dichloormethaan (100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 880 mg van de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen.
20 LRMS: m/z 565 [M+H]+.
· ·'* 85
Bereiding 39 N-(2-(Benzvloxv)-5-r(lRy2-((2-r3-(2-(4-(benzvloxv)-3-r(lRV3-(diisopropylamino)- l-fenvlpropvllfenvllethoxv^fenvl]ethvl)aminoVl-lftert-butvl(dimethvBsilvHoxvl-ethvl] fenvl \ methaansulfonamide 5
ï A
'ó Y
Λ·>\\ O 'o (3R)-3-[5-{2-[3-(2-Aminoethyl)fenoxy]ethyl}-2-(benzyloxy)fenyl]-N,N-diiso-propyl-3-fenylpropaan-l-amine (bereiding 38, 340 mg, 0,52 mmol), kaliumjodide (86 10 mg, 0,52 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (175 mg, 2,08 mmol) en N-{2-(benzyl-oxy)-5-[( 1 R)-2-broom-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]fenyl}methaansulfon-amide (bereid volgens WO 2005/080324, 270 mg, 0,52 mmol) werden aan propionitril (5 ml) toegevoegd en het mengsel werd onder stikstof gedurende een nacht bij 0°C geroerd. Het mengsel werd gekoeld en water (100 ml) en ethylacetaat (100 ml) werden 15 toegevoegd. De organische fasen werden gescheiden en met pekel (100 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (100/0/0 tot 85/15/1,5 op volumebasis) gezuiverd waarbij 257 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd 20 verkregen.
LRMS: m/z 999 [M+H]+.
86
Bereiding 40 (2-(rBenzvloxyV5-[(lRV2-(,(2-[3-(2-(4-fbenzvloxvV3-r(lRV3-(diisopropylaminoVl-fenvlpropvllfenvl \ ethoxy) fenvll ethvl \ amino V1 - (ftert-butvKdimethvBsilvlloxv) ethvll-fenvü methanol 5 0«^ jpr^Y' cr° j u Ö
HO
(3R)-3-[5-{2-[3-(2-Aminoethyl)fenoxy]ethyl}-2-(benzyloxy)fenyl]-N,N-diiso-propyl-3-fenylpropaan-l-amine (bereiding 38, 470 mg, 0,72 mmol), kaliumjodide (120 10 mg, 0,72 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (240 mg, 2,9 mmol) en {2-(benzyloxy)-5-[(1 R)-2-broom-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl]fenyl}methanol (bereid volgens WO 2004/032921, 325 mg, 0,72 mmol) werden in propionitril bij 100°C gedurende 24 uur onder stikstof geroerd. Na koeling tot kamertemperatuur werd water (100 ml) ethylacetaat (100 ml) toegevoegd, de organische fasen werden gescheiden en met pekel 15 (100 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (100/0/0 tot 85/15/1,5 op volume-basis) gezuiverd waarbij 450 mg van de in de titel genoemde verbinding als een bruin glas werd verkregen.
20 LRMS: m/z 935 [M+H]+.
- ·3< 87
Bereiding 41 tert-Butvl-(2-[4-(2-H-(benzvloxvV3-r(lRV3-(diisoDroDvlaniino)-l-fenvlpropvl1fe-nvl I ethoxvlfenvllethvl I carbamaat
O
tert-Butyl-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]carbamaat (bereid volgens WO 1998/43942, 3,8 g, 7,3 mmol), kaliumcarbonaat (2,6 g, 8,0 mmol), kaliumjodide (1,1 g, 7,3 mmol) en 2- {4-(benzyloxy)-3-[( 1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] fenyl} ethylmethaan-10 sulfonaat (bereiding 36, 1,56 g, 2,98 mmol) werden in tolueen (20 ml) geroerd en bij 120°C gedurende een nacht geroerd. Na koeling werd water (80 ml) en ethylacetaat (80 ml) toegevoegd, de organische fasen werden gescheiden en met verzadigd waterig na-triumwaterstofcarbonaat (40 ml) en met pekel (40) gewassen en vervolgens op magne-siumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd 15 door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (99/1/0,1 tot 90/10/1,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 3,4 g van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
LRMS: m/z 666 [M+H]+.
88
Bereiding 42 (3RV3[5-(2-r4-('2-Aminoethvl')fenoxv1ethvl|-2-(benzvloxv')fenvll-N.N-diisopropvl-3-fenvlprnpaan-1 -amine-bis-hvdrochloridezout p , 6 ~ tert-Butyl- {2-[4-(2- {4-(benzyloxy)-3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-fenyl}ethoxy)fenyl]ethyl}carbamaat (bereiding 41, 3,4 g, 5,1 mmol) werd in dioxaan (20 ml) opgelost en met chloorwaterstofzuur (4M in dioxaan, 26 ml) behandeld. Na 10 roeren gedurende 4 uur bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu werd tweemaal azeotroop gedestilleerd uit dichloormethaan waarbij de in de titel genoemde verbinding als een bruine vaste stof werd verkregen, LRMS: m/z 565 [M+H]+.
89
Bereiding 43 GRV3-r2-('BenzvloxvV5-(2-f45-('2-{rr2RV2-r3.5-bisibenzvloxv)fenvl1-2-i rtert-butvl-(dimethvl)silvl]oxv)ethvllamino)ethvl)fenoxvlethvHfenvll-N.N-diisopropvl-3-fenvl-propaan-1 -amine 5 O, jc p ^α^χγ 6 6 (3R)-3-[5- {2-[4-(2-Aminoethyl)fenoxy]ethyl} -2-(benzyloxy)fenyl]-N,N-diiso-propyl-3-fenylpropaan-l-amine-bis-hydrochloridezout (bereiding 42, 600 mg, 0,94 10 mmol), {(1R)-1 -[3,5-bis(benzyloxy)fenyl]-2-broomethoxy}(tert-butyl)dimethylsilaan (bereid volgens Amerikaans octrooischrift US2005/222128, 500 mg, 0,94 mmol), kali-umjodide (160 mg, 0,94 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (480 mg, 5,65 mmol) werden aan propionitril (10 ml) toegevoegd en bij 100°C onder stikstof gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd gekoeld en water (75 ml) en ethylacetaat (75 ml) 15 werden toegevoegd. De organische fasen werden gescheiden en met pekel (25 ml) ge wassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (99/1/0,1 tot 90/10/1 op volumebasis) gezuiverd waarbij 346 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkre-20 gen.
LRMS: m/z 1012 [M+H]+.
90
Bereiding 44 5-ΓΠ R> 1 - {rtert-Butvlf dimethvnsil vljoxv 1 -2-( (2-(3-ΓΠ RV3 -(diisopropvlamino)-1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvBethoxv>fenvllethvBaminotethvribenzeen-1.3-diol
X
~r?^n rr” y 6 (3 R)-3 - [2-(Benzy loxy)-5 - {2- [4-(2- {[(2R)-2- [3,5-bis(benzyloxy)fenyl]-2- {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]amino}ethyl)fenoxy]ethyl}fenyl]-N,N-diisopropyl-3-fenylpropaan-1-amine (bereiding 43, 346 mg, 0,30 mmol) werd in methanol (30 ml) en 10 ammoniumformiaat (380 mg, 6,1 mmol) opgelost en 20% palladiumhydroxide op koolstof (43 mg) werd toegevoegd. Het geroerde mengsel werd vervolgens bij 90°C gedurende 2 uur behandeld. Na koeling tot kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in ethylacetaat (50 ml) en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (50 ml) opgenomen. De organische 15 fasen werden gescheiden, met pekel gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 174 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele glassoort werd verkregen.
LRMS: m/z 742 [M+H]+.
91
Bereiding 45 N-l2-(Benzvloxv)-5-iïl RV2-( 12-Γ4-(2- (4-(benzvloxv)-3-IT 1 RV3-(diisopropvlamino)-1 -fenvlpropvllfenvl I ethoxvlfen vil ethyl} aminoV 1-1 ftert-butvKdimethvDsilvlloxvf -ethvll fenvl) formamide 5 % Γι 'Jy' CWCXOy 1 Ó N- {2-(Benzyloxy)-5-[( 1 R)-2-broom-1 - {[tert-buty l(dimethy l)silyl]oxy} ethyl]-fenyl}formamide (bereid volgens Amerikaans octrooischrift US2005/215590, 440 mg, 10 0,95 mmol) (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]ethyl}-2-(benzyloxy)fenyl]-N,N- diisopropyl-3-fenylpropaan-l-amine-bis-hydrochloridezout (bereiding 42, 600 mg, 0,95 mmol) kaliumjodide (160 mg, 0,94 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (480 mg, 5,65 mmol) werden aan propionitril (10 ml) toegevoegd en op 100°C onder stikstof gedurende 24 uur geroerd. Het mengsel werd gekoeld en water (75 ml) en ethylacetaat (75 15 ml) werden toegevoegd. De organische fasen werden gescheiden en met pekel gewas sen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (99/1/0,1 tot 90/10/1 op volumebasis) gezuiverd waarbij 174 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkre-20 gen.
LRMS: m/z 949 [M+H]+.
92
Bereiding 46 N-(5-|Yl RV l-( rtert-ButvKdimethvBsilvloxv) -2-( (2-[4-(2-(3-IYl RV3-(diisopropvl-amino V1 -fenvlprop vll-4-hvdrox vfenvl 1 ethoxvlfenvll ethyl \ aminolethvll -2-hvdroxvfe-nvDformamide 5
'V
/**o (^γΟΗ ~1 ó N- { 2-(Benzyloxy)-5- [(1 R)-2-( {2- [4-(2- {4-(benzyloxy)-3-[( 1 R)-3-(diisopropyl-amino)-1 -fenylpropyl] fenyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]-10 oxy}ethyl]fenyl}formamide (bereiding 45, 174 mg, 0,18 mmol) werd in methanol (20 ml) en ammoniumformiaat (230 mg, 3,7 mmol) opgelost en 20% palladiumhydroxide op koolstof (26 mg) werd toegevoegd. Het geroerde reactiemengsel werd vervolgens op 90°C gedurende 2 uur verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in ethylacetaat (50 15 ml) en een verzadigde waterige oplossing van waterstofcarbonaat (50 ml) opgenomen.
De organische fasen werden gescheiden, met pekel gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 180 mg van de in de titel genoemde verbinding als een geel glas werd verkregen.
LRMS: m/z 769 [M+H]+.
20 93
Bereiding 47 8-(BenzvloxvV 5-Γ( 1 RV-2-( (2-Γ4-(2- {4-(benzvloxvy-3-lT 1 RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvllfenvBethoxv^fenvllethvlIaminoVl-irtert-butvKdimethvBsilvlIoxvlethvU-chinoline-2( 1 HVon 5
r.% P
i Ó (3R)-3-[5-{2-[4-(2-Aminoethyl)fenoxy]ethyl}-2-(benzyloxy)fenyl]-N,N-diiso-propyl-3-fenylpropaan-l-amine-bis-hydrochloride (bereiding 42, 800 mg, 1,25 mmol), 10 8-(benzyloxy)-5 - [(1 R)-2-broom-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy }ethyl]chinoline- 2(lH)-on (bereid volgens WO 2005/092861,615 mg, 1,25 mmol), kaliumjodide (210 m g, 1,25 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (100 ml) werden aan propionitril (15 ml) toegevoegd en bij 100°C onder stikstof gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd gekoeld en water (100 ml) en ethylacetaat (100 ml) werden toegevoegd. De organische 15 fasen werden gescheiden en met water (100 ml) en vervolgens met pekel (50 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgdedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografïe op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (100/0/0 t ot 90/10/1 op volumebasis) gezuiverd waarbij 297 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkre-20 gen.
LRMS: m/z 973 [M+H]+.
94
Bereiding 48 (2-(Benzvloxv)-5-r(lRV2-( (2-Γ4-Γ2- (4-(benzvloxv)-3-r( 1 RV3-(diisopropylaminoV1 -fenvlpropvllfenvl) ethoxy-) fenvl] ethyl lamino V1 - (ftert-butvKdimethvBsilvnoxy} ethyl]-fenvll methanol 5 'Φ' t ίΎ°'^η
Qk O \A
OH
6 tert-Butyl- {2-[4-(2- {4-(benzyloxy)-3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-fenyl} ethoxy)fenyl]ethyl}carbamaat (bereiding 41, 830 mg, 1,25 mmol) werd met 10 chloorwaterstofzuur (8 ml van een 4M oplossing in 1,4-dioxaan) behandeld en op kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in acetonitril (8 ml) en {2-(benzyloxy)-5-[(lR)-2-broom-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]fenyl}methanol opgelost (Sali-octrooi, 560 mg, 1,24 mmol) en natriumwaterstofcarbonaat (368 mg, 4,34 mmol) werd toegevoegd. Het 15 mengsel werd tot 85°C verhit en gedurende een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en ethylacetaat en water werden toegevoegd, de water-laag werd afgescheiden en werd met ethylacetaat gewassen en de gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder 20 elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (92,5/7,5/1 op volumebasis) gezuiverd waarbij 280 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkregen.
LRMS: m/z 936 [M+H]\ 95
Bereiding 49
4-iïlR,)-l-([tert-Butvl(dimethvBsilvnoxvl-2-((2-[4-('2-i3-r(lRV3-(diisopropvlaminoV
l-fenvlpropvl1-4-hvdroxvfenvBethoxv>fenvl]ethvnaminotethvll-2-(hvdroxvmethvlV
fenol 5
Aon
& O'V
OM OH A
{2-(Benzyloxy)-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(benzyloxy)-3-[(lR)-3-(diisopropylami-no)-1 -fenylethoxy)fenyl]ethyl}amino)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl]-10 fenyl}methanol (bereiding 48, 280 mg, 0,30 mmol) werd in ethanol (6 ml) opgelost en palladiumhydroxide (20% op gewichtsbasis op koolstof, 14 mg, 0,02 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder een druk van 40 psi bij kamertemperatuur gedurende 18 uur gehydrogeneerd, tot kamertemperatuur gekoeld en het reactiemengsel werd door Celite™ gefiltreerd en het filtraatoplosmiddel werd in vacuo af-15 gedampt waarbij 235 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkregen.
LRMS: m/z 756 [M+H]+.
96
Bereiding 50
Di-tert-butvloct-7-een-1 - vlimidodicarbonaat
O^O
X
5
Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (840 mg van een 60%'s dispersie in olie, 21,0 mmol) in N,N-dimethylformamide (40 ml) werd in één portie di-tert-butyl-iminodicarbamaat (4,56 g, 21,0 mmol) toegevoegd. Na roeren gedurende 40 min werd 8-broomoct-l-een (350 ml, 21 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende een 10 nacht op kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd in water en ethylacetaat opgelost. De organische laag werd afgescheiden en werd met water en vervolgens met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolom-chromatografie op silicagel onder elutie met diethylether:pentaan (1/99 tot 6/94 op vo-15 lumebasis) gezuiverd waarbij 5,51 g van de in de titel genoemde verbinding als een heldere olie werd verkregen.
97
Bereiding 51
Di-tert-butvl-f(7EV8-M-(benzvloxvV3-rn RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvl]-fenvl} oct-7-een-1 -vl] imidodicarbonaat
oX [X
s x U
Di-tert-butyloct-7-een-l-ylimidodicarbonaat (bereiding 48, 649 mg, 1,98 mmol), (3R)-3-[2-(benzyloxy)-5-broomfenyl]-N,N-diisopropyl-3-fenylpropaan-l-amine (bereid volgens WO 1994/11337, 560 mg, 1,16 mmol), palladiumdiacetaat (27 mg, 0,12 10 mmol), tris(2-methylfenyl)fosfine (73 mg, 0,24 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (0,304 ml, 1,75 mmol) werden aan acetonitril (6 ml) toegevoegd en het mengsel werd tot 90°C verhit en gedurende een nacht onder stikstof geroerd. Het mengsel werd gekoeld en een verzadigde waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en ethyl-acetaat werd toegevoegd. De organische fasen werden afgescheiden en met verzadigd 15 waterig natriumwaterstofcarbonaat en met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (100/0/0 tot 96/4/0,4 op volumebasis) gezuiverd waarbij 530 mg van de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen.
20 LRMS: m/z 727 [M+H]+.
98
Bereiding 52
Di-tert-butvl-Γ 8- (3-IY1 R)-3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl I octvlV imidodicarbonaat 7 Ö
Di-tert-butyl-[(7E)-8-{4-(benzyloxy)-3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpro-pyl]fenyl}oct-7-een-l-yl]imidodicarbonaat (bereiding 51, 530 mg, 0,73 mmol), palla-diumhydroxide (20 gew.% op koolstof, 100 mg, 0,14 mmol) en ammoniumformiaat 10 (1,1 g, 17 mmol) werden in ethanol (20 ml) opgelost en gedurende 3 uur tot 70°C ver hit. Het reactiemengsel werd gekoeld en gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 340 mg van de in de titel genoemde verbinding als een heldere olie werd verkregen.
LRMS: rn/z 640 [M+H]+.
15
Bereiding 53 4-(8-AminooctvB-2-r(lRV3-(diisopropvlaminoVl-fenvlpropvllfenol Ö 20
Di-tert-butyl-(8-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}-octyl)imidodicarbonaat (bereiding 52, 340 mg, 0,53 mmol) werd in dichloormethaan (5 ml) opgelost en chloorwaterstofzuur (5,0 ml van een 2M oplossing in diethylether) werd toegevoegd en het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende een nacht ge-25 roerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd in een mengsel van 99 ethylacetaat en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat opgelost. De organische laag werd afgescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 170 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen.
5 LRMS: m/z 439 [M+H]+.
Bereiding 54 N-r2-('BenzvloxvV5-(nR')-l-(rtert-butvl(dimethvnsilvlloxv}-2-[(8-{3-[nRV3-(diiso-propvlamino)-1 -fenvlpropvll -4-hvdroxvfenvl I octvkllamino] ethyl) fenvljmethaansul-10 fonamide crV~\ / o' ° o 4-(8-Aminooctyl)-2-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]fenol (bereiding 15 53, 170 mg, 0,39 mmol) en N-{2-(benzyloxy)-5-[(lR)-2-broom-l-{[tert-butyl(dime- thyI)silyl]oxy}ethyl]fenyI}methaansulfonamide (bereid volgens WO 2005/080324, 191 mg, 0,37 mmol) werd tot 90°C in dimethylsulfoxide (0,5 ml) gedurende een nacht verhit. Ethylacetaat en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat werden toegevoegd en de organische fasen werden afgescheiden, met verzadigd waterig natriumwaterstof-20 carbonaat en met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (99/1/0,1 tot 95/5/0,5 op volumebasis) gezuiverd waarbij 90 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen.
25 LRMS: m/z 872 [M+H]+.
100
Bereiding 55 N-(5-i(lRVl-irtert-ButvlfdimethvOsilvl1oxvl-2-r(8-(3-r(lRV3-(diisoproDvlaminoVl- fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvBoctvBaminolethvB-2-hvdroxvfenvnmethaansulfonamide I I (^jj w*-1-1 5 N-[2-(Benzyloxy)-5- {(1R)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy } -2-[(8- {3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}octyl)amino]ethyl}fenyl]methaan-sulfonamide (bereiding 54, 90 mg, 0,10 mmol), ammoniumformiaat (130 mg, 2,0 10 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (20 mg) werden in ethanol (3 ml) gemengd en op 70°C gedurende een nacht verhit. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld en gefiltreerd. Het fikraat werd verzameld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 91/9/0,9 op volume-15 basis) gezuiverd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkregen waarbij 82 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
LRMS: m/z 783 [M+H]+.
101
Bereiding 56 tert-Butvl- (2-Γ4-( pent-4-een-1 -vloxvlfenvllethvl 1 carbamaat 5 tert-Butyl-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyI]carbamaat (bereid volgens Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 1074, 1,0 g, 4,21 mmol) werd in dimethylformamide (8 ml) opgelost en kaliumcarbonaat (1,2 g, 8,4 mmol) werd toegevoegd, 15 minuten later gevolgd door 5-broompent-l-een (0,99 ml, 8,4 mmol) en het mengsel werd gedurende een 10 nacht bij 60°C geroerd.
Na koeling tot kamertemperatuur werd water toegevoegd en werd er met diethylether geëxtraheerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 1,2 g van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
15 LRMS: m/z 328 [M+Na]+.
102
Bereiding 57 tert-Butvl-r2-(4-{r(4El-5-(4-fl3enzvloxvV3-rnRV3-(diisoprc>pvlaminoVl-fenyIpropvll-fenvB pent-4-een-1 -vlloxvl fenvl^ethvllcarbamaat
X
5 ^ tert-Butyl-{2-[4-(pent-4-een-l-yloxy)fenyl]ethyl}carbamaat (bereiding 56, 1,2 g, 3,9 mmol), (3R)-3-[2-[benzyloxy)-5-broomfenyl]-N,N-diisopropyl-3-fenylpropaan-l -amine (bereid volgens WO 94/11337, 1,9 g, 3,9 mmol), palladiumacetaat (90 mg, 0,4 10 mmol), tri(o-tolyl)fosfme (200 mg, 0,8 mmol) en diisopropylethylamine (1,0 ml, 5,9 mmol) werden in acetonitil (12 ml) gemengd, met argon ontgast en tot 90°C gedurende 5 uur behandeld. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, door Arbocel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in water en in ethylacetaat opgenomen, de organische fasen werden gescheiden, op magnesiumsulfaat 15 gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 95/5/0,5 op volumebasis) gezuiverd waarbij 2,5 van de in de titel genoemde verbinding als een geel schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 705 [M+H]+.
20 103
Bereiding 58 tert-Butvl-(2-(4-r(5-(3-|YlRV3-(diisopropvlaminoVl-fenvlDropvn-4-hvdroxvfenvD-pentvBoxvl fenvl 1 ethvllcarbamaat
X
°r° f5 HN>v//SsOi ^ ''* CO- tert-Butyl-[2-(4- {[(4E)-5- (4-(benzyloxy)-3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenyl-propyl]fenyl}pent-4-een-l-yl]oxy}fenyl)ethyl]carbamaat (bereiding 57, 2,5 g, 3,5 mmol) werd in ethanol (50 ml) opgelost en palladiumhydroxide (20 gew.% op koolstof, 10 600 mg, 0,84 mmol) en ammoniumformiaat (2,0 g, 30 mmol) werden toegevoegd en bij 90°C gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gekoeld en door Arbocel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (95/5/0,5 tot 90/10/1 op volumebasis) gezuiverd waarbij 1,66 g van de in de 15 titel genoemde verbinding als een wit schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 617 [M+H]+.
Bereiding 59 4-( 5-f4-(2-Aminoethvl!fenoxvlpentvl-2-jïl RV3-( diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-20 fenol-bis-hvdrochloridezout KJ .
II Ti 2HC1 104 tert-Butyl-(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfe-nyl}pentyl)oxy]fenyl}carbamaat (bereiding 58, 1,66 g, 2,69 mmol) werd in dichloor-methaan (20 ml) en ethanol (3 ml) opgelost en chloorwaterstofzuur (12 ml van een 2M oplossing in diethylether) werd toegevoegd en het mengsel werd op kamertemperatuur 5 gedurende een nacht geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd in dichloormethaan opgelost en het oplosmiddel wederom in vacuo afgedampt waarbij 1,6 g van de in de titel genoemde verbinding als een geel schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 517 [M+H]+.
10
Bereiding 60 N-[2-(Benzvloxv)-5-((lRVMrtert-butvl(dimethvDsilvV|oxv)-2-|Y2-(4-f(5-(3-fnR~)-3-diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl > pentvBoxvl fenvl 1 ethvPaminol-ethvl 1 fenvljmethaansulfonamide 15 0 0 4- {5-[4-(2-Aminoethyl)fenoxy]pentyl} -2-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpro-pyl]fenol-bis-hydrochloridezout (bereiding 60, 400 mg, 0,68 mmol) werd in water 20 opgelost en met behulp van verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat basisch gemaakt en vervolgens met dichloorethaan geëxtraheerd. De organische fasen op magne-siumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in dimethylsulfoxide (0,3 ml) opgelost en N-{2-(benzyloxy)-5-[(lR)-2-broom-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]fenyl}methaansulfonamide (bereid volgens 25 WO 2005/080324, 400 mg, 0,8 mmol) werd toegevoegd en in een dichtgesmolten vat bij 80°C gedurende 6 uur verhit.
Na koeling tot kamertemperatuur werd water toegevoegd en werd er met dichloorme-thaan geëxtraheerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo ·- ··--·.- - 105 afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (95/5/0,5 op volumebasis) gezuiverd waarbij 370 mg van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
LRMS: m/z 948 [M+H]+.
5
Bereiding 61 N-(5-{(l RVI-irtert-Butvltdimethvllsilvlloxv)-2-1(2-(4-ft5-13-r(l RV3-(diisopropvl-amino V1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl) pentvDox vl fenvl 1 ethyllaminojethyl 1-2-hv-droxvfenvPmethaansulfonamide 10
HN ^ VAo„ sK
N-[2-(Benzyloxy)-5- {(1R)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy }-2-[(2- {4-[(5- {3-[(1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropy 1] -4-hydroxyfenyl} pentyl)oxy]fenyl} ethyl)-15 amino]ethyl}fenyl]methaansulfonamide (bereiding 60, 350 mg, 0,37 mmol) werd in ethanol (10 ml) en ammoniumformiaat (1,0 g, 16 mmol) opgelost en 20% palladium-hydroxide op koolstof (250 mg) werden toegevoegd en op 90°C gedurende 1 uur verhit. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld en door Arbocel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 250 mg van de in de titel genoemde verbin-20 ding als een kleurloze olie werd verkregen.
LRMS: m/z 858 [M+H]+.
106
Bereiding 62 4-i4-r4-('2-(r(2RV2-r4-(BenzvloxvV3-(hvdroxvmethvnfenvl]-2-irtert-butvl(dimethvl')- silvlloxv)ethvl]aminolethvBfenoxvrbutvü-2-fnRV3-(diisopropylamino-l-fenvlpro- pvllfenol 5 >U.
cr-y 4-{4-[4-(2-Aminoethyl)fenoxy]butyl}-2-[(lR)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpro-pyl] fenol-tert-butyl- {2- [4-(4-( 3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxy-10 fenyl}butoxy)fenyl]ethyl}carbamaat-bis-hydrochloride (bereiding 13, 1,30 g, 2,26 mmol) werd opgelost in een mengsel van verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat en dichloormethaan. De organische laag werd afgescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in acetonitril (10 ml) en {2-(benzyloxy)-5-[(lR)-2-broom-l -{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]-15 fenyl} methanol opgelost (bereid volgens WO 2004/032921, 1,02 mg, 2,26 mmol), natriumwaterstofcarbonaat (570 mg, 6,78 mmol) werden toegevoegd en tot 85°C gedurende een nacht geroerd. Na koeling werd het oplosmiddel in vacuo azfgedampt en het residu werd in dichloormethaan 30 minuten opgelost en met water (2x20 ml) en vervolgens met pekel (20 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmid-20 del werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (95/5/1 tot 90/10/1 op volumebasis) gezuiverd waarbij 388 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkregen.
LRMS: m/z 874 [M+H]+.
25 107
Bereiding 63 4-|ïlRV l-( rtert-Butvl(dimethvDsilvlloxvl -2-f (2-(4-(4- (3-IY1 RV3-(diisopropvlamino)- l-fenvlproDvH-4-hvdroxvfenvUbutoxV)fenvHethvnamino)ethvl]-2-(hvdroxvmethvl)-fenol 5 ö 4- {4-[4-(2-{ [(2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-{ [tert-butyl(di-methyl)silyl]oxy} ethyl]amino} ethyl)fenoxy]butyl} -2- [(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -10 fenylpropyl]fenol (bereiding 62, 388 mg, 0,44 mmol) werd in ethanol (5 ml en ammo-niumformiaat (280 mg, 4,44 mmol) opgelost en 20% palladiumhydroxide op koolstof (58 mg) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd op 85°C gedurende 18 uur verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd de verdere hoeveelheid ammoniumformiaat (140 mg, 2,22 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (20 mg) werden toege-15 voegd en het mengsel werd bij 85°C gedurende 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werds vervolgens gekoeld en door Arbocel™ gefiltreerd, het fïltraat werd verzameld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 311 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
LRMS: m/z 784 [M+Hf.
20 108
Bereiding 64 tert-Butvl- (2-(4-(2-( 4-(benzvloxvV3-r( 1RV3 -(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropyll fe-nvl 1 ethoxvlfenvll -11 -dimethvlethvl \ carbamaat j a x xy0^x*x ° η
O'V
5 tert-Butyl- [2-(4-hydroxyfenyl)-1,1 -dimethylethy 1] carbamaat (bereid volgens WO 1997/34905, 1,5 g, 5,6 mmol), cesiumcarbonaat (2,9 g, 9,0 mmol), natriumjodide (670 mg, 4,5 mmol) en 2- {4-(4-benzyloxy)-3-[( 1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpro-10 pyl]fenyl}ethylmethaansulfonaat (bereiding 36, 2,4 g, 4,5 mmol) werden in tolueen (18 ml) gemengd en op 120°C gedurende een nacht geroerd. Na koeling, werd water (100 ml) en ethylacetaat (100 ml) toegevoegd en de waterige laag werd vervolgens afgescheiden en met een verdere hoeveelheid ethylacetaat (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd en 15 het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolom-chromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (95/5/1 op volumebasis) gezuiverd, de geschikte fracties werden geïsoleerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in een minimaal volume ethylacetaat opgelost en pentaan (100 ml) werd toegevoegd. De organische fasen werden 20 vervolgens met waterig NaOH (IN, 2 x 150 ml) gewassen en vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij 1,72 g van de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen.
LRMS: m/z 694 [M+H]+.
109
Bereiding 65 (,3RV3-r5-(2-r4-('2-Amino-2-methvlpropvDfenoxv]ethvll-2-('benzvloxvN)fenvl1-N.N- diisopropvl-3-fenvlpropaan-l-amine-bis-hvdrochloridezout „poO" O'ΛΛ
5 -2HCI
tert-Butyl- {2-[4-(2- {4-(Benzyloxy)-3-[( 1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpro-pyl]fenyl}ethoxy)fenyl]-l l-dimethylethyl}carbamaat (bereiding 64, 1,72 g, 2,48 mmol) werd behandeld met chloorwaterstofzuur (4M in dioxaan, 15 ml). Na roeren gedurende 10 een nacht op kamertemperatuur werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt waarbij 1,60 g van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloos schuim werd verkregen. LRMS: m/z 594 [M+H]+.
Bereiding 66 15 8-(BenzvloxvV5-ITlRV2-( (2-r4-(2-(4-(benzvloxvV3-fn RV3-(diisopropvlaminoVl - fenvlpropvllfenvl 1 ethoxvlfenvl 1-11 -di methyl ethyl) amino V1 -1 f tert-butv 1 (dimethyl V silvlloxvl ethvllchinoline-2( 1 HVon
Cri ’ Ó Τ 20 (3R)-3-[5-{2-[4-(2-Amino-2-methylpropyl)fenoxy]ethyl}-2-(benzyloxy)fenyl]-N,N-diisopropyl-3-fenylpropaan-l-amine-bis-hydrochloridezout (bereiding 65, 550 mg, 110 0,83 mmol), 8-(benzyloxy)-5-[( 1 R)-2-broom-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl]-chinoline-2(lH)-on (bereid volgens WO 2005/092861, 405 mg, 0,83 mmol) en natri-umwaterstofcarbonaat (244 mg, 2,9 mmol) werden aan acetonitril (6 ml) toegevoegd en op 90°C onder stikstof gedurende 20 uur geroerd. Het mengsel werd gekoeld en het 5 oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd vervolgens verdeeld tussen water (40 ml) en dichloormethaan (40 ml), de lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met een verdere hoeveelheid dichloormethaan (40 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatogra-10 fie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia 95/5/0,5 tot 80/20-2 op volumebasis) gezuiverd waarbij 100 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkregen.
LRMS: m/z 999 [M-H]\ 15 Bereiding 67 5-ΓΠ RV1 - (Γ tert-Butvl( dimethvllsilvlloxv 1 -2-( (2-(4-(2-13-1(1 RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvUethoxvlfenvl]-l 1 -dimethvlethvl)aminolethvll-8-hv-droxvchinoline-2(lHVon ”'9j ïï t) 20 0 ^ 8-(Benzyloxy)-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(benzyloxy)-3-[(lR)-(diisopropylamino)-1 -feny Ipropyl] fenyl} ethoxy)fenyl] -11 -dimethylethyl} amino)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl]chinoline-2(lH)-on (bereiding 66, 370 mg, 0,37 mmol), ammonium-25 formiaat (234 mg, 3,7 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (100 mg) werden in ethanol (5 ml) gemengd en op 85°C onder een stikstofatmosfeer gedurende een nacht verhit. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld en door Celite™ gefiltreerd en het
«Τ' A
Ill filtraatoplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolom-chromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (97,5/2,5/0,25 tot 95/5/0,5 op volumebasis) gezuiverd waarbij 160 mg de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkregen.
5 LRMS: m/z 821 [M+H]+.
Voorbeeld 1 N-(5-tnRV2-f( 10-13-ΓΠ RV3-(diisopropvlaminoVl -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl) -decvllaminol-1 -hvdroxvethvl 1 -2-hvdroxvfenvlVnethaansulfonamide 10
P B ^ _ X
HN v/
/X
Palladiumhydroxide (10% op koolstof, 20 mg) werd aan een geroerde oplossing van ammoniumformiaat (344 mg, 5,46 mmol) en N-[{2-(benzyloxy)-5-[(lR)-2-{[ΙΟΙ 5 {4-(benzyloxy)-3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-l -fenylpropyl]fenyl}dec-9-een-l -yl]- amino} -1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl] oxy} ethyljfenyl} methaansulfonamide (bereiding 4, 90 mg, 0,091 mmol) in methanol (10 ml) op kamertemperatuur toegevoegd. Het re-actiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 1 uur verhit, tot kamertemperatuur afgekoeld en door Arbocel™ gefiltreerd. Het filtraat werd verzameld en het op-20 losmiddel werd in vacuo afgedampt waarbij N-(5 - {(1R)-1 - {[tert-buty l(dimethy l)si ly 1] -oxy} -2-[( 10- {3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} decyl)-amino]ethyl}-2-hydroxyfenyl)methaansulfonamide als een mengsel met een resterende hoeveelheid ammoniumformiaat werd verkregen. LRMS: m/z 811 [M+H]+. Dit mengsel werd in tetrahydrofuran (4 ml) en methanol (2 ml) opgelost en triethylaminetrihy-25 drofluoride (88 ul, 0,54 mmol) werd in één portie op kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur geroerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt, het residu werd in methanol (10 ml) en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Het residu 112 werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 35 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
LRMS: m/z 697 [M+H]+.
5
Voorbeeld 2 N-(5-[ÜRV2-fi2-r4-f3-l3-r(lRV3-(diisoDropvlaminoVl-fenvlpropvll-4-hvdroxvfe-nvl I propoxvlfenvllethvl 1 amino)-1 -hvdroxvethvll-2-hvdroxvfenvl} methaansulfon-amide 10 η<τΝ^ ^ΟΗ N- { 5-[(l R)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2-({2-[4-(3-{3-[l R)-3-(diisopro-pylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}propoxy)fenyl]ethyl}amino)ethyl]-2-hy-15 droxyfenyl}methaansulfonamide (bereiding 10, 98 mg, 0,11 mmol) werd in tetrahydro-furan (4 ml) en methanol (2 ml) opgelosdt en triethylaminetrihydrofluoride (95 μΐ, 0,58 mmol) werd in één portie op kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt en het residu werd in methanol (10 ml) en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplos-20 middel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij een gebroken-witte vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd in methanol (1 ml) opgelost en tot precipitatie gebracht met behulp van een overmaat diisopropylether, de vaste stof werd door filtratie verzameld waarbij 16 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
25 LRMS: m/z 718 [M+H]+.
113
Voorbeeld 3 N-15-[(lR'>-2-(l2-rr4-(4-n-[(lRV3-(DiisopropylaminoVl-fenvlproDvll-4-hvdroxvfe-nvl} butoxvlfenyljethvl laminoV 1 -hvdroxvethyl]-2-hvdroxvfenvl 1 methaansulfonamide
5 O
N- {5 - [(1R)-1 - {[tert-buty l(dimethyl)sily 1] oxy}-2-({2- [4-(4- { 3 - [(1 R)-3-(diisopro-pylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}butoxy)fenyl]ethyl}amino)ethyl]-2-hy-droxyfenyl}methaansulfonamide (bereiding 15, 190 mg, 0,22 mmol) werd in tetrahy-10 drofuran (5 ml) opgelost en Ν,Ν-diethylethaanaminetrihydrofluoride (0,2 ml, 1 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 29 uur werd een mengsel van tetrahydrofuran (5 ml) en 880 ammonia (5 ml) toegevoegd en na 15 minuten werd pekel toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en de oplosmiddelen werden in vacuo afgedampt en het residu werd door middel van kolom-15 chromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 92/8/0,8 op volumebasis) gezuiverd waarbij 90 mg van de in de titel genoemde verbinding als een wit schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 732 [M+H]+.
114
Voorbeeld 4 N-(5- ((1 Rl-2-|Y7- (3-iï 1 RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlprop vil -4-hvdroxvfenoxv 1 -heptvDaminol-1 -hvdroxvethvl 1 -2-hvdroxvfenvDmethaansulfonamide ij TT f lYUr iHe
HN^O
Λ'
Me O
5 N-(5-{(lR)-l-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[(7-{3-[(lR)-3-(diisopropylami-no)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfenoxy } heptyl)amino]ethyl} -2-hydroxyfenyl)methaansul-fonamide (bereiding 20, 68 mg, 0,087 mmol) werd in tetrahydrofuran (3 ml) opgelost 10 en N,N-diethylethaanaminetrihydrofluoride (71 μΐ, 0,43 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 18 uur werd een mengsel van methanol (4 ml) en 880 ammonia (8 ml) toegevoegd en na 15 minuten werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu werd in dichloormethaan opgelost en het oplosmiddel werd wederom in vacuo afgedampt en het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder 15 elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (97/3/0,3 tot 88/12/1,2 op volume-basis) gezuiverd waarbij 30 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
LRMS: m/z 670 [M+H]+.
115
Voorbeeld 5 N-(5-r(lRV2-((2-i4-(2-(3-[(lRV3-(diisopropvlamminoVl -fenvlpropvll-4-hvdroxvfe-nvl 1 ethoxvlfenvllethvl 1 aminol-1 -hvdroxvethvl] -2-hvdroxvfenvl 1 methaansulfonamide
OH
HM *0 X. L·
Λ' Γ {J
«te ° U Ji 5 N- {2-(Benzyloxy)-5-[( 1 R)-2-( {2- [4-(2- {4-(benzyloxy)-3 -[(1 R)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]fenyl}ethoxy)fenyl]ethyl}amino)-l-{(tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]fenyl}methaansulfonamide (bereiding 22, 78 mg, 0,078 10 mmol) werd in ethanol (2 ml) opgelost, ammoniumformiaat (200 mg, 3,17 mmol) werd toegevoegd, onder terugvloeikoeling verhit en vervolgens werd palladiumhydroxide (20 gew.% op koolstof, 50 mg, 0,07 mmol) werd toegevoegd en na 30 minuten werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en het mengsel werd door Arbo-cel™ gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in te-15 trahydrofuran (2 ml) opgelost en N,N-diethylethaanaminetrihydrofluoride (59 μΐ, 0,37 mmol) werd toegevoegd en nadat 1 druppel methanol was toegevoegd werd het reactiemengsel gedurende een nacht geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd in 1:1 methanol/880 ammonia opgelost, de oplosmiddelen werden in vacuo afgedampt en dit proces werd 4 maal herhaald. Het residu werd door middel van 20 kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (230/20/2 tot 90/10/1 op volumebasis) gezuiverd waarbij 28 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
LRMS: m/z 704 [M+H]+.
116
Voorbeeld 6 N- (5-IY1RV2-([6-(4-13 - ΓΠ RV 3 -(Diisopropvlamino V1 -fenvlpropvll -4-hvdroxvfenvl 1 -butoxvlhexvll amino 1-1 -hvdroxvethvn-2-hvdroxvfenvl 1 methaansulfonamide //''Ite 5 0 N- {5-[( 1R)-1 - {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy }-2- {[6-(4-{3-[(lR)-3-(diisopropyl-amino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}butoxy)hexyl]amino}ethyl]-2-hydroxyfenyl}-methaansulfonamide (bereiding 28,420 mg, 0,51 mmol) werd in tetrahydrofuran (6 ml) 10 opgelost en triethylaminetrihydrofluoride (415 ul, 2,55 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gedurende 4 uur geroerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, het residu werd in methanol (1 ml) en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, het residu werd in methanol (1 ml) en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. De 15 verkregen olie werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (89/11/1,1 op volumebasis) gezuiverd waarbij 26 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
LRMS (ES): m/z 712 [M+H]+.
20 117
Voorbeeld 7 Ν-Ι5-ΓΠ R)-2-( 12-(4-(4-( 3-Γ( 1 RV3-(DiisoDropvlaminoVl-fenvlpropvl1-4-hvdroxyfe-nvl \ butoxvlfen vil ethyl 1 aminoV 1 -hvdroxvethvll-2-hvdroxvfenvll formamide
OH
"° τ γ\ ΓΤ V
ö N- (5-[(l R)-1 -{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2-({2-[4-(4-{3-[( 1 R)-3-(diisopro-pylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfenyl} butoxy)fenyl]ethyl} amino)ethyl]-2-hy-droxyfenyl}formamide (bereiding 30, 280 mg, 0,35 mmol) werd in tetrahydrofuran (5 10 ml) opgelost en triethylaminetrihydrofluoride (0,29 ml, 1,8 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Tetrahydrofuran (6 ml) en 880 ammonia (6 ml) werden vervolgens toegevoegd, het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd, de organische fasen werden vervolgens gescheiden en met verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (10 ml) en met pekel (10 ml) gewassen, 15 vervolgens met magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 88/12/1,2 op volumebasis) gezuiverd waarbij 74 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gebroken-witte vaste stof werd verkregen.
20 LRMS: m/z 683 ]M+H]+.
118
Voorbeeld 8 5-1(1 R>2-( (2-(4-(4- (3-Γ( 1 RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl I -butoxv^fenvllethvllaminoVl-hvdroxvethvll-8-hvdroxvchinoline-2(lHVon
, " * “ ÓY
5-[( 1R)-1 - {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2-( {2- [4-(4- {3 [(1 R)-3-(diisopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}butoxy)fenyl]ethyl}amino)ethyl]-8-hydroxychinoline-2(lH)-on (bereiding 32,305 mg, 0,37 mmol) werd in tetrahydrofu-10 ran (5 ml) opgelost en triethylaminetrihydrofluoride (0,30 ml, 1,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Te-trahydrofuran (6 ml) en 880 ammonia (6 ml) werden vervolgens toegevoegd, het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd, de organische fasen werden vervolgens gescheiden en met verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (10 ml) en vervolgens 15 met pekel (10 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silica-gel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 88/12/1,2 op volumebasis) gezuiverd waarbij 99 mg de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
20 LRMS: m/z 707 [M+H]+.
119
Voorbeeld 9 5-f( 1 Rl—2-( ί 2-Γ4-(4-( 3-iï 1 RV3-(diisopropvlaminoVl-fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl 1 -butoxvlfenvljethvl 1 aminolethvljbenzeen-1.3 -diol OH ------ Ó 5-[(l R)-1 - {[tert-Butyl(dimethy l)silyl] oxy} -2-( {2-[4-(4- {3-[( 1 R)-3-(diisopropyl-amino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}butoxy)fenyl]ethyl}amino)ethyl]benzeen-l,3-diol (bereiding 34, 555 mg, 0,72 mmol) werd in tetrahydrofuran (8 ml) opgelost en 10 triethylaminetrihydrofluoride (0,59 ml, 3,6 mmol) werd toegevoeg en het mengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Tetrahydrofuran (6 ml) en 880 ammonia (6 ml) werden vervolgens toegevoegd, het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd, organische fasen werden vervolgens gescheiden en met verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (10 ml) en vervolgens met pekel (10 ml) gewassen en op 15 magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 88/12/1,2 op volumebasis) gezuiverd waarbij 54 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
20 LRMS: m/z 655 [M+H]+.
120
VoorbeeldlO
N- {5-|ï 1 RV 2-( {2-[3 -(2- (3-IY1 RV3-(Diisopropvlamino V1 -fenvlpropyll -4-hvdroxvfe-nvl 1 ethoxvffenyl] ethvl \ amino)- 1 -hvdroxvethvl] -2-hvdroxvfenvl 1 methaansulfonamide V o r
5 ° O
N-{2-(Benzyloxy)-5-[(l R)-2-( {2-[3-(2-{4-(benzyloxy)-3-[(l R)-3-(diisopropyl-amino)- 1 -fenylpropyl] fenyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}ethyl]fenyl}methaansulfonamide (bereiding 39, 257 mg, 0,26 mmol) werd in etha-10 nol (20 ml) en ammoniumformiaat (325 mg, 5,15 mmol) opgelost en 20% palladium-hydroxide op koolstof (36 mg) werden toegevoegd. Het geroerde reactiemengsel werd vervolgens op 90°C verhit, na 2 uur werd een verdere hoeveelheid ammoniumformiaat (325 mg, 5,15 mmol) toegevoegd en 20% palladiumhydroxide op koolstof (36 mg) werden toegevoegds en het mengsel werd op 90°C gedurende nog 2 uur geroerd. Na 15 koeling tot kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en ethanol (20 ml), ammoniumformiaat (325 mg, 5,15 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (36 mg) werden vervolgens toegevoegd en het mengsel op 90°C gedurende nog 2 uur verhit. Na koeling werd het mengsel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in methanol (10 ml) en tetrahy-20 drofuran (20 ml) opgelost en triethylaminetrihydrofluoride (0,25 ml, 1,5 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht geroerd en vervolgens werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu werd in methanol en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Deze bewerking werd herhaald en het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel 25 onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (99/1/0,1 tot 80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij na trituratie in diisopropylether 52 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
LRMS: m/z 704 [M+H]+.
121
Voorbeeld 11 2-ΓΠ RV3-(diisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-4-(2- (3-12-( {(2RV2-hvdroxv-2-r4-hv-droxv-3 -rhvdroxvmethvllfenvllethvl 1 aminolethvljfenoxvl ethvllfenol 5 r
HO
{2-(Benzyloxy)-5-[( 1 R)-2-( {2- [3-(2- {4-(benzyloxy)-3 -[(1 R)-3-(diisopropy lami-no)-1 -fenylpropyl]fenyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -10 ethyl]fenyl} methanol (bereiding 40,450 mg, 0,48 mmol), ammoniumformiaat (610 mg, 9.6 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (68 mg) werden in ethanol bij 90°C gedurende 30 minuten geroerd. Een verdere hoeveelheid ammoniumformiaat (610 mg, 9.6 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (70 mg) werden toegevoegd den het mengsel werd bij 90°C gedurende nog 30 minuten geroerd. Het mengsel werd tot ka- 15 mertemperatuur gekoeld en werd gedurende een nacht geroerd en vervolgens werd ammoniumformiaat (610 mg, 9,6 mmol) en 20% palladiumhydroxide op koolstof (70 mg) voorafgaande aan het roeren op 90°C gedurende 1 uur toegevoegd. Na koeling werd het mengsel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Methanol (10 ml), tetrahydrofuran (20 ml) en triethylaminetrihydrofluoride (0,47 ml, 2,9 mmol) 20 werden toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 dagen op kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd in methanol (10 ml) en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Deze bewerking werd herhaald en het residu werd door middel van kolom-chromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia 25 (99/1/0,1 tot 80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij na trituratie met diisopro- pylether 95 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
LRMS: m/z 641 [M+H]+.
122
Voorbeeld 12 5-fnRV2-((2-r4-(2-l3-rnRV3-(DiisopropvlaminoVl-fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvll-ethoxvlfenvllethvü amino-1 -hvdroxvethvllbenzeen-1.3 -diol
OH
ki kA0 , " ó 5-[(lR)-l-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)ethyl]-benzeen-1,3-diol (bereiding 44, 174 mg, 0,23 mmol) werd in methanol (5 ml) en te-10 trahydrofuran (10 ml) opgelost en triethylaminetrihydrofluoride (0,23 ml, 1,4 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht geroerd en vervolgens werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu werd in methanol (10 ml) en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Deze bewerking werd herhaald en het residu werd door middel van kolomchromatogra-15 fie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (95/5/0,5 tot 80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 83 mg van de in de titel genoemde verbinding als een schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 627 [M+H]+.
123
Voorbeeld 13 N- (5-|Yl Rl-2-Γ ί 2-[4-(2-f 3-lï 1 Rl^-fdiisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfe-nvl) ethoxvlfenvl lethvl 1 aminoV 1 -hvdroxvethvll-2-hvdroxvfenvl I formamide , Ó N- {5-[( 1R)-1 - {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2-({2-[4-(2- {3-[( 1 R)-3-(diisopro-pylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} ethoxy )fenyl]ethyl} amino)ethyl]-2-hy-droxyfenyl} formamide (bereiding 46, 180 mg, 0,18 mmol) werd in methanol (5 ml) en 10 tetrahydrofuran (10 ml) opgelost en triethylaminetrihydrofluoride (0,18 ml, 1,1 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht geroerd en vervolgens werd het oplosmiddel in vacuo afgedempt. Het residu werd in methanol (10 ml) en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Deze bewerking werd herhaald en het residu werd door middel van kolomchromatogra-15 fie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 69 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gom werd verkregen.
LRMS: m/z 654 [M+H]+.
124
Voorbeeld 14 5-f (1 RV2-( f 2- Γ4-(2- {3 - ΓΠ RV3 -(DiisopropylaminoV 1 -fenvlpropvll -4-hvdroxvfenvl) -ethoxvlfenvllethvl I aminoV 1 -hvdroxvethvl1-8-hvdroxvchinoline-2( 1 H)-on
OH
, V ó 8-(Benzyloxy)-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(benzyloxy)-3-[(lR)-3-(diisopropylami-no)-1 -fenylpropyl]fenyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 - {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -ethyl]chinoline-2(lH)-on (bereiding 47, 295 mg, 0,30 mmol) were in methanol (30 ml) 10 en ammoniumformiaat (380 mg, 6,1 mmol) opgelost en 20% palladiumhydroxide op koolstof (43 mg) werd toegevoegd. Het geroerde reactiemengsel werd vervolgens bij 90°C gedurende 2 uur verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd vervolgens in ethylacetaat (50 ml) en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (50 ml) opgeno-15 men. De organische fasen werden gescheiden, met pekel gewassen en vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd vervolgens in methanol (10 ml) en tetrahydrofuran (20 ml) opgelost en triethyla-minetrihydrofluoride (0,30 ml, 1,8 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht geroerd en vervolgens werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het 20 residu werd in methanol (20 ml) en 880 ammonia (2 ml) opgelost en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Deze bewerking werd herhaald en het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (98/2/0,2 tot 80/20/2,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 137 mg van de in de titel genoemde verbinding als een geel schuim werd verkregen. 25 LRMS: m/z 678 [M+H]+.
-•r* ··»*»♦ ·' -ASr^r 125
Voorbeeld 15 2-[( 1 RV3-(DiisopropvlaminoV 1 -fenvlproDvll-4-(2- (4-\2-( ((2RV2-hvdroxv-2-f4-hv-droxv-3-(hvdroxvmethvllfenvl1ethvü amino kthvllfenoxvlethvnfenol S oV.
OH OH
5 ^ 4-[( 1R)-1 - {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-({2-[4-(2-{3-[(l R)-3-(diisopropyl-amino)-l-fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl}ethoxy)fenyl]ethyl]-2-(hydroxymethyl)fenol (bereiding 49, 235 mg, 0,30 mmol) werd in methanol (2,9 ml) en water (1,4 ml) opge-10 lost en ammoniumfluoride (112 mg, 3,0 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 40°C verhit en gedurende een nacht geroerd, tot kamertemperatuur gekoeld en vervolgens werd verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (20 ml) en ethylacetaat (20 ml) toegevoegd. De waterige fase werd afgescheiden en werd met ethylacetaat geëxtraheerd en de gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat ge-15 droogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (80/20/1,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 55 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
LRMS: m/z 641 [M+H]+.
20 126
Voorbeeld 16 N-( 5- ((1Κ)-2-Γ(89-(3-Γ(1 R)-3-(Diisopropvlamino)-l -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvll -nctvnaminol-l-hvdroxvethvH-2-hvdroxvfenvlknethaansulfonamide
Tj xyy hh ^ l—J iy} , 4 N-(5-{(lR)-l-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[(8-{3-[(lR)-3-(diisopropylami-no)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} octyl)amino]ethyl} -2-hydroxyfenyl)methaansul-fonamide (bereiding 55,74 mg, 0,095 mmol) werd in tetrahydrofuran (3 ml) opgelost en 10 triethylaminetrihydrofluoride (90 ul, 0,54 mmol) werd in één portie bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur geroerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt, het residu werd in methanol (10 ml) en 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie 15 met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (97/3/0,3 tot 85/15/1,5 op volumebasis) gezuiverd waarbij 34 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
LRMS: m/z 668 [M+H]+.
127
Voorbeeld 17 N-(5- {(1 R~)-2-fY2- f 4-1Ï5-f 3-(Yl RV3-(DiisopropvlaminoVl -fenvlpropvll-4-hvdroxvfe-nvl 1 pentvDoxvl fenvl \ ethvllaminol-1 -hvdroxvethvl 1 -2-hvdroxvfenvl)methaansulfon-amide 5
HN>- A
0¾ N-(5-{(lR)-l-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(diisopro-pylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfeny 1} penty l)oxy] feny 1} ethy l)amino]ethy 1} -2-10 hydroxyfenyl)methaansulfonamide (bereiding 61, 250 mg, 0,29 mmol) werd in tetrahy-drofuran (10 ml) en methanol (0,5 ml) opgelost en triethylaminetrihydrofluoride (1,0 ml, 6,1 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 dagen geroerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd in 880 ammonia (1 ml) opgelost en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt, deze bewerking 15 werd 3 maal herhaald. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op sili-cagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (95/5/0,5 op volume-basis) gezuiverd waarbij 100 mg van de in de titel genoemde verbinding als een lichtgeel schuim werd verkregen.
LRMS: m/z 746 [M+H]+.
20 128
Voorbeeld 18 2-iïlRV3-(,DiisopropvlaminoVl-fenvlpropvll-4-('4-(4-r2-({(2RV2-hvdroxv-2-i4-hv-droxv-3 -(hydroxymethyllfen vil ethyl \ aminolethvllfenoxv) butvllfenol
OH
rr" y , ” Ö 4-[( 1R)-1 - {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-( {2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropyl-amino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfenyl} butoxy)fenyl] ethyl} amino)ethyl]-2-(hydroxy-methyl)fenol (bereiding 63, 311 mg, 0,356 mmol) werd in methanol (4 ml) en water 10 (0,5 ml) opgeloste n ammoniumfluoride (132 mg, 3,56 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 40°C verhit en werd gedurende een nacht geroerd .Het reac-tiemengsel werd gekoeld en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door middel van kolomchromatografïe op silicagel onder elutie met dichloorme-thaan:methanol:880 ammonia (100/0/0 tot 90/10/1,0 op volumebasis) gezuiverd waarbij 15 84 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
LRMS: m/z 669 [M+H]+.
Voorbeeld 19 N-15-IY1 Rl-2-112-Γ4-/2-(3-Γ(1 RV3-(Diisopropvlaminol-1 -fenvlpropvl]-4-hvdroxvfe-20 nvl 1 ethoxvlfenvllethvl \ aminoV 1 -hvdroxvethvl]-2-hvdroxvfenvl} methaansulfamide- succinaatzout
H»k β M* O
O
129 N- {5-[( 1 R)-2-({2-[4-(2- {3-[( 1 R)-3-(Diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hy-droxyfenyl}ethoxy)fenyl] ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxy feny 1} methaansul-fonamide (voorbeeld 5, 2000 mg, 2,84 mmol) werd in methanol (8 ml) en bamsteen-zuur (336 mg, 2,84 mmol) in water (2 ml) opgelost en 2 ml methanol werd in één portie 5 aan de geroerde oplossing op kamertemperatuur toegevoegd. Verder werd water toegevoegd totdat het zout als een gom verscheen die met een klein kristal van het eerder geïsoleerde zout geënt werd. Het mengsel liet men gedurende een nacht staan en men roerde af en toe om de kristallisatie te bevorderen. Na 5 dagen werd de vaste stof afgefiltreerd en werd in vacuo gedroogd waarbij 2336 mg van de in de titel genoemde ver-10 binding als een witte kristallijne stof werd verkregen, smp. 148-150°C.
LRMS: m/z 704 [M+H]+.
Voorbeeld 20 5 - ί Π R)-2-( (2- Γ4-(2- (3- f Π RV3 -(DiisopropvlaminoV 1 -fenvlpropvll-4-hvdroxvfenvl) -15 ethoxvlfenvll-11 -dimethvlethvl) amino)-1 -hvdroxvethvl]-8-hvdroxvchinoline-2( 1 HVon Ύ Ó 5-[( 1R)-1 - {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2-({2-[4-(2- {3-[(l R)-3-(diisopropyl-20 amino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} ethoxy)feny 1] -11 -dimethylethyl} amino)ethyl] - 8-hydroxychinoline-2(lH)-on (bereiding 67, 160 mg, 0,20 mmol) werd in methanol (20 ml) en water (10 ml) opgelost en ammoniumfluoride (740 mg, 3,6 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 40°C verhit en onder stikstofatmosfeer gedurende 21 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gekoeld en het oplosmiddel werd in vacuo 25 afgedampt. Het uit tolueen en vervolgens dichloormethaan azeotroop gedestilleerd residu leverde een witte vaste stof die door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan:methanol:880 ammonia (90/10/1 tot 80/20/2 op vo- 130 lumebasis) gezuiverd waarbij 19 mg van de in de titel genoemde verbinding als een glassoort werd verkregen.
LRMS: m/z 707 [M+H]+.
5 Functionele beoordeling van de antagonlstactiviteit onder toepassing van een gehele cel-B-lactamasereportertest in CHO-cellen die de hMi-receptor tot expressie brengen
Celcultuur 10 CHO (Chinese hamsterovarium)-cellen die de humane muscarine M3-receptor op recombinante wijze tot expressie brengen, werden getransfecteerd met behulp van het NFAT B-LacZeo-plasmide. Cellen werden in DMEM met Glutamax-1 aangevuld met 25 mM HEPES (Life Technologies 32430-027) dat 10% FCS (foetaal kalfsserum; 15 Sigma F-7525), 1 nM natriumpyruvaat (Sigma S-8636), NEAA (niet-essentiële aminozuren; Invitrogen 11140-035) en 200 pg/ml zeocine (Invitrogen R250-01) bevatte, gekweekt.
hM3-B-Lac-testprotocol 20
Cellen werden voor het testen geoogst wanneer zij 80-90% confluentie bereikten ,onder toepassing van een enzymvrije celdissociatie-oplossing (Life Technologies 13151-014) geïncubeerd met de cellen gedurende 5 min bij 37°C in een 5% CO2 bevattende atmosfeer. Losgeraakte cellen werden in opgewarmd kweekmedium verza-25 meld en verder bij 2000 rpm gedurende 10 min gecentrifugeerd, met PBS (fosfaat gebufferde zoutoplossing; Life Technologies 14190-094) gewassen en wederom zoals hierboven beschreven gecentrifugeerd. De cellen werden opnieuw gesuspendeerd in een hoeveelheid van 2x!05 cellen/ml in kweekmedium (samenstelling zoals hierboven beschreven). 20 μΐ van deze celsuspensie werd aan elk putje van een zwarte plaat met 30 een heldere bodem met 384 putjes (Greiner Bio One 781091-PFI) toegevoegd. De gebruikte testbuffer was PBS aangevuld met 0,05% Pluronic F-127 (Sigma 9003-11-6) en 2,5% DMSO. Muscarine-M3-receptor signaal afgevend werd gestimuleerd door toepassing van 80 nM carbamylcholine (Aldrich N240-9) geïncubeerd met de cellen gedu- 131 rende 4 uur bij 37°C/5% CO2 gemonitord aan het einde van de incubatieperiode onder toepassing van een Tecan SpectraFluor+ plaataflezer (λ-excitatie 405 nm, emissie 450 nm en 503 nm). Aan de test deelnemende verbindingen werden aan de test aan het begin van de 4 uur durende incubatieperiode toegevoegd en de activiteit van de verbin-5 ding werd gemeten als de concentratie-afhankelijke inhibitie van het carbamylcholine geïnduceerde signaal. Inhibitiecurven werden uitgezet en ICs0-waarden werden gegenereerd door toepassing van een 4-parameter sigmoïde fit en werden omgezet in Ki-waar-den onder toepassing van de Cheng-Prusoff-correctie en de Kd-waarde voor carbamylcholine in de test.
10
Functionele beoordeling van agonistvermogen en efficiëntie onder toepassing van een gehele cel Luciferase-renortertest in CHO-cellen die de hBi-recentor tot expressie brengen 15 Celcultuur CHO (Chinese hamsterovarium)-cellen die de humane adrenergische B2-receptor op recombinante wijze tot expressie brengen en die met een Luciferase-enzymreporter-gen getransfecteerd zijn, werden in groeimedium samengesteld uit F12:DMEM (Sigma 20 D6421) dat 10% FCS foetaal runderserum; (FBS: Sigma F03921), 10 pg/ml puromy- cine (Sigma N277698), 0,5 mg/ml Geneticin G418 (Sigma G7034) en 2 mM L-gluta-mine (Sigma G7513) bevatte, in stand gehouden. De cellen werden onder steriele omstandigheden bij 37°C in een 5% CO2 bevattende atmosfeer in stand gehouden.
25 hB2-Luciferase-testprotocol
Cellen werden voor de test geoogst wanneer zij 80-90% confluentie hadden bereikt ,onder toepassing van een enzymvrije celdissociatie-oplossing (Life Technologies 13151-014) geïncubeerd met de cellen gedurende 5 min bij 37°C in een 5% CO2 be- 30 vattende atmosfeer. Losgeraakte cellen werden in opgewarmd groeimedium (samenstelling zoals hierboven beschreven) verzameld en werden in testmedium (F12:DMEM) (Sigma D6421) dat 1% foetaal runderserum (FBS: Sigma F03921), 10 pg/ml puromy-cine (Sigma N277698), 0,5 mg/ml Geneticin G418 (Sigma G7034) en 2 mM L-gluta- 132 mine (Sigma G7513)) bevatte opnieuw gesuspendeerd waarbij een levensvatbare cel-concentratie van 1x106 cellen/ml verkregen werd. 10 ul van deze suspensie werd toegevoegd aan elk putje van een met weefselcultuur behandeld laag volume 384 putjes bevattende plaat (Greiner788073) en de plaat werd in een 5% C02-atmosfeer bij 37°C 5 gedurende 2 uur geïncubeerd. Concentratiegebieden van testverbindingen werden voorbereid in fosfaat gebufferde zoutoplossing die 0,05% pluronic-F127 (Sigma P2443) en 2,5% DMSO bevatte. 2 μΐ van elke testconcentratie werd toegevoegd aan de geschikte plaat met 384 putjes en werd gedurende nog 5 uur in de incubator teruggebracht. Aan het einde van de incubatieperiode werd 4 μΐ Steady-Glo-reagens 10 (Steady-Glo Luciferase-testsysteem (Promega E2520) toegevoegd aan elk putje en de plaat werd onmiddellijk afgelezen in een Leadseeker-plaataflezer (Amersham Bio-science) onder toepassing van een 660 nm filter. Concentratie-effectiecurven werden uitgezet en ECso-waarden werden onder toepassing van een 4-parameter sigmoïde fit gegenereerd waarbij een intem data-analyseprogramma werd gebruikt. Isoprenaline 15 werd in elke test als een referentiestandaard toegepast.
Voorbeelden 1 tot 20 werden getest volgens de hierboven beschreven tests en de volgende resultaten werden verkregen: 133
Voorbeeld nr. EC50 - beta2 (nM) Ki - Me (nM)
ϊ “ 0^88 ÏA
2 Ö]32 Ü
3 ÖTÏ4 M
4 O Ö28 5 öa ~~ 1Ü 6 <Ü9 2^4
7 0,049 2J
8 0,035 <Ü1 9 4^8 Ü ÏÖ 0^26 ÜÖ Π 2^2 Ü5 ~ 12 TT# 0^26 " 13 0,078 <Ü8 14 0,054 0/76 15 0^25 0,060 ~ Të Ï23 2fi 17 0^57 3^0 18 0^22 ÖJ7 19~ Öj2 03 2Ö 0,028 Ö39 2000537

Claims (15)

1. Verbinding met algemene formule (1), JU^jOCX ó 5 (1) waarin A gekozen is uit: J? -¾ J? NHSQ^CH* o ch2oh nhgoh t f » 5 OH 10 en waarin * het aanhechtingspunt van A aan het koolstofatoom dat de hydroxylgroep draagt voorstelt; en B gekozen is uit: 1) **-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-*** waarin X1 O of S is, m een geheel getal van 0 15 tot 9 is, n een geheel getal van 0 tot 9 is en n+m tussen 4 en 9 (9 inbegrepen) ligt;
2. Verbinding volgens conclusie 1 waarin B CVC^-alkyleen is.
2. Cö-Ci2-alkyleen eventueel gesubstitueerd met één of twee Ci-C4-alkyl; 3. een groep met formule 20 ! 0 0 o 537 - (CH2)s —XJ —(CHj),--- waarin X 0 of S is, r een geheel getal van 2 tot 7 is, s een geheel getal van 0 tot 6 is, t een geheel getal van 0 tot 6 is, s+t tussen 1 en 6 (6 inbegrepen) ligt en r+s+t tussen 3 en 5 8 (met inbegrip van 8) ligt; en 4. een groep met formule (Hf. Λ. · 10 waarbij ** het aanhechtingspunt van B aan de aangrenzende NH-groep voorstelt en *** het aanhechtingspunt van B aan de aangrenzende fenylgroep voorstelt; en quatemaire ammoniumzouten daarvan of, eventueel, de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotope variaties hiervan. 15
3. Verbinding volgens conclusie 2 waarin B uit (Cltje, (Ct^ of (CH2)io gekozen is. 20
4. Verbinding volgens conclusie 1 waarin B (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n is.
5. Verbinding volgens conclusie 4 waarin X1 O is.
6. Verbinding volgens conclusie 5 waarin B uit (CH2)6-0-(CH2)3, (CH2)6-0-(CH2)4 en (Ckkb-O- gekozen is.
7. Verbinding volgens conclusie 1 waarin B een groep met formule a(CHg)8—X2 “-“(CHjj), is.
8. Verbinding volgens conclusie 7 waarin X2 O is.
9. Verbinding volgens conclusie 8 waarin B uit /—λ o (CHa)2 f/ V.O (CH2)3 ^<CH2)2-V J —(CH2)2—-V i 1 10 λ λ o (CH2)4 <ch^— —<CH2)2-—^ 7 —(CH2)2—7 \ llllllilHi / \ / » of gekozen is.
10. Verbinding volgens conclusie 9 waarin B gekozen is uit: —(CHa)2— ft ^0~“(CH2)3 — “-(CHg)2-P 7 —(CH2)2—7 I « /Γ—Λ.Ο—(CH2),— ^.o—(CHa)5 — -(0¾-\_J —(0¾—(t J * of
11. Verbinding volgens conclusie 1 waarin B door formule: 20 *** wordt weergegeven.
12. Verbinding volgens conclusie 11 waarin B door formule: *♦ yv λ. /\^/ *** wordt weergegeven. 10
13. Verbinding volgens een of meer der voorafgaande conclusies 1-1 waarin A door formule: ^ pV NHSOaCH3 Of ö ®f NHCOH 15 wordt weergegeven.
14. Verbinding volgens conclusie 1 die uit de groep gekozen is bestaande uit: N-(5 - {(1 R)-2-[( 10- {3 - [(1 R)-3 -(di isopropyl amino)-1 -feny lpropyl] -4-hydroxyfeny 1} - 20 decyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-hydroxyfenyl)methaansulfonamide; N- {5-[( 1 R)-2-( {2-[4-(3- {3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfe-nyl} propoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl} methaansulfonamide; N-{5-[( 1 R)-2-({2-[4-(4-{3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfe-5 nyl} butoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl}methaansulfonamide; N-(5- {(1 R)-2-[(7- {3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenoxy} -heptyl)amino]-1 -hydroxyethyl} -2-hydroxyfenyl)methaansulfonamide; N- {5- [(1 R)-2-( {2-[4-(2- {3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfe-nyl} ethoxy)fenyl] ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxy fenyl} methaansulfonamide; 10 N-{5-[(lR)-2-{[6-(4-{3-[(l R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} - butoxy)hexyl] amino } -1 -hydroxyethyl]-2-hydroxy fenyl} methaansulfonamide; N- {5- [(1 R)-2-( {2- [4-(4- { 3 - [(1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfe-nyl} butoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxy fenyl} formamide; 5 - [(1 R)-2-( {2- [4-(4- {3 - [(1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} -15 butoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxychinoline-2( 1 H)-on; 5 - [(1R)-1 - {[hydroxy} -2-( {2- [4-(4- {3 -[(1 R)-3-diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hy-droxyfenyl} butoxy)fenyl] ethyl} amino)ethyl]benzeen-1,3-diol; N- {5 - [(1 R)-2-( {2- [3 -(2- { 3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-hydroxyfe-nyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl} methaansulfonamide; 20 2- [(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-(2- { 3- [2-( { (2R)-2-hydroxy-2- [4-hy- droxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenoxy}ethyl)fenol; 5- [(1 R)-2-( { 2- [4-[(2- {3-[( 1 R)-3 -diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} -ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]benzeen-l ,3-diol; N- {5-[( 1 R)-2-( {2-[4-(2- {3 - [(1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropy l]-4-hydroxyfe-25 nyl} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl} formamide; 5- [(1 R)-2-( {2- [4-(2- {3 -[(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfenyl} -ethoxy)fenyl]ethyl }amino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxychinoline-2( 1 H)-on; 2- [(1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-(2-(4- [2-( { (2R)-2-hydroxy-2-[4-hy-droxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenoxy}ethyl)fenol;
30 N-(5- {(1 R)-2-[(8- {3-[( 1 R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxyfenyl} oc- tyl)amino]-1 -hydroxyethyl} -2-hydroxyfenyl)methaansulfonamide; N-(5- {(1 R)-2-[(2- {4-[(5- {3-[(l R)-3-(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl]-4-hydroxy fe-nyl} penty l)oxy] fenyl} ethy l)amino] -1 -hydroxy ethyl} -2-hydroxyfenylfenyl)methaansul-fonamide; 2- [(1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropy] -4-(4- {4-[2-( {(2R)-2-hydroxy-2- [4-hy-5 droxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenoxy}butyl)fenol; N- {5-[( 1 R)-2-( {2- [4-(2- {3 -[(1 R)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfe-ny 1} ethoxy)fenyl]ethyl} amino)-1 -hydroxyethylJ-2-hydroxy fenyl} methaansulfonamide-succinaatzout; 5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3 -(diisopropylamino)-1 -fenylpropyl] -4-hydroxyfenyl} -10 ethoxy)feny 1] -11 -dimethy lethyl} amino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxychinoline-2( 1H)- on; en quatemaire ammoniumzouten hiervan of, eventueel, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, sol vaten of isotope variaties hiervan.
15. Quatemair ammoniumzout van een verbinding volgens conclusie 1 waarbij voomoemd quatemair ammoniumzout door formule: W „ -V" γ * 20 wordt weergegeven waarin X acetaat, fumaraat, mesylaast, bromide, chloride, sulfaat, D- en L-tartraat of xinafoaat is.
16. Quatemair ammoniumzout van een verbinding volgens conclusie 1 waarin voomoemd quatemair ammoniumzout door formule: 25 OH + /V* V" * A λ/Ν\ΒλΛ^γ Ó wordt weergegeven waarin X succinaat is.
17. Farmaceutische samenstelling die ten minste één werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (1) zoals beschreven in één of meer der voorafgaande conclusies 1-16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of hiervan afgeleide vorm omvat.
18. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 17 die verder één of meer 10 farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels en/of additieven omvat.
19. Verbinding met formule (1) zoals beschreven in één of meer der voorafgaande conclusies 1-16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of samenstelling hiervan, toepasbaar als geneesmiddel. 15
20. Verbinding met formule (1) zoals beschreven in één of meer der voorafgaande conclusies 1-16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of samenstelling hiervan, toepasbaar bij de behandeling van ziekten, stoornissen en ziektetoestanden waarbij de B2- en M3-receptoren betrokken zijn. 20
21. Verbinding met formule (1) zoals beschreven in één of meer der voorafgaande conclusies 1-16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of samenstelling hiervan, toepasbaar bij de behandeling van ziekten, stoornissen en ziektetoestanden die uit de groep gekozen zijn bestaande uit: 25. astma van welk type, etiologie of pathogenese dan ook, in het bijzonder astma gekozen uit de groep bestaande uit atopische astma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale IgE-gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, werkelijke astma, intrinsieke astma die veroorzaaakt is door pathofysiologische stoornissen, extrinsieke astma, die F· . . ,f.. .. . veroorzaakt is door omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of niet-duidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfy-semateuze astma, door oefening geïnduceerde astma, door allergen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, door de werkomgeving 5 veroorzaakte astma, infectieve astma veroorzaakt door een bacteriële, fun- gale, protozoale of virale infectie, niet-allergische astma, incipiënte astma, het hijgsyndroom bij kleuters en bronchiolytis. • chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, 10. obstructieve of inflammatoire ziekten van de luchtwegen van welk type, etiologie of pathogenese dan ook, in het bijzonder een obstructieve of inflammatoire ziekte van de luchtwegen gekozen uit de groep bestaande uit chronische eosinofiele penumonie, chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD), COPD waaronder chronische bronchitis, longemfyseem of 15 dyspnea geassocieerd of niet geassocieerd met COPD, COPD gekenmerkt door een onomkeerbare, progressieve obstructie van de luchtwegen, het ademhalingsuitputtingssyndroom bij volwassenen (ARDS), verergering van de hyperreactiviteit in luchtwegen tengevolge van een andere geneesmid-deltherapie en ziekte van de luchtwegen die met een pulmonaire hyperten- 20 sie geassocieerd is, • bronchitis van welk type, etiologie of pathogene dan ook, in het bijzonder bronchitis geselecteerd uit de groep bestaande uit acute bronchitis, acute la-ryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitus, catarrhale bronchitis, croupus bronchitis, droge bronchitis, ontstekings-astmatische bronchitis, 25 productieve bronchitis, stafylococcus of streptococcale bronchitis en vesi- culaire bronchitis, • acuut longletsel, • bronchiectasis van welk type, etiologie of pathogenese dan ook, in het bijzonder bronchiëtectasis geselecteerd uit de groep bestaande uit cilindrische 30 bronchiëtectasis, met sacculatie gepaard gaande bronchiëctasis, fusiforme bronchiëctasis, capillaire bronchiëctasis, cystische bronchiëctasis, droge bronchiëctasis en folliculaire bronchiëctasis.
22. Toepassing van een verbinding met formule (1) zoals beschreven in één of meer van de voorafgaande conclusies 1-16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of samenstelling hiervan voor de productie van een geneesmiddel met zowel fi2-agonist- als M3-antagonistactiviteit. 5
23. Toepassing van een verbinding met formule (1) zoals beschreven in één of meer der voorafgaande conclusies 1-16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of samenstelling hiervan voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten, stoornissen en ziektetoestanden die gekozen zijn uit de groep zoals in con- 10 clusie 21 is beschreven.
24. Combinatie van een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-16 met één of meer andere therapeutische middelen die gekozen zijn uit: (a) 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitoren of 5-lipoxygenase activerende proteïne 15 (FLAP) antagonisten, (b) leukotrieenantagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, (c) histaminereceptorantagonisten waaronder H-l en H3-antagonisten, (d) ai- en <X2-adrenoceptoragonistvasoconstrictor sympathomimetische middelen 20 voor decongestietoepassing, (e) PDE-inhibitoren, b.v. PDE3-, PDE4- en PDE5-inhibitoren, (f) thiofylline, (g) natriumcromoglycaat, (h) COX-inhibitoren zowel niet-selectieve als selectieve COX-1 en COX-2-inhibito- 25 ren (NSAID's), (i) prostaglandinereceptorantagonisten en inhibitoren van prostaglandinesynthase. (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) gedissocieerde agonisten van de corticoïdereceptor (DAGR); (l) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene inflammatoire entitei- 30 ten, (m) antitumomecrosefactor (anti-TNF-a) middelen, (n) adhesie molecuulinhibitoren waaronder VLA-4-antagonisten, (o) kinine-Bi- en -B2-receptorantagonisten, . .¾ . . ·······.>« (p) immunosuppressieve middelen waaronder inhibitoren van het IgE-pad en cyclosporine, (q) inhibitoren van matrixmetalloproteasen (MMP's), (r) tachykinine ΝΚι-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, 5 (s) protease-inhibi toren zoals elastase-inhibitoren, (t) adenosine A2a-receptoragonisten en A2b-antagonisten, (u) inhibitoren van urokinase, (v) verbindingen die op dopaminereceptoren zoals D2-agonisten werken, (w) modulatoren van het NFicB-pad zoals IKK-inhibitoren, 10 (x) modulatoren van cytokine signaal afgevende paden zoals p38 MAP-kinase, P13- kinase, JAK-kinase, syk-kinase, EGFR of MK-2, (y) middelen die geclassificeerd kunnen worden als mucolytica of middelen tegen de hoest, (z) middelen die reacties bevorderen op geïnhaleerde corticosteroïden, 15 (aa) antibiotica en anti virale middelen die werkzaam zijn tegen micro-organismen die in het ademhalingskanaal kunnen koloniseren, (bb) HDAC-inhibitoren, (cc) CXCR2-antagonisten, (dd) integrine-antagonisten, 20 (ee) chemokinen, (ff) epitheel natriumkanaal (ENaC) blokkerende middelen of epitheliale natrium-kanaal (ENaC) inhibitoren, (gg) P2Y2-agonisten en andere nucleotidereceptoragonisten, (hh) inhibitoren van tromboxaan, 25 (ii) niacine en (jj) adhesiefactoren waaronder VLAM, ICAM en ELAM.
25. Verbinding met formule: Ra Ba O ί 6 6 (2). V (22), Ra ifV Ύ % fjf° ^ r.·' 'β^ΐ,>Αν^ν^Νγ^ ' ó .. ύ r. 5 waarin: B zoals in conclusie 1 is gedefinieerd, Ra waterstof of een geschikte hydroxyl beschermende groep voorstelt, Rb en Rc elke geschikte substituent voorstellen zodanig dat de bindingen tussen N en 10 Rb en N en Rc gemakkelijk gesplitst kunnen worden waarbij het overeenkomstige amine verkregen wordt, λ B gekozen is uit: -CH2-(CH2)m-X1-(CH2)ni waarbij X1 O of S is, m een geheel getal van 0 tot 9 is, nj een geheel getal van 1 tot 7 is en nj+m tussen 2 en 7 met inbegrip van 7 ligt;
15. C3-Cg-alkyleen eventueel gesubstitueerd met één of twee Ci-C4-alkylgroepen; of - een groep met formule: β 5^CH&—X2—-(CH^h (CHA· i waarin X2 O of S is, η een geheel getal van 1 tot 6 is, s een geheel getal van 0 tot 6 is en ti een geheel getal van 1 tot 4 is en s+ti tussen 1 en 4 met inbegrip van 4 ligt en ri+s+ti tussen 2 en 5 met inbegrip van 5 ligt. ^ ******** 2000537
NL2000537A 2006-03-20 2007-03-14 Aminederivaten. NL2000537C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78451906P 2006-03-20 2006-03-20
US78451906 2006-03-20
US80374506P 2006-06-02 2006-06-02
US80374506 2006-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000537A1 NL2000537A1 (nl) 2007-09-24
NL2000537C2 true NL2000537C2 (nl) 2008-01-22

Family

ID=38432599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000537A NL2000537C2 (nl) 2006-03-20 2007-03-14 Aminederivaten.

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7612084B2 (nl)
EP (1) EP1999107A2 (nl)
JP (1) JP2009530364A (nl)
KR (1) KR101064787B1 (nl)
AP (1) AP2402A (nl)
AR (1) AR059963A1 (nl)
AU (1) AU2007228511A1 (nl)
BR (1) BRPI0708956A2 (nl)
CA (1) CA2643097C (nl)
CR (1) CR10235A (nl)
CU (1) CU23765B7 (nl)
EA (1) EA016203B1 (nl)
EC (1) ECSP088717A (nl)
GE (1) GEP20115357B (nl)
GT (1) GT200700024A (nl)
IL (1) IL193638A (nl)
MA (1) MA30289B1 (nl)
ME (1) MEP9608A (nl)
MX (1) MX2008011963A (nl)
NL (1) NL2000537C2 (nl)
NO (1) NO20084005L (nl)
NZ (1) NZ570693A (nl)
PA (1) PA8719601A1 (nl)
PE (1) PE20080013A1 (nl)
RS (1) RS20080411A (nl)
SV (1) SV2008003037A (nl)
TN (1) TNSN08359A1 (nl)
TW (1) TW200806615A (nl)
UY (1) UY30224A1 (nl)
WO (1) WO2007107828A2 (nl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655004B2 (en) 2007-02-15 2010-02-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electroporation ablation apparatus, system, and method
WO2009034432A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Pfizer Limited Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
US8888792B2 (en) 2008-07-14 2014-11-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue apposition clip application devices and methods
KR101072107B1 (ko) 2008-09-26 2011-10-10 엘지전자 주식회사 향 공급모듈이 구비된 의류 건조기
US8157834B2 (en) 2008-11-25 2012-04-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Rotational coupling device for surgical instrument with flexible actuators
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
WO2010126025A1 (ja) 2009-04-30 2010-11-04 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
US20110098704A1 (en) 2009-10-28 2011-04-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011081937A1 (en) 2009-12-15 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy
AU2011253203A1 (en) * 2010-05-10 2012-11-22 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
US9233241B2 (en) 2011-02-28 2016-01-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices and methods
US9254169B2 (en) 2011-02-28 2016-02-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices and methods
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US9427255B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Apparatus for introducing a steerable camera assembly into a patient
US9545290B2 (en) 2012-07-30 2017-01-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Needle probe guide
US10314649B2 (en) 2012-08-02 2019-06-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Flexible expandable electrode and method of intraluminal delivery of pulsed power
US9277957B2 (en) 2012-08-15 2016-03-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrosurgical devices and methods
EA201500651A1 (ru) 2012-12-18 2015-11-30 Альмираль, С.А. НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛ- И ХИНУКЛИДИНИЛКАРБАМАТА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ М3
US10098527B2 (en) 2013-02-27 2018-10-16 Ethidcon Endo-Surgery, Inc. System for performing a minimally invasive surgical procedure
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US20230293430A1 (en) 2020-06-26 2023-09-21 Mylan Pharma Uk Limited Formulations including 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
WO2002034245A2 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Use of tolterodine to treat asthma

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6261787B1 (en) * 1996-06-03 2001-07-17 Case Western Reserve University Bifunctional molecules for delivery of therapeutics
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
ES2213899T3 (es) * 1997-04-29 2004-09-01 Amersham Health As Agentes de contraste utilizados en tecnicas de formacion de imagen en base a la luz.
US6710086B1 (en) * 2000-02-25 2004-03-23 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US6897237B2 (en) * 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
US7439043B2 (en) * 2001-10-10 2008-10-21 Neose Technologies, Inc. Galactosyl nucleotide sugars
DE60320439T2 (de) 2002-10-11 2009-05-20 Pfizer Inc. INDOLDERIVATE ALS ß2-AGONISTEN
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2005012227A2 (en) 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
JP4036343B2 (ja) 2004-01-22 2008-01-23 ファイザー・インク 疾患の治療のためのスルフォンアミド誘導体
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
PL1730103T3 (pl) 2004-03-23 2010-10-29 Pfizer Pochodne formamidu użyteczne jako adrenoreceptor
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
US7745621B2 (en) * 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
US20090029958A1 (en) * 2006-03-08 2009-01-29 Lilian Alcaraz Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
WO2002034245A2 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Use of tolterodine to treat asthma

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. DEMIRKAN, ET AL.: "Can we justify ipratropium therapy as initial management of acute exacerbations of COPD?", PHARMACOTHERAPY, vol. 19, no. 7, July 1999 (1999-07-01), AMERICAN COLLEGE OF CLINICAL PHARMACY, BOSTON, US, pages 838 - 843, XP000979718, ISSN: 0277-0008 *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20080013A1 (es) 2008-02-25
EA200870282A1 (ru) 2009-02-27
ECSP088717A (es) 2008-10-31
CA2643097C (en) 2012-03-13
PA8719601A1 (es) 2009-04-23
CU20080174A7 (es) 2011-01-27
AU2007228511A1 (en) 2007-09-27
MEP9608A (en) 2010-06-10
RS20080411A (sr) 2009-07-15
TNSN08359A1 (fr) 2009-12-29
NL2000537A1 (nl) 2007-09-24
UY30224A1 (es) 2007-10-31
CU23765B7 (es) 2012-02-15
NZ570693A (en) 2011-02-25
US20070265303A1 (en) 2007-11-15
US7612084B2 (en) 2009-11-03
WO2007107828A2 (en) 2007-09-27
IL193638A0 (en) 2009-05-04
EP1999107A2 (en) 2008-12-10
GEP20115357B (en) 2011-12-26
CA2643097A1 (en) 2007-09-27
BRPI0708956A2 (pt) 2011-06-28
GT200700024A (es) 2007-12-27
SV2008003037A (es) 2010-04-13
MX2008011963A (es) 2008-10-01
MA30289B1 (fr) 2009-03-02
WO2007107828A3 (en) 2007-12-06
AR059963A1 (es) 2008-05-14
IL193638A (en) 2012-10-31
AP2008004601A0 (en) 2008-10-31
CR10235A (es) 2008-09-30
EA016203B1 (ru) 2012-03-30
KR101064787B1 (ko) 2011-09-14
AP2402A (en) 2012-04-30
JP2009530364A (ja) 2009-08-27
NO20084005L (no) 2008-09-19
US20090253739A1 (en) 2009-10-08
KR20080094957A (ko) 2008-10-27
TW200806615A (en) 2008-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000537C2 (nl) Aminederivaten.
US8263623B2 (en) Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
US20080090873A1 (en) Sulfonamide derivatives
EP2125714B1 (en) Hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2- diphenylhexanamide
JP4221447B1 (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのカルボキサミド誘導体
US20100016366A1 (en) Novel Compounds Active as Muscarinic Receptor Antagonists
US20120142729A1 (en) KAT ll INHIBITORS
US20090076152A1 (en) Novel Compounds Active as Muscarinic Receptor Antagonists
US20100160279A1 (en) Azetidine Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists
HK1128681A (en) Amine derivatives
HK1137445A (en) Sulfonamide derivatives as adrenergic agonists and muscarinic antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
AD1B A search report has been drawn up
PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20101001