NL1030540C2

NL1030540C2 - Therapeutische pyrazoloó3,4-b!pyridinen en indazolen.

Info

Publication number: NL1030540C2
Application number: NL1030540A
Authority: NL
Inventors: Po-Wai Yuen; Robert Michael Schelkun
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2004-11-29
Filing date: 2005-11-28
Publication date: 2007-02-26
Also published as: NL1033403C2; GT200500348A; WO2006056873A2; TW200631582A; UY29228A1; MX2007006408A; DK1828182T3; MA29215B1; EP1828182B1; PA8653901A1; AP2007004024A0; EP1828182A2; CN101111494A; ATE460415T1; TWI304063B; AU2005308523A1; NL1033403A1; JP2008528444A; PE20061062A1; US20060116376A1

Description

► 5 10 Therapeutische pyrazolo[3,4-b]pyridinen en indazolen

15 ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

De monoaminen norepinefrine en serotonine hebben een verscheidenheid aan effecten als neurotransmitters. Deze monoaminen worden door neuronen opgenomen nadat ze in de synaptische spleet afgegeven zijn. Norepinefrine en sero-20 tonine worden uit de synaptische spleet opgenomen door hun respectieve norepinefrine- en serotoninetransporteurs.

Geneesmiddelen die de norepinefrine- en serotoninetransporteurs remmen, kunnen de effecten van respectievelijk norepinefrine en serotonine in de synaps verlengen, 25 waardoor behandeling voor een aantal ziekten verschaft wordt. De remmer van de heropname van serotonine fluoxetine is bijvoorbeeld bruikbaar gebleken bij de behandeling van depressie en andere storingen van het zenuwstelsel. De remmer van de heropname van norepinefrine atomoxetine is-30 goedgekeurd voor de behandeling van de aandachtstekort-stoornis met hyperactiviteit (ADHD) als STRATTERA®. Bovendien is de norepinefrine- en serotoninetransporteurremmer milnacipran ontwikkeld voor de behandeling van fibromyal-gie, een ziekte die ongeveer 2% van de volwassen populatie 35 in de Verenigde Staten aantast. De FDA heeft echter momenteel geen enkel geneesmiddel goedgekeurd voor de behandeling van f ibromyalgie. Aldus is er in het vakgebied een 103054®· 2 m aanhoudende behoefte aan verbindingen die norepinefrine-transporteurremmers, serotoninetransporteurremmers zijn, en die zowel norepinefrine- als serotoninetransporteurs remmen, voor de behandeling van ziekten waaronder fibromy-5 algie, ADHD, neuropathische pijn, urine-incontinentie, algemene angststoornis, depressie, schizofrenie.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

Bij één aspect verschaft de onderhavige uitvinding 10 verbindingen met formule I: R2 RS^X^\ 15 //* R7 O—L—R» , 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan waarbij: X is N of C(R4); R2 is 2-pyridinyl of fenyl waarbij het 2-pyridinyl of het fenyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit: waterstof, halogeen, 25 methyl, ethyl, CF3, methoxy, CH2F, CHF2, én CH2OH; L ont breekt of methyleen is; R3 gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: 3-pyrrolidinyl, 4-piperidinyl, 3-piperidinyl, en 2-morfolinyl; en R4, R5, R6 en R7 H zijn; of drie van R4, R5, R6 en R7 H zijn en één van R4, R5, R6 en R7 gekozen 30 wordt uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci-C3-alkyl. Voorbeelden van een R2-fenylgroep die gesubstitueerd is met één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit: waterstof, halogeen, methyl, ethyl, CF3, methoxy, CH2F, CHF2, 35 en CH2OH, zijn onder andere, maar zijn niet beperkt tot, 3-chloorfenyl, 2,6-dibroomfenyl, 2,4,6-tribroomfenyl, 2,6-dichloorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 3-methyl-fenyl, 4- 3 I 1 methyl-fenyl, 3,5-dimethyl-fenyl, 3,4,5-trimethoxy-fenyl, 3,5-dimethoxy-fenyl, 3,4-dimethoxy-fenyl, 3-methoxy-fenyl, 4-methoxy-fenyl, 3,5-difluor-fenyl, 4-chloorfenyl, 3- trifluormethyl-fenyl, 3,5-dichloor-fenyl, 2-methoxy-5- 5 methyl-fenyl, 2-fluor-5-methyl-fenyl, 4-chloor-2-trifluormethyl-fenyl , en dergelijke.

In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X C(R4), is R2 fenyl, en zijn R4, R5, R6 en R7 H; of zijn drie van R4, R5, R6 en R7 H en wordt één van R4, R5, R6 en R7 ge-10 kozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci-C3-alkyl — een verbinding met formule II. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule II zijn R4, R5, R6 en R7 H en is R2 eventueel gesubstitueerd met één of twee sub-stituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep 15 die bestaat uit: waterstof en fluor. In bepaalde uitvoe ringsvormen met formule II is R3 een 3-pyrrolidinyl. Voorbeelden van verbindingen met formule II waarbij R3 een 3-pyrrolidinyl is, zijn onder andere: (R)-1-(2,5-difluor- fenyl)-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool; (R)-1- 20 (2,4-difluor-fenyl)-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy)-lH-inda- zool; (S)-1-(2,4-difluor-fenyl)-3-(pyrrolidine-3- ylmethoxy)-lH-indazool; (S)-(-)-1-(2-fluorfenyl)-3- (pyrrolidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool; (S)-1-(2,6-difluor- fenyl )-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool; (R)—1— 25 fenyl-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool; en {S) — (—) — 1-(2-fluorfenyl)-3-(pyrrolidine-2-yloxy)-lH-indazool. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule II is R3 een 3- of 4-piperidinyl. Voorbeelden van verbindingen met formule II waarbij R3 een 3- of 4-piperidinyl is, zijn onder andere: 30 (1)-1-(2,5-difluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-1H- indazool; 1-(3-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-in-dazool; 1-fenyl-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool; 1-(2,6-difluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool; 1-(2,5-difluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool; en 35 (±)-1-(3-fluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-inda- zool. Nog meer verbindingen met formule II waarbij R3 een 3- of 4-piperidinyl is, zijn onder andere: (S)-(-)-1-(2- t 1 4 fluorfenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool; (S)-1- (2,6-difluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-inda-zool; en (S) -(-)-l-fenyl-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-1H-indazool. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule II is 5 R3 een 2-morfolinyl. Voorbeelden van verbindingen met formule II waarbij R3 een 2-morfolinyl is, zijn onder andere: (S)-(+)-1-(2,5-difluorfenyl)-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-1H-indazool; (S) -1-(2, 6-difluor-fenyl)-3-(morfoline-2-ylme-thoxy)-lH-indazool; (S)-( + )-1-(2, 4-difluorfenyl)-3-(morfo-10 line-2-ylmethoxy)-lH-indazool; (S)-1-(3,4-difluor-fenyl)- 3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool; (S)-( + )-1-(2-fluor- fenyl)-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool; en (S)—(+)— 3-(morfoline-2-ylmethoxy)-1-fenyl-lH-indazool. In bepaalde uitvoeringsvormen is een verbinding met formule I (S)—1— 15 (2,6-difluor-fenyl)-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen verschaft de onderhavige uitvinding 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar-20 van. Bij een andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-tartraat.

In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X 25 C(R4), is R2 fenyl, en wordt R6 gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci*-C3-alkyl — een / verbinding met formule III. In bepaalde uitvoeringsvormen : met formule III wordt R2 eventueel gesubstitueerd met één of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit 30 de groep die bestaat uit: waterstof en fluor. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule III is R3 een 3-pyrrolidinyl. Een voorbeeld van een verbinding met formule III waarbij R3 een 3-pyrrolidinyl is, is (R)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy)-lH-in-35 dazool. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule III is R3 een 4-piperidinyl of 3-piperidinyl. Een voorbeeld van een verbinding met formule III waarbij R3 een 4-

t I

5 piperidinyl of 3-piperidinyl is, is 1-(2,6-difluor-fenyl)- 5-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule III is R3 een. 2-morfolinyl. Voorbeelden van verbindingen met formule III waarbij R3 5 een 2-morfolinyl is, zijn onder andere: (S)-1-(2,6- difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-inda-zool; (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-yl-methoxy)-lH-indazool; (S)- ( + )-1-(2,4-difluorfenyl)-5-flu-or-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool; en (S)- ( + )-5-10 fluor-1-(2-fluorfenyl)-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-inda-zool. In bepaalde uitvoeringsvormen is een verbinding met formule I (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. In bepaalde uitvoeringsvormen is een 15 verbinding met formule I (S)-(+)-1-(2,4-difluorfenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X 20 C (R4), is R2 fenyl, en wordt R7 gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Cj-Ca-alkyl — een verbinding met formule IV. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule IV wordt R2 eventueel gesubstitueerd met één of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de 25 groep die bestaat uit: waterstof en fluor. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule IV is R3 een 3-piperidinyl. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule IV is R een 3-of 4-piperidinyl. Voorbeelden van verbindingen met formule IV waarbij R3 een 3- of 4-piperidinyl is, zijn onder ande-30 re 4-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazool; 1-(2,5-difluor-fenyl)-4-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool; 1-(2,4-difluor-fenyl)-4-fluor-3- (piperidine-4-yloxy)-lH-indazool; (S)-1-(2,5-difluor- fenyl)-4-fluor-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool; en 35 (S)-4-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)- lH-indazool. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule IV is R3 een 2-morfolinyl. Een voorbeeld van een verbinding 6 met formule IV waarbij R3 een 2-morfolinyl is, is (S)-l-(2,5-difluor-fenyl)-4-fluor-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-1H-indazool.

In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X 5 C (R4) , is R2 fenyl, en wordt R5 gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci-C3-alkyl — een verbinding met formule V. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X C(R4), is R2 fenyl, en wordt R4 gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci~ ! 10 C3~alkyl — een verbinding met formule VI. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X C(R4), en is R2 2-pyridinyl — een verbinding met formule VII. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X N, en is R2 fenyl — een verbinding met formule VIII. In bepaalde uitvoe-15 ringsvormen met formule I is X N, en is R2 2-pyridinyl — een verbinding met formule IX. In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X C(R4), is R2 fenyl die eventueel gesubstitueerd is met één of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit: water-20 stof en fluor (bijvoorbeeld 2,6-difluor-fenyl, 2-fluor-fenyl, 4-fluor-fenyl, 2,4-difluor-fenyl, 2,5-difluor-fenyl, of 3,4-difluor-fenyl).

In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X C(R4), is R2 fenyl die eventueel gesubstitueerd is met één 25 of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit: waterstof en fluor, en is -L-R3: ' o , waarbij de golvende lijn het hech-tingspunt aan de rest van de verbinding aanduidt.

35 In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X

C(R4), is R2 fenyl dat eventueel gesubstitueerd is met één 1 > 7 of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit: waterstof en fluor, en is -L-R : 5 A ^

/ \h ( V < . ,NH

\_/ > \-'of '—waarbij de 10 golvende lijn het hechtingspunt aan de rest van de verbinding aanduidt.

In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X C(R4), is R2 fenyl dat eventueel gesubstitueerd is met één of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit 15 de groep die bestaat uit: waterstof en fluor, en is -L-R3:

V Λ 'S

20 ' r\ 7 \ 7~\

6 NH θ' V q ,NH

w. v_ of , waarbij de golvende lijn het hechtingspunt aan de rest van de verbinding aanduidt. In bepaalde uitvoeringsvormen is -L-R3 25 / \

30 0^ ^NH

, waarbij de golvende lijn het hechtingspunt aan de rest van de verbinding aanduidt.

In bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is X 35 C(R4), is R2 fenyl dat eventueel gesubstitueerd is met één of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit: waterstof en fluor, en is -L-R3:

I I

8 /7 A. ^

5 ΓΛ '7—\ 7~A

/ > 'NH <X /NH

,. x/ , of , waarbij de golvende lijn het hechtingspunt aan de rest van de verbinding aanduidt.

10 Bij een ander aspect verschaft de onderhavige uitvin ding verbindingen met formule XI: -..................R2

15 )N

m7 O-L R3

R XI

20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; waarbij: X is N of C(R4); R2 is 2-pyridinyl of fenyl, waarbij het 2-pyridinyl of het fenyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit. de groep die bestaat uit: waterstof, halogeen, 25 methyl, ethyl, CF3, methoxy, CH2F, CHF2, en CH2OH; L ontbreekt of methyleen is; R4, R5, R6 en R7 H zijn; of drie van R4, R5, R6 en R7 H zijn en één van R4, R5, R6 en R7 gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci-C3-alkyl; R3 gekozen wordt uit de groep die be-30 staat uit: 3-pyrrolidinyl, 4-piperidinyl, 3-piperidinyl, en 2-morfolinyl, waarbij de stikstof in de ring van het 3-pyrrolidinyl, 4-piperidinyl, 3-piperidinyl, en 2-morfolinyl gesubstitueerd is met een Ci-C3~alkyl of een -C(O)-0-Ci-C4-alkyl. Bij bepaalde uitvoeringsvormen kunnen 35 van een verbinding met formule XI de beschermende groepen verwijderd worden door het Ci-C3~alkyl of -C (0) -O-C1-C4-alkyl te verwijderen van de stikstof in de ring van het 3- 9 pyrrolidinyl, 4-piperidinyl, 3-piperidinyl, of 2-morfolinyl met gebruik van geschikte reagentia en omstandigheden om een verbinding met formule I te vormen.

Bij een ander aspect verschaft de onderhavige uitvin-5 ding werkwijzen voor het behandelen van een zoogdier dat lijdt aan een door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde stoornis, waarbij men aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een. verbinding met 10 formule I toedient.

, Bij een ander aspect verschaft de onderhavige uitvin ding werkwijzen voor het behandelen van aandachtstekort-stoornis met hyperactiviteit (ADHD) waarbij men aan een 15 zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I toedient.

Bij een ander aspect verschaft de onderhavige uitvinding werkwijzen voor het behandelen van een stoornis of 20 aandoening die gekozen wordt uit neuropathische pijn, stress-urine-incontinentie, depressie en schizofrenie, waarbij men aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I toedient.

25 Bij een ander aspect verschaft de onderhavige uitvin ding werkwijzen voor het behandelen van fibromyalgie, waarbij men aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I toedient. Bij bepaalde 30 uitvoeringsvormen verschaft de onderhavige uitvinding werkwijzen voor het behandelen van fibromyalgie waarbij men aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van l-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool, of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan toedient. Bij bepaalde uitvoeringsvormen verschaft de onderhavige uitvinding werkwijzen voor het behandelen van fibromyalgie waar 10 bij men aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van 1-(2 — fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-tartraat toedient 5 Bij een ander aspect verschaft de onderhavige uitvin ding werkwijzen voor het behandelen van een zoogdier dat lijdt aan een door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde stoornis, waarbij men aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, toedient: 10 (a) een verbinding met de formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (b) een andere farmaceutisch actieve verbinding die een antidepressivum of een middel tegen angst is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager; 15 waarbij de actieve verbindingen "a" en "b" aanwezig zijn in hoeveelheden die het preparaat effectief maken bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.

Bij een ander aspect verschaft de onderhavige uitvin-20 ding farmaceutische preparaten die bevatten: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Bij bepaalde uitvoeringsvormen zijn deze preparaten bruikbaar bij de behandeling van een door norepinefrine gemedieerde ; 25 en/of door serotonine gemedieerde stoornis.

Bij een ander aspect verschaft de onderhavige uitvinding kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Bij één uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uit-30 vinding kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-ΙΗ-indazool-L-tartraat. Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-ΙΗ-indazool-L-tartraat een röntgenpöederdiffractie-spectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 0,1 bevat die 35 gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 22,0, 20,9, en 18,6. Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-IH-indazool-L-tar- • 11 traat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende '2-thèta-waarden ±0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 13,2, 11,8, en 18,7.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-5 (2 — fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-tar- ' traat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ±0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 37,8, 33,8, 16,8, 11,9, 13,2, 29,0, 19,5, 27,6, 31,9, 25,5, 17,9, 23, 8, 20,1, 26, 0, 23,2, 10 29,6, 21,4, 22,0, 20, 9, en 18,6.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-edisy-laat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ±0,1 bevat die gemeten werden met gebruik 15 van CuKa-straling: 22,5, 20,0, en 21,2. Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine~4-yloxy)-lH-indazool-edisylaat een röntgenpoederdif f ractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa- 20 straling: 33,0, 15,7, 12,4, 14,1, 28,2, 30,1, 17,3, 27,1, 19,0, 25,5, 24,1, 11,6, 22, 5, 20, 0, en 21,2.-

Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2 — fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-fumaraat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-25 thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 24,6, 20,1, en 23,2. Bij bepaalde uit voeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-IH-indazool-fumaraat een röntgenpoederdif f ractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 30 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa- straling: 12,7, 31,5, 11,7, 27,8, 22,4, 26,6, 20,9, 17,2, | 15,9, 29,5, 28,4, 25,3, 18,1, 24,6, 20,1, en 23,2.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hydro-35 bromide een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 23,8> 16,8, en 25,1. Bij bepaalde

« I

12 uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hydrobromide een röntgen-poederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± . 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-5 straling: 18,0, 21,6, 38,0, 15,4, 14,1, 30,4, 26,3, 33,5, 28.0, 25, 6, 12,6, 29, 3, 20,1, 24,0, 23,8, 16,8, 25, 1, en 20,9.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1- (2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hemi-L-10 tartraat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de vol gende 2-thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 34,5, 36,2, en 39,2. Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1--(2- fluörfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hemi-L-tar-15 traat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ±0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 10,3, 14,9, 15,7, 17,0, 19,0, 20,5, 21,6, 22,7, 23,9, 24,7, 25,6, 27,7, 29,8, 32,6, 34,5, 36,2, en 39,2.

20 Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1- (2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazooi-L-malaat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 21,9, 21,5, en 20,1. Bij bepaalde uit-25 voeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-malaat een röntgenpoederdif fractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa- straling: 36,8, 24,5, 26,3, 28,7, 12,2, 25,2, 23,1, 18,2, 30 30,4, 27,3, 14,7, 20,9, 11,4, 19,2, 16,7, 21,9, 21,5, en 20.1.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-fosfaat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-35 thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 21,2, 24,3, en 23,2. Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(pipe- 13 ridine-4-yloxy)-lH-indazool-fosfaat een röntgenpoederdif-fractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden + 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-straling: 12,1, 34,7, 14,0, 30,9, 25,6, 29,3, 33,4, 16,9, 20,6, 5 15,6, 26,9, 22,8, 20,0, 27,3, 17,9, 21,2, 24,3, en 23,2.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-sulfaat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik | 10 van CuKa-straling: 24,3, 20,2, en 12,1. Bij bepaalde uit voeringsvormen heeft kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-sulfaat een röntgenpoederdif f ractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 0,1 bevat die gemeten werden met gebruik van CuKa-15 straling: 26,7, 27,6, 17,2, 21,4, 25,4, 29,7, 16,4, 15,0, .

20,0, 18,3, 23,0, 24,3, 20,2, en 12,1.

DEFINITIES

De term "alkylgroep" of "alkyl" omvat groepen met een 20 rechte en vertakte koolstofketen. De term "alkyleen" heeft betrekking op een tweewaardige groep van een niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd alkaan. Een "Ci-6-alkyl" is bijvoorbeeld een alkylgroep die 1 tot 6 koolstofatomen heeft. Voorbeelden van Ci-Cö-alkylgroepen met een rechte 25 keten zijn onder andere, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl en n-hexyl. Voorbeelden van alkylgroepen met een vertakte keten zijn onder j andere, maar zijn niet beperkt tot, isopropyl, t-butyl, isobutyl, etc. Voorbeelden van alkyleengroepen zijn onder 30 andere, maar zijn niet beperkt tot, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- en . — (CH2) 1-3. Alkyleengroepen kunnen gesubstitueerd worden met groepen zoals hierna vermeld worden voor alkyl.

De term alkyl omvat zowel "niet-gesubstitueerde alky-35 len" als "gesubstitueerde alkylen", waarvan de laatstgenoemde betrekking heeft op alkylresten die substituenten hebben die een waterstof aan één of meer koolstoffen van 14

I I

het koolwaterstofskelet vervangen. Dergelijke substituen- ten worden onafhankelijk gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, trifluormethyl, -NH2, -OCF3 en 0-Ci-C3-alkyl.

5 Gebruikelijke gesubstitueerde alkylgroepen zijn dus 2 , 3-dichloorpentyl, 3-hydroxy-5-carboxyhexyl, 2-aminopro-pyl, pentachloorbutyl, trifluormethyl, methoxyethyl, 3- hydroxypentyl, 4-chloorbutyl, 1,2-dimethyl-propyl en pen- tafluorethyl.

10 "Halogeen" omvat fluor, chloor, broom en jood.

Een aantal van de verbindingen in de onderhavige uit vinding kan voorkomen als stereoisomeren, waaronder enan-tiomeren, diastereomeren en geometrische isomeren. Geometrische isomeren zijn onder andere verbindingen van de 15 onderhavige uitvinding die alkenylgroepen hebben die kunnen voorkomen als entgegen of zusammen conformaties, in welk geval alle geometrische vormen daarvan, zowel entgegen als zusammen, cis als trans, en mengsels daarvan onder de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding val-20 len. Sommige verbindingen van de onderhavige uitvinding hebben cycloalkylgroepen die bij meer dan één koolstof-atoom gesubstitueerd kunnen zijn, in welk geval alle geometrische vormen daarvan, zowel cis als trans, en mengsels daarvan onder de beschermingsomvang van de onderhavige 25 uitvinding vallen. Al deze vormen, waaronder (R) , (S), epimeren, diastereomeren, cis, trans, syn, anti, (E), (Z), solvaten (waaronder hydraten), tautomeren en mengsels daarvan, komen in aanmerking voor de verbindingen van de onderhavige uitvinding.

30

KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

De figuren 1-8 zijn poederröntgendiffractiespectra (PXRD-spectra) van: 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yl- oxy)-IH-indazool-L-tartraat (figuur 1); 1-(2-fluorfenyl)- 35 3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-edisylaat (figuur 2); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-fuma-raat (figuur 3); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- 1 4 15 lH-indazool-hydrobromide (figuur 4).; 1-(2-fluorfenyl)-3- (piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hemi-L-tartraat (figuur 5) ; 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L- malaat (figuur 6); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yl- 5 oxy)-lH-indazool-fosfaat (figuur 7); en 1-(2-fluorfenyl)- 3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-sulfaat (figuur 8).

De figuren 9-16 zijn differentiële scanningscalori-metrie-warmteprofielen van: 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperi- 10 dine-4-yloxy)-lH-indazool-L-tartraat (figuur 9)/ l-(2- fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-edisylaat (figuur 10); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H- indazool-fumaraat (figuur 11); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperi- dine-4-yloxy)-l.H-indazool-hydrobromide (figuur 12); l-(2- 15 fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hemi-L-tar- traat (figuur 13); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yl- oxy)-lH-indazool-L-malaat (figuur 14); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-fosfaat (figuur 15); en 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-sul-20 faat (figuur 16).

Figuur 17 is een berekend poederröntgendiffractie-spectrum (PXRD-spectrum) van: l-(2-fluorfenyl)-3- (piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-tartraat.

16 UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING'

BEREIDING VAN VERBINDINGEN

Verbindingen van de onderhavige uitvinding (bijvoor-5 beeld verbindingen met formule I) kunnen bereid worden door de synthesemethodologie die in het . vakgebied bekend is, en de synthesemethodologie die samengevat wordt in de schema's die hierna vermeld worden, toe te passen.

10 Schema 1

OcY.fV'™· . -(Vj n* R, I EtOH of 1HF ^Sr a b ° 15 c ςτ - ς$

Pi op 20 O-L-R’-PG R, 'on f d 9" O-L-R3 g

Een fenylhydrazine b (bijvoorbeeld 2-fluorfenyl- 30 hydrazine) of pyridinylhydrazine (bijvoorbeeld 2-hydra-zinopyridine) dat behandeld is met of zonder een base, zoals N,N-diisopropylethylamine of triethylamine, in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld ethanol of tetrahydrofu-ran (THF) ) , laat men reageren met het anhydride a (bij — 35 voorbeeld isatoïnezuuranhydride) met als opbrengst het hy-drazide c (bijvoorbeeld 2-amino-benzoëzuur-N1 -(2-fluor-fenyl)-hydrazide). c Wordt vervolgens aangezuurd en men 17 laat reageren met natriumnitriet, gevolgd door ethanol om. het indazool d (bijvoorbeeld 1-(2 — fluor-fenyl)-lH-inda-zool-3-ol) te genereren.

Een mengsel van het 1-(2-fluor-fenyl)-IH-indazool-3-5 ol d, êen verbinding e (LG-0-L-R3-PG) en een base zoals een hydridebase (bijvoorbeeld natriumhydride, kaliumhydri-. de) , 2-t-butylimino-2^diethylamino-l,3-dimethyl-perhydro- 1,3,2,-diazafosforine (BEMP), 2-t-butylimino-2-di- ethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-l,3,2,-diazafosforine op 10 polystyreen (PS-BEMP-hars) , Na2C03, K2CO3 of CS2CO3 in wa- tervrije DMF (dimethylformamide) laat men reageren om f (bijvoorbeeld de t-butylester van 4-[1-(2-fluor-fenyl)-1H-indazool-3-yloxy]-piperidine-l-carbonzuur) te verschaffen. LG van e is een geschikte vertrekkende groep zoals me-15 thaansulfonyloxy, benzeensulfonyloxy, tolueen-4-sulfo- nyloxy en trifluormethaansulfonyloxy. PG van e is een geschikte amine-beschermende groep zoals t-butylester (BOC). Ter zake deskundigen zullen erkennen dat een grote verscheidenheid aan beschermende groepen naast BOC gebruikt 20 kunnen worden als een geschikte amine-beschermende groep voor R3 (zie bijvoorbeeld Greene en Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; derde uitgave (1999)). Aldus is een voorbeeld van e de t-butylester van 4-methaansulfonyloxy-piperidine-l-carbonzuur. De PG-25 substituent van f wordt vervolgens verwijderd om g (bijvoorbeeld 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H- indazool) te verschaffen. Groepen zoals BOC kunnen onder zure omstandigheden gehydrolyseerd worden.

i I 30 Schema 2

rrm ci2co fvY

o ,1 ö 35 j a 18

Schema 2 geeft de synthese van het anhydride a weer. a (bijvoorbeeld 6-fluor-lH-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-dion) kan gesynthetiseerd worden door een 2-aminobenzoëzuur j (bijvoorbeeld 2-amino-5-fluorbenzoëzuur) te laten reageren 5 met een base zoals natriumcarbonaat in water, gevolgd door de toevoeging van een fosgeenoplossing in tolueen.

Schema 3 i 10 HOBt.NMM /^NH2 ^ .

,0^. ' « P/jO

j b c 15 In schema 3 wordt een alternatieve syntheseroute naar c weergegeven. Men laat een 2-amino-benzoëzuur j (bijvoorbeeld 2-amino-5-chloor-benzoëzuur) reageren met een hydrazine b (bijvoorbeeld (2,5-difluor-fenylj-hydrazine) bij aanwezigheid van een koppelingsreagens zoals l-[3-20 (dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide (EDCI), dicy- clohexylcarbodiimide (DCC), 1,11-carbonyldiimidazool (CDI) en een base zoals dimethylaminopyridine (DMAP), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) of triethylamine met als opbrengst c (bijvoorbeeld 2-amino-5-chloor-benzoëzuur-N1-25 (2,5-difluor-fenyl)-hydrazide) . Als andere mogelijkheid kan men j laten reageren met b en HOBT (1-hydroxy-benzotriazoolhydraat) in een oplosmiddel zoals droge THF (tetrahydrofuran). N-Me-morfoline (NMM) wordt daarna toegevoegd en vóór het toevoegen van EDAC-HC1 (1-(3-30 (dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride) om verbinding c te verschaffen.

19

Schema 4 :ρς· - —- pvvo Ο * q Η R2 5 k m Λ o

Rj '1 /s^V^2 p p · Cx> --Ογ

R| OH

q 'L‘R3 P

Schema 4 geeft de synthese van het lH-pyrazolo[3,4-15 b]pyridine q weer. Een nicotinoylchloride k (bijvoorbeeld 2-chloornicotinoylchloride) laat men reageren met een hydrazine m (bijvoorbeeld fenylhydrazine) en een base zoals triethylamine in een oplosmiddel zoals watervrij methy-leenchloride met als opbrengst o (bijvoorbeeld 1-fenyl-lH-20 pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-ol). Men laat de verbinding o cycliseren door te verwarmen bij 17 5°C om p te verschaffen. Men laat p reageren zoals bij de transformatie van d naar g in schema 1 om q te verschaffen.

25 BEOORDELING VAN DE VERBINDINGEN

Verbindingen van de onderhavige uitvinding (bijvoorbeeld verbindingen met formule I en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan) kunnen geanalyseerd worden op hun vermogen om een norepinefrinetransporteur en/of een 30 serotoninetransporteur te remmen.

Het vermogen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding om een norepinefrinetransporteur en/of een se-rotoninetransporteur te remmen kan bepaald worden met gebruik van gebruikelijke analyses van het transport van ra-35 dioactief ligandreceptor. De receptoren kunnen op heterö-loge wijze tot expressie gebracht worden in cellijnen en experimenten kunnen uitgevoerd worden in membraanprepara- I 1 20 ten van de cellijnen die een norepinefrinetransporteur en/of een serotoninetransporteur tot expressie brengen.

Bij bepaalde uitvoeringsvormen kunnen de verbindingen met formule I geanalyseerd worden op hun vermogen om door 5 capsaïcine geïnduceerde mechanische allodynie te verlichten bij een rat (bijvoorbeeld Sluka, KA, (2002) J of Neuroscience, 22(13): 5687 - 5693). Een rattenmodel van door capsaïcine geïnduceerde mechanische allodynie kan bijvoorbeeld als volgt uitgevoerd worden: 10 Op dag 0 worden mannetjes Sprague-Dawley ratten (~ 150 g) in de donker cyclus in zwevende kooien met een bodem van draad geplaatst en men laat ze gedurende 0,5 uur acclimatiseren in een verduisterde, rustige kamer. De drempel om hun poten terug te trekken (PWT) op dag 0 wordt 15 bepaald op de linkerachterpoot door Von Frey haarbeoorde-ling met gebruik van de Dixon op- en neerwerkwijze. Na beoordeling geeft men een injectie met 100 μΐ capsaïcine (0,25% in 10% ethanol, 10% Tween 80, in steriele zoutoplossing) in de plantaire spier van de rechterachterpoot.

20 Op dag 6 wordt de PWT van de linkerachterpoot (contrala-teraal ten opzichte van de injectieplaats) bepaald voor elk dier. Dieren van de vooraf lezingen op dag 6 met een PWT < 11,7 g worden beschouwd als dieren met een allodyni- | sche respons en worden opnieuw gegroepeerd zodat elke kooi 25 vergelijkbare gemiddelde PWT-waarden had. Op dag 7 krijgen de dieren met een respons een dosis (bijvoorbeeld oraal, intraperitoneaal en subcutaan, etc.) met 10 ml/kg drager (0,5% HPMC (hydroxy-propylmethylcellulose)/0,2% Tween™ 80), of drager plus verbinding. De contralaterale PWT-30 waarden worden bij 2 uur (of bij ongeveer de tijd die overeenkomt met de geschatte Cmax) na de enkelvoudige dosis bepaald, waarbij de onderzoeker het doseringsschema niet kan zien. De ter zake deskundigen kunnen het geschikte tijdstip bepalen om de contralaterale PWT-waarde (bijvoor-35 beeld 1 uur, 2 uur, etc.) te bepalen.

Voor elk dier wordt de PWT-waarde van dag 6 afgetrokken van de PWT-waarde na 2 uur om een delta PWT-waarde te t l 21 geven die de verandering in PWT als gevolg van de behandeling met geneesmiddel gedurende 2 uur voorstelt. Bovendien wordt de PWT van dag 6 afgetrokken van de PWT van dag 0 om het basislijnvenster van allodynie te geven dat bij elk 5 dier aanwezig is. Om het % remming van allodynie van elk dier dat genormaliseerd wordt op dragercontroles, te bepalen wordt de volgende formule gebruikt: % Remming van Allodynie = 100 x (Delta PWT (geneesmiddel) - gemiddelde Delta PWT (drager)/(Basislijn - ge-10 middelde Delta PWT (drager)).

FARMACEUTISCH AANVAARDBARE ZOUTEN EN SOLVATEN

De verbindingen die gebruikt moeten worden bij de onderhavige uitvinding, kunnen voorkomen in niet-gesolva-15 teerde vormen evenals gesolvateerde vormen, waaronder ge-hydrateerde vormen. In het algemeen is het de bedoeling dat de gesolvateerde vormen, waaronder gehydrateerde vormen, onder de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen.

20 De verbindingen van de onderhavige uitvinding (bij voorbeeld verbindingen met formule I) kunnen verder beide farmaceutisch aanvaardbare zouten vormen, waaronder, maar niet beperkt tot, zuuradditie- en/of basische zouten. Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met 25 formule (I) zijn onder andere de zuuradditie- en/of basi- ! sche zouten (waaronder dizouten) daarvan. Voorbeelden van geschikte zouten kunnen bijvoorbeeld gevonden worden in | Stahl en Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Pro perties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Duits-30 land (2002); en Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J.

' of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1 - 19.

Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met formule I zijn onder andere niet-toxische zouten die afkomstig zijn van anorganische zuren, zoals 35 zoutzuur, salpeterzuur, fosforzuur, zwavelzuur, broomwa- terstofzuur, joodwaterstofzuur, fosforigzuur en dergelijke, evenals de zouten die afkomstig zijn van organische ! 22 j zuren, zoals alifatische mono- en dicarbonzuren, met fenyl gesubstitueerde alkaanzuren, hydroxyalkaanzuren, alkaandi-zuren, aromatische zuren, alifatische en aromatische sul-fonzuren, etc. Dergelijke zouten zijn onder andere dus de 5 acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat- (benzeensulfo-naat-), bicarbonaat/carbonaat-, bisulfaat-, caprylaat-, camsylaat- (kamfersulfonaat-), chloorbenzoaat-, citraat-, edisylaat- (1,2-ethaandisulfonaat-), diwaterstoffosfaat, dinitrobenzoaat-, esylaat- (ethaansulfonaat-), fumaraat-, 10 gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hibenzaat-, hydro-chloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isobutyraat-, monowaterstoffosfaat-, isethionaat-, D-lactaat-, L-lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, man-delaat-, mesylaat- (methaansulfonaat-) , metafosfaat-, me-15 thylbenzoaat-, methylsulfaat-, 2-napsylaat- (2-nafta- leensulfonaat-), nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmoaat-, fenylacetaat-, fosfaat-, ftalaat-, propionaat-, pyrofósfaat-, pyrosulfaat-, saccharaat-, se- bacaat-, stearaat-, suberaat-, succinaat-, sulfaat-, sul- j ! 20 fiet-, D-tartraat-, L-tartraat-, tosylaat- (tolueensulfo- ! naat-) en xinafoaatzouten, en dergelijke van verbindingen j met formule I. Ook komen de zouten van aminozuren in aanmerking, zoals arginaat, gluconaat, galacturonaat, en dergelijke .

25 Zuuradditiezouten van de basische verbindingen kunnen bereid worden door de vrije basevorm in contact te brengen met een hoeveelheid van het gewenste zuur die voldoende is om het zout te bereiden. De vrije basevorm kan geregenereerd worden door de zoutvorm in contact te brengen met 30 een base en de vrije base te isoleren. De vrije basevormen verschillen iets van hun respectieve zoutvormen in bepaalde fysische eigenschappen zoals oplosbaarheid in polaire oplosmiddelen.

Farmaceutisch aanvaardbare baseadditiezouten kunnen 35 gevormd worden met metalen of aminen, zoals alkali- en aardalkalimetaalhydroxiden, of van organische aminen. Voorbeelden van metalen die als kationen gebruikt worden, 23 zijn aluminium, calcium, magnesium, kalium, natrium, en dergelijke. Voorbèelden van geschikte aminen zijn onder andere arginine, choline, chloorprocaïne, N,N'-dibenzyl-ethyleendiamine, diethylamine, diethanolamine, diolamine, 5 ethyleendiamine (ethaan-1,2-diamine), glycine, lysine, meglumine, N-methylglucamine, olamine, procaine (benzathine), en tromethamine.

De baseadditiezouten van zure verbindingen kunnen bereid worden door de vrije zuurvorm in contact te brengen 10 met een hoeveelheid van de gewenste base die voldoende is om het zout te bereiden. De vrije zuurvorm kan geregenereerd worden door de zoutvorm in contact te brengen met een zuur en het vrije zuur te isoleren. De vrije zuurvor-men kunnen iets van hun respectieve zoutvormen verschillen 15 in bepaalde fysische eigenschappen zoals oplosbaarheid in polaire oplosmiddelen.

FARMACEUTISCHE PREPARATEN EN WERKWIJZEN VOOR TOEDIENING

De onderhavige uitvinding verschaft ook farmaceuti-20 sche preparaten die een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bevatten samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager, farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of farmaceutisch aanvaardbare exci-25 piënt daarvoor, De uitdrukking "farmaceutisch preparaat" heeft betrekking op een preparaat dat geschikt is voor toediening bij medisch of veterinair gebruik. De uitdrukking "therapeutisch effectieve hoeveelheid" betekent een hoeveelheid van een verbinding, of een farmaceutisch aan-30 vaardbaar zout daarvan, die voldoende is om de ziekte die behandeld wordt, te remmen, te stoppen of een verbetering in de ziekte mogelijk te maken als zij afzonderlijk of samen met een ander farmaceutisch middel of behandeling toegediend wordt bij een specifieke patiënt of populatie van 35 patiënten. Bij een mens of ander zoogdier kan een therapeutisch effectieve hoeveelheid bijvoorbeeld experimenteel φ 9 24 in een laboratorium of klinisch verband bepaald worden voor de specifieke ziekte en patiënt die behandeld wordt.

Het moet begrepen worden dat bepaling van de juiste doseringsvormen, doseringshoeveelheden en toedienings-5 routes valt binnen het niveau van gewone ter zake deskundigheid op het gebied van de farmacie en geneeskunde en wordt hierna beschreven.

Een verbinding van de onderhavige uitvinding kan als een farmaceutisch preparaat geformuleerd worden in de vorm 10 van een siroop, een elixer, een suspensie, een poeder, een korreltje, een tablet, een capsule, een zuigtablet, een pilletje, een oplossing in water, een crème, een zalf, een lotion, een gel, een emulsie, etc. Bij voorkeur zal een verbinding van de onderhavige uitvinding een afname ver-15 oorzaken in symptomen of kenmerken van een ziekte die verband houden met een door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde stoornis, zoals die kwantitatief of kwalitatief gemeten wordt.

Voor het bereiden van farmaceutische preparaten uit i 20 de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen farmaceutisch aanvaardbare dragers vast of vloeibaar zijn.

Preparaten met een vaste vorm zijn onder andere poeders, tabletten, pillen, capsules, cachets, zetpillen en disper-geerbare korreltjes. Een vaste drager kan één of meer 25 stoffen zijn die ook kunnen fungeren als verdunningsmidde-len, smaakstoffen, bindmiddelen, conserveringsmiddelen, middelen voor het desintegreren van tabletten of een inkapselend materiaal.

In poeders is de drager een fijn verdeelde vaste stof 30 die gemengd is met de fijn verdeelde actieve component. In tabletten wordt de actieve component in geschikte hoeveelheden gemengd met de drager die de noodzakelijke bindingseigenschappen heeft, en samengeperst in de vorm en de afmeting die gewenst worden.

35 De poeders en tabletten bevatten 1% tot 95% (gew./gew.) van de actieve verbinding. Bij bepaalde uitvoeringsvormen varieert de actieve verbinding van 5% tot 25 .70% (gew./gew.)· Geschikte dragers zijn magnesiumcarbo-naat, magnesiumstearaat, talk, suiker, lactose, pectine, dextrine, zetmeel, gelatine, tragantgom, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, een laagsmeltende was, ca-5 caoboter en dergelijke. Het is de bedoeling dat de term "preparaat" de formulering van de actieve verbinding met inkapselend materiaal als drager omvat waarbij een capsule verschaft wordt waarin de actieve component met of zonder andere dragers omgeven wordt door een drager, die dus er 10 samen mee is. Evenzo worden cachets en zuigtabletten omvat. Tabletten, poeders, capsules, pillen, cachets en zuigtabletten kunnen gebruikt worden als vaste doserings-vormen die geschikt zijn voor orale toediening.

Voor het bereiden van zetpillen wordt een laagsmel-15 tende was, zoals een mengsel van vetzuurglyceriden óf cacaoboter, eerst gesmolten en wordt de actieve component homogeen daarin gedispergeerd, zoals door roeren. Het gesmolten homogene mengsel wordt vervolgens in matrijzen met een geschikte afmeting geschonken, men laat afkoelen en 20 daardoor vast worden.

Preparaten met een vloeibare vorm zijn Onder andere oplossingen, suspensies en emulsies, bijvoorbeeld water of oplossingen van water en propyleenglycol. Voor parenteraal injecteren kunnen vloeibare preparaten in oplossing gefor-25 muleerd worden in een oplossing van polyethyleenglycol in water.

Oplossingen in water die geschikt zijn voor oraal gebruik, kunnen bereid worden dóór de actieve component op te lossen in water en geschikte kleurmiddelen, smaakstof-30 fen, stabilisatoren en verdikkingsmiddelen toe te voegen naar gelang gewenst wordt. Suspensies in water die geschikt zijn voor oraal gebruik, kunnen bereid worden door de fijn verdeelde actieve component te dispergeren in water met visceus materiaal, zoals natuurlijke of syntheti-35 sche gommen, harsen, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose en andere welbekende suspendeermiddelen.

26

Ook zijn opgenomen preparaten met een vaste vorm waarvan het de bedoeling is dat zij, kort vóór gebruik, omgezet worden in preparaten met een vloeibare vorm voor orale toediening. Dergelijke vloeibare vormen zijn onder 5 andere oplossingen, .suspensies en emulsies. Deze preparaten kunnen, naast de actieve component, kleurmiddelen, smaakstoffen, stabilisatoren, buffers, kunstmatige en natuurlijke zoetstoffen, dispergeermiddelen, verdikkingsmiddelen, oplosbaarmakende middelen en dergelijke bevat-10 ten.

Het farmaceutische preparaat is bij voorkeur in een eenheidsdoseringsvorm. In een dergelijke vorm is het preparaat onderverdeeld in eenheidsdoses die geschikte hoeveelheden van de actieve component bevatten. De eenheids-15 doseringsvorm kan een. verpakt preparaat zijn waarbij de verpakking aparte hoeveelheden van het preparaat bevat, zoals verpakte tabletten, capsules en poeders in flesjes of ampullen. Ook kan de eenheidsdoseringsvorm een capsule, tablet, cachet of zuigtablet zelf zijn, of hij kan het ge- 20 schikte aantal van elk hiervan in verpakte vorm zijn.

De hoeveelheid aan actieve component in een eenheids-dosispreparaat kan gevarieerd of ingesteld worden van 0,1 mg tot 1000 mg, bij voorkeur 1,0 mg tot 100 mg of van 1% tot 95% (gew./gew.) van een eenheidsdosis, in overeenstem-25 ming met de specifieke toepassing en de kracht van de actieve component. Een eenheidsdosis kan bijvoorbeeld 10, 15, 20, 25, 30, 40 of 50 mg van een verbinding van de onderhavige uitvinding bevatten. Het preparaat kan, desgewenst, ook andere combineerbare therapeutische middelen 30 bevatten.

Farmaceutisch aanvaardbare dragers worden ten dele bepaald door het specifieke preparaat dat toegediend wordt, evenals door de specifieke werkwijze die gebruikt wordt om het preparaat toe te dienen. Aldus is er een gro-35 te verscheidenheid aan geschikte formuleringen van farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding (zie bijvoorbeeld Remington: The Science and Practice of Phar- 27 macy, 20ste uitgave, Gennaro et al. red., Lippincott Williams en Wilkins, 2000).

Een verbinding van de onderhavige uitvinding, afzonderlijk of in combinatie met andere geschikte componenten, 5 kan bereid worden in aërosolformuleringen (dat wil zeggen zij kunnen "verstoven" worden) om toegediend te worden via inhalatie. Aërosolformuleringen kunnen geplaatst worden in aanvaardbare drijfgassen onder druk, zoals dichloordiflu-ormethaan, propaan, stikstof en dergelijke.

10 Preparaten die geschikt zijn voor parenterale toe diening, zoals bijvoorbeeld via intraveneuze, intramuscu-laire, intradermale en subcutane routes, zijn onder andere waterige en niet-waterige, isotone steriele oplossingen om te injecteren die antioxidanten, buffers, bacteriostatica 15 en opgeloste stoffen kunnen bevatten die het preparaat isotoon met het bloed van de toekomstige ontvanger maken, en waterige en niet-waterige steriele suspensies die sus-pendeermiddelen, oplosbaarmakende middelen, verdikkingsmiddelen, stabilisatoren en conserveringsmiddelen kunnen 20 bevatten. Bij de toepassing van de onderhavige uitvinding kunnen preparaten bijvoorbeeld door intraveneuze infusie, oraal, plaatselijk, intraperitoneaal, intravesicaal of in-trathecaal toegediend worden. De formuleringen van verbindingen kunnen aangeboden worden in afgesloten houders voor 25 een eenhëidsdosis of meerdere doses, zoals ampullen en flesjes. Oplossingen om te injecteren en suspensies kunnen bereid worden uit steriele poeders, korreltjes en tabletten van het soort dat eerder beschreven is.

De dosis die aan een patiënt toegediend wordt, moet 30 in de context van de onderhavige uitvinding voldoende zijn om een heilzame therapeutische respons bij de patiënt in de tijd te bewerkstelligen. De term "patiënt" heeft betrekking op een lid van de klasse Mammalia. Voorbeelden van zoogdieren zijn onder andere, zonder beperking, men-35 sen, primaten, chimpansees, knaagdieren, muizen, ratten, konijnen, paarden, vee, honden, katten, schapen en koeien. Bij bepaalde uitvoeringsvormen is de "patiënt" een mens.

28

De dosis zal bepaald worden door de effectiviteit van de specifieke verbinding die gebruikt wordt, en de conditie van de patiënt, evenals het lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak van de patiënt die behandeld moet worden.

5 De grootte van de dosis zal ook bepaald worden door het voorkomen, de aard en mate van eventuele bijwerkingen die optreden bij de toediening van een specifieke verbinding aan een specifieke patiënt. Bij het bepalen van de effectieve hoeveelheid van de verbinding die toegediend moet 10 worden bij de behandeling of preventieve behandeling van de ziekte die behandeld wordt, kan de arts factoren beoordelen zoals de circulerende plasmaspiegels van de verbinding, samengestelde toxiciteiten en/of de voortgang van de ziekte, etc. In het algemeen is het dosisequivalent van 15 een verbinding ongeveer 1 pg/kg tot 100 mg/kg voor een gebruikelijke patiënt. Veel verschillende toedieningswerk-wijzen zijn bij ter zake deskundigen bekend.

Wat betreft toediening kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding toegediend worden bij een snelheid 20 die bepaald wordt door factoren die het farmacokinetische profiel van de verbinding, contra-gexndiceerde geneesmiddelen en de bijwerkingen van de verbinding bij verschillende concentraties kunnen omvatten, maar daar niet tot beperkt zijn, zoals dat van toepassing is op het gewicht 25 en de totale gezondheid van de patiënt. Toediening kan ; plaatsvinden via één enkele dosis of gedeelde doses.

Een voorbeeld van een gebruikelijke tablet omvat het volgende: 29 TABLETFORMULERING VOORBEELD 1 _Tabletformulering_

Bestanddeel__Hoeveelheid

Een verbinding met formule I 50 mg

Lactose 80 mg

Maïszetmeel (voor mengsel) 10 g

Maïszetmeel (voor pasta) 8 mg

Magnesiumstearaat (1%)_2 mg_ 150 mg

De verbindingen van de onderhavige uitvinding (bij-5 voorbeeld een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan) kunnen gemengd worden met de lactose en het maïszetmeel (voor mengsel) en tot een j homogeen poeder gemengd worden. Het maïszetmeel (voor pas ta) wordt gesuspendeerd in 6 ml water en onder roeren ver-10 warmd om een pasta te vormen. De pasta wordt aan het gemengde poeder toegevoegd en het mengsel wordt gegranuleerd. De natte korreltjes worden door een harde zeef no.

8 gevoerd en bij 50°C gedroogd. Het mengsel wordt gesmeerd met 1% magnesiumstearaat en tot een tablet geperst. De ta-15 bletten worden dagelijks bij een hoeveelheid van 1 tot 4 aan een patiënt toegediend voor behandeling van een door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieer-de stoornis.

20 WERKWIJZEN VOOR HET BEHANDELEN VAN DOOR NOREPINEFRINE

GEMEDIEERDE EN/OF DOOR SEROTONINE GEMEDIEERDE STOORNISSEN

De verbindingen van de onderhavige uitvinding en farmaceutische preparaten die een verbinding van de onderha-25 vige uitvinding bevatten, kunnen toegediend worden om een patiënt te behandelen die lijdt aan een door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde stoornis, waaronder stoornissen van het centrale zenuwstelsel, die 30 verlicht wordt door de remming van norepinefrinetranspor-teurs en/of serotoninetransporteurs.

Door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde stoornissen kunnen preventief, acuut en chro-5 nisch behandeld worden met gebruik van verbindingen van de onderhavige uitvinding, afhankelijk van de aard van de ziekte. In het algemeen is de gastheer of patiënt bij elk van deze werkwijzen een mens, hoewel andere zoogdieren ook baat kunnen vinden bij de toediening van een verbinding 10 van de onderhavige uitvinding.

Bij therapeutische toepassingen kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding bereid en toegediend worden in een grote verscheidenheid aan orale en parente-rale doseringsvormen. De term "toedienen" heeft betrekking 15 op de werkwijze van het in contact brengen van een verbinding met een patiënt. Aldus kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding toegediend worden door injecteren, dat wil zeggen intraveneus, intramusculair, intracutaan, subcutaan, intraduodenaal, parenteraal of intraperitone-20 aal. Ook kunnen de verbindingen die hierin beschreven worden, toegediend worden door inhalatie, bijvoorbeeld in-tranasaal. Verder kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding transdermaal, plaatselijk en via implantatie toegediend worden. Bij bepaalde uitvoeringsvormen worden 25 de verbindingen van de onderhavige uitvinding oraal afgegeven. De verbindingen kunnen ook rectaal, bucaal, intra-vaginaal, oculair of door insufflatie afgegeven worden.

De verbindingen die bij de farmaceutische werkwijze van de uitvinding gebruikt worden, kunnen toegediend wor-30 den bij de aanvangsdosering van ongeveer 0,001 mg/kg tot ongeveer 100 mg/kg per dag. Bij bepaalde uitvoeringsvormen is het dagelijkse dosisbereik van ongeveer 0,1 mg/kg tot ongeveer 10 mg/kg. De doseringen kunnen echter gevarieerd worden afhankelijk van de behoeften van de patiënt, de 35 ernst van de ziekte die behandeld wordt, en de verbinding die gebruikt wordt. De bepaling van de juiste dosering voor een specifieke situatie valt binnen de bekwaamheid i 31 van de arts. In het algemeen wordt de behandeling geïnitieerd met kleinere doseringen die kleiner zijn dan de optimale dosis van de verbinding. Daarna wordt de dosering verhoogd met kleine vermeerderingen totdat het optimale 5 effect onder de omstandigheden bereikt wordt. Voor het gemak kan de totale dagelijkse dosering gedeeld worden en in porties gedurende de dag toegediend worden, als dat gewenst wordt. De term "behandeling" omvat de acute, chronische of preventieve vermindering of verlichting van ten 10 minste één symptoom of kenmerk dat gepaard gaat met of veroorzaakt wordt door de ziekte die behandeld wordt. Behandeling kan bijvoorbeeld vermindering van verscheidene symptomen van een ziekte, remming van de pathologische voortgang van een ziekte of volledige uitroeiing van een 15 ziekte omvatten.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde stoornis waarbij men aan een zoogdier dat een dergelijke behande-20 ling nodig heeft, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I toedient. Voorbeelden van door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde stoornissen zijn onder andere fibromyalgie, zware depressieve stoornissen van één enkele episode of terugke-25 rende zware depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie waaronder anorexia, gewichtsverlies, slapeloosheid, vroeg wakker worden in de ochtend of psychomotore retardatie; atypische depressie (of reactieve 30 depressie) waaronder toegenomen eetlust, hypersomnie, psychomotore agitatie of prikkelbaarheid, seizoensaffectieve stoornis en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I stoornis, bipolaire II stoornis en cyclothymische stoornis; gedrags-35 stoornis; aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD); ontwrichtende gedragsstoornis; stoornissen in gedrag die verband houden met geestelijke retardatie, autis- 32 tische stoornis en gedragsstoornis; angststoornissen zoals panische stoornis met of zonder agorafobie, agorafobie zonder een historie van panische stoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke fobieën voor dieren, socia-5 le angst, sociale fobie, obsessieve-compulsieve stoornis, stress-stoornissen waaronder stoornis door stress na een trauma en acute stress-stoornis, en. algemene angststoornissen; borderline persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizo-10 frenievorme stoornissen, schizoaffectieve stoornissen, stoornissen met waanideeën, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met waanideeën of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst die verband houdt met psychose, 15 psychotische stemmingsstoornissen zoals ernstige zware depressieve stoornis; stemmingsstoornissen die gepaard gaan met psychotische stoornissen zoals acute manie en depressie die verband houdt met bipolaire stoornis; stemmingsstoornissen die verband houden met schizofrenie; delirium, 20 dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodege-neratieve stoornissen zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Huntington (HD), de ziekte van Alzheimer, ouderdomsdementie, dementie van het Alzheimer type, geheugenstoornissen, verlies van de uitvoerende functie, vascu-25 laire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld als gevolg van de HIV-ziekte, trauma in het hoofd, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Piek, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of als gevolg van meerdere etiologieën; bewegingsstoornissen zoals akinesieën, 30 dyskinesieën waaronder overerfbare paroxysmale dyskinesie-en, spasticiteiten, syndroom van Tourette, Scott syndroom, verlammingen (bijvoorbeeld verlamming van Bell, hersenver- lamming, verlamming bi] de geboorte, brachiale verlamming, verlamming door slijtage, ischemische verlamming, progres-35 sieve bulbaire verlamming en andere verlammingen) en aki-netisch starheidssyndroom; extra-pyrimidale bewegingsstoornissen zoals door medicatie geïnduceerde bewegings- 33 stoornissen, bijvoorbeeld door neuroleptica geïnduceerd Parkinsonisme, maligne neuroleptica-syndroom, door neuroleptica geïnduceerde acute dystonie, door neuroleptica geïnduceerde acute acathisie, door neuroleptica geïnduceerde 5 tardieve dyskinesie en door medicatie geïnduceerd postu-! reel tremor; afhankelijkheid van chemicaliën en verslavin gen (bijvoorbeeld afhankelijkheid van of verslaving aan alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbitol) en gedragsverslavingen zoals een verslaving 10 aan gokken; en oculaire stoornissen zoals glaucoom en ischemische retinopathie.

Bij één specifieke uitvoeringsvorm wordt aan patiënten die lijden aan fibromyalgie, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I of een 15 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan toegediend. Patiënten die lijden aan fibromyalgie, vertonen in het algemeen een geschiedenis van wijdverspreide pijn en de aanwezigheid van pijn bij 11 van de 18 punten na palpitatie (zie bijvoorbeeld Wolfe et al. (1990) Arthritis Rheum. 33: 20 160 - 172) . Fibromyalgie-patiënten vertonen in het alge meen afwi j kingen. in de waarneming van pijn in de vorm van zowel allodynie (pijn van onschuldige prikkeling) als hy-peralgesie (een verhoogde gevoeligheid voor een pijnlijke prikkeling).

25 Fibromyalgie-patiënten vertonen in het algemeen ook een reeks andere symptomen waaronder slaapstoornis en vermoeidheid. Hoewel minder algemeen dan pijn, vermoeidheid en slaapproblemen, kan een verscheidenheid aan andere symptomen eveneens optreden. Deze zijn onder andere hoofd-30 pijnen, ochtendstijfheid, moeilijk kunnen concentreren, een probleem met betrekking tot de bloedsomloop dat de kleine bloedvaten van de huid aantast (verschijnsel van Raynaud) en het prikkelbare darmsyndroom. Zoals bij veel aandoeningen die chronische pijn veroorzaken, zijn pijn, 35 angst en depressie algemeen bij fibromyalgie-patiënten en kunnen symptomen erger maken. Symptomen kunnen de neiging hebben te komen en te gaan. Er kunnen perioden zijn dat de 34 j symptomen constant zijn (opvlammingen) die gevolgd kunnen worden door perioden dat de symptomen afwezig zijn (remissies) . Sommige fibromyalgie-patiënten vinden dat kou, vochtig weer, emotionele spanning, overmatige inspanning 5 en andere factoren hun symptomen verergeren.

Een meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de hiervoor genoemde werkwijze waarbij de stoornis of aandoening die behandeld wordt, gekozen wordt uit zware depressie, depressie van 10 één enkele episode, terugkerende depressie, depressie die geïnduceerd is door misbruik als kind, depressie na de bevalling, dysthymie, cyclothymie en bipolaire stoornis.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de hiervoor ge-15 noemde werkwijze waarbij de stoornis of aandoening die behandeld wordt, gekozen wordt uit schizofrenie, schizoaf-fectieve stoornis, stoornis met waanideeën, door stof geïnduceerde psychotische stoornis, korte psychotische stoornis, gedeelde psychotische stoornis, psychotische 20 stoornis als gevolg van een algemene medische aandoening en schizofrenievorme stoornis.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de hiervoor genoemde werkwijze waarbij de stoornis of aandoening die be-25 handeld wordt, gekozen wordt uit autisme, diepgaande ontwikkelingsstoornis en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit .

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de hiervoor ge-30 noemde werkwijze waarbij de stoornis of aandoening die behandeld wordt, gekozen wordt uit algemene angststoornis, panische stoornis, obsessieve-compulsieve stoornis, stoornis door stress na een trauma en fobieën, waaronder sociale fobie, agorafobie en specifieke fobieën.

35 Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de on derhavige uitvinding heeft betrekking op de hiervoor genoemde werkwijze waarbij de stoornis of aandoening die be- 35 handeld wordt, gekozen wordt uit bewegingsstoornissen zoals akinesieën, dyskinesieën waaronder overerfbare pa-roxysmale dyskinesieën, spasticiteiten, syndroom van Tou-rette, Scott syndroom, verlammingen (bijvoorbeeld verlam-5 ming van Bell, hersenverlamming, verlamming bij de geboorte, brachiale verlamming, verlamming door slijtage, ische-mische verlamming, progressieve bulbaire verlamming en andere verlammingen) en akinetisch starheidssyndroom; en ex-tra-pyrimidale bewegingsstoornissen zoals door medicatie 10 geïnduceerde bewegingsstoornissen, bijvoorbeeld door neu-roleptica geïnduceerd Parkinsonisme, maligne neuroleptica-syndroom, door neuroleptica geïnduceerde acute dystonie, door neuroleptica geïnduceerde acute acathisie, door neuroleptica geïnduceerde tardieve dyskinesie en door medica-15 tie geïnduceerd postureel tremor.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de hiervoor genoemde werkwijze waarbij de stoornis of aandoening die behandeld wordt, pijn is. Pijn heeft betrekking op acute 20 evenals chronische pijn. Acute pijn is gewoonlijk kortdurend. en gaat gepaard met hyperactiviteit van het sympathische zenuwstelsel. Voorbeelden zijn pijn na een operatie en allodynie. Chronische pijn wordt gewoonlijk omschreven als pijn die 3 tot 6 maanden duurt, en omvat somatogene 25 pijn en psychogene pijn. Andere pijn is nociceptief.

Voorbeelden van de typen pijn die behandeld kunnen worden met de verbindingen met formule I van de onderhavige uitvinding en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, zijn onder andere pijn als gevolg van beschadiging van het 30 zachte weefsel en perifere beschadiging, zoals acuut trauma, pijn die verband houdt met osteoartritis en reumatoïde artritis, pijn afkomstig van de skeletspier, zoals pijn die ervaren wordt na trauma; ruggengraatspijn, tandpijn, myofasciale pijnsyndromen, pijn na episiotomie en pijn als 35 gevolg van brandwonden; diepe en viscerale pijn, zoals hartpijn, spierpijn, oogpijn, orofaciale pijn, bijvoorbeeld odontalgie, abdominale pijn, gynacologische 36 pijn, bijvoorbeeld dysmenorroe, baringspijn en pijn die verband houdt met endometriose; pijn die verband houdt met zenuw- en wortelbeschadiging, zoals pijn die verband houdt met perifere zenuwstoornissen, bijvoorbeeld' zenuwbeklem-5 ming en brachiale plexusscheuringen, amputatie, perifere neuropathieën, aangezichtspijnen, atypische gezichtspijn, beschadiging aan het begin van de zenuw, trigeminusneural-gie, neuropathische lage rugpijn, met HIV verbonden neuro-pathische pijn, met kanker verbonden neuropathische pijn, 10 diabetische neuropathische pijn en arachnoiditis; neuropathische en niet-neuropathische pijn die verband houdt met carcinoom, die vaak aangeduid wordt als kankerpijn; pijn van het centrale zenuwstelsel, zoals pijn als gevolg van , ruggenmerg- of hersenstambeschadiging; lage rugpijn; 15 ischias; fantoompijn, hoofdpijn, waaronder migraine en andere vasculaire hoofdpijnen, acute of chronische spanningshoofdpijn, clusterhoofdpijn, temperomandibulaire pijn en kaaksinuspijn; pijn als gevolg van ankylotische spondylitis en jicht; pijn die veroorzaakt wordt door verhoog-20 de samentrekkingen van de blaas; pijn na een operatie; lidtekenpijn; en chronische niet-neuropathische pijn zoals pijn die verband houdt met fibromyalgie, HIV, reumatoïde ; artritis en osteoartritis, artralgie en myalgie, verstui- j kingen, verrekkingen en trauma zoals gebroken botten; en 25 pijn na een operatie.

Nog andere pijn wordt veroorzaakt door letsel of infectie van perifere gevoelszenuwen. Hij omvat, maar is niet beperkt tot, pijn van perifeer zenuwtrauma, herpesvirusinfectie, diabetes mellitus, fibromyalgie, causalgie, 30 plexusscheuring, neuroma, amputatie van ledematen en vaste stofculitis. Neuropathische pijn wordt ook veroorzaakt door zenuwbeschadiging door chronisch alcoholisme, menselijk immunodeficiëntievirusinfectie, hypothyroïdie, uremie of vitaminetekorten. Neuropathische pijn omvat, maar is ! 35 niet beperkt tot, pijn die veroorzaakt wordt door zenuw-letsel, zoals bijvoorbeeld de pijn waaraan diabetici lijden .

37

Psychogene pijn is die pijn die optreedt zonder een orgaanoorsprong, zoals lage rugpijn, atypische gezichts-pijn en chronische hoofdpijn.

Andere typen pijn zijn: ontstekingspijn, osteoartri-5 tische pijn, trigeminale neuralgie, kankerpijn, diabeti-sche neuropathie, onrustige benensyndroom, acute herpeti-sche en postherpetische neuralgie, causalgie, brachiale plexusscheuring, occupitale neuralgie, jicht-, fantoom arm/been-, brandwonden-neuralgie en andere vormen van 10 neuralgie, neuropathisch en idiopathisch pijnsyndroom.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de hiervoor genoemde werkwijze waarbij de stoornis of aandoening die behandeld wordt, gekozen wordt uit delirium, dementie en am-15 nestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Huntington (HD), de ziekte van Alzheimer, ouderdomsde-mentie, dementie van het Alzheimer type, geheugenstoornissen, verlies van de uitvoerende functie, vasculaire demen-20 tie en andere dementieën, bijvoorbeeld als gevolg van de HIV-ziekte, trauma in het hoofd, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Piek, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of als gevolg van meerdere etiolo-gieën.

25 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen samen toegediend worden aan een patiënt. De term "samen toegediend" betekent de toediening van twee of meer verschillende farmaceutische middelen of behandelingen (bijvoorbeeld behandeling met straling) die aan een patiënt 30 toegediend worden door samenvoeging in hetzelfde farmaceutische preparaat of afzonderlijke farmaceutische prepara-! ten. Dus samen-toediening omvat toediening op hetzelfde tijdstip van één enkel farmaceutisch preparaat dat twee of meer farmaceutische middelen bevat, of toediening van twee 35 of meer verschillende preparaten aan dezelfde patiënt op hetzelfde of verschillende tijdstippen. Aan een patiënt aan wie bijvoorbeeld een eerste dosering die een verbin- 38 ding van de onderhavige uitvinding bevat, om 8 uur 's morgens toegediend wordt en vervolgens een tweede therapeutisch middel 1-12 uur later, bijvoorbeeld 6 uur 's avonds, op diezelfde dag toegediend wordt, is een verbin-5 ding van de onderhavige uitvinding en het tweede therapeutische middel samen toegediend. Als andere mogelijkheid is aan een patiënt aan wie bijvoorbeeld één enkele dosering die een verbinding van de onderhavige uitvinding en een tweede therapeutisch middel bevat, om 8 uur 's morgens 10 toegediend zou kunnen worden, een verbinding van de onderhavige uitvinding en het tweede therapeutische middel samen toegediend.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen verder voor de behandeling van fibromyalgie samen toege-15 diend worden met één of meer middelen die bruikbaar zijn voor het behandelen van één of meer indicaties van fibromyalgie die gekozen worden uit de groep die bestaat uit: niet-steroidale middelen tegen ontsteking (hierna NSAID's) zoals piroxicam, loxoprofen, diclofenac, propion-20 zuren zoals naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen en ibuprofen, ketorolac, nimesulide, acetominofen, fenama-ten zoals mefenamidezuur, indomethacine, sulindac, apazon, pyrazolonen zoals fenylbutazon, salicylaten zoals aspirine, C0X-2-remmers zoals CELEBREX® (celecoxib), BEXTRA® 25 (valdecoxib) en etoricoxib: steroïden, cortison, pred- nison, spierontspannende middelen waaronder cyclobenzapri-ne en tizanidine; hydrocodon, dextropropoxyfen, lidocaïne, opioiden, morfine, fentanyl, tramadol, codeïne, paroxetine (PAXIL ), diazepam, femoxetine, carbamazepine, milnacipran 30 (IXEL®), Vestra®, venlafaxine (EFFEXOR®) , duloxetine (CYM- BALTA®), topisetron (NAVOBAN®), interferon alfa (VELDONA), cyclobenzaprine, CPE-215, natriumoxbaat (XYREM®) , Celexa™ (citalopram HBr), ZOLOFT® (sertraline HC1), antidepressiva, tricyclische antidepressiva, amitryptyline, fluoxetine 35 (PROZAC®), topiramaat, escitalopram, benzodiazepenen waaronder diazepam, broomazepam en tetrazepam, mianserine, clomipramine, imipramine, topiramaat en nortriptyline. De 39 verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook sa-. men met alfa-2-delta-liganden toegediend worden. Voorbeelden van alfa-2-delta-liganden voor gebruik met de onderhavige uitvinding zijn die verbindingen die in het algemeen 5 of specifiek beschreven worden in Amerikaans octrooi-schrift no. 4.024.175, in het bijzonder gabapentine (NEU-RONTIN®) , EP641330, in het bijzonder pregabaline (LYRI- CA®) , Amerikaans octrooischrift no. 5563175, W09733858, W09733859, WO9931057, WO9931074, WO9729101, WO02085839, in 10 het bijzonder [(IR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]-hept-6-yl]azijnzuur, WO9931075, in het bijzonder 3—(1— aminomethyl-cyclohexylmethyl)-4H-[1,2,4]oxadiazool-5-on en C-[1-(lH-tetrazool-5-ylmethyl)-cycloheptyl]-methylamine, W09921824, in het bijzonder (3S, 4S)-(l-aminomethyl-3,4-15 dimethyl-cyclopentyl)-azijnzuur, WO0190052, W00128978, in het bijzonder (la,3a,5a)(3-amino-methyl-bicyclo[3.2.0]-hept-3-yl)-azijnzuur, EP0641330, W09817627, W00076958, in het bijzonder (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-octaanzuur, PCT/IB03/00976, in het bijzonder (3S,5R)-3-amino-5-methyl-20 heptaanzuur, (3 S,5R)-3-amino-5-methyl-nonaanzuur en (3S,5R)-3-amino-5-methyl-octaanzuur, EP1178034, EP1201240, WO9931074, WO03000642, WO0222568, W00230871, WO0230881, W002100392, W002100347, WO0242414, WO0232736 en WO0228881, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan, 25 die allemaal hierin door verwijzing opgenomen worden.

Voor de behandeling van depressie, angst, schizofrenie of één van de andere stoornissen en aandoeningen waarnaar hiervoor in de beschrijvingen van de werkwijzen en farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding 30 verwezen wordt, kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding gebruikt worden samen met één of meer andere antidepressiva of middelen tegen angst. Voorbeelden van klassen van antidepressiva die gebruikt kunnen worden in combinatie met de actieve verbindingen van de onderhavige 35 uitvinding, zijn onder andere remmers van de heropname van norepinefrine, selectieve remmers van de heropname van serotonine (SRI's), NK-1 receptorantagonisten, monoamineoxi- 40 dasereituners (MAOl's), reversibele remmers van monoamine-oxidase (RIMA's), remmers van de heropname van serotonine en noradrenaline (SNRI's), antagonisten van de corticotro-pineafgevende factor (CRF), a-adrenoreceptorantagonisten, 5 alfa-2-deltaliganden (A2D) (bijvoorbeeld NEURONTIN® en LY-RICA®, [(lR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6- yl]azijnzuur, 3-(1-aminomethyl-cyclohexylmethyl)-4H- [1,2,4]oxadiazool-5-on en C-[1-(lH-tetrazool-5-ylmethyl)-cycloheptyl]-methylamine, (3S,4 S)-(l-aminomethyl-3,4-di- 10 methyl-cyclopentyl)-azijnzuur, (Ια,3α,5a)(3-amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-azijnzuur, (3S,5R)-3-aminomethyl- 5-methyl-octaanzuur, (3S, 5R)-3-amino-5-methyl-heptaanzuur, (3S, 5R)-3-amino-5-methyl-nonaanzuur en (3S, 5R)-3-amino-5-methyl-octaanzuur, etc.)), en atypische antidepressiva.

15 Geschikte remmers van de heropname van norepinefrine zijn onder andere tricyclische tertiaire amineverbindingen en tricyclische secundaire amineverbindingen. Geschikte tricyclische tertiaire amineverbindingen en tricyclische secundaire amineverbindingen zijn onder andere amitriptyli-20 ne, clomipramine, doxepin, imipramine, trimipramine, dothiëpin, butripyline, iprindool, lofepramine, nortriptyline, protriptyline, amoxapine, desipramine en maprotili-ne. Geschikte selectieve remmers van de heropname van serotonine zijn onder andere fluoxetine, fluvoxamine, pa-25 roxetine, citalopram en sertraline. Voorbeelden van remmers van monoamineoxidase zijn onder andere isocarboxazi-de, fenelzine en tranylcyclopramine. Geschikte reversibele remmers van monoamineoxidase zijn onder andere moclobemi-de. Geschikte remmers van de heropname van serotonine en 30 noradrenaline die van nut zijn bij de onderhavige uitvinding, zijn onder andere venlafaxine en duloxetine. Geschikte CRF-antagonisten zijn onder andere die verbindingen die beschreven worden in de internationale octrooi- : aanvrage no. 1 s WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO j 35 94/13676 en WO 94/13677. Geschikte atypische antidepressi va zijn onder andere bupropion, lithium, nefazodon, trazo-don en viloxazine. Geschikte NK-l-receptorantagonisten 41

zijn onder andere die waarnaar verwezen wordt in internationaal octrooischrift publicatie WO 01/77100. Geschikte A2D-liganden zijn onder andere die waarnaar verwezen wordt in de internationale octrooischriften publicaties WO 5 99/21824, WO 01/90052, WO 01/28978, WO 98/17627, WO

00/76958 en WO 03/082807, en met name NEURONTIN® en LYRI-CA®.

Geschikte klassen van middelen tegen angst die gebruikt kunnen worden in combinatie met de actieve verbin-10 dingen van de onderhavige uitvinding, zijn onder andere benzodiazepinen en serotonine IA (5-HTIA) agonisten of antagonisten, met name 5-HTiA partiële agonisten, antagonisten van de corticotropine-afgevende factor (£RF). Geschikte benzodiazepinen zijn onder andere alprazolam, chloordi-15 azepoxide, clonazepam, chloorazepaat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam en prazepam. Geschikte 5-HTIA- receptoragonisten of -antagonisten zijn onder andere bus-piron, flesinoxan, gepiron en ipsapiron.

Geschikte antipsychotische middelen zijn onder andere 20 zowel gebruikelijke als atypische antipsychotische middelen .

Gebruikelijke antipsychotische middelen zijn antagonisten van dopaminereceptoren (D2-receptoren) . De atypische antipsychotische middelen hebben ook D2 antagonis-25 tische eigenschappen, maar bezitten een verschillende bin-dingskinetiek voor deze receptoren en activiteit bij andere receptoren, in het bijzonder 5-HT2a, 5-HT2c en 5-HT2D (Schmidt B. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 24: 2177, 1998).

De klasse van atypische antipsychotische middelen om-30 vat clozapine (CLOZARIL®), 8-chloor-ll-(4-methyl-l-pipera-zinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine (Amerikaans octrooi-schrift no. 3.539.573); risperidon (RISPERDAL®), 3— [2— [4 — (6-fluor-l,2-benzisoxazool-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-4-on 35 (Amerikaans octrooischrift no. 4.804.663); olanzapine (ZY-PREXA®), 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thiëno-[2,3-b][1,5]benzodiazepine (Amerikaans octrooischrift no.

42 5.229.382); quetiapine (SEROQUEL®) , 5-[2-(4-dibenzo[b,f]- [1,4]thiazepine-ll-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanol (Amerikaans octrooischrift no. 4.879,288); aripiprazool (ABILI-FY®), 7- { 4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-1-piperazinyl]-butoxy)- 5 3,4-dihydrocarbostyril en 7-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-1- piperazinyl]-butoxy}-3,4-dxhydro-2(1H)-chinolinon (Amerikaans octrooischrift no.'s 4.734.416 en 5.006.528); ser-tindool, 1-[2-[4-[5-chloor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indool-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]imidazolidine-2-on (Amerikaans oc-10 trooischrift no. 4.710.500); amisulpride (Amerikaans oc-trooischrift no. 4.410.822); en ziprasidon (GEODON®), 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazool-3-yl)piperazine-3-yl]ethyl]-6-chloorindoline-2-on-hydrochloridehydraat (Amerikaans oc-trooischrift no. 4.831.031).

15

VOORBEELDEN

Voorbeeld 1: 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H- indazool-hydrochloride. Aan een slurrie van 2-fluor-fenylhydrazine-hydrochloride (40,1 g, 246,7 mmol) in 411 20 ml EtOH werd di-isopropylethylamine (47,27 ml, 271,4 mmol) toegevoegd, gevolgd door vast isatoïnezuuranhydride (40,0 g, 246,7 mmol). De slurrie werd tot refluxtemperatuur verwarmd. Bij het refluxen ging alle vaste stof in oplossing en het refluxen werd gedurende 1,5 uur voortgezet. Men 25 liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en een nacht staan. De vaste stof die precipiteerde, werd afgefiltreerd en gewassen met EtOH (ethanol) . Het filtraat werd drooggedampt en het resterende materiaal werd opgenomen in EtOAc (ethylacetaat), gewassen met water en ge-30 droogd op Na2S04. De EtOAc-oplossing werd geconcentreerd en de resterende olie werd opgenomen in een minimale hoeveelheid ether. De etheroplossing werd vervolgens fijngemaakt met heptaan. De vaste stof die verkregen werd, werd samengevoegd met de voorgaande vaste stof met als opbrengst 35 34,89 g van het hydrazide. Van het hydrazide werd een slurrie gemaakt in 307 ml van een 1 M oplossing van HC1. De slurrie werd afgekoeld tot 0°C en natriumnitriet (19,62 43 g, 284,4 mmol) in 100 ml water werd toegevoegd. Vervolgens werd 582 ml EtOH toegevoegd en men liet de slurrie gedurende 2 uur refluxen en vervolgens liet men een nacht staan bij kamertemperatuur. De verkregen slurrie werd ge-5 filtreerd en gewassen met EtOH. Het filtraat werd geconcentreerd met als opbrengst meer vaste stof. Na samenvoegen met de eerste partij vaste stof werd het materiaal opnieuw gekristalliseerd in 95:5 EtOH:i-PrOH (isopropanol) met als opbrengst 23,45 g 1- (2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-10 ol (tussenproduct 1). MS (APCI): 229 (M+l, 100%).

Aan een oplossing van t-butyl-4-hydroxy-l-piperi-dinecarboxylaat (0,94 g, 4,66 mmol) en methaansulfonyl-chloride (0,43 ml, 5,56 mmol) in 10 ml watervrije CH2CI2 bij 0°C werd triethylamine (0,71 ml, 5,09 mmol) toege-15 voegd. De kleurloze oplossing veranderde in een witte suspensie. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij 0°C. Ether (50 ml) werd aan de witte suspensie toegevoegd en het precipitaat werd door filtratie verwijderd. Het residu werd twee keer gewassen met 10 ml ether. Het 20 samengevoegde filtraat en de wassingen werden geconcentreerd aan een rotatieverdamper. De resterende olie werd gechromatografeerd op silicagel met 50% EtOAc in hexanen met als opbrengst 1,06 g tussenproduct 2 (t-butylester van 4-methaansulfonyloxy-piperidine-l-carbonzuur) als een wit-25 te vaste stof. MS (APCI): 224 (100%), 180 (32%).

Een mengsel van tussenproduct 1 (0,41 g, 1,80 mmol), tussenproduct 2 (0,53 g, 1,90 mmol) en natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 0, 099 g, 2,48 mmol) in 13 ml watervrije DMF (dimethylformamide) werd gedurende 7 uur 30 geroerd bij 100°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden een verzadigde oplossing van NH4C1 (40 ml) en water (15 ml) toegevoegd om de reactie te blussen. Het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 50 ml ether. De samengevoegde extracten werden gedroogd op MgS04 en vervolgens geconcen-35 treerd aan een rotatieverdamper. De resterende olie werd gechromatografeerd op silicagel met 20% EtOAc in hexanen met als opbrengst 0,52 g tussenproduct 3 (t-butylester van » * 44 (4- [1- (2 — fluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxy]-piperidine-1-carbonzuur) als een lichtgele olie. MS (APCI): 412 (M+l, 62%), 356 (46%), 312 (100%).

Aan een oplossing van tussenproduct 3 (0,52 g, 1,26 5 mmol) in 4 ml EtOAc bij kamertemperatuur werd 4 ml van een 4 M oplossing van HC1 in dioxaan toegevoegd. Het reactie-mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd.

Het reactiemengsel werd geconcentreerd aan een rotatiever-damper. EtOAc (30 ml) werd toegevoegd om het olieachtige 10 residu op te lossen. De oplossing werd opnieuw geconcen-' treerd aan een rotatieverdamper om het laatste spoor diox- ' aan te verwijderen. Methanol (3 ml) werd toegevoegd om het olieachtige residu opnieuw op te lossen. Ether (30 ml) werd langzaam aan de oplossing toegevoegd. De troebele op-15 lossing werd geconcentreerd aan een rotatieverdamper met als opbrengst vast materiaal. De vaste stof werd gedurende 15 minuten fijngemaakt met 5 ml 1:1 EtOAc in ether. Nog eens 20 ml ether werd toegevoegd en het precipitaat werd door filtratie verzameld. Na twee keer wassen met 5 ml 20 ether werd de vaste stof een nacht onder vacuüm gedroogd bij 95°C met als opbrengst 0,36 g van het titelproduct als ! een wit poeder.

Voorbeeld 2: (S)-(+)-1-(2-fluorfenyl)-3-(morfoline-2-yl- 25 methoxy)-lH-indazool-maleaat. (S)-3-hydroxymethylmorfoline werd bereid volgens de werkwijze die beschreven wordt in J. Med. Chem. 1998, 41, 1934 - 1942. Tussenproduct 5 (t- butylester van (S)-2-hydroxymethyl-morfoline-4-carbonzuur) werd bereid onder standaardomstandigheden (NaOH, di-t-30 butyl-dicarbonaat, H2O/THF, 0°C), Smpt = 67 - 68°C.

Tussenproduct 6 (t-butylester van 2-methaansulfonyl- oxymethyl-morfoline-4-carbonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van tussenproduct 2, met gebruik van tussenproduct 5 als het 35 uitgangsmateriaal. [a]D24 = +18,4° (CHCI3, c = 8,9), MS (AP-CI): 240 (95%), 196 (100%).

45

Tussenproduct 7 (t-butylester van (S)-2-[1-(2-fluor- fenyl)-lH-indazool-3-yloxymethyl]-morfoline-4-carbonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van tussenproduct 3, met gebruik van 5 tussenproduct 6 als het uitgangsmateriaal en werd gedurende 3,5 uur geroerd bij 100°C. [ot]D24 = +16,0° (CHCI3, c = 5,0), MS (APCI): 410 (M+H, 80%), 310 (100%).

Aan een oplossing van het tussenproduct 7 (0,86 g, 2,00 mmol) in 6 ml EtOAc werd 6 ml van een 4 M oplossing 10 van HC1 in dioxaan toegevoegd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd aan een rotatieverdamper. Het residu werd op een met een 5% oplossing van HOAc in MeOH voorgewassen Varian Mega Bond Elut 15 SCX kolom gebracht. De kolom werd vier keer gewassen met 50 ml MeOH om HC1 te verwijderen. Het amine werd eruit ge-elueerd met een 1 N oplossing van NH3 in MeOH (3 x 40 ml) met als opbrengst 0,52 g van de vrije base als een kleurloze olie. De olie werd vervolgens opgelost in 75 ml 20 ether. Een oplossing van maleinezuur (0,187 g, 1,61 mmol) in 2 ml MeOH werd langzaam bij kamertemperatuur aan de amine-oplossing toegevoegd. Een wit precipitaat werd gevormd en de suspensie werd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De witte vaste stof werd door filtra-25 tie verzameld. Hij werd twee keer gewassen met 10 ml ether en vervolgens een nacht onder vacuüm gedroogd bij 100°C met als opbrengst 0,661 g van het titelproduct als een wit poeder.

!

J

46

Voorbeeld 3: (S)-(+)-l-(2,4-difluorfenyl)-3-(morfoline- 2-ylmethoxy)-lH-indazool-maleaat. Aan een slurrie van 2,4-difluorfenylhydrazine-hydrochloride (15,2 g) in 140 ml EtOH bij kamertemperatuur werd 15,64 ml di-isopropyl-5 ethylamine toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd, totdat bijna alles in oplossing was, vervolgens werd isatoïnezuuranhydride (14,0 g) toegevoegd. Het mengsel werd tot refluxtemperatuur verwarmd, op welk punt een oplossing gevormd werd. Na 1,5 uur werd het reactie-10 mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en men liet een nacht staan. De vaste stof die precipiteerde, werd afge-filtreerd, gewassen met EtOH en gedroogd met als opbrengst 9,36 g (44% opbrengst) 2-amino-benzoëzuur-N'-(2,4-difluor-fenyl)-hydrazide (tussenproduct 17): MS (APCI): (M+l) = 15. 264, (M-l) = 262.

Tussenproduct 17 (9,80 g, 37,3 mmol) werd geroerd in 82 ml 1 M HC1 (aq), afgekoeld tot 0°C en een oplossing van natriumnitriet (5,1 g, 74 mmol) in 18 ml water werd voorzichtig via een pipet toegevoegd. Een dikke suspensie werd 20 gevormd. 106 ml EtOH werd toegevoegd en het reactiemengsel werd tot refluxtemperatuur verwarmd. Een dik schuim werd gevormd dat niet roerde. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 100 ml 1:1 EtOHiHaO, goed roeren werd hervat en het mengsel werd gedurende 2 25 uur tot refluxtemperatuur verwarmd. Het reactiemengsel werd een nacht tot kamertemperatuur afgekoeld, het preci-pitaat werd afgefiltreerd, gewassen met H2O en in de Buchner trechter gedroogd met als opbrengst 7,55 g van een plamuurkleurige vaste stof, 1-(2,4-difluor-fenyl)-lH-inda-30 zool-3-ol (tussenproduct 18) als het product: MS (APCI): (M+l) = 247.

Tussenproduct 19 (t-butylester van 2-[ 1-(2,4-difluor-fenyl) -lH-indazool-3-yloxymethyl]-morfoline-4-carbonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven 35 is voor de bereiding van tussenproduct 3, met gebruik van tussenproduct 6 en tussenproduct 18 als de uitgangsmateri- 47 alen en gedurende 3 uur geroerd bij 100°C. [a]D24 = +19,4° (CHCI3, c = 5,4), MS (APCI): 446 (M+H, 100%), 346 (90%).

Het titelproduct werd bereid uit tussenproduct 19 volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de 5 bereiding van voorbeeld 2.

De voorbeelden 4-13 werden gesynthetiseerd op een wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 1.

10

Voorbeeld 14: (R)-1-fenyl)-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy)- lH-indazool-hydrochloride. Aan een slurrie van isatoïne-zuuranhydride (50,0 g, 308,3 mmol) in 514 ml EtOH werd fe-nylhydrazine (30,33 ml, 308,3 mmol) toegevoegd en de slur-15 rie werd tot refluxtemperatuur verwarmd. Bij refluxen ging alle vaste stof in oplossing en het refluxen werd gedurende 1,5 uur voortgezet. Men liet de reactieoplossing afkoelen tot kamertemperatuur en een nacht staan. De vaste stof die precipiteerde, werd afgefiltreerd en gewassen met EtOH 20 met als opbrengst 46,55 g (66% opbrengst) van een witte vaste stof als het gewenste hydrazide. Van het hydrazide (46,55 g, 204,8 mmol) werd een slurrie gemaakt in 442,3 ml van een 1 M oplossing van HC1. De slurrie werd afgekoeld tot 0°C en natriumnitriet (28,26 g, 409,6 mmol) in 100 ml 25 water werd toegevoegd. Vervolgens werd 582 ml EtOH toegevoegd en de slurrie werd gedurende 2 uur tot ref luxtemperatuur verwarmd, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en men liet een nacht staan. De verkregen slurrie werd gefiltreerd met als opbrengst 15 g gele vaste stof. Het vo-30 lume van het filtraat werd verminderd en meer vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd samengevoegd en opnieuw gekristalliseerd uit 95:5 EtOH:i-PrOH met als. opbrengst 26,50 g (61%) lichtgele vaste stof als tussenproduct 28 (l-fenyl-lH-indazool-3-ol): smpt = 209 - 211°C.

35 Tussenproduct 29 (t-butylester van (R)-3-(1-fenyl-lH- indazool-3-yloxymethyl)-pyrrolidine-l-carbonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor 48 de bereiding van tussenproduct 3, met gebruik van tussen-product 28 (0,250 g, 1,19 mmol) en de t-butylester van (R)-3-methaansulfonyloxymethyl-pyrrolidine-l-carbonzuur (0,370 g, 130 nunol) die bereid werd volgens J. Med. Chem.

5 1999, 42, 677), als de uitgangsmaterialen en 1,70 mmol 95%

NaH, gedurende 18 uur verwarmen bij 100°C, vervolgens toevoegen van 1,70 mmol 60% NaH en gedurende 20 uur verwarmen bij 100°C. De resterende olie werd gechromatografeerd op silicagel met 10% aceton in hexanen met als opbrengst ; 10 0,275 g tussenproduct 29 als een heldere olie.

MS (M+l) = 394., 294 (M-BOC) .

Tussenproduct 29 (0,275 g, 0,699 mmol) werd opgelost in 2,3 ml EtOAc en 2,3 ml HC1 (4 M in dioxaan) werd toegevoegd bij kamertemperatuur. Na een nacht roeren werd het 15 oplosmiddel verdampt. Het residu werd behandeld met ~30 ml EtOAc en vervolgens geconcentreerd. Dit werd herhaald om al het dioxaan en HC1 te verwijderen. De verkregen witte ! vaste stof werd fijngemaakt met ~20 ml 1:2 EtOAc:ether, ! gefiltreerd, twee keer gewassen met 5 ml ether en in een 20 vacuümoven een nacht gedroogd bij 60°C met als opbrengst j het titelproduct als een lichtgeelbruin poeder (0,192 g, 83% opbrengst).

De voorbeelden 15 - 26 werden gesynthetiseerd op een wijze 25 die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 14.

Voorbeeld 27: 1-(2,5-difluor-fenyl)-3-(piperidine-^yl- oxy)-lH-indazool-hydrochloride. Tussenproduct 33 (1-(2,5- 30 difluor-fenyl)-lH-indazool-3-ol) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van tussenproduct 28, met gebruik van 2,5-difluorfenyl-hydrazine (15,1 g, 105 mmol) en isatoïnezuuranhydride (17,0 g, 101 mmol) als uitgangsmaterialen en verwarmen van 35 het reactiemengsel gedurende 3,5 uur bij refluxtempera-tuur. Het hydrazide werd geïsoleerd als een licht zandkleurige vaste stof (15,6 g, 59% opbrengst): MS (APCI) ; 49 (M+l) = 264, (Μ-Γ) = 262. Volgens dezelfde werkwijze werd het hydrazide (15,6 g, 59,3 mmol) omgezet in tussenproduct 33 (12,89 g, 88% opbrengst) als een plamuurkleurige vaste stof: MS (APCI): (M+l) = 247, (M-l) = 245.

5 Aan een oplossing van tussenproduct 33 (0,300 g, 1,22 mmol) in 12 ml DMF werd 0,600 g (1,80 mmol) cesiumcarbo-naat toegevoegd, gevolgd door het tussenproduct 2 (0,370 g, 1,30 mmol). Het mengsel werd gedurende 24 uur verwarmd tot 80°C en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. De 10 reactie werd geblust met verzadigd NH4C1 en wat extra H2O, en vervolgens 3 keer geëxtraheerd met Et20. De extracten werden één keer gewassen met H20, vervolgens één keer met pekel, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd tot 0,515 g gele olie. Het product werd gezuiverd met flashchromatogra-15 fie (5 - 10% EtOAc/hexanen, 90 g silica) om tussenproduct 34 te isoleren (t-butylester van 4-[1-(2,5-difluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxy]-piperidine-l-carbonzuur) als een gele olie (0,340 g, 65% opbrengst): MS (M+l) = 430 (vrij klein), 330. (M-BOC).

20 Tussenproduct 34 (0,334 g, 0,778 mmol) werd behandeld met HC1 in dioxaan/EtOAc volgens de werkwijze voor tussenproduct 30 onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 3,5 uur. Na het gebruikelijke opwerken werd de vaste stof fijngemaakt met 20 ml 1:1 EtOAc:ether, gefiltreerd, twee 25 keer gewassen met 5 ml ether en in een vacuümoven gedroogd bij 60°C met als opbrengst het titelproduct als een wit poeder (0,240 g, 84% opbrengst): MS (APCI): (M+l) = 330.

De voorbeelden 28 - 40 werden gesynthetiseerd op een wijze 30 die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 27.

Voorbeeld 41: 1-(4-chloor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- lH-indazool-hydrochloride. 4-Chloorfenylhydrazine-hydro- 35 chloride (2,105 g, 14,76 mmol) werd gesuspendeerd in EtOH (25 ml), behandeld met di-isopropylethylamine (2,253 ml, 12,93 mmol) en gedurende 30 minuten geroerd. Isatoïnezuur- 50 anhydride (1,918 g, 11,76 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uur tot refluxtemperatuur verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en een nacht geroerd. Het materiaal werd drooggedampt 5 en het verkregen residu werd verdeeld, tussen EtOAc (~25 ml) en een 50% verzadigde oplossing van NaCl (3 x 30 ml). De organische laag (die ook een kleine hoeveelheid emulsie bevatte die na 3 extracties niet wilde verdwijnen) werd gedroogd op MgS04 en geconcentreerd tot een oranje vaste 10 stof. Het materiaal werd fijngemaakt met EtOAc, gefiltreerd en gespoeld met nog meer EtOAc. Het filtraat werd drooggedampt en behandeld met DCM (dichloormethaan). Het mengsel werd een nacht geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd, gespoeld met DCM en de vaste stof werd gedroogd 15 met als opbrengst 1,538 g (50%) 2-amino-benzoëzuur-N'-(4-chloor-fenyl)-hydrazide (tussenproduct 40) als een mauve-kleurige vaste stof. MS (APCI): (M+l) = 262,1, (M-l) = 260,0.

Tussenproduct 40 (1,538 g, 5,877 mmol) werd gesuspen-20 deerd in 1 M HC1 (12 ml), afgekoeld tot 0°C en druppelsgewijs behandeld met een oplossing van natriumnitriet (811 mg, 11,75 mmol) in water (5 ml). Het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij 0°C, verdund met 1:1 Et0H/H20 (25 mij , gedurende 3 uur verwarmd tot refluxtemperatuur, ver-25 volgens afgekoeld tot kamertemperatuur en gedurende ongeveer 1 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en gespoeld met water. De geïsoleerde vaste stof werd behandeld met Et20 en EtOAc, gevolgd door 1 N NaOH. Een grote hoeveelheid vaste stof bleef achter die niet wilde oplossen. 30 Het mengsel werd in een scheitrechter geschonken en men liet scheiden. Alle vaste stof verdeelde zich in de organische laag, dus werd de waterlaag gedroogd (die aangeduid werd als waterlaag 1) . De organische laag werd vervolgens behandeld met nog meer 1 N NaOH. De vaste stof verdeelde 35 zich vervolgens in de waterlaag en deze werd ook gedroogd (met vaste stof — die aangeduid werd als waterlaag 2) . Beide waterlagen werden behandeld met geconcentreerd HC1 51 totdat ze ongeveer neutraal waren. Waterlaag 1 vormde een mooie vaste stof die afgefiltreerd werd, gespoeld werd met water en gedroogd werd. De vaste stof werd gedurende 2 dagen gedroogd in een vacuümoven bij 50°C met als opbrengst 5 141 'mg (9,8%) 1-(4-chloor-fenyl)-lH-indazool-3-ol (tussen-

product 41) als een geelbruine vaste stof. Waterlaag 2 vormde echter grote klonten vaste stof die eruit zagen als een emulsie. Men liet dit materiaal gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur staan en vervolgens werd het krachtig ge-10 roerd totdat alle klonten uit elkaar vielen. Ethylacetaat werd vervolgens toegevoegd, het mengsel werd basisch gemaakt met 1 N NaOH en de vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. De vaste stof werd gedurende drie dagen gedroogd in een vacuümoven bij 50°C met als opbrengst 15 522 mg (36%) tussenproduct 41 als een witte vaste stof. MS

(APCI): (M+l) = 245,1, (M-l) = 243,0.

Tussenproduct 41 (300 mg, 1,226 mmol) werd samen gevoegd met droge DMF (10 ml), behandeld met PS-BEMP-hars (2-t-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethyl-perhydro-20 1,3,2,-diazafosforine op polystyreen) (1,115 g) en gedu rende 30 minuten geroerd. Een oplossing van tussenproduct 2 (377 mg, 1,349 mmol) in droge DMF (5 ml) werd langzaam druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd een nacht tot 70°C verwarmd. Het mengsel werd gefiltreerd om de hars 25 te verwijderen en de hars werd gewassen met hete DMF. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gechromatografeerd over 20 g silicagel waarbij geëlueerd werd met 8% EtOAc/hexanen. De geschikte fracties werden samengevoegd en geconcentreerd met als opbrengst 30 212 mg (40%) van de t-butylester van 4-[1-(4-chloor- fenyl) -lH-indazool-3-yloxy] -piperidine-l-carbonzuur (tussenproduct 42) als een kleurloos glas. MS (APCI): (M-l) = 426,2.

Tussenproduct 42 (212 mg, 0,495 mmol) werd opgelost 35 in EtOAc (2 ml), behandeld met 4 M HC1 in dioxaan (1,61 ml, 6,44 mmol) en een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, behandeld 52 met EtOAc en weer geconcentreerd. Deze werkwijze werd 5 keer herhaald. De verkregen witte vaste stof werd fijngemaakt met Et20, gefiltreerd, gespoeld met Et20 en in een vacuümoven gedroogd bij 50°C met als opbrengst 155 mg 5 (86%) van het titelproduct - 1-(4-chloor-fenyl)-3- (piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hydrochloride - als een witte vaste stof.

De voorbeelden 42 - 43 werden gesynthetiseerd op een 10 wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 41, behalve dat di-isopropylethylamine vervangen werd door triethylamine en ethanol vervangen werd door tetrahydrofuran (THF).

15 Voorbeeld 44: (S) -(-)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-1-pyri- dine-2-yl-lH-indazool-maleaat. Een mengsel van isatoïne-zuuranhydride (3,51 g, 2,15 mmol) en 2-hydrazinopyridine (2,40 g, 2,20 mmol) in 35 ml EtOH liet men gedurende 17 uur refluxen. Na 15 minuten refluxen veranderde de suspen-20 sie in een bruine oplossing en werd gasontwikkeling waargenomen. Aan het eind van de periode van 17 uur werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en werd de bruine oplossing geconcentreerd aan een rotatieverdamper. Het residu werd gechromatografeerd op silicagel met 65% 25 EtOAc in hexanen. De fracties die het product bevatten, werden samengevoegd en geconcentreerd. De vaste stof werd gedurende 15 minuten fijngemaakt met ether (100 ml) en door filtratie verzameld. Hij werd aan de lucht gedroogd met als opbrengst 2,68 g 2-amino-benzoëzuur-N'-pyridine-2-30 yl-hydrazide (tussenproduct 9) als een witte vaste stof. MS (APCI): 229 (M+l, 100%).

Aan een oplossing van tussenproduct 9 (1,38 g, 6,04 mmol) in 21 ml van een 1 M oplossing van HCl op 0°C werd een oplossing van natriumnitriet (0,90 g, 1,31 mmol) in 5 35 ml water toegevoegd. Na toevoeging van de natriumnitriet-oplossing werd een wit precipitaat verkregen. EtOH (30 ml) werd vervolgens toegevoegd en men liet het mengsel gedu- ! 53 rende 2 uur refluxen. De witte suspensie veranderde tijdens het refluxen in een gele oplossing. Na 2 uur werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. De oranjekleurige oplossing veranderde in een oranjekleurige suspensie. Het 5 mengsel werd geconcentreerd aan een rotatieverdamper. Het vaste residu werd opgelost in een mengsel van EtOAc (70 ml), THF (30 ml), een verzadigde oplossing van NaHC03 (80 ml) en water (40 ml). Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De organische laag werd 10 verzameld en de waterlaag werd twee keer geëxtraheerd met 70 ml EtOAc. De samengevoegde organische lagen werd gedroogd op MgS04 en geconcentreerd met als opbrengst 1,05 g 1- pyridine-2-yl-lH-indazool-3-ol (tussenproduct 10) als een lichtgele vaste stof. MS (APCI): 212 (M+l, 100%).

15 Tussenproduct 11 (t-butylester van (S)-3-me- thaansulfonyloxymethyl-piperidine-l-carbonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van tussenproduct 2 met gebruik van (S)—3— hydroxymethyl-l-N-Boc-piperidine (Astatech) als het uit-20 gangsmateriaal. (Boe = t-butyloxycarbonyl) . [a]D24 = +18,8° (CHC13, c - 4,9), MS (APCI): 238 (100%), 194 (73%).

Tussenproduct 12 (t-butylester van (S)-3-(1-pyridine- 2- yl-lH-indazool-3-yloxymethyl)-piperidine-1-carbonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven 25 is voor de bereiding van tussenproduct 3, met gebruik van tussenproduct 11 en tussenproduct 10 als de uitgangsmaterialen en gedurende 1,5 uur geroerd bij 100°C. [ ct] D24 - +21,8° (CHCI3, c = 5,5), MS (APCI): 409 (M+H, 100%), 309 (100%) .

30 Het titelproduct werd bereid uit tussenproduct 12 volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van voorbeeld 2.

Voorbeeld 45: (S)-(-)-5-fluor-l-(2-fluorfenyl)-3-(piperi- 35 dine-3-ylmethoxy)-lH-indazool-maleaat. Aan een oplossing van 2-amino-5-fluorbenzoëzuur (15,34 g, 98,86 mmol) en na-triumcarbonaat (10,66 g, 100,6 mmol) in 260 ml water bij 54 kamertemperatuur werd 1,93 M oplossing van fosgeen in tolueen (63 ml, 121,6 mmol) langzaam onder krachtig roeren toegevoegd. Tijdens de toevoeging werd een geel precipi-taat gevormd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij 5 kamertemperatuur geroerd nadat de toevoeging van fosgeen afgelopen was. Het precipitaat werd door filtratie verzameld en vier keer gewassen met 100 ml water. De vaste stof werd gedurende 30 minuten aan de lucht gedroogd en vervolgens werd hij gewassen met een 1:1 mengsel van ether in 10 hexanen (3 x 40 ml) . De vaste stof werd opnieuw aan dë lucht gedroogd met als opbrengst 17,36 g tussenproduct 21 (6-fluor-lH-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-dion) als een gele vaste stof. lH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,16 (dd, J = 8,78, 3,90 Hz, 1 H) , 7,62 (dd, J = 8,66, 3,29 Hz, 1 H) , 15 7,66 (m, 1 H), 11,75 (s, 1 H).

Een mengsel van tussenproduct 21 (8,42 g, 46,48 mmol) en 2-fluorfenylhydrazine (6,00 g, 47,57 mmol) in 100 ml watervrije THF liet men gedurende 4 uur refluxen. Het re-actiemengsel veranderde geleidelijk van een gele suspensie 20 in een oranjekleurige oplossing. Aan het eind van de periode van 4 uur werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en werd het mengsel geconcentreerd aan een ro-tatieverdamper. Het residu werd gedurende 15 minuten fijngemaakt met een 1:1 mengsel van ether in hexanen (2 x 15 25 ml) en de vaste stof werd door filtratie verzameld. Hij werd aan de lucht gedroogd met als opbrengst 7,62 g tussenproduct 22 (2-amino-5-fluor-benzoëzuur-N'-(2-fluor- fenyl)-hydrazide als een witte vaste stof. MS (APCI): 264 (M+l, 100%) .

30 Aan een suspensie van tussenproduct 22 (7,61 g, 28,92 mmol) in 65 ml van een 1 M oplossing van HC1 bij 0°C werd een oplossing van natriumnitriet (4,20 g, 60,93 mmol) in 17 ml water 'toegevoegd. Vervolgens werd EtOH (95 ml) toegevoegd en men liet de slurrie gedurende 2 uur refluxen. 35 Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en vervolgens geconcentreerd aan een rotatieverdamper. Een verzadigde oplossing van NaCl (40 ml), water (30 ml), 55

EtOAc (150 ml) en THF (100 ml) werden toegevoegd om het vaste materiaal op te lossen. De organische laag werd verzameld en de waterlaag werd geëxtraheerd met EtOAc (100 ml). De samengevoegde organische lagen werden gedroogd op 5 MgS04 en vervolgens geconcentreerd aan een rotatieverdam-per. Het residu werd fijngemaakt met ether (40 ml) en de vaste stof werd door filtratie verzameld. De vaste stof werd opnieuw gewassen met een 1:1 mengsel van ether in hexanen (2 x 10 ml) en aan de lucht gedroogd met als op-10 brengst 5,66 g tussenproduct 23 (5-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-ol) als een gebroken wit poeder. MS ! (APCI): 247 (M+l, 100%), 248 (27%).

j

Tussenproduct 24 (t-butylester van (S)—3—[5— fluor-1-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxymethyl]-piperi-15 dine-l-carbonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van tussenproduct 3, met gebruik van tussenproduct 11 en tussenproduct 23 als de uitgangsmaterialen en gedurende 4 uur geroerd bij 100°C.

20 Het titelproduct werd bereid uit het tussenproduct 24 volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van voorbeeld 2.

Voorbeeld 46: (S)-(+)-5-fluor-1-(2-fluorfenyl)-3-(morfo- 25 line-2-ylmethoxy)-lH-indazool-maleaat. Tussenproduct 26 (t-butylester van (S)-2-[5-fluor-1-(2-fluor-fenyl)-lH-in-dazool-3-yloxymethyl]-morfoline-4-carbonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van tussenproduct 3, met gebruik van tussenpro-30 duet 6 en tussenproduct 23 als de uitgangsmaterialen en gedurende 3 uur geroerd bij 100°C. [a]D24 = +18,2° (CHCI3, c = 5,1), MS (APCI): 446 (M+H, 86%), 447 (22%), 390 (21%), 346 (100%), 347 (20%) .

Het titelproduct werd bereid uit tussenproduct 26 35 volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van voorbeeld 2.

56

De voorbeelden 47-49 werden gesynthetiseerd op een wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 45.

Voorbeeld 50 werd gesynthetiseerd op een wijze die verge-5 lijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 45, behalve dat CDI (1,1'-carbonyldiimidazool) gebruikt werd in plaats van fosgeen.

Voorbeeld 51: 5-fluor-1- (2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4- 10 yloxy)-lH-indazool-hydrochloride. Tussenproduct 23 (1,00 g, 4,10 mmol) werd opgelost in 41 ml CH3CN en 10 ml DMF.

Aan de oplossing bij 50°C werd 2,0 g cesiumcarbonaat (6,10 mmol) toegevoegd. Na 10 minuten werd tussenproduct 2 (1,14 g, 4,06 mmol) toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot 15 80°C. Na 22 uur werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur, geblust met verzadigd NH4CI en wat extra ; H20, en vervolgens drie keer geëxtraheerd met Et20. De ex- j tracten werden één keer gewassen met H20, vervolgens één keer met pekel, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd tot 20 2,61 g gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd met flashchromatografie (1 x 10 - 20% EtOAc/hexanen, 1 x 10% EtOAc/hexanen) om tussenproduct 31 (t-butylester van 4 —[5— fluor-1-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxy]-piperidine-1-carbonzuur) te isoleren als een gele olie (1,13 g, 65%) : 25 MS (APCI): (M+l) = 430, 330 (M-BOC).

Tussenproduct 31 (1,13 g, 2,63 mmol) werd behandeld met HC1 in dioxaan/EtOAc volgens de werkwijze voor voor-beel 14 onder een nacht roeren bij kamertemperatuur. Na het gebruikelijke opwerken werd de vaste stof fijngemaakt 30 met 40 ml Et20, gefiltreerd en gewassen met nog eens 2 porties Et20 met als opbrengst het titelproduct als een witte vaste stof (0,721 g, 75% opbrengst): MS (M+l) = 330.

De voorbeelden 56 - 57 werden gesynthetiseerd op een wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor 35 voorbeeld 51.

< % 57

Voorbeeld 52: 5-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-3-(1-methyl-pipe ridine- 3-ylmethoxy) -lH-indazool-hydrochloride. Aan een oplossing van piperidine-1,3-dicarbonzuur-l-t-butylester (5,00 g, 21,81 mmol) in 20% MeOH/tolueen (100 ml) op ka-5 mertemperatuur werd 14,18 ml (trimethylsilyl)diazomethaan (2,0 M, 28,35 mmol) druppelsgewijs toegevoegd en de reactie werd met TLC gevolgd todat zij afgelopen was, en vervolgens werd het residu onder verminderde druk geconcentreerd met als opbrengst 4,44 g (83,7%) piperidine-1,3-10 dicarbonzuur-l-t-butylester-3-methylester (tussenproduct 53) .

ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,4 (s, 9 H) , 1,6 (d, J = 3,4

Hz, 1 H), 1,6 (m, 1 H) , 1,7 (m, 1 H) , 2,0 (m, 1 H) , 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H) , 3,0 (s, 1 H) , 3,7 (s, 3 H) , 3,9 15 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,1 (s, 1 H).

Aan een geroerde oplossing van tussenproduct 53 (2,22 g, 9,13 mmol) in droge THF (30 ml) op -78°C werd NaHMDS (natriumhexamethyldisilazaan) (1,0 M in THF, 10,03 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedu-20 rende 30 minuten bij deze temperatuur geroerd en vervolgens werd druppelsgewijs joodmethaan (0,682 ml, 10,95 i mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel een nacht onder goed roeren opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd afgekoeld en vervolgens geblust met verza-25 digd NH4CI. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd drie keer geëxtraheerd met 20 ml EtOAc en de organische extracten werden samengevoegd. De organische . fase werd gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. De olie werd gezuiverd met chromato-30 grafie op silica met gebruik van hexanen/EtOAc (0 -» 15%) met als opbrengst 2,25 g (95,8%) 3-methyl-piperidine-l, 3-dicarbonzuur-l-t-butylester-3-methylester (tussenproduct 54) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,0 (s, 3 H) , 1,3 (s, 9 H), 1,4 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 3,0 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 35 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,5 (s, 3 H), 3,7 (d, J = 13,4

Hz, 1 H).

58

Aan een geroerde oplossing van tussenproduct 54 (1,17 g, 4,56 rrunol) in droge THF (20 ml) op 0°C werd LiAlH4 (1,0 M in THF, 9,11 ml, 9,11 mmol) druppelsgewijs toegevoegd en. i men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur. j 5 Nadat dat voltooid was, zoals aangeduid werd door TLC, i werd de reactie voorzichtig geblust met verzadigd NH4C1 en werd EtOAc toegevoegd. De lagen werden gescheiden, de wa-terlaag werd geëxtraheerd met EtOAc (3 x 15 ml) en de organische extracten werden samengevoegd. De organische fase 10 werd gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd met als opbrengst 0,844 g (42,1%) t-butylester van 3-hydroxymethyl-3-methyl-piperidine-l-car-bonzuur (tussenproduct 55).

XH NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 0,9 (s, 3 H) , 1,3 (m,. 2 H) , 15 1,5 (s, 9 H) , 1,5 (m, 3 H) , 2,9 (s, 1 H) , 3,1 (s, 1 H) , 3.5 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,8 (m, 2 H) .

Aan een geroerde oplossing van tussenproduct 55 (0, 844 g, 3,68 mmol) in droge CH2CI2 (25 ml) op 0°C werd Et3N (0,513 ml, 3,682 mmol) toegevoegd en het reactiemeng-20 sel werd gedurende 15 minuten geroerd. Methaansulfonyl-chloride (0,285 ml, 3,682 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en men liet het reactiemengsel een nacht onder goed roeren opwarmen tot kamertemperatuur. De reactie was afgelopen volgens TLC en Et20 (100 ml) werd toegevoegd. Het ' 25 mengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met nog meer Et20. Het filtraat werd vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gechromato-grafeerd met hexanen/EtOAc (0 -» 25%) met als opbrengst 1.05 g (93,1%) t-butylester van 3-methaansulfonylmethyl-30 3-methyl-piperidine-l-carbonzuur (tussenproduct 56).

ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,0 (s, 3 H) , 1,4 (m, 1 H) , 1.4 (s, 9 H), 1,6 (m, 3 H) , 3,0 (s, 3 H) , 3,2 (s, 1 H) , 3.5 (s, 2 H), 4,0 (d, J = 2,4 Hz, 2 H).

Aan tussenproduct 23 (0,300 g, 1,22 mmol) in droge 35 DM F (10 ml) werd Cs2C03 (0,596 g, 1,83 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. Tussenpro-, duet 56 (0,412 g, 1,34 mmol) werd toegevoegd en het reac- • * 59 tiemengsel werd een nacht onder goed roeren verwarmd tot 80°(Γ. De reactie was volgens HPLC (81% omzetting) niet afgelopen, de verwarming werd echter afgezet en men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur. De reactie 5 werd geblust met verzadigd NH4C1, gevolgd door de toe voeging van een geringe hoeveelheid H2O en vervolgens werd het reactiemengsel in Et20 geschonken. De lagen werden gescheiden en de waterfase werd geëxtraheerd met Et20 (3^ x 15 ml) . De organische extracten werden samengevoegd, gé1-10 droogd op Na2S04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. De olie werd gezuiverd met chromatografie op silica met gebruik van hexanen/EtOAc (0 -» 10%) met als opbrengst 0,127 g (22,8%) t-butylester van 3-[5-fluor-1-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxymethyl]-3-methyl-piperi-15 dine-l-carbonzuur (tussenproduct 57). MS (APCI): (M+l) = 458. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,1 (s, 3 H) , 1,4 (s, 9 H), 1,5 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,7 (m, 1 H), 3,3 (s, 1 H), 3,5 (m, 3 H) , 4,2 (d, J = 30,0 Hz, 2 H), 7,2 (m, 2 H), 7,3 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,6 (m, 1 H).

20 Aan een geroerde oplossing op kamertemperatuur van tussenproduct 57 (0,127 g, 0,278 mmol) in EtOAc (0,925 ml) werd 0, 902 ml van een 4,0 M oplossing van HC1 in dioxaan toegevoegd. Men liet het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur roeren. Nadat de reactie afgelopen was, zo-25 als met HPLC aangeduid werd, werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. EtOAc werd toegevoegd aan de vaste stof en vervolgens werd onder verminderde druk geconcentreerd. Deze werkwijze werd vijf keer herhaald. De vaste stof werd fijngemaakt met EtOAc/Et20 (2:1), de vaste 30 stof werd afgefiltreerd en vervolgens gewassen met Et20 (2 x 15 ml) . De vas.te stof werd geplaatst in een droogoven onder verminderde druk met als opbrengst 0,089 g (81,7%) van het titelproduct.

Voorbeeld 53: 1-(2-fluor-fenyl)-3-(3-methyl-piperidine-3- 35 ylmethoxy)-lH-indazool-hydrochloride. Het titelproduct werd op dezelfde wijze als voorbeeld 52 gesynthetiseerd 60 uit tussenproduct 1 met als opbrengst 0,121 g (76,1%) product .

Voorbeeld 54: 5-fluor-1-(2-fluor-fenyl)-3-(4-methyl-pipe- 5 ridine-4-ylmethoxy)-lH-indazool-hydrochloride. De verbin ding werd op dezelfde wijze als voorbeeld 52 gesynthetiseerd uit 5-fluor-1-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-ol (tussenproduct 23) en de t-butylester van' 4-methaansulfo-nyloxymethyl-4-methyl-piperidine-l-carbonzuur die op de-10 zelfde wijze als tussenproduct 56 gesynthetiseerd werd uit de mono-t-butylester van piperidine-1,4-dicarbonzuur, met als opbrengst 0,068 g (50,3%) van het titelproduct.

Voorbeeld 55: (R)-5-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidi- 15 ne-3-ylmethoxy)-lH-indazool-maleaat. De t-butylester van 3-[5-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxymethyl]-piperidine-l-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze voor tussenproduct 57 uit tussenproduct 23 (0,500 g, 2,03 mmol) en de t-butylester van (R)-3-methaansulfonyloxyme-20 thyl-piperidine-l-carbonzuur (0,655 g, 2,23 mmol). Een geroerde oplossing op kamertemperatuur van carbamaat in EtOAc (5,43 ml) werd behandeld met 5,30 ml van een 4,0 M oplossing van HC1 in dioxaan. Men liet het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur roeren en het werd onder 25 verminderde druk geconcentreerd, fijngemaakt met EtOAc en weer onder verminderde druk geconcentreerd. Deze werkwijze werd drie keer herhaald. Herkristallisatie van het schuim werd zonder succes geprobeerd uit hexanen/EtOAc en ace-ton/hexanen. De vrije base werd gevormd door Dowex 550A 30 (OH) anionenwisselaarhars toe te voegen aan een geroerde oplossing van het zout in MeOH (10 ml) . Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd, gefiltreerd en de kralen werden drie keer gewassen met 20 ml methanol. De organische fase werd onder verminderde druk geconcentreerd met 35 als opbrengst 0, 3628 g van de vrije base als een gele olie. Aan een geroerde oplossing van de olie in EtOAc (10 ml) werd maleïnezuur (0,111 g, 1,0 equivalent) toegevoegd.

61

Een vaste stof precipiteerde en het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. De vaste stof werd fijngemaakt met hexanen/Et20, afgefiltreerd en gewassen met Et20. De witte· vaste stof werd een nacht in de oven onder 5 verminderde druk gedroogd bij 80°C met als opbrengst 0,390 g (69,6%) van het maleaatzout uit de titel.

Voorbeeld 58: 5-chloor-l-(2,5-difluor-fenyl)-3-(piperidi- ne-4-yloxy)-lH-indazool-hydrochloride. Een oplossing van 10 2-amino-5-chloor-benzoëzuur (3,0 g, 17,0 itimol) en (2,5-difluor-fenyl)-hydrazine-hydrochloride (3,2 g, 17,5 mmol) in droge THF (tetrahydrofuran) (20 ml) werd behandeld met HOBT (1-hydroxybenzotriazoolhydraat) (5,4 g, 35,0 mmol).

Het verkregen mengsel werd afgekoeld tot ongeveer -12°C.

15 N-Me-morfoline (3,7 g, 36,7 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd vóór het toevoegen van EDAC-HC1 (1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethyl-carbodiimide-hydrochloride) (3,4 g, 17,5 mmol). Het mengsel werd gedurende 1 uur bij -12°C geroerd en vervolgens 20 liet men opwarmen tot kamertemperatuur en werd een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen EtOAc (50 ml) en water (50 ml). De lagen werden gescheiden en de organische laag werd vier keer gewassen met een verzadigde oplossing van NaCl in water, gedroogd op MgSOi en onder 25 vacuüm geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd fijngemaakt met ether, afgefiltreerd en in de vacuümoven een nacht gedroogd bij 70°C en 15 mm Hg met als opbrengst tus-senproduct 36 (2-amino-5-chloor-benzoëzuur-N'-(2,5-difluor-fenyl ) -hydrazide ) (4,0 g, 77% opbrengst) als een licht- 30 gele vaste stof: MS (APCI): (M+l) = 298,0.

Aan een oplossing van 0°C van tussenproduct 36 (3,9 g, 13,0 mmol) in 1M HCl (35 ml) werd langzaam een oplossing van NaN02 in 10 ml water toegevoegd. Het verkregen mengsel 35 werd 10 minuten geroerd voordat het verdund werd met 1:1 Et0H:H20 (50 ml). Het mengsel werd gedurende 3 uur tot re-fluxtemperatuur verwarmd, tot kamertemperatuur afgekoeld i 62 en men liet 1 uur roeren. De vaste stof werd afgefiltreerd, twee keer gewassen met 20 ml water en in de vacu-umoven een nacht gedroogd bij 70°C (15 mm Hg) met als opbrengst tussenproduct 37 (5-chloor-l-(2,5-difluor-fenyl)-5 lH-indazool-3-ol) (3,7 g, 95% opbrengst) als een bruine vaste stof: MS (APCI): (M+l) = 281,0.

Tussenproduct 38 werd bereid volgens de werkwijze voor tussenproduct 34 die hiervoor beschreven is, met gebruik van tussenproduct 37 (0,5 g, 1,8 mmol) en tussenpro-10 duet 2 als uitgangsmaterialen om het gewenste product, tussenproduct 38 (t-butylester van 4-[5-chloor-l-(2,5- difluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxy]-piperidine-l-carbon-zuur) te verkrijgen (0,48 g, 58% opbrengst): MS (APCI): (M+l) = 464,0.

15 Tussenproduct 39 werd bereid volgens de werkwijze voor voorbeeld 14 die hiervoor· beschreven is, met gebruik van tussenproduct 38 (0,45 g, 0,97 mmol) als het uitgangsmateriaal om het gewenste titelproduct 5-chloor-3-cyclohexyloxy-1-(2,5-difluor-fenyl)-lH-indazool-hydrochlo-20 ride te verkrijgen (0,35 g, 90% opbrengst).

De voorbeelden 59 - 95 werden gesynthetiseerd op een wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 58, met gebruik van het betreffende 2-amino-25 benzoëzuur. De voorbeelden 96 - 97 werden gesynthetiseerd op een wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 58, behalve dat CH3CN/DMF gebrüikt werd in plaats van DM F in de reactie van het indazool-3-ol met CS2CO3. Voorbeeld 98 werd gesynthetiseerd op een wijze die 30 vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 58, behalve dat CS2CO3 vervangen werd door NaH. Voorbeeld 99 werd gesynthetiseerd op een wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 58, behalve dat pyridylhydrazine gebruikt werd in plaats van fe-35 nylhydrazine.

63

Voorbeeld 100: 4-fluor-1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hydrochloride. 2-Amino-6-fluorbenzoë-zuur (2,00 g, 12,89 nunol) werd samengevoegd met 2-fluor-fenylhydrazine-hydrochloride (2,096 g, 12,89 mmol) en HOBT 5 (3,949 g, 25,79 mmol) in droge THF (75 ml) en afgekoeld tot ongeveer -12°C. N-methylmorfoline (2,835 ml, 25,79 mmol) werd toegevoegd, het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens werd EDC-hydrochloride (2,66 g, 13,88 mmol) toegevoegd.- Het mengsel werd gedurende 1 uur 10 op een temperatuur tussen -14 en -10°C gehouden, vervolgens liet men langzaam opwarmen tot kamertemperatuur en werd gedurende 18 uur geroerd. Het mengsel werd afgekoeld tot 0°C en vervolgens gefiltreerd door CELITE® (diatomee-enaarde). Het filtraat werd verdund met EtOAc, behandeld 15 met verzadigd NaHCC>3 en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd twee keer gewassen met 50% verzadigd NaHC03 en vervolgens gedroogd op MgSC>4 en geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd fijngemaakt met dichloorme-thaan, gefiltreerd, gespoeld met een zeer kleine hoeveel-20 heid dichloormethaan en gedroogd. Het filtraat van het fijnmaken werd opnieuw fijngemaakt met een kleine hoeveelheid dichloormethaan, gefiltreerd, gespoeld met een uiterst kleine hoeveelheid dichloormethaan en gedroogd. Het filtraat werd drooggedampt, fijngemaakt met een kleine 25 hoeveelheid Et2<3, gefiltreerd, gespoeld met een uiterst kleine hoeveelheid ether en gedroogd. De drie porties vaste stof werden samengevoegd met als opbrengst in totaal 2,182 g (64%) 2-amino-6-fluor-benzoëzuur-N1-(2-fluor- fenyl ).-hydrazide (tussenproduct 44) als een gebroken witte 30 vaste stof. MS (APCI): (M-l) = 262,0.

Tussenproduct 44 (2,182 g, 8,289 mmol) werd gesuspendeerd in 1 M HC1 (20 ml), afgekoeld tot 0°C en druppelsgewijs behandeld met een oplossing van natriumnitriet (1,144 g, 16,58 mmol) in water (7 ml). Het mengsel werd gedurende 35 10 minuten geroerd bij 0°C, verdund met 1:1 Et0H/H20 (30 ml) en gedurende 3 uur verwarmd tot refluxtemperatuur en vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur.

64

~ “ I

j

De vaste stof werd afgefiltreerd, gespoeld met water en gedroogd met als opbrengst 1,939 g (95%) 4-fluor-1-(2- fluor-fenyl)-lH-indazool-3-ol (tussenproduct 45) als een geelbruine vaste stof. MS (APCI): (M+l) = 247,1, (M-l) = 5 245,0.

De t-butylester van 4-[4-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-1H-indazool-3-yloxy]-piperidine-l-carbonzuur (tussenproduct 46) werd bereid zoals hiervoor beschreven is voor tussenproduct 42, ' met gebruik van tussenproduct 45 (300 mg, 10 1,218 mmol), PS-BEMP-hars (1,108 g) en de t-butylester van j 4-methaansulfonyloxy-piperidine-l-carbonzuur (tussenproduct 2) (374 mg, 1,34 mmol) in DM F (10 ml) met als opbrengst 265 mg (51%) tussenproduct 46 als een gele olie.

MS (M+l) = 430,2.

15 Het titelproduct werd bereid zoals hiervoor beschre ven is voor voorbeeld 41, met gebruik van tussenproduct 46 (265 mg, 0,617 mmol) en 4 M HC1 in dioxaan (2,00 ml) in EtOAc (2 ml) met als opbrengst 202 mg (89%) als een witte vaste stof.

20

De voorbeelden 101 - 103 werden gesynthetiseerd op een wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 100.

25 Voorbeeld 104: (S)-(-)-l-fenyl-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-hydrochloride. Aan een oplossing van 2-chloornicotinoylchloride (5,05 g, 2,87 mmol) in 50 ml watervrij methyleenchloride bij 0°C werd triethyla-mine (4,5 ml, 3,23 mmol) toegevoegd, gevolgd door fenylhy-30 drazine (2,9 ml, 2,95 mmol). Het reactiemengsel werd geconcentreerd aan een rotatieverdamper. Water (40 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 80 ml EtOAc. De samengevoegde organische lagen werd gedroogd op MgSOi en vervolgens geconcentreerd. Het vaste 35 residu werd fijngemaakt met een 1:1 mengsel van EtOAc en hexanen (60 ml) . De vaste stof werd door filtratie verzameld en vervolgens aan de lucht gedroogd na twee keer was- 65 sen met 10 ml ether. De zuivere vaste stof werd vervolgens gedurende ongeveer 15 minuten verwarmd tot 175 °C. De vaste stof smolt bij. 175°C aanvankelijk tot een oranje gekleurde vloeistof en werd vervolgens vast met als op-5 brengst 1,84 g van een bruine vaste stof, tussenproduct 14 (1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4 —b]pyridine-3-ol) . MS (APCI): 212 (M+l,. 100%) .

Tussenproduct 15 (t-butylester van 3-(1-fenyl-lH- pyrazolo[3,4 —b]pyridine-3-yloxymethyl)-piperidine-1-carlo bonzuur) werd bereid volgens de werkwijze die hiervoor beschreven is voor de bereiding van tussenproduct 3, met gebruik van tussenproduct 11 en tussenproduct 14 als de uitgangsmaterialen en werd gedurende 1,5 uur geroerd bij 100°C. [a] d24 = +17,4° (CHC13, c = 10,8), MS (APCI): 409 15 (M+H, 60%), 309 (100%).

Aan een oplossing van tussenproduct 15 (0,72 g, 1,75 mmol) in 7 ml EtOAc bij kamertemperatuur werd een 4 M oplossing van HC1 in dioxaan (5 ml, 20,0 mmol) toegevoegd. De lichtgele oplossing veranderde in een heldergele oplos-20 sing en na gedurende 5 minuten roeren werd een precipitaat gevormd. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd door filtratie verzameld en gewassen met ether (5 x 10 ml). De gele vaste stof werd een nacht onder vacuüm gedroogd bij 90°C met als op-25 brengst 0,52 g van het hydrochloridezout uit de titel als een witte vaste stof.

Voorbeeld 105 werd gesynthetiseerd op een wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 30 104.

66

Voorbeeld 106: 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazool-L-tartraat. Aan een geroerde suspensie van 2-fluorfenylhydrazine-hydrochloride (100 g, 0,614 mol) in ethanol (1,0 1) werd in een stroom over een'periode van 10 5 minuten bij 22 - 23°C triethylamine (68,4 g, 0,68 mol) toegevoegd. De suspensie werd gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens werd isatoïnezuuranhydride (100 g, 0,614 mol) toegevoegd. De verkregen suspensie werd gedurende het volgende uur geroerd bij temperaturen tot refluxtempera-10 tuur (78°C) terwijl een oplossing gevormd werd. De oplos- : sing werd gedurende 2,5 uur bij refluxtemperatuur geroerd.

Hij werd vervolgens gedurende 2 uur bij -10°C geroerd en gefiltreerd. De vaste stof werd gespoeld met ethylacetaat (100 ml) en onder afzuigen drooggedampt. De vaste stof 15 werd gesuspendeerd in water (400 ml) en gedurende 0,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water (5 x 30 ml) en onder afzuigen drooggedampt. Verder drogen onder vacuüm bij 33°C gedurende 17 uur verschafte 63,3 g (42%) tussenproduct 48 (2- 20 amino-benzoëzuur-N'-(2-fluor-fenyl)-hydrazide). Het organische filtraat werd onder vacuüm drooggedampt. Het residu werd fijngemaakt met water (500 ml, vervolgens 3 x 200 ml) en gesuspendeerd in ethanol:ethylacetaat (1:1, 150 ml). De vaste stof werd afgefiltreerd, gespoeld met ethylacetaat 25 (50 ml) en onder afzuigen drooggedampt. Verder drogen on der vacuüm bij 32°C gedurende 6 uur verschafte nog eens 13,7 g (9%) product. Totale opbrengst = 77,0 g (51%). *H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5: 10,1 (s, 1 H) , 7,6 (m, 1 H) , 7,2 (t, 1 H) , 7,1 (m, 1 H) , 6,95 (m, 1 H), 6,8 (t, 1 H) , 6,7 30 (m, 2 H), 6,5 (t, 1 H), 6,4 (s, 2 H).

Aan een geroerde suspensie van tussenproduct 48 (150 g, 0, 257 mol) in 1 N HC1 (560 ml) bij -3°C tot -2°C werd druppelsgewijs over een periode van 40 minuten een oplossing van natriumnitriet (35,5 g, 0,514 mol) in water (175 35 ml) toegevoegd. Gasontwikkeling werd opgemerkt. De schuim-achtige suspensie werd gedurende 0,5 uur bij 0°C tot -5°C geroerd. Ethanol (1,05 1) werd toegevoegd en de oplossing 67 werd gedurende een periode van 45 minuten tot refluxtempe-ratuur verwarmd. De suspensie werd gedurende 1,5 uur bij refluxtemperatuur geroerd. Ethanol (~250 ml) werd bij atmosferische druk afgedestilleerd gedurende de volgende 45 5 minuten. De suspensie werd gedurende 0,5 uur onder roeren afgekoeld tot -10°C en gefiltreerd. De vaste stof werd vier keer gespoeld met 30 ml isopropanol en onder afzuigen drooggedampt. Verder drogen onder vacuüm gedurende 7 uur bij 58°C verschafte 52,5 g (89,5%) tussenproduct 1 (1-(2- 10 fluor-fenyl)-lH-indazool-3-ol). *H NMR (DMSO-dö) δ: 7,7 (d, 1 H), 7,6 (t, 1 H), 7,3-7,5 (m, 4 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,1 (t, 1 H) .

Aan tussenproduct 1 (52 g, 0,228 mol) in dimethylfor-mamide (480 ml) werd cesiumcarbonaat (111,5 g, 0,342 mol) 15 onder roeren toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 0,5 uur geroerd bij kamertemperatuur. De t-butylester van 4-methaansulfonylox.y-piperidine-1-carbonzuur, tussenproduct 2 (70 g,. 0,251 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij 80 - 85°C. De verkregen sus- 20 pensie werd af gekoeld tot 10°C met een i j s-waterbad. Een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water (250 ml) werd in een stroom over een periode van 20 minuten toegevoegd. Het mengsel werd in geroerd ijs-water (2 1) geschonken. Het mengsel werd geëxtraheerd met ether (1 1, 25 500 ml) . Het extract werd gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd tot een oranje-geelbruine olie (124 g) . Deze olie werd opgelost in een mengsel van hex-aan:ethylacetaat (1:8, 150 ml). Silicagel (230 - 400 mesh, 150 g) werd aan de troebele oplossing toegevoegd. De slur-30 rie werd op een kussen van silicagel (230 - 400 mesh, 850 g) geschonken. Het kussen werd geëlueerd met ethylacetaat in hexaan (5% -> 8%) . Het totale volume aan oplosmiddel dat gebruikt werd, was 21 1. De samengevoegde eluaten werden onder vacuüm geconcentreerd tot 88 g (94%) tussenproduct 3 35 (t-butylester van 4-[1-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxy]-piperidine-l-carbonzuur) als een lichtgeel gom. 1H NMR (CDC13) δ: 7,7 (d, 1 H) , 7,6 (t, 1 H) , 7,4 (t, 1 H) , 68 7,2-7,4 (m, 4 Η), 7,15 (t, 1 Η), 5,1 (m, 1 Η), 3,8 (m, 2 Η), 3,4 (m, 2 Η), 2,1 (m, 2 Η), 2,05 (s, 3 Η), 1,9 (m, 2 Η), 1,5 (s, 9 Η).

Aan een geroerde oplossing van tussenproduct 3 (85 g, 5 0,207 mol) in ethylacetaat (600 ml) bij 21°C werd in een smalle stroom over een periode van 35 minuten 4 M HC1 in dioxaan (600 ml) toegevoegd, hetgeen een temperatuurstijging tot 24°C veroorzaakte. De oplossing werd gedurende 3 uur bij 22 - 23°C geroerd. De oplossing werd onder vacuüm 10 geconcentreerd tot een dikke olie die vast begon te worden. Ethylacetaat (200 ml) werd toegevoegd en de verkregen dikke suspensie werd gedurende 1 uur bij 0°C geroerd. De vaste stof werd af gefiltreerd, twee keer gespoeld met 30 ml ethylacetaat en onder afzuigen drooggedampt. Verder 15 drogen onder vacuüm bij 35°C gedurende 16 uur verschafte 66,5 g (93%) 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H- indazool-hydrochloride. NMR (CD3OD) δ: 7>7 (d, 1 H), 7,6 (t, 1 H), 7,5-7,6 (m, 2 H) , 7,3-7,5 (m, 2 H) , 7,25 (m, 1 H) , 7,2 (t, 1 H), 5,2 (m, 1 H) , 3,4-3,5 (m, 2 H) , 3,2-3,3 20 (m, 2 H) , 2,3-2,4 (m, 2 H) , 2,2-2,3 (m, 2 H) . MS (APCI) : (M+l) = 311.

Een mengsel van 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hydrochloride (9,0 g, 0,026 mol) in te-trahydrofuran (20 ml) en water (100 ml) werd gedurende 0,5 25 uur bij kamertemperatuur geroerd terwijl een oplossing gevormd werd. Natriumcarbonaat (15 g, 0,142 mol) werd in porties over een periode van 5 minuten toegevoegd, gevolgd door ether (150 ml) . Het mengsel werd geschud en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met 30 ether (100 ml). De samengevoegde organische lagen werden gedroogd op magnesiumsulfaat ën onder vacuüm geconcentreerd tot een gom (8,0 g, 99% ruw). Aan dit gom werd, alles tegelijkertijd, een oplossing van L-wijnsteenzuur (4,0 g, 0,0267 mol) in water (80 ml) toegevoegd. Het mengsel 35 werd gedurende ~2 minuten geroerd toen een volledige oplossing gevormd werd. Het roeren werd voortgezet en na ~2 minuten begon een vaste stof te precipiteren. De suspensie 69 ! werd gedurende 3 uur bij 0°C geroerd en gefiltreerd. De vaste stof werd gespoeld met water (15 ml) en onder afzuigen drooggedampt. Verder drogen onder vacuüm bij 50°C gedurende 16 uur verschafte 10,2 g (85,5%) van het L-5 tartraatzout - 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- ΙΗ-indazool-L-tartraat.

Voorbeeld 107: (S)-5-fluor-1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool-L-tartraat. 2-Amino-5-fluor-ben- 10 zoëzuur (20,0 g, 129 mmol) werd opgelost in droge THF (390 ml). 1,1'-Carbonyldiimidazool (CDI, 22,0 g, 135 mmol) werd in één portie toegevoegd. Enige gasontwikkeling werd waargenomen en een zeer dikke beige vaste stof precipiteerde. De suspensie werd gedurende 1 uur en 20 minuten geroerd 15 bij kamertemperatuur. Uiteindelijk werd het precipitaat dunner. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA, 27 ml, 155 mmol) werd toegevoegd, hetgeen veroorzaakte dat het precipitaat volledig oploste, gevolgd door de toevoeging van (2-fluor-fenyl)-hydrazine-hydrochloride (23,1 g, 142 mmol). Het 20 mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd voorzichtig geblust met water (1 1) en ethylacetaat (500 ml) werd toegevoegd. De twee lagen werden gescheiden en de waterlaag werd twee keer gewassen met 200 ml water, vervolgens twee keer met 100 ml van een 25 verzadigde oplossing van NaHCCb in water, vervolgens met verzadigde pekel en gedroogd op MgS04. Het oplosmiddel werd verwijderd met als opbrengst 32,21 g (95% opbrengst) tussenproduct 22 (2-amino-5-fluor-benzoëzuur-N'-(2-fluorfenyl) -hydrazide) als een bruinrode vaste stof. MS (APCI): 30 (M+l) = 264. De 1H- en 19F-NMR-spect ra kwamen overeen met de structuur. De vaste stof werd zonder enige verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.

Een driehalsrondbodemkolf van 500 ml die uitgerust was met een magnetische roerder, een vultrechter en een 35 thermometer, werd gevuld met een suspensie van tussenproduct 22 (10,00 g, 38 mmol) in 1 N HCl (130 ml) en ethanol (130 ml). De suspensie werd verwarmd tot 76°C, hetgeen 70 veroorzaakte dat de vaste stof volledig oploste. Een oplossing van NaNC>2 (5,24 g, 76 ininol) in water (12 ml) werd druppelsgewijs in 15 minuten toegevoegd. Gasontwikkeling werd waargenomen en, na enkele minuten, sloeg een beige 5 vaste stof neer uit de oplossing. Toen de toevoeging van de NaN02-oplossing afgelopen was, liet men het mengsel gedurende 1 uur refluxen. Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en de vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met water (3 x 50 ml) en gedurende 24 uur gedroogd bij 10 50°C in een vacuümoven bij 17 torr met als opbrengst 4,18 g (92%) tussenproduct 23 (5-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-lH-in-dazool-3-ol) als een beige vaste stof. MS (APCI): (M+l) = 247. De 1H- en 19F-NMR-spectra kwamen overeen met de structuur. De vaste stof werd zonder enige verdere zuivering in 15 de volgende stap gebruikt.

Tussenproduct 23 (9,86 g, 40 mmol) werd opgelost in DM F (100 ml) . K2CO3 (8,30 g, 60 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd een oplossing van de t-20 butylester van (S)-3-methaansulfonyloxy-methyl-piperidine-1-carbonzuur, tussenproduct 11 (11,75 g, 40 mmol) in 10 ml DMF in één portie toegevoegd en het verkregen mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij 80 - 85°C. Een verzadigde oplossing van NH4CI in water (200 ml) en water (1 1) werden 25 toegevoegd en de waterfase werd geëxtraheerd met MTBE (me-thyl-t-butylether) (3 x 200 ml). De samengevoegde organi sche extracten werden twee keer gewassen met 100 ml water, vervolgens met verzadigde pekel en gedroogd op MgSOi. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd met als opbrengst 30 een bruine vaste stof die door een prop silicagel gevoerd werd (hexanen/ethylacetaat 3/1 als mobiele fase) met als opbrengst 16,37 g (92% opbrengst) tussenproduct 24 (t- butylester van (S)-3-[5-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-lH-inda-zool-3-yloxymethyl]-piperidine-l-carbonzuur) als een zeer 35 dikke gele olie. MS (APCI): (M+l) = 444. De 1H- en 19F-NMR- spectra kwamen overeen met de structuur.

! i i 71 !

Tussenproduct 24 (20,6 g, 46 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (150 ml) en de oplossing werd afgekoeld in een ijs-waterbad. 4 M HC1 in dioxaan (150 ml) werd in één portie toegevoegd en men liet het mengsel opwarmen tot ka-5 mertemperatuur. Na 1 uur werd het oplosmiddel,onder vacuüm verwijderd met als opbrengst een zeer dikke, lichtgele olie. Ethylacetaat werd toegevoegd om de olie opnieuw op te lossen en onder vacuüm verwijderd met als opbrengst een schuimachtige, gele vaste stof. Diethylether (300 ml) werd 10 aan de olie toegevoegd en van de suspensie werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur een slurrie gemaakt. De verkregen vaste stof werd gefiltreerd, twee keer gewassen met 50 ml diethylether en in een vacuümoven gedurende 24 uur bij 50°C gedroogd met als opbrengst 15,39 g (87%) (S)-5- 15 fluor-1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-in-dazool-hydrochloride als een lichtgele vaste stof. MS (AP-CI) : (M+l) = 344. De 1H- en 19F-NMR-spectra kwamen overeen met de structuur.

(S)-5-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylme-20 thoxy)-lH-indazool-hydrochloride (14,0 g, 37 mmol) werd gesuspendeerd in ethylacetaat (100 ml) en een 1 M oplossing van K2CO3 in water (100 ml) werd toegevoegd. Het verkregen mengsel werd krachtig geroerd, hetgeen veroorzaakte dat de vaste stof volledig oploste. Na 1 uur werden de 25 twee lagen gescheiden en de waterlaag werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. De samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel en gedroogd op MgSC>4. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd met als opbrengst 11,9 g (94%) van de vrije base (S)-5-fluor-30 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool als een zeer dikke gele olie. De XH- en 19F-NMR-spectra kwamen overeen met de structuur.

De vrije base (20,9 g, 61 mmol) werd opgelost in methanol (200 ml). L-wijnsteenzuur (9,1 g, 61 mmol) werd in 35 één portie toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd met als opbrengst een heldere oplossing. Het oplosmiddel werd onder vacuüm ver- 72 wijderd met als opbrengst een lichtgele vaste stof waarvan gedurende 2 uur een slurrie gemaakt werd in diethylêther (500 ml) . De vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met diethylether (50 ml) en in een vacuümoven gedurende 2 uur 5 bij 50°C en 17 torr en vervolgens gedurende 48 uur bij kamertemperatuur gedroogd met als opbrengst.27,8 g (93%) van het L-tartraatzout (S)-5-fluor-1-(2-fluor-fenyl)-3- (piperidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool-L-tartraat als een witte vaste stof. De *H- en 19F-NMR-spectra kwamen overeen 10 met de structuur. HPLC: chemische zuiverheid: 98,7% a/a; chiraal: 100% ee. Verbrandingsanalyse (CHN-analyse): ge slaagd.

De voorbeelden 108 - 111 werden gesynthetiseerd op een 15 wijze die vergelijkbaar is met die welke beschreven is voor voorbeeld 107, behalve dat CS2CO3 gebruikt werd in plaats van K2CO3 en HC1 gebruikt werd voor het verwijderen van de beschermende groepen en de zoutvorming.

73

Vb. NAAM "MS

# Smpt (°C)

CHN

NMR en ___[g] o24_

1 1-(2 — fluorfenyl)-3- 210 - 211°C

(piperidine-4- Gevonden voor C18H18FN30. HC1.0,25 H20: C, 61,32; H, yloxy)-lH-indazool- 5,59; N, 11,71; F, 5,39; Cl, 10,09 hydrochloride iH NMR (400 MHZ( dMSO-D6) δ ppm 2,06 (m, 2 H) , 2,28 (ddd, J = 10,31, 7,02, 3,42 Hz, 2 H), 3,11 (ddd, J = 12,63, 8, 60, 3, 66 Hz, 2 H) , 3,26 (m, 2 H) , 5,11 (ddd, J = 11,35, 7,56, 3,54 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 7,44 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8, 54, 3, 42 Hz, 1 H) , 7,37 (dt, J = 8,48, 4,18 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,30, 0,98 Hz, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), ___7,75 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 9,09 (s, 2H)_ 2 (S) - ( + ) - l-.(2-fluor- MS (APCI) M+l = 328

fenyl)-3- 158 - 160°C

(morfoline-2- Gevonden voor Ci8H18FN302. C,H404: C, 59,71; H, 4,84; ylmethoxy)-1H- N, 9,44; F, 4,44 indazool-maleaat iH NMR (40o MHz, DMSO-D6) 8 ppm 3,03 (td, J = 12,20, 3,42 Hz, 2 H), 3,21 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) , 3,39 (d, J = 11,96 Hz, 1 H), 3,74 (td, J = 12,38, 2,56 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 12,57, 3,05 Hz, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,45 (ddd J = 14,76, 11, 47, 4,76 Hz, 2 H), 5,99 (m, 2 H) , 7,21 (m, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,54, 3,66 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,49 <m, 3 H), 7,61 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 8,82 (s, 2 H) ___[ot]D24 = +2,9 graden (MeOH, c = 6,5)_ 3 (S)—(+)—1—(2,4— MS (APCI) M+l = 346

difluorfenyl)-3- 150 - 151°C

(morfoline-2- Gevonden voor C18H17F2N302. C4H404: C, 57,09; H, 4,42; ylmethoxy)-1H- N, 8,99; F, 8,02 __indazool-maleaat__[α]024 = +1,6 graden (MeOH, c = 5,1)_ 4 1-(2-fluorfenyl)-3- MS (APCI) M+l = 326

(piperidine-3- 131 - 133°C

ylmethoxy)-1H- Gevonden voor C19H20FN30. HC1.0, 4 H20: C, 61,87; H, indazool- 6,16; N, 11,37; F, 5,08; Cl, 9,61 __hydrochloride_________ 5 (R)-(-)-1-(2- MS (APCI) M+l = 328

fluorfenyl)-3- 103 - 104°C

(morfoline-2- Gevonden voor C18H18FN302. HC1.0, 15 H20: C, 59,00; H, ylmethoxy)-1H- 5,32; N, 11,12; F, 5,42; Cl, 9,55 indazool- [a]D24 = -4 graden (MeOH, c = 5,0) __hydrochloride__ 6 (S)-(-)-1-(2- MS (APCI) M+l = 326

fluorfenyl)-3- 196 - 197°C

(piperidine-3- Gevonden voor C19H20FN30. HC1.0, 2 H20: C, 62,45; H, ylmethoxy)-1H- 5,96; N, 11,22; F, 5,19; Cl, 9,69 indazool- [oc]D24 = -15,7 graden (MeOH, c = 5,1) __hydrochloride________ 7 (S)-(-)-1-(2- MS (APCI) M+l = 312

fluorfenyl)-3- 100 - 101°C

(pyrrolidine-3- Gevonden voor C19Hi8FN30.HC1.0, 45 H20: C, 60, 78; H, ylmethoxy)-1H- 5,70; N, 11,97; F, 5,43; Cl, 9,96 indazool- [a] o24 = -1 graad (MeOH, c = 5,0) _ hydrochloride ___ 74 8 (S)-1-(2,4- MS (APCI) M+l = 330,1 difluorfenyl)-3- Gevonden voor C10H17F2N3O.HC1.0,47 H20; C, 57,38; H, (pyrrolidine-3-yl- 4,91; N, 10,99; F, 9,78; Cl, 9,68 methoxy) -1H- 'h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppra 1,8 (m, 1 H) , 2,1 indazool- (m, 1 H), 2,9 (ra, 1 H), 3,1 (dd, J = 11,7, 7,1 Hz, hydrochloride i H) , 3,2 (m, 1 H) , 3,3 (m, 1 H) , 3,4 (dd, J = 11,8, 8,2 Hz, 1 H), 4,4 (m, 2 H), 7,2 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,5 (ra, 1 H), 7,6 (ra, 1 H) , 7,7 (td, J = 8,9, 5,9 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8,1 Hz, ___1 H), 9, 1 (bs, 2 H) ._ 9 (R)-1-(2,4- MS (APCI) M+l = 330,1 difluorfenyl)-3- Gevonden voor CisHnF^O. HC1.0,38 H20; C, 57, 64; H, (pyrrolidine-3-yl- 4,94; N, 11,16; F, 9,80; Cl, 9,61 methoxy)-1H- lH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,8 (m, 1 H), 2,1 indazool- (m, 1 H) , 2,9 (ra, 1 H), 3,1 (dd, J = 11,7, 7,1 Hz, hydrochloride i h) , 3,2 (m, 1 H) , 3,3 (m, 1 H) , 3,4 (dd, J = 11,6, 7,9 Hz, 1 H), 4,4 (ra, 2 H), 7,2 (ra, 1 H) , 7,3 (m, 2 H), 7,5 (ra, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,7 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,1 ___(bs, 2 H)_ 10 1-(2,4- MS (APCI) M+l = 330,1 difluorfenyl)-3- Gevonden voor Ci0H17F2NjO. 1,2 HC1; C, 58, 32; H, 4,88; (piperidine-4-yl- N, 11,22; F, 9,61, Cl, 11,37 oxy) -lH-indazool- ‘h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (ra, 2 H) , 2,3 hydrochloride (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H) , 3,3 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), 7,2 (ra, 1 H), 7,3 (ra, 2 H), 7,5 (ra, 1 H), 7,6 (ra, 1 H), 7,7 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1 H), 7,8 (d, J ___=9,0 Hz, 1 H) , 9,0 (bs, 2 H)_ 11 (R)-1-(2- MS (APCI) M+l = 312,1 fluorfenyl)-3- Gevonden voor Cie^sFiNjO. 1, 05 HCl.0,46 H20; C, (pyrrolidine-3-yl- 60,33; H, 5,59; N, 11,61; F, 5,40; Cl, 10,77 methoxy)-1H- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,8 (m, 1 H) , 2,1 indazool- (m, 1 H) , 2,9 (m, 1 H) , 3,1 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 . hydrochloride H) , 3,3 (ra, 1 H), 3,4 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 1 H),

4.4 (ra, 2 H), 7,2 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,3 (dd, J

= 8,5, 3,7 Hz, 1 H) , 7,4 (m, 1 H) , 7,5 (ra, 3 H) , 7,6 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), ___9, 2 (bs, 2 H) ._ 12 (S)-(-)-1-(2- MS (APCI) M+l = 298

fluorfenyl)-3- 130 - 131°C

(pyrrolidine-2- Gevonden voor Ci7H16FN30.1,05 HCl.0,3 H20: C, 59,98; yloxy)-lH-indazool- H, 5,27; N, 12,26; F, 5,53; Cl, 10,76 hydrochloride _[q]D2li= -10,5 graden (MeOH, c = 6,1)_ Ï3 (R)-(+)-1-(2- MS (APCI) M+l = 298

fluorfenyl)-3- 116 - 117°C

(pyrrolidine-2- Gevonden voor CnH16FN30.C4H404: C, 60, 97; H, 4,81; yloxy)-lH-indazool- N, 10,13; F, 4,67 maleaat _[g]D;< = +10,1 graden (MeOH, c = 7,3)_ 14 (R)-l-fenyl-3- MS. (APCI) M+l = 294,1 (pyrrolidine-3- Gevonden voor C18H19N30. HC1.0, 23 H20; C, 64,35; H, ylmethoxy)-1H- 6,17; N, 12,21; Cl, 10,52 indazool- ‘h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,9 (ra, 1 H), 2,2 hydrochloride (m, 1 H), 2,9 (ra, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,4 (dd, J = 11,7, 8,1 Hz, 1 H), 4.5 (ra, 2 H), 7,2 (ra, 1 H) , 7,3 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,5 (ra, 3 H), 7,7 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,8 __ (dd, J = 15,7, 8,9 Hz, 2 H), 9,2 (bs, 2 H) _ 75 15 (+)-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 294

(piperidine-3-yl- 183 - 184°C

oxy)-lH-indazool- Gevonden voor Ci8H19N30. HC1: C, 65,31; H, 6,15; N, hydrochloride 12,66; F, 9,78; Cl, 10,72 16 (±)-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l. = 308

(piperidine-3-yl- 215 - 216°C

methoxy) -1H- Gevonden voor C19H2lN30. HC1: C, 66,41; H, 6,43; N, indazool- 12,05; Cl, 10,40 hydrochloride 17 (±)-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 308

(piperidine-4-yl- 218 - 219°C

methoxy)-1H- Gevonden voor C19H2lN30 . HC1: C, 66, 22; H, 6,56; N, indazool- 12,01; Cl, 10,32 hydrochloride 18 (R)- ( + )- l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 308

(piperidine-3-yl- 163 - 164°C

methoxy)-1H- Gevonden voor C19H21n30 . HC1: C, 66,04; H, 6,50; N, indazool- 12,13; Cl, 10,35 hydrochloride _[g]D2< = +14,4 graden (MeOH, c = 5,0)_ 19 (S)- (-)-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 308

(piperidine-3-yl- 165 - 166°C

methoxy)-1H- Gevonden voor C19H21N30. HC1: C, 66,02; H, 6,49; N, indazool- 12,04; Cl, 10,11 hydrochloride__[g]D24 = -17,1 graden (MeOH, c - 4,9)_ 20 l-fenyl-3-(piperi- MS (APCI) M+l = 294

dine-4-yloxy)-1H- 154 - 156°C

indazool- Gevonden voor Ci8HlgN30. HC1: C, 65,28; H, 6,05; N, __hydrochloride__12,58; Cl, 10,90 _ 21 (S)- ( + )-3- MS (APCI) M+l = 310 (morfoline-2-yl- Gevonden voor Ci8H19N302 . HC1: C, 62,22; H, 5,79; N, methoxy)-1-fenyl- 12,00; Cl, 10,54 ; lH-indazool- [g]D24 = +3,3 graden (MeOH, c = 10,2) ! hydrochloride 22 (S)-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 294,1

(pyrrolidine-3-yl- 130 - 131°C

methoxy)-1H- Gevonden voor C1BH19N30.1, 05. HC1.0, 39 H20; C, 63,79; indazool- H, 5,96; N, 12,12; Cl, 11,16 hydrochloride iH NMR (400 MHZ/ DMSO-D6) δ ppm 1,9 (m, 1 H) , 2,2 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H) , 3,1 (m, 1 H) , 3,2 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,4 (dd, J = 11,6, 7,9 Hz, 1 H), 4,5 (m, 2 H), 7,2 (m, 1 H), 7,3 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,7 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,8 ___(dd, J = 14,9, 8,3 Hz, 2 H), 9,3 (bs, 2 H) ._

23 (S)-1-(3,4- 177 - 179°C

difluorfenyl)-3- Gevonden voor C18H:7F2N302.1,05 HCl.0,15 H20; C, (morfoline-2-yl- 55,67; H, 4,43; N, 10,67; Cl, 9,38; F, 10,00 methoxy)-1H-indazool- __hydrochloride__

24 (S)-1- (2,6- 217 - 218°C

difluorfenyl)-3- Gevonden voor C:gH19F2N30.1,0 HC1; C, 56, 45; H, 4,55; (morfoline-2-yl- N, 10,95; Cl, 9,26 methoxy)-1H- [g]D24= +2,2 graden (MeOH, c = 7,2) indazool- .__hydrochloride _ j 76

25 <S)-1- (2,6- 139 - 141°C

difluorfenyl)-3- Gevonden voor C19H19F2N30.1,0 C4H404; C, 59,76; H, (piperidine-3-yl- 5,02; N, 8,99; F, 8,27 methoxy)-lH- [a]D24 = -8,9 graden (MeOH, c = 7,2) indazool-maleaat

26 (S)-1-(2,5- 169 - 170°C

difluorfenyl)-5- Gevonden voor C18H16F3N302. C„H404: C, 55,10; H, 4,14; fluor-3-(morfoline- N, 8,67; F, 11,91 2-ylmethoxy)-1H- [a]D24 = +4,2 graden (MeOH, c = 8,8) indazool-maleaat 27 1- (2,5- MS (APCI) M+l = 330,1 difluorfenyl)-3- Gevonden voor Ci8H13F2N30.1,0 HC1; C, 58,78; H, 4,79; (piperidine-4-yl- N, 11,35; F, 10,24; Cl, 9,92 oxy) -lH-indazool- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,3 hydrochloride (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H) , 3,3 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), 7.2 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H) , 7,5 (m, 3 ___H), 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 8,8 (bs, 2 H) _ 28 (S)-(+)-1-(2,5- MS (APCI) M+l = 346

difluorfenyl)-3- 156 - 157°C

(morfoline-2-yl- Gevonden voor Ci8H17F2N302.C4H404 : C, 57,44; H, 4,64; methoxy)-1H- N, 9,08; F, 8,26 __indazool-maleaat [g]p24 = +3,8 graden (MeOH, c = 5,5)_ 29 1-(3,5-di- MS (APCI) M+l = 362,1 chloorfenyl) -3- *h NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,3 (piperidine-4-yl- (ra, 2 H) , 3,2 (ddd, J = 12,6, 8,6, 3,7 Hz, 2 H), oxy)-lH-indazool- 3,3 (m, 2 H) , 5,2 (ddd, J = 7,6, 4,1, 3,9 Hz, 1 H),

hydrochloride 7,3 (m, 1 H) , 7,5 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,6 (ddd, J

= 8,5, 7,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,8 (m, 3 H), 7,9 (d, J = ___8,5 Hz, 1 H), 8,8 (s, 2 H) ._ 30 (R)-1-(2,5- MS (APCI) M+l.= 330,1 difluorfenyl)-3- NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,8 (m, 1 H) , 2,1 (pyrrolidine-3- (m, l H), 2,9 (m, 1 H), 3,1 (dd, J = 11,7, 7,1 Hz, ylmethoxy) -1H- 1 h) , 3,2 (m, 1 H) , 3,3 (m, 1 H) , 3,4 (dd, J = indazool- 11,6, 7,9 Hz, 1 H), 4,4 (m, 2 H), 7,2 (t, J = 7,2 hydrochloride Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,6 (m, 3 H), 7,8 (d, J = ___8, 1 Hz, 1 H) , 9,1 (bs, 2 H) .____ 31 (±)-1-(2, 5- MS (APCI) M+l = 344,2 dif luorfenyl)-3- Gevonden voor C19H19F2N30.1,0 HCl.0,03 H20; C, 59,72; (piperidine-3- H, 5,36; N, 10,78; F, 9,59; Cl, 9,38 ylmethoxy)-1H- NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 indazool- (m, 1 h), 1,9 (m, 2 H) , 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), hydrochloride 3,2 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,4 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,3 (dd, J = 10,4, 7,2 Hz, 1 H), 4,4 (m, 1 H) , 7.2 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H) , 7,6 (m, 3 H), 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,0 (m, 1 H) , 9,1 (m, ___1 H) ____ 32 (S) -1-,(2,5- MS (APCI) M+l = 330,1 difluorfenyl)-3- Gevonden voor C18H17F2N30.1, 0 HCl.0,40 H20; C, 58,30; (pyrrolidine-3- H, 4,96; N, 11,12; F, 9,79; Cl, 9,81 ylmethoxy)-1H- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,8 (m, 1 H) , 2,1 indazool- (m, 1 H) , 2,9 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H),

hydrochloride 3,3 (m, 1 H) , 3,4 (m, 1 H), 4,4 (m, 2 H), 7,2 (t, J

= 7,4 Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,6 (m, 3 H), 7,8 (d, ___J = 8,1 Hz, 1 H) , 9,3 (bs, 2 H) _ 77 33 (S)-1-(3,4-. MS (APCI) M+l; = 344,2 difluorfenyl)-3- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,36 (m, 1 H), 1,77

(piperidine-3-yl- (m, 3 H), 2,38 (m, 2 H), 2,77 (ra, 2 H), 3,20 (d, J

methoxy)-1H- = 12,45 Hz, 1 H), 3,36 (d, J.= 11,96 Hz, 1 H), 4,33 indazool- (m, 2 H) , 7,20 (t, J = 7,45 Hz, 1 H) , 7,53 (m, 3 __hydrochloride H), 7,75 (m, 3 H), 9,06 (s, 2 H).0000_ 34 1-(3,4- MS (APCI) M+l: = 330,2 difluorfenyl)-3- xh NMR (400 MH2, DMSO-D6) δ ppm 2,04 (m, 2 H), 2,27 (piperidine-4- (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H) , 3,24 (dd, J = 7,32, 4,15 yloxy) -lH-indazool- Hz, 2 H) , 5,14 (m, 1 H), 7,120 (t, J = 7,20. Hz, 1 __hydrochloride H) , 7,54 (ra, 3 H) , 7,76 (ra, 3 H), 9,05 (bs, 2 H) 35 (S)—1— (3, MS (APCI) M+lj = 330,2 difluorfenyl)-3- !h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,79 (m, 1 H), 2,11 (pyrrolidine-3-yl- (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 11,47, 7,08

methoxy)-1H- Hz, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,35 (dd, J

indazool- = 11,60, 7,93 Hz, 1 H), 4,43' (m, 2 H), 7,20 (t, J = __hydrochloride 7,20 Hz, 1 H) , 7,54 (m, 3 H); 9,15 (bs, 2 H) _ 36 1-(2,6- MS (APCI) M+l: = 330,2 difluorfenyl)-3- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,00 (m, 2 H), 2,23 (piperidine-4- (m, 2 H) , 3,07 (m, 2 H) , 3,24 (m, 2 H), 5,04 (m, 1 yloxy)-lH-indazool- h) , 7,17 (m, 2 H), 7,36 (t, 0 = 8,42 Hz, 2 H) , 7,44 hydrochloride (m, 1 h) , 7,60 (m, 1 H) , 7,Ï73 (d, J = 8,06 Hz, 1 ___H) , 9,01 (bs, 2 H) ._;_ 37 (S)-1-(2,6- MS (APCI) M+li = 330,2 difluorfenyl)-3- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,78 (m, 1 H), 2,08 (pyrrolidine-3-yl- <m, 1 h) , 2,81 (ra, 1 H), 3,19 (m, 4 H), 4,34 (m, 2 methoxy)-1H- H), 7,17 (m, 2 H), 7,36 (t, J = 8,30 Hz, 2 H) , 7,44 indazool- (m, 1 H) , 7,60 (m, 1 H), 7; 73 (m, J = 8,06 Hz, 1 __hydrochloride H), 9,32 (bs, 2 H) ._ 38 (S) -1- (2,5- MS (APCI) M+li = 344,2 difluorfenyl)-3- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ j ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3-yl- (m, 1 h) , 1,9 (m, 2 H), 2,4 :(m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), methoxy)-1H- 3,2 (d, J = 12,7 Hz, 1 H) , ; 3,4 (m, J = 12,6, 2,6 indazool- Hz, 1 H), 4,3 (m, 2 H) , 7,2: (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , hydrochloride 7,4 (m, 2 H), 7,6 (m, 3 H),. 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1 ___H) , 8,9 (bs, 2 H) _; _ 39 1-(2,5- MS (APCI) M+l =348,2 difluorfenyl)-5- NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,3 fluor-3- (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H), 3,3: (m, 2 H), 5,1 (dq, J = (piperidine-4- 7,4, 3,7 Hz, 1 H) , 7,4 (m, 3 H), 7,6 (m, 3 H), 9,1 yloxy)-lH-indazool- (s, 1 H).

__hydrochloride__ 40 (R)-1-(2,5- MS (APCI) M+l; = 348,2 difluorfenyl)-5- XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δί ppm 1,8 (m, 1 H) , 2,1 fluor-3-(pyrroli- <td, J = 13,2, 7,8 Hz, 1 H),! 2,9 (dt, J = 14,3, 7,1 dine-3-ylmethoxy)- Hz, 1 H) , 3,1 (dd, J = 11,6, 7,0 Hz, 1 H), 3,2 (m, lH-indazool- 1 H) , 3,3 (m, 2 H) , 4,4 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,7 __hydrochloride Hz, 2 H) , 7,4 (m, 3 H), 7,5 :(m, 3 H), 9,3 (s, 1 H) .

41 1-(4-chloorfenyl) - MS (APCI) M+l = 328,1 3-(piperidine-4- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6j ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,3 yloxy) -1H-indazool- (m, 2 H) , 3,1 (ddd, J = 12:,6, 8,5, 3,8 Hz, 2 H) , hydrochloride 3,3 (m, 2 H) , 5,2 (ddd, J=j7,5, 4,0, 3,8 Hz, 1 H), 7.2 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,5 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1.2 Hz, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,8 (m, 4 H), 8,9 (s, 2 ___HJ_;__ 42 1-(4-fluorfenyl)-3- MS (APCI) M+l = 312,2 (piperidine-4-yl- XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,3 oxy) -lH-indazool- (m, 2 H) , 3,1 (ddd, J = 12,7, 8,6, 3,5 Hz, 2 H) , hydrochloride 3,3 (m, 2 H), 5,1 (dt, J =-7,6, 3,9 Hz, 1 H), 7,2 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H) , 7,5 (ddd, J = __I 8, 4, 7,1, 1,1 Hz, 1 H) , 7,7'(m, 4 H) , 8,8 (s, 2 H) 78 43 l-(3-fluorfenyl)-3- MS (APCI) M+l = 312,2 1 (piperidine-4- ‘h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H), 2,3 yloxy)-lH-indazool- (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H) , 5,2 (m, 1 H),

hydrochloride 7,1 (m, 1 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,6 (m, 4 H), 7,8 (d, J

= 7,8 Hz, 1 H) ,. 7,9 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 8,7 (s, 2 H) 44 (S)-(-)-3- : MS (APCI) M+l = 309

piperidine-3- 181 - 183°C

. ylmethoxy)-1- Gevonden voor CibH20N4O.C4H4O4: C, 62,24; H, 5,38; N, pyridine-2-yl-lH- 13,12 indazool-maleaat _[g]D24 = -12,1 graden (MeOH, c = 6,6)_ 45 (S)- (-)-5-fluor-l- MS (APCI) M+l = 344

(2-fluorfenyl)-3- 141 - 142°C

(piperidine-3- Gevonden voor Ci9H19F2N30. C4H404: C, 59,76; H, 5,04;' ylmethoxy)-1H- N, 9., 10; F, 8,10 indazool-maleaat iH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,39 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 1,84 (m, 2 H) , 2,31 (m, 1 H), 2,81 (m, 2 H), 3,25 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) , 3,43 (dd, J = 12,20,- 3,66 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,49, 7,08 Hz, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 7,35 (m, 3 H), 7,51 (m, 3 H), 7,61 (m, 1 H) , 8,45 (s, 2 H) ____[g]D2l|= -11,0 graden (MeOH, c - 5,8)_ 46 (S)-(+)-5-fluor-l- MS (APCI) M+l = 346

(2-fluorfenyl)-3- 155 - 156°C

(morfoline-2- Gevonden voor C18Hi7F2N302 . C4H404: C, 57,35; H, 4,55; ylmethoxy)-1H- N, 9,04; F, 8,10 indazool-maleaat iH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,03 (m, 2 H), 3,21 (d, J = 12,69 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 11,47 Hz, 1 H), 3,73 (td, J= 12,44, 2,44 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 12,81, 3,05 Hz, 1 H), 4,14 (ddd, J = 11,35, 6,83, 4,76 Hz, 1 H), 4,44 (ddd, J = 13,97, 11,41, 4,64 Hz, 2 H), 5,99 (s, 2 H) , 7,37 (m, 3 H), 7,51 (m, 3 H), 7,62 (m, 1 H), 8,82 (s, 2 H) ______[a]D2< = +3,8 graden (MeOH, c = 6,1)_ 47 S)-(-)-5-fluor-l- MS (APCI) M+l = 326

(2-fluorfenyl)-3- 205 - 207°C

(piperidine-3- Gevonden voor C19H20FN3O.HC1: C, 62,75; H, 5,62; N, ylmethoxy)-1H- 11,49; F, 5,39; Cl, 9,96 indazool- [g]D24 = -13,1 graden (MeOH, c = 7,0) __hydrochloride___________ 48 (S)-( + )-1-(2,4- MS (APCI) M+l = 364

difluorfenyl)-5- 151 - 152°C

fluor-3-(morfoline- Gevonden voor Ci8H16F3N302 .C4H404 : C, 54,88; H, 4,14; 2-ylmethoxy)-1H- N, 8,72; F, 12,29 indazool-maleaat _(g]D2* = +3,2 graden (MeOH, c = 7,4)_ 49 (S)- (-)-1-(2,4- MS (APCI) M+l = 362

difluorfenyl)-5- 201 - 203°C

fluor-3- Gevonden voor 019Η1θΡ3Ν30. HC1: C, 57,20; H, 4,75; N, (piperidine-3- 10,48; F, 14,37; Cl, 8,99 ylmethoxy)-1H- [g]D24 = -11,8 graden (MeOH, c = 5,6) indazool- __hydrochloride__

50 (S)-1-(2,6- 247 - 249°C

difluorfenyl)-5- Gevonden voor C16H16F3N302.1,0 HC1: C, 54,06; H, fluor-3-(morfoline- 4,19; N, 10,44; F, 14,41; Cl, 8,84 2-ylmethoxy)-1H- [g]D24= +2,1 graden (MeOH, c = 7,1) indazool- __hydrochloride______________ 79 51 5-fluor-l-(2- ' MS (APCI) M+l = 330,1 fluorfenyl)-3- Gevonden voor CieHnF2N30. 1,0 HCl.0,85 H20; C, 56,34; (piperidine-4- H, 5,30; N, 10,87; F, 9,99; Cl, 9,41 yloxy) -lH-inda.zool- ‘h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,3 hydrochloride (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H) , 3,3 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 7,5 (m, 2 H), 7,6 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,6 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 9,1 (bd, J = ___21,0 Hz, 2 H) ._ 52 5-fluor-l-(2- MS (APCI) M+l = 358 f luorfenyl )-3-(1- *H NMR (400 MHz, METHANOL-D*) δ ppm 1,3 (s, 3 H) , methylpiperidine-3- 1,6 (m, 1 H) , 1,9 (m, 3 H), 3,2 (m, 4 H), 3,3 (s, 1 ylmethoxy)-1H- H) , 4,3 (m, 2 H), 7,3 (m, 2 H) , 7,4 (m, 2 H), 7,4 indazool- (m, 2 H), 7,6 (m, 1 H) .

__hydrochloride____ 53 1- (2-fluor-fenyl)- MS (APCI) M+l = 340 3-(3- *H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 1,3 (s, 3 H) , methylpiperidine-3- 1,7 (m, 1 H), 1,9 (m, 3 H), 3,2 (m, 3 H), 3,3 (s, 1 ylmethoxy)-1H- H) , 4,4 (m, 2 H) , 7,2 (m, 2 H), 7,4 (m, 2 H), 7,5 indazool- (m, 2 H) , 7,6 (m, 1 H) , 7,7 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) .

__hydrochloride____________ 54 5-fluor-l-(2- MS (APCI) M+l = 358 fluor fenyl )-3-(4- ^ NMR (400 MHz, METHANOL-D*) δ ppm 1,3 (s, 3 H) , methylpiperidine-4- 1,8 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 3,2 (m, 3 H), 3,3 (m, 2 ylmethoxy)-1H- H), 4,3 (s, 2 H) , 7,3 (m, 2 H), 7,4 (m, 3 H), 7,5 indazool- (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H).

__hydrochloride________ 55 (R)-5-fluor-l-(2- MS (APCI) M+l = 344 f luorfenyl) -3- *h NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 1,5 (m, 1 H) , (piperidine-3- 1,8 (m, 1 H), 2,0 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,4 (m, 1 ylmethoxy)-1H- «) , 3,0 (m, 2 H), 3,4 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,6 indazool-maleaat (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 6,2_(s, 2 H), 7,3 (m, 2 H) , 7,4 (m, J = 25,4 Hz, 3 __H), 7,5 (m, 1 H) , 7,6 (m, 1 H) ._ 56 1-(2,4- MS (APCI) M+l = 348,1 difluorfenyl)-5- Gevonden voor CieH^Fj^C^-1,0 HCl.0,12 H20; C, fluor-3- 55,62; H, 4,31; N, 10,61; F, 14,57; Cl, 9,11 (piperidine-4- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,2 yloxy)-lH-indazool- (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H) , 3,3 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), hydrochloride 7,3 (m, 2 H), 7,4 (td, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,7 (td, J = 8,8, 6,0 Hz, 1 H), 8,9 (bs, ___2 H) ._________ 57 (±)-5-fluor-l-(2- MS (APCI) M+l = 344,1 fluor-fenyl)-3- Gevonden voor Ci9Hi9F2N30.1,0 HCl.0,29 H20; C, 58,87; (piperidine-3- H, 5,23; N, 10,87; F, 9,62; Cl, 9,49 ylmethoxy)-1H- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H), 1,8 ! indazool- (m, 3 H), 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 3,2 (d, J = hydrochloride 12,2 Hz, 1 H) , 3,4 (dd, J = 12,3, 3,0 Hz, 1 H), 4,3 (dd, J = 10,4, 7,0 Hz, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 7,5 (m, 2 H), 7,6 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H) , ___7, 6 (m, 1 H) , 9,1 (bs, 2 H) ._ 58 5-chloor-l-(2,5- MS (APCI) M+l = 364,1 difluor-fenyl)-3- jh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H), 2,2 (piperidine-4- (ra, 2 H), 2,3 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,1 (ddd, J = yloxy)-lH-indazool- 12,4, 8,1, 3,9 Hz, 2 H) , 3,3 (m, 2 H), 5,1 (ddd, J hydrochloride = 7,2, 3,8, 3,7 Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,5 (m, 3 __^_ H) , 7,9 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,1 (s, 2 H)_ 80 59 7-methyl-1-feny1-3- MS (APCI) M+l = 308,2 : ~Ί (piperidine-4- *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 5 H), 2,2 yloxy)-lH-indazool- (m, 2 H) , 3,1 (td, J = 8,7, 4,4 Hz, 2 H), 3,2 (m, 2 hydrochloride H) , 5,0 (ddd, J = 7,7, 4,0, 3,9 Hz, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,2 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,5 (m, 5 H), 7,5 (d, ___J = 7,8 Hz, 1 H), 8,7 (s, 2 H)_ 60 7-methoxy-l-fenyl- MS (APCI) M+l = 324,2 3-(piperidine-4- JH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,2 yloxy)-lH-indazool- (ddd, J = 10,4, 7,1, 3,5 Hz, 2 H) , 3,1 (ddd, J = hydrochloride 12,7, 8,7, 3,5 Hz, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 5,0 (m, 1 H), 7,0 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,1 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,3 (m, 2 H) , 7,4 (m, 4 H) , 8,9 ___(s, 2 H)_ 61 7-chloor-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 328,1 (piperidine-4- ‘h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H), 2,2 yloxy)-lH-indazool- (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 5,1 (dt, J = hydrochloride 7,6, 3,9 Hz, 1 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,4 (m, 5 H) , 7,5 (m, 1 H), 7,7 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 8,8 (s, 2 ___H)_ 62 4-methyl-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 308,2 (piperidine-4- 1h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H), 2,3 yloxy)-lH-indazool- (m, 2 H), 2,6 (s, 3 H) , 3,2 (m, 4 H), 5,2 (dt, J = hydrochloride 6,6, 3,4 Hz, 1 H) , 6,9 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) , 7,3 (m, 2 H), 7,5 (m, 3 H), 7,7 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 2 ___H) , 9, 0 (s, 2 H)___ 63 6-fluor-l - (2-fluor- MS (APCI) M+l = 330,1 fenyl) -3- LH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,2 (piperidine-4- (ddd, J = 10,3, 7,1, 3,7 Hz, 2 H), 3,1 (ra, 2 H), yloxy)-lH-indazool- 3,2 (m, 2 H) , 5,1 (ddd, J= 7,7, 4,0, 3,9 Hz, 1 H), hydrochloride 7,1 (m, 2 H), 7,3 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,6 (m, 1 ___H), 7,8 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1 H), 9,0 (s, 2 H) 64 6-chloor-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 328,1 (piperidine-4- NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, J = 14,2, yloxy)-lH-indazool- 7,3, 3,7, 3,5 Hz, 2 H) , 2,2 (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), hydrochloride 3,3 (m, 2 H), 5,1 (dt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,7 (dt, J = 8,7, 1,6 Hz, 2 H), 7,8 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) , 7,8 (d, J = 1,5 Hz, 1 __H), 8,9 (s, 2 H)_ 65 1- (2-fluor-fenyl)- MS (APCI) M+l = 380,1 3-(piperidine-4- NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H), 2,2 yloxy)-7- (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 5,0 (ddd, J = (trifluormethyl) - 7,8, 4,2, 4,0 Hz, 1 H), 7,3 (m, 3 H), 7,6 (m, J = lH-indazool- 7,7, 7,7, 5,7, 1,8 Hz, 2 H) , 7,8 (d, J = 7,3 Hz, 1 __hydrochloride H) , 8,1 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,9 (s, 2 H)_ 66 (±)-1-(3-fluor- MS (APCI) M+l = 326,2 fenyl) -3- ln NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3- (m, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H) , ylmethoxy)-1H- 3,2 (m, 1 H) , 3,4 (dd, J = 12,2, 3,4 Hz, 1 H) , 4,3 indazool- (dd, J = 10,5, 7,1 Hz, 1 H) , 4,4 (m, 1 H), 7,1 (m, hydrochloride 1 H), 7,2 (m, I H), 7,6 (m, 4 H), 7,8 (d, J = 7,8 ___Hz, 1 H), 7,9 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,7 (s, 1 H) 67 (+)-1-(4-fluor- MS (APCI) M+l = 326,2 fenyl)-3- jh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3- (m, 1 H), 1,8 (m, 2 H) , 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), ylmethoxy)-1H- 3,2 (m, 1 H), 3,4 (dd, J = 12,2, 4,1 Hz, 1 H), 4,3 indazool- (dd, J = 10,5, 7,1 Hz, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 7,2 (m, hydrochloride 1 h) , 7,4 (m, 2 H), 7,5 (ddd, J= 8,5, 7,1, 1,2 Hz, ___J_1 1 Η) , 7,7 (m, 4 H) , 8,7 (s, 2 H)_ 81 68 (+)-1-(4- MS (APCI) M+l = 342,2 chloorfenyl)-3- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (qd, J = 12,3, (piperidine-3- 3,9 Hz, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2;4 (m, 1 ylmethoxy)-1H- H), 2,8 (m, 2 H) , 3,2 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,4 indazool- (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1 H), 4,3 (dd, J = 10,5, 7,1 hydrochloride Hz, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,5 (m, 3 H) , 7.7 (m, 3 H), 7,8 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 8,8 (s, 2 ___H>______ 69 (±)-5-chloor-1- MS (APCI) M+l = 342,2 fenyl-3- lH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,6 (piperidine-3- (m, 1 h), 1,8 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), ylmethoxy)-1H- 3,2 (m, 1 H), 3,4 (dd, J = 12,2, 3,7 Hz, 1 H) , 4,3 indazool- (dd, J = 10,5, 7,1 Hz, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 7,3 (m, hydrochloride 1 H) , 7,5 (m, 3 H), 7,7 (ddd, J= 8,7, 1,7, 1,6 Hz, ___2 H) , 7,8 (m, 2 H), 8,7 (3, 2 H)_ 70 ( + )-6-fluor-l-(2- MS (APCI) M+l = 344,1 f luorfenyl) -3- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (td, J = 12,2, (piperidine-3- 8,5 Hz, 1 H), 1,7 -.1,8 (m, 3 H), 2,4 (d, J = 9,8 ylmethoxy)-1H- Hz, 1 H) , 2,8 (m, 2 H), 3,2 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) , indazool- 3,3 (s, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 4,3 (dd, J = 10,5, 7,1 hydrochloride Hz, 1 H) , 4,3 (m, 1 H), 7,1 (m, 2 H) , 7,4 (m, 1 H) ,

7,5 (m, 2 H), 7,6 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,8 (dd, J

____= 8,8, 5, 1 Hz, 1 H) , 9,0 (s, 2 H)_ 71 6-methyl-1-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 308,2 (piperidine-4- ^ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,3 yloxy)-lH-indazool- (m, 2 H), 2,4 (s, 3 H) , 3,1 (ddd, J = 12,7, 8,7, hydrochloride 3,8 Hz, 2 H) , 3,3 (m, 2 H), 5,1 (ddd, J = 7,4, 3,9, 3.8 Hz, 1 H), 7,0 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,6 (s, 1 H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, ____1 H), 7,7 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 2 H) , 8,8 (s, 2 H) 72 1-(2-fluor-fenyl)- MS (APCI) M+l = 326,2 6-methyl-3- 1h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,3 (piperidine-4- (ddd, J = 10,4, 7,1, 3,3 Hz, 2 H), 2,4 (s, 3 H) , yloxy)-lH-indazool- 3,1 (ddd, J = 12,6, 8,7, 3,7 Hz, 2 H), 3,3 (dd, J = hydrochloride 7,7, 4,5 Hz, 2 H), 5,1 (ddd, J = 7,7, 4,0, 3,9 Hz, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,4 (ddd, J = 8,4, 5,4, 3,1 Hz, ___1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,6 (m, 2 H) , 8,8 (s, 2 H)_ 73 5-chloor-l-(2- Gevonden voor C19HI9C1FN30.0, 6 HC1: C, 54, 94; H, fluor-fenyl)-3- 4,54; N, 9,92.

(piperidine-3- ^ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 ylmethoxy)-1H- (m, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), indazool- 3,2 (m, 1 H) , 3,4 (m, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 4,4 (m, 1 hydrochloride h), 7,4 (m, 2 H), 7,5 (m, 3 H), 7,8 (s, 1 H) , 8,9 ___(s, 2 H) .____ 74 1-(2-fluor-fenyl)- MS (APCI) M+l = 340,2 6-methyl-3- :h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3- (m, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,4 (s, 3 H), ylmethoxy)-1H- 2,8 (m, 2 H) , 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 4,2 (dd, indazool- j = 10,5, 7,1 Hz, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 7,0 (dd, J = hydrochloride 8,3, 0,7 Hz, 1 H) , 7,0 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) , 7,4 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,6 (t, J = 7,9 Hz, 2 H) , ___8,8 (s, 2 H) ._ 75 5,6-difluor-l-(2- MS (APCI) M+l = 348,1 fluor-fenyl) -3- jh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,2 (piperidine-4- (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), yloxy)-lH-indazool- 7,5 (m, 3 H) , 7,6 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 8,8 (m, 2 hydrochloride h) . _ 82 76 5, 6-difluor-l-(2- MS (APCI) M+l = 362,1 fluor-fenyl) -3- 'h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3- (m, i H), 1,8 (m, 2 H), 2,8 (s, 2 H), 3,4 (s, 1 H), ylmethoxy)-1H- 4,3 (m, 2 H) , 7,36-7,52 (m, 5 H) , 7,60-7,64 (m, 1 indazool- H) , 7,81-7,64 (m, 1 H), 8,7 (s, 2 H) .

__hydrochloride________ 77 5-fluor-l-(3-fluor- MS (APCI) M+l =330,1 fenyl) -3- JH NMR (400 .MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,3 (piperidine-4- (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H) , 3,3 (m, 2 H) , 5,2 (dt, J = yloxy)-IH-indazool- 7,4, 3,8 Hz, 1 H), 7,1 (m, 1 H) , 7,4 (td, J = 9,2, hydrochloride 2,7 Hz, 1 H), 7,6 (m, 4 H), 7,9 (dd, J = 9,3, 3,9 ______Hz, 1 H) , 8,8 (s, 2 H) __ 78 (S)-5-fluor-l-(3- MS (APCI) M+l = 344,1 fluor-fenyl)-3- ^ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3- (ra, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H) , ylmethoxy)-1H- 3,2 (m, 1 H), 3,4 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,3 indazool- (dd, J = 10,5, 7,1 Hz, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 7,1 (m, hydrochloride 1 H) , 7,4 (td, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,6 (m, 4 H), ___7,9 (dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 1 H), 8,9 (s, 2 H) ._ 79 5-fluor-l-(4-fluor- MS (APCI) M+l = 330,1 fenyl)-3- *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,2 (piperidine-4- (ra, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 5,1 (ddd, J = yloxy)-IH-indazool- 7,4, 3,9, 3,8 Hz, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 7,6 (dd, J = __hydrochloride 8,4, 2,1 Hz, 1 H) , 7,7 (m, 3 H), 8,7 (s, 2 H) ._ 80 (S)-5-fluor-l-(4- MS (APCI) M+l = 344,1 fluor-fenyl)-3- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3- (m, 1 h), 1,8 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H) , 2,8 (q, J = ylmethoxy)-1H- 11,5 Hz, 2 H), 3,2 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) , 3,4 (m, 1 indazool- H), 4,3 (dd, J = 10,5, 7,1 Hz, 1 H) , 4,4 (m, 1 H) , hydrochloride 7,4 (m, 3 H), 7,5 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,7 ___(m, 3 H), 8,8 (s, 2 H) _ 81 4-fluor-l-(3-fluor- MS (APCI) M+l = 330,1 fenyl)-3- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H), 2,3 (piperidine-4- (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H) , 3,2 (m, 2 H), 5,2 (ddd, J = yloxy)-IH-indazool- 7,7, 4,0, 3,9 Hz, 1 H) , 7,0 (dd, J = 10,4, 7,7 Hz, hydrochloride 1 h), 7,2 (m, 1 H) , 7,5 (m, 2 H), 7,6 (dt, J = 6,9, 1,7 Hz, 2 H), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,9 (s, 2 ___H)_._ 82 (S)-4-fluor-l-(3- MS (APCI) M+l = 344,1 fluor-fenyl)-3- ^ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3- (m, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), ylmethoxy)-1H- 3,2 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 4,3 (m, 2 indazool- H) , 7,0 (dd, J = 10,3, 7,8 Hz, 1 H), 7,2 (m, 1 H), hydrochloride 7,5 (m, 4 h), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 9,0 (s, 2 ___Η1_._ 83 4-fluor-l-(4-fluor- MS (APCI) M+l = 330,2 fenyl)-3- ‘h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,2 (piperidine-4- (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H) , yloxy)-IH-indazool- 6,9 (m, 1 H) , 7,4 (m, 2 H), 7,4 (m, 2 H), 7,7 (m, 2 __hydrochloride__H), 8,8 (s, 2 H)._ 84 (S)-4-fluor-l-(4- MS (APCI) M+l = 344,2 fluor-fenyl)-3- jh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,3 (m, 1 H) , 1,6 (piperidine-3- (m, 1 h), 1,8 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H) , ylmethoxy)-1H- 3,2 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 4,3 (dd, J = 10,5, 7,3 indazool- Hz, 1 H) , 4,3 (m, 1 H) , 6,9 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), _ hydrochloride [7,4 (m, 2 H), 7,7 (m, 2 H), 8,7 (s, 1 H) ._ 83 85 (S)-4-fluor-l- MS (APCI) M+l = 344,2 (2-fluor- NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,3 (m, 1 H), 1,7 (m, 1

fenyl)-3- H), 1,8 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,7 (m, 2 H), 3,2 (d, J

(piperidine-3- = 12,5 Hz, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 4,2 (dd, J = 10,5, 7,3 ylmethoxy)-1H- Hz, 1 H) , 4,3 (m, 1 H) , 6,9 (dd, J = 10,5, 7,8 Hz, 1 indazool- H), 7,0 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,5 __hydrochloride (m, 2 H) , 7,6 (td, J ^ 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,8 (s, 1 H).

86 5,6-difluor-l- MS (APCI) M+l = 344,2 fenyl-3- *η NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 (piperidine-3- h), 1,8 (m, 2 H), 2,4 (m, 1 H) , 2,8 (m, 2 H), 3,2 (m, 1 ylmethoxy)-1H- h), 3,4 (m, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 indazool- H) , 7,5 (m, 2 H) , 7,7 (m, 2 H), 7,9 (m, 2 H), 8,9 (br hydrochloride s, 2 H) .

87 5,6-difluor-l- MS (APCI) M+l = 330,2 fenyl-3- 1h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H), 2,3 (m, 2 (piperidine-4- h), 3,1 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 yloxy)-1H- H) , 7,5 (m, 2 H), 7,7 (m, 2 H), 7,9 (m, 2 H) , 9,0 (br indazool- s, 2 H) .

__hydrochloride___ 88 1-(2, 4-difluor- MS (APCI) M+l = 348,2 fenyl)-4-fluor- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm, 2,0 (m, 2 H), 2,2 (m, 2 3-(piperidine- H) , 3,1 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), 7,0 (dd, 4-yloxy) -1H- j = 10,5, 7,8 Hz, 1 H), 7,1 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H) , indazool- 7,3 (m, 1 H) , 7,4 (td, J = 8,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,6 (ddd, hydrochloride j = 11,2, 8,8, 2,9 Hz, 1 H) , 7,7 (td, J = 8,8, 6,0 Hz, ___1 H), 8,7 (s, 1 H) ._ 89 (S)-1-(2,4- MS (APCI) M+l = 362,2 difluor-fenyl)- 'h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H), 1,6 (m, 1 4-fluor-3- H), 1,8 (m, 2 H) , 2,3 (m, 1 H), 2,8 (t, J = 12,1 Hz, 2 (piperidine-3- H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 4,3 (dd, J = 10,5, 7,3 ylmethoxy)-1H- Hz, 1 H) , 4,3 (m, 1 H) , 7,0 (dd, J = 10,6, 7,4 Hz, 1 indazool- H) , 7,1 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H) , 7,3 (m, 1 H), 7,4 hydrochloride (td, J = 8,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,7 (td, J = ___8,9, 5,9 Hz, 1 H), 8,5 (s, 1 H) _ 90 1-(2,5-difluor- MS (APCI) M+l = 348,2 fenyl)-4-fluor- 'h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H), 2,3 (m, 2 3-(piperidine- h), 3,1 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), 7,0 (dd, 4-yloxy)-1H- j = 10,5, 7,6 Hz, 1 H), 7,2 (dd, J = 8,4, 3,5 Hz, 1 H), indazool- 7,4 (m, 1 H) , 7,5 (td, J = 8,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,6 (m, 2 __hydrochloride h), 8,6 (s, 1 H) _ 91 (S)-1-<2,5- MS (APCI) M+l = 362,2 difluor-fenyl)- jh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,3 (m, 1 H), 1,6 (m, 1 4-fluor-3- h), 1,8 (m, 2 H) , 2,3 (m, 1 H), 2,7 (t, J = 11,7 Hz, 2 (piperidine-3- H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 4,3 (m, 2 H), 7,0 (dd, ylmethoxy)-1H- j = 10,5, 7,6 Hz, 1 H), 7,1 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, 1 H) , indazool- 7,4 (m, 1 h), 7,4 (td, J = 8,2, 5,1 Hz, 1 H) , 7,5 (m, 2 __hydrochloride h), 8,5 (s, 1 H) _.___ 92 (R)-1-(2,4 - MS (APCI) M+l = 348,2 difluor-fenyl)- *h NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,8 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 4 - fluor-3- H), 2,8 (ddd, J = 14,5, 7,2, 7,1 Hz, 1 H) , 3,0 (dd, J = (pyrrolidine-3- 11,7, 7,1 Hz, 1 H) , 3,2 (m, 1 H) , 3,2 (m, 2 H) , 4,4 ylmethoxy)-1H- (ddd, J = 17,6, 10,4, 7,0 Hz, 2 H), 6,9 (dd, J = 10,4, indazool- 7,7 Hz, 1 H) , 7,1 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H) , 7,3 (m, 1 hydrochloride h), 7,4 (td, J = 8,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,6 (ddd, J = 11,1, 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,7 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1 H), 9,2 ___(s, 1 H) ._ 93 (R)-1-(2,5- MS (APCI) M+l = 348,2 difluor-fenyl)- xh NMR (400 MHz, DMSÓ-D6) δ ppm 1,8 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 4-fluor-3- H), 2,9 (m, 1 H), 3,0 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1 H), 3,2 (pyrrolidine-3- (m, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 4,4 (ddd, J = 17,2, 10,3, 7,0 ylmethoxy)-1H- Hz, 2 H), 7,0 (dd, J = 10,5, 7,8 Hz, 1 H), 7,1 (dd, J = indazool- 8,5, 3,7 Hz, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,5 (td, J = 8,2, 5,1 __hydrochloride Hz, I H) , 7,6 (m, 2 H), 9,2 (s, 1 H) ._ t * 84

94 (S)-1-(2,4-difluor- 172 - 174°C

fenyl) - 4-fluor-3- Gevonden voor C18H16F3N302.1, 0 HCl; C, 53,94; H, (morfoline-2- 4,08; N, 10,31; F, 14,03; Cl, 8,76 ylmethoxy)-1H- [ct]D2,= +i(8 graden (MeOH, c = 8,4) indazool- __hydrochloride_______

95 (S)-1-(2,5-difluor- 190 - 192°C

fenyl)-4-fluor-3- Gevonden voor C1BH16F3N302.1,0 HC1; C, 54,04; H, (morfoline-2- 3,98; N, 10,31; F, 14,08; Cl, 8,84 ylmethoxy)-1H- [a]D24 = +3,7 graden (MeOH, c = 8,4) indazool- __hydrochloride____ 96 (+)-1-(3,4-difluor- MS (APCI) M+l = 362,2 fenyl)-5-fluor-3- Gevonden voor C19HleF3N30.1,0 HC1; C, 57,19; H, 4,79; (piperidine-3- N, 10,42; F, 13,95; Cl, 8,95 ylmethoxy)-1H- NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,5 (m, 1 H), 1,7 (m, indazool- 1 H) , 1,9 (m, 2 H), 2,4 (m, 1 H), 2,9 (m, 2 H) , 3,3 hydrochloride (m, 1 H) , 3,5 (m, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 4,4 (m, 1 H) , 7.3 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1 H), 7,4 (m, 3 H) , 7,6 __(m, 1 H), 7,7 (dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 1 H)._ 97 1-(3,4-difluor-' MS (APCI) M+l = 348,1 fenyl)-5-fluor-3- Gevonden voor CiaH16F3N30.1,1 HCl.0,35 H20; C, 54,58; (piperidine-4- H, 4,17; N, 10,51; F, 14,08; Cl, 9,15 yloxy) -lH-indazool- lh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,3 hydrochloride (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H) , 3,3 (m, 2 H), 5,2 (m, 1 H), 7.4 (td, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,6 (m, 3 H) , 7,8 (m, 1 H), 7,9 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1 H), 9,0 (bs, ___2 H) ._________

98 (S)-( + )-4-fluor-l- 139 - 140°C

(2-fluorfenyl)-3- Gevonden voor Ci8H17F2N302. C^H^O^: C, 57, 54; H, 4,51; (morfoline-2- N, 9,04; F, 8,60 ylmethoxy)-rlH- (a]D211 = +3,2 graden (MeOH, c = 7,6) __indazool-maleaat_____________ 99 5-fluor-3- MS (APCI) M+l = 327,2 (piperidine-3- >h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H), 1,7 ylmethoxy)-1- (m, 1 H) , 1,9 (m, 2 H) , 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), pyridine-2-yl-lH- 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H) , 4,3 (dd, J = 10,5, 7,1 indazool- Hz, 1 H), 4,4 (m, 1 H) , 7,2 (ddd, J = 6,7, 5,6, 1,0 hydrochloride Hz, 1 H) , 7,5 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1 H) , 7,6 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,9 (m, 1 H), 8,5 (m, 1 H) , 8,7 (dd, J = 9,2, 4,5 __^_ Hz, 1 H) , 8,8 (m, 1 H) , 9,0 (m, 1 H) ._ 100 4-fluor-l-(2-fluor- MS (APCI) M+l = 330,1 fenyl)-3- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,3 (piperidine-4- (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 3,1 (ddd, J = 12,8, 8,7, 3,7 yloxy)-lH-indazool- Hz, 2 H) , 3,2 (m, 2 H) , 5,1 (dt, J = 7,9, 4,0 Hz, 1 hydrochloride H), 6,9 (dd, J = 10,5, 7,8 Hz, 1 H), 7,1 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,5 (m, 2 H), 7,6 ___(m, 1 H), 8,9 (s, 2 H)_ 101 5-chloor-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 328,1 (piperidine-4- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,2 yloxy)-lH-indazool- (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 5,1 (dt, J = hydrochloride 7,1, 3,5 Hz, 1 H) , 7,3 (t, J = 7,3 Hz, 1 H>, 7,5 (m, 3 H), 7,7 (m, 2 H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), _|7,9 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,9 (s, 2 H)_ 85 102 5-chloor-l-(2- MS (APCI) M+l = 346,1 fluor-fenyl) -3- >h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H), 2,2 (piperidine-4- (m, 2 H), 3,1 (ddd, J = 12,4, 8,0, 3,8 Hz, 2 H) , yloxy) -lH-indazool- 3,3 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 2 H) , 5,1 (m, 1 H), 7,3 hydrochloride (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1 H), 7,4 (ddd, J = 8,3, 5,3, 3,3 Hz, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,6 (t, J = 7,8 Hz, 1 ___H), 7,9 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,0 (3, 2 H)_ 103 4-fluor-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 312,1 (piperidine-4- NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (m, 2 H) , 2,3 yloxy)-lH-indazool- (m, 2 H), 3,1 (ddd, J = 12,7, 8,7, 3,5 Hz, 2 H) , hydrochloride 3,2 (m, 2 H) , 5,1 (ddd, J = 7,4, 4,2, 3,8 Hz, 1 H), 6,9 (dd, J = 10,5, 7,8 Hz, 1 H) , 7,3 (t, J = 7,4

Hz, 1 H), 7,4 (td, J = 8,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,5 (m, 3 ___H), 7,7 (m, 2 H), 8,9 (s, 2 H)_ 104 (S!-(-)-l-fenyl-3- MS (APCI) M+l = 309

(piperidine-3- 247 - 249°C

ylmethoxy)-1H- Gevonden voor Cl0H2oN4O. HC1: C, 62,41; H, 5,96; N, pyrazolo[3,4- 16,01; Cl, 10,50 bjpyridine- [et] DÏ4 = -14,3 graden (MeOH, c = 5,3) __hydrochloride__ 105 (S)-(+)-3- MS (APCI) M+l = 311 (morfoline-2- 109 - 115°C (ontl.) ylmethoxy)-1-fenyl- Gevonden voor C17H18N0O2.HC1.0,25 H20: C, 58,07; H, IH-pyrazolo[3,4- 5,52; N, 15,86; Cl, 10,06 bjpyridine- [a]D24 = +5,7 graden (MeÓH, c = 7,2) __hydrochloride__ 106 1-(2-fluorfenyl)-3- MS (APCI) M+l = 150, 311 (piperidine-4- *h NMR (DMSO) δ ppm 7,7 (d, 1 H) , 7,6 (t, 1 H) , yloxy)-lH-indazool- 7,4-7,5 (m, 3 H) , 7,3-7,4 (m, 1 H) , 7,25 (m, 1 H) , L-tartraat 7,2 (t, 1 H), 5,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 3,1 (m, 2 ^___H) , 2,2 (m, 2 H) , 2,0 (m, 2 H) _ 107 (S)-5-fluor-l-(2- MS (APCI) M+l = 344

fluorfenyl)-3- 181 - 182°C

(piperidine-3- ylmethoxy)-1H- __inda zool-L-tartraat___ 108 1-(2,6-difluor- MS (APCI) M+l = 348,2 fenyl) -5-fluor-3- *h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H), 2,2 (piperidine-4- (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), yloxy)-lH-indazool- 7,3 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 7,6 __hydrochloride__(a, 2 Η), 8,9 (bs, 2 Η). _ 109 1-(2,6-difluor- MS (APCI) M+l = 348,2 fenyl)-4-fluor-3- xh NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (m, 2 H) , 2,3 (piperidine-4- (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 5,1 (m, 1 H), yloxy)-lH-indazool- 7,0 (dd, j = 10,4, 7,7 Hz, 1 H), 7,5 (td, J = 8,2, hydrochloride 5,1 Hz, 1 H), 7,6 (m, 3 H), 7,8 (ddd, J = 11,8, ___7,2, 2,2 Hz, 1 H) , 8,9 . (s, 1 H) ._ 110 (S)-1-(2,6-difluor- MS (APCI) M+l = 362,2 fenyl)-4-fluor-3- 1h NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,3 (m, 1 H) , 1,7 (piperidine-3- (m, 1 H) , 1,8 (m, 2 H), 2,4 (m, 1 H), 2,8 (t, J = ylmethoxy)-1H- i2f0 Hz, 2 H) , 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 4,3 (m, indazool- 2 H), 7,0 (dd, J = 10,3, 7,6 Hz, 1 H), 7,5 (m, 1 hydrochloride H), 7,6 (m, 3 H), 7,8 (ddd, J = 11,8, 7,1, 2,1 Hz, __I 1 H) , 8,8 (s, 1 H) _ 86 111 (S)-1-(2,6-difluor- MS (APCI) M+l = 362,2 fenyl) -5-fluor-3- NMR (4 00 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,4 (m, 1 H), 1,7 (piperidine-3- (ra, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), ylmethoxy)-1H- 3,2 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,4 (dd, J = 12,6, 3,0 indazool- Hz, 1 H), 4,3 (m, 2 H), 7,3 (dd, J = 9,2, 3,8 Hz, 1 hydrochloride |H), 7,4 (m, 3 H) , 7,6 (m, 2 H), 9,0 (bs, 2 H) ._

Voorbeeld 112 - 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy) - IH-indazool-L-tartraat.

5 Λ. Bereiding van de t-butylester van 4-methaansul- fonyloxy-piperidine-l-carbonzuur. Een geroerde oplossing van 250 g (1,24 mol) t-butylestér van 4-hydroxy-piperidine-l-carbonzuur in 2,3 1 dichloormethaan werd af-gekoeld tot -10°C. 188 g (1,86 mol) triethylamine werd in 10 een smalle stroom over een periode van 20 minuten toegevoegd. Er was geen significante temperatuurverandering. De verkregen oplossing werd gedurende 30 minuten bij -10°C geroerd en vervolgens werd 172 g (1,50 mol) methaansulfo-nylchloride druppelsgewijs over een periode van 30 minuten 15 toegevoegd. De temperatuur steeg tot 0°C tijdens de toevoeging. De verkregen suspensie werd gedurende de volgende 18 uur geroerd bij temperaturen tot 21°C. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met 800 ml ethylacetaat. De wassing werd toegevoegd aan het filtraat 20 dat met ongeveer 2 1 geconcentreerd werd. De verkregen suspensie werd verdund met 1 1 ethylacetaat en gefil treerd. De vaste stof werd gewassen met 500 ml ethylacetaat. De wassing werd toegevoegd aan het filtraat dat door een kussen van silicagel (230 - 400 mesh) gevoerd 25 werd dat 350 g adsorbens bevatte. Het kussen werd gewassen met 600 ml ethylacetaat. De wassing werd toegevoegd aan het filtraat dat geconcentreerd werd tot ongeveer 800 ml en verdund werd met 400 ml hexaan. De suspensie werd gedurende 2 uur geroerd bij -10°C en gefiltreerd. De vaste 30 stof werd gespoeld met ethylacetaat:hexaan (2:1, 300 ml) en onder afzuigen drooggedampt. Verder drogen onder vacuüm bij 32°C gedurende 19 uur verschafte 307 g (89%) product.

B. Bereiding van 2-amino-benzoëzuur-N(2-fluor-fenyl) -hydrazide . Aan een geroerde suspensie van 845 g 87 (5,03 mol) 97% (2-fluor-fenyl)-hydrazine-hydrochloride in 7,6 1 ethanol bij 21 - 22°C werd in een stroom 563 g (5,57 mol) triethylamine over een periode van 20 minuten toegevoegd. Een witachtig gas werd aanvankelijk gevormd. Het 5 verkregen donkere mengsel werd gedurende 20 minuten bij 21°C geroerd en vervolgens werd 854 g (5,03 mol) 96% 1H-benzo[d][1,3)oxazine-2,4-dion toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende het volgende uur verwarmd tot re-fluxtemperatuur (78°C) . Gedurende deze periode werd een 10 sterke gasontwikkeling opgemerkt. Het refluxen werd gedurende 2 uur gehandhaafd en vervolgens werd de suspensie gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd door filtratie verzameld, één keer gespoeld met 150 ml ethanol, vervolgens één keer met 150 ml etha-15 nol:ethylacetaat (1:1) en onder afzuigen drooggedampt.

Verder drogen onder vacuüm bij 35°C gedurende 7 uur verschafte 498 g (40%) product. Een tweede oogst van 51 g (4%) materiaal werd verkregen uit de moedervloeistof.

C. Bereiding van 1-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-20 ol. Een geroerde suspensie van 105 g (0, 429 mol) 2-amino-benzoëzuur-N'- (2-fluor-fenyl)-hydrazide in 1250 ml ethanol en 1250 ml 1 N zoutzuur werd verwarmd tot 55°C. Een oplossing van 59 g (0,858 mol) natriumnitriet in 200 ml water werd druppelsgewijs toegevoegd over een periode van 30 mi-25 nuten. Nadat ongeveer 10 minuten toegevoegd was, begon een vaste stof zich af te scheiden. Het uitwendig verwarmen werd voortgezet totdat de reactietempratuur 65°C bereikte en vervolgens werd het afgezet. De temperatuur bleef op 65 - 68°C tijdens de toevoeging en de gasontwikkeling werd i 30 ongeveer halverwege de toevoeging krachtig. Tegen het einde van de toevoeging nam de gasontwikkeling af en de temperatuur daalde onder de 65°C. Uitwendige verwarming werd opnieuw toegepast en het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij 70°C. Het mengsel werd afgekoeld tot -10°C en ge-35 filtreerd. De vaste stof werd één keer gespoeld met 50 ml ethanol, vervolgens één keer met 100 ml water en onder af- 88 zuigen drooggedampt. Verder drogen onder vacuüm bij 35°C gedurende 7 uur verschafte 92 g (94%) product.

D. Bereiding van de t-butylester van 4-[1-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-yloxy]-piperidine-1-carbonzuur. Aan 5 een geroerde oplossing van 173 g (0,76 mol) l-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-ol in 1,5 1 N,N-dimethylformamide op kamertemperatuur werd 371 g (1,14 mol) cesiumcarbonaat toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens werd 230 g (0,83 10 mol) t-butylester van 4-methaansulfonyloxy-piperidine-1-carbonzuur toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende 17 uur geroerd bij 85 - 90°C, afgekoeld tot kamertemperatuur en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd met ongeveer 1 1. Het residu werd geblust door de druppelsgewijze 15 toevoeging van 500 ml van een verzadigde oplossing van am-moniumchloride in water. Het verkregen mengsel werd gedurende 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens in ,2,5 1 geroerd ijs-water geschonken. Het verkregen mengsel werd één keer geëxtraheerd met 1,5 1 dichloorme-20 thaan en vervolgens twee keer met. porties van 0,75 1 dichloormethaan. Tijdens deze extracties trad enige emul-sievorming op. De samengevoegde extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd tot een ! olie. Een vacuümpomp werd gebruikt om resterend N,N-25 dimethylformamide te verwijderen. Het residu werd opgenomen in 1,2 1 ether. Het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur en gefiltreerd. De onoplosbare vaste stof werd gespoeld met ether en de spoeling werd aan het filtraat toegevoegd. De vaste stof werd gedurende 30 6 uur onder vacuüm gedroogd bij 30°C met als opbrengst 11,6 g verkregen 1-(2-fluor-fenyl)-lH-indazool-3-ol. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd tot 268 g (86%) van het product als een visceuze, rode olie.

E. Bereiding van 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-35 yloxy)-lH-indazool-hydrochloride. Aan een geroerde oplossing van 187 g (0, 456 mol) t-butylester van 4-[1- (2-fluor-fenyl )-lH-indazool-3-yloxy]-piperidine-l-carbonzuur in 600 89 ml ethylacetaat werd druppelsgewijs 300 ml 4 M waterstof-chloride in dioxaan toegevoegd over een periode van 30 minuten. De temperatuur steeg tot 24°C vanaf 21°C tijdens de toevoeging. Toen de toevoeging afgelopen was, werd gasont-5 wikkeling waargenomen en de temperatuur steeg tot 28°C.

Een koud waterbad werd gebruikt om de temperatuur te verlagen tot 18°C. Na gedurende ongeveer 40 minuten roeren begon een vaste stof zich af te scheiden. Het roeren werd gedurende 3 uur voortgezet bij 18 - 20°C en vervolgens ge- | i

10 durende 1 uur bij -10°C (ijs-acetonbad) . De vaste stof J

werd door filtratie verzameld, gespoeld met 60 ml ethyl- ! acetaat en onder afzuigen drooggedampt. Verder drogen on- | der vacuüm bij 30°C gedurende 16 uur verschafte 87,3 g i (55%) product. Het samengevoegde filtraat en de wassing j 15 werden onder vacuüm bijna drooggedampt. Het residu werd j opgenomen in 250 ml ethylacetaat en de suspensie werd ge- ! i durende 2 uur geroerd bij -10°C. De vaste stof werd door filtratie verzameld, gespoeld met 30 ml ethylacetaat en onder afzuigen drooggedampt. Verder drogen onder vacuüm 20 bij 30°C gedurende 16 uur verschafte nog eens 23,2 g (15%) product. Totale opbrengst = 110,5 g (70%).

*H NMR (CD3OD) δ ppm 7,7 (d, 1 H) , 7,6 (t, 1 H) , 7,5-7,6 (m, 2 H), 7,3-7,5 (m, 2 H) , 7,25 (m, 1 H) , 7,2 (t, 1 H) , 5,2 (m, 1 H), 3,4-3,5 (m, 2 H), 3,2-3,3 (m, 2 H), 2,3-2,4 25 (m, 2 H), 2,2-2,3 (m, 2 H).

F. Bereiding van 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-tartraat. Een mengsel van 276 g (0,794 mol) 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazool-hydrochloride in 525 ml tetrahydrofuran en 3,0 1 30 water werd geroerd totdat het meeste (>98%) van de vaste stof oploste. De oplossing werd afgefiltreerd van de kleine hoeveelheid onoplosbaar materiaal. Aan het geroerde filtraat werd 135 g (1,28 mol) natriumcarbonaat langzaam toegevoegd. Het verkregen mengsel werd krachtig gedurende 35 5 minuten geroerd en werd vervolgens twee keer geëxtra heerd met 2 1 ether en daarna één keer met 1 1 ether. De samengevoegde extracten werden gedroogd op magnesiumsul- 90 faat en onder vacuüm drooggedampt. De resterende visceuze olie (236 g, 96%) werd opgelost in 600 ml tetrahydrofuran. Een oplossing van L-wijnsteenzuur in 2,4 1 water werd toegevoegd aan de geroerde tetrahydrofuranoplossing. De ver-5 . kregen oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd om de tetrahydrofuran te verwijderen toen een vaste stof zich afscheidde. De verkregen suspensie werd gedurende 1 uur bij 5°C geroerd en gefiltreerd. De vaste stof werd één keer gespoeld met 30 ml tetrahydrofuran, vervolgens één 10 keer met 100 ml water en onder afzuigen drooggedampt. Verder drogen onder vacuüm bij 35°C gedurende 16 uur verschafte 234,8 g (67%) product. Een tweede oogst van 35,5 g (10%) werd verkregen uit de moedervloeistof. Totale opbrengst = 270, 3 g (77%). *H NMR (DMSO) δ ppm 7,7 (d, 1 H) , 15 7,6 (t, 1 H), 7,4-7,5 (m, 3 H), 7,3-7,4 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H) , 7,2 (t, 1 H), 5,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H).

Voorbeeld 113. Synthese van zouten van 1-(2-fluorfenyl)-3-20 (piperidine-4-yloxy)-lH-indazool.

A. 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda- zool-L-tartraat. 65,9 mg L-wijnsteenzuur werd toegevoegd aan 136,68 mg 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazool (heldere olie) in 12,45 ml methanol. Het mengsel 25 werd onder een stroom N2-gas geplaatst totdat slechts on- j geveer 1 ml oplossing resteerde. Precipitatie van het zout ! werd waargenomen tijdens deze stap. Ongeveer 5 ml aceton werd toegevoegd en de erop volgende oplossing werd vervolgens kort (~2 min) geroerd. Een witte vaste stof werd ver-30 kregen met gebruik van filtratie onder vacuüm met een mem-braanfilter. De vaste stof werd gedroogd in een vacuümdes-sicator bij omgevingstemperatuur (de druk werd niet geregeld) .

B. 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda- 35 zool-edisylaat. 3,145 mg ethaandisulfonzuur werd toe gevoegd aan 0,56 ml . van een oplossing van l-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool in MeOH (metha- 91 nol) (concentratie = 10,3 mg/ml) . De oplossing werd verwarmd en geroerd in open flesjes en vervolgens onder een stroom N2-gas geplaatst. Deze stappen werden herhaald totdat ongeveer 0,100 ml of minder oplossing resteerde. Onge-5 veer 0,500 ml MTBE (methyl-t-butylether) werd vervolgens toegevoegd. Precipitatie werd waargenomen en de suspensie werd van een dop voorzien en gedurende 3 uur of korter geroerd. Het flesje werd vervolgens geopend en men liet gedurende ongeveer 16 uur roeren. Een droge witte vaste stof 10 resteerde.

C. 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda- zool-fumaraat. 2,162 mg fumaarzuur werd toegevoegd aan 0,58 ml van een oplossing van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperi-dine-4-yloxy)-lH-indazool in MeOH (concentratie = 10,3 15 mg/ml) . De oplossing werd verwarmd en geroerd in open flesjes en vervolgens onder een stroom N2-gas geplaatst. Deze stappen werden herhaald totdat ongeveer 0,100 ml of minder oplossing resteerde. Ongeveer 0,500 ml MTBE werd vervolgens toegevoegd. Precipitatie werd waargenomen en de 20 suspensie werd van een dop voorzien en gedurende 3 uur of korter geroerd. Het flesje werd vervolgens geopend en men liet gedurende ongeveer 16 uur roeren. Een droge witte vaste stof resteerde.

D. 1- (2-fluorfenyl) -3- (piperidine-4-yloxy) -lH-inda-25 zool-hydrobromide. 4,840 mg geconcentreerd broomwaterstof- zuur werd toegevoegd aan 0,89 ml van een oplossing van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool in MeOH (concentratie = 10,3 mg/ml). De oplossing werd onder een stroom N2-gas geplaatst totdat geen oplosmiddel resteerde. 30 Ongeveer 0,5 ml MTBE werd toegevoegd en het monster werd open gelaten en een nacht geroerd. Een witte vaste stof resteerde bij winning.

E. 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda- zool-hemi-L-tartraat. 9,94 mg L-wijnsteenzuur werd toe- 35 gevoegd aan 4 ml van een oplossing van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool in MeOH (concentratie = 10,3 mg/ml). De oplossing werd onder een stroom N2-gas ge- 92 plaatst totdat ongeveer 0,2 ml oplossing over was. Ongeveer 0,75 ml IPA (isopropylalcohol) werd vervolgens toegevoegd en de oplossing werd gedurende minder dan 1 minuut teruggezet onder de hiervoor genoemde gasstroom. Precipi-5 tatie werd waargenomen en de suspensie werd van een dop voorzien. De suspensie werd een nacht geroerd en de oplossing was een gel geworden. Ongeveer 3 ml aceton werd toegevoegd en precipitatie werd waargenomen. Een vaste stof werd verkregen op een membraanfilter met gebruik van fil-10 tratie onder vacuüm.

F. 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda-zool-L-roalaat. 2,383 mg L-maleïnezuur werd toegevoegd aan 0,55 ml van een oplossing van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool in MeOH (concentratie = 15 10,3 mg/ml). De oplossing werd verwarmd en geroerd in open flesjes en vervolgens onder een stroom N2-gas geplaatst. Deze stappen werden herhaald totdat ongeveer 0,100 ml of minder oplossing resteerde. Ongeveer 0,500 ml MTBE werd vervolgens toegevoegd. Precipitatie werd waargenomen en de 20 suspensie werd van een dop voorzien en gedurende 3 uur of korter geroerd. Bolletjes gel werden waargenomen en er werd geen vaste stof gezien. Het flesje werd vervolgens geopend en men liet gedurende ongeveer 16 uur roeren. Een droge witte vaste stof resteerde. Erop volgende pogingen 25 om deze werkwijze op een grotere schaal te herhalen genereerden geen vast materiaal.

G. 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-IH-inda-zool-fosfaat. 2,09 mg geconcentreerd fosforzuur werd toegevoegd aan 0,58 ml van een oplossing van l-(2-fluor- 30 fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool in MeOH (concentratie = 10,3 mg/ml). De oplossing werd verwarmd en geroerd in open flesjes en vervolgens onder een stroom Nagas geplaatst. Deze stappen werden herhaald totdat ongeveer 0,100 ml of minder oplossing resteerde. Ongeveer 35 0,500 ml MTBE werd vervolgens toegevoegd. Precipitatie werd waargenomen en de suspensie werd van een dop voorzien en gedurende 3 uur of korter geroerd. Het flesje werd ver 93 volgens geopend en men liet gedurende ongeveer 16 uur roeren. Een droge witte vaste stof resteerde.

H. 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda-zool-sulfaat. 1,9 mg geconcentreerd zwavelzuur werd toege- 5 voegd aan 0,58 ml van een oplossing van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool in MeOH (concentratie = 10,3 mg/ml). De oplossing werd verwarmd en geroerd in open flesjes en vervolgens onder een stroom N2-gas geplaatst.

Deze stappen werden herhaald totdat ongeveer 0,100 ml of 10 minder oplossing resteerde. Ongeveer 0,500 ml MTBE werd vervolgens toegevoegd. Precipitatie werd waargenomen en de suspensie werd van een dop voorzien en gedurende 3 uur of korter geroerd. Het flesje werd vervolgens geopend en men liet gedurende ongeveer 16 uur roeren. Een droge witte ! 15 vaste stof resteerde.

I.

Porties van citroenzuur, benzoëzuur, kamfersulfonzuur en methaansulfonzuur werden toegevoegd aan equimolaire porties van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-in-20 dazool op dezelfde manier als de hiervoor genoemde werkwijzen. Vaste stoffen werden niet gegenereerd met gebruik van deze omstandigheden.

Voorbeeld 114. Poeder-röntgendiffractie (PXRD) 25 De experimentele poeder-röntgendiffractiespectra van verscheidene 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazoolzouten van voorbeeld 114 werden bepaald met gebruik van een Bruker D8 röntgenpoederdiffractometer met GADDS (algemeen oppervlakdiffractiedetectorsysteem) C2-30 systeem met een configuratie van één enkele Goebel spiegel. De scans werden uitgevoerd met de detector op 15,0 cm. Thèta 1, of de collimator, was bij 7° en thèta 2, of de detector, was bij 17°. De scan-as was 2-omega met een breedte van 3°. Aan het eind van elke scan is thèta 1 bij 35 10° en is thèta 2 bij 14°. De monsters werden gedurende 60 seconden geanalyseerd bij 40 kV en 40 mA met CuKa-straling (λ = 1,5419 A) . De scans werden geïntegreerd van 6,4° tot I » 94 41° 2q. De monsters werden geanalyseerd in ASC-6 monster-, houders die gekocht waren bij Gem Dugout (State College, PA) . De monsters werden in de holte in het midden van de monsterhouder geplaatst en met een spatel vlak gemaakt om 5 gelijk te zijn met het oppervlak van de houder. Alle analyses werden uitgevoerd bij kamertemperatuur (in het algemeen 20°C - 30°C) . De scan werd beoordeeld met gebruik van DiffracPlus software, uitgave 2003, met Eva versie 9.0.0.2. De PXRD-spectra worden vermeld in de figuren 1 -10 8: 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L- tartraat (figuur 1); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4- yloxy)-lH-indazool-edisylaat (figuur 2); 1-(2-fluorfenyl)- 3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-fumaraat (figuur 3); 1- (2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hydro-15 bromide (figuur 4); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4- yloxy)-lH-indazool-hemi-L-tartraat (figuur 5); l-(2- fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-malaat (figuur 6); 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-in- dazool-fosfaat (figuur 7); en 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperi-20 dine-4-yloxy)-lH-indazool-sulfaat (figuur 8).

Samenvattingen van de hoekwaarden (2thèta-waarden) en intensiteitwaarden (als een % van de waarde van de hoogste piek) worden in de hierna volgende tabellen 1-8 vermeld.

Tabel 1 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L- tartraat 95

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta)__·_%__(2thèta)__%_ 37,8°__16,7__17,9°__22,2 33,8°__17,5__23,8°__22,6 16,8°__17,5 20,1°__23,4 11,9°__17,6__26,0°__27,6 13,2°__18,5__23,2° 28,6 29,0°__18,9__29, 6°__30 19,5° 20,9__21,4°__30,5 27,6°__21__22,0°__37,3 31,9°__21,1__20,9° 49,4 . 25,5° 21,7 | 18,6° 100 5

Tabel 2 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool- edisylaat 10 _____

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta)__%__(2thèta)__%_ 33,0°__26, 8__19,0°__56,2 15,7°__27,3__25,5°__57,9 12,4 °__27,4__24,1°__58,2 14,1°__34,1__11,6°__79,5 28,2°__35__22,5°__94,8 30,1°__39__20, 0°__97,5 17,3°__46, 4__21,2°__100 27,1° 46,7

Tabel 3 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool- fumaraat 96

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta) _%__(2thèta)____%_ 12,7°__22__15,9°__36,3 31,5°__24,6__29,5°__45,8 11,7°__25, 3__28,4° . 50,4 27,8°__29, 6__25,3°__52,2 22,4°__31__18,1°__67,9 26, 6°__31__24,6°__70,6 20, 9°__35,1__20,1°__85,8 17,2° 36,1 23,2° 100 5

Tabel 4 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool- hydrobromide 10 ___' _

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta)__%__(2thèta)__%_ 18,0°__20,5__25,6°__37,9 21,6°__20,5__12,6°__38,1 38,0°__22,2__29,3°__44,3 15,4°__23,8__20,1°__57,7 14,1°__25__24,0°__67,9 30,4°__25,8__23,8°__70,3 26, 3°__28,1__16, 8°__71,2 33, 5°__32__25,1°__92,7 28,0° 34,9 20,9° 100

Tabel 5 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-hemi- L-tartraat 97

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta) % (2thèta) % 10, 3°__24,9__24,7°__15,7 14,9°__51,3__25,6°__14,4 15,7°__10,2__27,7°__8,6 17,0°__23,8__29, 8°__16, 7 19,0°__100__32,6°__9,9 20,5°__20,3__34,5°__15,2 21, 6°__58,9__36,2°__12,5 22,7°__20,7__39,2°__8,7 23,9° 32,7 _ 5

Tabel 6 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L- malaat 10 ____

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta)__%__(2thèta)__%_ 36, 8°__16,9__27,3°__28,9 24,5°__17,7__14,7°__34,7 26,3°__20,7__20, 9°__34,8 28,7°__20,8__11,4°__36, 1 12,2°__21,5__19,2°__39, 9 25,2°__22,3__16, 7°__50,1 23,1°__23__21, 9°__51,3 18,2°__24,5__21,5°__51,5 30,4° 25,1 20,1° 100

Tabel 7 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool- fosfaat 98

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta)__%__(2thèta)__%_ 12,1°__20,2 15, 6°__34,9 . 34,7°__20,3__26, 9°__43,1 14,0°__20,7__22,8°__46,5 30,9°__21__20, 0°__48,1 25, 6°__22,2__27,3°__49,3 29,3°__23,5__17,9°__56, 3 33,4°__28__21,1°__72,5 16, 9°__32,1__24,3°__74,2 20,6° 34,6 23,2° 100 5

Tabel 8 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool- sulfaat 10 ____

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta)__%__(2thèta) %_ 26,7°__14,8__15,0°__32,6 27,6°__16__20,0°__35,7 17,2°__19,3__18,3°__37,9 j 21,4°__20, 6__23,0°__44,1 25,4°__21,5__24,3°__44,5 29,7°__24,4__20,2°__49,8 16,4° 17,9 12,1° 100

Voorbeeld 115. Differentiële scanningscalorimetrie (DSC)

Differentiële scanningscalorimetrie (DSC) werd uitge-15 voerd op het L-tartraat-, edisylaat-, fumaraat-, hydrobro-mide-, hemi-L-tartraat-, L-malaat-, fosfaat- en het sul-faatzout van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H- 99 indazool van voorbeeld 113 op een TA Instruments DSC Q1000 V8.1 bouw 261 (TA Instruments, New Castle, DE). Monsters werden bereid door 2 - 4 mg monster af te wegen in een aluminium pan die vervolgens bedekt werd met een aluminium 5 deksel met gaatjes (TA Instruments onderdeel no. 's 900786.901 (onderkanten) en 900779.901 (bovenkant)). De gegevens werden geanalyseerd met gebruik van Universal Analysis 2000 voor Windows 95/98/2000/NT/Me/XP versie 3.8B, vorm 3.8.019.

10 De snelheid van temperatuurtoename voor alle experi menten was hetzelfde voor alle monsters behalve voor het L-tartraatzout. De experimenten begonnen bij omgevingstemperatuur en vervolgens verwarmen van het monster met 20°C/minuut onder zuiveren met stikstofgas (stroomsnelheid 15 was 50 ml/min). Het L-tartraatzout werd verwarmd met 10°C/minuut.

Het edisylaat-, hydrobromide-, hemi-L-tartraat- en sulfaatzout werden verwarmd tot 350°C. Het fumaraat-, L-malaat- en fosfaatzout werden verwarmd tot 250°C. Het L-20 tartraatzout werd verwarmd tot 300°C. Het smeltpuntsbegin (°C) voor de zouten wordt vermeld in tabel 9: i i 100

Tabel 9

Naam Smeltpuntsbegin __ra_

1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- ' 199, 98°C

lH-indazool-L-tartraat__ 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- Twi j felachtig IH-indazool-edisylaat__

1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- 185,68°C

lH-indazool-fumaraat__

1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- 134,46°C

lH-indazool-hydrobromide__

1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- 178,74°C

1H-inda zool-hemi-L-tart raat___

1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- 145,55°C

lH-indazool-L-malaat___

1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- 192,97°C

1H-indazool-fosfaat__ 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)- Twijfelachtig 1H-indazool-sulfaat__ 5 Voorbeeld 116. Röntgengegevens van losse kristallen en berekende PXRD voor 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-tartraat. De structuur van losse kristallen van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-tartraat werd opgelost uit materiaal dat gesynthetiseerd 10 werd zoals hiervoor beschreven is in voorbeeld 113. De gegevens werden verzameld bij kamertemperatuur met gebruik van een APEX (Bruker-AXS) diffractometer. De structuur werd opgelost in de orthorombische ruimtegroep P2i met Z = 4 (a = 9,585(3)) A, b = 14,978(5)) A, c = 14,952(5)) A. De 15 oplossing van de structuur bevat twee tegenionparen van het L-tartraat in vrije vorm in de asymmetrische eenheid. Waterstofatomen die aan heteroatomen zitten, werden experimenteel gevonden, de resterende waterstofatomen werden op berekende plaatsen geplaatst. De kristalstructuur laat » / 101 zien dat er één L-tartraattegenion is per l-(2-fluorfenyl) -3- (pipe.ridine-4-yloxy) -lH-indazool.

De kristalstructuur (wordt niet getoond) klopt met de molecuulformule van 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yl-5 oxy)-lH-i,ndazool-L-tartraat. Het uiteindelij.ke model werd verfijnd tot een waarde voor het beste kloppen van 1,009 met Rj = 0, 0481 (1 > 2sigma (1)) en wR? = 0,0863 (1 > 2sigma (1)). De stereochemie van 1-(2-fluorfenyl)-3-(pipe-ridine-4-yloxy)-lH-indazool werd bepaald uit de bekende 10 stereochemie van het L-tartraat-tegenion. Een berekend PX-RD-patroön werd verkregen van een Material Studios softwa-rereeks (figuur 16) met gebruik . van een Reitveld- verfijning. Een samenvatting van de hoekwaarden (2thèta-waarden) en intensiteitwaarden (als een % van de waarde 15 van de hoogste piek) uit het berekende spectrum wordt hierna vermeld in tabel 10.

Tabel 10 !

Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2thèta) % (2thèta)__%_ 20,1°__16,0__20,7°__21, 1 21,2°__16, 5__23,4°__21,3 29,7°__17, 1__20,9°__31,9 21,4°__19,2__13,2°__32,7 17,9°__20, 0__11,8°__66, 1 22,1° 20,7 18,7° 100,0 20 BIOLOGISCH VOORBEELD 1 hNET receptorbinding: 25 Celpasta's van HEK-293-cellen die getransfecteerd

werden met cDNA van een transporteur van menselijk norepi-nefrine, werden bereid. De celpasta's werden opnieuw gesuspendeerd in 400 tot 700 ml Krebs-HEPES-analysebuf f er (25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 1,2 mM MgS0<, 1,3 mM

J

102

CaCl2 en 11 mM glucose, pH 7,4) met een Polytron homogeni-sator op stand 7 gedurende 30 seconden. Porties van membranen (5 mg/ml eiwit) werden bewaard in vloeibare stikstof totdat ze gebruikt werden.

5 De bindingsanalyse werd opgezet in Beekman polypropy- leenplaten met diepe putjes met een totaal volume van 250 μΐ dat bevatte: testverbinding (10-5 M tot 10"12 M) , celmem-branen en 50 pM [125I] -RTl-55 (Perkin Elmer, NEX-272; specifieke activiteit 2200 Ci/mmol). Het reactiemengsel werd 10 geïncubeerd onder rustig schudden gedurende 90 minuten bij kamertemperatuur en de reactie werd beëindigd door filtratie door Whatman GF/C filterplaten met gebruik van een Brandei oogster voor platen met 96 putjes. Scintillatie-vloeistof (100 μΐ) werd aan elk putje toegevoegd en gebon-15 den [125I]-RTl-55 werd bepaald met gebruik van een Wallac Trilux bèta platenteller. De testverbindingen werden in duplo geanalyseerd en de specifieke binding werd gedefinieerd als het verschil tussen binding bij aanwezigheid en afwezigheid van 10 μΜ desipramine.

20 Excel en GraphPad Prism software werden gebruikt voor berekening en analyse van de gegevens. IC5o-waarden werden omgezet in Ki-waarden met gebruik van de Cheng-Prusoff-vergeli j king. De Ki-waarden (nM) voor de hNET worden hierna in tabel 11 vermeld.

25 hSERT receptorbinding:

Celpasta's van HEK-293-cellen die getransfecteerd werden met cDNA van een transporteur van menselijk serotonine, werden bereid. De celpasta's werden opnieuw gesus-30 pendeerd in 400 tot 700 ml Krebs-HEPES-analysebuf f er (25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 1,2 mM MgS04, 1,3 mM CaCl2 en 11 mM glucose, pH 7,4) met een Polytron homogenisator op stand 7 gedurende 30 seconden. Porties van membranen (~2,5 mg/ml eiwit) werden bewaard in vloeibare stikstof 35 totdat ze gebruikt werden.

Analyses werden opgezet in FlashPlates die vooraf bekleed waren met 0,1% PE1 in een totaal volume van 250 μΐ 103 dat bevatte: testverbinding (10~5 M tot 10"12 M) , celmembra-nen en 50 pM [125I] -RT1-55 (Perkin Elmer, NEX-272; specifieke activiteit 2200 Ci/mmol). Het reactiemengsel werd geincubeerd en rustig geschud gedurende 90 minuten bij ka-5 mertemperatuur en de reactie werd beëindigd door verwijdering van het analysevolume. De platen werden bedekt en gebonden [ 125I] -RT1-55 werd bepaald met gebruik van een Wal-lac Trilux bèta platenteller. De testverbindingen werden in duplo geanalyseerd en de specifieke binding werd gede-10 finieerd als het verschil tussen binding bij aanwezigheid en afwezigheid van 10 μΜ citalopram.

Excel en GraphPad Prism software werden gebruikt voor berekening en analyse van de gegevens. ICso-waarden werden omgezet in Ki-waarden met gebruik van de Cheng-Prusoff-15 vergelijking. De Ki-waarden (nM) voor de hSERT worden hierna in tabel 11 vermeld:

Tabel 11 104

SERT SERT SERT

VB NET K, VB NET K, VB NET Ki # Κ, # Ki # Κ, 1 3.14 51.11 29 4055.00 342.30 57 18.13 52.19 2 9.28 1622.00 30 4.44 64.64 58 55.98 133.60 3 3.40 831.50 31 6.58 133.50 59 69.14 32.72 4 3.00 270.33 32 3.41 33.56 60 221.00 76.75 5 84.00 1607.00 33 19.16 197.90 61 20.43 21.67 6 1.65 191.50 34 30.02 80.95 62 495.00 313.80 7 5.30 54.72 35 24.04 82.60 63 39.54 19.42 8 5.19 39.03 36 5.16 82.72 64 512.40 271.90 9 5.63 81.57 37 6.05 104.80 65 .4327.00 81.22 10 14.30 36.09 38 6.09 199.40 66 16.93 120.50 11 13.96 279.00 39 9.57 34.35 67 19.72 190.50 12 12.50 1010.00 40 5.02 30.75 68 219.50 359.30 13 131.00 5289.00 41 299.00 79.66 69 98.03 339.40 14 13.05 100.37 42 25.86 80.99 70 33.58 199.50 15 329.00 1458.50 43 17.92 137.60 71 95.50 20.51 -—1-6------21.50 224.00 - 44- -100.00 365.00 72- 27:38 -9.76 17 150.50 28.00 45 3.20 47.50 73 29.34 303.80 18 95.50 121.00 46 5.70 413.00 74 60.50 791.70 19 5.43 486.00 47 13.00 47.00 75 36.39 39.77 20 20.17 122.32 48 10.2O 297.50 76 40.36 157.80 21 12.50 1120.50 49 98.50 20.50 77 24.81 49.55 22 25.69 68.22 50 5.20 1141.50 78 10.16 39.92 23 11.48 1526.75 51 11.86 53.74 79 32.81 23.72 24 g.65 5427.33 52 35.69 45.35 80 15.04 23.88 25 3.20 670.50 53 54.09 145.70 81 49.8Ο 448.70 26 6.90 346.00 54 274.10 28.46 82 23.23 635,40 27 6.34 42.29 55 71.17 125.60 83 49.26 191.40 28 5.10 640.00 56 6.13 9.99 84 38.13 486.80 105 if~VR SËRT VR SERT ” SERTl : VB NET Ki VB NET Kj VB NET Kj # 1 Kj # ' Kj # 1 Kj 85 12.50 1007.00 96 49.53 172.30 107 86 113.90 100.90 97 28.51 39.52 108 5.72 42.97 87 197.30 56.98 98 27.33 3856.50 109 46.17 279.00 88 16.26 88.08 99 319.20 258.70 11° 16.33 422.50 1Q 89 22.43 402.80 1°0 4.63 101.50 90 10.16 142.10 101 607.00 304.00 9Ï 7.88 610.20 102 71.54 129.30 92 28.47 126.30 1°3 34.15 292.80 93 16.35 224.50 104 89.00 1579.50 94 40.25 2848.75 105 294.25 4239.75 '! "95 Ü47 3465.67 106 i|_______I _ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 BIOLOGISCH VOORBEELD 2 2

De Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 3 geanalyseerd worden op hun vermogen om door capsaïcine ge 4 ïnduceerde mechanische allodynie te verlichten in een rat 5 tenmodel (bijvoorbeeld Sluka (2002) J. of Neuroscience, 6 22(13): 5687 - 5693). Een rattenmodel van door capsaïcine 7 geïnduceerde mechanische allodynie werd bijvoorbeeld als 8 volgt uitgevoerd: 9

Op dag 0 werden mannetjes Sprague-Dawley ratten (~150 10 g) in de donker cyclus in zwevende kooien met een bodem 11 van draad geplaatst en men liet ze gedurende 0,5 uur ac 12 climatiseren in een verduisterde, rustige kamer. De drem 13 pel om hun poten terug te trekken (PWT) öp dag 0 werd be 14 paald op de linkerachterpoot door Von Frey haarbeoordeling 15 met gebruik van de Dixon op- en neerwerkwijze. Na beoorde- 16 ling gaf men een injectie met 100 μΐ capsaïcine (0,25% (gew./vol.) in 10% ethanol, 10% Tween 80, in steriele zoutoplossing) in de plantaire spier van de rechterachter- 106 poot. Op- dag 6 werd de PWT van de linkerachterpoot (con-tralateraal ten opzichte van de injectieplaats) bepaald voor elk dier. Dieren van de vooraf lezingen op dag 6 met een PWT < 11,7 g werden beschouwd als dieren met een al-5 lodynische respons en werden opnieuw gegroepeerd zodat elke kooi vergelijkbare gemiddelde PWT-waarden had.

Geven van een subcutane dosis:

Op dag 7 kregen de dieren met een respons subcutaan 10 een dosis met 30 mg van de verbinding van voorbeeld 7/kg lichaamsgewicht, 10 mg van de verbinding van voorbeeld 48/kg lichaamsgewicht, of met alleen drager. De drager was met fosfaat gebufferde zoutoplossing die 2% Cremophor® EL (BASF) bevatte.

15

Dieren die een dosis van voorbeeld 7 kregen:

Voor de dieren die een dosis met de verbinding van voorbeeld 7 kregen, werden de contralaterale PWT-waarden 2 uur na de enkelvoudige dosis bepaald, waarbij de onderzoeker 20 het doseringsschema niet kon zien.

Voor elk dier werd de PWT-waarde van dag 6 afgetrokken van de PWT-waarde na 2 uur voor de doses van 10 mg/kg om een delta PWT-waarde te geven die de verandering in PWT als gevolg van de behandeling met geneesmiddel gedurende 1 25 uur voorstelt. Bovendien werd de PWT van dag 6 afgetrokken van de PWT van dag 0 om het basislijnvenster van allodynie te geven dat bij elk dier aanwezig is. Om het % remming van allodynie van elk dier dat genormaliseerd is op dra-gercontroles, te bepalen werd de volgende formule ge-30 bruikt: % Remming van Allodynie = 100 x [(Delta PWT (geneesmiddel) - gemiddelde Delta PWT (drager)/(Basislijn - gemiddelde Delta PWT (drager))].

De waarde voor het gemiddelde percentage remming van 35 allodynie (voor acht dieren die geanalyseerd werden) wordt in tabel 12 getoond. Verbindingen die een remming van meer i 107 dan 30% vertoonden in de allodynie-analyse, worden als actief beschouwd.

Dieren die een dosis van voorbeeld 48 kregen: i 5 Voor de dieren die een dosis met de verbinding van voor beeld 48 kregen, werden de contralaterale PWT-waarden 1 uur na de enkelvoudige dosis bepaald, waarbij de onderzoeker het doseringsschema niet kon zien.

Voor elk dier werd de PWT-waarde van dag 6 afgetrok-10 ken van de PWT-waarde na 1 uur voor de doses van 10 mg/kg om een delta PWT-waarde te geven die de verandering in PWT als gevolg van de behandeling met geneesmiddel gedurende 1 uur voorstelt. Bovendien werd de PWT van dag 6 afgetrokken van de PWT van dag 0 om het basislijnvenster van allodynie 15 te geven dat bij elk dier aanwezig is. Om het % remming van allodynie van elk dier dat genormaliseerd is op dra- gercontroles, te bepalen werd de volgende formule ge bruikt: % Remming van Allodynie = 100 x [(Delta PWT (genees-20 middel) - gemiddelde Delta PWT (drager)/(Basislijn - ge middelde Delta PWT (drager))].

De waarde voor het gemiddelde percentage remming van allodynie (voor acht dieren die geanalyseerd werden) wordt in tabel 12 getoond +/- de standaardfout van het gemiddel-25 de (SEM) . Verbindingen die een remming van meer dan 30% vertoonden in de allodynie-analyse, worden als actief beschouwd.

108

Tabel 12

Vb. Dosis % Remming van allodynie

# (mg verbinding/kg lichaamsgewicht) + / — SEM

7 30 mg/kg 71,5 + /- 4,6 48 10 mg/kg 74,9% +/- 14,8

Oraal geven van een dosis:

Op dag 7 kregen de dieren met een respons oraal een 5 dosis met 10 mg verbinding/kg lichaamsgewicht of met alleen drager. De drager was met fosfaat gebufferde zoutoplossing die 0,5% HPMC (hydroxy-propylmethylcellulose) en 0,2% TWEEN™ 80 bevatte. De testverbindingen werden geformuleerd in de drager voor toediening. De contralaterale 10 PWT-waarden werden bij 2 uur na de enkelvoudige dosis bepaald, waarbij de onderzoeker het doseringsschema niet kon zien.

Voor elk dier werd de PWT-waarde van dag 6 afgetrokken van de PWT-waarde na 2 uur om een delta PWT-waarde te 15 geven die de verandering in PWT als gevolg van de behandeling met geneesmiddel gedurende 2 uur voorstelt. Bovendien werd de PWT van dag 6 afgetrokken van de PWT van dag 0 om het basislijnvenster van allodynie te geven dat bij elk dier aanwezig is. Om het % remming van allodynie van elk 20 dier dat genormaliseerd is op dragercontroles, te bepalen werd de volgende formule gebruikt: % Remming van Allodynie = 100 x [ (Delta PWT (geneesmiddel) - gemiddelde Delta PWT (drager)/(Basislijn - gemiddelde Delta PWT (drager))].

25 De waarden van het gemiddelde percentage remming van allodynie (voor acht dieren die geanalyseerd werden voor elke verbinding) +/- de standaardfout van het gemiddelde 109 (SEM) worden in tabel 13 getoond. Verbindingen die een remming van meer dan 30% vertoonden in de allodynie-analyse, worden als actief beschouwd.

5 Tabel 13

Vb. % remming

# +/- SEM

1__67,7 +/- 8,3 7 __12,2 +/- 8,3 8 __11,5 +/- 9,0 9 __34,1 +/- 8,7 14__30,8 +/- 9,7 20__27,5 +/- 10,4 20__41,1 +/- 9,1 20__27,3 +/- 6,3 27__27,0 +/- 3,0 30__68,0 +/- 13 30 __67,7 +/- 13,5 31 __47,0 +/- 13,0 31 __46,7 +/- 13,2 32 __60,7 +/- 15,1 42 __31,7 +/- 9, 9 43 __55,4 +/- 16,7 45__46,2 + /- 10,7 51 __26,0 + /- 7,0 56 __11,0 +/- 10,0 57 __26, 0 +/- 23,0 57__25,7 + /- 22,8 100 I 8,7 + /- 9,2

Het is duidelijk dat de voorbeelden en uitvoeringsvormen die hierin beschreven worden, slechts ter illustratie dienen en dat verschillende modificaties of ver-10 anderingen in het licht daarvan gesuggereerd zullen worden aan ter zake deskundigen en vallen binnen de geest en het kader van deze aanvrage en de beschermingsomvang van de 11 o bijgevoegde conclusies. Alle publicaties, octrooischriften en octrooiaanvragen die hierin vermeld worden, worden hierbij door verwijzing in hun geheel voor alle doeleinden opgenomen.

1030540

Claims

1. Verbinding met formule I: R2 A^" 17 0-L-R3 R7 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X N of C(R4) is; R2 2-pyridinyl of fenyl is waarbij het 2-pyridinyl of het fenyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één tot drie substituenten die onafhankelijk 10 gekozen worden uit de groep die bestaat uit: waterstof, halogeen, methyl, ethyl, CF3, me-thoxy, CH2F, CHF2, en CH2OH; L ontbreekt of methyleen is; R3 gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: 3-pyr-15 rolidinyl, 4-piperidinyl, 3-piperidinyl en 2- morfolinyl; en R4, R5, R6 en R7 H zijn; of drie van R4, R5, R6 en R7 H zijn en één van R4, R5, R6 en R7 gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy 20 en een Ci-C3-alkyl. 1030540 2 . 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda- zool, 1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(piperidine-4-yloxy) -lH-indazool, (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3- (morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool of een farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout daarvan. 3. 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda- zool, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

4. Verbinding volgens conclusie 1, of het farmaceu tisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij X C(R4) is, R2 fe-nyl is, welk fenyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één tot drie substituenten die onafhankelijke worden gekozen uit de groep die bestaat uit: waterstof, halogeen, me- 15 thyl, ethyl, CF3, methoxy, CH2F, CHF2 en CH2OH, en R4, R5, R6 en R7 H zijn; of drie van R4, R5, R6 en R7 H zijn en één van R4, R5, R6 en R7 gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci-C3-alkyl.

5. Verbinding volgens conclusie 4, of het farmaceu tisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R4, R5, R6 en R7 H zijn, en R2 eventueel gesubstitueerd is met één of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit: waterstof en fluor. 25

6. Verbinding volgens conclusie 5, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R3 3-pyrrolidinyl is.

7. Verbinding volgens conclusie 6, of het farmaceu tisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: (R)-1-(2,5-difluor-fenyl)-3-(pyrrolidine-3-ylmeth-oxy)-lH-indazool; 35 (R)-l-(2,4-difluor-fenyl)-3-(pyrrolidine-3-ylmeth- oxy)-lH-indazool; » i ! ! (S)-1-(2,4-difluor-fenyl)-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy) -1H- indazool ; (S)-(-)-1-(2-fluorfenyl)-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool; 5 (S)-1-(2,6-difluor-fenyl)-3-(pyrrolidine-3-ylmeth oxy) -lH-indazool; (R) -l-fenyl-3-(pyrrolidine-3-ylmethoxy)-lH-indazool; en (S) -(-)-1-(2-fluorfenyl)-3-(pyrrolidine-2-yloxy)-1H- 10 indazool.

8. Verbinding volgens conclusie 5, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R3 4-piperidinyl of 3-piperidinyl is. 15

9. Verbinding volgens conclusie 8, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: (±)-1-(2,5-difluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-20 1H-indazool; 1-(3-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool; l-fenyl-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool; 1-(2,6-difluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda-zool; 25 1-(2,5-difluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-inda- zool; (±)-1-(3-fluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-1H-indazool; (S)-(-)-1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-30 1H-indazool; (S)-1-(2,6-difluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-1H-indazool; en (S)- (-)-l-fenyl-3-(piperidine-3-ylmethoxy)-lH-inda-zool. 35

10. Verbinding volgens conclusie 5, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R3 2-morfolinyl is.

11. Verbinding volgens conclusie 10, of het farma ceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij -L-R3 is: 7~\ O NH w

12. Verbinding volgens conclusie 10, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij de verbinding 10 gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: (S)-(+)-1-(2,5-difluorfenyl)-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool; (S)-1-(2,6-difluor-fenyl)-3- (morfoline-2-ylmethoxy)-1H-indazool; 15 (S)-(+)-1-(2,4-difluorfenyl)-3-(morfoline-2- ylmethoxy)-1H-indazool; (S)-1-(3,4-difluor-fenyl)-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-1H-indazool; (S)-(+)-1-(2-fluorfenyl)-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-20 1H-indazool; en (S)-(+)-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-1-fenyl-lH-inda-zool.

13. Verbinding volgens conclusie 4, of het farmaceu-25 tisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R6 gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci-C3-alkyl; en R2 fenyl is dat eventueel gesubstitueerd is met één of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de 30 groep die bestaat uit: waterstof en fluor.

14. Verbinding volgens conclusie 13, of het farma ceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R3 3- pyrrolidinyl is.

15. Verbinding volgens conclusie 14, of het farma ceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij de verbinding (R)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(pyrrolidine-3-ylmeth-oxy)-lH-indazool is.

16. Verbinding volgens conclusie 13, of het farma ceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R3 4-piperidinyl of 3-piperidinyl is.

17. Verbinding volgens conclusie 16, of het farmaceu-15 tisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij de verbinding 1- (2,6-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazool is.

18. Verbinding volgens conclusie 13, of het farma-20 ceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R3 2- morfolinyl is.

19. Verbinding volgens conclusie 8, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij -L-R3 is: 25 ΓΛ °wH

20. Verbinding volgens conclusie 18, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: 30 (S)-1-(2,6-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-yl- methoxy)-lH-indazool; (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3- (morfoline-2-yl-methoxy)-1H-indazool; (S)-(+)-1-(2,4-difluorfenyl)-5-fluor-3-(morf oline-2-ylmethoxy)-1H-indazool; en 5 (S)-(+)-5-fluor-l-(2-fluorfenyl)-3-(morfoline-2-yl- methoxy)-1H-indazool.

21. Verbinding volgens conclusie 4, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R7 gekozen wordt 10 uit de groep die bestaat uit: halogeen, methoxy en een Ci-C3-alkyl; en R2 fenyl is dat eventueel gesubstitueerd is met één of twee substituenten die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit: waterstof en fluor. 15

22. Verbinding volgens conclusie 19, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij R1 4-piperidinyl of 3-piperidinyl is.

23. Verbinding volgens conclusie 20, of het farma ceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep die bestaat uit: 4-fluor-l-(2 — fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazool; 25 1- (2,5-difluor-fenyl)-4-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)- 1H-indazool; 1-(2,4-difluor-fenyl)-4-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazool; (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-4-fluor-3-(piperidine-3-yl- 30 methoxy)-1H-indazool; en (S)-4-fluor-l-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-3-ylmeth-oxy)-1H-indazool.

24. Verbinding volgens conclusie 19, waarbij R1 2- 35 morfolinyl is.

25. Verbinding volgens conclusie 22, of het farma- i ceutisch aanvaardbare zout daarvan, waarbij de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan (S)-1-(2,5-difluor-fenyl) -4-fluor-3- (morfoline-2-ylmethoxy) -lH-inda-5 zool is. 26. 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-1H-indazool-L-tartraat.

27. Farmaceutisch preparaat dat omvat: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van conclusies 1-3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. 15

28. Kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yl-oxy)-ΙΗ-indazool-L-tartraat.

29. Kristallijn 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yl- 20 oxy)-lH-indazool-L-tartraat volgens conclusie 28 met een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thèta-waarden ± 0,1 omvat, gemeten met gebruik van CuKa- straling: 13,2, 11,8 en 18,7.

30. Gebruik van een verbinding volgens één van con clusies 1-3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. 1

31. Gebruik van een verbinding volgens één van con clusies 1-3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte gekozen uit de groep die bestaat uit: bipolaire stoornissen, de ziekte van Alzheimer, neuropathieche 35 pijn, stress-urine-incontinentie, angst, depressie en schizofrenie.

32. Gebruik van een verbinding volgens één van conclusies 1-3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling 5 van fibromyalgie.

33. Gebruik volgens conclusie 32, waarbij de verbinding 1-(2-fluorfenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 10

34. Gebruik van een verbinding volgens één van conclusies 1-3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn geassocieerd met fibromyalgie. 15

35. Gebruik volgens conclusie 34, waarbij de verbinding wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool 1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)-20 lH-indazool (S)-1- (2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-yl- methoxy)-lH-indazool.

36. Gebruik van een verbinding volgens één van con-25 clusies 1-3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn geassocieerd met osteoartritis. |

37. Gebruik volgens conclusie 36, waarbij de verbin-30 ding wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool, 1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)- lH-indazool, en (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-yl-3 5 methoxy)-1H-indazool.

38. Gebruik van een verbinding volgens één van conclusies 1-3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn geassocieerd met rheumatoïde artritis. 5

39. Gebruik volgens conclusie 38, waarbij de verbinding wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool, 1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)-10 lH-indazool, en (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-yl-methoxy)-lH-indazool.

40. Gebruik volgens één van de conclusies 35, 37 en 15 39, waarbij het farmaceutisch aanvaardbare zout l-(2- fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-wijn-steenzuurzout is.

41. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 27, 20 waarbij de verbinding wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool, 1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool, en 25 (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-yl- methoxy)-lH-indazool.

42. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 41, waarbij het farmaceutisch aanvaardbare zout l-(2-fluor- 30 fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool-L-wijnsteenzuur- zout is.

43. Verbinding volgens één van conclusies 1-3, waarbij het farmaceutisch aanvaardbare zout een farmaceutisch 35 aanvaardbaar zuuradditiezout is. 44 . (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2- ylmethoxy) -lH-indazool-maleïnezuurzout.

45. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 27, 5 waarbij de verbinding (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3- (morfoline-2-ylmethoxy)-lH-indazool is.

46. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 45, waarbij het farmaceutisch aanvaardbare zout (S)-1-(2,5- 10 difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfoline-2-ylmethoxy)-lH-inda-zool-maleïnezuurzout is.

47. Gebiruik volgens conclusie 30, waarbij de verbinding 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool, 15 1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(piperidine-4-yloxy)-1H- indazool, of (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfo-line-2-ylmethoxy)-lH-indazool is.

48. Gebruik volgens conclusie 47, waarbij het farma-20 ceutisch aanvaardbare zout (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5- fluor-3- (morf oline-2-ylmethoxy) -1H-indazool-maleïnezuur-zout is.

49. Gebruik volgens conclusie 31, waarbij de verbin-25 ding 1-(2-fluor-fenyl)-3-(piperidine-4-yloxy)-lH-indazool, 1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3- (piperidine-4-yloxy)-1H-indazool, of (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3-(morfo-line-2-ylmethoxy)-lH-indazool is.

50. Gebruik volgens conclusie 49, waarbij het farma ceutisch aanvaardbare zout (S)-1-(2,5-difluor-fenyl)-5-fluor-3- (morfoline-2-ylmethoxy) -1H-indazool-maleïnezuur-zout is. -0-0-0- 1 030540