NL1025527C2 - Triazoolverbindingen die nuttig zijn in therapie. - Google Patents

Description

5 10

TRIAZOOLVERBINDINGEN DIE NUTTIG ZIJN IN THERAPIE

Deze uitvinding betreft nieuwe verbindingen die nuttig zijn in therapie en werkwijzen voor de bereiding van 15 tussenproducten die worden gebruikt bij de bereiding van preparaten die dergelijke derivaten bevatten, en het gebruik ervan.

Japanse, octrooiaanvrage no. 09328484 beschrijft triazoolchinoxalinen die nuttig als middelen tegen allergie en 20 ontstekingen. Japanse octrooiaanvrage no. 09132576 beschrijft triazoolchinoxalinen die nuttig zijn als middelen tegen allergie en ontstekingen. Japanse octrooiaanvrage no. 06135965 beschrijft triazoolchinoxalinen die nuttig zijn voor het genezen en voorkomen van allergieën,, ontste-25 king en ziekten die verband houden met PAF. Japanse octrooiaanvrage no. 06128262 beschrijft triazoolchinoxalinen die nuttig zijn voor tussenproducten van geneesmiddelen en agrochemicaliën.

De verbindingen van de onderhavige, uitvinding bleken 30 nuttige farmaceutische, eigenschappen te hebben. Deze kunnen worden gebruikt voor het behandelen van agressie, ziekte van Alzheimer, anorexia nervosa, angst, angststoornis, astma, atherosclerose, autisme, cardiovasculaire ziekte (waaronder angina, atherosclerose, hypertensie, 35 hartinsufficiëntie, oedeem, hypernatremie), cataract, ziekte van het centrale zenuwstelsel, cerebrovasculaire ischemie, cirrose, cognitieve stoornis, ziekte van Cus- 1025527

2 I

hing, depressie, diabetes mellitus, dysmenorroe (primaire I

en secundaire), emesis (waaronder bewegingsziekte), endo- I

metriose, gastro-intestinale ziekte, glaucoom, gynaecolo- I

gische ziekte, hartziekte, vertraging van de inwendige I

5 groei in de uterus, ontsteking (waaronder reumatoïde I

artritis), ischemie, ischemische hartziekte, longtumor, I

mictiestoornis, mittelschmerz., neoplasme, nefrotoxiciteit, . I

niet van insuline afhankelijke diabetes, obesitas, obses- I

sief/com-pulsieve stoornis, oculaire hypertensie, pre- I

10 clampsie, vroegtijdige ejaculatie, premature (vroegtijdi- I

ge) weeën, pulmonale ziekte, ziekte van Raynaud, nierziek- I

te, nierinsufficiëntie, mannelijke·of vrouwelijke seksuele I

dysfunctie, septische shock, slaapstoornis, letsel van het I

ruggenmerg, trombose, infectie van de urinewegen of uroli- I

15 thiasis. I

Met name van belang zijn de volgende ziekten of stoornissen:

angst, cardiovasculaire ziekte (waaronder angina, I

atherosclerose, hypertensie, hartinsufficiëntie, oedeem, I

20 hypernatremie), dysmenorroe (primaire en secundaire), en- I

dometriose, emesis (waaronder bewegingsziekte), vertraging I

van de inwendige groei in de uterus, ontsteking (waaronder I

reumatoïde artritis), mittelschmerz, preclampsie, vroeg- I

tijdige ejaculatie, premature (vroegtijdige) weeën en I

25 ziekte van Raynaud. I

In het bijzonder vertonen deze antagonistische acti^ I

viteit op vasopressine en kunnen deze worden gebruikt bij I

de behandeling van dysmenorroe (primaire en secundaire). I

Er bestaat een grote, onvoorziene behoefte op het ge- I

30 bied van de menstruele stoornissen. Men schat dat tot 90 % I

van alle menstruerende vrouwen hierdoor in enige mate door I

wordt getroffen. Tot 42 % van de vrouwen moet verstek la- I

ten gaan op het werk of bij andere activiteiten ten gevol- I

ge van menstruatiepijn, en men heeft wel geschat dat dien- 35 tengevolge in de. Verenigde Staten 600 miljoen werkuren per

jaar verloren gaan (hetgeen ongeveer $2 miljard aan pro- I

ductieverlies kost). I

1025527 I

3

Menstruatiepijn in de onderbuik wordt veroorzaakt door myometrische hyperactiviteit en een verminderde bloeddoorstroming van de uterus. Deze pathofysioiogische veranderingen resulteren in pijn in.de buik die uitstraalt 5 naar rug en benen. Dit kan er de oorzaak van zijn dat vrouwen zich misselijk voelen, hoofdpijn hebben en aan slapeloosheid lijden. Deze aandoening wordt dysmenorroe genoemd en kan worden geclassificeerd als primaire of wel secundaire dysmenorroe.

10 De diagnose luidt primaire dysmenorroe wanneer geen afwijking wordt geïdentificeerd die de aandoening veroorzaakt. Dit treft tot ongeveer 50 % van de vrouwelijke bevolking. Wanneer er een fundamentele gynaecologische stoornis aanwezig is, zoals endometriose, ontstekingsziek-15 te van het bekken (pelvic inflammatory disease; PID), fi-broïden of kankers, zal secundaire dysmenorroe de diagnose zijn. Secundaire dysmenorroe vormt de diagnose bij slechts ongeveer 25 % van de vrouwen die aan dysmenorroe lijden. Dysmenorroe kan optreden bij menorragie·, die. ongeveer 12 % 20 uitmaakt van de verwijzingen naar gynaecologische klinieken.

Tegenwoordig worden vrouwen die aan primaire dysmenorroe lijden behandeld met niet-steroïde geneesmiddelen tegen ontstekingen (NSAID's) of de orale contraceptiepil. 25 Bij secundaire dysmenorroe kan een ingreep worden uitgevoerd om de fundamentale gynaecologische stoornis te corrigeren.

Vrouwen die aan dysmenorroe lijden hebben circulerende vasopressinenivéaus die groter zijn dan die welke wor-30 den waargenomen bij gezonde vrouwen op hetzelfde tijdstip in de menstruatiecyclus. Remming van de farmacologische werkingen van vasopressine, op de vasopressinereceptor in de uterus, zal dysmenorroe kunnen voorkomen.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt voorzien in 35 een verbinding met formule (I), 1 025527

N-N I

X-N / A \ I I

.ΛνΛ y 1i w ,

! I

X 4 γ l

(I). . I

10 I

of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, waarin I

V voorstelt -(CH2)d(0)e-, -CO- of -CH(Ci-6 alkyl)-, I

W -0-, -S(0)a- of -N(R1)- is, I

R1 voorstelt H, Ci_6 alkyl, (CH2)bCÓR2, CO (CH2)bNR2R3, I

15 S02R2, (CH2)cOR2, (CH2)cNR2R3 of (CH2)bhetl, I

het1 voorstelt een verzadigde of onverzadigde hetero- I

ring met 3 tot 8 atomen die één of meer heteroatomen bevat I

die worden gekozen uit 0, N of S, en eventueel gesubstitu- I

eerd is met Ci-« alkyl, I

20 X en Y onafhankelijk voorstellen H, Ci-β alkyl, halo- I

geen, OH, CF3, OCF3, 0R4, I

Z voorstelt - (CH2) f (0) g-, -CO- of -CH(Ci-6 alkyl)-, I

Ring A voorstelt een 4-7-tallige, verzadigde hetero- I

ring die N bevat, eventueel gesubstitueerd met OH, en I

25 waarin eventueel ten minste een ring- N gesubstitueerd is I

met 0, I

Ring B voorstelt een fenyl of een 4-7-tallige onver- I

zadigde heteroring die N bevat, eventueel gesubstitueerd I

met OH, halogeen, CN, C0NH2, CF3, 0CF3, en waarin eventueel I

30 ten minste een ring -N gesubstitueerd is met 0, I

R2 en R3 onafhankelijk voorstellen H, C1-6 alkyl [even- I

tueel gesubstitueerd met OH, halogeen, N(Ci_6 alkyl)2 of I

C1-6 alkyloxy], C1-6 alkyloxy, N(Ci-6 alkyl)2 of [C3-8 cyclo- I

alkyl], I

35 of R2 en R3, tezamen met het stikstofatoom waaraan de- I

ze gebonden zijn, onafhankelijk voorstellen een heteroring I

1 025527 I

5 met 3 tot 8 atomen, die eventueel gesubstitueerd is met Ci-6 alkyl, R4 rechte of vertakte Ci_6 alkyl voorstelt, a en c onafhankelijk 0, 1 of 2 voorstellen, 5 b, e eng onafhankelijk 0 of 1 voorstellen, d en f onafhankelijk 1 of 2 voorstellen.

In de bovenstaande definities betekent halogeen, fluor, chloor, broom of jood. Alkylgroepen die het vereiste aantal koolstofatomen bevatten, kunnen behalve waar dat 10 wordt aangegeven, een onvertakte of vertakte 'keten hebben. Voorbeelden omvatten methyl, ethyl,, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en -t-butyl. Voorbeelden van cy-cloalkyl omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl. Voorbeelden van alkyloxy omvat-15 ten methoxy, ethoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy, i-butyloxy, sec-butyloxy en t-butyloxy.

Héteroringen die in de definitie van "heteroring" zijn, vervat, Zijn pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thie-myl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazo-20 lyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indo-lyl, isoindolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazo-lyl, chinazolinyl, ftaalazinyl, benzoxazolyl en chinoxali-nyl, tezamen met gedeeltelijk of volledig verzadigde versies daarvan, alsmede azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidi-25 nyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazepanyl en morfoli-nyl.

Voorkeursgroepen van verbindingen zijn die waarin één . of meer van de volgende van toepassing zijn: (I) W is NR1, 30 (ii) R1 is Ci-6 alkyl,. en liever methyl, i-propyl of n-butyl, (iii) R1 is H, (iv) R1 is (CH2)bhet1, (v) het1 is pyrrolidinyl, piperidinyl, morfoli- 35 nyl, azetidinyl, oxazepanyl, pyrimidinyl, pyridinyl, thiazolyl of imidazolyl (eventueel gesubstitueerd met. C\-e alkyl), 1025527

(vi) R1 is CO(CH2)bNR2R3, I

(vii) R2 is morfolinyl of pyrimidinyl (eventueel I

gesubstitueerd met Ci_6 alkyl [eventueel ge-

substitue^rd met OH, halogeen, N(Ci-6 alkyl)2 I

5 of Ci-6 alkyloxy] of NMe2), I

(viii) R2 en R3 stellen voor, tezamen met de stik- I

stof waaraan deze gebonden zijn, morfoli- I

nyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, azetidinyl,

tetrahydropyranyl, pyrimidinyl of piperidi- I

10 nyl (eventueel gesubstitueerd met Ci_6 I

alkyl). I

(ix) V is - (CH2) <j (O)e-, I

(x) Z is - (CH2) f (0)g-, I

(xi) d is 1, I

15 (xii) e is 0, I

(xiii) f is 1, I

(xiv) g is 0, I

(xvj X is H, (xvi) Y bevindt zich in de 4-positie van de feny-

20 leenring (volgens de nummering van formule I

(I)) waaraan deze gebonden is, I

(xvii) Y is halogeen, en bij voorkeur chloor, I

(xviii) Y is alkyloxy, bij voorkeur methoxy, I

(xix) Y is alkyl, en bij voorkeur methyl, I

25 (xx) Y is CF3 of OCF3, I

(xxi) Z is (CH2)d(0)e-, I

(xxii) e is 0, I

(xxiii) d is 1, · I

(xxiv) ring A is aan ring B gebonden via een stik-

30 stofatoom in ring A, I

(xxv) ring A is piperidinyl (eventueel gesubsti- I

tueerd met OH, en ten minste een N is ge- I

substitueerd met O), I

(xxvi) ring B is pyridinyl (eventueel gesubstitu-

35 eerd met één of meer groepen die worden ge- I

kozen uit OH, halogeen, CN, CONH2, CF3, I

0CF3, en ten minste een ring -N is gesubsti- I

v025527 I

7.

.tueerd met O), en bij voorkeur is deze 2-pyridinyl, (xxvii) ring is B pyrimidinyl (eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen die worden 5 gekozen uit OH, halogeen, CN, CONH2, CF3, OCF3, en eventueel een ring -N is gesubstitueerd met 0), en bij voorkeur is deze 2-pyrimidinyl, (xxviii) n is 1, 10 (xxix) n is 2.

Voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn: (1) 8-Chloor-5-methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,21]bi-15 pyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]-azuleentrihydrochloride, 8-Chloor-5-isopropyl-l-(3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleentrihydrochloride, 20 l-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(l,2,]bipyri- dinyl-4-yl)-4H,.6H.-2,3,5, lOb-tetraazabenzo [e]-azuleen-5-yl]ethanondihydrochloride, 8-Chloor-5-methaansulfonyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2')bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetra-25 azabenzo(e)azuleen, (5) 8-Chloor-5-methyl-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[ejazuleen, 8-Chloor-5-methaansulfonyl-l-(l-pyrimidine-2-yl-piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-30 [e]azuleen, 13-Chloor-8-methyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bi-pyridinyl-4-yl)-2,4,5,8-tetraazatricyclo[9,4,0,0*2,6*]-pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeen, 13-Chloor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyri-35 dinyl-4-yl)-8-oxa-2,4,5-triazatricyclo[9,4,0,0*2,6*]- pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeen, 1025527

8 I

1-[8-Chloor-l-(3,4, 5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyri- I

dinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]- I

2-dimethylaminoethanon, I

5 (10) [8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyri- I

dinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b-tétraazabenzo[e]azuleen-5-yl]- I

morfoline-4-ylmethanon, (+)- of . (-)-8-Chloor-5-(4-methylmorfoline-2-ylme-

thyl)-1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)- I

10 5, 6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen,

8-Chloor-5-pyrimidine-2-yl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2’]bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetra- I

azabenzo[e]azuleen, I

8-Chloor-l-(3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl- I

15 4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-sulfon- I

zuurdimethylamide, I

8-i-Chloor-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine-4-yl)-4.H, 6H- I

2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-sulfonzuur- I

dimethylamide, I

20 (15) 13-Chloor-9-methyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2']- I

bipyridinyl-4-yl)-2,4,5,9-tetraazatricyclo[9,4,0,0*2,6*]- I

pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeen en I

(16) 13-Chloor-8-methyl-3-(l-pyriraidine-2-ylpiperidine-4- I

yl)-2,4,5,8-tetraazatricyclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca- I

25 1(11),3,5,12,14-pentaeen.

Als alternatief wordt voorzien in een verbinding met

formule (I*), I

30 n-N I

y—^ I

^aT n w |

(b |Λρ( cH2)n I

* Y I

35

o*) I

1 02552? I

9 waarin W O, S of NR1 is, R1 voorstelt H, Ci-β alkyl, - (CH2) a~ [C3-8 cycloalkyl], 5 fenyl, benzyl, pyridyl, pyrimidyl, -COR2, -C02R2, -CO-(CH2)a-NR2R3, -S02R2, -(CH2.)b-OR2, - (CH2) b“NR2R3, of een verzadigde heteroring met 3 tot 8 atomen die één of meer. he-teroatomen bevat die worden gekozen uit O, N en S, X en Y onafhankelijk voorstellen H, halogeen, OH, CF3, . 10 OCF3, R4, -(CH2)d-CONR4R5, -(CH2)d-CN, (-CH2) d-S02NR4R5, - (CH2)dNR4S02Me, - (CH2) d-COR4, - (CH2) d-OCOR4,. - (CH2) d-NHCOR4, - (CH2) d-NR4COR5, - (CH2) d-OR6 . of - (CH2) d-C02R6,

Ring A voorstelt een piperidinyl-, piperazinyl-, pyr-rolidinyl- of azetidinylgroep, 15 Ring B voorstelt een fenyl-, pyridinyl- of pyrimidi- nylgroep (eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, CN, CONH2, CF3, OCF3, R1 en - (CH2) f-OR8), R2, R3, R4 R5 en R7 onafhankelijk voorstellen H, rechte 20 of vertakte Ci_e alkyl, - (CH2) c-[C3_B cycloalkyl], fenyl, benzyl, pyridyl of pyrimidyl, of R2 en R3 of R4 en R5, tezamen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, onafhankelijk een heteroring met 3 tot 8 atomen voorstellen, 25 R6 en Re onafhankelijk voorstellen H, rechte of ver takte C1-6 alkyl, - (CH2) c-[C3-8 cycloalkyl], - (CH2)e-NR4R5, - (CH2)e-OR4, fenyl, benzyl, pyridyl of pyrimidyl, n = 0, 1 of 2, a, c, d en f alle onafhankelijk worden gekozen uit 0, 30 1, 2 of 3, b en e onafhankelijk worden gekozen uit 2 of 3. Farmaceutisch aanvaardbare derivaten van de verbindingen met formule (I) volgens de onderhavige uitvinding omvatten zouten, solvaten, complexen, polymorfen, pro-35 drugs, stereo-isomeren, geometrische isomeren, tautomere vormen en isotopische variaties.van verbindingen met formule (I) . Bij voorkeur omvatten farmaceutisch aanvaardbare 1 02552 7

10 I

derivaten van verbindingen met formule (I) zouten, solva- I

ten, esters en amiden van de verbindingen met formule (I). I

Liever zijn farmaceutisch.aanvaardbare derivaten van ver- I

bindingen met formule (I) zouten en solvaten. I

5 De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbin- I

dingen met formule (I) omvatten de zuuradditie- en base- I

zouten daarvan. I

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd met zuren I

die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de I

10 acetaat-, aspartaat-, benzoaat, besylaat-,bicarbonaat- I

/carbonaat-, bisulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, I

edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, I

gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, I

hydrochloride-/chloride-, hydrobromide-/bromide-, hydrojo- I

15 dide-/jodide-, isethionaat-, D- en L-lactaat-, malaat-, I

maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat- , 2-riapsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat-, waterstoffosfaat-, diwa-

terstoffosfaat-/ saccharaat-, stearaat-, succinaat-, sul- I

20 faat-, D- en L-tartraat-, tosylaat- en trifluoracetaatzou- I

ten. Een bijzonder geschikt zout is het besylaatderivaat I

van de verbindingen van de onderhavige uitvinding. I

Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die I

niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de alu- I

25 minium-, arginine-, . benzathine-, calcium-, choline-, I

diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.

: Zie voor een overzicht van geschikte zouten: Stahl en I

30 Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Se- I

lection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland (2002). I

Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een verbin- I

ding met formule (I) kan gemakkelijk worden bereid door I

tezamen mengen van oplossing en van de verbinding met for-

35 mule (I) en het gewenste zout of de gewenste base, naar I

gelang van hetgeen van toepassing is. Het zout kan uit de I

oplossing neerslaan en worden verzameld door filtratie of I

1025527 I

11 worden gewonnen door afdaraping van het oplosmiddel.. De mate van ionisatie in het zout kan variëren van volledige geïoniseerd tot nagenoeg niet geïoniseerd.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 5 zowel in ongêsolvateerde als in gesolvateerde vormen bestaan. De uitdrukking "solvaat" wordt hierin gebruikt ter omschrijving van een moleculair complex dat de verbinding van de onderhavige uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmoleculen omvat, bijvoorbeelde ethanol. 10 De uitdrukking "hydraat" wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.

Vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding zijn complexen zoals clathraten, zgn. host-drug-inclusie-complexen waarin, in tegenstelling tot de voornoemde sol-15 vaten, het geneesmiddel en ontvanger aanwezig zijn in stoechiometrische of niet-stoechiometrische hoeveelheden. Ook inbegrepen zijn complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische bestanddelen bevatten die in stoechiometrische of niet-20 stoechiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De ontstane complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een overzicht van dergelijke complexen J. Pharm. Sci., 64^ (8), 1269- 1288, door Haleblian (augustus 1975) .

25 Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule (Ij en farmaceutisch aanvaardbare derivaten verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan, en naar solvaten en complexen of zouten daarvan. De verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten verbin-30 dingen met formule (I) als hiervoor gedefinieerd, polympr-fen, prodrugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) als hierna gedefinieerd en van een isotooplabel voorziene verbindingen met formule (I) .

35 Zoals opgemerkt omvat de onderhavige uitvinding alle polymorfen van de verbindingen met formule (I) als hiervoor gedefinieerd.

1 025527

12 I

Eveneens binnen de strekking van de onderhavige uit- I

vinding vallen zogenaamde "prodrugs" van de verbindingen

met formule (I). Bepaalde derivaten van verbindingen met I

formule (I) die zelf mogelijk weinig of geen farmacologi- I

5 sche activiteit hebben, kunnen, wanneer deze in of aan het I

lichaam worden toegediend, dus worden omgezet in verbin- I

dingen met formule (I) met de gewenste activiteit, bij- I

voorbeeld door hydroly.tische splitsing. Dergelijke deriva- I

ten worden aangeduid als "prodrugs”. Verdere informatie I

10 over het gebruik van prodrugs kan worden aangetroffen in I

"Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Sympo- I

. sium Series (T. Higuchi and W. Stella) en "Bioreversible I

Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (red. E.B. I

Roche, American Pharmaceutical Association). I

15 Prodrugs in overeenstemming met de onderhavige uit- I

vinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door ver- I

vangen' van geschikte functies die in de verbindingen met I

formule (I) aanwezig zijn door bepaalde resten, die voor I

deskundigen bekend zijn als "pro-resten", zoals bijvoor- I

20 beeld worden beschreven in. "Design of Prodrugs" door Η. I

Bundgaard (Elsevier, 1985). I

Enkele voorbeelden van prodrugs in overeenstemming I

met de onderhavige uitvinding omvatten: I

(I) wanneer de verbinding met formule (I) een I

25 carbonzuurfunctie (-COOH) bevat, een ester daarvan, bij- I

voorbeeld door vervanging van de waterstof door (Ci- I

C6)alkyl, I

(ii) wanneer de verbinding met formule (I) een I

alcoholfunctie (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoor- I

30 beeld door vervanging van de waterstof door (C*-. I

C$)alkanoyloxymethyl en I

(iii) wanneer de verbinding met formule (I) een I

primaire of secundaire aminofunctie (-NH2 of -NHR waarin R I

H) bevat, een. amide daarvan, bijvoorbeeld door vervanging I

35 van één of beide waterstoffen door (Cj-Cio)alkanoyl. I

Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen in over- I

eenstemming met de voorgaande voorbeelden, en voorbeelden I

1025527- I

13 van andere prodrugtypen kunnen worden aangetroffèn in de voornoemde referenties.

Ten slotte kunnen bepaalde verbindingen met formule (I) zelf fungeren als prodrugs van andere verbindingen met 5 formule (I).

Eveneens binnen de strekking van de onderhavige uitvinding vallen de metabolieten van de verbindingen met formule (I) wanneer deze in vivo worden gevormd.

Verbindingen met formule (I) die één of meer asymme-10 trische koolstofatomen bevatten, kunnen als twee of meer stereo-isomeren bestaan. Wanneer een verbinding met formule (I) een alkenyl- of alkenyléengroep bevat, zijn geometrische cis/trans- (of Z/E)-isomeren mogelijk,.en wanneer de verbinding bijvoorbeeld een keto- of oxim- of een aro-15 matische rest bevat, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Het spreekt vanzelf dat een enkele verbinding meer dan een type isomerie kan vertonen.

Vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomèren, geometrische isomeren en tauto-20 raere' vormen van de verbindingen met formule (I), waaronder . verbindingen die meer dan een type isomerie vertonen, en mengsel van één of meer daarvan. Ook vervat zijn zuuraddi-tie- of basezouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld D-lactaat of L-lysine, of racemisch is, bij-25 voorbeeld DL-tartraat of DL-arginine.

Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken voor deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld gefractioneerde kristallisatie en chro-matografie. · 30 Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolering van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch, zuivere voorloper of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met behulp van, bijvoorbeeld, chirale HPLC. Als al-35 ternatief kan het racemaat (of de racemische voorloper), in reactie worden gebracht met een geschikte optisch actieve . verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval i 02552/ -

14 I

waarin de verbindingen met formule (I) een zure of basi- I

sche rest bevatten, een zuur of base zoals wijnsteenzuur I

of 1-fenylethylamine. Het ontstane diastereomere mengsel I

kan worden gescheiden door chromatografie en/of gefractio- I

5 neerde kristallisatie en één of beide diastereomeren kun- I

nen worden omgezet in het (de) overeenkomstige zuivere I

enantiome(e)r(en) door middelen die voor een deskundige I

bekend zijn. Chirale verbindingen van de onderhavige uit- I

vinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen wprden ver- I

10 kregen in enantiomeer verrijkte vorm met behulp van chro- I

matografie, in een typisch geval HPLC, op een asymmetri- I

sche kunsthars met een mobiele fase die bestaat uit een I

koolwaterstof, in een typisch heptaan of hexaan, die 0 tot I

50 % isopropanol, in een typisch geval 2 tot 20 %, en 0 I

15 tot 5 % van een alkylamine, in een typisch geval 0,1 % I

diethylamine bevat. Concentratie van het eluaat levert het I

verrijkte mengsel op. I

Stereó-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden I

door middel van gebruikelijke technieken die voor deskun- I

20 digen bekend zijn - zie, bijvoorbeeld, "Stereochemistry of I

Organic Compounds". door E.L. Eliel (Wiley, New York, I

1994). I

De onderhavige uitvinding omvat ook alle farmaceu- I

tisch aanvaardbare · isotopische yariaties van een verbin- I

25 ding met de formule (I) waarin één of meer atomen vervan- I

gen zijn door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar met I

een atoommassa of massagetal die resp. dat verschilt van I

de atoommassa of het massagetal dat doorgaans in de natuur I

wordt aangetroffen. I

30 Voorbeelden van'isotopen die geschikt zijn voor opne- I

. ming in de verbindingen van de.onderhavige uitvinding om- I

vatten isotopen van waterstof zoals 2H en 3H, koolstof zo- I

als UC, 13C en UC, · stikstof zoals 13N en 15N, zuurstof zo- I

als 150, 170 en 180, fosfor zoals 32P, zwavel zoals 35S, flu- I

35 or zoals 18F, jood zoals 123I en 12SI, en chloor zoals 36C1. I

Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen I

met formule (I), bijvoorbeeld die waarin een radioactieve I

1025527- I

• 15 isotoop is opgenomen, zijn nuttig in verdelingsstiidies van geneesmiddel en/of substraatwéefsel. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat. wil zeggen 14C, zijn met name nuttig voor dit doel met het oog 5 op het gemak van hun opneming en de gemakkelijke wijze van detectie.

Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, dus 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren die het resultaat zijn van een grotere metabolische stabi-10 liteit, bijvoorbeeld een toegenomen in vivo halfwaardetijd of lagere doseringseisen, en kan dus in enkele gevallen de voorkeur verdienen.

Substitutie met isotopën die positronen uitzenden, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kunnen nuttig zijn bij. Positron 15 Emissie Topografie (PET)-studies voor het onderzoek naar de bezetting van een substraatreceptor.

Van een isotooplabel voorziene verbindingen met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door middel van gebruikelijke technieken die voor deskundigen bekend 20 zijn, of door middel van werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden beschreven in de begeleidende voorbeelden en bereidingen, waarbij in plaats van de niet van een label voorziene reagentia die eerder werden igebruikt nu geschikte reagentia worden gebruikt die van een isotooplabel 25 zijn voorzien.

Farmaceutisch aanvaardbare solvaten in overeenstemming met de onderhavige uitvinding omvatten die waarin het oplosmiddel voor kristallisatie isotopisch gesubstitueerd kan zijn, bijv. D2O, d6-aceton en d«-DMSO.

30 Volgens de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een werkwijze voor de productie van een verbinding met formule (I), die omvat: a) in reactie brengen van een verbinding met formule (II) met een zure katalysator 35 1025527-

16 I

N-N I

5 ·ί~\Ά v ' I

° w'z\__Y I

H2N \ I

(ίο x I

10 I

waarin de ringen λ en B en de groepen V, W, X, Y, Z en η

de hierboven gegeven betekenis hebben, I

b) in reactie brengen van een verbinding met formu-

15 le (III) I

N-N I

h /" \JL v I

H N A Y^N V 1 I

20. ΙτΓ'1 I

X Y I

(in) I

25 I

met een verbinding met formule (IV) I

( B 2’ I

30 \ls' I

(IV) I

35 waarin de ringen A en B en de groepen V, W, X, Y, Z en η I

de hierboven gegeven betekenis hebben en Z' een vertrek- I

kende groep zoals halogeen voorstelt, I

102552?- I

17 c) wanneer W in verbinding (I) NR1 voorstelt, in reactie brengen van een verbinding met formule (V) 5 N-N /

Ja) n nh / (b [Γι'2 10 (V) met een verbinding met formule (VI) 15 -j' : <Y0 waarin de ringen A en B en de groepen Ra> V, X, Y, Z en n de hierboven gegeven betekenis hebben en Z" een vertrek-20 kende, groep zoals halogeen voorstèlt of d) wanneer W in verbinding (I) NR1 .voorstelt, in reactie brengen van een verbinding met formule (V) Χγ' (V) 30 met een verbinding met formule (VII) 35 R’^° (VII) ·..

/ f 1025527-

18 I

waarin de ringen A en B en de groepen R1, V, X, Y, Z en η I

de hierboven gegeven betekenis hebben,

e) in reactie brengen van een verbinding met formu- I

le (XIII) I

5 I

o I

VV^NH I

NH? I

10 . I

(XIII) I

met een verbinding met formule (XXIV) I

15 I

S I

V I

HN \ 1 w |

20 I

— Y I

(XXIV) I

25 waarin de ringen A en B en de groepen V, W, X, Y en Z de I

hierboven gegeven betekenis hebben, I

f) in reactie brengen van een verbinding met formu- I

le (xiii) I

o I

30 I

NHj

(XIII) I

35 I

1025527- I

. 19 met een verbinding met formule (XXV) 5 N^\ '

W

• Qrz' ; x v (XXV) 10 waarin de ringen A en B èn de groepen V, W, X, Y en Z de hierboven gegeven betekenis hebben.

Tenzij hierin anderszins wordt vermeld: 15 betekent WSCDI 1-(3-(dimethylaminöpropyl)-3-ethyl- carbodiimidehydrochloride, betekent DCC Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, betekent HOAT l-hydroxy-7-azabenzotriazool, betekent HOBT 1-hydroxybenzotriazoolhydraat, 20 betekent PyBOP® benzotriazool-l-yloxytris(pyrrolidi- no)fosfoniumhexafluorfosfaat, betekent 'PyBrOP® broomtrispyrrolidinofosfoni’umhexa-fluorfosfaat, . betekent HBTU O-benzotfiazool-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetfa-25 methyluroniumhexafluorfosfaat, betekent Mukaiyama-reagens 2-chloor-l-methylpyridi-niumjodide, betekent KHMDS kaliumbis(trimethylsilyl)amide, betekent Hünig's base N-ethyldiisopropylamine, 30 betekent Et3N triethylamine betekent NMM N-methylmorfoline, betekent HMDS hexamethyldisalazaan, betekent BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'- binaftyl, 35 betekent Dba dibenzylideenaceton, betekent Boe tert-butoxycarbonyl, betekent CBz benzyloxycarbonyl, 1 0 25 52 7

20 I

betekent p-TSA p-tolueensulfonzuur, I

betekent TBAF tetrabutylammoniumfluoride, I

betetekent MeOH methanol, EtOH ethanol en EtOAc I

ethylacetaat, I

5 betekent THF tetrahydrofuran, DMSO dimethylsulfoxide I

en DCM dichloormethaan, DMF Ν,Ν-dimethylformamide, NMP N- I

methyl-2-pyrrolidinon,

betekent AcOH azijnzuur, TFA trifluorazijnzuur, I

betekent Me methyl, Et ethyl, ' I

10 betekent Cl chloor en betekent OH hydroxy.

De volgende schema's lichten de bereiding toe van

verbindingen met de formule (I), waarin overal de ringen A I

en B en de groepen V, W, X, Y en n de hierboven gegeven I

15 betekenis hebben, tenzij anderszins wordt vermeld. (I') I

stelt (I) voor wanneer W NR1 is. I

N-N l l

20 '^-sjTyV-v' I

f Υ-Ά Λ I . u \ ^x I A \ N \ I

( b w—z _!!_>. ΛλΛΝ i w I

^ ^ I

00 W'x , (I) I

25 Schémai.1 I

Stap (a): het oxadiazóol (II) wordt in reactie gebracht I

met een zure katalysator, hetgeen de verbinding met formu- I

30 le (I) geeft. In een typisch geval wordt de. reactie uitge- I

voerd door verhitten van de uitgangsmaterialen tot ver- I

hoogde temperaturen, zoals 50-150°C, gedurende 1 tot 48

uur met een geschikte zure katalysator zoals.p-TSA, tri- I

fluorazijnzüur of een Lewis-zuur als katalysator, zoals

35 magnesiumchloride, eventueel met een oplosmiddel zoals xy- I

leen, tolueen of tetrahydrofuran. I

De voorkeurscondities zijn: I

1025 527- I

21 amine (II) en kat. p-TSA, in xyleen bij 14Ö°C gedurende 48 uur of amine (II), trifluorazijnzuur in tetrahydrófuran bij . . 60°C gedurende 24 uur.

5 Wanneer W = NR1, dan:

N-N

/^Λ >-v Ύ A ΪΌ \ 10 ” VvY · ψ-θχ -(Η) a / 15

N-N

N-N /~\JL

i a T n y R . ( q 1 . nr1 ; (bJC^ Λ./η (vo vjy .· Γ7-2

. b (Π * V

20 M !

Schema 1.2 « 25 Z' is OH of halogeen, typisch Cl.

De verbindingen die geschikt zijn voor gebruik als verbinding (VI) zijn commercieel verkrijgbaar of bekend in de literatuur.

30 Stap (b): De reactie van amine (V) met verbinding (VI) kan worden uitgevoerd door middel van standaardwerkwijzen.

Wanneer R1 - (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, S02R2 kan de koppeling in een typisch geval worden uitgevoerd door het gebruik van: 35 (I) ëen acyl-sulfonylchloride (VI) + amine (V) met een overmaat van een zuuracceptor, in een geschikt oplosmiddel, of 1025527-

22 I

(ii) een zuur (VI) met een gebruikelijk koppe- I

lingsmiddel + amine (V), eventueel in aanwezigheid van een I

katalysator, met een overmaat van een zuuracceptor in een I

geschikt oplosmiddel en I

5 (iii) wanneer R1 een arylgroep voorstelt, een I

arylhalogenide (VI) + amine (V), eventueel in aanwezigheid I

van een katalysator, met een overmaat van een zuuracceptor I

in een geschikt oplosmiddel. I

De condities zijn in een typisch geval als volgt: I

10 I

Acylerinq/sulfonylerinq, Z1- Cl . I

(I) Een overmaat van acyl-/sulfonylchloride (VI) (in I

situ gegenereerd), 1 eq. van amine (V), eventueel met een I

overmaat van een 3° aminè zoals Et3N, Hünig?s base of NMM, I

15 in DCM of THF, zonder gedurende 1 tot 24 uur te verhitten. I

De voorkeurscondities zijn: I

Amine (V), 1,1-3,0 eq. zuur/sulfonylchloride (VI), I

1,5-3 eq. NMM, Et3N of pyridine in DCM bij kamertempera- I

tuur gedurende 1-16 uur. I

20 I

Vorming van amidebinding, Z' = OH I

(ii) Overmaat zuur (VI), WSCDI/DCC en HOBT/HOAT, 1 I

eq. van amine (V), met een overmaat van NMM, Et3N, Hünig's I

base in THF, DCM of EtOAc, bij kamertemperatuur gedurende I

25 4 tot 48 uur of I

overmaat zuur (VI), PyBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama- I

reagens/HBTU, 1 eq. amine (V), met een overmaat van NMM, I

Et3N, Hünig's base in THF, DCM of EtOAc, bij kamertempera- I

tuur gedurende 4 tot 24 uur. I

30 .De voorkeurscondities zijn: I

Amine (V), 2 eq. HBTU, 2 eq. zuur (R^H) in DCM. bij I

kamertemperatuur gedurende 18 uur I

of I

amine (V), HOBT, WSCDI, Et3N, in DCM bij kamertempera- I

35 tuur gedurende 18 uur. I

Arylerinq (R1 = aryl, heteroaryl), Z'=halogeen I

1025527- I

23 (iii) Arylering van verbinding (V) kan worden uitgevoerd door een met palladium gekatalyseerde kruiskoppe-lingsreactie met een geschikte base (t-BuONa), een kataly- . tische hoeveelheid van een geschikt additief zoals 2,2'- 5. bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl en een geschikte palla-diumkatalysator in tolueen bij een verhoogde temperatuur gedurende 1 tot 24.uur onder een inerte atmosfeer, hetgeen verbinding (I * > geeft. Als alternatief kan verbinding (I') worden bereid door reactie van het' amine (V) met verbin-10 ding (VI) door verhitten, tot een verhoogde temperatuur, zoals 50-140°C, in een geschikt oplosmiddel zoals DMF, NMP of 1,4-dioxaan gedurende ongeveer 1-48 uur met een base zoals kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat of Hü- .

. nig's base.

15 De voorkeurscondities zijn: 1-2,5 eq. halogenide (VI), 1-2 eq. kaliumcarbonaat in N,N-dimethylformamide bij 50-95°C gedurende 4-18 uur of 1-2,5 eq. halogenide (VI), 2-3 eq. Hünig's base in 1,4-dioxaan of NMP onder terugvloeiing gedurende 18-48 uur 20 of 1 eq. halogenide (VI), 3,5 eq. NaOt-Bu, 0,08 eq. BI-NAP, 0,4 eq. Pd(dba)2, in tolueen gedurende 8 uur bij 70°C.

25 Alkylerinq (R1 = gesubstitueerde alkyl), Z'=haloqeen, bij voorkeur Br of Cl

Alkylering van verbinding (V) kan worden uitgé.voerd door reactie met een geschikt alkyleringsmiddel, F^Z', in aanwezigheid van een geschikt tertiair amine (NMM, Et3N of 30 Hünig's base) of een alkalimetaalbase (K2CO3, CS2CO3) in een geschikt oplosmiddel (MeCN, DMF) bij ongeveer kamertemperatuur.

De voorkeurscondities zijn: amine (V) I^Z', overmaat K2CO3 of Hünig's base in DMF 35 gedurende 18 uur bij kamertemperatuur.

1025527

24 I

Als alternatief kunnen de verbindingen (I'ji worden I

bereid door middel van de route die hierna wordt getoond I

in schema 1.3. I

5 I

_ N"N N-N I

/^\Λ 3—-v r*o %_v I

A Y· N \ / A Υ>Γ V\ I

( b yxy i (vu) / b y\y r v I

•. w

10 (V) x v (ir x V I

Schemai.3 I

15 Verbindingen die geschikt zijn voor gebruik als ver- I

binding (Vil) zijn commercieel verkrijgbaar of bekend in I

de literatuur. I

Stap (c) : Amine (V) wordt in reactie gebracht met een I

20 ovèrmaat van aldehyd/keton (VII) in aanwezigheid van een I

reductiemiddel, zoals natriumtriacetoxyboorhydride of na- I

triumcyanoboorhydride of natriumcyanoboorhydride, hetgeen I

de verbinding met formule (I1) geeft. Deze reactie kan I

worden uitgevoerd door: I

25 roeren van de uitgangsmaterialen bij temperaturen zo- I

als van 20-80°C gedurende 1 tot 48 uur in een geschikt op- I

losmiddel zoals dichloormethaan of I

verhitten van amine (V) met een overmaat van verbin- I

ding (VII) met een geschikt Lewiszuur als katalysator, zo- I

30 als titaantetrachloride of titaantetraisopropoxide, bij I

L temperaturen zoals van 50-100°C in een geschikt oplosmid- I

del zoals dichloormethaan of ethanol gedurende 1-18 uur, I

gevolgd door reductie van het tussenproduct, en imine- I

/iminiumverbinding, met een geschikt reductiemiddel, zoals I

35 natriumboorhydride, of hydrogenolyse over een geschikte I

katalysator, zoals platinaoxide of palladium-op-koolstof. I

De voorkeurscondities zijn: I

102552? I

25 amine (V), 1-1,5 eq. aldehyd/keton (VII) , 1-2,0 eq. natriumtriacetoxyboorhydride in dichloormethaan, eventueel in aanwezigheid van AcOH bij kamertemperatuur gedurende 2 uur.

5 Wanneer ring B via een N-atoom aan ring A gebonden is, en W O of S voorstelt, dan: · „00. . .--0¾ (VIII) . (IX) • i .

15 | d · iTny i w . (W) «00 A ,** 10 Λ-;' 11 , ·. Q~z

2C X γ - " x V

(I) (Hl);

Schema 2.1 25

Prot. stelt een geschikte beschermende groep voor stikstof voor, bijvoorbeeld Boe, CBz of allylcarbamaat. De standaardmethodologie voor beschermende groepen voor stik- 30 stof wordt gebruikt, zoals die welke wordt aangetroffen in leerboeken (bijv. "Protecting Groups in Organic Synthesis" door T.W. Greene en P. Wuts) . Z" stelt een vertrekkende groep zoals halogeen voor.

Verbindingen die geschikt zijn voor verbruik als ver- 35 binding (IV) zijn commercieel verkrijgbaar of bekend in de literatuur.

1025527

26 I

Arylering van verbinding (III) kan worden uitgevoerd . I

als beschreven in de bovenstaande stap (b). I

De voorkeurcondities zijn: I

1-2,5 eq. halogenide (IV), 1-2 eq. kaliumcarbonaat in I

5 Ν,Ν-diinethylformamide bij 50°C gedurende 4-18 uur of I

1-2,5 eq. halogenide (IV), 2-3 eq. Hünig's base in I

1.4- dioxaan of NMP onder terugvloeiing gedurende 18-48 uur I

of I

1 eq. halogenide (IV), 3,5 eq. NaOt-Bu, 0,08 eq. BI- I

10 NAP, 0,4 eq. Pd(dba)2, in tolueen gedurende 8 uur bij I

70°C. I

Stap (d): Ontscherming van verbinding (IX) wordt onderno- I

men met behulp van standaardmethodologie, zoals wordt be- I

15 schreven in "Protecting Groups in Organic Synthesis" door I

T.W. Greene en P. Wuts. I

Wanneer Prot Boe is, zijn de voorkeurswerkwijzen: I

waterstofchloride in een geschikt oplosmiddel zoals I

1.4- dioxaan bij kamertemperatuur gedurende 1-16 uur of I

20 een oplossing van trifluorazijnzuur .in dichloorme- I

thaan gedurende 1-2 uur. I

Wanneer Prot CBz is, is de voorkeurswerkwijze hydro- I

genolyse met een geschikte palladiumkatalysator in een op- I

losmiddel zoals ethanol. I

25 Wanneer Prot een allylcarbamaat is, zijn voorkeurs- I

condities thiobenzoëzuur en een geschikte palladiumkataly- I

sator zoals 'Pd2(dba)-3 met een geschikt fosfineadditief zo- I

als 1,4-bis(difenylfosfino)butaan in tetrahydrofuran ge- I

durrende 20 min. I

30 Wanneer ring B via een N-atoom aan ring A gebonden I

is, en W NR1 voor stelt, dan: I

1Q25527- I

27 ΚΙ-Ν Ν-Ν - S ; :-^κ· ' — : W . ' (ΝΠΙΓ) ν'χ . χ γ I .

.

- . . R^° / ^ m/c b (vi) ..--1 in Ν-Ν Ν-Ν i vn~R’ ρ«*-ν·Λ/ A .n-R1 O*2 · O-2.

icY \ x V (»n . : X d d U " .. ;·'. . Xv .· - V-vCK ' οΛΚ ; rV2’’ —- -Ο-2 i 20 x*% 6 .x y j in . ;·, "··' <» : - . ./ .

Schema 2.2 25 Prbt stelt een geschikte beschermende groep voor stikstof voor, bijvoorbeeld Boe, CBz of allylcarbamaat. De standaardmethodologie voor beschermende groepen voor stikstof wordt gebruikt, zoals die welke wordt aangetroffen in leerboeken (bijv. "Protecting Groups in Orgahic. Synthesis" 30 door T.W. Greene en P, Wuts).

Z' stelt een vertrekkende groep (in een typisch geval Cl of OH) voor. Z" stelt halogeen (in een typisch geval Cl) voor.

Verbindingen die geschikt zijn voor gebruikt als ver- .35. binding (IV) zijn commercieel verkrijgbaar of bekend in de literatuur.

1025527-

28 I

Verbinding (IX") kan in een typisch geval wórden be- I

reid uit verbinding (IX') met behulp van de methodologie I

die wordt beschreven in de bovenstaande stap (b) en stap I

(c) . ' I

5 Verbinding (III') kan in een typisch geval worden be- I

reid uit verbinding (IX") met behulp van de methodologie I

die wordt beschrëven in de bovenstaande stap (d) . I

De verbindingen (I') kunnen in een typisch geval wor- I

. den bereid door arylering van de verbindingen (III') met I

10 behulp van de methodologie die wordt beschreven in de bo- I

venstaandë stap (b). I

Verbindingen die geschikt zijn als verbindingen (II) ' I

en- (VIII) zijn bekend in de literatuur of kunnen worden

bereid zoals wordt getoond in de onderstaande schema's I

15 . 3.1, 3.2 en 3.3. I

N-l* H-W-Z γ I

20 Γγθ*0 * * 'V-Ö* I

, ^ w (X,) I

\e ' 1 25 X .

N-N I

: : I

^ Η^χ I

y w . x I

30 I

35 VG stelt een vertrekkende groep voor, in een typisch geval I

•halogeen, en bij voorkeur chloor of broom. I

1 025527.' I

29

Schema 3.1

Wanneer dé ringen A. en B via een N-atoom gebonden zijn, dan: ' 5 • N-N H ' · w—ζ· ' '.

10 (xii) · (xi) : \e • * · N-N . · • —N Λ JT O . \

Prot^Nv_y W—z . --ÖI 7 . (VIII) : j 20 VG is een vertrekkende groep, in een typisch geval halogeen, en bij voorkèur chloor of broom 25 Schema 3.2 .

Verbindingen die geschikt zijn voor gebruik als de verbindingen (XI) zijn bekend in de literatuur.· of kunnen worden . bereid met behulp , van standaardmethodologie, bij-^ voorbeeld reductie van benzoëzuren (zie. de onderstaande 30 bereiding 7) of benzonitrillen (zie de onderstaande bereiding 10) of nitrobenzenert (bereidingen 57 en 58).

Wanneer W NR1 voorstelt: .

Stap (e) : Verbinding (X)/(XII) wordt in reactie ge- . bracht met een overmaat van verbinding (XI), hetgeën resp.

35 verbinding (II)/(VIII) geeft, eventueel in aanwezigheid van. een overmaat van een base, zoals trièthylamine, Hü-nig·'s base of NMM of kaliumcarbonaat als protonacceptor, 1025527

30 I

eventueel in aanwezigheid van een katalysator (bijv. Nal) I

in een geschikt hoogkokend oplosmiddel zoals THF, tolueen I

of DMF bij temperaturen van 50 tot 100°C gedurende 1 tot I

48 uur. I

5 De voorkeurscondities zijn: I

2,5 eq. verbinding (XI) in THF bij 50°C gedurende 48 I

uur of I

1,1 eq. verbinding (XI), 1,1 eq. NMM of K2CO3, 0,5 eq.

Nal in THF bij 50°C. I

10 Wanneer W O of S voorstelt: I

Stap (e): Verbinding (X)/(XII) wordt in reactie gebracht I

met een overmaat van verbinding (XI) in aanwezigheid van I

een base zoals natriumhydride, kaliumhexamethyldisilazide, I

15 n-butyllithium of isopropylmagnesiumchloride, in een ge- I

schikt oplosmiddel zoals THF, tolueen of NMP bij tempera- I

turen van 0°C tot 50°C gedurende 1 tot 24 uur, hetgeen I

resp. verbinding (II)/(VIII) geeft. I

De voorkeurscondities zijn: I

20 1,1-3 eq. verbinding (XI) en 1,1-2,5 eq. NaH in THF I

bij 20°C gedurende 2 uur. I

Wanneer W = NR1 en Z = CO, dan: I

25 ^ I

—v A ,0 I

0 h I

w \ i b .x 0 dl) QT I

30 *''· I

n-n L· J /vyi. /. I

VH , .„/ I

(XX) I

35 Schema 3.3 I

1025527- I

31

Stap (I): Amine (XX) kan worden bereid door aminering van verbinding (X) met het amine RXNH2 in een oplosmiddel zoals 5 ethanol of tetrahydrofgran bij 25-75°C gedurende 5-72 uur. Voorkeurscondities zijn:

Verbinding (X), overmaat R1!^ in ethanol en THF bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 72 uur.

Verbinding (II) kan worden bereid door koppelen van 10 het amine (XX) met het zuur (XXI) volgens de procedure die eerder werd beschréven in stap (b).

Verbindingen die geschikt zijn als de verbindingen (X) en (XII) zijn bekend in de literatuur of kunnen worden bereid zoals wordt getoond in de schema's 4.1 en 4.2.

15 >J·' ' xv° ' ; 1 ___ ( A N"NH* + f · ! .

H vv 20 (XIII) ^ χ.

: Ai°VvG.

^aPn'nh .

25 9 (XV) N-N .

A JT O V<3 (X) . ! · 30 Schema 4.1 35 X' stelt OH of halogeen voor, en bij voorkeur stelt deze Cl voor. VG stelt een vèrtrekkende groep voor, in een ' typisch geval halogeen,.en bij voorkeur chloor of broom.

102552?

32 I

Wanneer de ringen A en B via een N-atoom gebonden I

zijn, dan: I

5 I

VG

io I

. (XIII*) . <X,V) I

•P I

Prot*'N^y H I

15 g I

^ (XV)

N-N I

/^0H , I

va .· I

(XII) ! I

20 |

Schema 4.2

25 X’ stelt OH of halogeen voor, en bij voorkeur stelt I

deze Cl voor. VG is een vertrekkende groep, in een typisch I

geval halogeen, en bij voorkeur chloor of broom. . I

Verbinding (XIV) is commercieel verkrijgbaar of be- I

kend in de literatuur. I

30 I

Stap (f) : De reactie van het hydrazide (XIII/XXII') met I

verbinding (XIV) kan worden uitgevoerd door middel van I

standaardwerkwijzen. I

Koppeling kan worden uitgevoerd door het gebruik van: I

35 (I) een acylchloride (XIV) + hydrazide (XIII/XIII') I

met een overmaat van een zuuracceptor en een geschikt op- I

losmiddel of I

1025527 I

33 . (ii) een zuur (XIV) met. een gebruikelijk kóppelings-middel + hydrazide (XIII/XIII'), eventueel in aanwezigheid van een katalysator, met een overmaat van een zuuracceptor .in een geschikt oplosmiddel.

5 In een typisch geval zijn de condities als volgt: (I) een zuurchloride (XIV) (in situ gegenereerd), een overmaat hydrazide (XIII/XIII1), eventueel met een overmaat van een 3° amine zoals EtaN, Hünig's base of NMM, in DCM of THF, zónder verhitten gedurende 1 tot 24 uur of 10 (ii) een zuur (XIV), WSCDI/DCC en HOBT/HOAT, een overmaat hydrazide (XIII/XIII')/ met een overmaat NMM, EtaN, Hünig's base of THF, DCM of EtOAc, bij kamertemperatuur gedurende 4 tot 48 uur of (iii) ' een zuur (XIV), PyBOP®/PyBr.OP®/Mukaiyama-15 reagens, een overmaat hydrazide (XIII/XIII'), met een overmaat NMM, EtaN, Hünig's base in THF, DCM of EtOAc, bij kamertemperatuur gedurende 4 tot 24 uur.

De voorkeurscondities zijri:

Hydrazide (XIII/XIII'), 1,5 eq. chlooracetylchloride 20 (XIV), 1,5 eq. NMM in DCM bij kamertemperatuur gedurende 16 uur.

Stap (g) : De ringsluiting van verbinding (XV/XV') wordt uitgevoerd onder geschikte condities voor dehydratatie, . 25 bij verhoogde temperaturen tot 18 uur. In een typisch geval worden dehydratatiemiddelen zoals polyfosforzuur, fos-foroxychloride, trifluormethaansulfonzuuranhydride gebruikt bij· temperaturen van 20 tot 120°C gedurende 5 min. tot 12 uur. Eventueel kan de reactie worden uitgevoerd in 30 aanwezigheid van een base zoals pyridine en geschikte oplosmiddelen zoals dichloormethaan en acetonitril. Als alternatief kan het oxadiazool (XII/X) worden bereid volgens de werkwijze van Rigo et al., Synth. Commun., 16(13), 1665, 1986.

35 De voorkeurscondities zijn: 1 025527 -

34 I

Fosforoxychloride bij 100°C gedurende 8 uur, of 2,5 I

eq. trifluormethaansulfonzuuranhydride in acetonitril bij I

20eC gedurende 5 uur. I

Verbindingen die geschikt zijn voor gebruik als de I

5 verbindingen (XIII/XIIX') zijn bekend in de literatuur of I

kunnen worden bereid zoals wordt getoond in de schema's I

5.1 en 5.2. I

10 0_©_f ©-· (ΕΜΞΚ^ I

• . f I

(XVI) (XVII) I

15 l

0-©-^^ I

20 . . O

: ·. ραία I

Schema 5.1 I

25 Wanneer A en B via een N-atoom gebonden zijn, dan: I

^^ Η Η I

O Η ΛΛ I

/ Λ // HJM^Prot' PrDt‘—NV A ΓΊ\ Prot' · |

• Prot*—N A )-\ η I

V_J OH : ^ I

30 (xvi·) (xvii·) I

,_^ Η I

N—ΝΗ2

Prot*—N A |—ti I

35 I

(Χΐ'Γ) I

Schema $.2 I

1 025527- I

35 5 De verbindingen (XVI/XV') en het beschermde hydrazine zijn commercieel verkrijgbaar of bekend uit de standaard-methodologie, zoals de hydrolyse van de overeenkomstige . ester. .

Een carbonzuur (XVI/XVI') en- een beschermd hydrazine, 10 waarin prot* in een typisch geval Boe is, kunnen worden gekoppeld, hetgeen respectievelijk verbinding (XVH/XVH1) geeft,' met behulp, van de hierboven beschreven condities vóór de bereiding van (XV/XV'), en vervolgens wordt prot* verwijderd mét behulp van standaardmethodologie als wordt 15 beschreven in de bovenstaande stap (d), hetgeen (XX-II/XIII') geeft.

Alternatieve routes naar verbinding (XXXX/XXXX') worden hierna getoond in de schema's 6.1 en 6.2: 20 dHZHl ' ' „ : «"> " “ 30 R1 is een typisch geval Ci-2 alkyl

Schema 6.1

Wanneer de ringen A en B via een N-atoom gebonden zijn, dan: 3.5 1025527

36 I

5 IW-Ai HjN"NHj /-'v ' JJ-NH. I

OR ---»- Prot . ^ I

W) h (XI,,., ° I

10 I

15 I

R is in een typisch geval C1-2 alkyl I

Schema 6.2 I

20 Stap (h) : De ester (XVIII/XVIII') kan in reactie worden I

gebracht met hydrazine in een geschikt oplosmiddel, zoals I

methanol, bij een verhoogde temperatuur, hetgeen het hy-

drazide (XVII/XVII') bezorgt. I

Voorkeurscondities: I

25 3 eq. hydrazine, in methanol, onder terugvloeiing ge- I

durende 18 uur. I

Als alternatief kunnen de verbindingen met formule I

(I) worden bereid volgens het onderstaandè schema 7.0 I

30 I

35 I

1025527- I

.37 · o s 5 ^ M HI'J \ HN ,-\ ·. : jy :

X Y . x Y X Y

fWM\ (XXIV) .

(XX*1) (xxni) / 10 .·,.·. ' . . '! .

. k ' nh, , '.

15 n-n & <»> 3-y WW"V J x>

Xrl/· Q-r.· 'yQel i X γ

. (!) . ; (XXV) I

20 ; R = H of Ci-4 alkyl, in een typisch geval tert-butyl, mè-25 thyl of ethyl

Schema 7.0

Wanneer R = H, kunnen verbindingen met formule (XXIII) worden bereid door een intramoleculaire koppeling van het aminozuur 30 (XXII), volgens de procedure die tevoren,is beschreven in stap (b). Bij voorkeur wordt de verbinding (XXII) behandeld met 1,4 eq. HBTU, 4,5 eq. NMM in DCM.bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 18 uur.

Wanneer R = Ci-CY alkyl, • 35 kunnen verbindingen met de formule (XXIII) worden be reid door middel van door base gekatalyseerde ringsluiting van de aminoester (XXII) die in: een typisch geval bij ka- 102552?

38 I

mertemperatuur of lager wordt uitgevoerd gedurende 1-5 I

uur. In een typisch geval worden basen zoals kalium-tert- I

butoxide, natriumethoxide of isopropylmagnesiumchloride I

bij 20°C of lager gebruikt in een geschikt oplosmiddel zo- I

5 als tetrahydrofuran of ethanol gedurende .1-5 uur. Bij I

voorkeur wordt de verbinding (XXII) behandeld met 1,1 eq. I

kalium-tert-butoxide in THF bij 20eC gedurende ongeveer 2 I

uur. I

10 Stap (j): Vorming van thioamide I

Thionering van het amide (XXIII) met een geschikt I

thioneringsmiddel (brjv. Lawesson-reagens, P4S10) em even- I

tueel in aanwezigheid van een base (bijv. Na2C03) in een I

geschikt oplosmiddel (bijv. THF) tussen 0eC en kamertempe- I

15 ratuur. I

De voorkeurscondities zijn: I

1 eq. P4S10, 1 eq. Na2C03, 1 eq. amide (XXIII) in THF I

tussen 3-25°C gedurende 18-72 uur. I

20 Stap (k): Vorming van thioimidaat I

Behandeling van het thioamide (XXIV) met een sterke.

base zoals KO-t-Bu of LDA, in een geschikt oplosmiddel zo- I

als THF of ether, gevolgd door afbreken van de reactie van I

het anion dat wordt gev.ormd door een geschikte methylbron I

25 (bijv. Mei, Me-p-tosylaat), bezorgt het thioimidaat (XXV). I

De voorkeurscondities zijn: I

1 eq. thioamide (XXIV), behandeld met 1 eq. KO-t-Bu, 1 I

eq. Me-p-tosylaat in THF. I

30 . Vorming van triazool: I

Stap (1) : Het thioimidaat (XXV) wordt behandeld met het I

hydrazide (XIII) in een geschikt oplosmiddel, in een ty- I

pisch geval ethanol bij een verhoogde temperatuur, hetgeen I

de verbinding met formule (I) bezorgt, eventueel in aanwe- I

35 zighèid van een zure katalysator, zoals TFA, p-TSA. I

De voorkéurscondities zijn: I

1025527- I

39 1 eq. thioimidaat (XXV), 1 eq. hydrazide (XIII), in ethanol onder terugvloeiing gedurende 2 uur.

Stap (m) : Hét thioamide (XXIV) wordt behandeld met het hy-5 drazide (XIII) in een geschikt oplosmiddel, in een typisch geval n-butaan-l-ol bij een verhoogde temperatuur, hetgeen de verbinding met formule (I) bezorgt, eventueel in aanwezigheid van een zure katalysator zoals TFA, p-TSA.

De voorkeurscondities zijn: .10 1 eq. thioamide (XXIV), 1 eq. hydrazide (XIII), in n- butaan-l-ol onder terugvloeiing gedurende 18 uur.

Verbindingen die geschikt zijn voor gebruik als de verbindingen (XXII) zijn bekend in de literatuur of kunnen worden bereid met behulp van standaardmethodologie, zie 15 bijvoorbeeld C. Apfel et al., J. Med. Chem., 44 (12), 1847-1852, 2001;. C.P. Lang et al., WO 2002008228; F. Ishi-kawa, J. Med. Chem., 28(10), 1387-93, 1985, of Uskokovic, M. et al., Journal of Organic Chemistry, (1965), 30(9), 3111-14.

20 Het zal voor deskundigen duidelijk zijn dat gevoelige functionele groepen bescherming en ontscherming tijdens de . synthese van een verbinding met formule (I) kunnen behoeven. Deze kan worden gerealiseerd door middel van gebruikelijke technieken, zoals bijvoorbeeld worden beschreven 25 in "Protective Groups in Organic Synthesis" door T.W. Greene en P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Ine., 1991, waarvoor de voorbeelden 42-49 en 55-58 worden gegeven.

Bepaalde verbindingen met formule (I) kunnen worden omgezet in alternatieve verbindingen met formule (I) met 30 behulp van chemische standaardomzettingen. Voorbeelden hiervan worden hierna toegelicht.

Aminering (bijv. voorbeelden 40 & 41)

Wanneer R1 een vertrekkende groep bevat, zoals een 35 chloorsubstituent, kan deze reageren met een geschikt ami-ne HNR2R3 in aanwezigheid van een geschikt tertiair amine als base (EtaN, NMM of Hünig's base) of een alkalimetaal- 1025527-

I 40 I

I base (K2CO3 , CS2CO3) in een geschikt oplosmiddel (bijv. I

I DMF, MeCN), eventueel bij verhoogde temperatuur. Bij voor- I

I keur wordt de chloorverbinding behandeld met een overmaat I

I HNR2R3, in aanwezigheid van overmaat K2CO3 in DMF bij 70°C. I

I 5 Reductie (bijv. voorbeelden 50-54, 64 & 65) I

I Verbindingen die een carbonylfunctie bevatten, kunnen I

I worden gereduceerd met behulp van een geschikt reductie- I

I middel zoals DIBAL of boraan in een geschikt oplosmiddel I

I zoals ether of THF bij kamertemperatuur of tussen kamer- I

I 10 temperatuur en de terugvloeiingstemperatuur van het reac- I

I tiemengsel. Bij voorkeur wordt de amideverbinding behan- I

I deld met 10 eq. boraan in THF onder terugvloeiing, hetgeen I

I wordt gevolgd door een overmaat HG1 onder terugvloeiing. I

I 15 Reductieve aminerinq (bijv. voorbeelden 69-81 & 84-90) I

I Verbindingen met formule (I) die een reactief N-atoom I

I bevatten, kunnen reageren met een aldehyd of keton, vol- I

I gens werkwijzen die worden beschreven in stap (c) . Bij I

I voorkeur wordt het amine met formule (I) behandeld met een I

I 20 overmaat aldehyd/keton en 2 eq. Na(0Ac)3BH in DCM, eventu- I

I eel in aanwezigheid van overmaat Et3N en azijnzuur, gedu- I

I rende tot 18 uur bij kamertemperatuur. I 1

1025527 I

Oxidatie (bijv. wanneer W = S) I

I 25 Verbindingen met formule (I) die een zwavelatoom be- I

I vatten kunnen worden geoxideerd met behulp van een ge- I

I schikt oxidatiemiddel zoals waterstofperoxide of meta- I

I chloorperbenzoëzuur in een geschikt oplosmiddel zoals I

I trifluorazijnzuur of 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropaan-2-ol I

I 30 tussen 0 en. 25°C. ' I

I Wanneer wordt geoxideerd tot het sulfoxide (W. = I

I · S(O)i), wordt het sulfide met formule (I) bij voorkeur be- I

handeld met 1-1,2 eq. 30 % waterstofperoxide in water in I

1,1,1,3,3,3-hexafluorpropaan-2-ol gedurende tot 1 uur bij I

35 kamertemperatuur. I

Wanneer wordt geoxideerd tot het sulfon (W = S(0)2), I

wordt het sulfide met formule (I) 'bij voorkeur behandeld I

41 met 2-3. eq. 30 % waterstofperoxide in water in trifluora-zijnzuur gedurende tot 1 uur.

(Als alternatief kan het bovenstaande sulfoxide (W = S(O)i) worden geoxideerd tot het sulfon (W = S(0)2) met 1-2 5 eq. 30 % waterstofperoxide in water in trifluorazijnzuur gedurende tot 1 uur).

In overeenstemming met de onderhavige uitvinding wordt bovendien voorzien in een tussenproduct met formule (II) : 10

N-N

T 0 \ f B / 2 · 15 (II) H»N_Öx; 20 een tussenproduct ..met formule (III): j

N-N

h-n l w 25 . -z • · > ' ' . ' (Hl) 30 een tussenproduct met formule (X) 35 1025527-

42 I

N-N I

r\JL y-\ I

' - 0 \/g I

(X) . · I

5 een tussenproduct met formule (XV): I

O I

Γ V’G |

( δ V^ki-NH

10 fTyW . Η. · I

• (XV) I

15 I

een tussenproduct met formule (XXIV): I

S I

^—V I

20 . HN · \ I

A. w I

: I

(XXIV) I

25 I

en een tussenproduct met formule (XXV): I

/ I

s

V I

30. NT \

i W I

Y .

(XXV) I

35

102552?' I

43 waarin V, W, X, Y, Z, de ringen A en B, VG en n de hierboven gegeven betekenis hebben.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn nuttig omdat deze farmacologische activiteit in dieren be-5 zitten. Met name zijn deze nuttig bij de behandeling van een aantal aandoeningen/ waaronder agressie, ziekte van Alzheimer, anorexia nervosa, angst, angststoornis, astma, atherosclerose, autisme, cardiovasculaire ziekte (waaronder angina, atherosclerose, hypertensie, hartinsufficiën-10 tie, oedeem, hypernatremie), cataract, ziekte van het centrale zenuwstelsel, cerebrovasculaire ischemiè, cirrose, cognitieve stoornis, "ziekte van Cushing, deprèssie, diabetes mellitus, dysmenorroe (primaire en secundaire), emesis (waaronder bewegingsziekte), endometriose, gastro-15 intestinale ziekte, glaucoom, gynaecologische ziekte, hartziekte, vertraging van de inwendige groei in de uterus, ontsteking (waaronder reumatoïde artritis), is.chemie, ischemische hartziekte, longtumor, mictiestoornis, mittel-schmerz, neoplasme, nefrotoxiciteit, niet van insuline af-20 hankelijke diabetes, obesitas, obsessief/compulsieve . stoornis, oculaire hypertensie, preclampsie, vroegtijdige ejaculatie, premature (vroegtijdige) weeën, pulmonale ziekte, ziekte van Raynaud, nierziekte, nierinsufficiën-tie, mannelijke of vrouwelijke seksuele dysfunctie, septi-25 sche shock, slaapstoornis, letsel van het ruggenmerg, trombose, infectie van de urinewegen of urolithiasis. Met name van belang is dysmenorroe (primaire of secundaire) en meer in het bijzonder primaire dysmenorroe.

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-30 ding wordt dus voorzien in een behandelingswerkwijze voor dysmenorroe die omvat het toedienen van een therapeutisch : effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding aan een patiënt die lijdt aan angst, cardiovasculaire ziekte (waaronder angina, atherosclerose, 35 hypertensie, hartinsufficiëntie, oedeem, hypernatremie), dysmenorroe (primaire en secundaire), endometriose, emesis (waaronder bewegingsziekte), vertraging van de inwendige 1 025.52.7-

I 44 I

I groei in de uterus, ontsteking (waaronder reumatoïde I

I artritis), mittelschmerz, preclampsie, vroegtijdige ejacu- I

I latie, premature (vroegtijdige) weeën of ziekte van Ray- I

I naud. Ook wordt voorzien in het gebruik van de verbindin- I

I 5 gen als een geneesmiddel en het gebruik van de verbindin- I

I gen van de onderhavige uitvinding bij de vervaardiging van I

I een geneesmiddel voor de behandeling van angst, cardiovas- I

I culaire ziekte (waaronder angina, atherosclerose, hyper- I

I tensie, hartinsufficiëntie, oedeem, hypernatremie), dys- I

I 10 menorroe (primaire en secundaire), endometriose, emesis I

I (waaronder bewegingsziekte), vertraging van de inwendige I

I groei van de uterus, ontsteking (waaronder reumatoïde I

I artritis), mittelschmerz, preclampsie, vroegtijdige ejacu- I

I latie, premature (vroegtijdige) weeën of ziekte van Ray- I

I 15 naud, in het bijzonder dysmenorroe. I

I De verbindingen van de onderhavige uitvinding die be- I

I doeld zijn voor farmaceutisch gebruik kunnen worden toege- I

I diend als kristallijne of amorfe producten. Deze kunnen I

I bijvoorbeeld worden verkregen als vaste lagen, poeders of I

I 20 films door middel van werkwijzen zoals neerslaan, kristal- I

I lisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door middel I

I van indamping. Voor dit doel kan worden gedroogd met be- I

I hulp van micro- of radiogolven. I

I Deze kunnen alleen worden toegediend, of in combina- I

I 25 tie met één of meer andere verbindingen van de onderhavige I

I uitvinding, of in combinatie met één of meer andere ge- I

I neesmiddelen (of als een combinatie daarvan). De verbin- I

I dingen van de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld I

I worden toegediend in combinatie met een oraal anticoncep- I

I 30 tivum. Ook kunnen deze worden toegediend in combinatie met I

I een PDE5-remmer. Ook kunnen deze nog worden toegediend in I

I combinatie met een NO-donor. Als alternatief kunnen deze I

I worden toegediend in combinatie met L-arginine, of als een I

I arginaatzout. De verbindingen van de onderhavige uitvin- I

I 35 ding kunnen ook worden gebruikt in combinatie met een COX- I

I remmer. I

1 025527- I

45 % . In het algemeen zullen.deze worden toegediend als een preparaat met één of meer farmaceutisch aanvaardbare exci-piënten. De uitdrukking "excipiënt" wordt hierin gebruikt ter omschrijving van elk ander bestanddeel dan de verbin-5 ding(en) van de onderhavige uitvinding. De keuze van de excipiënt zal voor een groot deel afhankelijk zijn van factoren zoals de desbetreffende wijze van toediening, het effect van de excipiënt op de oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseervorm.

10 Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor hun bereiding zullen voor deskundigen duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld worden aangetroffen in "Re-15 mington's Pharmaceutical Sciences", 19e editie (Mack Pu-blishing Company, 1995).

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding wórdt dus voorzien in een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formule (I) in vermenging met een far-20 maceutisch aanvaardba(a)r (e) adjuvans, verdunningsmiddel of drager omvat.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan inslikken behelzen, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnen-. 25 treedt, of ook kan buccale of sublinguale toediening worden gebruikt waardoor de verbinding via de mond rechtstreeks de bloedstroom binnentreedt.

Preparaten dié geschikt zijn voor orale toediening . omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die 30 vaste deeltjes bevatten, vloeistoffen of poeders, pastilles (waaronder met vloeistof gevulde), kauwtablètten, uit vele of zeer fijne vaste deeltjes bestaande preparaten, gelen, oplossingen van vaste stoffen, liposomen, films (waaronder muco-adhesieve), ovules, sprays en vloeibare 35 preparaten,

Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossin-, gen, siropen èn elixirs. Dergelijke preparaten kunnen wor- 102552?

46 I

den gebruikt als vulmiddelen in zachte of harde capsules I

en omvatten in een typisch geval een drager, bijvoorbeeld I

water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, me- I

thylcellulose, of een geschikte olie, en één of meer emul- I

5 gatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten I

kunnen ook worden bereid.door hernieuwde samenstelling van I

een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet. I

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

ook worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegre- I

10 rende doseervormen zoals die welke worden beschreven in I

Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, I

door Liang enChen (2001). I

Voor tabletdoseervormen kan het geneesmiddel, afhan- I

kelijk van de dosis, 1 tot 80 gew.% van de doseervorm en I

15 in een meer typisch geval van 5 tot 60 gew.% van de do- I

seervorm uitmaken. Behalve het geneesmiddel bevatten de I

tabletten in het algemeen een. desintegreermiddel. Voor- I

beelden van dèsintegreermiddelen omvatten natriumzetmeel- I

glycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxy- I

20 methylcellulose, croscarmellose-natrium, crospovidon, po- I

lyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cel- I

lulose, met lagere aikyl gesubstitueerde hydroxypropylcel- I

lulose, zetmeel, pregegelatineerd zetmeel en natr.iumalgi- I

naat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 tot 25 I

25 gew.% en bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseervorm om- I

vatten. I

Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om cohe- I

. sieve eigenschappen aan een tabletprepraat te verlenen. I

Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulo- I

30 se, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en I

synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, pregegelatineerd I

zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcel- I

lulose. Tabletten ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals I

lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, water- I

35 vrije en dergelijke), mannito.1, xylitol, dextrose, saccha- I

rosé, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en I

dibasische calciumfosfaatdihydraat. I

1025527- I

47

Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakteactieve - middelen bevatten, zoals hatriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Wanneer deze aanwezig zijn kunnen de oppervlakteactieve 5 middelen 2 tot.5 gew. % van het tablet omvatten, en kunnen glijmiddelen 0,2 tot 1 gew.% van het tablet omvatten.

Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat, en mengsels van magnesiumstearaat 10 met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 tot 10 gew.% en bij voorkeur van 0,5 tot 3 gew.% van het tablet.

Andere mogelijke bestanddelen omvattén anti-oxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakmiddelen, conser-15 veermiddelen en smaakmaskerende middelen.

Tabletten bevatten bijvoorbeeld tot ongeveer 80 % geneesmiddel, ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2. tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en onge-20 veer 0,25 tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.

Tabletmengsels kunnen voor het vormen van tabletten rechtstreeks of door middel van een wals worden samengeperst. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of door middel van smelten worden 25 gegranuleerd, uit een smelt doen worden gestold of worden geëxtrudeerd voorafgaand aan het tabletteren. Het uiteindelijke preparaat kan één of meer lagen omvatten en al of niet bekleed zijn; het kan zelfs worden ingekapseld.

De formulering van tabletten wordt besproken in 30 "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1", door H.

Lieberman en L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., VS, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde af-35 gifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die . voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

1'025527-

48 I

Geschikte preparaten voor gemodificeerde afgifte voor I

de doeleinden van de onderhavige uitvinding worden be-, I

schreven in Amerikaans octrooischrift no. 6.106.864. Bij- I

zonderheden van andere geschikte afgiftetechnologieën, zo- I

5 als hoogenergetische dispersies en osmotische en beklede I

deeltjes, worden aangetroffen in: Pharmaceutical Technolo- I

gy On-line, Verma et al., 25 (2), 1-14 (2001). Het gebruik I

van kauwgom ter verkrijging van gecontroleerde afgifte I

wordt beschreven, in WO 00/35298. I

10 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

rechtstreeks worden toegediend in de bloedstroom, in de I

spieren of in een inwendig orgaan. Geschikte wijzen van I

parenterale toediening omvatten intraveneuze, intra- I

arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu- I

15 laire, intra-uretrale, intrasternale, intracraniale, in- I

tramusculaire en subcutane toediening. Geschikte middelen I

voor parenterale toediening omvatten.naald (waaronder mi- I

cronaald) injectoren, injectoren zonder naald en infusie- I

technieken. I

20 Parenterale preparaten zijn typisch oplossingen in I

water die excipiënten zoals zouten, koolhydraten en buf- I

fermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) bevat- I

ten, maar voor enkele toepassingen kunnen deze beter wor- I

den geformuleerd als steriele niet-waterige oplossingen of I

25 als een gedroogde vorm die wordt gebruikt met een geschikt I

vehiculum zoals steriel, pyrogeenvrij water. De bereiding I

van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, I

bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan gemakkelijk worden ge- I

realiseerd met behulp van farmaceutische standaardtechnie- I

30 ken die voor deskundigen bekend zijn. I

De oplosbaarheid van de verbindingen met formulé (I) I

die worden gebruikt bij de bereiding van parenterale op- I

lossingen kan worden verhoogd door een geschikte bewer- I

king, bijvoorbeeld door het gebruik van hoogenergetische I

35 gesproeidroogde dispersies (zie WO 01/47495) en/of door I

het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals I

het gebruik van middelen die de oplosbaarheid vergroten. I

1025527· I

49 '

Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvattén de . vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, 5 doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen dus worden geformuleerd als een vaste stof, een halfvaste stof of als een thixotropische vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat voor de gemodificeerde afgifte van de ac-10 tieve verbinding zorgt. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten met geneesmiddel beklede stents en PGLA-microbolletjes.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook topicaal op de huid of slijmvliezen worden toegediend, 15 dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpóeders, smeermiddelen, schuimen, . films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, verbanden en micro-emulsies. Ook liposomen kunnen worden ge-20 bruikt. Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare petrolatum,. witte petrolatum, glycerine,, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Ook penetratiever-beteraars kunnen worden .opgenomen - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., (10), 955-958, door Finnin en Morgan (ok-25 tober 1999).

Andere wijzen van topicale toediening omvatten afgifte door iontoforese, elektroporatie, fonoforese, sonofore-se en injectie met behulp van een micronaald of zonder naald (bijv. Powderject™, Bioject™, enz.).

30 Preparaten voor topicale toediening kunnen worden ge formuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

35 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen eveneens intranasaal of door inhalatie worden .toegediend, in een typisch geval in de vorm van een droog poeder (al- 1025527-

50 I

leen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel I

met lactose, of als deeltjes die gemengde bestanddelen be- I

vatten, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fos- I

fatidylcholine) uit een inhalator voor een droog poeder of I

5 als een aerosolspray uit een onder druk staande houder, I

pomp, spray, vernevelaar (bij voorkeur een vernevelaar die I

met behulp'van elektrohydrodynamica een fijne mist vormt), I

met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals I

1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor- I

10 propaan. I

Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhe- I

sief -middel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodex- I

trine. I

De onder druk staande houder, pomp, spray of verneve-

15 laar bevat een oplossing of suspensie van de verbin- I

ding(en) van de onderhavige uitvinding die bijvoorbeeld I

ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief mid- I

del voor dispergeren, solubiliseren of het verlengen van

de afgifte van het actieve middel, het (de) drijfgas(sen) I

20 als oplosmiddel en een eventuele oppervlakteactieve stof I

omvat, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelk- I

zuur. I

Voorafgaand aan het gebruik in een droog poeder- of I

suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct verkleind I

25 tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhala- I

tie (in een typisch geval minder dan 5 micron). Dit kan I

worden gerealiseerd door middel van een geschikte verklei- I

ningswerkwijze, zoals malen met behulp van een schroef-

straal, malen met behulp van een wervellaagstraal, bewer- I

30 king met superkritische vloeistof, hetgeen nanodeeltjes I

vormt, homogenisatie onder hoge druk of sproeidrogen. I

Capsules (die bijvoorbeeld uit gelatine of HPMC zijn I

gemaakt), doordrukverpakkingen en patronen voor gebruik in I

een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden gefor- I

35 muleerd dat deze een poedermengsel van de verbinding van de onderhavige uitvinding, een geschikte poedergrondstof,

zoals lactose of zetmeel, en een prestatiemodificator zo- I

1025527- I

51 als 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat bevatten. De lactose kan' watervrij of in de vorm van het monohydraat, maar bij voorkeur de laatstgenoemde zijn. Andere geschikte excipiënten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, 5 xylitol, fructose, saccharose en trehalose.

Een geschikte oplossing als preparaat voor gebruik in een vernevelaar met behulp van elektrodynamica voor het vormen van een fijne mist kan l pg tot 2Ö mg van de verbinding, van de onderhavige uitvinding per slag bevatten, 10 . en het slagvolume kan uiteenlopen van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typisch preparaat kan een verbinding met formule (I), pro-pyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol kunnen worden gebruikt, omvatten gycerol 15 en polyethyleen.glycol.

Geschikte geur- en smaakstoffen, zoals menthol en le-vomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-natriuni, kunnen worden toegevoegd aan die preparaten van de onderhavige uitvinding die. bedoeld zijn voor geïnha-20 leerde/intranasale toediening.

Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met, bijvoorbeeld, poly-DL-melk-coglycolzuur (PGLA). Preparaten voor gemodificeerde afgif-25 te omvatten vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecon troleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een suppositorium, pessarium of clysma. Cacaobo-30 ter is een traditionele grondstof voor een suppositorium, maar naar behoefte kunnen diverse alternatieven worden gebruikt .

Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeer-35 de afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvat ten. vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

1025527-

52 I

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

eveneens rechtstreeks aan het oog of oor worden toege- I

diend, in een typisch geval in de vorm van druppels van I

een zeer fijne suspensie of een oplossing in isotonische, I

5 steriele zoutoplossing met een aangepaste pH-waarde. Ande- I

re preparaten die geschikt zijn voor oculaire en orale. I

toediening omvatten zalven, biologisch afbreekbare (bijv. I

absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet biologisch I

afbreekbare (bijv. siliconen) implantaten, wafels, lenzen I

10 en uit deeltjes of uit blaasjes bestaande systemen, zoals

niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polya- I

crylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepo- I

lymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hy- I

droxyethylcellulóse of methylcellulose, of een heteropoly- I

15 saccharidepolymer, bijvoorbeeld gelangom, kan tezamen met I

een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride, worden I

opgenomen, Dergelijke preparaten kunnen ook worden afgege- I

ven door middel van iontoforese. I

Preparaten voor oculaire/orale toediening kunnen wor- I

20 den geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde I

afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten I

vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, I

doelgerichte of geprogrammeerde afgifte. I

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen

25 worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire enti- I

teiten zoals cyclodextrine, of polymeren die polyethyleen- I

glycol bevatten, voor de verbetering van hun oplosbaar- I

heid, oplossnelheid, het maskeren van de smaak, de biolo- I

gische beschikbaarheid en/of de stabiliteit, voor het ge- I

30 bruik van één van de .voornoemde wijzen van toediening. I

Complexen van geneesmiddel-cyclodextrine bleken bij- I

voorbeeld in het algemeen nuttig voor de meeste doseervor- I

men en toedieningsroutes. Zowel insluitings- als niet- I

insluitingscomplexen kunnen worden gebruikt. Als een al- I

35 ternatief voor rechtstreekse complexering met het genees- I

middel kan het cyclodextrine als een hulpadditief worden I

gebruikt, dat wil zeggen als een drager, verdunningsmiddel I

102552?- I

53 of solubiliseerder. De voor dit doel vaakst gebruikte zijn alfa-, bèta- en ganvma-cyclodextrinen, waarvan voorbeelden kunnen worden gevonden in Internationale octrooiaanvrage no. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148..

5 Aangezien het wenselijk kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld met als doel het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoening, valt dit binnen de strekking van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waar-10 van ten minste een een verbinding in overeenstemming met de onderhavige uitvinding bevat, deze kan worden gecombineerd in de vorm van een kit die geschikt is voor gezamenlijke toediening van de preparaten.

De kit van de onderhavige uitvinding omvat dus twee 15 of meer aparte farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met formule (I) in overeenstemming met de onderhavige uitvinding bevat, en middelen voor het apart houden van dergelijke preparaten, zoals een houder, een fles met onderverdeling of een onderverdeelde folie-20 verpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende doordrukverpakking die voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke wordt gebruikt.

De kit van de onderhavige uitvinding is met name geschikt voor het toedienen van verschillende doseervormen, 25 bijvoorbeeld orale.en parenterale, voor het toedienen van de aparte preparaten met verschillende tussenpozen van dosering, of voor het titrëren van de aparte preparaten tegen elkaar. Om het hieraan gevolg geven te vergemakkelij-' ken bevat de kit in een typisch geval aanwijzingen voor de· 30. toediening en. kan deze voorzien zijn van een zogenaamde geheugensteun.

Voor de toediening aan menselijke patiënten zal de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de onderhavige uitvinding in een typisch geval in het bereik van 35 ongeveer 0,01 tot ongeveer 15 mg/kg lichaamsgewicht zijn, hetgeen afhankelijk is van de wijze van toediening. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend als een enkel- ? 025 52?-. .....

t

54 I

voudige dosis of verdeelde doses gedurende de dag. Deze I

doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde menselijke pa- I

tiënt. met een gewicht van ongeveer 65 tot 70 kg. De arts I

zal gemakkelijk in staat zijn tot het bépalen van doses I

5 voor patiënten waarvan het gewicht buiten dit bereik valt, I

zoals kinderen en ouderen. I

Zoals hierin wordt gebruikt worden met de uitdrukkin- I

gen "behandeling" en "behandelen" bedoeld het verlichten I

van symptomen, het wegnemen van de oorzaak, op tijdelijke

10 of permanente basis, of het voorkomen of vertragen van de I

verschijning van de symptomen. De uitdrukking "behande- I

ling" omvat de verlichting, het wegnemen van de oorzaak I

(op tijdelijke of permanente basis) of het voorkomen van I

symptomen én stoornissen die in verband staan met primaire I

. 15 en/of secundaire dysmenorroe. De behandeling kan zowel een I

voorbehandeling alsmede een behandeling bij het begin van

de symptomen zijn. I

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

worden beproefd in de onderzoeken die hierna worden gege- I

20 ven: I

1.0 Cia filterbinding-assay

1.1 Merobraanpreparaat I

25 Receptorbinding-assays werden uitgevoerd op celmem- I

branen die werden bereid uit CHO-cellen die de menselijke I

V1A-receptor, (CHO-hVuJ- tot stabiele expressie· brachten. I

De CHO-hViA-cellijn werd in het kader van een vergunning

welwillend verschaft door Mare Thibonnier, Dept. of Medi- I

30 cine, Case Western Reserve University School of Medicine, I

Cleveland, Ohio, VS/ De CHO-hVivcellen werden als routine- I

maatregel bij 37°C onderhouden in een bevochtigde atmos- I

feer met 5 % CO2 in DMEM/Hams F12-voedingsmengsel dat was I

aangevuld met 10 % foetaal runderserum, 2 mM L-glutamine, I

35 15 mM HEPES en 400 pg/ml G418. Voor grootschalige produc- I

tie van celpilletjes werden aangehechte CHO-hViA-cellen ge- I

kweekt tot een samengroeiing van 90-100 % in rolflessen I

1 025527- I

.55 met een oppervlakte van 850 cm2 die een medium van DMEM/Hams F12-voedingsmengsel bevatten dat was aangevuld met 10 % foetaal runderserum, 2 mM L-glutamine en 15 mM HEPES. . Samengegroeide CHO-hViA-cellen werden gewassen met 5 met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS), geoogst in ijskoude PBS. en gecentrifugeerd bij 1000 rpm. De celpille-tjes werden tot gebruik bewaard bij -80°C. De celpilletjes werden ontdooid in ijs en gehomogeniseerd in membraanbe-reidingsbuffer dat bestond uit 50 mM Tris-HCl met pH * 10 7,4, 5 mM MgCl2, en aangevuld met een proteaseremmer- cocktail (Roche). Het celhomogenaat werd gedurende 10 min. gecentrifugeerd bij 1000 rpm en 4°C, de supernatant verwijderd en bewaard in ijs. Het resterende pilletje werd gehomogeniseerd en gecentrifugeerd als hiervoor. De super-15 natanten werden samengevoegd en gedurende 30 min. gecentrifugeerd bij 25.000 x g en 4°C. Het pilletje werd opnieuw gesuspendeerd in bevriezend buffer dat bestond uit 50 mM Tris-HCl met pH = 7,4, 5 mm MgCl2 en 20 % glycerol, en tot gebruik in kleine volumina bewaard bij -80°C. De 20 eiwitconcentratie werd bepaald met behulp van Bradford-reagens en BSA als standaard.

1.2 ViA-filterbinding . .

De lineariteit van het eiwit, gevolgd door studies 25 voor wat betreft de verzadiging van de binding werden uit-. gevoerd op elke nieuwe partij van het membraan. De mem-braanconcentratie werd zodanig gekozen dat deze specifieke binding op het lineaire gedeelte van de kromme gaf. Studies voor wat betreft de verzadiging van de binding werden 30 vervolgens uitgevoerd met diverse concentraties van [3H]-argininevasopressine, [3H.]-AVP (0,05 nM - 100 nM) , en de Ka en ΒΜχ werden bepaald.

De verbindingen werden getest op hun effecten op de binding van [3H]-AVP aan CHO-hVur-membranen, (3H-AVP; spe- . 35 cifieke activiteit 65,5 Ci/mmol; NEN Life Sciences). De verbindingen werden gesolubiliseerd in dimethylsulfoxide (DMSO) en verdund tot een werkconcentratie van 10 % DMSO

1 025527 -

56 I

met assay-buffer die 50 mM Tris-HCl met pH = 7,4, 5 mM Mg- I

Cl2 en 0,05 % BSA bevatte. 25 μΐ verbinding en 25 μΐ [3H]-. I

AVP (eindconcentratie bij of beneden de Kd die voor elke I

partij membraan was berekend, in een typisch geval 0,5 nM I

5 - 0,6 nM) werden toegevoegd aan een polypropyleenplaat met I

96 putjes met ronde bodem. De bindingsreactie werd ingezet I

door de toevoeging van 200 μΐ membraan en de platen werden I

gedurende 60 min. zachtjes geschud bij kamertemperatuur. I

De reactie werd beëindigd door snelle filtratie met een I

10 Filtermate-celoogster (Packard Instruments) door een GF/B' I

UniFilter-plaat met 96 putjes die van tevoren was geweekt I

in 0,5 % polyethyleenimihe om aankleven van het peptide te

voorkomen. De filters werden driemaal gewassen met 1 ml I

ijskoude wasbuffer die 50 mM Tris-HCl met pH = 7,4 en 5 mM I

15 MgCl2 bevatte. Dé platen werden gedroogd en aan elk putje I

werd 50 μΐ Microsint-0 (Packard Instruments) toegevoegd. I

De platen werden gesloten en geteld in een TopCount mi- I

croplaat-scintillatieteller (Packard Instruments). De I

niet-specifieke binding (NSB) werd bepaald met behulp van I

20 1 μΜ ongelabelde d(CH2)5Tyr(Me)AVP ([β-mercapto-p,β- I

. cyclopentamethyleenpropionyl-O-Me-Tyr2, Arg8] vasopressine) I

(pMCPVP), (Sigma). De gegevens van de binding van het ra- I

dioligand werden geanalyseerd met behulp van een logarit- I

mische vergelijking met vier parameters waarbij het mini- I

25 mum op 0 %.werd gesteld. De hellingshoek werd berekend en I

viel voor geldige krommen tussen -0,75 en -1,25. De speci- I

fieke binding werd berekend door de gemiddelde NSB cpm in I

mindering te brengen op de gemiddelde totale cpm. Voor I

proefverbindingen werd de hoeveelheid ligand die aan de

30 receptor was gebonden uitgedrukt als percentage gebonden = I

(monster cpm - gemiddelde NSB cpm)/specifieke binding cpm I

x 100. Het percentage binding werd uitgezet tegen de con- I

centratie van de proefverbinding en een s-vormige kromme I

werd verkregen. De constante voor de remdissociatie (Ki) I

35 werd berekend met de vergelijking van Cheng-Prusoff: Ki = I

IC50/(1 + [L] /K<i), waarin [L] de concentratie van ligand is I

die in het putje aanwezig is en Kd de dissociatieconstante I

1025527- I

57 van -het radioligand is die wordt verkregen uit analyse van de Scatchard-grafiek.

2.0 functionele ViA~assay; remming van AVP/door Vir~R bevorderde mobilisatie van Ca2+ door FLIPR (Fluorescent Ima-5 ging Plate Reader) (Molecular Devices)

De intracellulaire afgifte van calcium werd gemeten in CHO-hViA-cellen met behulp van FLIPR, die de snelle detectie van calcium na activering, van de·receptor mogelijk maakt. De CHO-hViA-cellijn werd in. het kader van een ver-10 gunning welwillend verschaft door Mare Thibonnier, Dept. Of Medicine, Case Western Reserve üniversity School of Me-dicine, Cleveland, Ohio, VS. De CHO-ViA-cellen werden als routinemaatregel bij 37°C onderhouden in een bevochtigde atmosfeer met 5 % CO2 in DMEM/HAMS F12-voedingsmengsel dat 15 was aangevuld met 10 % foetaal runderserum, 2 mM L- glutamine, 15 mM HEPES en 400 pg/ml G418. Op de middag voorafgaand aan de assay werden de cellen als een plaat in een dichtheid van 20.000 cellen per putje aangebracht in zwarte steriele platen met. 96 putjes waarvan de bodems 20 helder waren, zodat de cellen konden worden geïnspecteerd en fluorescentiemetingen vanuit de bodem van elk putje konden worden uitgevoerd. Wasbuffer dat Dulbecco's met fosfaat gebufferde zoutoplossing (DPBS) en 2,5 mM proben-acid bevatte en kleurstof die bestond uit celkweekmedium 25 dat 4 μΜ Fluo-3-AM (opgelost in DMSO en pluronzuur) (Mole-'cular Probes) en 2,5 mM probenecid bevatte werden op de dag van de assay vers bereid. De verbindingen werden geso-• lubiliseerd in DMSO en verdund in assay-buffer dat bestond uit DPBS die 1 % DMSO, 0,1 % BSA en 2,5 mM probenecid be-30 vatte. De cellen werden met 100 μΐ kleurstof per putje gedurende. 1 uur bij. 37°C geïncubeerd in een .bevochtige at-mosfeerd met 5 % CO2. Na aanbrengen van de kleurstof werden. de cellen driemaal gewassen in 100 μΐ wasbuffer, waarbij een.platenwasser van Denley werd gebruikt. In elk put-35 je bleef 100 μΐ wasbuffer achter. De intracellulaire fluorescentie werd gemeten met behulp van FLIPR. De aflezingen van de fluorescenties werden met tussenpozen van 2 sec.

1 0255.27-

58 I

verkregen met 50 μΐ van de proefverbinding die na 30 sec. I

werd toegevoegd. Er werden nog 155 metingen met tussenpo- I

zxen van 2 sec gedaan om eventuele agonistische activiteit I

van de verbinding te detecteren. Vervolgens werd 50 μΐ ar- I

5: gininevasopressine (AVP) toegevoegd, zodat het uiteinde- I

lijke assay-volume 200 μΐ was. Meer aflezingen van de flu- I

orescentie werden gedurende 120 sec. verzameld met I

tussenpozen van 1 sec. De responsen werden gemeten als I

piek-fluorescentie-intensiteit (FI). Voor farmacologische I

10 identificatie werd een basale Fl-waarde in mindering geno- I

men op elke fluorescentierespons. Voor dosis- I

responskrommen van AVP werd elke respons uitgedrukt als I

percentage van de respons op de hoogste concentratie van I

. AVP in die reeks. Voor bepalingen van de ICso-waarden werd I

15 elke respons uitgedrukt als percentage van de respons op I

AVP. De ICso-waarden werden omgezet in een gemodificeerde I

Kb-waarde met behulp van de vergelijking van Cheng- I

Prusoff, die rekening houdt met de concentratie van de I

agonist, [A], de ECso-waarde van de agonist en de helling: I

20 Kb=IC50/ (2+ [A] /A50]n) 1/n-l, waarin [A] de concentratie van I

AVP is, A50 de ECso-waarde van AVP uit de dosis- responskromme is en n = de helling van de dosis-

responskromme van AVP. H

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

25 als voordeel hebben dat deze krachtiger zijn, een langere I

werkingsduur hebben, een breder activiteitsbereik hebben, I

stabieler zijn, minder bijwerkingen kennen of selectiever

zijn, of andere eigenschappen hebben die van meer nut zijn I

dan van de verbindingen uit de stand der techniek. I

30 Aldus voorziet de.onderhavige uitvinding in: I

(i) een verbinding met formule (I) of een far- I

maceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, I

(ii) een werkwijze voor de bereiding van een I

verbinding met formule (I) of een farma- I

35 ceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, I

(iii) een farmaceutisch preparaat dat een verbin- I

ding met formule (I) of een farmaceutisch I

1025527- I

59 .

aanvaardbaar derivaat daarvan, tezamen met een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) excipi-ent, verdunningsmiddel of drager omvat, (iv) een verbinding met formule (I) of een far- 5 maceutisch aanvaardbaar derivaat of prepa raat daarvan, voor het gebruik als een geneesmiddel, (v) het gebruik van een verbinding met formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar 10 derivaat of preparaat daarvan, voor de ver vaardiging van een geneesmiddel voor de be-, handeling van agressie, ziekte van Alzhei-. mer, anorexia nervosa, angst, angststoornis, astma, atherosclerose, autisme, car-15 diovasculaire ziekte (waaronder angina, atherosclerose, hypertensie, hartinsuffici-entie, oedeem, hypernatremie), cataract, ziekte van het centrale· zenuwstelsel, cere-brovasculaire ischemie, cirrose, cognitieve 20 stoornis, ziekte van Cushing, depressie, diabetes mellitus, dysmenorroe (primaire en secundaire), emesis (waaronder bewegings-ziekte), endometriose, gastro-intestinale ziekte, glaucoom, gynaecologische ziekte, 25 hartziekte, vertraging van de inwendige groei in de uterus, ontsteking (waaronder reumatoïde artritis), ischemie, ischemische hartziekte, longtumor, mictiestoornis, mit-telschmerz, neoplasme, nefrotoxiciteit, 30 niet van insuline afhankelijke diabetes, obesitas, obsessief/compulsieve stoornis, oculaire hypertensie, preclampsie, vroegtijdige ejaculatie,. premature (vroegtijdige) weeën, pulmonale ziekte, ziekte van 35 Raynaud, nierziekte, nierinsufficiëntie, mannelijke of .vrouwelijke seksuele dysfunc-tie, septische shock, slaapstoornis, letsel 1025527-

60 I

van het ruggenmerg, trombose, infectie van I

de urinewegen of urolithiasis, I

(vi) gebruik als in (v), waarbij de ziekte of I

stoornis is angst, cardiovasculaire ziekte I

5 (waaronder angina, atherosclerose, hyper- I

tensie, hartinsufficiëntie, oedeem, hyper- I

natremiej, dysmenorroe (primaire en secun- I

. daire), endömetriose, emesis (waaronder be- I

wegingsziekte), vertraging van de inwendige I

10 groei in de uterus, ontsteking (waaronder I

reumatoïde artritis), mittelschmerz, pre- I

clampsie, vroegtijdige ejaculatie, prematu- I

re (vroegtijdige) weeën of ziekte van Ray- I

naud, I

15 (vii) gebruik als in (v), waarbij de ziekte of I

stoornis is dysmenorroe (primaire en secun- I

daire), I

(viii) een behandelingswerkwijze voor een zoogdier I

van agressie, ziekte van Alzheimer, I

20 anorexia nervosa, angst, angststoornis, I

astma, atherosclerose, autisme, cardiovas- I

culaire ziekte (waaronder angina, I

atherosclerose, hypertensie, hartinsuffici- I

entie, oedeem, hypernatremie), cataract, I

25 ziekte van het centrale zenuwstelsel, cere- I

brovasculaire ischemie, cirrose, cognitieve

stoornis, ziekte van Cushing, depressie, I

diabetes mellitus, dysmenorroe (primaire en I

secundaire), emesis (waaronder bewegings- I

30 ziekte), endometriose, gastro-intestinale I

ziekte, glaucoom, gynaecologische ziekte,

hartziekte, vertraging van de inwendige I

groei in de uterus, ontsteking (waaronder I

reumatoïde artritis), ischemie, ischemische I

35 hartziekte, longtumor, mictiestoornis, mit-

telschmerz, neoplasme, nefrotoxiciteit, I

niet van insuline afhankelijke diabetes, I

1025527- I

61 obesitas, obsessief/compulsieve stoornis, oculaire hypertensié, preclampsie, vroegtijdige ejaculatie, premature (vroegtijdige) weeën, pulmonale ziekte, ziekte van 5 Raynaud, nierziekte, nierinsufficiëntie, mannèlijke of vrouwelijke seksuele dysfunc- tie, septische shock, slaapstoornis, letsel van het ruggenmerg, trombose, infectie van de urinewegen of urolithiasis, waaronder 10 behandelen van het zoogdier met een effec tieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of met een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of preparaat daarvan, (ix) een werkwijze als in (vii)',. waarbij de 15 ziekte óf stoornis is angst, cardiovascu laire ziekte (waaronder angina, atheroscle-rose, hypertensie, hartinsufficiëntie, oedeem, hypernatremie), dysmenorroe (primaire en secundaire), endometriose, emesis (waar- 20 onder bewegingsziekte), vertraging van de inwendige groei in de uterus, ontsteking (waaronder reumatoïde artritis), mittel-schmerz, prèclampsie, vroegtijdige ejaculatie, premature (vroegtijdige) weeën of 25 ziekte van Raynaud, (x) een werkwijze als in (vii), waarbij de ziekte of stoornis is dysmenorroe (primaire en secundaire), (xi) tussenproducten met de formules (II), 30 (lil), (X), (XV), (XXIV) en (XXV), (xii) . gebruik van een combinatie met formule (I) met een oraal anticonceptivum voor het behandelen van dysmenorroe (primaire of se-, cundaire) . 35 (xiii) gebruik van een combinatie' van een verbin ding met formule (I) met een PDEs-remmer 1025527-

62 I

voor het behandelen van dysmenorroe (pri- I

maire en/of secundaire), I

(xiv) gebruik van een combinatie van een verbin- I

ding met formule (I) met een NO-donor voor I

5 het behandelen van dysmenorroe (primaire I

en/of secundaire), .

(xv) gebruik van een combinatie van een verbin-

ding met formule (I) met L-arginine voor I

het behandelen van dysmenorroe (primaire I

10 en/of secundaire), I

(xvi) gebruik van een combinatie van een verbin- I

ding met formule (I) met een COX-remmer I

voor het behandelen van dysmenorroe (pri- I

maire en/of secundaire). I

15 I

De onderhavige uitvinding wordt toegelicht door de I

volgende bereidingen en voorbeelden: I

Bereiding 1: 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- I

20 carbonzuurhydrazide I

/—. o I

25 WN' VV Λ|- NH, I

30 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2'Jbipyridinyl-4-carbonzure ethy- I

lester (1 g, 4,3 mmol) (zie referentie: Farmaco, 1993, I

48(10), 1439) werd opgelost in methanol (20 ml) die hydra- I

zinehydraat (620 μΐ, 20 mmol) bevatte, en er werd geduren- I

de 18 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het mengsel I

35 afkoelen tot kamertemperatuur en het werd ingedampt onder

verminderde druk. De gevormde vaste stof werd fijngewreven I

1 02552?- I

63 .

met propaan-2-ol, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (493 mg) gaf.

APCI-MS: m/z 221 [M+H]+. .

5 Bereiding lb: 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- carbonzure ethylester o 10 ·· f^Y^o 15

Kaliumcarbonaat (52,5 g, 0,379 mol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-broompyridine (60 g, 0,379 mol) en ethylisonipecotaat (59,7 g, 0,379 mol), bij 20 een omgevingstemperatuur, voordat gedurende 24 uur werd verhit tot 120°C. Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en aan de oplossing werd propaan-2-ol toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd en gebruikt voor bereiding lc.

25

Bereiding lc: 3, 4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2')bipyridinyl-4- carbonzuurhydrazide

. rWH

\==N '-- . N—NH2 Π 35 1025527“

64 I

Hydrazinehydraat (61,4 ml, 1,265 mol) werd toegevoegd I

aan een oplossing van 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'Ibipyri- I

dinyl-4-carbonzure ethylester (0,253 mol, 5 ml/g) (zie re- I

ferentie: Farmaco, 1993, 48(10), 1439) in propaan-2-ol I

5 voordat gedurende 18 uur werd verhit onder terugvloeiing. I

Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en ver- ’ I

volgens tot 10°C, en het product, een witte, vaste stof, I

werd verzameld door filtratie (44,5 g). I

APCI-MS:. m/z = 221 [M+H]+. I

10 I

Bereiding 2: l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-4-carbonzuur- I

hydrazide I

15 jT\— /~~Λ /? I

\=/ v_y n-nh2 I

20 I

De titelverbinding werd verkregen uit l-pyrimidine-2- I

ylpipidine-4-carbonzure ethylester (zie Farmaco, 1993, 48 I

(10), 1439), in 91 %. opbrengst, door de procedure te vol- I

25 gen die werd beschreven in bereiding 1. I

APCI-MS: m/z = 222 [M+H]\ I

Bereiding 3: 3,4,5, 6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- I

carbonzuur-N'-(2-chlooracetyl)hydrazide I

30 I

(VO^ "Va I

35 I

1025527- I

65

Het hydrazide van bereiding 1 (23,6 g, 0,11 mol) werd gesuspendeerd in dichloormethaan (500 ml) en 4-methylmorfoline (17,7 ml, 0,16 mol) toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld met behulp van een ijsbad en chloörace-5 tylchloride (12,8 ml, 0,16 mol) druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemëhgS’el opwarmeri tot kamertemperatuur en er werd gedurende 3 uur geroerd. De gevormde vaste stof werd geïsoleerd door filtratie, gewassen met dichloormethaan en diethylether en gedroogd onder vacuüm, hetgeen de 10 titelvèrbinding (20,4 g) gaf.

LCMS: m/z, ES+'= 297 [M+H) +

Bereiding 3b: 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4- carbonzuur-N'-(2-chlooracetyl)hydrazide 15

. P

20 . : Q

Het hydrazide van bereiding lc (5,0 g, .23 mmol) werd 25 gesuspendeerd in dichloormethaan (100 ml) en 4-methyl-morfoline (3,75 ml, 34 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld met behulp van een ijsbad en chilooracetylchloride (1,9 ml, 24 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en er werd 30 gedurende 3 uur geroerd. De gevormdë vaste stof werd geïsoleerd door filtratie, gewassen met dichloormethaan en gedroogd onder vacuüm, hetgeen de titelverbinding (2,2 g) gaf· .

LCMS: m/z, ES+ = 297 [M+H]+ 35

Bereiding. 4: l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-4-carbonzuur- N'-(2-chlooracetyl)hydrazide 1025527-

66 I

0 I

5 rrCr* ° I

///. o I

10 De titelverbinding werd bereid uit het hydrazide van I

bereiding 2 en chlooracetylchloride, in 96 % opbrengst, I

met behulp van de procedure die werd beschreven in berei- I

ding 3. I

APCI-MS: m/z = 298 [M+H]\ I

15 I

Bereiding 5: 4-(5-Chloormethyl[1,3,4]oxadiazool-2-yl)- I

3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl I

20 I

25 I

Het hydrazide van bereiding 3 (20,4 g, 69 mmol) werd I

gesuspendeerd in fosforoxychloride (150 ml) en gedurende 4 I

uur verhit tot 100°C. Men liet het mengsel afkoelen en het I

30 oplosmiddel werd afgedampt onder verminderde druk. Het re- I

sidu werd opgelost in ethylacetaat en toegevoegd aan wa- I

ter. De waterlaag werd basisch gemaakt door toevoeging van I

vaste natriumwaterstofcarbonaat en de fasen werden ge- I

scheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat I

35 (x2) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd I

op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. I

Het geïsoleerde materiaal werd fijngewreven met diethy- I

1025527- I

67 lether, hetgeen de titelverbinding als een beige, vaste stof (15 g) gaf.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,91 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H) , '3,14 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 4,29 (m, 2H) , 4,86 (s, 2H), 5 6,69. (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,58 (m, 1H),. .8,08 (d, 1H) .

Bereiding 5b: 4-(5-Chloormethyl[1,3,4]oxadiazool-2-yl)- 3,4,5, 6-tetrahydro-2H- [1,2' Jbipyridinyl 10

0'<^SV^CI

15 .Het hydrazide van bereiding 3 (50,0 g, 169 mmol) werd gesuspendeerd in acetonitril (250 ml) en gekoeld met be-20 hulp van een ijsbad. Trifluormethaansulfonzuuranhydride (29,9 ml, 177 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd bij T<15°C. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en er werd gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gekoeld met behulp van een ijsbad en een op-25 lossing van natriumwaterstofcarbonaat (29,8 g, 354 mmol) in water (250 ml) druppelsgéwijs toegevoegd. Dichloorme-thaan (250 ml) werd toegevoegd en de fasen werden gescheiden. De organische fase die het product bevatte werd in bereiding 14b gebruikt.

30 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,91 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 4,29 (m, 2H) , 4,86 (s, 2H), 6,69.(m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (d, 1H).

Bereiding.6: 2-[4r(5-Chloormethyl[1,3,4]oxadiazool-2- 35 yl)piperidine-l-yl]pyrimidine 1025527-

68 I

* ; : ..CKDHPLa I

10 De titelverbinding werd bereid uit het hydrazidè van I

bereiding 4, in 84 % opbrengst, met behulp van de procedu- I

re die werd beschreven in bereiding 5. I

APCI-MS: m/z = 280 [M+H]+ I

^H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ * 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H) , I

15 3,14 (m, 3H), 4,65 (s, 2H) , 4,86 (m, 2H) , 6,49 (m, 1H) , I

6,89 (d, 1H), 8,35' (d, 1H) . I

Bereiding 7: (2-Amino-5-methoxyfenyl)methanol I

20 I

ï OH I

25 I

2-Amino-5-methoxybenzoëzuur (2,0 g, 12 inmol) in te- I

trahydrofuran (20 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan I

30 een in ijs gekoelde 1 niolair oplossing van lithiumalumini- I

umhydride (14,4 ml) in tetrahydrofuran en gedurende 2 uur I

geroerd bij 5eC. Water (0,5 ml) werd druppelsgewijs toege- I

voegd, gevolgd door een 2 molaire oplossing van natriumhy- I

droxide in water (0,5 ml). De ontstane emulsie werd ge- I

35 droogd op magnesiumsulfaat, vervolgens gefiltreerd en in-

gedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding I

als een gele, vaste stof (766 mg) gaf. I

1025527- I

69 APCI-MS: m/z = 154 [M+H]+ .

1H-NMR (400 MHz> CD3OD) : 8 = 3,70 (s, 3H),.4,55 (s, 2H) , 6,65-6,78 (m, 3H).

5 Bereiding 8: (2-Amino-6-chloorfenyl)methanol tfH2

10 UL

15 De titelverbinding werd bereid uit 2-amino-6- chloorbenzoëzuur, . in 69 % opbrengst, als een gêbroken- witte, vaste stof, door de procedure te volgen die werd beschreven in bereiding 7.

APCI-MS: m/z = 158 [M+H]+ 20 XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,85 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (t, 1H).

Bereiding 9: (2-Amino-4-chloorfenyl)methanol 25 ^ νη2 30 ^oh

De titelverbinding. werd bereid uit 2-amino-4-.35 chloorbenzoëzuur, in 48 % opbrengst, als een gebroken- witte, vaste stof, door dè procedure te volgen' die werd beschreven in bereiding 7.

102552?-

70 I

APCI-MS: m/z =170 [MNa]+ I

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ - 4,55 (s, 2H), 6,60 (d, 1H) , I

6,70 (d, 1H), 7,00 (d, 1H). I

5 Bereiding 10: 2-Aminomethyl-4-chloorfenylamine I

nh2 I

10 ci nh2 I

2-Amino-5-chloorbenzonitril (9,0 g, 59 mmol) in te- I

15 trahydrofuran (100 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan I

een in ijs gekoelde 1 molair oplossing van lithiumalumini- I

umhydride (100 ml) in tetrahydrofuran en het reactiemeng- I

sel gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Water I

(10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. De ontstane emul- I

20 sie werd gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en in- I

gedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding I

als een witte, vaste stof (4,56 g) gaf. I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : . δ = 3,85 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), I

6,60 (d, 1H), 7,05 (m, 2H). I

25 I

Bereiding 11: Azijnzure 2-(2-acetylamino-5-chloorfenyl)- I

ethylester I

Ho I

3° I

. I

35 I

' "2552f_~ I

71

Een oplossing van chloor in ijsazijn (0,98 M,. 30 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van N-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]aceetamide (5,0 g, 27,9 mmol) (zie referentie: Biochemistry, 1979, 18(5), 860) in ijsazijn 5 (50 ml) en het mengsel gedurende 20 uur geroerd bij kamer temperatuur. De ijsazijn werd verwijderd onder verminderde druk. De ontstane olie werd fijngewreven met diethylether, hetgeen de titelverbinding (3,3 g) als een bleekgele, vaste stof gaf na filtratie.

10 APCI-MS: m/z 256 [M+H]+, 278 [MNa] + 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 2,13 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (t, 2H) , 4,13 (t, 2H), 7,11 (d,. 1H), 7,23 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,27 (s, 1H).

15 Bereiding 12: 2-(2-Amino-5-chloorfenyl)ethanol 20 \==/ V_0rt cv 25 De verbinding uit bereiding 11 werd gesuspendeerd in 2 molair zoutzuur (20 ml) en gedurende 4 uur verhit tot 100°C. Men liet de oplossing afkoelen, deze werd basisch gemaakt (pH = 9) met .ammonia (s.d. = 0,880) en verdeeld met ethylacetaat (50 ml). De organische laag werd gewassen 30 met water en verzadigde, zoutoplossing, en gedroogd op mag-nesiumsulfaat. De Oplossing werd, gefiltreerd en vervolgens ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel met methanol en ammoniumhydroxide in dichloormethaah als loopmiddel 35 (5:0,5:95), hetgeen de titelverbinding als een bruine olie (0,43 g) gaf.

APCI-MS: m/z = 172 [MH]+ 1025527

72 I

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 6 = 2,64 (t, 2H) , 3, 69 (t, 2H), I

6,61 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H). I

Bereiding 13: 2-({[5-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']- I

5 . bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2- I

ylmethyl]amino}methyl)fenylamine I

' ' 15 I

Een oplossing van 2-aminomethylfenylamine (2,2 g, I

17,9 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd toegevoegd aan I

een oplossing van het oxadiazool van bereiding 5 (2,0 g, I

7,18 mmol) in tetrahydrofuran (50· ml) en het mengsel gedu- I

20 rende 18 uur verhit tot 50°C. Het reactiemengsel werd in- I

gedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd I

door chromatografie over silicagel met methanol en ammoni- I

umhydroxidé in dichloormethaan als loopmiddel (5:0,5:95), I

hetgeen de titelverbinding als een bleekgele gom (2,6 g) I

25 gaf. I

APCI-MS: m/z = 365 [M+H]+, 387 [MNa]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,94 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H), I

3,14 (m, 3H) , 3,88 (s, 2H) , 4,00 (s, 2H), 4,31 (m, 2H) , I

6, 60-6,75 (m, 4H) , 7,02 (d, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 7,48 (t, I

30 1H), 8,20 (d, 1H). I

Bereiding 14: 4-Chloor-2-({[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-yl[1,3,4]oxadiazool-2- I

ylmethyl]amino)methyl)fenylamine I

35 I

102552? I

73 ci ; s 10

Een oplossing van het amine van bereiding 10 (6,4 g, 41 iranol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd toegevoegd aan •een oplossing van het oxadiazool van bereiding 5 (4,56 g, 16 mmol)· in tetrahydrofuran (50 ml) en het mengsel g'edu-15 rende 18 uur verhit tot 50°C. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door chromatografie over silicagel met methanol in .

dichloormethaan als loopmiddel (5:95), hetgeen de titel-verbinding als een witte, vasté stof (4,65 g) gaf.

20 APCI-MS: m/z = 399 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13):.6 - .1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), . 3,10 (m, 2H) , 3,20. (m, 1H) , 3,80. (s, 2H), 4,00 (s, 2H), . 4,30 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).

25

Bereiding 14b: 4-Chloor-2-({ [5- (3,4,5,.6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2-ylmethyl]amino)methyl)fenylamine 30 · ; .35 1 0255.2?-

74 I

De oplossing in acetonitril/dichloormethaan van het I

oxadiazool uit bereiding 5b werd gedestilleerd, het residu I

in acetonitril gebracht, en vervolgens werd gedurende 5 I

uur onder terugvloeiing verhit met natriumwaterstofcarbo- I

5 naat (14,9 g, 177 mmol) en het amine uit bereiding 10 I

(39,7 g, 253 mmol). Het mengsel werd gekoeld en water (250 I

ml) en dichloormethaan (1500 ml) werden toegevoegd. De fa- I

sen werden gescheiden en de organische fase werd gedestil- I

leerd en vervangen door ethylacetaat. Het ontstane neer- I

10 slag werd geïsoleerd door filtratie, hetgeen de. titelver- I

binding als een gele, vaste stof (32,8 g) opleverde. I

APCI-MS: m/z = 280 [M+H]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : $ 1 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), I

3,14 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,86 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), I

15 6,89 (d, 1H), 8,35 (d, 1H). I

Bereiding 15: 4-Chloor-2-({[5-(l-pyrimidine-2-ylpiperi- I

dine-4-yl)[1,3,4]oxadiazoöl-2-ylmethyl]- I

aminojmethyl)fenylamine I

20 I

ci I

25 I

30 Een oplossing van het amine van bereiding 10 (4,12 g, I

26 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd toegevoegd aan I

een oplossing van het oxadiazool van bereiding 6 (2,95 g, I

11 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) en gedurende 18 uur I

verhit tot 50°C. Het reactiemengsel werd ingedampt onder I

35 verminderde druk en het residu gezuiverd door chromatogra- I

fie over silicagel met ethylacetaat als loopmiddel, het- I

02552?- I

75 geen de titelverbinding als een gebroken-witte, vaste stof (2/34 g) gaf.

APCI-MS: m/z =400 [MH]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 5 3,20 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,75 (m, 2H) , 6,50 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (d, 1H) , 8,35 (d, 2H) .

Bereiding 16: 2-[5-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyri- 10 dinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2-ylmethoxy- methyl]fenylamine is . 5__ . nh2 1 1025527 20

Een oplossing van (2-aminofenyl)methanol (996 mg, 8 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een in ijs gekoelde suspensie van natriumhydride. .25 (60 % in minerale olie, 324 mg, 8,1 mmol) in tetrahydrofu ran (5 ml) en gedurende 0,5 uur geroerd. Een oplossing van het oxadiazool van bereiding 5 (750 mg, 2,69 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel gedurende 3. uur geroerd bij kamertemperatuur. 30 Ethylacetaat (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met water (25 ml). De waterige oplossing werd gewassen met ethylacetaat (2x20 ml) . De gecombineerde orga-. nische lagen werden gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd 35 door chromatografie over silicagel met een gradiënt van ethylacetaat in pentaan als loopmiddel (2:1 tot 100:0),

76 I

hetgeen de titelverbinding (300 mg) als een witte, vaste I

stof gaf. I

APCI-MS: m/z - 366 [MH]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1, 90 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), I

5 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), I

4,64 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), I

7,15 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 8,20 (d, 1H). I

Bereiding 17: 3-Chloor-2-[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

10 [1,2']bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2- I

ylmethoxymethyl]fenylamine I

15 o1 I

NHj I

20 I

De titelverbinding werd bereid uit de alcohol van be- I

reidihg 8 en het oxadiazool van bereiding 5, in 55 % op- I

brehgst, met behulp van de procedure die werd beschreven I

25 in bereiding 16.

APCI-MS: m/z =400 [MH]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), I

3,05 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), I

4,70 (s, 2HJ, 4,90 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (m, 1H) , I

30 6,70 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15 (t, 1H) , I

7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H). I

Bereiding 18: 5-Chloor-2-[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2- I

35 ylmethoxymethyl]fenylamine I

1025527 I

77 NH2 t 10

De titelverbinding werd bereid uit de alcohol van bereiding 9 en het oxadiazool van bereiding 5, in 42 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in bereiding 16.

15 APCI-MS: m/z = 400 [MH]+, 422 [MNa]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,90 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 3H) , 4,30 (m, 4H) , 4,60 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H), 6,75 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).

20 Bereiding 19: 4-Methoxy-2-[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [l,2']bipyridinyl-4-yl)[l,3,4]oxadiazool-2-ylmethoxymethyl]fenylamine /

25 ' N—N

CrCr1^^ ... NH2 .30

De titelverbinding werd bereid uit de alcohol van bereiding 7 en het oxadiazool van bereiding 5, in 53 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven.

35 in bereiding 16.

APCI-MS: m/z = 396 [MH]+, 418 [MNa]+ 1025527·

78 I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1, 95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H) , I

3.10 (m, 3H), 3,75 (s, 3H) , 4,60 (s, 2H), 4,65 (s, 2H) , I

6,70 (m, 5H), 7,45 (t, 1H) , 8,20 (d, 1H). I

5 Bereiding 20: 4-Chloor-2-[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2- I

ylmethoxymethyl]fenylamine I

ci I

10 N—N .

nh2

15 I

De titelverbinding werd bereid uit (2-amino-5-

chloorfenyl)methanol en het oxadiazool van bereiding 5, in I

61 % Opbrengst, met behulp van de procedure die werd be- I

20 schreven in bereiding 16. I

APCI-MS: m/z = 400 [MH]+ I

XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,95 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H), I

3.10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 4,35 (m, 2H) , I

4,60 (s, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 6,60 (m, 2H) , 6,70 (d, 1H) , I

25 7,10 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H). I

Bereiding 21: 2-{2-[5-(3, 4,5,6-Tetrahydro-2H-[1>2']bi- I

pyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2-yl-

methoxy}ethyl}fenylamine I

30 I

. HïN I

35 I

1025521 - I

79

De titelverbinding werd bereid uit 2-(2-amino~ fenyl)ethanol en het oxadiazool van bereiding 5, in 66 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in bereiding 16.

5 APCI-MS: m/z = 380 [MH] + 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,95 (m, 2H), 2,15 <m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,10 (m, 3H) , 3,80 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6,70 (m, 4H) , 7,00 (m, 2H), 7,50 (t, 1H) , 8,20 (d, 1H).

10

Bereiding 22: 4-Chloor-2-{2-[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [l,2']bipyridinyl-4-yl)[l,3,4]oxadiazool-2-ylmethoxy]ethyl}fenylamine 15 20 >5^ Cl -

De titelverbinding werd bereid uit de alcohol van be-25 . reiding 12 en het oxadiazool van bereiding 5, in . 52 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in bereiding 16.

APCI-MS: m/z = 414 [MH]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 = 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H) , 30 2,77 {t, 2H), 3,10 (m, 3H) , 3,79 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).

Bereiding 23: 4-Chloor-2-[5-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine- 35 4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2-ylmethoxymethyl]- fenylamine 1025527-

80 I

I Cl . I

I NH2 I

10 I

I Een oplossing van (2-amino-5-chloorfenyl)methanol I

I (850 mg, 5,4 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd drup- I

I pelsgewijs toegevoegd aan een in ijs gekoelde suspensie I

I van natriumhydride (60 % in minerale olie, 215 mg, 5,4 I

I 15 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) en gedurende 1 uur ge- I

I roerd. Een oplossing van het oxadiazool van bereiding 6 I

I (500 mg, 1,79 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) werd drup- I

I pelsgewijs toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur ge- I

I roerd bij kamertemperatuur. Dichloormethaan (50 ml) werd I

I 20 toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met water (25 ml). I

I De waterige oplossing werd gewassen met dichloormethaan

I (2x20 ml) . De gecombineerde organische lagen werden ge- I

I droogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde I

I druk. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over I

I 25 silicagel met diethylether, gevolgd door ethylacetaat als I

I loopmiddel, hetgeen, na fijnwrijven met diethylether, de I

I titelverbinding (320 mg) als een witte, vaste stof gaf.

APCI-MS: ïïi/z = 401 [MH]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,92 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H), I

30 3,24 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), I

I 6,57 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 8,37 (d, 2H). I

I Bereiding 24: 2-(2-[5-(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-4-yl)- I

I [1,3,4]oxadiazool-2-ylmethoxy]ethyl}- I

I 35 fenylamine I

1025527- I

81 N—N . · ’ 10 De titelverbinding werd bereid uit 2-(2-amino- fenyl)ethanol en het oxadiazool van bereiding 6, in 54 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in bereiding 23.

APCI-MS: m/z =381 [MH]+ 15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,18 (m, 3H) , 1H), 3,80 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 8,37 (d, 2H).

. 2.0 Bereiding 25: 4-[N'- (2-Chlooracetyl)hydrazinocarbonyl]- piperidine-l-carbonzure tert-butylester 25 __ p \Γ '—S H \ Λ 0>^c, 30 4-Hydrazinocarbonylpiperidine-l-carbonzure tert-butylester (zie referentie WO 9703986 Al 19970206)(25 g, 103 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (300 ml) en 4- 35 methylmörfoline (12,5 ml, 113 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld met een ijsbad en chlooracetylchloride (8,2 ml, 103 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het 1 025527-

I 82 I

I reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en er werd 4 I

I uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld met natrium- I

I waterstofcarbönaatoplossing in water, gedroogd op magnesi- I

I umsulfaat, gefiltreerd en het filtraat ingedampt, hetgeen I

I 5 de titelverbinding als een gebroken-witte, vaste stof I

I (29,6 g) gaf. I

I APCI-MS: m/z - 318 [M-H]+ ' I

I Gevonden: C, 48,01; H, 6,91; N, 12,85; I

I voor C13H22N3O4CI. 0,3 H2O is vereist; I

I 10 C, 48,02; H, 7,01; N, 12,92 %. I

I Bereiding 26: 4-(5-Chloormethyl[1,3,4]oxadiazool-2-yl)- I

I piperidine-l-carbonzure tert-butylester I

I 15 I

I *^1 I

20 I

I Het hydrazide van bereiding 25 (5,0 g, 15,6 mmol) . I

I werd gesuspendeerd in dichloormethaan (200 ml) en pyridine I

I 25 (6,4 ml,78 mmol) werd toegevoegd voordat het mengsel werd I

I gekoeld tot 10°C. Trifluorazijnzuuranhydride (6,6 ml, 39 I

I mmol) werd in 15 min. druppelsgewijs toegevoegd en vervol- I

I gens werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. I

I Het reactiemengsel werd verdeeld met water (50 ml) en de I

I 30 organische laag gedroogd op magnesiumsulfaat. Het mengsel I

I werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt onder, vermin- I

I derde druk. Het residu werd gezuiverd door chromatografie I

I over silicagel met methanol in dichloormethaan als loop- I

I middel (2:98), hetgeen de titelverbinding als een witte, I

I 35 vaste stof (2,95 g) gaf. I

I 1025527- I

83 ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,45 (s, 9H) r 1,74 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H), 3,04 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,85. (s, 2H).

5 Bereiding 27: 4-[5-(2-Amino-5-chloorbenzyloxymethyl)- [1,3,4]oxadiazool-2-yl]piperidine-l-carbonzure tert-butylester 10 o 1 V . . . . ° Ovjy NH2 15

Een oplossing van (2-amino-5-chloorfenyl)methanol (1 g, 6,4 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd druppelsge-20 wijs toegevoegd aan een in ijs gekoelde suspensie van na-triumhydride (60 % in minerale olie, 215 mg, 5,4 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) en gedurende 1 uur geroerd. Een oplossing van het oxadiazool van bereiding 26 (1 g, 5,3 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) werd druppelsgewijs toege-25 voegd en het mengsel gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en natriumwaterstofcarbonaat-oplössing (25 ml). De waterige oplossing werd gewassen met dichloormethaan (2x20 mï). De gecombineerde organische la-30 gen werden gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door chromato-grafie over. silicagel met methanol in dichloormethaan (5:95) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding (1,3 g) als een gele, vasté stof gaf.

35 APCI-MS: m/z = 423 [MH]+, 323 [M-Boc)+ 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,47 (s, 9H) , 1,81 (m,- 2H) , 2,07 (m,. 2H), 2,96 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 1025527-

84 I

4,23 (s, 2H), 4,58 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 6,62 (d, 1H) , I

7,07 (s, 1H), 7,12 (d, 1H). I

Bereiding 28: 4-(8-Chloor-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza- I

5 benzo[e]azuleen-l-yl)piperidine-l-carbon- I

zure tert-butylester I

11 I

σ . I

15 I

Tolueen-4-sulfonzuur (80 mg, 0,46 inmol) werd toege- I

voegd aan een oplossing van het oxadiazool van bereiding I

27 (1,28 g, 3,0 inmol) in xyleen en er werd gedurende 18 I

20 uur verhit tot 140eC. De xyleen werd verwijderd onder ver- I

minderde druk. Het residu werd verdeeld tussen dichloorme- I

thaan (100 ml) en natriumwaterstofcarbonaatoplossing (25 I

ml). De waterige oplossing werd gewassen met dichloorme- I

thaan (2x2Ó ml). De gecombineerde organische lagen werden I

25 gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminder- I

de druk. Het residu werd gezuiverd door chromatografie I

over silicagel met methanol en ammoniumhydroxide in I

dichloormethaan (5:0,5:95) als loopmiddel, hetgeen de ti- I

telverbinding (730 mg) als een bleekgeel schuim gaf. I

30 APCI-MS: m/z =405 [MH]\ 305 [M-Boc)+ I

1H-NMR (400 .MHz, CDCI3) : 8 =1,43 (s, 9H), 1,85 (m, 2H), I

1,96 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 4,18 (m, . 2H), I

4,40 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,58 (m, 2H). I

Gevonden: C, 57,98; H, 6,17; N, 13,40; I

35 voor C2oH25N403C1.0,5 H20 is vereist; I

C, 58,04; H, 6,33; N, 13,54 %. I

1025527- I

85

Bereiding 29: 8-Chloor-l-piperidine-4-yl-4H,6H-5-oxa-.

2,3,lOb-triazabenzo[e]azuleen 5 η α 10

Het triazool van bereiding 28 (700 mg, 1,73 inmol) werd opgelost in 1,4-dioxaan (6 ml) en waterstofchloride 15 (4M in 1,4-dioxaan, 12 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. De 1,4-dioxaan werd verwijderd onder verminderde druk. Het. residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en natrium-waterstofcarbonaatoplossing (25 ml) . De waterige oplossing 20 werd gewassen met dichloormethaan (2 x 20 ml). De gecombineerde organische lagen, werden gedroogd op magnesiumsul-faat en ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de ti-telverbinding (410 mg) als een bleekgeel schuim gaf.

APCI-MS: m/z = 305 [MH]+ 25 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,83 (m, 4H) , 2,65 (t, 2H) , 3,09 (m, 2H), 3,24 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H), 4,58 (s, 2H) , 7,58 (m, 3H).

Bereiding 30: (2-Amino-5-fluorfenyl)methanol 30 nH2

F

35 10 25 52?.-

86 I

De titelverbinding werd bereid uit 2-amino-5- I

fluorbenzoëzuur, in 81 % opbrengst, als een gebroken- I

witte, vaste stof, door de procedure te volgen die werd I

beschreven in bereiding 7. I

5 APCI-MS: m/z = 142 [M+H]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,60 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H), I

6,77-6,86 (m,^2H). . I

Bereiding 31: 4-Fluor-2-[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2 *]- I

10 bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2-yl- I

methoxymethyl]fenylamine I

CJTH · I

is rr°. °"—\ I

Cr I

20 I

De titelverbinding werd bereid uit de alcohol van be- I

reiding 30 en het oxadiazool van bereiding 5, in 60 % op- I

brengst, met behulp van de procedure die werd beschreven I

. in bereiding 16. I

25 APCI-MS: m/z = 384 [M+H]+ I

XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,95 (dk, 2H), 2,18 (d, 2H), I

3,06-3,21 (m, 3H) , 4,33 (td, 2H), 4,60 (s, 2H) , 4,70 (s, I

2H), 6,58-6, 67 (m, 2H) , 6,73 (d, 1H), 6,80-6, 90 (m, 2H), I

7,52 (t, 1H), 8,19 (d, 1H). I

30 I

Bereiding 32: (2-Amino-4,5-difluorfenyl)methanol I

NH2 I

35 s** OH I

F

1025527- I

87

De titelverbinding. werd bereid uit 2-amino-4,5-difluorbenzoëzuur, in 86 % opbrengst, als een gele, vaste stof, door de procedure te volgen die werd beschreven in bereiding 7.

5 APCI-MS: m/z = 142 [M+H-H20]+, 160 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 4,10 (bs, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 6,48 (dd, 1H), 6,S2 (dd, 1H).

Bereiding 33: 4,5-Difluor-2-[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- 10 [1,2']bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2- ylmethoxymethyl]fenylamine fV-λ , '

15 .Λ-ο P

20

De titelverbinding werd bereid uit de alcohol van bereiding 32 en het oxadiazool van bereiding 5, iri 50 % op-. 25 brengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in bereiding 16.

APCI-MS: m/z = 402 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 = 1,94 (dk, 2H), 2,09 (bd, 1H), .

3,09 (bt, 2H), 3,18 (m, 1H), 4,20 (bs, 2H), 4,33 (td, 2H), 30 4,54 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 6,47 (dd, 1H) , 6,64 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), .6,92 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).

Bereiding 34: 2-Amino-5-trifluormethoxybenzoëzuur 35 1025527-

88 I

. /NH2 I

5 >J^f° I

>/^0 OH I

10 I

5-Trifïuoiinethoxy-lH-indool-2, 3-dion (3,48 g, 15,0 I

inmol) werd opgelost in 2N natriumhydroxide in water (90 I

ml) en er werd gekoeld tot 17°C voordat 30 % waterstofper- I

oxideoplossing in water (2,75 ml, 27 mmol) in 20 min. I

15 druppelsgewijs werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende I

1 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat geconcentreerd I

zoutzuur (7 ral) werd toegevoegd. Het ontstane bruine n£er- I

slag werd afgefiltreerd en gedurende 66 uur in vacuüm bij I

50°C gedroogd, hetgeen de titelverbinding (1,83 g) als een I

20 bruine, vaste stof gaf. I

APCI-MS: m/z = 220 [M+H)+ I

1H-NMR (400 MHz, DMSO) : δ = 6,80 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , I

7,53 (d, 1H). I

25 Bereiding 35: (2-Amino-5-trifluormethoxyfenyl)methanol I

f rif I

30 I

OH I

35 I

De titelverbinding werd bereid uit het zuur van be- I

reiding 34, in 62 % opbrengst, als een witte, vaste stof I

1025521- I

89 door de procedure te volgen die werd beschreven in beréi-ding 7.

APCI-MS: m/z = 206 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,85 (s, 2H) , 6,67 (d, 1H) , 5 6,92-7,00 (m, 2H).

Bereiding 36: 2-[5-^ (3, 4,5, 6-Tetrahydro-2H-[1, 2 ! Jbipyridi- nyl^-yl) [1, 3, 4] oxadiazool-2-ylmethoxy-methyl3-4-trifluormethoxyfenylamine 10 fV-N ·.'

O

Cf ·.’··; f 20

De titelverbinding werd bereid uit de alcohol van bereiding 35 en het oxadiazool van bereiding 5, in 28 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven 25 in bereiding 16. * APCI-MS: m/z = 450 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,94 (dk, 2H), 2,16 (bd, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,37 (bd, 2H), 4,60 (s, 2H),.

4,67 (s, 2H), 6,60-6,66 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6, 95-7,07 30 (ία, 2H), 7,49 (t, 1H), 8,19 (d, 1H) .

Bereiding 37: 4-Methyl-2-[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2-ylmethoxymethyl]fenylamine 35 1025527"

90 I

κ,___Ν I

· I

-- 0 Ο ' I

5 . y__ ... I

Η?Ν“—γ \—CHs I

10 I

De titelverbinding werd bereid uit (2-amino-5- I

methylfenyl)methanol (zie Arch. Pharm., (1929), 583) en I

het oxadiazool van bereiding 5, in 38 % opbrengst, met be- I

hulp van de procedure die werd beschreven in bereiding 16. I

15 APCI-MS: m/z = 380 [M+H]+ I

^H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,92 (dk, 2H), 2,16 (bd, 2H), I

2,19 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 3,17 (m, 1H) , 4,37 (bd, 2H), I

4,60 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,85 (m, 3H), I

7,58 (t, 1H), 8,09 (d, 1H). I

20 I

Bereiding 38: N-[2-(2-Acetylaminoethyl)fenyl]aceetamide I

25 I

HN\ /—' ° I

V/ I

30 I

Een oplossing van azijnzuuranhydride (9,6 ml, 101 I

mmol) in dichloormethaan (50 ml) werd druppelsgewijs toe- I

gevoegd aan een oplossing van 2-(2-aminoethyl)fenylamine I

35 (zie JACS, 9θ, (1977), 5716)(8,0 g, 46 mmol) en triethyla- I

mine (8,4 ml, 60 mmol) in. dichloormethaan (200 ml). Het I

mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur I

1025527- I

91 voor het verdeeld werd met water (100 ml) . De organische laag werd gewassen met een verzadigde zoutoplossing (50 ml)., gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door chromatogra-5 fie over silicagel met methanol en ammoniumhydroxide in dichloormethaan (5:0,5:95) als loopmiddel, hetgeen dé ti-telverbinding (4,1 g) als een gebroken-witte, vaste stof gaf.

APCI-MS: m/z = 221 [M+H]+ 10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 6,19 (bs, 1H), 7,03 (bt, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 <m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,88 (bs, 1H)-• Gevonden: C, 65,18 %; H, 7,27 %; N, 12,70 %; voor C12H16N2O2 is vereist: .15 C, 65,43 %; H, 7,32 %; N, 12,72 %.

Bereiding 39: N-[2-(2-Acetylaminoethyl)-4-chloorfenyl]- aceetamide 20

H J

25 ' ^ y~ o 30 Een oplossing van chloor in ijsazijn (1,22 M, 29 ml) werd druppelsgewijs toegévoegg aan een oplossing van het aceetamide van bereiding 38 (7,78 g, 35 mmol) in ijsazijn (70 ml) en gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De ijsazijn werd .verwijderd onder verminderde druk. De 35 ontstane vaste stof werd fijngewreven met een mengsel van ethylacetaat. en propaan-2-.ol (7:3, 20 ml), hetgeen de ti- 1 025 5.21'-

92 I

telverbinding (4,83 g) na filtratie als een bleekgele, vaste stof gaf.

ESI-MS: m/z - 277 [M+Na]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,03 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , I

5 2,79 (m, 2H), 3,22 (m, 2H) , 6,28 (bs, 1H), 7,05 (s, 1H), I

7,20 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,09 (bs, 1H). I

Bereiding 40: 2-(2-Aminoethyl)-4-chloorfenylaminedihydro- I

chloride

10 I

nh2 I

15 \L=/~\ I

. '—NH, • ci . i

20 I

De verbinding uit bereiding 39 (4,83 g, 19 mmolj werd I

gesuspendeerd in 2 molair zoutzuur (50 ml) en gedurende 18 I

uur verhit tot 100°C. Indamping onder verminderde druk gaf een rode, vaste stof, die werd fijngewreven met propaan-2-

25 ol (15 ml), hetgeen de titelverbinding na filtratie als I

een bleekroze, vaste stof (3,5 g) gaf. I

ESI-MS: m/z = 171 [M+H]+ I

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 = 3,00 (t, 2H) , 3,12 (m, 2H) , I

. 7,38 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (d, IR), 8,15 (bs, 3H). I

30 Gevonden: C, 39,29 %; H, 5,45 %; N, 11,46 %; I

voor CeHuN2.2HCl is vereist: I

C, 39,45 %; H, 5,38 %; N, 11,50 %. I

Bereiding 41: 4-Chloor-2-(2-{[5-(3, 4,5,6-tetrahydro~2H- I

35 [1,2’]bipyridinyl-4-yl)[1,3,4)oxadiazool-2-yl- I

methyl]amino)ethyl)fenylamine I

1025527- I

0 93 n-n 5 Ν~λ y=\ α ; ^ ίο

Een oplossing van het amine van bereiding 40 (3,5 g, 14.4 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd toegevoegd aan 15 een oplossing van het oxadiazool van bereiding 5 (4,0 g, 14.4 mmol) en triethylamine (7,0 ml, 50 mmol) in tetrahy drofuran (50 ml) en er werd gedurende 4 uur verhit tot 50°C. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door chromatografie over si- 20 licagel met ethylacetaat als loopmiddel, gevolgd door me thanol en ammoniumhydroxide in dichloormethaan (5:0,5:95), hetgeen de titelverbinding als een bruine olie (1,35 g) gaf.

APCI-MS: m/z = 413 [M+H]+ 25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : .8 « 1,92 (dk, 2H) , 2,15 (bdd, 2H), .

2,68 (t, 2H) , 2,93 (t, 2H) , 3,07 (dt, 2H) , 3,14 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,31 (btd, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 8,19 (d, 1H) .

.30

Bereiding 42: Morfoline-2,4-dicarbonzure 4-tert-butyl-es- ter, 2-ethylester 35 1025527-

94 I

o o I

5 °γ^Ύ I

r I

CHS CH* I

10 I

Een mengsel van 4-fenylmethyl-2-morfolinecarbonzure I

ethylester (J. Med. Chem., 1993, 36(6), 683-9), (8,4 g, I

32,4 mmol), di-tert-butyldicarbonaat (8,47 g, 38,9 mmol), I

15 l-methyl-l,4-cyclohexadieen (12,37 ml, 110 mmol) en 10 % I

palladium-op-houtskool (900 mg) in ethanol (330 ml) werd I

gedurende 22 uur verhit tot 88°C. TLC-analyse liet zien I

dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat het reactiemengsel

werd gekoeld en extra l-methyl-l,4-cyclohexadieen (2,37 I

20 ml, 21 mmol) en 10 % palladium-op-houtskool (900 mg) wer- I

den toegevoegd, en het reactiemengsel gedurende nog 12 uur I

werd verhit tot 88°C. Het afgekoelde mengsel werd gefil- I

treerd door Arbocel® en het filtraat ingedampt onder ver- I

minderde druk. De resterende bruine olie werd gezuiverd

25 door kolomchromatografie over silicagel met een elutiegra- I

diént van dichloormethaan:methanol (100:0 tot 95:5), het- I

geen de -titelverbinding als een bleekgele olie gaf; 5,97 I

g- I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ * 1,30 (t, 3H) , 1,43 (s, 9H), I

30 3,10 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,25 (k, . I

2H) . I

Bereiding 43: Morfoline-2,4-dicarbonzure 4-tert-butyl-es- ter

35 I

102552?- I

95 <ry<0 y OH. H3C CH, 10

Lithiumhydroxide (28 ml, 1M in water, 28 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de ester uit bereiding 42 (2,85 g, 11 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) en het reac-15 tiemengsel gedurende 19 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd aangezuurd tot pH = 3 met 2M zoutzuur en vervolgens geëxtraheerd met .dichloormethaan (2 x 70 ml) ; Dé gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk, het-20 geen de titelverbinding, als een gele, vaste stof gaf; 2,36 g.

1H-NMR. (400 MHz, CDC13) : δ = 1,47 (s, 9H) , 3,03-3,11 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,15- 4,23 (m, 1H).

'25

Bereiding 44: 6-Methyleen[1,4]oxazepaan-4-carbonzure tert-butylester CHj, 30 ·Η»^ο *£'1 V"N\ /° H.C // N-' • * · o 35 1025527·

96 I

Natriumhydride (992,6 mg, 60 % in minerale olie, 24,8 I

inmol) werd portiegewijs toegevoegd aan een oplossing van I

5 (2-hydroxyethyl)carbaminezure tert-butylester (2 g, 12,4 I

mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) van -2°C om de I

temperatuur beneden 5°C te handhaven. Het mengsel werd I

vervolgens gedurende 30 min. geroerd, gekoeld tot -5°C en I

een oplossing van 3-chloor-2-chloormethyl-l-propeen (1,44 I

.10 ml, 12,4 mmol) iri l-methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) drup- I

pelsgewijs toegevoegd om de temperatuur beneden 3'C te I

handhaven. Zodra de toevoeging was voltooid liet men het I

reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en werd gedu- I

rende nog 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund I

15 met water en geëxtraheerd met ether (2x50 ml). De gecombi- I

neerde organische extracten werden gedroogd op magnesium- I

sulfaat en ingedampt onder verminderde druk. De resterende I

olie werd gezuiverd door kolomchromatografie over silica- I

gel met ethylacetaat: pentaan (10:90), hetgeen de titel- I

20 verbinding als een heldere olie gaf; 713 mg. I

^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,46 (s, 9H), 3,51 (d, 2H) , I

3,72 (d, 2H), 4,00-4,20 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 5,04 (s, I

1H) . I

APCI: m/z = 236 [MNa]+ I

25 I

Bereiding 45: 6-0xo[l,4oxazepaan-4-carbonzure tert-butyl- I

ester I

30 V. I

V-Nv' P I

HjC // \-/ I

35 I

102552?- I

97

Natriumperjodaat (1/0 g, 4,69 inmol), gevolgd door os-miumtetroxide (0,15 ml, 2,5 gew.% oplossing in tert-butanol, 0,014 mmol), werdén toegevoegd aan een suspensie . van het alkeen uit bereiding 44 (500 mg, 2,34 mmol) in di-5 oxaan (10 ml) en water (10 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 48 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met water (50 ml), geconcentreerde zoutoplossing werd toegevoegd en het mengsel geëxtraheerd . met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten 10 werden gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelyerbinding als een bruine olie opleverde; 567 mg.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,47 (s, 9H), 3,68 (m, 2H) , 3,91 (br m, 2H), 4,06 (br m, 2H), 4,11 (s, 2H).

15 APCI: m/z = 233 [M+NH<]+ '

Bereiding 46: 2-(2-Methylaminoethyl)fenylamine 20 nh2 · [j^ CH> 25

Een mengsel van N-methyl-N-(2-(2-nitrofenyl)ethyl)-amine (WO 9803473, blz. 100) (3 g, 16,65 mmol) en Rahey®- 30 nikkel (500 mg) in ethanol (50 mij werd gedurende 2 uur gehydrogeneerd bij 60 psi en kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd. door Celite® en het filtraat ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding als een olie gaf.

35 APCI-MS: m/z = 152 [MH]+

Bereiding 47: 2-(1-Methylaminoethyl)fenylamine 1025527-

98 I

J** hn^ch» I

CH, I

10 I

Azijnzuur (10 druppels) werd toegevoegd aan een op- I

lossing van methylamine (10 g) in dichloomethaan (150 ml) I

15 die was gekoeld tot 5°C, gevolgd door o-aminoacetofenon I

(3,5 g, 25,9 mmol) en de oplossing werd gedurende 10 min. I

geroerd. Natriumtriacetoxyboorhydridë (1,5 g, 38,8 mmol) I

werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 72 uur ge- I

roerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd ver- I

20 dund met water, de lagen werden gescheiden en de organi- I

sche oplossing ingedampt onder verminderde druk, hetgeen I

de titelverbinding als een gele olie gaf. I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ =1,44 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), I

4,77-5,08 (br s, 1H), 6,56-6,78 (m, 2H), 7,02 (m, 2H). I

25 I

Bereiding 48: N-{2-[2-(Acetylmethylamino)ethyl)fenyl}- I

aceetamide I

V S** I

30 .H,c . I

35 I

1025527- I

99 4-Methylmorfóline (4,45 g, 44 mmol) en azijnzuuranhy-dride (4,49 g, 44 mmol) werden toegevoegd aan een in ijs 5 gekoelde oplossing van het ainine uit bereiding 4 6 (2,2 g, 14,67 mmol) in. dichloormethaan (50 ml). . 4-Pyrrolidinopyridine (100 mg, 0,7 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het . reactiemengsel gedurende 2· uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens 10 gewassen met verdund zoutzuur (2x), natriumcarbonaatoplos-sing (2x) en geconcentreerde zoutoplossing (2x). Het werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding als een olie gaf.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : . δ = 2,16 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 15 2,80 (m, 2H),.· 3,14 (s, 3H) , 3,36 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,22 (s, 1H). APCI: m/z = 235 [MH]+

Bereiding 49: N-(2-[1-(Acetylmethylamino)ethyl]fenyl}- 20 aceetamide : ΛίΛ. : 25 30

De titelverbinding werd verkregen als een olie, uit het amine uit bereiding 47 en·azijnzuuranhydride, gevolgd door een procedure die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven in bereiding 48, behalve dat geen 4-.35 pyrrolidinopyridine werd toegevoegd.

10 2 5 52^-1

100 I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,55 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), I

2,20 (s, 3H) ,- 2,78 (s, 3H) , 6,02 (k, 1H), 7,09 (m, 2H), I

7,36 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H). I

APCI-MS: m/z - 257 [MNa]+ I

5 Bereiding 50: N-{2-[2-(Acetylmethylamino)ethyl]-4- I

chloorfenylJaceetamide I

o I

/k °<s^ch3 I

10 hn^ch, y

CHS I

Cl I

15 I

Chloor (7,3 g) werd in azijnzuur (102 g) geleid. Een I

gedeelte van deze oplossing (15 g) werd toegevoegd aan een I

in ijs gekoelde oplossing van de verbinding uit bereiding I

20 48 (3,3 g, 14,1 mmol) in azijnzuur (50 ml), en het reac- I

tiemengsel werd gedurende 20 uur geroerd bij kamertempera- I

tuur. Het mengsel werd geconcentreerd onder verminderde I

druk en het residu opgelost in ethylacetaat. Deze oplos- I

sing werd gewassen met verzadigde natriumcarbonaatoplos- I

25 sing en geconcentreerde zoutoplossing. Vervolgens werd de- I

ze gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder vermin- I

derde druk, hetgeen de titelverbinding als een bruine,

vaste stof gaf; 2,7 g.' I

^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 2,16 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , I

30 2,78 (m, 2H) , 3,12 (s, 3H) , 3,30 (m, 2H), 7,05 (s, 1H) , I

7,19 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 9,38 (s, 1H). I

APCI-MS: m/z =291 [MNa]+ I

Bereiding 51: N-(2-[l-(Acetylmethylamino)ethyl]-4-chloor- I

35 fenylJaceetamide I

102552/ I

101 .0 HSC^ ; 5 -^/NH ,CHa n CH.

• cr ; ch, 10

Chloor. (1,88 g) werd geleid in een oplossing van de 15 verbinding uit bereiding 49. (6,4 g, 26,6 inmol) in azijnzuur (30 ml) en het reactiemengsel gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu gesuspendeerd in ethylacetaat. De oplossing werd vervolgens gewassen met 20 natriumbicarbonaatoplossing en geconcentreerde zoutoplossing voordat werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het product werd herkristal-liseerd uit isopropylether en methanol, hetgeen de titel-verbinding gaf; 3,5 g.

25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,60 (d, 3H) , 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 6,00 (k, 1H), 7,24 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,39 (s, 1H).

APCI-MS: m/z = 291 [MH]+ 30 Bereiding 52: 4-Chloor-2-(2-methylaminoethyl)fenylamine nh? ci Nchs 35 1025527-

102 I

Een oplossing van de verbinding uit bereiding 50 (2,6 I

g, 9,68 ramol) in 2N zoutzuur (100 ml) werd gedurende 1 uur I

bij 80°C en nog 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC- I

5 analyse liet zien dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat I

extra 12N zoutzuur (50 ml) werd toegevoegd en het reactie- I

mengsel gedurende nog 3 uur werd geroerd bij 90°C. Het af- I

gekoelde mengsel werd basisch gemaakt met' ammonia (s.d. = I

0,88) en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (3x). De I

10 gecombineerde organische extracten werden gewassen met I

formaldehydoplossing (3x) en geconcentreerde zoutoplossing I

(2x) voordat werd gedroogd op magnesiumsulfaat. en inge- . I dampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding I

als een olie gaf; 1,29 g. I

15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 2,42 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), I

2,83 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,99 (m, 2H). I

Bereiding 53: 4-Chloor-2(1-mêthylaminoethyl)fenylamine I

20 I

• nh2 I

/Ifi I

/ ^ nh I

a h3c I

25 I

Een oplossing van de verbinding uit bereiding 49 I

(3,40 g, 12,65 mmol) in 12N zoutzuur (150 ml) werd gedu- I

rende 24 uur geroerd bij' 100°C. De afgekoelde oplossing I

30 werd voorzichtig behandeld met ammonia (s.d. = 0,88) en I

geëxtraheerd met dichloormethaan (3x). De gecombineerde I

organische extracten werden gedroogd pp magnesiumsulfaat I

en ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een olie gaf; I

2,24 g. I

35 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,42 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), I

3,76 (k, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,99 (m, 2H). I

APCI-MZ: m/z = 185 [MH]+ I

1025527- I

103 .

Bereiding 54: 2-(5-Chloor-2-nitrofenoxy)ethanol 5 NOz .· ' '

10 Cl \>H

15 Natriumhydride (125 mg, 60 % dispersie in .minerale olie, 3,13 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-chloor-2-fluornitrobenzeen (500 mg, 2,85 mmol) en ethy-leènglycol (0,18 ml, 3,13 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) en. het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd 20 bij 80°C. TLC-analyse liet zien dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat extra natriumhydride (114 mg, 60 % dispersie in minerale olie, 2,85' mmol) en éthyleenglycol (0,82 ml, 14,25 mmol) werden ‘toegevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 18 uur werd geroerd bij 110°C. Het 25 afgekoelde mengsel werd verdeeld tussen water en dichloor-methaan, en de lagen werden gescheiden. De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel met ethylacetaat:pentaan . 30 (50:50) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof opleverde; 290 mg.

^H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,00 (t, 2H) , 4,22 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).

35 Bereiding 55: 3-[(5-Chloor-2-nitrobenzyl)amino]propion- zure methylester .:1 025527-

104 I

NOj I

y j I

10 I

Een mengsel van gepoederde 4 A molzeven (16,9 g) en I

15 lithiumhydroxidemonohydraat (1,80 g, 43 mmol) in Ν,Ν- I

dimethylformamide (100 ml) werd gedurende 20 min. geroerd I

bij kamertemperatuur. β-Alanine methylester, hydrochloride I

(5,0 g, 35,8 mmol) werd toegevoegd en het mengsel geduren- I

de nog 45 min. geroerd. 2-(Broommethyl)-4-chloor-l- I

20 nitrobenzeen (J. Het. Chem., 1972; 9(1), 119-22) (8,98 g, I

35,8 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende I

16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd ge- I

filtreerd, het filtraat verdund met ethylacetaat (150 ml) I

vervolgens gewassen met geconcentreerde zoutoplossing I

25 (3x150 ml) en geëxtraheerd mét 2N zoutzuur (2x75 ml). De I

gecombineerde zure extracten werden basisch gemaakt met I

natriumcarbonaat en vervolgens geëxtraheerd met ethylace- I

taat. De gecombineerde organische extracten werden ge- I

droogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde I

30 druk, hetgeen de titelverbinding opleverde; 1,29 g. I

^-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 * 2,56 (t, 2H) , 2,90 (t, 2H) , I

3,69 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), I

7,94 (d, 1H). I

APCI-MS: m/z = 272 [M-H]+ I

35 I

Bereiding 56: 3-[(5-Chloor-2-nitrobenzyl)methylamino]- I

propionzure methylester I

10255.27- I

105 NOj .

5 Λ, ?, HSC 1,.

. / Η,Ο

Cl 10

Formaldehyd (37. % aq. oplossing, 1,2 g, 26 nutiol), gevolgd door natriumtriacetoxyboorhydride (7,7 g, 36,4 inmol) en mierenzuur (30 % aq., 3,1 g, 104 mmol) werden toege- 15 voegd aan een oplossing van het amine uit bereiding 55 (7,1 g, 26 mmol) in dichloormethaan (70 ml), en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd .geconcentreerd onder verminderde druk, het residu verdund met ethylacetaat en de oplossing gewas-20 sen met IN natriumhydroxide en geconcentreerde zoutoplossing. De oplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk en het onzuivere product gezuiverd door kolomchroma-tografie over silicagel met een elutiegradiënt van. pen- taan:ethylacetaat (100:0 tot 95:5), hetgeen de titelver- 25 binding gaf; 6 g.

XH-NMR (400· MHz, CDC13) : 5 = 2,20 (s, 3H),.2,44 (t, 2H) , . 2,72 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 7,35- (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).

30 Bereiding 57:. 2-(2-Amino-5-chloorfenoxy)ethanol NHj a~^ ^oh 35 1025527-

I 106 I

I Een mengsel van de verbinding uit bereiding 56 (280 I

I mg,1/29 mmol) en platinaoxide (80 mg) in. ethanol (25 mg) I

I 5 werd gedurende 5 uur gehydrogeneerd bij 60 psi en kamer- I

I temperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd, doorgewassen I

I met meer ethanol en het filtraat ingedampt onder vermin- I

I derde druk. Het onzuivere product werd gezuiverd door ko- I

I lomchromatografie over ' silicagel met dichloorme- I

I 10 thaan:methanol:ammonia (s.d. ** 0, 88) (95:5:0,5), hetgeen I

I de titelverbinding als een gebroken-witte, vaste stof op-

I leverde; 195 mg. I

I 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 - 3,98 (t, 2H) , 4,16 (t, 2H) , I

I 6,75 (d, 1H), 6,82 (m, 2H). I

I 15 APCI-MS: m/z =188 [MH]+ I

I Bereiding 58: 3-[(2-Amino-5-chloorbenzyl)methylamino]- I

I propionzure methylester I

20 I

NH2 I

ψΤΛι I

25 I

Een mengsel van de verbinding uit bereiding 56 (6,01

g, 22,0 mmol) en platinaoxide (500 mg) in ethanol (100 ml) I

30 werd gedurende 1 uur gehydrogeneerd bij 60 psi en kamer- I

temperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite®, en I

het filtraat ingedampt onder verminderde druk. Het onzui- I

vere product werd gezuiverd door kolomchromatografie over I

silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = I

35 0, 88) (90:10:1), hetgeen de titelverbinding opleverde. I

1025527- I

107 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 2'^ (s' 3H)' 2'50 (t» 2H)' 2,72 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,62 (br s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,01 (dd, 1H).

5 Bereiding 59: 3-[(2-Amino-5-chloorbenzyl)methylamino]- propionzuurdihydrochlori.de 2 . .

10 /? 2HCI.

/ HSC ^OH Cl 15

Een mengsel van de ester uit bereiding 58 (1,1 g, 4,3 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), water (1,4 ml) en water-stofchloride in dioxaan (4M, 10 ml) werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur, en vervolgens nog 8 uur bij 20 90°C. De afgekoelde oplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu azeotropisch ingedampt uit ethylacetaat en tolueen, hetgeen de titelverbinding opleverde .

^H-NMR (400 MHz, DMS0d6) : 6 = 2,62 (s, 3H) , 2,8.1 (t, 2H) , 25 3,30 (t., 2H), 4,22 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,18 (d, 1H) , 7,39 (s, 1H).

APCI-MS: m/z = 243 [MH) +

Bereiding 60: Methyl[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]- 30 bipyridinyl-4-yl)[l,3,4]oxadiazool-2- ylmethyl)amine .n—n 35 · ... "N*.

1025521.-

108 I

Methylamine (2/23 ml, 33 % oplossing in ethanol (17,9 I

5 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het chloride I

uit bereiding 5 (1 g, 3,59 mmol) in tetrahydrofuran (20 I

ml) en de oplossing werd gedurende 18 uur geroerd bij ka- I

mertemperatuur. Extra methylamine (10 ml, 33 % oplossing I

in ethanol), werd toegevoegd en het reactiemengsel nog 72 I

10 uur geroerd. Het reactiemengsel werd ingedampt, onder ver- I

minderde druk, de vaste stof fijngewreven met ethylacetaat I

en het neerslag verwijderd door filtratie. Het filtraat I

werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu I

azéotropisch ingedampt uit dichloormethaan, hetgeen de ti- I

15 telverbindirig als een kristallijne, vaste stof opleverde. I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ =1,98 (m, 2H) , 2,17 (br d, 2H) , I

2,48 (s, 3H) , 3,18 (t, 2H), 3,35 (m, 1H), .3,95 (s, 2H), I

4,58 (br d, 2H) , 6, 62 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H), 7,46 (dd, I

1H), 8,18 (d, 1Ή). I

20 APCI: m/z = 274 [MH]+ I

Bereiding 61: 4-Chloor-2-{2— [5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2- I

ylmethoxy]ethoxyjfenylamine I

25 I

o—^

30 Qf Hp—^y-a I

35 Natriumhydride (60 % dispersie in minerale olie, 45 I

mg, 1,1 mmol) werd toegevoegd aan een in ijs gekoelde op- I

lossing van de alcohol uit bereiding 57 (190 mg, 1 mmol) ' I

1 025 527;- I

109 . in tetrahydro'furan (10 ml), en de oplossing gedurende 30 .min. geroerd. Een oplossing van het chloride uit bereiding 5 (310 mg, 1,1 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 18 uur geroerd bij 5 kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken door de toe-. voeging van water (1 ml) en het mengsel vervolgens verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing in water. De lagen werden gescheiden, de organische fase werd gedroogd tot magnesiumsulfaat en inge-.10 dampt onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met een elutiegra-diënt van 'ethylacetaatunethanöl (96:4 tot 95:5), hetgeen de titelverbinding als een bleekoranje olie opleverde; 280 mg.

15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,99 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 3,18 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,30 (m, 2H) , 4,80 (s, 2H), 6, 60-6,80 (m, 5H), 7,55 (m, 1H), 8,20 (m, 1H) .

APCI-MS: m/z = 452 [MNa]+ 20 '

Bereiding 62: 2-Amino-5-chloor-N-methyl-N-[5-(3,4,5,6- tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl)-[1,3,4) oxa.diazool-2-ylmethyl]benzamide 25

°A

30 HSC O · 5-Chloorantranilzuur (314 mg, 1,83 mmol), l-(3-di- 35 methylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (350 . mg, 1,83 mmol) 'en N-methylmorfoline (0,4 ml, 3,64 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het amine uit be- . 102552?-- .

lio I

reiding 60 (500 mg, 1,83 mmol) in dichloormethaan (20 ml) I

en het reactieraengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij ka- I

mertemperatuur. Het reactiemengsel werd gewassen met 10 % I

citroënzuuroplossing, verzadigde natriumbicarbonaatoplos- I

5 s.ing en geconcentreerde zoutoplossing, vervolgens gedroogd

op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. I

De gecombineerde waterfasen werden geëxtraheerd met I

dichloormethaan (2x25 ml) ën de gecombineerde extracten in I

dichloormethaan ingedampt onder verminderde druk. De ge- I

10 combineerde onzuivere producten werden gezuiverd door kor I

lomchromatografie over silicagel met ethylacetaat als

loopmiddel, en het product azeotropisch ingedampt uit I

dichloormethaan en ether, hetgeen de titélverbinding als I

een witte, vaste stof opleverde; 278 mg. I

15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 - 1,92 (m, 2H), 2,16 (d, 2H), I

3,02-3,22 (m, 6H), 4,32 (d, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,63 (m, I

2H), 6,70 (d, 1H), 7,14 (m, 2H) , 7,50 (dd, 1H), 8,20 (d, I

1H) . I

APCI-MS: m/z = 427 [MH]+ I

20 I

Bereiding 63: 4-Chloor-2-(2-{methyl[5-(l-pyrimidine-4- I

ylpiperidine-4-yl)[1,3,4]oxadiazool-2- I

ylmethyl]amino)ethyl)fenylamine I

25 I

N—N H2N» I

hJ I

30 I

Een mengsel van het amine uit bereiding 52 (1,1 g, I

35 5, 96 mmol), het chloride uit bereiding 6 (1,51 g, 5,42 I

mmol), N-methylmorfoline (0,60 g, 5,96 mmol) en natriumjo- I

dide (400 mg, 2,66 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd

! 025527' I

111 gedurende 18 uur . geroerd bij 50°C. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu opgelost in ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met water . (3x) en geconcentreerde zoutoplossing, vervolgens gedroogd. 5 op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding als een gele olie gaf; 1,77 g. APCI-MS: m/z =428 [MH)+

Bereiding 64: 4-Chloor-2-(1-{[4-(4-chloorfenyl)-5-(Ι- ΙΟ ' pyrimidine-2-ylpiperidine-4-yl)-4H-[1,2,4]- triazool-3-ylmethyl]methylamino}ethyl)-fenylamine ci

Jl·

XsSiN . Λ NS HjC CHS

20 Cl ' i

Een mengsel van het chloride uit bereiding 6 (1,37 g, 4,92 mmol), het amine uit bereiding 53 (1,0 g, 5,41 mmol) 25 en kaliumcarbonaat (0,75 g, 5,41 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Natriumjodidé (40 mg, 2,67 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk, het 30 residu opgelost in ethylacetaat en de oplossing gewassen met geconcentreerde zoutoplossing. De oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het onzuivere product werd gezuiverd door kolomchro-matografie over silicagel met dichloormethaan:methanol 35 (99:1), hetgeen de titelverbinding als een olie gaf; 1,30 9· 1025527-

112 I

lH-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 - 1,45 (d, 3H), 1,86 (m, 2H) , I

2,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,20 (m, 3H) , 3,78 (m, 2H) , I

3,88 (d, 1H), 4,74 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H)., I

7,00 (m, 2H), 8,32 . (s, 2H). I

5 APCI-MS: m/z = 428 [MH]+ I

Bereiding 65: 3-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b- I

10 tetraazabenzo[e]azuleen-5-carbonyl]pyrroli- I

dihë-l-carbonzure tert-butylester I

n—n . I

15 G I

Cl. I I

20 I

1-Hydroxybenzotriazoolhydraat (426 mg, 3,16 mmol), 1- I

(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride I

(658 mg, 3,42 mmol), triethylamine (0,91 ml, 6,58 mmol) en I

25 1-tert-butyl-l,3-pyrrolidinedicarboxylaat (J. Med. Chem., I

44; 1; 2001; 94-1004) (900 mg, 3,95 mmol) werden toege- I

voegd aan een suspensie van het amine uit voorbeeld 4 (1 I

g, 2,63 mmol) in dichloormethaan (20 ml) en het reactie- I

mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur, I

30 TLC-analyse liet zien dat uitgangsmateriaal overbleef, zo- I

dat extra 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (355 mg, 2,63 I

mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro- I

chloride (506 mg, 2,63 mmol) en 1-tert-butyl-l,3- I

pyrrolidine-dicarboxylaat (600 mg, 2,63 mmol) werden toe- I

35 gevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 18 uur werd I

geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen 2N natriumhy- I

droxideoplossing en dichloormethaan en de lagen werden ge- I

102552?- I

113 scheiden. De organische oplossing werd ingedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchroma-tografie over silicagel met dichloormethaan:methanol (95:5) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een 5 gebroken-wit schuim opleverde; 690 mg.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 « 1,41 (s, 9H) , 1, 68-2,30 (m, 6H), 2, 81-3,18 (m, 3H), 3,20-3,81. (m, 5H), 3,83-5,36 (m, 6H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,38-7,62 (m, 4H), 8,18 (m, 1H).

10 APCI-MS: m/z = 578 [MH]+

Bereidingen £6 tot 72:

De volgende bereidingen met algemene formule: 15 20 ' α 25 werden bereid uit het amine uit. voorbeeld 4 en.het juiste zuur, door een procedure te volgen die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven in bereiding 65.

102552?-

114 I

Η

Ber. ηο. ” "Η1 löpbrengslj Geaëifêfis ' Ί I

‘ 66 " ”7 _ ch, " 4if“ .^H-NMR (400MHz, CDCI3): δ= I

?| T \h3* - 1,06-1,58 (m, 11H)t 1,78-2,40 I

. >*S^NN S:. (m, 6H), 2,80-3,20 (m, 3H), I

. '—' 3,40-3,77 (m, 3H). 4,19-4,62 I

(m, 4H), -5,02=-5,60 (m, 2H), I

6.58- 6,72 (m, 2H), 7,37-7,66 , ' I

(m, 4H), 8,18 I

APCPMS;/n/*577 [M-H]* I

67 . ‘ " n 9h3 ""79 1H-NMR (400MHz, CDCIS): δ* I

?| Ί Vu’ witte* , T;06-1^58 (mt 11H), 1,78-2,40

X"vΛ Stof (m, 6H), 2,80-3,20 (m, 3H), I

' 3,40-3,77 (m, 3H), 4,19-4£2 I

(m, 4H), 5,02-5,60.(m, 2H), · I

6.58- 6,72 (m, 2H), 7,37-7,66 I

’(m,.4H), 8,18 (m, 1H). I

' . APCI-MS;m£«577 [M-H]* I

68 “ 1 · ÖT ' ~ 85 APCI-MS:/7T/2=591 [M-H]’ ' I

/ °yCH3 I

\/~\ / chj I

V—< > H»c I

cr '—^ I

1025527- I

.115 ~69 ΓΤ o O"· ; · I 58 |.APCPMS!m/2=592 ΜΗ]* I.

ji . 1 5 :rj h,c ^ , .schuim 7Ö : o °\ ~ ~ 58 ” APCHMSs/77/2*592 [MH]+ ’ J! V°v 3 - ·.

-N / CHs wit 10 / Λ n»C ; . schuim 7? -o ou " . 55 " APC(-MS;m/z*594 [MH]+ "~ ll >>—O .«“j ' «r-v / . gebrokfen· • \-—n / Cl^ wit ƒ \ HSC schuim

15 · \J

• ' 72~^~ " r~°T~ 69 APOMS:m/2£16 [MNaf Γ Λ VCHs ' O^Y ) hscAch* O--f * ! 20 L·.^·-·,··^.··-!__:-__-:---J-J-—-r-,-:- 25 a-4-(tert-butoxycarbonyl)morfoline-2-carbonzuur (WO . .

03035077, voorbeeld 6, stap 1, blz. 88) werd als het uit-gangszuur gebruikt.

30 Y

1 02552t“

116 I

Bereiding 73: 3-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[l,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra- I

azabenzo[e]azuleen-5-yl]azetidine-l-carbonzure I

tert-butylester I

5 I

N—N H r I

Jl v\,«. . I

a ,oJ\ I

ff ___ CHs I

10 I

α I

15 3-Oxoazetidine-l-carbonzure tert-butylester (JP I

2002/255932, blz. 6) (562 mg# 3,16 nunol) en natriumtriace- I

toxyboorhydride (1,12 g, 5,26 ramol) werden toegevoegd aan I

een suspensie van het amine uit voorbeeld 4 (1 g, 2,63 I

mmol) in dichloormethaan (50 ml), en het reactiemengsel I

20 werd gedurende 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het I

mengsel werd verdeeld tussen 2N batriumhydroxide en I

dichloormethaan, de lagen werden gescheiden en de organi- I

sche fase werd ingedampt onder verminderde druk. De reste- I

rende gele olie werd gezuiverd door kolomchromatografie I

25 over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. I

=0,88) (95:5:0,5) als loopmiddel, hetgeen de titelverbin- I

ding als een wit schuim opleverde.

^H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,42 (s, 9H), 1,60-2,46 (m, I

4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,50 (ra, 2H), 3,79- I

30 3,90 (m, 3H) , 3,99-4,60 (m, 6H) , 6,60 (m, 1H), 6,60 (d, I

1H), 7,28 (d, 1H), 7,42-7,56 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 8,18 I

(m, 1H) . I

APCI-MS: m/z =558 [MNa]+ I

35 ' I

1025527- I

117

Bereiding 74:. 3-[8-Chloor-l-(3/4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2')bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleën-5-yl]pyrrolidiner 1-carbonzure tert-butylester 5 N—N o ;

__N

f l· }-\-j J<CH> 10 .

ci

De titelverbiriding werd verkregen als een gebroken-15 witte, vaste stof, in 53 % opbrengst uit het axnine uit . voorbeeld 4 en 3-oxopyrrolidine-l-carbonzure tert-butylestèr, door een procedure te volgen die gélijksoortig was aan die welke werd beschreven in bereiding 73, behalve dat ook azijnzuur (3 druppels) aan het reactiemengsel werd 20 toegevoegd.

1H-N.MR (400 MHz,·. CDC13) : δ = 1,44 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,75-2,55 (m, 5H), 2,80-3,90 (m, 11H), 4,20-4,45 (m, . 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,35 (d,. 1H) , 7,41-7,57 (m, 3H), 8,18. (d, 1H) 25 APCI-MS: m/z = 572 [MNa]+

Bereiding 75: 4-[8-Chloor-l-1 (3,4,5, 6-tetrahydro^2H- [1,21]bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]piperidine-1-30 carbonzure tert-butylester N—N wr ' // \\ ’X/"* f ΓγΛ /“Λ J-Λ

Jf ___J —\ /N—V Wi 35

Cl 1025527-

I 118 I

I tert-Butyl-4-oxopiperidinecarboxylaat (628 mg, 3,16 I

I mmol) en natriumtriacetoxyboorhydride (1/12 g, 5,26 inmol) I

I werden toegevoegd aan een suspensie van het amine uit I

I voorbeeld 4 (1 g, 2,63 mmol) in dichloormethaan (50 ml), I

I 5 en het reactiemengsel werd gedurende 72 uur geroerd bij I

I kamertemperatuur. TLC-analyse liet zien dat uitgangsmate- I

I riaal overbleef, zodat extra tert-butyl-4-oxopiperi- I

I dinecarboxylaat (628 mg, 3,16 mmol) en natriumtriacetoxy- I

I boorhydride (1,12 g, 5,26 mmol) werden toegevoegd, en het

I 10 reactiemengsel werd gedurende nog 5 uur geroerd. Het meng- I

I sel werd. verdeeld tussen 2N natriumhydroxide (100 ml) en I

I dichloormethaan (100 ml), en de lagen werden gescheiden. I

I De organische fase werd gewassen met geconcentreerde zout- I

I oplossing (100 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en inge- I

I 15 dampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding I

I als een kleurloze gom opleverde. I

I 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,42 (s, 9H), 1,72-2,20 (m, I

I 8H), 2,40 (m, 2H) , 2,61-2,78 (m, 1H) , 2, 92-3,20 (m, 2H), I

I 3,40-3, 60 (m, 1H) , 3,70 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,04-4,19 I

I 20 (m, 2H), 4,34 (m, 2H) , 6, 60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H) , 7,32 I

I (d, 1H), 7,42-56 (m, 3H), 8,18 (m, 1H). I

I Bereiding 76: 6-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I [1,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b- I

I 25 tetra-azabenzo[e]azuleen-5-yl][1,4]- I

I oxazepaan-4-carbonzuur I

_IK Ι°Λ I

I \ / I

I 30 J \ _ I

CT (T I

I HSC ch3 I

35 I

102552?- I

119

Een oplossing van het keton uit bereiding 45 (286 mg, 1,33·.inmol) in dichloormethaan (5 ml), gevolgd door natri-umtriacetoxyboorhydride (281,5 mg, 1,33 ramol) werd toegevoegd aan een suspensie van het amine Uit voorbeeld 4 (500 5 mg, 1,31 mmol) in dichloormethaan (20 ml), en het reactie-mengsel Werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. TLC-analyse liet zien dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat extra keton (250 mg, 1,16 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 70 uur werd ge- 10 raerd. Verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (15 ml), werd toegevoegd en het mengsel gedurende 30 min. geroerd bij kamertemperatuur. De lagen werden gescheiden en de organische fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminder- 15 de druk. De resterende bruine olie werd gezuiverd door ko-lomchromatografie over silicagel met dichloormethaan: methanol (95:5) als loopmiddel, hetgeen de titelver-binding opleverde;. 189 mg.

APCI-MS: m/z = 580 [MH]+ 20

Bereiding 77: 1-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-ylj-4H,6H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]2-dimethyl-aminoethanon .•25.

N—N

i 30 ' ij

Cl 35 1-Hydrpxybenzotriazoolhydraat (107 mg, 0,79 mmol), 1- . (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (184 mg, 0,86 mmol), triethylamine (0,23 ml, 1,65 mmol) en 1 02552f- .

120 I

Ν,Ν-dimethylglycine (71,2 mg, 0,69 mmol) werden toegevoegd I

aan een suspensie van het amine uit voorbeeld 4 (250 mg, I

0,66 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het reactiemeng-' I

sel werd gedurende 18 uur geroerd, bij kamertemperatuur. I

5 Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 2N natriumhydroxi- I

deoplossing (10 ml) en dichloormethaan (10 ml), de lagen I

werden gescheiden en de waterfase werd geëxtraheerd met I

meer dichloormethaan (10 ml) . De gecombineerde organische I

oplossingen werden gewassen met geconcentreerde zout- I

10 oplossing (20 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en ingé- I

dampt onder verminderde druk. De resterende gom werd ge- I

zuiverd door kolomchromatografie over silicagel met I

dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5), I

hetgeen de titelverbinding als een wit schuim gaf; 220 mg.

15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,58-1,88 (m, 4H) , 2,20-2,40 I

(2xs, 6H), 2,60-4,60 (m, 9H), 5,28-5,60 (m, 2H), 6,60 (m, I

1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H); 7,57 (m, I

1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (m, 1H). I

APCI-MS: m/z =466 [MH]+ I

2° I

Bereiding 78: 8-Chloor-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH- I

benzo[b][1,5]diazocine-2-on

!S „t I

cQ

Cf ' CH, I

30 I

Een mengsel van de verbinding uit bereiding 59 (1,35 I

g, 4,3 mmol), N-methylmorfoline (2,2 ml, 19,3 mmol) en O- I

benzotriazool-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluor- I

35 fosfaat (2,3 g, 6 mmol) in dichloormethaan (100 ml) werd I

gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reac- I

. tiemengsel werd gewassen met 1M natriumhydroxideoplossing I

1 02552 r I

121 (3x), water en geconcentreerde zoutoplossing, vérvolgens gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd fijngewreven met ethylace-taat en de ontstane vaste stof afgefiltreerd en gedroogd, 5 hetgeen de titelverbinding opleverde. Het filtraat werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met dichloor-méthaan:methanol (100:0 tot 95:5), hetgeen meer titelverbinding als een witte, vaste stof opleverde (550 mg in to-10 taal) .

1H-NMR (400 MHz, CDC.I3) : δ = 2,30 (m, 2H), 2,45 (s, 3H)1, 2,98 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,04 (d, 1H)', 7,25 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,78 (br s, 1H) . .

APCI-MS: m/z =255 [MH]+ 15

Bereiding 79: 8-Chloor-5-mèthyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH- benzofb][1,5]diazocine-2-thion . ·; s 20 /^7) 25

Natriumcarbonaat (254 mg, 2,4 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van fosforpentasulfide (1,07 g, 2,4 mmol) in tetrahydrofuran (5,5 ml) van 5°C. De oplossing 30 werd gekoeld tot 3°C en de verbinding uit bereiding 78 (.540 mg, 2,4 mol) toegevoegd. Water (83 μΐ, 4,6 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het ontstane mengsel gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met ammonia (s.d. = 0,88) en geëxtraheerd met 35 dichloormethaan (2x). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde 1025527

122 I

druk. Het residu werd geadsorbeerd aan silicagel én gezui- I

verd door kolomehromatografie over silicagel met dichloor- I

methaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (100:0:0 tot I

90:10:1), hetgeen de titelverbinding (0,23 g) opleverde. I

5 1H-NMR (400 MHz., CDC13) : 5 = 2,42 (s,.3H), 2,78 (m, 2H), I

3,12 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,1Ó (d, 1H), 7,33 (d, 1H), I

7,40 (s, 1H), 9,50 (br s, 1H). I

APCI-MS: m/z - 241 [MH]+ I

10 Bereiding 80: 8-Chloor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3,4,5,6- I

tetrahydrobenzo[b][1,5)diazocine I

- I

vch3 I

20 I

Kalium-tèrt-butoxide (0,55 ml, 1M in tetrahydrofuran, I

0,55 mmöl) werd druppelsgewijs töegevoegd aan een oplos- I

sing van de verbinding uit bereiding 79 (131 mg, 0,55 I

mmol) in. tetrahydrofuran (2 ml) en de oplossing werd ver- I

25 volgens gedurende 30 min. geroerd. p- I

Methyltolueensulfonaat (102,4 mg, 0,55 mmol) werd toege- I

voegd en het reactiemengsel gedurende 3 uur geroerd bij I

kamertemperatuur. Het mengsel werd geconcentreerd onder I

verminderde druk en het residu verdeeld tussen dichloorme-. I

30 thaan en water, en de lagen werden gescheiden. De organi- I

sche fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, I

gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder ver- I

minderde druk, hetgeen de titelverbinding (152 mg) gaf.

APCI-MS: m/z = 255 [MH]+ I

35 I

Bereiding 81: (2-Amino-5-chloorbenzylamino)azijnzure I

tert-butylester I

1025527 I

123 nh2 o l 5 Cl

Chloorazijnzure tert-butylester (500 mg., 3,34 inmol). 10 werd toegevoegd aan een oplossing van het amine van bereiding 10 (1,04 g, 6,65 mmol) in THF (20 ml) en het reactie-mengsel werd gedurende 20 uur verhit tot 65eC. Men liet het mengsel afkoelen en het werd gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt onder verminderde druk en het ontstane. 15 gomachtige residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met ethylacetaat als loopmiddel, hetgeen de ti-telverbinding (726 mg) als een witte, kristallijne, vaste stof gaf.

XH-NMR .(400 MHz, CD3OD) : 6 = 1,50 (s, 9H), 3,28 (s, 2H), 20 3,67 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,02 (s, 1H) .

. APCI-MS: m/z = 271 [MH]\ 293 [MNa]+

Bereiding 82: 7-Chloor-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]- .

diazepine-2-on 25 H .

30 . Aan een ontgasté oplossing van de ester van bereiding 81 (49,2 g, 181,7 mmol) in THF (500 ml) werd kalium-terü-35 butoxide (20,38 g, 181,6 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Een tweede toevoeging van kalium-tert-butoxide (2,04 g, 18,2 1025527·

124 I

iranol) werd gedaan en het roeren werd gedurende 15 min. I

voortgezet voordat een verzadigde oplossing van ammonium- I

chloride werd toegevoegd (150 ml). Het ontstane mengsel I

werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 dm3) . De organische I

5 extracten werden gedroogd (MgS04) en gefiltreerd. Het fil- I

traat werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een I

gele, vaste stof gaf die tweemaal werd fijngewreven met I

pentaan (150 ml) en afgefiltreerd. Dit gaf de titelverbin- I

ding als een gebroken-witte, kristallijne, vaste stof I

10 (31,1 g). I

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 3,54 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), I

7,02 (d,. 1H), 7,25 (d, 1H), 7,27 (s, 1H) . I

Bereiding 83: 7-Chloor-4-methyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo- I

15 [e][1,4]diazepine-2-on I

H_>° I

20 v. I

Formaldehyd (37 gew.%/vol. in water, 5 ml, 60 mmol) I

25 werd toegevoegd aan een suspensie van het amine van berei- ding 82 ($,4 g, 42,7 mmol) in dichloormethaan (140 ml) en

azijnzuur (1 mij. Het mengsel werd gedurende 0,25 uur ge- I

roerd bij kamertemperatuur voordat natriumtriacetoxyboor- I

hydride (14 g, 64,1 mmol) portiegewijs werd toegevoegd, en I

30 het werd gedurende nog 30 min. geroerd. Het reactiemengsel I

werd verdeeld tussen 2N zoutzuur (50 ml) en dichloorme- I

thaan (200 ml) . De organische laag werd een tweede maal I

geëxtraheerd met 2N zoutzuur (50 ml) voordat deze werd af- I

gevoerd. De gecombineerde zure lagen werden basisch ge- I

35 maakt met 2N NaOH, hetgeèn een bleekgele, vaste stof deed I

neerslaan die werd afgefiltreerd. Het filtraat werd twee- I

maal geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 100 ml) en toe- I

1025527- I

•125 gevoegd.aan een oplossing van de bleekgele, vasté filterkoek die was opgelost in dichloormethaan (500 ml). De gecombineerde dichloormeth.aanlagen werden gedroogd (MgSOJ gefiltreerd en het filtraat ingedampt onder verminderde 5 druk, hetgeen een gele, vaste stof gaf. Fijnwrijven met diethylether gaf de titelverbinding als een bleekgele, vaste stof (7,1 g).

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ » 2,54 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 3,77 (s> 2H), 6,94 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,58 (s, 1H).

10 APCI-MS: m/z = 211 [MH]+, 233 [MNa]+

Bereiding 84: 7-Chloor-4-methyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo-, [e][1,4]diazepine-2-thion 15

H^a,S

20

Natriumcarbonaat (1,06 g, 10 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van fosforpentasulfide (4,45. g, 10 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml) van 5°C. De oplossing werd ge- 25. koeld tot 3°C en de verbinding uit bereiding 83 (2,11 g, 10 mmol) toegevoegd. Water (1 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het ontstane mengsel gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met ammonia (s.d. = 0,88) (50 ml) en geëxtraheerd met 30 dichloormethaan (2x200 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door kolomchroma-tografie over silicagel met ethylacetaat.als hulpmiddel, 35 hetgeen de titelverbinding als een gele, vaste stof (2,11 g) opleverde.

1 025527-

126 I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,62 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), I

3,67 (s, 2H), 7,00 (d, 1H) , 7,34 (m, 2H), 10,1 (s,. 1H) . I

APCI-MS: m/z =227 [MH]+ I

5 Bereiding 85: (5-Chloor-2-nitrobenzylsulfanyl)azijnzuur I

V . I

10 CS^ s^y°» I

Cl· o I

15 Mercaptoazijnzuur (1,39 ml, 20 mmol) werd opgelost in I

een 3,3 molair oplossing van natriumhydroxide in water (12 I

ml, 40 mmol) en gekoeld in een ijsbad voordat een oplos- I

sing van 2-broommethyl-4-chloor-l-nitrobenzeen (T.J. Mc- I

Cord et al., J. Het. Chem., 1972, 119-122) (5 g, 20 mmol) I

20 in aceton (50 ml) langzaam werd toegevoegd. De ontstane I

oplossing werd gedurende 20 min. geroerd bij kamertempera- I

tuur voordat werd verdund met water (50 ml) en geëxtra- I

heerd mét dichloormethaan (25 ml) . De waterfase werd zuur I

gemaakt met azijnzuur en geëxtraheerd met dichloormethaan I

25 (2x25 ml) . De gecombineerde organische vloeistoffen werden I

gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (Mg- I

SO4), gefiltreerd en ingedampt, hetgeën het titelproduct . I

als een gebroken-wit schuim (3,65 g) gaf. I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 3,15 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , I

30 7,40 (d, 1H), . 7,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H) , 11,85 (br s, I

1H) . I

APCI-MS: m/z = 260 [MH]+ I

Bereiding 86: 2-Chloor-5,9-dihydro-8-thia-5-azabenzo- I

35 cyciohepteen-6-on I

1025527- I

127 10

Aan een oplossing van de nitroverbinding van bereiding 85 (2,59 g, 9,9 iranol) in ethanol (100 ml) werd plati-naoxide (1 g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur . gehydrogeneerd onder een druk van 40 psi en kamertempera-15 tuur. Men liet het reactiemengsel af koelen voordat werd gefilteerd door een laag Arbocel®. Het filtraat werd ingedampt en het residu gesuspendeerd in xyleen (50 ral) voordat gedurende 20 uur werd verhit tot 150°C. Men liet het mengsel afkoelen en het werd gezuiverd door kolomchromato-20 grafie over silicagel met dichloormethaan als loopmiddel, gevolgd door ethylacetaat, hetgeen een zeemkleurige, vaste stof opleverde die werd fijngewreven met diethylether; dit leverde de titelverbinding als een witte, vaste stof (850 mg) op.

25 . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 3,05 (s, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 7,00 . (d, 1H), 7,30 . (dd, 1H) ,. 7,35 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) . APCI-MS: m/z =212 [MH]+

Bereiding 87: 2-Chloor-5,9-dihydro-8-thia-5-azabenzo- 30 cyclohepteen-6-thion 35 1025527-

128 I

5 H // I

C|/X/\—s I

10 I

Natriumcaiboriaat (394 mg, 3,7 mmol) werd toegevoegd

aan een suspensie van fosforpentasulfide (1,65 g, 3,7 I

mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) van 5°C. De oplossing I

15 werd gekoeld tot 3°C en de verbinding uit bereiding 86 I

(750 mg, 3,5 mmol) toegevoegd. Water (4 druppels) werd I

druppelsgewijs toegevoegd en het ontstane mengsel geduren- I

de 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel I

werd verdund met ammonia (s.d. = 0,880) (75 ml) en geëx-

20 .traheerd met dichloormethaan (2x35 ml). De gecombineerde I

organische extracten werden gewassen met geconcentreerde I

zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt . I

onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding als een I

witte, vaste stof (603 mg) opleverde.

25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 3,55 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), I

7,00 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 9,20 (br s, 1H). I

APCI-MS: m/z - 230 [MH]+ I

Bereiding 88: 2-Amino-5-chloor-N-methylbenzamide I

30 NH2 O I

ci I

35 I

102552^- I

129 ·

Aan een oplossing van 5-chloorisatoëzuuranhydride (10,0 g, 51 mmol) in tétrahydrofuran. (100 ml) werd bij om-5 gevingstemperatuur een 40 gew.%/gew. oplossing vana me-thylamine in water (19,80 g, 255 mmol) druppelsgewijs . toè-gevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. Ethylacetaat . (100 ml) en water (100 ml) werden toegevoegd en de fasen gescheiden. De waterlaag 10 werd teruggeëxtraheerd met ethylacetaat (100. ml) en de gecombineerde organische vloeistoffen werden ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een witte, vaste stof opleverde die werd herkristalliseerd uit tolueen (60 ml); dit leverde de titelverbinding als een witte, vaste stof (8,15 g). 15 op.

^-NMR (400 MHz, CDCI3) ; 6 - 2,86 (s., 3H), 6,71-6,73 (d, 1H), 7,11-7,14. (m, 1H), 7,41 (s, 1H).

Bereiding 89: (2-Amino-5-chloorbenzyl)methylamine 20 ,CH, .

- Cl

Aan een suspensie van 2-amino-5-chloor-N-methyl-30 benzamide (20,08 g, 109 mmol) en natriumboorhydride (12,37 g, 327 mmol) in tétrahydrofuran (200 ml) werd boortrifluo-ridediethyletheraat druppelsgewijs toegevoegd bij T < 15°C. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij omgevingstemperatuur voordat gedurende 6 uur werd verhit onder 35 terugvloeiing. Het reactiemengsel werd gekoeld in een bad van ijswater en een oplossing van piperazine (75,08 g, 872 mmol) in water (530 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Het 102552?-

130 I

mengsel werd vervolgens gedurende 16 uur verhit onder te- I

rugvloeiing. Men liet het mengsel afkoelen tot omgevings- I

temperatuur en ethylacetaat (100 ml) werd toegevoegd. De .1

fasen werden gescheiden en de waterlaag werd teruggeëxtra- I

5 heerd met ethylacetaat (40 ml). De gecombineerde organi- I

sche fasen werden gewassen met water (3x80 ml) en inge- I

dampt onder verminderde druk, hetgeen een oranje olie I

(17,58 g, 103 mmol) opleverde. De olie werd opgelost in I

. ethylacetaat (175 ml) en benzeensulfonzuur (16,29 g, 103 I

10 mmol) werd toegevoegd waarna gèdurende 2 uur werd geroerd I

bij omgevingstemperatuur. Het witte neerslag werd verza- I

meld door filtratie, hetgeen het benzeensulfonaatzout I

(24,12 g) opleverde. De witte, vaste stof werd verdeeld . I

tussen dichloormethaan (240 ml) en 2M natriumhydroxide I

15 (240 ml) en de fasen werden gescheiden. De organische fase

werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titel- I

verbinding als een kleurloze olie (10,78 g) opleverde. I

aH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 2,42 (s, 3H), -3,72 (s, 2H), I

6,55-6,57 (d, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H).. I

20 I

Bereiding 90: (2-Amino-5-chloorbenzyl)methyl{[5-(1- I

pyridine-2-ylpiperidine-4-yl)-1,3,4-. I

oxadiazool-2-yl]methyl}amine I

25 o I

rUtv I

0 I

30 I

Het oxadiazool van bereiding 5b (2,77 g, 9,93 mmol) I

35 werd gedurende 5 uur onder terugvloeiing verhit met het I

amine van bereiding 89 (2, 53 g, 14,9 mmol) en natriumwa- I

terstofcarbonaat (0,8'8 g, 10,43 mmol) in acetonitril. Het I

1025527- I

131 mengsel werd gekoeld en water (20 ml) en dichloórmethaan (20 ml) werden toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbiriding als een olie (4,8g) opleverde.

5 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 * 1,91-2,01 (m, 2H), 2,16-2,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H) , 3,07-3,21 (m, 3H), 3,57 (s, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 4,29-4,33 (m, 2H)·, 6,55-6,57 (d, 1H) , 6,62- 6,65 (m, : 1H), 6,69-6,71 (d, 1H), 6,98 (m, 1H) , 7,03-7,05 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 8,19-8,20 (m, 1H).

10

Bereiding 91: 8-Chloor-5-methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [l,2']bipy^idinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleendibesylaat 15 n-m

Cr^cricy·'" 20 Cl .

Aan een suspensie van 8-chlöor-5-methyl-l-(3,4,5,6-25 tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H- 2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen (25,3 g, 64 mmol) in methanol (250 ml) werd benzeensulfonzuur (20,3 g, 128 mmol) tóegevoëgd. De. gele oplossing werd gedurende 1 uur verhit tot 60°C, vervolgens liet men afkoelen tot omgevingstempe-30 ratuur en werd gedurende 16 uur geroerd. Het mengsel werd | gedurende 1 uur gekoeld in ijswater voordat werd gefiltreerd onder vacuüm, hetgeen een witte, korrelvormige, vaste stof opleverde die, na gedurende 16 uur onder vacuüm te zijn gedroogd bij 50°C, de titelverbinding (41,3 g) op-35 leverde.

1H-NMR (400 MHz, D20) : 6 = 1,62-1,82 (m, 2H) , 2,04-2,20 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,08-3,23 (m,. 1H), !025527-

132 I

3,30-3,43 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 3,84-4,02 (in, 2H), I

4,02-4,13 (m, 1H) , 4,13-4,27 (m, 1H), 4,27-4,40 (m, 1H), I

6,81-6,90 (m, 1H), 7,17-7,19 (d, 1H), 7,40-7,54 (m,. 6H), I

7,62-7,73 (m, 5H), 7,73-7,82 (m, 3H), 7,82-7,94 (m, 1H); I

5 Gevonden: C, 55,6; H, 5,0; N, 11,8 %; I

voor C33H35CIN6O6S2 is vereist: I

C, 55,7; H, 5,0; N, 11,8 %. I

Voorbeeld 1: 1-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl- I

10 4-ylj-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-têtraaza- I

benzo[e]azuleen I

n-n I

15 jl y—\ 1

U U- I

20 I

Tolueen-4-sulfonzuur (100 mg, 0,58 mmol) werd toege- I

voegd aan een oplossing van het oxadiazool van bereiding I

13 (2,45 g, 6,8 mmol) en ër werd gedurende 18 uur verhit I

25 tot 150 °C. Het mengsel werd gekoeld en gezuiverd door I

chromatografie over silicagel met methanol en ammoniumhy- I

droxide in dichloormethaan (5:0,5:95) als loopmiddel, ge- I

volgd door chromatografie over silicagel met methanol en I

ammoniumhydroxide in ethylacetaat (10:1:90), gevolgd door I

30 methanol en ammoniumhydroxide in dichloormethaan (7:1:93)·

als loopmiddel, hetgeen, na fijnwrijven met ethylacetaat, I

de titelverbindng (770 mg) als een bruine, vaste stof gaf.

APCI-MS: m/z = 347 [MH]+ I

1H-NMR (4 00 MHz, CDCI3) : 5 = 1,80-2,40 (m, 4H) , 2,95 (m, I

35 2H) , 3,20 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 3,88 (s, 2H) , 4,33 (m/ I

2H) , 6,57 (m, 1H), 6,68 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,50 (m, I

4H), 8,17 (d, 1H). I

102552/- I

133

Voorbeeldt: 5-Methyl-l-(3,4f5,6”tetrahydro-2H-[l,2,]“ bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-5 ' tetraazabenzo[ejazuleen : ίο ' cju -\ 15 Formaldehyd (37 gew.%/vol. in water, 1 ml, 81 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het amine van.voorbeeld 1 (100 mg, 0,28 mmol) in dichloormethaan (20 ml).

Het mengsel werd gedurende 0,25 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat natriumtriacetoxyboorhydride (500 mg, 2,4 20 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende nog 0,25 uur geroerd. De dichloormethaan werd verwijderd onder verminderde druk. Het residu werd verdeeld tussen 2N natriumhydroxideoplossing in water (50 ml) en ethylacetaat (50 ml) . De organische laag werd gewassen met verzadigde 25 zoutoplossing en gedroogd op. magnesiumsulfaat voordat werd gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding als een· bleekgeel schuim (75 mg) gaf.

. APCI-MS: m/z = 361 [MH]+, 384 [MNa]+ . 30 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,08.(m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,21 (m, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (m,. 4H),8,18 (d, 1H).

35 Voorbeeld 3: 1-[1-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-f1,2'Jbipyri- dinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleen-5-yl]ethanon 1025527-

I 134 I

I N"^' . I

I ^~λ J· I

I I

I 10 I

I Acetylchloride (22 mg, 0,29 inmol) werd toegevoegd aan I

I een in ijs gekoelde oplossing van het amine van voorbeeld I

I . 15 1 (100 mg, 0,29 mmol) in dichloormethaan (50 ml en er werd I

I gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De dichloor- I

I methaan werd afgedampt onder verminderde druk en het resi- I

I du gezuiverd door chromatografie over silicagel met metha- I

I nol en ammoniumhydroxide in dichloormethaan (5:0,5:95) als I

I 20 loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een bruin I

I schuim (102 mg) gaf. I

I APCI-MS: m/z = 389 [MH]+, 412 [MNa]+ I

I (400 MHz, CDCI3) : δ * 1,50-2,28 (m, 7H, rotameren), I

I 3,01 (brs, 2H), 3,10 (m, 1H)., 4,00-5, 00 (m, 6H, rotame- I

I 25 ren), 6,61 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,61 (m, I

I 2H), 8,18 (m, 1H). I

I Voorbeeld 4: 8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- I

I bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b- I

I 30 tetraazabenzo[e]azuleen I

I I

^ I

σ v

1025527- I

135.

Tolueen-4-sulfonzuur (100 mg, 0,58 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het oxadiazool van bereiding 5 14 (4,65 g, 12 mmol) en. er werd gedurende 18 uur verhit tot 140°C. Het mengsel werd gekoeld en gezuiverd door chromatografie over silicagel met methanol en ammoniumhy-droxide in dichloormethaan (5:0*5:95) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding (2,0 g) als een gebroken-witte, 10 vasté stof gaf.

APCI-MS: m/z = 381 [MH]+, 403 [MNa]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,80-2,20 (m, 4H), 2,95 (m, 2H) , 3,14 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,36 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (m, 15 3H), 8,17 (d, 1H),·

Gevonden: C, 59,90; H, 5,48; N, 20,50;

Voor C20H21N6CI. 0, 33CH2CI2 is vereist:' C, 59,72; H, 5,34; N, 20,55%.

20

Voorbeeld 4b: 8-Chloor-lr(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- blpyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleen

25 N

rw «Η

Cr"J V

Cl

Trifluorazijnzuur (2,9 ml, 38 mmol) werd toegevoegd 35 aan een oplossing van het oxadiazool van bereiding 14b (lOg, .25 mmol) in tetrahydrofuran en er werd gedurende 6 uur verhit tot 65-67°C. Het reactiemengsel werd gekoeld en 1025527-

136 I

de pH op 7 gebracht met natriumhydroxide (5M) voordat de I

ethylacetaat in vacuüm werd afgedestilleerd. De pH van het I

reactiemengsel werd vervolgens op 10 gebracht met meer na- I

triumhydroxide (5M), waarna gedurende 1 uur werd gekoeld I

5 op 10eC. Het product werd geïsoleerd door filtratie en I

vervolgens werd er in water opnieuw een slurrie van ge- I

maakt voordat het weer werd afgefiltreerd. Het product, I

een witte, vaste stof, werd gedroogd onder vacuüm (7,75 I

9) · I

10 APCI-MS: m/z = 381 [MH]+, 403 [MNa]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,80-2,20 (m, 4H) , 2,95 (m, I

2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,36 (τη, I

2H), 6,60 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,50 (m, I

. 3H), 8,17 (d, ÏH). I

15 Gevonden:

C, 59,90; H, 5,48; N, 20,50; I

voor C20H21N6CI.0,33CH2CI2 is vereist: I

C, 59,72; H, 5,34; N, 20,55 %. I

20 Voorbeeld 5: 8-Chloor-5-methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H- I

2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleentrihydro- I

chloride I

25 I

vV^ V I

O Λ . I

Formaldehyd (37 gew.%/vol. in water, 0,1 ml, 1,2 I

35 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het amine van I

voorbeeld 4 (200 mg, 0,53 mmol) in dichloormethaan (5 ml). I

Het mengsel werd gedurende 0,25 uur geroerd bij kamertem- I

1 02552?/- I

. 137.

. peratuur voordat natriumtriacetoxyboorhydride (500 mg, 2,4 mmolj werd toegevoegd, en het reactiemengsel werd gedurende nog 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 2N natriumhydroxideoplossing in water (10 ml) en 5 dichloormethaan (10 ml)..De organische laag werd ingedampt onder verminderde druk en gezuiverd door chromatografié over si.licagel met methanol in dichloormethaan (5:95) als loopmiddel. Het residu Werd opgelost in dichloormethaan (2 ml) en waterstofchloride (1M in diethylether, 2 ml) toege-10 voegd. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding als een bruin schuim (96 mg) gaf.

APCI-MS: m/z = 395 [MH]\ 417 [MNa]+ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ> 2,00 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 15 2,58 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 4,40 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H), 7,00 (t, 1H) , 7,44 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,06 (t, 1H).

Gevonden: C, 44,30; H, 5,52; N, 14,65; 20 Voor C21H23N6CI.0,33CH2CI2.3HC1.2,5H2O is vereist: " C, 44,37; H, 5,53; N, 14,53 %.

Voorbeeld 5b: 8-Chloor-5-methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-25 2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen . i

Cl 35

Aan een oplossing van het thioamide van bereiding 84 (80 mg, 0,35 mmol) in butaan-l-ol werd het hydrazide van 1025527 -

138 I

bereiding 1 (78 mg, 0,35 mmol) toegevoegd en het mengsel I

werd gedurende 20 uur verhit tot 100°C. Het reactiemengsel I

werd ingedampt onder verminderde druk en het residu gezui- I

verd door kolomchromatografie over silicagel met dichloor- I

5 methaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (90:10:1) als I

loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een bruin I

schuim (90.mg) opleverde.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 « 2,00 (m, 4H), 2,45 (s, 3H) , I

3,96 (t, 2H), 3,15 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H), 3,64 (m, 2H) , I

10 .4,36 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), I

7,46 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,18 (t, 1H) . I

APCI-MS: m/z * 395 [ΜΗ] V 417 [MNa)+ I

Voorbeeld 5c: 8-Chloor-5-methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

15 [l,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H- I

2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleentrihydro- I

chloride I

! I

20 Nw ^· · I

j I

^ 'λ xj' I

Cl I

25 I

Azijnzuur (3 ml, 52 mmol) . wérd toegevoegd aan een op- I

lossing van het amine van voorbeeld 4b (10 g, 26 mmol) in I

30 dichloormethaan (100 ml) , gevolgd door formaldehyd (37 I

gew.%/vol. in water, 3,2 ml, 39 mmol). In een apart vat I

werd natriumtriacetoxyboorhydride (6,7 g, 31 mmol) in I

dichloormethaan tot een slurrié gemaakt en gekoeld tot I

. <10°C. De oplossing van het imine werd vervolgens in 15 I

35 min. druppelsgewijs aan de koude slurrie toegevoegd. Het I

reactiemengsel werd gedurende 0,5 uur geroerd bij kamer- I

temperatuur, waarna het werd verdeeld tussen 2N natriumhy- I

1025527- I

139 droxideoplossing in water en dichloormethaan. De organische fase werd vervolgens driemaal gewassen met 50 % na-triummetabisulfietoplossing in water, waarna tenslotte werd gewassen met water. De oplossing in dichloormethaan 5 werd ingedampt tot de helft van het volume voordat EtOAc werd toegevoegd en het geheel verder werd afgedestilleerd om de résterende dichloormethaan te verwijderen. EtOAc werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 0,5 uur verhit voordat werd gekoeld tot 10°C en het product 10 als een witte, vaste stof werd geïsoleerd. De vaste stof werd geduernde 16 uur bij 50eC onder vacuüm gedroogd, hetgeen de titèlverbinding (7,48 g) opleverde.

APCI-MS: m/z = 395 [MH]+, 417 [MNa]+ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 2,00 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H), 15 2,58 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), .7,44 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,06 (t, 1H). Gevonden: C, 44,30; H, 5,52; N, 14,65; 20 voor C2iH23N6C1.0,33CH2Cl2. 3HC1. 2,5H20 is vereist: C, 44,37; H, 5,53; N, 14,53

Voorbeeld 6: 8-Chloor-5-isopropyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-25 2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleentrihydro- chloride 3° . N jjV · .

O 1 35 1025527-

140 I

Aceton (0,1 ml, 1,36 mmoU werd toegevoegd aan een

oplossing van het amine van voorbeeld 4 (200 mg, 0,53 I

mmol} in dichloormethaan (5 ml). Het mengsel werd geduren- I

de 0,25 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat natrium- I

5 triacetoxyboorhydride (500 mg, 2,4 mmol) werd toegevoegd, I

en het reactiemengsel werd gedurende nog 18 uur geroerd. I

Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 2N natriumhydroxi- I

deoplossing in water (10 ml) en dichloormethaan (10 ml) . I

De organische laag werd ingedampt onder verminderde druk 10 en gezuiverd door Chromatografie over silicagel met metha-

nol in dichloormethaan (5:95) als loopmiddel. Het residu I

werd opgelost in dichloormethaan (2 ml) en -waterstofchlo- ride (1M in diethylether, 2 ml) toegevoegd. Het oplosmid- del werd afgedampt onder verminderde druk, hetgeen de ti- 15 telverbinding als een bruin schuim (161 mg) gaf.

APCI-MS: m/z = 423 [MH]+, 445 [MNa]+ I

^H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 =1,57 (m, 6H) , 2,00 (m, 2H), I

2,24 (m, 1H), 2,58 (m,. 1H), 3,38 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), I

3,70 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,23 (m, 3H) , 4,40 (m, 1H), I

20 4,62 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), I

7,80-8,06 (m, 5H). I

Gevonden: I

C, 46,51; H, 5,98; N, 13,96; I

voor C23H27N6CI. 0,28CH2C12. 3HC1. 2,5H20 is vereist: I

25 C, 46,51; H, .5,96; N, 13,98 %. I

Voorbeeld 7: 8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H~[1,2']- I

bipyridinyl-4-yl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)- I

5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]- I

30 azuleen I

◦ I

1025527- I

141.

Tetrahydropyran-4-on (68 mg, 0,68 inmol) werd toege-5 voegd aan een oplossing van het amine van voorbeeld 4 (130 mg, 0,34 mmol) in dichloormethaan (5 ml). Het mengsel werd gedurende 0,25 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat natriumtriacetoxyboorhydridé (217 mg, 1,0 mmol) werd toe-gèvoegd, en het werd reactiemengsel gedurende nog 18 uur 10 geroerd. Meer tetrahydropyran-4-on (68 mg, 0,68 mmol) en natriumtriacetoxyboorhydridé (217 mg, 1,0 mmol) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 24 uur verwarmd tot 40°C. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 2N natriumcarbonaatoplossing in water (10 ml) en ethylace-. 15 taat (50 ml) . De organische laag werd driemaal gewassen . met 2N natriumcarbonaatoplossing in water (10 ml), eenmaal met verzadigde zoutoplossing in water en vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat voordat werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verminderde druk. Het 20 residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel met een gradiënt van ethylacetaat in pentaan (0 tot 30 %) als loopmiddel, gevolgd door chromatografie over silicagel met een gradiënt van methanol in dichloormethaan (0 tot 5 %) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een 25 bruin schuim (80 mg) opleverde.

APCI-MS: m/z = 465 [MH]+, 487 [MNa]+ XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,57-1,75 (m, 4H) 1,75-2,20 (m, 6H), 2,72 . (m, 1H), 2, 98 (t, 2H), 3,16 (m, 1H) , 3,39 (t, 2H), 3,40-3, 60 (m, . 2H), 3,60-4,10 (m, 2H), 4,02 (d, 30 2H), 4,34 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H) , 6,69 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,45-7,59 (m, 3H), 8,17 (d, 1H).

Voorbeeld 8: 1-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b-35 tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]ethanon- dihydrochlöride 1025527-

142 I

r.—N /-—\ N-^ I

5 LbC^X I

a I

10 I

Acetylchloride (0,1 ml, 1,4 mmol) werd toegevoegd aan I

15 een in ijs gekoelde oplossing van het amine van voorbeeld I

4 (200 mg, 0,53 mmol) in dichloormethaan (5 ml), en er I

werd gedurende 20 uur geroerd bij kamertemperatuur. De I

dichloormethaan werd afgedampt onder verminderde druk en I

het residu gezuiverd door chromatografie over silicagel

20 met methanol in dichloormethaan (5:95) als loopmiddel. Het I

residu werd opgelost in dichloormethaan (2 ml) en water- I

stofchloride (1M in diethylether, 2 ml) toegevoegd. De op- I

losmiddelen werden afgedampt onder verminderde druk, het- I

. geen de titelverbinding als een bruin schuim (110 mg) gaf. I

25 ESI-MS: m/z = 423 [MH]+ I

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ =.1,95-2,40 (m, 7H, rotameren), I

3,40-3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,20-4,90 (m, 4H, rotame- I

. ren), 4,82 (s, 2H), 7,.02 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,80 (m, I

1H), 7,91 (t, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,07 (t, 1H) . I

30 Gevonden: I

C, 45,94 %; H, 5,77 %; N, 14,35 %; I

voor C22H23CIN6O. 2HC1. 0,4OCH2CI2. 3,07H2O is vereist: I

C, 45,98 %; H, 5,50 %; N, 14,36 %.· I

35 Voorbeeld 9: [8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- I

bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra- I

1025527- I

143 azabenzo[e]azuleen-5-yl]cyclopropylmetha-nondihydrochloride 5

l—N Γ V //"N

r yd )—C JL

10 7 α 15 De titelverbinding werd bereid uit cyclopropaancarbo- nylchloride en het amine van voorbeeld 4, in 50 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 8.

ESI-MS: m/z - 449 [MH]+ 20 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 6 - 0,83-1,00 (m, 4H), 1,80-2,50 (m, 4H, rotameren), 3, 40-3, 60 (m, 2H), 3,89 (bt, 1H), 4,20-5,0 (m, 3H, rotameren), 4,86 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,82. (bd, 1H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,08 (t, 1H) .

25 "

Voorbeeld 10: 1-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,5H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo [e] azuleen-2 , 2-dimethyl-propaan-l-ondihydrochloride

30 / \ //^N

\ 'X

102552?- 35 ^

144 I

De titelverbinding werd bereid uit 2,2-dimethyl- I

propionylchloride en het amine van voorbeeld 4, in 54 % I

5 opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven I

in voorbeeld 8. I

APCI-MS: m/z = 465 [MH]+ I

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ - 1,40 (s, 9H), 1,80-2,60 (m, I

4H, rotameren), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,88 (bt, 1H), 4,10- I

10 5,00 (m, 4H, rotameren), 4/85 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,47 I

(d, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), I

8,08 (t, 1H) . I

Voorbeeld 11: 8-Chloor-5-methaansulfonyl-l-(3,4,5,6-

15 tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6- I

dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]- I

azuleen I

20 O^OXX I

a I

25

Methaansulfonylchloride (0,1 ml, 1,29 mmol) werd toe- I

gevoegd aan een in ijs gekoelde oplossing van het amine I

30 van voorbeeld 4 (200 mg, 0,53 mmol) in dichloormet.haan (5 I

ml) en er werd gedurende 20 uur geroerd bij kamertempera- I

tuur. De dichloormethaan werd afgedampt onder verminderde I

druk en het residu gezuiverd door chromatografie over si-

licagel met methanol in dichloormethaan (5:95) als loop- I

35 middel, hetgeen de titelverbinding als een bruin schuim I

(71 mg) opleverde. I

APCI-MS: m/z = 459 [MH]+ , 481 [M+Na] I

102552?- I

' 145

Gevonden: C, 52,98 %; H, 5,05 %; N, 17,20 %; . voor C21H23CIN6O2S. 0,25CH2C12 is vereist: C, 53,15 %; H, 4,93 %; N, 17,50·%.

5

Voorbeeld 12: 8-Chloor-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine-4- yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-[ejazuleen : <\-\

/ NH

15 Cl , ·

Tolueen-4-sulfonzuur (5 mg, 0,03 mmol) werd toege-20 voegd aan een oplossing van het oxadiazool van bereiding 15 (2,34 g, 5,9 mmol), en er werd gedurende 18 uur verhit tot 140°C. Het mengsel werd gekoeld en gezuiverd door chromatografie over silicagel met methanol en ammoniumhy-droxide in dichloormethaan (5:0,5:95) als loopmiddel, het- 25. geen de titelverbinding (1,12 g) als een gebroken-witte, vaste stof opleverde.

ESI-MS: m/z = 382 [MH]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ « 1,60-2,20 (m, 4H), 2,95 (bt, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,70-4,00 (m, 2H), 4,75 30 (d, 2H) , 6,43 (t, 1H), 7,26 (d,! 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), . 8,22. (d/ 2H) .

Gevonden: C, 57,24 %; H, 5,31 %; N, 24,10 %; voor C19H20CIN7.. 0,25CH2CI2 is vereist: •35 . C, 57,36 %; H, 5,13 %; N, 24,32 %.

10255.27;»

146 I

Voorbeeld 13: 8-Chloor-5-methyl-l-- (l-pyrimidine-2-yl- I

piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b- I

tetraazabenzo[e]azuleen I

5 I

\ ^) I

10 I

O I

15 I

Formaldehyd (37 gew.%/vol. in water, 0,1 ml, 1,2

mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het amine van I

voorbeeld 12 (100 mg, 0,26 mmol) in dichloormethaan (5

20 ml). Het mengsel werd gedurende 0,25 uur geroerd bij ka- I

mertemperatuur voordat natriumtriacetoxyboorhydride (111 I

mg, 0,53 mmol) werd toegevoegd, en het reactiemengsel werd I

gedurende nog 18 uur geroerd. Het mengsel werd verdeeld I

tussen 2N natriumhydroxideoplossing in water (10 ml) en I

25 dichloormethaan (10 ml). De organische laag werd ingedampt

onder verminderde druk en gezuiverd door chromatografie I

over silicagel met methanol in dichloormethaan (5:95) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een bruin

schuim (66 mg) opleverde. I

30 ESI-MS: m/z = 382 [MNa]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,50-2,20 (m, 4H), 2,45 (s, I

3H), 2,98 (bt, 2H), 3,10 (bt, 1H), 3,20-3,90 (m, 3H), 4,77 I

(s, 2H) , 6,45 (s, 1H), 7,32 (d, 1H) , 7,46-7,53 (m, 2H), I

8,26 (d, 2H) . I

35 Gevonden: I

C, 59,12 %; H, 5,50 %; N, 24,00 %/ I

voor C20H22CIN7. 0,15CH2Cl2 is vereist: I

1025527- I

147 C, 59,23 %; Η, 5,66 %; N, 23,99 %.

Voorbeeld 14: 8-Chloor-5-isopropyl-l-(l-pyrimidine-2-yl- piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-5 tetraazabenzo[e]azuleen 10 α 15

De titelverbinding werd bereid uit aceton en het ami-ne van voorbeeld 12, in 65 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 13.

ESI-MS: ici/z - 382 [M+H] + 20 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 = 1,20 (d, 6H), 1, 60-2,10 · (m, 4H) , 2,90-3,07 (m, 3H) , 3,18 (t, 1H), 3,30-4,00 (m, 4H), 4,78 (d, 2H) , 6,47 (t, 1H) , 7,29 (d, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 8,30 (d, 2H).

Gevonden: .

. 25 C, 60,55 %;' H, 6,24 %; N, 21,73 %; voor C22H26CIN7. 0,22CH2Cl2 is vereist: C, 60,17.%; H, 6,03 %; N, 22,11 %.

Voorbeeld 15: 8-Chloor-5-methaansulfonyl-1-(1-pyrimidine- 30 2-ylpiperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H- 2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e)azuleen

' Λ-N \f~\ /^N

^ y—N y—^J[·

Cl 1025527-

148 I

5 De titelverbinding werd bereid uit het amine van I

voorbeeld 12, in 69 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 11. I

APCI-MS: m/z = 460 [M+H]+, 482 [M+Na]+ I

XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 = 1, 40-2, 40 (m, 6H), 2,95 (s, I

10 3H) , 2, 90-4,20 (m, 5H), 4,40-5, 30 (m, 4H) , 6,52 (t, 1H), I

7,40 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 8,32 (d, 2H). I

Voorbeeld 16: [8-Chloor-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine-4- I

yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]- I

15 azuleen-5-yl]cyclopropylmethanon I

/r~K /—\ .n—M I

(ry_N0)_^jr I

c^~~^ ^ I

25 . I

De titelverbinding werd bereid als een gebroken-wit I

schuim uit cyclopropaancarbonylchloride en het amine van

voorbeeld 12, in 69 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 3. I

30 APCI-MS: m/z 472 [M+Na]+ I

1H-NMR (400. MHz, CDCI3) : 5 = 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), I

1, 40-2,40 (m, 6H) , 2,70-3,20 (m, 3H), 4,40-5,80 (m, 5H), I

6,61 (t, 1H), 7,39 (d, 1H) , 7,52-7,65 (m, 2H) , 8,32 (d, I

2H) . I

35 I

102552? I

14 9

Voorbeeld 17: l-[8-Chloor-l-(l-pyrimidine-2-ylpipéri- dine-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleen-5-yl]-2,2-dimethylpropaan-l-on 5

/r-N ./-V

10 .

Cl · 15

De titelverbinding werd bereid uit 2,2-dimethylpropionylchloride en het amine van voorbeeld 12, in 42 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd 20 beschreven in voorbeeld 3.

APCI-MS: m/z =466 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (s, 9H) , 1, 40-2,40 (m, 7H), 2,90-3,10 (m, >2H) , 3,17 (m, 1H), 4,60-5,00 (m, 2H), 5,27 (s, 2H) , 6,58 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,54-7,68 (m, 25 2H), 8,29 (d, 1H).

Voorbeeld 18: 1- [8-Chloor-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperi- dine-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleen-5-yl]ethanon

30 - '/"V_ ΓΛ //"K

\==N '-' .

ΓνΎ 35 ci 1025527-

150 I

De titelverbinding werd bereid uit acetylchloride en I

het amine van voorbeeld 12, in 37 % opbrengst, met behulp I

5 van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 3. I

APCI-MS: m/z « 424 [M+H} + I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1, 40-2,50 (m, 10H), 2,70-3,30 I

(m, 4H), 4,70-4,90 (m, 2H), 6,52 (t, 1H), 7,38 (d, 1H) , I

7,54-7,64 (m, 2H), 8,33 (d, 2H). I

10 I

Voorbeeld 19: 8-Chloor-l-(6'-trifluormethyl-3,4,5,6- I

tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)- I

4H,6Hr5-oxa-2,3,lOb-triazabénzo[e]azuleen I

15 I

.IK I

F ° I

20 I

a I

2-Chloor-6-trifluormethylpyridine (55 mg, 0,30 mmol) I

25 en kaliumcarbonaat (41 mg, 0,30 mmol) werden toegevoegd

aan een oplossing van het amine van bereiding 29 (45 mg, I

0,15 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml). Het mengsel I

werd gedurende 18 uur verhit tot 100°C voordat werd inge- I

dampt onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd I

30 door chromatografie over silicagel met methanol en ammoni- I

umhydroxide in dichloormethaan (5:0,5:95) als loopmiddel, I

hetgeen de titelverbinding (30 mg) als een bruin schuim I

opleverde. I

APCI-MS: m/z = 450 [M+H] + , 472 [M+Na]+ I

35 ^H-NMR (400 MHz, CD30D): 6 = 1,88-2,06 (m, 4H), 3,01 (bt, I

2H), 3,40 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 4,51 (d, 2H) , 4,59 (s, I

1025527 I

151 . 2H), 6,94 (d, 1H), 7,02 (d, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,74-7,78 .

(m, 4.H). ' ^ ' Voorbeeld 20: 4-(8-Chloor-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza- 5 benzo[e]azuleen-l-yl)-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2']bipyridinyl-6'-carbonitril

Cl .15

De titelverbinding werd bereid uit 6-chloorpyridine- 2-carbonitril en het amine van bereiding 29, in 61 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven 20 in voorbeeld 19.

APCI-MS: m/z = 407 [M+H]+, 429 [M+Na]+ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,86-2,08 (m, 4H) , 3,03 (bt, 2H) , 3,44 (m, 1H), 4,4 6 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,72-7,78 ( , 3H).

25 Gevonden: C, 61,31 %; H, 4,73 %; N, 20,38 %; voor C2iHi9C1N60. 0,25H20 is vereist: C, 61,31 %; H, 4,78 %; N, 20,43 %.

30 Voorbeeld 21: 4-(8-Chloor-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza- benzo[e]azuleen-l-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [ 1,2'] bi.pyridinyl-6' -carbonzuuramide 35 1025527-

152 I

1>^ό I

Cl I

5 I

Gepoederde kaliumhydroxide (46 mg, 81 mmol) werd toe- I

gevoegd aan een oplossing van het carbonitril van voor- I

beeld 20 (110 mg, 0,27 mmol) in 2-methylpropaan-2-ol (6 I

ml) . Het mengsel werd gedurende 18 uur verhit tot 100°C I

10 voordat werd ingedampt onder verminderde druk. Het residu I

werd gezuiverd door chromatografie over silicagel met me- I

thanol en ammoniumhydroxide in dichloormethaan (5:0,5:95)

als loopmiddel, hetgeen de'titelverbinding (62 mg) als een I

gebroken-witte, vaste stof opleverde. I

15 APCI-MS: m/z = 425 [M+H)\ 447 (M+Na]+ I

XH-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 1,89-2,07 (m, 4H), 3,01 (bt, I

2H), 3,42 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,52 (bd, 2H), 4,60 (s, I

2H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,72-7,78 I

(m, 4H)... I

20 I

Voorbeeld 22: 13-Chloor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2')- I

bipyridinyl-4-yl)-2,4,5,8-tetraazatricyclo-

[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-l(11),3,5,12,14- I

pentaeen I

25 I

K1^N I

II ^—n I

NH I

jy"v/ I

3° V s? I

Cl I

35 Tolueen-4-sulfonzuur (50 mg, 0,3 mmol) werd toege- I

voegd aan een oplossing van het oxadiazool van bereiding 41 (1,35 g, 3,3 mmol), en er werd gedurende 2 uur verhit

102552?- I

153 tot 140°C. Het mengsel werd gekoeld en gezuiverd door chromatografie over silicagel met ethylacetaat, gevolgd door methanol en ammoniumhydroxide in dichloormethaan (5:0,5:95) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding (273 5 mg) als een gebroken-witte, vaste stof opleverde.

APCI-MS: m/z - 398 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,42 (bd, 1H) , 1,65 (dk, 1H) , 2,05 (dt, 1H), 2,16 (bd, 1H), 2,32 (dk, 1H), 2,63-2,77 (m, 2H), 2,79-2,94 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,46 10 (dt, 1H), 4,18 (bd, 1H), 4,38 (bd, 1H), 4,41 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 8,17 (d, 1H).

Gevonden: C, 62,41 %; H, 5,98 %; N, .20,45 %; 15 voor C21H23CIN6. 0,12CH2Cl2 is vereist: C, 62,72 %; H, 5,78 %; N, 20,75 %..

Voorbeeld 23: 1-[13-Chloor-3- (3,4, 5, 6-tetrahydro-2H- [1,2')bipyridinyl-4-yl)-2,4,5,8-tetraaza-20 tricyclo[9.4.0.0*2,6*)pentadeca-1 (11), 3, 5,12,14rpentaeen-^8-yl] ethanon

X V- A

Cl 30

Azijnzuuranhydride (35 ml, 0,37 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het amine van voorbeeld 22 (120 mg,. 0,30 mmol) en triethylamine in dichloormethaan (5 ml), en 35 er werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De dichloormethaan werd afgedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door chromatografie over silicagel 102552?-."

154 I

met methanol en ammoniumhydroxide in dichloormethaan I

(5:0,5:95) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als I

een witte, vaste stof (120 mg) opleverde. I

APCI-MS: m/z = 437 [M+H]\ 459 [M+Na]* I

5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ - 1,44 (bd, 1H), 1,63 (m, 1H) , I

2,16 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H) , 2,28 (dt, 1H), 2,44 (s, I

3H), 2,63-2,80 (m, 2H) , 2,83-3,05 (m, 3H) , 3,66 (d, 1H), I

4,15 (bd, 1H), 4,41 (bd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 5,06 (d, 1H), I

.6,59 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17 (d, 1H) , 7,38-7,50 (m, I

10 3H), 8,14 (d, 1H). I

Gevonden: I

C, 61,92 %; ft, 5,93 %; N, 18,38 %; ' I

voor C21H23CIN6. 0, 6OH2O is vereist: I

C, 61,70 %; H, 5,90 %; N, 18,77 %; I

15 I

Voorbeeld 24: 13-Chloor-8-më.thyl-3- (3, 4,5, 6-tetrahydro- I

2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-2,4,5,8-tetra- I

azatricyclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-l(11), I

3,5,12,14-pentaeen I

20 I

w-N I

: I

25 iV7 I

c?. v 1 α

30 De titelverbinding werd bereid uit het amine van I

voorbeeld 22, in 78 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 2. I

APCI-MS: m/z = 409 [M+H]\ 431 [M+Na]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 = 1,41 (bd, 1H), 1,62 (dk, 1H), I

35 2,14 (bd, 1H), 2,23-2,32 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (dd, I

1H), 2,66-2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,96 (dt, 1H), 3,20 I

(d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,35 (bd, 1H), 6,55 I

1025527- I

155 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 8,12 (d, 1H).

5

Voorbeeld 25: 3-(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-4-yl)-8-oxa- 2,4,5-triazatricyclo[9.4.0.0*2,6*]penta-deca-1(11),3,5,12,14-pentaeen 10

Cr"^(y

De titelverbinding werd bereid uit ‘het oxadiazool van 20 bereiding 24, in 50 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 22.

ESI-MS: m/z = 364 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,48 (bd, 1H) , 1/65. (dk, 1H), 2,20 (bd, 1H), 2,31 (dk, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 25 2H), 3,01 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 3,50 (k, 1H) , 3,92 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 7,24 (t, 1H) , 7,40 (t, 1H)·, 7,46 (d, 1H), 7,53 . (t, 1H), 8,32. (d, 2H) .

30 Voorbeeld 26: 8-Chloor-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine-4- yl)-4H,6H-5-óxa-2,3,10b-triazabenzo[e]azuleen 35 1 025.527-

156 I

Cr'# I

5 ci I

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van I

bereiding 23, in 70 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 22. I

ESI-MS: m/z = 383 [M+H]+ I

10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,92-2,13 (m, 4H), 3,07 (t, I

2H), 3,12 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,66 (s, 2H) , 4,82 (m, I

2H), 6,53 (t, 1H), 7,39 (d, 1H) , 7,57-7,63 (m, 2H), 8,33 I

(d, 2H). I

15' Voorbeeld 27: 13-Chloor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- I

bipyridinyl-4-yl)-8-oxa-2,4,5-triazatri- I

cyclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-l(11),3,5,12, I

14-pentaeen I

20 I

cr°^J

25 'ci I

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van I

30 bereiding 22, in 40 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 22. I

APCI-MS: m/z = 396 [M+H]+ I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 = 1,44 (bd, 1H) , 1,66 (dk, 1H), I

2,17 (bd, 1H), 2,36 (dk, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, I

35 2H), 2,89-3,03 (m, 2H), 3,55 (t, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,14- I

4,26 (m, 2H), 4,40 (bd, 1H), 5,07 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), I

102552?- I

157 6,64 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 8,15 (d, 1H) .

Gevonden: .

C, 62,84 %; H, 5,54 %; N, 17,34 %; 5 voor C21H22CIN5O. 0,08CH2CI2 is vereist: C, 62,88 %; H, 5,55 %; N, 17,39 %.

Voorbeeld 28: 3-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl- 4-yl)-8-oxa-2,4,5-triazatricyclo[9.4.0.

10 0*2,6*]pentadeca-l(11),3,5,12,14-pentaeen- dihydrochloride /T'i\ f~\ //^n

15 x / ~N\ /—v JL

20

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van bereiding 21, in 4 9 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 22. Het dihydrochlo-ridezout werd bereid met behulp van de procedure die werd 25 beschreven in voorbeeld 8.

APCI-MS: m/z = 362 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,67-1,8.1 (m, 2H),-2,32 (dk, 1H), 2,47-2,57 (m, 2H), 3,11 (dd, 1H), 3,25 (dt, 1H), 3,33. (m, 2H), 3,45-3, 62 (m, 3H) , 4,07-4,16 (m, 2H), 4,30 (m, 30 1H), 4,40 (bd, 1H),.5,07 (d, 1H) , 7,00 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 2H), 7,96 (d, 1H) , 8,06 (t, 1H).

Voorbeeld 29: 8-Chloor.-l-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H- [1,2 ' ]bi- 35 pyridinyl-4-yl.)-4H, 6H-5-oxa-2,3, lOb-triaza- benzo[e]azuleen 1025521- "

158 I

/r*i / \ Jh* I I

<0^° I

α I

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van I

bereiding 20, in 60 % opbrengst, met behulp van de proce- I

10 dure die werd beschreven in voorbeeld 22. I

APCI-MS: m/z = 382 [M+H]+ I

aH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,97 (bd, 2H), 2,09 (m, 2H), I

2,98 (dt, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,32-4,40 . (m, 4H) , 4,64 (s, I

2H), 6,59 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,39 (d, 1H) , 7,45 (t, I

15 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 8,17 (d, 1H). I

Gevonden: I

C, 60,19 %/ H, 5,17 %; N, 17,31 %/ I

voor C21H22CIN5O. 0,27CH2Cl2 is vereist: I

C, 60,14 %; H, 5,11'%/ N, 17,30 %. I

20 I

Voorbeeld 30: 7-Chloör-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bi- I

pyridinyl-4-yl)-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza- I

benzo[e]azuleendihydrochloride I

25 I

. I

30 I

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van I

35 bereiding 17, in 21 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 22. Het dihydrochlo- I

1 02552?- I

159 ridezout werd bereid met behulp van de procedure die werd . beschreven in voorbeeld 8.

. APCI-MS: m/z = 382 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ « 2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), .5. 3,50 (bt, 2H), 3,74 (m, 1H) , 4,32 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,00 (t, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,77-7,95 (m, 3H) , 8,00 (dd, 1H), 8,09 (t, 1H).

Voorbeeld 31: 1-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl- 10 4-yl)-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triazabenzó[e]- azuleen 15 w.

20

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van bereiding 16, in 41 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 22.

APCI-MS: m/z = 348 [M+H]+ 25 aH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,98 (bd, 2H), 2,12 (m, 2H), > 2,97 (t, 2H) , 3,24 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,59 (dd, 1H) , 6,69 (d, 1H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 3H), 8,18 (d, 1H).

Gevonden: 30 C, 64,55 %; H, 5,84 %; N, 17,92 %; voor C20H21N5O. 0,40CH2C12. 0,08C8Hio is vereist: C, 64,82 %; H, 5,84 %; N, 17,96 %.

Voorbeeld 32: 8-Methoxy-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- 35 bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b- triazabenzo[e]azuleendihydrochloride 1025527-

160 I

Λ—IΝ /—TV N^w I

—*\ I

<Μ^° I

.· ;—Ο I

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van I

10 bereiding 19, in 68 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 22. Het dihydrochlo- I

ridezout werd bereid met behulp van de procedure die werd I

beschreven in voorbeeld 8. I

ESI-MS: m/z'· 379 [M+H]+ I

15 ^-NMR (400 MHz, CD3OD): § = 2,08 (bk, 2H), 2,30 (bd, 2H), I

3,49 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,32 (bd, 2H), I

4,59 (s, 2H), 4,68 (s, 2H),.7,03 (t, 1H),' 7,31-7,35 (m, I

2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,97 (d, 1H) , 8,08 (t, I

1H) . I

20 I

Voorbeeld 33: 8-Fluor-l-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H- [1,2 ' ']bi- I

pyridinyl-4-yl)-4H, 6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza- I

benzo[e]azuleen I

25 I

/T~N, J—\ I

: I

ί\~/° I

30 I

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van I

35 bereiding 31, in 62 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 22. I

APCI-MS: m/z = 366 [M+H]+ I

1025527- I

161 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 1,90-2,16 (m, 4H), 2,97 (dt,. 2H) , 3,16 (m, 1H), 4,28-4,40 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H) , 7,24-7,35 (m, 2H) , 7,40-7,52 (m, 2H), 8,15 (d, 1H) . .

5 Gevonden: C, 64,47 %; H, 5,56 %; N, 18,50 %; voor C2oH20FNsO. 0,07CH2Cl2. 0,07EtOAc is vereist: C, 64,74 %; H, 5,53 %; N, 18,55 %.

Voorbeeld 34: 8,9-Difluor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- 10 [1,2’]bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-5-oxa- 2,3,lOb-triazabénzo[e]azuleendihydro-chloride 15 . Ö-'CHX' 20 . F . :

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van 25 bereiding 33, in 44 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 22. Het dihydrochlo-ridezout werd bereid met behulp van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 8.

APCI-MS: m/z= 384 [M+H]+ 30 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 = 2,00-2,13 (m, 2H), 2,18-2,37 (m, 2H), 3,52 (dt, 2H), 4,33 (bd, 2H), 4,58 (s,.2H), 4,68 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,47 (d, 1H) , 7,81 (dd, 1H), 7,94- 8,02 (m, 1H), 8,06 (t, 1H).

Gevonden: 35 C, 49,58 %; H, 5,01 %; N, 14,25 %; voor C2oHi9F2N50. 2HC1. 0,30CH2C12. 0,58H20 is.vereist: C-, 49,53 %; H.; 4,66 %; N, 14,23 %.

1 02552?,-

162 I

Voorbeeld 35: 9-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- I

bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-tri- I

azabenzo[e]azuleendihydrochloride I

5 I

Ö-ΟΛλ I

α—(! )—^

15 I

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van I

bereiding 18, in 54 % opbrengst, met behulp van de proce- I

dure die werd beschreven in voorbeeld 22. Het dihydrochlo- I

20 ridezout werd bereid met behulp van de procedure die werd I

beschreven in voorbeeld 8. I

APCI-MS: m/z = 383 [M+H}+ I

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), I

3,55 (dt, 2H), 4,00 (bd, 1H), 4,35 (ift, 2H), 4,65 (s, 2H), I

25 4,80 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,81 (s, 2H), I

8,00 (m, 3H). I

Voorbeeld 36: .1-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-(1,2']bipyridinyl- I

4-yl)-8-trifluormethoxy-4H,6H-5-oxa- I

30 2,3,lOb-triazabenzo[e)azuleen I

^ I

/v_/° I

\ r .

fH° I

102552?- I

163

De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van 5 bereiding 36, in 44 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven in voorbeeld 22.

APCI-MS: m/z =432 [M+H]+ ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,99 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,17 (m, 1H) , 4,37 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 10 4,66 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40-7,52 (m, 4H), 8,16 (d> 1H).

Gevonden: C, 58,16 %; H, 4,77 %; N, 15,84 %; voor C2XH20F3N5O2 is vereist: 15 C, 58,47 %; H, 4,67 %; N, 16,23 %.

Voorbeeld 37: 8-Methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triazabenzo[e]azuleen 20 O-OXX, : 25 y° •j 30 De titelverbinding werd bereid uit het oxadiazool van bereiding 37,. in 48 % opbrengst, met behulp van de procedure die werd beschreven iri voorbeeld 22.

APCI-MS: m/z = 362 [M+H]+ ^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,99 (m, 4H) , 2,43 (m, 3H), 35 2,96. (dt, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 4,34 (d, 2H) , 4,42. (s, 2H), 4,66 (brs, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).

1025527 -

164 I

Voorbeeld 38: 1-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b- I

triazabenzo[e]azuleen-5-yl]-2-dimethyl- I

5 aminoethanon I

r.—N j v n I

\ /~N )—\ O I

10 \=/ λ-/ I

. I

Cl N\ I

15 I

Een oplossing van HBTü (152 mg, 0,38 mmol) in Ν,Ν- I

dimethylaceetamide (1,9 ml) werd toegevoegd aan een oplos- 20 sing van het amine van voorbeeld 4 (97 mg, 0,26 mmol), triethylamine (1,5 μΐ, kat.) en dimethylaminoazijnzuur (36

mg, 0,26 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (2,5 ml) en er I

werd gedurende 2 uur verhit tot 50°C. Het mengsel werd ge- koeld en het oplosmiddel afgedampt onder verminderde druk.

25 Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (10 ml) en I

2M natriumhydroxideoplossing in water (10 ml) . De organi- I

sche fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat voordat deze

werd ingedampt onder verminderde druk en gezuiverd door I

chromatografie over silicagel met methanol en ammoniumhy- I

30 droxide in dichloormethaan (7:1:93) als loopmiddel, het- I

geen de titelverbinding (70 mg) als een bruin schuim ople- I

verde. I

APCI-MS: m/z =466 [M+H]+ I

Gevonden: I

35 C, 60,14 %; H, 5,93 %; N, 20,29 %; I

voor C24H28 CIN7O. 2HC1. 0,20CH2C12 is vereist: I

C, 60,18 %; H, 5,93 %; N, 20,30 %. I

1025527- I

165

Voorbeeld 39: 2-Chloor-l-[8-chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b-triazabenzo[e]azuleen-5-yl]ethanon 5

N—N

(Γ ,V'nn___J \ : n—l 10 \j . rV7 ° α 15

Triethylamine (1,37 ml, 9,81 iranol) en chlooracetyl-chloride (0,35 ml, 4,35 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het amine uit voorbeeld 4 (1,5 g, 3,95 nutiol) 20 in dichloormethaan (50 ml), en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. TLC-analyse liet zien dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat extra chlooracetylchloride (0,35 ml, 4,35 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 1,5 uur werd geroerd. 25 Het mengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan en 2N na-triumhydroxideoplossing en de lagen werden gescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met meer dichloormethaan en de gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd op magne-30 siumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het resterende schuim werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. =0,88) (95:5:0,5), hetgeen de titelverbinding als een schuim opleverde; 1,12 g.

.35 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,30-2,60 (m, 4H) , 2,84-3,20 (m, 3H), 3, 40-4,80 (m, 8H), 6,62 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).

1025527-

166 I

APCI-MS: m/z = 457 [MH]+ I

Microanalyse, gevonden: C, 55,13; H, 4,81; N, 17,19. I

voor C22H22CI2N6O. 0,33CH2Cl2 is vereist: I

C, 55,26; H, 4,71; N, 17,31 %. I

5 I

Voorbeeld 40: 2-Azetidine-l-yl-l-[8-chloor-l-(3,4,5,6- I

tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl)- I

10 4H,6H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-5- I

yl]ethanon I

. N—n I

15 I

Cl 1

20 I

Kaliumcarbonaat (227 mg, 1,65 mmoï) en azetidine I

(0,06 ml, 0,82 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing I

van de chloorverbinding uit voorbeeld 39 (250 mg, 0,55 I

25 mol) in N,N-dimethylformamide (5 ml), en het reactiemeng- I

sel werd gedurende 18 uur geroerd bij 70°C. Het reactie- I

mengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk en het I

residu verdeeld tussen water (10 ml) en ethylacetaat (10 I

ml), en de lagen werden gescheiden. De waterfase werd ge- I

30 extraheerd met ethylacetaat (2x10 ml) . De gecombineerde I

organische oplossingen werden gewassen met water (20 ml) I

en geconcentreerde zoutoplossing (10 ml), vervolgens ge- I

droogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde I

druk. Het onzuivere product werd gezuiverd door kolomchro- I

35 matografie over silicagel met dichloorme- I

thaanrmethanol:ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5), hetgeen I

de titelverbinding als een wit schuim opleverde; 55 mg. I

1 02552.7- I

167 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,68-2,30 (m, 6H), 2,80-3,90 (m, 11H), 4,10-4,50 (m, 2H), 5,10-5,55 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H)„ 7,40 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).

5 APCI-MS: m/z = 478 [MH] +

Microanalyse, gevonden: C, 60,26; H, 5,83; N, 19,55; voor C25H28CIN7O; 0,33CH2C12 is vereist: C, 60,12; H, 5,71; N, 19,38 %.

10

Voorbeeld 41: 1-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]-2-pyrrolidine-l-ylethanon 15 N—N . j r"vQi ' 20 K*}.\ ; :ry 0 ei 25

De titelverbinding werd verkregen als een bleekgeel schuim uit de chloorverbinding uit voorbeeld 39- en pyrro-lidine, door de procedure te volgen die werd beschreven in voorbeeld 40.

3Ö. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 = 1,54-2,01 (m, 8H), 2,05-4,00 (m, 11H), 4,20-4,45 (m, 2H), 5,10-5,58 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H) , 7,56-7,74 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).

APCI-MS: m/z = 492 [MH]+ 35

Voorbeeld 42: [8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2' ]- bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza- 1.025527-

168 I

benzo[e]azuleen-5-yl]pyrrolidine-3-yl- I

raethanontrihydrochloride I

5 I

N /—\ J~» 3HC I

ίΤ)1” I

10 7 I

Cl I

15 I

Een oplossing van waterstofchloride in dioxaan (2,98 I

ml, 4M) werd toegevoegd aan een oplossing van het be- I

20 schermde amine uit bereiding 65 (690 mg, 1,10 mmol) in I

dichloormethaan (5 ml), en het reactiemengsel werd gedu- I

rende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd

ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbin- I

. ding als een witte, vaste, stof (744 mg) gaf. I

25 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ - 2,00-2,22 (m, 3H), 2,56 (m, I

1H), 3,38-4,01 (m, 14H), 4,24-4,41 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), I

7,45 (d, 1H), 7,80 (m, 1H) , 7,90-8,00 (m, 2H), 8,00-8,10 I

(m, 2H). I

APCI-MS: m/z = 478 [MH]+ I

30 I

Voorbeelden 43 tot 49: I

De volgende verbindingen met de algemene structuur: I

35 I

1025527 I

169 Ν—Ν ΐ .

5 7^ . 3Hd.

Cl werden kwantitatief bereid uit de geschikte beschermde 10 aminen door de procedure te volgen die werd beschreven in voorbeeld 42.

Vb. no, ! """” vorm Gegevens V 43 * ^ H vaste . ’H-NMR (400MHz. CD3OD): 5* “ stóf 1,88-2,70 (m, 8H), 3,38-3,83 (m, 6H), 4,50-5,63 (m, 6H), 7,02 (dd, 1H), 7,45 (d,1H), 7,81 <fn,2H). ' 7,90 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (rh, • '' ' ' 1H).

APCHVlS:m^478 [MHf ^ % JT ' vaste ’H-NMR (400MHz, CD3OD): Ss / stóf 1,80-2,80 (m, 8H), 3,22-3,78 (m, 6H), 3,82-5,12 (m, 6H), 7j01 (m.

1H), 7,42 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,98 (d. 1H), 8,05 (m, 1H).

; APCHMS:mk478 [MHJ* 45 ~7 ; .· h ” vaste APO-MSm/s-OI [M-H]' " 7 V_/ V · stóf 46 0 H witten Ή-NMR (400MHz, CD3OD): 6*1,40- y,m\ / £60 (m, 10H), 3,38-3,83 (m, 6H), · .

3)90-5,60 (m, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,45(m, 1H), 7,79-8,18 (m,5H). APCI-MS:m/2»491 [M-H]‘ 1025527-

170 I

Γ 47 Ö Η~ witte, ’H-NMR (400MHz, CD3OD): δ*1,40- I

5 / Itofe 2;70(m’10H>AM-V5(m,12H), I

' 3 ° 7,00 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,80- I

8,18 (m, 5H). I

APCI-MS:m/M91 [M-H]‘ I

10 . 48 ' o H ' witte, VH-NMR (400MHz, CD3QD): δ- . I

y~y λ vaste 196-2,37 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), I

r \_ / stof

0 3,36-3,70 (m, 7H), 3,79-3,98 (m, I

2H), 4,08 (m, 1H), 4,20-4,66 (m, I

4H), 5,04-5,62 (m, 2H), 7,02 (dd, I

15 ' 1H), 7,48 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), ! I

7,98 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,18 I

(m, 1H). I

APCI-M$:m/*494 [MHf I

49^ T __}j witte, ’H-NMR (400MHz, QD3OD): δ* I

r{J> 1,40-2,40 (m, 4H), 3,20-3,78 (m. I

° 0 S° 10H), 3,96-5,41 (m,6H), 7,00 (m, I

1H), 7,41 (d, 1H), 7,74-7,80 (m, I

2H), 7,95 (d, 1H), 8,02 (m, 1H). I

APCI-MSim/&516 [MNa]* I

1025527- I

171

Voorbeeld 50: 8-Chloor-5-pyrrolidine-(2S)-2-ylmethyl-l- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-(l,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-[ejazuleen 5

N—N

Cl.

15 Boraan (1M oplossing in tetrahydrofuran, 7,25 ml, 7,25 inmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het amide uit voorbeeld 43· (398 mg, 0,725 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), en het mengsel werd gedurende 2 uur verhit onder terugvloeiing. Zoutzuur (6M) werd toegevoegd tot zich geen 20 gas meer ontwikkelde, en het reactiemengsel werd gedurende nog 3 uur verhit onder terugvloeiing. Het afgekoelde mengsel werd basisch gemaakt met 2N natriumhydroxideoplossing en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (x2). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met ge-25 concentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. De kleurloze gom werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (80:20:3) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als wit schuim 30 opleverde; 98 mg.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ =1,39 (m, 1H), 1,59-2,18 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 2,80-3,76 (m, 10H), 4,23 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,36-7,58 (m, 3H) , 8,04 (d, 1H).

35 APCI-MS: m/z.= 464 [MH]+ 1025527-

I 172 I

I Voorbeelden 51 tot 54 I

I De volgende verbindingen met de algemene structuur: I

I ^ r\ I

I * . I

10 α I

I werden bereid uit de geschikte amiden door de procedure te I

I " 15 volgen die werd beschreven in voorbeeld 50. I

102552?- I

173

Vb. no. ^ Opbrengst Gegevens (%)/vorra _ 5Ï *^\JA ' 56 ’H-NMR (400MHz, CPCI3): 6*1,05- ^ 'wit: 2,23 (m, 10H), 2,40-2,70 (m, 3H), \ J schuim - 2,96 (m, 2H), 3,,12 (m, 2H), 3,27- 3,90 (m, 5H), 4,34 (m, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,66 (d| 1H), 7,33 (d, 1H), 7,45 (m. 3H), 8,18 (m, 1H). APOMS;m/fc478 [MH]+ ------—-j-:-—---:--:-- 52 Ü .53 ’H-NMR (400MHz, CDCI3): 6*1,05-·

Owi^ , 2,05(m, 10H), 2,40-2,70 (m,-3H), ' ; scnuim 2,97 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,10-4,40 (m,7H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 8,18 (d, 1H).

APChMS:m/a478 [MHf 53 24 " 1H-NMR (400MHz,'CDCI3): 5=1,42-

^ NH

I \ wit 2,40 (m, 12H), 2,60 (m, ÏH), 2,80-.

schuim 3^10 (m, 4H), 3,18-3,65 (m, 5H), , 4,22 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,59 (d, , 1H), 7,18 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,39. (m, 2H), 8,06 (m, 1H).

. APCUMS:m/&478 [MH]+ 54 37 1H-NMR (400MHz, ODCI3): 6*1,82- I J wit 2,22 (m, 4H), 2,40-3,00 (m, 9H), schuim '· 3,10 (m, 1H), 3,38-3,90 (m, 6H), ‘ 4,36 (m,2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42-7,58 (m, .

3H), 8,18 (d, 1H).

APCHVlS‘.m/2'502 [MNa]* 102552?-

174 I

Voorbeeld 55: 5-Azetidine-3-yl-8-chloor-l~(3,4,5,6- I

tetrahydro-2H-[1,2!]bipyridinyl-4-yl)-5,6- I

dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]- I

azuleen I

5 I

N—N I

(VO^Qh^. ; I

10 ί I

< ci I

15 Waterstofchloride in dioxaan (5,6 ml, 4M) werd toege- I

voegd aan een oplossing yan het beschermde amine uit be- I

reiding 73 (1,2 g, 2,24 mmol) in dichloormethaan (10 ml),

en de oplossing werd gedurende 18 uur geroerd bij kamer- I

temperatuur. Het mengsel werd verdeeld tussen 2N natrium- I

20 hydroxide en dichloormethaan en de lagen werden geschei- I

den. De waterfase werd geëxtraheerd met dichloormethaan

(x2) en de gecombineerde organische oplossingen werden ge- I

wassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op mag- I

nesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk» De res- I

25 terende gele, vaste stof werd gezuiverd door kolomchroma- I

tografie over silicagel met dichloorme- I

thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5 tot I

93:7:1), hetgeen de titelverbinding als een wit schuim

(300 mg) opleverde. I

30 XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6. = 1,60-2,20 (m, 4H), 2,82-3,77 I

(m, 10H), 4,35 (m, 4H), 6> 60 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,36

(d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H). I

APCI-MS: m/z = 458 [MNa]+ I

35 Voorbeeld 56: 8-Chloor-5-pyrrolidine-3-yl-l-(3,4,5,6- I

tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6- I

102552?- I

175 dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]-azuleen

n—’N

5 , /^NTSvn//A

'Cl.

10 ·

Waterstofchloride in dioxaan (1,5 ml, 4M) werd toege-. voegd aan een suspensie van het beschermde amine uit be-15 reiding 74 (767 mg, 1,39 mmol) in dioxaan (30 ml), en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. TLC-analyse liet zijn dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat extra waterstofchloride in dioxaan (1,5 ml, 4M) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 20 nog 5 uur werd geroerd. Het mengsel werd ingedampt onder . verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchroma-tografie over silicagel met dichloorme- thaan:methanol:ammonia (s.d. ..= 0, 88) (90:10:1). Het residu werd azeotröpisch ingedampt uit ether, hetgeen de titel-25 verbinding als een bruin schuim gaf; 404,6 mg.

1H-NMR (4 00 MHz, CDC13) : δ = 1,57-2, 39 (m, 9H), 2,78-3,57 (m, 9H), 4,33 (m, 2H) , 6,59 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (m, 2H),' 8,18 (d, 1H) .

APCI-MS: m/z = 472 [MNa]+ 30

Voorbeeld 57: 8-Chloor-5-piperidine-4-yl-l-(3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]-azuleen 35.

I02552t-

176 I

N—N I

α°Χχ> ι

3HCI . I

Cl . I

10 . I

Waterstofchloride in dioxaan (8,44 ml, 4M) werd toe- I

gevoegd aan een oplossing van het beschermde amine uit be- I

15 reiding 75 (1,9 g, 3,37 mmol) in dichloormethaan (50 ml), I

en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij I

kamertemperatuur. Het mengsel werd ingedampt onder vermin- I

derde druk, hetgeen de titelverbinding als een bleekroze, I

vaste stof gaf. I

20 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,70-2,35 (m, 6H), 2,55-2,65 I

(ra, 2H), 3,03-3,40 (m, 7H), 3,60-3,96 . (m, 2H), 4,20-5,08 I

(m, 4H), 7,01 (dd, 1H) , 7,43 (d, 1H), 7,90 (s, 2H) , 7,98 . I

(dd, 1H), 8,04 (m, 2H). I

APCI-MS: m/z = 464 [MH]+ I

25 I

Voorbeeld 58: 8-Chloor-5-[1,4]oxazepaan-6-yl-l-(3,4,5,6- I

tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6- I

dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]- I

azuleentrihydrochloride I

30 I

3HCI I

35 cl I

1025527- I

177

Waterstofchloride in dioxaan (1 ml, 4M) werd toege- ' voegd aan een oplossing van het beschermde amine uit be-5 reiding 76 {180 mg, 0,31 mmol) in dioxaan (5 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur . Het mengsel werd ingedampt onder verminderde • druk en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. . = 10 0,88) (95:5:0,5) als loopmiddel. Het product werd opgelost·, in dichloormethaan en de oplossing behandeld met water-stofchloride in ether . (1M) . De oplossing werd ..ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding opleverde.

15 Hl-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 2,00-2,60 (m, 4H), 3,36-3,62 (m, 7H), 3,70-4,00 (m, 7H), 4,12-4,40 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H) , 7,90 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (m, 1H).

APCI-MS: m/z = 480 [MH]+ 20

Voorbeeld 59: [8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']“ bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-5-yl]morfoline-4-yl-methanon 25

. N—N

/ N—o

Cl 35 . Een mengsel van hét amine uit voorbeeld 4 (150 mg, 0,42 mmol), morfolinecarbonylchloride (0,15 ml, 1,26 mmol) en triethylamine (0,18 ml, .1,26 mmol) In dichloormethaan 102552?

178 I

(10 ml) werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertempera- I

tuur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verminderde I

druk en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over I

silicagel met dichloormethaan;methanol:ammonia (s.d. = I

5 0,88) (95:5:0,5), hetgeen de titelverbinding als een vaste I

stof (130 mg) opleverde. I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ - 1,56-1,85 (m, 4H), 2,85-3,38 I

(m, 7H), 3, 60-3,98 (m, 6H), 4,22-4,54 (m, 3H), 4,78-4,97 I

(m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50 I

10 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (m, 1H) . I

APCI-MS: m/z = 516 [MNa]+ I

Voorbeelden 60 tot 63 I

De volgende verbindingen met de algemene structuur: I

15 I

n—n ; I

2o V Cr' I

Cl I

25 werden bereid uit het amine uit voorbeeld 4 en de geschik- I

te zuurchloriden door de procedure te volgen die werd be- I

schreven in voorbeeld 59. I

1025527 I

179 R1 "" Opbrengst Gegevens no · (%) /vorm .

iÖ : °<s^0χ : :~83. ’H-NMR (4Q0MH"z, CDCI3): 5=1,56- / Schs witte» 2,38 (m, 4H), 2,80-3,18 (m, 3H), vaste stDf 3,5β-3,98 (m, 5H), 4,18-4,46.(m, 2H), 4,79-5,40 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 8,17 (m, 1H). λΡΟΗΜ8;^«461 [MNaf 6? O. ~ ' 92 ’H-NMR (400MHz, CDOI3): 6=1,60- /~~NV witte, 1,95 (m, 2H), 2,05-2,19 (m, 2H), CHS ; vaste 2,83-3,03 (m, 8H), 3,17 (m, 1H), stof 3,70-4,05 (m, 2H), 4,19-4,55 (m, 3H), 4,70-5,94 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,69 (d,.1H), 7,38 (d,1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 . (d. 1H).

APCHMSim/2.452 [MHf V" : ! *93 VH-NMR (400MHz, CDCI3): 5*1.58- L| witte, 2,39 (m, 7H),· 2,84-3,02 (m, 2H),

ItlT 3,16 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,65-4,00 (m, 2H), 4,20-4,62 (m, 4H), 4,80-5,02 (m, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,38 (d, 1H); 7,42-7,60 (m, 3H), 8,18 (m, 1H). APCI-MS:m/z*478 [MH]+ 102552?-

180 I

5 I

!Wm. 9λ /—y ~T 69 ’H-NMR (400MHz. CDCU): δ»1,59- . I

10 / N\ /n"~ch3 · witte, 1?95 (m, 3H), 2,18-2,60 (m, 7H), I

stof 2,82-3,02 (m, 2H), 3,15 (m, 1H),

3,39 (m, 4H), 3,72-4,02 (m, 2H), I

4,20-4,52 (m, 3H). 4,78-4,96 (m, I

1H), 6,60 (dd, 1K), 6,68 (d, 1H), I

15 7,38 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,58 I

(d, 2H), 8,18 (d, 1H). I

APCI-MS^n/2su507 [MHf . I

20

a-geïsoleerd zonder kolomchromatpgrafie I

102552?-- I

181

Voorbeeld 64: (2-[8-Chloor-l-(3,4,5, Ê-tetrahydro^H- tl, 2 ' ]bipyridinyl-4-yl)-4H, 6H-2, 3, 5,10h-tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]ethyl}di-. . methylaminetrihydrochloride 5 .

·'· · ' N—N

3hci

10 CHS

' Cl · 15 Boraan (1M oplossing in tetrahydrofuran, 4,-3 ml, .4,3 • mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het amide uit voorbeeld 61 (398 mg, -0,43 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) en het mengsel werd gedurende 2 uur verhit onder te-rugvloeiing.. Zoutzuur (6M) werd .toegevoegd tot er geen gas 20 meer werd ontwikkeld en het reactiemengsel vervolgens gedurende nog 3 uur verhit onder terugvloeiing. Het gekoelde mengsel werd basisch gemaakt .met 2N natriumhydroxideoplos-sing; en vervolgens geëxtraheerd . met dichloormethaan (3x20 · ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen . 25 met . geconcentreerde zoutoplossing (20 ml), gedroogd op magnes.iumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. De kleurloze gom werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia, (s.d. = 0,88) (93:7:1) als loopmiddel, .hetgeen een kleurloze gom 30 opleverde., Deze gom werd behandeld met waterstofchloride in ether,.hetgeen de titelverbinding (194 mg) opleverde.

1H-NMR (400: MHz, CD3OD) : .5 = 2,00-2,19 (m, 4H) , 3,00 (m, 6H), 3,18 (m, 2H) ,. 3,42-4,46 (m, 11H) , . 7,00 (dd, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H) > 7,63 (m, 2H), 7,97 (m, 1H) , 8,03 35 (m, 1H) .

APCI-MS: m/z « 452 [MH]+ 1025527-

182 I

Voorbeeld 65: 8-Chloor-5-(2-pyrrolidine-l-ylethyl)-1- I

(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- I

yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza- I

benzo[e]azuleentrihydrochloride I

5 I

N—N I

/ /^N'A 3HCI I

,cr

α I

15 De titelverbinding werd verkregen in 15 % opbrengst I

uit het amide uit voorbeeld 62, door een procedure te vol- I

gen die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven in I

voorbeeld 64. I

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 = 2,03-2,23 (m, 8H) , 3,00-3,83 I

20 (m, 13H) , 4,00-4,80 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), I

7,80-8,08 (m, 5H). I

APCI-MS: m/z = 478 [MH]+ I

Voorbeeld 66: [8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2 *]- I

25 bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra- I

azabenzo[e]azuleen-5-yl]azijnzure methyl- I

ester I

Vq I

30 ï r-''':H> I

u (V . I

α I

35 I

1025527- I

183

Een mengsel van het amine uit voorbeeld 4 (500 mg, 1,31 mmol), methylbropmacetaat (260 mg, 1,70 mmol) en ka-liumcarbonaat (220 mg, 1,59 mmol) in N,N-dimethylformamide (15 ml) werd gedurende 72 uur geroerd bij kamertempera-5 tuur. Het mengsel werd ingedampt onder verminderde druk en het residu rechtstreeks gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel -met . dichloormethaan:methanol (93:7) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding opleverde.

XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,42-2,40 (m, 4H), 3, 00-3,22 10 (m, 3H), 3, 39-3, 98 (m, 9H) , 4,38 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,18 (d, 1H). APCI-MS: m/z — 453 [MH]+

Voorbeeld 67: 1-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- 15 [1,2']bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,10b- 1 tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]-3-methoxy-propaan-l-on N-r-N ’ / 20 ' o-ch8 ; oJ3r(O<: a 25 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (116 mg, 0,6 mmol) werd, gevolgd door Ι-ΙΟ hydroxybenzo-triazoolhydraat (81 mg, 0,6 mmol) en triethylamine (84 μΐ, 0,6 mmol), toegevoegd aan een oplossing van 3-methoxypropionzuur (63 mg, 0,6 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en de oplossing werd gedurende 10 min. geroerd. Het amine uit voorbeeld 4 (150 mg, 0,4 mmol) 35 werd toegevoegd en. het reactiemengsèl gedurende 5 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd 1025527

184 I

op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. I

Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over I

silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = I

0,88) (95:5:0,5), hetgeen de titelverbinding als een wit- I

5 te, vaste stof (166 mg) gaf. I

XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,57-2,38 (m, 4H) , 2,63-3,03 I

(m, 4H) , 3,14 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H), 3,78-3,98 (m, 3H) , I

4,23-4,43 (m, 3H) , 4,75-4,92 (d, 1H), 5,44-5,62 (m, 1H) , I

6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), I

10 7,58 (m, 2H), 8,18 (d, 1H). I

APCI-MS: m/z = 489 [MNa]+ I

Voorbeeld 68: 1-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-ylj-4H,6H-2,3,5,10b- I

15 tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]-3-dimethyl- H

aminopropaan-l-on H

' fXjry^L· ^ I

2° V-/I

Cl

' 25 I

0·^· (lH-Benzotriazool-l-yl)-N,N,N' ,N'-tetramethyl- I

uroniumhexafluorfosfaat · (200 mg, 0,52 mmol)· werd toe- H

gevoegd aan een oplossing van 3-dimethylaminopropion- I

30 zuurhydrochloride (80 mg, 0,52 mmol) in dichloormethaan (5 I

ml), en de oplossing werd gedurende 15 min. geroerd. Het I

amine uit voorbeeld 4 (100 mg, 0,26 mmol) werd toegevoegd H

en het reactiemengsel gedurende 18 uur geroerd bij kamer- H

temperatuur. Het mengsel werd verdeeld tussen dichloorme-. I

35 thaan en natriumbicarbonaatoplossing in water, en de lagen I

werden gescheiden. De organische fase werd gedroogd op I

magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het

1025527- I

185 onzuivere product werd gezuiverd, door kolomchromatografie over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (90:10:1), hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (110 mg) opleverde.

5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ « 1,60-2,00 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 2,38-2,42 (2xs, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,14 (m, 1H) , 3,97-4,80 (m, 4H), 5,05-5,66 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,18 (d, 1H) . ..

10 APCI-MS: m/z = 480 [MH]+

Voorbeeld 69: 8-Chloor-5-(1-methylpyrrolidine-(2S)-2-yl- methyl)-1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,21]-bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-15 tetraazabenzo[e]azuleentrihydrochloride XV-\ ' ! V\ /CH* 20 'Q) 3hci ' α 25

Formaldehyd (0,1 ml, 33 gew.% oplossing in water) en n.atriumtriacetoxyboorhydride (64 mg, 0,30 mmol) werden tóegevoegd aan. een suspensie van het amine uit voorbeeld 50 (70 mg, 0,15 mmol) in dichloormethaan (5 ml), en het 30 reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het. mengsel werd verdeeld tussén dichloormethaan en 2N natriumhydroxideoplossing en de fasen werdén gescheiden. De organische oplossing werd ingedampt onder verminderde druk en 'het residu gezuiverd door kolomchroma-35 tografie over . silicagel met dichloormethaan : methanol : ammonia (s.d. = 0,88) (93:7:1) als loopmid- del. Het product werd behandeld met waterstofchloride in 10255.27-

186 I

ether enr de oplossing ingedampt onder verminderde druk, I

hetgeen de titelverbinding (35 mg) gaf. I

1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ « 1,78-2,98 (m, 9H) , 2,96-3,38 I

(m, 8H), 3,40-4,38 (m, 8H), 7,01 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), I

5 7,80 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,98 (d, 1H) , 8,06 (dd,' 1H)'. I

APCI-MS: m/z - 502 [MH]+ I

Voorbeelden 70 tot 72: I

De volgende verbindingen met de algemene structuur: I

10 I

20 werden bereid uit de geschikte aminen en formaldehyd door I

een procedure te volgen die gelijksoortig was aan die wel- I

ke werd beschreven in voorbeeld 69.

.25 I

30 I

ί 025527- I

187 5 _ · _.

Vb. no. Opbrengst Gegevens (%)/vorm 708 -—v ~~67 ^H-NMR (400MHz, C0CI3): 5&V6 (m, AN\ v±t . 2H),‘ 1,57 (m, 2H), 1,70-2,47 (m, 10H), 10 \_/· 2-,80-'(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,,12 (m, 1H), 3,27-3,80 (m, 6H), 4,36 (m, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (m, 3H), 8,18 (m, 1H). APCHV1S:m/2fe492 [MHf 15 718 ' —J\. 70 ^ 11H*NMR (400MHz, CDCis): «',26 (m, wit 2H), 1,58 (m, 2H), 1,70-2,45 (m, 10H), \_J schuim 2,79-3,00 (m, 4H). 3,12 (m, ΊΗ), 3,24- 3,81 (m, 6H), 4,36 (m, 2H), 6,59 (dd, j 20 . 1H), 6,62 (d, 1H), 7,31 (dj 1H), 7*41- j 7,56 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).

. APCI-MS;/7V^492 [MH]+ " ' 7'2 ' " 57 7' ’H-NMR (400MHz, CD3OD): 6=4,83- " 1 . h\ wit 2,62 (m, 8H), 2,81-3,02 (m, 6H), 3,22- 25 schuim 3,97(^7^.4,02-4,98(111,6^.7,00 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (s, 2H), r......- • · 7,98 (d, 1H), 8,02 (m, 2H). .

APCWMSim/2492 [MH]* 30 a-geïsoleerd als dë vrije base 1025527 -

188 I

Voorbeelden 73 en 74: (+)- en (-)-8-rChloor-5-(4-methyl- I

morfo-line-2-ylmethyl)-1-(3,4,5,6- I

tetra-hydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- I

5 yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b- I

tetraazabenzo[e]-azuleen I

n—n

3.0 jf~ I

^ fl /\ I

J : W I

a I

15 I

Formaldehyd (0,1 ml, 37 gew.% oplossing in water) en I

natriumtriacetoxyboorhydride (55 mg, 0,26 mmol) werden I

toegevoegd aan een suspensie van het amine uit voorbeeld I

20 54 (60 mg, 0,12 mmol) in dichloormethaan (5 ml), en het I

reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertem- I

peratuur. Het mengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan I

en 2N natriumhydroxideoplossing en de fasen werden ge- I

. scheiden· De organische oplossing werd ingedampt onder I

25 verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchroma- I

tografie over silicagel met dichloormethaan:metha- I

nol:ammonia (s.d. = 0,88) (93:7:1) als loopmiddel. Het product werd vervolgens gezuiverd door middel van HPLC met

een Chiracel OD-kolom van 250x20 mm en methanol als loop- I

30 middel, hetgeen de titelverbinding van voorbeeld 73: I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,60-2,30 (m, 9H) , 2,55-2,81 I

(m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,38-3,98 (m, 7H), I

4,37 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,32 (d, 1H) , I

7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H), I

35 APCI-MS: m/z = 516 [MNa]+, I

[a]D = -1,20° (c = 0,33, methanol), I

en de titelverbinding van voorbeeld 74:

1025527- I

189 XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,60-2,20 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,50-2,79 (m, 4H) , 2,96 (m, 2H),; 3,13 (m, 1H), 3,20- 3,79 {m, 6H), 3,92. (m, 1H)', 4,37 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 . (d, 1H), 7,32 (d,. 1H) , 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 5 1H), APCI-MS: m/z = 516 [MNa]+, [a]D = +3,43° (c = 0,23, methanol), opleverde.

Voorbeeld 75: [8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2')- 10 bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra- azabenzo [e] azuleen-5-yl] - ( (2S) -1-methyl-pyrrolidine-2-yl)methanon

ic N—N

5 o 20 Cl . :

Formaldehyd (37 gew.% in water, 0,1 ml), triethylami-. ne (0,5 ml), azijnzuur {0,5 ml) en natriumtriacetoxyboor-25 hydride (135 mg, 0,63 mmol) werden toegevoegd aan een suspensie van het amine uit voorbeeld 43 (175 mg, 0,32 mmol) in dichloormethaan (10 ml), en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en 2N natri-30 umhydroxideoplossing (50 ml), en de fasen werden gescheiden. De organische oplossing werd ingedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromatogra-fie over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. =0,88) (95:5:0,5) als loopmiddel, hetgeen de titel- 35 verbinding als een wit schuim (103 mg) opleverde.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,60-2,04 (m, 6H) , 2,20-2,52 (m, 5H), 2,84-3,23 (m, 6H), 3,60-4,46 (m, 4H) , 5,50-5,85 1025527-

190 I

(m, 2H) , 6,60 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 7,38-7,48 (m, 2H), I

7,58-7,63 (m, 2H), 8,18 (m, 1H). I

APCI-MS: m/z =492 [ΜΗ]4 I

5 Voorbeelden 76 tot 81: I

De volgende verbindingen met de algemene structuur: I

N—n I

rvCCl rR' I

KJ (Y I

Cl I

15. I

werden bereid uit de geschikte gminen en formaldehyd met I

behulp van een procedure die gelijksoortig was aan die I

welke werd beschreven in voorbeeld 75. I

1025527- I

191

" A f " I

Vb. no. · Opbrengst Gegevens (%)/vorm 76 9| CHS 57 ” 1H-NMR (400MHz, CDCI3): 6=1,56- ·γν · .. wit 2,40 (m, 11H), 2,83-3,28 (m, 6H), UV schuim 3,61-3,91 (m, 2H), 4,23-4,42 (m, - 2H), 5,46-5*86 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,37-7,50 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 8,18 (d, 1H). APCI-MS:m/fcs492 [MHf Microanalysè, gevonden: C, 61,34; H,6,23; N,18,93 voor C26H3oC1N70.

0,25 CH2C12 is vereist: C,61,43; H,5,99; N,19,10.

77* Ö7 29 · 'HiNMR (400MHz, CDCI3): δ*1,58-' / \_J 1,97 (m,2H), 2,03-2,38 (m,4H), : 2j38-2,60 (m, 4H), 2,70-3,19 (m, 4H), 3,20-3,45 (m, 1H), 3,63-4,98 (m, 6H), 5,00-5,62 (m, 2H), 6,60 (0d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,38-7,56 (m, 2H), 7,59 (m, 2H). 8,18 (m, 1H). i . APCI-MS:m/2»492 [MH]+ . T85 " Γ " ’H-NMR (400MHz, CDsOD): δ* 1,64-2,02 (m, 8H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 3,18- 3,60 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,98-4,70-(m, 4H), 4,82-5,78 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80-. 7,95 (m, 3H), 7,98 (d,1H), 8,04 (m, 1H), 8,20 (br s, 1H). · APCHMSm/3506 [ΜΗΓ · 1025527-

192 I

5 79 θ' 59 PH-NMR (400MHz, CDC!3): 6*1,42- I

2,38 (m, 11H), 2,61 (m, 1H), 2,77- I

7^ 3,18 (m, 5H), 3,14-4,82 (m, 6H), I

5,18-5,60 (m,'2H), 6,80 (dd,1H), I

6,60 (d, 1H), 7.,38-7,52.(01, 2H), I

10 . 7,58 (m,2H), 8,18 (d^ 1H). I

APChMS:m/2=506 [MHf I

' .80 ~Ö. : ^ 54 'H-NMR (400MHz, CDCI3): δ*1,58- I

I 2,42 (m, 7H), 2,61-2,76 (m, 1H), I

2,81-3,19 (m, 5H), 3,44-4,52 (m, I

15 8H), 4,99-5,60 (m, 2H), 6,60 (dd, I

1H), 6,60 (d,1H), 7,39 (dd,1H), I

7,45 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 I

(m.1H). . | I

20 APCHMS;m/2«508 [MHf I

81® “ ö <j:Hs " ' 62~ 'H-NMR (400MHz, CDCI3): 5=1,62- . I

2,42 (m, 8H), 2,79-3,20 (m, 4H), I

J 3,35 (m, 1H), 3,59-3,97 (m, 6H), I

4,20-4,42 (m, 2H), 5,00-5,70 (m, I

25 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), I

7,36-7,45·(m, 2H), 7,58 (m, 2H), I

8,16 (m, 1H). I

ΑΡΟ-Μ£ηι/ζ*608 [MHf I

30 I

a-reactiemengsel gedurende 24 uur geroerd bij · karaertempe- I

ratuur. I

b-product behandeld met HC1 in ether, hetgeen het trihy- I

drochloridezout opleverde.

35 I

102552?- I

193

Voorbeeld 82: 8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ί,2'3- bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5flOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-5-yl](tetrahydropyran-4-yl)raethanon 5 r-»s /—\ //-(} _ ' · ! nJL /Ts · 15 O-(lH-Benzotriazool-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluro- niumhexafluorfosfaat (243 mg, 0,64 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van tetrahydro-4-pyrancarbonzu.ur (J. Med. Chem., 37 (26), 4549, 1994) (82 mg, 0,64 mmol) in dichloormethaan (10 ml), en de oplossing werd gedurende 30 20 min. geroerd. Het amine uit voorbeeld 4 (120 mg, 0,32 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 18 uur geroerd bij. kamertemperatuur. TLC-analyse liet zien dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat extra 0-.(lH-benzotriazool-l-yl)-N,N,N',N1-tetramethyluroniumhexafluor-25 fosfaat (122 mg, 0,32 mmol) en tetrahydro-4-pyran-carbonzuur (41 mg, 0,32 mmol) werden toegevoegd, en het reactiemengsel gedurende nog 24 uur werd geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in water, en de lagen werden 30 gescheiden. De organische fase werd gedroogd op magnesium-sulfaat en. ingedampt onder verminderde druk. Het onzuivere product werd gezuiverd door kolomchromatografie over sili-cagel met difchloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5) als loopmiddel,. hetgeen de titelverbinding als 35 een witte, vaste stof (105 mg) opleverde.

XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1, 58-2,42 (m, 10H), 2,81 (m, 1H), 2,98-3,22 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,97-4,17 (m, 2H), 1025 52?-

194 I

4,22-4,50 (m, 2H) , 5,08-5,46 (m, 1H) , 6, 60-6,78 (m, 2H) , I

7,40 (d,. 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 8,20 (d, 1H) . I

APCI-MS: m/z =493 [MH]+ I

5 Voorbeeld 83: [8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- I

bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra- I

azabenzo[e]azuleen-5-yl](1-methylpiperi- I

dine-4-yl)methanon I

10 I

/tx /“λ_/τϊ ^ s* I

V I

. Cl I

O-(ΙΗ-Benzotriazool-l-yl)-N^/N'^N'-tetramethyluro- I

20 numhexafluorfosfaat (395 mg, 1,04 mmol) werd toegevoegd I

aan een oplossing van l-methylpiperidine-4-carbonzuur- I

hydrochloride (210 mg, 1,04 mmol) in dichloormethaan (10 I

ml) en de oplossing werd gedurende 30 min. geroerd. Het I

amine uit voorbeeld 4 (200 mg, 0,52 mmol) werd toegevoegd, I

25 en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij I

kamertemperatuur. Het mengsel werd gewassen met natrium- I

carbonaatoplossing in water en de organische oplossing ge- I

droogd op magnesiumsulfaat. De oplossing werd ingedampt I

onder verminderde druk en het onzuivere product gezuiverd I

30 door kolomchromatografie over silicagel met ethylace- I

taat:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (90:10:1) als loopmid- I

del, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (195 mg) opleverde.

APCI-MS: m/z = 506 [MH]+ I

35 I

1025527- I

.., 195

Voorbeeld 84: [8-Chloor-5-(l-methylazetidine-3-ylj-1- (3,4,5,6-tetrahydro^2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen 5 N—N .

cl 15 Formaldehyd (37 % in water, 0,1 ral), triethylamine (0,5 ml), azijnzuur (0,5 ml) en natriumtriacetoxyboorhy-dride (75 mg, 0,36 mmol) werden toegevoegd aan een suspensie van het amine uit voorbeeld 55 (77 mg, 0,18 mmol) in dichloormethaan (10 ml), en het reactiemengsel werd gedu-20 rende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan en 2N natriumhydróxideop-lossing en de fasen werden gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met meer dichloormethaan en de gecombineerde organische oplossingen werden ingedampt onder verminderde 25 d^k. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5) als loopmiddel, hetgeen de titel- verbinding als een wit schuim (72 mg) opleverde, 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,79-2,21 (m, 4H) , 2,40 (s, 30 3H) , 2,83-3,78 (m, 12H), 4,34 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42-7,58 (m, 3H), 8,18 (d, 1H). APCI-MS: m/z = 450 [MH]+ 35 1025527-

196 I

Voorbeelden 85 tot 88: I

De volgende verbindingen met de algemene structuur:

5 n—N I

(Γ \ N—R1 I

W I

10 ° I

werden bereid uit de geschikte aminen en aldehyden of ke- I

tonen door een procedure te volgen die gelijksoortig was I

aan die welke werd beschreven in voorbeeld 84. I

15 · ' _^;_ I

|vb. no.|R’ IOpbrengst! ’ Gegevens Ί I

(%)/vorm I

85 ' ^ 62 ’H-NMR (400MHz, CDCI3): 6*0,95 I

Wit (d, 6H), 1,78-2,40 (rri, 5H), 2,86- I

Ch3 , I

schuim 3/60 (m, 12H), 4,36 (m, 2H), 6,60 I

(dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), I

. 7,44 (m, 2H), 7,53 (d, 1H). 8,18 (d, I

1H). I

APChMS:m/»478 [MH]+ I

86 ^ 1 29 1H-NMR (400MHz, CDCI3):5*1760- I

2,08 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 2,51 (m, I

1H), 2,80-3,01 (m, 4H), 3,17 (m, I

1H), 3,40-3,96 (m, 6H), 4,36 (m, I

2H). 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), I

7/30 (d, 1H), 7,41-7,58 (m, 3H), I

8,18 (d,1H). I

APCI-MSvm/*478 [MHf I

102552? I

197

87 /—\ I 32 ΓΗ-NMR (400MHz, CDCI3):6-1.10 (t, I

3H), 1,54-2,10 (m.8H). 2,40 (k, 2H), 2/54 (m, 1H), 2,76-3.03 (m, 6M), 3,17 (m, 1H), 3,42-4,96 (m, 4H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), > 6,66 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41-7,58 (m, 3H), 8,18 (d, 1H). APCHV!S*‘/7Vfc492 [MHf 88” ^ ƒ H» . 30 ’H-NMR (400MHz, CDCI3): 5-1,10 . \H (d, 6H), 1,72-2,38 (m, 8H), 2,58 (m, 1H); 2,78-3,03 (m, 7H), 3,14 (m, 1H), 3,38-4,00 (m, 4H), 4,36 (m.

2H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41-7,58 (m, 3H), 8,18 (d,1H).

APCHVIS:m/z*628 [MNaf 1025527-

198 I

Voorbeeld 89: 8-Chloor-5-(l-methylpyrrolidine-3-yl)-1- I

(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- I

yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo- I

5 [e]azuleen I

N—N I

n λ AVCH8 I

α I

15 I

Formaldehyd (18 μΐ, 37 gew.% oplossing in water, 0,22 I

mmol) en natriumtriacetoxyboorhydride (47 mg, .0,22 mmol) I

werden toegevoegd aan een oplossing van het amine uit I

voorbeeld 56 (100. mg, 0,22 mmol) in dichloormethaan (5 I

20 ml), en het reactiemengsel werd gedurende 30 min. geroerd I

bij kamertemperatuur. Verzadigde natriumbicarbo- I

naatoplossing in water (10 ml) werd toegevoegd, het meng- I

sel gedurende 10 min. krachtig geroerd en de lagen werden

gescheiden. De organische laag werd ingedampt onder ver- I

25 minderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromato- I

grafie over silicagel met dichloormethaan .-methanol: ammonia I

(s.d. =0,88) (95:5:0,5) als loopmiddel. Het product werd

azeotropisch ingedampt uit ether, hetgeen de titelverbin- I

ding (60 mg) opleverde. I

30 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,74-2,30 (m, 8H), 2,34 (s, I

3H), 2,45 (s, 1H), 2,5.7 (d, lH), 2,66 (d, 1H), 2,80 (t,

1H), 2,93 (s, 2H), 3,12 (t, 1H), 3,23 (t, 1H), 3,48 (s, I

2H), 4,33 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,32 (d, I

1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,15 (d, 1H). I

35 APCI-MS: m/z = 564 [MH]+ I

r 025 52Ti~ I

199

Voorbeeld 90: 8-Chloor-5-(l-isópropylpyrrolidine-3-yl)-l- (3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleentrihydrochloride 5 '

Qr^AJ^j

10 II J

, . . 3HCI

: ' a 15 Aceton (0,1 ml) en natriumtriacetoxyboorhydride (47 mg, 0,22 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het amine uit voorbeeld 56 (100 mg, 0,22 mmol) in dichloorme-thaan .(5 ml), en het reactiemengsel werd gedurende .16 uur ' geroerd bij kamertemperatuur. Verzadigde natriumbicarbo-20 naatoplossing in water (10 ml) werd toegevoegd, het mengsel gedurende 10 min. krachtig geroerd en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd ingedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromato-grafie over silicagel met dichloormethaan:methanol:ammonia 25 (s.d. = 0,88) (95:5:0,5) als loöpmiddel. Het product werd behandeld met waterstofchloride in ether, hetgeen de ti-telverbinding opleverde. .

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,43 (d, 6H) , 1,85-2,70 (m, 4H), 3,35-4,85 (m, 17H) , 7,02 (t, 1H) , 7,47 (d, 1H.) , 7,80-30 7,92 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,06 (t, 1H).

APCI-MS: m/z =492 [MH]+

Voorbeeld 91: 2-[8-Chloor-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperi- dine-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-35 [e]azuleen-5-yl]ethanol 1025527-

200 I

10 Ν,Ν-Diisopropylethylamine (80 μΐ, 0,62 iranol) werd, I

gevolgd door 2-chloorethanol (52 μΐ, 0,78 mmol), toege- I

voegd aan een oplossing van het amine uit voorbeeld 12

(200 mg, 0,52 miriol) in N,N-dimethylformamide (6 ml), en I

het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij ka- I

15 mertemperatuur. Het mengsel werd geconcentreerd onder ver- I

minderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromato- I

grafie over silicagel met ethylacetaat: methanol:.ammonia

(s.d. = 0,88) (90:10:1) als loopmiddel, hetgeen de titel- I

verbinding als een gebroken-witte, vaste stof (120 mg) I

20 gaf. I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ - 1, 62-2,22 (m, 3H) , 2,62 (m, I

1H), 2,84 (m, 2H), 3,00 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,38-3,90 I

(m, 6H), 4,80 (m, 2H) , 6,46 (m, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,58 I

(m, 2H), 8,30 (s, 2H). I

25 APCI-MS: m/z = 462 [MH]+ I

Voorbeeld 92: 8-Chloor-5-(2-methoxyethyl)-1-(1-pyrimi- I

dine-2-ylpiperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H- I

2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleen

30 I

35 ." I

1025527- I

201 Ν,Ν-Diisopropylethylamine (80 μΐ, 0,62 rnmol) werd, gevolgd door 2-broommethoxyethaan (0,2 ml, 0,62 mmol), werden toegevoegd aan een oplossing van het amine uit 5 voorbeeld 12 (200 mg, 0,52 mmol) in N,N-dimethylformamide (6 ml) en het reactiemengsel werd gedurende. 18 uur geroerd bij 80°C. Het mengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met ethylacetaat:methanol:ammonia (s.d. = 10 0,88) (95:5:0,5), hetgeen de titelverbinding als een gom (76 mg) gaf.

1H-NMR (400 MHz, CDC13J : 8 = 1,84-2,16 (m, 4H), - 2,78-3,20 (m, 5H), 3,20-4,50 (m, 9H), 4,80 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,30 (d, 2H).

15 APCI-MS: m/z =462 [MNa]+

Voorbeeld 93: 8-Chloor-5-pyrimidine-2-yl-l-(3,4,5,6- tetrahydro-2H- [-1,2''' )bipyridinyl-4-yl) -5, 6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]-20 azuleen

n—N

α · 30

Een mengsel van het amine uit voorbeeld 4 (200 mg, 0,53 mmol), 2-chloorpyrimidine (66 mg, 0,58 mmol) en kali-umcarbonaat (72 mg, 0,53 mmol.) in N,N-dimethylformamide (5 ml) werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. 35 TLC-analyse liet zien dat uitgangsmaterialen overbleven, zodat extra 2-chloorpyrimidine (66 mg, 0,58 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende nog 72 uur 1025527-

202 I

geroerd bij 80°C. Het gekoelde mengsel werd ingedampt on- I

der verminderde druk, het residu verdeeld tussen ethylace- I

taat en geconcentreerde zoutoplossing en de lagen werden I

gescheiden. De organische laag werd gewassen met water, I

5 gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd op magne- I

siumsulfaat en vervolgens ingedampt onder verminderde I

druk. De resterende gele olie werd gezuiverd door kolom- I

chromatografie over silicagel met dichloormethaan:methanol I

(95:5) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een I

10 gele olie (117 mg) opleverde. I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,61-2,40 (m, 4H), 2,82-3,19 I

(m, 3H) , 3,63-4,48 (m, 4H), 5,60-5,84 (m, 2H),-6,60 (m, I

2H), 6,66 (d, lHj, 7,40 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (m, I

1H), 7,60 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,38 (d, 2H). I

15 APCI-MS: m/z = 459 [MH]+ I

Voorbeeld 94: 8-Chloor-5-pyrimidine-4-yl-l-(3,4,5,6- I

tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6- I

dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]- I

20 azuleen

N—N I

l / /n==\ I

α I

30 I

Een mengsel van het amine uit voorbeeld 4 (500 mg, I

1,3 mmol), kaliumcarbonaat (480 mg, 3,5 mmol) en 4- I

chloorpyrimidine (300 mg, 2,6 mmol) werd gedurende 18 uur I

geroerd bij 95°C. Het gekoelde reactiemengsel werd verdund I

35 met ethylacetaat en de oplossing gewassen met geconcen- I

treerde zoutoplossing (5x), vervolgens gedroogd op magne- I

siumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het I

1 0255.2?- I

203 onzuivere product werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met dichloormethaan:methanol (100:0 tot 95:5) als loopmiddel en het product, fijngewreven met diethylether, hetgeen de titelverbinding (80 mg) oplever-5 de·.

^H-NMR (4.00 MHz, CDCI3) : 8 - 1,80-2,24 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3, 90-4,43 (m, 4H), 5,20-5,80 (m, 2H):, 6.56 (d, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 10 8,70 (s, 1H).

APCI-MS: m/z = 459 [MH]+

Voorbeeld 95: 8-Chloor-l-(3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-15 azabenzo[e]azuleen-5-carbaldehyd

n—N

c\ 25

Een oplossing van het amine uit voorbeeld 4 (300 mg, 0,79 mmol) in mierenzuur (15 ml) werd gedurende 3 uur geroerd bij 80°C. Het gekoelde mengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk. en het residu verdeeld tussen 30 ethylacetaat en natriumbicarbonaatoplossing. De lagen werden. gescheiden en de organische fase werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding gaf.

.XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 · 1,60-2,42 (m, 4H), 2,98-3,24 (m, 3H), 3,78-4,58 (m, 5H), 5,43 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 35 6,75 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,21 (d, 1H).

APCI-MS: m/z - 409 [MH]+ 1025527-

204 I

Voorbeeld 96: 8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- I

bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra- I

azabenzo[e]azuleen-5-sulfonzuurdimethyl- I

5 amide I

N—N I

rV"0^j^l»CH· I

i° . xX B 'ch, I

α I

15 I

Dimethylsulfamoylchloride (0,12 ml, 1,08 mmol) werd I

toegevoegd aan een oplossing van het amine uit voorbeeld 4 I

(140 mg, .0,36 mmol)en pyridine (90 μΐ, 1,08 mmol) in I

dichloormethaan (8 ml), en het reactiemengsel werd gedu- I

20 rende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. TLC-analyse I

liet zien dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat extra di- I

methylsulfamoylchloride (0,08 ml, 0,72 mmol) werd toege- I

voegd en het mengsel gedurende nog 24 uur werd geroerd. I

Het mengsel werd gewassen met verzadigde natriumbicarbo- I

25 naatoplossing in water, gedroogd op magnesiumsulfaat en I

ingedampt onder verminderde druk. Het onzuivere product I

werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met I

dichloormethaanrmethanol:ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5) I

als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een bleek- I

30 gele gom (120 mg) opleverde. I

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ « 1,58-1,94 (m, 2H) , 2,10-2,40 I

(m, 2H), 2,78-3,02 (m, 8H), 3,15 (m, 1H), 3, 62-4,00 (m, I

2H), 4,21-4,97 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,39 I

(d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,19 I

35 (d, 1H). I

APCI-MS: m/z - 488 [MH)+ I

1025527- I

.205

Voorbeeld 97: 8-Chloor-5-pyridine-2-ylniethyl-l- (1- pyrimidine-2-ylpiperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]-5 azuleen 10 0-^ 15

Natriumtriacetoxyboorhydride (277 mg, 1,31 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van het amine uit voorbeeld 12 (250 mg, 0,65 mmol), 2-pyridinecarboxaldehyd (105 mg, 0,98 mmol) en azijnzuur (3 druppels) in dichloormethaan (5 ml), 20 er werd gekoeld tot 5°C en het reactiemengsel vervolgens gedurende 18 uur . geroerd bij kamertemperatuur. Ammonia (s.d. = 0,88) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, de fasen werden gescheiden de organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk.

25 Het onzuivere product werd gezuiverd door kolomchromato-grafie over silicagel met dichloormethaanimethanol (95:5) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding (167 mg) ople- . verde.

XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ - 1,78-2,26 (m, 4H) , 3,00, 3,18 30 (2xm, 4H), 3,35-3,60, 3,80-3,98 (2xm, 5H), 4,80 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H) , 7,37 (d, 1H), 7,53 (m, 3H),.

7,75 (m, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,60 (d, 1H).

APCI-MS: m/z = 473 [MH]+ ? 0255.27- '' - · ' . . . ' i

206 I

Voorbeelden 98 en 99: I

De volgende verbindingen met de algemene structuur: I

C^v^X. I

10 Cl I

werden bereid uit de geschikte aminen door een procedure I

te volgen die gelijksoortig was aan die. welke werd be- I

15 schreven in voorbeeld 97. I

Vb. no. R1 " 1 Gegevens ~ "" I

g8 " iH-NMR(4Ö0MH2, CDCI3): $fl*79-2,j2 (m, 4H), I

2Q h-»· 3,00 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,26-3,64 (m, 3H), I

• 4,06 (m, 3H), 4,65-5,00 (m, 3H),'6,45 (s, 1 Η). I

7,36 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,§8 (d, 1H), 8,28 (d, I

2H). I

APCPMS/rafe479 [MH]+ I

— 1Γ ’H-NMR (400MHz, CDCU): 6*1,75-2,25 (m. 4H), I

2,99 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,20-4,06 (m, 6H), . I

4,79 (m. 2H), 6,33 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,35 (d, I

1H), 7,52 (m, 3H), 8,26 (m, 2H). I

APCPMSm/z^ [MHf I

..... 11 . 11 i — ' ' ^1— i |i i i | | ii i < ............ ·*

1 025527- I

207

Voorbeeld 100: 8-Chlo.or-l-(l-pyrimidine^-ylpiperidine^-yl^H, 6H-2,3,5, lOb-tetraazabenzo [e] azuleen- S-sulfonzuurdimethylamide 5 f, N , y N— /Γ~\ /**% 10 / ' . ° CH,

Cl 15 N,.N-Diisopropylethylamine (77 μΐ, 0,44 mmol) werd, gevolgd door dimethylsulfamoylchloride (50 μΐ, 0,44 rumol), toegevoegd aan een in ijs gekoelde oplossing van het amine uit voorbeeld 12 (150 mg, 0,4 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij 20 kamertemperatuur. TLC-analyse liet zien dat uitgangsmateriaal overbleef, zodat extra dimethylsulfamoylchloride (91 μΐ, 0,8 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (140 μΐ, 0,8 mmol) werden toegevoegd, en het mengsel werd gedurende nog 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd in-25 gedampt onder verminderde druk, het residu verdeeld tussen dichloormethaan en natriumbicarbonaatoplossing in water, de lagen werden gescheiden en de organische fase werd ingedampt onder, verminderde druk. Hét onzuivere product werd gezuiverd door kolomchromatögrafie over silicagel met 30 dichloormethaan: methanol: ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5).

als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een gebro-ken-witte, vaste stof (135 mg) opleverde.

XH-NMR (400'MHz/ CDC13) : δ = 1,58-1,89 (m, 2H), 2,16-2,35 (m, 2H), 2,83-3,19 (m, 9H), .3,63-3,99 (m, 2H) , 4,59-4,97 . 35 (m, 4H), 6,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).

APCI-MS: m/z = 489 [MH]+ . .

1025527-

208 I

Voorbeeld 101: 8-Chloor-5-methyl-l- (3,4,5, 6-tetrahydro-2H- I

[1,2']bipyridinyl-4-yl)-4,5-dihydro- I

2,3,5,lOb-tetraazabenzote]azuleen-6-on I

fi— N r—v I

X_j^^ V_Z—^ JL I

10 )=/^ I

α

Azijnzuur (2 druppels) werd toegevoegd aan een oplos- 15 sing van het amine uit bereiding 62 (250 mg, 0,59 inmol) in tolueen (6 ml), en het reactiemengsel werd gedurende 3 uur

geroerd onder terugvloeiing. Het afgekoelde mengsel werd I

rechtstreeks gezuiverd door kolomchromatografie over sili- I

cagel met ethylacetaat:dichloormethaan:methanol (100:0:0 I

20 tot 0:95:5) als loopmiddel. Het product werd azeotropisch I

ingedampt uit dichloormethaan (2x10 ml) en ether (4x10 I

ml), hetgeen de titelverbinding als een wit schuim (151 I

mg) gaf. I

1H-NMR (400 MHz, DMS0d6) : δ = 1,45 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), I

25 2,74 (m, 1H), 2,85-3,35 (m, 5H), 4,10 , (m, 1H), 4,32-4,60 I

(m, 3H) , 6,51 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61- I

7,84 (m, 3H), 8,00 (s, 1H). I

APCI-MS: m/z = 409 [MH)+ I

30 Voorbeeld 102: 13-Chloor-9-methyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro- I

2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-2,4,5,9-tetra- I

azatricyclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-l(11), I

3,5,12,14-pentaeen I

35 I

1025527 I

209 /=='^' nch3 er · 10 Een mengsel van de verbinding uit bereiding 80 (140 mg, 0,55 mmol) en het hydrazide uit bereiding 1 (121 mg, 0,55 mmol) in ethanol (2 ml) werd gedurende 23 uur verhit onder terugvloeiing, waarna men vervolgens liet afkoelen. Het mengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk en 15 het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silica-gel met een elutiegradiënt van dichloormethaan:methanol :ammonia (s.d. « 0,88) (100:0:0 tot 90:10:1). Het product werd opgelost in dichloormethaan (6 ml), de oplossing behandeld met aan een polymeer gebonden isocyanaat 20 (0,6 g, 1,5 mmol/g) en hét mengsel gedurende 1 uur ge roerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding (57 mg) opleverde.

XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1,42 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 25 2,18 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) , 2,78 (m, 2H), 2,83-3,05 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 4,18 (m, . 1H), 4,39 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,62 (d, 1H) > 7,19 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,14 (m, 1H).

APCI-MS: m/z = 409 [MH]+ 30

Voorbeeld 103: 13-Chloor-8-methyl-3-(l-pyrimidine-2-yl- piperidine-4-yl)-2,4,5,8-tetraazatricyclo-[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-l (11).,3,5,12,14-pentaeen 35 1025527-

210 I

/7~~\ r---ν Ν I

(2Υλ~}-<3. I

5 I

CT I

10 I

Trifluorazijnzuur (1,5 ml) werd toegevoegd aan een . I

oplossing van de verbinding uit bereiding 63 (1,60 g, 3,72 I

mmol) in tolueen (100 ml) en het mengsel werd gedurende 24 I

uur geroerd bij 60°C. Het gekoelde mengsel werd geconcen- I

15 treerd onder verminderde druk en het residu verdeeld tus- I

sen dichloormethaan en natriumbicarbonaatoplossing. De la- I

gen werden gescheiden, de organische laag werd gedroogd op I

magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. De I

resterende olie werd gezuiverd door kolomchromatografie I

20 over silicagel met dichloormethaan:methanol (95:5) als I

loopmiddel. Het product werd gesuspendeerd in dichloorme- I

thaan (100 ml) en behandeld met geactiveerde koolstof. Het I

mengsel werd gefiltreerd, het filtraat ingedampt onder I

verminderde druk en het' residu gezuiverd door kolomchroma- I

25 tografie óver . silicagel met dichloormethaan:methanol I

(96:4) als loopmiddel, het geen de titelverbinding als een I

olie (469 mg) opleverde. I

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), I

2,18 (m, 1H), 2,25 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), I

30 2,80 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,20 (d, I

1H), 4,60 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 7,18 (d, I

1H), 7,40 (d, 2H), 8,27 (d, 2H). . I

APCI-MS: m/z = 410' [MH]+ I

35 Voorbeeld 104: 8-Chloor-5,6-dimethyl-l-(l-pyrimidine-2-yl- I

piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b- I

tetraazabenzo[e]azuleen I

1025527- I

21.1 ...

5 CHa α

Trifluórazijnzuur (0,5 ml) werd toegevoegd aan een 10 oplossing van de verbinding uit bereiding 64 (0,9 g, 2,10 inmol) in tolueen (10 ml), en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij 100eC. Het afgekoelde ‘mengsel werd gewassen met natriumbicarbonaatoplossing en geconcentreerde zoutoplossing en vervolgens ingedampt onder ver-15 minderde druk. Het residu werd gezuiverd door kolomchroma-tografie over silicagel met dichloormethaan:methanol (95:5) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een wit schuim (530 mg) opleverde.

XH-NMR (400 MHz, C2D2C14, bij 373K) : δ = 1,23 (d, 3H), 1,82 20 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,01-3,19 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,24 (d, 1H) , 7,50 (m, 2H), 8,26 (d, 2H).

APCI-MS: m/z = 432 [MNa]+ 25

Voorbeeld 105: 1- (3-, 4,5, 6-Tetrahydro-2H- [1,2' Jbipyridinyl- 4-yl)-8-trifluormethyl-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triazabenzo(e]azuleen 30 '.35 1025527-

212 I

Natriumhydride (81 mg, 60 % dispersie in minerale I

olie, 2,03 mmol) werd toegevoegd aan een in ijs gekoelde I

oplossing van 2-amino-5-trifluormethylfenylmethanol (WO I

99/05147, blz. 60) (350 mg, 1,8 mmol) in tetrahydrofuran I

5 (20 ml), en de oplossing werd gedurende 30 min. geroerd I

bij 0°C. Een oplossing .van het chloride uit bereiding 5 I

(560 mg, 2,0 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd drup- I

pelsgewijs toegevoegd en zodra de toevoeging was voltooid I

werd het reactiemengsel gedurende 5 uur geroerd bij kamer- I

10 temperatuur. De reactie werd afgebroken met water (2 ml) I

en het mengsel verdeeld tussen dichloormethaan en natrium- I

bicarbonaatöplossing. De lagen werden gescheiden, de orga- I

nische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt I

onder verminderde druk. Het onzuivere product werd gezui- I

15 verd door kolomchromatografie over silicagel met dichloor- I

methaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5) als I

loopmiddel, hetgeen witte, vaste stof (560 mg) opleverde. I

Een mengsel van deze vaste stof in xyleen (20 ml) en p- I

tolueensulfonzuur (40 mg) werd gedurende 18 uur geroerd I

20 bij 140°C. De gekoelde oplossing werd ingedampt onder ver- I

minderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromato- I

grafie over silicagel met ethylacetaat:methanol:ammonia I

(s.d. = 0,88) (97:3:0,3 tot 90:10:1) als loopmiddel, het- I

geen de titelverbinding als een bleekgele, vaste stof (210 I

25 mg) opleverde. I

1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ = 1,98 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), I

3,41 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), I

6,64 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,58 (m, 1H) , 7,98 (d, 1H), I

8,03 (m, 3H). I

30 APCI-MS: m/z = 416 [MH]+ I

Voorbeeld 106: 10-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,21]- I

bipyridinyl-4-yl)-6,7-dihydro-4H-5,8-dioxa- I

2,3,12b-triazabenzo[a]cyclopenta[c]cyclo- I

35 noneen I

102552?- I

213 ° .

10 Een mengsel van de verbinding uit bereiding 61 (250 mg, 0,58 mmol) en p-tolueensulfonzuur (kat.) in xyleen (75 ml) werd.gedurende 24 uur geroerd.bij 140eC. Het gekoelde mengsel werd geconcentreerd onder verminderde.druk en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel 15 mét dichloormethaan:methanol:ammonia . (s.d. = 0,'88) (95:5:0,5) als loopmiddel, en opnieuw gezuiverd met ethylacetaat:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5 tot 90:10:1) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een geboken-wit schuim (42 mg) opleverde.

20 1H-NMR (400 MHz, MeOD) : 6 = 1,30 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,74-2,98 (m, 3H) , 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H) , 4,19 (m, 3H) , 4,37 (m, 1H), 4,50 (m, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (m, 1H.) , 8,02 (m, 1H) .

25 APCI-MS: m/z = 412 [MH]+

Voorbeeld 107: 8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'3 -.bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-5-thia-2,3,10b-triazabenzo[e]azuleen 30 ·ν-λ__ II / \ tr$.

Cl 102552?

214 I

Aan een oplossing van het thioamide van bereiding 87 I

(581 mg, 2,53 inmol) in butaan-l-ol (20 ml) werd het hydra- I

zide van bereiding 1 (557 mg, 2,53 inmol) toegevoegd, en I

het mengsel werd gedurende 20 uur verhit tot 100°C. Het I

5 reactiemengsel werd ingedampt onder verminderde druk en I

het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silica- I

gel met dichloormethaan:methanol (95:5) als loopmiddel, I

hetgeen de titelverbinding als een gebroken-wit schuim I

(825 mg) opleverde. I

10 lH-NMR.(40Ó MHz, CDC13) : δ = 1,60 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H), I

2,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), I

3.40 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), I

4.40 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , I

7,45 (m, 3H), 8,20 (d, 1H). I

15 APCI-MS: m/z « 398 [MH]+ I

Voorbeeld 108: 8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']- I

bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-5-thia-2,3,10b- I

triazabenzo[e]azuleen-5-oxide I

20 I

^ I

25 ' I

Cl I

30 Aan een oplossing van het sulfide van voorbeeld 107 I

(150 mg, 0,38 mmol) in 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropaan-2-ol I

(5 ml) werd een 30 % oplossing van waterstofperoxide in

water (0,09 ml) toegevoegd. Het ontstane reactiemengsel I

werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat I

35 het werd verdeeld met natriumsulfiet in water. De organi- I

sche laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, I

gedroogd (MgS04), gefiltreerd en ingedampt. Het ontstane I

1025527- . I

215 residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over sili-cagel met dichloormethaan: methanol r.ammonia (s.d. = 0,88) (95:5:0,5) als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een gebroken-wit schuim (6.4 mg) opleverde.

5. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ - 1,55 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3,03 (m, 2H) , 3,18 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,90 (d, 1H) , 4,22 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,02 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (t, 1H),7,60 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).

10' APCI-MS: m/z = 436 [MH]+

Voorbeeld 109: 8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-4-yl)-4H,6H-5-thia-2,3,10b-triazabenzo[e]azuleen-5,5-dioxide 15

k.*-N

20

Cl 25 Aan een oplossing van het sulfide van voorbeeld 107 (150 mg, 0,38 mmol) in 1,1,1-trifluorazijnzuur (5 ml) werd een 30 % oplossing van waterstofperoxide in water (0,09 ml) toegevoegd. Het ontstane reactiemengsel werd gedurende 1 uur gëroerd bij kamertemperatuur voordat het werd ver-30 dund met natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en : geëxtraheerd met ethylacetaat (2x ,50 ml). De organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en ingedampt, hetgeen de titelverbinding als een gebroken-witte, vaste stof (108 mg) 35 opleverde.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,80 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), .1025527-

216 I

4,10 (m, 2H), 4,25 (m, 1H) , 4,40 (m, 1H), 4,80 (dd, 1H), I

6,65 (m, 2H), 7,405 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H). I

APCI-MS: m/z = 452 [MH]+ I

5 Voorbeeld 110: I

Voorbeelden van specifieke verbindingen die werden I

getest in onderzoek 1,0 (ViA-filterbinding-assay) als hier- I

boven beschreven, worden als toelichting gegeven in de on- I

derstaande tabel. I

10 _ __ I

Voorbeeld no.__Ki (nM)__ I

5 4,66 I

_6__2,37_. I

8 2,47_ I

11__0,68 I

13_ 13,86_ I

15 4,71_ I

_24_ 1,00_ I

27_ 1,25_ I

38___4,63 __ I

_59_ 1,32_ I

73 & 74 6,84 & 6,02 I

. 93___2,33_;_ I

96_ 0,24_ I

100_ 0,77_ I

102 _ ·__4,16 _ I

103 . 2,02 I I

1025527- I

Claims (20)

1. Verbinding met formule (I) ,c .N-N rvd)*» · \· a r^\-/W x 20 (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, waarin V voorstelt -(CH2)d(0)e~, -CO- of -CH(Ci-6 alkyl)-,

25 W -0-, -S (0)a- Of -N (R1) - is, Rl voorstelt H, 0χ-6 alkyl, (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, S02R2, (CH2)cOR2, (CH2)cNR2R3 of (CH^bhet1, het1 voorstelt een verzadigde of onverzadigde, hetero-ring met 3 tot 8 atomen die één óf meer heteroatomen bevat 30 die worden gekozen uit 0, N of S, èn eventueel gesubstitueerd is met Ci-6 alkyl, X en Y onafhankelijk voorstellen H, Ci-6 alkyl, halogeen, OH, CF3, OCF3, OR4, Z voorstelt - (CH2) f (0) g-, -CO- of -CH(Ci-6 alkyl)-,

35 Ring A voorstelt een 4-7-tallige, verzadigde hetero- ring die N bevat, eventueel gesubstitueerd met OH, en 1025527 Η

218 I waarin eventueel ten minste een ring-N gesubstitueerd is I met O, Ring B voorstelt een fenyl of een 4-7-talüge onver- zadigde heteroring die N bevat, eventueel gesubstitueerd I 5 met OH, halogeen, CN, CONH2, CF3, OCF3, en waarin eventueel I ten minste een ring-N gesubstitueerd is met 0, R2 en R3 onafhankelijk voorstellen H, Ci-e alkyl [even- tueel gesubstitueerd met OH, halogeen, N(Ci-6 alkyl)2 of Ci- I 6 alkyloxy], Ci-β alkyloxy, N(Ci-6 alkyl)2 of [C3-e cyclo- I 10 alkyl], I of R2 en R3, tezamen met het stikstofatoom waaraan de- ze gebonden zijn, onafhankelijk voorstellen een heteroring I met 3 tot 8 atomen, die eventueel gesubstitueerd is met Ci- I 6 alkyl, I

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin W NRl voor- I 20 stelt. I

3. Verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarin R1 voorstelt H, Ci_e alkyl, -(CH2)bCOR2 of S02R2. I

4. Verbinding volgens een van de conclusies 1-3, I waarin R1 methyl is. I

5 I X Y I (V) I

5. Verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 2, I waarin R2 morfolinyl of pyrimidinyl (eventueel gesubstitu- I eerd met Ci-6 alkyl [eventueel gesubstitueerd met OH, halo- I geen, N(Ci-6 alkyl)2 of Ci-6 alkyloxy] of NMe2) is. I

6. Verbinding volgens een voorgaande conclusie, waar- I 30 in X H is. I

7. Verbinding volgens een voorgaande conclusie, waar- in Y zich in de 4-positie van de fenyleenring (volgens de I nummering van formule (I)) bevindt waaraan deze gebonden I is. I

8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl- I 4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-sulfon- I zuurdimethylamide, I 30 8-Chloor-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine-4-yl)-4H, 6H- I 2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-sulfonzuur- I dimethylamide, I (15) 13-Chloor-9-methyl-3-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,2']- I bipyridinyl-4-yl)-2,4,5,9-tetraazatricyclo[9,4,0,0*2,6*]- I 35 pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeen en I (16) 13-Chloor-8-methyl-3-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine-4- I yl)-2,4,5,8-tetraazatricyclo[9, 4,0,0*2,6*]pentadeca- I 102552? I 1(11),3,5,12,14-pentaeen, of farmaceutisch aanvaardbare derivaten daarvan.

8-Chloor-5-pyrimidine-2-yl-l-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H- 25 [1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetra- I azabenzo[e]azuleen, I

8-Chloor-5-methaansulfonyl-l-(l-pyrimidine-2-yl- I piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo- I [e]azuleen, I

8-Chloor-5-methaansulfonyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- I [1,2' ]bipyridinyl-4-yl)-5, 6-dihydro-4H-2, 3,5, lOb-tetra- I azabenzo[e]azuleen, I (5) 8-Chloor-5-methyl-l-(l-pyrimidine-2-ylpiperidine-4- I 5 yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen, I

8. Verbinding volgens conclusie 7, waarin Y chloor I is. I 1025527 I * .1

9. Verbinding volgens een voorgaande conclusie, waarin ring A via een stikstofatoom in ring λ aan ring B gebonden is.

10 I met een verbinding met formule (VII) I R^° I 15 (VU). I waarin de ringen Ά en B en de groepen R1, X, Y en n de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben. I

26. Werkwijze voor het maken van een verbinding met I formule (I) volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aan- I vaardbaar derivaat daarvan, die omvat: I in reactie brengen van een verbinding met formule I (XIII) I

25. I nh, i (XIII) I 30 1025527 I met èen verbinding met formule (XXIV) s' Ayr. x V .(XXIV) 10 waarin de ringen A en B en de groepen V, W, X, Y en Z de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben.

27. Werkwijze voor het maken van een verbinding met formule (I) volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aan- 1. vaardbaar derivaat daarvan, die omvat: in reactie brengen van een verbinding met formule (XIII) o f'—

10 I N-N I · I 15 (II) I

20 I waarin de ringen A en B en de groepen W, X, Y en n de hierboven gegeven betekenis hebben.

23. Werkwijze voor het maken van een verbinding met I formule (I) volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aan- I 25 vaardbaar derivaat daarvan, die omvat: I in reactie brengen van een verbinding met formule I (III) I N-N I

30. I χΧγ I (lil) I

35 I 1025527 I ‘ « met een verbinding met formule (IV) GK 5 <IV> waarin de ringen A en B en de groepen W, X, Y en n de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en Z' een vertrekken-10 de groep zoals halogeen voorstelt.

24. Werkwijze voor het maken van een verbinding met formule (I) volgens conclusie 1, waarin W NR1 voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, die omvat: 15 in reactie brengen van een verbinding met formule (V) •N-N ; 20 (TyiZ)\^/NH X Λ- (V) 25 met een verbinding met formule (VI) 2« : (vi). • \ 30 waarin de ringen A en B en de groepen Rl, X, Y en n de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en Z" een vertrekkende groep zoals halogeen voorstelt.

25. Werkwijze voor hét maken van een verbinding met 35 formule (I) volgens conclusie 1, waarin W, NR1 voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, die omvat: 1025527

224 I in reactie brengen van een verbinding met formule (V) I . .N-N I

10. Verbinding volgens een voorgaande conclusie, 5 waarin ring A piperidinyl (eventueel gesubstitueerd met OH, en eventueel ten minste een N is gesubstitueerd met 0) voorstelt.

11. Verbinding volgens een voorgaande conclusie, waarin ring B pyridinyl of pyrimidinyl (eventueel gesub- 10 stitueerd met OH,, halogeen, CN, C0NH2, CF3, OCF3, en eventueel ten minste een ring-N is gesubstitueerd met 0) voorstelt.

12. Verbinding volgens conclusie 11, waarin ring B pyridinyl voorstelt.

13-Chloor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'Jbipyri- I dinyl-4-yl)-8-oxa-2,4,5-triazatricyclo[9,4,0,0*2,6*)- I pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeen, I 15 l-[8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyri- I dinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]- I 2-dimethylaminoethanon, I (10) [8-Chloor-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyri- I dinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-yl]- I 20 morfoline-4-ylmethanon, I (+)- of {-)-8-Chloor-5-(4-methylmorfoline-2-ylme- I thyl)-1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)- I 5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen, I

13-Chloor-8-methyl-3-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[l,2']bi- I 10 pyridinyl-4-yl)-2,4,5,8-tetraazatricyclo[9,4,0,0*2,6*]- I pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeen, I

13. Verbinding volgens een voorgaande conclusie, waarin V -CH2- voorstelt.

14. Verbinding volgens een voorgaande conclusie, waarin Z -CH2- voorstelt.

15. Verbinding volgens een . van de conclusies 1-3, 20 waarin wanneer R2 en R3 tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een heteroring voorstellen, de heteroring wordt gekozen uit piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrimidinyl, tetrahydropyranyl of morfolinyl, en eventueel gesubstitueerd is met Ci-e alkyl.

15 R4 rechte of vertakte Ci-β alkyl voorstelt, I a en c onafhankelijk 0, 1 of 2 voorstellen, b, e en g onafhankelijk 0 of 1 voorstellen en I d en f onafhankelijk 1 of 2 voorstellen. I

16. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit: (1) 8-Chloor-5-methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2,]bi-pyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]-azuleentrihydrochloride, 30 8-Chloor-5-isopropyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']“ bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleentrihydrochloride, l-[8-Chloor-l-(3,4,5,6^tetrahydro-2H-[l,2']bipyri-dinyl-4-yl)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraazabenzo[e]-azuleen-5-35 yl]ethanondihydrochloride, 102552?

220 I

17. Gebruik van een verbinding volgens een van de conclusies 1-16 als een geneesmiddel.

18. Gebruik van een verbinding volgens een van de conclusies 1-16 bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van angst, cardiovasculaire ziekte (waaronder angina, atherosclerose, hypertensie, hartinsuf-ficiëntie, oedeem, hypernatremiè), dysmenorroe (primaire 10 en secundaire), endometriose, emesis (waaronder bewegings-ziekte), vertraging van de inwendige groei in de uterus, ontsteking (waaronder reumatoïde artritis), mittelschmerz, preclampsie, vroegtijdige ejaculatie, premature (vroegtijdige). weeën of ziekte van Raynaud.

19. Gebruik volgens conclusie 18, voor de behandeling van dysmenorroe (primaire of secundaire).

20. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens een van de conclusies 1-16, tezamen met een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmiddel of 20 drager omvat.

21. Tussenproducten met de formules (II), (III), (X) en (XV) : N-N

25 N-N ^—V . ΟΙ)'.,. x Y ("')

30 N-N /? °V^vs ^ πyy^,0 (—U v G Cb H (X) . (XV) '1025 52 7 .35

222 I waarin W, X, Y, Z, de ringen λ en B en n de in conclusie 1 I gegeven betekenis hebben en VG een geschikte vertrekkende I groep voorstelt. I

22. Werkwijze voor het maken van een verbinding met I 5 formule (I) volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aan- I vaardbaar derivaat daarvan, die omvat: I in reactie brengen van een verbinding met formule I (II) met een zure katalysator I

20 V (XIH) 25 s' N^~\ met een verbinding met formule (XXV) W Qrz ... ?r% 30 (XXV) waarin de ringen A en B en de groepen V, W, X, Y en Z de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben. 28. 8-Chloor-5-methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- 35 [1,2']bipyridihyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleendibesylaat. 1025527