NL1027680C2

NL1027680C2 - Heterocyclische gesubstitueerde indanderivaten en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie.

Info

Publication number: NL1027680C2
Application number: NL1027680A
Authority: NL
Inventors: James Michael Graham; Brian Edward Kornberg; Sham Shridhar Nikam; Dejian Xie
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2003-12-08
Filing date: 2004-12-07
Publication date: 2005-11-30
Also published as: UY28656A1; JP2007513197A; US20050282819A1; PE20050862A1; AR047325A1; CA2548447A1; TW200524922A; NL1027680A1; EP1697334A1; WO2005056540A1; BRPI0416739A; PA8619301A1

Description

5

10 HETEROCYCLISCHE GESUBSTITUEERDE INDANDERIVATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN VOOR DE BEHANDELING VAN SCHIZOFRENIE

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

Deze uitvinding betreft heterocyclische gesubstitu-15 eerde piperazinen, farmaceutische preparaten die deze bevatten en hun gebruik voor de behandeling van schizofrenie en andere stoornissen of aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

De heterocyclische gesubstitueerde piperazinederiva-20 ten van de onderhavige uitvinding vertonen activiteit als antagonisten van dopamine D2-receptorert en van serotonine 2A (5HT2A)-receptoren.

Andere heterocyclische piperazinederivaten die nuttig zijn voor de behandeling van schizofrenie worden genoemd 25 in Amerikaans octrooischrift 5.350.747, dat werd gepubliceerd op 27 september 1994, en in Amerikaans octrooischrift 6.127.357, dat werd gepubliceerd op 3 oktober 2000. Deze octrooischriften worden hierin opgenomen door verwijzing in hun geheel.

30 Andere piperazine- en piperidinederivaten waarvan wordt gesteld dat deze nuttig zijn als antipsychotische middelen zijn die welke worden genoemd in PCT octrooipu-blicatie WO 93/04684, die werd gepubliceerd op 18 maart 1993, en in Europese octrooiaanvrage EP 402644A, die werd 35 gepubliceerd op 19 december 1990, Deze octrooiaanvragen worden hierin opgenomen door verwijzing in hun geheel.

1027680- 2

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De onderhavige uitvinding betreft verbindingen met de formule 1 'i 5 R* r2^ ^ #r11 Μ \—/

% b» R9 R5 R

10

1A

of 15 R1 V.R11 r2^t//-a AvW" 20 R5 R8 1,9

1B

waarin J is S, SO, SO2, CH2, O of NR10, waarin R10 is waterstof, (C1-C6) alkyl, C(=0) (Ci-Ce) alkyl of C(=0)0(Cr-25 C6) alkyl, M is CH of N, G is CH of N, m een geheel getal van 1 tot 6 is, X is O of NR3, waarin R3 de hierboven voor R10 gegeven 30 betekenis heeft, C(=0), CHOH, CHOR3, CH(halogeen) of CH-NR3R12, waarin R12 de hierboven voor R10 gegeven betekenis heeft, of X ontbreekt, R1 is waterstof, halogeen, cyano, (C1-C6) alkyl die 35 eventueel gesubstitueerd is met een tot drie fluoratomen, (C1-C6) alkoxy die eventueel gesubstitueerd is met een tot 1027680- 3 drie fluoratomen, of R1 met R10 een heterocyclische ring vormt, R2 de voor R1 gegeven betekenis heeft, met dien ver-1 1 ; stande, dat R2 geen heterocyclische ring kan vormen wan- !, ; : 5 neer R aanwezig is, R4 en R5 onafhankelijk zijn waterstof, halogeen, cya-no, amino (Ci-Cö) alkyl, (Ci-Cg) alkylamino(Ci-C6) alkyl, di(Ci~ C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, (Ci-

Ce) alkoxy of (Ci-Cö) alkoxyalkyl, waarin elk van de alkoxy-10 en alkylresten van de voorgaande R4- en R5-groepen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie halogeenato-men, en bij voorkeur met een tot drie fluoratomen, R6, R7, R8 en R9 onafhankelijk zijn waterstof of (Ci-Ce) alkyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie 15 fluoratomen, Y, wanneer R11 ontbreekt, wordt gekozen uit O, NR13, waarin R13 de hierboven voor R10 gegeven betekenis heeft, of (CH2) w, waarin w een geheel getal van een tot zes is of Y, wanneer R11 afwezig is, wordt gekozen uit (=0), hy-20 droxy, NR13R14, waarin R13 en R14 de hierboven voor R10 gegeven betekenis hebben, en (CH2)qCH3, waarin q een geheel getal van een tot vijf is, n een geheel getal van een tot drie is, z een geheel getal van een tot drie is en 25 Ru is waterstof, (Ci-C6) alkyl, -SO2 (Οχ-Οε) alkyl, -S02aryl, aryl, aryl (Ci-C6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(Ci-Cg) alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl (C1-C4) alkyl, ;C0R15, C (0) 0R15 of C(0)NR15R16, waarin R15 en R16 onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-Cg)alkyl, aryl, heteroaryl, 30 heteroaryl (Ci-Cg) alkyl, aryl (Ci-C6) alkyl, heterocyclyl en heterocyclyl (Ci-Ce) alkyl, waarin de alkylresten in de R11-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie fluoratomen, en de aryl-, heteroaryl- en heterocyclylresten in de Rn-35 groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten, en bij voorkeur met nul tot twee sub- 1027680- 4 stituenten, die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci~ Cg)alkyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie fluoratomen, (Ci-Cö) alkbxy die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie fluoratomen, cyano, nitro, halogeen, ami-5 no, (Ci-Cê) alkylamino en di (C1-C6) alkylamino of R11 ontbreekt, met dien verstande, dat de som van n plus z niet groter kan zijn dan 3, en de farmaceutisch aanvaardbare zoutèn van dergelij-10 ke verbindingen.

Verbindingen met de formules IA en 1B worden hierna gezamenlijk vermeld als verbindingen met de formule 1.

Meer specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en hun 15 farmaceutisch aanvaardbare zouten, waarin: J zwavel is en M stikstof is, M stikstof is én J:zuurstof is, G stikstof is, 20 m 2 is, X ontbreekt, X CH(halogeen) is, X CH(OH) is, X CHNR3R12, 25 X C(=0) is X CHOR3 is, X NR3 is, X zuurstof is, X CHNR13R12 is, 30 R1 en R2 waterstof zijn, R1 en R2 worden gekozen uit watèrstof en fluor, R1 en R2 worden gekozen uit waterstof, methyl, methoxy, chloor en fluor, R11 ontbreekt, 35 R11 ontbreekt, en Y óxo is, 1027680- 5 YR11 NR13 is, YR11 aceetamide is, YR11 een amide is, Y NR13R14 is, 5 R13 C(=0) (Ci-C6)alkyl is, R14 methyl is, R4 waterstof is en één of beide van R2 en R3 waterstof zijn,

Een of beide van R2 en R3 waterstof zijn, 10 R4 en R5 waterstof zijn, R1, R5, R6, R7 en R8 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof en (C1-C3) alkyl, R6, R7, R8 en R9 waterstof zijn, R®, R7, R8 en R9 methyl zijn, 15 R6 en R7 methyl zijn en R8 en R9 waterstof zijn, R6 en R7 waterstof zijn en R8 en R9 methyl zijn of R6, R7, R8 en R9 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof en methyl.

20 UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

De uitdrukking "alkyl" omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, verzadigde monovalente koolwaterstofgroepen met rechte, vertakte of cyclische resten of combinaties daarvan. Voorbeelden van "alkyl"-groepen omvatten, maar 25 zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-, sec- en tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 3-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl, cycloheptyl, nórbornyl en dergelijke.

De uitdrukking "aryl" omvat, tenzij anderszins wordt 30 aangegeven, een aromatisch ringsysteem zonder heteroatomen (bijv. fenyl of naftyl).

De uitdrukking "alkoxy" betekent, tenzij anderszins wordt aangegeven, "alkyl-O-", waarin "alkyl" de hierboven gegeven betekenis heeft. Voorbeelden van "alkoxy"-groepen 1027680- 6 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butyloxy en pentyloxy.

De uitdrukking "alkenyl" omvat, tenzij anderszins l· · ; j ( wordt aangegeven, onverzadigde koolwaterstofgroepen met , : ; 5 één of meer dubbele bindingen die twee koolstofatomen ver- j ' binden, waarbij de koolwaterstofgroep rechte, vertakte of cyclische resten of combinaties daarvan kan hebben. Voorbeelden van "alkenyl"-groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl.

10 De uitdrukking "heteroaryl" omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, monocyclische aromatische heteroringen met vijf of zes ringleden, waarvan 1 tot 4 heteroatomen zijn die onafhankelijk worden gekozen uit N, S en O, en bicyclische aromatische heteroringen die acht tot twaalf 15 ringleden bevatten, waarvan 1 tot 4 heteroatomen zijn die onafhankelijk worden gekozen uit N, S en O. Voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, furyl, thienyl, triazool, pyridyl, pyrimidinyl, pyr-rolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl en isoxazolyl.

20 De uitdrukking "heterocyclyl" of "heterocyclisch” heeft betrekking op monocyclische verzadigde of onverzadigde niet-aromatische ringsystemen die 5 of 6 ringleden bevatten, waarvan 1 tot 4 heteroatomen zijn die onafhankelijk worden gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, en 25 op bicyclische verzadigde of onverzadigde niet-aromatische ringsystemen die 10 tot 12 ringleden bevatten, waarvan 1 tot 4 heteroatomen zijn dië onafhankelijk worden gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof. Voorbeelden van hetero-cyclylgroepen omvatten de volgende: piperidinyl, piperazi-30 nyl, morfolinyl, tetrahydrofuryl en tetrahydropyranyl.

De uitdrukking "één of meer substituenten" heeft betrekking op een aantal substituenten dat gelijk is aan één tot het maximale aantal substituenten dat mogelijk is op grond van het aantal beschikbare bindingsplaatsen.

35 De uitdrukking "halogeen" omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, fluor, chloor, broom en jood.

1027680- 7

De verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen worden hierin gezamenlijk vermeld als de "verbindingen van de onderhavi- i i' , ge uitvinding" en de "actieve verbindingen van de onderha- ; ; 5 vige uitvinding".

‘ I i ; De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch actieve hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farma-10 ceutisch aanvaardbare drager omvat.

Verbindingen met de formule 1 kunnen chirale centra bevatten en derhalve bestaan in verschillende enantiomere en diastereomere vormen. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op alle optische isomeren en alle stereo-15 isomeren van de verbindingen met de formule 1, zowel als racemische mengsels en als afzonderlijke enantiomeren en diastereo-isomeren van dergelijke verbindingèn, en mengsels daarvan, alsmede alle farmaceutische preparaten en behandelingswerkwijzen die hierboven worden gedefinieerd 20 die deze respectievelijk bevatten of ervan gebruikmaken. De afzonderlijke isomeren kunnen worden verkregen door middel van bekende werkwijzen, zoals optische scheiding, gefractioneerde kristallisatie, optisch selectieve reactie of chromatografische scheiding bij de bereiding van het 25 eindproduct of het tussenproduct ervan. Afzonderlijke enantiomeren van de verbindingen met de formule 1 kunnen in vergelijking met de racemische mengsels van deze verbindingen bij de behandeling van diverse stoornissen of aandoeningen voordelen bieden.

30 Voor zoverre de verbindingen met de formule 1 basi sche verbindingen zijn, zijn deze alle in staat tot het vormen van een grote verscheidenheid van verschillende zouten met diverse anorganische en organische zuren. Hoewel dergelijke zouten voor toediening aan dieren farmaceu-35 tisch aanvaardbaar dienen te zijn, is het in de praktijk vaak gewenst om de baseverbinding aanvankelijk uit het re-actiemengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaard- 1 027680- 8 baar zout en het vervólgens eenvoudig om te zetten in de vrije baseverbinding door behandeling met een basisch reagens, en de vrije base daarna om te zetten in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. De zuuradditiezou-5 ten van de baseverbindingen van de onderhavige uitvinding worden dadelijk bereid door de baseverbinding te behandelen met een nagenoeg equivalente hoeveelheid van het gekozen anorganische of organische zuur in een waterig oplosmiddel of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals me-10 thanol, ethanol, diethylether, dioxaan, acetonitril of te-trahydrofuran. Na zorgvuldige afdamping van het oplosmiddel wordt het gewenste vaste zout dadelijk verkregen. De zuren die worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de voornoemde 15 baseverbindingen van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, dus zouten die farmaceutisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de hydrochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat- of bisulfaat-, fosfaat- of zure fosfaat-, ace-20 taat-, lactaat-, citraat- of zure citraat-, tartraat- of bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, sapcharaat-, benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfo-naat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat- en pamoaat dus 1,11-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)) zouten.

25 De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop- label voorziene verbindingen die identiek zijn met die met de formule 1, behalve dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal dat verschilt van de atoommassa of het massagetal dat door-30 gaans in de natuur wordt aangetroffen. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, nC, 14C, 15N, 35 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. Verbindingen van de on derhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs 1027680' 9 die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten, vallen binnen de strekking van de on- t derhavige uitvinding. Bepaalde van een isotoop label voor- . ; , ziene verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoor- ; ! 5 beeld die waarin radioactieve isotopen zoals H en C zijn ' i i opgenomen, zijn nuttig bij assays voor de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. Getritieerde, dus 3H, en koolstof-14, dus 14C-isotopen verdienen met name de voorkeur vanwege hun gémakkelijke bereiding en detec-10 teerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, dus 2H, bepaalde therapeutische voordelen opleveren die het resultaat zijn van een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of mindere doseereisen, en kunnen dus in 15 bepaalde omstandigheden de voorkeur verdienen. Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule 1 en zouten en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door uitvoeren van de procedures die worden beschreven in de onderstaande schema's en/of in de voorbeel-20 den, door vervangen van niet van een isotoop label voorzien reagens door een gemakkelijk verkrijgbaar van een isotoop label voorzien experimenteel reagens.

De verbindingen met de formule 1 hebben nuttige farmaceutische en geneeskundige eigenschappen.

25 De uitdrukking "behandelen" heeft betrekking op het terugdringen, verlichten, en remmen van de voortgang van, of het voorkomen van de stoornis of aandoening waarop een dergelijke uitdrukking betrekking heeft, of het voorkomen van één of meer symptomen van een dergelijke aandoening of 30 stoornis. De uitdrukking "behandeling" heeft betrekking op de daad van het behandelen, zoals "behandeling" onmidde-lijk voorafgaand wordt gedefinieerd.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of 35 aandoening die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit een enkele episode of steeds terugkerènde ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve 1027680- 10 neurose en neurotische depressie, melancholische depressie, waaronder anorexia, gewichtsverlies, insomnia, vroeg ontwaken in de morgen of psychomotorische retardatie; atypische depressie (of reactieve depressie), waaronder toe-5 genomen eetlust, hypersomnia, psychomotorische agitatie of prikkelbaarheid, affectieve seizoensstoornis en pediatri-sche depressie, bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I stoornis, bipolaire II stoornis en cyclothymische stoornis; gedragsstoornis; dis-10 ruptieve gedragsstoornis, aandacht tekort hyperactivi-teitsstoornis (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD); gedragsstoornissen die verband houden met geestelijke handicap, autistische stoornis en gedragsstoornis, angststoornissen zoals paniekstoornis met of zonder agora-15 fobie, agorafobie zonder geschiedenis van paniekstoornis, specifieke fobiëen, bijvoorbeeld specifieke dierlijk fobieën, sociale angst, sociale fobie, obsessieve-compulsieve stoornis, stress-stoornissen waaronder posttraumatische stress-stoornis en acute stress-stoornis en 20 gegeneraliseerde angststoornissen, borderline-persoonlijk-heidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofrenievorme stoornissen, schi-zoaffèctieve stoornissen, waanstoornissen, kortstondige psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornis-25 sen, psychotische stoornissen met wanen of hallucinaties, psychotische episoden aan angst, angst die verband houdt met psychose, psychotische stemmingsstoornissen zoals ernstige depressieve stoornis, stemmingsstoornissen die verband houden met psychotische stoornissen zoals acute manie 30 en depressie die verband houdt met bipolaire stoornis; stemmingsstoornissen die verband houden met schizofrenie; delirium, dementie en geheugens- en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen, zoals ziekte van Parkinson (Parkinson's disease, PD), ziekte van Huntington (Hun-35 tingston's disease, HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenstoornissen, verlies van executieve functie, vasculaire dementie 1027680- 11 en andere dementieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HIV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Hun-tington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-Jacob, of door meervoudige etiologieën; bewegingsstoornissen zoals 5 akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiale paroxysti-sche dyskinesieën, spasticiteiten, syndroom van de la Tou-rette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-rigide syndroom; extra-piramidale bewegingsstoornissen zoals door medicatie geïnduceerde bewegingsstoornissen/ bijvoorbeeld 10 neuroleptisch geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch maligne syndroom, neuroleptische geïnduceerde acute dysto-nie, neuroleptisch geïnduceerde acute akathisie, neuroleptische geïnduceerde tardieve dyskinesie en door medicatie geïnduceerde posturale tremor; chemische afhankelijkheden 15 en verslavingen (bijv. afhankelijkheden van of verslavingen aan alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbitol) en gedragsverslavingen zoals gokverslaving, en oogstoornissen zoals glaucoom en ischemische retinopathie bij een zoogdier, met inbegrip van een mense-20 lijke persoon, die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoe-25 ning.

De onderhavige uitvinding betreft eveneens een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening die wordt gekozen uit de stoornissen en aandoeningen zoals gedefinieerd in de paragraaf direct hierbo-30 ven, bij een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, met inbegrip van een menselijke persoon dat een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het behandelen van een dergelijke stoornis of 35 aandoening, en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat .

1027680- 12

Een meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat waarbij de stoornis of aandoening die t ' wordt behandeld wordt gekozen uit ernstige depressie, en- ; 5 kele episode van depressie, terugkerende depressie, de pressie die wordt veroorzaakt door kindermisbruik, postnatale depressie, dysthemie, cyclothemie en bipolaire stoornis ·

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de on-10 derhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld wordt gekozen uit schizofrenie, schizoaffectieve stoornis, waanstoornis, door stoffen geïnduceerde psychotische stoornis, kortstondige psychoti-15 sche stoornis, gedeelde psychotische stoornis, psychotische stoornis tén gevolge van een algemene medische aandoening en schizofrenie-vormige stoornis.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en 20 het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld wordt gekozen uit schizofrenie, Schizofrenie met gelijktijdige depressie of schizofrenie met gelijktijdige angst.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de on-25 derhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld wordt gekozen uit autisme, perva-sieve ontwikkelingsstoornis en aandacht tekort hyperacti-viteitstoornis.

30 Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de on derhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld wordt gekozen uit gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis, obesessief-compulsieve 35 stoornis, post-traumatische stress-stoornis, en fobieën, waaronder sociale fobie, agorafobie en specifieke fobieën.

1027680- 13

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en l het bovenstaande prèparaat, waarbij de stoornis of aandoe- 1 ‘ ; ning die wordt behandeld wordt gekozen uit bewegingsstoor- , i ; ; ; 5 nissen zoals akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiale paroxystische dyskinesieën, spasticiteiten, syndroom van de la Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-rigide syndroom, en extra-piramidale bewegingsstoornissen zoals door medicatie geïnduceerde bewegingsstoornissen, 10 bijvoorbeeld neuroleptisch geïnduceerd Parkinsonisme, neu-roleptisch maligne-syndroom, neuroleptisché geïnduceerde acute dystonie, neuroleptische geïnduceerde acute akathi-sie, neuroleptische geïnduceerde tardieve dyskinesie en door medicatie geïnduceerde posturalè tremor.

15 Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de on derhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoening die wórdt behandeld wordt gekozen uit delerium, dementie en geheugen- en andere cognetieve of neurodegenera-20 tieve stoornissen, zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimertype, geheugenstoornis, vasculaire dementie, en andere dementieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HlV-ziekte, hoofd trauma, ziekte van Park-25 inson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of door meervoudige etiologieën.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de verbinding met de 30 formule 1 wordt toegediend aan een menselijke persoon voor de behandeling van twee of meer comorbide stoornissen of aandoeningen die worden gekozen uit die stoornissen en aandoeningen die in één van de bovenstaande werkwijzen worden genoemd.

35 Voor de behandeling van depressie, angst, schizofre nie of één van de andere stoornissen of aandoeningen die hierboven worden genoemd in de beschrijvingen van de werk- 1027680- 14 wijzen en farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding samen met één of meer andere antidepressiva of middelen tegen angst worden gebruikt. Voorbeelden van 5 klasseri antidepressiva die in combinatie met de actieve verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten remmers van de hernieuwde opname van norepinefrine, selectieve remmers van de hernieuwde opname van serotonine (SSRRI's), antagonistern van de NK-1-10 receptor, remmers van monoamineoxydase (MAOI's), reversibele remmers van monoamineoxydase (RIMA's), remmers van de hernieuwde opname van serotonine en noradrenaline (SNRI-s), antagonisten van corticotropine releasing factor (CRF), antagonisten van de α-adrenorecéptor en atypische 15 antidepressiva. Geschikte remmers van de hernieuwde opname van norepinefrine omvatten tertiaire amine-tricyclische verbindingen en secondaire amine-tricyclische verbindingen en secundaire amine-tricyclische verbindingen omvatten amitriptyline, clomipramine, doxepine, imipramine, tri-20 mipramine, dothiepine, butripyline, iprindool, lofeprami-ne, nortriptyline, protriptyline, amoxapine, desipramine en maprotiline. Geschikte selectieve remmers van de hernieuwde opname van serotonine omvatten fluoxetine, flu-voxamine, paroxetine èn sertraline. Voorbeelden van rem-25 mers van monoamineoxidase omvatten isocarboxazide, fenel-zine en tranylcyclopramine. Geschikte reversibele remmers van monoamineoxidase omvatten moclobemide. Geschikte remmers van de hernieuwde opname van serotonine en noradrenaline voor gebruik in de onderhavige uitvinding omvatten 30 venlafaxine. Geschikte CRF-antagonisten omvatten die verbindingen welke worden beschreven in Internationale octrooiaanvrage no. WO 94/13643, WO 94/13644. WO 94/13661. WO 94/13676 en WO 94/13677. Geschikte atypische antidepressiva omvatten bupropion, lithium, nefazodon, trazodon 35 en viloxazine. Geschikte antagonisten van de NK-l-receptor omvatten die welké worden genoemd in Wereld octrooipubli-catie WO 01/77100.

1027680- 15

Geschikte klassen van middelen tegen angst die in combinatie met de actieve verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten benzodiazepi-nen èn agonisten of atagonisten van serotonine IA (5-HTia) , 5 met name partiële 5-HTiA-agonisten, en antagonisten van corticotropin releasing factor (CRF). Geschikte benzodia-zepinen omvatten alprazolam, chloordiazepoxide, clonaze-pam, chlootazepaat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxaze-pam en prazepam. Geschikte agonisten of antagonisten van 10 de 5-HT1A-receptor omvatten buspiron, flesinoxan, gepiron en ipsapiron.

De onderhavige uitvinding betreft eveneens een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die wordt gekozen uit een enkele episode van of herhaalde 15 ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melan-’ cholische depressie, waaronder anorexia, gewichtsverlies, insömnia, vroegtijdig ontwaken in de morgen of psychomotorische retardatie; atypische depressie' (of reactieve de-20 pressie), waaronder toegenomen eetlust, hypersomnia, psychomotorische agitatie of prikkelbaarheid, affectieve sei-zoensstoornis en pediatrische depressie, bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I stoornis, bipolaire II stoornis en cyclothymische stoor-25 nis; gedragsstoornis; disruptieve gedragsstoornis, aandacht tekort hyperactiviteitsstoornis (ADHD); gedragsstoornissen dié verband houden met een geestelijke handicap, autistische stoornis en gedragsstoornis; angststoornissen zoals paniekstoornis met of zonder agorafobie, ago-30 raföbie zonder geschiedenis van paniekstoornis, specifieke fobiëen, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie, obsessief-compulsieve stoornis, stress-stoornissen waaronder post-traumatische stressstoornis en acute stress-stoornis, en gegeneraliseerde 35 angststoornissen, borderline-persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofrenievorme stoornissen, schizoaffectieve 1027680- 16 stoornissen, waanstoornissen, kortstondige psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met wanen of hallucinaties, psychotische episoden van a,ngst, angst die verband houdt met psychose, . ' I i | . 5 psychotische stemmingsstoornissen zoals ernstige depres- ; 1 sieve stoornis; stemmingsstoornissen die verband houden met psychotische stoornissen zoals acute manie en depressie die verband houdt met bipolaire stoornis; stemmingsstoornissen die verband houden met schizofrenie; delirium, 10 dementie en geheugen- en andere cognitieve of neurodegene- i ratieve stoornissen, zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenstoornissen, verlies van executieve functie, vasculaire demen-15 tie en andere dementieën, bijvoorbeeld door HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of door meervoudige etiologieën; bewegingsstoornissen zoals akine-sieën, dyskinesieën, waaronder familiale paroxistische 20 dyskinesieën, spasticiteiten, syndroom van dë la Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-rigide syndroom; extra-piramidale bewegingsstoornissen zoals door medicatie geïnduceerde bewegingsstoornissen, bijvoorbeeld neurolep-tisch geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch maligne 25 syndroom, neuroleptische geïnduceerde acute dystonie, neuroleptische geïnduceerde acute akathisie, neuroleptische geïnduceerde tardieve dyskinesie en door medicatie geïnduceerde posturale tremor; chemische afhankelijkheden en verslavingen (bijv. afhankelijkheden van of verslavingen 30 aan alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbitol) en gedragsverslavingen zoals gokverslaving, en oogstoornissen zoals glaucoom en ischemische re-tinopatie in een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, waaronder een menselijke persoon, die 35 het toedienen aan het zoogdier omvat van: (a) een verbinding met de.formule 1, of eèn farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en 1027680- 17 (b) een andere farmaceutisch actieve verbinding die een antidepressivum of een middel tegen angst is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij de actieve verbindingen "a" en "b" aanwezig 5 zijn in hoeveelheden die de combinatie effectief maken voor het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.

De onderhavige uitvinding betreft eveneens een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of 10 aandoening die wordt gekozen uit de stoornissen en aandoeningen zoals gedefinieerd in de paragraaf direct hierboven, bij een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, met inbegrip van êen menselijke persoon, dat omvat; 15 (a) een verbinding met de formule 1, of een farmaceu tisch aanvaardbaar zout daarvan, (b) een andere farmaceutisch actieve verbinding die een antidepressivum of een middel tegen angst is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en 20 (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager, waarbij de actieve verbindingen "a" en "b" aanwezig zijn in hoeveèlheden die het preparaat effectief maken voor het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.

25 Een meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavi ge uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld wordt gekozen uit ernstige depressie, enkele episode van depressie, herhaalde depressie, depres-30 sie die wordt veroorzaakt door kindermisbruik, postnatale depressie, dysthemie, cyclothymie en bipolaire stoornis.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en | het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoe-35 ning die wordt behandeld wordt gekozen uit schizofrenie, schizoaffectieve stoornis, waanstoornis, door stoffen geïnduceerde psychotische stoornis, kortstondige psychoti- 1027680- 18 sche stoornis, gedeelde psychotische stoornis, psychotische stoornis door een algemene medische aandoening en schizofrenievorme stoornis.

t ; ' ' Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de on- , , ! 5 derhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en ! 1 het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoe ning die wordt behandeld wordt gekozen uit schizofrenie, schizofrenie met gelijktijdige depressie of schizofrenie met gelijktijdige angst.

10 Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de on derhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld wordt gekozen uit autisme, perva-sieve ontwikkelingsstoornis en aandacht tekort hyperacti-15 viteitstoornis.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld wordt gekozen uit gegeneraliseer-20 de angststoornis, paniekstoornis, obsessief-compulsieve stoornis, post-traumatische stress-stoornis en fobieën, met inbegrip van sociale fobie, agorafobie en specifieke fobieën.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de on-25 derhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en j het bovenstaande preparaat, waarbij de aandoening of )fl]i I: - f: . .

stoornis die wordt behandeld wordt gekozen uit bewegings- :ii stoornissen, zoals akinesieën, dyskinesieën, met inbegrip van familiale paroxystische dyskinesieën, spasticiteiten, 30 syndroom van de la Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetische-rigidesyndroom, en extra-piramidale bewegings-stoornissen zoals door medicatie geïnduceerde bewegings-stoornissen, bijvoorbeeld neuroleptisch geïnduceerd Park-insonisme, neuroleptisch maligne syndroom, neuroleptische 35 geïnduceerde acute dystonie, neuroleptische geïnduceerde acute akathisie, neuroleptische geïnduceerde tardieve dys-kihesie en door medicatie geïnduceerde posturale tremor, 1027680- 19

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en het bovenstaande preparaat, waarbij de stoornis of aandoe-i i' , ning die wordt behandeld, wordt gekozen uit delirium, de-; ; 5 mentie en geheugen- en andere cognitieve of neurpdegenera-tieve stoornissen, zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenstoornis, vasculaire dementie, en ander dementieën, bijvoorbeeld 10 door HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of door meervoudige etiologieën.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze en 15 het bovenstaande preparaat, waarbij de verbinding met de formule 1 en het bijkomende antidepressivum of middel tégen angst aan een menselijke persoon worden toegediend voor de behandeling van twee of meer comorbide stoornissen of aandoeningen die worden gekozen uit die stoornissen en 20 aandoeningen die in één van de bovenstaande werkwijzen worden genoemd.

De actieve verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid als beschreven in de volgende reac-tieschema's. Tenzij anderszins wordt aangegeven hebben Y, 25 J, M, G, n, z, m, q, X en R1 tot en met R16 in de reactie-schema's en bespreking die volgen, de hierboven gegeven betekenis.

1027680- 20 SCHEMA Λ 5 2 3 ^ ίο Q^HC ζΚ>^^

JM V*.NH

^ 1A(a) 6 —0-ο^€0^- 9-<3^γ€0^* 1A(b> 1A(c) 20

i) TFAA, Et3N, THF

ii) chlooracetylchloride, A1C13, DCM

iii) Et3SiH, TFA

25 iv) Na2C03, H20, ul

v) K2CC03, MeOH

vi) acylchloride, Et3N, THF

Schema A licht een werkwijze toe voor het synthetiseren van verbindingen met de formule IA, waarin YR11 is ami- 30 no (verbindingen met de formule lA(b)), trifluoracèetamide (verbindingen met de formule lA(a)) en NHC(0)R15 (verbindingen met de formule lA(c)) . De stappen i, ii en iii van schema A worden uitgevoerd als beschreven in bereidingen 1, 2 en 3 in het gedeelte met de experimentele voorbeelden 35 van deze aanvrage. De verbindingen met de formule lA(a) kunnen worden bereid door in reactie brengen van een ver- 1 027680- 21 binding met de formule 5 met een verbinding met de formule 6 in aanwezigheid van een base zoals Na2C03, kaliumcarbonaat, cesiumcarbonaat, natriumbicarbonaat, kaliumbicarbo-naat, triethylamine, pyridine of een andere organische of 5 anorganische base die geschikt is voor het neutraliseren van zuur, bij voorkeur natriumcarbonaat, in een polair oplosmiddel zoals water, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dioxaan, dimethylsulfoxide (DM-SO) , of een mengsel van twee of meer van de voorgaande op-10 losmiddelen, bij voorkeur in water, bij een temperatuur van ongeveer 40°C tot ongeveer 200°C, bij voorkeur bij on geveer 175°C, met behulp van een magnetronoven, gedurende ongeveer 10 tot 180 min. Deze reactie kan ook worden uitgevoerd bij ongeveer 100°C, waarbij op een gebruikelijke 15 wijze wordt verhit, gedurende ongeveer 1-96 uur en bij voorkeur gedurende ongeveer 24-48 uur.

De verbindingen met de formule lA(a) kunnen worden omgezet in de overeenkomstige aminen met de formule lA(b) door deze in reactie te brengen met kaliumcarbonaat, na-20 triumcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, lithi-umhydroxide, bariumhydroxide of triethylamine, bij voorkeur kaliumcarbonaat, in een polair oplosmiddel zoals water, ethanol, propanol of methanol, of een mengsel van water en methanol, bij een temperatuur van ongeveer 25°C tot 25 ongeveer de terugvloeiingstemperatuur van het oplosmiddel, en bij voorkeur bij ongeveer de terugvloeiingstemperatuur. Deze reactie wordt bij voorkeur bij ongeveer 60°C uitgevoerd in een mengsel van water en methanol.

Reactie van een verbinding met dé formule lA(b) met 30 het geschikte acylchloride of sulfonylchloride, of met isocyanaat, in aanwezigheid van een anorganische base zoals kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat, of een organische base zoals triethylamine (TEA), pyridine of diisopropyl-ethylamine, in een ether als oplosmiddel, zoals THF, diox-35 aan, diglyme of ethylether, of een gechloreerde koolwaterstof als oplosmiddel, zoals chloroform (CHCI3), dichloor-ethaan of methyleenchloride (CH2CI2), bij een temperatuur 1027680- 22 van ongeveer 0°C tot ongeveer de terugvloeiingstemperatuur van het reactiemengsel, en bij voorkeur bij ongeveer ka-„ mertemperatuur/ levert de overeenkomstige verbinding met , i' ( de formule lA(c) op. Bij voorkeur wordt deze reactie uit-i : : 5 gevoerd bij ongeveer kamertemperatuur in aanwezigheid van |' triethylamine uitgevoerd in THF.

De verbindingen met de formule lA(a), lA(b) en lA(c), waarin 10

15 Groep K

wordt vervangen door R R® XR®

25 Groep L

kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden weergegeven in schema h, en voor deskundigen bekend zijn, uit de geschikte uitgangsmaterialen met de formule 2' . ^

* R8 V

35 2’ 1027680- 23

De verbindingen met de formule 1B, waarin YR11 is ami-no, trifluoraceetamide en NHC(0)R15, kunnen worden bereid , . met behulp van werkwijzen die analoog zijn aan die welke ‘ I' i i i worden weergegeven in schema A, en binnen het vakgebied ; ! 5 van de deskundige vallen, uit de geschikte uitgangsmateri-

‘ I I

; alen met de formule 2".

NH2 R4 rS R8 R9 2"

15 SCHEMA B

OH O

a^-eoei -i- Yï>e 20 Η 5 ^ 7 25 -· Q-Ov0^h

e h“^r1S

1A(cY

30 i) Me0H/H20, K2C03 ii) Wijnsteenzuur, klassieke scheiding iii) (a) NaOH, Et20; (b) Et3N, acylchloride ' iv) Na2C03, H20 35 Schema B licht een werkwijze toe voor het bereiden van verbindingen met de formule lA(c) met de stereochemie 1027680- 24 op de koolstof waaraan YR11 gebonden is, die wordt weergegeven in schema B Dergelijke verbindingen worden hierna vermeld als verbindingen met de formule lA(c)·.

De stappen 1, ii en iii van schema B worden beschre-5 ven in de bereidingen 7, 8 en 9 in het gedeelte met de experimentele voorbeelden van deze aanvrage. De bereiding van de verbindingen met de formule lA(c) ' uit de verbindingen met de formule 8 kan worden gerealiseerd met behulp van de hierboven beschreven procedure voor het bereiden 10 van de verbindingen met de formule lA(a) uit de verbindingen met de formule 5 in schema A.

De verbindingen met de formule lA(c)' waarin groep K, met de hierboven gegeven betekenis, wordt vervangen door groep L, met de hierboven gegeven betekenis, kunnen worden 15 bereid met behulp vart werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden weergegeven in schema B, uit de geschikte uitgangsmaterialen, en voor de deskundigen bekend zijn.

De verbindingen met de formule 1B, waarin YRn de voor de verbindingen met de formule lA(c)' in schema B gegeven 20 betekenis heeft, kunnen worden bereid met werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden weergegeven in schema B, uit uitgangsmaterialen die identiek zijn aan die met de formule 5, zoals weergegeven in schema B, behalve dat de trifluoraceetamidesubstituent in dergelijke verbindingen 25 gebonden is aan een koolstofatoom naast de benzoring.

De verbindingen met de formules lA(a) en lA(b), waarin Y NR13 is en R13 waterstof is, kunnen worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen waarin Y NR13 is en R13 geen waterstof is, door dergelijke verbindingen in reactie 30 te brengen met de geschikte verbinding met de formule XxR13, waarin X1 een vertrekkende groep is, zoals halogeen, mesylaat of tosylaat, en bij voorkeur jood, in aanwezigheid van een base zoals natriumhydride (NaH), kaliumhydri-de (KH), natriummethoxide (NaOCH3) of kalium-t-butoxide 35 (KO-t-Bu). Deze reactie wordt in een typisch geval uitgevoerd in een ether als oplosmiddel, zoals THF, ethylether, dioxaan of diglyme, bij een temperatuur van ongeveer ka- 1 027680- 25 mertemperatuur tot ongeveer de terugvlöeiingstemperatuur van het reactiemengsel. Bij voorkeur wordt deze uitgevoerd in THF, met KO-t-Bu als base, bij de terugvloeiingstempe-i i ratuur.

'5 SCHEMA. C

. y &XX.

„ Οχ"— -Τθχ" 7 9 10 15 1A(d) 1Α<·> 1A(f) 1A(9) 20 1 1027680- chlooracetylchloride, AICI3, CH2CI2

25 ii) K2C03/ Nal, CH3CN

iii) NaBH4, MeOH, i-PrOH, 0eC

iv) DAST, CH2CI2, 0°C

v) NaBH4, MeOH, i-PrOH

Schema C ligt een werkwijze toe die kan worden ge- 30 bruikt voor het bereiden van de verbindingen met de formules IA en 1B, waarin R11 ontbreekt, Y oxo (=0) of hydroxy (OH) is, en X C(=0), CHOH of CH(halogeen) is; Hoewel schema D deze werkwijze slechts weergeeft voor een subgroep van de verbindingen met de formule IA, kunnen analoge 35 werkwijzen die binnen het vakgebied van de deskundige vallen, worden gebruikt voor het bereiden van alle verbindin- 26 gen met de formules IA en 1B waarin Ru ontbreekt, Y (=0) of OH is en X C(=0), CHOH of CH(halogeen) is.

Stap i van schema C wordt uitgevoerd als beschreven in bereiding 22 in het gedeelte met de experimentele voor-5 beelden van deze aanvrage. De verbindingen met de formule 10 worden in reactie gebracht met de geschikte verbindingen met de formule 6, waarbij de overeenkomstige verbindingen met de formule lA(d) worden gevormd. Deze reactie wordt in een typisch geval uitgevoerd in een oplosmiddel 10 zoals acetonitril, THF, dioxaan, DMF, DMSO, dichloorme-thaan, diethylether, methanol of ethanol, bij voorkeur in acetonitril, in aanwezigheid van kaliumcarbonaat, natrium-carbonaat, cesiumcarbonaat, triethylamine, diethylisopro-pylamine, pyridine of tert-butoxide, en natriumjodide of 15 kaliumjodide, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer de terugvloeiingstemperatuur van het reactiemeng-sel. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij kamertemperatuur in aanwezigheid van kaliumcarbonaat en natri-umj odide.

20 Reductie van de verbindingen met de formule lA(d) le vert de overeenkomstige Verbindingen met de formule lA(e) op. Deze reductie kan worden gerealiseerd met natriumboor-hydride (NaBH4) of lithiumboorhydride (LiBH4), en bij voorekur NaBH4, in een gehydroxyleerd oplosmiddel zoals 25 een (Ci-Ce)alkanol, of een mengsel van dergelijke oplosmiddelen, bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur. Een mengsel van methanol en isopropanol is het voorkeursoplosmiddel. De voorkeurstemperatuur is ongeveer 0°C.

De overeenkomstige verbindingen met de formule lA(f) 30 kunnen worden bereid door in reactie brengen van de verbindingen met de formule lA(e), die zijn gevormd in de bovenstaande stap, met (diethylamino)zwaveltrifluoride (DAST) in een gechloreerde koolwaterstof als oplosmiddel, zoals chloroform, dichloorethaan of methyleenchloride, en 35 bij voorkeur in methyleenchloride, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer kamertemperatuur, en bij voorkeur bij ongeveer 0°C. Reductie van de ontstane verbindin- 1027680- 27 gen met de formule lA(f), net behulp van de werkwijzen die hierbovën worden gegeven voor stap iii in schema C, levert ; · de overeenkomstige verbindingen met de formule lA(g) op.

i * j

' 5 SCHEMA D

10 VM 85- \ JL

J"*4 1A(h) 1A(e)

g9% BujSnH, AIBN

tolueen, 80°C

/=^ —CvoH NaBH< /*=\

15 Oykj Λ M.OH, i-PiOH { UJ

'j-M 81* 'j-M

1A(0 1A® 20

Schema D ligt de synthese toe van de verbindingen met de formule 1, waarin X CH(halogeen) is, uit de overeenkom-25 stige verbindingen waarin X CH(OH) is, en de synthese van verbindingen met formule IA, waarin X ontbreekt, uit de overeenkomstige verbindingen waarin X CH(halogeen) is. Hoewel deze werkwijzen worden toegelicht voor bepaalde subgroepen van verbindingen met de formule IA, zijn deze 30 toepasbaar op alle verbindingen met de formule 1.

Onder verwijzing naar schema D, worden de verbindingen met de formule lA(e) in reactie gebracht met Ts(halogeen) of Ms(halogeen), waarin Ms mesyl is en Ts tosyl is, in een gechloreerde koolwaterstof als oplosmid-35 del, zoals chloroform (CHC13) , dichloorethaan (DCE) of me-thyleenchloride (CH2CI2) , of in een ether als oplosmiddel, zoals diethylether, dioxaan of THF, bij een temperatuur 1027680- 28 van ongeveer 09C tot ongeveer kamertemperatuur, en bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur, in aanwezigheid van een base, hetgeen de overeenkomstige verbindingen met de formule lA(h) oplevert. Geschikte basen omvatten terti-5 aire organische basen zoals triethylamine (TEA, Et^N), py-ridine of diethylaminopyridine. Triethylamine is de voorkeursbase. Methyleenchloride is het voorkeursoplosmiddel.

De ontstane verbindingen met de formule lA(h) kunnen worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen met de 10 formule lA(j) door deze in reactie te brengen met tribu-tyltinhydride (BuaSnH) in aanwezigheid van een katalysator die een radicaalinitiator is, zoals benzoylperoxide of azobisisobutyronitril (AIBN), en bij voorkeur AIBN, in een aromatische koolwaterstof als oplosmiddel, zoals benzeen, 15 tolueen of xyleen, en bij voorkeur tolueen. Geschikte re-actietemperaturen lopen uiteen van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeiingstemperatuur van het re-actiemengsel. De terugvloeiingstemperatuur verdient de voorkeur. Reductie van de verbindingen met de formule 20 lA(j), met behulp van de hierboven beschreven procedure voor reductie van de verbindingen met de formule lA(d) in schema C, levert de overeenkomstige verbindingen met de formule 1A(±) op.

De verbindingen met de formule 1, waarin X

25 CH(halogeen) is, kunnen worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen met de formule 1, waarin X CHNR3R12 is, door deze in reactie te brengen met een verbinding met de formule NHR3R12 in een ether als oplosmiddel, zoals THF, diglyme, dioxaan, DMF, DMSO, acetonitril of ethylether, 30 bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeiingstemperatuur van het reactiemeng-sel, en bij voorkeur bij ongeveer de terugvloeiingstemperatuur.

1027680- 29

SCHEMA. E

: , ,. CH3NH2, TiCU

I · ; . 150°C2WIC W

, ' 5 r/^N/X^jfTV\==n MeOft i'-PfOH /==\

(82% voor twee stagen)|/λν^Μν S

Wtf ^ /' 3 CH3SO3H, 64% · CH3SO3H / j—M . *

1A(D

1A(k) 10 1 AcjO.Et3N ^ /vysX /¾ CH2CI2,82% /==\ f N jL /“Nv 2 CH3SO3H, 87% ^/\ >7“^ *" \-M -CHaSOjH ° 1A(I) 15

Schema E licht de synthese toe van de verbindingen met de formule 1 waarin YRU NHCH3 of N(CH3)C(=0)CH3 is. Onder verwijzing naar schema E kunnen de verbindingen met de 20 formule lA(k) als volgt worden bereid. Een verbinding met de formule lA(j) wordt in reactie gebracht met methylamine in aanwezigheid van een Lewis-zuur zoals aluminiumtrichlo-ride of titaantetrachloride, en bij voorkeur titaante-trachloride. Deze reactie wordt in het algemeen uitgevoerd 25 in een aromatische koolwaterstof als oplosmiddel, zoals tolueen, xyleen of benzeen, en bij voorkeur tolueen, bij een temperatuur van ongeveer 80°C tot ongeveer 150°C, en bij voorkeur bij ongeveer 150°C. Het product van deze reactie wordt vervolgens in reactie gebracht met een reduc-30 tiemiddel zoals NaBH4, LiBH4, natriumcyanoboorhydride (NaC-NBH3) of KBH4, en bij voorkeur NaBH4, in een gehydroxyleerd oplosmiddel zoals een (Ci-Cö) alkanol, of een mengsel van twee of meer van dergelijke oplosmiddelen, bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur. Een mengsel van me-35 thanol en isopropanol is het voorkeursoplosmiddel. De vöorkeurstemperatuur is ongeveer 0°C. De ontstane vrije base van de verbinding met de formule lA(k) kan worden om- \027680- 30 gezet in het overeenkomstige methaansulfonaatzout door deze in reactie te brengen met methaansulfonzuur met behulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn.

De reactie van de verbinding met de formule lA(k) met 5 azijnzuuranhydride of acetylchloride levert de gewenste verbinding met de formule 1A(1) op. De reactie met azijnzuuranhydride wordt in een typisch geval uitgevoerd in een gechloreerde koolwaterstof als oplosmiddel, zoals methy-leenchloride, chloroform of dichloorethaan, of in een 10 ether als oplosmiddel zoals THF, diglyme of ethylether, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer de te-rugvloeiingstemperatuur van het reactiemengsel. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur in methyleenchloride als oplosmiddel.

15

SCHEMA F

0,

J-M 2 2IQ3, Dioxaan, 57% YV\J 1L

20 ' " *-** 7\ 1AÜ) Λ1

NaBE,

MeOH/i-PrOH

25 v/ 1A(m) 1A(b)‘ 30

Schema F geeft een werkwijze weer voor het synthetiseren van de verbindingen met de formule 1 waarin YR11 NHC(=0)CH3 is. Hoewel slechts weergegeven voor een sub- 35 groep van de verbindingen met de formule IA, kunnen analoge werkwijzen die binnen het vakgebied van de deskundige 1 027680- 31 vallen, worden gebruikt voor het bereiden van alle verbindingen met de formule 1 waarin YR11 NHC (=0)(¾ is.

Onder verwijzing naar schema F, wordt een verbinding met de formule lA(j) in reactie gebracht met hydroxylami-5 nehydrochloride (NH^OH . HC1) in een tertiaire amine als base die tevens oplosmiddel is, zoals pyridine of triethylamine. Pyridine verdient de voorkeur. Geschikte reactietemperaturen lopen uiteen van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeiingstemperatuur van het 10 reactiemengsel, waarbij de terugvloeiingstemperatuur de voorkeur verdient. Behandeling van het product uit deze reactie met titaantrichloride in een ether als oplosmiddel, zoals dioxaan, ethylether, diglyme of THF, en bij voorkeur dioxaan, bij een temperatuur van 0°C tot ongeveer 15 de terugvloeiingstemperatuur van het reactiemengsel, en bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur, levert de overeenkomstige verbinding met de formule 11 op. Reductie van de verbinding met de formule 11 met behulp van de hierboven beschreven procedure voor reductie van de ver-20 bindingen met de formule lA(d) in schema C levert de overeenkomstige verbindingen met de formule lA(b)' op.

De verbindingen met de formule lA(b)' kunnen worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen met de formule lA(m) met behulp van de hierboven in schema E beschreven 25 procedure voor het bereiden van de vrije base van de verbindingen met de formule 1A(1).

1027680- 32 SCHEMA. 6 ;:. QrO-0^ JïïïïL. (Xjy^irL^

l J~M /\ . pyridine, 10O«C

1A(j) 12 IÏCI3 11 ^ 1A(b) t AcjO. EljN, CHjOj, 56%

, CHjSOjH, 70% M»aHtjN

CHjO, 1A(m)‘ 1A(n> 20

De synthese van de verbindingen met de formule 1 waarin YR11 NHSO2CH3 is, wordt weergegeven in schema G.

25 Hoewel in het schema slechts een subgroep van de verbindingen met de formule IA wordt getoond, kunnen de synthetische procedures van schema G worden gebruikt voor het bereiden van alle verbindingen met de formule 1 waarin YR11 NHSO2CH3 is.

30 Onder verwijzing naar schema G, kunnen de verbindin gen met de formules 12 en 11 worden bereid als beschreven in respectievelijk de voorbeelden 110 en 111, in het gedeelte met de experimentele voorbeelden van deze aanvrage. Reductie van de verbindingen met de formule 11 met de 35 hierboven beschreven procedure voor reductie van de verbindingen met de formule lA(d) in schema C levert de overeenkomstige verbindingen met de formule lA(b) op. De ont- 1 027680- 33 stane verbindingen met de formule lA(b) kunnen worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen met de formule < lA(n), met behulp van de hierboven bèschreven procedure 1 ' l voor het bereiden van de verbindingen met de formule lA(m) , t !, ; 1 5 in schema F, met de uitzondering dat het acylderivaat als reactant mesylchloride in plaats van azijnzuuranhydride of acetylchloride is.

SCHEMA H

v / \ / ι H2 (40 psi),Raney-Ni v / NH2OH»HCi EtOH, 87% (onzuiver) U->Q pyridine 2 Ac20, Et3N, 55% ’ 13 14 15

chloorècetylchloridc . _ II \ / EljSiH

AlClj ^ JL II / -NHAc 0\Λ/0( BF3-B20 -- nhac » (onscheidbaar) 16(a) 16(b) a_yOO—_—1_ K2COj, Nal, CHjCN —( /7

j—M

(onscheidbaar) , 1A(o) 17 1 1027680- 34

Schema H geeft een alternatieve werkwijze weer voor het synthetisêren van de verbindingen met de formule 1 waarin YR11 NHC(eO)R15 is. Onder verwijzing naar schema H, worden procedures voor het maken van de chemische tussen-5 producten 14, 15, 16(a), 16(b) en 17 beschreven in de bereidingen 30 tot en met 33 in het gedeelte met de experimentele voorbeelden van deze aanvrage. De verbindingen met de formule IA (o) kunnen worden bereid met behulp van de werkwijzen die analoog zijn aan die welke hierboven worden 10 beschreven voor de bereiding van verbindingen met de formule lA(d) in schema C.

SCHEMA I

15 θνΟ^$·Ηβ1

j-M

20 1Α(θ) 1A(P) \ IL m

J-M . 2CH3SOsH · 18H2O

25 1WP) 1A(q) 30 De verbindingen met de formules lA(p) en lA(q) kunnen worden bereid als toegelicht in schema I, Onder verwijzing naar schema I, wordt een verbinding met de formule lA(o) gereduceerd met een boorhydride zoals diboraan of lithium-aluminiumhydride, en bij voorkeur met diboraan, hetgeen de 35 overeenkomstige verbindingen met de formule lA(p) oplevert. In een typisch geval wordt deze reactie uitgevóerd in een ether als oplosmiddel, zoals THF, diglyme, dioxaan 1027680- 35 of ethylether, en bij voorkeur in THF, bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloei-ingstemperatuur van het reactiemengsel, en bij voorkeur bij ongeveer de terugvloeiingstemperatuur. De vorming van 5 het methaansulfonaathydraat met de formule 1,7CH3S03H .

2H2O wordt beschreven in voorbeeld 117 in het gedeelte met de experimentele voorbeelden van deze aanvrage. Reactie van de ontstane verbinding met de formule lA(p) met azijn-zuuranhydride of acetylchloride, in een gechloreerde kool-10 waterstof als oplosmiddel zoals CHCI3, CH2CI2 of trichloor-ethaan, en bij voorkeur in CH2C12, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer de terugvloeiingstemperatuur van het reactiemengsel, en bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur, levert de overeenkomstige verbinding met de for-15 mule lA(q) op. De vorming van het methaansulfonaathydraat met de formule 2CH3SO3H . 1,8H20 wordt beschreven in voorbeeld 118 in het gedeelte met de experimentele voorbeelden van deze aanvrage.

SCHEMA J

^XCf0 20 T^J0Ö~° te* | -Ss- 21 22 IJteNHj, NaBH3CN^ ^

MeOH knf w KxxyS

S-N N. N.

lA(r) NH4OAC, NaBH3CN^ (| j F=\ _

Me°H VV-N^ s-n \~J x suixonamLaen

lA(t) J

1027680- 36

Schema J licht de synthese toe van exocyclische ami-dotetralinederivaten met de formules lA(r), lA(s) en IA j: (t) . Analoge verbindingen met de formule LA en 1B, waarin , ; , J, M, G, X, Y, m en R1 tot en met Rn een van de betekenis- i : ' 5 sen hebben die hierboven worden gegeven in de definitie ' i i van de verbindingen met de formules LA en LB, en waarin één van n en z één is en de andere twee is, kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die binnen het vakgebied van de deskundige vallen, waarbij de synthetische werkwij-10 zen die hierboven worden beschreven en de experimentele voorbeelden 1 tot en met 172 worden beschouwd. Voorbeelden van de synthese van dergelijke tetralinederivaten worden gegeven in de experimentele voorbeelden 121 tot en met 172.

15 Onder verwijzing naar schema J wordt de bereiding van de verbinding 19 beschreven in bereiding 34 in het gedeelte met de experimentele voorbeelden van deze aanvrage. De bereiding van de verbindingen 20, 21 en 22 wordt respectievelijk beschreven in bereiding 35, bereiding 36 en 20 voorbeeld 121 in het gedeelte met de experimentele voorbeelden van deze aanvrage. De synthese van de verbinding lA(r) wordt beschreven in voorbeeld 122. De verbinding lA(r) kan ook worden bereid met behulp van werkwijzen die gelijksoortig zijn aan die welke hierboven worden beschre-25 ven in de schema's C en D, door uit te gaan van de geschikte analoge uitgangsmaterialen. Van de synthesen van de verbindingen lA(t) en lA(s) zijn respectievelijke voorbeelden 123 en 124. Deze verbindingen kunnen ook worden bereid met behulp van werkwijzen die gelijksoortig zijn 30 aan die welke worden beschreven in schema F, door uit te gaan van de geschikte analoge uitgangsmaterialen.

De bereiding van andere verbindingen met de formule 1 die niet specifiek in het voorgaande experimentele gedeelte worden beschreven, kan worden gerealiseerd met combina-35 ties van de hierboven beschreven reacties die voor de deskundigen voor de hand zullen liggen.

1027680- 37

In elk van de reacties die hierboven worden besproken of toegelicht, is de druk niet van vitaal belang, tenzij anderszins wordt aangegeven. Drukken van ongeveer 0,5 atmosfeer tot ongeveer 5 atmosfeer zijn in het algemeen aan-5 vaardbaar, en omgevingsdruk, dus ongeveer 1 atmosfeer, verdient vanwege het gemak de voorkeur. Voor verhitten met behulp van een magnetronoven, zijn gesloten reactoren geïndiceerd, hetgeen resulteert in reacties onder hoge drukken tot 350 psi.

10 De verbindingen met de formule 1, en de in de boven staande reactieschema's getoonde tussenproducten, kunnen worden geïsoleerd en gezuiverd door middel van gebruikelijke procedures, zoals herkristallisatie of chromatogra-fische scheiding.

15 De verbindingen met de formule 1, en hun farmaceu tisch aanvaardbare zouten, kunnen aan zoogdieren worden toegediend langs zowel de orale, parenterale (zoals de subcutane, intraveneuze, intramusculaire, intrasternale, en infusietechnieken), rectale, buccale en intranasale 20 routes. In het algemeen worden deze verbindingen liefst toegediend in doses die uiteenlopen van ongeveer 3 mg tot ongeveer 600 mg per dag, in enkele of verdeelde doses (dus 1 tot 4 maal daags), hoewel variaties noodzakelijkerwijs zullen voorkomen, hetgeen afhankelijk is van de diersoort, 25 het gewicht en de aandoening van de patiënt die wordt behandeld en de individuele respons van de patiënt op het geneesmiddel, alsmede op het gekozen farmaceutische prepa-raattype en de tijdsduur van en de tussenpoos waarmee een dergelijke toediening wordt uitgevoerd. Een doseerniveau 30 dat in het bereik van ongeveer 25 mg tot ongeveer 100 mg per dag ligt, is echter het meest wenselijke. In sommige gevallen kunnen doseerniveaus beneden de ondergrens van het voornoemde bereik meer dan toereikend zijn, terwijl in andere gevallen nog hogere doses kunnen worden gebruikt 35 zonder enige schadelijke bijwerking te veroorzaken, mits dergelijke hogere doseerniveaus eerst worden onderverdeeld 1027680- 38 in verscheidene kleine doses voor toediening gedurende de dag.

y . De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen t * j alleen of in combinatie met aanvaardbare dragers of ver- 1 ; ! 5 dunningsmiddelen langs één van de eerder genoemde routes ' 1 | worden toegediend, en een dergelijke toediening kan in enkele of meervoudige doses worden uitgevoerd. Meer in het bijzonder kunnen de therapeutische middelen van de onderhavige uitvinding in een grote verscheidenheid van doseer-10 vormen worden toegediend, dat wil zeggen dat deze kunnen worden gecombineerd met diverse farmaceutisch aanvaardbare inerte dragers in de vorm van tabletten, capsules, pastilles, troches, harde snoepjes, suppositoria, geleien, gelen, pasta’s, zalven, waterige suspensies, injecteerbare 15 oplossingen, elixirs, siropen en dergelijke. Dergelijke dragers omvatten vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele waterige media en diverse niet-toxische organische oplosmiddelen, enz. Bovendien kunnen de orale farmaceutische preparaten op geschikte wijze worden voorzien 20 van zoet- en/of geur- en smaakstoffen. In het algemeen zal de gewichtsverhouding van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tot de farmaceutisch aanvaardbare drager variëren in het bereik van ongeveer 1:6 tot ongeveer 2:1, en bij voorkeur van ongeveer 1:4 tot ongeveer 1:1.

25 Voor orale toediening kunnen tabletten die diverse excipiënten bevatten, zoals microkristallijne cellulose, natriumcitraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine, worden gebruikt met diverse desintegreermiddelen, zoals zetmeel (en bij voorkeur maïs-, aardappel- of tapio-30 cazetmeel), alginezuur en bepaalde complexe silicaten, tezamen met bindmiddelen voor granulatie als polyvinylpyrro-lidon, saccharose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsul-faat en talk vaak zeer nuttig voor tabletteerdoeleinden. 35 Vaste preparaten van een gelijksoortig type kunnen eveneens als vulmiddelen worden gebruikt in gelatinecapsules; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of 1027680- 39 melksuiker, alsmede polyeenglycolen met een hoog molecuul-gewicht. Wanneer waterige suspensies en/of elixirs worden i gewenst voor orale toediening, kan het actieve bestanddeel ' i' 1 ' ; worden gecombineerd met diverse zoet- of geur- en smaak-! j ' 5 middelen, kleurstoffen of verven, en, desgewenst, emulga- toren en/of suspendeermiddelen, alsmede dergelijke verdun-ningsmiddelen als water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en diverse dergelijke combinaties daarvan.

Voor parenterale toedieningen kunnen oplossingen van 10 een verbinding van de onderhavige uitvinding in sesam- of pindaolie of in waterige propyleenglycol worden gebruikt. De waterige oplossingen, dienen, indien nodig, op geschikte wijze gebufferd (bij voorkeur op een pH-waarde van hoger dan 8) te zijn, en het vloeibare verdunningsmiddel 15 isotonisch te zijn gemaakt. Deze waterige oplossingen zijn geschikt voor intraveneuze injectiedoeleinden. De olieachtige oplossingen zijn geschikt voor intraarticulaire, in-tramusculaire en subcutane injectiedoeleinden. De bereiding van al deze oplossingen onder steriele omstandigheden 20 wordt dadelijk gerealiseerd door farmaceutische standaardtechnieken die voor deskundigen bekend zijn.

De onderhavige uitvinding betreft werkwijzen voor het behandelen van angst, depressie, schizofrenie en de andere stoornissen die worden genoemd in de beschrijving van de 25 werkwijzen van de onderhavige uitvinding, waarbij een verbinding van de onderhavige uitvinding en één of meer van de andere actieve middelen die hierboven worden genoemd (bijv. een antagonist van de NKl-receptor, een tricyclisch antidepressivum, een antagonist van de 5HTlD-receptor of 30 een remmer van de heropname van serotonine) tezamen worden toegediend als onderdeel van hetzelfde farmaceutische preparaat, alsmede werkwijzen waarmee dergelijke actieve middelen afzonderlijk worden toegediend als onderdeeld van een geschikt doseerregime dat is ontworpen om de voordelen 35 van de combinatietherapie te verkrijgen. Het juiste doseerregime, de hoeveelheid van elke dosis van een toe te dienen actief middel en de specifieke tussenpozen tussen I027680- 40 de doses van elk actief middel zullen afhankelijk zijn van de patiënt die wordt behandeld, het specifieke actieve middel dat wordt toegediend en de aard en de ernst van de specifieke stoornis of aandoening die wordt behandeld. In 5 het algemeen zullen de verbindingen van de onderhavige uitvinding wanneer deze als een enkel actief middel of in combinatie met een ander actief middel worden gebruikt, aan een volwassen menselijke persoon worden toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 3 mg tot ongeveer 300 mg per 10 dag, in enkele of verdeelde dosis, bij voorkeur van ongeveer 25 tot ongeveer 100 mg per dag. Dergelijke verbindingen kunnen worden toegediend in een regime tot 6 maal daags, bij voorkeur 1 tot 4 maal daags, in het bijzonder 2 maal daags en liefst slechts eenmaal daags. Variaties kun-15 nen niettemin optreden en zijn afhankelijk van de diersoort die wordt behandeld en de individuele respons op het geneesmiddel, alsmede van het type farmaceutische preparaat dat wordt gekozen en de tijdsduur van en de tussenpoos waarmee een dergelijke toediening wordt uitgevoerd. 20 In sommige gevallen kunnen doseerniveaus beneden de ondergrens van het voornoemde bereik meer dan toereikend zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses kunnen worden gebruikt zonder enige schadelijke bijwerking te veroorzaken, mits dergelijke grotere doses eerst worden onderver-25 deeld in verscheidene kleine doses voor toediening gedurende de dag.

Een voorgestelde dagelijkse dosis van een remmer van de heropname van 5HT, bij voorkeur sertraline, in de com-binatiewerkwijzen en -preparaten van de onderhavige uit-30 vinding, voor orale, parenterale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen menselijke persoon voor de behandeling van de hierboven genoemde aandoeningen, is ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 2000 mg, en bij voorkeur ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 mg van de remmer van de heropname van 5HT 35 per doseereenheid, die bijvoorbeeld 1 tot 4 maal daags zou kunnen worden toegediend. Een voorgestelde dagelijkse dosis van een antagonist van de 5HTlD-receptor in de combi- 1027680- 41 natiewerkwijzen en -preparaten van de onderhavige uitvinding voor orale, parenterale, rectale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen menselijke persoon voor de behandeling van de hierboven genoemde aandoeningen, is 5 van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 2000 mg, en bij voorkeur van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 200 mg van de antagonist van de 5HTlD-receptor per doseereenheid, die bijvoorbeeld 1 tot 4 maal daags zou kunnen worden toegediend.

Voor intranasale toediening of toediening door inha-10 latie worden de verbindingen van de onderhavige uitvinding gemakkelijk afgegeven in de vorm van een oplossing of suspensie uit een houder met een pomp die door de patiënt wordt ingeknepen of gepompt, of als een aerosolspray uit een onder druk staande houder of een vernevelaar, waarbij 15 een geschikt drijfgas wordt gebruikt, bijv. dichloordiflu-ormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluoret-haan, koolstofdioxide of een ander geschikt gas. Bij een onder druk staande aerosol kan de doseereenheid worden bepaald door te voorzien in een ventiel dat een afgemeten 20 hoeveelheid afgeeft. De onder druk staande houder of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van de actieve verbinding bevatten. Capsules en patronen (die bijvoorbeeld uit gelatine zijn gemaakt) voor het gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden geformu-25 leerd dat deze een poedermengsel van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een geschikte poedergrondstof als lactose of zetmeel bevatten. Preparaten van de actieve verbindingen van de onderhavige uitvinding voor behandeling van de hierboven genoemde aandoeningen bij de gemid-30 delde volwassen menselijke persoon worden bij voorkeur zo ingesteld dat elke afgemeten dosis of "puf" van de aerosol 20 pg tot 1000 pg actieve verbinding bevat. De totale dagelijkse dosis in een aerosol zal in het bereik van 100 pg tot 10 mg liggen. De toediening kan verscheidene malen 35 daags geschieden, bijvoorbeeld 2, 3, 4 of 8 maal, waarbij bijvoorbeeld elke maal 1, 2 of 3 doses worden gegeven.

1027680- 42

Alle titelverbindingen van de voorbeelden werden getest en ten minste één stereo-isomeer van elke dergelijke , verbinding vertoonde een bindingsaffiniteit voor de D2- i , receptor, die werd gemeten als het percentage remming bij ; ; 5 een concentratie van 0,1 μΜ, van niet minder dan 14 % tot ' I | 100 %. Ten minste één stereo-isomeer van elke dergelijke verbinding vertoonde een bindingsaffiniteit voor de 5HT2-receptor, die werd gemeten als het percentage remming bij een concentratie van 0,1 μΜ, van niet minder dan 80 % tot 10 100 %.

Het vermogen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding om zich aan de dopamine D2- en serotonine 2A (5HT2A)-receptoren te binden, kan worden vastgesteld met behulp van gebruikelijke assays, waarbij radioliganden 15 zich aan de receptor binden. Alle receptoren kunnen hete-roloog tot expressie worden gebracht in cellijnen en experimenten worden uitgevoerd in membraanpreparaten uit de cellijnen met de procedures die hierna worden beschreven. De IC50-concentraties kunnen worden bepaald door middel van 20 niet-lineaire regressie van de van de concentratie afhankelijke vermindering van de specifieke binding. De vergelijking van Cheng-Prussoff kan worden gebruikt om de IC50-waarden om te zetten in Ki-concentraties.

25 Binding aan de dopamine D2-receptor;

De binding van [3H]-spiperon aan een membraanpreparaat uit CHO-hD2L-cellen wordt uitgevoerd in 250 μΐ 50 mM Tris-HCl-buffer die 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2 en 1 % DMSO bevat; de pH = 7,4. Monsters in tweevoud die (in volgorde van 30 toevoeging) de proefverbindingen, 0,4 nM [3H]-spiperon en ongeveer 12 pg eiwit bevatten, worden gedurende 120 min. geïncubeerd bij kamertemperatuur. Het gebonden radioligand wordt afgescheiden door middel van snelle filtratie onder verminderde druk door Whatman GF/B-glasvezelfilters die 35 tevoren zijn behandeld met 0,3 % polyethyleenimine. De op het filter vastgehouden radioactiviteit wordt bepaald door middel van vloeistofscintillatiespectrofotometrie.

1027680- 43

De titelverbindingen van de voorbeelden 1-120 werden getest met behulp van de bovenstaande assay, waarbij de {· specifieke binding die werd vastgesteld in aanwezigheid ' ‘ van 1 mM haloperidol 95 % bedroeg. Alle titelverbindingen ( , ; : 5 van de voorbeelden 1-120 vertoonden Ki-waarden van minder ' dan of gelijk aan 1 μΜ. De titelverbinding van voorbeeld 58 vertoonde een Ki-waarde van 3 nM. De titelverbinding van voorbeeld 56 vertoonde een Ki-waarde van 5 nM. De titelverbinding van voorbeeld 60 vertoonde een Ki-waarde van 10 9 nM.

Binding aan serotonine 2A:

De binding van [3H]-ketanserine aan Swiss-h5HT2A-celmembranen kan worden uitgevoerd in 250 μΐ 50 mM Tris-15 HCl-buffer met pH = 7,4. Monsters in tweevoud die (in volgorde van toevoeging) de proefverbindingen, 1,0 nM [3H]-ketanserine en ongeveer 75 pg eiwit bevatten, worden gedurende 120 min. geïncubeerd bij kamertemperatuur. Het gebonden radioligand wordt afgescheiden door middel van 20 snelle filtratie onder verminderde druk door Whatman GF/B-glasvezelfilters die tevoren zijn behandeld met 0,3 % po-lyethyleenimine. De op het filter vastgehouden radioactiviteit wordt bepaald door middel van vloeistofscintilla-tiespectrometrie.

25 De titelverbindingen van de voorbeelden 1-120 werden getest met behulp van de bovenstaande assay, waarbij de specifieke binding die werd vastgesteld in aanwezigheid van 1 nM ketanserine 90 % bedroeg. Alle titelverbindingen van de voorbeelden 1-120 vertoonden Ki-waarden van minder 30 dan of gelijk aan 1 μΜ. De titelverbinding van voorbeeld 58 vertoonde een Ki-waarde van 0,03 nM. De titelverbinding van voorbeeld 56 vertoonde een Ki-waarde van 0,55 nM. De titelverbinding van voorbeeld 60 vertoonde een Ki-waarde van 0,09 nM.

35 De volgende voorbeelden lichten de bereiding toe van de verbindingen van de onderhavige uitvinding. De smeltpunten zijn ongecorrigeerd. De NMR-gegevens worden vermeld 1027680- 44 in delen per miljoen en kennen als referentie het locksig-naal op deuterium uit het oplosmiddel voor het monster.

VOORBEELDEN

5 BEREIDING 1

2,2,2-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YIACEETAMIDE

Aan een oplossing van 2-aminoindan (7,89 g, 69,71 mmol, 1 eq.) in watervrije THF (100 ml) en triethylamine (19,43 ml, 139,42 mmol, 2,0 eq.) werd bij <5°C

10 (ijs/aceton) druppelsgewijs een oplossing van trifluora-zijnzuuranhydride (TFAA) (14,77 ml, 104,56 mmol, 1,5 eq.) in watervrije THF (20 ml) toegevoegd, waarbij de reactie-temperatuur <10°C werd gehouden. Na toevoeging van het TFAA liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertempe-15 ratuur (kt) en werd gedurende 30 min. geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met H20 (100 ml)/ethylacetaat (100 ml) en de lagen werden gescheiden. De organische vloeistoffen werden gewassen met 2N HC1 (2x100 ml), geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd (MgS04) en gecon-20 centreerd tot een donker vloeibaar residu. Het residu werd opgenomen in MeOH (75 ml) en het gewenste product neergeslagen met water, hetgeen groen/bruine kristallen gaf. Na gedurende 1 uur drogen in vacuüm bij 60°C werd het titel-product verkregen (13,56 g, 59,16 mmol, 85 % opbrengst).

25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7,30-7,15 (m, 4H) , 6,44 (bs, 1H), 4,81-4,71 (m, 1H) , 3,40 (d, J=7,lHz, 1H), 3,35 (d, J=7,1Hz, 1H), 2,90 (d, J=4,lHz, 1H) , 2,86 (d, J=4,lHz, 1H) .

30 BEREIDING 2

N-[5-(2-CHLOORACETYL)INDAN-2-YL]-2,2,2-TRIFLÜORACEET-AMIDE

Aan een oplossing van 2,2,2-trifluor-N-indan-2- ylaceetamide (11,75 g, 51,26 mmol, 1,0 eq.) in koolstofdi-sulfide (125 ml) werd bij kamertemperatuur aluminium-35 trichloride (27,34 g, 205,04 mmol, 4,0 eq.) toegevoegd. Aan de geroerde slurrie werd portiegewijs chlooracetyl-chloride (6,12 ml, 76,90 mmol, 1,5 eq.) toegevoegd, waar- 1 027680- 45 bij duidelijke HCl-ontwikkeling optrad. Na 15 min. roeren bij kt werd het reactiemengsel gedurende 1,5 uur verhit > onder terugvloeiing, waarna men liet af koelen tot kt. Het ’ ' ! oplosmiddel werd afgeschonken en aan het residu voorzich- } , t ,; : 5 tig koud water toegevoegd. Het neerslag werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit 2-propanol/water en in vacuüm gedroogd bij 60°C, hetgeen het titelproduct als een olijfkleurige, vaste stof (13,43 g, 43, 93 inmol, 86 % opbrengst) gaf.

10 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ - 7,84 (s, 1H) , 7,81 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0Hz, 1H) , 6,43 (bs, 1H) , 4,86-4,76 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,46 (d, J=7,2Hz, 1H), 3,42 (d, J=7,2Hz, 1H) , 2,98 (d, J=4,5Hz, 1H) , 2,94 (d, J=4,5Hz, 1H) .

15 BEREIDING 3

N-[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]-2,2,2-TRIFLUORACEETAMIDE

Aan een oplossing van N-[5-chlooracetyl)indan-2-yl]- 2,2,2-trifluoraceetamide (13,43 g, 43,93 mmol, 1,0 eq.) in 20 TFA (100 ml) werd bij kt triethylsilylhydride (17,5 ml, 109,82 mmol, 2,5 eq) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 min verhit tot 60°C. Het reactiemengsel werd gekoeld en uitgegoten in koud water. De ontstane vaste stof werd verzameld door filtratie en gekristalliseerd uit 25 Me0H/H20, hetgeen het gewenste product in 87 % opbrengst gaf.' 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7,19 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,6Hz, 1H) , 6,42 (bs, 1H), 4,83-3,73 (m, 1H) , 3,70 (t, J=6,95Hz, 2H) , 3,40-3,30 (m, 2H) , 3,04 (t, 30 J=6,95Hz, 1H), 2,87 (dd, Ji=4,5Hz, J2=4,9Hz, 1H) , 2,83 (dd,

Ji=4,4Hz, J2=4,9Hz, 1H).

VOORBEELD 1

N-{5-[2-(4-BENZO[DlISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-35 ETHYL]INDAN-2-YL)-2,2,2-TRIFLÜORACEETAMIDE

N-[5-(2-Chloorethyl)indan-2-yl]-2,2,2-trifluoraceetamide (3,00 g, 10,28 mmol), 3-piperazine-l-ylbenzo[d]- 1027680- 46 isothiazoolhydrochloride (5,26 g, 20,57 mmol) en natrium-carbonaat (2,18 g, 20,57 mmol) in H2O (20 ml) werden gedurende 10 min in een magnetronoven verhit tot 175°C, waarvoor een OEM MARS-5-magnetron werd gebruikt. Het reactie-5 mengsel werd verdund met H20 (50 ml) en EtOAc (100 ml) . De lagen werden gescheiden en de organische vloeistoffen gewassen met 4N HC1 (2x25 ml). De waterlaag werd basisch gemaakt en geëxtraheerd met CH2CI2 (3x50 ml) . De organische vloeistoffen werden gedroogd (MgS04) en geconcentreerd tot 10 een vast residu. Het residu werd onderworpen aan chromato-grafie (3 % MeOH/CH2Cl2). N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-2,2,2-trifluoraceetamide (3,20 g) werd geïsoleerd in een zuiverheid van 100 %; @ 254 nm; LCMS (APCI): 475 [M+H]+.

15 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7,90 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,4Hz, 1H) , 7,34 (t, J=7,4Hz, 1H), 7,17 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,4Hz, 1H), 6,46 (bs, 1H) , 4,82-4,71 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 4H) , 3,04-3,29 (m, 2H) , 2,90-2, 80 (m, 4H), 2,79-2,72 20 (m, 4H), 2,71-2,65 (m, 2H).

VOORBEELD 2

N- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-a-YLPIPERAZINE-l-Yl·) ETHYL] -INDAN-2-YLAMINEHYDROCHLORIDEZOUT

25 Aan een oplossing van N-{5-[2-(4-benzo[d]isothiazool- 3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-2,2,2-trifluor-aceetamide (2,89 g, 6,09 mmol) in MeOH/H20 (100 ml, 1:1) werd K2CO3 (2,17 g, 30 mmol) toegevoegd en het geheel werd gedurende 2 uur verhit tot 60°C. De organische fracties 30 werden ingedampt en de waterfase geëxtraheerd met dichloormethaan (DCM) (4x50 ml) . De organische vloeistoffen werden gedroogd (MgS04), geconcentreerd en het residu gezuiverd door chromatografie (10 % MeOH/DCM met 1 % NH4OH), hetgeen het gewenste product (1,45 g, 3,83 mmol) 35 gaf. Het product werd opgenomen in en behandeld met IN HC1 in Et20. Het HCl-zout werd geïsoleerd door filtratie en in 1027680- 47 vacuüm gedroogd bij 50°C, zodat het in 100 % zuiverheid werd verkregen, @ 254 nm.

LCMS (APCI): 379 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 2,99 (d, J=8,40 Hz, 1H) , 5 3,09 (d, J=16,80 Hz, 2H) , 3,20 (m, 3H) , 3,32 (d, J=ll,92 Hz, 4H) , 3,51 (s, 4H) , 3,57 (s, 1H) , 3,62 (s, 2H), 3,94 (dk, J=12,26, 6,14 Hz, 1H), 4,05 (d, J=13,29 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H) , 7,09 (d, J=7,62 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,44 (t, J=7,42 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,52 Hz, 1H), 8,10 (dd, 10 J=13,19, 8,30 Hz, 2H), 8,41 (s, 3H), 11,71 (s, 1H) .

VOORBEELD 3

N-{5- [2- (4-BENZO[D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) -ETHYL] INDAN-2-YL}ACEETAMIDE

15 Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3- ylpiperazine-l-yl]indan-2-ylamine (1,00 g, 2,41 mmol) en Et3N (1,08 ml, 7,23 mmol) in droge THF (10 ml) werd ace-tylchloride (0,26 ml, 3,61 mmol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kt en de reactie 20 vervolgens afgebroken met water (25 ml) . Het reactiemeng-sel werd verdund met EtOAc (50 ml) en de lagen werden gescheiden. De organische fasen werden gedroogd (MgS04) , geconcentreerd en het residu onderworpen aan chromatografie (EtOAc), hetgeen N-{6-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpi-25 pera-zine-l-yl)ethyl]indan-l-yl}aceetamide (0,97 g, 2,30 mmol) in 100 % zuiverheid gaf, Θ 254 nm.

LCMS (APCI): 421 [M+H]\ 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,94 (s, 3H) , 2,65- 2,71 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 6H), 2,81-2,87 (m, 2H), 3,28 30 (ddd, J=16,04, 6, 10, 5, 92 Hz, 2H) , 3,57-3,62 (m, 4H), 4,69-4,76 (m, 1H), 5,70 (d, J=7,08 Hz, 1H), 7,06 (d, J-l, 81 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H) , 7,16 (d, J= 7,56 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J=8,17, 7,08, 1,10 Hz, 1H) , 7,46 (ddd, J=8,ll, 7,02, 1,22 Hz, 1H), 7,81 (dt, J=8,05, 0,85 Hz, 1H) , 7,91 35 (dt, J=8,30, 0,98 Hz, 1H).

1027680- 48 VOORBEELD 4

N-{5-[2-(4-BENZO[DlISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-ETHYL]IHDAN-2-YDBÜTYRAMIDE

' * « 5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)- . : 5 ethyl] indan-2-ylamine werd verdund tot 0,20 M met water-

I I

vrije dichloormethaan, en vervolgens in een flesje van 8 ml gebracht met behulp van een pipet (0,20 mmol). Aan de oplossing van het amine werd PS-N-methylmorfolinekunsthars (0,40 mmol) toegevoegd. Butyrylchloride werd verdund tot 10 0,20 M met dichloormetaan en bij kt toegevoegd (0,40 mmol). De oplossing werd gedurende de nacht geschud bij kt. Polyaminekunsthars (zuurvanger) werd toegevoegd (0,5 mmol). De oplossing werd gedurende de nacht geschud bij kamertemperatuur en vervolgens afgefiltreerd in een flesje 15 van 8 ml. Het filtraat werd geëvalueerd door middel van MS en vervolgens geconcentreerd met behulp van een HT-12-GeneVac. Het onzuivere product werd gezuiverd door middel van HPLC (30x100 mm ODS-A C(18) 5 μ kolom). N-{5-[2- (4-Benzo[d]isothiazool-3-yl-piperazine-l-yl)ethyl]indan-2-20 yljbutyramide werd geïsoleerd in een zuiverheid van 100 %, @ 254 nm.

LCMS (APCI): 449 [M+H}+.

De amiden van de voorbeelden 5-42 werden gesynthetiseerd door middel van zgn. combinatorial library format, waarbij 25 de stappen werden gevolgd die werden gegeven in voorbeeld 1 (schaal 0,20 mmol), met 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-ylamine, waarbij de geschikte zuurchloride-uitgangsmaterialen en N-methyl-morfoline aan polystyreenkunsthars werden gebruikt. De on-30 zuivere producten werden gezuiverd door middel van HPLC (30x100 mm ODS-A C(18) 5 μ kolom).

1027680- 49 / · • Γ __ 1 · ι | ~ Π

Voorbeeld

Nummer__Naam van verbinding__Gegevens_ 5 ISOXAZOOL-5-CARBONZUUR{5-[2-(4- Geïsoleerd in 90 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,0 254 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}- LCMS (APCI): 474 _AMIDE__[M+H]+_ 6 THIOFEEN-2-CARBONZUUR{5-[2-(4- Geïsoleerd in 100 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,© 254 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}- LCMS (APCI): 489 _AMIDE__[M+H]+_ 7 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YLJ-2-THIOFEEN-2- LCMS (APCI): 503 _YLACEETAMI DE__[M+H] *_ 8 N-(5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL}BENZAMIDE LCMS (APCI): 483 ___[M+H]*_ 9 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL}-4-METHYLBENZAMIDE LCMS (APCI): 497 ___[M+H] *_ 10 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL)-2-FENYLACEETAMIDE LCMS (APCI): 497 ___[M+H] *_ 11 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMIDE LCMS (APCI): 501 ___[M+H] *_ 12 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 98 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL}-4-CYANOBENZAMIDE LCMS (APCI): 508 ___[M+H] *_ 1 027680- 50 13 N- {5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZ1NE-1-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 254 nm; INDAN-2-YL}ISOBUTYRAMIDE LCMS (APCI): 449 ___[M+H]4_ 14 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 98 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 254 nm; INDAN-2-YL)-3-FENYLPROPIONAMIDE LCMS (APCI): 511 ___[M+H] *_ 15 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 254 nm; INDAN-2-YL}-4-METHOXYBENZAMIDE LCMS (APCI): 513 ___[M+H]4_ 16 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 254 nm; INDAN-2-YL)-4-CHLOORBENZAMIDE LCMS (APCI): 518 ___[M+H] 4_ 17 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 99 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 254 nm; INDAN-2-YL)-2-(3,4-DIMETHOXY- LCMS (APCI): 557 __FENYL) ACEETAMIDE__[M+H] *_ 18 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 254 nm; INDAN-2-YLJ-3-(3-METHYLPYRA- LCMS (APCI): 515 _ ZOOL-l-YL) PROPIONAMIDE__[M+H] 4_ 19 4-METHOXYCYCLOHEXAANCARBONZUUR- Geïsoleerd in 100 % {5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3- zuiverheid,® 254 nm; YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2- LCMS (APCI): 519 _YpAMIDE_ [M+H]4_ 20 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 254 nm; INDAN-2-YL}PROPIONAMIDE LCMS (APCI): 435 ___[M+H]4_ 21 CYCLOPROPAANCARBONZUUR-(5-[2-(4- Geïsoleerd in 100 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,® 254 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL)- LCMS (APCI): 447 AMIDE [M+H]4 1027680- 51 22 CYCLOBUTAANCARBONZUUR-{5-[2-(4- Geïsoleerd in 100 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,0 254 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}- LCMS (APCI): 461 _AMIDE__[M+H]*_ 23 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 254 nm; INDAN-2-YL}-2-METHOXYACEETAMIDE LCMS (APCI): 451 ___[M+H]*_ 24 1-METHYLCYCLOPROPAANCARBONZUUR- Geïsoleerd in 100 % {5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3- zuiverheid,® 254 nm; YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2- LCMS (APCI): 461 _ YL) BENZAMIDE__[M+H] *_ 25 3-ACETYLAMINO-N-{5-[2-(4-BENZO- Geïsoleerd in 99 % [D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1- zuiverheid,® 254 nm; YL)ETHYL]INDAN-2-YL}PROPION- LCMS (APCI): 492 _AMIDE__[M+H] *____ 26 2,2,3,3-TETRAMETHYLCYCLOPROPAAN- Geïsoleerd in 100 % CARBONZUUR{5-[2-(4-BENZO[D]- zuiverheid,® 254 nm; ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1- LCMS (APCI): 503 _YL) ETHYL] INDAN-2-YL} -2-AMIDE__[M+H]*_ 27 lH-PYRROOL-2-CARBONZUUR{5-[2-(4- Geïsoleerd in 96 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPE- zuiverheid,® 254 nm; RAZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL)- LCMS (APCI): 472 _AMIDE__[M+H] *_ 28 1-METHYL-1H-PYRROOL-2-CARBON- Geïsoleerd in 97 % ZUUR{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIA- zuiverheid,@ 254 nm; ZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]- LCMS (APCI): 486 __INDAN-2-YL} AMIDE__[M+H] *_ 29 1-METHYL-1H-IMIDAZOOL-2-CARBON- Geïsoleerd in 100 % ZUUR[5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIA- zuiverheid,® 254 nm; ZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]- LCMS (APCI): 487 _ INDAN-2-YL} AMIDE__[M+H]*_ 30 2,4-DIMETHYLTHIAZOOL-5-CARBON- Geïsoleerd in 100 % ZUUR(5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIA- zuiverheid,® 254 nm; ZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]- LCMS (APCI): 518 INDAN-2-YL}AMIDE [M+H]+ 1 027680- 52 31 N-{5-[2-(4-BENZ0[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 99 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,0 254 nm; , INDAN-2-YL}-2-FENOXYACEETAMIDE LCMS (APCI): 513 .:,___[M+Hi*_ ; ; 32 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 99 % t i 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL}-2-(4-FLUORFENYL)- LCMS (APCI): 515 _ACEETAMIDE__[M+H]+_ 33 N-(5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 run; INDAN-2-YL}-2,2-DIMETHYL- LCMS (APCI): 463 _ PROPIONAMIDE__[M+H]+_ 34 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 99 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL)-3-PYRIDINE-3-YL- LCMS (APCI): 512 _ PROPIONAMIDE___[M+H]+_ 35 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 99 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL)-2-ETHYLSULFANYL- LCMS (APCI): 512 _ACEETAMIDE__[M+H]+_ 36 PYRAZINE-2-CARBONZUUR{5-[2-(4- Geïsoleerd in 100 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,© 254 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}- LCMS (APCI): 485 _AMIDE__[M+H]*_ * 37 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 98 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL}-3-HYDROXY-2-METHYL- LCMS (APCI): 513 _ BENZAMIDE__[M+H]*_ 38 CYCLOPENTAANCARBONZUUR{5-[2-(4- Geïsoleerd in 100 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,© 254 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}- LCMS (APCI): 475 AMIDE [M+H]+ 39 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 254 nm; INDAN-2-YL}-3-METHYLBUTYRAMIDE LCMS (APCI): 463 ___[M+H] *_ 1027680- 53 40 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,Θ 254 nm; INDAN-2-YL}-3,3-DIMETHYLBUTYR- LCMS (APCI): 477 _AMIDE__[M+H] *_ 41 CYCLOHEXAANCARBONZUUR{5-[2-(4- Geïsoleerd in 100 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,@ 254 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}- LCMS (APCI): 489 _AMIDE__[M+H] *_ 42 FURAN-2-CARBONZUÜR{5-[2-(4- Geïsoleerd in 99 % BENZOfD]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,Θ 254 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}- LCMS (APCI): 473 _1 AMIDE_ [M+H] *_ 1027680- 54 BEREIDING 4

2,2,2-TRIFLUOR-N-INPAN-1-YLACEETAMIDE

{ · Door uit te gaan van indan-l-ylamine (20, 88 g, 156,77 1 ‘ I mmol), trifluorazijnzuuranhydride (33,21 ml, 235,15 mmol) | 1 ; 5 en triethylamine (2,0 eq.) en de procedure te volgen als geschetst in bereiding 1, werd 33,75 g 2,2,2-trifluor-N-indan-l-ylaceetamide geïsoleerd in 94 % opbrengst.

XH-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,91 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H), 2,92 (ddd, J=16,00, 7,94, 7,82 Hz, 1H), 3,04 10 (ddd, J=16,12, 8,79, 4,40 Hz, 1H), 5,49 (k, ^7,57 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,27 (m, 4H).

BEREIDING 5

N-[6-(2-CHLOORACETYL)INDAN-l-YL]-2,2,2-TRIFLUORACEETAMIDE

15 Aan een oplossing van 2,2,2-trifluor-N-indan-l-yl- aceetamide (33,45 g, 145, 94 mmol) in DCM (300 ml) werd Al-Cl3 (58,38 g, 437,82 mmol) in een portie toegevoegd, die werd gevolgd door de toevoeging van chlooracetylchloride (21,5 ml, 218,91 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 20 1,5 uur verhit tot 40°C en vervolgens liet men afkoelen tot <kt. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater en verdund met DCM. De lagen werden gescheiden en de water-laag werd gewassen met DCM (3x200 ml) . De organische vloeistoffen werden gewassen met water (250 ml), geconcen-25 treerde zoutoplossing (250 ml), gedroogd (MgSCU) en geconcentreerd tot een vaste massa. Er werd opgelost in warme IPA (500 ml) en gedurende de nacht herkristalliseerd. N-[6-(2-Chlooracetyl)indan-l-yl]-2,2,2-trifluoraceetamide werd geïsoleerd door filtratie als een taankleurige, vaste 30 stof die op katoen geleek en gedurende de nacht bij 50°C onder vacuüm gedroogd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm : 2,00 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,09 (m, 1H) , 3,13 (m, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 5,53 (dd, c7=7,82, 16, 37 Hz, 1H, NOE met singlet 35 bij 7,81 ppm), 6,65 (s, 1H, NOE met singlet bij 7,81 ppm), 7,39 (d, J~1,81 Hz, 1H), 7,81 (s,lH, NOE met singlet bij 6,65 ppm en dd bij 5,53 ppm), 7,86 (dd,J=8,06, 1,47 Hz,2H).

1027680- 55

Het filtraat van hierboven werd gechromatografeerd (20 % EtOAc/Hex), hetgeen twee verbindingen met Rf = 0,2 en 0,17 gaf. De verbinding met Rf = 0,2 werd vastgesteld als een 'I regio-isomeer van N-[4-(2-chlooracetyl)indan-l-yl]-2,2,2- , i 5 trifluoraceetamide.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,94 (m, 1H) , 2,68 (m, 1H), 3,23 (ddd, J=18,13, 8,00, 7,82 Hz, 1H) , 3,46 (ddd, J=18,19, 8,91, 4,40 Hz, 1H), 4,68 (d, J=l,47 Hz, 2H), 5,53 (k, J=7,90 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 7,39 (t, 10 J= 7,69 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,57 Hz, 1H) , 7,76 (d, J=7,81

Hz, 1H) . De verbinding met Rf = 0,17 werd herkristalli-seerd uit EtOAc/Hex, hetgeen N-[5-(2-chlooracetyl)indan-l-yl] -2,2,2-trifluoraceetamide gaf.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8 ppm: 1,96 (m, 1H) , 2,73 15 (m, 1H), 2,98 (m, 1H) , 3,08 (m, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 5,55 (k, J=8,06 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H) , 7,39 (d, J=8,06 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=7,81 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).

BEREIDING 6

20 N-[6- (2-CHLOOKETHYL)INDAN-l-YL]-2,2,2-TRIFLUORACEETAMIDE

Door uit te gaan van N-[6-(2-chlooracetyl)indan-l-yl] -2, 2, 2-trifluoraceetamide (1,00 g, 3,275 mmol) en de procedure te volgen die wordt geschetst in bereiding 3, werd (0,67 g, 2,29 mmol) N-[6-(2-chloorethyl)indan-l-yl]-25 2,2,2-trifluoraceetamide geïsoleerd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,91 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H), 2,89 (ddd, J=15, 94, 7,88, 7,69 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,05 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 7,33 Hz, 2H), 5,48 (k, J= 7,57 Hz, 1H) , 6,39 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,15 30 (d, J=7,81 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H).

VOORBEELD 43

N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-ETHYL]INDAN-l-YL)-2,2,2-TRIFLUORACEETAMIDE

35 Door uit te gaan van N-[6-(2-chloorethyl)indan-l-yl]- 2,2,2-trifluoraceetamide (6,35 g, 21,76 mmol) en 3-piperazine-l-ylbenzo[d]isothiazool (11,13 g, 43,52 mmol) 1027680- 56 en de procedure te volgen die wordt geschetst in voorbeeld 1, werd (6,31 g, 13,30 iranol) N-{6-[2-(4-benzo[d]isothia-zool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-l-yl}-2,2,2-trifluor-aceetamide bereid in 100 % zuiverheid, Θ 254 nm.

5 LCMS (APCI): 475 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,91 (m, 1H), 2,66 (m, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,88 (m, 3H), 3,01 (ddd, J=16,30, 8,73, 4,52 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H), 5,49 (k, >7,82 Hz, 1H), 6,41 (d, >8,55 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,35 (ddd, J=8,18, 10 7,08, 0,85 Hz, 1H), 7,46 (ddd, >8,06, 6,96, 1,10 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,91 (d, «>8,30 Hz, 1H) .

VOORBEELD 44

6- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-a-YLPIPERAZIME-l-YL) ETHYL] -15 INDAN-l-YLAMXNE

Aan een oplossing van N-{6-[2-(4-benzo[d]isothiazool- 3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-l-yl}-2,2,2-trifluoraceetamide (4,35 g, 9,17 inmol) in MeOH/H20 (3:1) werd K2C03 (6,34 g, 45,85 mmol) toegevoegd. Het geheel werd 20 onderworpen aan de straling van een magnetronoven en gedurende 15 min. verhit tot 100°C met behulp van de CEM MARS- 5-magnetronreactor. Na koelen werd het reactiemengsel geconcentreerd en verdund met EtOAc (200 ml) en water (100 ml). De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëx-25 traheerd met EtOAc (100 ml) . De gecombineerde organische vloeistoffen werden gewassen met water (2x50 ml) , geconcentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd (MgSÜ4) en drooggedampt. Het residu werd opgenomen in 1,4- dioxaan/Et20 (2:1), hetgeen werd gevolgd door behandeling 30 met IN HC1 in Et20. Het neerslag werd door filtratie verzameld als een bleekgele, vaste stof en bij 50°C gedroogd onder hoogvacuüm, hetgeen 6-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-l-ylamine (3,371 g, 8,90 mmol) in 100 % zuiverheid gaf, @ 254 nm.

35 LCMS (APCI): 379 [M+H]\ ^-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm : 2,16 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H), 2,91 (m, 6H), 3,12 (ddd, >16,12, 8,43, 5,25 Hz, 1027680- 57 1H), 3,68 (s, 4H), 4,65 (t, J=6,59 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=7,82 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,33 (ddd, J= 8,06, 7,08, 0,98 Hz, 1H), 7,44 (td, J=7,57, 0,98 Hz, 1H) , 7,63 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,06 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,30 Hz, 1H).

5 VOORBEELD 45

N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-ETHYL]INDAN-1-YL}ACEETAMIDE

Aan een oplossing van 6-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-10 ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-l-ylamine (1,00 g, 2,41 inmol) en Et3N (1,08 ml, 7,23 mmol) in droge THF (10 ml) werd acetylchloride (0,26 ml, 3,61 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kt en de reactie vervolgens afgebroken met water (25 ml) . Het reac-15 tiemengsel werd verdund met EtOAc (50 ml) en de lagen werden gescheiden. De organische vloeistoffen werden gedroogd (MgS04>, geconcentreerd en het residu onderworpen aan chromatografie (EtOAc), hetgeen N-{6-[2-(4-benzo[d]iso-thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-l-yl}aceetamide 20 (0,97 g, 2,30 mmol) in 100 % zuiverheid gaf, @ 254 nm.

LCMS (APCI): 421 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,71-1,83 (m, 1H) , 2,04 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,63-2,70 (m, 2H), 2,70- 2,78 (m, 4H), 2,78-2,87 (m, 3H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,59- 25 3,63 (m, 4H), 5,46 (dd, J=7,73, 16,80 Hz, 1H), 5,65 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,81 Hz, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 7,35 (ddd, J=8,12, 7,02, 0,98 Hz, 1H) , 7,46 (ddd, J=8,06, 7,08, 0,98 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,06 Hz, 1H) , 7,91 (d, J=8,06, 1H).

30 De voorbeelden 46-58 werden in een parallelformaat op een schaal van 0,12 mmol gesynthetiseerd door de stappen te volgen die werden geschetst in voorbeeld 1. Hiervoor werden benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethylindan-1-ylaminehydrochloridezout (0,259 g, 0,624 mmol) en het ge-35 schikte zuurchloride (1,5 eq.) als uitgangsmaterialen en EtaN (2 eq.) in THF (5 ml) gebruikt. De onzuivere producten werden gezuiverd door chromatografie (50 % EtOAc/Hex).

1027680- 58 / ι ! , voorbeeld- ! ; nummer Naam vanverbinding Gegevens , , 46 M ,( r9 //_Dp«7nrm_ lOC^zuiveiheÏd1® 254 nm; LCMS (APCI)

Ts£«S Óol-3™1 ETHYL] INDAN-l-YL} - 1?r94t q,43 Hz, 1 H) 2,25 (t, J=7,57 Hz, PROPIONAMIDE 2 H) 2,54-2/4 (m, 1 H) 2,65-2,88 (m, 9 H) 2,93 (ddd, J=16,06, 8,85, 3/1 Hz, 1 H) 3,52-3,69 (s, 4 H) 5,47 (dd, J=7,35, 17/5 Hz, 1 H) 5,60 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,75 Hz, 1H) 7,12 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,75Hz, 1H) 7,34 (ddd, J=8,18, 7,08, 0/5 Hz. 1 H) 7,45 (ddd, J=8,06,7,08, 0,98 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,06 Hz, 1 H) 7,89 (d, J= 8/0 Hz, 1 H).

47 m_ r r o_ / /_ηρΜ7π Γ m — 100%zurvediad@ 254 nm; LCMS (APCI) ISOTHIAZOOL-3-YL—^ '<“°° PIPERAZINE-1 -YL) - ft pthyt ι τνπαμ-1 — yt ι- ^=7,45 Hz, 3H) 1,73 (m, 3H) 2,18 (t, ETHYL] INDAN 1 YL} jb7 15 Hz, 2 H) 2,53-2,63 (m, 1 H) 2,64- BUTYRAMIDE 2,71 (m, 2H) 2,73-2,88 (m. 6 H) 2,92 (ddd, ^=15,87,8,79,3,66 Hz, 1 H) 3,54-3,65 (m, 4H) 5,47 (dd, J=15,90, 7,73 Hz, 1H) 5,61 (d, J=8,55 Hz, 1H) 7,09 (d, J=7,60 Hz, 1H) 7,11 (s, 1H) 7,16 (d, J=7,60 Hz, 1H) 7,34 (t, 8,06Hz, 1H) 7,45 (t, J=8.06Hz, 1H) 7/9 (d, J=8,06 Hz, 2 H) 7,89 (d, J=8,06 Hz, 2 H).

CYCLOPROPAANCARBON- 100%zuiverheid® 254 nm; LCMS (APCI) ZUOR?6-?2^4 °ΒΕΝΖθ f D1 447 [Μ+ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, isothiazool 3 ?L CHLOROFORM-D) δρρτπ,Ο,?!*0,78 (m, ISOTHIAZOOL-3-YL- 2H) Qf99.-| 06 (m> 2H) 1/7-1/6 (m, 1H) PIPERAZINE-l-YL) - 1/9 (dddi J-15/B7,12,94, 8/5 Hz, 1H) ETHYL ] INDAN-1 - YL} - 2,53-2,63 (m, 1) 2,63-2,69 (m, 2H) 2,72- AMIDE 2,78 (m, 4H) 2,78-2,87 (m, 3H) 2,94 __ (ddd, >£=15,69,8/5,4,03 Hz, 1H) 3/4- 1027680- 59 : Γ~ 3,61 (m, 4H) 5,48 (dd. .*=16,75, 7,57 Hz, 1H) 5,78 (d, ./=8,79 Hz, 1H) 7,10 (d, J=8,79 Hz, 1H) 7,16 (m, 2H) 7,34 (t, J=8,18Hz, 1H) 7,45 (t, J=8,18 Hz, 1H) 7,79 (d. J=8,06 Hz, 1H) 7,89 (d, .*=8,06 f '.· Hz, 1H).

! ) ! 49 ^ ^ ' ]00%Tirivobeid® '254 nm; LCMS (APCI) N-{6-[2-(4-BENZO [D] - 449 [M+Hf. 1HHNMR (400 MHz, ISOTHIAZOOL-3-YL- CHLOROFORM-D) δ ppm;1,19 (dd, PIPERAZINE-l-YL) - nrtamaren, ./=7,94, 6,9$ Hz, 6H) 1,74 ETHYL] INDAN- 1-YL} - (ddd, J=16,18, 12,88, 8,55 Hz, 1H) 2,36 ISOBUTYRAMIDE (heptet, .*=6,85Hz, 1 H) 2,54-2,71 (m, 3H) 2,71 -2,79 (m, 4H) 2,79-2,88 (m, 3H) 2,91 (ddd, .*=16,00,8,79, 3,54 Hz, 1H) 3,54-3,65 (m, 4H) 5,47 (dd, .*=16,51, 7,82 Hz, 1H) 5,59 (d, ./=8,30 Hz, 1H) 7,07-7,12 (m, 2H) 7,16 (d, J- 8,10 Hz, 1H) 7,34 (t, .*=8,06 Hz, 1H) 7,45 (t, J»8,18 Hz, 1H) 7,79 (d, ./=8,06 Hz, 1H) __;_ 7,89 (d. Jh8.30 Hz, 1H)._ 50 N-{6-[2-(4-BENZO [D]- <ΑΡ°Ι) ISOTHIAZOOL-3-YL- npnpnR^ni S ί,ηπνΐ onirirlrl PTPPRA7TNP-1 —γτ.\ — CHLOROFORM-D) δ ppm.1,90 (ddd, PIPERAZINE 1 YL) J=15,75, 12,82, 8,30 Hz, 1 H) 2,69 (m, ETHYL] INDAN-l-YL) - 7H) 2,80-2,93 (m, 3 H) 2,99 (ddd, 4-CHLOORBENZAMIDE J=15,94, 8,73,3,91 Hz, 1 H) 3,56 (m, 4 H) 5,66 (dd, ./=15,79,7,57 Hz. 1 H) 6,25 (d, .*=8,30 Hz, 1 H) 7,13 (dd, .*=7,45, 1,59 Hz, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 7,33 (ddd, J=8,12, 7,02, 0,98 Hz, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,40 (m, 1 H) 7,44 (ddd, .*=8,12, 7,02, 1,22 Hz, 1 H) 7,71 (m, 1 H) 7,73 (m, 1 H) 7,79 (d, .*=8,06 Hz, 1 H) 7,88 (d, __.*=8,06 Hz, 1 H). _.

51 I

N-{ 6- [2- (4-BENZO [D] - 1oo%zuive*eid@ 254 nm; LCMS (APCI) ISOTHIAZOOL-3-YL- 497 [M+H[\ 1H-NMR (400 MHz, PIPERAZINE-l-YL) - CHLOROFORM-D) δ ppm:1,89 (ddd, ETHYL] INDAN-l-YL} - .*=16,06, 12,88, 8,43 Hz, 1H) 2,36 (s, 4 -METHYLBENZAMIDE 3H) 2,61 -2,77 (m, 7H) 2,79-2,82 (m, 3H) 2,98 (ddd, .*=15,81,8,85,3,66 Hz, 1H) 3,51-3,60 (m, 4H) 5,67 (dd, .*=16,41, 7,73 Hz, 1H) 6,27 (d, .*=8,30 Hz, 1H) 7,12 (d, .*=7,81 Hz, 1H) 7,17-7,23 (m, 4H) 7,32 (t, J= 7,65 Hz, 1H) 7,44 (t, J= 7,65 HZ, 1H) 7,68 (d, ./=8,06 Hz, 2H) 7,79 (d, .*=8,06 Hz, 1H) 7,88 (d, .*=8,30 ,___Hz. 1H)._ 52 „ ,mi I00%zmvediad@ 254 nm; LCMS (APCI) N- {6- [2- (4-BENZO [D] - 453^+^. 1H-NMR (400 MHz, ISOTHIAZOOL- 3 - YL- CHLOROFORM-D) δ pprrr.1,91 (ddd, PIPERAZINE- 1-YL) - j-16,00,12,82,8,55 Hz, 1H) 2,62-2,79 ETHYL] INDAN-l-YL}- (m, 7H) 2,80-2,93 (m, 3H) 3,00 (ddd, J= BENZAMIDE 16,12. 8,79, 3,66 Hz. 1 H) 3,50-3,63 (m.

4H) 5,68 (dd, ./=16,19, 7,65 Hz, 1H) 6,32 (d, .*=8,30 Hz, 1H) 7,13 (d, J= 7,82 _L_ Hz, 1H) 7,19 (d, .*=4,40 Hz, 2H) 7,33 1027680- 60 : ~ (ddd, 0=8,12,7,02, 0,98 Hz, 1H) 7,38- 7,51 (m, 4H) 7,76-7,81 (m, 3H) 7,88 (d, ____ ,/=8,06 Hz, 1H)._ 53 kt te r o f a RPH7nmi 100%zuiveheid@ 254 nm; LCMS (APCI) IS0THIAZ00L-3-YL-^ 501 ^ 1,+NMR <400 MHZ' PIPERAZINE-1—YL)*- CHLOROFORM-D) δρρπΗί,ϋΟ (ddd, PIPERAZINE 1 YL) ./=15,81, 12,88, 8,43 Hz, 1 H) 2,61-2,78 ETHYL] INDAN-l-YL}- (mi 7^)2,80-^93(m, 3H)2,99 (ddd, FLUORBENZAMI DE >15,75, 8,67, 3,91 Hz, 1 H) 3,51-3,60 (m, 4 H) 5,65 (dd, ./=16,20, 7,57 Hz, 1 H) 6,26 (d, >8,30 Hz, 1 H) 7,05-7,15 (m, 3 H) 7,16-7,22 (m, 2 H) 7,33 (ddd, «/=8,02, 8,19,1,10 Hz, 1 H) 7,44 (ddd,8,02, 8,10,0,981 H) 7,76-7,82 (m, 3 __H) 7,88 (d, «/=8,06 Hz, 1 H)._ 54 w "t'c'ro IA BPN7mm- 100 %zm'wtheid@ 254 nm; LCMS (APCI) ISOTHXAZOOL-3-YL-0 69 ,m

PIPERAZINE-l-YLI - , Hj 2,51-2,68 (m, 3 H) 2,70-2,90 (m, S

ETHYL] INDAN-1 - YL} - H) 3,55-3,67 (m, 6 H) 5,45 (dd, «/=17,28, 2 - FENYLACEETAMI DE 8,14 Hz, 1 H) 5,54 (d, 8,70Hz, 1H) 6,95 (s, 1 H) 7,06 (d, J= 7,68Hz, 1 H) 7,11 (d, J= 7,l68Hz, 1 H) 7,24-7,29 (m, 3H) 7,30- 7,37 (m, 3 H) 7,46 (td, >7,51,1,10 Hz, 1 H) 7,80 (d, J= 7,99HZ, 1H) 7,91 (d, J= ,__' 7,99Ηζ, 1H). _ 55 m_ / r 1 4-renzo r ni - 100% zuiveriiod® 254 nm; LCMS (APCI)

LothiLwl-3-™ 511 [M+H]*. 1 1FNMR (400 MHz, p?Pem™Ïi-YLI - CHLOROFORM-D) δ 0001:1,53-1,70 (m, PIPERAZINE 1 YL) 2 H) 2,47-2,58 (m, 3 H) 2,59-2,68 (m, 2 ETHYL] INDAN-l-YL) - H) 2,71-2.90 (m, 7 H) 2,95-3,06 (m, 2 H) 3-FENYLPROPIONAMIDE 3,54-3,63 (m, 4 H) 5,37-5,51 (m, 2 H) 6,94 (s, 1H) 7,07 (d, 6,86Hz, 1H) 7,13 (d, > 6,86Hz, 1H) 7,17-7,23 (m, 3 H) 7,25-7,31 (m, 2 H) 7,34 (td, >7,57,0,98 Hz, 1 H), 7,45 (td, J= 7,57, 0,98Hz, 1H) 7,79 (d, J= 8,37Hz, 1H), 7,90 (d, J= ___8,37Hz, 1H). _ 55 N-(6-[2- (4-BENZOID] - (APC'> ISOTHIAZOOL-3-YL- 47? 4°°^on’/hhh , . _ CHLOROFORM-D) δ pprrv.1,90 (ddd, ETHYL^INDAN—1-YL1 - 12’94* HZ’ 1 H) ^60¾71 * ETHYL] INDAN-l-iYL} - (m 3 H) 2,74 (s, 4 H) 2,79-2,92 (m, 3 H) 2-FÜRAN-3-YLACEET- ^99 (ddd,>15,94, 8,85, 3,79 Hz, 1 H) M*13,50-3,62 (m, 4 H) 5,63 (dd, >17,05, 7,98 Hz, 1 H) 6,48 (dd, >3,42,1,71 Hz, 1 H) 6,54 (d, >8,55 Hz, 1 H) 7,10-7,16 (m, 2 H) 7,17-7,21 (m, 2 H) 7,33 (td, >7,57,0,98 Hz, 1 H) 7,39 (dd, > 1,83, 0,85Hz, 1 H) 7,44 (td, >7,57,0,98 Hz, 1 H) 7,79 (d, >8,06 Hz, 1 H) 7,88 (d, ___ >8,30 Hz, 1 H)._ 57 {6- Γ2- (4-benzo Γ Dl 100%zuiverheid® 254 nm; LCMS (APCI) ISOTHIAZOOL-3-YL- 485 ΙΜ+ΗΓ· 1H'NMR (40° MHz’ ρτρρρ7ν«γ^τρ i ντ \ CHLOROFORM-D) δppm:1,88-2,00 (m,

Era™ ?ndL-I-™ - ’ H>2'64-2·76 <m·4 H> ^77 <s·3 H> N™OTiSraE 2'83'2'94 ,m'3 H) ^95^06 (m·1 H) _ μ1^-ΙΝΑΜΙΡΕ_ 3,59 (s, 4 H) 5,68 (k, >7,73 Hz, 1 H) 1027680- 61 ί Γ^Π : 6,36 (d, J=7,82 Hz, 1 Η) 7,14 (dd, ι i , ^7,45,1,59 Hz, 1 Η) 7,19-7,22 (m, 2 Η) 7,30-7,40 (m, 2 Η) 7,45 (ddd, JE=8,06, , ; 6,96,1,10 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,06 Hz, 1 H) 7,87 (d, ./=8,30 Hz, 1 H) 8,11 -8,16 (m, 1 H) 8,71 (dd, J=4,88,1,71 Hz, 1 H) ____ /8,97 (dd, J=2,32,0,85 Hz, 1 H)._ 58 tsoxazool—5—CARBON— 100%zuiverheid® 254 nrn; LCMS (APCI) ZUUR{ 6- [ 2 - (4-BENZO- 474[M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, A*110*1 Hz, 1 H) 6,96 (d, J= 1,71 Hz, 1 H) 7,13- 7,21 (m, 3 H) 7,33 (td, J=7,57, 0,98 Hz, 1 H) 7,44 (td, ./=7,57, 0,98 Hz, 1 H) 7,79 (d, ./=8,06 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=B£0 Hz, 1 __J_._ H) 8,32 (d, ./=1,95 Hz, 1 H)._ 1 027680- 62 BEREIDING 7

5- (2-CHLOORETHYL) INDAN-2-YLAMM0NIÜM- (L) - (+) -TARTRAATZOUT

(+/-)-2-Indanamine (4,4 g, 22,5 mmol) en L-(+)-wijnsteenzuur (3,4 g, 22,5 inmol) werden opgelost in een 5 onder terugvloeiing kokend mengsel van 50 ml ethanol en 10 ml water. Na 6 uur roeren liet men het mengsel af koelen tot kt, werd het verkregen neerslag verzameld, gespoeld met ethanol/water (5/1) en gedroogd. Het kristallijne zout werd tweemaal herkristalliseerd. Eerst uit 50 ml etha-10 nol/15 ml water en vervolgens met 50 ml ethanol en 20 ml water. 5-(2-Chloorethyl)indan-2-ylammonium-(L)-(+)- tartraatzout (0,94 g werd geïsoleerd met een e.e. van 98 % voor het amine.

:H-NMR (200 MHz, D6-DMS0) δ : 2,80-3,10 (m, 4H), 3,15-3,40 15 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 4H), 6,0-6,9 (bs, 3H), 7,0-7,3 (m, 3H) .

BEREIDING 8

5- (2-CHLOORETHYL) INDAN-2-YLAMMONIUM- (D) - (-) -TARTRAATZOÜT

20 (+/-)-2-Indanamine (1 eq.) en D-(-)-wijnsteenzuur (1 eq.) werden opgelost in een onder terugvloeiing kokend mengsel van 50 ml ethanol en 10 ml water. Na 6 uur roeren liet men het mengsel afkoelen tot kt, werd het verkregen neerslag verzameld, gespoeld met ethanol/water (5/1) en 25 gedroogd. Het kristallijne zout werd tweemaal herkristalliseerd. Eerst uit 50 ml ethanol/15 ml water en vervolgens met 50 ml ethanol en 20 ml water. 5-(2-Chloorethyl)indan-2-ylammonium-(D)-(-)-tartraatzout werd geïsoleerd met een e.e. van 95 % voor het amine.

30 aH-NMR (200 MHz, D6-DMSO) δ: 2,80-3,10 (m, 4H) , 3,15-3,40 (m, 2H), 3,80-4,10 (m, 3H), 6,0-6,9 (bs, 3H) , 7,1-7,3 (m, 3H) .

BEREIDING 9

35 (R) -N-[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]ACEETAMIDE

Aan een slurrie van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl-ammonium-(L)-(+)-tartraatzout (4,00 g, 11,58 mmol) in Et2Ü 1027680- 63 ί ] (150 ml) werd 2,5N NaOH (100 ml) toegevoegd. De slurrie werd behandeld in een ultrasoonbad, vervolgens verdund met Et20 (100 ml) en de lagen werden gescheiden. De organische vloeistoffen werden gewassen met 2,5N NaOH (2x100 ml) en 5 de waterlagen werden teruggeëxtraheerd met Et20 (100 ml).

De gecombineerde organische vloeistoffen werden gewassen met water (100 ml), geconcentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd (MgS04) en gefiltreerd. De oplossing in ether werd behandeld met Et3N (3,23 ml, 23,15 mmol), hetgeen 10 werd gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van ace- tylchloride (0,91 ml, 12,74 mmol). Na 1 uur roeren werd de reactie afgebroken met water en werden de lagen geschei- j den. De organische vloeistoffen werden gewassen met 2N HC1 ' (2x50 ml) , water (50 ml), geconcentreerde zoutoplossing 15 (50 ml), gedroogd (MgS04) en tot een vaste stof geconcen- 1 treerd als (R)-N-[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]aceetamide (2,71 g, 11,58 mmol).

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,92 (s, 3H), 2,75 (dt, J=16,30, 4,55 Hz, 2H), 3,02 (t, J=H,33 Hz, 2H), 3,23-20 3,30 (m, 2H), 3,68 (t, J=7,45 Hz, 2H) , 4,67-4,75 (m, 1H), j 5.74 (s, 1H), 7,02 (d, J=7,57 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,82 Hz, 1H).

BEREIDING 10

25 (S)-N-[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]ACEETAMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-ylammonium-(D)-(-)-tartraatzout (4,00 g, 11,58 mmol) en acetylchloride (1,5 eq) en de procedure te volgen als geschetst in bereiding 9, werd (2,29 g, 9,65 mmol) (S)-N-[5-30 (2-chloorethyl)indan-2-yl]aceetamide bereid.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,93 (s, 3H) , 2,75 (dt, J=16,18, 4,61 Hz, 2H), 3,02 (t, J= 7,33 Hz, 2H), 3,27 (dt, J=16,18, 5,95 Hz, 2H), 3,69 (t, J=7,33 Hz, 2H), 4,67- 4.75 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 7,03 (d, J= 7,57 Hz, 1H), 7,08 35 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,81 Hz, 1H) .

j l 1027680- 64 BEREIDING 11

(R) -N-[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]PROPIONAMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl- t . , ammonium-(L)-( + )-tartraatzout (2,00 g, 5,79 mmol) en pro-, ! 5 pionylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als geschetst in bereiding 9, werd (1,46 g, 5,79 mmol) (R)-N-[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]propionamide geïsoleerd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,07 (t, J=7,57 Hz, 3H), 2,09 (k, J=7,65 Hz, 2H), 2,69 (dt, J=16,30, 4,55 Hz, 10 2H), 2,97 (t, J=7,45 Hz, 2H), 3,23 (dt, J=16,12, 5,98 Hz, 2H), 3,64 (t, J= 7,45 Hz, 2H), 4,64-4,72 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,57 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,11 (d, J= 7,57 Hz, 1H).

15 BEREIDING 12

(S) -N-[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]PROPIONAMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl- ammonium-(L)-( + )-tartraatzout (2,50 g, 7,24 mmol) en pro-pioriylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als ge-20 schetst in bereiding 9, werd (1,64 g, 6,52 mmol) (S)-N-[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]propionamide geïsoleerd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,07 (t, J= 7,57 Hz, 3H) , 2,09 (k, J=1,57 Hz, 2H) , 2,69 (dt, J=16,12, 4,64 Hz, 2H), 2,97 (t, J=7,33 Hz, 2H), 3,23 (dt, J=16,18, 5,95 Hz, 25 2H), 3,64 (t, J= 7,33 Hz, 2H), 4,64-4,72 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,97 (d, J= 7,57 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,11 (d, J=7,81 Hz, 1H).

BEREIDING 13 30 (R) -CYCLOPROPAANCARBONZUÜR[5- (2-CHLOORETHYL) INDAN-2-

YIi] AMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl-ammonium- (L) -(+)-tartraatzout (3,10 g, 8,97 mmol) en cy-clopropaancarbonylchloride (1,5 eq.) en de procedure te 35 volgen als geschetst in bereiding 9, werd (2,36 g, 8,95 mmol) (R)-cyclopropaancarbonzuur[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]amide geïsoleerd.

1027680- 65 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 0,61-0,67 (m, 2H) , 0,88-0, 92 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 1H) , 2,72 (dt, J=16,18, ? | 4,61 Hz, 2H), 2,98 (t, J=7,45 Hz, 2H) , 3,22 (ddd, J=16,18, 11 ; 6, 90, 4,52 Hz, 2H), 3,64 (t, J=7,45 Hz, 2H), 4,64-4,72 (m, j ; 5 1H), 5,74 (s, 1H), 6,98 (d, J= 7,82 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H), 7,12 (d, J=7,57 Hz, 1H).

BEREIDING 14

(S)-CYCLOEROPAANCARBONZUUR[5-(2-CHLOORETHYL]INDAN-2-10 YDAHIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl-ammonium- (D) - (-)-tartraatzout (3,08 g, 8,91 mmol) en cy-clopropaancarbonylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als geschetst in bereiding 9, werd (2,09 g, 7,94 15 nunol) (S)-cyclopropaancarbonzuur[5-(2-chloorethyl)indan-2-yljamide geïsoleerd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 0,67-0,72 (m, 2H), 0,96 (ddd, J=7,08, 4,15, 3,91 Hz, 2H), 1,19-1,28 (m, 1H), 2,78 (ddd, J=15, 94, 4,88, 4,58 Hz, 2H), 3,03 (t, J=1,33 20 Hz, 2H), 3,28 (ddd, J=16,18, 7,02, 4,88 Hz, 2H), 3,69 (t, J=7,33 Hz, 2H), 4,64-4,72 (m, 1H), 5,80 (s, 1H) , 7,03 (d, J=8,06 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17 (d, J=7,81 Hz, 1H).

BEREIDING 15

25 (R)-N-[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]BUTYRAMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl-anunonium- (L) -( + )-tartraatzout (3,05 g, 8,83 mmol) en buty-rylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als geschetst in bereiding 9, werd (2,34 g, 8,80 nunol) (R)-N-[5-30 (2-chloorethyl)indan-2-yl]butyramide geïsoleerd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 0,91 (t, J=7,45 Hz, 3H), 1,63 (hextet, J=7,39 Hz, 2H) , 2,06-2,11 (m, 2H), 2,74 (dt, J=16,12, 4,64 Hz, 2H), 3,03 (t, J=7,45 Hz, 2H), 3,28 (ddd, J=16,12, 6,84, 5,13 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 7,33 Hz, 35 2H) , 4,70-4,78 (m, 1H) , 5,61 (s, 1H) , 7,03 (d, J= 7,57 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (d, J= 7,57 Hz, 1H) .

1027680- 66 BEREIDING 16

(S)-N-[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]BUTYRAMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl-ammonium-(D) - (-)-tartraatzout (3,00 g, 8,83 mmol) en buty-5 rylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als geschetst in voorbeeld 9, werd (1,92 g, 7,24 mmol) (S)-N-[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]butyramide geïsoleerd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8 ppm: 0,91 (t, <>7,33 Hz, 3H), 1,57-1,73 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,74 (dt, 10 <7=16,30, 4,55 Hz, 2H) , 3,03 (t, <7=7,45 Hz, 2H) , 3,28 (ddd, <7=16,30, 6, 90, 4,88 Hz, 2H) , 3,69 (t, <7=7,45 Hz, 2H) , 4,70-4,78 (m, 1H) , 5,62 (s, 1H) , 7,03 (d, <7=7,57 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H), 7,16 (d, <7=7,81 Hz, 1H) .

15 BEREIDING 17

(R)-N-[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]ISOBUTYRAMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl-ammonium-(L)-( + )-tartraatzout (3,00 g, 8,68 mmol) en iso-butyrylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als 20 geschetst in bereiding 9, werd (2,29 g, 8,62 mmol) (R)-N-[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]isobutyramide geïsoleerd. 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,12 (d, <7=6,84 Hz, 6H) , 2,25 (heptet, <7=6,88 Hz, 1H) , 2,73 (dt, >16,30, 4,55

Hz, 2H) , 3,03 (t, J= 7,45 Hz, 2H), 3,29 (ddd, <7=16,24, 25 6, 96, 4,88 Hz, 2H) , 3,69 (t, <7=7,45 Hz, 2H), 4,70-4,78 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 7,03 (d, <7=7,57 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H) , 7,16 (d, <7= 7,82 Hz, 1H) .

BEREIDING 18

30 (S) -N- [5- (2-CHLOORETHYL) INDAN-2-YL] ISOBUTYRAMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl- ammonium-(D)-(-)-tartraatzout (3,00 g, 8,68 mmol) en iso-butyrylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als geschetst in bereiding 9, werd (1,99 g, 7,49 mmol) (S)—N— 35 [5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]isobutyramide geïsoleerd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 5 ppm: 1,12 (d, <7=6,84 Hz, 6H) , 2,25 (heptet, <7= 6,88 Hz, 1H), 2,73 (ddd, <7=16,24, 1027680- 67 4,64, 4,52 Hz, 2H), 3,03 (t, J=7,33 Hz, 2H), 3,29 (ddd, J=L6,24, 6,96, 4,88 Hz, 2H) , 3,69 (t, J=T,33 Hz, 2H), 4,69-4,78 (m, 1H), 5,61 (s, 1H) , 7,03 (d, J=7,57 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,57 Hz, 1H) .

5 BEREIDING 19

(R) -ISOXAZOOL-5-CARBONZÖUR[5- (2-CHLOORETHYL) INDAN-2-YL]AMIDE

Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl-10 ammonium-(L)-(+)-tartraatzout (3,00 g, 8,68 inmol) en iso-butyrylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als geschetst in bereiding 9, werd (2,27 g, 7,81 mmol) (R)-isoxazool-5-carbonzuur[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]amide geïsoleerd.

15 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 2,91 (ddd, J=16,24, 4.40, 4,27 Hz, 2H), 3,04 (t, J=7,45 Hz, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H) , 3,70 (t, J= 7,45 Hz, 2H), 4,86-4,94 (m, 1H), 6,76 (d, j J=6,59 Hz, 1H), 6,90 (d, J-1,71 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,57 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,20 (d, J=7,81 Hz, 1H), 8,30 (d, 20 J=l,95 Hz, 1H).

BEREIDING 20

(S) -ISOXAZOOL-5-CARBONZUÜR[5-(2-CHLOORETHYL)INDAN-2-YL]AMIDE

25 Door uit te gaan van 5-(2-chloorethyl)indan-2-yl- ammonium-(D)-(-)-tartraatzout (3,00 g, 8,68 mmol) en iso-butyrylchloride (1,5 eq.) en de procedure te volgen als geschetst in bereiding 9, werd (2,01 g, 6,93 mmol) (S)- isoxazool-5-carbonzuur-[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]amide 30 geïsoleerd.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8 ppm: 2,91 (ddd, J=16,24, 4.40, 4,27 Hz, 2H) , 3,04 (t, J^7,33 Hz, 2H) , 3,38 (dt, J=16,12, 5,98 Hz, 2H), 3,70 (t, J=7,45 Hz, 2H), 4,86-4,94 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,90 (d, J=l,95 Hz, 1H), 7,06 (d, 35 J= 7,57 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H) , 7,20 (d, J=7,57 Hz, 1H) , 8,30 (d, i7=l, 71 Hz, 1H) .

1027680- 68 VOORBEELD 59

(R) ~(-)-N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}ACEETAMIDE

lij Een slurrie van (R)-N-[5-(2-chloorethyl)indan-2-yl]- 1 ; ! 5 aceetamide (2,00 g, 8,41 mmol), Na2C03 (1,5 eq.) en 3- piperazine-l-ylbenzo[d]isothiazoolhydrochloride (2,0 eq.) in H20 (20 ml) liet men gedurende 10 minuten bij 175°C reageren in een magnetronoven, waarbij een CEM MARS-5-magnetronreactor werd gebruikt. Na koelen werd het reac-10 tiemengsel verdund met EtOAc (250 ml), H20 (100 ml) en werden de lagen gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met EtOAc (2x50 ml). De organische vloeistoffen werden gedroogd (MgSOi) ,· geconcentreerd en het residu gezuiverd door chromatografie (EtOAc), hetgeen (R)—(—)—N—{5—[2—(4— 15 benzo[d]iso-thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2- yljaceetamide (2,92 g, 6,94 mmol) in 100 % zuiverheid gaf; Θ 254 nm.

LCMS (APCI) 474 [M+H} + . [a]D25 = - 3, 6° (c = 5,5, CHC13) . 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm: 1,94 (s, 3H) , 2,65-20 2,71 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 6H), 2,81-2,87 (m, 2H), 3,28 (ddd, J=16,04, 6,10, 5,92 Hz, 2H) , 3,57-3,62 (m, 4H) , 4,69-4,76 (m, 1H), 5,70 (d, J= 7,08 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,81 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,16 (d, J= 7,56 Hz, 1H) , 7,35 (ddd, J=8,17, 7,08, 1,10 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J=8,ll, 25 7,02, 1,22 Hz, 1H) , 7,81 (dt, J=8,05, 0,85 Hz, 1H), 7,91 (dt, J=8,30, 0,98 Hz, 1H).

Met behulp van de geschikte chloorethylindanen uit de bereidingen 9-20 volgde de reactie van de voorbeelden 60-68 in parallelformaat volgens de procedure die werd ge-30 schetst in voorbeeld 59.

1027680- \ 69 vnftrhffH- nummer__Naam van verfainding__Gegevens_

60 ^ 100%zuiveih. @ 254 nm; LCMS

(S) - ( + ) -N-{5- [2- (4- (ApC|) 474 [M+Hf. [afo25 +4,2° (c BENZO [D] ISOTHIAZOOL- 5^ CHCI3). 1HHNMR (400 MHz, 3-YLPIPERAZINE-l-YL) - CHLOROFORM-D) 6 ppm:1,93 (s, ETHYL] INDAN-2-YL} - 3 H) 2,61-2,70 (m, 2 H) 2,72-2,79 ACEETAMIDE (m, 6 H) 2,80-2,86 (m, 2 H) 3,22- 3,325 (m, 2 H) 3,55-3,62 (m, 4 H) 4,67-4,77 (m, 1 H) 5,66 (d, ./=6,84 Hz, 1 H) 7,05 (d, i/=7,57 Hz, 1 H) 7,10 (s, ί H) 7,15 (d, «/=7,82 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, «/=8,18, 7,08,1,10 Hz, 1 H) 7,45 (ddd, J=8,18,6,96, 0,98 Hz, 1 H) 7,80 (ddd, «/=8,18, 0,98, __ 0,85 Hz, 1 H) 7,90 (ddd, J=8,18, i / 1027680- 70 . 1 I 0,98,0,85 Hz. 1 Η).

61 /·»>_/» _m_ / c_r9—M- 100% zufceriieid® 254 nm; LCMS

BENZO rDl'lSOTHIAZOOL- (APCI>435 P^· 1°*>“~2'°° (° 3 YLPIPERAZINE 1 yÏ| 5,8, CHCI,). 1H-NMR (400 MHZ, I ETHYL?™™» 5 YLl CHLOROFORM-D) δ ppm-.1,13 (t, ETHYL] INDAN-2 YL} - 57 Hz 3 H) 2 15 ^ J= 7 57 Hz ’ PROPIONAMIDE 2 H) 2,62-2,70 (m, 2 H) 2,71-2,78 i ! (m, 6 H) 2,80-2,86 (m, 2 H) 3,24- 3,32 (m, 2 H) 3,57-3,61 (m, 4 H) 4,70-4,78 (m, 1 H) 5,59 (d, J= 7,06 Hz, 1H), 7,05 (d, «/=7,33 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,15 (d, J=7,57 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, «/=8,12,7,02, 0,98 Hz, 1 H) 7,46 (ddd, «/=8,18,6,96, 0,98 Hz, 1 H) 7,80 (dt, J= 8,12, 0,95 Hz, __1H) 7,90 (dt, 7=8,12, 0.95 Hz, 1 H).

62 00%zuiveAdd@ 254 nm; LCMS

(S) - (+) -N-{5- [2- (4- (APCI) 435 [M+H]*. [ajo25 +5,7° (C

BENZO [D] ISOTHIAZOOL- 1 6»3, CHC|3)· 1H-NMR (400 MHz, 3-YLPIPERAZINE-1-YL) - u ETHYL] INDAN-2-YL}- 2 PROPIONAMIDE (m> g ^ £,80-2,86 (m, 2 H) 3,28 (ddd, /=16,06, 6,23, 6,04 Hz, 2 H) 3,56-3,61 (m, 4 H) 4,70-4,77 (m, 1 H) 5,64 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=7,57 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,15 (d, «£=7,82 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, */=8,12, 7,02,0,98 Hz, 1 H) 7,45 (ddd, «/=8,12, 7,02,1,22 Hz, 1 H) 7,80 (ddd, J=8,18, 0,85, 0,73 Hz, 1 H) 7,90 (ddd. /=8,18, 0,98, 0,85 Hz, ____ 1 H). _

63 (R) - (-) -CYCLOPROPAAN- 95%aiwerheid@ 254 nm; LCMS

CARBONZUUR- (APCI) 447 [M+Hf · Md25 -2,8° (C

{5- [2- (4-BENZO [D] - 1H-NMR (400 MHz, ISOTHIAZOOL-3-YL- ™T?R°F^ ETHYL] INDAN 2 YL}- H) 2,64-2,72 (m, 2 H) 2,73-2,87 (m, DE 8 H) 3,27 (ddd, /=16,06, 6,78, 5,01

Hz, 2 H) 3,54-3,63 (m, 4 H) 4,71- 4,79 (m, 1 H) 5,83 (d, J= 8,44Hz, 1H) 7,05 (d, J= 9,04 Hz, 1 H) 7,11 (S, 1 H) 7,16 (d, «/=7,82 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, /=8,12, 7,02, 0,98 Hz. 1 H) 7,46 (ddd, /=8,12, 7,02,0,98 Hz, 1 H) 7,80 (d, «/=8,06 Hz, 1 H) 7,90 ___(d, «/=8,06 Hz, 1 H)._

64 (S) - ( + ) -CYCLOPROPAAN- 234 ÏÏ^CMS

CARBONZUUR- (APCI) 447 [M+H] , 1H-NMR (400 {5- [2- (4-BENZO [D] - o 66^72^2^01giririrT"11 lS0THTA?nnT — yt — 0,66 0,72 (m, 2 H) 0,95 (ddd, ?Se™“»e?!?y??- ^7'02' “’21· 3'91 HZ'2 H>1·21- ETHÏ^?»dL 2 Si 1'28 <m'1 H) ^77 (dd4 ^16'24’ INDAN-2-YL} - 3,79, 3,66 Hz, 2 H) 2,84-2,96 (m, 4 DE H) 2,97-3,02 (m, 4 H) 3,26 (ddd, _L_ «/=16,24, 6,96, 3,42 Hz, 2 H) 3,70- 1027680- 71 1 ' : 3,75 (m, 4 H) 4,70-4,78 (m, 1 H) 5,89 (d, ./=7,33 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=7,57 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,16 (d, ./=7,57 Hz, 1 H) 7,36 (ddd, i ; ./=8,12,7>Ö2, 0,98 Hz, 1 H) 7,47 1 ' > (ddd, »/=8,12,7,02,1,22 Hz, 1 H) 7,81 (d, ./=8,06 Hz, 1 H) 7,86 (d.

___»/=8,06 Hz, 1 H). _

65 7r\ / » I00%zuivaheid@ 254 nm; LCMS

ETHYL ] INDAN- 2 -YL} - jl.7f42 Hz, 2 H) 2,08 (t, J= 7/42 Hz, BOTYRAMIDE 2 H) 2,62-2,73 (m, 3 H) 2,74-278 (m, 5 H) 2,80-2,86 (m, 2 H) 3,24- 3,32 (m, 2 H) 3,56-3,61 (m, 4 H) 4,71-4,78 (m, 1 H) 5,63 (d, J= 8,45Hz, 1H) 7,05 (d, ./=7,57 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,15 (d, J= 7,57 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, »/=8,12, 7,02, 0,98 Hz, 1 H) 7,80 (d, J= 8,30 Hz, 1H) __7.90 (d. »/=8.30 Hz, 1 H)._

66 100%mveri)rid@ 254 nm; LCMS

(S)~(+)~ (APCI) 449 [M+Hf. [α]ο“ +7,3° (c N-{5-[2-(4-BENZO[D]- 6,0, CHCI3). 1H-NMR (400 MHz, ISOTHIAZOOL-3-YL- CHLOROFORM-D) δ ppm‘,0.91 (t, PIPERAZINE-l-YL) - J=7,33 Hz, 3 H) 1,64 (hexiet, ETHYL] INDAN-2-YL} - Jt=7,42 Hz, 2 H) 2,09 (t, J= 7,42 Hz, BUTYRAMIDE 2 H) 2,65-2,74 (m, 3 H) 2,74-2,78 (m, 5 H) 2,79-2,86 (m, 2 H) 3,28 (ddd, »/=16,30, 6,65,5,37 Hz, 2 H) 3,56-3,62 (m, 4 H) 4,71 -4,78 (m, 1 H) 5,62 (d, J=7,63 Hz, 1H) 7,05 d (J= 7,57 Hz, 1H) 7,10 (s, 1 H) 7,15 (d, »/=7,57 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, «/=8,18,6,96, 0,98 Hz, 1 H) 7,46 (ddd, ./=8,06, 6,96,1,10 Hz, 1 H) 7,80 (d, J= 8,06 Hz, 1H) 7,90 (d, _______ ,/=8,06 Hz, 1 H)._

67 95%zuivethdd@ 254 nm; LCMS

x! , c (APCI) 449 [M+Hf. [ajo25-3,6° (c N-{5-[2-(4-BENZO[D]- 7,7, CHCI3). 1H-NMR (400 MHz, ISOTHIAZOOL-3-YL- CHLOROFORM-D) 6 ppm:1,12 (d, PIPERAZ INE-l-YL) - ,/=6,84 Hz, 6 H) 2,25 (heptet, J= ETHYL] INDAN-2-YL)- 6,88 Hz. 1 H) 2,62-2,73 (m, 3 H) ISÓBUTYRAMIDE 2,73-2,79 (m, J=A,40 Hz, 5 H) 2,80- 2,86 (m, 2 H) 3,29 (ddd, ./=16,00, 6,23, 6,11 Hz, 2 H) 3,56-3,62 (m, 4 H) 4.69-4.77 (m, 1 H) 5.63 (d, ./=7,33 Hz, 1 H) 7fi5 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,09 (S, 1 H) 7,15 (d, «/=7,57 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, ./=8,12, 7,02, 0,98 Hz, 1 H) 7,45 (ddd, »/=8,12, 7,02,1,22 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,30 ____ Hz, 1H) 7,90 (d, J=8,30 Hz, 1 H).

68 100%zujvehrid@ 254 nm; LCMS

____| (APCI) 449 ΓΜ+ΗΓ. faln25 +5,2° (c 1027680- 72 1 (S) 5,4, CHCb). 1H-NMR (400 MHz, N-{5- [2- (4-BENZO [D] - ÏÏL£R^F6^^255fhMtet 1J (d’ C ÏSOTHIAZOOL-3-YL- m2 »273 5 PTPFRA7TNTT-1 -YT i 6^4Hz, 1 H) 2,65*2,73 (m, 3 H) PIPERAZINE-1 YL) - ; 2,73-2,78 (m, 5 H) 2.80-2,86 (m, 2 ETHYL] INDAN-2-YL} - H) 3,25-3,33 (m, 2 H) 3,56-3,62 (m, ISOBUTYRAMIDE 4 H) 4,69-4,77 (m, 1 H) 5,63 (d, J=7}57 Hz. 1 H) 7,05 (d, J=7,57 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,15 (d, J=7,57 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, ./=8,12,7,02, 0,98 Hz, 1 H) 7,46 (ddd, J=8,12, 10 7,02,1,22 Hz. 1 H) 7,80 (d, J=8,06 .__ Hz, 1H) 7,90 (d, J=8,06 Hz, 1 H).

VOORBEELD 69

(R)(-)-N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-15 YL) ETHYL] INDAN-2-YL) -N-METHYLACEETAMIDEHYDROCHLORIDEZOUT

Aan een oplossing van (R)-(-)-N-{5-[2-(4-benzo[d]iso-thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl)indan-2-yl}aceetamide (0,504 g, 1,199 mmol) in droge THF(10 ml) werd kalium-tert-butoxide (0,161 g, 1,439 mmol) bij kt toegevoegd en 20 het reactiemengsel gedurende 10 min. geroerd. Aan deze geroerde oplossing werd druppelsgewijs joodmethaan (0,09 ml, 1,439 mmol) tóegevoegd en het reactiemengsel gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur verhit onder terugvloeiing, waarna werd gekoeld en de reactie 25 werd afgebroken met water. Het reactiemengsel werd verdund met EtOAc en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd gewassen met 4N HCl (3x) . De zure waterlaag werd basisch gemaakt met KOH en geëxtraheerd met DCM (3x), gedroogd (MgS04), geconcentreerd en het residu gezuiverd door chro-30 matografie (5 % MeOH/DCM). De vrije base werd opgenomen in 1,4-dioxaan en het HCl-zout werd neergeslagen door behandeling met een IN HCl-oplossing in Et20, hetgeen (R)-(-)-N-{5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-N-methylaceetamide als het hydrochlo-35 ridezout ervan gaf.

100 % zuiverheid, @ 254 nm.

LCMS (APCI) 435 [M+H] + . [a] D25 = -0, 59° (c=6,7, CHC13) - 1027680- 73 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm : 2,09 (s, CH3- rotameer, 2H) , 2,18 (s, CH3-rotaineer, 1H), 2,74-2, 88 (n^ 5H), 2,94-3,05 (m, 1H) , 3,07-3,21 (ra, 7H) , 3,22-3,32 (m(> 3H), 3,47-3,61 (m, 2H) , 4,07-4,22 (m, 5H), 4,68-4,78 5 CH-rotameer, 0,4H), 5,54-5,64 (m, CH-rotameer, 0,6H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,39 (t, J«7,45 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,45 Hz, 1H), 7,83 (t, J=9,16 Hz, 2H), 13,31 (s, 1H).

Anal., ber. voor C25H30N4O1S1 · 1,0 HC1: 10 C, 63,74; H, 6,63; N, 11,89.

Gevonden: C, 63,76; H, 6,55; N, 11,76.

VOORBEELD 70

(S) - <+) -N- { 5- [2- (4-BENZO[D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-15 YL) ETHYL] INDAN-2-YL} -N-METH YLACEETAMIDEHYDROCHLORIDEZOUT

Door uit te gaan van (S) -- ( + ) -N- {5- [2-(4-benzo [d] - isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-aceetamide en joodmethaan en de procedure te volgen als geschetst in voorbeeld 69, werd (S)-(+)-N-{5-[2-(4_ 20 benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl)_ N-methylaceetamide verkregen als het hydrochloridezout ervan in 100 % zuiverheid, @ 254 nm.

LCMS (APCI) : 435 [M+H]+ . [a]D25 = +3,5° (c=7,9, CHCI3) . 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 2,08 (s, CH3- 25 rotameer, 2H), 2,17 (s, CHs-rotameer, 1H), 2,75 (s, C (O)CH3-rotameer, 1H), 2,79 (s, C (O)CH3-rotameer, 2H), 2,83 (ddd, J=16,85, 6,47, 3,30 Hz, 1H) , 2,98 (dd, J=16,12, 6,11 Hz, 1H), 3,07-3,21 (m, 6H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,07-4,19 (m, 4H), 4,65-4,80 (m, CH-rotameer, 30 0,35H), 5,48-5,63 (m, CH-rotameer, 0,65H), 7,00-7,07 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,38 (t, J=7,57 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,57 Hz, 1H), 7,82 (t, J=8,79 Hz, 2H), 13,24 (s, 1H). Anal, ber. voor C25H3oN4OiSi· 1,07 HC1: C, 63,40; H, 6,61; N, 11,83.

35 Gevonden: C, 63,15; H, 6,60; N, 11,43.

VOORBEELD 71 1027680- 74

(R) -N-{ 5- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL·]INDAN-2-YL}-N-ETHYLACEETAMIDE

/ Door uit te gaan van (R) -N-{5-[2-(4-benzo[d]iso- ‘ Γ 1 ' ; thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}aceetamide I j' 5 en joodethaan en de procedure te volgen als geschetst in voorbeeld 69, werd (R)-N-{5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-N-methylaceetamide verkregen als het hydrochloridezout ervan in 100 % zuiverheid, 0 254 nm.

10 LCMS (APCI): 449 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,11-1,21 <m, 3H) , 1,97-2,05 (bs, 3H), 2,12-2,22 (m, 3H), 3,00 (ddd, J=15,78, 8,25, 3,71 Hz, 2Ή), 3,06-3,22 (m, 6H), 3,23-3,33 (m, 4H) , 3,54 (d, J=ll,14 Hz, 2H), 4,08-4,21 (m, 4H), 4,62-4,71 (m, 15 CH-rotameer, 0,45H), 5,06-5,17 (m, CH-rotameer, 0,55H), 6,99-7,16 (m, 3H), 7,39 (t, J= 7,52 Hz, 1H), 7,51 (t, J-l,42 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8,60 Hz, 2H), 13,26 (s, 1H).

VOORBEELD 72 20 (S) -N-{5- [2- (4-BENZO[D] XSOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-

YL)ETHYL]INDAN-2-YL}-N-ETHYLACEETAMIDE

Door uit te gaan van (S)-N-{5-[2-(4-benzo[d]isothia-zool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}aceetamide en joodethaan en de procedure te volgen als geschetst in 25 voorbeeld 69, werd (S)-N-{5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-N-methylaceetamide verkregen als het hydrochloridezout ervan in 100 % zuiverheid, Θ 254 nm.

LCMS (APCI): 449 [M+H]+.

30 ^-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,02-1,16 (m, CH3- rotameren, 3H) , 2,08 (s, C (O) CH3-rotameer, 2H), 2,11 (s, C (O) CH3-rotameer, 1H) , 2,88-3,00 (m, 2H) , 3,00-3,16 (m, 5H), 3,18-3,28 (m, 4H) , 3,44-3,52 (m, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 4,03-4,17 (m, 4H), 5,54-5,69 (m, CH-rotameer, 0,45H), 35 5,01-5,15 (m, CH-rotameer, 0,55H), 6,95-7,12 (m, 3H), 7,35 (t, J= 7,62 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,81 Hz, 1H) , 7,78 (t, J=8,47 Hz, 2H), 13,24 (s, 1H).

1027680- 75 VOORBEELD 73 • (R)-N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-

YL)ETHYL]INDAN-2-YL}-N-CYCLOPROPYLMETHYLACEETAMIDE

1 5 Door uit te gaan van (R) -N-{5- [2- (4-benzo[d] isothia- zool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}aceetamide en broommethylcyclopropaan en de procedure te volgen als geschetst in voorbeeld 69, werd (R)-N-{5-[2-(4-benzo [d] -isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl)-N-10 cyclopropylmethylaceetamide verkregen als het hydrochlori-dezout ervan in 100 % zuiverheid, @ 254 nm.

LCMS (APCI) : 475 [M+H]\ 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 5 ppm : 0,01-0,05 (m, 2H) , 0,26-0,34 (m, 1H), 0,38-0,46 (m, 1H), 0,69-0,88 (m, 1H) , 15 2,00 (s, C(O)CH3~rotameer, 1,5H), 2,04 (s, C(0)CH3~ rota- meer, 1,5H), 2,90-3,06 (m, 10H), 3,07-3,16 (m, 2H), 3,32- 3,42 (m, 2H), 3,93-4,07 (m, 4H), 4,49-4,59 (m, CH- rotameer, 0,5H), 4,72-4,82 (m, CH-rotameer, 0,5H), 6,83- 7,02 (m, 3H), 7,25 (t, J=7,57 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 7,69 Hz, 20 1H), 7,68 (dd, J=10,50, 8,30 Hz, 2H), 13,15 (s, 1H).

VOORBEELD 74

(S)-N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]INDAN-2-YL}-N-CYCLOPROPYLMETHYLACEETAMIDE

25 Door uit te gaan van (S)-N-{5-[2-(4-benzo[d] isothia- zool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}aceetamide en broommethylcyclopropaan en de procedure te volgen als geschetst in voorbeeld 69, werd (S)-N-{5-[2-(4-benzo[d]-isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-N-30 cyclopropylmethylaceetamide verkregen als het hydrochlori-dezout ervan in 100 % zuiverheid, @ 254 nm.

LCMS (APCI): 475 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 0,01-0,05 (m, 2H) , 0,26-0,34 (m, 1H), 0,39-0,46 (m, 1H), 0, 69-0,88 (m, 1H) , 35 2,00 (s, C (O) CH3-rotameer, 2H), 2,04 (s, C (O)CH3-rotameer, 1H), 2,90-3,08 (m, 10H), 3,08-3,16 (m, 2H), 3,40 (d, J=ll,33 Hz, 2H), 3,92-4,05 (m, 4H), 4,48-4,59 (m, CH- 1027680- 76 rotameer, 0,4H), 4,71-4,82 (m, CH-rotameer, 0,6H), 6,84- 7,02 (m, 3H), 7,24 (t, J=7,52 Hz, 1H) , 7,36 (t, J=7,42 Hz, 1H), 7,67 (t, J=8,79 Hz, 2H) , 13,05 (s, 1H) .

5 BEREIDING 21

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Beilstein Registry Number 2048281; CAS Registry Num-ber 5689-12-3; Star, J.E.; Eastman, R.H., J. Org. Chem., 1966, 31, 1393.

10 BEREIDING 22

5-(2-CHLOORACETYL)-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

In een rondbodemkolf van 250 ml werden onder N2 1.1.3.3- tetramethylindanon (5,00 g, 26,5 mmol), aluminium-15 chloride (21,2 g, 159 mmol) en methyleenchloride (65 ml) gebracht. Chlooracetylchloride (3,37 ml, 42,4 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 5 uur verwarmd tot 40eC. Na afkoelen werd het reactiemengsel onder roeren uitgegoten in ijs-water (100 ml) . Het 20 mengsel werd verdund met methyleenchloride (250 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met verzadigde NaHC03, water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chroma-tografie (silicagel, 95:5 = hexanen/ethylacetaat) , hetgeen 25 5-(2-chlooracetyl)-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (6,65 g, 95 %) als een gele, vaste stof gaf.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,93-7,89 (m, 2H) , 7,40 (dd, J=7,6, 0,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,37 (s, 6H) .

30 VOORBEELD 75 5- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ACETYL] -

1.1.3.3- TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Een mengsel van 5-(2-chlooracetyl)-1,1,3,3-tetra-35 methylindan-2-on (7,85 g, 29,6 mmol), 3-piperazine-l-yl-benzo[d]isothiazoolhydrochloride (7,95 g, 31,1 mmol), ka-liumcarbonaat (13,5 g, 97,7 mmol), natriumjodide (4,50 g, 1 027680- 77 30,0 mmol) in acetonitril (550 ml) werd gedurende 24 uur geroerd bij kt. De reactie werd afgebroken met water (120 ' . ml), acetonitril werd toegevoegd, en er werd weer afge- I i i ; dampt. Het residu werd geëxtraheerd met methyleenchloride ; ' 5 (2x250 ml) . De gecombineerde organische extracten werden i gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gezuiverd door chromatogra-fie (silicagel, 7:3 tot 6:4 = hexanen/ethylacetaat), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)- 10 acetyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (11,2 g, 85 %) als een gebroken, witte-vaste stof gaf.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 8,02 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 3,94 (br 15 s, 2H) , 3,67-3,65 (m, 4H), 2,90-2,88 (m, 4H), 1,38 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) .

VOORBEELD 76

5-(2-[4-(1H-INDAZOOL-3-YL)PIPERAZINE-l-YL]ACETYL)-1,1,3,3-20 TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Door uit te gaan van 5-(2-chlooracetyl)-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (3,00 g, 11,3 mmol) en 3-piperazine-1-yl-lH-indazoolhydrochloride (2,76 g, 11,6 mmol) en de procedure te volgen als geschetst in voorbeeld 75, werd 25 een residu geïsoleerd en gezuiverd door chromatografie (silicagel, 3:2 tot 4:1 * EtOAc/hexanen met 0,5 % Et3N) , hetgeen 5-{2-[4-(lH-indazool-3-yl)piperazine-l-yl]acetyl}- 1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (1,85 g, 37 %) als een gele, vaste stof gaf.

30 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 9,13 (s, 1H) , 8,03 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,37 (s, 6H); ESI-MS: m/z — 431 [C26H30N4O2 + H] + .

35 VOORBEELD 77 1 027680- 78

5- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YI.) -1-HYDROXYETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHY1INDAN-2-ON

Aan een suspensie van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)acetyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on 5 (11,2 g, 25,0 inmol) in 2-propanol (650 ml) en methanol (650 ml) werd bij 0°C NaBH4 (0,99 g, 26 mmol) toegevoegd. Na 8 uur roeren bij 0°C werd de reactie afgebroken door de toevoeging van aceton (50 ml). Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in chloroform 10 (1 1), gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gezuiverd door chromato-grafie (silicagel, 7:3 tot 6:4 = hexanen/EtOAc), hetgeen 5-(2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-hydroxyethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (8,50 g, 76 %) 15 als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 189-191°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,92 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48 (td, ^=7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 4,83 (dd, J=L0,0, 3,8 Hz, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,63-3,57 (m, 4H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,77- 20 2,57 (m, 4H), 1,35 (s, 12H).

VOORBEELD 78

5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-Y1PIPERAZINE-1-YL)-1-FLUORETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

25 Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3- ylpiperazine-l-yl)-1-hydroxyethyl]-1,1,3, 3-tetramethyl-indan-2-on (1,50 g, 3,34 mmol) in CH2CI2 (300 ml) werd bij 0°C langzaam DAST (0,53 ml, 4,0 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 min. geroerd bij 0°C en de reac-30 tie vervolgens afgebroken door de toevoeging van ijs-water (20 ml) . De organische laag werd afgescheiden en gewassen met H20, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (si-35 licagel, 7:3 = hexanen/EtOAc), hetgeen 5-[2-(4-benzo- [d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-fluorethyl]-1,1,3,3- 1027680- 79 tetramethylindan-2-on (1,00 g, 67 %) als een bleekgele, vaste stof gaf; sm.p. = 64-73°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,92 (d, c7=8,l Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 7,8, 7,3 Hz, 1H) , 7,36 (dd, 5 J=7,8, 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H) , 5,75 (dd, J=48,8, 8,6 Hz, 1H), 3,64-3,61 (m, 4H), 3,12-2,70 (m, 6H), 1,36 (s, 6H), 1,35 (s, 6H); ESI-MS: m/z = 452 [C26H30FN3OS + H] + .

Rf ~ 0,27 (7:3 = hexanen/EtOAc); 10 HPLC (werkwijze B): 97,0 % (AUC), tR= 15,17 min.

Anal, ber. voor C26H3oFN3OS*0,25H20: C, 68,47; H, 6,74; N, 9,21.

Gevonden: C, 68,17; H, 6,65; N, 8,97.

15 VOORBEELD 79

5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-FLUORETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

Aan een suspensie van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-fluorethyl]-1,1,3,3-tetramethyl-20 indan-2-on (300 mg, 0,660 mmol) in 2-propanol (40 ml) en methanol (10 ml) werd bij 0°C NaBH« (62 mg, 1,6 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 24 uur roeren bij kt en de reactie werd afgebroken door de toevoeging van aceton (10 ml) . Na af dampen van het oplosmiddel 25 werd het residu opgenomen in chloroform (100 ml). De organische oplossing werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd over Na2SO< en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 7:3 = hexanen/ethylacetaat), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isothia- 30 zool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-fluorethyl]-1,1,3,3- tetramethylindan-2-ol (290 mg, 97 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 49-54°C.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,92 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,45 (td, J=7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,36 (td, 35 J=7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 3H) , 5,73 (dd, J= 49,3, 8,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 3,64-3,61 (m, 4H), 1027680- 80 3,11-2,67 (m, 6H), 1,67 (d, J=8,2 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).

: , APCI-MS: m/z = 454 [C26H32FN3OS + H] + .

! Rf= 0,29 (3:2 = hexanen/EtOAc).

, ; 5 HPLC (werkwijze B) > 99 % (AUC), tR = 14,24 min.

Anal, ber. voor C26H32FN3OS · 0,25H2O: C, 68,17; H, 7,15; N, 9,17.

Gevonden: C, 68,03; H, 7,15; N, 8,86.

10 VOORBEELD 80

5-[2-(4-BENZO[D]Ι80ΤΗΙΑΖ00Ρ-3-ΥΡΡΙΡΕΚΑΖΙΝΕ-1-ΥΡ-1-HYDROXYETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

Aan een suspensie van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)acetyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on 15 (500 mg, 1,12 mmol) in 2-propanol (70 ml) en methanol (20 ml) werd bij 0°C NaBHi (169 mg, 4,48 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 24 uur roeren bij kt, waarna de reactie werd afgebroken door de toevoeging van aceton. Na afdampen van het oplosmiddel werd het residu 20 opgenomen in chloroform (100 ml) . De organische oplossing werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 6:4 = hexanen/EtOAc), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-25 hydroxyethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol (450 mg, 89 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 88-97°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,91 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48 (td, J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (td, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H) , 4,82 (dd, J=9,3, 30 4,3 Hz, 1H), 3,98 (br s, 1H) , 3,83 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 3, 66-3,56 (m, 4H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 2H), 1,38 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).

Rf = 0,35 (3:2 = EtOAc/hexanen).

35 HPLC (werkwijze B) > 99 % (AUC), tR = 13,51 min.

Anal, ber. voor C26H33N3O2S: C, 69,15; H, 7,36; N, 9,30.

1 027680- 81

Gevonden: C, 68,79; H, 7,46; N, 8,92.

i VOORBEELD 81 1 ' ! 5-[2-(4-BENZO[DlISOTHIAZOOL-3-YLPIPER&ZIKE-1-YL)-1-

5 CHLOORETHYL1-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-hydroxyethyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-on (4,30 g, 9,56 mmol) in CH2CI2 (300 ml) werden methaansulfonylchloride (1,20 ml, 15,5 mmol) en triethyla-10 mine (3,23 ml, 23,2 mmol) bij 0°C toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 2 uur roeren bij kt, waarna de reactie vervolgens werd afgebroken met water. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het 15 residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 4:1 = hexanen/EtOAc), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-yl-piperazine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3 -tetramethyl-indan-2-on (3,80 g, 85 %) als een witte, vaste stof gaf. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,90 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,80 (d, 20 J~B,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,38-7,22 (m, 4H), 5,03 (dd, J=8,1, 5,8 Hz, 1H), 3,58-3,55 (m, 4H), 3,12 (dd, J=13,5, 8,1 Hz, 1H) , 2,96 (dd, J=13,5, 8,1 Hz, 1H) , 2,80-2,68 (m, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,34 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 4,68 [C26H30CIN3OS + H] + .

25 VOORBEELD 82 5-[2-(4-BENZO[DlISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-30 ylpiperazine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3-tetramethyl- indan-2-on (2,00 g, 4,27 mmol) in tolueen (120 ml) werd in een gesloten kolf ontgast door gedurende 5 min. doorborrelen van argon. De oplossing werd vervolgens behandeld met tri-n-butyltinhydride (1,73 ml, 6,40 mmol) en AIBN (105 35 mg, 0,640 mmol) en gedurende 1 uur verhit tot 80°C. Het reactiemengsel werd gekoeld en de reactie afgebroken met water. Tolueen werd in vacuüm verwijderd en het residu op- 1027680- 82 genomen in chloroform (500 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 7:3 = hexa- 5 nen/ethylacetaat), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (1,65 g, 89 %) als een witte, vaste stof bezorgde. Het materiaal werd verder gezuiverd door herkristallisatie uit CH2Cl2/hexanen, hetgeen witte kristallen bezorgde; sm.p. = 10 122-126°C.

^-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,93 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,36 (td, J=1,2, 0,9 Hz, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2, 94-2,70 (m, 8H), 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 6H); 15 ESI-MS: m/z » 434 [C26H31N3OS + H] + .

Rf = 0,25 (3:2 = hexanen/EtOAc); HPLC (werkwijze B) > 99 % (AUC), tR = 15,04 min.

Anal, ber. voor C26H31N3OS: C, 72,02; H, 7,21; N, 9,69.

20 Gevonden: C, 71,67; H, 7,29; N, 9,45.

VOORBEELD 83

5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

25 Aan een suspensie van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3- ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (520 mg, 1,20 mmol) in 2-propanol (70 ml) en methanol (20 ml) werd bij 0°C NaBH4 (113 mg, 3,00 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 36 uur roeren bij kt en 30 de reactie werd vervolgens afgebroken door de toevoeging van aceton. Na afdampen van het oplosmiddel werd het residu opgenomen in chloroform (150 ml) . De organische oplossing werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en gezuiverd door chromatografie 35 (silicagel, 3:2 = hexanen/EtOAc), hetgeen 5-[2-(4- · benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3- 1027680- 83 tetramethylindan-2-ol (420 mg, 81 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 47-49°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,92 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,47 (td, J=7,l, 0,8 Hz, 1H) , 7,36 (td, 5 J=7,1, 0,8 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 3,84 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 3, 63-3,60 (m, 4H) , 2,89-2, 67 (m, 8H), 1,65 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 1,37 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) .

APCI-MS: m/z = 436 [C26H33N3OS + H] + .

10 Rf - 0,22 (3:2 = hexanen/EtOAc).

HPLC (werkwijze B) > 98,0 % (AUC), ür= 14,16 min.

Anal, ber. voor C26H33N3OS·0,25H2O: C, 70,95; H, 7,67; N, 9,55.

Gevonden: C, 71,22; H, 7,74; N, 9,37.

15 VOORBEELD 84

5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-METHYLAMINOETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Een mengsel van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-20 ylpiperazine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3-tetramethyl- indan-2-on (500 mg, 1,07 mmol) en methylamine (2M in THF, 100 ml) werd in een gesloten vat gedurende 5 uur verhit tot 100°C. Na afkoelen werd het oplosmiddel afgedampt onder verminderde druk. Het residu werd opgenomen in een 25 mengsel van ethylacetaat (150 ml) en verzadigde NaHCC>3 (20 ml). De organische laag werd afgescheiden, gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SO< en ingedampt, hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-1-yl)-1-methylaminoethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on 30 (500 mg, 100 %) als een onzuiver product gaf.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,91 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,47 (dt, J=7,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,38 (dt, J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H) , 3,74 (dd, J=ll, 3,3 Hz, 1H), 3, 64-3,54 (m, 4H), 2,88-2,87 (m, 2H), 2,66-2,62 35 (m, 3H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,34 (s, 12H) .

1027680- 84 VOORBEELD 85

5- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) -1-/· METHYLAMINOETHYL] -1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

1 ‘ ; Aan een suspensie van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3- ; i ' 5 ylpiperazine-l-yl)-1-methylaminoethyl]-1,1,3,3-tetra- ; methylindan-2-on (500 mg, 1,08 mmol) in 2-propanol (40 ml) en methanol (40 ml) werd bij 0°C NaBH4 (102 mg, 2,70 mml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 36 uur roeren bij kt en de reactie werd afgebroken door de toe-10 voeging van aceton. Na af dampen van het oplosmiddel werd het residu opgenomen in ethylacetaat (150 ml) . De organische oplossing werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en gezuiverd door chroma-tografie (silicagel, 100:5:0,5 = CH2Cl2/MeOH/Et3N), hetgeen 15 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1- methylaminoethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol (300 mg) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 96-101°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,91 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,l, 0,6 Hz, 1H) , 7,36 (t, 20 J-l,3 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,85 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,69 (dd, J=10,9, 3,2 Hz, 4H) , 3,59-3,53 (m, 4H), 2, 90-2,84 (m, 2H), 2,66-2,42 (m, 5H), 2,34 (s, 1H), 1,69 (d, J=7,2 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,19 (s, 6H).

25 APCI-MS: m/z = 465 [C27H36N4OS + H] + .

Rf = 0,42 (9:1 = chloroform/methanol).

HPLC (werkwijze B) 97,3 % (AUC), tR= 13,44 min.

Analyse, ber. voor C27H3eN4OS· 0,375H20: C, 68,79; H, 7,86; N, 11,88.

30 Gevonden: C, 68,99; H, 7,85; N, 11,53.

VOORBEELD 86

5-(l-HYDROXY-2-[4-(1H-INDAZOOL-3-YL)PIPERAZINE-l-YL]-ETHYL)-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

35 Aan een suspensie van 5-{2-[4-(lH-indazool-3- yl)piperazine-l-yl]acetyl}-l,1,3,3-tetramethylindan-2-on 1027680- 85 (650 mg, 1,51 mmol) in 2-propanol (40 ml) en methanol (60 ml) werd bij 0°C NaBHi (228 mg, 6,04 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 24 uur roeren bij kt en de reactie werd afgebroken door de toevoeging van aceton. 5 Na afdampen van het oplosmiddel werd het residu opgenomen in ethylacetaat (200 ml). De organische oplossing werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 20:1 = CH2Cl2/MeOH) , hetgeen 5-10 {l-hydroxy-2-[4-(lH-indazool-3-yl)piperazine-l-yl]ethyl}- 1.1.3.3- tetramethylindan-2-ol (486 mg, 74 %) als een bleekgele, vaste stof gaf; sm.p. = 104-110°C.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 9,26 (s, 1H) , 7,72 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,24-7,04 (m, 4H), 4,80 (dd, 15 J= 9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H) , 3,84 (d, J=1,0 Hz, 1H) , 3,55-3,48 (m, 4H) , 3,04-2, 98 (m, 2H) , 2,75-2,60 (m, 6H) , 1,72 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 1,37 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).

ESI-MS: m/z = 435 [C26H34N4O2 + H] + .

20 Rf= 0,20 (20:1 = CH2Cl2/MeOH) .

HPLC (werkwijze B) 96,4 % (AÜC), tR= 12,50 min.

Anal, ber. voor 026Η34Ν4θ2·0,25Η20: C, 71,12; H, 7,92; N, 12,76.

Gevonden: C, 71,18; H, 7,89; N, 12,57.

25 VOORBEELD 87 5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ACETYL]-

1.1.3.3- TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Een mengsel van 5-(2-chlooracetyl)-1,1,3,3-tetra-30 methylindan-2-on (9,20 g, 34,7 mmol), 3-piperazine-l-yl-benzo[d]isoxazoolhydrochloride (8,33 g, 34,7 mmol), kali-umcarbonaat (15,8 g, 114 mmol), natriumjodide (5,17 g, 34,7 mmol) in acetonitril (600 ml) werd gedurende 4 uur verhit onder terugvloeiing. Het oplosmiddel werd in vacuüm 35 verwijderd en het residu fijngewreven met water (300 ml) . Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie, hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)- 1027680- 86 acetyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (15,0 g, 100 %) als een gele, vaste stof gaf.

i XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,00 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H) , 1 ' ! 7,95 (d, J=l, 3 Hz, 1H) , 7,70 (d, cé=8,0 Hz, 1H) , 7,50-7,47 ’ ' 5 (m, 2H), 7,37 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,25-7,20 (m, 1Η) , 3,92 (s, 2H), 3,72-3,66 (m, 4H) , 2,87-2,81 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,35 (s, 6H).

VOORBEELD 88 10 5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-HYDROXY-

ETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Een suspensie van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpipe-razine-l-yl)acetyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (15,0 g, 34,7 mmol) in 2-propanol (800 ml) en methanol (800 ml)

15 werd verwarmd tot de oplossing helder werd. De oplossing werd vervolgens gekoeld tot 0°C en behandeld met NaBHi (1,38 g, 36,5 mmol) . Na gedurende 4 uur roeren bij 0°C

werd de reactie afgebroken door de toevoeging van aceton. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd 20 opgenomen in methyleenchloride (800 ml) , gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op NaaSO*, ingedampt en gezuiverd door chromatografie (silicagel, 7:3 tot 6:4 = hexanen/EtOAc), hetgeen de verbinding 5—[2—(4— benzo[b]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl) -1-hydroxyethyl] -25 1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (12,3 g, 82 %) als een wit te, vaste stof gaf.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,51- 7,46 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 2H) , 4,83 (dd, J=9,8, 4,0 Hz, 1H) , 3,95 (s, 1H), 3,68-3,61 (m, 4H) , 30 3,03-2,96 (m, 2H) , 2,74-2,56 (m, 4H), 1,35 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) .

ESI-MS: m/z = 434 [C26H31N3O3 + H]+.

VOORBEELD 89 35 5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-CHLOOR-

ETHYL]-1,1,3.3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

1027680- i 87 i

Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-hydroxyethyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-on (8,30 g, 19,2 mmol) in CH2CI2 (400 ml) werden

, I i I

, methaansulfonylchloride (1,78 ml, 23,0 mmol), triethylami- ; 1 5 ne (4,00 ml, 28,7 mmol) bij 0°C toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 1 uur roeren bij kt en de reactie werd vervolgens afgebroken met water. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu 10 werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 20:3 tot 20:5 = hexanen/ethylacetaat), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]- isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (5,50 g, 64 %) als een bleekgele, halfvaste stof gaf.

15 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,67 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,48- 7,38 (m, 2H), 7,35 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,30-7,19 (m, 4H), 5,04 (dd, J=8,1, 5,8 Hz, 1H), 3,58-3,55 (m, 4H), 3,13 (dd, J=13,6, 8,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=13,6, 8,2 Hz, 1H), 2,78- 2,68 (m, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,34 (s, 6H).

20 ESI-MS: m/z = 452 [C26H30 CIN3O2 + H] + VOORBEELD 90 5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ONMETHAANSULFONAAT

25 Een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpipe- razine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (4,90 g, 10,8 mmol) in tolueen (150 ml) werd in een gesloten kolf ontgast door gedurende 5 min. doorborrelen van N2. De oplossing werd vervolgens behandeld met tri-n-30 butyltinhydride (4,38 ml, 16,2 mmol) en AIBN (0,268 g, 1,63 mmol), en gedurende 1,5 uur verhit tot 80°C. Het reactiemengsel werd gekoeld en de reactie afgebroken met water. Tolueen werd in vacuüm verwijderd en het residu opgenomen in methyleenchloride (100 ml) . De organische laag 35 werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 6:4 = hexa- 1027680- 88 nen/EtOAc), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpipera-zine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (4,30 g, 95 %) als een bleekgele, vaste stof bezorgde. Een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-5 1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (530 mg, 1,27 mmol) in ethylacetaat (10 ml) werd behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0,64 ml, 1,28 mmol). Het reactiemengsel werd gedu rende 15 min. geroerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in 10 een vacuümoven, hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]-isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-onmethaansulfonaat (570 mg, 88 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 259-261°C.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,94 (br s, 1H) , 8,08 (d, 15 J=8,1 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,26 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 4,20 (d, *>12,7 Hz, 2H), 3,73 (d, *>11,2, 2H), 3, 49-3,33 (m, 6H) , 3,11-3,05 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 1,28 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 418 [C26H31N3O2 + H] + .

20 Rt = 0,22 (3:2 = hexanen/EtOAc).

HPLC >99 % (AUC) , tR = 14,76 min.

Anal, ber. voor C26H31N3O2 - CH3SO3H: C, 63,13; H, 6,87; N, 8,18.

Gevonden: O, 62,98; H, 6,89; N, 8,11.

25 VOORBEELD 91

5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-l-Yl·)-1-HYDROXYL-ETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

Aan een suspensie van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-30 ylpiperazine-l-yl)acetyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (2,1 g, 4,85 mmol) in 2-propanol (100 ml) en methanol (100 ml) werd NaBH4 (0,370 g, 9,70 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 24 uur roeren bij kt en de reactie werd afgebroken door de toevoeging van aceton. Na 35 afdampen van het oplosmiddel werd het residu opgenomen in methyleenchloride (300 ml) . De organische oplossing werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, ge- 1027680- 89 droogd op Na2S04 en ingedampt, hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]-isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-hydroxylethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol (2,00 g, 95 %) als een bleekgeel schuim gaf.

5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,70 (d, J=Q,1 Hz, 1H) , 7,52-7,45 (m, 2H), 7,35-7,12 (m, 4H), 4,80 (dd, J=8,5, 5,3 Hz, 1H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 4H) , 3,01-2,94 (m, 2H), 2,73-2,59 (m, 4H), 1,72 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,19 (m, 3H), 1,17 (s, 3H).

10 ESI-MS: m/z = 436 [C26H33N3O3 + H]\ VOORBEELD 92

5- [2- (4-BENZO [D] ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) -1-CHLOOR-ETHYL1-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

15 Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3- ylpiperazine-l-yl)-1-hydroxylethyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-ol (2,00 g, 4,59 mmol) in CH2CI2 (80 ml) werden bij 0°C methaansulfonylchloride (0,36 ml, 4,59 mmol) en triethylamine (0,80 ml, 5,74 mmol) toegevoegd. Men liet 20 het reactiemengsel gedurende 2 uur roeren bij 0°C en de reactie werd vervolgens afgebroken met water. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 5:1 25 = hexanen/EtOAc), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3- ylpiperazine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-ol (600 mg, 29 %) als een bleekgele, halfvaste stof gaf.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,68 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,51- 30 7,43 (m, 2H), 7,29-7,13 (m, 4H), 5,02 (dd, J=8,2, 5,6 Hz, 1H) , 3,84 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,59-3,55 (m, 4H), 3,11 (dd, J=13,6, 8,3 Hz, 1H), 2,89 (dd, J=13,6, 5,6 Hz, 1H), 2,76- 2,73 (m, 4H), 1,37 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H).

35 VOORBEELD 93 5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OLMETHAANSÜLFONAAT

1027680- 90

Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3-tetramethyl-; ' indan-2-ol (580 mg, 1,28 inmol) in tolueen (50 ml) werd in 1 ' ! een gesloten kolf ontgast door gedurende 10 min. doorbor- i ' 1 , ; 5 reien van N2. De oplossing werd vervolgens behandeld met tri-n-butyltinhydride (0,52 ml, 1,92 mmol) en AIBN (31 mg, 0,19 mmol), en gedurende 1,5 uur verhit tot 80°C. Het re-actiemengsel werd gekoeld en de reactie afgebroken met water. Tolueen werd in vacuüm verwijderd en het residu opge-10 nomen in methyleenchloride (100 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SC>4 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 6:4 = hexa-nen/EtOAc), hetgeen de vrije base van 5— [2— (4— 15 benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3- tetramethylindan-2-ol (380 mg) als een wit schuim gaf. Een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpipe-razine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol (vrije base, 380 mg, 0,910 mmol) in ethylacetaat (10 ml) werd be- 20 handeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0,45 ml, 0,90 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 20 min. geroerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-25 tetramethylindan-2-olmethaansulfonaat (400 mg, 61 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 245-247°C.

XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 9,87 (br s, 1H) , 8,08 (d, «7=8,1 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H) , 7,38-7,33 (m, 1H) , 7,15- 7,09 (m, 3H) , 5,08 (br s, 1H) , 4,19 (d, J=12,4 Hz, 2H) , 30 3,72 (d, .7=11,1 Hz, 2H) , 3,65 (s, 1H) , 3,46-3,32 (m, 6H), 3, 03-2,98 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).

ESI-MS: m/z = 420 [C26H33N3O2 + H] + .

Rf=0,30 (3:2 = hexanen/EtOAc); HPLC >99 % (AUC), tR = 13,48 35 min.

Anal, ber. voor C26H33N3O2 · CH3SO3H: C, 62,89; H, 7,23; N, 8,15.

1027680- 91

Gevonden: C, 62,57; H, 7,08; N, 8,04. f | VOORBEELD 94 ' ' ! 5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-ETHOXY-

5 ETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ONMETHAANSULFONAAT

Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-on (500 mg, 1,11 mmol) in ethanol (30 ml) werden palladium-op-koolstof (50 mg, 10 % Pd, 50 % vocht) en vier 10 druppels triethylamine toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht vervolgens gehydrogeneerd bij 30 psi. Het reactiemengsel gefiltreerd door een laag Celite®. Het fil-traat werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door chromatografie (silicagel, 6:4 = hexanen/EtOAc), hetgeen 15 5-(2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-ethoxy- ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (vrije base, 400 mg) als een witte, vaste stof gaf. Een oplossing van 5— [2— (4— benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-ethoxyethyl]- 1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (vrije base, 400 mg, 0,87 20 mmol) in ethylacetaat (6 ml) werd behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0,43 ml, 0,87 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 10 min. geroerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]-25 isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-ethoxyethyl]-1,1,3,3- tetramethylindan-2-onmethaansulfonaat (430 mg, 66 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 219-222°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11,80 (br s, 1H) , 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H) , 7,37-7,25 (m, 4H) , 5,24 (dd, 30 J=9,8, 8,5 Hz, 1H), 4,21-3,91 (m, 5H) , 3,66 (d, J=12,5 Hz, 1H) , 3,54-3,42 (m, 2H) , 3,35-3,12 (m, 4H) , 2,90 (s, 3H) , 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 462 [C28H35N3O3 + H] + .

Rf=0,32 (3:2 = hexanen/EtOAc).

35 HPLC 97,2 % (AUC), tR = 15,72 min.

Anal, ber. voor C28H35N3O3 · CH3SO3H: C, 62,45; H, 7,05; N, 7,53.

1027680- 92

Gevonden: C, 62,29; H, 6,95; N, 7,17.

BEREIDING 23

5- (3-CHIiOORPROPIONYL) -1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

5 In een rondbodemkolf van 250 ml werden onder N2 tetra- methylINDAANon (7,00 g, 37,2 mmol), aluminiumchloride (29,7 g, 223 mmol) en methyleenchloride (90 ml) gebracht.

3-Chloorpropionylchloride (5,68 ml, 59,5 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 5 10 uur verwarmd tot 40°C. Na afkoelen werd het reactiemengsel onder roeren uitgegoten in ijs-water (150 ml). Het mengsel werd verdund met methyleenchloride (500 ml). De organische laag werd afgescheiden, gewassen met verzadigde NaHC03, water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en 15 ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 93:7 tot 90:10 = hexanen/ethylacetaat), hetgeen 5-(3-chloorpropionyl)-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (5,00 g, 48 %) als een gele, vaste stof gaf.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,93-7,88 (m, 2H) , 7,38. (dd, 20 J=7,9, 0,4 Hz, 1H), 3,95 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,8

Hz, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 279 [C16Hi9C102 + H] + .

VOORBEELD 95 25 5-[3-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-l-Yl·)PROPIO-

NYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Een mengsel van 5-(3-chloorpropionyl)-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (4,00 g, 14,4 mmol), 3-piperazine-l-ylbenzo[d]isothiazoolhydrochloride (3,81 g, 14,4 mmol), 30 kaliumcarbonaat (6,57 g, 47,5 mmol), natriumjodide (2,16 g, 14,4 mmol) in acetonitril (250 ml) werd gedurende 24 uur geroerd bij kt. De reactie werd afgebroken met water (120 ml), en acetonitril werd afgedampt. Het residu werd geëxtraheerd met methyleenchloride (2 x 250 ml) . De gecom-35 bineerde organische extracten werden gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (si- 1027680-

._ _ I

93 licagel, 7:3 tot 1:1 = hexanen/EtOAc), hetgeen 5—[3— {4 — benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propionyl]-i 1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (4,60 g, 70 %) als en bleek- 1 '! gele, vaste stof gaf.

; 5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,97-7, 90 (m, 3H) , 7,82 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,47 (dd, J=7,1, 0,9 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H) , 3,58 (t, J=4,8 Hz, 4H) , 3,27 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 2,97 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,78 (t, J=4,9 Hz, 4H) , 1,38 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H).

10 ESI-MS: m/z = 462 [C27H31N3O2S + H] + .

BEREIDING 24 5-[3-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-HYDROXYPROPYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON EN 5-[3-(4- 15 BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL-1-HYDROXYPROPYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

Aan een suspensie van 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propionyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (3,30 g, 7,16 iranol) in 2-propanol (300 ml) en methanol 20 (300 ml) werd bij kt NaBH4 (0,28 g, 7,5 mmol) toegevoegd. Na gedurende 5 uur roeren bij kt werd de reactie afgebroken door de toevoeging van aceton. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in chloroform (1 1) , gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, 25 gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromatografeerd (sili-cagel, 97:3 tot 95:5 = CH2Cl2/MeOH) tot een mengsel van de verbindingen 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propionyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on, 5- [3- (4- benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-hydroxypropyl]-30 1,1,3,3-tetramethylindan-2-on en 5-[3-(4-benzo[d]iso- thiazool-3-ylpipèrazine-l-yl)-1-hydroxypropyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol (1,73 g, 3:10:4 volgens HPLC-analyse). Ook werd 0,75 g 5-[3-(4-benzo(d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propionyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on 35 teruggewonnen.

1027680- 94 VOORBEELDEN 96-97

5-[3-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-CHLOORPROPYL] -1/1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON EN 5-[3-(4-BENZO-[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-CHLOORPROPYL]-5 1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

Het bovenstaande mengsel van 5-[3-(4-benzo[d]-isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propionyl]-1,1,3,3-tetra-methylindan-2-on, 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-yl-pipe-razine-l-yl)-1-hydroxypropyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-10 on en 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-yl)piperazine-l-yl)-l-hydroxypropyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol (1,73 g, ongeveer 3,02 mmol) in CH2CI2 (60 ml) werd bij 0°C behandeld met methaansulfonylchloride (0,23 ml, 3,0 mmol) en triethylamine (0,52 ml, 3,8 mmol). Men liet het reactie-15 mengsel gedurende 2 uur roeren bij 0°C en de reactie werd vervolgens afgebroken met water. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 4:1 tot 3:2 = 20 hexanen/EtOAc), hetgeen de verbindingen 5—[3—{4— benzo[d]isothiazool-3-ylpipera-zine-l-yl)-1-chloorpropyl]- 1.1.3.3- tetramethylindan-2-on (820 mg, 58 %) en 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-chloorpropyl]- 1.1.3.3- tetramethylindan-2-ol (360 mg, 25 %) bezorgde.

25 VOORBEELD 96

5- [3- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) -1-CHLOOR-PROPYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,90 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,82 (d, 30 J=8,l Hz, 1H), 7,47 (td, <7=7,0, 1,0 Hz, 1H) ,· 7,38-7,33 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 5,10 (dd, J=8,6, 5,8 Hz, 1H), 3,57 (t, J=4,9 Hz, 4H), 2,73-2,56 (m, 8H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,34 (s, 6H).

35 1027680- 95 VOORBEELD 97

5- [3- (4-BENZO[Dl ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZIEE-1-YL) -1-CHLOOR-PROPYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OL

1H-NMR (300 MHZ/ CDC13) δ: 7,90 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,82 (d, 5 i>8,l Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,35 (td, J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,17-7,13 . (m, 2H), 5,07 (dd, cé=8,0, 5,9 Hz, 1H) , 3,84 (d, J= 7,2 Hz), 3,56 (t, JM,8 Hz, 4H), 2,72-2,63 (m, 4H), 2,57 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,38-2,22 (m, 2H), 1,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H) , 10 1,36 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).

VOORBEELD 98

5- [3- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) PROPYL] -1,1,3.3-TETRAMETHYLINDAN-2-ONMETHAANSOLFONAAT

15 Een oplossing van 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3- ylpiperazine-l-yl)-1-chloorpropyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-on (1,30 g, 2,70 romol) in tolueen (50 ml) werd in een gesloten kolf ontgast door gedurende 5 min. doorborrelen van N2. De oplossing werd vervolgens behandeld met 20 tri-n-butyltinhydride (1,10 ml, 4,00 inmol) en AIBN (66 mg, 0,40 mmol), en gedurende 1 uur verhit tot 80°C. Het reac-tiemengsel werd gekoeld en de reactie afgebroken met water. Tolueen werd in vacuüm verwijderd en het residu opgenomen in methyleenchloride (80 ml) . De organische laag 25 werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 6:4 = hexa-nen/EtOAc), hetgeen de vrije base van 5-[3-(4-benzo[d]-isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetra-30 methylindan-2-on (1,13 g, 93 %) als een wit schuim gaf. Een oplossing van deze vrije base van 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (610 mg, 1,36 mmol) in ethylacetaat (10 ml) werd behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0,68 ml, 35 1,36 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 20 min. ge roerd bij kt terwijl de oplossing helder bleef. Een andere portie CH3SO3H (3,00 ml) werd aan het mengsel toegevoegd, 1027680- i 96 hetgeen resulteerde in het begin van neerslagvorming. Het roeren werd gedurende 15 min. voortgezet. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij i 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen 5—[3—(4 — 5 benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-

I I

tetramethylindan-2-onmethaansulfonaat (920 mg, 83 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 144-147°C. lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 9,67 (br s, 1H), 8,70 (br s, 2,2H) , 8,15 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 10 7,63-7,58 (m, 1H) , 7,55-7,47 (m, 1H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (dd, J=l,5 Hz en 7,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J=10,2 Hz, 2H) , 3, 45-3,25 (m, 8H) , 2,68 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 9,6H), 1,28 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 4 48 [C27H33N3OS + H]\ 15 Rf= 0,37 (40:1 = CH2Cl2/MeOH) .

HPLC >99 % (AÜC), tR= 15,62 min.

Anal, ber. voor C27H33N30S · 3,2CH3S03H: C, 48,03; H, 6,11; N, 5,56.

Gevonden: C, 48,25; H, 6,24; N, 5,42.

20 VOORBEELD 99 5- [3- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) PROPYL] -

1.1.3.3- TETRAMETHYLINDAN-2-OLMETHAANSÜLFONAAT

Door uit te gaan van 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-25 ylpiperazine-l-yl)-1-chloorpropyl]-1,1,3,3-tetramethyl- indan-2-ol (700 mg, 1,45 mmol) en de procedure te volgen als geschetst in voorbeeld 98, werd de vrije base van 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]- 1.1.3.3- tetramethylindan-2-ol (400 mg) verkregen als een 30 wit schuim. Een oplossing van deze vrije base van 5—[3— (4 — benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol (400 mg, 0,890 mmol) in ethylacetaat (10 ml) werd behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0, 45 ml, 0,90 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 20 min. ge-35 roerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen 5-[3-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)- 1027680- 97 propyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-olmethaansulfonaat (475 mg, 60 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 223-' 225°C.

1 ‘! 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 9,60 (br s, 1H) , 8,15 (d, ·. : ' 5 J=9,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (dd, J= 7,3 en 7,1 Hz, 1H) , 7,12-7,04 (m, 3H) , 4,10 (d, J=9,6 Hz, 2H), 3,66-3,21 (m, 10H), 2,62 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) , 1,18-2,10 (m, 1H) , 1,27 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).

10 ESI-MS: m/z = 450 [C27H35N3OS + H]\

Rf= 0,24 (40:1 = CH2Cl2/MeOH) .

HPLC >98,0 % (AUC), tR = 14,55 min.

Anal, ber. voor C27H35N30S · CH3SO3H · 0,5H2O: C, 60,62; H, 7,27; N, 7,57.

15 Gevonden: C, 60,88; H, 7,21; N, 7,31.

VOORBEELD 100 5-[3-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-Y1PIPERAZINE-1-YL)PROPIONYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

20 Een mengsel van 5-(3-chloorpropionyl)-1,1,3,3-tetra- methylindan-2-on (6,00 g, 21,6 inmol) , 3-piperazine-l-ylbenzo[d]isoxazoolhydrochloride (6,20 g, 21,9 mmol), ka-liumcarbonaat (9,84 g, 71,2 mmol), natriumjodide (3,21 g, 21,6 mmol) in acetonitril (400 ml) werd gedurende 4 uur 25 verhit onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd verdund met water (200 ml) en de acetonitril werd af gedampt. Het residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x250 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en 30 ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexanen/EtOAc), hetgeen 5-[3-(4-benzo[d]isoxa-zool-3-ylpiperazine-l-yl)propionyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-on (4,00 g, 42 %) als een bleekgele, vaste stof gaf.

35 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,94 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J=l,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H) , 3,61 1027680- 98 (t, J=5,0 Hz, 4H), 3,26 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 2,94 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J=5,0 Hz, 4H) , 1,38 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) .

5 VOORBEELD 101

5-[3-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-HYDROXY-PROPYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Een suspensie van 5-[3-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)propionyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on 10 (4,00 g, 8,98 mmol) in 2-propanol (250 ml) en methanol (250 ml) werd onder roeren verwarmd tot een heldere oplossing werd gevormd. Het mengsel werd vervolgens gekoeld tot 0°C en behandeld met NaBH4 (0,37 g, 9,9 mmol). Na 7 uur roeren bij 0°C werd de reactie afgebroken door de toevoe-15 ging van aceton. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in methyleenchloride (500 ml), gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromatografeerd (sili-cagel, 2:3=hexanen/EtOAc), hetgeen 5-[3-(4-benzo(d]isoxa-20 zool-3-ylpiperazine-l-yl)-1-hydroxypropyl]-1,1,3,3- tetramethylindan-2-on (3,00 g, 75 %) als een witte, vaste stof gaf.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) 6: 7,69 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H) , 7,32-7,14 (m, 4H) , 6,29 (br s, 1H) , 4,99 25 (dd, J=8,6, 4,0 Hz, 1H), 3, 85-3, 62 (m, 4H), 2,91-2,66 (m, 6H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,34 (s, 6H).

VOORBEELD 102

5-[3-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-1-CHLOOR-30 PROPYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ON

Een oplossing van 5-[3-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpipe-razine-l-yl)-1-hydroxypropyl]-1,1, 3,3-tetramethylindan-2-on (3,00 g, 6,70 mmol) in CH2CI2 (70 ml) werd bij 0°C behandeld met methaansulfonylchloride (0,67 ml, 8,7 mmol) en 35 triethylamine (1,49 ml, 10,7 mmol). Men liet het reactie- mengsel gedurende 1 uur roeren bij kt en de reactie werd vervolgens afgebroken met water. De organische laag werd 1027680- 99 afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 7:3 tot 3:2 = hexanen/EtOAc), hetgeen 5-[3-(4-benzo[d]isoxazool-3-5 ylpiperazine-l-yl)-1-chloorpropyl] -1,1,3,3- tetramethylindan-2-on (2,10 g, 68 %) als een wit schuim bezorgde.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,69 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,52- 7,44 (m, 2H), 7,36 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,19 (m, 10 3H), 5,09 (dd, J=8,6, 5,7 Hz, 1H), 3,59 (t, J=5,0 Hz, 4H), 2,70-2,63 (m, 4H) , 2,61-2,55 (m, 2H) , 2,38-2,21 (m, 2H) , 1,35 (s, 6H), 1,34 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 466 [C27H32C1N302 + H] + .

15 VOORBEELD 103 5-[3-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-l-Yl·)PROPYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ONMETHAANSULFONAAT

Een oplossing van 5-[3-(4-benzo[d]isoxazool-3- ylpiperazine-l-yl)-1-chloorpropyl]-1,1,3,3-tetramethyl-20 indan-2-on (2,10 g, 4,51 mmol) in tolueen (75 ml) werd in een gesloten kolf ontgast door gedurende 5 min. doorborrelen van N2. De oplossing werd vervolgens behandeld met tri-n-butyltinhydride (1,82 ml, 6,77 mmol) en AIBN (112 mg, 0,680 mmol), en gedurende 1,5 uur verhit tot 80°C. Het 25 reactiemengsel werd gekoeld en de reactie afgebroken met water. Tolueen werd in vacuüm verwijderd en het residu opgenomen in methyleenchloride (100 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu 30 werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 6:4 = hexa-nen/EtOAc), hetgeen de vrije base van 5-[3-(4-benzo[d]-isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-on (1,80 g, 95 %) als een witte, halfvaste stof gaf. Een oplossing van 5-[3^(4-benzo[d]isoxazool-3-35 ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (vrije base, 550 mg, 2,17 mmol) in ethylacetaat (10 ml) werd behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0,67 ml, 1,3 mmol).

1027680- 100

Het reactiemengsel werd gedurende 15 min. geroerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de i nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen de ver- 1,1 binding 5-[3-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)- | : 5 propyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-onmethaansulfonaat (540 mg, 81 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 200-203°C (ontl.).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ; 9,73 (br s, 1H) , 8,06 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28 10 (s, 1H), 7,21 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J=12,8 Hz, 2H) , 3,66 (d, J-11,5 Hz, 2H), 3,44-3,28 (m, 6H), 2,68 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35-1,99 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 432 [C27H33N3O2 + H] + .

15 Rf = 0,20 (3:2 = hexanen/EtOAc).

HPLC >99 % (AUC), tR= 15,15 min.

Anal, ber. voor C27H33N3O2 · CH3SO3H: C, 63,73; H, 7,07; N, 7,96.

Gevonden: C, 63,57; H, 7,20; N, 7,90.

20 VOORBEELD 104 5-[3-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)PROPYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-OLMETHAANSOLFONAAT

Aan een suspensie van de verbinding 5-[3-(4-benzo-25 [d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetra- methylindan-2-on (vrije base, 600 mg, 1,39 mmol) in 2-propanol (30 ml) en methanol (30 ml) werd bij 0°C NaBHi (105 mg, 2,78 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht roeren bij kt en de reactie werd 30 vervolgens afgebroken door de toevoeging van aceton. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in methyleenchloride (100 ml), gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromatografeerd (silicagel, 93:3 = 35 CH2Cl2/MeOH), hetgeen de vrije base van 5-[3-(4-benzo[d]-i soxazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetra-methylindan-2-ol (510 mg, 85 %) als een slappe, witte, 1027680- 101 vaste stof bezorgde. 5-[3-(4-Benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol (vrije base, 510 mg, 1,18 mmol) werd opgelost in ethylace-taat (10 ml) en vervolgens behandeld met CH3SO3H (2M in 5 Et20, 0, 62 ml, 1,22 mmol). Het reactiemengsel werd gedu rende 10 min. geroerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen 5-[3-(4-Benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)propyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ol-10 methaansulfonaat (601 mg, 95 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 240-242°C.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 9,65 (br s, 1H) , 8,05 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,11- 7,04 (m, 3H), 5,05 (br s, 1H), 4,15 (d, J=12,6 Hz, 2H), 15 3, 67-3, 64 (m, 3H) , 3,45-3,23 (m, 6H), 2,61 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) , 2,05-1,91 (m, 2H) , 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).

ESI-MS; m/z = 434 [C27H35N3O2 + H] + .

Rf= 0,19 (2:3 = EtOAc/hexanen).

20 HPLC >98,8 % (AUC) , tR = 13,82 min.

Anal, ber. voor C27H35N3O2 · CH3SO3H · 0,5H2O: C, 62,43; H, 7,48; N, 7,80.

Gevonden: C, 62,62; H, 7,45; N, 7,67.

25 VOORBEELD 105 (5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-YL}METHYLAMINEMETHAANSULFONAAT

In een gesloten buis werden 5-[2-(4-benzo[d]iso-thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetra-30 methylindan-2-on (500 mg, 1,15 mmol) en methylamine (2, OM in THF, 8,63 ml, 17,2 mmol) gebracht. Het mengsel werd gekoeld tot 0°C en titaantetrachloride (2M in CH2CI2, 4,61 ml, 9,22 mmol) werd vervolgens toegevoegd. Het mengsel werd verdund met tolueen (15 ml) en gedurende 2 uur verhit 35 tot 150°C. Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met methyleenchloride (100 ml). De vaste stof werd afgefiltreerd door een laag Celite®. Het filtraat werd geconcen- 1027680- 102 treerd, hetgeen een bruine, vaste stof (670 mg, theoretische opbrengst 513 mg) gaf, die werd opgelost in een meng-i sel van 2-propanol (20 ml) en methanol (20 ml) . De oplos- ' i' 1 ‘ ; sing werd bij kt vervolgens behandeld met NaBH4 (284 mg, ;i i ' 5 7,50 mmol). Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht roeren bij kt en de reactie werd vervolgens afgebroken door de toevoeging van aceton. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in methyleen-chloride (150 ml), gewassen met water, geconcentreerde 10 zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromato-grafeerd (silicagel, 20:1 = CH2Cl2/MeOH), hetgeen de vrije base van (5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl)methylamine (420 mg) als een halfvaste stof bezorgde. Deze vrije base van 15 (5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl]ethyl]- 1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl)methylamine (410 mg, 0,910 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (8 ml) en vervolgens behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0, 48 ml, 0,96 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 30 min. geroerd bij kt. Het 20 neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen {5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl)methylaminemethaansulfonaat (318 mg, 64 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 200-203°C 25 (ontl.) .

1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,91 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48 (td, J=7,l, 0,8 Hz, 1H) , 7,37 (td, J=7,1, 0,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H) , 3,68 (m, 4H) , 3,16 (s, 1H) , 30 3,03 (s, 3H), 2, 95-2, 77 (m, 12H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

ESI-MS: m/z = 449 [C27H36N4S + H] + .

Rf - 0,23 (20:1 = CH2Cl2/MeOH) ; HPLC > 99 % (AUC) , tR = 10,99 min.

35 Anal, ber. voor C27H36N4S · CH3S03H · 0,25H2O: C, 61,23; H, 7,43; N, 10,20.

Gevonden: C, 61,25; H, 7,42; N, 10,09.

1027680- 103 VOORBEELD 106 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-l-Yl·)ETHYL]-• - 1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-YL)-N-METHYLACEETAMIDE-

METHAANSÜLFONAAT

1 5 Aan een oplossing van {5- [2- (4-benzo[d] isothiazool-3- t ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}methylamine (vrije base, 900 mg, 2,00 mmol) in methy-leenchloride (20 ml) werden azijnzuuranhydride (0,75 ml, 8,0 mmol) en triethylamine (1,67 ml, 6,00 mmol) toege-10 voegd. Het mengsel werd gedurende 5 uur geroerd bij kt en de reactie werd afgebroken met water. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromato-grafeerd (silicagel, 25:1 = CH2Cl2/MeOH met 0,5 % Et3N), 15 hetgeen de vrije base van N-(5-[2-(4-benzo[d]isothiazool- 3-ylpiperazine-l-yl)ethyl] —1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}-N-methylaceetamide (800 mg, 82 %) als een bleekgele, vaste stof bezorgde. N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3- ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}-N-20 methylaceetamide (vrije base, 792 mg, 1,61 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (10 ml) en vervolgens behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0,81 ml, 1,62 mmol). Het reactiemeng-sel werd gedurende 15 min. geroerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 25 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen N—{5—[2—(4— benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}-N-methylaceetamidemethaansulfonaat (809 mg, 87 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 248-250°C.

30 1H-NMR (300 MHz, CDC13, opmerking: mengsel van twee rotame-ren) 6: 11,60 (br s, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,53 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,18-6,99 (m, 3H), 5,13 (s, 0,5H), 4,19-3,96 (m, 4,5H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,33-3,13 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,71 (s, 1,5H), 2,67 (s, 35 1,5H), 2,22 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H), 1,42 (s, 1,5H), 1,41 (s, 1,5H), 1,40 (s, 1,5H), 1,39 (s, 1,5H), 1,33 (s, 1,5H), 1,32 (s, 1,5H), 1,29 (s, 1,5H), 1,28 (s, 1,5H).

1027680- 104 ESI-MS: m/z = 491 [C29H38N4OS + H] + .

Rf= 0, 45 (20:1 = CH2Cl2/MeOH) .

HPLC >98,1 % (AUC), tR= 14,00 min.

Anal, ber. voor C^Hse^OS · CH3SO3H: 5 C, 61,40; H, 7,21; N, 9,55.

Gevonden: C, 61,28; H, 7,31; N, 9,52.

VOORBEELD 107

5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-10 1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-YLIDEENAMINE

Een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (3,20 g, 7,66 mmol), hydroxylaminehydrochloride (1,60 g, 23,0 mmol) in pyridine (100 ml) werd gedurende 5 uur ver-15 hit tot 100°C, waarna men vervolgens liet afkoelen. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het residu verdeeld tussen CH2C12 (300 ml) en water (100 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en 20 in vacuüm geconcentreerd, hetgeen het oxim (2,75 g, 80 %) als een witte, vaste stof bezorgde.

ESI-MS: m/z = 44 9 [C26H32N4OS + H] + .

De witte, vaste stof (2,75 g, 6,14 mmol) werd opgelost in dioxaan (60 ml) . De oplossing werd behandeld met titaan-25 trichloride (26,5 ml, ~8,9 gew.% in 30 % HC1, 18,4 mmol) en men liet het reactiemengsel gedurende de nacht onder N2 roeren bij kt. Het reactiemengsel werd basisch gemaakt met 5,8 N NaOH (75 ml), verdund met water (100 ml) en geëxtraheerd met methyleenchloride (300 ml ineens, vervolgens 2 x 30 100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden ge wassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere residu werd gezuiverd door chromatografie over si-licagel (1:1 tot 4:1 = EtOAc/hexanen), hetgeen 5-(2-(4-35 benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3- tetramethylindan-2-ylideenamine (1,50 g, 57 %) als een wit schuim bezorgde.

1027680- 105 1H-NMR (300 MHz, CDC13,) δ: 9,40 (br s, 1H) , 7,93 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,39- 7,34 (m, 1H) , 7,20-7,12 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 3,63-3,60 (m, 4H), 2,92-2,70 (m, 8H), 1,38 (s, 12H).

5 ESI-MS: m/z = 433 [C26H32N4S + H] + .

VOORBEELD 108 5-[2-(4-BENZO[DlISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL]-

1.1.3.3- TETRAMETHYLINDAN-2-YLAMINE

10 Aan een oplossing van 5—[2—(4-benzo[d]isothiazool-3- ylpiperazine-l-yl)ethyl]-l,1,3,3-tetramethylindan-2-ylideenamine (1,25 g, 2,89 mmol) in 2-propanol (20 ml) en methanol (20 ml) werd bij 0°C NaBH4 (328 mg, 8,68 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 16 uur 15 roeren bij kt en de reactie werd vervolgens afgebroken door de toevoeging van aceton. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in methyleen-chloride (250 ml) , gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromato-20 grafeerd (silicagel, 95:5 = CH2Cl2/MeOH), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ylamine (1,12 g, 90 %) als een bleekgele, halfvaste stof bezorgde.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,93 (d, ΰ*=8,1 Hz, 1H) , 7,82 (d, 25 J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (td, J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,63- 3,60 (m, 4H), 2,94-2,68 (m, 8H), 2,0-1,0 (br s, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).

ESI-MS: m/z = 435 [C26H34N4S + H] + .

30 VOORBEELD 109 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1.1.3.3- TETRAMETHYLINDAN-2-YL} ACEETAMIDE

Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-35 ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2- ylamine (595 mg, 1,14 mmol) in methyleenchloride (20 ml) werden azijnzuuranhydride (0,21 ml, 2,3 mmol) en triethyl- 1027680- 106 amine (0,63 ml, 4,5 inmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kt en de reactie afgebroken met ( water. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met 1 ‘ ! water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ,I ; 5 ingedampt en gechromatografeerd (silicagel, 20:1 = CH2Cl2/MeOH), hetgeen N-{5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}-aceetamide (440 mg, 81 %) als een witte, vaste stof bezorgde; sm.p. = 75-80°C.

10 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,01 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,21- 7,16 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 5,63 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J=10,7 Hz), 3,72-3, 68 (m, 4H) , 2, 98-2,77 (m, 10H) , 2,22 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 15 1,22 (s, 3H).

ESI-MS: m/z = 477 [C28H36N4OS + H] + .

Rf = 0, 44 (20:1 = CH2Cl2/MeOH) .

HPLC 96,2 % (AUC), tR= 13,47 min.

Anal, ber. voor C28H36N4OS · 0,5H2O: 20 C, 69,24; H, 7,68; N, 11,54.

Gevonden: C, 68,90; H, 7,92; N, 11,37.

VOORBEELD 110

5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-25 1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-ONOXIM

Een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpipe-razine-l-yl)-1-chloorethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-on (2,30 g, 5,51 mmol) en hydroxylaminehydrochloride (1,15 g, 16,5 mmol) in pyridine (80 ml) werd gedurende 6 uur verhit 30 tot 100°C, waarna men vervolgens liet afkoelen. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het residu verdeeld tussen CH2C12 (200 ml) en water (50 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en in vacuüm 35 geconcentreerd, hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-onoxim (2,30 g, 97 %) als een witte, vaste stof bezorgde.

1027680- 107 ’ή-ΝΜΙ* (300 MHz, CDCI3, opmerking: mengsel van E/Z- isomeren) δ: 7,74-7,70 (m, 2H) , 7,49-7,46 (m, 2H), 7,25-i 7,30 (m, 3H) , 3,68-3,58 (m, 4H) , 2,88-2, 84 (m, 2H) , 2,78- ' ' ; 2,70 (m, 6H), 1,65 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , ' 5 1,44 (s, 3H) .

VOORBEELD 111 5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-YLIDEENAMINE

10 Een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3- ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-onoxim (2,30 g, 5,32 mmol) in dioxaan (120 ml) werd onder N2 behandeld met titaan(III)trichloride (23 ml, ~8,9 gew.% in 30 % HC1, 16 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende de 15 nacht geroerd bij kt. Het reactiemengsel werd basisch gemaakt met 5,8 N NaOH (45 ml), verdund met water (60 ml) en geëxtraheerd met methyleenchloride (3 x 150 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SC>4, gefil-20 treerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen 5-(2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ylideenamine (2,20 g, 99 % zuiver) als een taankleurige, vaste stof bezorgde. Het onzuivere 5— [2— (4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-25 tetramethylindan-2-ylideenamine werd zonder verdere zuivering voor de volgende stap gebruikt. Het analytische monster werd door zuivering van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ylideenamine door chromatografie (silicagel, 4:1 = 30 EtOAc/hexanen met 0,5 % Et3N) verkregen als een dikke, taankleurige olie.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 9,35 (br s, 1H) , 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H) , 7,25-7,09 (m, 4H) , 3,64 (t, J=5,0 Hz, 4H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 6H), 1,39 35 (m, 6H), 1,38 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 417 [C26H32N4O + H] + 1027680- 108 VOORBEELD 112

5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-1,1/3,3-TETRAMETHYLINDAN-2-YLAMINE

Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-5 ylpipe-razine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2- ylideenamine (2,15 g, 5,17 mmol) in 2-propanol (45 ml) en methanol (45 ml) werd bij kt NaBH4 (586 mg, 15,5 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht roeren bij kt en vervolgens werd de reactie afgebroken 10 door de toevoeging van aceton. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in CH2CI2 (200 ml) . De organische oplossing werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SO« en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (si-15 licagel, gradiënt van 4 tot 5 % MeOH/CH2Cl2), hetgeen 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-ylamine (1,40 g, 65 %) als een wit schuim bezorgde.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,49-20 7,47 (m, 2H) , 7,25-7,20 (m, 1H) , 7,12-7,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3, 65-3,62 (m, 4H), 2,94 (s, 1H) , 2,88-2,66 (m, 8H), 1,52 (br s, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).

25 VOORBEELD 113

5-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-1,1,3,3-TETRAMETHYLINDAN-2 - YL ) ACEETAMIDEMETHAANSULFONAAT

Aan een oplossing van 5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-30 ylamine (700 mg, 1,67 mmol) in methyleenchloride (20 ml) werden azijnzuuranhydride (0,31 ml, 3,3 mmol) en triethylamine (0,93 ml, 6,7 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kt en de reactie afgebroken met water. De organische fase werd afgescheiden, ge-35 wassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromatografeerd [silicagel (Bio-tage), gradiënt van 50 tot 100 % EtOAc/hexanen], hetgeen 1 02 7680 - 109 de vrije base van N-{5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpipe-razine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}aceet-• i amide (430 mg, 56 %) als een witte, vaste stof bezorgde.

I ' i ! De vrije base van N-{5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpipe- ;; 5 razine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl)aceet- amide (430 mg, 0,93 inmol) werd opgelost in ethylacetaat (6 ml) en vervolgens behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0,51 ml, 1,02 mmol) . Het reactiemengsel werd gedurende 15 min. geroerd bij kt, hetgeen in een gomachtig neerslag resul-10 teerde. Het mengsel werd gedurende nog 30 min. geroerd. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen N-{5-[2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]- 1.1.3.3- tetramethylindan-2-y}aceetamidemethaansulfonaat 15 (400 mg, 70 %) als een witte, vaste stof bezorgde; sm.p. = 197-205°C.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-dff) δ: 9,90 (br s, 1H) , 8,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,20- 7,12 (m, 3H), 4,28-4,18 (m, 3H), 3,72 (d, J=10,9 Hz, 2H), 20 3,46-3,28 (m, 6H), 3,05-2,99 (m, 2H), 2,37 (s, 4,8H), 2,00 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H), 1,09 (s, 3H) , 1,08 (s, 3H).

ESI-MS: m/z = 461 [C28H36N4O2 + H] + .

0, 40 (20:1 - CH2Cl2/MeOH) .

25 HPLC >99 % (AUC), tR= 12,86 min.

Anal, ber. voor C28H36N4O2 · 1,6H3S03H: C, 57,87; H, 6,96; N, 9,12.

Gevonden: C, 58,01; H, 7,11; N, 9,01.

30 VOORBEELD 114 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1.1.3.3- TETRAMETHYLINDAN-2-YL}METHAANSÜLFONAMIDE

Aan een oplossing van 5-(2-(4-benzo[d]isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-35 ylamine (330 mg, 0,789 mmol) in methyleenchloride (8 ml) werden bij 0°C methaansulfonylchloride (0,12 ml, 1,6 mmol) en triethylamine (0,44 ml, 3,2 mmol) toegevoegd. Het meng- 1027680- 110 sel werd gedurende 1 uur geroerd bij kt en de reactie afgebroken met water. Het mengsel werd verdund met methy-leenchloride (22 ml) . De organische fase werd afgescheiden, gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd 5 op Na2S0,}, ingedampt, en gechromatografeerd (silicagel, 2:3 tot 3:2 = EtOAc/hexanen), hetgeen N—{5—[2—(4-benzo[d]- isoxazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1,3,3-tetramethyl-indan-2-ylJmethaansulfonamide (360 mg, 92 %) als een witte, vaste stof bezorgde; sm.p. = 75-80°C.

10 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,71 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,49- 7,46 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H) , 7,02 (s, 1H), 4,61 (d, J=10,8 Hz, 1H) , 3,70-3,61 (m, 5H), 3,12 (s, 3H) , 2,88-2,66 (m, 8H) , 1,41 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

15 ESI-MS: m/z = 4 97 [C27H36N403S + H] + .

Rf = 0,32 (3:2 = EtOAC/hexanen).

HPLC 97,0 % (AUC), tR= 13,67 min.

Anal, ber. voor C27H36N4O3S · 0,5H2O: C, 64,13; H, 7,38; N, 11,08.

20 Gevonden: C, 64,27; H, 7,43; N, 10,86.

BEREIDIMG 25

3-METHYL-3-FENYLBOTERZüUR

In een vierhalskolf van 12 1, die was uitgerust met 25 een mechanische roerder, koeler en N2-inleidbuis, werd via een canule 3-methyl-3-fenylpropylmagnesiumchloride (0,5M oplossing in ether) (1,6 mol, 3,2 1) gebracht en de oplossing werd gekoeld in een bad van droog ijs/aceton. Een overmaat vast droogijs werd portiegewijs gedurende 0,5 uur 30 toegevoegd, waarbij een lichte taankleurige oplossing werd gevormd. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot 0°C en de reactie werd afgebroken met koude aq. HC1 (200 ml gec. HC1 die was verdund tot 1 1) terwijl werd gekoeld met een ijs-waterbad. Het heldere tweefasenmengsel werd 1 uur ge-35 roerd. De organische fase werd afgescheiden en de ether verwijderd in een Rotavap. Aq. NaOH (256 g 50 % NaOH die was verdund tot 1 1) werd aan de resterende olie toege- 1027680- 111 voegd en het waterige mengsel tweemaal geëxtraheerd met heptaan. De oplossing in heptaan werd teruggeëxtraheerd met aq. NaOH (144 g 50 % NaOH die was verdund tot 1 1). De gecombineerde NaOH-oplossingen werden aangezuurd met koude 5 gec. HC1, hetgeen een olie gaf die na verscheidenen minuten kristalliseerde. De witte, vaste stof werd verzameld en gedurende de nacht gedroogd aan de lucht. Het onzuivere zuur werd opgelost in EtOAc en de oplossing gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (Na2S04) en het op-10 losmiddel verwijderd in een Rotavap. De resterende olie kristalliseerde na enten, hetgeen 3-methyl-3-fenylboter-zuur als een witte, vaste stof in kwantitatieve opbrengst gaf.

Sm.p. = 53-54°C.

15 BEREIDING 26

3.3- DIMETHYLINDAN-l-ON

In een kolf van 5 1 werden 3-methyl-3-fenylboterzuur (343 g, 1,93 mol) en vervolgens methaansulfonzuur (1,5 1) 20 gebracht. De reactieoplossing werd gedurende 1,25 uur langzaam verhit tot 110°C. De verwarmingsmantel werd uitgeschakeld en men liet de bruine reactie-oplossing gedurende de nacht langzaam afkoelen tot kt. Het reactiemeng-sel werd onder roeren uitgegoten in 4,5 1 ijswater. Het 25 waterige mengsel werd geëxtraheerd met heptaan (2,5 1), gevolgd door EtOAc (2x2 1). De gecombineerde organische oplossing werd gewassen met water (2x2 1), verz. NaHC03 (2 1), geconcentreerde zoutoplossing, vervolgens gedroogd (Na2S04) en het oplosmiddel verwijderd in een Rotavap, het-30 geen 3,3-dimethylindan-l-on (260 g) als een lichtbruine olie gaf.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,7 (d, 1H), 7,59 (t, 1H) , 7,45 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 2,59 (s, 2H), 1,4 (s, 6H).

35 BEREIDING 27

3.3- DIMETHYLINDAN-l-OL

1027680- 112

In een kolf van 3 1 werd een oplossing van NaOH (4,0 g 50 % in 225 ml water) gebracht, gevolgd door NaBH4 . f (0,444 mol, 16,8 g) en het reactiemengsel werd gekoeld tot 1,1 ~4°C. Een oplossing van 3,3-dimethylindan-l-on (129 g, t , ; 5 0,81 mol) in 500 ml EtOH werd in 1 uur toegevoegd terwijl

de temperatuur op <5°C werd gehandhaafd. Toen de toevoeging volledig was werd het reactiemengsel 1 uur geroerd bij <5°C en vervolgens liet men opwarmen tot kt (periodiek werd tijdens het verloop van de reactie 1-2 ml 50 % NaOH 10 toegevoegd om de pH >9 te handhaven) . Na 2 uur lieten TLC

en LCMS zien dat de reactie was verlopen. Het reactiemeng sel werd uitgegoten in 1,5 1 ijswater en het waterige mengsel geëxtraheerd met EtOAc (3x600 ml) . De organische oplossing werd gewassen met water (2x11), geconcentreerde 15 zoutoplossing, vervolgens gedroogd (Na2S04) en het oplosmiddel afgedampt, hetgeen 3,3-dimethylindan-l-ol (127 g) als een bleke, geelbruine olie gaf.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) 8: 7,35 (d, 1H) , 7,1-7,30 (m, 3H), 5,15-5,25 (m, 1H) , 2,30 (dd, 1H) , 1,9 (bs, 1H), 1,79 (dd, 20 1H), 1,4 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).

BEREIDING 28

1,1-DIMETHYL-1H-INDEEN

In een bolbuis-destillatieapparaat werd een mengsel 25 van 3,3-dimethylindan-l-ol (63,2 g, 0,39 mol) en KHS04 (5,3 g, 0,039 mol) langzaam verhit bij een oventemperatuur van 95-100°C, onder vacuüm van een Teflon-vacuümpomp (de opvangkolf werd gekoeld met een bad van droogijs/aceton). De dehydratatie begon bij ~70°C. Toen de dehydratatie was 30 verlopen liet men het destillaat opwarmen tot kamertemperatuur, werd verdund met dichloormethaan en water en werden de lagen gescheiden. De organische oplossing werd gedroogd (Na2S04) en het oplosmiddel bij ~40°C langzaam afgedampt, gevolgd nog 1 uur bij ~50°C, hetgeen 1,1-dimethyl-35 lH-indeen (53,2 g) als een enigszins bleekgele vloeistof gaf.

1027680- 113 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,15-7,25 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 1,30 (s, 6H).

/ i' ' ‘ »' BEREIDING 29 —1 I II —

5 1,1-DIMETHYLINDAN-2-ON

Een kolf van 5 1 werd gevuld met 88 % mierenzuur (385 ml) en 35 % waterstofperoxide (66 ml, 0,753 mol, 1,37 eq.) en het mengsel, verhit tot 50°C. 1,1-Dimethyl-lH-indeen (79,2 g, 0,55 mol) werd in 35 min. toegevoegd terwijl de 10 temperatuur op 50-53°C werd gehandhaafd. Toen de toevoeging was voltooid werd de roodoranje oplossing gedurende 7 uur verhit tot 55°C en vervolgens liet men gedurende een weekeinde staan. Vaste NaHS03 (21,1 g, 0,202 mol, 0,37 eq.) werd toegevoegd en de reactie-oplossing werd gecon-15 centreerd tot ~l/3 volume. Het geconcentreerde reactie-mengsel werd toegevoegd aan warme aq. H2SO4 (3 % van 7 vol.%) en het mengsel werd stoomgedestilleerd tot 2,25 1 destillaat was verzameld. Het destillaat werd geëxtraheerd met dichloormethaan en de organische oplossing gewassen 20 met verz. NaHCC>3, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (Na2S04) en het oplosmiddel afgedampt, hetgeen 1,1-dimethylindan-2-on (72,1 g) als een oranje vloeistof gaf. Dit materiaal werd gedestilleerd door een destillatieopzet met korte weglengte, hetgeen 71,6 g 1,l-dimethylindan-2-on 25 als een bleke, geelachtige-oranje vloeistof gaf.

1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm: 1,31 (m, 6H) , 3,58 (s, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,29 (m, 2H).

BEREIDING 30

30 1,1-DIMETHYLINDAN-2-ONOXIM

Een oplossing van 1,l-dimethylindan-2-on (3,00 g, 18,7 mmol) , hydroxylaminehydrochloride (2,60 g, 37,5 inmol) in pyridine (50 ml) werd gedurende 6 uur verhit tot 80°C, en vervolgens liet men af koelen. Het oplosmiddel werd in 35 vacuüm verwijderd en het residu verdeeld tussen CH2C12 (200 ml) en water (50 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, 1027680- 114 gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen een gele olie gaf die werd ingedampt uit tolueen, en vervolgens uit chloroform; dit bezorgde 1,1-dimethylindan-2-onoxim (3,20 g, 98 %) als een gele, vaste 5 stof.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,60 (br s, 1H) , 7,28-7,21 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 1,47 (s, 6H).

ESI-MS: m/z = 176 [C11H13NO + H]\ 10 BEREIDING 31

N-(1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL)ACEETAMIDB

Aan een oplossing van 1,l-dimethylindan-2-onoxim (10,0 g, 57,0 mmol) in ethanol (120 ml) werd Raney-Ni (11,0 g, 50 % in H2O) toegevoegd die tevoren was gewassen 15 met ethanol (4 x 15 ml). Het mengsel werd vervolgens gedurende de nacht gehydrogeneerd bij 40 psi. Het reactiemeng- sel werd gefiltreerd door een laag Celite®, en het fil-traat geconcentreerd. Het residu werd opgelost in CH2CI2 (220 ml) , de oplossing gedroogd op Na2S04 en geconcen-20 treerd, hetgeen het amine (8,00 g, 87 %, onzuiver) als een bruine vloeistof gaf. Aan een oplossing van het bovenstaande amine (8,00 g, 49,7 mmol) in methyleenchloride (150 ml) werden azijnzuuranhydride (12,0 ml, 127 mmol) en triethylamine (30,0 ml, 216 mmol) toegevoegd, en het meng-25 sel werd gedurende 3 uur geroerd bij kt. Het reactiemeng- sel werd verdund met CH2CI2 (150 ml), gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op NaaSOi, en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (si-licagel, gradiënt van 50 tot 60 % EtOAc/hexanen), hetgeen 30 N-(1,l-dimethylindan-2-yl)aceetamide als een bruine olie (5,50 g, 55 %) bezorgde.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,25-7,13 (m, 4H), 5,55 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H) , 3,29 (dd, J=7,2, 7,0 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=7,0, 7,0 Hz, 1H) , 2,02 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 35 1,14 (s, 3H) .

ESI-MS: m/z = 204 [C13H17NO + H] + .

1027680- 115 BEREIDING 32

N-[5-(2-CHLOORACETYL)-1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL] ACEETAMIDE EN N-[6-(2-CHLOORACETYL·)-1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL]ACEET-AMIDE

In een rondbodemkolf van 250 ml werden onder N2 N-5 (1,l-dimethylindan-2-yl)aceetaide (5,30 g, 26,0 mmol), aluminiumchloride (20,8 g, 156 mmol) en methyleenchloride (80 ml) gebracht. Chlooracetylchloride (3,31 ml, 41,6 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 5 uur verhit tot 40°C. Na afkoelen werd het re-10 actiemengsel onder roeren uitgegoten in ijs-water (300 ml) . Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride (2x200 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigde NaHCC>3, water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, en ingedampt. Het residu 15 werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, gradiënt van 2 tot 3 % MeOH/CH2Cl2) , hetgeen een mengsel van onscheidbare regio-isomeren, N-[5-(2-chlooracetyl)-1,1-dimethylindan-2-yl]aceetamide en N-[6-(2-chlooracetyl)- 1,l-dimethylindan-2-yl]aceetamide (5,15 g, 71 %), als een 20 bleekgele, vaste stof gaf.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,84-7,75 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 5,56 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H) , 4,67 (s, 1H) , 4,63-4,55 (m, 1H) , 3,37-3,29 (m, 1H) , 2,75 (d, J=7,6 Hz, 0,5H), 2,70 (d, J= 7,6 Hz, 0,5H), 2,04 (s, 3H) , 1,36 (s, 25 1,5H), 1,35 (s, 1,5H), 1,17 (s, 1,5H), 1,16 (s, 1,5H); ESI-MS: m/z = 280 [Ci5Hi8C1N02 + H] + .

HPLC, tR = 15,3 min, tR' = 15,5 min.

BEREIDING 33

30 N-[5-(2-CHLOORETHYL)-1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL]ACEETAMIDE EN N-[6-(2-CHLOORETHYL)-1,l-DIMETHYLINDAN-2-YL]ACEET-AMIDE

In een gesloten buis van 100 ml werden het mengsel van N-[5-(2-chlooracetyl)-1,l-dimethylindan-2-yl]aceetamide en N-[6-(2-chlooracetyl)-1,l-dimethylindan-2-yl]-35 aceetamide (3,90 g, 14,0 mmol), boortrifluoridediethyle-theraat (10,6 ml, 83,8 mmol) en triethylsilaan (13,5 ml, 83,8 mmol) gebracht. Het ontstane mengsel werd gedurende 2 1 027680- 116 uur verhit in een voorverhit oliebad van 80°C. Na afkoelen werd de reactie afgebroken door de toevoeging van ijs-i ; water (50 ml) en het mengsel geëxtraheerd met CH2CI2 (2 x 1 '; 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met ! ; ' 5 verzadigde NaHCC^, water, geconcentreerde zoutoplossing, 1 gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, 2,5 % MeOH/CH2Cl2) en bij 40°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen een mengsel van onscheidbare regio-isomeren, N-[5-(2-chloorethyl)-1,Ι-ΙΟ dimethylindan-2-yl]aceetamide en N-[6-(2-chloorethyl)-1,1-dimethylindan-2-yl] aceetamide (3,30 g, 89 %) , als een dikke olie gaf die na staan vast werd.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,15-6,99 (m, 3H) , 5,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,57-4,48 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,30-15 3,22 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,304 (s, 1,5H), 1,300 (s, 1,5H), 1,14 (s, 1,5H), 1,13 (s, 1,5H).

ESI-MS: m/z = 266 [Ci5H20C1NO + H] + .

20 VOORBEELDEN 115-116 N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-ETHYL]-1,l-DIMETHYLINDAN-2-Yl·}ACEETAMIDE EN N-{6-[2-(4-

BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL] -1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL}ACEETAMIDE

25 Een mengsel van de verbindingen N-[5-(2-chloorethyl)- l, l-dimethylindan-2-yl]aceetamide en N-[6-(2-chloorethyl)-1, l-dimethylindan-2-yl] aceetamide (1,63 g, 6,15 inmol), 3-piperazine-l-ylbenzo[d]isothiazoolhydrochloride (1,96 g, 7,69 inmol), kaliumcarbonaat (2,55 g, 18,4 mmol), 30 natriumjodide (1,02 g, 6,76 mmol) in acetonitril (120 ml) werd gedurende 60 uur verhit onder terugvloeiing. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het residu verdeeld in CH2CI2/H2O (200 ml/50 ml) . De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag geëxtraheerd met CH2CI2 (60 ml) . 35 De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SC>4, en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatogra- 1027680- 117 fie (silicagel, gradiënt van 1 tot 2 % MeOH/EtOAc), hetgeen de twee regio-isomeren, N-{5-[2-(4-benzo[d]-isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1-dimethylindan-2-yl}aceetamide (655 mg) en N-{6-[2-(4-benzo[d]iso-5 thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}aceetamide (440 mg) gaf.

VOORBEELD 115

N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-10 ETHYL]-1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL)ACEETAMIDE

(655 mg, 24 %) als een bleekgele, vaste stof; sm.p. = 58-68 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,92 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,0, 0,9 Hz, 1H) , 7,36 (td, 15 J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 3H) , 5,53 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,57-4,49 (m, 1H) , 3,61 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,27 (dd, J=7,3, 7,2 Hz, 1H), 2,87-2,61 (m, 9H) , 2,02 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).

ESI-MS: m/z = 449 [C26H32N4OS + H]\ 20 Rf= 0,25 (40:1 = CH2C12/ MeOH) .

HPLC 98,1 % (AUC), tR = 12,87 min.

Anal, ber. voor C26H32N40S · 0,5H2O: C, 68,24; H, 7,27; N, 12,24.

Gevonden: C, 68,12; H, 7,37; N, 12,13.

25 VOORBEELD 116 N- { 6- [2- (4-BENZO[D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL] -

1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL}ACEETAMIDE

(440 mg, 16 %) als een bleekgele, vaste stof; sm.p. = 30 62-72°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,92 (d, J^8,l Hz, 1H) , 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,36 (td, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,53 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 4,57-4,47 35 (m, 1H), 3,61 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,26 (dd, J=7,2, 7,2 Hz, 1H), 2,89-2,59 (m, 9H), 2,02 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H).

1027680- 118 ESI-MS: m/z = 449 [C26H32N4OS + H] + .

Rf= 0,29 (40:1 = CH2Cl2/MeOH) .

, . ; HPLC 96,1 % (AUC), tR= 12,63 min.

1 · ; Anal, ber. voor C26H32N40S · 0,5H2O: ·; ! 5 C, 68,24; H, 7,27; N, 12,24.

' > 1

Gevonden: C, 68,11; H, 7,50; N, 11,96.

VOORBEELDEN 115-116 A-C

N-(5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-l-YL)-10 ETHYL]-1,1-DIMETHYLINDAN-2- YL )ACEETAMIDE EN N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL)ACEETAMIDE (RACEMATEN EN (+) - EN (-) -ENANTIOMEREN)

Een suspensie van piperazinylbenzisothiazoolhydro-15 chloride (16,50 g, 75,3 mmol), amidoindan als een mengsel van regio-isomeren (10,00 g, 37,63 mmol) en Na2C03 (5,98 g, 56,4 mmol) in water (180 ml), gelijkelijk verdeeld in 6 reactorvaten voor een magnetronoven, werd in deze magne-tronoven gedurende 30 min. verhit tot 175°C. Na afkoelen 20 duidde MS op slechts de aanwezigheid van gewenst product, zonder het chloorethylamidoindan waarvan was uitgegaan. De reactiemengsels werden verdund met ethylacetaat en water, en vervolgens gecombineerd. De lagen werden gescheiden en de organische vloeistoffen gewassen met water (100 ml), 25 gedroogd (MgS04) en geconcentreerd tot een viskeus residu. De regio-isomeren werden gescheiden door chromatografie (30 % ethylacetaat/hex) en geïdentificeerd door NMR 2D-NOE, en vervolgens werd elke stereo-isomeer gescheiden met behulp van chirale HPLC uit een portie van elk racemaat, 30 en ten slotte geïsoleerd als het HCl-zout ervan. De totale omzetting was voor deze reactie 95 % op grond van de verkregen gewenste producten.

35 1027680- 119

VOORBEELD 115A

N-{5- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOIi-3-YLPIPERAZ:rNE-l-YL) -! '·· ETHYL]-1,1 -DIMETHYLINDAN-2-YL)ACEETAMIDE

. ’ XH-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ = ppm 0,94 (s, 3H), 1,16 (s, : 5 3H), 1,84 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (k, J=13,35 Hz, 7H), 2,95 (dd, J=15,63, 7,62 Hz, 1H), 3,43 <s, 4H), 4,24 (k, J=8,60 Hz, 1H), 7,02 (s, 3H), 7,40 (t, J= 7,62 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,52 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,99 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J=8,21, 3,52 Hz, 2H).

10 Chirale HPLC: twee enantiomeren, retentietijd (r.t.): 9,78 en 19,73 min., ChiralCel OJ (250x4,6 mm), 80:20 = hex-aan/EtOH.

LCMS: Phenomenex Develosil Combi RP3 50x4,6 mm-kolom, 45°C, 90-2 % H20/MeCN met 0,1 gew. % HCO2H gedurende 3,5 15 min., pauze 0,5 min., totale looptijd 4,0 min.

Resultaten: 100 % zuiverheid @254 nm, M+ = 449, r.t. = 2, 68 min.

VOORBEELD 115B

20 (+)-N-{5-[2-(4-BENZOID]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) -

ETHYL]-1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL}ACEETAMIDE

1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,94 (s, 3H), 1,16 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 2,69 (dd, J=15,75, 8,91 Hz, 1H) , 3,00 (m, J=L2,74, 12,74, 8,70, 6,23, 6,23 Hz, 3H), 3,30 (m, 25 4H) , 3,49 (t, J=ll,96 Hz, 3H), 3,62 (d, J=L1,23 Hz, 2H), 4,04 (d, J=13,43 Hz, 2H), 4,25 (k, J= 8,79 Hz, 1H), 7,07 (m, J=7,93, 5,55, 4,36, 4,36 Hz, 3H), 7,42 (t, J= 7,32 Hz, 1H), 7,55 (t, J= 7,32 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,06 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,06 Hz, 1H) , 11,37 30 (s, 1H) .

Chirale HPLC: 100 % zuiverheid, r.t. = 9,66 min.,

ChiralCel OJ (250x4,6 mm), 80:20 = hexaan/EtOH.

LCMS: Phenomenex Develosil Combi RP3 50x4,6 mm-kolom, 45°C, 90-2 % H20/MeCN met 0,1 gew. % HCO2H gedurende 3,5 35 min., pauze 0,5 min., totale looptijd 4,0 min.

Resultaten: 100 % zuiverheid @254 nm, M+ = 44 9, r.t. = 2,69 min., [a]25/589 = +7,57°.

1 027680* 120

VOORBEELD 115C

(-)-N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-ETHYL]-1,l-DIMETHYLINDAN-2-YL)ACEETAMIDE

1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ρρπι: 0,94 (s, 3H) , 1,16 (s, 5 3H) , 1,82 (s, 3H) , 2/68 (dd, J=15,87, 9,03 Hz, 1H) , 2,99 (m, 3H) , 3,30 (m, 4H) , 3,47 (t, J=12,09 Hz, 2H), 3,62 (d, J=ll, 47 Hz, 2H) , 4,05 (d, J=13,67 Hz, 2H), 4,25 (k, J=8,79 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 7,87 Hz, 1H) , 7,09 (s, 1H, NOE met m, 2,99 ppm, 3H en met m, 3,30 ppm, 4H), 7,11 (d, J=7,ll Hz, 10 1H, NOE met s, 0,94 ppm, 3H en met s, 1,16 ppm, 3H), 7,42 (t, J=7,20 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,20 Hz, 1H) , 7,88 (d, J=9,03 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,06 Hz, 1H) , 8,10 (d, *7=8,30 Hz, 1H), 11,22 (s, 1H).

Chirale HPLC: 100 % zuiverheid, r.t. = 19,78 min., 15 ChiralCel OJ (250x4,6 mm), 80:20 = hexaan/EtOH.

LCMS: Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm-kolom, 45°C, 90-2 % H20/MeCN met 0,1 gew. % HC02H gedurende 3,5 min., pauze 0,5 min., totale looptijd 4,0 min.

Resultaten: 100 % zuiverheid 0254 nm, M+ = 449, r.t. = 20 2,69 min., [a]25/589 = -9,04°.

VOORBEELD 116A

N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-ETHYL]-1,l-DIMETHYLINDAN-2-YL}ACEETAMIDE

25 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm: 0,95 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 1,84 (s, 3H) , 2,56 (m, 2H) , 2,69 (m, 7H) , 2,94 (dd, J=15,43, 8,01 Hz, 1H), 3,42 (s, 4H) , 4,25 (k, J= 8,66 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,46 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H, NOE met 1,17 ppm, s, 3H), 7,05 (d, J=7,43 Hz, 1H, NOE met 2,69 ppm, m, 30 7H) , 7,40 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H) , 7,93 (d, J=9,18 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,21 Hz, 2H).

Chirale HPLC: twee enantiomeren, r.t. = 7,28 en 15,51 min.,

ChiralCel OJ (250x4,6 mm), 80:20 = hex/EtOH.

35 LCMS: Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm-kolom, 45°C, 90-2 % H20/MeCN met 0,1 gew. % HC02H gedurende 3,5 min., pauze 0,5 min., totalè looptijd 4,0 min.

1027680- 121

Resultaten: 100 % zuiverheid, @254 nm, M+ = 449, r.t. = 2,64 min.

VOORBEELD 116B

5 (+)-N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-

ETHYL]-1,l-DIMETHYLINDAN-2-Yl·)ACEETAMIDE

1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,96 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H), 2,66 (dd, J=15,75, 8,91 Hz, 1H) , 2,95 (dd, J=15,75, 7,69 Hz, 1H) , 3,03 (dd, >10,50, 6,35 Hz, 10 2H), 3,33 (m, 4H), 3,46 (t, J=13,06 Hz, 3H), 3,63 (d, J=ll,72 Hz, 2H), 4,06 (d, >13,43 Hz, 2H), 4,25 (dd, >16,80, 8,80 Hz, 1H), 7,02 (dd, >11,84, 4,27 Hz, 2H), 7,11 (d, J=7,57 Hz, 1H), 7,43 (t, >7,20 Hz, 1H), 7,55 (m, >5,55, 5,55, 4,03, 0,98 Hz, 1H), 7,87 (d, >9,03 Hz, 1H), 15 8,08 (dd, >13,43, 8,06 Hz, 2H), 11,05 (s, 1H).

Chirale HPLC: 100 % zuiverheid, r.t. = 7,28 min.,

ChiralCel OJ (250x4,6 mm), 80:20 = hexaan/EtOH.

LCMS: Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm-kolom, 45°C, 90-2 % HaO/MeCN met 0,1 gew. % HC02H gedurende 3,5 20 min., pauze 0,5 min., totale looptijd 4,0 min.

Resultaten: 100 % zuiverheid, @254 nm, M+ = 449, r.t. = 2,69 min., [a]25/589= +34,40°.

VOORBEELD 116C

25 (-)-N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)-

ETHYL] -1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL)ACEETAMIDE

XH-NMR (400 MHz, DMSO-D6) , δ ppm: 0,96 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,66 (dd, >15,87, 9,03 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=15,87, 7,57 Hz, 1H), 3,03 (dd, <>10,74, 6,59 Hz, 30 2H), 3,31 (m, >18,71, 10,50, 9,74, 8,42 Hz, 4H) , 3,47 (t, >11,96 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H) , 4,05 (d, >13,67 Hz, 2H) , 4,25 (m, 1H), 7,01 (dd, >7,57, 1,46 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,11 (d, >7,57 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,55 (t, >7,20 Hz, 1H) , 7,87 (d, >8,79 Hz, 1H) , 8,06 (d, >8,30 35 Hz, 1H), 8,09 (d, >8,30 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H) .

Chirale HPLC: 100 % zuiverheid, r.t. = 14,62 min.,

ChiralCel OJ (250x4,6 mm), 80:20 = hexaan/EtOH.

102768°- 122 LCMS: Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm-kolom, 45°C, 90-2 % H20/MeCN met 0,1 gew. % HC02H gedurende 3,5 i min., pauze 0,5 min., totale looptijd 4,0 min.

1 ' Resultaten: 100 % zuiverheid Θ254 nm, M+ = 449, r.t. = ; 5 2,65 min., [<x]25/589= -29,05°.

VOORBEELD 117 {5-[2-(4-BENZO[DlISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1,1 -DIMETH YLINDAN-2 - YL > ETH YLAMINEMETHAANSÜLFONAAT

10 Een oplossing van N—{5—[2—(4-benzo[d]isothiazool-3- ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl]aceet-amide (650 mg, 1,45 mmol) in THF (20 ml) werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van BH3 in THF (5,8 ml, 1,5 M, 8,7 mmol). Het mengsel werd gedurende 3 uur verhit 15 onder terugvloeiing, waarna men liet afkoelen. De reactie werd afgebroken met IN HC1 tot de gasontwikkeling bedaarde. Het mengsel werd gedurende 1 uur verhit onder terugvloeiing, waarna men liet afkoelen. De THF werd vervolgens in vacuüm verwijderd. Het waterige residu werd basisch ge-20 maakt met 6 N NaOH en geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 40 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolom-chromatografie (silicagel, 5 % MeOH/CH2Cl2 met 0,5 % Et3N), 25 hetgeen de vrije base van (5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-ylJethyl-amine (440 mg, 70 %) als een kleurloze olie gaf. {5— [2— (4— Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1-dimethylindan-2-yl)ethylamine (vrije base, 440 mg, 1,01 30 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (10 ml), en vervolgens behandeld met CH3S03H (2M in Et20, 0,51 ml, 1,02 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 30 min. geroerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 60°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen (5—[2— 35 (4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1- dimethylindan-2-yl]ethylaminemethaansulfonaat (350 mg, 38 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 115-125°C.

1027680- 123 r 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ : 8,80 (br s, 1H), 7,89 (d, <J=8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,5 Hz, ·;' 1H), 7,38 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 3H), 3,88-3,68 , ,! (m, 4H) , 3,49 (t, J=B,6 Hz, 1H), 3,39-2,96 (m, 12,7H), 5 2,77 (s, 5,1H), 1,54-1,49 (m, 6H), 1,34 (s, 3H).

ESI-MS: m/z - 435 [C26H34N4S + H] + .

Rf= 0,27 (10:1 = CH2Cl2/MeOH) .

HPLC 97,9 % (AÜC), tR= 10,87 min.

Anal, ber. voor C26H34N4S · 1,7 CH3SO3H · 2H20: 10 C, 52,47; H, 7,13; N, 8,84.

Gevonden: C, 52,74; H, 7,01; N, 8,74.

VOORBEELD 118

N-{5-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-15 1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL) -N-ETHYLACEETAMIDEMETHAANSÜLFO-NAAT

Aan een oplossing van {5—[2—(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}ethyl-amine (vrije base, 140 mg, 0,323 mmol) in methyleenchlori-de (10 ml) werden azijnzuuranhydride (66 mg, 0,64 mmol) en 20 triethylamine (131 mg, 1,29 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kt. Het reactiemengsel werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromatografeerd (sili-cagel, 3 % MeOH/CH2Cl2), hetgeen N-{5-[2-(4-benzo[d]iso- 25 thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2- yl}-N-ethylacetaatamide (vrije base, 142 mg, 92 %) als een wit schuim bezorgde. N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}-N-ethylaceetamide (vrije base, 142 mg, 0,300 mmol) werd op-30 gelost in ethylacetaat (6 ml) en vervolgens behandeld met CH3SO3H (2M in Et20, 0,15 ml, 0,30 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 30 min. geroerd bij kt en ingedampt onder verminderde druk. De ontstane vaste stof werd fijngewreven met EtOAc, afgefiltreerd en bij 35°C gedroogd in 35 een vacuümoven, hetgeen N-(5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}-N- 1027680- 124 ethylaceetamidemethaansulfonaat (130 mg, 57 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 60-70°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) , δ : 11,00 (br s, 1H) , 7,86 (d, <7=8,7 Hz, 2H), 7,54 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 7,42 (t, J=7,6 Hz, 5 1H), 7,21-7,05 (m, 3H) , 5,11 (dd, J=5,5, 4,9 Hz, 0,5H), 4,35-4,11 (m, 6,5H), 3,96 (t, J=12,6 Hz, 2H) , 3,72 (d, J=ll,3 Hz, 2H), 3,49-3,13 (m, 7H), 2,93 (s, 6H), 2,37 (s, 1,5H) , 2,33 (s, 1,5H) , 1,28 (s, 1,5H), 1,27 (s, 1,5H), 1,24-1,11 (m, 6H).

10 ESI-MS: m/z = 477 [C28H36N4OS + H]\

Rf= 0,34 (100:3 = CH2C12/ MeOH) .

HPLC 97,0 % (AÜC), tR= 13,78 min.

Anal, ber. voor C26H34N4S · 2CH3SO3H · 1,8H20: C, 51,38; H, 6,84; N, 7,99.

15 Gevonden: C, 51,60; H, 6,84; N, 7,64.

VOORBEELD 119

{ 6- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL] -1, l-DIMETHYLINDAN-2-YL}ETHYLAMINEMETHAANSÜLFONAAT

20 Een oplossing van N-{6-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3- ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}aceet-amide (630 mg, 1,40 mmol) in THF (15 ml) werd druppelsgewijs behandeld met een oplossing van BH3 in THF (5,5 ml, 1,5 M, 5,5 mmol). Het mengsel werd gedurende 3 uur verhit 25 onder terugvloeiing, waarna men liet afkoelen. De reactie werd afgebroken met IN HC1 tot de gasontwikkeling bedaarde. Het mengsel werd gedurende 1 uur verhit onder terugvloeiing, waarna men liet afkoelen. De THF werd vervolgens in vacuüm verwijderd. Het waterige residu werd basisch ge-30 maakt met 6N NaOH en geëxtraheerd met CH2C12 (2 x 50 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (silicagel, 5 % MeOH/CH2Cl2 met 0,5 % 35 Et3N) , hetgeen {6-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpipera-zine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-ylJethylamine (vrije base, 438 mg, 72 %) als een kleurloze olie gaf. {6-(2-(4- 102768°- 125

Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1-diinethylindan-2-yl}ethylamine (vrije base, 438 mg, 1,01 ' mmol) werd opgelost in ethylacetaat (10 ml) en behandeld 1 ' ! met CH3SO3H (2M in Et20, 1,0 ml, 2,0 mmol). Het reactie- . i 5 mengsel werd gedurende 30 min. geroerd bij kt. Het neerslag werd verzameld door filtratie en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen {6—[2— (4 — benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1-dimethylindan-2-yl}ethylaminemethaansulfonaat (305 mg, 38 10 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 125-135°C.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 8,80 (br s, 1H), 7,90 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,83 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,49 (td, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,38 (td, J= 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,84-3,64 (m, 4H) , 3,49 (t, J=8,6 Hz, 1H) , 3,39- 15 2,90 (m, 12,4H), 2,77 (s, 4,2H), 1,56-1,50 (m, 6H), 1,35 (s, 3H).

ESI-MS: m/z = 435 [C26H34N4S + H] + .

Rf= 0,21 (20:1 = CH2Cl2/MeOH) .

HPLC 98,4 % (AÜC), tR= 10,78 min.

20 Anal, ber. voor C26H34N4S · 1,4CH3S03H · 0,5H20: C, 56,92; H, 7,08; N, 9,69.

Gevonden: C, 56,60; H, 7,22; N, 9,42.

VOORBEELD 120 25 N-{6-[2- (4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1,1-DIMETHYLINDAN-2-YL) -N-ETHYLACEETAMIDEMETHAANSÜLFOHAAT

Aan een oplossing van (6-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}ethyl-amine (vrije base, 160 mg, 0,369 mmol) in methyleenchlori-30 de (10 ml) werden azijnzuuranhydride (75 mg, 0,74 mmol) en triethylamine (149 mg, 1,48 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kt. Het reactiemengsel werd gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, ingedampt en gechromatografeerd (sili-35 cagel, 3 % MeOH/CH2Cl2), hetgeen N-{6-[2-(4-benzo[d]iso-thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}-N-ethylaceetamide (vrije base, 158 mg, 92 %) als een 1027680- 126 wit schuim bezorgde. N-{6-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-yl-piperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}-N-ethyl-aceetamide (vrije base, 158 mg, 0,330 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (8 ml) en vervolgens behandeld met CH3SO3H 5 (2M in Et20, 0,17 ml, 0,34 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 30 min geroerd bij kt. en ingedampt onder verminderde druk. De ontstane vaste stof werd fijngewreven met EtOAc, afgefiltreerd en gedurende de nacht bij 35°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen N-{6-[2-(4- 10 benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,1- dimethylindan-2-yl}-N-ethylaceetamidemethaansulfonaat (140 mg, 61 %) als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 62-72°C. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 11,08 (br s, 1H) , 7,86 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,54 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,7 Hz, 15 1H), 7,22-7,05 (m, 3H), 5,13 (m, 0,5H), 5,00-4,55 (m, 4H) , 4,33 (m, 0,5H) , 4,18 (d, >4,7 Hz, 2H) , 3,97 (t, J=12,5 Hz, 2H) , 3,72 (d, *>11,8 Hz, 2H) , 3,45-3,18 (m, 7H), 2,93 (s, 6H) , 2,36 (s, 1,5H), 2,32 (s, 1,5H), 1,27 (s, 1,5H), 1,26 (s, 1,5H), 1,20-1,12 (m, 6H).

20 ESI-MS: m/z = 477 [C28H36N4OS + H] + .

Rf = 0,34 (100:3 = CH2Cl2/MeOH) .

HPLC >99 % (AUC), tR = 13,75 min.

Anal, ber. voor C26H34N4S · 2CH3SO3H · 1,5H20: C, 51,78; H, 6,81; N, 8,05.

25 Gevonden: C, 51,79; H, 6,89; N, 7,86.

BEREIDING 34

(3 ' , 4 ' -DIHYDRO-1' H-SPIRO [ [1,3] DIOXOLAAN-2 « , 2' -NAFTALEEN] -6'-YL)AZIJNZURE ETHYLESTER

30 Een mengsel van (6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2- yl)azijnzure ethylester (500 mg, 2,15 mmol), dat werd bereid volgens EP-430.459 Al, ethyleenglycol (1,20 ml, 21,5 mmol) en een katalytische hoeveelheid p-TsOH in benzeen (60 ml) werd verhit onder terugvloeiing met behulp van een 35 Dean-Stark-val voor de verwijdering van water. Na 4 uur werd gestopt met koken onder terugvloeiing en het reactiemengsel verdund met EtOAc. De organische laag werd gewas- 102768°- 127 sen met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in water, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot een gele olie (594 mg, 100 %) die zonder verdere zuivering werd gebruikt.

5 MS (APCI): (M + 1)+ = 277.

1H-NMR (CDC13) , δ : 7,03 (m, 3H) , 4,11 (k, 2H, J=7,l, 7,3, 7,1 Hz), 4,00 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,94 (m, 4H), 1,93 (t, 2H, J=6f6, 6,8 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7,l, 7,3 Hz).

10 BEREIDING 35

2-(3 *,41-DIHYDRO-1»H-SPIRO[[1,3]DIOXOIAAN-2',21-NAFTA-LEEN]-6'-YL)ETHANOL

Aan een oplossing van de titelverbinding uit bereiding 34 (594 mg, 2,15 mmol) in watervrije THF (5 ml), die 15 was gekoeld tot 0°C, werd onder stikstof druppelsgewijs 6,45 ml (6,45 mmol) van een 1,0M oplossing van diisobu-tylaluminiumhydride in THF toegevoegd (gasontwikke-ling/bruisen). Nadat de toevoeging was voltooid werd het reactiemengsel gedurende 1 uur geroerd bij 0°C en de reac-20 tie afgebroken door de langzame toevoeging van MeOH. Het mengsel werd verdeeld tussen verzadigde kaliumnatriumtar-traatoplossing in water en EtOAc, en het geheel gedurende 30 min. geroerd. De waterlaag werd afgescheiden en gewassen met EtOAc, en de organische lagen werden gecombineerd, 25 gedroogd (MgS04), gefiltreerd én geconcentreerd tot een olie (471 mg (93 %), die zonder verdere zuivering werd gebruikt .

MS (APCI) : (M + 1)+ = 235.

1H-NMR (CDCI3) δ : 6,98 (s, 3H) , 4,01 (s, 4H) , 3,81 (t, 2H, 30 J=6,4, 6,6 Hz), 2,94 (m, 4H) , 2,79 (t, 2H, J=6,6, 6,6 Hz), 1,93 (t, 2H, J=6,8, 6,8 Hz).

102768°- 128 BEREIDING 36 T0LUEEN-4-SULF0NZURE 2-(31,4'-DIHYDRO-1'H-SPIRO[[1,3]DI-

OXOLAAN-2,2 1 -NAFTALEEN] -61 -YL) ETHYLESTER

1 ' ; Aan een mengsel van de titelverbinding uit bereiding 5 35 (471 mg, 2,01 mmol) en p-tolueensulfonylchloride (421 mg, 2,21 mmol, herkristalliseerd uit hexanen) in water-vrije THF (10 ml) werd onder stikstof druppelsgewijs triethylamine (0,314 ml, 2,21 mmol, gedroogd op NaOH) toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd het reac-10 tiemengsel gedurende 40 uur geroerd bij omgevingstemperatuur en verdeeld tussen water en EtOAc. De organische laag werd gedroogd (MgSOi), gefiltreerd en geconcentreerd. Het onzuivere product werd gezuiverd door elutie over een flash-kolom (silicagel 60, 230-400 mesh, 7:3 = hexanen: 15 EtOAc), hetgeen een heldere olie (531 mg, 68 %) gaf.

MS (APCI): (M + 1)+- 389.

1H-NMR (CDCla) 5 : 7,65 (d, 2H, 8,3 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 6,85 (m, 3H), 4,13 (t, 2H, J=7,l, 7,3 Hz), 4,01 (s, 4H) , 2,90 (m, 6H) , 2,41 (s, 3H) , 1,91 (t, 2H, J=6,8, 20 6,8 Hz).

VOORBEELD 121

3-{4-[2- (3',4'-DIHYDRO-1'H-SPIRO[[1,3]DIOXOLAAN-2,2'-NAFTALEEN]~6'-YL)ETHYL]PIPERAZINE-l-YL)BENZO[D]ISO-25 THIAZOOL

Een mengsel van 3-(piperazine-l-yl)benzo[d]iso-thiazoolhydrochloride (349 mg, 1,36 mmol) en de titelverbinding uit bereiding 36 (530 mg, 1,36 mmol) met water- vrije K2C03 (376 mg, 2,72 mmol) in acetonitril (20 ml) werd 30 gedurende 24 uur verhit onder terugvloeiing. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. Het onzuivere product werd gezuiverd door elutie over een flash-kolom (silicagel 60, 230-400 mesh, 1:1 = hexanen:

EtOAc), hetgeen een heldere olie gaf die na staan kristal-35 liseerde (497 mg, 84 %).

MS (APCI) : (M + 1)+ = 436.

102768°- 129 1H-NMR (CDC13) δ : 7,89 (d, 1H, J*=7,8 Hz), 7,80 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,46 (t, 1H, J= 7,3, 7,3 Hz), 7,34 (t, 1H, ! «J=7,3, 7,3 Hz), 6,98 (s, 3H), 4,01 (s, 4H) , 3,58 (br s, ’ ; 4H), 2,95-2,65 (m, 12H), 1,93 (t, 2H, J=6,8, 6,8 Hz).

1 ' 5 CHN, ber. voor C25H29N3O2S: C, 68,94 %; H, 6,71 %; N, 9,65 % ;

Gevonden: C, 68,75 %; H, 6,70 %; N, 9,54 %.

VOORBEELD 122 10 6- [2- (4-BENZO[D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL] -

3.4- DIHYDRO-1H-NAFTALEEN-2-ONHYDROCHLORIDE

Een oplossing van de titelverbindihg van voorbeeld 121 (451 mg, 1,04 mmol) in aceton (20 ml) met 1,0 N HC1 in water (2,0 ml) werd gedurende 2 uur verhit onder terug-15 vloeiing (na de eerste 5 min. koken onder terugvloeiing sloeg een witte, vaste stof neer) . Na af koelen tot kamertemperatuur werd het neergeslagen product verzameld en gewassen met aceton, hetgeen 429 mg (96 %) gaf.

MS (APCI) : (M + l)+= 392, (M - 1)* = 390.

20 1H-NMR (DMSO-de), δ : 8,08 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J= 7,3, 7,6 Hz), 7,44 (t, 1H, J=7,8, 7,3 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,07 (br d, 2H, J=13,7 Hz), 3,65 (br d, 2H, J=12,2

Hz), 3,54 (s, 2H) , 3,47-3,35 (m, 6H) , 3,04 (m, 2H) , 2,98 (t, 2H, J=6,6, 6,6 Hz), 2,40 (t, 2H, J=6,6, 6,6 Hz).

25 CHN, ber. voor C23H25N3OS.HC1: C, 64,55 %; H, 6,12 %/ N, 9,82 % ;

Gevonden: C, 64,61 %; H, 6,26 %; N, 9,76 % VOORBEELD 123 30 6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YLAMINE

Een mengsel van de titelverbinding van voorbeeld 122 (300 mg, 0,70 mmol) met ammoniumacetaat (54 mg, 0,70 mmol) en natriumcyanoboorhydride (102 mg, 1,6 mmol) in water-35 vrije MeOH (15 ml) werd onder stikstof gedurende 48 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met NaHC03-oplossing in water en geëxtraheerd met 1027680- 130 dichloormethaan. Het organische extract werd gedroogd (Mg-S04) , gefiltreerd en geconcentreerd tot een witte, schuimige, vaste stof (222 mg, 81 %) .

MS (APCI) : (M + 1)*= 393, (M - 2)+ = 394.

5 1H-NMR (CDC13) , δ : 7,89 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,80 (d, 1H, *7=8,3 Hz), 7,45 (t, 1H, *7=7,1, 7,1 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,3, 7,1 Hz), 6,99 (m, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,32-2,41 (m, 15H), 2,15 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).

10 VOORBEELD 124 {6- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIA2QOL-3-YLPIPERAZINE-l-Yl·) ETHYL] -

1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YL)METBYLAMINE

Een mengsel van de titelverbinding van voorbeeld 122 (300 mg, 0,70 mmol) met methylaminehydrochloride (319 mg, 15 4,12 mmol) en natriumcyanoboorhydride (51 mg, 7,0 mmol) in

MeOH (10 ml) werd gedurende 4 dagen geroerd bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met water en geëxtraheerd met dichloormethaan. Het organische extract werd gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd tot 20 een gebroken-witte, schuimige, vaste stof (244 mg, 86 %).

MS (APCI): (M + 1)+ = 407.

1H-NMR (CDCI3) , δ : 7,90 (d, 1H, *7=8,3 Hz), 7,80 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,46 (t, 1H, *>=7,1, 7,1 Hz), 7,36 (t, 1H, *>=7,1, 7,1 Hz), 7,03 (s, 2H) , 6,98 (s, 1H), 3,62 (br s, 25 4H) , 3,33-3,17 (m, 2H) , 3,00-2,70 (m, 15H), 2,16 (br s, 1H) , 1, 95 (m, 1H) .

VOORBEELD 125

N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-30 1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YL) -N-METHYIACEETAMIDE

Aan een oplossing van de titelverbinding van voorbeeld 124 (242 mg, 0,60 mmol) en triethylamine (125 μΐ, 0,90 mmol, gedroogd op NaOH) in watervrije THF (5 ml) werd bij kamertemperatuur onder stikstof druppelsgewijs acetyl-35 chloride (64 μΐ, 0,90 mmol) onder krachtig roeren toegevoegd. Na 1 uur werd het reactiemengsel verdeeld tussen NaHCOa-oplossing in water en dichloormethaan. De organi- 1 027680 * i 131 sche laag werd gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd, en het onzuivere product geëlueerd over een flash-kolom (silicagel 60, 230-400 mesh, 3 % MeOH in EtOAc tot 5 % Me OH in EtOAc) , hetgeen de titelverbinding als een hel-5 dere, glasachtige, vaste stof (140 mg, 52 %) gaf.

MS (APCI): (M + 1)+ = 449.

lH-NMR (CDC13) , δ : 7,90 (d, 1H, J=8,l Hz) , 7,80 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,45 (t, 1H, »>7,1, 8,3 Hz), 7,34 (t, 1H, »>7,8, 7,3 Hz), 6,97 (m, 3H), 4,88 (m, 1H) , 3,99 (m, 1H), 10 3,58 (br s, 4H) , 2,97-2, 64 (m, 15H) , 2,12 (d, 3H, »>6,6

Hz), 1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).

CHN, ber. voor C26H32N4OS (0,4 mol water): C, 68,51 %; H, 7,25 %; N, 12,29 %;

Gevonden: C, 68,22 %; H, 7,30 %; N, 12,31 %.

15

De enantiomeren van de titelverbinding werden geïsoleerd door elutie van het racemaat door een Chiralcel AD-kolom (250 x 4,6 mm) met 40:60 = hexanen (0,2 % TFA): EtOH als loopmiddel; stroomsnelheid = 0,80 ml/min., looptijd 20 -42 min. De (-)-enantiomeer had een retentietijd van 6,17 minuten en een optische rotatie van -28° (589 nm, c = 5,

MeOH) en de ( + )-enantiomeer had een retentietijd van 6,77 min. en een optische rotatie van +32,8° (589 nm, c = 5,

MeOH).

25 VOORBEELD 126 N- { 6- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL] -

1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YL } ACEETAMIDE

Aan een oplossing van de titelverbinding van voor-30 beeld 123 (220 mg, 0,56 mmol) en triethylamine (117 μΐ, 0,84 mmol, gedroogd op NaOH) in watervrije THF (5 ml) werd bij kamertemperatuur onder stikstof druppelsgewijs acetyl-chloride (60 μΐ, 0,84 mmol) onder krachtig roeren toegevoegd. Na 1,5 uur werd het reactiemengsel verdeeld tussen 35 verz. NaHC03(aq } en dichloormethaan. De organische laag werd gedroogd (MgS04), gefiltreerd, geconcentreerd en het onzuivere product gezuiverd door elutie over een flash- : | 1027680- 132 kolom (silicagel 60, 230-400 mesh, 3 % MeOH in EtOAc tot 5 % MeOH in EtOAc). De glasachtige, vaste stof die werd geï-soleerd, werd opgelost in dichloormethaan en de oplossing 1 1 ; werd behandeld met een 4,0 N HCl-oplossing in dioxaan, j ' 5 waarbij het HCl-zout (126 mg, 48 %) werd neergeslagen.

MS (APCI): (M + 1)+ = 435, (M - 1)+ = 433.

1H-NMR (DMSO-de), δ : 8,10 (m, 2H) , 7,57 (t, 1H, J=7,3, 7,1

Hz), 7,45 (t, 1H, J=7,3, 7,3 Hz), 7,01 (m, 3H), 4,08 (br d, 2H, J=12,5 Hz), 3,85 (m, 1H), 3,65 (br d, 2H, J=ll, 2 10 Hz), 3,32 (m, 6H), 2,88 (m, 5H), 2,47 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).

CHN, ber. voor C25H30N4OS · 1,4 HC1: C, 61,83 %; H, 6,52 %; N, 11,54 %;

Gevonden: C, 61,43 %; H, 6,58 %; N, 10,74 %.

15

De enantiomeren van de titelverbinding werden geïsoleerd door elutie van het racemaat door een Chiralpak AD-kolom (250 x 4,6 mm) met 3:1 = hexanen (0,19 DEA) : EtOH als loopmiddel, stroomsnelheid = 0,50 ml/min. De ( + )- 20 enantiomeer had een retèntietijd van 20,1 minuten en een optische rotatie van +46° (589 nm, c = 1, CH2CI2) en de (-)-enantiomeer had een retentietijd van 22,8 min. en een optische rotatie van -36° (589 nm, c = 1, CH2CI2) .

De methodologie die werd beschreven bij de bereiding 25 van voorbeeld 126 werd op de juiste wijze toegepast voor de bereiding van de voorbeelden 127-130.

VOORBEELD 127

N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL]-30 1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEBN-2-YL}PROPIONAMIDE

Uit de titelverbinding van voorbeeld 123 (281 mg, 0,72 mmol) en propionylchloride (94 pl, 1,07 mmol). Geïsoleerd als het HCl-zout (155 mg, 44 %).

MS (APCI): (M + 1)+ = 449, (M - 1)+ = 447, 35 1H-NMR (DMSO-dg), 6 : 8,08 (m, 2H) , 7,55 (t, 1H, J=7,6, 7,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 8,1, 7,1 Hz), 6,98 (m, 3H), 4,05 (br 1027680- 133 d, 2H, J=13,2 Hz), 3,63 (br d, 2H, J=ll,5 Hz), 3,29 (m, 12H), 2,80 (m, 5H), 2,02 (m, 1H), 0,94 (m, 2H).

CHN, ber. voor C26H32N4OS .HC1: C, 64,38 %; H, 6,86 %; N, 11,55 %; 5 Gevonden: C, 64,28 %; H, 6,77 %; N, 10,76 %.

VOORBEELD 128 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL) ETHYL] -

1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YL}BÜTYRAMIDE

10 Uit de titelverbinding van voorbeeld 123 (200 mg, 0,51 mmol) en butyrylchloride (80 μΐ, 0,77 mmol). Geïsoleerd als het HCl-zout (104 mg, 41 %).

MS (APCI): (M + 1)+ = 463, (M - 1)+- 461.

1H-NMR (DMSO-de), δ : 8,10 (m, 2H) , 7,57 (t, 1H, J=7,6, 7,8 15 Hz), 7,45 (t, 1H, J=7,8, 7,3 Hz), 7,00 (m, 3H), 4,08 (br d, 2H, J=12,0 Hz), 3,65 (br d, 2H, J=12,0 Hz), 3,31 (m, 10H) , 2,85 (m, 6H) , 2,02 (t, 2H, J=7,l, 7,3 Hz), 1,50 (k, 2H, J= 7,3, 7,3, 7,3 Hz), 0,85 (kwintet, 3H, J= 7,3, 6,6, 7,1, 7,6 Hz).

20 CHN, ber. voor C27H34N4OS· 1,1 HC1: C, 64,50 %; H, 7,04 %; N, 11,14 %;

Gevonden: C, 64,60 %; H, 6,92 %; N, 10,57 %.

VOORBEELD 129

25 N-{6- [2- (4-BENZO[D] ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL] -1,2,3,4 - TETRAH YDRONAFTALEEN-2 -YL ) -3-METHYLBÜTYRAMIDE

(13) :

Uit de titelverbinding van voorbeeld 123 (200 mg, 0,51 mmol) en isovalerylchloride (94 μΐ, 0,77 mmol). Geï-30 soleerd als het HCl-zout (107 mg, 41 %).

MS (APCI): (M + 1)+ = 477, (M - 1)+ = 475.

1H-NMR (DMSO-d6), δ : 8,10 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J= 7,3, 7,8 Hz), 7,44 (t, 1H, J=8,1, 7,3 Hz), 7,00 (m, 3H), 4,08 (br d, 2H, J=12,2 Hz), 3,65 (br d, 2H, J=ll,2 Hz), 3,36 (m, 35 13H), 2,90 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 0,86 (m, 6H).

CHN, ber. voor C28H36N4OS· 1,1 HC1: C, 65,08 %; H, 7,24 %/ N, 10,84 %; 102768°- 134

Gevonden: C, 64,68 %; H, 7,06 %; N, 10,35 %.

/ VOORBEELD 130 ' ‘ CYCLOPENTAANCAKBONZUüR{ 6- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-3-

5 YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEEN- 2 -YLiRMIDB

Uit de titelverbinding van voorbeeld 123 (200 mg, 0,51 inmol) en cyclopentaancarbonylchloride (100 μΐ, 0,77 mmol). Geïsoleerd als het HCl-zout (37 mg, 14 %).

10 MS (APCI) : (M + l)+= 489.

1H-NMR (DMSO-de), δ : 8,08 (m, 2H) , 7,55 (t, 1H, J= 7,6, 7,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J=7,8, 7,6 Hz), 6,98 (m, 3H) , 4,06 (br d, 2H, J=12,7 Hz), 3,63 (br d, 2H, J=10,2 Hz), 3,29 (m, 9H), 2,82 (m, 4H), 2,44 (m, 8H), 1,60 (m, 4H).

15 CHN, ber. voor C29H36N4OS 1,2 HC1: C, 65,42 %; H, 7,04 %; N, 10,52 %;

Gevonden: C, 64,94 %; H, 6,89 %; N, 10,14 %.

VOORBEELD 131 20 1 -METHYLCYCLOPROPAANCARBONZUUR{ 6- [2- (4-BENZO[D] ISOTHIA-

ZOOL-3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTA-LEEN-2-YL}AMIDE

6-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-ylamine werd verdund 25 tot 0,10 M met watervrije dichloormethaan, en vervolgens overgebracht in een flesje van 8 ml door middel van een pipet (0,10 mmol). 1-Methylcyclopropaancarbonylchloride werd verdund tot 1,0 M met watervrije dichloormethaan en vervolgens toegevoegd aan de oplossing van het amine (0,20 30 mmol). PS-Diisopropylethylamine werd toegevoegd (0,20 mmol) en het reactiemengsel gedurende de nacht geschud bij kamertemperatuur. De volgende morgen werd het reactiemengsel verdund met 1 ml watervrije dichloormethaan. PS-Trisamine-zuurvangerkunsthars werd vervolgens toegevoegd 35 (0,20 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur ge roerd bij kamertemperatuur. De kunsthars werd afgefil-treerd en gewassen met 1 ml dichloormethaan. Het filtraat 1027680- 135 werd geconcentreerd door middel van een HT-12 GeneVac. Het onzuivere product werd gezuiverd door HPLC (30x100 mm, >· ODS-A C (18) 5 μ-kolom) . 1-Methylcyclopropaancarbonzuur- t I | {6- [2-(4-benzo- [d] isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl) ethyl] -; 1 5 1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-yl}amide werd verkregen in 90 % zuiverheid, Θ 214 nm.

LCMS (APCI): 475 [M+H]\

De voorbeelden 132-165 werden gesynthetiseerd door middel van combinatiechemie door de stappen te volgen die 10 werden geschetst in voorbeeld 131, op een 0,10 mmol-schaal met 6-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)- ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-ylamine en het geschikte zuurchloride of isocyanaat als uitgangsmaterialen, en PS-diisopropylethylamine. De onzuivere pro-15 ducten werden gezuiverd door HPLC (30x100 mm, ODS-A C (18) 5p-kolom).

20 25 30 | 1027680- ! 136

Voorbeeld

Nummer__Naam van verbinding__Gegevens_ 132 N-{6-[2-(4-BENZ0[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 515 _YL]-2-FLÜ0RBENZAMIDE__[M+H]*__ 133 FURAN-2-CARBONZUUR{6-[2—(4- Geïsoleerd in 90 % BENZO[D]IS0THIAZ00L-3-YLPIPERA- zuiverheid,0 214 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRA- LCMS (APCI) 487 _HYDRONAFTALEEN-2-YL} -AMIDE__[M+H]*_ 134 PENTAANZUUR{6-(2-(4-BENZO[D]- Geïsoleerd in 94 % ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1- zuiverheid,© 214 nm; YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRAHYDRO- LCMS (APCI) 477 _ NAFTALEEN-2-YL} AMIDE__[M+H]*_ 135 N-{6-[2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 96 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 515 _ YL] -4-FLUORBENZAMIDE__[M+H] *_ 136 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 497 _YL}-4-BENZAMIDE__[M+H]*_ 137 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 503 _ YL] -2-CYCLOPENTYLACEETAMIDE__[M+H]*_ 138 VOORBEELD 138 Geïsoleerd in 100 % N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- zuiverheid,© 214 nm; 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- LCMS (APCI) 515 1,2,3, 4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2- [M+H]* _YL)-3-FLÜORBENZAMIDE__ 139 N- {6- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 91 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 465 _ YL) -2-METHOXYACEETAMIDE__[M+H]*_ 1027680- 137 140 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 96 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 511 _YL}-4-METHYLBENZAMIDE__[M+H]*_ 141 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 98 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 511 _YL] -2-FENYLACEETAMIDE__[M+H]*_ 142 1—{6—[2—(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 91 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 478 _YL) - 3-PROPYLÜREOM__[M+H]*_ 143 1-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 94 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 492 _ YL)-3-BUTYLUREUM__[M+H] *_.

144 1-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 478 _YL}-3-ISQPROPYLUREUM__[M+H]*_ 145 1-(6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 96 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 526 _YL) -3-BENZYLUREUM__[M+H] *_ 146 CYCLOPROPAANCARBONZUUR{6-[2-(4- Geïsoleerd in 99 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,© 214 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRA- LCMS (APCI) 475 _ HY DRONAFTALEEN-2-YL}METHYLAMIDE [M+H] *_ 147 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 99 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,© 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 463 _YL} -N-METHYLPROPIONAMI DE__[M+H]*_ 148 1-METHYLCYCLOPROPAANCARBONZUUR- Geïsoleerd in 94 % {6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3- zuiverheid,© 214 nm; YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- LCMS (APCI) 489 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- [M+H]* _[YL)METHYLAMIDE__ iu2768°- 138 149 N-{6-[2-(4-BENZ0[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; f 1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 526 1 ' ; _ YL}-6,N-DIMETHYLNICOTINAMIDE__[M+H]*_ ! j ' 150 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 529 _YL}-2-FLUOR-N-METHYLBENZAMIDE [M+H]*_ 151 FURAN-2-CARBONZUUR{6-[2-(4- Geïsoleerd in 99 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,® 214 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRA- LCMS (APCI) 501 _HYDRONAFTALEEN-2 - YL} METHYLAMI DE [M+H] *_ 152 CYCLOHEXAANCARBONZUUR{6-[2-(4- Geïsoleerd in 90 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,® 214 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRA- LCMS (APCI) 517 _ HYDRONAFTALEEN-2-YL}METHYLAMIDE [M+H] *_ 153 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 491 _YL)-3,N-DIMETHYLBUTYRAMIDE__[M+H]*_ 154 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 95 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 511 _YL) -N-METHYLBENZAMIDE__[M+H]*_ 155 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 517 YL}-2-CYCLOPENTYL-N-METHYLACEET- [M+H]* _AMIDE__ 156 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 95 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 529 _YL)-3-FLUOR-N-METHYLBENZAMIDE [M+H] *_ 157 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 479 __YL}-2-METHOXY-N-METHYLACEETAMIDE [M+H] *_ 1027680- 139 158 N-{6-[2-(4-BENZ0[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,0 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 477 ' ' ! _YL) -N-METHYLBUTYRAMIDE__[M+H] *_ ·. ! : 159 N-{6-[2-(4-BENZO[D] ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]-1,2, zuiverheid,® 214 nm; 3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YL}-N- LCMS (APCI) 477 _METHYLISOBUTYRAMI DE__[M+H]+_ 160 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1,2,3, 4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 505+H]* _YL}-3,3,N-TRIMETHYLBUTYRAMIDE__ 161 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 491 _ YL}-2,2,N-TRIMETHYLPROPIONAMIDE [M+H] *_ 162 PYRAZINE-2-CARBONZUUR{6-[2-(4- Geïsoleerd in 90 % BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERA- zuiverheid,® 214 nm; ZINE-l-YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRA- LCMS (APCI) 513 _HYDRONAFTALEEN-2-YL}METHYLAMIDE [M+H] +_ 163 N-{6-[2-(4-BENZ0[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 523 YL}-2-(2-METHOXYETHOXY)-N- [M+H]+ _METHYLACEETAMIDE__ 164 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 99 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 525 _YL) -4, N-DIMETHYLBENZAMIDE__[M+H] *_ 165 l-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 98 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 492 _YL} -1-METHYL-3-PROPYLUREUM__[M+H]+_ 166 l-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 506 _YL} -3-BUTYL-l-METHYLUREUM_ [M+H] *_ 1027680- 140 167 1-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 98 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,Θ 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 492 _YL}-3-ISOPROPYL-l-METHYLUREUM [M+H] *_ 168 l-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 100 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 540 _YL)-3-BENZYL-l-METHYLUREUM [M+H] *_ 169 N-{6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL- Geïsoleerd in 90 % 3-YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]- zuiverheid,® 214 nm; 1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2- LCMS (APCI) 465 YL]-2-HYDROXY-N-METHYLACEET- [M+H]+ _AMIDE__ VOORBEELD 170

ETHAANSULFONZUUR{ 6- [2- (4-BENZO [D] ISOTHIAZOOL-S-YL-5 PIPERAZINE-l-YL) ETHYL] -1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YL)METHYLAMXDE

6-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-ylamine werd verdund tot 0,10 M met watervrije pyridine, en vervolgens overge-10 bracht in een flesje van 8 ml door middel van een pipet (0,10 mmol. Ethaansulfonylchloride werd verdund tot 1,0 M met watervrije pyridine en vervolgens toegevoegd aan de oplossing van het amine (0,20 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geschud bij kamertemperatuur. De 15 volgende morgen werd het reactiemengsel verdund met 1 ml watervrije pyridine. PS-Trisamine-zuurvangerkunsthars werd vervolgens toegevoegd (0,20 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. De kunsthars werd afgefiltreerd en gewassen met 1 ml dichloormethaan. 20 Het filtraat werd geconcentreerd door middel van een HT-12 GeneVac. Het onzuivere product werd gezuiverd door HPLC (30x100 mm, ODS-A C (18) 5 μ-kolom). Ethaansulfonzuur{6- [2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]- 1027680- 141 1.2.3.4- tetrahydronaftaleen-2-yl}methylamide werd verkregen in 97 % zuiverheid, Θ 214 nm.

; LCMS (APCI) : 499 [M+H] + .

I i | [ De voorbeelden 171 en 172 werden gesynthetiseerd door ; 1 5 middel van combinatiechemie door de stappen te volgen die werden geschetst in voorbeeld 170, op een 0,10 mmol-schaal met 6-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)- ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-ylamine en het geschikte sulfonylchloride. De onzuivere producten werden 10 gezuiverd door middel van HPLC (30x100 mm, ODS-A C (18) 5 μ-kolom).

VOORBEELD 171

PROPAAN-1-SULFONZUUR{6-[2-(4-BENZOfD]ISOTHIAZOOL-3-15 YLPIPERAZINE-l-YL)ETHYL]-1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YpAMIDE

Geïsoleerd in 99 % zuiverheid, Θ 214 nm.

LCMS (APCI): 499 [M+H]\ 20 VOORBEELD 172 N-(6-[2-(4-BENZO[D]ISOTHIAZOOL-3-YLPIPERAZINE-1-YL)ETHYL]-

1.2.3.4- TETRAHYDRONAFTALEEN-2-YL}BENZEENSULFONAMIDE

Geïsoleerd in 90 % zuiverheid, @ 214 nm.

LCMS (APCI): 533 [M+H]+.

1 02768°-

Claims

1. Verbinding met de formule 1 j^rR r4 r6 R7 r2 H_ ^ 'Rl1 is M \_f in r® R8 R9 1A

20 Of R< Γ/' J^0-(CH^"x-èl^R7 R5 R8 r9 30 1B waarin J is S, SO, S02, CH2, 0 of NR10, waarin R10 is waterstof, (Ci-Cê) alkyl, C (=0) (Ci-Cê) alkyl of C(=0)0(Ci~ C6) alkyl, 35. is CH of N, G is GH of N, m een geheel getal van 1 tot 6 is, 1027680- X is O of NR3, waarin R3 de hierboven voor R10 gegeven betekenis heeft, C(=0), CHOH, CHOR3, CH(halogeen) of CH-NR3R12, waarin R12 de hierboven voor R10 gegeven betekenis heeft, 5 of X ontbreekt, R1 is waterstof, halogeen, cyano, (Ci-Ce) alkyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie fluoratomen, (Ci-Ce) alkoxy die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie fluoratomen, of R1 met R10 een heterocyclische ring 10 vormt, R2 de voor R1 gegeven betekenis heeft, met dien verstande, dat R2 geen heterocyclische ring kan vormen wanneer R1 aanwezig is, R4 en Rs onafhankelijk zijn waterstof, halogeen, cya-15 no, amino (C1-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylamino (Ci-Cg) alkyl, di(Ci-Cö) alkylamino (C1-C6) alkyl, hydroxy (Ci-C6> alkyl, (Ci-Cö) -alkoxy of (Ci-Cg) alkoxyalkyl, waarin elk van de alkoxy- en alkylresten van de voorgaande R4- en R5-groepen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie halogeenatomen, 20 en bij voorkeur met een tot drie fluoratomen, R6, R7, R8 en R9 onafhankelijk zijn waterstof of (Ci-Ce) alkyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie fluoratomen, Y, wanneer Ru aanwezig is, wordt gekozen uit O, NR13, 25 waarin R13 de hierboven voor R10 gegeven betekenis heeft, of (CH2) w, waarin w een geheel getal van een tot zes is of Y, wanneer R11 ontbreekt, wordt gekozen uit (=0), hydroxy, NR13R14, waarin R13 en R14 de hierboven voor R10 gegeven betekenis hebben, en (CH2)qCH3, waarin q een geheel ge- 30 tal van een tot vijf is, n een geheel getal van een tot drie is, z een geheel getal van een tot drie is en Ru is waterstof, (Ci-C6) alkyl, -S02 (Ci-C6) alkyl, -S02aryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-35 (Ci-Cè) alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl (C1-C4) alkyl, COR15, C (O) OR15 of C(0)NR15R16, waarin R15 en R16 onafhanke- 1 027680 - lijk worden gekozen uit (Ci—Cg)alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl (Ci-Cö) alkyl, aryl (Ci-C6) alkyl, heterocyclyl en : r heterocyclyl (Ci-C6) alkyl, I > I , waarin de alkylresten in de R11-groepen eventueel ge- 5 substitueerd kunnen zijn met een tot drie fluoratomen, en de aryl-, heteroaryl- en heterocyclylresten in de R11-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten, en bij voorkeur met nul tot twee sub-stituenten, die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin J zwavel is 20 en M stikstof is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin G N is.

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin m twee is.

5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin X ontbreekt .

5 10

6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R6, R7, R8 en R9 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof en methyl .

7. Verbinding volgens conclusie 1, waarin YRU NR13 is.

8. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Y NR13R14 is.

9. Verbinding die wordt gekozen uit de volgende ver bindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten: 1 1027680- N-{6-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)- ethyl]indan-l-yl}aceetamide, 35 (S)-(+)-N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpipera- zine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}aceetamide, (R)-(-)-N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpipera-zine-l-yl) ethyl] indan-2-yl}propionamide, (S) - (+) -N-{5- [2- (4-Benzo[d] isothiazool-3-ylpipera- I i 1 zme-l-yl) ethyl] indan-2-yl}propionamide, i ; } ί ' 5 '(5) (S)-( + )-Cyclopropaancarbonzuur{5-[2-(4-benzo[d]iso- thiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}amide, (R) -(-)-N-{5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpipera-zine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-N-methylaceetamide, (S) -(+)-N-{5-[2-(4-benzo[d]isothiazool-3-ylpipera-10 zine-l-yl)ethyl]indan-2-yl}-N-methylaceetamide, {5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}methylamine, N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}-N-methylaceet-amide, 15 (10) N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)- ethyl]-1,1,3,3-tetramethylindan-2-yl}aceetamide, N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)-ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}aceetamide, ( + )-N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-20 yl)ethyl]-1, l-dimethylindan-2-yl}aceetamide, (-)-N-{5-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}aceetamide, N-{6-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}aceetamide, 25 (15) (+)-N-{6-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l- yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}aceetamide en (16) (-)-N-{6-[2-(4-Benzo[d]isothiazool-3-ylpiperazine-l-yl)ethyl]-1,l-dimethylindan-2-yl}aceetamide.

10. Farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch ef fectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.

10 Cö) alkyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie fluoratomen, (Ci-Cö)alkoxy die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie fluoratomen, cyano, nitro, halogeen, ami-no, (Ci-Cê) alkylamino en di (Ci-Cö) alkylamino of R11 ontbreekt, 15 met dien verstande, dat de som van n plus z niet gro ter kan zijn dan 3, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen.

11. Werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die wordt gekozen uit enkele episode van of te-35 rugkerende ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie, waaronder anorexia, gewichtsver- 1027680- lies, insomnia, vroegtijdig ontwaken in de morgen of psychomotorische retardatie; atypische depressie (of reactie-ve depressie), waaronder toegenomen eetlust, hypersomnia, psychomotorische agitatie of prikkelbaarheid/ affectieve 5 seizoensstoornis en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire stoornis I, bipolaire stoornis II en cyclothymische stoornis; gedragsstoornis; disruptieve gedragsstoornis, aan-dachttekortstoornis met hyperactiviteit; gedragsstoornis-10 sen die verband houden met mentale retardatie, autistische stoornis en gedragsstoornis; angststoornissen, zoals paniekstoornis met of zonder agorafobie, agorafobie zonder geschiedenis van paniekstoornis, specifieke fobiëen, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale 15 fobie, obsessief-compulsieve stoornis, stress-stoornissen, waaronder post-traumatische stress-stoornis en acute stress-stoornis, en gegeneraliseerde angststoornissen; borderline-persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofreniforme 20 stoornissen, schizoaffectieve stoornissen, waanstoornis- sen, kortstondige psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met wanen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst die verband houdt met psychose, psychotische stemmings-25 stoornissen, zoals ernstige depressieve stoornis; stem mingsstoornissen die verband houden met psychotische stoornissen, zoals acute manie en depressie die verband houdt met bipolaire stoornis; stemmingsstoornissen die verband houden met schizofrenie; delirium, dementie en ge-30 heugen- en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen, zoals ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenstoornissen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, 35 bijvoorbeeld door HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of door meervoudige etiologieën; 102768°- bewegingsstoornissen zoals akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiale paroxistische dyskinesieën, spasticitei-ten, syndroom van De la Tourette, syndroom van Scott, PAL-SYS en akinetisch-rigide syndroom; extrapiramidale bewe-5 gingsstoornissen, zoals door medicatie geïnduceerde bewegingsstoornissen, bijvoorbeeld neuroleptisch geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch maligne syndroom, neuroleptisch geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch geïnduceerde acute acathisie, neuroleptische geïnduceerde tar-10 dieve dyskinesie en door medicatie geïnduceerde posturale tremor; chemische afhankelijkheden en verslavingen (bijv. afhankelijkheden van of verslavingen aan alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbitol) en ge-dragsverslavingen zoals gokverslaving, en oogstoornissen, 15 zoals glaucoom en ischemische retinopathie bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, van een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is voor het 20 behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld, wordt gekozen uit ernstige depressie, enkele episode van depressie, terugkerende depressie, depressie die wordt veroorzaakt door kin- 25 dermisbruik, postnatale depressie, dysthymie, cyclothimie en bipolaire stoornis.

13. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld, wordt gekozen uit schizofrenie, schizoaffectieve stoornis, waanstoornis, 30 door chemische stoffen geïnduceerde psychotische stoornis, kortstondige psychotische stoornis, gedeelde psychotische stoornis, psychotische stoornis ten gevolge van een algemene medische aandoening en schizofreniforme stoornis.

14. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij de ver-35 binding volgens conclusie 1 wordt toegediend aan een menselijke persoon voor de behandeling van twee of meer co-morbide stoornissen of aandoeningen die worden gekozen uit 1027680- die stoornissen en aandoeningen die bij één van de bovengenoemde werkwijzen worden genoemd, i

15. Werkwijze voor het behandelen van een stoornis of ' ' ; aandoening die wordt gekozen uit enkele episode van of te-; ; 5 rugkerende ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie, waaronder anorexia, gewichtsverlies, insomnia, vroegtijdig ontwaken in de morgen of psychomotorische retardatie; atypische depressie (of reactie-10 ve depressie), waaronder toegenomen eetlust, hypersomnia, psychomotorische agitatie of prikkelbaarheid, affectieve seizoensstoornis en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire stoornis I, bipolaire stoornis II en cyclothymische stoor-15 nis; gedragsstoornis; disruptieve gedragsstoornis, aan-dachttekortstoornis met hyperactiviteit (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD); gedragsstoornissen die verband houden met mentale retardatie, autistische stoornis en gedragsstoornis; angststoornissen, zoals paniekstoornis 20 met of zonder agorafobie, agorafobie zondér geschiedenis van paniekstoornis, specifieke fobiëen, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie, obses-sief-compulsieve stoornis, stress-stoornissen, waaronder post-traumatische stress-stoornis, en acute stress-25 stoornis, en gegeneraliseerde angststoornissen; borderli-ne-persoon-lijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofreniforme stoornissen, schizoaffectieve stoornissen, waanstoornis-sen, kortstondige psychotische stoornissen, gedeelde psy-30 chotische stoornissen, psychotische stoornissen met wanen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst die verband houdt met psychose, psychotische stemmingsstoornissen, zoals ernstige depressieve stoornis; stemmingsstoornissen die verband houden met psychotische 35 stoornissen zoals acute manie en depressie die verband houdt met bipolaire stoornis; stemmingsstoornissen die verband houden met schizofrenie; delirium, dementie en ge- 1027680- heugen- en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen, zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Hun-tington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenstoornissen, ver-5 lies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld door HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of door meervoudige etiologieën; bewegingsstoornissen, zoals akinesieën, dys-10 kinesieën, waaronder familiale paroxistische dyskinesieën, spasticiteiten, syndroom van De la Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-rigide syndroom; extrapirami-dale bewegingsstoornissen, zoals door medicatie geïnduceerde bewegingsstoornissen, bijvoorbeeld neuroleptisch 15 geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch maligne syndroom, neuroleptische geïnduceerde acute dystonie, neuroleptische geïnduceerde acute acathisie, neuroleptische geïnduceerde tardieve dyskinesie en door medicatie geïnduceerde postu-rale tremor; chemische afhankelijkheden en verslavingen 20 (bijv. afhankelijkheden van of verslavingen aan alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbi-tol) en gedragsverslavingen zoals gokverslaving, en oog-stoornissen, zoals glaucoom en ischemische retinopathie bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, die 25 omvat het toedienen aan het zoogdier van: (a) een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en (b) een andere farmaceutisch actieve verbinding die aan antidepressivum of een middel tegen angst is, of een 30 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij de actieve middelen "a" en "b" aanwezig zijn in hoeveelheden die de combinatie effectief maken voor het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening. 102768°-