[go: up one dir, main page]

NL1025544C2 - Remmers van RNA-afhankelijk RNA-polymerase van Hepatitis-C-virus en preparaten en behandelingen waarbij ze worden gebruikt. - Google Patents

Remmers van RNA-afhankelijk RNA-polymerase van Hepatitis-C-virus en preparaten en behandelingen waarbij ze worden gebruikt. Download PDF

Info

Publication number
NL1025544C2
NL1025544C2 NL1025544A NL1025544A NL1025544C2 NL 1025544 C2 NL1025544 C2 NL 1025544C2 NL 1025544 A NL1025544 A NL 1025544A NL 1025544 A NL1025544 A NL 1025544A NL 1025544 C2 NL1025544 C2 NL 1025544C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ethyl
cyclopentyl
pyran
hydroxy
dihydro
Prior art date
Application number
NL1025544A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1025544A1 (nl
Inventor
Hui Li
John Howard Tatlock
Javier Gonzalez
Michael Paul Goble
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1025544A1 publication Critical patent/NL1025544A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1025544C2 publication Critical patent/NL1025544C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

REMMERS VAN RNA-AFHANKELIJK RNA - POLYMERASE VAN HEPATITIS-C-VIRUS EN PREPARATEN EN BEHANDELINGEN WAARBIJ ZE WORDEN
GEBRUIKT
5 Achtergrond van de uitvinding
De uitvinding heeft betrekking op middelen die RNA-afhankelijk RNA-polymerase (RdRp) van Hepatitis-C-virus (HCV) remmen. De uitvinding heeft ook betrekking op het gebruik van dergelijke verbindingen in farmaceutische pre-10 paraten en therapeutische behandelingen die bruikbaar zijn voor het remmen van replicatie van HCV.
HCV is een ingepakt RNA-virus dat een enkelstrengs positieve-sense RNA-genoom bevat met een lengte van bij benadering 9,5 kb (Choo et al., Science 244:359-362 15 (1989)). Het RNA-genoom bevat een 5'-niet getranslateerd gebied (5'-NTR) van 341 nucleotiden (Brown et al., Nucl. Acids Res. 20:5041-5045 (1992); Bukh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4942-4946 (1992)), een groot open lees-kader (ORF) dat voor een enkel polypeptide van 3.010 tot 20 3.040 aminozuren codeert (Choo et al., (1989), hierboven) en een 3 ’ -niet-getranslateerd gebied (3'-NTR) met een variabele lengte van ongeveer 230 nucleotiden (Kolykhalov et al., J. Virol. 70:3363-3371 (1996); Tanaka et al., J. Vi-rol. 70:3307-3312 (1996)).
25 Het 5' -NTR is één van de meest geconserveerde gebie den van het virale genoom en speelt een centrale' rol bij de initiatie van translatie van het virale polyproteine (Bartenschlager (1997), hierboven). Een enkel ORF codeert voor een polyproteine die co- of post-translationeel wordt 30 bewerkt in structurele (kern, El en E2) en niet-structurele (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A en NS5B) virale eiwitten door ofwel cellulaire of virale proteinasen (Bartenschlager (1997), hierboven). Het 3-NTR bestaat uit drie afzonderlijke gebieden: een variabel gebied van onge-35 veer 38 nucleotiden volgend op het stopcodon van het polyproteine, een polyuridine-reeks met variabele lengte met verspreid liggende substituties van cysteinen en 98 nucle- 1 025544 2 otiden (nt) aan het uiterste 3'-uiteinde die sterk geconserveerd zijn onder verscheidene HCV-isolaten. De volgorde van de genen in het genoom is: NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH (Grakoui et al., J. Virol. 67: 1385- 5 1395 (1993)).
Hepatitis-C-virus (HCV) is een lid van het geslacht hepacivirus van de familie Flaviviridae. Het is het voornaamste veroorzakende agens van non-A-non-B virale hepatitis en is de voornaamste oorzaak van transfusie-10 geassocieerde hepatitis en is verantwoordelijk voor een aanzienlijk deel van de wereldwijde hepatitis gevallen. Alhoewel acute HCV-infectie vaak a-symptomatisch is, ontwikkeld bijna 80% van de gevallen tot chronische hepatitis. De hardnekkige eigenschap van de HCV-infectie is uit-15 gelegd door het vermogen ervan om te ontsnappen aan de im-muunbewaking van de gastheer door hypermutabiliteit van de blootgestelde gebieden in het envelopeiwit E2 (Weiner et al., Virology 180:842-848 (1991); Weiner et al., Proc.
Natl. Acad.Sci. USA 89:3468-3472 (1992).
20 Bewerking van de structurele eiwitten van de kern (C) , envelopeiwit 1 en 2 (El en E2) en het p7-gebied wordt bemiddeld door signaalpeptidasen van de gastheer. In tegenstelling wordt rijping van het niet-structurele (NS) gebied volbracht door twee virale enzymen. Het HCV-25 polyproteine wordt eerst gesplitst door een signaalpepti-dase van de gastheer dat de structurele eiwitten C/El, E1/E2, E2/p7 en p7/NS2 genereert (Hijikata et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 88:5547-5551 (1991); Lin et al., J.
Virol. 68:5063-5073 (1994)). Het NS2-3 proteïnase, dat een 30 metalloprotease is, splitst vervolgens op de NS2/NS3 over-gang. Het NS3/4A proteïnasecomplex (NS3- serineproteïnase/NS4A-cofactor) vervolgens op alle overblijvende splitsingsplaatsen (Bartenschlager et al., J. Virol. 67:3835-3844 (1993); Bartenschlager (1997)·, hierbo-35 ven). RNA-helicase- en NTP-aseactiviteiten zijn ook geïdentificeerd in het NS3-eiwit. Een derde van het N-uiteinde van het NS3-eiwit functioneert als een protease 1025544 3 en de overblijvende twee-derde van het molecuul werkt als een helicase/ATP-ase waarvan wordt gedacht dat het betrokken is bij replicatie van HCV (Bartenschlager (1997), hierboven). NS5A kan worden gefosforyleerd en als een ver-5 moedelijke cofactor van NS5B werken. Het vierde virale enzym, NS5B, is een RNA-afhankelijk RNA-polymerase (RdRp) en een sleutelbestanddeel die verantwoordelijk is voor replicatie van het virale RNA-genoom (Lohmann et al., J. Virol. 71:8416-8428 (1997)).
10 Replicatie van HCV wordt gedacht plaats te vinden in
membraan-geassocieerde replicatiecomplexen. In deze wordt de genome plus-streng RNA .getranscribeerd naar een minstreng RNA die vervolgens kan worden gebruikt als een matrijs voor synthese van nakomelingen van genome plus-15 strengen. Twee virale eiwitten blijken bij deze reactie te zijn betrokken: het NS3-eiwit, die in het twee-derde van het carboxy-uiteinde van een nucleosidetrifosfatase/RNA-helicase draagt en het NS5B-eiwit dat een membraan-geassocieerd fosfoproteïne is met een RNA-afhankelijke 20 RNA-polymeraseactiviteit (RdRp) (Hwang et al., «J. Virol. 227:439-446 (1997)). Terwijl de rol van NS3 bij replicatie van RNA minder duidelijk is, is NS5B ogenschijnlijk het sleutelenzym dat verantwoordelijk is voor synthese van nakomelingen van RNA-strengen. Door gebruik van recombinante 25 baculovirussen om NS5B tot expressie te brengen in insectencellen en een synthetisch niet-viraal RNA als een substraat zijn twee enzymatische activiteiten geïdentificeerd te zijn geassocieerd met NS5B. De twee activiteiten omvatten een primer-afhankelijke RdRp en een eindstandige 30 transferase(TNTase)-activiteit. De activiteit van NS5B
werd bevestigd en verder gèkarakteriseerd door het gebruik van het RNA-genoom van HCV als een substraat (Lohmann et al., Virology 249:108-118 (1998)). Recente studies hebben getoond dat NS5B met een C-eindstandige afknotting van 21 35 aminozuren die in Escherichia coli tot expressie wordt gebracht ook actief is voor in vitro RNA-synthese (Ferrari 1025544 4 et al., J. Virol. 73:1649-1654 (1999); Yamashita et al., J. Biol. Chem. 273: 15479-15486 (1998)).
Omdat hardnekkige infectie van HCV verwant is aan chronische hepatitis en uiteindelijk tot hepatocarcinogè-5 hese, is replicatie van HCV één van de doelwitten om reproductie van HCV uit te sluiten en om hepatocellulair carcinoom te voorkomen. Ongelukkigerwijze worden de hedendaagse benaderingswijzen voor behandeling voor HCV-infectie gekenmerkt door relatieve slechte efficiëntie en 10 een ongunstig profiel van bijwerkingen. Daarom is intensieve inspanning gericht op de ontdekking van moleculen om deze ziekte te behandelen waaronder de ontdekking van geneesmiddelen die zijn ontworpen om replicatie van HCV te remmen, daar er een aanhoudende noodzaak is voor niet-15 peptide, kleine-molecuul verbindingen die remmers zijn van RdRp van HCV die gewenste of verbeterde fysische en chemische eigenschappen hebben die geschikt zijn voor farmaceutische toepassingen.
2 0 SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1
25 1 ^ I
R2 en op farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, metabo-30 lieten, prodrugs en solvaten daarvan, waarin: W-Z -C(=0) -C(-R3) (H) - of -C(-OR6)=C(-R3') - is, waarbij wanneer W-Z -C(-OR6) =C(-R3') - is; elke R1 onafhankelijk gekozen is uit waterstof, Cj-Cj alkyl, Ca-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (C3-C10) cycloalkyl, he- 35 terocyclische groep met 4 tot 10 ringatomen en C6-C10-aryl, waarbij de voorgaande Rugroepen, behalve H eventueel zijn 1025544 5 gesubstitueerd met 1 tot 4 substituenten die zijn gekozen uit R4; R2 gekozen is uit de groep van R1-substituenten, - (CR8R9) t (Cg-Ciö-aryl) , - (CReR9) t (heterocyclische groep met 4- 5 10 ringatomen) , - (CR8R9) qC (O) (CReR9) t (C6-C10-aryl) , - (CR8R9) qC (0) (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), - (CR8R9)tO(CR8R9)q(C6-C10-aryl) , - (CReR9) tO (CR8R9) q- (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , - (CR8R9)qSOn(CR8R9)t (C6-C10-aryl) en - (CR8R9) qS0n (CR8R9) t (hetero-10 cyclische groep met 4-10 ringatomen) , waarbij q en t elk onafhankelijk een geheel getal van 0 tot 5 zijn, n een geheel getal van 0 tot 2 is, de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de R2-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 5 R4-groepen en met dien verstande , 15 dat R2 niet H is; R3 waterstof, -OR6, -SR6, -NRSR7 en de groep van R2- substituenten is; R3’ gekozen is uit de groep van R3-substituenten behalve R3' niet H is; 20 elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, nitro, trifluormethoxy, trif luormethyl, azido, C3-CX0-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -C(0)Re, -C(0)0R6, -0C (O) R6, NR6C(0)R\ -NR6C(0)NR\ -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6ROR7, -S02NRsR7, -NR6S02R7, - (CR8R9)t(C6-C10-aryl) (waarbij t een ge- 25 heel getal van 0 tot 5 is), - (CReR9) t-(heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), C3-C10-cycloalkyl, R6-0-, R6-SOn- (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) is en waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de 30 R4-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 4 substituenten die zijn geselecteerd van R5; elke R5 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, cyaan, C3-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -OR8, C3-C10-cycloalkyl, C6-C10-aryl, 35 heterocyclische groep met 4-10 ringatomen, oxo (=0) , -C (O) R6, -C (O) OR6, -OC (0) R6, -NR*C(0)Re, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de 1025544 6 alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de voorgaande R5-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R10; elke R6 en R7 onafhankelijk gekozen is uit H, C3-C6-5 alkyl, C3-C10-cycloalkyl, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 koolstofatomen van de ring van de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd zijn met een oxo- (=0) groep en de alkylres- 10 ten, arylresten, en heterocyclische resten van de voorgaande R6 en R7-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogeen, cyaan, trifluormethyl, trifluormethoxy, C3-C6-alkyl, C^-Cg-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, - (CReR9) t (C6-C10-aryl) en - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 15 4-10 ringatomen) , waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is; elke R8 en R9 onafhankelijk is gekozen uit H en C^C^-alkyl; en elke R10 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, 20 trifluormethyl, trifluormethoxy, -C(0)0-R6, -OR6, -C(0)- CR8R9) P-C (0) 0Rè, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl en -NR6R7 is.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op 25 verbindingen met formule (1), waarin: W-Z -C (=0)-C(-R3) (H) - of -C(-OR6)=C(-R3') - is; elke R1 onafhankelijk gekozen is uit waterstof, C^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (C3-C10) cycloalkyl, he terocyclische groep met 4 tot 10 ringatomen en C6-C10-aryl, 30 waarbij de voorgaande Rugroepen, behalve H, eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 4 substituenten die gekozen zijn uit R4; R2 gekozen is uit de groep van R1-substituenten, - (CR8R9) t (C3-C10-cycloalkyl) , - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) , - (CR8R9) t 35 (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), - (CR8R9)qC(0) (CReR9) t (C6-C10-aryl) , - (CReR9)qC(0) (CR8R9) t- (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), 1025544 7 - (CR8R9)tO(CR8R9)q(C6-C10-aryl) , - (CR8R9) t0 (CR8R9) q (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , - (CR®R9) qS0n (CRSR9) t (C6-C10-aryl) en - (CR8R9) qS0n (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , waarbij q en t elk 5 onafhankelijk een geheel getal van 0 tot 5 zijn, n een geheel getal van 0 tot 2 is, de alkylresten, cycloalkylres-ten, arylresten en heterocyclische resten van de R2-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 5 R4-groepen en met dien verstande dat R2 niet H is; 10 R3 waterstof, -OR6, -SR6, -NR6R7 en de groep van R2- substituenten is; R3' gekozen is uit de groep van R3-substituenten; elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido / C3 Cxo 15 alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C10-cycloalkyl, - (CR8R9)tN(R5)2, - (CR8R9)tNR6C(0)R6, - (CR8R9) t0R6, - (CR8R9)tC(0)R6, - (CR8R9)tC(0)0R6, - (CR8R9) tC (O) R6, - (CR8R9)tNR6C(0)R7, - (CR8R9)tNR6C(0)0R6, - (CR8R9) tNR6C (O) NR7, - (CR8R9) tC (O) NR6R7, - (CR8R9) tNR6R7, - (CR8R9) tNR6OR7, 20 - (CReR9) tS02NR6R\ - (CR8R9) tNR6S02R7, - (CR8R9) t (C6-C10- aryl)(waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is) , C3-C10- cycloalkyl, R6-0-, R6-S0n-, -(CR8R9)t (waarbij n een geheel 25 getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) en waarbij alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de R4-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 4 substituenten die zijn gekozen uit R5; elke R5 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, triflu-30 ormethyl, trif luormethoxy, cyaan, Cj-Cj-alkyl, C2-C6- alkenyl, C2-C6-alkynyl, -OR8, C3-C10-cycloalkyl, C6-C10-aryl, heterocyclische groep met 4-10 ringatomen, oxo (=0), -C (O) R6, -C (O) OR6, -0C (O) R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de 35 alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de voorgaande Rs-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R10; 1 025544 8 elke R6 en R7 onafhankelijk is gekozen uit H, cyaan, C^-Cg-alkyl, C3-C10-cycloalkyl, - (CReR9) t (C6-C10-aryl) en - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , - (CR8R9) tC (O) R8, waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 5 1 of 2 kool stof atomen van de ring van de heterocyclische groep eventueel zijn gesubstitueerd met een oxo- (=0) groep en de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de voorgaande R6- en R7-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogeen, cyaan, C3-C10-10 cycloalkyl, -C(0)0R8, -NR8C(0)R9, - (CReR9) tNR8R9, -0R8, -NC(0)R9, trif luormethyl, trif luormethoxy, C3-C6-alkyl, C3-Cg-alkoxy, C2-Ce-alkenyl, C2-C6-alkynyl, - (CReR9) t (C6-C10-aryl) en - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is; 15 elke R8 en R9 onafhankelijk is gekozen is uit H en C3- C4-alkyl; en elke R10 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan> trif luormethyl, trif luormethoxy, -C(0)0R6, -C(0)0-R6, -OR6, -C (0) (CR8R9) PC (O) OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 20 is, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl en -NR6R7.
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een verbinding met de formule 2 w 25 ^ ^ 2 R‘ 30 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, metabolie-ten, pro-drugs en solvaten daarvan, waarin: W-Z -C(-OR6) =C(-R3') - is;
Rl cyclopentyl is; 3 5 R2 - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) of - (CReR9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) is, waarbij t een geheel getal j van 0 tot 5 is en de arylresten en heterocyclische resten | 1025544 9 van de R2-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 5 R4-.groepen en met dien verstande dat R2 niet H is; R3 waterstof, -0R6, -SR6, -NR6R7 en de groep van R2- substituenten is; 5 elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, nitro, trifluormethoxy, trif luormethyl, azido, 0\-<310-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C (0) R6, NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7,- -S02NR6R7, -NR6S02R7, - (CR8R9)t (C6-C10-aryl) (waarbij t 10 een geheel getal van 0 tot 5 is), -(CR8R9)t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), C3-C30-cycloalkyl, R®-0-, R6-SOn-, (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) en waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de 15 R4-groepen eventueel gesubstitueerd zijn door 1 tot 4 sub-stituenten die zijn gekozen uit Rs; elke R5 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, triflu-ormethyl, trifluormethoxy, cyaan, Ci-Cg-alkyl, C2-C€-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -0R8, C3-C10-cycloalkyl, Ce-C10-aryl, 20 heterocyclische groep met 4-10 ringatomen, oxo (=0) , -C (O) R6, -C (O) OR6, -0C (O) R6, -NR6C(0)Ri, -NR6C (O) NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de voorgaande Rs-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 25 tot 3 R10; elke R6 en R7 onafhankelijk gekozen is uit H, Cx-C6-alkyl, C3-C10-cycloalkyl, - (CReR9) t (C6-C10-aryl) en - (CReR9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 koolstofato- 30 men van de ring van de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd zijn met een oxo- (=0) groep en de alkylres-ten, arylresten en heterocyclische resten van de voorgaande R6- R7-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogeen, cyaan, trifluormethyl, trifluormethoxy, C3-C6-35 alkyl, C^-Cg-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en - (CReR9) t (heterocyclische groep met 1025544 10 4-10 ringatomen), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is; elke R8 en R9 onafhankelijk gekozen is uit H en Cj-C^-alkyl; en 5 elke R10 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, cyaan, trifluormethyl, trifluormethoxy, -C(0)0R6, -OR6, -C(0) (CR8R9) pC (0) OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Ci-Cg-alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6-alkynyl en -NR6R7.
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op 10 een verbinding met de formule (3) 15 R,/\o^o R2 en op farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, pro-drugs en metabolieten daarvan, waarin: 20 W-Z -C (=0)-C (-R3) (H) - is; R1 cyclopentyl is; R2 - (CR8R9) t (C6-Clb-aryl) of (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) is, waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is en de arylresten en heterocyclische resten 2 5 van de R2-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 5 Rugroepen en met dien verstande dat R2 niet H is; R3 waterstof is; elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, Ci-C10-30 alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C (O) R6, NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -nr6r7, -NR6OR7, -S0jNR6R7, -NR6S02R7, - (CR8R9)t(C6-C10-aryl) (waarbij t een geheel getal is van 0 tot 5), -(CR8R9)t (heterocyclische groep met 4^10 ringatomen)(waarbij t een geheel getal van 35 0 tot 5 is), C3-Clc-cycloalkyl, R®-0-, R6-S0n-, (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) en waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de 1025544 11 R4-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 4 sub-stituenten die zijn gekozen uit R5; elke R5 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, triflu-ormethyl, trif luormethoxy, cyaan, Cj-Cg-alkyl, C2-C6- 5 alkenyl, C2-C6-alkynyl, -0R8, C3-C10-cycloalkyl, C6-C10-aryl, heterocyclische groep met 4-10 ringatomen, oxo (=0), -C (O) R6, -C (O) OR6, -0C (O) R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, NRsR7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de 10 voorgaande R5-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R10; elke R6 en R7 onafhankelijk gekozen, is uit H, Cx-C6-alkyl, C3-C10-cycloalkyl, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en -(CR8R9)t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), waarbij t een 15 geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 kool stof atomen' van de ring van de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd zijn met een oxo- (=0) groep en de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de voorgaande Re- R7-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogeen, cyaan, 20 trif luormethyl, trif luormethoxy, C1-C6-alkyl, C^-Cg-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is; elke R8 en R9 onafhankelijk gekozen is uit H en C^-C,,-25 alkyl; en elke R10 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, cyaan, tri f luormethyl, trif luormethoxy, -C(0)0R6, -0R6, -C(0) (CR8R9) pC (O) OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Cj-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl en -NR6R7.
30 In een specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding volgens formule 1 is R2 - (CReR9) t (C6-C10-aryl) waarbij t ëen geheel getal van 2 tot 5 is en de arylgroep van de R2-groep eventueel gesubstitueerd is door 1 tot 5 R4-groepen en met dien verstande dat R2 niet H is; eventu-35 eel is elke R4 onafhankelijk gekozen is halogeen, nitro C3-C10-alkyl, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -C(0)NR6R7, - (CReR9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) (waar- 1 025 5 44 12 bij t een geheel getal van O tot 5 is) , C3-C10-cycloalkyl, Re-0- en waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de R4-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 4 substituenten die zijn gekozen uit Rs, eventu-5 eel is elke R5 onafhankelijk gekozen uit halogeen, triflu-ormethyl, Cj-Ce-alkyl, -0R8, C3-C10-cycloalkyl, C6-C10-aryl, 0X0 (=0), -C (O) R6, -C (O) OR6, -OC (O) R6, -NR6C(0)R6, NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkyl-, arylgroepen van de voorgaande Rs-groepen 10 eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R10; eventueel is elke R10 onafhankelijk gekozen uit halogeen, trifluorme-thyl, -C (O) OR6, -OR6, Ci-Cg-alkyl en -NR6R7; eventueel R3 -OR6, -SR6, -NR6R7 en - (CR8R9)t(C6-C10-aryl) is, waarbij t een ge-15 heel getal van 2 tot 5 is en de arylgroep van de R2-groep eventueel gesubstitueerd is door 1 tot 5 R4-groepen.
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule (4) verschaft 20 R3 HOyJy^° (#* 25 (r<^0 , (4) waarin: 30 R1 cyclöpentyl is; R3 - (CRbR9) t (C6-C10-aryl) of - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) is, waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is en de arylresten en heterocyclische resten van de R3-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 5 35 R4-groepen; elke R4 onafhankelijk gekozen is uit halogeen Ci-C10-alkyl en R6-o- en elke Cx-C10-alkyl eventueel kan zijn ge- 1025544 13 substitueerd met ten minste één substituent die gekozen is uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, Cj-C^-alkyl en cyaan; of wanneer twee aangrenzende Rugroepen beide Ci-Cm-alkyl 5 zijn, ze tezamen met de atomen waar aan ze zijn verbonden een ring met 3 tot 7 leden vormen, waarbij in de ring elke koolstofatoom kan worden vervangen door een heteroatoom die is gekozen uit N, 0 en S, met dien verstande dat twee aangrenzende koolstoffen niet beide door heteroatomen wor-10 den vervangen; R6 waterstof of Ci-Cjo-alkyl is; R8 en R9 onafhankelijk gekozen zijn uit waterstof en Ci-C10-alkyl; z een geheel getal van 1 tot 5 is; en 15 y een geheel getal van 0 tot 5 is.
In een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule (4) verschaft waarin: R; cyclopentyl is; 20 R3 - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) is, waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is en de heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R4-groepen; elke R4 onafhankelijk gekozen is uit halogeen / Ci-Cl0-25 alkyl én R6-0- en elke Cx-C10-alkyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met ten minste één substituent die gekozen is uit halogeen, trif luormethyl, trif luormethoxy, C1-C10-alkyl en cyaan; of wanneer twee aangrenzende R4-groepen beide Cj-C^-alkyl I 30 zijn, ze tezamen met de atomen waaraan ze zijn verbonden een ring met 3- tot 7-leden vormen, waarbij in de ring elke koolstofatoom kan worden vervangen door een heteroatoom die is gekozen uit N, 0 en S, met dien verstande dat twee aangrenzende koolstoffen niet beide door hetero-atomen I 35 worden vervangen ,-
Rs waterstof of Cj-C^-alkyl is; R8 en R9 waterstof zijn; 1 025544 14 z een geheel getal van 1 tot 5 is; en y een geheel getal van 0 tot 5 is.
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding 5 worden verbindingen met formule (4) verschaft waarin: R1 cyclopentyl is; R3 - (CH2) t ( [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidyl) is, eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 Rugroepen; t een geheel getal van 1-3 is; 10 elke R4 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, Οχ-Ο:10- alkyl en R6-0- en elke C^-Cjo-alkyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met ten minste één substituent die gekozen ±s uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, C^-C^-alkyl en cyaan; of 15 wanneer twee aangrenzende R4-groepen beide C^-Cio-alkyl zijn, ze tezamen met de atomen waar aan ze zijn verbonden een ring met 3- tot 7-leden vormen, waarbij in de ring elke koolstofatoom kan worden vervangen door een heteroatoom die is gekozen uit N, O en S, met dien verstande dat twee 20 aangrenzende koolstoffen niet beide door hetero-atomen worden vervangen; R6 waterstof of C^-C^-alkyl is; z een geheel getal van 1 tot 5 is; en y een geheel getal van 1 tot 3 is.
25
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule (4) verschaaft waarin: R1 cyclopentyl is; R3 - (CH2) t ( [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidyl) , gesubsti-30 tueerd met 1 tot 3 R4-groepen is; j elke R4 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, C^-Cj,,-alkyl eventueel gesubstitueerd met cyaan; of twee aangrenzende R4-groepen beide Cj-Cm-alkyl zijn en ze tezamen met de atomen waar aan ze zijn verbonden een 1 35 ring met 3- tot 7-leden vormen, waarbij een koolstofatoom ' is vervangen door een hetero-atoom die is gekozen uit N, 0 en S; 1 025544 # 15 z een geheel getal van 2 tot 3 is; en y 2 is.
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding 5 worden verbindingen met formule (4) verschaft waarin: R1 cyclopentyl is; R3 - (CH2) ([1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidyl) , gesubsti-^ tueerd met 2 R4-groepen is; elke R4· onafhankelijk gekozen is uit halogeen, CH3 en 10 -C (CH3) 2CN; en y 2 is.
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule (4) verschaft waarin: 15 R1 cyclopentyl is; R3 - (CH2) ( [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidyl) , gesubstitueerd met ten minste één substituent die is gekozen uit halogeen en methyl is; twee aangrenzende R4-groepen tezamen met de atomen 20 waaraan ze zijn verbonden een ring met 5-leden vormen, waarbij in de ring één koolstofatoom is vervangen door O; z een geheel getal van 2 tot 3 is; en y 2 is.
25 In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen verschaft met formule (4b), R3
H°V^vO
30 cO>X
R«J\AR4C
(4b) 35 waarin: 1 025544 16 R3 - (CH2) ( [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidyl) , gesubstitueerd met ten minste één substituent die is gekozen uit halogeen en methyl is; Q is gekozen uit N, O en S; 5 R4a, R4b en R4c onafhankelijk zijn gekozen uit water stof, halogeen, C^-C^-alkyl en R*-0-; en R6 gekozen is uit waterstof en C^-Cxo-alkyl.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met formule (5), 10 R4a R4b N'Nf>-R4c
15 p N
R4e ' 20 r4( > 25 (5) waarin: R4a, R4b en R4c onafhankelijk zijn gekozen uit halogeen en Ci-Cjo-alkyl; R4d, R4e en R4f onafhankelijk zijn gekozen uit halogeen, 30 R®-0- en C1-C10-alkyl, waarbij het C1-C10-alkyl eventueel is gesubstitueerd met ten minste één substituent die is gekozen uit halogeen en cyaan; en R6 C^-Cio-alkyl of waterstof is.
35
J
i 1025544 i i 17
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met formule (6) ,
H?C
5 N'n^ l)-CHï
X />~N
X
Μ X n3c qh3 15 (6) waarin R4 halogeen is.
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding 20 worden verbindingen verschaft met formule (7),
H3C
N'N y~CH3
25 X XN
HO^Jv^O
h3c ch3 (7) 35 waarin R4 halogeen is.
1025544- 5 18
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met formule (8),
H3C
N-n'V"CH3 JI #—N
HO.
10
'YT^O
'—f H3C CH3 15 (8) 20 waarin R4 halogeen is.
Nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met formules (6), (7) en (8), waar bij R4 is gekozen uit fluor en chloor. In nog een ander as- 25 peet van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formules (6), (7) en (8) verschaft waarin R4 fluor is. In nog een ander aspect worden die verbindingen met formules (6) , (7) en (8) verschaft waarin R4 chloor is.
30 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding ver schaft verbindingen met formule (4), waarin: R1 cyclopentyl is; R3 - (CH2) ( [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidyl) is, eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 R4-groepen; 35 elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, alkyl en R6-0- en elke C^-C^-alkyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met ten minste één substituent die is gekozen 1025544 19 uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, C^-CjQ-alkyl en cyaan; R6 waterstof of Ci-C^-alkyl is; z een geheel getal van 1 tot 3 is; en 5 y 2 is.
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule (4) verschaft waarin: R1 cyclopentyl is; 10 R3 - (CH2) ( [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidyl) is, eventu eel gesubstitueerd met 1 tot 3 Rugroepen; elke R4 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, Cj-C^-alkyl en R6-0- en elke C^-C^o-alkyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met ten minste één substituent die is gekozen 15 uit halogeen, trifluormethyl, trif luormethoxy, C^-CjQ-alkyl en cyaan; R6 waterstof of methyl is; z een geheel getal van 2 - 3 is; en y 2 is.
20
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen verschaft met formule (9), 25 R4a
Jl v—N
I N
hovL° 30 f y R4d 35 (9) waarin: ! 025544 :
_ __I
20 R4a halogeen of C^-Cio-alkyl is; R4b, R4c en R4d onafhankelijk zijn gekozen uit C^-Cio-alkyl en R6-0-; en
Re watèrstof of methyl is.
5
Ook in de onderhavige uitvinding worden verbindingen verschaft met formule (9), waarin: R4a halogeen is; R4b en R4C elk R6-0- zijn; 10 R4d C1-C10-alkyl is; en R6 waterstof of methyl is.
In een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen verschaft met formule (9), waarin: 15 R4a fluor of chloor is; R4b -OCH3 is; R4c -OH is; en R4d -CH2CH3 is.
20 Een ander aspect verschaft verbindingen met formule (9), waarin: R4a chloor is; R4b -0CH3 is; R4c -OH is; en 25 R4d -CH2CH3 is.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met formule (10) , 30 35 1025544 21
Cl
JL ^~N
HOyJ^Y° och3 Γ i HO'^y ^ 10 k ch3 (10)
Nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding | 15 verschaft verbindingen met formule (11), ycl 20 ΝΛ '>
Jl ^—N
r"N
ΗΟγ^γ° och3 Γ i
25 O
Hcry xh3 i 30 (11) 35 1 Π 2 5 5 4 4 22
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft de uitvinding betrekking op een verbinding die is gekozen uit de groep van: 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-5 pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-fluor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2-(3-tert-Butyl-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
10 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran—2-on; 6-[2-(3-tert-Butyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- 3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-15 ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-dichloor-4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-3-20 (5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2- ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-isopropylfenyl)-ethyl)dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion; 25 7- ({6·» [2- (5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl) ethyl] -6- cyc1openty1-4 -hydroxy-2-oxo- 5,6-dihydro-2 H- pyran-3 -yl}methyl)-3-methyl-5H- [1,3)thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 2-(4-{2 -[2-Cylopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-30 a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril; 1-(4-{2-[2-Cylopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-cyclopropaan- 35 carbonitril; 1 u 2 5 o v * ______________ _ 23 6- [2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 6N- [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-5 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4,6-dioxotetrahydro-2H- pyran-2-yl}ethyl-2-ethylfenyl]-W-methylmethaan-sulfonamide; 2- [4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(1-methyl-lH-indol-5-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl-2- 10 fluorfenyl]-2-methylpropaannitril; 6-[2-(3-Chloor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-15 pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethylr4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 3- (5-Chloor-l-isopropyl-l-benzoimidazool-2-ylsulfanyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 20 5-{6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]- 4 -hydroxy-2 -oxo-5,6-dihydro-2 H-pyran-3-ylsulfanyl}-4-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-carbonzuurmethylester; 3-(5-Chloor-l-methyl-lH-benzoimidazool-2-ylsulfanyl)-6-cyclopentyl-6-{2-[4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-fenyl]-25 ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-{[5-(2-furyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazool-3-yl]thio}-4-hydroxy- 5.6- dihydro-2H-pyran-2-on; 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-30 hydroxy-3-[(5-pyridine-4-yl-4H-l,2,4-triazool-3-yl)thio]- 5.6- dihydro-2H-pyran-2-on; 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-3-[(5-chloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-yl)thio]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 35 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)]-3-[(5-chloor-l- methyl-lH-benzimidazool-2-yl)thio)]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H- pyran-2 -on; ï025544 24 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl)]-3-[(5-chloor-l-methyl^lH-benzimidazool-2-yl)thio)]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 8-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-5 cyc1openty1-4 -hydroxy-2 -oxo-5,6-dihydro- 2 H-pyran- 3 -yljthio)-1,7-dihydro-6H-purinè-6-on; 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-{[5-(4-hydroxyfenyl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl] thio} - 5,6-dihydro-2i/-pyran-2-on; 10 Ethyl-2-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyc1openty1-4 -hydroxy-2 -oxo-5,6-dihydro-2 H-pyran- 3 -yl}thio)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylaat; 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-fluor-4-15 isopropoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2 -on; 6-Cyclopentyl-3 -(5,7-dimethyl-[1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethylfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 20 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4)triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethylfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 2-[4-(2-{5-[(4-Chloor-1-methyl-lH-pyrazool-3-yl)methyl] -2-cyclopentyl-4-hydroxy- 6 -oxo-3,6-dihydro-2 H-pyran-2 -25 yljethyl) -^2-fluorfenyl] -2-methylpropaannitril; 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-5-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropionitril; 2-(4 -{2 -[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-30 a]pyrimidine-2-ylmethyl)4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]- ethyl}-2-fluorfenyl}-2-methylpropionitril; ( + )-2-(4 -{2 -[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl- [1.2.4] triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl}-2- 35 methylpropionitril; (-)-2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo- )025544 - 25 tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2 -fluorfenyl}-2 -methylpropionitril; 2-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]- ' 5 ethyl}-2-fluorfenyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril; 2- (4-{2- [2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl}-2-ethylbutyronitril; 10 1-(4-(2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4)triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydropyran-2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl)cyclopropaancarbonitril; 1- (4 — {2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmèthyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydropyran-2-yl]- 15 ethyl}-2-fluorfenyl)-cyclopropaancarbonitril; 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on; 3- (6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-20 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-4- hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on; 6-Cyclopentyl-3-[5,7-diethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimi-dine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-6-[2-(4-hydroxy-3-propylfenyl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 25 6-Cyclopentyl-3-[5,7-diethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; N- {2- [4- (2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-30 hydroxy-6-oxo-3,6-dihydró-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-ethylfenoxyethyl}aceetamide; 2- (4-(2-[2-Cyclopentyl-5-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2,6-difluorfenyl)-2-methylpropionitril; 35 2-(4-(2- [2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5- (6-methyl- [1’, 2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl]-6-ΟΧΟ-3,6-dihydro- i l025544 26 2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2,6-difluorfenyl)-2-methyl-propionitril; 2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-5 oxo-3,6-dihydro-2JJ-pyran-2-yl] -ethyl}-fenyl-2-methyl- propionitril ; 1-(2^Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaan-10 carbonitril; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; (+)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-15 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; (-)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-20 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl- propionitril; (+)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-aJpyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl- 25 propionitril; (-)-2 -(2-Fluor-4 -{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-' oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl- propionitril; 30 (+)-3-(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; (-)-3-(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-35 methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; ' O 2 5 5 44 27 6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyri-midine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; ( -) -6-Cyclopentyl-3- [5,7-dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5^-a] 5 pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2-(3-Chloor-5-ethyl-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclo-pentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 10 6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyri-midine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-2-methoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2-(3-Chloor-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-6-cyclo-pentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-15 ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyri-midine-2-ylmethyl)-6-{2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-cyclopropyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl] -20 3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyri- midine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 25 (+)-6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; (-)-6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] 30 pyrimidine-2-ylmèthyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3- dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyri-midine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-pyridine-3-yl)-ethyl]-4-3 5 hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs van de voorgaande verbindingen.
. , ·, Λ 5 j ^ 28
De onderhavige uitvinding verschaft ook verbindingen die zijn gekozen uit: 2-[4-(2-{5-[(4-Chloor-l-methyl-lHTpyrazool-3-yl)methyl]-2-cyc1openty1-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H- pyran-2-y1}-5 ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril; 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydropyran-2-yl] -ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril; (+)-2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4]-10 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril; (-)-2-(4 -{2 -[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-15 tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl)-2- methylpropionitril; 2 - [4-{2- [5-(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioXo-tetrahydropyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril; 20 3-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)- 6-cyclopentyl-6-[3-ethyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-pyran-2-on; N-{2-[4-(2 -{2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-25 dihydró-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-ethylfenoxy]ethyl}-aceetamide; 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2,6-difluorfenyl)-2-methylpropionitril; 30 ( + )-2-(2-Chloor-4-{2 -[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methylpropionitril ; (-)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-35 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methylpropionitril ; * r · - ,1 j 4 - 29 (+)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; 5 (-)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl- ' propionitril; (+)-3-[(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-10 yl)methyl)-6-cyclopentyl~6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; (-)-3-[(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl)-6-cyclopentyl-6- [2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on; 15 1-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl)· -4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl)-fenyl)-cyclopropaan-carbonitril; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5- ' 2 0 a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6 - [2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- methoxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; (-)-6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 25 6-[2-(3-Chloor-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-{2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-30 ethoxy)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on,· 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6- [2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 35 (+)-6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6- [2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3- 1025544 - 30 dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; (-)-6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-5 dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-pyridine-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; en 10 de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs van de voorgaande verbindingen.
In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op verbindingen die zijn gekozen uit: 6-[2-(3-tert-Butyl-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-15 dimethyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a] -pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 20 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3- (5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6- Cyclopentyl-6-[2-(3,5-dichloor-4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- 25 ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 7- ({6-[2-[5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl]ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3- yl}methyl)-3-methyl-5H- [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on ; 30 2-(4-(2-[2-Cyplopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril; 1-(4-(2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo-35 [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro- 2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaan-carbonitril; 1025544 31 6-[2-[5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl]ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-di hydro-2H- pyran-2 -on; 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(l-methyl-lH-indol-5-5 yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 10 6-[2-[5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl]ethyl]-3-[(5-chloor-l- methyl-lH-benzimidazool-2-yl)thio]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2tf-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-15 fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; (+)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; 20 (-)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; (+)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-25 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; (-)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)r4-hydroxy-6-30 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl- propionitril; (+)-3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 35 (-)-3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- yl)methyl]-6-cyclopentyl-6- [2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 1025544 32 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 5 (+)-6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; (-)-6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-10 a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3- dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-pyridine-3-yl-15 ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs van de voorgaande verbindingen.
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen verschaft die zijn gekozen uit: 20 (+)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran^2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; (-)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-25 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; (+)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-30 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl- propionitril; (-)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl- 35 propionitril; S 025544 33 (+)-3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; (-)-3- [ (6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-5 yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-10 pyran-2-on; (+)-6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzbfuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 15 (-)-6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-20 pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-pyridine-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs van de voorgaande verbindingen.
De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze 25 voor de behandeling van Hepatitis-C-virus (HCV) in een zoogdier, zoals een mens, dat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding van de onder-' havige uitvinding of een zout of een solvaat daarvan omvat die effectief is voor het behandelen van HCV.
30 In een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden werkwijzen verschaft voor de behandeling van een zoogdier, zoals een mens, die lijdt aan infectie met Hepatitis-C-virus, dat het toedienen aan het zoogdier van een Hepatitis-C-virus remmende hoeveelheid van een verbinding 35 van de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, farmaceutisch actieve metaboliet of solvaat daarvan omvat.
S 0251)44 - 34
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het remmen van Hepatitis-C-polymerase, dat het in contact brengen van het polymerase met een polyme-rase-remmende hoeveelheid van een verbinding van de onder-5 havige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, farmaceutisch actieve metaboliet of solvaat daarvan omvat.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van Hepatitis-10 C-virus (HCV) in een zoogdier, zoals een mens, dat een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, farmaceutisch actieve metaboliet of solvaat daarvan omvat dat effectief is bij het behandelen van HCV en een farmaceu-15 tisch aanvaardbare drager.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op het remmen van replicatie van Hepatitis-C-virus in een zoogdier, zoals een mens, dat het toedienen aan het zoogdier van een Hepatitis-C-virus replicatie-remmende hoeveelheid 20 van een verbinding van de onderhavige uitvinding omvat.
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het remmen van HCV RdRp-activiteit, dat het in contact brengen van het eiwit met een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvin-25 ding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, farmaceutisch actieve metaboliet of solvaat daarvan omvat. HCV-activiteit kan bijvoorbeeld in een zoogdierlijk weefsel worden geremd door het toedienen van een HCV-remmend middel volgens de uitvinding.
30 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op het gebruik van de verbindingen van de uitvinding bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een zoogdier dat lijdt aan infectie met Hepatitis-C-virus. Het geneesmiddel kan een Hepatitis-C-virus-remmende hoeveel-35 heid van een verbinding of verbindingen van de uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare drager of dragers omvatten.
1025544 35
Zoals hierin wordt gebruikt, worden de termen "omvatten" en "waaronder" in de open niet-beperkende betekenis ervan gebruikt.
In overeenstemming met een afspraak die in het vakge-5 bied wordt gebruikt, wordt het symbool
K
10 hierin in structuurformules gebruikt om de binding weer te geven die het punt van verbinding van de groep of substi-tuent is aan de kern van de skeletstructuur. In overeen-15 stemming met een andere afspraak worden in sommige structuurformules hierin de koolstofatomen en de gebonden waterstofatomen ervan niet expliciet weergegeven, 20 bijvoorbeeld vertegenwoordigt een methylgroep, vertegenwoordigt een ethylgroep, 25 vertegenwoordigt een cyclopentylgroep, enz.
30 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in verscheidene tautomere vormen voorkomen. Een verbinding van de uitvinding kan bijvoorbeeld voorkomen in een vorm waarin twee ketonen aanwezig zijn in een ring van de verbinding, zoals wordt getoond in (A) hieronder. Als alter-35 natief kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding in ten minste twee verschillende enolvormen voorkomen, zoals wordt getoond in verbindingen (B) en (C) hier- 1025544 36 onder. Deze drie vormen kunnen in evenwicht zijn en de verbindingen van de uitvinding kunnen in meer dan één van deze vormen voorkomen op hetzelfde moment. In een specifieke verbinding van de uitvinding kan een bepaald percen-5 tage van de moleculen bijvoorbeeld aanwezig zijn in vorm (A) , terwijl het resterende deel aanwezig is in vorm (B) of vorm (C) . Welke vorm voornamelijk aanwezig is en een specifieke verbinding van de uitvinding is afhankelijk van verscheidene factoren waaronder, maar niet zijn beperkt 10 tot, of de verbinding in vaste, vloeibare of kristallijne vorm, of de verbinding is opgelost in een oplosmiddel en de identiteit van het oplosmiddel, de omgevingstemperatuur en de relatieve vochtigheid. Het wordt in het bijzonder beschouwd dat wanneer de verbindingen van de onderhavige 15 uitvinding in een specifieke vorm worden getekend, bijvoorbeeld vorm (A) , alle tautomere vormen, bijvoorbeeld vormen (B) en (C) ook zijn opgenomen.
R3 R3 R3 20 °γ4γ'0Η __ °γ^γ>°=;__ kj» k<r° k<r0 R2'><-R1 r2'>S1 r2^r1 (B) w (C) 25 De term "C^-Cg-alkyl", zoals hierin wordt gebruikt, omvat tenzij anders wordt aangegeven verzadigde monovalen-te koolwaterstof radicalen die rechte-, vertakte- of cyclische groepen hebben (waaronder gefuseerde en door bruggen verbonden bicyclische en spirocyclische groepen) of 3 0 een combinatie van de voorgaande groepen en die lr6 koolstof atomen bevatten. Voor een alkylgroep om cyclische groepen te hebben moet de groep ten minste drie koolstof-atomen hebben.
Een "lager alkyl" wordt bedoeld te betekenen een 3 5 alkylgroep die van 1 tot 4 koolstof atomen in de keten ervan heeft. De term "heteroalkyl" verwijst naar een alkylgroep met rechte of vertakte keten die van 2 tot 12 atomen 1025544 37 in de keten heeft, waarvan één of meer een heteroatoom is die gekozen is uit S, 0 en N. Heteroalkyls die als voorbeeld kunnen dienen omvatten alkylethers, secundaire en tertiaire aminen, alkylsulfiden en dergelijke.
5 De term "C2-C6-alkenyl", zoals hierin wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, alkyl-groepen die ten minste één koolstof-koolstof dubbele binding hebben, waarbij alkyl zoals hierboven gedefinieerd is en waaronder E- en Z-isomeren van de alkenylgroep en die 2 tot 6 kool-10 stofatomen hebben.
De term "C2-C6-alkynyl" zoals hierin wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, alkylgroepen die ten minste één koolstof-koolstof drievoudige binding hebben, waarbij alkyl zoals hierboven is gedefinieerd is en 15 die 2-6 koolstofatomen bevatten.
De term "koolstofring" verwijst naar een verzadigde, gedeeltelijk verzadigde, onverzadigde of aromatische, mo-nocyclische of gefuseerde of niet-gefuseerde polycylische ringstructuur die alleen koolstofring-atomen heeft (geen 20 heteroatomen, d.w.z. niet-koolstof ring-atomen). Koolstof-ringen die als voorbeeld kunnen dienen omvatten cyclo-alkyl-, aryl- en cycloalkyl-aryl-groepen.
Een "C3-C10 cycloalkylgroep" wordt bedoeld te betekenen een verzadigde of gedeeltelijk verzadigde, monocycli-25 sche of gefuseerde of spiro-polycyclische ringstructuur die een totaal van 3 tot 10 koolstofring-atomen heeft (maar geen heteroatomen). Cycloalkyls die als voorbeeld kunnen dienen omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyc1opentenyl, cyclohexyi, cycloheptyl, adamantyl en 30 dergelijke groepen.
Een "heterocycloalkylgroep" wordt bedoeld te betekenen een monocyclische of gefuseerde of spiro-polycyclische ringstructuur die verzadigd of gedeeltelijk verzadigd is en een totaal van 3 tot 18 ringatomen heeft, waaronder 1 35 tot 5 heteroatomen die zijn gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel. Illustratieve Voorbeelden van heterocycloalkyl-groepen omvatten pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidi- 1 025544 38 nyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, aziridinyl en dergelijke groepen.
De term "C6-C10-aryl" zoals hierin wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, een organisch radi-5 caal dat afkomstig is van een aromatische koolwaterstof door verwijdering van één waterstof zoals fenyl of nafthyl.
De term "heterocyclische groep met 4-10 ringatomen" zoals hierin wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt 10 aangegeven, aromatische en niet-aromatische heterocyclische groepen die één tot vier heteroatomen bevatten elk gekozen uit O, S en N, waarbij elke heterocyclische groep van 4 tot 10 atomen in het ringsysteem ervan heeft en met dien verstande dat de ring van de groep niet twee 15 aangrenzende O- of S-atomen bevat. Bovendien kunnen de zwavelatomen die in dergelijke heterocyclische groepen aanwezig zijn geoxideerd zijn met één of twee zwavelatomen. Niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten groepen die maar 4 atomen in het ringsysteem ervan hebben, 20 maar aromatische heterocyclische groepen moeten ten minste 5 atomen in het ringsysteem ervan hebben. De heterocyclische groepen omvatten benzo-gefuseerde ringsystemen. Een voorbeeld van een heterocyclische groep met 4 ringatomen is azetidinyl (afkomstig van azetidine). Een voorbeeld van 25 een heterocyclische groep met 5 ringatomen is thiazolyl en een voorbeeld van een heterocyclische groep met 10 ringatomen is quinolinyl. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen zijn pyrrolidinyl, tetrahydrofura-nyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiënyl, tetrahydropyranyl, 30 dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfo-lino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thiëtanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiëpanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6- tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indoli-35 nyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, py-razolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihy-drothiënyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, 1 02554 ; 39 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl en quinolizinyl. Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen zijn pyridinyl, imidazolyl, pyri-midinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, fu-5 ryl, thiënyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazo-lyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzi-midazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizi-nyl, fthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pte-ridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, 10 benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazo-lyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, nafthyridinyl en furopy-ridinyl. De voorgaande groepen, zoals afkomstig van de groepen die hierboven zijn opgesomd, kunnen C-verbonden of N-verbonden. zijn waar iets dergelijks mogelijk is. Een 15 groep afkomstig van pyrrool kan bijvoorbeeld pyrrool-l-yl (N-verbonden) of pyrrool-3-yl (C-verbonden) zijn. Verder kan een groep afkomstig van imidazool imidazool-l-yl (N-verbonden) of imidazool-3-yl (C-verbonden) zijn. Eén voorbeeld van een heterocyclische groep waarbij 2 koolstofato-20 men van de ring zijn gesubstitueerd met oxo (=0) groepen is 1,1-dioxothiomorfolinyl.
Een "heteroarylgroep" wordt bedoeld te betekenen een monocyclische of gefuseerde of spiro-polycyclische aromatische ringstructuur die van 4 tot 18 ringatomen heeft, 25 waaronder van 1 tot 5 heteroatomen die zijn gekozen uit stikstof, zuurstof, en zwavel. Illustratieve voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten pyrrolyl, thiënyl, oxazolyl/ pyrazolyl, thiazolyl,, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, quinolinyl, quinoxalinyl, 30 benzthiazolyl, benzodioxinyl, benzodioxolyl, benzooxazo-lyl, en dergelijke.
De term "alkoxy" zoals hierin wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, O-alkylgroepen waarbij alkyl als hierboven gedefinieerd is.
35 De term "amino" wordt bedoeld te betekenen het -NH2- radicaal.
1 02554·* 40
De term "halogeen" en "halo" zoals het hierin wordt gebruikt vertegenwoordigt chloor, fluor, broom of jood.
De term "trifluormethyl" zoals hierin wordt gebruikt wordt bedoeld een groep -CF3 te vertegenwoordigen.
5 De term "trifluormethoxy" zoals het hierin wordt ge bruikt wordt bedoeld een groep -0CF3 te vertegenwoordigen.
De term "cyaan" zoals het hierin wordt gebruikt wordt bedoeld een -CN groep te vertegenwoordigen.
De term "gesubstitueerd" betekent dat de gespecifi-10 ceerde groep of rest één of meer substituenten draagt. De term "niet-gesubstitueerd" betekent dat de gespecificeerde groep geen substituenten draagt^ De term "eventueel gesubstitueerd" betekent dat de gespecificeerde groep niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd met één of meer substitu-15 enten is.
De term "HCV" zoals hierin wordt gebruikt verwijst naar Hepatitis-C-virus.
De term "remming van Hepatitis-C-virus" betekent het remmen van replicatie van Hepatitis-C-virus in een zoog-2 0 dier, zoals een mens, door het toedienen aan het zoogdier van een Hepatitis-C-virus remmende hoeveelheid van een verbinding van de uitvinding. De hoeveelheid van remming van replicatie van Hepatitis-C-virus kan worden gemeten door middel van werkwijzen die bij de deskundigen uit het 25 vakgebied bekend zijn. Een hoeveelheid van een verbinding van de uitvinding kan bijvoorbeeld aan een zoogdier worden toegediend, ofwel alleen of als deel van een farmaceutisch aanvaardbaar preparaat. Bloedmonsters kunnen vervolgens van het zoogdier worden afgenomen en de hoeveelheid van 30 het Hepatitis-C-virus in het monster kan worden gekwantificeerd door gebruik van werkwijzen die bij de deskundigen uit het vakgebied bekend zijn. Een verlaging van de hoeveelheid Hepatitis-C-virus in het monster in vergelijking met de hoeveelheid die in het bloed wordt gevonden voor 35 toediening van een verbinding van de uitvinding zou remming van de replicatie van Hepatitis-C-virus in het zoogdier vertegenwoordigen. De toediening van een verbinding 102554^ 41 van de uitvinding aan een zoogdier kan in de vorm zijn van een enkele dosis of een serie van doses gedurende opeenvolgende dagen.
Een "HCV-remmend middel" betekent een verbinding van 5 de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, prodrug, actieve metaboliet of sölvaat daarvan.
De term "HCV-remmende hoeveelheid" zoals hierin wordt gebruikt, verwijst naar een hoeveelheid van een verbinding 10 van de onderhavige uitvinding die voldoende is om replicatie van het Hepatitis-C-virus te remmen wanneer het aan een zoogdier, zoals een mens, wordt toegediend.
De term "HCV-polymerase-remmende hoeveelheid" zoals hierin wordt gebruikt, betekent een hoeveelheid van een 15 verbinding van de onderhavige uitvinding die voldoende is om de functie van het polymerase-enzym van het Hepatitis-C-virus te remmen wanneer de verbinding in contact wordt gebracht met het enzym.
Een "prodrug" is een verbinding die onder fysiologi-20 sche omstandigheden of door solvolysis kan worden omgezet naar de gespecificeerde verbinding of naar een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding. Een prodrug kan een derivaat zijn van één van de verbindingen van de onderhavige uitvinding die een groep bevat, zoals 25 bijvoorbeeld -C02R, -P0(0R)2 of -C=NR die onder fysiologi sche omstandigheden of door solvolysis kan worden gesplitst. Iedere geschikte R-substituent kan worden gebruikt die een farmaceutisch aanvaardbare solvolysis of splitsingsproduct verschaft. Een prodrug die een dergelij-30 ke groep bevat kan volgens gebruikelijke werkwijzen worden bereid door behandeling van een hydroxamaat-derivaat van deze uitvinding die bijvoorbeeld een amido, carbonzuur of hydroxylgroep bevat met een geschikt reagens. Een "actieve metaboliet" is een farmacologisch actief product dat door 35 metabolisme in het lichaam wordt geproduceerd van een gespecificeerd hydroxamaat-derivaat of zout daarvan. Pro-drugs en actieve metabolieten van het hydroxamaat-derivaat 1025544 42 kunnen worden geïdentificeerd door gebruik van routinematige technieken die in het vakgebied bekend zijn. Zie bijvoorbeeld Bertolini et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767 (1997); 5 Bagshawe, Drug Dev. Res., 34:220-230 (1995); Bodor, Advan-ces in Drug Res., 13:224-331 (1984); Bundgaard, "Design of Prodrugs" (Elsevier Press, 1985); Larsen, Design en Application of Prodrugs, Drug Design en Development (Krogs-gaard-Larsen) et al., redacteurs, Harwood Academie Publis-10 hers, 1991); Dear et al., Chromatog'r. B., 748:281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Ana-lysis, 10 (8):601-605 (1992); en Prox et al., Xenobiol, 3 (2) :103-112 (1992) .
Een "solvaat" wordt bedoeld een farmaceutisch aan-15 vaardbare solvaatvorm van een gespecificeerde verbinding te betekenen die de biologische effectiviteit van een' dergelijke verbinding heeft behouden. Voorbeelden van solva-ten omvatten verbindingen van de uitvinding in combinatie met oplosmiddelen zoals, maar niet beperkt tot, water, is-2 0 opropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethylacetaat, azijn zuur of ethanolamine. Een "farmaceutisch aanvaardbaar zout" wordt bedoeld een zout te betekenen dat de biologische effectiviteit van de vrije zuren en basen van het gespecificeerde derivaat heeft behouden en dat biologisch of 25 op andere wijze niet ongewenst is. Voorbeelden van farma ceutisch aanvaarbare zouten omvatten sulfaten, pyrosulfa-ten, bisulfaten, sulfieten, bisulfieten, fosfaten, monowa-terstoffosfaten, diwaterstoffosfaten, metafosfaten, pyro-fosfaten, chloriden, bromiden, jodiden, acetaten, propio- 30 naten, decanoaten, caprylaten, acrylaten, formaten, isóbu- tyraten, caproaten, heptanoaten, propiolaten, oxalaten, malonaten, succinaten, suberaten, sebacaten, fumaraten, maleaten, butyne-1,4-dioaten, hèxyne-1,6-dioaten, benzoa-ten, chloorbenzoaten, methylbenzoaten, dinitrobenzoaten, 35 hydroxybenzoaten, methoxybenzoaten, phtalaten, sulfonaten, xyleensulfonaten, fenylacetaten, fenylpropionaten, fenyl-butyraten, citraten, lactaten, γ-hydróxybutyraten, glycol- 1 025544 - 43 laten, tartraten, methaan-sulfonaten, propaansulfonaten, nafthaleen-l-sulfonaten, nafthaleen-2-sulfonaten en mande-laten.
De term "behandelen" zoals het hierin wordt gebruik 5 betekent, tenzij anders wordt aangegeven, het omkeren, verzachten, remmen van de voortgang van of het voorkomen van de stoornis of aandoening waar een dergelijke term betrekking op heeft, of één of meer symptomen van een dergelijke stoornis of aandoening. De term "behandeling" zoals 10 hierin wordt gebruikt verwijst, tenzij anders wordt aangegeven, naar de daad van het behandelen zoals "behandelen" direct hierboven is gedefinieerd,
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare zout(en)" zoals het hierin wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt 15 aangegeven, zouten van zure of basische groepen die aanwezig kunnen zijn in de verbindingen van de onderhavige uitvinding. De verbindingen van de onderhavige uitvinding die basisch van aard zijn, zijn in staat een brede variëteit van zouten te vormen met verscheidene anorganische en or-20 ganische zuren. De zuren die kunnen worden gebruikt voor het bereiden van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten van dergelijke basische verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuraddi-tiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmacologische aan-25 vaardbare anionen bevatten zoals de acetaat-, benzeensul-fonaat-, benzoaat-, bicarbonaat-, bisulfaat-, bitartraat-, boraat-, bromide-, calciumedetaat-, camsylaat-, carbonaat-, chloride-, clavulanaat-, citraat-, dihydrochloride-, edetaat-, edislyaat-, estolaat-, esylaat-, ethylsuccinaat-30 , fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glutamaat-, glycol- lylarsanilaat-, hexylresorcinaat-, hydrabamine-, hydrobro-mide-, hydrochloride-, jodide-, isothionaat-, lactaat-, lactobionaat-, lauraat-, malaat-, maleaat-, mandelaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, mucaat-, napsylaat-, nitraat-, 35 oleaat-, oxalaat-, pamoaat- (embonaat-), palmitaat-, pan-tothenaat-, fosfaat/difosfaat-, polygalacturonaat-, sali-cylaat-, stearaat-, subacetaat-, succinaat-, tannaat-, f025544- 44 tartraat-, teoclaat-, tosylaat-, triethiodood- en vale-raat-zouten.
De uitdrukkingen "therapeutisch effectieve hoeveelheid", "effectieve hoeveelheid" en "HCV-remmende hoeveel-5 heid" zijn bedoeld de hoeveelheid van een middel van de uitvinding te betekenen die, wanneer het wordt toegediend aan een zoogdier dat behandeling nodig heeft, voldoende is voor het bewerkstelligen van behandeling van letstel- of ziekte-omstandigheden die worden verlicht door de remming 10 van replicatie van RNA van HCV zoals voor het versterken van anti-kanker therapieën of remming van neurotoxiciteit als gevolg van beroerte, hoofdtrauma en neurodegeneratieve ziekten. De hoeveelheid van een bepaald HCV-remmend middel dat in de werkwijze van de uitvinding wordt gebruikt dat 15 therapeutisch effectief zal zijn zal variëren afhankelijk van factoren zoals het specifieke HCV-remmende middel, de omstandigheid van de ziekte en de ernst ervan, de identiteit en de kenmerken van het zoogdier dat er behoefte aan heeft, waarbij de hoeveelheid op routinematige wijze kan 20 worden bepaald door de deskundigen uit het vakgebied.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische koolstofatomen hebben. De koolstof-koolstof 25 bindingen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen hierin worden aangegeven door een dichte lijn ( - ) , een dichte wig ( * ) of een gestreepte wig ( .....",,m ) . Het gebruik van een dichte lijn om bindin gen aan asymmetrische koolstofatomen aan te geven wordt 30 bedoeld om aan te geven dat alle mogelijke stereoisomeren aan dat koolstofatoom zijn ingesloten. Het gebruik van ofwel een dichte of gestreepte wig om bindingen aan asymmetrische koolstofatomen aan te geven wordt bedoeld om aan te geven dat alleen het getoonde stereoisomeer wordt be-35 doeld te zijn ingesloten. Het is mogelijk dat verbindingen van de uitvinding meer dan één asymmetrisch koolstofatoom kunnen bevatten. In deze verbindingen is het gebruik van i o ') K W & 4 — 1 yZD» a' r 45 een dichte lijn om bindingen aan asymmetrische koolstof-atomen aan te geven bedoeld om aan te geven dat alle moge-lijke stereoisomeren worden bedoeld te zijn ingesloten. Het gebruik van een dichte lijn om bindingen aan één of 5 meer asymmetrische koolstofatomen in een verbinding van de uitvinding aan te geven en het gebruik van een dichte of gestreepte wig om bindingen aan andere asymmetrische koolstofatomen in dezelfde verbinding aan te geven wordt bedoeld om aan te geven dat een mengsel van diastereomeren 10 aanwezig is.
Oplossingen van individuele stereoisomere verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen gepolariseerd licht in een vlak roteren. Het gebruik van ofwel een "'( + ) " of " (-) " symbool bij de naam van een verbinding van de 15 uitvinding geeft aan dat een oplossing van een specifieke stereoisomeer gepolariseerd licht in een vlak roteert in de (+) of (-) richting, zoals wordt gemeten door middel van technieken die bekend zijn bij de deskundigen uit het vakgebied.
20 Diastereomere mengsels kunnen in de afzonderlijke di astereomeren worden gescheiden op basis van de fysische-chemische verschillen ervan door middel van werkwijzen die bij de deskundigen uit het vakgebied bekend zijn, bijvoorbeeld door chromatografie of fractionele kristallisatie. 25 Enantiomeren kunnen worden gescheiden door dè enantiomere mengsels om te zetten in een diastereomeer mengsel door reactie met een geschikt optisch actieve verbinding (bijvoorbeeld alcohol), het scheiden van de diastereoisomeren en het omzetten (bijvoorbeeld hydrolyseren) van de indivi-30 duele diastereoisomeren naar de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Alle dergelijke isomeren, waaronder diaste-reoisomere mengsels en zuivere enantiomeren worden als deel van de uitvinding beschouwd.
Als alternatief kunnen afzonderlijke stereo-isomere 35 verbindingen van de onderhavige uitvinding worden bereid in een enantiomeer-verrijkte vorm door middel van asymmetrische synthese. Asymmetrische synthese kan worden uitge- 1025544- 46 voerd door gebruik van technieken die bij de deskundigen uit het vakgebied bekend zijn, zoals het gebruik van asymmetrische uitgangsmaterialen die in de handel verkrijgbaar zijn of eenvoudig worden bereid door gebruik van werkwij-5 zen die bij de deskundigen uit het vakgebied bekend zijn, het gebruik van asymmetrische hulpstoffen die verwijderd kunnen worden na het voltooien van de synthese of de oplossing van intermediaire verbindingen door gebruik van enzymatische werkwijzen. De keuze van een dergelijke werk-10 wijze zal afhangen van factoren die omvatten, maar niet beperkt zijn tot, de beschikbaarheid van uitgangsmaterialen, de relatieve efficiëntie van een werkwijze, en of dergelijke werkwijzen bruikbaar zijn voor de verbindingen van de uitvinding die specifieke functionele groepen be-15 vatten. Dergelijke keuzen vallen binnen de kennis van een deskundige uit het vakgebied.
Wanneer de verbindingen van de onderhavige uitvinding asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen de afgeleide zouten, prodrugs en solvaten voorkomen als enkele stereo-20 isomeren, racematen en/of mengsels van enantiomeren en/of diastereo-isomeren. Alle van dergelijke enkele stereo-isomeren, racematen en mengsels daarvan zijn bedoeld binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding te vallen.
25 Zoals in het algemeen duidelijk is voor de deskundi gen uit het vakgebied is een optisch zuivere verbinding één die met betrekking tot het enantiomeer-zuiver is. Zoals hierin wordt gebruikt wordt de term "optisch zuiver" bedoeld een verbinding te betekenen die ten minste een 30 voldoende activiteit omvat. Bij voorkeur omvat een optisch zuivere hoeveelheid van een enkele enantiomeer, om een verbinding te leveren die de gewenste farmacologische zuivere verbinding van de uitvinding heeft, ten minste 90% van een enkel isomeer (80% enantiomeer-overmaat) , met meer 35 voorkeur ten minste 95% (90% e.o.), met nog meer voorkeur ten minste 97,5% (95% e.o.) en met meeste voorkeur ten minste 99% (98% e.o.).
1025544- 47
Wanneer een derivaat die in de werkwijze van de uitvinding wordt gebruikt een base is, kan een gewenst zout worden bereid door middel van elke geschikte werkwijze die in het vakgebied bekend is, waaronder behandeling van 5 vrije base met een anorganisch zuur, zoals zoutzuur; hy-drobroomzuur; zwavelzuur; salpeterzuur; fosforzuur; en dergelijke of met een organisch zuur zoals azijnzuur; ma-leïnezuur; barnsteenzuur; amandelzuur; fumaarzuur; malon-zuur; pyrodruivenzuur; oxaalzuur; glycolzuur; salicylzuur; 10 pyranosidylzuur, zoals glucuronzuur of galacturonzuur; alfa -hydroxy zuur , zoals citroenzuur of wijnsteenzuur; aminozuur, zoals asparaginezuur of glutaminezuur; aromatisch zuur, zoals benzoëzuur of kaneelzuur; sulfonzuur, zoals p-tolueensulfonzuur of ethaansulfonzuur; en dergelijke.
15 Wanneer een derivaat dat in de werkwijze van de uit vinding wordt gebruikt een zuur is kan een gewenst zout worden bereid door middel van elke geschikte werkwijze die in het vakgebied bekend is, waaronder behandeling van het vrije zuur met een anorganische of organische base, zoals 20 een amine (primaire, secundaire of tertiaire); een alkali-metaal of aardalkalimetaalhydroxide; of dergelijke. Illustratieve voorbeelden van geschikte zouten omvatten organische zouten die afkomstig zijn van aminozuren zoals glycine en arginine; ammoniak; primaire, secundaire en terti-25 aire aminen; en cyclische aminen zoals piperidine, morfo-line en piperazine; alsook anorganische zouten die afkomstig zijn van natrium, calcium, kalium, magnesium, mangaan, ijzer, koper, zink, aluminium en lithium.
In het geval van derivaten, prodrugs, zouten of sol-30 vatën dat vaste stoffen zijn, is het voor de deskundigen uit het vakgebied duidelijk dat de derivaten, prodrugs, zouten en solvaten die in de werkwijze van de uitvinding worden gebruikt kunnen voorkomen in verschillende polymor-fe- of kristalvormen, waarvan alle zijn bedoeld binnen de 35 beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding en gespecificeerde formules te vallen. Bovendien kunnen de derivaten, zouten, prodrugs en solvaten die in de werkwijzen van 1 025544- 48 de uitvinding worden gebruikt voorkomen als tautomeren, waarbij alle zijn bedoeld binnen de brede beschermingsom-vang van de onderhavige uitvinding te vallen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding die ba-5 sisch van aard zijn, zijn in staat een brede variëteit van verschillende zouten met verscheidene anorganische en organische zuren te vormen. Alhoewel dergelijke zouten farmaceutisch aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, is het bij de uitvoering vaak gewenst om eerst de 10 verbinding van de onderhavige uitvinding te isoleren van het reactiemengsel als een farmaceutisch niet-aanvaardbaar zout en vervolgens eenvoudig deze laatste om te zetten naar de vrije-baseverbinding door behandeling met een alkalisch reagens en daaropvolgend deze laatste vrije base 15 om te zetten naar een farmaceutisch aanvaardbaar zuuraddi-tiezout. De zuuradditiezouten van de baseverbindingen van deze uitvinding worden eenvoudig bereid door de basever-binding te behandelen met een nagenoeg gelijke hoeveelheid van het gekozen minerale of organische zuur in een waterig 20 oplosmiddel medium of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Door zorgvuldige verdamping van het oplosmiddel wordt het gewenste vaste zout eenvoudig verkregen. Het gewenste zure zout kan ook uit een oplossing van de vrije-base in een organisch oplosmid-25 del worden geprecipiteerd door het aan de oplossing toevoegen van een geschikt mineraal- of organisch zuur.
Die verbindingen van de onderhavige uitvinding die zuur van aard zijn, zijn in staat basezouten te vormen met verscheidene farmacologisch aanvaardbare kations. Voor-30 beelden van dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardalkalinemetaalzouten en in het bijzonder natrium- en kaliumzouten. Deze zouten worden allemaal door middel van gebruikelijke technieken bereid. De chemische basen die als reagens worden gebruikt om de farmaceutisch aanvaard-35 bare basezouten van deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet-toxische basezouten vormen met de zure verbindingen van de onderhavige uitvinding. Dergelijke niet- 1 02 5 5 44 — 49 toxische basezouten omvatten die welke afkomstig zijn van dergelijke farmacologisch aanvaardbare kations als natrium, kalium, calcium en magnesium enz. Deze zouten kunnen eenvoudig worden bereid door de overeenkomstige zure ver-5 bindingen te behandelen met een waterige oplossing die de gewenste farmacologisch aanvaardbare kations bevatten en vervolgens het verdampen van de resulterende oplossing totdat het droog is, bij voorkeur onder verlaagde druk. Als alternatief kunnen ze ook worden bereid door lagere 10 alkanolische oplossingen van de zure verbindingen en het gewenste a1kalimetaalalkoxide tezamen te mengen en vervolgens de resulterende oplossing droog te dampen op dezelfde wijze als hiervoor is beschreven. In elk geval worden bij voorkeur stoichiometrische hoeveelheden van reagens ge-15 bruikt teneinde volledigheid van de reactie en maximale opbrengsten van het gewenste eindproduct zeker te stellen.
De activiteit van de verbindingen als remmers van HCV-activiteit kunnen worden gemeten door ieder van de geschikte werkwijzen die in het vakgebied beschikbaar zijn, 20 waaronder in vivo en in vitro testen. Een voorbeeld van een geschikt test voor metingen van activiteit is de HCV-replicontest die hierin wordt beschreven.
Toediening van de verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare prodrugs, zouten, actieve metabolieten en 25 solvaten kan worden uitgevoerd volgens ieder van de geaccepteerde wijzen van toediening die beschikbaar zijn voor de deskundigen uit het vakgebied. Illustratieve voorbeelden van geschikte wijzen van toediening omvatten oraal, nasaal, parenteraal, uitwendig, transdermaal en rectaal. 30 Orale en intraveneuze toedieningen verdienen de voorkeur.
Een HCV-remmend middel van de onderhavige uitvinding kan worden toegediend als een farmaceutisch preparaat in elke geschikte farmaceutische vorm.. Geschikte farmaceutische vormen omvatten vaste, semi-vaste, vloeibare of ge-35 vriesdroogde preparaten, zoals tabletten, poeders, capsules, zetpillen, suspensies, liposomen en aerosolen. Het HCV-remmende middel kan worden bereid als een oplossing 1 025544-» 50 door gebruik van ieder van een verscheidenheid van metho-dologieên. Het HCV-remmende middel kan bijvoorbeeld worden opgelost met zuur (bijvoorbeeld 1 M HC1) en verdund met een voldoende volume van een oplossing van 5% dextrose in 5 water (D5W) teneinde de gewenste uiteindelijke concentratie van HCV-remmend middel (bijvoorbeeld ongeveer 15 mM) te leveren. Als alternatief kan een oplossing van D5W dat ongeveer 15 mM HCl bevat worden gebruikt om een oplossing van het HCV-remmende middel met de juiste concentratie te 10 verschaffen. Verder kan het HCV-remmende middel worden bereid als een suspensie door gebruik van bijvoorbeeld een 1% oplossing van carboxymethylcellulose (CMC).
Aanvaardbare werkwijzen voor het bereiden van geschikte farmaceutische vormen van de farmaceutische prepa-15 raten zijn bekend of kunnen op routinematige wijzen door de deskundigen uit het vakgebied worden bepaald. Farmaceutische preparaten kunnen bijvoorbeeld worden bereid door gebruikelijke technieken van de farmaceutische scheikundige te volgen die stappen behelst zoals mengen, granuleren 2 0 en samenpersen wanneer het nodig is voor tabletvormen of mengen, vullen en oplossen van de bestanddelen als geschikt om de gewenste producten te leveren voor orale, pa-renterale, uitwendige, intravaginale, intranasale, intra-bronchiale, intraoculaire, intraaurale en/of rectale toe-25 diening.
Farmaceutische preparaten van de uitvinding kunnen ook geschikte excipiënten, vedunningsmiddelen, hulpstoffen en dragers omvatten alsook andere farmaceutisch actieve middelen afhankelijk van het beoogde gebruik. Vaste of 30 vloeibare farmaceutisch aanvaardbare dragers, verdunnings-middelen, hulpstoffen of excipiënten kunnen in de farmaceutische preparaten worden gebruikt. Illustratieve vaste dragers omvatten zetmeel, lactose, calciumsulfaatdihy-draat, terra alba, sucrose, talk, gelatine, pectine, aca-35 cia, magnesiumstearaat en stearinezuur. Illustratieve vloeibare dragers omvatten siroop, pindaolie, olijfolie, zoutoplossing en water. De drager of verdunningsmiddel kan 1 ü^5 ^44 — 51 een geschikt materiaal voor verlengde afgifte omvatten zoals glycerylmonostearaat of glyceryldistearaat, alleen of met een was. Wanneer een vloeibare drager wordt gebruikt kan het preparaat in de vorm zijn van een siroop, elixir, 5 emulsie, zachte gelatine capsule, steriele injecteerbare vloeistof (bijvoorbeeld oplossing) of een niet-waterige of waterige vloeibare suspensie.
Een dosis van het farmaceutische preparaat kan ten minste een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een 10 HCV-remmend middel bevatten en is bij voorkeur samengesteld uit één of meer farmaceutische doseringseenheden. De geselecteerde dosis kan worden toegediend aan een zoogdier, bijvoorbeeld mens, die behoefte heeft aan behandeling die wordt bemiddelt door remming van HCV-activiteit, 15 door middel van elke bekende of geschikte werkwijze voor het toedienen van de dosis, waaronder uitwendig, bijvoorbeeld als een zalf of crème; oraal; rectaal; bijvoorbeeld als een zetpil; parenteraal door injectie; intraveneus; of op continue wijze door intravaginalè, intranasale, intra-20 bronchiale, intraaurale of intraoculaire infusie. Wanneer het preparaat in samenhang met een cytotoxisch geneesmiddel wordt toegediend kan het preparaat voor, met en/of na introductie van het cytotoxische geneesmiddel worden toegediend. Wanneer het preparaat in samenhang met radiothe-25 rapie wordt toegediend wordt echter aanbevolen dat het preparaat bij voorkeur voorafgaand aan radiotherapie wordt geïntroduceerd.
Werkwijzen voor het bereiden van verscheidene farmaceutische preparaten met een specifieke hoeveelheid van 30 actieve verbinding zijn bekend of zullen voor de deskundigen uit dit vakgebied duidelijk zijn. Zie bijvoorbeeld Re- mington 1 S_Pharmaceuti ca 3 Sciences, Mack Publishing Compa- ny, Easter, Pa., 15de Editie (1975).
Het zal duidelijk zijn dat de werkelijke doseringen 35 van de HCV-remmende middelen die in de farmaceutische preparaten van deze uitvinding worden gebruikt zullen worden geselecteerd volgens de eigenschappen van het specifieke 1025544- 52 middel dat wordt gebruikt, het specifieke preparaat dat samengesteld is, de wijze van toediening en de specifieke plaats en de gastheer en de aandoening die wordt behandeld. Optimale doseringen voor een bepaalde set van aan-5 doeningen kan worden vastgesteld door de deskundigen uit het vakgebied door gebruik van gebruikelijke testen van het bepalen van de dosering. Voor orale toediening is een dosering die kan worden gebruikt bijvoorbeeld van ongeveer 0,001 tot ongeveer 1.000 mg/kg lichaamsgewicht, bij voor-10 keur van ongeveer 0,1 tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht en met nog meer voorkeur van ongeveer 1 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij de kuur van behandeling met geschikte tussentijden wordt herhaald.
De ondèrhavige uitvinding omvat ook isotopisch-15 gemerkte verbindingen, die identiek zijn aan die welke zijn opgesomd bij de verbindingen van de onderhavige uitvinding, maar voor het feit dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom die een atoommassa of massagetal heeft dat anders is van het atoommassa of massagetal dat 20 gewoonlijk in de natuur wordt gevonden. Voorbeelden van isotopen die in verbindingen van de uitvinding kunnen worden geïncorporeerd omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 3sS, 25 18F en 36C. Verbindingen van de onderhavige uitvinding, pro- drugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs die de hiervoor genoemde isotopen en/of andere isotopen of andere atomen bevatten vallen binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding. 30 Bepaalde met isotopen-gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn geïncorporeerd, zijn bruikbaar bij verdelingstesten van geneesmiddel en/of substraat in weefsel. Getritieerde, d.w.z. 3H en koolstof 14, d.w.z. 35 14C isotopen verdienen in het bijzonder de voorkeur voor het gemak van bereiding en detecteerbaarheid ervan. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, 1 025544- 53 d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen verschaffen die resulteren van grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo halfwaardetijd of verlaagde vereiste dosering en kunnen aldus in bepaalde omstandigheden 5 van voorkeur zijn. Met isotopen gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door het uitvoeren van de werkwijzen die zijn beschreven in de Schema's en/of in de Voorbeelden en Bereidingen hieronder, door het substitue-10 ren van een eenvoudig verkrijgbaar met isotopen gemerkte reagens voor een niet met isotopen gemerkt reagens.
VOORBEELDEN
Specifieke Voorbeelden van verscheidene verbindingen 15 volgens de uitvinding kunnen op voordelige wijze worden bereid zoals hierboven in de Voorbeelden uiteengezet is. Deze voorbeelden en de verbindingen die daarin aanwezig zijn, zijn op geen enkele wijze bedoeld om de bescher-mingsomvang van de onderhavige uitvinding te beperken.
20 De structuren van de verbindingen van de volgende
Voorbeelden werden bevestigd door één of meer van de volgende: proton magnetische resonantie spectroscopie, infrarood spectroscopie, elementaire microanalyse, massa-spectrometrie, dunne-laag chromatografie, smeltpunt, kook-25 punt en HPLC.
Spectra van proton magnetische resonantie (*Η NMR) werden bepaald door gebruik van een 300 megahertz Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX, of Bruker Avance 500 DRX spec-trometer waarmee wordt gewerkt bij een veldsterkte van 300 30 of 500 megahertz (MHz). Chemische verschuivingen worden vermeld in delen per miljoen (ppm, δ) downfield van een interne tetramethylsilaan standaard. Als alternatief werden de lH NMR spectra gerefereerd aan resterende signalen van protische oplosmiddelen als volgt: CHC13 = 7,26 ppm; 35 DMSO = 2,49 ppm; C6HDS = 7,15 ppm. Veelvouden van pieken worden als volgt aangegeven: s = singlet; d = doublet; dd = doublet van doublet; t = triplet; q = kwartet; br = bre- 1 025544- 54 de resonantie; en m = multiplet. Koppel ingsconsta.nte worden in Hertz gegeven. Infrarood absorptie (IR) spectra werden verkregen door gebruik van een Perkin Elmer 1600 serie FTIR-spectrometer. Elementaire microanalyse werd 5 uitgevoerd door Atlantic Microlab Ine. (Norcross, GA) en leverde resultaten voor de elementen vastgesteld binnen ±0,4% van de theoretische waarden. Flash-kolomchromatografie werd uitgevoerd door gebruik van Sili-cagel 60 (Merck Art 9385) . Analytische dunne-10 laagchromatografie (TLC) werd uitgevoerd door gebruik van voorbeklede platen van Silica 60 F254 (Merck Art 5719) .
HPLC-chromatogrammen werden gerund op een Hewlett Packard Model 1100 systeem die uitgerust was met een Zorbax SB-C18 4,6 mm x 150 mm kolom die 3,5 micron pakkingsmateriaal 15 heeft. Tenzij anders wordt gesteld werd een helling gebruikt van 5% CH3CN/H20 naar 95% CH3CN/H20 gedurende 7,5 minuut vervolgens aangehouden bij 95% CH3CN/H20 gedurende 2,5 minuut (beide oplosmiddelen bevatten 0,1% v/v TFA) bij een stroomsnelheid van 1 ml/min. Retentietijden (Rt) worden 20 gegeven in minuten. Semi-preparatieve HPLC-monsters werden gerund op een Gilson LC3D-systeem die uitgerust was met een 21,2 mm x 250 mm C8-kolom. Hellingen werden voor elke verbinding geoptimaliseerd met een oplosmiddelsysteem van CH3CN/H20. Smeltpunten werden bepaald op een Mei-Temp in-25 richting en zijn niet-gecorrigeerd. Alle reacties werden uitgevoerd in met septum afgesloten flessen onder een lichte positieve druk van argon, tenzij anders wordt gemeld. Alle in de handel verkrijgbare reagens werden gebruikt zoals ze van de onderscheidenlijke leveranciers 30 werden ontvangen met de volgende uitzonderingen: tetrahy- drofuran (THF) werd gedistilleerd van natrium- benzofenonketyl voorafgaand aan gebruik; dichloormethaan (CH2C12) werd gedistilleerd van calciumhydride voorafgaand aan gebruik; watervrije lithiumchloride werd bereid door 35 gedurende de nacht te verhitten bij 110°C. Massaspectra, zowel lage en hoge resolutie werden gemeten door gebruik 1025544- 55 van ofwel electrosproei- (EI) of snelle atoombombardering (FAB) ionisatietechnieken.
De volgende afkortingen worden hierin gebruikt: Et20 (diethylether); DMF (N, N-dimethylformamide); DMSO (dime-5 thylsulfoxide); MeOH (methanol); EtOH (ethanol); EtOAc (ethylacetaat); Ac (acetyl); Hex (hexaan); Me (methyl); Et (ethyl); Ph (fenyl); DIEA (diisopropylethylamine); TFA (trifluorazijnzuur); DTT (dithiotreitol) en THF (tetrahy-drofuran); en (precipitaat); min. of min (minuten); h 10 (uren) .
Vaste-fase synthesen werden uitgevoerd door middel van immobiliserende reagens met Rink amide-linkers (Rink, Tetrahedron Letters (1987) 28:3787), dat standaard zuur- splitsbare linkers zijn die door splitsing een vrije car-15 boxamidegroep genereren. Vaste-fase synthesen op kleine schaal, bijvoorbeeld ongeveer 2-5 μπιοί werden uitgevoerd door gebruik van Chiron SynPhase® polystyreen O-series kronen (pins) gederivatiseerd met Fmoc-beschermde Rink amide-linkers. Voor synthesen op grotere schaal (bijvoor-20 beeld groter dan ongeveer 100 μπιοί) werden de Rink amide-koppelingen gevormd aan Argonaut Technologies Argogel® hars, een geënt polystyreen-poly(ethyleenglycol) copoly-meer. Elk geschikt hars kan worden gebruikt als de vaste fase, gekozen uit harsen die fysisch veerkrachtig zijn en 25 die, anders dan met betrekking tot de koppelings- en splitsingsreacties, inert zijn voor de synthetische reac-tieomstandigheden.
Voorbeeld A(l): 6-Cyclopentyl-6-[2-(l-ethyl-6-oxo-l,6- 30 dihydro-pyridine-3-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
1 0 2 5 > 4 4 ^ 35 ^ 56
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 5-broom-1-ethyl-1H-pyridine-2-on werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
5 XH NMR (CDC13) : δ 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,52-1,81 (brm, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,45 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H) , 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , Anal. berekend 10 voor C19H25N104: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23. Gevonden: C, 68,74; H, 7,42; N, 4,34.
Voorbeeld A(2): 6 -[2-(3-tert-Butyl-4-hydroxy-fenyl)- ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
15 20 '
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(22), waarbij 4-broom-2-tert-butyl-25 fenol van stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-fenol in stap 2 van dat voorbeeld.
'H NMR (CDClj) : 6 1,39 (s, 9H) , 1,43-1,85 (brm, 8H) , 1,87- 2,01 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,60 (t, J= 8,4 Hz, 2H) , 2,77 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,74 (s, 1H) , 6,60 (d, 8,1 Hz, 30 1H), 6,84 (d, J- 8,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H).
Stap 1. 4-Broom-2-tert-butyl-fenol _xr \ 1 025544 - 57 2-tert-Butyl-fenol (5 g, 0,033 mol) werd opgelost in CHClj (100 ml) en bij kamertemperatuur magnetisch geroerd. Aan deze oplossing werd een oplossing van tetrabutylammo-niumtribromide (16,05 g, 0,033 mol) in CHClj (100 ml) toe-5 gevoegd. De resulterende gele oplossing werd toegestaan gedurende 1 uur bij kamertemperatuur te roeren. De reactie werd gedoofd met een 5% oplossing van natriumthiosulfaat (200 ml). Het bifasische mengsel werd gedurende 15 minuten geroerd. De organische delen werden gescheiden en gecon- 10 centreerd. Het residu werd opgelost in EtOAc (100 ml) en gewassen met water (2 x 100 ml) en pekel (1 x 100 ml) . De organische fasen werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van f1ash-chromatografie (silicagel), waarbij werd geëlu- 15 eerd met 3% EtOAc in hexanen. Het resultaat was een heldere olie (6,8 g, 89%).
XH NMR (CDC13) : δ 1,39 (s, 9H) , 4,95 (s, 1H) , 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H).
20 Voorbeeld A(3)s 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-ethoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
25 >^° ^ - 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-l-ethoxy-2-methyl-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
35 *H NMR (CDCI3) : δ 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,52-1,81 (brm, 8H) , 1,99 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 2,58 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 4,00 (q, J = 1 1 025544 - 58
Hz, 2H), 6,71 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H). Anal. berekend voor C21H2804: C, 73,23; H, 8,19. Gevonden: C, 73,12; H, 8,22.
5 Voorbeeld A(4): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-isopropoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
Vy° 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-l-isopropoxy-2-methyl-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
lK NMR (CDClj) : δ 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H) , 1,52-1,81 (brm, 20 8H) , 1,99 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,37 (m, 1H) , 2,58 (t, J
= 8,6 Hz, 2H) , 2,74 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,88 (m, 2H) . Anal. berekend voor C22H30O4: C, 73,71; H, 8,44. Gevonden: C, 73,64; H, 8,22.
25
Voorbeeld A(5): 6-{2-[3-Chloor-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)- f eny1]-e thy1}- 6-cyclopenty1-dihydro-pyran-2,4-dion.
30 ><Τ0' F Cl 3 5 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-chloor-1- 1 0 2 5 5 4· 4 59 (2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 1,44-1,77 (brm, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,74 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,79 (d, 5 J = 15,8 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 4,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H) . Anal. berekend voor C20H22CIF3O4: C, 57,35; H, 5,29. Gevonden: C, 57,55; H, 5,12.
10 Voorbeeld A(6): 6-Cyclopentyl-6-(4-methoxy-fenylsulfanyl- methyl)-dihydro-pyran-2,4-dion.
”xr -X X) l-Cyclopentyl-2-(4-methoxy-fenylsulfanyl)-ethanon 20 (van stap 2 hieronder) werd onderworpen aan de methylace-toacetaatdianionreactie die wordt beschreven in de synthese van Voorbeeld A(82), teneinde de titelverbinding te leveren als een witte vaste stof.
XH NMR (CDC13) : δ 1,35-1,86 (brm, 8H) , 2,35 (m, 1H) , 2,61 -25 3,62 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Stap 1: 2-Chloor-1-cyclopentyl-ethanon.
i 30
O
C|\A^
U
35 Cyclopentaancarbonylchloride (5,0 g, 0,038 mol) werd opgelost in THF (100 ml) en gekoeld naar 0°C. De oplossing werd gedurende 10 minuten behandeld met een 2 M oplossing i .') V S 4 4 - ' *· : ^r·' **“ 60 van TMS-Diazomethaan in hexanen (56,56 ml, 0,113 mol). De resulterende gele oplossing werd toegestaan gedurende 12 uur bij kamertemperatuur te staan. De oplossing werd vervolgens geconcentreerd en het residu werd opgelost in THF 5 (100 ml) en langzaam behandelt met een 4 N HC1 in Dioxaan- oplossing (28,28 ml, 0,113 mol). Het resultaat werd toegestaan gedurende 2 uur te roeren bij 24°C. De oplossing werd tot een olie geconcentreerd die aan chromatografie werd onderworpen op silicagel, waarbij werd geëlueerd met 10 5% EtOAc in hexanen teneinde het tussenproduct te leveren dat hieronder is weergegeven (4,9 g, 88%).
*H NMR (CDClj) : δ 1,62-1,98 (m, 8H) , 3,3.2-3,25 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H) .
15 Stap 2: l-Cyclopentyl-2-(4-methoxy-fenylsulfanyl)-ethanon.
O
20
Het tussenproduct 2-chloor-l-cyclopentyl-ethanon van stap 1 (1 g, 6,81 mmol) werd gecombineerd met 4-methoxy- benzeenthiol (1,05 g, 7,50 mmol) in THF (20 ml) en behan-25 delt met triethylamine (1,05 ml, 7,50 mmol). Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens op water (50 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 50 ml) . De organische fasen werden vervolgens gewassen met 0,5 N HC1 (2 x 50 ml), 2 N NaOH (2 x 50 ml), water 30 (2 x 50 ml) en pekel (1 x 50 ml) , de organische fasen wer den gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd zonder verdere zuivering gebruikt (1,65 g, 97%) .
1 !5 5 4 4 - 61
Voorbeeld A(7): N-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetra- hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-aceetamide.
5 °γ~γ° X£r*o Η 'r 10
De titeiverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij N-(4-broom-2-fluor-fenyl)-aceetamide werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
15 XH NMR (CDClj) : δ 1,55-1,77 (br m, 8H) , 1,94 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,26 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H), 6,90 (m, 2H), 8,19 (t, 1H, J= 8,3 Hz). ESIMS: (M + H)+ 384,05.
20 Voorbeeld A(8): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-methoxy- methyl-fenyl)-ethyl)-dihydro-pyran-2,4-dion ! L .o 25
F
3 0 De titeiverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 4-broom-2-fluor-1-methoxymethyl-benzeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-1-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
'H NMR (CDCl,) : δ 1,55-1,80 (br in, 8H) , 1,95 (m, 2H) , 2,27 35 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 3,43 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 6,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 6,93 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,7 Hz). Anal. berekend 1 025544- 62 voor C20H2504F: C, 68,77; H, 7,11; Gevonden: C, 68,90; H, 7,23..
Voorbeeld A(9) : 6-Cyclopentyl-6-[2-(2-fluor-bifenyl-4-yl)-5 ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 4-broom-2-fluor-bifenyl werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
XH NMR (CDC13) : δ 1,55-1,83 (br m, 8H) , 2,0 (m, 2H) , 2,30 20 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 2,79 (s, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 6,96 (d, 1H J = 11,7 Hz), 7,0 (d, 1H J = 7,9 Hz), 7,36 (m, 2H) , 7,44 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) . Anal. berekend voor C24H2S03F: C, 75,76; H, 6,62; Gevonden: C, 75,56; H, 6,66.
25 Voorbeeld A(10): 6-[2-(4-Benzo[b]thiófeen-2-yl-3-fluor- fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
Ο^γΟ 30
fCs F
35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 2-(4-broom-2-fluor- 1 025544- 63 fenyl) -benzo [Jb] thiof een (hieronder beschreven) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
JH NMR (CDClj) : δ 1,55-1,83 (br m, 8H) , 2,0 (tn, 2H) , 2,29 5 (m, 1H) , 2,73 (m, 2H) , 2,.79 (s, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 6,98 (d, 1H J = 6,0 Hz), 7,0 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,62 (t, 1H J = 10,5 Hz), 7,70 (S, 1H) , 7,82 (m, 2H) . ESIMS: MH' 435,05.
10 Stap 1: 2-(4-Broom-2-fluor-fenyl) -benzo [Jb] thiofeen.
/“ys f 15 \=/
Een mengsel van benzo[b]thiofeen-2-boronzuur (0,71 g, 4 mmol), l-broom-3-fluor-4-joodbenzeen (1 g, 3,3 mmol), bis(trifenylfosfien)palladium(II)chloride (46 mg, 2 mol%), 20 NaHCOj (0,83 g, 9,9 mmol) in DME (4 ml) en H20 (4 ml) werd onder N2 gedurende 72 uur naar 80°C verwarmd. Het reactie-mengsel werd verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd 25 door silicagelchromatografie (hexanen) teneinde de titel-verbinding te leveren als een witte vaste stof (0,13 g, 13%) .
^ NMR (CDClj) : δ 7,33-7,41 (m, 4H) , 7,57 (m, 1H) , 7,72 (s, 1H), 1,80-7,86 (m, 2H).
30 1025544- 64
Voorbeeld A(ll): 4-[2-(2-Cyclopentyl-4/6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-N-methyl-benzamide.
5 kJ>
0 F
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 4-broom-2-fluor-jy-methyl-benzamide (hieronder beschreven) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
15 lH NMR (CDClj) : δ 1,46-1,80 (br τη, 8H) , 1,96 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,73 (m, 2H) , 2,77 (d, 2H, J - 5,3 Hz), 3,03 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 3,44 (s, 2H), 6,71 (br s, 1H) 6,91 (d, 1H J = 12,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J - 9,2 Hz), 8,10 (t, 1H, J = 8,0 Hz). Anal. berekend voor C20H24NO4F. 0,3 H20: C, 65,48; H, 20 6,76; N, 3,82. Gevonden: C, 65,29; H, 6,48; N, 3,56.
Stap 1: 4-Broom-2-£luor-N-methyl-benzamide v?*
O F
Een oplossing van 4-broom-2-fluorbenzoëzuur (0,8 g, 3 0 3,7 mmol) , methylamine (3,65 ml, 7,3 mmol) , EDC (1,4 g, 7,3 mmol), triethylamine (1,0 ml, 7,3 mmol) opgelost in CH2Cl2 (15 ml) werd gedurende 24 uur onder N2 geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met verzadigde NaHC03, pe-35 kei, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie 1 025544 — 65 (40% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een witte vaste stof (0,27 g, 32%).
*H NMR (CDC13) : δ 3,03 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 6,68 (br s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5 . 8,01 (t, 1H, J = 8,5 Hz).
Voorbeeld A(12): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(5-methyl- thiofeen-2-yl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
10
F
15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-5-methyl-thiofeen (hieronder beschreven) werd ge-20 bruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
lH NMR (CDC13) : δ 1,55-1,80 (br m, 8H) , 1,97 (τη, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,51 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H) , 2,78 (s, 2H) , 3,44 (s, 2H) , 6 > 75 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 2,6 25 Hz), 6,93 (S, 1H), 7,22 (d, 1H, J- 2,5 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 8,3 Hz). Anal. berekend voor C23H2503SF: C, 68,97; H, 6,29. Gevonden: C, 69,29; H, 6,24.
Stap ls 2-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-5-methyl-thiofeen 30
35 VS F
1025544- 66
Een mengsel van 5-methyl-2-thiofeen.-boronzuur (1 g, 7,0 mmol) , l-broom-3-fluor-4-joodbenzeen (1,77 g, 5,9 mmol), tetrakis(trifenylfosfien)palladium(0) (0,34 g, 0,3 mmol) , 2M Na2C03 (10 ml) in DME (10 ml) werd gedurende 15 5 uur onder N2 verwarmd naar 75°C. Het reactiemengsel werd verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (hexanen) teneinde de 10 titelverbinding te leveren (1,2 g, 75%).
XH NMR (CDC13) : δ 2,52 (s, 3H) , 6,76 (s, 1H) , 7,25-7,32 (m, 3H), 7,43 (t, 1H, J = 8,5 Hz).
Voorbeeld A(13): 6-(2-Cyclohex-l-enyl-ethyl)-6- 15 cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
20
Methylacetoacetaat (0,66 g, 5,7 mmol) werd toegevoegd aan gekoelde suspensie van 0°C van NaH (0,23 g, 5,7 mmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF (10 ml) . Na 30 mi-25 nuten werd n-BuLi (2,3 ml, 5,7 mmol, 2,5 M in hexanen) toegevoegd. Het resulterende dianion werd gedurende een aanvullende 30 minuten geroerd en vervolgens behandeld met een oplossing van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-1-on (0,39 g, 1,9 mmol, stap 4 hieronder) in THF (3 ml). 30 Na 4 uur roeren bij 0°C werd de reactie gedoofd met 1 N HCl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een oranje olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt. De olie werd opgelost in methanol (8 ml), behan-35 deld met kaliumcarbonaat (0,79 g, 5,7 mmol) en gedurende 90 minuten onder N2 tot reflux verwarmd. Het reactiemengsel werd verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische lagen 1 025544- 67 werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een oranje olie die werd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (0% naar 20% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een 5 witte vaste stof, (0,22 g, 40% opbrengst).
XH NMR (CDClj) : δ 1,42-1,98 (br m, 20H) , 2,22 (m, 1H) , 2,71 (s, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 5,40 (s, 1H) . Anal. berekend voor C18H2603 ·0'2 H20: c, 75,53; H, 9,05. Gevonden: C, 73,74; H, 9,01.
10
Stap 1ï 3-Cyclohex-l-enyl-propionzuurethylester
O
15
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 20 de volgende referentie: JOC, 1998, 63,, 2755-57.
Stap 2: 3-Cyclohex-l-enyl-propionzuur.
25 O
3 0 2 N LiOH (3,5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 3-Cyclohex-l-enyl-propionzuurethylester (0,6 g, 3,4 mmol, van stap 1), opgelost in THF (12 ml) en MeOH (3 ml). Het mengsel werd gedurende 2 uur onder N2 geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag 35 werd gewassen met pekel, boven Na2S04 gedroogd en geconcentreerd tot een heldere olie.
1025544- 68 XH NMR (CDClj) : δ 1,54 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,46 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 5,44 (S, 1H) .
5 Stap 3: 3-Cyclohex-l-enyl-thiopropionzuur-S-pyridine-2-yl- ester.
i jfl 10 0Γ"* '
Een oplossing van 3-cyclohex-l-enyl-propionzuur (0,47 15 g, 3,04 mmol, van Stap 2), trifenylfosfien (1,04 g, 3,95 mmol) en 2,2'-dipyridyldisulfide (0,87 g, 3,95 mmol) opgelost in CH2Cl2 (12 ml) werd gedurende 3 uur onder N2 geroerd. Het reactiemengsel werd tot een gele olie geconcentreerd en gezuiverd door middel van silicagelchromatogra-2 0 fie (5% naar 20% EtOAc in hexanen) teneinde de titelver-binding te leveren als een gele olie (0,7 g, 93%).
XH NMR (CDClj) : δ 1,55 (m, 2H) , 1,63' (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 2,35 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 5,47 (s, 1H) , 7,28 (dd, 1H, J = 7,8, 4,8 Hz) , 25 7,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (td, 1H, J - 7,8 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
Stap 4: 3-Cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on. {TB-4059-095} 30 cr^o 35
Cyclopentylmagnesiumbromide (1,6 ml, 3,15 mmol, 2 M oplossing in ether) werd toegevoegd aan een gekoelde op- 1025544- 69 lossing van -78°C van 3-cyclohex-l-enyl-thiopropionzuur-S-pyridine-2-yl-ester (0,65 g, 2,63 mmol, van Stap 3) opgelost in THF (10 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 45 minuten geroerd bij -78°C en vervolgens naar kamertempera-5 tuur verwarmd. De reactie werd gedoofd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, boven Na2S04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van sili-cagelchromatografie (0% naar 5% EtOAc in hexanen) teneinde 10 de titelverbinding te leveren als een heldere olie (0,32 g, 72%).
*H NNR (CDC13) : δ 1,51-1,83 (br m, 12H) , 1,91 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 2,20 (t, 2H, J - 7,6 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,8
Hz), 2,87 (m, 1H) , 5,39 (s, 1H) .
15
Voorbeeld A(14): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2-oxo-pyrrolidine-l- yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 25 Voorbeeld A(13), waarbij 1-(3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-pyrrolidine-2-on (beschreven iri Stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
:H NMR (CDClj) : 5 1,41-1,84 (br m, 9H) , 1,98-2,21 (m, 4H) , 30 2,37 (m, 2H) , 2,67 (d, 1H, J = 15,8 Hz) 3,08 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,28-3,51 (m, 5H), 3,61 (m, 1H). Anal. berekend voor C16H23N04: C, 63,55; H, 8,00; N, 4,63. Gevonden: C, 63,41; H, 8,04; N, 4,52.
35 1025544- 70
Stap 1: 3-(2-Oxo-pyrrolidine-l-yl)-propionzuur.
£τΛ«
Een oplossing van 2-oxo-l-pyrrolidinepropionitril (22,4 g, 16,2 mmol), 15% NaOH-oplossing (40 ml) en dioxaan 10 (4 0 ml) werden gedurende 5 uur onder N2 tot re flux ver warmd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De waterige laag werd zuur gemaakt met 6 N HCl én geëxtraheerd met CH2C12 (5 x 50 ml) . De organische lagen werden boven Na2S04 gedroogd en geconcentreerd teneinde de titel-15 verbinding te leveren als een crèmekleurige vaste stof (12,4 g, 49%).
*Η NMR (CDClj) : δ 2,04 (τη, 2H) , 2,42 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,60 (t, 2H, J - 6,8 Hz), 3,48 (t, 2H, J - 7,2 Hz) , 3,59 (t, 2H J = 6,8 Hz), 10,29 (br s, 1H).
20
Stap 2: 1-(3-Cyclopenty1-3-oxo-propyl)-pyrrolidine-2-on.
b^O
2-Chloor-4-6-dimethoxy-l,3,5-triazine (2,68 g, 15,2 30 mmol) en N-methylmorfoline (4,2 ml, 38,1 mmol) werden toe-gevoegd aan een oplossing van 3-(2-oxo-pyrrolidine-l-yl)-propionzuur (2 g, 12,7 mmol, van Stap 1) in THF (35 ml) . Na 1 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd door een glazen frit om een wit precipitaat te verwijderen. Het fil-35 traat werd behandeld met koperjodide (2,4 g, 12,7 mmol), naar 0°C gekoeld en vervolgens werd cyclopentylmagnesium-bromide (6,35 ml, 12,7 mmol, 2 M ether) toegevoegd. Na 4 1 0 25 544- 71 uur werd het resulterende zwarte mengsel gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met CH2C12. De organische lagen werden gewassen met 1 N HCl, verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd 5 gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (75% EtOAc in hexanen vervolgens 5% MeOH in CH2C12) teneinde de titelverbinding te leveren als een gele olie. (0,4 g, 15% opbrengst).
*H NMR (CDC13) : δ 1,55-1,83 (br m, 8H) , 1,99 (m, 3H) , 2,35 10 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,74 (t, 2H, J «= 6,8 Hz), 3,41 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,6 Hz).
Voorbeeld A(15): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(5- methyl[1,2,4]oxadiazool-3-yl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-15 2,4-dion.
O^O
20 —'^>1 VN f
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 3-(4-broom-2-fluor-25 fenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazool (hieronder beschreven), werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l- isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
XH NMR (CDClj) : δ 1,55-1,82 (br m, 8H) , 1,99 (m, 2H) , 2,29 (m, 1H) , 2,68 (s, 3H) , 2,73-2,79 (m, 4H) , 3,45 (s, 2H) , 30 7,06 (m, 2H), 7,96 (t, 1H, J = 7,5 Hz). ESIMS: MH+ 387,20, MH' 385,20.
1 025544- 72
Stap Is 3-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-5-methyl-[1,2,4]- oxadiazool.
A
b"N F
Een mengsel van 4-broom-2-fluorbenzonitril (3 g, 15 10 mmol), hydroxylaminehydrochloride (5,21 g, 75 mmol), kali-umcarbonaat (10,4 g, 75 mmol) in EtOH (50 ml) werd onder N2 tot reflux verwarmd. Na 24 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd door een glazen frit waarbij werd gewassen met hete EtOH. Het filtraat werd geconcentreerd teneinde een 15 witte vaste stof te leveren. De vaste stof werd gesuspendeerd in pyridine (20 mij en behandelt met azijnzuuranhy-dride (4,24 ml, 45 mmol). Het mengsel werd gedurende 2 uur tot reflux verwarmd en vervolgens gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld 2 0 over 2 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen met 1 N HCl, verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (5% hexanen in EtOAc) teneinde de titelverbinding te leveren als een witte vaste 25 stof, (1,1 g, 29% opbrengst).
lH NMR (CDClj) : δ 2,68 (s, 3H) , 7,43 (m, 2H) , 7,92 (t, 1H, J = 7,7 Hz).
Voorbeeld A(16): 4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydrö-30 pyran-2-yl) -ethyl] -2-fluor-N,N-diinethyl-benzamide.
35 I LV
O F
1025544- 73
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 4-broom-2-fluor-N,N-dimethyl-benzamide (hieronder beschreven) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen.
5 *H NMR (CDC13) : δ 1,42-1,79 (br m, 8H) , 1,95 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,99 (d, 1H, J s 7,7 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,3 Hz). Anal. berekend voor C21H26N04F. 0,4 H20: C, 65,91; H, 7,06; N, 3,66. Gevon- 10 den: C, 65,84; H, 6,79; N, 3,59.
Stap 1: 4-Broom-2-fluor-U,#-dimethyl-benzam.i.de.
15
O F
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 20 stap 1 van Voorbeeld A(ll), waarbij dimethylaminehydro-chloride werd gebruikt in plaats van methylamine. lH NMR (CDCI3) : δ 2,93 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H) , 7,28 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H, J = 6,4 Hz).
25 Voorbeeld A(17): 4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-yl)-ethyl]-N-ethyl-2-fluor-benzamide.
L__„o 30 Η '
O F
35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 4-broom-N-ethyl-2-fluor-benzamide (hieronder beschreven) werd gebruikt in 1 025544- 74 plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
XH NMR (CDC13) : δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,45-1,80 (br m, 8H) , 1,96 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,70-2,82 (m, 4H) , 5 3,44 (s, 2H) , 3,51 (τη, 2H) , 6,70 (br S, 1H) , 6,90 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,03 (t, 1H, J = 8,1 Hz). Anal. berekend voor C21H26N04F. 0,5 H20: C, 65,61; H, 7,08; N, 3,64. Gevonden: C, 65,76; H, 6,89; N, 3,58.
10 Stap 1: 4-Broom-Ar-ethyl-2-fluor-benzamide.
15 0 F
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld A(ll), waarbij ethylaminehydro-chloride werd gebruikt in plaats van methylamine.
20 *H NMR (CDClj) : δ 1,26 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 3,65 (m, 2H) , 6,63 (br s, 1H), 7,32 (d, 1H, J - 11,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 8,48 (t, 1H, J= 8,5 Hz).
Voorbeeld A(18)j 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(3,5-dimethyl-25 isoxazool-4-yl)-fenyl]-ethyl}dihydropyran-2,4-dion.
O^O
3°
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 4-(4-broomfenyl)-3,5-dimethyl-isoxazool (hieronder beschreven) werd gebruikt in 1 02 5 i) 4 4«.
75 plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 1,48-1,82 (br m, 8H) , 2,02 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,32 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,73 (m, 2H) , 2,80 5 (s, 2H) , 3,44 (s, 2H) , 7,18 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,3 Hz). Anal. berekend voor C23H27N04.0,2 H20: C, 71,74; H, 7,17; N, 3,64. Gevonden: C, 71,77; H, 7,14; N, 3,47.
10 Stap ls 4-(4-Broom-fenyl)-3,5-dimethyl-isoxazool.
γύβγ 15
Een mengsel van 4-broomfenylboronzuur (1 g, 5 mmol) , 3,5-dimethyl-4-j oodisoxazool (0,93 g, 4,2 mmol), bis(trifenylfosfien)palladium(II)chloride (59 mg, 2 mol%), 20 NaHCOj (1,06 g, 12,6 mmol) in DME (5 ml) en H20 (5 ml) werd onder N2gedurende 18 uur naar 80°C verwarmd. Het reactie-mengsel werd verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd 25 door middel van silicagelchromatografie (5% EtOAc) in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een witte vaste stof (0,9 g, 86%).
*H NMR (CDClj) : δ 2,26 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 7,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
30 1025544=
Voorbeeld Ά(19) : 6-[2-(l-Acetyl-3,5-dimethyl-ΙΕΓ-pyrazool- 4-yl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
76 ,°rf °=0 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64) , waarbij 1-(4-jood-3,5-dimethyl-pyrazool-l-yl)-ethanon (hieronder beschreven) 15 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : 6 1,46-1,83 (br m, 9H) , 2,18 (s, 3H) , 2,28- 2,44 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,75 (d, 1H, J» 16,0 Hz), 2,83 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,37 (d, 1H, J- 21,3 20 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 21,3 Hz) . Anal. berekend voor Ci9H2SN204.0,5 H20: C, 64,20; H, 7,66; N, 7,88. Gevonden: C, 64,35; H, 7,61; N, 7,56.
Stap 1: 1-(4-Jood-3,5-dimethyl-pyrazool-l-yl)-ethanon.
25 bc oJ\ 30
Azijnzuuranhydride (0,51 ml, 5,4 mmol) en triethyla-mine (0,75 ml, 5,4 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 3,5-dimethyl-4-joodpyrazool (1 g, 4,5 mmol) in 35 CH2C12. Na 1 uur werd het reactiemengsel verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag wexd gewassen met 1 N HC1, verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en ge- 1 0? 5 5 44-' 77 concentreerd teneinde de titelverbinding. te leveren als een witte vaste stof (1 g, 85%).
XH NMR (CDC13) : 8 2,27 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) .
5 Voorbeeld A(20): 6-Cyclopentyl-6-(5-methoxy-indaxi-l- ylmethyl)-dihydro-pyran-2,4-dion.
10
.—O
15 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld A(13), waarbij l-cyclopentyl-2-(5-methoxy-indan-1-yl)-ethanon (beschreven in Stap 4 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
20 XH NMR (CDCI3) : δ 1,24-1,87 (brm, 10H) , 2,24-2,56 (m, 3H) , 2,75-2,93 (ra, 4H) , 3,15-3,31 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 6,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,78 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz). ESIMS: MH+ 343,10, MH' 341,10.
1025544- 78
Stap 1: [3 (1"J?) # 4.R]-3-[2'- (5"-Methoxy-l"-indanyl) acetyl] - 4-(fenylmethyl)-2-oxazolidinon (A) en [3(1"S),4Λ]-3 -[2'-(5"-Methoxy-1"-indanyl) acetyl] -4- (fenylmethyl) -2-oxazo-lidinon (B): 5 o o o o 10 -° s ° s
15 A B
De diastereomeren werden bereid en gescheiden zoals is beschreven in de volgende referentie: J. Med. Chem.
1995, 38, 1386-1396.
20
Stap 2: [5-Methoxy-indan-l-yl)-azijnzuur.
O
25 ^o 2 N LiOH (0,82 ml) werd tóegevoegd aan een oplossing van [3(1"S),4£]-3-[2'-(5"-Methoxy-1"-indanyl)acetyl]-4- 30 (fenylmethyl)-2-oxazolidinon (0,3 g, 1,64 mmol, van Stap 1) opgelost in THF (3 ml) . Het mengsel werd gedurende 2 uur onder N2 geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag werd geëxtraheerd met 1 N NaOH (x2). De waterige lagen werden zuur gemaakt met 2· N HC1 en 35 geëxtraheerd met EtOAc (x3). De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een heldere olie (0,14 g, 83%).
1025544- 79 lH NMR (CDClj) : δ 1,78 (m, 1H) , 2,38-2,50 (m, 2H) , 2,77- 2,95 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,72 (d, 1H, J= 10,6 Hz), 6,78 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 10,6 Hz).
5 Stap 3: (5-Methöxy-indan-l-yl)-thioazijnzuur-Srpyridine-2- ylester.
ijO
10 ^-o
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 15 stap 3 van Voorbeeld A(13), waarbij (5-methoxy-indan-l- yl)-azijnzuur (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-propionzuur.
XH NMR (CDC1,) : δ 1,85 (m, 1H) , 2,41 (m, 1H) , 2,78-2,95 (m, 3H) , 3,13 (dd, 1H, J = 15,6, 5,7 Hz), 3,64 (m, 1H) , 3,79 20 (s, 3H) , 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,78 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,76 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,05 Hz).
Stap 4: l-Cyclopentyl-2-(5-methoxy-indan-l-yl)-ethanon.
~-0 30 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 4 van Voorbeeld A(13), waarbij (5-methoxy-indan-l- yl ) -thioazijnzuur-S-pyridine-2-ylester (van stap 3) werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-propionzuur-S-pyridine-2-ylester.
35 XH NMR (CDC13) : δ 1,55-1,85 (br m, 9H) , 2,39 (m, 1H) , 2,60 (dd, 1H, J = 17,2, 8,6 Hz), 2,80-2,92 (m, 4H) , 3,59 (m, 1 025544·«; 80 1H), 3,78 (s, 3H), 6,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,77 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
Voorbeeld A(21) : 6-Cyclopentyl-6-(5-methoxy-indan-l- 5 ylmethyl)-dihydro-pyran-2,4-dion.
^-O
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(20) , waarbij [3 (1"J?), 41?] -3-[2 ' -15 (5"-methoxy-1"-indanyl)acetyl]-4-(fenylmethyl)-2-oxazo- lidinon (A) (van stap 1 van dat Voorbeeld) wérd gebruikt in plaats van [3 (1"S) ,4i?]-3-[2 ' - (5"-methoxy-l"- indanyl)acetyl]-4-(fenylmethyl)-2-oxazolidinon (B) in stap 2 van dat Voorbeeld.
20 XH NMR (CDC13) : δ 1,24-1,87 (br τη, 10H) , 2,24-2,41 (m, 2H) , 2,51 (m, 1H) , 2,73-2,93 (m, 4H) , 3,15-3,31 (m, 1H) . 3,42 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 6,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,78 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz). ESIMS: MH+ 343,10, MH' 341,10.
25
Voorbeeld A(22): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy- fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
0^° 30 1.0 35
Een mengsel van azijnzuur-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-ethyl-fenylester 1 025544·«; 81 (0,92 g, 2,47 mmol, van stap 3), kaliumcarbonaat (0,68 g, 4,9 mmol) in MeOH (10 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen met pe-5 kei, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie. De olie werd gezuiverd door middel van silicagel-chromatografie (20% naar 40% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren (2,44 g, 59%).
XH NMR (CDClj) : δ 1,22 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,43-1,78 (br 10 m, 8H) , 1,87-2,01 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,57-2,63 (m, 4H) , 2,76 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,63 (s, 1H) , 6,68 (d, | 1H, J > 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,90 (s, 1H) .
| Anal. berekend voor C20H26O4.0,25 H20: C, 71,72; H, 7,98. Ge vonden: C, 71,10; H, 7,99.
15
Stap 1: 4-Broom-2-ethyl-fenol.
Natriumhydroxide (1,4 g, 35 mmol) en hydrazine-monohydraat (2,04 ml, 42 mmol) werden toegevoegd aan een 25 oplossing van 5'-broom-21-hydroxyacetofenon (3 g, 14 mmol) opgelost in triethyleenglycol (17 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur verhit tot 170°C en vervolgens verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde Na-HC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 30 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-silicagelchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren (2,52 g, 90%) .
*H NMR (CDClj) : δ 1,22 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,60 (q, 2H, J
35 = 7,5 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,5 Hz) 7,17 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
1025544- 82
Stap 2: Azijnzuur-4-broom-2-ethyl-fenylester.
0 Π
s aJJ
Acetylchloride (1,06 ml, 14,9 mmol) gevolgd door 10 triethylamine (2,08 ml, 14,9 mmol) werden toegevoegd aan een gekoelde oplossing van 0°C van 4-broom-2-ethyl-fenol (2,5 g, 12,4 mmol, van stap 1) opgelost in CH2Cl2. De reactie werd gedurende 2 uur geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen 15 met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een bruine olie. De olie werd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (0% riaar 10% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een heldere olie (2,44 g, 81%).
20 *H NMR (CDClj) : δ 1,19 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 2,32 (s, 3H) , 2,52 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 7,32 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
Stap 3: Azijnzuur-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetra- 25 hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-ethyl-fenylester.
30 A0XJ u 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij azijnzuur-4-broom-2-ethyl-fenylester (van stap 2) werd gebruikt in plaats van 1025544- 83 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld. ES-IMS: MH+ 373,20, MH' 371,20.
Voorbeeld A(23): 6-Ethyl-6-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]- 5 dihydro-pyran-2,4-dion.
°γ^γ° .
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 15 Voorbeeld A(13), waarbij 1-(4-methoxy-fenyl)-pentaan-3-on (beschreven in stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3 -cyclohex-1-enyl-1-cyclopentyl-propaan-1-on.
. 'H NMR (CDC1,) : δ 1,01 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,80 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 20 3,79 (s, 3H) , 6,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz). Anal. berekend voor C16H20O4: C, 69,70; H, 7,52.
Gevonden; C, 69,54; H, 7,30.
Stap 1: JNf-Methoxy-3-(4 -methoxy-f enyl) -N-methyl-propion- 25 amide.
30 N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (5,41 g, 55,5 mmol) , EDC (12,77 g, 66,6 inmol) , gevolgd door tri-ethylamine (17 ml, 122 mmol) werden toegevoegd aan een ge-35 koelde oplossing van 0°C van 3-(4-methoxyfenyl)propionzuur. (10 g, 55,5 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur onder N2 geroerd en vervolgens geconcentreerd. Het re- 1 025544-, i 84 sidu werd verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische lagen werd gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een olie. De olie werd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (40% 5 EtOAc in hexanen) teneinde een heldere olie te leveren (10,6 g, 85%).
XH NMR (CDClj) : δ 2,70 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,91 (t, 2H, J
= 7,5 Hz), 3,18 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 8,7 Hz).
10
Stap 2: 1-(4-Methoxy-fenyl)-pentaan-3-on.
O
15 ^ 1 x)
Ethylmagnesiumbromide (10,8 ml, 10,8 mmol, 1 M oplossing in THF) werd toegevoegd aan een gekoelde oplossing 20 van -78°C van N-methoxy-3-(4-methoxy-fenyl)-N-methyl-propionamide (2 g, 8,96 mmol, van stap 1) opgelost in THF (20 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 60 minuten geroerd. De reactie werd gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met 25 pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een heldere olie. Het residu werd gezuiverd door middel van silicagelchromatograf ie (5% EtOAc in hexanen) teneinde de ti-telverbinding te leveren als een heldere olie (0,87 g, 50%) .
30 XH NMR (CDC13) : δ 1,04 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 2,39 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 7,54 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
1025544- 85
Voorbeeld A(24)s 6-Isobutyl-6-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4 -dion.
0vv° 5 10 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld A(13), waarbij 1-(4-methoxy-fenyl)-5-methyl-hexaan-3-on (beschreven in stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
15 XH NMR (CDC13) : 5 0,99 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,65 (m, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 2,01 (m, 2H) , 2,64 (τη, 2H) , 2,74 (s, 2H) , 3,24 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 6,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz). ESIMS: MH+ 305,20, MH' 303,20.
20
Stap 1: 3-(4-Methoxy-fenyl)-thiopropionzuur-S-pyridine-2- ylester.
0 r^ïi
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 3 van Voorbeeld A(13), waarbij 3-(4-methoxyfenyl)- 30 propionzuur werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-propionzuur.
XH NMR (CDClj) : δ 2,98 (s, 4H) , 3,76 (s, 3H) , 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,28 (dd, 1H, J = 7,5, 5,8 Hz), 7,60 (m, 1H) , 7,74 (td, 1H, J = 7,7, 1,9 35 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,8 Hz).
1 0 2 5 6 4 4 86
Stap 2i 1-(4-Methoxy-fenyl)-5-methyl-hexaan-3-on.
Isobutylmagnesiumbromide (0,88 ml, 1,75 mmol, 2 M op-10 lossing in THF) werd toegevoegd aan een gekoelde oplossing van -78°C van 3 -(4-methoxy-fenyl)-thiopropionzuur-S- • pyridine^-2-ylester (0*4 g, 14,6 mmol, van stap 1) opgelost in THF (6 ml). Het reactiemengsel werd 60 minuten geroerd. De reactie werd gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtra-15 heerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie. Het residu werd gezuiverd door middel van silicagel-chromatografie (5% EtOAc in hexanen) teneinde de titelver-binding te leveren als een heldere olie (0,24 g, 75%).
20 *H NMR (CDClj) : δ 0,89 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 2,12 (m, 1H) 2,26 (d, 2H, J= 7,0 Hz), 2,60-2,69 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
1025544— 87
Voorbeeld Ά(25): 6-[2-(4-Methoxy-fenyl)-ethyl]6-propyl- dihydro-pyraa-2,4-dlon.
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(13), waarbij propylmagnesium-chloride werd gebruikt in plaats van cyclopentyl- magnesiumbromide in stap 4 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : 6 0, 96 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,44 (m, 2H) , 15 1,70 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H)., 2,72 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz). Anal. berekend voor C17H22O4.0,2 H20: C, 69,46; H, 7,68. Gevonden: C, 69,40; H, 7,75.
20 Voorbeeld A(26) : 6-Allyl-6-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]- dihydro-pyran-2,4-dion.
-o-crH
De titelverbinding werd op een wij ze'bereid die analoog is aan Voorbeeld A(23), waarbij aliyi-, 30 magnesiumchloride werd gebruikt in plaats van ethyl- magnesiumbromide in stap 2 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDClj) : δ 1,95 (m, 2H) , 2,53 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,66-2,74 (m, 4H) , 3,43 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 5,23 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,79' (m, 1H), 35 6,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz). Anal.
berekend voor C17H20O4: C, 70,56; H, 7,07. Gevonden: C, 70,81; H, 6,99. ' 10255^4-
Voorbeeld A(27): 6-[2-(3-Chloor-4-(6-methyl-dihydro-pyran- 2,4-dion)-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4- dion.
88 5 Vy0 10
NaH ' (60% in minerale olie, 0,14 g, 3,42 mmol) werd gesuspendeerd in THF (5 ml) en gekoeld naar 0°C. Methyla-15 cetoacetaat (0,19 ml, 1,72 mmol) werd langzaam toegevoegd door middel van een spuit en het reactiemengsel werd 20 minuten geroerd. Een oplossing van n-BuLi in hexanen (1,6 M, 2,13 ml, 3,42 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het resulterende. mengsel werd een aanvullende 20 minuten 20 geroerd. Een oplossing van 3-(4-acetyl-3-chloor-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-1-on (0,16 g, 0,57 mmol) van stap 3 hieronder in THF (2 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur roeren werd het reactiemengsel gedoofd met 1 N HC1 (10 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (10 ml) . De organische 25 fase werd gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het ruwe organische product werd vervolgens opgelost in 5 ml MeOH en 0,47 gram van fijn verdeeld poederige K2C03 (watervrij) werd toegevoegd. De slurrie werd 1,5 uur bij 60°C geroerd en vervolgens geconcentreerd door rotatieverdamping. Het 30 residu werd opgelost in 10 ml water en 10 ml EtOAc en aangezuurd met 2 N HC1. De waterige oplossing werd 3 keer geëxtraheerd met 5 ml EtOAc. De organische fasen werden samengevoegd en gedroogd met Na2S04. Na het filtreren werd het residu gezuiverd door middel van flash-35 kolomchromatografie (40% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren als een wit schuim (0,035 g, 45%).
j 1025544 - 89 lH NMR (CDC13) : δ 1,44-1,69 (m, 8H) , 1,85 (s, 3H) , 1,86- 1,90 (τη, 2H) , 2,17-2,22 (m, 1H) , 2,57-2,63 (m, 2H) , 2,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,88 (d, J = 17,3 Hz, 1H) , 3,06 (dd, J = 20,5, 3,4 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 20,5 Hz, 1H), 3,36 (s, 5 2H) , 3,86 (dd, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,1
Hz, 1H) . Anal. berekend voor C24H27C1Ó6.0,5 H20: C, 63,22; H, 6,19. Gevonden: C, 63,45; H, 6,3. ESIMS (MH+) : 447,1.
10 Stap 1: 4-Broom-2-chloor-thiobenzoëzuur-S-pyridine-2- ylester.
15 0 C' 4-Broom-2-chloorbenzoëzuur (15 g, 63,70 mmol), trife-nylfosfien (21,72,g, 82,81 mmol) en 2,2'- 20 dipyridyldisulfide (18,24 g, 82,81 mmol) werden achtereen volgens samengevoegd in CH2C12 (200 ml). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens direct op een kolom gebracht voor zuivering door flash-chromatografie . (10% EtOAc) in hexanen) teneinde het product te leveren (13,34 25 g, 67%) als een witte vaste stof.
'H NMR (CDCI3) : δ 7,34-7,38 (m, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,67-7,85 (m, 4H) , 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H) . ES
IMS (MH*) : 329.
30 Stap 2: 1-(4-Broom-2-chloor-fenyl)-ethanon.
O Cl 35 4-Broom-2 -chloor-thiobenzoëzuur-S-pyridine-2-ylester (1,86 g, 5,66 mmol) van stap 1 hierboven werd opgelost in 1025544- 9° droge THF (30 ml) en gekoeld naar -78°C. Een oplossing van methylmagnesiumbromide in 75:25 tolueen/THF (1,4 M, 4,45 ml, 6,23 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 35 minu- j ten roeren werd het koelbad verwijderd. Het reactiemengsel 5 werd gedoofd met verzadigde 1 N HCl en geëxtraheerd met EtOAc (30 ml) . De organische fase werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (10%
EtOAc) in hexanen) teneinde het product te leveren (1,05 10 g, 80%) als een kleurloze olie.
ΧΗ NMR (CDClj) : δ 2,64 (s, 3H) , 7,46-7,48 (m, 2H) , 7,61 (s, 1H) .
Stap 3: 3-(4-Acetyl-3-chloor-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan- 15 1-on.
vtr*0 O Cl 20
Aan éen magnetisch roerende oplossing van l-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon (0,92 g, 3,96 mmol) van stap 2 hierboven en l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol (0,60 g, 4,75 25 mmol) in watervrije N-methylpyrrolidinon (3,0 ml) werd onder argon bij kamertemperatuur natriumbicarbonaat (0,40 g, 4,75 mmol) toegevoegd gevolgd door dichloorbis-(trifenylfosf ien) palladium (II) (84 mg, 0,12 mmol). Het resulterende mengsel werd in een oliebad naar 140°C ver-30 warmd en 4 uur bij deze temperatuur gehouden. Het resulterende donkere reactiemengsel werd naar kamertemperatuur gekoeld en op water (50 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 25 ml). De organische fasen werden gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml) en gedroogd boven Na2S04, 35 gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (1% tot en met 1025544- 91 10% EtOAc in hexanen) teneinde het intermediaire keton te leveren als een gele olie (0,16 g, 16%).
*H NMR (CDClj) : δ? 1,55-1,8 (m, 8H) , 2,64 (s, 3H) , 2,78- 2,93 (m, 5H), 7,14 (dd, J= 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H).
Voorbeeld A(28): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-(6-methyl-dihydro- pyran-2,4-dion)-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
10 .
15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 3-broom-acetofenon werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld.
20 *H NMR (CDClj) : δ 1,17-1,70 (m, 11H) , 1,86-1,89 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, 1H) , 2,53-3,35 (m, 10H), 7,05-7,256 (m, 4H) .
ESIMS (MH+) C24H2806 : 413 .
Voorbeeld A(29): 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(2-methyl-5-oxo- 25 tetrahydro-furan-2-yl) -fenyl] -ethyl}-dihydro-.pyran-2,4-dion* 30 O]^ o
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 5-(3-broom-fenyl)-5-methyl-dihydrofuran-2-on (beschreven in stap 1 hieronder) 1 025544- 92 werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : 6 1,58-1,83 (m, 11H) , 1,90-2,0 (m, 2H) , 2,26-2,33 (m, 1H) , 2,26-2,27 (m, 6H) , 2,78 (s, 2H) , 3,42 5 (s, 2H) , 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H) . ESIMS (MH+) C23H2e05:385 .
Stap 1: 5-(3-Broom-fenyl)-5-methyl-dihydro-furan-2-on.
ga"
O
15
Aan een magnetisch geroerde oplossing van 3-(4-broombenzoyDpropionzuur (1,0 g, 3,89 mmol) in watervrije THF (20 ml) werd onder argon bij kamertemperatuur een oplossing van methylmagnesiumbromide in 75:25 tolueen/THF 20 (1,4 M, 5,8 ml, 8,17 mmol) -toegevoegd gedurende een perio de van 1 uur. De resulterende oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. IJs en geconcentreerd HCl (2 ml) werden voorzichtig toegevoegd en het resulterende reactie-mengsel werd 8 uur bij 80°C geroerd. De resulterende reac-25 tie werd naar kamertemperatuur gekoeld en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 25 ml). De organische fasen werden gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml) vervolgens gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (40% EtOAc 30 in hexanen) teneinde het intermediaire bromide te leveren als een heldere olie (0,49 g, 50%).
*H NMR (CDClj) : δ ?1,70 (m, 3H) , 2,39-2,71 (m, 4H) , 7,23- 7,28 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H).
1 025544 -
Voorbeeld A(30)ï 6-[2-(3-Chloor-4-(6-ethyl-dihydro-pyran- 2,4-dion] -fenyl)-ethyl] -6-cyclópentyl-dihydro-pyran-2,4-
dion* Cy^O
93 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-propaan-1-on (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon 15 in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,4-1,7 (m, 8H) , 1,92-1,98 (m, 2H) , 2,09-2,17 (m, 1H) , 2,18 (s, 2H) , 2,22-2,33 (m, 1H) , 2,37-2,47 (m, 1H) , 2,62-2,78 (m, 2H) , 2,95 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,09 (dd, J = 20, 4,7 Hz, 1H) , 20 3,33 (d, J = 20 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H) , 7,09 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H) . ESIMS (MH~) C25H29C106: 459.
Stap 1: 1-(4-Broom-2-chloor-fenyl)-propaan-1-on.
25 •vT' o Cl 30
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 2 van Voorbeeld A(27), waarbij ethylmagnesiumbromide werd gesubstitueerd voor methylmagnesiumbromide. Opbrengst 84%.
35 "H NMR (CDC13) : δ 1,2 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,93 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,44-7,64 (m, 3H) .
1025544
Voorbeeld A(31): 6-[2-(3-Chloor-4-(6-cyclopropyl-dihydro- pyran-2,4-dion)-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran- 2,4-dion.
94 Ογ-γΟ ίο
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij (4-broom-fenyl)-cyclopropyl-methanon werd gebruikt in plaats van 1 - (4 -15 broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat Voorbeeld. 2H NMR (CDClj) : δ 0,46-0,61 (m, 2H) , 0,83-1,01 (m, 2H) , 1,20-1,79 (m, 8H) , 1,88-2,10 (m, 2H) , 2,23-2,42 (m, 2H) , 2,62-3,43 (m, 10H) , 7,17-7,24 (m, 4H) . ESIMS (MH-) C26H30O6: 437.
20
Voorbeeld A(32): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-cyclopropaan- Λ carbonyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
25 o 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij (4-broom-fenyl)-cyclopropyl-methanon werd gebruikt in plaats van l-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat Voorbeeld. 35 De titelverbinding werd als bijproduct verkregen van het hiervoor beschreven Voorbeeld A(31).
1025544 - 95
XH NMR (CDClj) : δ 1,02-1,06 (m, 2H) , 1,21-1,25 (m, 2H) , 1,28-1,75 (m, 9H) , 1,97-2,05 (m, 2H) , 2,24-2,30 (m, 1H) , 2,64-2,73 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,25 (d, J
= 8,3 Hz, 2H) , 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H) . Anal. berekend 5 voor C22H2604.0,5 H20: C, 72,70; H, 7,49. Gevonden: C, 72,87; H, 7,38 ESIMS (MH') : 353.
Voorbeeld A(33): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-2-methyl-propionzuur-10 methylester.
Ο^γΟ 15 \ ^
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 2-(4-Broom-fenyl)r2-methyl-propionzuurmethylester werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDC13) : δ 1,53-1,68 (m, 14H) , 1,93-1,98 (m, 2H) , 25 2,25-2,38 (m, 1H) , 2,63-2,68 (m, 2H) , 2,77 (s, 2H) , 3,42 (S, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 7,09-7,12 (m, 2H) , 7,22-7,24 (m, 2H) . Anal. berekend voor C23H30O5.0,25 H20: C, 70,65; H, 7,86. Gevonden: C, 70,88; H, 7,82. ESIMS (MH+) : 345,2.
30 Voorbeeld A(34): 6-{2-[4-(2-tert-Butyl-[1,3]dioxolan-2- yl)-fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2/4-dion.
1025544 96
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 2-(4-broom-fenyl)-2-tert-butyl-[1,3]dioxolaan werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-1-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voor-5 beeld.
*H NMR (CDClj) : δ 0,94 (s, 9H) , 1,5-1,8 (m, 8H) , 1,91-2,05 (m, 2H) , 2,27-2,32 (τη, 1H) , 2,64-2,70 (τη, 2H) , 2,77 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,64-3,68 (m, 2H) , 3,92-3,95 (m, 2H) , 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H) . Anal.
10 berekend voor C25H34Os: C, 72,44; H, 8,27. Gevonden: C, 72,65; H, 8,43. ESIMS (MH+) : 415.
Voorbeeld A(35): 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(1-hydroxy-ethyl)- f eny1]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
15
20 ÖH
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij (R)1-(4-broom-fenyl) -2 5 ethanol (beschreven in Stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat Voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : δ 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,52-1,79 (m, 8H), 1,95 (g, J= 17, 8,5 Hz, 2H), 2,26-2,32 (m, 1H) , 2,68 30 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,78 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 4,88 (q, J = 13, 6,4 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H) . Anal. berekend voor C20H26O4.0,5 H20: C, 70,77; H, 8,02. Gevonden: C, 70,37; H, 7,95. ESIMS (MH‘) : 329.
35 1025544 - F---------- 97
Stap 1: (R)1-(4-Broom-fenyl)-ethanol.
jCr* 5 :
OH
Deze verbinding werd bereid zoals is beschreven in de volgende referentie: Tetrahedron 2001, 57, 5027-5038.
10
Voorbeeld A(36): 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(1-hydroxy-ethyl)- f eny1]-ethyl}-dihydro-pyr em -2,4-dion.
15
OH
20
De titelverbinding werd bereid op wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij (S)1-(4-broom-fenyl)-ethanol (hieronder beschreven) werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat Voor-25 beeld.
'H NMR (CDC13) : δ 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,55-1,80 (m, 8H), 1,95 (q, J= 17, 8,5 Hz, 2H) , 2,23-2,35 (m, 1H) , 2,68 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,78 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 4,88 (q, J = 13, 6,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J 30 = 8,1 Hz, 2H) . Anal. berekend voor C20H26O4.0,25 H20: C, 71,72; H, 7,97. Gevonden: C, 71,4; H, 7,95. ESIMS (MH') : 329.
35 1025544 ,- 98
Stap 1: (S)1-(4-Broom-fenyl)-ethanol
OH
5
Deze verbinding werd bereid zoals is beschreven in de volgende referentie: Tetrahedron 2001, 57, 5027-5038.
10
Voorbeeld A(37): 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(2,2-dimethyl- propionyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran- 2,4 - dion.
0 20
Aan een oplossing van 6-{2-[4-(2-tert-Butyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van Voorbeeld A(34), (0,173 g) in aceton (1 ml) werd Amberlyst 15 (0,05 g) toegevoegd. Het reactie- 25 mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (40% EtOAc in hexa-nen) teneinde het product te leveren als een wit schuim 30 (0,04 g, 95%) .
lH NMR (CDC13) : δ 1,35 (s, 9H) , 1,47-1,84 (m, 8H) , 1,91- 2,03 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,72 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 2H), 3,44 (s, 3H) , 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H) . Anal. berekend voor C23H30O4: C, 74,56; 35 H, 8,16. Gevonden: C, 74,86; H, 8,43. ESIMS (MH+) : 371.
1 025544 - 99
Voorbeeld A(38): N-(l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-aceetamide.
. V
^jX^> hr o 10
'J
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij (R) N- [1-(4-broom-fenyl)-ethyl]-aceetamide (beschreven in Stap 1 hieronder) 15 werd gebruikt in plaats van .4-broom-2-fluor-1- isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,53-1,82 (m, 8H) , 1,91-1,96 (τη, 2H) , 1,98 (s, 3H) , 2,24-2,33 (m, 1H) , 2,62-2,70 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 3,41 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 20 5,05-5,13 (m, 1H) , 5,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H). Anal. berekend voor C22H29NO4.0,25 AcOH: C, 69,92; H, 7,82; N, 3,62; Gevonden: C, 69,66; H, 7,66; N, 3,75. ESIMS (MH+) : 372.
25 Stap 1: (R)N-[-1(4-Broom-fenyl)-ethyl]-aceetamide.
VCr*'
HN
30 V
O
Aan een geroerde oplossing van (R)-(+)-1-(4-broomfenyl)ethylamine (0,52 g, 2,59 mmol) in watervrije 35 CH2C12 (5 ml) werd onder argon azijnzuuranhydride (0,37 ml, 3,89 mmol) en pyridine (0,31 ml, 3,89 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd 3 uur bij 25°C geroerd. Het 1025544 - 100 reactiemengsel werd gedoofd met verzadigde 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (3 0 ml) . De organische fase werd gewassen met pekel (50 ml) , gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het residu 'werd gezuiverd door middel van flash-5 kolomchromatografie (80% EtOAc in hexanen) teneinde het product (0,62 g, 100%) te leveren als een witte vaste stof.
*H NMR (CDC13) : δ 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 5,03-5,12 (m, 1H) , 5,68 (brs, 1H) , 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 10 2H) , 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 2H) . ESIMS (MNa+) : 264.
Voorbeeld A(39)-: ΛΓ-(l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)malonaminezuur-ethylester.
15
"Ί V
20 v o 25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64) , waarbij (R) N-[1-(4-broom-fenyl)-ethyl]-malonaminezuur-ethylester (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
30 *H NMR (CDCI3) : δ 1,29 (t, J = 7,7 Hz, 3H) , 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,59-1,78 (m, 8H) , 1,89-2,05 (m, 2H) , 2,25- 2,30 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 2H) , 2,77 (s, 2H), 3,31 (d, J = 3,4 Hz, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,09-5,14 (m, 1H) , 7,11 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 35 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H). Anal. berekend voor Ο25Η33ΝΟ6.1,0 AcOH.0,5 H20 C, 63,27; H, 7,47; N, 2,73; Gevonden: C, 63,30; H, 7,19; N, 2,91. ESIMS (MH+) : 444.
1025544 - 101
Stap 1: (R) N- [1- (4-Broom-fenyl) -ethyl] -malonaminezuur- ethylester.
jO“ = βτ'Υ’- o o
Aan een magnetisch geroerde oplossing van (R)-(+)-Ι-ΙΟ (4-broomfenyl)ethylamine (0,51 g, 2,55 mmol) in watervrije CH2C12 werd onder argon en gekoeld naar 0°C ethylwaterstof-malonaat (0,4 g, 3,06 mmol), EDC.HCl (0,58 g, 3,06 mmol) en HOBt (0,41 g, 3,06 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd gedurende de nacht bij 25°C geroerd. CH2C12 15 werd verdampt en het residu werd verdeeld over EtOAc en 1 N HCl. De organische laag werd gewassen met H20, pekel en gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (40% EtOAc in hexanen) teneinde 20 het gewenste product (0,57 g, 71%) te leveren als een witte vaste stof.
XH NMR (CDC13) : δ 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,31 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,2 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,06-5,14 (m, 1H), 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, 25 J= 8,3 Hz, 2H) , 7,48 (brs, 1H) . ESIMS (MH+) : 315.
Voorbeeld A(40): l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-cyclopropaan-carbonitril. ^ _ 30 °fr°
CN
35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 1-(4-broomfenyl ) cyclopropaancarbonitril werd gebruikt in plaats van 1025544 102 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in Stap 3 van dat voorbeeld.
"H NMR (CDClj) : δ 1,35-1,39 (m, 2H) , 1,5-1,87 (m, 10H) , I, 87-2,00 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,67 (t, J = 8,4 Hz, 5 2H) , 2,77 (s, 2H) , 3,42 (d, J = 1,5 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Anal. berekend voor C22H25N03: C, 75,19; H, 7,17; N, 3,99; Gevonden: C, 75,38; H, 7,40; N, 4,04. ESIMS (MH*) : 352.
10 Voorbeeld A(41): 1-(l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-3-mehyl-ureum.
0γ'''γ° 15 . vixH) *γΟ
N
\ 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij (R)1-[1-(4-broom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-ureum (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats · van 4-broom-2-fluor-1-25 isopropylbenzeen in Stap 3 van dat voorbeeld.
‘H NMR (DMSO-d6) : 6 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,32-1,47 (m, 8H) , 1,69-1,73 (m, 2H) , 1,91 (s, 3H) , 2,12-2,18 (m, 1H) , 2,33-2,42 (m, 2H) , 3,16 (s, 2H) , 4,45-4,57 (τη, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 5,4 (q, J m 4,3 Hz, 1H) , 6,10 (d, J = 8,3 Hz, 30 1H) , 6,93 (d, J m 8,1 Hz, 2H) , 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , II, 17 (s, 1H) . ESIMS (MH-) C22H30N2O4: 385.
1025544- 5 103
Stap ls (R)1-[1-(4-Broom-fenyl)-ethyl]-3-methylureum.
Aan een geroerde oplossing van (R)-( + )-l-(4- 10 broomfenyl)ethylamine (0,5 g, 2,49 mmol) in watervrije CH2Cl2 werd methylisocyanaat (0,15 ml, 2,49 mmol) toegevoegd.. De resulterende oplossing werd gedurende de nacht bij 25°C geroerd. CH2C12 werd verdampt en het residu werd verdeeld over EtOAc en 1 N HC1. De organische laag werd 15 gewassen met H20, pekel en gedroogd boven Na2S04. Het op losmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (80% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product (0,60 g, 94%) te verschaffen als een witte vaste stof.
20 XH NMR (CDClj) : δ 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,72 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 4,25 (brs, 1H), 4,73 (brs, 1H), 4,74-4,81 (m, 1H) , 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H) .
ESIMS (MNa+) : 258.
25 Voorbeeld A(42) : J7-(l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-methaan-sulfonamide.
H^‘S=0 35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij (R)N- [1-(4-broom- 1025544 - 104 fenyl)-ethyl]-methaansulfonamide (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-1-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,58-1,72 (m, 5 8H) , 1,93-2,05 (m, 2H) , 2,27-2,30 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,45-2,46 (m, 1H), 2,78 (s, 2H) , 3,42 (d, J = 2,7 Hz, 2H) , 4,54 (d, J= 3,0 Hz, 1H) , 4,60-4,65 (tn, 1H) , 7,15 (d, J- 8.3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Anal. berekend voor C21H29N05S: C, 61,89; H, 7,17; N, 3,44; Gevonden: C, 61,94; 10 H, 7,40; N, 3,59. ESIMS (MH') : 406.
Stap 1: (R) N- [1- (4-Broom-:fenyl)-ethyl] -methaansulfonéurdde oCf*
15 : O
N-s'e0
Aan een geroerde oplossing van (R) - (+)-1-(4 -' 2 0 broomfenyl)ethylamine (0,5 g, 2,49 mrnol) in watervrije CH2C12 (5 ml) werd onder argon methaansulfonylchloride (0,23 ml, 2,99 mrnol) en pyridine (0,30 ml, 3,73 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd 3 uur bij 25°C geroerd. Het reactiemengsel werd gedoofd met 1 N HCl en ge-25 extraheerd met EtOAc (30 ml) . De organische fase werd gewassen pekel (50 ml), gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (80% EtOAc in hexanen) teneinde het product (0,40 g, 58%) te leveren als een witte vaste stof. 30 *H NMR (CDClj) : δ 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 4,61-4,72 (m, 2H) , 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,51 (d, *7 = 8.3 Hz, 2H) . ESIMS (MNa+) : 279.
35 1 025544 - 105
Voorbeeld A(43): 5-Methyl-isoxazool-3-carbonzuur-(1-(4[2- (2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-amide.
5 Νγ.0
10 jV
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij (R)5-Methyl-isoxazool-3-carbonzuur-[1-(4-broom-fenyl)-ethyl]-amide (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
20 1H NMR (CDC13) : δ 1,56 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,58-1,89 (m, 8H) , 1,91-2,05 (m, 2H) , 2,25-2,29 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2,64-2,67 (m, 2H) , 2,77 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 5,19-5,25 (m, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H). Anal. berekend 25 voor C25H30N2O5: C, 68,47; H, 6,90; N, 6,39; Gevonden: C, 68,70; H, 7,10; N, 6,65. ESIMS (MH+) : 439.
Stap 1: (R)-5-Methyl-isoxazool-3-carbonzuur-[1-(4-broom- fenyl)-ethyl]-amide.
Xr‘ ΝγΟ
35 >oN
1025544- 106
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld A(39), waarbij 5-methylisoxazool-3-carbonzuur werd gesubstitueerd voor ethylwaterstof-malonaat. Opbrengst 84%.
5
Voorbeeld A(44) : 6-(2-Cyclohexyl-ethyl)-6-cyclopentyl- dihydro-pyran-2,4-dion.
crH>
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 3-cyclohexyl-l-cyclopentyl-propaan-1-on (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-(4-acetyl-3-chloor-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-1-on van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 1,17-2,17 (m, 24H) , 2,69 (s, 2H) , 3,39 20 (s, 2H) , Anal. berekend voor CieH2803 : C, 73,93; H, 9,65;
Gevonden: C, 74,01; H, 9,80. ESIMS (MH+: 293.
Stap 1: 3-Cyclohexyl-thiopropionzuur-S-pyridine-2-ylester.
” φ-ΛΦ 3-Cyclohexylpropionzuur (1 g, 6,40 mmol), trifenyl-30 fosfien (2,18 g, 8,32 mmol) en 2,2'-dipyridyldisulfide (1,83 g, 8,32 mmol) werden achtereenvolgend samengevoegd in CH2C12 (20 ml). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens direct op een kolom gebracht voor zuivering door middel van flash-chromatografie (20% EtOAc · in hexa-35 nen) teneinde een residu te leveren. Dit residu werd gewassen met hexanen (2 0 ml) en het vaste, gedeeltelijk kristallijne materiaal werd verzameld door filtratie en 1 025^44— 107 aan de lucht gedroogd teneinde het product te leveren (1,43 g, 90%) als een witte vaste stof.
XH NMR (CDC13) : δ 0,91-1,52 (m, 13H) , 2,1 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,21-7,26 (m, 1H) , 7,53-7,56 (ra, 1H) , 7,65-7,70 (m, 5 1H), 8,54-8,56 (m, 1H).
Stap 2: 3-Cyclohexyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
3 -Cyclohexyl-thiopropionzuur-S-pyridine-2-yl-ester 15 (1,43 g, 5,74 ramol) van stap 1 hierboven werd opgelost in droge THF (28 ml) en gekoeld naar -78°C. Een oplossing van cyclopentylmagnesiurabromide in Et20 (2,0 M, 3,01 ml, 6,02 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur roeren werd het koelbad verwijderd. Het reactiemengsel werd gedoofd 20 met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (100 ml). De organische fase werd gewassen met pekel (50 ml) , gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (1% EtOAc in hexanen) teneinde het product (0,99 g, 83%) te leveren als een heldere 25 olie.
XH NMR (CDC13) : δ 0,82-1,84 (m, 21H) , 2,42-2,47 (m, 2H) , 2,82-2,92 (m, 1H).
Voorbeeld A(45) : 4' - [2-(2-Cyclopen, tyl-4,6-dioxo-tetra- 30 hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-bifenyl-3-carbonitril.
II
N
1025544- ---------------Γ-1 108
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 4'-broombifenyl-3-carbonitril (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 5 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDC13) : δ 1,59-1,81 (m, 8H) , 1,99-2,05 (m, 2H) , 2,30-2,33 (m, 1H) , 2,72-2,79 (m, 2H) , 2,8 (s, 2H) , 3,45 (S, 2H) , 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,46-7,56 (s, 3H) , 7,61-7,64 (m, 1H) , 7,77-7,8 (m, 1H) , 7,83-7,85 (m, 1H) .
10 Anal. berekend voor C2SH2S03: C, 77,49; H, 6,50; N, 3,61;
Gevonden: C, 77,63; H, 6,75; N, 3,80. ESIMS (MH+):388. IR (cm'1) :3397, 2955, 2229, 1659, 1227.
Stap 1: 4'-Broom-bifenyl-3-carbonitril.
15 B
tl
20 N
Aan een magnetisch geroerde oplossing van 3- cyaanfenylboronzuur (0,62 g, 4,24 mmol) en l-broom-4-joodbenzeen (1,0 g, 3,53 mmol) in watervrije DMF (7,0 ml) 25 werd onder argon bij kamertemperatuur 2 M natrium-carbonaat-oplossing (7,0 ml) toegevoegd gevolgd door Pd(PPh3)4 (0,21 g, 0,18 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij 75°C verwarmd. Het resulterende donkere reactiemengsel werd gekoeld naar kamertempera-30 tuur, gefiltreerd om vaste stoffen te verwijderen en het resulterende filtraat werd op water (50 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 25 ml). De organische fasen werden gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml) en gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ru-35 we residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (5%
EtOAc in hexanen) teneinde het intermediaire bromide te leveren als een witte vaste stof (0,36 g, 33%).
1025544- 109 *H NMR (CDClj) : δ 7,43 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,53-7,67 (m, 4H), 7,76-7,84 (m, 2H).
Voorbeeld A(46): 2-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-5 pyran-2-yl)-ethyl]-benzonitril.
0^,0 OCfb 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 2-broombenzonitril werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-15 ethanon in stap 3 van dat voorbeeld.
1H NMR (CDClj) : δ 1,59-1,81 (m, 8H) , 1,99-2,05 (m, 2H) , 2,30-2,33 (m, 1H) , 2,72-2,77 (m, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 7,26-7,85 (m, 4H) . Anal. berekend voor Cx9H21N03: C, 73,29; H, 6,80; N, 4,50; Gevonden: C, 73,17; H, 6,84; 20 N, 4,42. ESIMS (MH'):310.
Voorbeeld A(47): 6-Cyclopentyl-6-(2-na£taleen-2-yl-ethyl)- dihydro-pyran-2,4-dion.
25 30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 2-broomnaftaleen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : δ 1,5-1,9 (m, 8H) , 1,93 (m, 2H) , 2,24 (m, 35 1H) , 2,9 (s, 2H) , 2,90 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,5 (s, 2H) , 7,2 (m, 1H) , 7,4 (m, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 7,8 (m, 3H) . Anal.
1025544- berekend voor C22H2403 : C, 78,54; H, 7,19; Gevonden: C, 78,70; H, 7,25. ESIMS (MH+):337.
110
Voorbeeld A(48): 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-tetrahydro-pyran-2- 5 yloxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
f.
QkCtH}
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(64) , waarbij 2-(4-bropmfenoxyl)tetrahydro-2Ji-pyran werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDClj) : 6 1,28-1,98 (m, 16H) , 2,2-2,31 (m, 1H) , 20 2,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,55-3,61 (m, 1H), 3,86-3,94 (m, 1H), 5,38 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 8,76 Hz, 2H) , 7,05 (d, J · 8,7 Hz, 2H) .
Anal. berekend voor C23H30Os.O,5 H20: C, 69,85; H, 7,90; Gevonden: C, 70,19; H, 8,01. ESIMS (Mna+): 409.
25
Voorbeeld A(49): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl) -ethyl] - fenyl}-ΛΓ-methyl-iso-butyramide.
30 CVV3 art)
C) NH
35 I
1025544- 111
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 2-(4-broom-fenyl)-W-methyl-isobutyramide (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen 5 in stap 3 van dat voorbeeld.
'H NMR (CDC13) : 6 1,55 (s, 6H) , l,59-l,73(m, 8H) , 1,94-2,05 (m, 2H) , 2,28-2,35 (m, 1H) , 2,67-2,69 (τη, 2H) , 2,76 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 5,2 (brs, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H) . Anal. berekend 10 voor C23H31N04: C, 71,66; H, 8,10; N, 3,63. Gevonden: C, 71,80; H, 8,35; N, 3,77. ESIMS (MH+): 386.
Stap Is 2-(4-Broom-fenyl)-N-methyl-isobutyrainide.
jjCr8'
C> IjlH
20 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld A(39), waarbij 2-(4-broomfenyl)-2-methylpropionzuur werd gesubstitueerd voor ethylwaterstof-malonaat en methylamine werd gebruikt in plaats van (R) -(+)-1-(4-broomfenyl)ethylamine van dat voorbeeld. Op-25 brengst 84%.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,55 (s, 6H) , 2,72 (d, J = 4,6 Hz, 3H) , 5,15 (brs, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,46-7,50 (m, 2H).
Voorbeeld A(50): 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(5-fenyl-[1,3,4]- 30 oxadiazool-2-yl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
n^n 1025544- 112
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64)f waarbij 2-(4-broomfenyl)-5-fenyl-1,2,3-oxadiazool werd gebruikt in plaats van van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voor-5 beeld.
*H NMR (CDClj) : δ 1,44-1,82 (m, 8H) , 1,99-2,05 (m, 2H) , 2,30-2,34 (m, 1H) , 2,76-2,79 (m, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 7,32 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,51-7,58 (τη, 3H) , 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 8,13-8,16 (m, 2H) . Anal. berekend 10 voor C26H26N204.0,5 H20: C, 71,05; H, 6,19; N, 6,37. Gevonden: C, 71,32; H, 6,06; N, 6,45. ESIMS (MH+): 431.
Voorbeeld A(51): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4/6-dioxo-tetra- hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-N-ethyl-isobutyramide.
15 20 1
o NH
k
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 2-(4-broom-fenyl)-N-ethyl-isobutyramide (beschreven in Stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
1H NMR (CDClj) : δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,54 (s, 6H) , 30 1,63-1,7 (m, 8H) , 1,92-1,99 (m, 2H) , 2,29-2,32 (m, 1H) , 2,69 (t, J= 8,3 Hz, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,21 (q, J= 7,2, 5,28 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 5,4 (brs, 1H) , 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Anal. berekend voor C24H33N04: C, 72,15; H, 8,32; N, 3,51; Gevonden: C, 72,40; 35 H, 8,60; N,3,77. ESIMS (MH+): 400.
1 025.M4 - 113
Stap 1: 2-(4-Bröom-fenyl)-N-ethyl-ieobutyramide.
JCf
5 O^NH
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 10 stap 1 van Voorbeeld A(39), waarbij 2-(4-broomfenyl)-2-methylpropionzuur werd gesubstitueerd voor ethylwaterstof-malonaat en- ethylamine werd gebruikt in plaats van (R) -(+)-1-(4-broomfenyl)ethylamine van dat voorbeeld. Opbrengst 82%.
15 XH NMR (CDClj) : δ 1,01 (t, J = 5,3 Hz, 3H) , 1,55 (s, 6H) , 3,2 (q, J = 7,0, 5,3 Hz, 2H) , 5,15 (brs, 1H) , 7,22-7,26 (m, 2H), 7,46-7,50 (m, 2H).
Voorbeeld A(52): 6-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- 20 tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenoxy}-6-methyl-3,5-dioxo-heptaanzuur-methylester.
0 0 0. F
H h 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 2-(4-broom-2-fluor-fenoxy)-2-methyl-propionzuur-methylester (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van l-(4-broom-35 2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld.
'H NMR (CDClj) : δ 1,48 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,58-1,77 (m, 8H) , 1,90-1,97 (m, 2H) , 2,22-2,30 (m, 1H) , 2,60-2,88 (m, 1 025?44 - 114 6H) , 3,39 (S, 2H) , 3,43 (s, 1H) , 3,72 (s, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 6,76-7,01 (m, 3H) . ESIMS (MH*):505.
Stap 1: 2-(4-Broom-2-fluor-fenoxy)-2-methyl-propionzuur- 5 methylester.
O F / 10
Aan een oplossing van 4-broom-2-fluorfenol (1 g, 5,24 mmol) en methyl-broombutyraat (1,89 g, 10,47 mmol) in DMF (20 ml) werd K2C03 (3,6 g, 26 mmol) toegevoegd. De resulte-15 rende slurrie werd onder argon 12 uur verwarmd naar 100°C. DMF werd verdampt en het residu werd verdeeld over EtOAc en 1 N HCl. De organische laag werd gewassen met H20 en pekel, vervolgens gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door 20 flash-kolomchromatografie (10% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product (1,17 g, 77%) te verschaffen als een witte vaste stof.
XH NMR (CDC13) : δ 1,57 (s, 6H) , 3,79 (s, 3H) , 6,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H).
1025544- 115
Voorbeeld A(53): 2-{2-Chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6- dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenoxy}-2-methyl-propionzuur-methylester.
5 o Cl 10 OMGEKEERDE ADDITIE MODIFICATIE: NaH (60% in minerale 15 olie, 0,13 g, 3,13 mmol) werd gesuspendeerd in THF (10 ml) en gekoeld naar 0°C. Methylacetoacetaat (0,19 ml, 1,72 mmol) werd langzaan toegevoegd door middel van een spuit en het reactiemengsel werd 20 minuten geroerd. Een oplossing van n-BuLi in hexanen (1,6 M, 1,95 ml, 3,13 mmol) 20 werd druppelsgewijs toegevoegd en het resulterende mengsel werd een aanvullende 20 minuten geroerd. De resulterende slurrie werd door middel van een canule toegevoegd aan een oplossing van 2-[2-chloor-4-(3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-! fenoxy]-2-methyl-propionzuur-methylester (0,85 g, 2,41 | 25 mmol) van stap 1 hieronder in THF (2 ml) die was voorgé- koeld naar 0,°C. Na 1 uur roeren werd het reactiemengsel gedoofd met 1 N HC1 (10 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (10 ml) . De organische fase werd gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het ruwe organische product werd vervolgens opge-30 lost in 5 ml MeOH en 0,67 gram van fijn verdeeld poederige 10,003 (watervrij) werd toegevoegd. De slurrie werd 1,5 uur bij 60°C geroerd en vervolgens geconcentreerd door rota-tieverdamping. Het residu werd opgelost in 10 ml water en 10 ml EtOAc en aangezuurd met 2 N HC1. De waterige oplos-35 sing werd 3 keer geëxtraheerd met 5 ml EtOAc. De organische fasen werden gecombineerd en gedroogd boven Na2S04. Na ' het filtreren werd het residu gezuiverd door middel van 1 025 5 44- 116 flash-kolomchromatografie (50% EtOAc in hexanen) teneinde het product (0,22 g, 25%) te leveren als een wit schuim.
'H NMR (CDC13) : 6 1,60 (s, 6H) , 1,55-1,81 (m, 8H) , 1,88- 1,96 (m, 2H), 2,23-2,26 (m, 1H) , 2,60 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5 2,75 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 2 Hz, 1H) . Anal. berekend voor C23H39Cl06: C, 63,23; H, 6,69. Gevonden: C, 63,20; H, 6,95. ESIMS (MH+) : 437.
10 Stap 1: 2-[2-Chloor-4-(3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)- fenoxy]-2-methyl-propionzuur-methylester.
C
15 ' o ci / 20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan stap 1 van Voorbeeld A(52) , waarbij 3-(3-chloor-4-hydroxy-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-1-on werd gesubstitueerd voor 4-broom-2-fluorfenol in stap 1 van dat voorbeeld. Opbrengst 74%.
25 XH NMR (CDCI3) : δ 1,59 (s, 6H) , 1,61-1,80 (m, 9H) , 2,70- 2,84 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 2,3 Hz, 1H).
Voorbeeld A(54): 2-Chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo- 30 tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenoxy}-azijnzuur.
o 01 1025544- 117
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(53), waarbij [2-chloor-4-(3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-fenoxy]-azijnzuur-methylester (beschreven in Stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats 5 van 2-[2-chloor-4-(3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-fenoxy]-2-methyl-propionzuur-methylester) van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : δ 1,47-1,74 (s, 8H) , 1,89-1,96 (m, 2H) , 2,23-2,29 (τη, 1H) , 2,62 (t, 1 J = 8,3 Hz, 2H) , 2,76 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 10 6,98 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
ESIMS (MH+): 395.
Stap ls [2-Chloor-4-(3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-fenoxy]-azijnzuur-methylester.
15 O
/ 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van Voorbeeld A(52) , waarbij 3- (3-chloor-4-hydroxy-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-1-on werd gesubstitueerd voor 4-broom-2-fluorfenol en methylbroom-25 acetaat werd gesubstitueerd voor methylbroombutyraat in stap 1 van dat voorbeeld. Opbrengst 78%.
*H NMR (CDClj) : 5 1,55-1,77 (m, 9H) , 2,70-2,85 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 4,68 (sm, 2H) , 6,75 (d, J = 8,5, 1H) , 7,0 (dd, J = 8,5 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2, 1H).
30 1025544- 118 .
*1
Voorbeeld A(55)s 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetra-hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluorfenoxy}-2-methyl-propionzuur-methylester.
5
> F
10 Dé titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 2-(4-broom-2-fluor-fenoxy)-2-methyl-propionzuur-methylester (beschreven in 15 stap 1 van Voorbeeld A(52)), werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld .
1H NMR (CDClj) : δ 1,56 (s, 6H) , 1,58-1,73 (m, 8H) , 1,90- 1,97 (m, 2H) , 2,20-2,23 (m, 1H) , 2,62 (t, J = 8,1, 2H) , 20 2,75 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 6,80-6,92 (m, 2H) , 7,32-7,38 (m, 1H) . Anal. berekend voor C23H29F06.0,5 H20: C, 65,00; H, 7,00. Gevonden: C, 65,30; H, 7,32. ESIMS (MH+) : 421.
25 Voorbeeld A(56): 6-Cyclopentyl-6-(2-{4-[1-methyl-l-(5- methyl-[1,2,4]-oxadiazool-3-yl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-dihydro-pyran-2,4-dión.
30 , n'jf °Λ 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 3-[1-(4-broom-fenyl)-1-methyl-ethyl]-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazool (beschreven in 1 025--44- 119
Stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 1- (4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld. lH NMR (CDC13) : δ 1,59-1,78 (m, 9H) , 1,85-1,98 (tn, 2H) , 2,18 (s, 6H) , 2,20-2,31 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 2,61-2,67 5 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 7,09 (d, J= 8,3, 2H) 7,24 (d, J = 8,3, 2H) . ESIMS (MH+) : 411.
Stap 1: 3-[1-(4-Broom-fenyl)-1-methyl-ethyl]-5-methyl- [ 1,2,4]oxadiazool.
10 J?Br
Vs 15
Aan een oplossing van 2-(4-broomfenyl)-2-methylpropionitril (3 g, 13,38 mmol) in EtOH (40 ml) werd hydroxylamine HCl (4,65 g, 66,93 mmol) en KjCC^ (9,25 g, 20 66,93 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het resulterende witte precipitaat werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd geconcentreerd tot een gele olie die in py-ridine (16 ml) werd opgelost. Azijnzuuranhydride (3,79 ml, 25 40,14 mol) werd toegevoegd en de reactie werd 2 uur onder reflux geroerd. De oplossing werd gedoofd met 2 N HCl (50 ml) en 3 keer geëxtraheerd met EtOAc (20 ml) . De organische fasen werden samengevoegd en gedroogd met Na2S04. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het 30 residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (40% EtOAc in hexanen) teneinde het product (0,88 g, 30%) te leveren als een wit schuim.
'H NMR (CDCI3) : δ 1,71 (s, 6H) , 2,53 (s, 3H) , 7,18-7,54 (m, 4H) .
35 !025544- 120
Voorbeeld A(57): 6-(4-Cyclohexyl-butyl)-6-cyclopentyl- dihydro-pyran-2,4-dion.
Cr^b
De titel verbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan Voorbeeld A(44), waarbij 4-cyclohexylboterzuur werd gebruikt in plaats van 3-cyclohexylpropionzuur in stap 1 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 0,75-1,9 (m, 26H) , 2-2,25 (m, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 3,40 (s, 2H) . Anal. berekend voor C20H32O3: C, 15 74,96; H, 10,06; Gevonden: C, 75,04; H, 10,34. ESIMS (MH+) : 321 .
Voorbeeld A(58): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-dif luormethoxy- fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
20 f-A XTO o · 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 4-(difluormethoxy)-broombenzeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
30 NMR (CDCI3) : δ 1,5-1,9 (m, 8), 1,93 (m, 2H) , 2,24 (m, 2H) , 2,9 (s, 2H) , 2,93 (t, J = 8,4 Hz, 2Ή) 3,2 (s, 2H) , 7,2 (d, J = 8,3, 2H) , 7,4 (d, J = 8,3, 2H) . ESIMS (MH+) : 353 .
1025544-
Voorbeeld A(59): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,2,3,3-tetrafluor- 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine-6-yl)-ethyl]-dihydro-pyran- 2/4-dion.
121
5 F
F_P
F
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 6-broom-2,2,3,3-tetrafluor-l,4-benzodioxeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-1-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voor-15 beeld.
XH NMR (CDClj) : 5 1,63-1,75 (m, 8H) , 1,90-1,97 (m, 2H) , 2,24-2,29 (τη, 1H) , 2,64-2,71 (m, 2H) , 2,77 (d, J = 4,9, 2H) 3,43 (d, J = 2,4, 2H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,5, 1H) . Anal. berekend voor C20H20F«Os: C, 57,69,- H, 4,84; 20 Gevonden: C, 5Ί,Ί6; H, 4,90. ESIMS (MH+) : 417.
Voorbeeld A(60): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-propoxy-fenyl)- ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
25 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(44), waarbij 3-(4-propoxy-fenyl)-propionzuur (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-cyclohexylpropionzuur in stap 3' van dat 35 voorbeeld.
:H NMR (CDClj): δ 0,96 (t, J = 7,4, 3H) , 1,34-1,73 (m, 10H), 1,87-1,90 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1025544 122 2H) , 3,33 (S, 2H) , 3,87 (t, J = 6,5, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 6,82 (d, J = 8,4, 2H), 7,07 (d, J= 8,4, 2H). Anal. berekend voor C21H2804: C, 73,23; H, 8,19; Gevonden: C, 73,24; H, 8,30. ES IMS (MH+) : 345.
5
Stap ls 3-(4-Propoxy-fenol)-propionzuur
Aan een oplossing van methyl-3-(hydroxyfenyl)-propionaat (15 g, 83,24 mmol) en joodpropaan (12,14 ml, 15 124,5 mmol) in DMF (80 ml) werd K2C03 (34 9, 249,7 mmol) toegevoegd. De resulterende slurrie werd krachtig geroerd en onder argon 12 uur verwarmd bij 60°C. DMF werd verdampt en het residu werd verdeeld over EtOAc en 1 N HC1. De organische laag werd gewassen met H20 en pekel en vervolgens 20 gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (10% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenst product (17 g, 98%) te verschaffen als een heldere olie. De resulterende olie werd opgelost in THF 25 (150 ml) en 2 M NaOH (68 ml) werd toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. THF werd verdampt en het residu werd aangezuurd met geconcentreerd HC1 en 3 keer geëxtraheerd met EtOAc (100 ml) . De organische laag werd gewassen met H20, gedroogd boven 30 Na2S04 en geconcentreerd tot een witte vaste stof die werd geherkristalliseerd uit hexanen om het gewenste product te leveren (14,06 g, 82%).
"H NMR (CDClj) : δ 1,04 (t, J= 7,2, 3H) , 1,76-1,85 (m, 2H) , 2,64 (t, J = 8,1, 2H) , 2,90 (t, J= 8,1, 2H) , 3,89 (t, J = 35 6,6, 2H), 6,82 (d, J= 8,6, 2H) , 7,10 (d, J = 8,6, 2H) .
1025544 - I 123
Voorbeeld A(61): 6-[2-(2-Acetyl-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6- cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
i 0
5 °ν A
Xw>o' 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64) , waarbij 1-(2-broom-5-methoxyfenyl)ethanon werd gebruikt in plaats van 4-broom-15 2-fluor-l-isopropylbenzeen.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,41 (m, 1H) , 1,61 (m, 5H) , 1,78 (m, 2H) , 1,88 (ddd, J = 14,0 12,2 5,0 Hz, 1H) , 2,02 (td, J = 12,25, 4,5 Hz, 1H) , 2,36 (m, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 2,72 (td, J = 12,2, 4,7 Hz, 1H) , 2,76 (d, J = 16,4 Hz, 20 1H) , 2,84 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 2,92 (td, J = 12,2, 4,6
Hz, 1H) , 3,42 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 21,2 Hz, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 6,97 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H). HRMS bere kend voor C21H2605Na (M+Na) : 381,1672. Gevonden: 381,1666.
25
Voorbeeld A(62): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-methoxy-2- propionylfenyl) ethyl] dihydro-2H-pyran-2,4 (3Jï) -dion.
.
30 Ογ-1 A
Ar—A
35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 1- (2-broom-5- I025544 · 124 ethoxyfenyl)ethanon werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-1-isopropylbenzeen.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,40 (m, 1H) , 1,73 (m, 8H) , 2,03 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 5 2,68 (td, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 2,89 (m, 3H), 3,42 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,95 (dd, J = 8,4, 2,7Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H). Anal. berekend voor C22H2b°s: C, 70,94; H, 7,58; O, 21,48. Gevonden: C, 70,72; 10 H, 7,60; O, 21,33.
Voorbeeld A(63) : 6-[2-(3-Chloor-4-isopropylfenyl)-ethyl]- 6-cyclopentyldihydro-2Jï-pyran-2# 4(3H)-dion.
O
15 1 γύΆ yV ö
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-chloor-1-25 isopropylbenzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine.
XH NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,22 (d, J = 6,78 Hz, 6H) , 1,60- 1,80 (m, 8H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,59- 2,66 (m, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,31-3,38 (m, 1H) , 3,43 (s, 30 2H) , 7,01 (dd, J = 8,01, 1,79 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 1,88
Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 7,91 Hz, 1H) . HRMS berekend voor C21H27Cl03Na: 385,1541. Gevonden: 385,1543.
iU25544 -
Voorbeeld A(64)s 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropyl- fenyl) ethyl] dihydro-2Jï-pyran-2,4 (3JÏ) -dion.
125
O
‘ ^/χ yV ó
10 F
Aan 6-[2-cyclopentyl-4-(3-fluor-4-isopropylfenyl)-2-hydroxybut-3-ynyl]-2,2-dimethyl-4H-l,3-dioxine-4-on (3,83 15 g, 9,6 mmol, beschreven in Stap 3 hieronder) opgelost in watervrije MeOH (45 ml) werd Pd(OH)2 (1,26 g) toegevoegd. De reactie werd 12 uur onder H2 (1 atmosfeer) geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door een kussen van celiet. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu 20 werd direct in de volgende stap gebruikt zonder verdere zuivering.
Het ruwe mengsel van de voorgaande Stap werd opgelost in watervrije MeOH (70 ml) en 1 uur bij 45°C behandeld met KjC03 (3,97 g, 28.8 mmol) voordat het werd gekoeld naar 25 25°C. Het mengsel werd verdund met EtOAc (200 ml) en de samengevoegde organische extracten werden gewassen met waterige NH4Cl, pekel en gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-40% 30 EtOAc in hexaan) teneinde het gewenste product (2,2 g, 65% opbrengst) te leveren.
λΗ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,23 (d, J = 6,97 Hz, 4H) , 1,64- 1,80 (m, 8H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,61- 2,67 (m, 2H) , 2,77 (s, 2H) , 3,14-3,23 (m, 1H) , 3,42 (s, 35 2H) , 6,79 (dd, J = 11,21, 1,60 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 7,82, 1,60 Hz, 1H) , 7,15 (d, J= 7,91 Hz, 1H). HRMS- berekend voor C21H28F03 (M+H+) : 347,2017. Gevonden: 347,2021.
'Ί 9 Sy S 44 - 126
Stap 1: 2-(4-Broom-2-fluorfenyl)propaan-2-ol.
uCr*
5 Hcrf T
F
Een oplossing van methyl-4-brootn-2-fluorbenzoaat (8,0 10 g, 34,3 mmol) in watervrije Et20 (85 ml) werd behandeld met MeMgBr (3,0 M in THF, 30 ml). De resulterende oplossing werd 3 uur bij 25°C geroerd voordat het werd gedoofd door de toevoeging van H20 (10 ml) . Het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met EtOAc (50 ml) en de samengevoegde organi-15 sche extracten werden gewassen met waterige NH4C1, pekel en gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-25% EtOAc in hexanen) tenein- j de het gewenste product te leveren (7,2 g, 91% opbrengst).
20 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1/62 (s, 6H) , 7,19-7,22 (m, 1H) , 7,27-7,29 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H).
Stap 2: 4-Broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen.
^Br jy γτ
F
30 Aan een oplossing van 2-(4-broom-2- fluorfenyl)propaan-2-ol (7,6 g, 32,8 mmol) opgelost in watervrije CH2C12 (300 ml) werd bij 25°C triethylsilaan (7,8 ml, 49,1 mmol) toegevoegd gevolgd door trifluorazijnzuur (25 ml, 328 mmol). De resulterende oplossing werd 45 minu-35 ten bij die temperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-10% EtOAc in hexa- 1 0 25544- 127 nen) teneinde het gewenste product te leveren (5,7 g, 80% opbrengst).
1H NMR (CDClj, 400 MHz): 6 1,23 (d, J= 6,82 Hz, 3H) , 3,15- 3,22 (tn, 1H) , 7,11 (t, J = 8,08 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 5 9,85, 1,77 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,34 Hz, 1H).
Stap 3: 6-[2-Cyclopentyl-4-(3-fluor-4-isopropylfenyl)-2- hydroxybut-3-ynyl] -2,2-dimethyl-4H-l, 3 -dioxine-4-on.
10 O
A
uCr^o
' F
4-Broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen (5,0 g, 23,2 20 mmol), 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl- 4H-1,3-dioxine-4-on (5,56 g, 21,0 mmol) werden opgelost in watervrije DMF (30 ml) . Aan deze oplossing werden achtereenvolgens Cul (120 mg, 0,63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,59 g, 0,84 mmol) en diisopropylamine (60 ml) toegevoegd. Het 25 mengsel werd vervolgens 20 minuten verwarmd bij 90°C voordat het werd afgekoeld naar 25°C. De reactie werd verdund met EtOAc (150 ml) en gewassen met waterige NH4C1, pekel en gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van 30 flash-kolomchromatografie (0-40% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (7,5 g, 81% opbrengst). 'H NMR (CDClj, 300 MHz): δ 1,22-1,28 (m, 8H) , 1,69-1,74 (m, 10H), 1,80-1,86 (m, 2H) , 2,19-2,26 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 10,61, 35 1,52 Hz, 1H) , 7,09-7,11 (m, 1H) , 7,18. (t, J = 7,71 Hz, 1H) .
1 025544 -
Voorbeeld A(65)s 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-fluor- fenyl) -ethyl] -dihydro-2Ji-pyran-2,4 (3H) -dion.
128 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A{82), waarbij 4-broom-2-ethyl-l-fluorbenzeen -werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
LCMS: 331 -ve APCI. Analytisch berekend voor C20H25O3F: C/ 15 72,76; H, 7,58. Gevonden: C, 72,87; H, 8,03.
Stap 1: 4-Broom-2-ethyl-l-fluorbenzeen.
jfVr 20
Ethyljodide (0,14 ml, 1,8 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van (5-broom-2-fluorfenyl)(jood)zink (0,5 M 25 in tetrahydrofuran) (5,4 ml, 2,7 mmol) in HPMA (10 ml). Het reactiemengsel werd 48 uur verwarmd naar 100°C. Na deze tijd werd het reactiemengsel gekoeld naar kamertemperatuur en verdeeld over ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml) . De organische laag werd gescheiden en gedroogd oven 30 watervrije natriumsulfaat/ gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De ruwe olie werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met 80:20 hexanen:ethylacetaat teneinde de titelverbinding te verschaffen als een gele olie (0,4 g).
35 XH NMR (CDC13) : δ 1,19 (t, J = 7,06 Hz, 3H) , 3,45 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 2H).
1 025544-
Voorbeeld Λ(66): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-fenyl)- ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
129 5 U u
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan Voorbeeld A(86), waarbij 3-broom-ethylbenzeen werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-raethylester in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDC13) : δ 1,81 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 1,30 tot 1,80 15 (bm, 8H) , 1,94 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,59 (τη, 4H) , 2,72 (s, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 7,04 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 7,17 (m, 1H) . ES IMS (M+H+) : 315,19.
Voorbeeld A(67): {3-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetra- 20 hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-azijnzuurmethylester.
25 · O
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86), waarbij (3-broom-fenyl)-30 azijnzuurmethylester werd gebruikt in plaats van l-(4-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld.
lH NMR (CDClj) : 6 1,30 tot 1,80 (bm, 8H) , 1,90 (m, 2H) , 2,23 (m, 1H) , 2,64 (m, 2H) , 2,70 (s, 2H) , 3,36 (s, 2H) , 35 3,65 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,09 (d, J- 4,6
Hz, 1H) , 7,22 (m, 1H) . ESIMS (M+H+) : 359,18.
1025544- _ _ _
Voorbeeld A(68): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,3-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4- dion.
5 130 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86), waarbij . 5.-broom-3,3-dimethyl-3H-benzofuran-2-on werd gebruikt in plaats van 1- (4-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van 15 dat voorbeeld.
lH NMR (CDClj) : δ 1,55 (s, 6H) , 1,59 tot 1,89 (bm, 8H) , 2,01 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 2,74 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 7,05 (s, 1H) 7,10 (s, 2H) . ESIMS (M+H+) : 371,18.
20
Stap 1: 3,3-Dimethyl-3Ji-benzofuran-2-on.
25
Een oplossing van 3H-benzofuran-2-on (4,02 g, 30 mmol) opgelost in THF (15 ml) werd bij 0°C onder een atmosfeer van stikstof voorzichtig toegevoegd aan een sus-30 pensie van NaH (95% droog, 1,58 g, 66 mmol) in DMF (60 ml) en THF (30 ml). Het mengsel werd geroerd totdat het vrijkomen van gas afnam, vervolgens werd Mei (5,6 ml, 90 mmol) langzaam toegevoegd om overkoken te voorkomen. Nadat de toevoeging van Mei volledig was werd het reactiemengsel 35 verder 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gedoofd door voorzichtig uitgieten op een mengsel van HC1 (1 N) en ijs. De resulterende oplossing werd geëxtraheerd 1025544- 131 met ether, gewassen met pekel, gedroogd boven MgSO< en op silica aan chromatografie onderworpen waarbij werd geëlu-eerd met een gradiënt van 5-50% ethylacetaat/hexanen, hetgeen 3,16 g (65% opbrengst) van het product levert.
5
Stap 2s 5-Broom-3,3-dimethyl-3H-benzofuran-2-on.
Yï>o 10 3,3-Dimethyl-3H-benzofuran-2-on (2,-81 g, 17,3 mmol) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van broom (1,51 ml, 29,5 mmol) en azijnzuur (35 ml), vervol- 15 gens gedurende de nacht geroerd. Het resulterende mengsel werd ontdaan van oplosmiddel, vervolgens gedistilleerd onder hoog vacuüm. De productfractie (2,08 g, 50%) werd verzameld tussen 65°C en 79°C.
20 Voorbeeld A(69): l-{3-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetra- hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-cyclopropaan-carbonzuur-methylester.
0v^o 30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(86), waarbij 1-(3-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld.
35 lH NMR (CDC13) : δ 1,19 (s, 2H) , 1,39 tot 1,86 (bm, 10H) , 1,98 (m, 2H) , 2,68 (m, 1H) , 2,77 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 1 025544 - 132 3,14 (s, 3H), 7,05 (d, J « 2,7 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H), 7,24 (m, 2H) . ESIMS (M+H+) : 385,19.
Stap 1: 1-(3-Broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methyl- 5 ester.
“oV
10
Een oplossing van (3-broom-fenyl)-azijnzuur-methyl-ester (4,54 g, 20 mmol) opgelost in droge THF (10 ml) werd bij 0°C onder een atmosfeer van stikstof druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van NaH (95% 15 droog, 1,05 g, 44 mmol) in DMF (40 ml) en THF (10 ml). Na 30 minuten, het vrijkomen van gas was afgenomen, werd gedurende 20 minuten 1,2-dibroomethaan (3,79 ml, 44 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur geroerd, vervolgens gedoofd met 1 N HCl, geëxtraheerd 20 met ether, gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en ontdaan van oplosmiddel. De resulterende olie werd onder hoog vacuüm gedistilleerd. Het product werd verzameld tussen 95°C en 105°C. Opbrengst 2 g, 39%.
25 Voorbeeld A(70)s {3-[2-(2-Cyclopenty1-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-acetonitril.
3 5 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(86), waarbij (3-broom-fenyl)-acetonitril werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-fenyl)- 1 025544- 133 cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 1,40 tot 1,85 (bm, 8H) , 1,97 (m, 2H) ,
2,28 (m, 1H), 2,70 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,78 (s, 2H), 3,74 5 (s, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) . ESIMS
(M+H+) : 326,17.
Voorbeeld A(71): lH-Pyrazool-3-carbonzuur-(2-{3-[2-(2- cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-10 f enyl} - 2 -methyl -propyl) amide.
HtTl * V/ X^o δ °U^L> 15 HATU (169,6 mg, 0,4464 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-{2-[3-(2-amino-l,1-dimethyl-ethyl)-fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion-trifluorazijn-20 zuurzout (175 mg, 0,372 mmol), Et3N (207 μΐ, 1,488 mmol), lH-Pyrazool-3-carbonzuur (50,0 mg, 0,4464 mmol), opgelost in DMF (2 ml). De reactie werd gedurende de nacht geroerd, direct gezuiverd door RP-HPLC. Opbrengst 55 mg, 33%.
XH NMR (CDClj) : δ 1,38 (s, 6H) , 1,40 tot 2,00 (bm, 10H) , 25 2,36 (m, 1H) , 2,64 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) ,
3,63 (m, 2H) , 6,63 tot 6,79 (bm, 3H) , 6,84 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,45 tot 7,60 (bm, 3H) . ESIMS
(M+Na+) : 474.25.
30 Stap ls [2-(3-Broom-fenyl)-2-methyl-propyl]-carbaminezuur-tert-butylester.
I 025544- 134 2-(3-Broom-fenyl)-2-methyl-propionitril werd onder een atmosfeer van stikstof toegevoegd aan een oplossing van lithiumaluminiumhydride (1 M in THF, 37,4 ml, 37,4 mmol), in droge THF (70 ml). De reactie werd 5 uur geroerd 5 en vervolgens gedoofd door het voorzichtig toevoegen van water (1,51 ml), gevolgd door 15% NaOH/water (1,51 ml), gevolgd door water (4,53 ml). Een wit precipitaat dat werd gevormd werd verwijderd door filtratie. De resulterende oplossing werd behandeld met di-tert-butyldicarbonaat (1 M 10 in THF, 37,4 ml, 37,4 mmol) en gedurende een aanvullende 30 minuten geroerd. De reactie werd ontdaan van oplosmiddel en gezuiverd door middel van kolomchromatografie (5% naar 25% ethylacetaat/hexanen). Opbrengst 8,64 g, 87%.
15 Stap 2: (2-{3-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-2-methyl-propyl)-carbaminezuur-tert-butylester.
" v Xf
De verbinding van hierboven werd bereid op een wijze 25 die 'analoog is aan Voorbeeld A(86), waarbij [2-(3-broom-fenyl)-2-methyl-propyl]-carbaminezuur-tert-butylester (van stap 1 hierboven) werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld.
30 1025544- 135
Stap 3ï 6-{2-[3-(2-Amino-l,1-dimethyl-ethyl)-fenyl]-e thyl}-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion-tri fluor-azijnzuur-zout.
10 (2-{3-[2-(2-Cyclopentyl-4, é-dioxö-tetrahydro-pyran^- yl) -ethyl] -fenyl}-2-methyl-propyl) -carbaminefcuur- tert-butylester (1,80 g, 3,94 mmol), werd 2 uur geroerd met 30% TFA/CH2C12 (30 ml) . De reactie werd verdund met tolueen (30 ml) en ontdaan van alle oplosmiddelen. Het ruwe product 15 werd zonder verdere zuivering gebruikt. Opbrengst 3,22 g.
Voorbeeld A(72) : N-(2-{3-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-2-methyl-propyl)-3-furan-2-yl-propionamide.
20 Λ ' 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(71), waarbij 3-furan-2-yl-prppionzuur werd gebruikt in plaats van lH-pyrazool-3-carbonzuur-methylester in de laatste stap van dat vöor-30 beeld. Opbrengst 34 mg, 19%.
*H NMR (CDClj) : δ 1,34 (s, 6H) , 1,40 tot 2,05 (bm, 9H) , 2,08 tot 3,13 (bm, 12H), 3,44 (bs, 2H), 6,93 tot 7,58 (bm, 8H) . ESIMS (M+Na+) : 502,27.
1025544-
Voorbeeld A(73): 4,5-Dimethyl-furan-2-carbonzuur-(2-{3-[2- (2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]- fenyl}-2-methyl-propyl)-amide.
136 5 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(71), waarbij Λ,5-dimethyl-furan-2-carbonzuur werd gebruikt in plaats van lH-pyrazool-3- carbonzuur-methylester in de laatste stap van dat voor- 15 beeld. Opbrengst 23 mg, 13%.
*H NMR (CDC13) : δ 1,39 (bs, 6H) , 1,43 tot 1,84 (bm, 8H) , 1,95 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) , 2,17 (s, 2H) , 2,33 (m, .1H) , 2,65 (τη, 4H) , 3,44 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 6,00 (bs, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 7,19 (bm, 4H) . ESIMS (M+Na+) : 502,27.
20
Voorbeeld A(74)s 5-Hydroxy-pyrazine-2-carbonzuur-(2-{3r[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-2-methyl-propyl)-amide
25 HO N
30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(71), waarbij 5-hydroxy-pyrazine-2- carbonzuur werd gebruikt in plaats van lH-pyrazool-3- carbonzuur-methylester in de laatste Stap van dat voor beeld. Opbrengst 6,4 mg, 4%.
35 NMR (CDCI3) : 5 1,35 (bs, 6H) , 1,49 tot 1,89 (bm, 8H) , 2,00 (m, 2H) , 2,23 (s, 1H) , 2,66 (m, 2H) ; 2,78 (s, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 7,03 tot 7,58 1025544- 137 (bm, 5H) , 7,99 (m, 1H) , 8,11' (m, 1H) . ESIMS (M+Na+) : 502,24.
Voorbeeld A(75): 3-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- 5 tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-feriyl}-3-oxo-propionitril.
10
De verbinding van hierboven werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86) , waarbij 5-(4-jood-15 fenyl)-isoxazool werd gebruikt in plaats van l-(4-broóm-fenyl) -.cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld (Merk op dat het isoxazool opent aan het cy-aanmethylketon gedurende de Sonogashira koppelingsstap). Opbrengst 30 mg, 14%.
20 XH NMR (CDC13) : δ 1,18 tot 1,70 (bm, 8H) , 1,85 (m, 2H) , 2,15 (m, 1H) , 2,67 (m, 4H) , 3,31 (m, 2H) ; 3,94 (s, 2H) ,
7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H) . ESIMS
(M+Na+) : 376,16.
25 Voorbeeld A(76): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,3-dimethyl-2,3- dihydro-benzofuran-5-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
ccr^o
De verbinding van hierboven werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86), waarbij 5-broom-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran werd gebruikt in plaats 35 van 1-(4-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld.
1025544 - 138 2H NMR (CDC13) : δ 1,34 (s, 6H) , 1,971.4 tot 1,88 (bm, 8H) , 1,96 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,63 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 2,79 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 6,73 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H) . ESIMS (M+Na+) : 357,20.
5
Stap Ij 5-Broom-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-ol: I II /-oh 10
Aan een oplossing van 5-broom-3,3-dimethyl-3 H- benzofuran-2-on (1,199 g, 5,0 mmol) (beschreven in stap 2 15 van Voorbeeld A(68)), opgeloste in watervrije CH2C12 (20 ml) en gekoeld naar -78°C werd Dl BAL (3,67 ml, 5,5 mmol, 1,5 M in tolueen) toegevoegd. De reactie werd 1 uur bij deze temperatuur geroerd en vérvolgens gedoofd met 1 N HC1 totdat het zuur was. Het resulterende mengsel werd geëx-20 traheerd met ether, die vervolgens werd gewassen met pekel, gedroogd met MgS04, geconcentreerd en gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (gradiënt elutie 5-15% ethylacetaat/hexanen). Opbrengst 0,95 g, 79%.
25 Stap 2: 5-Broom-3,3-dimethyl-dihydro-benzöfuran: T/ 30
Een oplossing van 5-broom-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-ol (813 mg, 3,36 mmol), triethylsilaan (805 μΐ, 5,04 mmol) en 30% TFA/CH2C12 (15 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd vervolgens ver-35 dund met tolueen (15 ml) , ontdaan van alle oplosmiddelen en aan chromatografie onderworpen op silica waarbij werd 1025544- 139 geëlueerd met een gradiënt van 5-25% ethylacetaat/hexanen. Opbrengst 549 mg, 72%.
Voorbeeld A(77): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-thiazool-2-5 ylmethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
10 .
F
15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(86), waarbij 2-(4-broom-3-fluor-benzyl)-thiazool (hieronder bereid) werd gebruikt in plaats van 1-(4-broóm-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld.
20 aH NMR (CDClj) : δ 1,40 tot 1,85 (bm, 8H) , 1,99 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 2,75 (m, 2H) , 2,86 (s, 2H) ; 3,50 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 6,94 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,75 (d, J- 3,5
Hz, 1H) . ESIMS (M+H+) : 402,15.
25 Stap ls (4-Broom-3-fluor-fenyl)-thiazool-2-yl-methanol.
OH
xVy> 30
Aan een oplossing van butyllithium (9,6 ml, 24'mmol, 2,5 M in hexaan) in watervrije ether (80 ml) werd bij -78°C 2-broomthiazool (2,0 ml, 22 mmol)'toegevoegd. Na 20 35 minuten roeren bij deze temperatuur werd 4-broom-2-fluor-benzaldehyde (20 mmol) toegevoegd en het roeren werd een aanvullende 30 minuten aangehouden, vervolgens gedoofd met 1 025 5 44- 140
MeOH en citroenzuur. Het resulterende mengsel werd in ether geëxtraheerd, die vervolgens werd gewassen met NaHC03 (verzadigde waterige oplossing), pekel, gedroogd boven Mg-S04 en gezuiverd door middel van silicagelchromatografie 5 (gradiënt elutie 15-50% ethylacetaat/hexanen). Opbrengst 4,55 g, 79%.
Stap 2: 2-(4-Broom-3-fluor-benzyl)-thiazool.
10
N
15 Een oplossing van (4-Broom-3-fluor-fenyl)-thiazool-2- yl-methanol (3,4 g, 12,6 mmol), TFA (25 ml) en triethylsi-laan (10 ml, 63 mmol) werd gedurende de nacht onder reflux verwarmd. De reactie werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door middel van silicagelchromato-20 grafie (gradiënt elutie 10-40% ethylacetaat/hexanen). Opbrengst 1,96 g, 61%.
Voorbeeld A(78): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-thiazool-2- ylmethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
25 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(77), waarbij 3-broombenzaldehyde werd gebruikt in plaat is van 4 -broom-2 -f luor-benzaldehyde 35 in stap 1 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDClj) : δ 1,40 tot 1,85 (bm, 8H) , 1,86 (m, 2H) , 2,18 (m, 1H) , 2,58 (m, 2H) , 2,67 (s, 2H) ; 3,33 (s, 2H) , ί025544- 141 4,27 (s, 2H), 6,96 tot 7,20 (m, 5H), 7,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H) . ESIMS (M+H+) : 384,16.
Voorbeeld A(79)s 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(2-hydroxy-ethyl)-5 fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
10 ^
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86), waarbij 2-(4-broomfenyl)-15 ethanol werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-fenyl)- cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : 5 1,40 tot 1,82 (bm, 8H) , 1,96 (m, 2H) , 2,29 (ra, 1H) , 2,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,84 20 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,41 (s, 2H) , 3,84 (d, J «= 6,6 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H) . ESIMS (M+H+) : 331.18.
Voorbeeld A(80): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-(2-hydroxy-ethyl)- 25 fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
30 ^ ^
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86), waarbij 2-(3-broom-fenyl)-ethanol werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-fenyl)-35 cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld .
1025544- 142 *H NMR (CDClj) : 6 1,39 tot 1,84 (bm, 8H) , 1,99 (m, 2H) , 2,30 (m, 1H), 2,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 3,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 7,08 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H) . ESIMS 5 (M+H+) : 331,18.
Voorbeeld A(81): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
10
II F
15 N
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 5 van Voorbeeld A(86) , waarbij 2-{4-20 [3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxine-4- yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril (1,23 g, 2,9 mmol) van stap 3 hieronder werd gebruikt in plaats van 1-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-25 cyclopropaan-carbonitril. Opbrengst: 0,614 g, 56%.
*H NMR (CDC13) : 5 1,24 tot 1,66 (m, 14H) , 1,75-1,80 (m, 2H) , 2,10 (p, J - 9,35 Hz, 1H) , 2,47-2,56 (tn, 2H) , 2,60 (d, J = 5,56 Hz, 2H) , 3,26 (d, J = 3,28 Hz, 2H) , 6,71-6,79 (m, 2H>, 7,23 (t, J = 8,24 Hz, 1H). MS (ESI): 370 (M-H).
30
Stap ls 2-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril
11 F
N
1025544- 143
Het gewenste product werd bereid op een wijze die I
analoog is aan Voorbeeld A(86), stap 2, waarbij joodme-thaan (1,3 ml, 20,6 mmol) werd gebruikt in plaats van 1,2-dibroomethaan. Opbrengst: 2,25 g, 99%.
5 XH NMR (CDClj) : δ 2,81 (s, 3H) , 2,88 (s, 3H) , 7,20-7,25 (m, 3H) .
Stap 2: 2-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6JÏ- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-2- | 10 methyl-propionitril.
o^oj^
HO.J
15 lil ^
N
20
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86), stap 5, waarbij 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril (1,1 g, 4,5 mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van 1- 25 (4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. ' Op brengst: 1,415 g, 74%.
MS (ESI): 424 (M-H).
1025544- 144
Stap 3: 2-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2 / 2-dimethyl-6-oxo-6fT- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
5 , °γ0. U
10 || F
N
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 15 analoog is aan Voorbeeld A(86), stap 6 waarbij 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-1-ynyl]-2 -fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril (1,25 g, 2,9 mmol) van stap 2 hierboven werd gebruikt in plaats van 1-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-20 [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}- cyclopropaancarbonitril. Opbrengst: 1,23 g, 99%.
MS (ESI): 428 (M-H).
Voorbeeld A(82): 6-Cyclopentyl-6r(2-pyridine-2-yl-ethyl)- 25 dihydro-pyran-2,4-dion.
30
Natriumhydride (60%) (0,24 g, 5,90 mmol) werd magne tisch geroerd in droge THF (12 ml) en gekoeld naar 0°C. Het mengsel werd vervolgens druppelsgewijs gedurende 15 35 minuten behandeld met methylacetoacetaat (0,64 ml, 5,90 mmol) . De reactie werd toegestaan 30 minuten bij 0°C te roeren. Aan de resulterende heldere oplossing werd nBuLi ! 025544- 145 (1,6 M in hexanen) (3,68 ml, 5,90 mmoi) toegevoegd. De reactie werd vervolgens toegestaan 30 minuten bij 0°C te roeren. Aan de gele oplossing werd het keton van stap 1 hieronder (0,4 g, 1,96 mmol) toegevoegd als een oplossing 5 in droge THF (6 ml). Het resultaat werd 15 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens 90 minuten bij kamertemperatuur. De oplossing werd vervolgens gegoten op 0,5 N HCl (50 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 50 ml) . De organische fasen werden geconcentreerd en het residu opgelost in MeOH (12 10 ml) en behandeld met KjCOj (0,6 g) . Het mengsel Werd naar 65°C verwarmd en 1 uur bij deze temperatuur gehouden. De reactie werd gekoeld en gegoten op 0,5 N HCl (50 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 50 ml) . De organische fasen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcen-15 treerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (silicagel), waarbij werd geëlueerd met CH2C12 naar 1% MeOH in CH2C12 teneinde de titelverbinding te leveren als een witte vaste stof (0,41 g, 73%).
*H NMR (CDClj) : δ 1,41-1,85 (brm, 8H) , 1,95 (m, 2H) , 2,29 20 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 2,65 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,80 (s, 2H) , 3,40 (S, 2H) , 7,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,24 (brs, 1H), 7,32 (m, 2H). ESIMS (MH+): 288,3.
Stap ls l-Cyclopentyl-3-pyridine-2-yl-propaan-l-on.
25 30
Aan een magnetisch geroerde oplossing van 2-broompyridine (0,4 g, 2,61 mmol) en l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol (1,5 eq, 0,49 g, 3,88 mmol) in watervrije N-methylpyrrolidinon (3,0 ml) werd onder argon bij kamertem-35 peratuur natriumbicarbonaat (1,2 eq, 0,26 g, 3,10 mmol) toegevoegd gevolgd door dichloorbis (trofenylfos- fien)palladium (II) (0,02 eq, 36,7 mg, 0,05 mmol). Het re- 1 025544- 146 sulterende mengsel werd in een oliebad verhit naar 140°C en 4 uur bij deze temperatuur gehouden. Het donkere reac-tiemengsel werd naar kamertemperatuur gekoeld en in water (50 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 25 ml) . De 5 organische fasen werden gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml) , vervolgens gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (1% naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde het intermediaire keton te leveren als 10 een gele olie (0,43 g, 81%) .
'H NMR (CDClj) : 6? 1,45-1,87 (m, 8H) , 2,70-2,95 (m, 5H) , 7,10 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,24 (brs, 1H), 7,32 (m, 2H).
Voorbeeld A(83): 6-{2-[3-Chloor-4-(1-ethyl-propoxy)- 15 fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
20
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-chloor-1-(1-ethyl-propoxy)-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : δ 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 6H) , 1,52-1,86 (brm, 12H) , 1,92 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,65 (t, J = 7,9 Hz, 30 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 6,81-6,92 (m, 3H) . Analytisch berekend voor C23H31C104: C, 67,88; H, 7,68. Gevonden C, 67,63; H, 7,43.
! 02 5 5 4 '4 — 147
Voorbeeld A(84): 6-[2-(5-Acetyl-thiofeen-2-yl)-ethyl]-6- cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
5 ^ S
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan Voorbeeld A(82) , waarbij 1-(5-broom-thofeen-2-yl)-ethanon werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDC13) : δ 1,49-1,79 (brm, 8H) , 2,05-2,25 (τη, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,71 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 15 2,79 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 2,96 (m, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 6,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H). Analytisch berekend voor C1BH22 04S: C, 64.64; H, 6,63. Gevonden C, 64,34; H, 6,73.
20 Voorbeeld A(85): 4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-methyl-benzeensulfonamide.
25 η
dAoJ
De titelverbinding werd bereid op een wij ze die ana-30 loog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-f luor-ΛΓ-methyl-benzeensulfonamide werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
JH NMR (CDClj) : δ 1,50-1,82 (brm, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,63 (s, 3H) , 2,79 (m, 4H) , 3,38 (s, 2H) , 7,02- 35 7,41 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C19H24FN05S: C, 57,42; H, 6,09; N, 3,52. Gevonden C, 57,60; H, 6,22; N, 3,25.
1 025544 - 148
Voorbeeld A(86): l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril.
lil
N
10
Een oplossing van l-{4-[3-cyclopentyl-4-(.2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3] dioxine-4-yl) -3-hydroxy-butyl] -2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril (0,9 g, 2,1 mmol) van 15 stap 6 hieronder in NaOH (0,3 M in MeOH, 21 ml, 6,3 mmol) werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd vervolgens gedoofd met 100 ml verzadigde NH4C1 en 5 ml 1 N HC1. Aan deze oplossing werd 100 ml CH2C12 toegevoégd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtra-2 0 heerd met 2 x 100 ml CH2C12 en de organische lagen werden samengevoegd. Na het drogen van de organische lagen met MgS04 en het filtreren om vaste stoffen te verwijderen werd het oplosmiddel verwijderd door rotatieverdamping. De achterblijvende olie werd gezuiverd door flash-chromatografie 25 teneinde het gewenste product te leveren (0,367 g, 47%).
XH NMR (CDClj) : δ 1,27-1,30 (m, 2H) , 1,51-1,73 (m, 10H) , 1,84-1,89 (m, 2H) , 2,19 (p, J = 8,08 Hz, 1H) , 2,58-2,71 (m, 4H) , 3,36 (d, J = 4,04 Hz, 2H) , 6,81-6,86 (m, 2H) , 7,16-7,18 (m, 1H). MS (ESI): 368 (M-H).
30
Stap ls (4-Broom-2-fluor-fenyl)-acetonitril.
II f
N
1 025544- 149
Aan een oplossing van 4-broom-l-broommethyl-2-fluor-benzeen (8,15 g, 30,4 nunol) opgelost in DMF (16 ml) werden natriumcyanide (2,24 g, 45,6 mmol) en water (2 ml) toegevoegd. De reactie werd één uur bij 70°C geroerd. Aan de 5 reactie werd 130 ml water, 120 ml verzadigde NaHC03 en 100 ml EtOAc toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met 3 x 100 ml EtOAc. De samengevoegde organische lagen werden gewassen met 100' ml water en vervolgens gedroogd boven Na2S04. Na het affiltre-10 ren van de vaste stoffen werd de moedervloeistof door middel van rotatieverdamping tot het gewenste product geconcentreerd (6,5 g, 99% opbrengst).
MS (APCI): 240 (M+H), 242 (M+2+H).
15 Stap 2: 1-(4-Broom*2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
II F
20 N
Aan een slurrie van natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 0,82 g, 20,6 mmol) in DMF (20 ml) die was gekoeld naar 0°C werd een oplossing van (4-broom-2-fluor-25 fenyl) -acetonitril (2,0 g, 9,35 mmol) van stap 1 hierboven opgelost in THF (10 ml) toegevoegd. De reactie werd geroerd totdat het vrijkomen van gas afnam en vervolgens werd 1,2-dibroomethaan (1,8 ml, 20,6 mmol) langzaam toege^-voegd. De reactie werd 30 minuten geroerd en vervolgens 30 verdund met 100 ml EtOAc. De vaste stoffen werden door filtratie verwijderd en de organische laag werd gewassen met 100 ml water. De organische laag werd gedroogd boven MgS04 en vervolgens gefiltreerd. De moedervloeistof werd door middel van rotatieverdamping geconcentreerd en het 35 product werd onder hoog vacuüm gedistilleerd (0,3 torr, 45°C). Opbrengst: 0,98 g, 44%.
1025544- 150 lH NMR (CDClj) : δ 1,15 (dd, J1 = 5,31 Hz, J2 = 2,27 Hz, 2H) , 1,48 (dd, J1 = 5,05 Hz, J2 = 2,53 Hz, 2H), 6,97-7,12 (m, 3H).
5 Stap 3: l-Cyclopentyl-3-trimethylsilanyl-propynon 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in de volgende referentie: Journal of Organic Chemistry 1984, 106, 4786-4800.
15 ΧΗ NMR (CDClj) : δ 0,24 (s; 9H) , 1,63 (τη, 4H) , 1,90 (m, 4H) , 2,92 (pentet, 1H J = 8,2 Hz) .
Stap 4: 6-(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-trimethylsilanyl-but- 3-ynyl)-2,2-dimethyl-[1/3]-dioxine-4-on.
20
O
h° r j 25 TbflS^^ Ly !
Een oplossing van diisopropylamine (3,85 ml, 27,5 mmol) opgelost in THF (100 ml; droog) werd gekoeld naar 30 -78°C waarna BuLi (11 ml, 27,5 mmol; 2,5 M in hexanen) druppelsgewijs gedurende 10 minuten werd toegevoegd. Na 5 minuten roeren bij deze temperatuur werd het mengsel 5 minuten verwarmd naar kamertemperatuur, terug gekoeld naar -78°C, waarbij in de handel verkrijgbare 2,2,6-trimethyl- 35 [1,3]dioxine-4-on (3,60 ml, 27,5 mmol) druppelsgewijs ge durende 5 minuten werd toegevoegd, vervolgens een aanvullende 30 minuten geroerd bij -78°C. Aan deze oplossing 1025544 - 151 werd l-cyclopentyl-3-trimethylsilanylpropynon (4,85 g, 25 mmol; bereid zoals is beschreven in stap 3 hierboven) gedurende 5 minuten toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur bij -78°C geroerd, vervolgens langzaam opge-5 warmd naar -30°C en gedoofd met 0,5 N citroenzuur. Het mengsel werd met ether verdund, geëxtraheerd met 1 N NaH-C03, pekel en vervolgens gedroogd met MgS04. Dit materiaal (9,38 g) dat een niet-gereageerd 2,2,6-trimethyl- [1.3] dioxine-4-on bevat, werd zonder verdere zuivering ge-10 bruikt.
lH NMR (CDClj) : δ 0,15 (s, 9H) , 1,60 (m, 4H) , 1,72 (s, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 2,01 (s, 1H) , 2,14 (pentet, 1H) , 2,47 (s, 1H) , 2,55 (s, 2H) , 5,40 (s, 1H) . ESIMS (M+Na+) : 359,1.
15 Stap 5: 1-{4 - [3-Cyclopen tyl-4-(2,2 - dimethyl-6-bxo-6 Jï- [1.3] dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-1-ynyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril.
20 kJ
HCS< 25 T f
N
Het 'gewenste product werd bereid op een wijze die 30 analoog is aan voorbeeld F(7), stap 5, waarbij 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril (0,96 g, 4,0 mmol), van stap 2 hierboven, werd gebruikt in plaats van 3-joodfenol en 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-but-3-ynyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxine-4-on (1,06 g, 4,0 mmol; van stap 4 35 hierboven) werd gebruikt in plaats van 6-but-3-ynyl-3-chloor-6-cyclopenyl-dihydro-pyran-2,4-dion. Opbrengst: 1,241 g, 73%. MS (ESI): 422 (M-H).
1025544 152
Stap 6: l-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6Jï- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril.
5 OyO-J/ 10
N
Aan een oplossing van 1-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-15 dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l- ynyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril (1,0 g, 2,4 mmol) van stap 5 hierboven opgélost in EtOH (20 ml) werd Pd(0H)2/C (20 gew.% droge basis, 100 mg) toegevoegd en de reactie werd 6 uur onder een atmosfeer van waterstof ge-20 roerd. De palladium-katalysator werd door filtratie verwijderd en het oplosmiddel werd verwijderd door middel van rotatieverdamping. De resulterende olie werd zonder verdere zuivering gebruikt (1,02 g, 99% opbrengst).
MS (ESI): 426 (M-H).
25
Voorbeeld A(87) : 2i-{2-[2-(2-Cyclopentyl-4,6- dioxotetrahydro-2Ji-pyran-2-yl) -ethyl] -2-ethylfenyl}-W-xnethylme thaansul f onamide.
3 0 vy jl J 1/ 35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij N- (4-broom-2- 1025544 153 ethylfenyl)-N-methylmethaansulfonamide werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 2 van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : δ 1,12 (t, J = 7,54 Hz, 3H) , 1,4-2,2 (brm, 5 11H) , 2,60-2,80 (brm, 6H) , 2,94 (s, 3H) , 3,02 (s, 3H) , 6,56 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C22H31N05S: C, 62,68; H, 7,41; N, 3,32. Gevonden: C, 62,49; H, 6,98; N, 3,20.
10 Stap 1: N- (4-Broom-2-ethyl£enyl)methaansulfonainide.
iU?“
H N
15
Methaansulfonamidechloride (1,93 ml, 0,025 M) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-ethylaniline (5,0 g, 0,025 M) en pyridine (2,02 ml, 0,025 M) in 20 dichloormethaan (100 ml) bij 0°C. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd, waarna het na deze tijd werd verdeeld over dichloormethaan (100 ml) en 1 N zoutzuur (100 ml) . De organische fasen werden gescheiden en gedroogd boven magne-siumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd 25 teneinde de titelverbinding te leveren als een heldere olie (4,77 g).
*H NMR (CDClj) : 6 1,12 (t, J = 8,60 Hz, 3H) , 2,91 (q, 2H) , 3,06 (s, 3H), 6,81 (d, J = 7,54 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 7,54 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H).
30
Stap 2: N- (4-broom-2-ethylfenyl) -N-methylmethaan- sulfonamide.
35 n[ rrBr I025544 154
Methyljodide (1,6 g, 0,0256 M) werd toegevoegd aan een mengsel van N-(4-broom-2-ethylfenyl)methaansulfonamide (4,77 g, 0,0171 M) en kaliumcarbonaat (3,5 g, 0,0256 M) in dimethylformamide (50 ml) bij kamertemperatuur onder een 5 atmosfeer van stikstof. Het reactiemengsel werd gedurende een verdere 24 uur geroerd waarna het na deze tijd werd verdeeld over diethylether (100 ml) en water (100 ml). De waterige fase werd verder geëxtraheerd met diethylether (2 x 100 ml) . De samengevoegde organische fasen werden boven 10 magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm geconcentreerd teneinde de titelverbin-ding te verschaffen als een bryine olie (3,6 g).
NMR (CDC13) : δ 1,12 (t, J = 8,60 Hz, 3H) , 2,94 (m, 5H) , 3,02 (s, 3H) , 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,5 15 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H).
Voorbeeld A(88): [2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-2Jï-pyran-2-yl) -ethyl] -fenyl}-ΑΓ-methylmethaan-sulf onamide .
20 -I ij Ty i 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij N- (4-broomfenyl)-N-30 methylmethaansulfonamide werd gebruikt in plaats van 4- broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 2 van dat voorbeeld.
'H NMR (CDClj) : δ 1,4-2,24 (brm, 11H) , 2,60-2,89 (brm, 4H) , 2,94 (s, 3H) , 3,04 (m, 5H) , 6,96 (dd, J = 4,96 Hz, 2H) , 35 7,23 (dd, J = 4,96 Hz, 2H) . Analytisch berekend voor C20H27NO5S: C, 61,04; H, 6,91; N, 3,56. Gevonden: C, 61,35; H, 6,94; N, 3,20.
] 025544- 155
Stap 1: W-(4-Broomfenyl)methaansulfonamide.
ikCr"
5 H
Methaansulfonylchloride (2,4 ml, 0,031 M) werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-aniline (5,28 10 g, 0,031 M) en pyridine (2,5 ml, 0,031 M) in dichloorme-thaan (100 ml) . Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd, waarna na deze t.ijd het werd verdeeld over dichloormethaan (100 ml) en 1 N zoutzuur (100 ml) . De organische fasen werden gescheiden en gedroogd boven magnesiumsulfaat, ge-15 filtreerd en onder vacuüm geconcentreerd teneinde de ti-telverbinding te verschaffen als een witte vaste stof (6,37 g).
*H NMR (CDC13) : δ 2,97 (s, 3H) , 6,81 (d, J - 2,56 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 2,56 Hz, 2H).
20
Stap 2: N- (4-Broomfenyl) -W-methylmethaansulfonamide.
25 1
Methyljodide (2,38 g, 0,0382 M) werd bij kamertemperatuur onder een atmosfeer van stikstof toegevoegd aan een mengsel van N- (4-broomfenyl)-methaansulfonamide (6,37 g, 30 0,0255 M) en kaliumcarbonaat (5,21 g, 0,0382 M) in dime- thylformamide (50 ml). Het reactiemengsel werd gedurende een verdere 24 uur geroerd waarna het na deze tijd werd verdeeld over diethylether (100 ml) en water (100 ml) . De waterige fasen werden verder geëxtraheerd met diethylether 35 (2 x 100 ml). De samengevoegde organische fasen werden bo ven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplos- 1025544 156 middel onder vacuüm geconcentreerd teneinde de titelver-binding te verschaffen als een witte vaste stof (5,6 g).
XH NMR (CDC13) : δ 2,94 (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 6,89 (d, J = 2,56 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 2,56 Hz, 2H).
5
Voorbeeld A(89): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-cyclopentyl-4- hydroxyfenyl)ethyl]dihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion.
10 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(22): waarbij 4-broom-2- cyclopentylfenol van stap 1, werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-fenol in stap 2 van dat voorbeeld.
20 ‘H NMR (CDClj) : δ 1,43-1,85 (brm, 16H) , 1,87-2,21 (m, 3H) , 2,70-3,18 (brm, 7H) , 4,95 (s, 1H) , 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H). LCMS = 369 -ve APCI.
25 Stap 1. 4-Broom-2-cyclopentylfenol.
xyr 30 Ó 2-Cyclopentylfenol (3,0 g, 0,0185 mol) werd opgelost in CHClj (100 ml) en magnetisch geroerd bij kamertemperatuur. Aan deze oplossing werd een oplossing van tetrabuty-35 lammoniumtribromide (8,92 g, 0,0185 mol) in CHC13 (100 ml) toegevoegd. De resulterende gele oplossing werd toeges.taan 1 uur bij kamertemperatuur te roeren. De reactie werd ge- 1025544- 157 doofd met een 5% oplossing van natriumthiosulfaat (2 00 ml). Het bifasische mengsel werd 15 minuten geroerd. De organische fasen werden gescheiden en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in EtOAc (100 ml) en gewassen met wa-5 ter (2 x 100 ml) en pekel (1 x 100 ml). De organische fasen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (silicagel) waarbij werd geëlueerd met 3% EtOAc in hexanen. Het resultaat was een gele olie (3,70 10 g) .
*H NMR (CDC13) : δ 1,39-1,73 (brm, 8H) , 2,83 (m, 1H) , 4,81 (s, 1H) , 6,68 (d, J = 7,10 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 7,10 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H).
15 Voorbeeld A(90): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3- propylfenyl)-ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(310 -dion.
L/O
20 1 25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(22), waarbij 4-broom-2-propylfenol van stap 1, werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-fenol in stap 2 van dat voorbeeld.
lH NMR (CDClj) : δ 1,00 (t, J = 8,1 Hz, 3H) , 1,33-1,85 (br 30 m, 8H) , 1,87-2,01 (m, 2H) , 2,22 (m, 3H) , 2,30 (m, 2H) , 2,60-3,10 (brm, 6H) , 5,78 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (d, J= 2,07 Hz, 1H). LCMS = 343 : -ve APCI.
1 025544- 158
Stap 1: 4-broom-2-propylfenol xyBr s 2-Propylfenyol (3,0 g, 0,022 mol) werd opgelost in CHC13 (100 ml) en magnetisch geroerd bij kamertemperatuur. 10 Aan deze oplossing werd een oplossing toegevoegd van te-trabutylammoniumtribromide (10,68 g, 0,022 mol) in CHC13 (100 ml). De resulterende gele oplossing werd toegestaan 1 uur bij kamertemperatuur te roeren. De reactie werd gedoofd met een 5% oplossing van natriumthiosulfaat (200 15 ml) . Het bifasische mengsel werd 15 minuten geroerd. De organische fasen werden gescheiden en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in EtOAc (100 ml) en gewassen met water (2 x 100 ml) en pekel (1 x 100 ml) . De organische fasen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcen-20 treerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (silicagel), waarbij werd geëlueerd met 3% EtOAc in hexanen. Het resultaat was een gele olie (4,54 9) · XH NMR (CDCI3) : δ 1,00 (t, J = 8,10 Hz, 3H) , 1,52 (m, 2H) , 25 2,50 (t, J = 4,56 Hz, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,72 (d, J = 2,07
Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (d, J = 2,07 Hz, 1H).
Voorbeeld A(91); 2-{4-[2-(2-Cyclopenty1-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2 -fluor-fenyl}-2-ethyl-30 butyronitril.
35 ιΓΎ/^λ ij
Et-η 1
II F
N
ί025544- 159
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86) stap 5, waarbij 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3 -hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril (0,84 5 g, 1,8 inmol) van stap 3 hieronder werd gebruikt in plaats van l-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-e-oxo-SH- tl ,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-cyclo-propaancarbonitril. Opbrengst: 0,393 g, 54%.
XH NMR (CDC13) : δ 1,01 (t, J = 7,45 Hz, 6H) , 1,62-1,90 (br, 10 8H), 2,03-2,17 (br, 4H), 2,20-2,29 (br, 2H) , 2,37 (p, J = 9,35 Hz, 1H) , 2,75-2,82 (m, 2H) , 2,86 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 3,53 (d, J = 2,02 Hz, 2H) , 6,94 (dd, J1 = 13,01 Hz, J2 = 1,64 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J1 = 7,83 Hz, J2 = 1,77 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,21 Hz, 1H).
15
Stap 1: 2-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-2-ethyl-butyronitril.
r^VBr
Et Η T
20 1\ *
N
Het gewenste product werd bereid op een wij ze die analoog is aan Voorbeeld A(86) stap 2, waarbij broomethaan 25 (1,94 ml, 20,6 mmöl) werd gebruikt in plaats van 1,2- dibroomethaan. Opbrengst: 2,1 g, 84%.
MS (APCI) 270 (M+H), 272 (M+2+H).
30 35 1025544 160
Stap 2: 2-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6ff- [1.3] dioxine-4-yl)-3-hydroxy-buty1-1-yny1]-2-fluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril.
5 0^0^
H0>C
10 I f
N
15 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86) stap 5, waarbij 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-2-ethyl-butyronitril (1,01 g, 4,0 mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. Opbrengst: 0,953 g 20 53%.
MS (ESI): 436 (M-H).
Stap 3: 2-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-62ï- [1.3] dioxine-4-yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-2 -2 5 ethyl-butyronitril.
L/O
H0>< 30 c EtlTT^L>
lil F
N
35
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86) stap 6, waarbij l-{4-[3- 1025544- 161 cyclopentyl-4- (2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3] dioxine-4-yl) -3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril (0,900 g, 2,0 mmol) van stap 2 hierboven werd gebruikt in plaats van l-{4-[3-cyclopentyl-4(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-5 [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}- cyclopropaancarbonitril. Opbrengst: 0,841 g, 92%.
MS(ESI: 456 (M-H).
Voorbeeld A(92) : l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- 10 tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-£enyl}-cyclobutaan-carbonitril.
N
20 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86) stap 5, waarbij 1-(4-(3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-butyl] -2-fluor-fenyl}-cyclobutaancarboriitril (1,00 g, 2,2 mmol) van stap 3 hieronder werd gebruikt in plaats 25 van 1-(4-[3-cyclopentyl-4(2,2-dimethyl-6-OXO-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril. Opbrengst: 0,477 g, 57%.
'H NMR (CDClj) : δ 1,79-2,05 (br, 8H) , 2,14-2,19 (m, 2H) , 2,21-2,29 (m, 1H) , 2,49 (p, J = 9,35 Hz, 1H) , 2,65-2,76 30 (m, 1H) , 2,83-2,95 (m, 4H) , 3,00 (d, J = 5,05 Hz, 2H) , 3,02-3,10 (m, 2H), 3,66 (d, J = 3,28 Hz, 2H), 7,12 (dd, J1 = 11,24 Hz, J2 = 1,64 Hz, 1H), 7,17 (dd, J1 = 7,96 Hz, J2 = 1,64 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,96 Hz, 1H).
1 025544 - 162
Stap 1: 1-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-cyclobutaancarbonitril.
QJ?”
5 II F
N
Aan een slurrie van NaH (1,64 g, 60% suspensie in minerale olie, 41,1 mmol) in DMSO (19 ml) die bij kamertem-10 peratuur werd geroerd, werd langzaam een oplossing van 1,3-dibroompropaan (2,1 ml, 20,6 mmol) en (4-broom-2-fluor-fenyl)acetonitril (4,0 g, 18,7 mmol) in diethylether (10 ml) toegevoegd, waarbij de temperatuur van de reactie tussen 25 graden Celsius en 35 graden Celsius werd gehou-15 den. Nadat de toevoeging volledig was werd er nog 2 uur geroerd en daarna werd het in verzadigde ammoniumchloride (150 ml) gegoten. 100 ml CH2C12 werd toegevoegd waarna de lagen werden gescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met 2 x 50 ml CH2C12 en de organische fasen werden 2 0 samengevoegd. Na het drogen van de organische fase boven MgS04 werden de vaste stoffen verwijderd door middel van filtratie en werd het vloeistof geconcentreerd tot een olie. De olie werd vervolgens gezuiverd door middel van flash-chromatografie teneinde het gewenste product te le-25 veren. Opbrengst: 1,43 g, 30%.
MS (API) 254 (M+H), 256 (M+2+H).
Stap 2: l-{4-[3-Cyclopentyl-4(2,2-dimethyl-6-oxo-6Jï- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-30 cyclobutaancarbonitril.
HCkJ
35 1 f
N
1025544- 163
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86) stap 5, waarbij 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclobutaancarbonitril (1,06 g, 4,0 mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van l-(4-5 broom-2-f luor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. Opbrengst:' 1,226 g, 70%.
MS (ESI): 436 (M-H).
Stap 3: l-{4-[3-Cyclopentyl-4(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- 10 [1,3]dioxine-4-yl) -3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}- cyclobutaancarbonitril.
15 lil
N
20
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86) stap 6, waarbij l-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-cyclobutaancarbonitril 25 (1,200 g, 2,7 mmol) van stap 2 hierboven werd gebruikt in plaats van 1-{4-[3-cyclopentyl-4(2,2-dimethyl-6-oxo-6Ji- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril. Opbrengst: 1,00 g, 84%.
MS(ESI): 440 (M-H).
30 1 025544 - 164
Voorbeeld A(93): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3- isopropyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
ΟγγΟ 5 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(22), waarbij azijnzuur-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-fenylester (Voorbeeld A(94')) werd gebruikt in plaats van azijnzuur-4-[2-(2-cyclopentyl]-4,6-dioxo-15 tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl-2-ethyl-fenylester.
'H NMR (CDC13) : δ 1,24 (d, 6H J = 6,8 Hz), 1,47-1,81 (br m, 8H) , 1,87-2,01 (m, 2H) , 2,27 (tn, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,77 (s, 3H) , 3,18 (m, 1H) , 3,42 (s, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,1, 2,3 Hz), 6,94 20 (d, 1H, J = 2,3 Hz). Analytisch berekend voor C21H2804.0,3 H20: C, 72,09; H, 8,24. Gevonden C, 72,12; H, 8,23.
Voorbeeld A(94): Azijnzuur-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-fenylester.
25 i °γ^γΟ
Λ0ϋυ 30 A
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij azijnzuur-4-broom-2-isopropyl-fenylester (van stap 2) werd gebruikt in plaats 35 van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen.
1 025544- 165
Stap 1: 4-Broom-2-isopropyl-fenol.
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap l van Voorbeeld A(2), waarbij 2-isopropyl-fenol werd 10 gebruikt in plaats van 2-ethyl-fenol.
XH NMR (CDC13) : δ 1,23 (d, 6H J = 7,1 Hz) , 3,17 .(m, 1H) ,
4,87 (br s, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,16 (dd, 1H, J
= 8,5, 2,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
15 Stap 2: Azijnzuur-4-brooni-2-isopropyl-fenylester.
___,Br
AoV
20
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 2 van Voorbeeld A(22), waarbij 4-broom-2-isopropyl-fenol van stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-25 ethyl-fenol.
XH NMR (CDClj) : δ 1,20 (d, 6H J = 7,1 Hz), 2,32 (s, 3H) , 2,98 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
30 Voorbeeld A(95): 6-[2-(3-Chloor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopenty1-dihydro-pyran-2,4-dion.
°^Y° 35
Cl 1025544 - 166
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(13) , waarbij 3-(3-chloor-4-hydroxy-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-1-on werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-1-enyl-1-cyclopentyl-propaan-1-on.
5 *Η NMR (CDC13) : δ 1,44-1,80 (br m, 8H) , 1,93 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,73 (d, 1H J = 15,9 Hz), 2,78 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,43 (s, 2H) , 5,44 (s, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 7,10 (s, . 1H) . Analytisch berekend voor C18H2104C1: C, 64,19; H, 6,28. Gevonden C, 64,33; H, 6,39.
10
Voorbeeld A(96): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-methoxy- fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
15 2 0 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(13), waarbij l-cyclopentyl-3-(3 -ethyl-4-methoxy-fenyl)-propaan-1-on (van stap 2) werd gebruikt in plaats van 3-Cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
25 XH NMR (CDClj) : δ 1,17 (t, 3H J = 7,3 Hz), 1,44-1,80 (br m, 8H) , 1,95 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,57-2,63 (m, 4H) , 2,77 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 6,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,91-6,94 (m, 2H) . Analytisch berekend voor C21H2e04.0,2H20 C, 72,47; H, 8,23. Gevonden C, 72,52; H, 30 8,25.
Stap 1: 4-Broom-2-ethyl-1-methoxy-benzeen.
1S44_ j j 167 *H NMR (CDCIj) : δ 1,17 (t, 3H J = 7,4 Hz) , 2,59 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,80 (s, 3H) , 6,70 (d, 1H, J= 8,8 Hz) , 7,26 (m, ! 2H) .
Kaliumcarbonaat (3,9 g, 28,3 mmol) en methyljodide 5 (0,59 ml, 9,43 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-ethyl-fenol (1,9 g, 9,43 mmol, van stap 1 van Voorbeeld A(22)) opgelost in DMF (10 ml). Het mengsel werd 16 uur onder N2 geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HCl en ÉtOAc. De organische laag werd gewassen met ver-| 10 zadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcen- j treerd tot een gele olie. De olie werd gezuiverd door mid- i del van silicagelchromatografie teneinde· de titelverbin- j ding te leveren als een heldere olie (1,37 g, 68%).
i 15 Stap 2: l-Cyclopentyl-3-(3-ethyl-4-methoxy-fenoxy-fenyl)- propaan-l-on.
O
2 0 i
Een mengsel van broom (1,3 g, 6,02 mmol, van stap 1), 1-cyclopentyl-propeen-l-ol (1,14 g, 9,07 mmol), dichloor- i 25 bis (trifenylfosfien)palladium(II) (85 mg, 0,12 mmol), na triumbicarbonaat (0,61 g, 7,25 mmol) in N-methylpyrrolidinon (12 ml) werd onder N2 5 uur verhit naar 140°C. Het reactiemengsel werd verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde 30 NaHCOj, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een bruine olie. De olie werd gezuiverd door middel van silicagel-chromatografie teneinde de titelverbinding te leveren als een gele olie (0,74 g, 47%).
• *H NMR (CDC13) : δ ?1,17 (td, 3H J = 7,6 Hz), 1,54-1,80 (m, 35 9H), 1,17 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,73 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (m, 2H).
1025544 - 168
Voorbeeld A(97): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(2-ethyl-4- methyl-lH-ind.dazool-5-yl)-methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-di-hydro-2ff-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaan-nitril.
5 OH CHa rVv>
NCxV O
10
Een oplossing van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril (300 mg, 0,81 mmol) in watervrije MeOH (8,0 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met 2-ethyl- 15 4-methyl-1H-imidazool-5 -carbaldehyde (167 mg, 1,21 mmol), gevolgd door boraan-dimethylaminecomplex (62 mg, 1,05 mmol). De reactie werd 12 uur geroerd voordat het werd gedoofd door de toevoeging van 1 N HC1. Het mengsel werd geëxtraheerd met 10% MeOH in CH2C12 (3 x 10 ml) en de samen- 20 gevoegde organische lagen werden gewassen met pekel en gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van HPLC teneinde het product te leveren als een wit poeder (150 mg, 38% opbrengst) .
25 NMR (300 MHz, DMS0-d€) : 5 1,15-1,20 (m, 3H) , 1,30-1,65 (m, 8H) , 1,71 (s, 6H) , 1,85-1,93 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 2,25-2,40 (m, 2H) , 2,56-2,68 (m, 4H) , 3,32-3,44 (m, 2H) , 7,02-7,13 (m, 2H) , 7,35 (t, J = 8,38 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C29H36FN3O3-0,1 H20 C, 70,30; H, 7,37; N, 8,48.
30 Gevonden C, 70,09; H, 7,37; N, 8,47.
35 1 Ü25 5 44- 169
Stap 4: Bereiding van verbinding 2-{4-[2-(2-cyclopentyl- 4,6-dioxytetrahydro-2ff-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril.
o 10 Aan een oplossing van 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2- dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)-3-hydroxybut-l-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril (4,25 g, 10,0 mmol) iii MeOH (100 ml) werd Pd(OH)2 (1,0 g, 20 gew.%) toegevoegd. Het mengsel werd onder H2 12 uur geroerd voordat het door 15 een kussen van celiet werd gefiltreerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd direct in de volgende stap gebruikt zonder verdere zuivering.
Het ruwe mengsel werd opgelost in watervrije MeOH (100 ml) en behandeld met K2C03 (2,8 g, 10 mmol). De reactie werd 40 2 0 minuten verwarmd naar 45 °C totdat het naar kamertemperatuur werd gekoeld. Het ruwe mengsel werd verdund met waterige NH„C1 en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml) . De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd verwijderd en 25 het mengsel werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (EtOAc in hexanen, 10-40% gradiënt), teneinde het gewenste product te leveren (1,4 g, 35% voor twee stappen).
XH NMR (CDC13) : δ 1,60-1,73 (m, 6H) , 1,92-1,98 (m, 2H) , 30 2,22-2,30 (m, 1H) , 2,65-2,71 (m, 2H) , 2,75-2,80 (m, 2H) , 6,88-6,96 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 1H).
1025544- 170
Stap 3: Bereiding van verbinding 2-{4-[3-cyclopentyl-4- (2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxine-6-yl)-3-hydroxybut-1-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
5 o /\ F \—/ 10
Aan een oplossing van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril (3,0 g, 12,4 mmol) in diisopropylamine (32 ml) en DMF (16 ml) werd 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut- 15 3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-l,3-dioxine-4-on (3,2 g, 12,4 mmol), PdCl2(PPh3)2 (350 mg, 4mol%) , Cul (71 mg, 3 mol%) toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten verwarmd naar 90°C voordat het werd afgekoeld naar kamertemperatuur. De reactie werd verdund met waterige NH4Cl en geëxtraheerd met 20 EtOAc (3 x 50 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en droog-gedampt. Het mengsel werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (10-50% EtOAc in hexanen), teneinde het product te leveren (4,2 g, 79% opbrengst).
25 XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,65-1,76 (m, 14H) , 1,79 (s, 6H) , 1,82-1,85 (m, 1H) , 2,24 (s, 1H) , 2,59 (s, 1H) , 2,67 (m, 2H) , 5,46 (m, 1H) , 7,11 (dd, J= 12,15, 1,60 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 8,10 Hz, 1H) .
30
Stap 2s Bereiding van verbinding 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril.
35 ! 025 5 44- i---------------------- -____ 171
Aan een oplossing van Mei (3,2 ml, 49,3 mmol) in wa-tervrije DMF (82 ml) werd bij 0°C NaH (60%, 2,0 g) toegevoegd gevolgd door (4-broom-2-fluorfenyl)acetonitril (3,5 g, 16,4 mmol). Het mengsel werd langzaam naar kamertempe-5 ratuur opgewarmd en 3 uur geroerd. De reactie werd gedoofd door de toevoeging van verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 150 ml) . De samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en droog-gedampt. Het mengsel werd gezuiverd door middel van flash-10 kolomchromatografie (0-20% EtOAc in hexanen), teneinde het product te leveren (3,0 g, 77% opbrengst).
'H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,78 (s, 6H) , 7,26-7,42 (m, 3H) .
Stap ls Bereiding van verbinding (4-broom-2-fluorfenyl)-15 acetonitril.
Ncjp"
F
20
Aan een oplossing van 4-broom-l-(broommethyl)-2-fluorbenzeen (5,0 g, 18,7 mmol) in DMF (80 ml) en H20 (8 ml) werd KCN (1,21 g, 18,7 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur verwarmd naar 40°C voordat het naar kamertempe-25 ratuur werd afgekoeld. De reactie werd verdund met H20 (40 ml) en geëxtraheerd met Et20 (3 x 100 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-15% 30 EtOAc in hexanen), teneinde het product te leveren (3,5 g, 87% opbrengst).
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,72 (s, 2H) , 7,26-7,35 (m, 3H) .
I ΰ 2 5 i? 4 4 - 172
Voorbeeld A(98): 2-[4-(2-{5-[(5-Chloor-l-methyl-lH- benzimidazool-2-yl)-methyl]-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]- 2 -methylpropaannitril.
5 Jl* ,Ch2
De titel verbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan Voorbeeld A(97) , waarbij 5-chloor-1-methyl-1H-benzimidazool-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-1H-imidazool-5-carbaldehyde.
"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 1,14-1,49 (m, 8H) , 1,52 (s, 6H) , 1,87-2,07 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 2H) , 2,38-2,46 (m, 15 2H) , 2,56-2,62 (m, 1H) , 3,49-3,65 (m, 2H) , 3,58 (s, 3H) , 6,86 (dd, J = 8,01, 1,22 Hz, 1H) 6,98 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 7,30 (d, J = 8,67 Hz, 1H) . HRMS: berekend voor C31H34CIFN303 (M+H*) 550,2267, gevonden 550,2273.
20 Stap 3: 5-Chloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-carbaldehyde.
<rCCX
25
Een oplossing van (5-chloor-l-methyl-lH- benzimidazool-2-yl)methanol (1,5 g, 7,7 mmol) opgelost in CH2C12 werd bij kamertemperatuur behandeld met Dess-Martin periodinane (4,9 g, 11,5 mmol). De reactie werd 15 uur ge-30 roerd voordat het oplosmiddel werd verwijderd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-3% MeOH in CH2C12) teneinde het product te leveren (1,0 g, 66% opbrengst).
aH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 4,16 (s, 3H) , 7,40-7,47' (m, 2H) , 35 7,90-7,93 (m, 1H), 10,11 (s, 1H).
1025544- 173
Stap 2: (5-Chloor-l-methyl-lJï-benzimidazool-2-yl)methanol.
5 ° 4-Chloor-.N1-methylbenzeen-l,2-diamine (15,0 g, 96 mmol) en glycolzuur (8,1 g, 106 mmol) werden tezamen ge- 10 mengd in een afgesloten buis. Het mengsel werd 5 uur verhit naar 150°C voordat het werd afgekoeld naar kamertemperatuur. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-5% MeOH in CH2C12 teneinde het product (8,5 g, 45% opbrengst) te leveren.
15 lH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,80 (s, 3H) , 4,86 (s, 2H) , 7,13-7,22 (m, 2H), 7,62-7,64 (m, 1H).
Stap 1: 4-Chloor-W1-methylbenzeen-l, 2-diamine.
20 \
H2N
Een oplossing van 1,4-dichloor-2-nitrobenzeen (5 g, 25 26 mmol) opgelost in 33% MeNH2 in EtOH (20 ml) werd gedu rende 15 uur verwarmd naar 80°C. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd verwijderd. Het ruwe product werd direct in de volgende stap gebruikt zonder verdere zuivering.
30 Het mengsel opgelost in EtOH (250 ml) werd behandeld met Zn-stof (15 g) gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van waterige HCl (6N, 40 ml) . De reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd basisch gemaakt door de langzame toevoeging van verzadigde NaOH.
35 De waterige fase werd geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 100 ml) . De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel en gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd verwij I025544 - 174 derd teneinde het product te verschaffen (1,7 g, 42% opbrengst voor twee stappen).
lH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,84 (s, 3H) , 6,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,0, 6,0 5 Hz, 1H).
Voorbeeld A(99): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-5- [(2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-y 1)methyl]-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril.
10 OH ' "
rpY^ho-ζXrNH
"CAT W °
/ ' F
15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 2-oxo-l,2-dihydropyridine-4-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool-5-carbaldehyde.
20 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 1,25-1,78 (m, 8H) , 1,71 (s, 6H) , 1,87-1,93 (m, 2H) , 2,56-2,64 (m, 2H) , 2,71-2,76 (m, 1H) , 3,25-2,26 (m, 4H) , 7,00-7,03 (m, 1H) , 7,09-7,20 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H). HRMS: berekend voor C28H32FN204 (M+H+) 479,2341, gevonden 479,2331.
25
Stap 1: 2-Oxo-l,2-dihydropyridine-4-carbaldehyde.
30 ° Dê titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in de volgende referentie: J. Am. Chem. Soc. 1997, 3619-3620.
1 025544- 5 175
Voorbeeld A(100): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(3- methoxybenzyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2 -fluorfenyl]-2-methylpropaannitril.
och3 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 3-methoxybenzaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-ltf-imidazool- 5-carbaldehyde.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,24-1,66 (m, 8H) , 1,71 (s, 15 6H) , 1,83-1,93 (m, 2H) , 2,27-2,36 (m, 2H) , 2,54-2,59 (m, 2H) , 2,73-2,79 (m, 1H) , 3,42-3,56 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 6,69-6,77 (m, 3H) , 6,93-7,19 (m, 3H) , 7,30-7,36 (m, 1H) .
Analytisch berekend voor C30H34FNO4.0,3 H20: C, 72,50; H, 7,02; N, 2,82. Gevonden: C, 72,13; H, 6,97; N, 2,88.
20
Stap 1: 3-Methoxybenzaldehyde.
25
Een oplossing van 3-hydroxybenzaldehyde (1,22 g, 10 mmol) in watervrije aceton (50 ml) werd gedurende 12 uur bij kamertemperatuur behandeld met K2C03 (2,76 g, 20 mmol) 30 en Mei (0,9 ml, 15 mmol). Het mengsel werd in water gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 30 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel en boven Na2S04 gedroogd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het product werd gezuiverd door middel van flash-35 kolomchromatografie (0-15% EtOAc in hexanen, 1,2 g, 88% opbrengst).
1 025544- 176 'H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,88 (s, 3H) , 7,17-7,21 (m, 1H) , 7,38-7,42 (m, 1H), 7,45-7,47 (m, 2H), 9,99 (s, 1H).
Voorbeeld A(101): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[3- 5 (methylsulfonyl)benzyl]- 6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}- ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril.
OH On /Y^so\ 10 NCxV Ó
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97) , waarbij 3-(methylsulfonyl)benzaldehyde werd gebruikt in plaats van 15 2 -ethyl-4-methyl-1H-imidazool-5-carbaldehyde.
*H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,23-1,64 (m, 8H) , 1,70 (s, 6H) , 1,84-1,91 (m, 2H) , 2,26-2,34 (m, 1H) , 2,54-2,59 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 1H), 3,10 (s, 3H) , 3,17 (s, 1H) , 3,55- 3,66 (m, 2H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,30- 20 7,35 (m, 1H) , 7,46-7,54 (m, 2H), 7,69-7,74 (m, 2H) . HRMS: berekend voor C30H35FSNO5 (M+H+) 540,2215, gevonden 540,2228.
Stap 2: 3 -(Methylsulfonyl)benzaldehyde.
25 °JiX
O O
Een oplossing van [3 -(methylsulfonyl)fenyl]methanol 30 (680 mg, 3,66 mmol) in watervrije CH2C12 (20 ml) werd gedu rende 2 uur bij kamertemperatuur behandeld met PCC (1,03 g, 4,75 mmol). Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash- kolomchromatografie (20-60% EtOAc in hexanen) tenëinde het 35 product te leveren (500 mg, 74% opbrengst).
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,13 (s, 3H) , 7,77-7,82 (m, 1H) , 8,18-8,24 (m, 2H), 8,46-8,48 (m, 1H), 10,12 (s, 1H).
1025544- 177
Stap 1: [3-(Methylsulfonyl)fenyl]methanol.
/Av o so 5
Een oplossing van 3 -(methylsulfonyl)benzoëzuur (1,0 g, 5,0 mmol) in watervrije THF (25 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met BH3. THF (1 M oplossing, 7,5 ml). De 10 reactie werd 12 uur geroerd voordat het werd gedoofd door de langzame toevoeging van MeoH. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-5% MeOH in CH2C12) teneinde het product te leveren (0,84 g, 90% opbrengst).
15 "H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,06 (s, 3H) , 4,81 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,54-7,59 (m, 1H) , 7,65-7,68 (m, 1H) , 7,85-7,88 (m, 1H), 7,96 (s, 1H).
Voorbeeld A(102): 2-[4-(2-{5-[(4-Chloor-1-methyl-1H- 20 pyrazool-3-yl)-methyl]-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-OXO-3,6-dihydro-2JT-pyran-2-yl}-ethyl) -2-fluorfenyl] -2-methyl-propaannitriel.
OH Cl *xY ó
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 4-chloor-1-methyl-1H-pyrazool-3-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-1H-imidazool-5-carbaldehyde.
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,46-1,78 (m, 8H) , 1,88 (s, 6H) , 2,21-2,26 (m, 2H) , 2,52-2,60 (m, 1H) , 2,78-2,94 (m, 35 4H) , 3,57-3,60 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 7,24-7,31 (m, 2H) , 7,51-7,56 (m, 1H), 7,92 (s, 1H) . Analytisch berekend voor 1025544- 178 C27H31FC1N303.1, O H20: C, 62,60; H, 6,42; N, 8,11. Gevonden C, 62,36; H, 6,44; N, 8,47.
Voorbeeld A(103): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5- 5 (imidazo [1,2-a]pyridine-2-yliaethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril.
OH
ίο Λ n=/ x)
' F
15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(97), waarbij imidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethy1-4-methyl-1H- imidazool-5-carbaldehyde.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,23-1,58 (m, 8H) , 1,60 (s, 20 6H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 2,19-2,29 (m, 2H) , 2,46-2,66 (m, 3H) , 3,50-3,63 (m, 2H) , 6,76 (t, J = 6,31 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,29 Hz, 1H) 7,12 (m, 3H) , 7,32 (d, J = 9,04 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 8,34 (d, J = 6,22 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C30H32FN3O3.0,5 H20: C, 70,57; H, 6,51; N, 25 8,23. Gevonden C, 70,73; H, 6,55; N, 7,85.
Stap 1: Imidazolo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde.
30 H
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in de volgende referentie: J. Heterocycl. Chem. 1992; 691- 697 .
35 1 025544- ! 179 !
Voorbeeld A(104)s 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-5- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-tetrahydro- ! pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
5 N~l{ )>
i X #—N
O
10 AT
| | De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(97), waarbij [1,2,4]triazolo[1,5-j a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2- | 15 ethyl-4-methyl-lH-imidazool-5-carbaldehyde in een laatste | stap van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,47-1,71 (τη, 8H) , 1,75 (s, 6H) , I 2,00 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 103, 18 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H) , 4,12 (s, 2H), 6,88 (d, J= 12,9 Hz, 1H) 6,93 20 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,84 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,85 (m, 2H) . MS (ESI): 504,1 (M+H+) .
Voorbeeld A(105) : ( + )-2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-5- [1.2.4] triazolo[1, 5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-tetrahydro-25 pyran-2-yl)-ethyl] -2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
rQ
X # N
30
' ' F
(+)-isomeer 1025544- 35 De titelverbinding werd geïsoleerd door chirale chro- matografie van racemisch materiaal dat is beschreven in
Voorbeeld A(104). Omstandigheden: Chiralpak OJ-RH, 150 x 180 4.6 mm, 0,6 ml/min, 30°C; 35% acetonitril, 65% water, 0,1% mierenzuur; retentietijd 17,6 minuten.
Voorbeeld A(106): (-) -2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-5- 5 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-tetrahydro- pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
10 /=\ 15
F
(-)-isomeer 20
De titelverbinding werd geïsoleerd door chirale chro-matografie van racemisch materiaal dat is beschreven in Voorbeeld A(104). Omstandigheden: Chiralpak OJ-RH, 150 x 4.6 mm, 0,6 ml/min, 30°C; 35% acetonitril, 65% water, 0,1% 25 mierenzuur; retentietijd 21,7 minuten.
Voorbeeld A(107) : 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5-meth.yl-3Jï- imidazool-4-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl}-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
30
N
35 !
/ ' F
1 025544- 181
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 5-methyl-3 H-imidazool-4-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool-5-carbaldehyde in de laatste 5 stap van dat voorbeeld.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,47-1,71 (m, 8H) , 1,70 (s, 6H) , 1,88 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 2,28 (m, 1H) , 2,43 (d, J = 103, 17,4 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,58 (m, 3H) , 7,02 (d, J = 6,57 Hz, 1H) 7,11 (d, J = 13,1 Hz, 1H) , 7,34 (t, J = 8,6 10 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H) . MS (ESI): 467,1 (M+H+) .
Voorbeeld A(108): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl}-2-fluor-fenyl}-2-methyl- 15 propionitril.
—N
20
‘ O
' ' F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 6-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool-5-carbaldehyde in de laatste stap van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : 8 1,48-1,71 (m, 8H) , 1,76 (s, 6H) , 30 2,00 (m, 2H) , 2,06 (s, 1H) , 2,10 (s, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H) , 2,81 (m, 1H) , 4,09 (s, 2H) , 6,86 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,84 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (ESI): 518,6 (M+H+) .
35 1025544- 182
Stap 2: Bereiding van 6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2 -carbaldehyde.
V-f ï i / 10 Een mengsel van (6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methanol (15,7 g, 95,6 mmol), TEMPO (1,12 mg, 7,2 mmol), joodbenzeendiacetaat (33,9 g, 105,2 mmol) in CH2C12 (100 ml) werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Wanneer de reactie eenmaal volledig was werd 15 langzaam methyl-tert-butylether (50 ml) toegevoegd om het product te precipiteren. De geconcentreerde moedervloei-stof werd op een silicagel-kolom gebracht en geëlueerd met 2% MeOH/CH2Cl2 teneinde een aanvullende hoeveelheid van het aldehyde-product te leveren als een witte vaste stof (12 20 g, 80%).
'H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,54 (m, 3H) , 8,73 (m, 1H) , 8,85 (m, 1H) , 10,23 (m, 1H) . MS (APCI M+H+) : 163,1.
Stap 1: Bereiding van (6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5 - 25 a]pyrimidine-2-yl)methanol.
H0. N____ ^CHa \ // u 30
Aan een oplossing van (3-amino-ltf-l,2,4-triazool-5-yl)methanol (16,6 g, 87,6 mmol) in azijnzuur werd 3-35 ethoxymethacroleïne (10,0 g, 87,6 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 4 uur verwarmd bij 80°C. Door koeling van de 1025544- 183 reactie kristalliseerde het product uit de oplossing. Het verzamelde product was een witte vaste stof (14,0 g, 92%). lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,38 (m, 3H) , 4,63 (m, 2H) , 5,52 (m, 1H) , 8,75 (m, 1H) , 9,21 (m, 1H) . MS (APCI, M+H+) : 5 163,1, 165,1.
Voorbeeld Ά(109): ( + )-2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl}-2-fluor-fenyl}-2-methyl-10 propionitril.
15
' ' F
20 (+)-isomeer 25 De titelverbinding werd geïsoleerd door chirale chro- matografie van racemisch materiaal dat is beschreven in Voorbeeld A(108). Omstandigheden: Chiralpak AS-RH, 150 x 4,6 mm, 0,6 ml/min, 30°C; 40% acetonitril, 60% water, 0,1% mierenzuur; retentietijd 24,5 minuten.
30 1 0 25 544 184
Voorbeeld A(110): (-)-2 -(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyi)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl}-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
5 rp io S<° vjproo
' ' F
15 (-)-isomeer
De titelverbinding werd geïsoleerd door chirale chro-matografie van racemisch materiaal dat is beschreven in Voorbeeld A(108). Omstandigheden: Chiralpak AS-RH, 150 x 4,6 mm, 0,6 ml/min, 30°C; 40% acetonitril, 60% water, 0,1% 20 mierenzuur; retentietijd 17,99 minuten.
Voorbeeld A(lll):2-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
id 3 0
' ' F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 6-chloor- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-ylmethyl)-2-carbaldehyde 1 025544- 185 werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool- 5-carbaldehyde in de laatste stap van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,47-1,71 (m, 8H) , 1,75 (s, 6H) , 2.00 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,65 (dd, J = 101, 17,9 Hz, 5 2H) , 2,68 (m, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,79 (S, 1H) , 8,88 (s, 1H) . MS (ESI): 539,1, (M+H+) .
Stap 2: Bereiding van verbinding 6-chloor[1,2,4]-triazolo-10 [1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
° ^C1
Mij is ;
Een mengsel van (6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methanol (9,86 g, 53,4 mmol), TEMPO (626 mg, 4,01 mmol), joodbenzeendiacetaat (18,9 g, 58,76 mmol) 20 in CH2C12 (75 ml) werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Nadat geacht werd dat de reactie volledig was werd langzaam methyl-tert-butylether (50 ml) toegevoegd om het product te precipiteren als een witte vaste stof (8,72 g, 90%) .
25 4H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,93 (d, J~ = 2,45 Hz, 1H) , 8,99 (d, J = 2,64 Hz, 1H) , 10,25 (s, 1H) . MS (APCI) : 183,0, 185.0 (M+H+) .
Stap 1: Bereiding van verbinding (6-chloor[1,2,4]- 30 triazolo- [1, 5-a]pyrimidine-2-yl) -methanol.
H0 M1-
\_j/ N
35 1 025544- 186
Aan een slurrie van (3-aminö-lH-l,2,4-triazool-5-yl)methanol (28,5 g, 150 mmol) in azijnzuur werd chloorma-lonaldehyde (16 g, 150 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur verwarmd naar 80 °C. Tijdens het af koelen van de re-5 actie naar kamertemperatuur kristalliseerde het product uit als een witte vaste stof (25,5 g, 92%).
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 4,67 (s, 2H) , 5,62 (s, 1H) ,
8,94 (d, J = 2,45 Hz, 1H) , 9,81 (d, J = 2,45 Hz, 1H) . MS
(APCI) : 185,0 (M+H+) .
10
Voorbeeld A(112): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl}-2-fluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril.
15 »_<!-A
20
Een oplossing van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril (300 mg, 0,75 mmol) in watervrije MeOH (3,0 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met (5,7-dimethyl-25 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (198 mg, 1,1 mmol), gevolgd door boraan-dimethylaminecomplex (62 mg, 1,05 mmol). De reactie werd 12 uur geroerd voordat het werd gedoofd door de toevoeging van CH2C12 (30 ml) en Am-berlite IR 120(plus) (3 g). De reactie werd 30 minuten ge-30 roerd en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie, opgelost in CH2C12 (25 ml) en vervolgens gewassen met 10 ml 1 N HCl. De waterige laag werd geëxtraheerd met 2 x 25 ml CH2Cl2. De organische lagen werden samengevoegd en gedroogd boven Na2S04. Na het verwijde-35 ren van de vaste stoffen door filtratie werd het vloeistof geconcentreerd tot een olie. Het gewenste product werd geïsoleerd door middel van preparatieve HPLC (76 mg, 18%).
1 025544- 187 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,74 (t, J « 7,45 Hz, 6H) , 1,37- 1,59 (m, 8H) , 1,79-1,88 (m, 4H) , 1,94-2,03 (m, 2H) , 2,21 (t, J = 8,84 Hz, 3H) , 2,36 (d, J = 17,94 Hz, 1H) , 2,47- 2,55 (m, 5H) , 2,59-2,63 (m, 4H) , 3,95 (d, J - 3,54 Hz, 5 2H), 6,66 (dd, J1 = 13,26 Hz, J2 = 1,64 Hz, 1H), 6,72-6,75 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,21 Hz, 1H).
Stap 2: Bereiding van verbinding 2-{4-[2-(2-cyclopentyl- 4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-10 ethyl-butyronitril.
o
Vx 15 '
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97) , waarbij 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3-dioxine-4-20 yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril van stap 1 hieronder werd gebruikt in plaats van l-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-butyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril.
TH NMR (CDC13) : δ 1,01 (t, J = 7,45 Hz, 6H) , 1,62-1,90 (br, 25 8H) , 2,03-2,17 (br, 4H) , 2,20-2,29 (br, 2H), 2,37 (p, J = 9,35 Hz, 1H) , 2,75-2,82 (m, 2H) , 2,86 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 3,53 (d, J = 2,02 Hz, 2H), 6,94 (dd, J1 « 13,01, 1,64 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 8,21 Hz, 1H).
30
Stap 1: Bereiding van verbinding 2-(4-broom-2-fluor- fenyl)-2-ethyl-butyronitril.
35 «jy 1025544 - 188
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 2 van Voorbeeld A(97), waarbij broome-thaan werd gebruikt in plaats van Mei. MS (APCI) : 270 (M+H+) .
5
Voorbeeld A(113): 1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaan-carbonitril.
10
^ F
15
Een oplossing van 1-(4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaan-carbonitril (568 mg, 1,54 mmol) in watervrije MeOH (6,0 20 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met 6-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (324 mg, 2,0 mmol), gevolgd door boraan-dimethylaminecomplex (118 mg, 2,0 mmol). De reactie werd 1 uur geroerd voordat het 2 uur naar -10°C werd gekoeld. Het precipitaat werd verwij- 25 derd door filtratie en het filtraat werd tot een olie geconcentreerd. De olie werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (50 g Si02, 1:3 -> 1:0 (93,5% ethyla- cetaat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur) : (81,5% hexanen, 12% ethylacetaat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur)) teneinde het 3 0 gewenste product als een olie te leveren. Het werd verder gezuiverd door kristallisatie uit ethylacetaat/hexanen teneinde een wit poeder te leveren. (146 mg, 18%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,41-1,64 (m, 8H) , 1,84-1,88 (m, 2H) , 2,22-2,28 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,49-2,59 (m, 4H) , 35 2,65-2,74 (m, 3H) , 3,97-4,05 (m, 2H) , 6,72-6,82 (m, 2H) , 7,05-7,10 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
1 n 9 ς s 4 4 - 189
Stap 2: Bereiding van verbinding l-{4-[2-(2-cyclopentyl- 4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaan-carbonitril.
. o 5 ..Λ -*y o .
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 10 analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97), waarbij l-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3-dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaan-carbonitril [bereid op analoge wijze aan stap 3 van Voorbeeld A(97) waarbij 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)- 15 cyclopropaancarbonitril werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-2-methylpropaannitril] werd gebruikt in plaats van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotertrahydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril. lH NMR (CDClj) : δ 1,27-1,30 (m, 2H) , 1,51-1,73 (m, 10H) , 20 1,84-1,89 (m, 2H) , 2,19 (p, J = 8,08 Hz, 1H) , 2,58-2,71 (m, 4H) , 3,36 (d, J = 4,04 Hz, 2H) , 6,81-6,86 (m, 2H) , 7,16-7,18 (m, 1H). MS (ESI): 368 (M-H).
Stap 1: Bereiding van verbinding 1-(4-broom-2-fluor- 25 fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
30
Het gewensté product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 2 van Voorbeeld A(97), waarbij 1,2-broomethaan werd gebruikt in plaats van Mei.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 1,15 (dd, J = 5,31, 2,27 Hz, 35 2H), 1,48 (dd, J= 5,05, 2,53 Hz, 2H), 6,97-7,12 (m, 3H).
1 0 2,5 3 ^ 190
Voorbeeld A(114): l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-5~ [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2~fluor-fenyl)-cyclopropaan-carbonitril.
5
jV'W
^ F
10
Een oplossing van 1-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaan-carbonitril (568 mg, 1,54 mmol) in watervrije MeOH (6,0 15 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (296 mg, 2,0 mmol), gevolgd door boraandimethylcomplex (118 mg, 2,0 mmol) . De reactie werd 1 uur geroerd en werd vervolgens tot een olie geconcentreerd. De olie werd gezuiverd door 20 middel van flash-chromatografie (50 g, Si02, 70% ethylace-taat, 6% methanol, 0,5 % azijnzuur, 23,5% hexanen) teneinde het gewenste product te leveren als een olie. Het werd verder gezuiverd door middel van kristallisatie uit ethylacetaat/hexanen teneinde een wit poeder te leveren 25 (142 mg, 18%).
lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,11-1,18 (m, 2H) , 1,31-1,52 (m, 10H), 1,75-1,80 (m, 2H), 2,16 (t, J = 8,84 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 17,68 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 7,83 Hz, 2H) , 2,59 (d, J = 17,94 Hz, 1H) , 3,94 (d, J = 3,79 Hz, 2H) , 6,62-6,70 30 (m, 2H) , 6,97 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,02-7,04 (m, 1H) , 6,82-6,85 (m, 2H) .
j ü 2 5 5 4 4 — 191
Voorbeeld A(115): 1-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yimethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl] -ethyl}-2-fluor-fenyl) -cyclopropaan-carbonitril.
BCXY ó 10
Een oplossing van 1-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaan-carbonitril (568 mg, 1,54 inmol) in watervrije MeOH (6,0 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met 6-chloor-15 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (365 mg, 2,0 mmol), gevolgd door boraandimethylcomplex (118 mg, 2,0 mmol) . De reactie werd 1 uur geroerd en werd vervolgens tot een olie geconcentreerd. De olie werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (50 g, Si02, 70% ethylace-20 taat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur, 23,5% hexanen). De resulterende olie werd verder gezuiverd door middel van flash-chromatografie 50 g Si02, 1:3 -> 1:0 (93,5% ethylace-taat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur):(81,5% hexanen, 12% ethylacetaat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur) teneinde het 25 gewenste product te leveren als een olie. Het werd verder gezuiverd door middel van kristallisatie uit ethylace-taat/hexanen teneinde een wit poeder te leveren (48,6 mg, 6%) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,19-1,24 (m, 2H) , 1,39-1,61 (m, 30 10H) , 1,83-1,87 (m, 2H) , 2,25 (t, J = 8,59 Hz, 1H) , 2,38 (d, J = 17,94 Hz, 1H), 2,54 (t, J= 7,71 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 17,94 HZ, 1H) , 3,98 (d, J = 5,56 HZ, 2H) , 6,71-6,77 (m, 2H), 7,06 (t, J= 7,83 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) .
35 1025544 192
Voorbeeld A(116): (+)2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl) -4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl]-ethyl}-2 -fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
5 ncxV o 10 (+)-enantiomeer
De gewenste verbinding werd gescheiden uit racemisch 2-(4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-15 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2- methyl-propionitril (100 mg) door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-RH), 150 x 4,6 mm, 0,6 ml/minuut, 50% CAN, 50% H20, 30°C). (40 mg, 80% terugwinning, 14,743 minuten retentietijd).
20
Stap 1: Bereiding van (+/-) 2-(4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl] -ethyl}-2-£luor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
25 30
Aan een oplossing van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril (0,40 g, 1,1 mmol) in MeOH (7 ml) werd 35 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbalde- hyde (0,19 g, 1,08 mmol) en boraan-dimethylaminecomplex (76 mg, 1,3 mmol) toegevoegd en 3 uur bij kamertemperatuur 1 025544- 193 geroerd. De reactie werd gedoofd met 10 ml verzadigde NH4C1 en 5 ml water. Hieraan werd 20 ml CH2Cl2 toegevoegd en de pH van de waterige fase werd op 3 gebracht. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met 3 5 x 30 ml 10% MeOH in CH2C12. De organische lagen werderi samengevoegd en boven Na2S04 gedroogd. Na het af filtreren van de vaste stoffen werd het vloeistof door rotatieverdamping tot een olie geconcentreerd. De olie werd onderworpen aan flash-chromatografie en het resulterende product werd ver-10 der gezuiverd door middel van preparatieve HPLC. Opbrengst: 28 mg, 5% MS. MS (ESI): 530 (M-H).
Voorbeeld A(117): (-)-2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-15 hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyrem.-2-yl] -ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
20
NCxY O
(-)-enantiomeer 25 De gewenste verbinding werd gescheiden uit racemisch 2-(4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril (100 mg) door gebruik van chirale HPLC 30 (Chiralpak AS-RH, 150 x 4,6 mm, 0,6 ml/minuut, 50% CAN, 50% H20, 30°C) . (38 mg, 76% terugwinning, 7,536 minuten re- tentietijd).
10 25 544- 194
Voorbeeld A(118) s 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo?· tetrahydro-2ff-pyran-2-yl)ethyl]-2 -fluorfenyl}-2-methyl-propaannitril.
o 10 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97), waarbij 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxine -4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionzuur-methylester werd gebruikt in plaats van 2-{4-15 [3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)- 3-hydroxy-l-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
XH NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,30-1,74 (m, 16H) , 1,82-1,84 (m, 1H) , 2,50-2,65 (m, 4H) , 3,31 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 6,71 (t, J = 10,0 Hz, 1H) , 7,08-7,21 (m, 2H) . MS (ESI): 20 403 (M-H).
Stap 3: 2-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-4H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxybut-l-2-fluor-fenyl]-2-methyl-propxonzuur-methylester.
25 30 F ö
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(97), waarbij 2-(4-35 broom-2-fluor-fenyl)-2-methylpropionzuur-methylester werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril.
i 0 2 5 5 44 — 195 *H NMR (CDC13) : δ 1,48 (s, 6H) , 1,48-1,76 (m, 14H) , 2,16- 2,18 (τη, 1H) , 2,54 (s, 1H) , 2,58 (d, J = 2,8 Hz, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 5,39 (s, 1H) , 6,97-7,21 (m, 3H) . MS (ESI): 457 (M-H).
5
Stap 2: 2-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-2-methylpropionzuur- methylester.
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 15 analoog is aan stap 2 van Voorbeeld A(97).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 5 1,47 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) , 7,11-7,23 (m, 3H).
Stap 1: Bereiding van verbinding (4-broom-2-fluor-fenyl)-20 azijnzuur-methylester.
O ΓγΒΓ
F
25
MeOH (16 mmol, 0,81 ml), TMSCI (20 mmol, 2,13 g) en (4-broom-2-fluorfenyl)acetonitril (10 mmol, 2,13 g) werden bij kamertemperatuur onder een atmosfeer van stikstof op-30 eenvolgend toegevoegd aan een droge kolf. Het reactiemeng-sel werd 4 uur bij 50°C verwarmd. Nadat het is afgekoeld naar kamertemperatuur werd water (20 mmol, 0,36 ml) aan het mengsel toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van Na2C03 (10 mmol, 1,06 g) en CH2C12 (10 ml). Drogen boven Mg-35 S04 en concentreren onder lage druk verschafte het product (0,85 g, 35% opbrengst).
1 025544- 196 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,57 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H).
Voorbeeld A(119): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- 5 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-{2-[3- fluor-4-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
X
10
O
F
15
Een oplossing van 6-cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion (270 mg, 0,73 mmol) in watervrije MeOH (7,0 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met lH-pyrazool-4-carbaldehyde (122 2 0 mg, 1,46 mmol), gevolgd door de toevoeging van boraan-dimethylaminecomplex (62 mg, 1,05 mmol). De reactie werd 12 uur geroerd voordat het werd gedoofd door de toevoeging van 1 N HCl. Het mengsel werd geëxtraheerd met 10% MeOH in CH2C12 (3 x 10 ml) en de samengevoegde organische lagen 25 werden gewassen met pekel, vervolgens gedroogd boven MgS04. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie (80:14:6:0,5 van EtOAc:hexaan:MeOH:azijnzuur) teneinde het product (23 mg, 6,5% opbrengst) te leveren.
30 XH NMR (CDClj) : δ 1,19-1,69 (m, 10H) , 2,61 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H) , 3,40-3,43 (m, 1H) , 3,6-3,64 (m, 2H) , 3,80-3,84 (m, 2H) , 4,19-4,24 (m, 2H) , 5,03 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 7,15-7,18 (m, 1H) , 7,50-7,55 (m, 1H) , 7,70-7,73 (m, 1H) .
MS(ESI): 507 (M-H).
35 I 025544- 197
Voorbeeld Ά(120): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(2- hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
o
F
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 10 analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97) , waarbij 6-{2-cyclopentyl-4-[3-fluor-4-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-2-hydro-xy-butyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxine-4-on werd gebruikt in plaats van 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H- 1,3-dioxine-6-yl)-3-hydroxybut-l-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-15 methylpropaannitril.
lH NMR (CDClj) : 6 1,20 (t, J = 6,95 Hz, 1H) , 1,41-1,79 (m, 7H) , 1,87-2,00 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,65 (t, J « 8,34
Hz, 2H), 2,75 (d, J = 2,53 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 2,27 Hz, 2H), 3,47 (q, J m 7,07 Hz, 1H) , 20 3,84 (t, J = 6,57 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 10,86 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 7,58 Hz, 1H) , 7,15 (t, J = 7,71 Hz, 1H) . MS (ESI): 347 (M-H) .
Stap 3: 6-{2-Cyclopentyl-4-[3-fluor-4-(2-hydroxy-ethyl)- 25 fenyl]-2-hydroxy-but-3-ynyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxine-4-on.
o 30 rr γ~°η 35 i 025544- 198
Het gewenste product werd bereid op een wijze die i analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(97) , waarbij 2-(4- broom-2-2-fluor-fenyl)-ethanol werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril.
5 *H NMR (CDClj) : δ 1,25 (t, J = 7,20 Hz, 1H) , 1,36-1,41 (m, ! 2H) , 1,55-1,60 (m, 3H) , 1,65-1,70 (m, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 1,78-1,83 (m, 2H) , 2,90 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 6,99 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 5,45 (s, 1H) , 7,04 (d, J = 10,11 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 10 7,83 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 7,58 Hz, 1H) . MS (ESI): 401 (Μ Η) .
Stap 2: 2 -(4-Broom-2-2 - fluor-fenyl)-ethanol.
15 Br
F
j
In een gedroogde kolf die uitgerust is met een re-20 fluxkoeler en een argon aanvoer werd 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-azijnzuur (1,35 g, 5,78 mmol) opgelost in THF. Aan deze oplossing werd gedurende 4 uur bij 0°C een oplossing van 1 M BH3THF (11,57 ml, 11,57 mmol) toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd met koud water (15 ml) verdund, gewassen 2 5 met een verzadigde oplossing van NaHC03 (15 ml) en geëxtraheerd met water (3 x 2 0 ml) . De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel en gedroogd boven MgS04.
Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (1-50% 30 EtOAc in hexaan) teneinde het product (0,52 g, 41,0% op- j brengst) te leveren.
*H NMR (CDC13) : δ 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H).
1 j2 544 ~ i 199
Stap 1: 2-(4-Broom-2-2fluor-fenyl)-azijnzuur.
js?‘
5 F
Een mengsel van (4-broom-2-fluorfenyl)acetonitril (8,55 g, 40 mmol) van stap 1 in Voorbeeld A(97); kaliumhy> droxide (11,52 fg, 320 mmol); ethanol (80 ml) en water (16 10 ml) werd 24 uur verwarmd bij 7 0°C. Het mengsel werd vervolgens verdund met water (50 ml) en daaropvolgend geëxtraheerd met ether (3 x 75 ml). De pH van de waterige laag werd op bij benadering 3 gebracht door de druppelsgewijze toevoeging van 1 N H2S04. Nadat de waterige laag was geëx-15 traheerd met ether (3 x 125 ml) werden de samengevoegde organische lagen gewassen met pekel en gedroogd boven Mg-S04. Het oplosmiddel werd verwijderd teneinde het product te leveren (4,50 g, 48% opbrengst).
XH NMR (CDClj) : δ 3,60 (s, 2H) , 7,07-7,22 (m, 3H) .
20
Voorbeeld A(121): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(2- hydroxy-l#1-dimethyl-ethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran- 2,4-dion.
25 30
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97) , waarbij 6-{2-cyclopentyl-4-[3-fluor-4-(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethyl)-fenyl]-2-hydroxy-butyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxine-4-on 35 (1,70 g, 3,91 mmol) werd gebruikt in plaats van 2-{4-[3- cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxine-6-yl)-3-hydroxybut-l-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
; ^ 2 5 5 44 200 *H NMR (CDC13) : δ 1,35 (s, 6H) , 1,52-1,78 (m, 8H) , 1,90- 1,99 (tn, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,65 (t, J = 8,34 Hz, 2H) , 2,74 (d, J = 2,27 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 1,77 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 13,64, 1,77 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5 8,08, 1,77 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,59 Hz, 1H) . MS(ESI): 375 (M-H).
Stap 3: 6 -{2-Cyclopentyl-4-[3 -fluor-4-(2-hydroxy-1,1- dimethyl-ethyl)-fenyl]-2-hydroxy-but-3-ynyl}-2,2-dimethyl-10 [1/3]dioxine-4-on.
o
15 H0^\J
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(97) , waarbij 2-(4-20 broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propaan-l-ol werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2- methylpropaannitril.
XH NMR (CDClj) : δ 1,35 (s, 6H) , 1,48-1,62 (m, 5H) , 1,71 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 1,77-1,87 (tn, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,61 25 (s, 1H) , 2,64 (d, J = 3,03 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 5,56 Hz, 2H) , 5,44 (S, 1H) , 7,01 (d, J= 12,88 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,26 (ra, 1H). MS(ESI): 429 (M-H).
Stap 2: 2-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propaan-l-ol.
30 35
Aan een oplossing van 2-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionaldehyde (1,37 g, 5,58 mmol) in MeOH (18 ml) j J 2,5 4 4 201 werd bij 0°C NaBH4 (0,21 g, 5,58 mmol) toegevoegd. Nadat het 2 uur bij 0°C heeft geroerd wordt het mengsel toegestaan naar kamertemperatuur op te warmen. Het reactiemeng-sel werd met water (20 ml) verdund en geëxtraheerd met 5 ether (3 x 75 ml) . De samengevoegde organische lagen werden gedroogd boven MgS04. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (15-35% EtOAc in hexaan) teneinde het product te leveren (1,10 g, 80,0% opbrengst).
10 XH NMR (CDC13) : δ 1,23 (s, 1H) , 1,35 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 3,75 (d, J = 1,26 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 3,03 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H).
Stap 1: 2-(4-Broom-2-fluorfenyl)-2-methyl-propionaldehyde.
15 0 ΓΎ*' H a · 20 DIBAL-H (14 ml, 14,0 mmol) werd bij 0°C langzaam toegevoegd aan een oplossing van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methyl-propionitril (2,42 g, 10 mmol) in CH2C12 (10 ml) en 25 het reactiemengsel werd 4 uur geroerd. Aan de reactie werd 10 ml 1 N HCl (10 ml) toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met 3 x 50 ml ether. De samengevoegde organische lagen werden gewassen met 10 ml H20 en vervolgens gedroogd boven MgS04. Na het 30 affiltreren van de vaste stoffen werd de moedervloeistof geconcentreerd tot het gewenste product door middel van rotatieverdamping (1,56 g, 64% opbrengst) *H NMR (CDClj) : δ 1,29 (s, 6H) , 7,05-7,26 (m, 3H) , 9,53 (s, 1H) .
35 1025544 202
Voorbeeld A(122): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-difluor-fenyl)- ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
F
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij l-broom-3,5-10 difluor-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-f luorfenyl)-2-methylpropaannitril in stap 2 van dat voorbeeld.
lH NMR (CDCl3, 300 MHz) 5: 1,40-1,75 (s, 8H) , 1,82-2,12 (m, 2H) , 2,25-2,74 (τη, 1H) , 2,67-2,81 (m, 4H) , 3,45-3,59 (m, 15 2H) , 6,82-6,94 (m, 1H) , 6,95-7,06 (m, 1H) , 7,25 (dd, J = 8,40, 1,70 Hz).
Voorbeeld Ά(123): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-5-20 fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
2S «ο-Υ O X
5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (0,2 g, 0,57 inmol) werd toegevoegd aan een 30 oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (0,2 g, 0,53 mmol) in MeOH (6 ml) . Het reactiemengsel werd 15 minuten geroerd en vervolgens behandeld met boraan-dimethylaminecomplex (50 mg, 0,86 mmol). Na 15 uur werd 35 het reactiemengsel gedoofd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met 10% MeOH in CH2Cl2. De samengevoegde organische lagen werden geconcentreerd en geherkristalliseerd uit EtOAc ten- 1 0 2 5 5 44 - 203 einde het product te leveren als een witte vaste stof (0,15 g, 52%).
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,43-1,72 (br m, 8H) , 2,05-2,17 (m, 2H) , 2,43 (m, 1H) , 5 2,48-2,58 (m, 10H) , 2,66 (d, J= 17,4 Hz, 1H) , 2,81 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 3,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ; 6,76 (s, 1H) , 6,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 11,01 (s, 1H) . MS: C28H32N404F (M + H+) 509,10.
10
Voorbeeld A(124): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4- hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
o
15 A
Y Ί\Γ° °
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog is aan Voorbeeld A(97), waarbij azijnzuur-4-broom-2-ethyl-6-fluor-fenylester (van stap 4 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril in dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,44- 25 1,75 (m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,58 (m, 2H) , 2,64 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 5,04 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H) . Anal.
berekend voor C20H25O4F: C, 68,95; H, 7,23. Gevonden: C, 68,71; H, 7,28.
30
Stap 4: Bereiding van verbinding azijnzuur-4-broom-2- ethyl-6-fluor-fenylester, o FYYBr · 3 5 -J 255 44 — 204
Acetyl chloride (0,39 ml, 5,5 inmol) gevolgd door triethylamine (0,76 ml, 5,5 mmol) werden toegevoegd aan een gekoelde oplossing van 0°C van 2-ethyl-6-fluor-fenol (1 g, 4,5 mmol, van stap 3) opgelost in CH2C12 (10 ml). De 5 reactie werd 2 uur geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOj, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie. De olie wérd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (0% naar 5% EtOAc in hexa-10 nen) teneinde de titelverbinding te leveren als een heldere olie (1 g, 84%).
*H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,54 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H).
15 Stap 3: Bereiding van verbinding 4-broom-2-ethyl-6-fluor- fenol.
20
Een oplossing van tetrabutylammoniumtribromide (4,2 g, 8,6 mmol) in CHC13 (25 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-ethyl-6-fluor-fenol (1,1 g, 7,9 25 mmól) opgelost in CHC13 (25 ml) . Het reactiemengsel werd 24 uur geroerd en vervolgens gedoofd met 5% oplossing van na-triumthiosulfaat (30 ml) . Het bifasische mengsel werd 30 minuten geroerd en vervolgens werden de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met 1 N HC1, verzadigde 30 NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-10% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (1 g, 60%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,65 35 (q, J - 7,6 Hz, 2H) , 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H), 7,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H).
I 025544 - 205
Stap 2: Bereiding van verbinding 2-ethyl-6-£luor-fenol.
Λ 5
Een mengsel van 2-fluor-6-(1-hydroxy-ethyl)-fenol (1,7 g, 10,9 mmol) en 10 gew.% Pd/C (0,85 g, Degussa type) in MeOH (30 ml) werd onder een ballon van H2 gedurende .6 10 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een kussen van celiet waarbij werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd tot een gele olie (1,35 g, 87%) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,68 15 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 5,12 (s, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 6,92 (m, 2H) .
Stap 1: Bereiding van verbinding 2-fluor-6-(1-hydroxy- ethyl)-fenol.
20 FjO
Ηο'Χγ} '''oh
Methyllithium (25,5 ml, 35,7 mmol, 1,4 M in ether) 25 werd toegevóegd aan een gekoelde oplossing van -78°C van 3-fluorsalicylaldehyde (2 g, 14,3 mmol) opgelost in THF (50 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd en vervolgens opgewarmd naar kamertemperatuur. Na 3 uur werd de reactie gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtra-30 heerd met EtOAc. De organische extracten werden gewassen met 1 N HCl, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een olie. De olie werd gezuiverd door middel van flash-kolochromatografie (0% naar 20% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een heldere 35 olie (2,2 g, 99%).
1025544 ' 206 lH NMR (400 MHz, CDCl3) 8: 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 2,68 (s, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 6,78 (td, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,33 (s, 1H).
5 Voorbeeld A(125): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4- hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
10 |\Vk O. N“
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(123), waarbij 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 20 1,41-1,75 (m, 8H) , 2,13 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,44 (m, 1H) , 2,47-2,62 (m, 4H) , 2,72 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 2,82 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 3,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 10,93 (s, 1H) .
25 MS: C27H31N404F (Μ - H) 493,20.
1025544- 207
Voorbeeld A(126): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4rhydroxy- fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5
n-H
'JL n
HO^Jn^O
L-O
io Xjj Ly
HO
15 Een oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4- hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (150 mg, 0,45 mmol) in watervrije Me OH (3,0 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (120 mg, 0,73 mmol), gevolgd 20 door boraandimethylaminecomplex (40 mg, 0,68 mmol). De reactie werd 5 uur geroerd voordat het werd gedoofd door de toevoeging van 0,5 N HCl (25 ml). Het mengsel werd geëxtraheerd met 10% MeOH in CH2C12 (3 x 10 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, ge-25 droogd boven Na2S04 gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kristallisatie uit EtOAc/hexanen teneinde het product te leveren als een witte vaste stof (75 mg, 35% opbrengst).
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,67 30 (τη, 8H) , 2,07 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,47 (m, 7H) , 2,76 (m, 1H) , 3,81 (q, J= 7,3 Hz, 2H) , 6,70 (m, 3H) , 8,66 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
} 025544- 208
Stap 1: Bereiding van verbinding 6-cyclopentyl-6-[2-(3-4- hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
HCrN^
Deze verbinding werd bereid op een wijze die analoog 10 is aan Voorbeeld A(124), door gebruik van 2-ethylfenol in plaats van 2-ethyl-5-fluorfenol. Het resultaat was een vale witte vaste stof.
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,22 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,43-1,78 (τη, 8H) , 1,8-2,01 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,57-2,63 15 (m, 4H) , 2,76 (S, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,63 (s, 1H) , 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,90 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C20H26O4.0,25 H20: C, 71,72; H, 7,98. Gevonden: C, 71,10; H, 7,99.
20 Voorbeeld A(127): 3-(6-Chloor-[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
Λ 2 5 N'N ,)
JL
f 'N ' H°yY° 30
Deze verbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(126), behalve dat 6-chloor- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5- 35 a]pyrimidine-2-carbaldehyde. Het resultaat was een witte vaste stof.
1 025544- 209 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,65 (m, 8H) , 2,04 (m, 2H) , 2,47 (m, 7H) , 2,75 (m, 1H) , 3,81 (q, J= 7,3 Hz, 2H) , 6,68 (m, 3H) , 8,82 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 10,83 (brs, 1H).
5
Voorbeeld A(128): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-[2- hydroxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
10 H0_0y^b 15
Deze verbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(124), door gebruik van 2-(4-broom-2-20 ethyl-fenoxy)-ethanol in plaats van 2-ethyl-4-broom-6-fluorfenol. Het resultaat was een vale witte vaste stof.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,43-1,98 (m, 11H) , 2,28 (m, 1H) , 2,63 (m, 4H) , 2,77 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H), 4,05 (m, 4H), 6,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,93 25 (m, 2H) .
Stap ls Bereiding van verbinding 2-(4-broom-2-ethyl-fenoxy)-ethanol 30 rrB'
Aan een oplossing van 2-ethyl-4-broomfenol (3,5 g, 35 17,4 tnmol) en ethyleencarbonaat (3,22 g, 37 mmol) in NMP
(60 ml) werd kaliumcarbonaat (5,17 g, 37,4 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd verwarmd naar 125°C
1 025544 - 210 en 3 uur bij deze temperatuur gehouden. De reactie werd gekoeld en in water (250 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd 5 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (10-20% EtOAc in hexanen) teneinde het product (3,5 g, 82% opbrengst) te leveren als een heldere olie.
XH NMR (300 MHz, CDC13) 6: 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,89 10 (brs', 1H) , 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,05 (m, 4H) , 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H).
Voorbeeld A(129): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-hydroxy- fenyl)-ethyl)-dihydro-pyran-2,4-dion.
15 Ογ^Ο
Jp^> r 20
Deze verbinding werd op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(124), door gebruik van 4-broom-2-fluor-fenol in plaats van 2-ethyl-4-broom-6-fluorfenol. Het resultaat was een vale witte vaste stof.
25 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,42-1,78 (m, 8H) , 2,01 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,63 (m, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,63 (s, 1H) , 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H).
30 Voorbeeld A(130): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-cyclopropyl-4- methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
^AJ 'L/ 1025544_ 211
Deze verbinding werd op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(124), door gebruik van 4-broom-2-cyclopropyl-1-methoxy-benzeen in plaats van 2-ethyl-4-broom-6-fluorfenol. Het resultaat was een vale witte vaste stof.
5 *H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,64 (m, 2H) , 0,91 (m, 2H) , 1,69 (m, 10H), 2,13 (m, 1H), 2,26 (m, 1H) , 2,57 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 6,60 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
10 Voorbeeld A(131): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-fluor-4-{methyl [methyl (dimethyleen) -Ie-sulfanyl) amino}fenyl) ethyl] - 4-hydroxy-5,6-dihydro-2ff-pyran-2-on.
15 —
Jl 4)—N
iW o Ί i 20 5,7-Dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-carbaldehyde (0,072 g, 0,41 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-{methyl[-methyl(dimethyleen)-6-sulfanyl)amino}fenyl)ethyl]-dihydro-25 2H-pyran-2,4(3H)-dion (0,14 g, 0,34 mmol) in MeOH (10 ml). Het reactiemengsel werd 15 minuten geroerd en vervolgens behandeld met boraan-dimethylaminecomplex (30 mg, 0,51 mmol) . Na 15 uur werd het reactiemengsel gedoofd met geconcentreerde HC1 en geconcentreerd tot een resterende 30 olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (EtOAc vervolgens 0%-5% MeOH in CH2C12) leverde het product als een witte vaste stof (100 mg, 51%) .
XH NMR (CDC13) δ: 1,40-2,24 (brm, 11H) , 2,60 (s, 3H) , 2,73 (m, 5H) , 2,94 (s, 3H) , 3,10 (m, 5H) , 3,50 (m, 2H) , 3,74 35 (m, 1H) , 6,77 (t, J = 15,07 Hz, 1H) , 6,95 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H) . Analytisch berekend voor C28H3405NsSF: C, 58,83; H, 5,99; N, 12,25. Gevonden: C, 58,94; H, 6,07; N, 12,13.
1025544 - 212
Voorbeeld A(132): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4- {methyl[methyl(dimethyleen)-6-sulfanyl) amino}fenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3Hj-dion.
5 _ JU ^
• F
De titel verbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan Voorbeeld A(97), waarbij N-(4-broomfenyl)-N-methylmethaansulfonamide (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2- methylpropaannitril in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDC13) δ: 1,40-1,80 (brm, 8H) , 2,01-2,69 (m, 3H) ,
15 2,78-2,83 (m, 3H) , 2,94 (m, 4H), 3,10 (m, 5H) , 6,77 (t, J
= 12,07 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 2,09 Hz, 1H) , 7,05 (m, 1H) .
Analytisch berekening voor C20H26O5NSF: C, 58,38; H, 6,37; N, 3,40. Gevonden: C, 58,64; H, 6,46; N, 3,13.
20 Stap ls Bereiding van verbinding iT-(4-broom-2-fluorfenyl)-N-methylmethaansulfonamide.
I · F 25
Methaansulfonylchloride (2,03 ml, 26 mmol) werd toe-, gevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-fluoraniline (5,0 g, 26 mmol) en pyridine (2,12 ml, 26 mmol) in dichloorme- 30 thaan (100 ml) bij 0°C. Het reactiemengsel werd 1 uur ge roerd, waarna het na deze tijd werd verdeeld over dichloormethaan (100 ml) en 1 N zoutzuur (100 ml) . De organische fasen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd teneinde een gele 35 olie te verschaffen. De ruwe olie werd opgelost in dimethyl formami de (50 ml) en behandeld met kaliumcarbonaat (5,1 g, 37,5 mmol) gevolgd door methyl jodide (2,33 ml, 1 025544- 213 37,4 mmol). Het reactiemengsel werd 24 uur geroerd waarna het na deze tijd werd verdeeld over diethylether (100 ml) en water (100 ml) . De waterige laag werd verder geëxtraheerd met diethylether (2 x 100 ml) . De samengevoegde or-5 ganische lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm geconcentreerd teneinde de titelverbinding te verschaffen als een bruine olie (6,9 g).
XH NMR (CDC13) δ: 2,94 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 6,77 (t, J = 10 4,96 Hz, 1H) , 6,95 (d, ι7=4,96Ηζ, 1H) , 7,05 (m, 1H) .
Voorbeeld A(133): 6^Cyclopentyl-3-[(5#7-dimethyl[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(4 -{methyl [methyl (dimethyleen) -I8-sulfanyl] amino}fenyl) ethyl] -15 5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
N'nW-
JL n Γ N
20 ïK-U L>
De titelverbinding werd. bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld A(131) , waarbij N-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-fenyl}-N-methylmethaansulfonamide (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-{methyl[methyl(dimethyleen)-6-sulfanyl)-amino}-fenyl)-30 ethyl]-dihydro-2H-pyrah-2,4(3H) -dion.
*H NMR (CDClj) δ: 1,40-1,80 (brm, 8H) , 2,05-2,20 (m, 4H) , 2,62 (s, 3H) , 2,67 (m, 5H) , 2,94 (s, 3H) , 3,04 (m, 5H) , 4,02 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H), 7,24 (s, 2H). Analytisch berekend voor C28H3505N5S: C, 60,74; H, 6,37; N, 12,65. Gevonden: 35 C, 61,04; H, 6,46; N, 12,33.
1 025544- 214
Stap 1: Bereiding van verbinding N-{4-[2-(2-cyclopentyl- 4,6-dioxotetrahydro-2ff-pyran-2-yl) ethyl] -fenyl}-W-methylmethaansulfonaiaide.
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan Voorbeeld A(132), waarbij 4-broom-aniline werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluoraniline in dat voorbeeld .
Ή NMR (CDClj) δ: 1,4-2,24 (brm, 11H), 2,60-2,89 (brm, 4H), 2,94 (s, 3H) , 3,04 (m, 5H) , 6,96 (dd, J = 4,96 Hz, 2H) , 15 7,23 (dd, J = 4,96 Hz, 2H) . Analytisch berekend voor C20H27NOsS: C, 61,04; H, 6,91; N, 3,56. Gevonden: C, 61,35; H, 6,94; N, 3,20.
Voorbeeld A(134): Bereiding van verbinding 6-cyclopentyl-20 6-{2-[4-(1,l-dioxidoisothiazolidine-2-yl)-3-fluorfenyl]- ethyl}dihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion.
λ ll i| | \ / 25 ΟΎ
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 2-(4-broom-2- fluorfenyl)isothiazolidine-1,1-dioxide (van stap 2 hieron-30 der) werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril van dat voorbeeld.
'H NMR (CDC13) δ: 1,4-2,54 (brm, 12H) , 2,80-2,99 (brm, 3H) , 3,06 (m, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 6,86 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 2,96 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor 35 C21H26N05SF: C, 59,56; H, 6,19; N, 3,31. Gevonden: C, 59,57; H, 6,24; N, 3,20.
1025 5 44 - 215
Stap 2: Bereiding van verbinding 2-(4-broom-2- fluorfenyl)isothiazolidine-1,1-dioxide.
#?* N-(4-broom-2-fluorfenyl)-3-chloorptopaan-l-sulfonamide (8,27 g, 0,025 M) en kaliumcarbonaat (5,10 g, 10 0,0375 M) werden bij kamertemperatuur onder een atmosfeer van stikstof opgelost in dimethylformamide (50 ml). Het j reaotiemengsel werd een verdere 24 uur geroerd waarna het I na deze tijd werd verdeeld over diethylether (500 ml) en | water (500 ml) . De organische fasen werden gewassen met 1 15 N HC1 (300 ml) en vervolgens water (100 ml). De organische fasen werden vervolgens gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm geconcentreerd teneinde de titelverbinding te verschaffen als een bruine olie (9,0 g).
20 XH NMR (CDClj) δ: 2,40-2,50 (m, 2H) , 3,25-3,40 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,56 Hz, 1H).
Stap 1: Bereiding van verbinding N-(4-broom-2-fluorfenyl)-3 -chloorpropaan-1-sulfonamide 25
H F
30 3-Chloorpropaan-l-sulfonylchlöride (3,16 ml, 0,026 M) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-fluoraniline (5,00 g, 0,026 M) en pyridine (2,12 ml, 0,026 M) in dichloormethaan (100 ml) bij 0°C. Het reactiemengsel 35 werd 1 uur geroerd, waarna na deze tijd het werd verdeeld over dichloormethaan (100 ml) en 1 N zoutzuur (100 ml) . De organische fasen werden gescheiden en gedroogd boven mag- ï 0 ^ 5 44 216 nesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd teneinde de titelverbinding te verschaffen als een gele olie (8,3 g).
1H NMR (CDClj) 6: 2,54 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 3,64 (d, J = 5 2,56Hz, 2H), 6,91 (d, J= 3,56 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H).
Voorbeeld A(135): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-cyclopentyl-4- hydroxyfenyl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2fT-pyran-10 2-on.
N'N^V-
11^ #—N
15 ’
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog is aan Voorbeeld A(131), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(3-cyclopentyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-{methyl(- dimethyleen)-6-sulfanyl]amino}fenyl)ethyl)-dihydro-2H-2 5 pyran-2,4 (3H)-dión.
XH NMR (CDClj) δ: 1,40-1,80 (brm, 16H) , 2,20 (m, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 2,73 (m, 5H) , 3,00 (m, 3H) , 4,00 (s, 2H) , 6,60 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C31H3804N4: C, 30 70,16; H, 7,22; N, 10,56. Gevonden: C, 70,54; H, 7,46; N, 10,13.
1025544- 217
Stap ls Bereiding van verbinding 6-cyclopentylr6-[2-(3-cyclopentyl-4-hydroxyfenyl) ethyl] -dihydro-2Jï-pyran-2,4 (3ΙΓ) -dion.
10 De titelverbinding werd bereid op een wij 2e die ana loog is aan Voorbeeld A(124), waarbij 2-cyclopentylfenol werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-5-fluorfenol in dat voorbeeld.
'H NMR (CDClj) δ: 1,43-1,85 (brjn, 16H) , 1,87-2,21 (m, 3H) , 15 2,70-3,18 (brm, 7H) , 4,95 (s, 1H) , 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H). MS(APCI): 369 (M-H).
Voorbeeld A(136): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4] - 20 triazolotl,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(4-hydroxy-3-propylfenyl) ethyl] -5,6-dihydro-2ii-pyran-2-dion
]ƒ N l"N
25 HO
30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(131), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3-propylfenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-. cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-{methyl[methyl(dimethyleen)-6-35 sulfanyl]amino}fenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion. *H NMR (CDC13) δ: 1,00 (t, J = 7,54 Hz, 3H) , 1,40-1,80 (brm, 10H) , 2,00-2,18 (τη, 5H) , 2,59 (s, 3H) , 2,73 (m, 5H) , 1 025544- 218 2.95 (m, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 6,67 (d, J = 5,78 Hz, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 7,21 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C29H3604N4: C, 69,02; H, 7,19; N, 11,10. Gevonden: C, 69,23; H, 7,43; N, 11,31.
5
Stap 1; 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3-propylfenyl)-ethyl] -dihydro-2H-pyran-2,4 (3Jï) -dion.
10 T [ 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(124), waarbij 2-propylfenol werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-5-fluorfenol in dat voorbeeld.
20 1H NMR (CDC13) δ: 1,00 (t, J = 8,1 Hz, 3H) , 1,33-1,85 (br m, 8H) , 1,87-2,01 (m, 2H) , 2,22 (m, 3H) , 2,30 (m, 2H) , 2,60-3,10 (brm, 6H) , 5,78 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,85 (d, J = 2,07 Hz, 1H) . MS(APCI): 343 (M-H).
25 1025544- 219
Voorbeeld A(137): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-diethyl [1,2,4]- triazolo tl,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2- (4-hydroxy-3-propylfenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2-dion.
kv n-n
JL è—N
i- 'N
i° L
De titelverbinding werd bereid op een wijze di-e analoog is aan Voorbeeld A(131), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3-propylfenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -15 dion werd gesubstitueerd in plaats 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-{methyl[methyl(dimethyleen)-6-sulfanyl]-amino}-fenyl)-ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion en (5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
*H NMR (CDClj) δ: 1,00 (t, J = 7,54 Hz, 3H) , 1,40-1,80 20 (brm, 16H) , 2,00-2,18 (m, 5H) , 2,59 (m, 2H) , 2,73 (m, 4H), 2.95 (m, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 6,67 (d, J « 5,78 Hz, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 7,21 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C32H40°4N4: C, 70,56; H, 7,40; N, 10,29. Gevonden: C, 70,23; H, 7,69; N, 10,31.
25
Voorbeeld A(138): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-diethyl[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-dion.
3 0 n-n ji )—n
°TYC
jQjG
35 De titelverbinding' werd bereid op een wijze die ana loog is aan voorbeeld A(126), waarbij 5,7-diethyl[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde 1 025544 - 220 werd gebruikt iri plaats van 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
'H NMR (CDCIj) δ: 1,40-1,90 (brm, 17H) , 2,09-2,40 (m, 5H) , 2,60-2,80 (m, 6H) , 3,00 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,95 (m, 5 1H) , 6,64 (d, J· = 5,21 Hz, 1H) , 6,78 (d, J= 5,21 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C30H38O4N4: C, 69,47; H, 7,38; N, 10,80. Gevonden: C, 69,54; H, 7,40; N, 10,89.
10 Voorbeeld A(139): N-{2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2fr-pyran-2-yl}ethyl) -2-ethylfenoxy]ethyl}aceetamide.
1 R N'1^-^y~ l 5 \i
i^N
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(131), waarbij IV- (2-{4 - [2 - (2-cyclopéntyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-ethylfenoxy}ethyl)aceetamide (van stap 3 hieronder) werd 25 gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-{methyl[methyl(dimethyleen)-6-sulfanyl]-amino}-fenyl)-ethyl] -dihydro-2.fi-pyran-2,4 (3H) -dion.
XH NMR (CDCIj) δ: 1,20 (t, J = 9,54 Hz, 3H) , 1,40-1,80 (brm, 10H), 2,00-2,40 (m, 3H), 2,60 (m, 5H), 2,87 (m, 5H), 30 2,99 (m, 2H), 3,35 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,24
Hz, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 6,65 (m, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6,99 (S, 1H) .
1025544— 221
Stap 3: Bereiding van verbinding N- (2-{4-[2-(2-
Cyclopentyl-4,6-dioxopetrahydro-2Jï-pyran-2-yl) ethyl] -2-ethylfenoxy}ethyl)aceetamide.
o 5 y^Y 6 10 Aan een oplossing van {4-[3-cyclopentyl-4-(2,2- dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)but-l-ynyl]-2-ethyl-fenoxyjacetonitril (1,90 g, 4,4 mmol) in EtOH (100 ml) werd Pd(OH) 2 (500 mg, 20 gew.%) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder H2 geroerd voordat het werd gefiltreerd 15 door een kussen van celiet. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd direct gebruikt in de volgende stap zonder verdere zuivering.
Het ruwe mengsel werd opgelost in dichloormethaan (10 ml) en acetylchloride (0,041 ml, 0,579 mmol) gevolgd door 20 pyridine (0,046 ml, 0,579 mmol) werden toegevoegd. Het re-actiemengsel werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd waarna het mengsel na deze tijd werd verdeeld over dichloormethaan (100 ml) en 1 N HCl (100 ml) . De organische fasen werden gescheiden gedroogd boven natriumsul-25 faat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe mengsel werd direct gebruikt in de volgende stap zonder verdere zuivering.
Het ruwe mengsel werd opgelost in watervrije MeOH (20 ml) en behandeld met ICjCOj (500 mg) . De reactie werd 40 mi-30 nut en verwarmd naar 4 5°C voordat het naar kamertemperatuur werd afgekoeld. Het ruwe mengsel werd verdund met waterige NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml) . De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd verwijderd en het 35 mengsel werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (EtOAc in hexanen, 10-40% gradiënt) teneinde het gewenste product te leveren (200 mg) .
1 025544 - > 222 *H NMR (CDC13) δ: 1,23 (t, J = 12,07 Hz, 3H) , 1,60-1,83 (m, 11H) , 2,00-2,38 (m, 3H) , 2,60 (m, 2H), 2,82-3,20 (m, 6H), 3,35 (τη, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 6,66 (m, 2H) , 6,99 (s, 1H) .
5 Stap 2: Bereiding van verbinding {4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4Jï-l, 3-dioxine-6-yl)but-l-ynyl] -2 -ethyl-fenoxy}acetonitril.
10 ^^3=^ '
_ X J 'OH
Aan een oplossing van (4-broom-2-ethylfenoxy)-15 acetonitril (1,99 g, 8,33mmol) in diisopropylamine (9 ml) en DMF (3 ml) werd 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on (2,00 mg, 7,57 mmol), Pd-Cl2(PPh3)2 (211 mg, 4 mol%) , Cul (115 mg, 8 mol%) toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij 90°C verwarmd voor-20 dat het naar kamertemperatuur werd afgekoeld. De reactie werd verdund met waterige NH4C1, geëxtraheerd met EtOAc (3 x 50 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en drooggedampt. Het mengsel werd gezuiverd door middel van flash-25 kolomchromatografie (10-50% EtOAc in hexanen) teneinde het product (1,9 g) te leveren.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,23 (t, J = 12,07 Hz, 3H) , 1,35-1,80 (m, 14H) , 2,30 (m, 1H) , 3,50 (m, 5H) , 4,62 (s, 2H) , 4,87 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 2,54 Hz, 1H) , 7,14 (m, 30 1H), 7,38 (m, 1H).
1 0255 44- 223
Stap ls Bereiding van verbinding (4-broom-2-ethyl- fenoxy)acetonitril.
nc^ctS^
Broomacetonitril (1,19 ml, 9,94 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-ethylfenol (2,0 g, 9,94 10 mmol) en kaliumcarbonaat (1,35 g, 9,94 mmol) in DMF (50 ml). De reactie werd 12 uur geroerd en vervolgens verdeeld over diethylether (200 ml) en water (200 ml) . De organische fasen werden gescheiden, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tenein-15 de de titelverbinding te leveren als een gele olie (2,0 g) · *H NMR (CDC13) δ: 1,13 (t, J = 12,07 Hz, 3H) , 2,45 (m, 2), 4,84 (s, 2H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,21 (m, 1H).
20 Voorbeeld A(140): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-[(5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine^2-ylmethyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-2,6-difluor-fenyl]-2-methyl-propionitril.
N'O~ 25
NGyU ' ' F
30 Een oplossing van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl]ethyl]-2,6-difluor-fenyl}-2-methyl-propionitril (389 mg, 1,0 mmol) in watervrije MeOH (4,0 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde 35 (76,6 mg, 1,30 mmol) gevolgd door boraan- dimethylaminecomplex. De reactie werd 12 uur geroerd voordat het werd gedoofd door de toevoeging van 1 N HC1. Het 1025544- 224 mengsel werd geëxtraheerd met 10% MeOH in CH2C12 (3 x 10 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van 5 flash-kolomchromatografie (80% EtOAc, 14% hexaan, 6% MeOH en 0,5% azijnzuur) teneinde het product te leveren (192 mg, 35% opbrengst).
‘H NHR (300 MHz, CDC13) δ: 1,52-1,75 (m, 6H) , 1,83 (s, 3H) , 1,93-1,99 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,45 (d, J 10 = 17,94 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H), 2,72 (d, J = 6,06 Hz, 1H) , 2,78 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,68 (d, J - 10,86 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H). MS (ESI): 548 (M-H).
15 Voorbeeld A(141): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2,6-difluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
°γγΟ 20
' F
Het gewenste product werd bereid op een wij ze die 25 analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97), waarbij 2-{4-[3-cyclopentyl-4 -(2,2-dimethyl-6-oxö-6H-[1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2,6-difluor-fenyl}-2-methyl-propionitril werd gebruikt in plaats van 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)-3-30 hydroxybut-l-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-propaannitril.
NMR (CDC13) δ: 1,38-1,48 (m, 4H) , 1,57-1,77 (m, 5H) , 1,85 (s, 6H) , 1,92 (t, J = 8,59 Hz, 2H) , 2,25 (m, 1H) , 2,65 (dd, J = 15,92, 7,58 Hz, 2H) , 2,75 (dd, J = 28,80, 15,66 Hz, 2H) , 3,43 (d, J = 4,55 Hz, 2H) , 6,71 (d, J = 35 10,86 Hz, 1H). MS (ESI): 388 (M-H).
1 0255 44 - 225
Stap 4: Bereiding van verbinding 2-{4-[3-cyclopentyl-4- (2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-1-ynyl]-2,6-difluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
x A
10
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 3 in Voorbeeld A(97) , waarbij 2- (4- broom-2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-15 propionitril.
XH NMR (CDClj) δ: 1,38-1,48 (m, 4H) , 1,57-1,77 (m, 5H) , 1,85 (s, 6H) , 1,92 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 15,9, 7,6 Hz, 2H) , 2,75 (dd, J = 28,8, 15,7 Hz, 2H) , 3,43 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 6,71 (d, J = 10,9 Hz, 1H) .
20 MS (ESI): 442 (M-H).
Stap 3: Bereiding van verbinding 2-(4-broom-2,6-difluor- fenyl)-2-methyl-propionitril.
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 30 analoog is aan stap 2 van Voorbeeld A(97), waarbij (4-broom-2,6-difluor-fenyl)-acetonitril werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-acetonitril.
Ή NMR (CDClj) δ: 1,87 (s, 6H) , 7,13 (d, J = 9,3 Hz, 2H) .
1025544- 226
Stap 2: Bereiding van verbinding (4-broom-2,6^difluor- fenyl)-acetonitril.
JXf
5 F
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van voorbeeld A(97) , waarbij (4-broom-2,6-difluor-fenyl)-acetonitril van stap 1 hieronder 10 werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-acetonitril.
XH NMR (CDClj) δ: 3,59 (s, 2H) , 7,18 (d, J =-=6,6 Hz, 2H) .
Stap 1: Bereiding van verbinding 5-broom-2-broommethyl- / 15 1,3-difluorbenzeen.
F
20
Een oplossing van 5-broom-2-hydroxymethyl-l, 3-difluor-benzeen (0,89g, 4,0 mmol) en 30 gew.% waterstof- bromide in azijnzuur werd 90 minuten geroerd bij kamertemperatuur voordat het op 80 ml water werd gegoten. Het 25 mengsel werd geëxtraheerd met pent aan (3 x 50 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gewassen met water (3 x 2 0 ml) , gedroogd boven MgS04 en bij lage druk geconcentreerd teneinde het gewenste product 'te verschaffen (10,0 g, 98% opbrengst).
30 XH NMR (CDC1,) δ: 4,47 (s, 2H) , 7,09-7,10 (m, 1H) , 7,12- 7,13 (m, 1H).
1025544- 227
Voorbeeld A(142)s 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-5,7-dimethyl- [1.2.4] trlazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2,6-difluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
5
h }—N
ίο ^ ΤΥ/Λ
' ' F
Hét gewenste product werd op bereid op een wijze die 15 analoog is aan Voorbeeld A(140) , waarbij 6-chloor- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
1H NMR (CDC13) 6: 1,57-1,71 (m, 4H) , 1,83 (s, 6H) , 1,94- 20 2,00 (m, 3H) , 2,33-2,40 (m, 2H) , 2,46 (d, J = 17,68 Hz, 1H) , 2,65 (t, J = 9,09 Hz, 2H) , 2,75 (d, J = 18,19 Hz, 2H) , 3,42 (d, J = 2,02 Hz, 1H) , 3,75 (t, J - 9,35 Hz, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 6,68 (d, J = 10,86 Hz, 2H) , 8,78 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,87 (d, J= 2,53 Hz, 1H). MS (ESI): 555 (M-25 H) .
Voorbeeld A(143): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl]-ethyl}-2,6-difluor-fenyl)-2-30 methyl-propionitril.
35
' ' F
1 025544 - 228
Het gewenste product werd op bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(140), waarbij 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-5 a]pyriraidine-2-carbaldehyde.
XH NMR (CDClj) δ: 1,34-1,40 (m, 2H) , 1,60-1,73 (m, 4H) , 1,83 (s, 6H) , 1,83-1,86 (m, 3H) , 1,93-1,99 (m, 2H) , 2,37 (m, 1H), 2,42 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,64 (t, J = 8,34 Hz, 2H) , 2,75 (d, J = 17,94 Hz, 1H) , 4,09 (s, 10 2H) , 6,67 (d, J = 11,12 Hz, 2H) , 8,61 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,27 Hz, 1H). MS (ESI): 534 (M-H).
Voorbeeld A(144): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo- 5-[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-3,6-15 dihydro-2Jï-pyran-2-yl) -ethyl] -2,6-difluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
-O
i ,>-N
20 FsA/iC
' ' F
25 Het gewenste product werd op bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(140), waarbij [1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2 -carbaldehyde.
30 XH NMR (CDClj) δ: 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,49-1,61 (m, 6H) , 1,84 (s, 6H) , 1,86-1,88 (m, 1H) , 1,95-1,99 (m, 1H) ,
2,40-2,26 (m, 1H), 2,49 (d, J= 17,94 Hz, 1H), 2,66 (t, J
= 8,85 Hz, 2H) , 2,77 (d, J = 17,69 Hz, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 6,89 (d, J = 10,87 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 6,06 Hz, 1H) , 35 8,85-8,87 (m, 2H). MS (ESI): 520 (M-H).
1 025544-
Voorbeeld A(145); 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4-methoacy-6-oxo- 3,6-dihydro-2JJ-pyran-2-yl) -ethyl] -2-fluor-fenyl}-2-methyl- propionitril.
229 • lil F n n (-) 10
Een magnetisch geroerde oplossing van 2-{4- [2- (2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-propaannitril (- rotatie, 0,15 g, 15 0,040 mmol) werd gekoeld naar 0°C. DBU (0,18 ml, 1,21 mmol) werd toegevoegd gevolgd door Mei (0,076 ml, 1,21 mmol) en. de reactie werd 1 uur geroerd bij 0°C. Het reac-tiemengsel werd verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De lagen van het resulterende reactiemengsel werden gescheiden en 2 0 de organische laag werd gewassen met pekel (1 x 10 ml) , vervolgens gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (20% EtOAc in hexa-nen) teneinde het gewenste product te leveren als een gele 25 olie (0,062 g, 41%).
XH NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 1,18 (d, J = 6,5, 3H) , 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,50-1,78 (m, 8H) , 1,94-2,05 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,64-2,73 (m, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 5,17 (s, 1H) , 6,89-6,97 (m, 2H) , 7,35-7,40 (m, 1H) . MS (ESI): 386 30 (M+H).
1 025 5 44 - 230
Voorbeeld A(146): 2-(2-Chloor-4-{2 -[2-Cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl) -ethyl] -fenyl) -2-methyl-propionitril.
5 )=\ N /r-
M /y N
10 II c' 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld B(97), waarbij 2-{2-chloor-4-[2-(2-20 cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]fenyl}-2-methyl-propionitril werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1,39-1,64 (m, 8H) , 1,67 (s, 25 6H) , 2,01-2,05 (m, 2H) , 2,36-2,46 (m, 7H) , 2,51-2,57 (m, 2H) , 2,69 (d, J = 17 Hz, 2H) , 3,61 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,28 (S, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H). IR (puur): 2243, 2355 (CN), 1666, 1625, 1543, 1390. Analytisch bere- 30 kend voor C30H34CIN5O3.1,0 H20: C, 63,65; H, 6,41; N, 12,37. Gevonden: C, 63,60; H, 6,30; N, 12,21. MS (ESI): 549 (M+H) +.
I025544_ 5
Voorbeeld A(147): 2-{2-Chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6- dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-2-methyl- propionitril.
231 I! c'
N
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan stap 4 van voorbeeld A(97), waarbij 2-(4-broom-2-chloor-fenyl)-2-methyl-propionitril (beschreven in stap 4 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril in stap 3 van dat 15 voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,39-1,71 (m, 8H) , 1,81-1,87 (m, 8H) , 2,10-2,15 (m, 1H) , 2,59-2,68 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,75 (S, 2H), 7,11 (dd, J » 8,1 Hz, 1,8), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 1H) . MS (ESI): 388 (M+H)\ 20
Stap 4: 2-(4-Broom-2-chloor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
jjp" 25 a
II
N
NaH (95%, 1,18 g, 49,35 mmol) werd gesuspendeerd in DMF (25 ml) en gekoeld naar 0°C. 4-Broom-2-chloor-fenyl)-30 acetonitril (2,27 g, 9,87 mmol) van stap 3 hieronder werd opgelost in THF (10 ml) en door middel van een canule langzaam toegevoegd en het reactiemengsel werd 20 minuten geroerd. Mei (6,10 ml, 98 mmol) werd toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertempe-35 ratuur geroerd. De reactie werd gedoofd met HzO (50 ml) . Oplosmiddelen werden onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld over EtOAc en 1 N HC1 (50 ml). De organische 1 025544 - 232 fase werd gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het ruwe organische product werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (5% EtOAc in hêxanen) teneinde het product te leveren als een heldere olie (2,23 g, 87%).
5 *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H) .
Stap 3: (4-Broom-2-chloor-fenyl)acetonitril.
Jpr*
Cl
II
N
15 Aan een magnetisch geroerde oplossing van 4-broom-1- broommethyl-2-chloor-benzeen (3,59 g, 12,67 mmol) van stap 2 hieronder en tetrabutylammoniumbromide (0,41 g, 1,27 mmol) in CH2C12/H20 1:1 (60,0 ml) werd een oplossing van KCN (2,48 g, 38,01 mmol) in H20 (30 ml) toegevoegd. Het re-20 sulterende oranje mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De lagen van het resulterende reactiemengsel werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met een verzadigde oplossing van NaHC03 (3 x 50 ml) , vervolgens gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-25 treerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (30% EtOAc in hexanen) teneinde het tussenproduct te leveren als een heldere olie (3,59 g, 100%).
‘H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,79 (s, 2H) , 7,37-7,60 (m, 3H) . 30
Stap 2: 4-Broom-l-broommethyl-2-chloor-benzeèn.
& B, Cl I025544 ~ 233
Aan een magnetisch geroerde oplossing van 4-broom-2-chloor-fenyl)-methanol (2,80 g, 12,67 mmol) van stap 1 hieronder in CH2C12 (60,0 ml) werd onder argon bij 0°C koolstoftetrabromide (4,41 g, 13,30 mmol) toegevoegd ge-5 volgd door trifenylfosfien (3,48 g, 13,30 mmol). Het resulterende mengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het resulterende reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (10% EtOAc in hexanen) 10 teneinde het intermediaire bromide te verschaffen als een heldere olie (3,59 g, 100%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,53 (s, 2H) , 7,29 (d, J = 8,2
Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
15
Stap 1: (4-Broom-2-chloor-fenyl)-methanol.
20 o Cl 4-Broom-2-chloörbenzoëzuur (5 g, 21,23 mmol) werd op-gelost in droge THF (100 ml) en naar 0°C gekoeld. Een 1 M 2 5 oplossing van BH3.THF in THF (31,85 ml, 31,85 mmol) werd langzaam toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht geroerd, waarbij het mogelijk werd gemaakt dat het langzaam kamertemperatuur bereikte. Vaste K2C03 (1 g) en H?0 (100 ml) werden toegevoegd en de reactie werd 30 minuten 30 geroerd. THF werd verdampt en het residu werd geëxtraheerd met EtOAc (30 ml) . De organische fase werd gewassen met 1 N HCl (3 x 50 ml), pekel (3 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (30% EtOAc in hexanen) teneinde 35 het product te leveren (2,80 g, 50%) als een kleurloze olie.
1 025544- 234 *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,1 Hz, 1,7), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
5 Voorbeeld A(148): 1-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
10 iyr 15 II Cl
N
2 0 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 1-(2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl] -fenyl}-cyclopropaancyrbonitril (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy- 25 fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,50-1,53 (m, 4H) , 1,65-1,75 (m, 8H) , 1,87-1,99 (m, 2H) , 2,26-2,29 (m, 1H) , 2,62 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 3H), 2,95 (d, J = 17 Hz, 1H), 30 3,87 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,45 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 11 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C30H32CIN5O3.0,4 H20: C, 65,13/ H, 5,98; N, 12,66. Gevonden: C, 65,52; H, 6,02; N, 12,29. MS (ESI): 547 (M+H)+.
35 ί 025 544
Voorbeeld A(149): l-{2-Chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6- dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-cyclopropaan- carbonitril.
235 5 II 01
N
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97) , waarbij l-(4-broom-2-chloor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluor- 15 fenyl)-2-methyl-propionitril in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,26-1,33 (m, 4H) , 1,53-1,75 (m, 8H) , 1,90-1,95 (m, 2H) , 2,24-2,29 (m, 1H) , 2,64-2,69 (m, 2H), 2,77 (d, J = 6,5, 2H), 3,43 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,26 20 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . IR (puur): 3084, 2931 (CN) , 1584, 1561, 1466. Analytisch berekend voor C22H24C1N03.0,25 H20: C, 66,69; H, 6,33; N, 3,59. Gevonden: C, 67,55; H, 6,34; N, 3,58. MS (ESI): 384 (M+H)\ 25 Stap 1: 2-(4-Broom-2-chloor-fenyl)-2-methyl-propionitril* n
II
N
30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(147), waarbij 1-broom-2-chloorethaan werd gebruikt in plaats van methyljodide van dat voorbeeld.
35 JH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,2 Hz, 1,9, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
1 025544 - 236
Voorbeeld A(150): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2 -methoxy-feny1)-ethy1]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 rb- 10 f
-o VV
15 X
De titelverbinding werd op een wijze die analoog is 20 aan voorbeeld A(97), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl- 4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6- [2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
25 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,01 (t, J - 7,4 Hz, 3H) , 1,41-1,76 (m, 8H) , 1,87-2,12 (m, 2H) , 2,37-2,53 (τη, 11H) , 2,58 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H) , 3,70 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 17 Hz, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 30 10,62 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C29H36N405.0,5 CH2C12 0,5 H20: C, 61,93; H, 6,69; N, 9,79. Gevonden: C, 62,02; H, 7,08; N, 9,48. MS (ESI): 521 (M+H)\ 1025544 237
Voorbeeld λ(151): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97), waarbij 4-broom-ethyl-5-methoxyfenylacetaat (beschreven in stap 1 hieronder) . werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-methyl-propionitril in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,53-15 1,54 (m, 8H) , 1,81-1,95 (m, 2H) , 2,31-2,36 (m, 1H) , 2,52 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,59-2,65 (m, 2H) , 2,75 (d, J = 7,3
Hz, 2H) , 2,59-2,65 (m, 2H), 2,75 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 4,71 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C21H28Os.0,25 H20: C, 20 69,11; H, 7,87. Gevonden: C, 69,13; H, 8,00. MS (ESI): 359 (M+H) *.
Stap Ij Bereiding van verbinding 4-broom-2-ethyl-5-methoxyfenylacetaat.
25 \0
Aijr 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van voorbeeld A(124), waarbij 2'-hydroxy-4'-methoxy-acetofenon werd gebruikt in plaats van 2-fluor-6-(1-hydroxy-ethyl)-fenol in stap 2 van dat voor-35 beeld.
? 025544-
_ __J
238 XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,45 (q, J= 7,4 Hz, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 6,59 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
5 Voorbeeld A(152): (+)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5- (5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl-methyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril.
10
. rfV
Jl N
15 r N
20 II F (+)
N
25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld B(97), waarbij · ( + )-2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril werd gebruikt in plaats 30 van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,25-1,57 (m, 8H) , 1,72 (s, 6H) , 2,11-2,17 (m, 2H) , 2,50-2,56 (m, 8H) , 2,63-2,65 (m, 2H) , 2,78 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 16 Hz, 1H) , 35 3,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H) , 10,88 (s, 1H) . Analytisch berekend voor 1 025544- 239 C30H36FNsO3.1, O H20: Cf 65,56; H, 6,60: N, 12,74. Gevonden: C, 65,50; H, 6,41; N, 12,61. MS (ESI): 532 (M+H)\
Stap 4: (+) -2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2Jï- 5 pyran-2-yl)ethyl)-2-fluorfenyl}-2-methyl-propaannitril.
10 II F . (+)
N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld A(97), waarbij (+)-6-(2-cyclopentyl-15 2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-l,3-dioxine-4-on werd gebruikt in plaats van het racemische materiaal.
*H NMR (CDC1,) : δ 1,60-1,73 (m, 6H) , 1,92-1,98 (m, 2H) , 2,22-2,30 (m, 1H) , 2,65-2,71 (m, 2H) , 2,75-2,80 (m, 2H) , 6,88-6,96 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 1H). MS (ESI): 372 (M+H)\ 20
Stap 3: Bereiding van verbinding (+)-6-(2-cyclopentyl-2- hydróxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on.
A
ö w 30
Aan het optisch zuivere (+)-l-cyclopentyl-l-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)methyl]prop-2-ynyl-ethyl-oxalaat (2,5 g, 15,1 mmol) in 50 ml MeOH werd K2C03 (2,0 g) toegevoegd. Het mengsel werd 8 uur bij 23 °C ge-35 roerd. Na volledige omzetting werd het mengsel bij lage temperatuur geneutraliseerd met 1 N HC1. De waterige oplossing werd geëxtraheerd met MTBE (x3) en de organische 1025544- 240 laag werd gewassen met pekel en boven MgS04 gedroogd. Na verwijdering van MTBE werd 1,75 g van het gewenste product (+-enantiomeer) geproduceerd met 95,5% ee en 96% op brengst .
5
Stap 2: Bereiding van verbinding (-)-6-(2-cyclopentyl-2- hydroxybut - 3 -ynyl )-2,2- dime thyl -4H-1,3 -dioxine - 4 - on.
10
' A A
15 ^ <Kr°°2H5 O. Ó ° (-) w 20
Aan een driehalskolf van 250 ml die was uitgerust met een pH-elektrode werd 72 ml fosfaatbuffer (pH 4,0, 0,5 M) en Candida rugosa lipase (5 g, Amano AY) toegevoegd. Het 25 mengsel werd krachtig geroerd en vervolgens werd het race-mische oxalaat (van stap 1 hieronder, 6 g) in 18 ml aceto-nitril toegevoegd. Het reactiemengsel werd toegestaan bij 23°C te roeren en de pH werd op 4,0 gehouden door gebruik van een pH-titrator. De reactie werd gevolgd met HPLC en 30 gestopt nadat 50% omzetting (<20 uur) had plaatsgevonden. Het mengsel werd geëxtraheerd met MTBE (3x) en de samengevoegde organische laag werd gedroogd boven MgS04. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het ruwe product voorzichtig gescheiden door middel van silicagel-35 chromatografie, met gebruik van heptaan/EtOAc, dat 2,6 g van het oxalaat (+enatiomeer, 43% opbrengst, 96% ee) en ! 025 5 44 241 2,0 g van het product (-enantiomeer, 46% opbrengst, 92% ee) verschafte.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,45-1,80 (m, 8H) , 1,72 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,13-2,18 (m, 1H) , 2,49 (s, 1H) , 2,56 (s, 5 1H), 2,58 (S, 2H), 5,43 (s, 1H).
Stap ls Bereiding van verbinding 1-cyclopentyl-1-[(2,2-dime thyl - 4 -oxo- 4üT-1,3- dioxine - 6 - yl) methyl ] prop - 2 -ynyl -ethyl-oxalaat.
10 Λ o ° c» 20 Aan een oplossing van racemisch 6-(2-cyclopentyl-2- hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on (10 g, 3 7,9 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) werd bij 0°C triethylamine (3,0 eq, 113,7 mmol) toegevoegd. Vervolgens werd onder argon ethylchlooroxoacetaat (3,0 delen, 113,7 mmol) in CH2C12 25 (10 ml) gedurende een periode van 30 minuten druppelsge wijs toegevoegd. De oplossing werd toegestaan gedurende de nacht bij kamertemperatuur te roeren. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het ruwe product gezuiverd door gebruik van een flash-kolom (heptaanrEtOAc, 3:1) teneinde 30 het gewenste oxalaat (13,5 g, > 95%) te verschaffen API-MS: [M+Na+] : 387; 1025544- 242
Voorbeeld A(153): Bereiding van verbinding (-)-2-(2-
Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl] -ethyl}-fenyl) -2-methyl-5 propionitril.
X
°y^f° 10 L^o h\ ' h
N
15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld B(97), waarbij (-)-2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2ff-pyran-2yl)-ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril (van stap 1 hieronder) 20 werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4- methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,25-1,57 (m, 8H) , 1,72 (s, 6H) , 2,11-2,17 (m, 2H) , 2,50-2,56 (m, 8H) , 2,63-2,65 (m, 25 2H) , 2,78 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,84 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,17-7,23 (m, 2H) , 7,36-7,42 (m, 1H), 10,88 (s, 1H). Analytisch berekend voor C30H3,FNsO3.0,3 EtOAc: C, 65,15; H, 6,57; N, 12,55. Gevonden: C, 66,86; H, 6,59; N, 12,21. MS (ESI): 532 (M+H)\ 30 1025544 - 243
Stap li Bereiding van verbinding (-)-2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo tetrahydro-2H-pyran-2 -yl]-e thy1}-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
ili F (-)
N
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld A(97), waarbij (-)-6-(2-cyclopentyl-4-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on werd gebruikt in plaats van racemisch materiaal.
15 *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,60-1,73 (m, 6H) , 1,92-1,98 (m, 2H) , 2,22-2,30 (m, 1H) , 2,65-2,71 (m, 2H) , 2,75-2,80 (m, 2H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 1H).
Voorbeeld A(154)s 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- 20 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5- ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
i 25
/ N
oyV° "X π
30 oVO
(+)
De titelverbinding werd bereid door middel van chira-35 le scheiding van Voorbeeld A(150), 6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy- 1 025544- 244 5.6- dihydro-pyran-2-on. De werkwijze die werd gebruikt behelsde een Chiralpak AS-RH, 150 x 4,6 mm kolom, 0,6 ml/min, 50% CAN; 50% H20, 30 minuten.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dJ : 5 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 5 1,41-1,76 (m, 8H), 1,87-2,12 (m, 2H), 2,37-2,53 (m, 11H), 2.58 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H) , 3,70 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 17 Hz, 1H) , 6,34 (s, 1H), 6,73 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) . MS (ESI): 521 (M+H) \ Retentietijd met ge- 10 bruik van de omstandigheden van hierboven was 8,64 minuten 100% ee, (+) rotatie.
Voorbeeld A(155): Bereiding van verbinding (-)-6-Cyclo- pentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-15 ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on. \—, : J|'N\_r
JL
/ N
- VT
20 1 LJ
()
De titelverbinding werd bereid door middel van chira-25 le scheiding van Voorbeeld A(150), 6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy- 5.6- dihydro-pyran-2-on. De werkwijze die werd gebruikt behelsde een Chiralpak AS-RH, 150 x 4,6 mm kolom, 0,6 30 ml/min, 50% CAN; 50% H20, 30 minuten.
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,41-1,76 (m, 8H), 1,87-2,12 (m, 2H), 2,37-2,53 (m, 11H), 2.58 (d, J = 17 Hz, 1H) , 2,73 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H) , 3,70 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 17 Hz, 1H) , 35 6,34 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) . MS (ESI): 521 (M+H) \ Retentietijd met ge- 1 025 544 ^ 245 bruik van de omstandigheden van hierboven was 6,13 minuten 100% ee, (-) rotatie.
Voorbeeld A(156): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- 5 methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(5-methyl-1H-imidazool-4-ylmethyl)-5,6-dihydropyran-2-on.
\—n X'>
/ N
10 s °v^f° 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(126), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran- 2,4-dion werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl-dihydro-pyran-2,4-dion en 20 4-methyl-5-imidazool-carboxaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,10-1,56 (m, 10H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,21- 25 2,5 (m, 6H) , 3,20-3,22 (m, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 6,17 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,53 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C26H34N205.1 H20: C, 66,08; H, 7,68; N, 5,93. Gevonden: C, 65,93; H, 7,66; N, 5,89. MS (ESI): 455,2 (M+H)+.
1025544 - 5 246
Voorbeeld A(157): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- methoxy-fenyl)-ethyl]-3-(2-ethyl-5-methyl-lH-iinidazool-4-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
Yy • °ν^° ' juro o
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(126), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran- 2,4-dion werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl-dihydro-pyran-2,4-dion en 2-ethyl-5-formyl-4-methylimidazool werd gebruikt in plaats 20 van 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- carbaldehyde van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,07-1,34 (m, 6H) , 1,49-1,81 (m, 10H) , 2,13 (s, 3H) , 2,28-2,35 (m, 1H) , 2,39-2,68 (m, 8H), 3,40 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,41 (s, 1H) , 25 6,74 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C2BH3eN205.l H20: C, 67,18; H, 8,05; N, 5,60. Gevonden: C, 67,50; H, 8,09; N, 5,60. MS (ESI): 483,2 (M+H)+.
1 025544- 247
Voorbeeld A(158) : 3-[(6-Cloor[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl) methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 OH
f rVv-H
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(150), waarbij 6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-15 a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,02 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,30-1,69 (m, 8H) , 1,85-1,92 (m, 2H) , 2,25-2,44 (τη, 7H) , 3,62 (S, 3H) , 3,71 (s, 2H) , 6,36 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 8,81 (d, 2,64 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 2,45 Hz, 1H). Ana- 2 0 lytisch berekend voor C27H31C1N405.0,5 H20: C, 60,50/ H, 6,02; N, 10,45. Gevonden: C, 60,43; H, 6,22; N, 10,20.
Voorbeeld A(159): 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]-25 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2ff-pyran-2-om.
OH
ï /Vvy* -*<N>
30 \_J
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(150), waarbij 6-methyl[1,2,4]-35 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
ί o ^“4 «--i 248 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0,95 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,30-1,64 (m, 8H) , 1,84-1,92 (m, 2H) , 2,27-2,38 (m, 7H) , 3.55 (s, 3H) , 3,68-3,70 (m, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H), 8,61 (d, J * 3,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) .
5 HRMS berekening voor C28H3SN405 (M+H) + : 507,2602, gevonden 507,2616.
Voorbeeld A(160): 3-(6-Chloor-[l,2#4]triazolo[l,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-10 hydroxy-2-methyl-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro- pyran-2-on.
OH
15 6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbal-20 dehyde (0,16 g, 0,85 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (0,2 g, 0,53 mmol, van stap 1 hieronder) in MeOH (7 ml) . Het reactiemengsel werd 20 minuten geroerd en vervolgens behandeld met bo-25 raan-dimethylaminecomplex (63 mg, 1,1 mmol). Na 15 uur werd het reactiemengsel gedoofd met geconcentreerde HCl en geconcentreerd tot een bruine olie. Zuivering door middel van flash-silicagel-chromatografie (50% EtOAc in hexanen, vervolgens 0% naar 5% MeOH in CH2C12) leverde het product 30 als een witte vaste stof (50 mg, 14%).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,36-1,68 (br m, 8H) , 1,88 (m, 2H) , 2,04 (m, 3H) , 2,43- 2.56 (m, 4H) , 2,75 (d, J = 16,9 Hz, 1H) , 3,29-3,44 (m, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 6,72 (m, 2H) , 8,84 (s, 35 1H) , 9,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 10,77 (s, 1H) . MS(ESI): 513,30 (M+H)\ 1 025544,- 249
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methyl- fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
o 5
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan Voorbeeld A(124), waarbij l-(2-hydroxy-4-methyl-fenyl)-ethanon werd gebruikt in plaats van 2-fluor- 6-(1-hydroxy-ethyl)-fenol in stap 2 van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,55-1,94 (br τη, 10H) , 2,19 (s, 3H) , 2,32 (τη, 1H) , 2,58 (m, 15 4H) , 2,79 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,53 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H), 6,81 (s, 1H).
Voorbeeld A(161): 3-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-20 fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on.
OH
“"K
„ο-γ 6
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(160), waarbij 1-(4-fluor-2-30 hydroxy-fenyl)-ethanon werd gebruikt in plaats van l-(2-hydroxy-4-methyl-fenyl)-ethanon in stap 1 van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,24-1,58 (br m, 8H) , 1,90 (m, 2H) , 2,29-2,49 (m, 4H) , 35 2,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H) , 3,32-3,37 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 6,43 (d, J = 11,7 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 5 0255 44 250 6,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 9,53 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 10,7 (s, 1H).
Voorbeeld A(162): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- 5 [1,2,4[triazoloCl,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(2- ethyl-pyridine-4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
rVvw
10 0 M
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(123), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-pyridine-4-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld A(163)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
20 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,44-1,75 (br τη, 8H) , 2,2 (m, 2H) , 2,50-2,86 (m, 13H) , 3,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). MS(ESI): 476,25 (M+H)\ 2 5
Voorbeeld A(163): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-pyridine-4- yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
o _Λ 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 4-broom-2-ethyl-35 pyridine (van stap 3 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril in stap 3 van dat voorbeeld.
1 025^ 44 -- 251 *H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,37- 1,76 (br m, 8H), 1,96 (m, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,79 (m, 4H) , 3,44 (s, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C19H25N03.0,5 H20: C, 5 70,34; H, 8,08; N, 4,32. Gevonden: C, 70,37; H, 7,96; N, 4,34.
Stap 3: 4-Broom-2-ethyl-pyridine.
10 o,
ifV
Een mengsel van 2-ethyl-4-nitro-pyridine (2,3 g, 15,1 15 mmol) en acetylbromide (9 ml) werd 16 uur tezamen verwarmd bij 75°C. Meer acetylbromide (10 ml) werd toegevoegd en de reactie werd 5 uur verwarmd naar 100°C. Het reactiemengsel werd op ijs gegoten, basisch gemaakt met 20% NaOH en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gewas-20 sen met pekel, boven Na2S04 gedroogd en geconcentreerd tot een zwarte olie. Zuivering door middel van flash-silicagelchromatografie (0% naar 25% EtOAc) leverde het product als een olie (1,72 g, 62%).
lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,81 25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Stap 2: 2-Ethyl-4-nitro-pyridine.
3o rr"0’
Een oplossing van fosfortrichloride (7,2 ml, 82 mmol) 35 in CH2C12 werd toegevoegd aan een gekoelde oplossing van 0°C van 2-ethyl-4-nitro-pyridine-l-oxide (3 g, 17,8 mmol) in CH2C12. De reactie werd 2 uur geroerd en vervolgens op- % 1025544 252 gewarmd naar kamertemperatuur. Na 3 uur werd het mengsel op ijs gegoten, basisch gemaakt met 15% NaOH en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie die tij -5 dens het stilstaan vast werd (2,56 g, 95%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 3,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 8,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,06 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
10 Stap 1: 2-Ethyl-4-nitro-pyridine-l-oxide.
.er o'Hr 15
Waterstofperoxide (4,8 ml, 4 7 mmol, 30 gew.% in H20) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-ethylpyridine (5 g, 4 7 mmol) in AcOH (3 0 ml) . De reactie werd gedurende 24 uur onder reflux verwarmd en vervolgens tot een donkere 20 olie geconcentreerd.
De olie werd opgelost in H2S04 (11,4 ml) en naar 0°C
gekoeld. HN03 (9,2 ml) werd langzaam toegevoegd en nadat de toevoeging volledig was werd het reactiemengsel 16 uur bij 100°C verwarmd. Het mengsel werd op ijs gegoten, basisch 25 gemaakt met 15% NaOH en geëxtraheerd met CH2C12. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (40% naar 60% EtOAc in hexanen) leverde de titelverbinding als een gele vaste stof (3,13 g, 30 53%) .
*H NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,96 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,99 (dd, J = 7,1, 3,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
1 025544- 5 253
Voorbeeld A(164): 3 -(6-Chloor-[1,2,4]triazool]1,5- a]pyrimidine-2-ylinethyl) -6-cyclopentyl-6- [2- (2-ethyl-pyridine-4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(160), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-pyridine-4-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion 15 (Voorbeeld A(163)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
XH NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ 1,18 (t, J = 6,1 Hz, 3H) , 1,34-1,66 (brui, 8H) , 1,99 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 2,33 (m, 20 2H) , 2,50-2,62 (m, 3H) , 2,70 (d, J= 6,1 Hz, 2H) , 3,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,10 (m, 2H) , 8,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,53 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
25 Voorbeeld A(165): 3-(6-Chloor-[l,2,4]triazool]l,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-pyridine-4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
' OH
30 ?Fs r'S^VV^
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld A(160), waarbij l-(2-hydroxy-4- trifluormethyl-fenyl)-ethanon (van stap 1 hieronder) werd t 0?5 544- 254 gebruikt in plaats van 1-(2-hydroxy-4-methyl-fenyl)-ethanon in stap 1 van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,34-1,66 (br m, 8H) , 1,91-2,11 (m, 2H) , 2,37-2,70 (m, 5 7H) , 3,75 (s, 2H) , 5,77 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Stap 1: 1-(2-Hydroxy-4-trifluormethyl-fenyl)-ethanon.
10 Γ3 15 4-Ethoxy-l,1,1-trifluor-3-buteen-2-on (5 g, 29,7 mmol) gevolgd door 2,4-pentadion (3,05 ml, 29,7 mmol) werden toegevoegd aan een gekoelde suspensie van 0°C van NaH (2,38 g, 59,4 mmol) in THF (120 ml). Het reactiemengsel werd 4 uur onder reflux verwarmd en vervolgens verdeeld 20 over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een rode olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) leverde de titelverbinding als een gele olie. (1,73 g, 29%).
25 *H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2,69 (s, 3H) , 7,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 12,29 (s, 1H) .
Voorbeeld A(166)s 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[ï,2,4]-30 triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
1 0 25544- 255
5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (0,19 g, 1,1 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (0,3 g, 0,91 mmol, 5 Voorbeeld A(169)) in MeOH (8 ml). Het reactiemengsel werd 15 minuten geroerd en vervolgens behandeld met boraan-dimethylaminecomplex (47 mg, 0,80 mmol) . Na 24 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd door een glazen frit om een wit precipitaat te verwijderen. Het filtraat werd gecon-10 centreerd en gezuiverd door middel van preparatieve HPLC
teneinde het product te leveren (175 mg, 40%).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,41-1,72 (br m, 8H) , 1,97 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,41- 2,73 (m, 13H) , 3,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,79 (d, J = 15 16,2 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 8,1 | Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 10,88 (s, 1H). MS (ESI): 491,20 (M+H) \
Voorbeeld A(167): Enatiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-(5,7- 20 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6- [2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on.
OH
25 / qrs "a
Enantiomeer 1 30
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-:pyran-2-on (118 mg, Voorbeeld 35 A(166)) door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 120 bar, 2,5 ml/min, 30% MeOH). (42,4 mg, 4,695 min retentie-tijd) .
1 025544 - 256
Voorbeeld A(168): Enatiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-(5,7- dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5
OH
OH r'V'VW
Enantiomeer 2
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a] -15 pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)- ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (118 mg, Voorbeeld A(166)) door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 120 bar, 2,5 ml/min, 30% MeOH). (41,3 mg, 7,341 min retentie- tijd) .
20
Voorbeeld A(169): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy- fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
o 1 o„ Λ
25 ,Α^~—'VS
^ ó
De titelverbinding werd bereid op een wij ze die ana-30 loog is aan Voorbeeld A(124), waarbij l-benzyloxy-2-broom-4-ethyl-benzeen (van stap 1 van voorbeeld D(8) werd gebruikt in plaats van azijnzuur-4-broom-2-ethyl-6-fluor-fenylester.
*H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,19 (t, J « 7,6 Hz, 3H) , 1,41- 35 2,07 (br m, 10H) , 2,35 (m, 1H) , 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,57-2,82 (br m, 4H), 3,45 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 21,2 Hz, 1H) , 4,84 (s, 1H) , 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 1 025544- 257 6,91 (m, 2H) . Analytisch berekend voor C20H26O4.0,2 H20: C, 71,91; H, 7,97. Gevonden: C, 71,96; H, 7,96.
Voorbeeld A(170)s 3-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5- 5 a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2- hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
10 Y O
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(166), waarbij 6-chloor-15 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd ge bruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
*Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,37-1,71 (br m, 8H) , 2,01 (m, 2H) , 2,39-2,54 (m, 5H) , 20 2,61 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H) , 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 10,9 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C26H29N4O4Cl.0,5 H20: C, 61,71; H, 5,98; N, 11,07. Gevonden: C, 61,73; H, 25 5,98; N, 10,99.
Voorbeeld A(171): Enantiomeer 1 van 3-(6-Chloor-[1,2,4]- triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethy1-2 -hydróxy-£eny1)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-30 pyran-2-on.
OH
N55< 7—ci y 0 7 35 Enantiomeer 1 1 025544- 258
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 3-(6-chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (98 mg, Voorbeeld A(170)) 5 door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 2.5 ml/min, 20% MeOH). (26 mg, 12,409 min retentietijd).
Voorbeeld A(172): Enantiomeer 2 van 3-(6-Chloor- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclo-10 pentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
OH
Ne< VCI
y T A
15 V O
^ Enantiomeer 2
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 3-(6-chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-20 cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4- hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (98 mg, Voorbeeld A(170)) door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 2.5 ml/min, 20% MeOH). (26 mg, 16,775 min retentietijd).
25 Voorbeeld A(173): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
oh 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan voorbeeld A(166), waarbij 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd ge- 1 025544-= 259 bruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,29-1,62 (br m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,32- 5 2,50 (tn, 6H) , 2,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 6,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 10,85 (s, 1H) . MS (ESI): 477,10 (M+H)+.
10 Voorbeeld A(174): Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl- [1,2,4]triazolo[1> 5-a]pyrimidine-=-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
15 ?H
Enantiomeer 1 20 De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 6- cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-i ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on (97 mg, Voorbeeld A(173)), door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 25 120 bar, 2,5 ml/min, 25% MeOH) . (42 mg, 7,534 min reten- tietijd).
Voorbeeld A(175): Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl-30 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro- pyran-2-on.
OH
35 Y O
^ Enantiomeer 2 1 025544 - 260
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on (97 mg, Voorbeeld 5 A(173)), door gébruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 120 bar, 2,5 ml/min, 25% MeOH). (37 mg, 10,983 min reten- tietijd).
Voorbeeld A(176): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy- 10 fenyljethyl]-4-hydroxy-3-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine- 2-ylmethyl) -5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
15 y ó
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog is aan Voorbeeld A(166), waarbij [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 25 1,50-1,82 (br m, 8H) , 2,12 (m, 2H) , 2,54-2,67 (m, 5H) , 2,71 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H) , 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 8,1, 2,0
Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,37(dd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 2,0 Hz, 1H) , 9,17 (s, 1H) , 9,22 (dd, J = 30 6,6, 1,8 Hz, 1H) , 11,06 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C26H3oN404.0,6 H20: C, 65,97; H, 6,64; N, 11,84. Gevonden: C, 66,02; H, 6,53; N, 11,71.
1 025544 - 261
Voorbeeld A(177): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-{2-[5-ethyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-4^hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 fVvw n*k 3 V o 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(123), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[5-ethyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran- 2,4-dion (Voorbeeld A(178)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-15 dihydro-pyran-2,4-dion.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,07 (t, J = 1,6 Hz, 3H) , 1,39-1,73 (br m, 8H) , 2,05 (m, 1H) , 2,40-2,61 (m, 13H) , 2,77 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 3,27 (s, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 3,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,99 20 (m, 2H) , 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 10,8 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C31H40N4Os. 0,3 H20: C, 67,20; H, 7,39; N, 10,11. Gevonden: C, 67,21; H,‘ 7,35; N, 10,11.
25
Voorbeeld A(178): 6-Cyclopentyl-6-{2-[5-ethyl-2-(2- methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion 3.
y ó
De titelverbinding werd bereid op een wijze'die ana-35 loog is aan voorbeeld A(124), waarbij 2-broom-4-ethyl-1-(2-methoxy-ethoxy) -benzeen (van stap 1 hieronder) werd ge- 1 025544- 262 bruikt in plaats van azijnzuur-4-broom-2-ethyl-6-fluor-fenylester.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,39- 2.06 (br m, 10H) , 2,35 (m, 1H) , 2,59-2,64 (m, 3H) , 2,69-5 2,81 (m, 3H) , 3,38 (d, J = 21,2 Hz, 1H) , 3,41 (s, 3H) , 3,58 (d, J = 21,2 Hz, 1H) , 3,71 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H) , 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 8,3
Hz, 1H). MS (ESI): 387,10 (M-H)+.
10 Stap 1: 2-Broom-4-ethyl-1-(2-methoxy-ethoxy)-benzeen.
X
15
Kaliumcarbonaat (8,25 mg, 60 mol) gevolgd door 2- broomethyl-methylether (1,87 ml, 20 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 2-broom-4-ethyl-fenol (4 g, 20 mmol, van stap 1 van voorbeeld B(98)) in DMF (25 ml). Het 20 mengsel werd 20 uur geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. De ruwe gele olie werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) tenein-25 de het gewenste product te leveren (4,63 g, 90%).
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H) ,· 3,48 (s, 3H) , 3,79 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 2,3 Hz, 1H).
30 1025544- 263 s
Voorbeeld A(179)s 6-Cyclopentyl-6-{2-[5-ethyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-3-(6-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 10
De titelverbinding werd bereid óp een wijze die analoog is aan voorbeeld A(126), waarbij G-^cyclopentyl-S-{2-[5-ethyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran- 2,4-dion (Voorbeeld A(178)) werd gesubstitueerd in plaats 15 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
XH NMR (400 MHz, DMSOdfi) : δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,51- 1,87 (br m, 8H), 2,24 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,60-2,73 (m, 5H) , 2,90 (d, J = 18,0 Hz, 1H) , 3,43 (s, 20 3H), 3,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 3,93 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,98 | (d, J- = 8,3 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,12 (d, J = 8,3 Hz, S 1H) , 8,81 (S, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) . MS (ESI): | 535,15 (M+H)+.
| 25
Voorbeeld A(180): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo [1,5-a] pyrixnidine-2-ylmethyl) -6- [2- (5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
30
OH
r~ o r^V"VN-N_/ 35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld A(123), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2- 10 2 5 b 4 ^ 264 (5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl] -dihydri-pyran-2;4-dion (Voorbeeld A(181)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
5 aH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 1,08 (t, J - 7,3 Hz, 3H) , 1,45-1,75 (br m, 8H) , 2,Ó1 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 2,39- 2,65 (τη, 12H) , 2,80 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 3,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,47 (t, J m 11,4 Hz, 2H) , 6,64 (s, 1H) , 7,09 (s, 10 1H), 8,58 (s, 1H), 10,89 (s, 1H). Analytisch berekend voor C30H36N4Os. 0,4 H20: C, 66,74; H, 6,87; N, 10,38. Gevonden- C, 66,71; H, 6,65; N, 10,21,
Voorbeeld A(181): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy- 15 2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4- dion.
/-o Λ 20 k
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(124), waarbij 5-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-ol (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in 25 plaats van 2-ethyl-6-fluor-fenol in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,42-2,05 (br m, 10H) , 2,30 (m, 1H) , 2,47-2,60 (m, 4H) , 2,72 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 2,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,12 (t, 30 J = 8,6 Hz, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 4,56 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,64 (s, 1H). MS (ESI): 373,10 (M-H)\
Stap 2: 5-Ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-ol.
% 1 025544=.
265
Een mengsel van 1-(4-hydroxy-benzofuran-5-yl)-ethanon (1,37 g, 7,8 mmol) en 10 gew.% Pd/C (0,7 g, Degussa-type) in Me OH (2 0 ml) werd 24 uur onder een ballon met H2 geroerd. Het reactiemèngsel werd gefiltreerd door een kussen 5 van celiet, waarbij werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie (0,9 g, 70%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) : 8 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,56 (q, J= 7,6 Hz, 2H) , 3,14 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,59 (t, J
= 8,6 Hz, 2H) , 4,68 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 10 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Stap ls 1-(4-Hydroxy-benzofuran-5-yl)ethanon.
fS
15 c
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in de volgende referentie: Tetrahedron 1995, 51, 4909-4922.
20 XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,58 (s, 3H) , 7,00 (dd, J = 2,0, 1.0 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 13,3 (s, 1H).
Voorbeeld A(182): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy- 25 2,3-dihydro-benzo£uran^7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5, 6-dihydro-pyran-2-on.
OH
n rVvw yVN>x'so\ n=K ~y— 30 „oX7 o
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld A(126), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-35 (5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]- dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld A(181)) werd gebruikt in 1 025544- 266 plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]- dihydro-pyran-2,4-dion.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,39-1,75 (br m, 8H) , 2,06 (m, 2H) , 2,40-2,62 (m, 9H) , 5 2,80 (d, J = 17,7 Hz, 1H) 3,11 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 3,84 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,48 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). MS (ESI): 519,10 (M+H)\ 10 Voorbeeld A(183): 6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl [1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl)-6-{2-[3-ethyl-4-(2 -methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
is r N=< 2 0 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(123), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran- 2,4-dion (Voorbeeld A(184)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-£enyl)-ethyl]-25 dihydro-pyran-2,4-dion.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,46-1,76 (br m, 8H) , 2,15 (m, 2H) , 2,45-2,64 (m, 12H) , 2,85 (d, J = 17,4 Hz, 1H) 3,40 (s, 3H) , 3,71 (t, J = 4,6
Hz, 2H) , 3,79 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,89 (d, J = 16,2 Hz, 30 1H) , 4,12 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 7,06 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C31H40N405.0,75 H20: C, 66,23; H, 7,44; N, 9,97. Gevonden: C, 66,23; H, 7,36; N, 9,81.
35 1 025 544- 267
Voorbeeld A(184): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(2- methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
o ö
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(178), waarbij 4-broom-2-ethyl-10 fenol (van stap 1) werd gebruikt in plaats van 2-broom-4-ethyl-fenol in stap 1 van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,46- 1,78 (br m, 8H) , 1,89-2,02 (m, 2H) , 2,27 (s, 1H) , 2,62 (m, 4H) , 2,76 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,45 (s, 3H), 3,76 (t, J 15 = 4,8 Hz, 2H) , 4,09 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H). Analytisch berekend voor C23H32Os: C, 71,11; H, 8,31. Gevonden: C, 71,07; H, 8,27.
Stap 1: 4-Broam-2-e.thyl-fenol.
Een oplossing van tetrabutylammoniumtribromide (41,4 25 g, 86 inmol) in CHC13 (100 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-ethyl-fenol (10 g, 81,8 mmol) opgelost in CHC13 (100 ml) . Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens gedoofd met een 5% oplossing van na-triumthiosulfaat (100 ml) . Het bifasische mengsel werd 30 30 minuten geroerd en vervolgens werden de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met 1 N HC1, verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gehuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0 - 10% EtOAc in hexanen) - teneinde 35 het gewenste product te leveren (14,3 g, 87%).
1 025544- 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,60
(q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J
=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 2,5 Hz, 1H).
268 5 Voorbeeld A(185): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(2- methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-3-(6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(126), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4(2-methoxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran- 2,4-dion (Voorbeeld A(184)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]- dihy-dro-pyran-2,4-dion.
20 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,40-1,76 (br m, 8H), 2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,52 (m, 5H), 2,79 (d, J = 14,9 Hz, 1H) 3,33 (s, 3H), 3,67 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J 25 = 8,1 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 10,85 (s, 1H) . MS (ESI): 535,20 (M+H)\
Voorbeeld A(186): 6-Cyclopentyl-3 -(5,7-dimethyl [1,2,4]- 30 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-{2-[3-ethyl-5-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
ΗΟγγ^ίσζΧ<Ν5 Y ó N=< 1025544- 269
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(123), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (van stap' 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-5 cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl) -dihydro-pyran-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) : 6 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,59-1,87 (br m, 8H) , 2,28 (m, 2H) , 2,60-2,73 (m, 12H) , 2,96 (d, J = 17,9 Hz, 1H) 3,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,01 10 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); 11,10 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C28H34N404.0,4 AcOH: C, 67,21; H, 6,97; N, 10,89. Gevonden: C, 67,48; H, 7,05; N, 10,53.
15 Stap 2 : 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-hydroxy-fenyl)- ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
o Λ "0·^0 2o Y 6
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(124), waarbij 3-broom-5-ethyl-fenol werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-6-fluor-25 fenol in stap 4 van dat voorbeeld.
'H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,45- 1.76 (br m, 8H), 1,96 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 2.76 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,75 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,53 (S, 1H), 6,55 (s, 1H). MS (ESI): 329,00 (M-H)\ 30
Stap 2j 3-Broom-5-ethyl-fenol HO S, 35 1025544- 270
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in de volgende referentie: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1984, 1621-1626.
5 Voorbeeld A(187): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6- [2- (5-ethyl-2-hydroxy-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
oh Ar^yw 10 n=< 3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(124), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran- 2.4- dion werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran- 2.4- dion.
20 *H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,47-1,78 (br m, 8H) , 1,97 (m, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 2,42-2,69 (m, 11H) , 2,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,78 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 10,90 25 (s, 1H). MS (ESI): 521,20 (M+H)+.
Stap 4: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-4-methoxy- fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
o
3 0 oh rS
(j
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld A(124), waarbij l-benzyloxy-2-broom-4-ethyl-5-methoxy-benzeen (van stap 3 hieronder) werd ge- 1 025544- 271 bruikt in plaats van azijnzuur-4-broom-2-ethyl-6-fluor-fenylester. MS (ESI): 361,10 (M+H)+.
Stap 3: l-Benzyloxy-2-broom-4-ethyl-5-methoxy-benzeen.
10 Natriumhydroxide (0,39 g, 9,7 mmol) en hydrazinemono- hydraat (0,57 ml, 11,7 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 1-(4-benzyloxy-5-broom-2-methoxy-fenyl)-ethanon (1,3 g, 3,9 mmol) opgelost in triethyleenglycol (5 ml). Het reactiemengsel werd 24 uur verwarmd naar 170°C en 15 vervolgens verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-silicagelchromatografie (0% naar 5% EtOAc in hexa-nen) teneinde de titelverbinding te leveren (0,52 g, 40%).
20 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,53 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 5,14 (s, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,49 (d, J
=8,3 Hz, 2H).
25 Stap 2: 1-(4-Benzyloxy-5-broom-2-methoxy-fenyl)-ethanon.
CCL* 30
Een oplossing van tetrabutylammoniumtribromide (12,1 g, 25 mmol) in CHC13 (75 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1-(4-benzyloxy-2-hydroxy-fenyl)-ethanon (6,07 g, 25,1 mmol) opgelost in CHC13 (75 ml). Het 35 reactiemengsel werd 18 uur geroerd en vervolgens gedoofd met een 5% oplossing van natriumthiosulfaat (100 ml) . Het bifasische mengsel werd 30 minuten geroerd en vervolgens 1025544- 272 werden de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met 1 N HC1, verzadigde NaHC03/ pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een bruine olie.
De olie werd opgelost in DMF (30 ml) en behandeld met 5 kaliumcarbonaat (10,4 g, 75,3 mmol) gevolgd door methyljo-dide (1,9 ml, 30 mmol). Het mengsel werd 20 uur geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. De olie werd gezuiverd door middel van 10 flash-kolomchromatografie (0% naar 15% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (2,39 g, 28%).
XH NMR .(400 MHz, CDCl3) δ: 2,55 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H).
15
Stap 1: 1-(4-Benzyloxy-2-hydroxy-£enyl)-ethanon.
oa hX· 20
Kaliumcarbonaat (27,2 g, 0,2 mol) gevolgd door ben-zylbromide (7,04 ml, 59,2 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 1-(2,4-dihydroxy-fenyl)-ethanon (10 g, 66 25 mmol) in DMF (90 ml) . Het mengsel werd 2 uur geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering door middel van flash-kolomchromatograf ie (0% naar 20% EtOAc in hexanen) gevolgd 30 door herkristallisatie leverde de titelverbinding als een witte vaste stof (8,7 g, 55%).
λΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,55 (s, 3H) , 5,.09 (s, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 6,51 (dd, J - 9,1, 3,9 Hz, 1H) , 7,34-7,43 (m, 5H) , 7,64 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 12,73 (s, 1H) .
35 1 025544- 273
Voorbeeld A(188): 1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrintidine-2 -ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopentaancarbonitril.
5
OH
N
10
De titelverbinding werd bereid op een wij_ze die analoog is aan Voorbeeld A(97) 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(2- ethyl-4-methyl-lH-imidazool-5-yl) methyl]-4-hydroxy-6-oxo-15 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2- methylpropaannitril, waarbij 1-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6^ dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl)-cyclopentaancarbonitril (Voorbeeld A(189)) werd gebruikt in plaats van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-20 dihydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2- methylpropaannitril en 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-1H-imidazool-5-carbaldehyde.
"H NMR (400 MHz, GDCl3) δ: 1,44-1,96 (m, 17H) , 2,14-2,22 25 (m, 2H), 2,56-2,62 (m, 8H), 2,70-2,74 (m, 2H), 3,79 (d, J
= 16 Hz, 1H) , 3,92 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,26 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,42-7,47 (m, 1H) , 10,9 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C32H36FNS03: C, 68,92; H,
6,51; N, 12,56. Gevonden: C, 68,74; H, 6,60; N, 12,47. MS
30 (ESI): 558 (M+H)\ 1 025544- 274
Voorbeeld A(189): l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopentaancarbonitril.
N
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97), waarbij l-{4-[3-cyclopentyl-4- (2,2-dimethyl-6-oxo-6Jï- [1,3]dioxine-4-yl) -3-hydroxy-but-1-yny1]-2-fluor-feny1}-cyc1opentaancarbonitri1 (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-{4-15 [3-cyclopentyl-4- (2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l, 3-dioxine-6-yl) - 3 -hydroxy-but-1-yny1]-2 -fluor-fenyl}-2-methylpropaannitril.
*H NMR (CDC13) δ: 1,18-1,74 (m, 16H) , 1,92-2,17 (m, 2H) , 2,5-2,52 (m, 1H) , 2,66-2,68 (m, 2H) ,, 2,77 (s, 2H) , 3,43 20 (s, 2H) , 6,89-6,94 (m, 2H) , 7,33-7,37 (m, 1H) . MS (ESI): 398 (M+H)\
Stap 2: l-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-2 5 cyclopentaancarbonitril.
o Χλ*
-^-+- OH
II r
N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(97) , waarbij 1- (4-35 broom-2-fluor-fenyl)-cyclopentaancarbonitril (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-(4- I025544 ~ 275 broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril in stap 3 van dat voorbeeld. MS (ESI): 452 (M+H)+.
Stap 1: 2-(4-Broom-2-chloor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
5 10 (4-Broom-2-fluorfenyl)acetonitril (1 g, 4,67 mmol) beschreven in stap 1 van voorbeeld A(97) , benzyl- triethylammoniumchloride (0,02 g, 0,09 mmol) en 1,-4- dibroombutaan (1,43 g, 0,79 mmol) werden opgelost in 50% waterige NaOH (3 ml) en het resulterende mengsel werd 3 15 uur geroerd bij 50°C. De reactie werd gedoofd met 4 N HC1 (50 ml geëxtraheerd met EtOAc) . De organische fase werd gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het ruwe organische product werd gezuiverd door middel van flash- kolomchromatografie (5% EtOAc in hexanen) teneinde het 20 product te leveren (1,25 g, 100%) als een heldere olie.
lH NMR (CDClj) δ: 1,93-2,17 (m, 4H) , 2,50-2,55 (m, 2H) , 3,42-3,46 (m, 2H) , 7,26-7,34 (m, 3H) .
Voorbeeld A(190): 1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- 25 methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-£enyl)-cyclo-pentaancarbonitril.
OH
rVrVv II f -
N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld A(97) , waarbij 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool-5- 1 025544-..
276 carbaldehyde en l-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopentaan-carbonitril (voorbeeld A(189) werd gebruikt in plaats van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-5 pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,35-2,16 (m, 16H) , 2,42-2,82 (m, 7H), 3,33 (s, 3H), 3,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 16 Hz, 1H) 7,14-7,19 (m, 2H) , 7,36-7,41 (m, 1H) , 8,71 (s, 1H), 9 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). Analytisch berekend voor 10 C31H34FN503.0,75 H20: C, 66,83; H, 6,42; N, 12,57. Gevonden: C, 66,93; H, 6,18; N, 12,45. MS (ESI): 544 (M+H)\
Voorbeeld A(191): 1-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]-triazolo- [1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-15 oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopentaancarbonitril.
OH
20 O
N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 6-chloor- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd ge-25 bruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool-5-carbaldehyde en 1-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopentaancarbonitril (Voorbeeld A(189)) werd gebruikt in plaats van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-30 pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
"H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,41-1,98 (m, 17H) , 2,30-2,68 (m, 6H) , 3,62 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 16 Hz, 1H) 6,99-7,03 (m, 2H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 10,8 (s, 1H) . Analytisch berekend voor 35 C30H31ClFN5O3: C, 63,88; H, 5,54; N, 12,42. Gevonden: C, 63,73; H, 5,71; N, 12,17. MS (ESI): 564 (M+H)+.
1 025544 - 277
Voorbeeld A(192): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6 -[2-(4-hydroxy-3-methoxymethyl-fenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 OH
rVVW
CT
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3-methoxymethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld A(194)) werd gebruikt in plaats van 2-15 {4-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3;6-dihydro-2H-pyran- 2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril en 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool- 5-carbaldehyde in dat voorbeeld.
20 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1,5-2,0 (m, 11H) , 2,46-2,75 (m, 11H) , 3,25 (s, 3H) , 3,73 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,94-7,04 (m, 3H) , 9,20 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C28H34N405.1,5 H20: C, 63,02; H, 6,99; N, 10,50. Gevonden: C, 25 63,92; H, 6,74; N, 10,42. MS (ESI): 507,2 (M+H)\ 1 0 25544^1 278
Voorbeeld A(193): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- Cl,2,4]- triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-[2 -(4 -hydroxy-3-xnethoxyiuethyl-fenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 OH
fYVW
„o °
HCT
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld A(195)) werd gebruikt in plaats van 2- 15 {4-(2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran- 2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril en 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool- 5-carbaldehyde in dat voorbeeld.
20 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1,34-2,09 (m, 11H) , 2,0-2,21 (m, 2H), 2,47-2,74 (m, 10H), 3,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,80 (d, J - 16 Hz, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 9,06 (s, 1H) . Analytisch berekend voor G27H32N405.H20: C, 62,96; 25 H, 6,75'; N, 10,88. Gevonden: C, 62,97; H, 6,57; N, 10,83.
MS (ESI): 493,2 (M+H)\
Voorbeeld A(194): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3- methoxymethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
30 o 1025544- 279
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97), waarbij azijnzuur-2-acetoxy-5-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6Jï- ' [1.3] dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-benzylester (van 5 stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-{4-[3- cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)-3-hydroxybut-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril. Het product werd verkregen tezamen met Voorbeeld A(195), 6- cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)-ethyl] -10 dihydro-pyran-2,4-dion, hieronder.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,48-1,82 (m, 8H) , 1,87-2,09 (m, 3H) , 2,22-2,28 (m, 1H) , 2,55-2,61 (m, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,45 (2, 3H) , 4,62 (2, 2H) , 6,78-6,82 (m, 1H) , 6,96-6,99 (m, 1H) , 7,38 (s, 1H) . ESIMS (MH-) : 345.
15
Voorbeeld A(195): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3- hydroxymethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion o 2°
Ho-y o
Her
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97), waarbij azijnzuur-2-acetoxy-5-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1.3] dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-benzylester (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyi-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)-3- 30 hydroxybut-l-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
Het product werd verkregen tezamen met Voorbeeld A(194), 6-cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3-methoxymethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion, hierboven.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,30-1,80 (m, 9H) , 1,83-1,86 (m, 35 2H) , 2,15-2,18 (m, 1H) , 2,49-2,54 (m, 2H) , 2,67 (s, 2H) , 3,33 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,71-6,91 (m, 3H). ESIMS (MH-): 331.
ï 025 5 44 — 280
Stap 2: Azijnzuur-2-acetoxy-5-['3-cyclopentyl-4-(2,2- dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-1-ynyl]-benzylester.
q /-o 5 C ><
Uh Λογ ^ 10 Λ
De titelverbinding werd bereid op een. wijze die analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(97), waarbij azijnzuur-2 -acetoxy-5-broom-benzylester (beschreven in stap 1 hier-15 onder) werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril in stap 3 van dat voorbeeld. ME (ESI): 471 (M+H)\
Stap 1: 2-(4-Broom-2-chloor-fenyl)-2-methyl-[1,3] - 2 0 dioxolaaxi.
ΑΧΤ cr 25
Acetylchloride (4,38 ml g, 61,56 mmol) gevolgd door TEA (8,58 ml, 61,56 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 5-broom-2-hydroxyfenol (5 g, 24,63 mmol) in CH2C12 (120 ml). Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht 3 0 bij kamertemperatuur geroerd. Het CH2C12 werd vervolgens verdampt en het residue werd verdeeld over EtOAc en 1 N HC1. De organische fase werd gedroogd boven Na2S04 en verdampt. Het ruwe organische product werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (30% EtOAc in hexa-35 nen) teneinde het product te leveren (7,07 g, 100%) als een vale gele olie.
1 025544- 281 1H NMR (CDClj) 6: 2,09 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 5,03 (s, 2H) , 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8, 2,3 Hz, 1H) , 7,58 (d, J= 2,3 Hz, 1H). ESIMS (MH+): 286,2.
5 Voorbeeld A(196): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl) -6-{2 - [3-fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on.
10 OH
jTYW
4V 6 CN Cl 15 Enantiomeer 1
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch Voorbeeld A(146) (2-(2-chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-20 hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril door gebruik van chirale HPLC: Chiral-pak AS-H, 140 Bar, 2,5 ml/min, 35% MeOH. 70% terugwinning. (3,61 minuten retentietijd).
25 Voorbeeld A(197): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yliuethyl) - 6-{2 - [3-fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
30
OH
CN Cl 35
Enantiomeer 2 I 025544- 282
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch Voorbeeld A(146) (2-(2-chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-5 methyl-propionitril door gebruik van chirale HPLC: Chiral-pak AS-H, 140 Bar, 2,5 ml/min, 35% MeOH. 70% terugwinning. (12 minuten retentietijd).
Voorbeeld A(198): 2-(2-Chloor-4-{2-[5-(6-chloor- 10 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2- cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl] -ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril.
OH
15 Γ T Γ lil J Λ ν=/ CN Cl 20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 6-chloor- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lff-imidazool-5-carbaldehyde en 2-{2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-25 tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-2-methyl-propionitril van Voorbeeld A(147) , werd gebruikt in plaats van 2-{4-[.2-(2 -cyclöpentyl-4-hydroxy-6 -oxo-3,6-dihydro-2 H- pyran-2 -yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
1H NMR (400 MHz, CDCls) 5: 1,17-1,59 (m, 8H) , 1,56-1,6 (m, 30 2H) , 1,82 (s, 6H) , 1,88-2,01 (m, 2H) , 2,31-2,79 (m, 3H) , 3,79 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,89 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7,34-7,52 (m, 3H) , 8,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 9,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 10,9 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C28H29C12N503: C, 60,65; H, 5,27; N, 12,63. Gevonden: C, 35 60,45; H, 5,19; N, 12,40. MS (ESI): 555,2 (M+H)+.
1 025544- 283
Voorbeeld A(199)s 2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2.ff-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril.
5
OH
rVvv cn ci 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd ge-15 bruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-lH-imidazool-5-carbaldehyde en 2-{2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-fenyl}-2-methyl-propionitril van voorbeeld A(147) werd gebruikt in plaats van 2-{4-[2-(2 -cyc1openty1-4-hydroxy-6 -oxo-3,6-dihydro-2 H-pyran-2-20 yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17-1,59 (m, 8H) , 1,59-1,62 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,82-2,01 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,38- 2,65 (m, 3H) , 3,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 3H), 8,53 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 25 1H) , 10,7 (s, 1H) . C29H32C1N503: C, 65,22; H, 6,04; N, 13,11.
Gevonden: C, 65,15; H, 5,99; N, 13,10. MS (ESI): 535,2 (M+H) \ 1 0 255 44- 284
Voorbeeld A(200)s 1-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmetbyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
5
OH
rVvw 4^°° ' , . CN Cl 10
Enantiomeer 1
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch Voorbeeld A(148), 1-(2-chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7- 15 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaancarbonitril door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 120 Bar, 2,5 ml/min, 35% MeOH) . 70% te rugwinning. (2,31 minuten retentietijd).
20
Voorbeeld A(201): 1-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl- [1, 2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl) -4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
25
OH
3 0 CN Cl
Enantiomeer 2
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch Voorbeeld A(148), 1-(2-chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-
35 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-cyclopropaancarbonitril door gebruik van chirale HPLC
1 025544- 285 (Chiralpak AS-H, 120 Bar, 2,5 ml/min, 50% MeOH) . 70% te rugwinning. (10,26 minuten retentietijd).'
Voorbeeld A(202) : 2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-4- 5 hydroxy-5-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril.
OH
10 ·%> CN Qi
Enantiomeer 1 15
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch Voorbeeld A(199), door gebruik van chirale HPLC: (Chiral pak AS-H, 130 Bar, 2,5 ml/min, 25% MeOH). 70% terugwinning. (7,16 minuten retentietijd).
20
Voorbeeld A(203): 2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-4- hydroxy-5-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril.
25
ÓH
|Vy\ N!s<
30 4VÓ N
CN Cl
Enantiomeer 2
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch Voorbeeld A(199) , door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak 35 AS-H, 130 Bar, 2,5 ml/min, 25% MeOH). 70% terugwinning. (14,71 minuten retentietijd).
1025544- 286
Voorbeeld A(204): 2-(2-Chloor-4-{2-[5-(6-chloor [1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2JT-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril.
5
OH
rVvv. -
"O
2_ o CN Cl
Enantiomeer 1
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch Voorbeeld A(198) door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak 15 AS-H, 140 Bar, 2,5 ml/min, 20% MeOH. 70% terugwinning.
(17,33 minuten retentietijd).
Voorbeeld A(205): 2-(2-Chloor-4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4-20 hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril.
OH
rVV;·, 25 CN Cl
Enantiomeer 2
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 30 Voorbeeld A(198) door gebruik van chirale HPLC (Chiralpak AS-H kolom, 140 Bar, 2,5 ml/min, 20% MeOH). 70% terugwinning. (28,93 minuten retentietijd).
1025 5 44 - 287
Voorbeeld A(206): 3-[(6-ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfeny1)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 j
| OH
f Λύ *, , 10 ^
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(150), waarbij 6-ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd 15 gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-carbaldehyde.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,03 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,23 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,36-1,74 (m, 8H) , 1,89-2,01 (m, 2H) , 2,33-2,45 (m, 4H) , 2,55-2,60 (m, 1H) , 2,64-2,79 20 (m, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 3,72-3,78 (m, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 8,73 (d, J = 1,88 Hz, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C29H36N40s. 0,8 H20: C, 65,10; H, 7,08; N, 10,47. Gevonden: C, 65,03; H, 6,77; N, 10,34 .
25
Voorbeeld A(207): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-([1,2,4]triazolo[1,5-a ] pyr imidine - 2 -ylme thyl) -5,6- dihydro - 2 Jï-pyran- 2 - on.
OH
35 * 2 5 5 44 - 288
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(150) , waarbij [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-5 carbaldehyde.
NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6: 0,96 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,30-1,69 (m, 8H) , 1,81-1,90 (m, 2H) , 2,28-2,38 (m, 4H) , 2,49-2,52 (m, 1H) , 2,65-2,70 (m, 1H) , 3,55 (s, 3H) , 3,70 (s, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 8,70-8,73 (m, 1H) , 10 8,94 (s, 1H), 9,03-9,06 (m, 1H). Analytisch berekend voor C27H32N4O5.0,3 HjO : C, 65,12; H, 6,60; N, 11,25. Gevonden: C, 65,33; H, 6,32; N, 10,93.
Voorbeeld A(208): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-15 methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH
Oy 20
Hojy · ^ ^
Enantiomeer 1 25 De titelverbinding werd -geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(207). Omstandigheid: Chiralpak AD-H kolom, 140 bar, 25% MeOH, 2,5 ml/min. retentietijd 13,20 minuten.
1 025544- 5 289
Voorbeeld A(209)j 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl) -5,6-dihydro-2JT-pyran-2-on.
OH
o' AfYV, ίο "Ό
ηο.^τ O
15 Enantiomëer 2
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(207). Omstandigheid: Chiralpak AD-H kolom, 140 20 bar, 25% MeOH, 2,5 ml/min. retentietijd 20,11 minuten.
Voorbeeld A(210): 3 -[(6-Chloor[1,2,4]triazolotl,5-a]- pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2JT-25 pyran-2-on.
OH
°' jVrV.
"O-0 HO ö 30 k,
Enantiomeer 1
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van 35 chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(158). Omstandigheid: Chiralpak AS-H kolom, 140 bar, 40% MeOH, 2,5 ml/min. retentietijd 7,77 minuten.
1 025544- 290
Voorbeeld A(211): (-)-3-[(6-Chloor[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyrimidine-2-yl) methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5
OH
o" i II' ν—λ ίΛτ^Το^ο /~Cl ιι Λ
ίο H°^r O
Enantiomeer 2 15 De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(158). Omstandigheid: Chiralpak AS-H kolom, 140 bar, 40% MeOH, 2,5 ml/min. retentietijd 15,0 minuten.
20 Voorbeeld A(212): 3 -[(6-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH
25 ï nsk - ^ 30 Enantiomeer· 1
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(159). Omstandigheid: Chiralpak AS-H kolom, 140 35 bar, 40% MeOH, 2,5 ml/min. retentietijd 5,65 minuten.
! 025544- 291
Voorbeeld A(213)s 3-[(6-Methyl[l,2f4]triazolo[l,5- a]pyrimidine-2-yl) methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl) ethyl] -4 -hydroxy-5,6-dihydro-2JT-pyran-2-on.
5
OH
f (V/w jV-4^ ïo ho-^t ö 15 Enantiomeer 2
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat wordt beschreven in voorbeeld A(159). Omstandigheid: Chiralpak AS-H kolom, 20 140 bar, 40% MeOH, 2,5 ml/min. retentietijd 8,77 minuten.
Voorbeeld A(214): 3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[l,5-a]- pyrimidine-2-yl) methyl]-6-cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-25 2iT-pyran-2-on.
OH
r'V'VV
N*< V<=! "“xVó
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97) , waarbij 6-35 chloor[l,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-ltf-imidazool-5-carbaldehyde.
1025544- 292 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,44 (s, 6H) , 1,52-1,70 (m, 8H) , 1,96-2,10 (m, 2H) , 2,37-2,42 (m, 1H) , 2,55-2,64 (m, 3H) , 2,74-2,80 (m, 1H) , 3,73-3,86 (m, 2H) , 5,17 (s, 1H) , 6,88-6,93 (m, 1H) , 6,99-7,02 (m, 1H) , 7,47-7,52 (τη, 1H) , 5 8,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Analytisch berekend voor C27H30ClFN4O4.0,9 H20: C, 59,48; H, 5,88; N, 10,28. Gevonden: C, 59,52; H, 5,86; N, 9,90.
Voorbeeld A(215): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(1- 10 hydroxy-1-methylethyl) fenyl] ethyl}-dihydro-2if-pyran-2,4(3H)-dion.
o ' 15 ίΤγ^Γ00
. F
Aan een oplossing van methylacetoacetaat (3,9 ml, 20 36,0 mmol) in watervrije THF (90 ml) werd bij 0°C NaH
(60%, 1,44 g, 36,0 mmol) bij delen toegevoegd. Na 10 minuten werd de oplossing verder gekoeld naar -40°C. n-BuLi (1,6 M, 22,5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en de resulterende oplossing werd 30 minuten bij die temperatuur 25 geroerd. Een oplossing van l-cyclopentyl-3-[3-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]propaan-l-on (2,5 g, 9,0 mmol) in THF (4 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd langzaam opgewarmd naar 25°C en 4 uur geroerd. De reactie werd gedoofd door de toevoeging van NH4C1 en het mengsel werd ge-30 extraheerd met EtOAc (3 x 50 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd verwijderd en het ruwe product werd direct in de volgende stap gebruikt zonder verdere zuivering.
35 Het ruwe product van de voorgaande stap werd opgelost
in THF (40 ml) en de oplossing werd behandeld met 2,0 N NaOH (18 ml). Het resulterende mengsel werd 4 uur bij 25°C
1025S44- 293 geroerd voordat het werd gedoofd door de toevoeging van 1 N HCl. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (3 x 30 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd verwij-5 derd en het ruwe product werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie teneinde het gewenste product te leveren met een opbrengst van 58% (twee stappen). lH NMR (CDClj) δ: 1,43-1,77 (m, 8H) , 1,62 (s, 6H) , 1,92- 1,99 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,75- 10 2,78 (m, 2H), 3,41-3,45 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,90- 6,92 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H).
Stap 2: Bereiding van verbinding 6-cyclopentyl-3-[3-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propaan-l-on.
15 „0χιρτΛο 20 j Aan een oplossing van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)- | propaan-2-ol (5,8 g, 25,0 mmol) in watervrije NMP (63 ml) ί werden l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol (3,15 g, 25,0 mmol),
NaHC03 (4,2 g, 50 mmol) en PdCl2(PPh3)2 (350 mg, 2 mol%) 25 toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur bij 140 °C verwarmd voordat het naar kamertemperatuur werd afgekoeld. De reactie werd verdund met waterige NH4C1, geëxtraheerd met EtOAc (3 x 50 ml) . De samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd met Na2S04 en drooggedampt. 30 Het mengsel wérd gezuiverd door middel van flash- kolomchromatografie (10-50% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren (2,5 g, 36% opbrengst).
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,56-1,82 (m, 8H) , 1,62 (s, 6H) , 2,74-2,78 (m, 2H) , 2,82-2,89 (m, 2H) , 6,84-6,88 (m, 1H) , 35 6,93-6,95 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H) .
S 025544 - 294
Stap Is Bereiding van verbinding 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-propaan-2-ol.
rrB
5 A}
Aan een oplossing van 4-broom-2-fluorbenzoëzuur (10 g) in watervrije MeOH (200 ml) werd geconcentreerd zwavel -10 zuur (0,5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 15 uur onder reflux verwarmd voordat het naar kamertemperatuur werd af-gekoeld. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd opgenomen in EtOAc (100 ml) en gewassen met verzadigde NaHC03, pekel en gedroogd boven Na2S04. Het ruwe product 15 werd in de volgende stap gebruikt zonder verdere zuive ring.
Aan een oplossing van methyl-4-broom-2-fluorbenzoaat (12 g, 51,5 mmol) in watervrije ether (140 ml) werd bij 0°C MeMgBr (3,0 M, 70 g) druppelsgewijs toegevoegd. Het 2 0 mengsel werd langzaam opgewarmd naar kamertemperatuur en 3 uur geroerd. De reactie werd gedoofd door de toevoeging van verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 150 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd met Na2SO< en drooggedampt. Het mengsel 25 werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-20% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren (12 g, 95% opbrengst).
JH NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,62 (s, 6H) , 7,18-7,23 (m, 1H) , 7,25-7,28 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H).
30 1 025 5 44- 295
Voorbeeld A(216) : 3 -[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyr imidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2fT-pyran-2-on.
5
OH
/Wh fy—'cA, 3~ H°^PJ n==/
'' F
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(214), waarbij 6-methyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a)pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- 15 carbaldehyde.
*H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8: 1,25-1,32 (m, 1H) , 1,39 (s, 6H) , 1,43-1,64 (m, 7H) , 1,90-2,07 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,32-2,36 (m, 2H) , 2,46-2,54 (m, 2H) , 2,67-2,71 (m, 1H) , 3,64-3,76 (m, 2H), 6,85 (dd, J - 13,14, 1,52 Hz, 1H), 6,92 20 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 8,62 (d, J = 2,27 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C2eH33FN404.1,2 H20: C, 63,43; H, 6,73; N, 10,57. Gevonden: C, 63,19; H, 6,51; N, 10,41.
25 Voorbeeld A(217): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo [1, 5-a]pyrimidine-2-yl)methyl] -6-{2- [3-fluor-4- (1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH
30 rVvw ,ryykA> N=< 3
H0^U yK
35 1 025544- 296
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(214), waarbij 5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-5 a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,29-1,34 (m, 1H) , 1,39 (s, 6H) , 1,44-1,64 (m, 7H) , 2,02-2,07 (m, 2H) , 2,31-2,37 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,50-2,55 (m, 3H) , 2,70- 2,74 (m, 1H) , 3,63-3,78 (m, 2H) , 6,84-6,87 (m, 1H) , 6,96- 10 6,98 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H). Analytisch berekend voor C29H35FN404.0,8 H20: C, 64,86; H, 6,87. Gevonden: C, 64,96; H, 6,61.
Voorbeeld A(218): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4] - 15 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-l-xnethylethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2iï-pyran-2-on (enantiomeer A) .
OH
A^N/ 2 0 > H° lij /V n=/
' ' F
Enantiomeer 1 25 De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(217). Omstandigheid: Chiralpac AD-H kolom, 140 bar, 40% MeOH, 2,5 ml/min, retentietijd 6,16 minuten.
1025544 297
Voorbeeld A(219): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2iï-pyran-2-on (enantiomeer B) .
5
OH
HOvV o ” ^ 10 Enantiomeer 2
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(120). Omstandigheid: Chiralpac AD-H kolom, 140 15 bar, 40% MeOH, 2,5 ml/min, iretentietijd 9,13 minuten.
Voorbeeld A(220)s 6-Cyclopentylr6-{2-[3-fluor-4-(l- hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-3-([1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-2H-20 pyran-2-on.
OH
rVyv
Ns< J
hok 1J A N=/
25 Xj W
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog is aan Voorbeeld A(214), waarbij [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
XH NMR (400 MHz, DMS0-ds) δ: 1,25-1,32 (m, 1H) , 1,39 (s, 6H) , 1,43-1,64 (m, 7H) , 1,91-2,08 (m, 2H) , 2,30-2,36 (m, 35 1H) , 2,46-2,55 (m, 3H) , 2,68-2,73 (m, 1H) , 3,67-3,79 (m, 2H) , 6,86 (dd, J = 13,01, 1,39 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 6,82, 4,29 Hz, 1H), 7,44 1 025544 - 298 (m, 1H) , 8,73 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H) , 9,03 (dd, J - 6,82, 2,02 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C?7H31FN404.0,4 H20: C, 64,63; H, 6,39; N, 11,17. Gevonden: C, 64.63; H, 6,15; N, 10,71.
5
Voorbeeld A(221): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5- (imidazolo[1,2-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl]ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril.
10 OH
- _ JL A- N=/ A
iTVa? Λ=/ NC\ / 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij imidazolo[1,2-a]-pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2- ! ethyl-4-methyl-1H- imidazool-5-carbaldehyde.
20 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16-1,45 (m, 8H) , 1,56 (s, 6H) , 1,78-1,85 (m, 2H) , 1,93-1,96 (m, 2H) , 2,19-2,27 (m, 1H) , 2,46-2,51 (m, 3H) , 2,62-2,67 (m, 1H) , 6,92 (d, J' = 9,60 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 11,62 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 25 8,94 (d, J = 5,81 Hz, 1H) . HRMS berekend voor C29H32FN403 (M+H)\ 503,2453. Gevonden: 503,2455.
Voorbeeld A(222)s 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(imidazolo[1,2-a]pyrimidine-3-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-30 2H-pyran-2-yl]ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril.
OH
•v9ö 35 ' 1025544- 299
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(97), waarbij imidazolo[l,2-a]pyrimidine-3-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-4-methyl-1H- imidazool-5-carbaldehyde.
5 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,24-1,58 (m, 8H) , 1,64 (s, 6H) , 1,79-1,85 (m, 2H) , 2,21-2,31 (m, 1H) , 2,47-2,60 (m, 3H) , 2,71-2,75 (m, 1H), 3,10 (s, 2H), 6,91 (dd, J - 8,08, 1,52 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 13,01, 1,39 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 6,95, 4,42 Hz, 1H) , 7,87 10 (S, 1H) , 8,87 (dd, J = 4,17, 1,39 Hz, 1H) , 9,15 (dd, J - 6,95, 1,64 Hz, 1H) . HRMS berekend voor C2SH32FN403 (M+H) +.
503,2453. Gevonden: 503,2458.
Voorbeeld A(223)s 3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]-15 pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-6-{2-[4- hydroxy-3-(2,2,2-tri fluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
-f 20 XW .
25 6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (0,131 g, 0,72 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van voorbeeld A(228) 6-cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-3-30 (2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4(3H)- dion (0,230 g, 0,60 mmol) in MeOH (10 ml). Het reactie-mengsel werd 15 minuten geroerd en vervolgens behandeld met boraan-dimethylaminecomplex (53 mg, 0,9 mmol). Na 15 uur werd het reactiemengsel gedoofd met geconcentreerd HC1 35 en geconcentreerd tot een resterende olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (EtOAc vervolgens 0% 1 025544- 300 - 5% MeOH in CH2Cl2) leverde het product als een witte vaste stof (17 mg).
*H NMR (DMSO) δ: 1,30-1,80 (brm, 8H), 2,08-2,18 (brm, 3H), 2,74 (s, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 3,47 (m, 3H) , 5 6,81 (m, 2H) , 7,00 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) .
Analytisch berekend voor C26H2604N4C1F3: C, 56,68; H, 4,75; N, 10,17. Gevonden: C, 56,50; H, 4,69; N, 10,20.
Voorbeeld A(224): 6-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy- 10 3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-3-[(6-methyl[1,2,4]- triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl] -5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on. /
JL r'N
15 ΗΟ-γ^γΟ
F
20 6-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbalde-hyde (0,88 g, 0,546 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van voorbeeld A(228), 6-cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy- 3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}dihydro-2H-pyran-25 2,4 (3H) -dion (0,175 g, 0,455 mmol) en boraan- dimethylaminecomplex (53 mg, 0,9 mmol) in MeOH (10 ml). De reactie werd 15 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het mengsel na deze tijd tot een resterende olie werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van preparatieve 30 HPLC teneinde de titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof (50 mg).
"H NMR (DMSO) δ: 1,35-1,85 (brm, 8H) , 2,00-2,20 (brm, 3H), 2,50 (s, 3H) , 2,74 (s, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 3,54 (m, 3H) , 6,81 (m, 2H) , 7,00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 35 8,72 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C27H2904N4F3: C, 61,14; H, 5,51; N, 9,06. Gevonden: C, 61,21; H, 5,60; N, 9,14.
1025544- 301
Voorbeeld A(225) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2 -on.
5 V
N-N />—
N
L-0 10 ^
F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- J
15 loog is aan Voorbeeld A(224), waarbij 5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-carbaldehyde in dat voorbeeld.
XH NMR (DMSO) δ: 1,40-1,90 (brm, 8H), 1,99-2,28 (brm, 3H), 20 2,58 (s, 3H) , 2,73 (m, 5H) , 3,00 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 3,47 (m, 3H) , 6,79 (m, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 8,83 (bs, 1H) , 10,0 (bs, 1H) . Analytisch berekend voor C28H3104N4F3: C, 61,76; H, 5,74; N, 10,29. Gevonden: C, 61,50; H, 5,50; N, 10,14.
25 1 025ο** *♦ 302
Voorbeeld A(226): 3-[(6-Chloortl,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2JET-pyran-2-on.
5 ci
Jf
l"N
L.0 ΗθΛψ,
F
Enantiomeer 1 1'5 De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch
Voorbeeld A(223), 3-[(6-chloor[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on door gebruik van chirale HPLC (AS-H, 120 20 bar, 2,5 ml/min, 30% MeOH). (4,76 minuten retentietijd).
1025544 303
Voorbeeld A(227): 3-[(6-Chloor[l,2,4]triazolo[l,5- a] pyrimidine-2-yl) methyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5
Cl
10 /=K
h-n 15
F
Enantiomeer 2 20 De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch
Voorbeeld A(223), 3-[ (6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on door gebruik van chirale HPLC (AS-H, 120 25 bar, 2,5 ml/min, 30% MeOH). (9,617 minuten retentietijd).
Voorbeeld A(228) : 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2- trifluorethyl) fenyl] ethyl}-dihydro-2ff-pyran-2,4 (3JT) -dion.
30
F
35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(124), waarbij 4-broom-2-(2,2,2- 1025544- 304 trifluorethyl)fenol van stap 6 hieronder werd gebruikt in plaats van 2-ethyl-5-fluorfenol in dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) δ: 1,35-1,70 (brm, 6H) , 1,93 (brm, 2H) , 2,04-2,21 (brm, 3H), 2,83-3,12 (brm, 8H) , 6,78 (dd, J = 5 2,81 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H). MS(APCI): 385 (M-H)+.
Stap 6: Bereiding van verbinding 4-broom-2-(2,2,2- trifluorethyl)fenol.
10 Br
JX
XF3 15 Tetrabutylammoniumtribromide (6,56 g) werd opgelost in chloroform (50 ml) en druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 2- (2,2,2-trifluorethyl)fenol (2,4 g) in chloroform (50 ml) . Het reactiemengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd waarna na deze tijd 5% natriumthio- 20 sulfaat-oplossing (100 ml) werd toegevoegd en het resulterende mengsel werd 30 minuten geroerd. Het mengsel werd vervolgens verdeeld over dichloormethaan (100 ml) en 1 N HC1 (200 ml). De organische fasen werden gescheiden en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd ver- 25 volgens onder vacuüm verwijderd, het ruwe residu werd vervolgens gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met 90:10 hexa-nen:ethylacetaat teneinde de titelverbinding te verschaffen als een gele olie (3,24 g) .
30 lH NMR (CDCI3) : δ 3,50 (q, J = 22,48 Hz, 2H) , 6,70 (d, J - 2,54 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,54 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H).
i 0 25 5 44- 305
Stap 5: Bereiding van verbinding 2-(2,2,2- trifuorethyl)fenol.
XFS
Natriumboorhydride (0,930 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-(l-chloor-2,2,2-trifluorethyl)fenol (2,6 10 g) in THF (30 ml) . Het reactiemengsel werd vervolgens 14 uur geroerd bij kamertemperatuur onder een atmosfeer van stikstof, waarna de reactie na deze tijd werd gedoofd met 1 N HCl (50 ml) en verdeeld over 1 N HCl (100 ml) en ethylacetaat (200 ml), de organische fasen werden geschei-15 den en gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het. oplosmiddel onder vacuüm verdampt teneinde de titelverbin-ding te verschaffen als een semi-vaste stof (2,4 g), XH NMR (CDC13) : δ 3,50 (q, J = 21,06 Hz, 2H) , 6,80 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H), 7,25 (m, 2H).
20
Stap 4: Bereiding van verbinding 2-(l-chloor-2,2,2- trifluorethyl)fenol.
25 CI^XFj ! j
Thionylchloride (2,28 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)fenol (3,0 g) 30 en pyridine (1,23 ml) in tolueen (50 ml). De reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna na deze tijd het tolueen onder vacuüm werd verwijderd en het residu werd verdeeld over ethylacetaat (100 ml) en 1 N HCl (100 ml). De organische fasen werden gescheiden en gedroogd bo-35 ven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd teneinde de titelverbinding te verschaffen als een heldere olie (3,0 g).
] i) 25544- 306 lH NMR (CDC1,) : δ 5,93 (m, 1H) , 6,90 (d, J = 4,52 Hz, 1H) , 7,10 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,69 (m, 1H).
Stap 3: Bereiding van verbinding 2-(2,2,2-trifluor-l- 5 hydroxyethyl)fenol.
J? hct^cfj 10
Boortribromide (10 ml) (1 M oplossing in DCM) werd toegevoegd aan een oplossing van 2,2,2-tr±fluor-l-(2-methoxyfenyl)ethanol (1,5 g) in dichloormethaan (20 ml). Het reactiemengsel werd onder een atmosfeer van stikstof 15 gedurende 56 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens verdeeld over DCM (100 ml) en 1 N HCl (100 ml) , de organische fase werd gewassen met water (100 ml) , gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd teneinde de titelver-20 binding te verschaffen als een heldere gele olie (1,5 g).
*H NMR (CDClj) : δ 3,50 (bs, 1H) , 5,25 (m, 1H) , 6,73 (bs, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 7,32 (d, J « 2,56 Hz, 1H) , 7,45 (m, 1H) .
25 Stap 2: Bereiding van verbinding 2,2,2-trifluor-l-(2- methoxyfenyl)ethanol.
30 hcAcf3 10% Palladium op koolstof (1,5 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 2,2,2-trifluor-l-(2-methoxyfenyl)ethanon 35 (3,0 g) in methanol (50 ml). Het resultaat werd 12 uur ge- hydrogeneerd bij kamertemperatuur. Na deze tijd werd de katalysator afgefiltreerd door een plug van celiet en het 1025544- 307 oplosmiddel werd onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe stof werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op si-licagei, waarbij werd geëlueerd met 100% hexanen naar de 80:20 hexanenrethylacetaat teneinde de titelverbinding te 5 verschaffen als een gele olie (3,0 g).
*H NMR (CDC13) : 6 3,75 (d, J = 2,56 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 5,35 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
Stap 1: Bereiding van verbinding 2,2,2-trifluor-l-(2- 10 methoxyfenyl)ethanon.
vQ
cr'CFa 15 2-Methoxy-fenyl-magnesiumbromide (35 ml) werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van methyltri-fluoracetaat (5,0 g) in diethylether (100 ml) bij -78°C. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur naar kamertempe-20 ratuur opgewarmd en vervolgens gedoofd met verzadigde am-moniumchloride-oplossing (100 ml). Het mengsel werd vervolgens verdeeld over ethylacetaat (500 ml) en water (250 ml). De organische fasen werden gescheiden en gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm gecon-25 centreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel, waarbij werd geëlueerd met 100% hexanen, 90:10 en 80:20 hexanenrethylacetaat, teneinde de titelverbinding te verschaffen als een gele olie (4,0 g) .
30 lK NMR (CDClj) : δ 3,57 (s, 3H) , 7,00 (m, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,63 (d, J = 2,54 Hz, 2H).
1 025544 - 308
Voorbeeld A(229): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4- hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(5-methyl[1,2,4)-trlazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 _ ν-·Ό— ji j—n
i"N
Ljo
10 HO
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(224), waarbij 5-15 methyl[1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl[1,2,4)triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-20 3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-dihydro-2H-pyran- 2,4(3H)-dion in dat voorbeeld.
NMR (DMSO): δ 1,15 (t, J = 7,54 Hz, 3H), 1,30-1,80 (brm, 8H) , 2,00-2,40 (brm, 3H), 2,50 (q, J = 10,74 Hz, 2H), 2,68 (s, 1H) , 2,70 (s, 2H) , 2,92 (m, 2H) , 3,69 (m, 3H) , 6,64 25 (d, J = 3,56 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 3,56 Hz, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 8,55 (d, J = 6,97 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C27H3204N4: C, 68,05; H, 6,77; N, 11,76. Gevonden: C, 68,24; H, 6,80; N, 11,77.
30 1 02 5544- 309
Voorbeeld A(230)s 3-[(6-Brooin[l,2,4)triazolo[l,5- a]pyriniidine-2-yl)methyl-6-cyclopentyl-6- [2- (3-ethyl-4-hydroxyfenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-c>n.
Bi /==^ 5 N'N /)
• II />-N
10 ^
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog Is aan Voorbeeld A(2.24) , waarbij 6-broom[l,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl[1,2,4)triazolo[1,5- 15 a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-dihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy- 3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion in dat voorbeeld.
20 1H NMR (DMSO): 6 1,15 (t, J = 7,54 Hz, 3H), 1,30-1,90 (brm, 8H), 2,00-2,40 (brm, 3H), 2,50 (q, J = 10,74 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 6,64 (d, J = 5,26 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 5,26 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C2ÉH2904N4Br: C, 25 57,68; H, 5,40; N, 10,35. Gevonden: C, 57,50; H, 5,50; N, 10,30.
Stap 2: 6-Broom-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2- carbaldehyde.
30
Br .
N'*0
H
35
Aan een slurrie van (6-broom-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)-methanol (6,5 g, 28,51 mmol) van stap 1 I 025544- 310 hierboven in dichloormethaan (60 ml) werd Phl(0ac)2 (10,1 mg, 31,4 mmol) en katalytische TEMPO (334 mg, 2,14 mmol) toegevoegd. Na 3 uur reactie bij kamertemperatuur is de reactie volledig. MTBE wordt langzaam toegevoegd (50 ml) 5 om het product te kristalliseren, filtratie gevolgd door het drogen van het product in een vacuümoven gedurende de nacht. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van flash-chromatografie (2% MeOH in CH2C12) teneinde het gewenste product te leveren als een lichte witte 10 vaste stof (samengevoegd in totaal 4,8 g, 75% opbrengst).
*H NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 ppm 8,96 (d, J - 2,45 Hz, 1H) , 9,09 (d, J - 2,45 Hz, 1H) , 20,2.2 (s, 1H) . MS: (APCI) 228 (M+H) .
15 Stap Ij (6-Broom- [1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) - methanol.
Bi
N-TS
r^N
20 oh
Aan een slurrie van (5-amino-lH-[1,2,4]triazool-3-yl)-methanol (6,29 g, 33,12 mmol) in azijnzuur (25 ml) werd broommalonaldehyde (5 g, 33,12 mmol) toegevoegd. Het 25 mengsel werd 5 uur naar 60°C verwarmd en vervolgens naar kamertemperatuur gekoeld. De lichte gele vaste stof werd gevormd. Nadat de vaste stof was verwijderd door middel van filtratie gevolgd door drogen in een vacuümoven wordt de lichtgele vaste stof verschaft als het gewenste pro-30 duet, het filtraat werd geconcentreerd door middel van ro-tatieverdamping teneinde een gele olie te verschaffen. De ruwe olie werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (2% MeOH in CH2C12) teneinde het gewenste product te leveren als een lichtgele vaste stof (samenge-35 voegd in totaal 6,5 g, 86% opbrengst).
1 025 5 44 - 311 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 ppm 4,65 (d, J = 5,46 Hz, 2H) , 5,50-5,67 (m, 1H) , 8,94 (d, «7= 2,45 Hz, 1H) , 9,83 (d, J = 2,26 Hz, 1H). MS: (APCI) 230 (M+H).
5 Voorbeeld A(231): 3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl-6-cyclopentyl-6-[2-(3,5-diethyl- 4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
Cl 10 n'n^ ^
' HO
15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(224), waarbij 6-chloor [1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-20 a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-cyclopentyl-6-[2-(3,5- diethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion (Voorbeeld A(235)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)-i fenyl]-ethyl}-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion in dat voor- 25 beeld.
aH NMR (DMSO): δ 1,15 (t, J = 3,89 Hz, 6H), 1,30-1,80 (brm, 8H), 2,00-2,20 (brm, 5H), 2,43 (q, J = 20,06 Hz, 4H), 2,85 (m, 4H) , 3,55 (m, 3H) , 6,70 (s, 2H) , 8,76 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C28H3304N4C1: C, 64,05; H, 30 6,34; N, 10,67. Gevonden: C, 64,35; H, 6,50; N, 10,75.
1 025544- 312
Voorbeeld A(232): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-diethyl-4- hydroxyfenyl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1/2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2 -on.
✓Λ-ν”N
x°
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(224), waarbij 5,7- dimethyl[1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-cyclopentyl-6-[2-(3,5-diethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-dihydro-2tf-pyran-2,4(3H) -20 dion (Voorbeeld A(235)) werd gebruikt in plaats van 6- cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion in dat voorbeeld.
1H NMR (DMSO): 6 1,15 (t, 7,54 Hz, 6H), 1,30-1,80 (brm, 25 8H), 2,00-2,20 (brm, 5H), 2,43 (q, J = 19,06 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H) , 2,80 (brm, 7H) , 3,34 (m, 3H) , 6,70 (s, 2H) , 6,99 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C30H3eO4N4: C, 69,47; H, 7,38; N, 10,80. Gevonden: C, 69,45; H, 7,35; N, 10,75.
'025544-! 313
Voorbeeld A(233): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-diethyl-4- hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2ff-pyran-2-on.
5
ï Jh-N
HO
10
HO
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(224), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(3,5“diethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4 (3if) -dion (Voorbeeld A(235)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion in dat voor-20 beeld.
XH NMR (DMSO) : δ 1,17 (t, J = 2,56 Hz, 6H) , 1,30-1,80 (brtn, 6H) , 1,99-2,21 (brm, 5H), 2,45 (q, J = 19,06 Hz, 4H), 2,50 (s, 3H) , 2,80 (m, 4H) , 3,34 (m, 3H) , 6,70 (s, 2H) , 8,55 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H) . Analytisch berekend 25 voor C2gH3604N4: C, 69,03; H, 7,19; N, 11,10. Gevonden: C, 69,00; H, 7,05; N, 11,20.
1025544- 314
Voorbeeld A(234): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-diethyl-4- hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2 -y1)methyl]-5,6 -dihydro-2H-pyran-2 -on.
5 H-O
JÏ L.0 10
De ti.telverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(224), waarbij [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-15 methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-cyclopentyl-6-[2-(3,5-diethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl] -dihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion (Voorbeeld A(235)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2 -trifluorethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-2 H- pyran-2 0 2,4(3ff) -dión in dat voorbeeld.
*H NMR (DMSO): δ 1,20 (t, J = 2,56 Hz, 6H), 1,30-1,80 (brm, 6H) , 2,00-2,18 (brm, 5H), 2,40 (q, J = 20,06 Hz, 4H), 2,80 (m, 4H) , 3,45 (m, 3H) , 6,70 (s, 2H) , 7,17 (d, J = 2,54
Hz, 1H) , 8,80 (m, 2H) , 9,29 (s, 1H) . Analytisch berekend 25 voor C28H3404N4: C, 68,55; H, 6,99; N, 11,42. Gevonden: C, 68,80; H, 7,31; N, 11,45.
Voorbeeld A(235): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-diethyl-4- hydroxyf enyl) ethyl] - dihydro-2JT-pyran-2,4 (3 ff) -dion 30 35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(124), waarbij 2,6-diethylfenol 1 025544 - 315 (Selassie, Cynthia et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. EN; 2002; 1112-1117) werd gebruikt in plaats van 2-ethyl- 5-fluorfenol in dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 1,17 (t, J = 9,57 Hz, 6H) , 1,30-2,21 (br 5 m, 11H), 2,45 (m, 4H), 2,70-3,10 (brm, 6H), 6,69 (s, 2H). MS(APCI): 357 (M-H).
Voorbeeld A(236): 1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazoló[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-10 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclobutaancarbonitril.
OH
rVvw
II F
N
Een oplossing van Voorbeeld A(237) in watervrije MeOH (6 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met 5,7-20 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (0,352 g, 2,0 mmol) gevolgd door boraan-dimethylaminecomplex (118 mg, 2,0 mmol). De reactie werd 2 uur geroerd én de vaste stoffen werden afgefiltreerd. De organische vloeistof werd tot een dikke olie geconcen-25 treerd en vervolgens gezuiverd door middel van flash- chromatografie (50 g Si02, 3:10 -> 3:5 (93,5% ethylacetaat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur) : (81,5% hexanen, 12% ethylacetaat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur) teneinde het gewenste product te leveren als een olie. Het werd verder gezuiverd 30 door middel van kristallisatie van ethylacetaat/hexanen teneinde een wit poeder te leveren (89 mg, 11%).
*H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,31-1,65 (m, 8H) , 1,89-2,00 (m, 4H) , 2,28-2,34 (m, 1H) , 2,36-2,44 (m, 1H) , 2,50 (d, J = 3,54 Hz, 1H) , 2,54-2,65 (m, 6H) , 2,67-2,78 (m, 7H) , 4,08 35 (d, J = 4,80 Hz, 2H) , 6,79 (dd, J = 11,49 Hz, 1H) , 6,84- 6,81 (m, 2H), 7,04 (t, J= 7,96 Hz, 1H).
) ü2Ö D 44 -j 316
Voorbeeld A(237)s l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetra-hydrp-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclobutaan-carbonitril.
o ! qJTTr-
II F
N_ 10
Aan een oplossing van l-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-1-ynyl]-2-fluor-fenyl}-cyclobutaancarbonitril (6,0 g, 13,7 15 mmol) van stap 3 hieronder werd Pd(OH)2/C (2,0 g) en ethanol (100 ml) toegevoegd. De reactie werd onder een atmosfeer van stikstof geplaatst door gebruik van een ballon die gevuld is met waterstof. De slurrie werd 18 uur krachtig geroerd. De reactie werd gefiltreerd teneinde alle 20 vaste stoffen te verwijderen en de vloeistof werd geconcentreerd tot een olie. De olie werd opgelost in methanol (100 ml) en een oplossing van NaOH (1,64 g, 41 mmol) opgelost in water (30 ml) . De reactie werd 18 uur geroerd en vervolgens werd azijnzuur (1 ml) toegevoegd. De vloeistof 25 werd geconcentreerd tot een olie, vervolgens opnieuw opgelost in CH2C12 en gewassen met 1 N HCl. De organische laag werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en vervolgens geconcentreerd teneinde het gewenste product te leveren (4,338 g, 83%). MS (ESI): 382 (M-H)+.
30 j j25M‘^ 317
Stap 3: l-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6JET- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-cyclobutaancarbonitril.
5 X r y° (oh ii F ;
10 N
De titelvërbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(97) , waarbij 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclobutaancarbonitril van stap 2 hieronder werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluor-15 fenyl)-2-methyl-propionitril in stap 3 van dat voorbeeld. MS (ESI): 438,0 (M+H)\
Stap 2: 1-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-cyclobutaancarbonitril.
20 ' qjpr* Ίι *
N
Een oplossing van (4-broom-2-fluor-fenyl)-acetonitril 25 (4,0 g, 18,7 mmol) van stap 1 en 1,3-dibroompropaan (2,1 ml, 2 0,6 mmol) in Et20 (5 ml) werd bij kamertemperatuur langzaam toegevoegd aan een slurrie van NaH (1,64 g, 41,1 mmol, 60% in minerale olie) in DMSO (19 ml) , waarbij de temperatuur zorgvuldig lager dan 35 graden Celsius werd 30 gehouden. De reactie werd 2,5 uur geroerd en vervolgens in 150 ml van verzadigde ammoniumchloride gegoten. Aan dit mengsel werd CH2C12 toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 2 x 50 ml CH2C12 en de organische lagen werden samengevoegd. Na het 35 drogen van het vloeistof boven MgS04 werden de vaste stoffen afgefiltreerd en werd de organische fase tot een olie geconcentreerd. Het werd verder gezuiverd door middel van 1 025544- 318 flash-chromatografie (90 g, Si02/ 1,99 -> 1:20 (EtOAc/hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (2,81 g, 59%).
2H NMR (400 MHZ, CDCljj : δ 2,06-2,16 (m, 1H) , 2,51-2,63 (m, 5 1H) , 2,66-2,76 (qd, J = 9347 Hz, 2H) , 2,86-2,94 (m, 2H) , 7,16-7,22 (t, J= 8,21 Hz, H)‘, 7,30-7,41 (m, 2H) .
Stap ls (4-Broom-2-fluor-fenyl)-acetonitril iTVBr 10 ΓΎ
ih F
N
Aan een oplossing van 4-broom-l-broommethyl-2-fluor-benzeen (100 g, 373 inmol) in DMF (190 ml) en water (10 ml) 15 werd natriumcyanide (22 g, 448 mmol) toegevoegd. De reactie werd 3 uur verwarmd naar 70 graden Celsius, geconcentreerd tot een volume van 100 ml en vervolgens werd de oplossing verdund met 100 ml ethylacetaat. Nadat de vaste stoffen waren verwijderd door filtratie werd water (250 20 ml) toegevoegd en werden de lagen gescheiden. De organische laag werd verder gewassen met 3 x 100 ml water. De organische laag werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd om vaste stoffen te verwijderen en vervolgens geconcentreerd. Zuivering door middel van distillatie leverde het gewenste 25 product (37,124 g, 46%). Kookpunt 72-75 graden Celsius.
Voorbeeld A(238): l-{4-[2-(2-Cyclopenty1-4-hydroxy-6-oxo- 5-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclobutaan-30 carbonitril.
OH
rVyv, niTT) "Ό
lil F
N
35 1025544- I_____________________ 319
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(236), waarbij [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl [1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- 5 carbaldehyde.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,35-1,56 (m, 8H) , 1,79-1,89 (τη, 3H) , 2,19-2,25 (m, 1H) , 2,27-2,33 (m, 1H) , 2,43-2,54 (m, 5H), 2,59-2,69 (m, 4H), 3,98-4,06 (m, 2H), 6,69 (dd, J1 = 1,52 Hz, J2 = 11,62 Hz, 1H), 6,76 (dd, J1 = 7,83 Hz, J2 = 10 1,52 Hz, 1H) , 6,94 (t, J = 7,96 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J1 = 6,82 Hz, J2 = 4,29 Hz, 1H) , 8,66 (dd, J1 = 6,69 HZ, J2 = 1,89 Hz, 1H) , 8,71 (dd, J1 =-4,42 Hz, J2 = 1,89 Hz, 1H) .
Voorbeeld A(239): 1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- 15 methyl-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidihe-2-ylmethyl)-6-oxo- 3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)- cyclobu-taancarbonitril.
OH
rVw.
Ίι ï
N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld A(236), waarbij 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
'H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,54-1,82 (m, 8H) , 2,02-2,13 (m, 30 3H) , 2,38-2,48 (m, 2H) , 2,48-2,57 (m, 4H) , 2,67-2,77 (m, 4H) , 2,82-2,85 (m, 1H) , 2,88 (d, J - 6,06 Hz, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 6,92 (dd, J1 = 11,62 Hz, J2 = 1,26 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,08 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,96 Hz, 1H) , 8,69 (s, 1H), 8,78 (d, J - 1,52 Hz, 1H).
2 5 5 44 35 320
Voorbeeld A(240): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- methyl-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)- propio-nitril.
5 OH
(ΥΛ, vV ó ^
lil F
N
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(236), waarbij 2-(4-{2-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-feny}-propionitril van voorbeeld A(241) werd ge-15 bruikt in plaats van 1-(4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclobutaancarbonitril en 6-tnethyl [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd ge-20 bruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-carbaldehyde.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,66-2,00 (m, 8H) , 2,30 (s, 2H) , .
2,36 (s, 2H) , 2,49-2,62 (τη, 4H) , 2,69-2,85 (m, 3H) , 3,49-3,59 (τη, 1H) , 3,89-3,94 (m, 1H) , 4,01-4,08 (m, 2H) , 4,18 25 (s, 1H) .
Voorbeeld A(241): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetra- hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}- propionitril.
o
30 X
II f N
35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(237), waarbij 2-{4-[3-cyclopentyl- 4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but- 1 025544- 321 1-ynyl]-2-fluor-fenyl}-propionitril van stap 2 hieronder werd gebruikt in plaats van 1-{4-[3rcyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-fenyl}-cyclobutaancarbonitril.
5 *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,33-1,50 (m, 3H) , 1,56 (d, J = 7,33 Hz, 3H), 1,62-1,75 (m, 5H) , 1,85-1,93 (m, 2H), 2,15- 2,26 (m, 1H) , 2,58-2,68 (m, 3H) , 2,72 (d, J = 6,57 Hz, 2H) , 3,38 (d, J = 3,54 Hz, 2H), 4,09 (q, J - 7,33 Hz, 1H) , 6,84 (d, J - 11,12 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 7,83 Hz, 1H) , 10 7,34 (t, J- = 7,83 Hz, 1H) .
Stap 2 2-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-1-ynyl]-2-fluor-fenyi}-propionitril.
15 w r°
\.0H
20 lil F
N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan 1-(4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- 25 [1,3] dioxine-4-yl) -=3 - hydroxy-but - 1-ynyl ] ^2 - fluor-f enyl} - cyclobutaancarbonitril in stap 3 van Voorbeeld A(236), waarbij 2-(4-broom-2-fluor-fenyl)-propionitril van stap 1 hieronder werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl) -cyclobutaancarbonitril . MS (ESI): 437,0 (M+H) + .
30 i 025544- 322
Stap 1: 2-(4-Broom-2-fluor-fênyl)-propionitril.
5 vP'*
II F
N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclobutaan-carbonitril in stap 2 van Voorbeeld A(236), waarbij jood-methaa-n werd gebruikt in plaats van 1,3-dibroompropaan. MS (APCI) : 253 (M+H+) : 253 (M+2+H+) .
15 Voorbeeld A(242): (+)-1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl- [1,2/4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
20
OH
fV/H
*’
25 lil F
(+)-Enantiomeer 30 De titelverbinding werd bereid door gebruik van chi- rale SFC om het racemische Voorbeeld A(113) te scheiden.
Optische rotatie is bepaald (+) te zijn.
1025544- i 323
Voorbeeld A(243): (-) -1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl- [1.2.4] triazolo [1,5-a] pyriiaidiiie-2-ylinethyl) -4, 6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
5
OH
rVvy,
II F
N
(-)-Enantiomeer
De titelverbinding werd bereid door gebruik van chi-15 rale SFC om het racemische Voorbeeld A(113) te scheiden. Optische rotatie is bepaald (-) te zijn.
Voorbeeld A(244): (+)-l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-5- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-tetrahydro- 20 pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril.
25
OH
rWh aXj Λ n 30 I f
N
(+)-Enantiomeer
De titelverbinding werd bereid door gebruik van chi-35 rale SFC om,het racemische Voorbeeld A(114) te scheiden. Optische rotatie is bepaald (+) te zijn.
1 025544- 5 324
Voorbeeld A(245): (-)-l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-5- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril.
OH
rVvy»
Na^ 3
Wó N
li F
N
10 (-)-Enantiomeer
De titelverbinding werd bereid door gebruik van chi-rale SFC om het racemische Voorbeeld A(114) te scheiden. Optische rotatie is bepaald (-) te zijn.
15
Voorbeeld A(246): ( + )-1-(4-{2-[5-(6-Chloor[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
20
OH
: —Cl <LN==/ II f
N
25 (+)-Enantiomeer
De titelverbinding werd bereid door gebruik van chi-rale SFC om het racemische Voorbeeld A(115) te scheiden. Optische rotatie is bepaald (+) te zijn.
2 25 544-s 325
Voorbeeld A(247)s (-)-1-(4-{2-[5-(6-Chloor[1#2,4]- triazolo[1# 5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fiuor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
5-
OH
(VrV
N;=<n J~a 10 (-)-Enantiomeer
De titelverbinding werd bereid door gebruik van chi-rale SFC om het racemische Voorbeeld A(115) te scheiden. Optische rotatie is bepaald (-) te zijn.
15
Voorbeeld A(248) : ( + )-2 -(4-{2 -[5-(6-Chloortl,2,4]- triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl) -2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
20 OH ' \ II I n=/ 25 N (+)-Enantiomeer
De titelverbinding werd bereid door gebruik van chi-rale SFC om het racemische Voorbeeld A(lll) te scheiden. Optische rotatie is bepaald (+) te zijn.
30 1 025544- 326
Voorbeeld A(249) : (-)-2-(4-{2-[5-(6-^Chloor [1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
5 rVvV. · II p ·
N
10 (-)-Enantiomeer
De titelverbinding werd bereid door gebruik van chi-rale SFC om het racemische A(15) te scheiden. Optische rotatie is bepaald (-) te zijn.
15
Stap 2: Bereiding van verbinding 6-chloor[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
2 0 o ^Cl
HIT
25 Een mengsel van (6-chloor[1,2,4]triazolo [1,5-a]- pyrimidine-2-yl)methanol (9,86 g, 53,4 trimol) , TEMPO (626 mg, 4,01 mmol), joodbenzeendiacetaat (18,9 g, 58,76 mmol) in CH2C12 (75 ml) werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Wanneer bevonden werd dat de reactie volledig was werd 30 langzaam methyl-tert-butylester (50 ml) toegevoegd om het product te precipiteren als een witte vaste stof (8,72 g, 90%) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,93 (d, J = 2,45 Hz, 1H) , 8,99 (d, J m 2,64 Hz, 1H) , 10,25 (s, 1H) . MS (APCI) : 183,0, 35 185,0 (M+H+) .
? 025 5 44 - 327
Stap 1: Bereiding van verbinding (6-chloor[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methanol.
HO ___/Cl 5 ΓΎ
Aan een slurrie van (3-amino-lH-l,2,4-triazool-5-10 yl)methanol (28,5 g, 150 mmol) in azijnzuur werd chloorma-lonaldehyde (16 g, 150 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur bij 80°C verwarmd. Tijdens afkoeling van de reactie naar kamertemperatuur kristalliseerde het product als een witte vaste stof (25,5 g, 92%).
15 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,67 (s, 2H) , 5,62 (s, 1H) ,
8,94 (d, J = 2,45 Hz, 1H) , 9,81 (d, J = 2,45 Hz, 1H) . MS
(APCI) : 185,0 (M+H+) .
Voorbeeld A(250) : (-)-1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7- 20 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2JT-pyran-2-yl] -ethy 1}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
OH
lil '
N
(-)-Enantiomeer 3 0 De titel verbinding werd bereid door gebruik van chi- rale SFC voor het scheiden van het racemische (-)-l-(4-{2-[5-(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. De optische rotatie 35 is bepaald te zijn (-).
I025544.
328
Voorbeeld A(251): (+)-1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7- dimethyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidin.e-2-ylmethyl) -4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyr êui -2-y1]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
5
OH
in II F
10 N
(+)-Enantiomeer
De titelvèrbinding werd bereid door gebruik van chi-rale SFC voor het scheiden van het racemische 1-(4-(2-ISIS (6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]ethyl)-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. De optische rotatie is bepaald te zijn (+).
20 Voorbeeld A(252)s 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-ethyl- [1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2JÏ-pyran-2-yl] -ethyl}-2,6-difluor-fenyl) -2-methyl-propionitril (3428-187 PF-00389530).
25 /=/- m-n > Λν^ν NC Jv X)
30 A jL
Een oplossing van 2-(4-[2-(2-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-2,6-difluor-fenyl}- 35 2-methyl-propionitril (272 mg, 0,7 mmol) in watervrije Me-OH (1,5 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met 6-ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (324 1 025544- 329 mg, 2,0 mmol), gevolgd door boraan-dimèthylaminecomplex (191,7 mg, 1,05 mmol). De reactie werd 12 uur geroerd. Het precipitaat werd door middel van filtratie verwijderd en het filtraat werd geconcentreerd tot eén ruwe olie. De ru-5 we olie werd gezuiverd door middel van flash- chromatografie (25 g, Si02, 1:3 : 1:0 (93,5% ethylacetaat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur) : (81,5% hexanen, 12% ethyla cetaat, 6% methanol, 0,5% azijnzuur) teneinde het product als een olie te leveren. Het werd verder gezuiverd door 10 middel van preparatieve HPLC. Opbrengst: 19,0 mg, 8,0%.
*H NMR (CDC13) δ: 1,37 (t, J = 3,75 Hz, 3H) , 1,48-1,75 (m, 8H) , 1,84 (s, 6H) , 1,91-2,02 (m, 2H) , 2,32-2,4r9 (m, 3H) , 2,61-2,70 (m, 2H) , 2,79-2,86 (m, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 6,69 (d, J = 10,86 Hz, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) . MS 15 (ESI): 548 (M-H).
Voorbeeld A(253): 2 -(4-{2 -[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(5- methyl-[1/2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2,6-difluor-fenyl)-2-20 methyl-propionitril (3428-020 PF-00460708).
njN W
HOykfO
25
A F
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 30 analoog is aan Voorbeeld A(112), waarbij 5-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (86,0 mg, 0,53 mmol) werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde. Opbrengst: 66,0 mg, 14%.
35 "H NMR (CDClj) δ: 0,88 (t, J = 3,4 Hz, 2H) , 1,20-1,41 (m, 6H) , 1,84 (s, 6H) , 1,94-2,03 (m, 2H) , 2,31-2,48 (m, 2H) , 2,64 (t, J = 3,18 Hz, 2H) , 2,74 (s, 3H) , 4,09 (s, 2H) , I 025544- 330 6,70 (d, J = 11,1 Hz, 2H) , 7,03 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 8,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H). MS (ESI): 534 (M-l).
Voorbeeld A(254): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- 5 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2JT-pyran-2-yl] -ethyl}-2,6-difluor-fenyl) -2-methyl-propionitril (3428-192 PF-00398981).
_n NN~i 10 n
HOyfkyO
rrr^°
NcJy Q
^ F
15 !
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(112), waarbij 1-{4-[2-(2-cyclo-pentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2,6-di-fluor-fenyl}-cyclopropaancarbaldehyde werd gebruikt in 20 plaats van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2 - fluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril. Opbrengst: 18,0 mg, 5,0%.
lK NMR (CDClj) δ: 1,34 (t, J = 2,50 Hz, 2H) , 1,63-1,74 (m, 9H) , 1,81-1,91 (m, 2H) , 2,36-2,44 (m," 4H) , 2,49 (s, 3H) , 25 2,64-2,74 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 6,70 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . MS (ESI) : 532 , (M-l) .
Voorbeeld A(255)s l-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- 30 tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2,6-difluor-fenyl}-cyclo-propaancarbonitril.
35 ^ F
? 025 544** 331
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan een stap van Voorbeeld A(97), waarbij l-{4-[3-Cyclopentyl-4- (2,2-dimethyl-6-dioxo-‘6ff- [1,3] dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2,6-difluorfenyl}-cyclopropaan-5 carbonitril (1,0 g, 2,66 mmol) van stap 2 hieronder werd gebruikt in plaats van 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)-3-hydroxybut-l-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril. Opbrengst: 0,43 g, 42%.
10 XH NMR (CDC13) δ: 1,35 (t, J = 2,8 Hz, 2H) , 1,56-1,73 (m, 10H) , 1,92 (d, J= 4,45 Hz, 2H) , 2,21-2,30 (τη, 1H) , 2,65- 2,79 (m, 4H) , 3,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H). MS (ESI): 386 (M-l).
15 Stap 2: l-{4-[3-Cyclopen tyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6if-: [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2,6-difluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril 20 rOt" 25 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan een stap 3 van Voorbeeld A(97) , waarbij 1-(4-broom-2,6-difluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril (1,07 g, 4,16 mmol) van stap 1 hieronder werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. Op- 30 brengst: 1,20 g, 80%.
'H NMR (CDClj) δ: 1,37 (t, J = 2,8 Hz, 2H) , 1,62-1,70 (m, 6H) , 1,72 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H), 1,74-1,83 (m, 4H) , 2,22- 2,27 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 6,92 (d, J= 8,0
Hz, 2H) . MS (ESI) : 440 (M-l) .
1 025544-.
35 332
Stap ls 1-(4-Broom-2,6-difluor-fenyl)-cyclopropaan- carbonitril.
5 Fs^yBr
NC^V
- Het gewenste product werd bereid op een wijze die 10 analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(141) , waarbij 1,2-broomethaan werd gebruikt in plaats van Mei. Opbrengst: 1.07 g, 74,4%.
XH NMR (CDC13) δ: 1,36 (t, J = 2,8 Hz, 2H) , 1,77 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
15
Voorbeeld A(256) : 1-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]-triazolo- [1,5-a] -pyrimidine-2-ylniethyl) -2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl] -ethyl}-2,6-dif luor-fenyl) -cyclopropaancarbonitril.
20 MCI . ‘ m-N >
Ij-»
HCyk^O
25 YY V\ H0y<Kf kj
^ F
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 30 analoog is aan Voorbeeld A(112), waarbij 6-chloor-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-carbaldehyde (180,9 mg, 1,0 mmol) werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-carbaldehyde. Opbrengst: 85,0 mg, 23%.
35 "H.NMR (CDCI3) δ: 1,34 (t, J= 2,70 Hz, 2H) , 1,69-1,71 (m, 4H) , 1,94-1,99 (m, 3H) , 2,35-2,49 (m, 4H) , 2,65-2,78 (m, 4H) , 3,42 (d, J = 3,8 Hz, 2H) , 4,11 (d, J = 4,0 Hz, 2H) , i 025 5 44- 333
6,70 (d, J = 4,6 Hz), 8,80 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) . MS
(ESI): 552 (M-l).
Voorbeeld A(257): ( + )-2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5- 5 (6-methyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)- 6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
10 Isj-N i
JL ->-N
ηο^Λ^ο
15 F
(+)-Enantiomeer
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in 20 Voorbeeld A(143). Omstandigheden: ChriralPac AS-H kolom, 250x4,6 mm, 120 bar, 30% MeOH, 50 ml/min, retentietijd 4,84 min.
Voorbeeld A(258): (-)-2-(4-{2 -[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5- 25 (6-methyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)- 6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-y1]-ethyl}-2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril (3428-175 PP-00419774).
30 n-N ^
Ar* ΗΟ^-γΟ X)
35 F
(-)-Enantiomeer 1025544 334
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in Voorbeeld A(143). Omstandigheden: ChiralPac AS-H kolom, 250x4,6 mm, 120 bar, 30% Me OH, 50 ml/min, retentietijd 5 2,85 min.
Voorbeeld A(259) : ( + )-2-(4-{2-[5-(6-Chloor[1,2,4]- triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2iT-pyran-2-yl] -ethyl}-2,6-10 difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
ci
15 HÖ-J^O
NC O
F (+) “-Enantiomeer 20 De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat wordt beschreven in voorbeeld A(142). Omstandigheden: ChiralPac AS-H kolom, 250x20 mm, 110 bar, 30% MeOH, 2,5 ml/min, retentietijd 4,86 min.
25
Voorbeeld A(260) s (-)-2-(4-{2-[5-(6-Chloor[1,2,4]- triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
30 Cl
NlO
->~N
r N
ΗΟ^γΟ
35 O
A F
(-)-Enantiomeer f 025 544 -' 335
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat wordt beschreven in Voorbeeld A(142). Omstandigheden: ChiralPac AS-H kolom, 250x20 mm, 110 bar, 30% MeOH, 2,5 ml/min, retentietijd 5 3,31 min.
Voorbeeld A(261): 2- (4-{2- [2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- methyl- [1/2,4] -triazolo- [1,5-a] -pyrimidine-2-ylmethyl) - 6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-5-methoxy-10 fenyl)-2-methyl-propionitril.
N-(H
-nHOr^r°
15 j? O
^ F
20
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(112), waarbij 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-5-methoxy-fenyl}-2-methyl-propionitril van 25 stap 4 hieronder- werd gebruikt in plaats van 2-{4- [2- (2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril. Opbrengst: 0,071 g, 16%.
1H NMR (CDC13) δ: 1,54-1,63 (m, 4H) , 1,77 (s, 6H) , 1, SISO 1,97 (s, 4H) , 2,37-2,45 (m, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 2,57-2,80 (m, 4H) , 3,75-3,85 (m, 5H), 4,10 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J - 2,1 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 8,62 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 2,2 Hz, 1H). MS (ESI): 546 (ΜΙ) .
35 ί 025544 336 stap 4: 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6- dihydro-2Jï-pyran-2-yl) -ethyl] -2-fluor-5-xnethoxy-£enyl}-2-methyl-propionitril.
5 ^HO^s^O
NC^XX O
A F
10 Het gewenste product wérd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97), waarbij 2-{4-[3-cyclopentyl-4- (2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3] dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-5-methoxy-fenyl}-2-methyl-propionitril (2,0 g, 4,3 9 mmol) van stap 6 hieron- 15 der werd gebruikt in plaats van 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2 - dimethyl-4 - oxo-4.fi-1,3-dioxine-6-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl] -2-fluorfenyl}-2-mëthylpropaannitril. Opbrengst: 0,87 g, 49%.
XH NMR (CDC13) δ: 1,39-1,48 (m, 2H) , 1,59-1,68 (m, 5H) , 20 1,79 (s, 6H), 1,83-1,95 (m, 3H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,54- 2,69 (m, 4H) , 3,83 (s, 3H) , 5,30 (s, 1H) , 6,86 (d, J = 11,9 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H) . MS (ESI): 400 (Μ Ι) · 25 Stap 6: 2-{4-[3-Cyclöpentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxine-4-yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2-fluor-5-methoxy-fenyl}-2-methyl-propionitril.
30 Ax nc-K3-*—°°Λ ‘F o 35 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(97) , waarbij 2-{4-broom-2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril (5,28 g, ' 025544-.
337 20,32 mmol) van stap 5 hieronder werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. Opbrengst: 8,72 g, 96%.
1H NMR (CDC13) δ: 1,50-1,61 (m, 8H) , 1,72 (s, 3H) , 1,75 (s, 5 3H) , 1,80 (s, 6Hj , 2,20-2,29 (m, 1H) , 2,61 (s, 1H) , 2,65 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 5,53 (s, 1H) # 7,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,03 (d, J - 11,6 Hz, 1H) . MS (ESI): 454 (M-l) .
10 Stap 5: 2-{4-Broom-2-£luor-5-methoxy-fenyl)-2-xnethyl- propionitril.
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 2 van Voorbeeld A(97), waarbij (4-20 broom-2-fluor-5-methoxy-fenyl)-acetonitril. (1,95 g, 8,0 mmol) van stap 4 hieronder werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. Op brengst: 8,72 g, 96%.
1H NMR (CDC13) δ: 1,34 (s, 6H) , 3,92 (s, 3H) , 7,06 (d, J = 25 6,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 10,6 Hz, 1H).
Stap 4: (4-Broom-2-fluor-5-methoxy-fenyl)-acetonitril.
"O
rVBr 30 Nc^y
F
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van Voorbeeld A(97), waarbij (4-35 broom-2-fluor-5-methoxy-fenyl)-acetonitril (1,95 g, 8,0 mmol) van stap 3 hieronder werd gebruikt in plaats van 1- I025544.
338 (4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. Op brengst: 2,26 g, 99,9%.
"H NMR (CDCla) 5: 3,74 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
5
Stap 3: l-Broom-4-broommethyl-5-fluor-2-methoxy-benzeen.
10 F
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van Voorbeeld A(141) , waarbij (4-broom-2-fluor-5-methoxy-fenyl)-acetonitril (1,95 g, 8,0 15 mmol) van stap 3 hieronder werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. Op brengst: 2,45 g, 82,2%.
XH NMR (CDCI3) δ: 3,82 (s, 3H) , 4,40 (s, 2H) , 6,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 10,58 Hz, 1H).
20
Stap 2: (4-Broom-2-fluor-5-methoxy~fenyl)-methanol.
sO
iVr 25
F
Aan een oplossing van 4-broom-2-fluor-5-methoxy-benzaldehyde (4,03 g, 17,33 mmol) van stap 1 hieronder in 30 methanol werd bij 0°C NaBH4 (0,65 g, 17,33 mmol) toegevoegd. Nadat het reactiemengsel 2 uur bij 0°C had geroerd werd het toegestaan naar teimertemperatuur op te warmen. De organische laag werd opgenomen in ethylether, gewassen met water en gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en geconcen-35 treerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (25-45% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren. Opbrengst: 3,90 g, 99,0%.
1025544 - 339 Ή NMR (CDC13) 8: 3,90 (s, 3Η) , 4,74 (d, J = 6,02 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 10,58 Hz, 1H).
Stap 1: 4-Broom-2-fluor-5-methoxy-benzaldehyde.
vOr"
O F
10
Broom (15 ml, 3 00 mmol) werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van 2-fluor-5-methoxy-benzaldehyde (23,12 g, 150 mmol) in chloroform (500 ml) en het mengsel werd 5 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd op wa-15 ter (200 ml) gegoten en geëxtraheerd met chloroform (2 x 200 ml). De organische fasen werden gewassen met water (200 ml) en pekel (200 ml) , gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (2-16% EtOAc in hexa-20 nen) teneinde het product te leveren. Opbrengst: 20,7 g, 60%.
‘H NMR (CDCI3) δ: 3,93 (s, 3H) , 7,08-7,13 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 12,4 HZ, 1H).
25 Voorbeéld A(262): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2,6-difluor-fenyl)-2-ethyl-butyronitril.
30 sd
r N
ΗΟ^γό NC^vXjX X}
35 ~s F
1 025544^ 340
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(112), waarbij 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (243,2 mg, 1.5 mmol) werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-methyl- 5 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde. Op brengst: 178,0 mg, 32%.
*H NMR (CDClj) δ: 1,01 (tt, J = 3,75, 3,70 Hz, 6H) , 1,32- 1,58 (m, 6H) , 1,99-2,09 (m, 5H) , 2,19-2,43 (m, 4H) , 2,49 (s, 3H) , 2,63-2,79 (m, 4H) , 4,10 (s, 2H) , 6,68 (d, J = 10 11,1 Hz, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) . MS (ESI): 562 (M-l) .
Stap 3: 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran- 2-yl)-ethyl]-2,6-difluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril.
15
NcJCp*
20 / F
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld A(97) , waarbij 2-{4-[3 -cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxine- 4 -25 yl)-3-hydroxy-but-l-ynyl]-2,6-difluorfenyl}-2-ethyl- butyronitril (3,11 g, 6,55 mmol) van stap 2 hieronder werd gebruikt in plaats van 2-{4-[3-cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxine-6-yl)-3-hydroxybut-1-ynyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril. Opbrengst: 1,52 g, 30 56%.
"H NMR (CDC13) δ: 1,03 (t, J = 3,65 Hz, 6H) , 1,18-1,29 (m, 2H) , 1,38-1,42 (m, 1H) , 1,60-1,82 (m, 4H) , 1,92-2,09 (m, 5H) , 2,23-2,29 (m, 3H) , 2,63-2,80 (m, 4H) , 3,45 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 6,73 (d, J= 10,8 Hz, 2H) . MS (ESI): 416 (M- 35 1) .
1 025544- 341
Stap 2: 2-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6ff- [1,3]dioxine-4-yl)-3 -hydroxy-but-1-yny1]-2,6-difluor-fenyl}-2-ethyl-butyronitril.
10
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(97) , waarbij 2-(4.-broom-2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril (5,28 g, 20,32 mmol) van stap 1 hieronder werd gebruikt in plaats 15 van 1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril. Opbrengst: 3,0 g, 58,0%.
XH NMR (CDClj) δ: 1,04 (t, J = 3,65 Hz, 6H) , 1,17-1,39 (m, 3H) , 1,57-1,67 (m, 1H) , 1,73 (s, 3H), 1,74 (s, 3H) , 1,82- 1,87 (m, 1H) , 2,02-2,07 (m, 4H) , 2,22-2,29 (m, 4H) , 2,57 20 (s, 1H), 2,66 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,93 (d, 10,3 Hz, 2H). MS (ESI): 470 (M-l).
Stap 1: 2-(4-Broom-2,6-difluorfenyl)-2-ethyl-butyronitril.
25 F-^Br
” / F
3 0 Het gewenste product werd beréid op een wijze die' analoog is aan stap 3 van Voorbeeld A(141), waarbij broomethaan werd gebruikt in plaats van Mei. Opbrengst: 3,16 g, 91,4%.
XH NMR (CDC13) 6: 1,04 (t, J = 3,65 Hz, 6H) , 2,01-2,07 (m, 35 2H), 2,20-2,27 (m, 2H), 7,13 (d, J= 9,3 Hz, 2H).
1025544^ 342
Voorbeeld A(263): (+)-2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5- (6-methyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl] -ethyl}-2,6-difluor-fenyl) -2 -ethyl-butyronitril.
5 -<
jfU
Γ N
Hoy^o
Frv^S<9
io NCvJL^· O
(+)-Enantiomeer 15 De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(262) (4649-011 PF-00433966). Omstandigheden:
ChiralPac AS-H kolom, 250x4,6 mm, 120 bar, 30% MéOH, 2,5 ml/min, retentietijd 4,62 minuten.
20
Voorbeeld A(264): (-)-2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5- (6-methyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2,6-difluor-fenyl)- 2-ethyl-butyronitril.
25
N-N~i A N N
HO-J^o FYY>
3 0 Nc>rV^ O
\_ (-)-Enantiomeer 35
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in ? n o «r sz s 343 voorbeeld A(262). Omstandigheden: ChiralPac AS-H kolom, 250x4,6 mm, 120 bar, 30% MeOH, 2,5 ml/min, retentietijd 2,54 minuten.
5 Voorbeeld A(265): 2-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]- triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl) -2-cyclopenty 1-4-hydroxy- 6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2 -y1]-ethy1}-2-fluor-fenyl)-2-ethyl-butyronitril.
io ^
Γ N
HOy^Y0 is ^
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(112), waarbij 6-chloor-20 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (273,9 mg, I, 5 mmol) werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde. Op brengst: 70,0 mg, 12%.
'H NMR (CDCl3) 6: 1,01 (tt, J= 3,7, 3,7 Hz, 6H) , 1,49-1,72 25 (m, 8H) , 1,97-2,06 (m, 4H) , 2,21-2,27 (m, 2H) , 2,20-2,34 (m, 1H), 2,49 (d, J = 14,71 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 4,15 Hz, 2H) , 2,84 (d, J= 17,1 Hz, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 6,70 (d, J *= II, 1 Hz, 2H) , 8,80 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) . MS (ESI): 583 (M-l).
30 0 2 5 5 44 ^ 344
Voorbeeld A(266) : (+)-2-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyr imidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4 -hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-y13 -ethy1}-2-fluor-fenyl)-2-ethyl-butyronitril.
5
JL *-N r^N
10 .3*0 15 (+)-Enantiomeer
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in 20 Voorbeeld A(265). Omstandigheden: ChiralPac AS-H kolom, 250x4,6 mm, 120 bar, 30% MeOH, 2,5 ml/min, retentietijd 4,69 minuten.
Voorbeeld A(267): <-)-2-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4] - 25 triazolo[1,5-a]pyr imidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-ethyl-butyronitril ).
Cl /=< 30 N*N » ΗΟγΛγΟ
NCyAj? O
35 ' (-)-Enantiomeer 1 025544- 345
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(265). Omstandigheden: ChiralPac AS-H kolom, 250x4,6 mm, 120 bar, 30% MeOH, 2,5 ml/min, retentietijd 5 2,90 minuten.
i
Voorbeeld A(268): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- methyl- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-2-ylmethyl) -6-oxo-10 3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluór-fenyl)-2/-ethyl- isobutyramide.
n-n^
ArN
15 HOyk^O
S^O
' / 20
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(112), waarbij 6-methyl-j [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (243,2 mg, j 1,5 mmol) werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- 25 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde. Op brengst: 66,0 mg, 14%.
*H NMR (CDClj) δ: 1,05 (t, J = 3,7 Hz, 2H) , 1,52 (s, 6H) , 1,60-1,76 (m, 2H) , 2,02-2,09 (m, 4H) , 2,36-2,44 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,62-2,79 (m, 4H) , 3,15-3,27 (m, 3H) , 4,05 30 (s, 2H) , 6,81. (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,20-7,22 (m, 1H), 8,61 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 2,3 Hz, 1H). MS (ESI): 562 (M-l).
1 025544- 346
Voorbeeld A(269) : 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(2- hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-3-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 -< w-N > /-n'kn ΗΟγΛγΟ
10 Q
/\ p
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(112) , waarbij 6-methyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidipe-2-carbaldehyde (243,2 mg, 15 1,5 mmol) werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl^ [1.2.4] triazolo[1,5^a]pyrimidine-2-carbaldehyde. Opbrengst: 35,0 mg, 10,0%.
lH NMR (CDC1,) δ: 1,35 (s, 6H) , 1,53-1,77 (m, 6H) , 1,99-2,05 (m, 4H) , 2,32-2,44 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 3,75 (s, 20 2H), 4,08 (s, 2H), 6,80 (dd, J= 13,19, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 8,62 (d, J
= 2,5 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H). MS (ESI): 521 (ΜΙ) · 25 Voorbeeld A(270): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- methyl-[1,2,4]triazolo[1,5ra]pyrimidine-2rylmethyl)-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionzuurmethylester.
30 jrt-N
r-N HOyk^O.
0 IΓΥ^γλ soVr ^
/N F
35 1025544- 347
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(112), waarbij 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (176,0 mg, 0,967 mmol) werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-5 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde. Op brengst: 29,0 mg, 4,0%.
*H NMR (CDC13) 6: 1,35-1,44 (m, 2H) , 1,53 (s, 6H) , 1,55- 1,74 (m, 8H) , 2,41-2,46 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,63-2,79 (m, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 4,10 (s, 2H) , 6,80 (dd, J = 10,4, 10 1,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,6, 1,5 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H) , 8,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H) .
MS (ESI): 549 (M-l).
Voorbeeld A(271): 3-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- 15 pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
Cl n-n 20 Η°Ύ^γ0' HOy^o
Enantiomeer 1 25
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in voorbeeld A(127). Omstandigheden: ChiralPac AD-H kolom, 140 bar, 25% MeOH, 2,5 ml/minuut.
30 025544- ! 348
Voorbeeld Ά(272)s 3-(6-Chloor-[1#2,4]triazolo [1,5-a]- ! pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyciopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 /-C
n-n /)
JL N
i"N
HOv^V°
10 HO
Enantiomeer 2
De titelverbinding werd geïsoleerd door middel van chirale SFC van racemisch materiaal dat is beschreven in 15 Voorbeeld A(127). Omstandigheid: ChiralPac AD-H kolom, 140 bar, 25% MeOH, 2,5 ml/min.
Voorbeeld A(273): Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-20 [2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzo£uran-7-yl)-ethyl]- 4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
r°. / 25 ΓΥ^Τ°Χο nS} η°Ύ n=\
Enantiomeer 1 30
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a] -pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-35 pyran-2-on (280 mg) door gebruik van chirale HPLC (ChiralPac AS-H, 140 bar, 2,5 ml/min, 40% MeOH). (113 mg, 5,140 minuten retentietijd).
I 02SS 44 ~ 349
Voorbeeld A(274); Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-5 4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
10 ^
Enantiomeer 2
De titelverbinding werd gescheiden uit racemisch 6-15 cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (280 mg) door gebruik van chirale HPLC (ChiralPac AS-H, 140 bar, 2,5 ml/min, 40% MeOH). (106 mg, 8,992 minuten re- 20 tentietijd).
Voorbeeld A(275): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-pyridine-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on,
25 OH
30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-pyridihe-3-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 2 hieronder werd gebruikt in plaats van 6-35 cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
1025544- 350 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,40-1,73 (br m, 8H) , 2,14 (m, 2H) , 2,44-2,67 (m, 12H) , 2,78 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,25 (s, 5 2H), 10,90 (s, 1H).
Stap 2: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-pyridine-3-yl)-ethyl] - dihydro-pyran-2,4-dion.
o
10 X
X ó 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan voorbeeld A(l), waarbij 3-broom-5-ethyl-pyridine (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril in stap 3 van dat voorbeeld. MS (ESI): 316,10 (M+H)\ 20
Stap 1: 3-Broom-5-ethyl-pyridine.
Ν^γΒΓ 25
Natriumhydroxide (10 g, 0,25 mol) en hydrazinemonohy-draat (10 ml) werden toegevoegd aan een oplossing van 3-acetyl-5-broompyridine (5 g, 25 mmol) opgelost in diethy-30 leenglycol (18 ml). Het reactiemengsel werd 6 uur verwarmd bij 140°C en vervolgens verdeeld over H20 en ether. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-silicagelchromatografie (0% naar 40% 35 EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren (3 g, 65%).
I 02 5 5 4½ 351 XH NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) .
5 Deel B: Pyron bereid door middel van de Heek-route.
Schema 2: « • i
C'YYB' CIVVB| O
10 "°y ~- 'J? —- ' ^ v j Ί °h j? is -— arrpp°
vV o W O
! 20 Voorbeeld B(l): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-fluor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on. v
2 5 OH
F
30
De titelverbindirïg werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 hieronder aan 5,7-35 dimethyl-[l,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die wordt beschreven in de synthese van Voorbeeld B(31).
1 025544 - 352 *H NMR (DMSO-d6) 6: 1,39-1,71 (br m, 8H) , 2,11 (m, 2H) , 2,40 (m, 10H), 2,76 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,71 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 3,80 (s, 3H) , 3,85 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,05 (m, 4H) , 10,83 (s, 1H) . Analytisch berekend voor 5 C27H31N404F. 0,5 H20: C, 64,40; H, 6,41; N, 11,13. Gevonden: C, 64,33; H, 6,34; N, 11,12.
Stap Ij 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
10 °Y"Y° .J^X)
15 F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld A(64), waarbij 4-broom-2- fluoranisool werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-1-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
20 lH NMR (CDC13) δ: 1,43-1,82 (brm, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,62 (t, J= 8,5 Hz, 1H) , 2,76 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 6,85 (m, 3H) . Analytisch berekend voor
Ci9H23N4F04: C, 68,24; H, 6,93. Gevonden: C, 68,46; H, 6,84.
25 OH
jVrW · (^Y'-'^cAö N=< ) -oV 6 N=<
30 F
Voorbeeld B(2): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4] - triazolo [1, 5-a] pyrimidine-2-yliaethyl) -6 - [2- (4-ethoxy-3-fluor-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
35 De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(4-ethoxy-3-fluor-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2 , 4-dion van stap 1 aan 5,7-dimethyl-[1,2,4] - 1 025544- 353 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,39-1,71 (br 5 τη, 8H) , 2,11 (m, 2H) , 2,40-2,58 (m, 10), 2,78 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,72 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,05 (m, 4H) , 10,90 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C28H33N404F. 0,4 AcOH: C, 64,94; H, 6,55; N, 10,52. Gevonden: C, 65,05; H, 6,53; N, 10,55.
10
Stap ls 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-ethoxy-3-fluor-fenyl)-ethyl] -dihydro-pyran-2,4-rdion.
15
F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 4-broom-l-ethoxy-2-fluor-benzeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-1-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
Voorbeeld B(3): 6-[2-(3-tert-Butyl-fenyl)-ethyl]-6- 25 cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
I Λ/γ«. / 30 N=a<N )
U NA
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 35 6-[2-(3-tert-butyl-fenyl)-ethyl]-6-cyclopèntyl-dihydro- pyran-2 , 4 -dion van stap 1 aan 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde door ge- 1 025544- 354 bruik van de Me2NHBH3-werkwijze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (s, 9H) , 1,46-1,76 (br m, 8H) , 2,19 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,56-2,70 (m, 7H) , 2,87 (d, 5 1H, <J = 17,5 Hz), 3,80 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 3,90 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,12 (m, 2H) , 7,28 (m, 3H) , 10,92 (s, 1H) .
Analytisch berekend voor C30H38N4O3.0,4 AcOH: C, 70,24; H, 7,58; N, 10,64. Gevonden: C, 70,27; H, 7,42; N, 10,59.
I 10 Stap 1: 6-[2-(3-tert-Butyl-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- dihydro-pyran-2,4-dion.
O
Λ 15 U ώ
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64) , waiarbij trifluor-
Tnethaansulfonzuur-3-tert-butyl-fenylester werd gebruikt in 20 plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) δ: 1,31 (s, 9H) , 1,35-1,81 (m, 4H) , 1,97 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,68 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,78 (s, 2H) , 2,86 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 6,96 (m, 1H) , 25 7,15 (s, 1H) , 7,23 (m, 2H) . Analytisch berekend voor C22H30O3.0> 10 H20: C, 76,75; H, 8,84. Gevonden: C, 76,89; H, 9,03. ES IMS (M-H') :341,2.
1025544-
Voorbeeld B(4): 6-Cyclopentyl-6-{2-(3,5-dimethyl-isoxazol- 4-yl)-fenyl]-ethyl}-3-(5,7-dimethyl-[1*2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
355
c OH
Ó N=< o~\ 10
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyLr6-{2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-fenylj -ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld A(18)) aan 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde 15 door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,39-1,72 (br m, 8H) , 2,19 (m, 2H) , 2,21 (S, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,47-2,70 (m, 10H) , 2,81 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,85 (d, 1H, 20 J = 16,2 Hz), 7,04 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 10,98 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C31H3SN504.0,6 H20: C, 67,39; H, 6,61; N, 12,68. Gevonden: C, 67,39; H, 6,52; N, 12,45.
25 Voorbeeld B(5)s 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-(4-[1,2,3]thiadiazool-4-yl-benzyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
30 1 ilT^I
ίί^ν^φο^ο
Cl 35 De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion aan 4-[1,2,3]thiadiazool-4-yl- 1 025544 - 356 benzaldehyde door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
XH NMR (DMSO-dê) : d 1,36-1,71 (br m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,37 (m, 1H) , 2,56 (m, 3H) , 2,84 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 5 3,60 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,79 (S, 3H) , 6,96 (S, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H, J= 8,1. Hz), 8,08 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 9,59 (s, 1H) , 11,01 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C28H29N204C1S. 0,75 H20: C, 62,44; H, 5,71; N, 5,20. Gevonden: C, 62,43; H, 5,58; N, 10 5,30.
Voorbeeld B(6): 6-[2- (3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3-[4-(2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-benzyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
15
OH
20 Cl
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-25 dihydro-pyran-2,4-dion aan 4-(2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-benzaldehyde door gebruik van de Me2NHBH3-werkwi j ze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
XH NMR. (DMSO-d6) : δ 1,32-1,66 (br m, 8H) , 1,89 (m, 2H) , 1,90 (s, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,61 (d, 1H, J= 30 17;7 Hz), 2,79 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 3,57 (d, 1H, J = 14,4
Hz), 3,65 (d, 1H, J = 14,4 Hz) , 3,80 (s, 3H) , 5,77 (s, 2H) , 7,01 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21 (s, 1H) , 7,31 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 10,91 (s, 1H) . Analytisch berekend voor 35 C32H36N104C1.0,5 H20: C, 70,77; H, 6,887; N, 2,58. Gevonden: C, 70,92; H, 6,79; N, 2,54.
1025544 -
Voorbeeld B(7): 6-Cyclopentyl-3-(5/7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4- hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
357
OH
5 rV^V
HO Y Ó ^ 10
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (van Voorbeeld A(22)) aan 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde 15 door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
1H NMR (DMSO-d6) : d 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,30-1,58 (br m, 8H), 1,95 (m, 2H), 2,41 (m, 12H), 2,63 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,72 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 20 6,52 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,74 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 8,84 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C28H34N404.0,5 AcOH: C, 66,90; H, 6,97; N, 10,76. Gevonden: C, 66,89; H, 6,97; N, 10,83.
25
Voorbeeld B(8): 6-[2-(3-tert-Butyl-4-hydroxy-fenyl)- ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-y lmethy1)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
3 0 ^—-
3~"N
HO.JL o 35 HCrN^ 1 025544- 358
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-tert-butyl-4-hydroxy-£enyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van Voorbeeld A(2) aan 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde 5 (beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)) door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
*H NMR (CDC13) : δ 1,37 (s, 9H) , 1,43-1,86 (br m, 8H) , 1,93-2,05 (m, 2H) , 2,37 (m, 1H) , 2,53-2,79 (m, 10H) , 3,49 (s, 10 2H), 4,06 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 15,4 Hz, 1H) , 6,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,81-6,84 (τη, 2H) , 7,00 (s, 1H) .
Voorbeeld B(9): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylxnethyl) -4-hydroxy-6-15 [2-(4-methoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6- dihydro-pyran-2-on. v V~
JL ^y~N
20 25 De titelverbinding Werd bereid door het- koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(4-methoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]- di-hydro-pyran-2,4-dion van stap 1 hieronder aan 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (beschreven in stap 3 van voorbeeld B(75)) door gebruik 30 van de Me2NHBH3-werkwijze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
*H NMR (CDCI3) : δ 1,52-1,92 (brm, 8H) , 2,05 (τη, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,51-2,71 (m, 8H) , 2,79 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 4,05 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,12 (d, · J = 15,6 35 Hz, 1H) , 6,71 (d, J » 8,5 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,94 (m 2H) . Analytisch berekend voor C2BH34N404: C, 68,55; H, 6,99; N, 11,43. Gevonden: C, 68,42; H, 6,76; N, 11,57.
J 025 544 - 5 359
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-methoxy-3-methyl-fenyl)- ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
6-Cyclopentyl-6-[2-(4-methoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]- 10 dihydro-pyran-2,4-dion werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-l-methoxy-2-methyl-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridlne in stap l van dat voorbeeld.
15 Voorbeeld B(10): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(4-ethoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on. \ ƒ
2 0 A^N
25 or j
De titèlverbinding werd bereid dóór het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(4-ethoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion van Voorbeeld A(3) aan 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde 30 (beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)) door gebruik van de Me2NHBH3-werkwijze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
'H NMR (CDClj) : δ 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,52-1,81 (brm, 8H) , 2,05 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50-2,71
35 (m, 8H) , 2,79 (s, 3H) , 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,05 (d, J
= 15,5 Hz, 1H) , 4,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H), 6,91 (m, 2H). Analytisch bere- 112 5 5 44 — 360 kend voor C29H36N404: C, 69,02; H, 7,19; N, 11,10. Gevonden: C, 69,42; H, 7,34; N, 11,22.
Voorbeeld B(ll): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- 5 [1,2,4]triazolo [1,5] pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-[2- (4-isopropoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on.
10 N'^ ^—
Ji >~N
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(4-isopropoxy-3-methyl-fenyl)-ethyl]-20 dihydro-pyran-2,4-dion van Voorbeeld A(4) aan 5,7- dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)) door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
25 lH NMR (CDC13) : 5 1,30 (d, J · 6,2 Hz, 6H) , 1,52-1,81 (brm, 8H) , 1,99 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,38 (m, 1H) , 2,50-2,71 (m, 8H), 2,79 (s, 3H), 4,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,88 (m, 2H) . Analytisch berekend voor 30 C30H38N4O4: C, 69,47; H, 7,38; N, 10,80. Gevonden: C, 69,18; H, 7,54; N, 10,66.
1025044
Voorbeeld B(12): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5] pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl- fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on.
361 5 N'\”V"
II >-N
1,0 io —'
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 hieronder aan 5,7-dimethyl- 15 [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2.-carbaldehyde (beschre ven in stap 3 van voorbeeld B(75)) door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die wordt beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
XH NMR (CDClj) : δ 1,20 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 1,52-1,81 (brm, 20 8H), 2,04 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,50-2,73 (m, 10H), 2,79 (s, 3H) , 4,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 4,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,17 (t, J= 7,6 Hz, 1H). Analytisch berekend voor C28H34N403: C, 70,86; H, 7,22; N, 11,81. Gevonden: C, 70,68; H, 7,06; N, 11,64.
25
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro- pyran-2,4-dion.
crH) 6-Cyclopentyl-6- [2-(3-ethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-35 pyran-2,4-dion werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82) , waarbij 3-ethyl-broombenzeen werd ge- 1 025544- 362 bruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
Voorbeeld B(13): 6-[2-(3-Chloor-4-nietoxy-fenyl)-ethyl]-6- 5 cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-2-ylmethyl)-dihydro-pyran-2,4-dion.
Jh- 1
i ^y~N
10 HO^X^O
Cl 15 6-[2-(3-Chloor-4-metoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 hieronder (1 g, 2,90 mmol) werd onder magnetisch roeren samengevoegd met 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde 20 (0,5 g, 2,90 mmol) (beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)) in droge THF (15 ml). Aan deze oplossing werd gedurende 1 minuut druppelsgewijs AlClj. (0,76 g, 5,81 mmol) toegevoegd als een oplossing in THF (6 ml). De resulterende gele oplossing werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd.
25 De reactie werd gedoofd met vaste Na2CÖ3.10 H20 (1,63 g, 5,81 mmol) en 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het mengsel behandeld met MgS04 (2,5 g) en de slurrie werd toegestaan 1,5 uur te blijven staan. Het gele mengsel werd gefiltreerd door celiet en het filtraat 30 werd geconcentreerd. Het ruwe residu wérd opgelost in EtOAc (50 ml) en behandeld met Pt02 en geroerd met H2 (één ballondruk) . Dit werd 1 uur aangehouden en vervolgens ge-, filtreerd door celiet. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd aan chromatografie onderworpen op silica- 35 gel waarbij werd geëlueerd met CH2C12 naar 0,75% MeOH in CH2C12 teneinde de titelverbinding te leveren als een witte vaste stof.
1 025544- 363 XH NMR (CDC13) : δ 1,37-1,85 (brm, 8H) , 1,98 (m, 2H) , 2,37 (m, 1H) , 2,49-2,80 (m, 11H) , 3,86 (s, 3H) , 4,05 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 4,12 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,12 (s, 5 1H) . Analytisch berekend voor C27H31CiN404: C, 63,46; H, 6,11; N, 10,96. Gevonden: C, 63,23; H, 6,27; N, 10,74.
Stap 1: 6-[2-(3-Chloor-4-metoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
10 15 Cl 6-[2-(3-Chloor-4-metoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-chloor-1-methoxy-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-20 broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
Voorbeeld B(14): 3-(5-Chloor-l-isopropyl-lH-benzo- imidazool-2-ylmethyl-6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-iso-propoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
25 , : ΗΟ,Ι,Ο 3 0
F
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 35 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]- dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 hieronder aan 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzoimidazool-2-carbaldehyde door gebruik ! 025544 — 364 van de AlCl3/reductie-werkwijze die is beschreven in Voorbeeld B(13). ESIMS (MH+): 570,3.
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)- 5 ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
O^O
10 ^°T
6-Cyclopentyl-6-[2-(3-£luor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-fluor-l-15 isopropoxy-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
Voorbeeld B(15): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy- fenyl) -ethyl] -?4-hydroxy-3- (5-methyl-isoxazool-3-ylmethyl) -20 5,6-dihydro-pyran-2-on.
. N-O_ 25
F
30
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl] -dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 van Voorbeeld B(14) aan 5-methyl-l-isoxazool-3-carbaldehyde door gebruik van de 35 AlCl3/reductie-werkwij ze die is beschreven in Voorbeeld B(13) .
l 0 25544- 365 "H NMR (CDC13) : δ 1,32 (d, J = 6 Hz, 6H) , 1,44-1,92 (brm, 8H) , 2,05 (m, 2H) , 2,44-2,88 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 4,47 (m, 1H) , 6,72-6,92 (m, 2H) , 7,66 (m, 2H) . ESIMS (MH+) : 458,3.
5
Voorbeeld B(16): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoacy- fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(l-methyl-lJï-benzoimidazool-2-ylmethy1)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
10
l"N
L.°
F
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 van Voorbeeld B(14) aan 20 1-methyl-lH-benzoimidazool-2-carbaldehyde door gebruik van de AlCl3/reductie-werkwijze die is beschreven in Voorbeeld B(13) .
*H NMR (CDC13) : δ 1,32 (d, J = 6 Hz, 6H) , 1,45-1,91 (brm, 8H) , 2,05 (m, 2H) , 2,44-2,88 (m, 8H) , 2,91 (s, 3H) , 4,48 25 (m, 1H) , 6,75-6,92 (m, 3H) , 7,22-7,45 (m, 3H) , 7,66 (s, 1H). ESIMS (MH+): 507,2.
Voorbeeld B(17): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyciopentyl-4-hydroxy-3-(4-methoxy-benzyl)-5,6-dihydro-30 pyran-2 -on.
HO^X^.0 L.° 35
Cl 1025544- 366
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-chloor-4-methoxy-£enyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 van Voorbeeld B(13) aan 4-methoxy-benzaldehyde door gebruik van de AlCl3/reductie-5 werkwijze die is beschreven in Voorbeeld B(13).
^ NMR (CDClj) : 8 1,45-1,85 (brm, 8H) , 1,98 (m, 2H) , 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,44-3,02 (m, 7H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,73-7,85 (m, 7H). ESIMS (MH+): 471,7.
10 Voorbeeld B(18) : 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6—dihydro-pyran-2-on.
15 Jl β—N
F
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dioh van stap 1 van Voorbeeld B(14) aan 25 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbalde- hyde (beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)) door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
lH NMR (CDC13) : δ 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H) , 1,52-1,81 (brm, 30 8H) , 1,99 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 2,50-2,72 (m, 8H) , 2,78 (s, 3H) , 4,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 4,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,86-6,93 (m, 3H). Analy tisch berekend voor C29H35FN404: C, 66,65; H, 6,75; N, 10,72. Gevonden: C, 66,28; H, 6,87; N, 10,52.
35 I npςςdé ...
Voorbeeld B(19): 6-[2-(3-Chloor-4-fluor-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[l,5-a]- pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
367 5
JL
hovJn^o io F'^r —'
Cl
De titelve-rbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-chlöor-4-fluor-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 hieronder aan 5,7-15 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)) door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
XH NMR (CDClj) : Ö 1,44-1,92 (brm, 8H) , 2,05 (m, 2H) , 2,35 20 (m, 1H) , 2,44-2,88 (m, 11H) , 4,05 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,99 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H). Analytisch bere kend voor C26H28C1FN«03: C, 62,58; H, 5,66; N, 11,23. Gevonden: C, 62,42; H, 5,46; N, 11,55.
25 Stap Ij 6-[2-(3-Cloor-4-fluor-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
O^^O
30 L-y
Cl 6-[2-(3-Cloor-4-fluor-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-chloor-1-fluor-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
1 0253 4*4 ·»-»
Voorbeeld B(20): 6-[2-(3-Chloor-4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4] triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on, 368 5 n'N y-
Jl />-N
L.0 10 .
Cl
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 15 6-[2-(3-chloor-4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 hieronder aan 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)) door gebruik van de Me2NHBH3-werkwijze die is beschreven bij de synthese 20 van Voorbeeld B(31).
1H NMR (CDClj) : 5 1,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H) , 1,52-1,82 (brm, 8H) , 2,05 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50-2,71 (m, 8H) , 2,79 (s, 3H) , 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 4,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 25 6,84 (s, 1H) , 6,91 (τη, 2H) . Analytisch berekend voor C28H33C1N404: C, 64,05; H, 6,34; N, 10,67. Gevonden: C, 64,40; H, 6,26; N, 10,88.
Stap 1: 6-[2-(3-Cloor-4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclo- 30 pentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
35 Cl' .
1 025ö 44 · 369 6- [2- (3-Cloor-r4-ethoxy-fenyl) -ethyl] -6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-chloor-1-ethoxy-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine 5 in stap 1 van dat voorbeeld.
Voorbeeld B(21): 6-[2 -(3-Chloor-4-methoxy-£enyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-(4-methaansulfonyl-benzyl)-5,6^ dihydro-pyran-2-on. Ov ,0 10 L.o 15 ^
Cl
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6- [2-(3-chloor-4-methoxy-fehyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 van Voorbeeld B(13) aan 20 4-methaansulfonyl-benzaldehyde door gebruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
*H NMR (CDClj) : δ 1,45-1,86 (brm, 8H) , 1,96 (m, 2H) , 2,29 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 2,44-3,02 (m, 7H), 3,91 (s, 3H), 3,94 25 (s, 3H), 6,88-7,85 (m, 7H) .
1 025544- 370
Voorbeeld B(22): 4-{6-[2-(3-Chioor-4-methoxy-fenyl)- e thy1]-6 -cyclopenty1-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2 -pyran- 3- ylmethyl}-benzonitril.
5 ΓΪ*
H°JyO
10 L-/
Cl
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 15 6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 van Voorbeeld B(13) aan 4- formyl-benzonitril door gebruik van de Me2NHBH3-werkwijze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
4H NMR (CDClj) : δ 1,45-1,86 (brm, 8H) , 2,02 (m, 2H) , 2,29 20 (m, 1H) , 2,44-3,02 (m, 7H) , 3,94 (s, 3H) , 6,88-7,85 (m, 7H) . Analytisch berekend voor C27H2BC1N04: C, 69,59; H, 6,06; N, 3,01. Gevonden: C, 69,40; H, 6,22; N, 3,07.
Voorbeeld B(23)j 3-{6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)- 25 ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2-pyran- 3-ylmethyl}-benzonitril.
30 ΗΟ_^0 L.0
Cl 35
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- ! 1025544- 371 dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 van Voorbeeld B(13) aan 3-formyl-benzonitril door gebruik van de Me2NHBH3-werkwijze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
‘H NMR (CDClj) : δ 1,43-1,86 (brm, 8H) , 2,02 (m, 2H) , 2,29 5 (m, 1H) , 2,44-3,02 (m, 7H) , 3,95 (s, 3H) , 6,88-7,91 (rn, 7H) . Analytisch berekend voor C27H28C1N04: C, 69,59; H, 6,06; N, 3,01. Gevonden: C, 69,67; H, 6,14; N, 3,13.
Voorbeeld B(24): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- 10 cyclopentyl-4-hydroxy-3-(4-pyrazool-l-yl-benzyl)-5,6-dihydro-pyran-2 -on, N=\ 15
HOsJs^O
L,° 2 0 Cl
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 van Voorbeeld B(13)'aan 25 4-pyrazool-l-yl-benzaldehyde door gebruik van de Me2NHBH3-werkwijze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B (31) . ESIMS (MH+) : 508,1.
1 025544 -
Voorbeeld B(25): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-(4-tl,2,4]triazool-l-yl-benzyl)- 5,6-dihydro-pyran-2-on.
372 5 N=\ 1,0 10 /Tl)
Cl 15
De titelvèrbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl)-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van stap 1 van Voorbeeld B(13) aan 4-[1,2,4]triazool-1-yl-benzaldehyde door gebruik van de 20 Me2NHBH3-werkwi j ze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31). ESIMS (MH+): 509,1.
Voorbeeld B(26): 6-[2-(3-Chloor-4-cyclopropylmethoxy- fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-(1-methyl-U7-25 benzoimidazool-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
30 [ T
Cl ! 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(31), carbaldehyde waarbij 6-[2-(3-chloor-4-cyclopropylmethoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- I025544~ 373 dihydro-pyran-2,4-dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion en 1-methyl-2-formylbenzimidazool werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-5 tl,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde van dat voorbeeld.
'H NMR (DMSO-d6) : δ 0,10 (d, J = 4,7, 2H) , 0,33-0,36 (m, 2H) , 0,98-2,04 (m, 14H) , 2,17-2,26 (m, 2H) , 2,29 (d, J - 17, 1H) , 2,54 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 3,60-3,65 10 (m, 2H), 3,85 (brs, 1H), 6,71-7,26 (m, 7H). Analytisch be rekend voor C31H3SClN204.0,5 HjO: C, 68,43; H, 6,67; N, 5,15. Gevonden: C, 68,36; H, 6,58; N, 4,81. ESIMS (MH+): 536.
Voorbeeld B(27): 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyl)- 15 ethyl] -6-cyclopentyl-4-hydroxy-3- (l-methyl-lJT-benzo-imidazool-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
χ9 O.
20 \\
Cl 25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij l-methyl-2-formylbenzimidazool werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde van dat voorbeeld.
30 NMR (DMS0-d6) : δ 0,90-1,36 (m, 14H) , 1,54-1,61 (m, 2H) , 2,20-2,39 (m, 3H), 2,57-2,73 (m, 4H), 4,10 (s, 3H), 4,44- 4,49 (m, 1H) , 6,49-6,48 (m, 7H) , 13,5 (brs, 1H) . Analy tisch berekend voor C30H3sClN4O4: C, 68,89; H, 6,74; N, 5,36. Gevonden: C, 69,11; H, 6,73; N, 5,36. ESIMS (MH+) :· 524.
35 i 025644·-.
374
Voorbeeld B(28): 6-[2-(3-Chloor-4-cyclopropylmethoxy- fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 ïT'v-^- 10 °ϋγ° 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-[2-(3-chloor-4-cyclopropylmethoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-20 pyran-2,4-dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor- 4-isópropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
*H NMR (DMSO-d6) : 6 0,35-0,38 (m, 2H) , 0,61-0,64 (m, 2H) , 1,26-1,85 {m, 8H) , 1,94-2,05 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,37-25 2,79 (m, 12H) , 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,09 (s, 1H) , 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 14,1 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C30H3sC1N4O4.0,2 AcOH: C, 64,84; H, 6,41; N, 9,95. Gevonden: C, 64,82; H, 6,42; N, 9,69. ESIMS 30 (MH+): 552, 1 n [>5544 ~
Voorbeeld B(29)s 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-3- (4-chloor-1 -methyl-lff-pyrazool-3-ylmethyl)-6-cyclopentyl- 4-hydroxy-5/6-dihydro-pyran-2-on.
375 5 n-n °yLocl 10 °L·
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij. 6-[2-(3-chloor-4-. methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion 15 werd gebruikt in plaats van 6-'[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion en 4-chloor-l-methyl-lH-pyrazool-3-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-carbaldehyde van dat voorbeeld.
20 *H NMR (DMSO-d6) : δ 1,50-1,71 <m, 8H) , 2,01-2,05 (m, 2H) , 2,39-2,41 (tn, 1H) , 2,49-2,57 (m, 2H) , 2,74 (d, J. = 16 Hz, 1H) , 3,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 3,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 3,47 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,23 25 (d, J = 2,0 Hz, 1H>, 7,76 (s, 1H) , 10,64 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C24H28C12N204: C, 60,13; H, 5,89; N, 5,84. Gevonden: C, 59,94; H, 5,95; N, 5,69- ESIMS (MH+): 480.
1 025544- 376
Voorbeeld B(30): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]- 6-cyclopentyl- 4 -hydroxy-3 -(1H-imidazool-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 · F>
S 'N
°TT° ίο
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld B(31), waarbij 6-[2-(3-Chloor-4-15 methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion werd gebruikt in plaats van 6- [2- (3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion en imidazool -2 -carboxaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde 20 van dat voorbeeld.
*H NMR (DMS0-d6) : 6 1,05-1,55 (m, 8H) , 1,79-1,83 (m, 2H) , 2,21-2,29 (m, 2H) , 2,42-2,45 (m, 2H) , 2,62-2,76 (m, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 4,64 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,99-7,02 (m, 1H), 7,15 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 25 7,48 (s, 1H), 11,76 (brs, 1H). ESIMS (MH+): 431.
1025544- 377
Voorbeeld B(31): 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyl)- ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[l#2/4]triazolo[1,5-a ] pyr imidine-2 -ylmethy1)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on.
r>> °rf° 10 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyï)-ethyl]-6-cyclo-pentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (0,3 g, 0,79 mmol) en 5,7-15 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (0,17 g, 0,95 mmol, beschreven in stap 3 van voorbeeld B(75)) werden opgelost in 3:1 MeOH/CH2Cl2 (4 ml). Aan deze suspensie werd Me2NH.BH3 (0,07 g, 1,19 mmol) als een vaste stof van de bovenkant toegevoegd. Na 1 uur roeren bij ka-20 mertemperatuur werd het reactiemengsel helder en werd het een aanvullende 5 uur geroerd. Na deze tijd werd 1 M HC1 (1 ml) toegevoegd en werd het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, het oplosmiddel werd vervolgens verdampt tot de helft van het volume en 3 keer geëxtra-25 heerd met 10% MeOH/CH2Cl2 (10 ml) . De organische fase werd gedroogd boven MgS04 en verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (80% EtOAc in hexanen) om niet-gereageerd pyron te verwijderen en gereduceerd 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-3 0 carbaldehyde te verwijderen, vervolgens met 3% MeOH/CH2Cl2 teneinde het product (0,1 g, 24%) te leveren als een witte vaste stof.
*H NMR (DMSO-d6) : δ 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 6H) , 1,4-1,53 (m, 8H) , 1,7-1,75 (m, 2H) , 1,95-1,98 (m, 1H) , 2,35-^2,44 (m, 35 8H) , 3,19 (s, 2H) , 3,57 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,69 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,41-4,47 (m, 1H) , 6,91-6,93 (s, 1H) , 7-7,07 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 10,7 (brs, 1H) . Analy- 1 0255 44- 378 tisch berekend voor C29H35N404: C, 64,61; H, 6,54; N, 10,39. Gevonden: C, 64,30; H, 6,81; N, 10,35. ESIMS (MH+): 540.
Voorbeeld B(32): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy-£enyl) - 5 ethyl] -3- (4-chloor-l-methyl-lir-pyrazool-3-ylmethyl) -6-cyc lopen tyl-4-hydroxy- 5,6- dihydro -pyran- 2 -on.
/
Tj> 10 oL,o* ci 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (beschreven in stap 1 van Voorbeeld B (35)) werd ge-20 bruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion en 4-chloor-l-methyl-lfi-pyrazool-3-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2- carbaldehyde van dat voorbeeld.
25 *H NMR (DMSO-d6) : 8 1,35-1,70 (m, 8H) , 1,90-1,99 (m, 2H) , 2,33-2,38 (m, 1H), 2,39-2,53 (m, 3H) , 2,72 (d, J= 17 Hz, 1H) , 3,34-3,47 (m, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3,85
(s, 3H) , 6,73 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 10,61 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C2SH30Cl2N2O5: C, 58,94; H, 30 5,94; N, 5,50. Gevonden: C, 58,78; H, 6,02; N, 5,39. ESIMS
(MH+): 510.
! 025544- 379
Voorbeeld B(33): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-cyclopropylmethoxy- 3-fluor-fenyl)-ethyl]-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 )=\_ jyt
S---N
io
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-15 (4-cyclopropylmethoxy-3-fluor-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (bereid in stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl)-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
'H NMR (DMSO-d6) : δ 0,09-0,11 (m, 2H) , 0,32-0,39 (m, 2H) , 20 0,98-1,48 (m, 8H) , 1,84-1,90 (m, 2H) , 2,16-2,22 (m, 1H) , 2,28-2,33 (m, 10H), 2,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,47-3,63 (m, 4H) , 6,76-6,86 (m, 4H) , 10,65 (brs, 1H) . Analytisch bere kend voor e30H35FN4O4.0,25 H20: C, 66,84; H, 6,64; N, 10,39. Gevonden: C, 67,07; H, 6,74; N, 10,05. ESIMS (MH+): 535.
25
Stap 1; 4-Broom-l-cyclopropylmethoxy-2-fluor-benzeen.
___.Br <r° f
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van Voorbeeld A(52), waarbij (broomme-thyl)-cyclopropaan werd gebruikt in plaats van methyl-oc-35 broombutyraat van dat voorbeeld.
NMR (CDClj) : δ 0,32-0,42 (m, 2H) , 0,62-0,68 (m, 2H) , 1,23-1,33 (m, 1H) , 3,85 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 6,82 (t, J = A O f3 Ά ή * i'·' 4-. 3) O) v' 380 8,8 Hz, 1H) , 7,14-7,18 (m, 1H) , 7,23 (dd, J = 10,5, 2,3
Hz, 1H). ESIMS (MH+): 246,1.
Stap 2: 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-cyclopropylmethoxy-3-fluor- 5 fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2#4-dion.
10 jf j T)
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 4-broom-l-cyclopropylmethoxy-2-fluor-benzeen van stap 1 hieronder werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl) -ethanon in stap 3 van dat voorbeeld.
1H NMR (CDCl3de) : 6 0,32-0,37 (m, 2H) , 0,61-0,67 (m, 2H) , 20 1,26-1,30 (m, 1H) , 1,57-1,84 (m, 8H) , 1,89-1,96 (m, 2H) , 2,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 2,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,75 (s> 2H), 3,42 (s, 2H), 3,84 (d, 6,9 Hz, 2H), 6,78-6,89 (m, 3H) . Analytisch berekend voor C22H27F04: C, 70,57; H, 7,27. Gevonden: C, 70,63; H, 7,40. ESIMS (MNa+): 397,1.
25 f 0255 44 - 381
Voorbeeld B(34): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-(4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-5#6-dihydro-pyran-2-on.
5 w io _ Λ 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voor-20 beeld.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 1,39 (d, J - 6,1 Hz, 6H) , 1,43-1,86 (m, 8H) , 2,22-2,28 (τη, 2H) , 2,54-2,57 (m, 1H) , 2,57-2,70 (m, 9H) , 2,94 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,86 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,97 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,65-4,71 (m, 1H) , 6,93 (d, J = 25 8,6 Hz, 2H) , 7,20 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 10,99 (s, 1H) . Analytisch berekend, voor C29H36N404.0,25 H20: C, 68,41; H, 7,23; N, 11,00. Gevonden: C, 68,40; H, 7,23; N, 10,99. ESIMS (MH+): 505.
30 Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]- dihydro-pyran-2,4-dion.
°v^o 1025544 - 382
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij l-broom-4-isopropoxy-benzeen werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld.
5 XH NMR (CDCl3-d6) : 5 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 6H) , 1,58-1,7 (m, 8H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,2-2,31 (m, 2H) , 2,61 (t, J= 8,6 Hz, 2H) , 2,77 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 4,52 (septet, J = 12,6 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,03 (d, J - 8,5
Hz, 2H) . Analytisch berekend voor C21H2804 : C, 73,23; H, 10 8,19. Gevonden: C, 73,43; H, 8,.44. ESIMS (MH+) : 345,2.
Voorbeeld B(35): 6r [2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy-fenyl)- ethyl] -6-cyclopentyl-4-hydroxy-3- (2-methyl-lH-imidazool-4-ylme thyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
15 Λ i
ï N
-o Ti 20
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-[2-(5-cloor-2,4- dimethoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (hieronder beschreven) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion en 2-methyl-lH-imidazool-4- 30 carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde van dat voorbeeld.
JH NMR (DMSO-dg) : δ 1,08-1,58 (m 10H) , 2,02-2,42 (m, 9H) , 3,20-3,22 (m, 2H) , 3,53 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , '6,47 (s, 35 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). Analytisch berekend voor C2SH31C1N205.1,5 H20: C, 59,82; H, 6,83; N, 1 025 544- 383 5,58. Gevonden: C, 59,87; H, 6,58; N, 5,46. ESIMS (MH+): 475.
Stap 1: 6t[2-(5-Cloor-2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclo- 5 pentyl - dihydro - 2Jï-pyran- 2,4 (3Jï) -dion.
O
i Λ ίο II . ,
Cl
Een oplossing van 6-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-6-15 cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion (van voorbeeld A(39) ; 4,50 g, 13 mmol) in CH2C12 (20 ml) werd onder stik- i stof gekoeld naar -5°C en druppelsgewijs behandeld met een | oplossing van S02C12 (1,94 g, 14,3 mmol) in CH2C12 (10 ml). Het reactiemengsel werd een aanvullende 15 minuten geroerd 20 bij -5°C en vervolgens geleidelijk opgewarmd naar kamer- temperatuur. Na een totale reactietijd van 2 uur werd een waterige oplossing van NaHC03 (5 gew.%) toegevoegd om een pH van 8 te bereiken in de waterige fase. De vluchtige stof werden onder vacuüm verwijderd. Het residu werd be- ! 25 handeld met water en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml) . Het samengevoegde ethylacetaat-extract werd aangezuurd naar een pH 2 door gebruik van 2 N HC1 en vervolgens gewassen met water. De organische fase werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd tot een gelige vaste 30 stof. Herkristallisatie uit ether leverde het titelproduct als een witte vaste stof (2,18 g, '44%) .
XH NMR (CDC13) : δ 1,74 (m, 8H) , 2,32 (m, 1H) , 2,58 (m, 2H) , 2,78 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 6,44 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) . HRMS berekend voor C20H25OsCl 35 (M+H+) : 381,1469, gevonden: 381,1475.
1 025544- 384
Voorbeeld B(36): 6-Cyc lopen tyl-6-[2-(2,3-dihydro-benzo - [1.4] dioxine-6-yl)-ethyl]-3-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy- 5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 X
XVn
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- | loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2- i 15 (2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxine-6-yl)-ethyl]-dihydro-pyran- !
2,4-dion (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats J
van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclo- pentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
*H NMR (DMSO-d6) : δ 1,31-1,55 (m, 8H) , 1,82-1,91 (m, 2H) , 20 2,20-2,22 (m, 1H), 2,33-2,63 (m, 10H), 3,54 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,65 (d, J = 16 Hz, 1H),'4,01 (s, 4H) , 6,47-6,57 (m, 3H) , 6,88 (s, 1H) , 10,65 (s, 1H) . Analytische berekend voor C2BH32N405: C, 66,65; H, 6,39; N, 11,10. Gevonden: C, 66,80; H, 6,75; N, 11,38. ESIMS (MH+): 505.
25
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine- 6-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
11
Ccr*o 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(27), waarbij l-broom-1,2- ;075544- 385
(ethyleen-dioxy)-benzeen werjd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld. *H NMR (CDClj-dg) : δ 1,5-1,6 (ra, 8H) , 1,71-1,97 (τη, 2H) , 2,2-2,3 (m, 1H), 2,57 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 5 3,42 (s, 2H) , 4,24 (s, 4H), 6,59-6,85 (m, 2H), 6,78 (d, J
= 8,3 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C20H24Os: C, 69,75; H, 7,02. Gevonden: C, 69,83; H, 7,31. ESIMS (MH+): 345,2.
Voorbeeld B(37): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-dichloor-4- 10 ethoxy-fenyl)-ethyl]-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
r&-
15 1 N
°vt° 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(3,5-dichloor-4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-25 [2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
*H NMR (DMSO-d6) : δ 1,53 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,59-1,9 (m 8H) , 2,26-2,32 (m, 2H) , 2,67-2,98 (m, 11H) , 3,89 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,0 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 30 2H) , 7,23 (s, 1H) , 7,51 (s, 2H), 11,01 (s, 1H). Analytisch berekend voor C28H32C12N404.0,75 H20: C, 58,60; H, 5,64; N, 9,59. Gevonden: C, 58,60; H, 5,64; N, 9,59. ESIMS (MH+): 560.
i j ? 025544.» 386
Stap 1: 4-Broom-l-cyclopropylinethoxy-2-£luor-benzeen.
5 Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van Voorbeeld A(52) , waarbij joodethaan 10 werd gebruikt in plaats van methyl-α-broom-butyraat en 4-broom-2,6-dichloor-fenol werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluorfenol van dat voorbeeld.
'H NMR (CDC13) : 6 0,32-0,42 (m, 2H) , 0,62-0,68 (m, 2H) , 1,23-1,33 (m, 1H) , 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 6,82 (t, J = 15 8,8 Hz, 1H) , 7,14-7,18 (m, 1H) , 7,23 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H). ESIMS (MH+): 246,1.
Stap 2: 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-dichloor-4-ethoxy-fenyl) - ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
20 25 Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 5-broom-l,3-dichloor-2-ethoxy-benzeen (van stap 1 hierboven) werd gebruikt in 30 plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld.
| Λ O tr 4 /: ^ o) ‘τ'ψ ' 387
Voorbeeld B(38): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,4-dichloor-fenyl)- ethyl]-3-(5,7-dimethyl-[1,2/4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 H-
fV-N
°Jy° ίο cr —
De titel verbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(3,4-dichloor-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion werd 15 gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
*H NMR (DMSO-d6) : δ 1,5-2,0 (m, 8H) , 2,18-2,24 (m, 2H) , 2,45-2,54 (m, 1H), 2,60-2,93 (m, 10H), 3,81 (d, J = 16 Hz, 20 1H) , 3,93 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 10,94 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C26H28C12N403: C, 60,59; H, 5,48; N, 10,87. Gevonden: C, 60,71; H, 5,79; N, 10,98. ESIMS (MH+): 516.
25
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,4-dichloor-fenyl)-ethyl]- dihydrö-pyran-2,4-dion.
°-V-N^o 30 35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27) , waarbij 4-broom-l,2-dichloor- 1 025544- 388 benzeen werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon in stap 3 van dat voorbeeld.
Voorbeeld B(39): 6-(4-Cyclohexyl-butyl)-6-cyclopentyl-3- 5 (5,7-dimethyl-tl#2,4]triazolo[1#5-a]pyrimidine-2-yl- methyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
10 V=\ N"Nv /Λ”
JL· *—N
α° 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-(4-cyclohexyl-butyl)- 6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion werd gebruikt 25 in plaats van 6-[2-(3-chloór-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
XH NMR (DMS0-d6) : δ 0,76-1,93 (m, 25H) , 2,27-2,32 (τη, 1H) , 2,50-2,75 (m, 10H), 3,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H), 10,77 (s, 1H). Analytisch bere- 30 kend voor C28H40N4O3.0,5 CH3OH: C, 68,92; H, 8,39; N, 11,28. Gevonden: C, 69,24; H, 8,34; N, 11,00. ESIMS (MH+): 481.
1 025 544 — 389
Voorbeeld B(40): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine -2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine-6-yl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 rvV-
W
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydro-bènzo[1,4]dioxine-6-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (bereid in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat 20 voorbeeld.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,98-1,68 (m, 8H) , 1,93-2,02 (m, 2H) , 2,27-2,68 (m, 11H) , 3,56 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,68 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,12 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 10,69 (s, 1H) . 25 Analytisch berekend voor C28H28F4N40s. 0,5 H20: C, 57,43; H, 4,99; N, 9,57. Gevonden: C, 57,42; H, 4,89; N, 9,65. ESIMS (MH+): 577.
i ^025544-.
390
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3- dihydro-benzo[1,4]dioxine-6-yl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
5 $Xr*b
F
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(27), waarbij 6-broom-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine werd gebruikt in plaats van 1-(4-broom-2-chloor-fenyl)^ethanon in stap 3 15 van dat voorbeeld.
Voorbeeld B(41): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydrbxy-6-[2-(4-propoxy-fenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on.
20 /ΓνΤ^- 25 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(4-propoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-35 ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
1025544— 391 lH NMR (DMSO-d6) : δ 0,79 (t, J = 7,4, 3H) , 1,20-1,57 (m, 10H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,20-2,44 (m, 10H), 2,61 (d, J= 16 Hz, 1H) , 3,53 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,63-3,72 (m, 3H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 8,4 5 Hz, 2H) , 10,65 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C29H36N404: C, 69,02; H, 7,19; N, 11,10. Gevonden: C, 69,25; H, 7,40; N, 10,92. ESIMS (MH+): 505.
Voorbeeld B(42): 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(3,5-dimethyl- 10 isoxazool-4-ylmethoxy) -fenyl] -ethyl}-3- (5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy- 5,6-dihydro-pyran-2-on. -
rtV
15 r** °γΎ° 20
De titelverbinding werd bereid op een wij ze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[4-(3,5-dimethyl-isoxazool-4-ylmethöxy)-fenyl]-ethyl}-25 dihydro-pyran-2,4-dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclöpentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
"H NMR (DMSO-d6) : 6 1,36-1,71 (m, 8H) , 2,08-2,09 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 10H), 2,77 (d, J 30 = 16 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,90 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 10,69 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C32H37N505: C, 67,23; H, 6,52; N, 12,25. Gevonden: C, 67,36; H, 6,80; N, 12,45. ESIMS (MH+): 572.
35 ? 025 5 44-, 392
Voorbeeld B(43): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-3- t (5-chloor-l-methyl-lJï-benzimidazool-2-yl) -methyl] -6-cyclopenty1-4-bydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 OH i 1° (_) Cl
Cl
De titelverbinding werd bereid op eën wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2,4 (3£T) -dion en 5-chloor-l-methyl-lff-benzimidazool-2-20 carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,51-1,75 (τη, 8H) , 1,96-2,02 (m, 2H) , 2,51-2,58 (m, 2H) , 2,70-2,82 (m, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,87 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 6,82 (t, J = 8,01 Hz, 1H) , 25 6,96-7,05 (m, 1H) , 7,14-7,19 (τη, 1H) , 7,25-7,28 (m, 2H) , 7,64 (s, 1H) . HRMS berekend voor C28H31C12N204 (M+H+) : 529, 1656. Gevonden 529,1637.
1025544 393
Voorbeeld B(44): 6-[2-(3-Chloor-4-ieopropylfenyl)-ethyl]- 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl) -methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2ff-pyran-2-on.
5 OH
γΥ ó 1 Cl -
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2^ (3-chloor-4-isopropylfenyl)-ethyl]-dihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion werd gebruikt in plaats van 6- [2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2,4 (3H) -dion.
20 XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (d, J = 6,78 Hz, 6H) , 1,47- 1,74 (m, 8H), 1,96-2,02 (m, 2H) , 2,32-2,40 (m, 1H), 2,50- 2,61 (m, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,71-2,73 (m, 1H) , 2,79 (s, 3H) , 3,29-3,38 (m, 1H) , 4,09 (s, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 7,00 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 25 7,91 Hz, 1H) . HRMS berekend voor C29H36C1N403 (M+H+) : 523,2471. Gevonden 523,2465.
1 025544 ...
394
Voorbeeld B(45): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl-[1,2,4] - triazolo[1/5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-6-[2-(3-fluor-4-isopropylfenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
5 OH , £rfp&
TT O
1 F
15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B{31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropylfenyl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -20 dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]- 6 -cyc1openty1-dihydro-2H- pyran- 2,4 (3H) -dion.
"H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,21 (d, J = 6,97 Hz, 6H) , 1,24-1,26 (m, 2H) , 1,46-1,76 (m, 6H) , 1,97-2,03 (τη, 2H) , 2,35- 25 2,41 (m, 1H) , 2,48-2,54 (m, 1H) , 2,61-2,65 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,70-2,73 (m, 1H) , 2,79 (s, 3H) , 3,12-3,20 (m, 1H), 4,03-4,15 (m, 2H), 6,76 (dd, J= 11,49, 1,51 Hz, 1H) , 6,85 (s, 1H), 6,88 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,91 Hz, 1H) . HRMS berekend voor C29H36FN403 (M+H+) : 507,2766. Ge-30 vonden 507,2751.
! 02 5 5 44 _ 5 395
Voorbeeld B(46)ï 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl-[1,2,4] -triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-6-[2-(3-ethyl-4-fluorfenyl) -ethyl] -dihydro-2iï-pyran-2,4 (3H) -dion.
]| #—N
I^N
°=<t0 10 jTjj Ly
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-15 (3-ethyl-4-fluorfenyl)-ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)- dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyc1opentyl-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion in de laatste stap van dat voorbeeld.
'H NMR (CDClj) : 6 0,80 (m, 2H) , 1,06 (m, 2H) , 1,19 (t, J « 20 7,63 Hz, 3H) , 1,45-1,80 (brm, 8H) , 2,06 (τη, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,70 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 4,13 (d, J = 5,09 Hz, 2H) , 6,74 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 7,15 (m, 1H) . Analytisch berekend voor C28H3303N4F: C, 68,27; H, 6,75; N, 11,37. Gevonden: C, 68,14; H, 6,46; N, 'll,53.
25
Voorbeeld B(47): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy£enyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3- (1,3-thiazool-2-ylmethyl) -dihydro-2Jï-pyran-2,4(3H)-dion.
13 3 0
OyLo 35 Cl ? 02554*, ~ 396
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 1,3-thiazool-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 5 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran-2,4 (3if)-dion in de laatste stap van dat voorbeeld.
10 *H NMR (CDClj) : δ 1,44-1,70 (bm, 8H) , 2,0 (ra, 2H) , 2,40 (m 1H) , 2,60 (m, 3H) , 2,76 (d, J · 17,90 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 4,56 (d, J = 15,07 Hz, 1H) , 4,76 (d, J = 15,07 Hz, 1H), 6,70 (d, J « 2,07 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 3,96 Ηζ·, 1H) , 7,87 (d, J = 3,96 15 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C24H2803SNC1: C, 64,63; H, 6,33; N, 3,14. Gevonden: C, 64,55; H, 6,64; N, 3,10.
Voorbeeld B(48): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3- [ (1-methyl-lH-imidazool-2-yl) -methyl] -20 dihydro-2H-pyran.-2,4 (3H) -dion.
Y\
fW
25
Cl 3 0 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld · B(31), waarbij 1-methyl-1H-imidazool-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-35 dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion werd gebruikt in plaats van 6- [2- (3-chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion in dat voorbeeld.
1025544- 397 XH NMR (CDC13) : 6 1,44-1,70 (bm, 8H) , 2,0 (m, 2H), 2,20 (m 3H) , 2,30 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 3,01 (m, 2H) , 3,46 (s, 3H) , 3,78 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 6,72 (d, J « 2,15 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 2,15 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,14 (d, J= 5 3,07 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 3,06 Hz, 1H) . Analytisch bere kend voor C25H3103N2C1: C, 67,78; H, 7,05; N, 6,32. Gevonden: C, 67,48; H, 7,25; N, 6,37.
Voorbeeld B(49): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- 10 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-6-[2-(3-isopropyl-fenyl) -ethyl] -dihydro-21T-pyran-2,4 (3H) -dion.
15 xvh
OylyO
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-25 (3-isopropylfenyl)-ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion (hieronder beschreven) werd gesubstitueerd in plaats 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-di-hydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion in dat voorbeeld.
XH NMR (CDClj) : δ 0,88 (m, 1H) , 1,21 (d, J = 6,78 Hz, 6H) , 30 1,26 (s, 2H), 1,48-1,77 (brm, 8H), 2,04 (m, 2H), 2,41 (m, 1H) , 2,52-2,58 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H) , 2,87 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,54 Hz, 1H) , 7,00 (tn, 2H) , 7,18 (t, J = 7,54 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C29H3603N4: C, 71,28; H, 7,43; N, 11,47 Gevon-35 den: C, 71,51; H, 7,25; N, 11,37.
’ ? 025 6 4½ 398
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-isopropylfenyl)-ethyl]- dihydro-pyran-2, 4-dion.
O
ιΛ- u ö 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 3-broom-isopropyl-benzeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l-isopropylbenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
15 *H NMR (CDClj) : ? 1,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 1,40-1,75 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,29 (pentet, 1H, J = 8,1 Hz), 2,66 (t, 2H, J= 8,5 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,42 (s, 3H) , 6,97 (m, 2H) , 7,10 (τη, 1H) , 7,22 (m, 1H) . Analytisch berekend voor C21H2B03.0,25 H20: C, 75,75; H, ;8,63. Gevonden: C, 20 75,68; H, 8,48. ESIMS (M-H') : 327,2.
Voorbeeld B(50): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo[1,5ra]pyrimidine-2-yl)-methyl]-6-[2-(4-isopropyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
25 N'N ))—
Jl #—N
ι^Ν 30 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(4-isopropylfenyl)-ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion 1025544- 399 werd gesubstitueerd in plaats 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2tf-pyran-2,4(3H)-dion in dat voorbeeld.
‘H NMR (CDC13) : δ 0,98 (m, 1H) , 1,24 (d, J * 6,78 Hz, 6H) , 5 1,31 (s, 2H), 1,40-1,77 (brm, 8H), 2,06 (m, 2H), 2,41 (m, 1H) , 2,50-2,59 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 2,79 (s, ?H) , 2,95 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,15 (d, J= 8,10 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,10 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C29H3603N4: C, 71,28/ H, 7,43; N, 11,47 Gevonden: C, 71,35; 10 H, 7,55; N, 11,47.
Voorbeeld B(51) ; 6- [2-(3-Cloorfenyl)ethyl].-6-cyclopentyl- 3 - [ (5,7-dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl) -methyl] -dihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dion.
15 K ' N'N /)—
JI s?—N
25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij 6-[2-(3-chloor-fenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion werd gesubstitueerd in plaats 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion in 30 dat voorbeeld.
XH NMR (CDClj) : δ 1,30 (m, 1H) , 1,40-1,80 (brm, 8H) , 2,10 (m, 2H) , 2,41 (m, 1H) , 2,52-2,58 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 2,87 (m, 2H) , 4,09 (s, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 6,25 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,35 Hz, 2H) , 7,30 35 (m, 1H) . Analytisch berekend voor C26H2903N4C1: C, 64,92; H, 6,08; N, 11,65 Gevonden: C, 65,14; H, 6,25 N, 11,73.
1 025544- 400
Voorbeeld B(52): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)- ethyl]-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl] -dihydro-2if-pyran-2,4 (3Jï) -dion.
5 OH
"i rrvw N>V ö ^
Cl 10
De titelverbinding werd bereid door het behandelen van een suspensie van 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (350 mg, 15 0/917 mmol) en 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a] pyrimidine-2-carboxaldehyde (beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)), (242 mg, 1,375 mmol, 1,5 delen, van stap 3 van Voorbeeld B(75)) in MeOH (10 ml) met dimethylaminer boraan (65 mg, 1,1 mmol, 1,2 delen). Het resulterende 2 0 mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van 1 M van HCl (3 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd om het aan te zuren naar een pH van 3. Het mengsel werd verdund met water en geëxtraheerd met dichloormethaan dat 10% methanol bevat (3 x 10 ml). De or-25 ganische lagen werden samengevoegd, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd tot een wit amorf schuim. Het schuim werd aan chromatografie onderworpen op silica-gel, waarbij werd geëlueerd met 2% methanol in dichloormethaan hetgeen een witte vaste stof verschaft. De vaste 30 stof werd geherkristalliseerd uit ethylacetaat/ hexanen teneinde 100 mg (19%) van het product te leveren als een fijn wit poeder. Het werd geïsoleerd als een monohydraat.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : 5 1,58-1,76 (m, 8H) , 1,94-1,99 (m, 2H) , 2,38-2,43 (m, 1H) , 2,57-2,77 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 35 2,81 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,85-3,92 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 4,08 (ABQ-patroon, 2H, J = 15 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,89 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) . MS berekend voor C2eH33ClN405: 540,05, 1025544- j 401 i I gevonden (M+H+) : 541,04 . Analytisch berekend voor C2BH33ClN405 | HjO: C, 60,19; H, 6,32; N, 10,03. Gevonden: C, 60,76; H, 5,98; N, 9,54.
5 Stap 1: (5-Amino-Uï-1,2,4-triazool-3-yl)methanolglycolaat.
HO ' N^NH2 Ho' OH
10 '
De titelverbinding werd bereid door middel van een kleine modificatie van een vermelde werkwijze (Allen, C.F.H, J. Org. Chem., 1959, 24, 793): Een driehalskolf van 15 5 liter werd gevuld met aminoguanidinebicarbonaat (275,6 g, 2,025 mol) en octylalcohol (5,5 ml, voor het reguleren van de schuimvorming) . Aan het mengsel werd geleidelijk 70% waterige glycolzuur (440 g, 4,05 mol, 2 delen) toegevoegd, waarbij gedurende deze tijd het vrijkomen van C02 20 werd waargenomen. Wanneer de schuimvorming en het vrijkomen van gas was afgenomen werd geconcentreerd salpeterzuur (2,2 ml) toegevoegd zodat het de zijden van de kolf boven de vloeistof bevochtigde. Het reactiemengsel werd 40 uur onder reflux verwarmd, vervolgens afgekoeld naar 5°C en 40 25 minuten bij deze temperatuur gehouden. De resulterende slurrié werd gefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met EtOH en onder vacuüm gedroogd bij 30°C teneinde het ruwe product te leveren als een witte vaste stof (313 g) . De moedervloeistof werd 1 uur bij 0°C (ijsbaa) geroerd en 30 gefiltreerd, hetgeen een tweede partij van materiaal leverde (51 gj . Deze twee partijen werden samengevoegd en gèherkristalliseerd uit hete ethanol, hetgeen 271,5 g (70,5%) verschaft.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3,89 (2H) , 4,24 (2H) , 5,58 35 (2H) . LC-MS (APCI) berekend voor C3H6N40: 114,05; gevonden (M+H+) : 115,1 m/z.
1 025544 - 402
Stap 2: (5,7-Dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2- ylmethanol.
5 Si HCi N^N^ 10 De titelverbinding werd bereid door middel van een kleine modificatie van een vermelde werkwijze (Lippman, E. ; Becker, V., Z. Chem., 1974, 14, 405): Een oplossing van (5-amino-lH-l,2,4-triazool-3-yl)methanolglycolaat (30,7 g, 0,161 mol, van stap 1 hierboven) en 2,4-pentadion 15 (32,3 g, 0,323 mol, 2 delen) werden 20 uur in een mengsel van EtOH (750 ml) en AcOH (250 ml) onder reflux verwarmd. Aan het begin was het reactiemengsel een heldere oplossing en werd vervolgens geleidelijk geel tegen het einde van de verwarmingsperiode. Het oplosmiddel werd onder verlaagde 20 druk verwijderd en de resulterende gele pasta werd getri-tureerd met EtOH (100 ml) en 15 minuten geroerd. De slur-rie werd onder roeren 30 minuten gekoeld naar 5°C (ijs-bad), gefiltreerd en gewassen met koude (0-5°C) EtOH. Het product werd onder vacuüm gedroogd bij 25-30°C teneinde 24 25 g te leveren (83,7%).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 2,57 (3H) , 2,71 (3H) , 4,63 (2H) , 5,5 (1H, OH), 7,13 (1H). LC-MS (APCI) berekend voor C8H10N40: 178,19; gevonden (M+H+) : 179,1 m/z.
1 025544- j 403
Voorbeeld B(53): 6-[2-Chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3-[(1,3-dimethyl-lff-1,2,4-triazool-5-yl)-methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 OH
[ li > ό 10
Een suspensie van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2tf-pyran-2,4(3ff) -dion (140 mg, 0,4 mmol) in 1:1 H20/DME (4 ml) werd opeenvolgend be-15 handeld met een waterige oplossing van 0,5 M van Na2C03 (0,88 ml, 1,1 deel), een waterige oplossing van 0,5 M van Nal (0,88 ml, 1,1 deel) en een 0,1 M oplossing van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-lff-1,2,4-triazool in 1:1 H20/DME (4,4 ml, 1,1 deel, van stap 1 hieronder). Het reac-20 tiemengsel werd 18 uur geroerd en verwarmd naar 80°C. Het mengsel werd vervolgens gekoeld en behandeld met 0,4 ml (1 deel) van elk van een 1 M HCl-oplossing en een 1 M azijn-zuuroplossing in water. De vluchtige stoffen werden onder vacuüm verwijderd en het residu werd opgelost in DMSO tot 25 een concentratie van 0,01 M. Het product werd gezuiverd door middel van HPLC met meerdere injecties door gebruik van een Pecke Hi-Q 5 μτη, 20 x 100 mm kolom met een 5-90% CH3CN/0,05% TFA-gradiënt. Een looptijd van 8,1 minuten, een stroomsnelheid van 30,0 ml/minuut en een detecterende 30 golflengte van 260 nm werden gebruikt. De product-bevattende fracties werden samengevoegd en gevriesdroogd, hetgeen het product verschaft als een poeder. Opbrengst: 11%.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,2-1,68 (m, 8H) , 2,13 (s, 35 3H) , 2,29 (m, 1H) , 2,4-2,53 (m, 5H, overlap met DMS0-ds) , 2,70 (d, J ~ 18 Hz, 1H) , 3,62 (m, 2H, overlap met H20) , 3,72 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 6,96 (d, «7= 8,4 Hz, 1H) , 7,04 1025544 404 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,8 Hz, 1H). LC-MS (APCI) berekend voor C24H30ClN3O4: 459,19; gevonden (M+H+) : 460,1 m/z.
t 5 Stap 1: 5-(Chloormethyl)-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool.
_ /
Ti 'n 10
De titelverbinding werd bereid door middel van een modificatie van een vermelde werkwijze (Kuebel, B. DE 3118258, 2 December, 1982) : Een rondbodemkolf van 2 liter die was uitgerust met een magnetisch roerstaafje werd ge-15 laden met aceetamidehydrochloride (94,5 g, 1,0 mol) en methanol (500 ml). Methylhydrazine (50,0 g, 1,1 mol) werd bij kamertemperatuur langzaam gedurende 30 minuten toegevoegd door middel van een druppeltrechter onder een deken van stikstof. Na 2 dagen werd het oplosmiddel onder vacuüm 20 verwijderd en het resulterende residu werd getritureerd met ethylacetaat, gefiltreerd en gewassen met ethylacetaat (3 x 4 00 ml) .Na het drogen van het residu in een vacuümo-ven bij 50°C werd het ruwe tussenproduct amidrazon, N'-methylethaanhydrazonamidehydrochloride (109,8 g) direct in 25 de volgende stap gebruikt. Dit tussenproduct (109,8 g) werd gesuspendeerd in dichloormethaan (400 ml) gekoeld naar 0-5°C en langzaam behandeld met triethylamine (100,2 g) bij deze temperatuur. Chlooracetylchloride (103,7 g, 1,02 mol) werd bij 0-5°C langzaam gedurende 30 minuten 30 toegevoegd door middel van een druppeltrechter. Het reac-tiemengsel werd mogelijk gemaakt om naar kamertemperatuur op te warmen en 18 uur geroerd onder een deken van stikstof . Het oplosmiddel werd vervolgens onder verlaagde druk verwijderd, hetgeen een residu (432,6 gj verschaft dat het 35 N-chlooracetyl-amidrazon-tussenproduct bevat. Polyfosfor-zuur, PPA (400 g) werd in een driehalskolf van 2 liter die was uitgerust met een bovenstaande roerinrichting, een wa- 1025544 405 terkoeler en een thermometer aan dit materiaal toegevoegd. Het reactiemengsel werd 4 uur geroerd en verwarmd bij 120-130°C. Tijdens het afkoelen naar 80°G werd water (400 ml) langzaam toegevoegd en wérd het roeren een aanvullende 2 5 uur aangehouden. Waterige NaOH (100 g/150 ml) werd gebruikt om de pH van 3 naar 9 te brengen. Het organische materiaal werd geëxtraheerd met chloroform (4x1 liter) en de resulterende oplossing werd behandeld met geactiveerde koolstof, gedroogd met Na2S04, gefiltreerd en voor-10 zichtig verdampt. Het aldus verkregen donkere olie-achtige residu werd geëxtraheerd met een mengsel van ether (700 ml) en pentaan (300 ml) om het product te scheiden van onoplosbare onzuiverheden. Het gele supematant werd gedecanteerd en het oplosmiddel werd voorzichtig onder vacuüm 15 (30°C en ~10 Torr) verwijderd, hetgeen 60,0 g (46% totaal) van het titelproduct verschaft als een olie (95% zuiver met NMR).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,35 (s, 3H, C-CH3) , 3,87 (s, 3H, N-CH3) en 4,62 (s, 2H, CH2) . 13C NMR (300 MHz, CDC13) 5 20 14,05 (C-CH3) , 34,37 (CH2) , 35,81 (N-CH3) , 151,20 (g-C) en 60,22 (g-C) . Een NOE tiissen CH2 en de N-CH3 werd waargenomen, hetgeen overeenkomt met het vermelde regio-isomeer. LC-MS (APCI) berekend voor C5H8ClN3: 145,04; gevonden (M+H+) : 146,1 m/z (met chloor-isotoop patróón).
25
Voorbeeld B(54): 2-({6-[-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopenty1-4-hydr oxy-2-oxo-5,6-dlhydro-2H-pyran-3 -y1}-methyl) -6-methylpyrimidine-4 (3ff) -on.
30 ?H H
-oV Λ
Cl '—' 35 I 025544- 406
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53), waarbij gebruik werd gemaakt van 2-(chloormethyl)-6-methylpyrimidine-4(3)-on in plaats van 5-(chloormethyl)-l,3-dimethyl-lH-l,2,4-triazool. Opbrengst 5 26%.
*H NMR (300 MHz, DMS0-de) : δ 1,25-1,65 (m, 8H) , 1,88 (s, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,4-2,54 (m, 3H, overlap met DMSO-d5) , 2,66 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3,45 (ABQ, J = 15 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,96 (d, J= 8 Hz, 10 1H) , 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,17 (s, 1H) . LC-MS berekend voor C2SH29C1N20S: 472,18; gevonden (M+H+) : 473,1 m/z.
Stap ls 2- (Chloormethyl) -6-methylpyrimidine-4 (3H) -on.
15
NyJ
20
Bereid volgens een vermelde werkwijze: Okabe, T.; Hi-rano, M.; Mukai, K. US 4.326.058 (20 April, 1982). Op brengst: 12%.
*Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 2,18 (s, 3H) , 4,42 (s, 2H) , 25 6,16 (s, 1H), 12,61 (br s, 1H). LC-MS (APCI) berekend voor CSH7C1N20: 158,02; gevonden (M+H+) : 159,0 m/z.
1 025544- 407
Voorbeeld B(55)s 2-({6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6 - cyclopen ty 1 - 4 - hydroxy - 2 - oxo-5,6-dihydro - 2 Jï-pyr an- 3-y1}-methyl)quinazoline-4(3H)-on.
5 OH
-°V (S
Cl '—' 10
De titelverbinding werd beréid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53), waarbij gebruik wordt gemaakt van 2-(broommethyl)quinazoline-4(3H) -on in plaats van 5-15 (chloormethyl)-1,3-dimethyl-ltf-1,2,4-triazool. Opbrengst: 16%.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,25-1,70 (m, 8H) , 2,20-2,25 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,45-2,60 (m, 3H, overlap met DMSO-d6) , 2,73 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3,52 (m, 2H, overlap met de 20 H20-piek), 3,76 (s, 3H), 6,92 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,97 (d, J - 8 Hz, 1H) . LC-MS berekend voor C28H29C1N205: 508,18; gevonden (M+H+) : 509,1 m/z.
25
Stap 1: 2-(Broommethyl)-quinazoline-4(3H)-on.
"XX)
O
30
De titelverbinding werd gemaakt door middel van een kleine modificatie van een vermelde werkwijze (Bergman, J. ; Brynolf, A. Tetrahedron 1990, 46, 1295). Een drie- halsrondbodemkolf van 500 ml werd gevuld met 2-35 (methyl)quinazoline-4(3H) -on (50,09 g, 0,303 mol), 200 ml droge DMF en 2V-broomsuccinimide (54,53 g, 0,303 mol, 1 deel). Het reactiemengsel werd opgewarmd naar 40°C en 2 1 025544- 408 uur bij deze temperatuur gehouden. Het mengsel werd naar kamertemperatuur gekoeld en toegestaan 4 dagen te blijven staan. De resulterende geelbruine slurrie werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met ether (3 x 50 ml) en 5 onder vacuüm gedroogd. De ruwe vaste stof werd gesuspendeerd in een mengsel van 95% ethanol (600 ml) en water (6 ml) en het mengsel werd tot het kookpunt verwarmd. De hete slurrie werd gekoeld naar kamertemperatuur, gekoeld in een ijsbad en gefiltreerd. De koek werd gewassen met gekoelde 10 95% ethanol (50 ml), gevolgd door ether (2 x 50 ml), ver volgens onder vacuüm gedroogd hetgeen 52,90 g materiaal verschaft dat 11% uitgangsmateriaal bevat. Dit werd geher^ kristalliseerd uit hete (95°C) DMF (750 ml) . Tijdens het afkoelen naar kamertemperatuur werd de slurrie gefiltreerd 15 en werd de koek gewassen met DMF (80 ml) en methanol (3 x 50 ml) , vervolgens bij 50°C onder vacuüm gedroogd hetgeen 39,40 g (54%) verschaft. Met zowel HPLC en *H NMR werd gevonden dat het product 99% zuiver was.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 4,40 (s, 2H) , 7,55 (t, J = 8 20 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,84 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 12,57 (br s, 1H). LC-MS (APCI) berekend voor C9H7BrN20: 238,0; gevonden (M+H+) : 239,1, 241,1 (1:1) m/z.
25 Voorbeeld B(56)s 2-({6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl] -6 - cyc lopen tyl - 4-hydroxy- 2 - oxo -5,6- dihydro - 2fT-pyran- 3-yl}-methyl)thiëno[3,2-d]pyrimidine-4(3H)-on.
OH
-oV ó
Cl '—< 35 I 025544- 409 j i
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in I Voorbeeld B(53), door gebruik van 2-(chloormethyl)- thiëno[3,2-d]-pyrimidine-4(3H) -on (stap 1) in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool. Op- 5 brengst: 22%.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,5-1,7 (m, 8H) , 1,90-2,18 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,52 (m, 3H) , 2,70 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3,53 (ABQ, J = 15 Hz, 2H) , 3,72 (s, 3H, overlap met H20- piek), 6,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10 7,04 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C26H27C1N205S: 514,13; gevonden (M+H+) : 515., 0 m/z.
Stap 1: 2-(Chloormethyl)thiëno[3,2-d]-pyrimidine-4(3H)-on. 15
O
20
Deze verbinding werd bereid door middel van een modificatie van een werkwijze die wordt vermeld voor verwante gefuseerde pyrimidine-4{3H)-onen: (1) Shishoo, C.J.; Deva- ni, M.B.; Pathak, U.S.; Ananthan, S.; Bhadti, V.S.; Ullas, 25 G.V.; Jain, K.S.; Rathod, I.S.; Talati, D.S.; Doshi, N. H.J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 375 en (2) Gerecke, M.; Kyburz, E.; Borer, R.; Gassner, W. Heterocycles 1994, 39, 693). Een in de oven gedroogde rondbodemkolf van 1 liter werd gevuld met chlooracetonitril (21,86 g, 0,29 mol, 30 1,3 delen), methyl-3-aminothiofeen-2-carboxylaat (35 g, O, 223 mol) en 4 M HCl in 1,4-dioxaan (3.50 ml). Het reac-tiemengsel werd 1 dag bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in water (600 ml) en behandeld met waterige 10% natriumbicarbo- 35 naat tot een pH van 8. De resulterende slurrie werd gefiltreerd en de koek werd gewassen met water en gedroogd, hetgeen 38,2 g (85%) van het titelproduct verschafte.
? 025 5 44 410 lH NMR (DMSO-d6) : δ 4,58 (s, 2H) , 7,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 12,84 (br s, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C7H5ClN2OS: 200,0; gevonden (M+H+) : 201,0 m/z.
5 Voorbeeld B(57): 2-({6-[2-(3-Chloor-4-methoxy£enyl)- ethyl] -6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6->dihydro-2H-pyran- 3-yl}methyl)-6,7-dimethoxyquinazoline-4(3ff)-on.
OH I
10 rvr ΥΎ -°ν Λ
Cl '—' 15 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld B(53), door gebruik van 2-(chloormethyl)-6,7-dimethoxyquinazoline-4(3H) -on (stap 1) in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool. Opbrengst: 18%.
20 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,55-1,67 (m, 8H) , 1,85-2,1 (m, 2H) , 2,36 (m, 1H) , 2,5-2,6 (m, 3H) , 2,71 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3,59 (s, m overlap, 5H) , 3,73 (s, 3H, overlap met H20-piek) , 3,79 (s, 3H, overlap met H20-piek) , 6,64 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 25 1H) , 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C30H33ClN2O7: 568,20; gevonden (M+H*) : 569,1 m/z.
Stap 1: 2- (Chloormethyl) -6,7-dimethoxyquinazoline-4 (3JT) - 3 0 on. |
c'VyV
o 1 35 t 025544 - 411
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld B(56), behalve het gebruik van me-thyl-2-amino-4,5-dimethoxy-benzoaat in plaats van methyl- 3-aminothiofeen-2-carboxylaat. Het ruwe product (20 g) dat 5 werd verkregen van 22,8 g (0,108 mol) 2-amino-4,5-dimethoxy-benzoaat werd geherkristalliseerd uit een warm (70°C) mengsel van ethylacetaat (600 ml) en methanol (200 ml), teneinde 13,3 g (50%) van het titelproduct te leveren.
10 XH NMR (DMS0-ds) : 5 3,87 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,52 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 12,4 (v br s, 1H) . LC-MS (APCI, neg) berekend voor CuHnClN203: 254,05; gevonden (M-H+) : 253,0 m/z.
15 Voorbeeld B(58): 7-[(6-{2-[3-Chlóor-4- (cyclopropylmethoxy)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2fT-pyran-3-yl}methyl) -3-methyl-5JH- [1,3] -thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-on.
ÖH
20 s rYïr') ° y 1\ 25
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53), door gebruik van 7-(chloormethyl)-3-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on (bereid vol- 30 gens een vermelde werkwijze: Doria, G.; Passarotti, C.;
Sala, R. ; Magrini, R. ; Sberze, P.; Tibolla, M.; Cesarani, R. ; Arcari, G.; Castello, R.; Toti, D. Farmaco Ed. Sci. 1985, 40, 885) in plaats van 5-(chloormethyl)-l,3- dimethyl-lH-1,2,4-triazool en het gebruik van 6-{- [3- 35 chloor-4-(cyclopropylmethoxy)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyl- dihydro-2H-pyran-2,4 (3H)-dion (van stap 4 hieronder) in 1 0 25544- 412 plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo-pentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion. Opbrengst: 1%.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0,31 (m, 2H) , 0,56 (m, 2H) , 1,22 (m, 1H) , 1,23-1,65 (m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,33 (m, 5 1H) , 2,48-2,75 (s, m, 7H, overlap met DMSO-ds) , 3,45 (m, 2H, overlap met H20-piek) , 3,84 (d, J - 7,8 Hz, 2H) , 4,87 (s, 2H) , 5,20 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,01 (dd, J = 9, 1,5 Hz, 1H) ; 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C30H33ClN2OsS: 568,18; gevon-10 den (M+H+) : 569,0 m/z.
Stap Is 3-[4—Benzyloxy)-3-chloorfenyl]-1-cyclopentyl-propaan-l-on.
0
15 JL
cr^t° 20
Een oplossing van 3-[4-(benzyloxy)-3-chloorfenyl]-propaanzuur (80 g, 0,28 mol, verkregen als is beschreven: Kuchar, M.; Brunova, B.; Rejholec, V.; Roubal, Z.; Neme-cek, O. Collect. Czech. Chem. Commun. 1981, 46, 1173) in 25 DCE (500 ml) werd behandeld met oxalylchloride (26,5 ml, 0,30 mol, 1,05 delen). Na 2 minuten roeren werd DMP (0,2 ml) toegevoegd en het roeren werd een aanvullende 3 uur aangehouden. De vluchtige stoffen werden onder vacuüm verwijderd, hetgeen een kwantitatieve opbrengst van het zuur-30 chloride, een groene olie, verschaft die direct in de volgende stap werd gebruikt. Het aldus verkregen ruwe zuur-chloride werd opgelost in CH2Cl2 (1 liter) en druppelgewijs toegevoegd door middel van een toevoegingstrechter aan 2-mercaptopyridine (30,5 g, 0,28 mol, 1 deel) in CH2C12 (3 35 liter) . Het reactiemengsel werd een aanvullende 3 uur bij 23°C geroerd. Het mengsel werd behandeld met 1,0 N NaOH (320 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 200 ml). De 1 025544-.
413 samengevoegde extracten werden gewassen met waterige NaHC03 en pekel, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en verdampt. Het resulterende ruwe S-pyridine-2-yl-3-[4-(benzyloxy)-3-chloorfenyl]propaanthioaat, een amber-olie, werd direct 5 gebruikt in de volgende stap. Dit thioester tussenproduct werd opgelost in THP (450 ml) , de oplossing werd gekoeld in een droogijsbad naar -70°C en bij deze temperatuur druppelsgewijs behandeld met een 2 M oplossing van cyclo-pentylmagnesiumbromide in diethylether (145 ml, 0,28 ml, 1 10 deel) . Wanneer de toevoeging volledig was, werd een monster die van de resulterende perzik-kleurige suspensie werd genomen behandeld met 5% HCl en onderworpen aan TLC-analyse op silicagel door gebruik van 20% ethylacetaat in hexanen. Een UV-actieve plek bij Rf = 0,5 kleurde oranje 15 met 2,4-DNP. Het reactiemengsel werd opgewarmd naar kamer-tempëratuur, vervolgens behandeld met 5% waterige HCl (350 ml) en diethylether (20 ml). De lagen werden gescheiden en de organische fase werd gewassen met waterige NaHC03 en pekel, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en verdampt, hetgeen 20 een amber-olie verschaft (93 g). Dit werd aan chromatogra-fie onderworpen op silicagel door gebruik van 10% ethylacetaat in hexanen, hetgeen 48 g (51% in totaal) van het cyclopentylketon verschaft als een vage gele olie.
*H NMR (DMSO-d6) : δ 1,45-1,8 (m, 8H) , 2,7-2,9 (m, 5H) , 5,15 25 (s, 2H) , 7,10 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) . LC-MS (neg) bere kend voor C21H23C102 : 3 4 2,14; gevonden (M-l) : 341,1.
Stap 2: 3 -(3-Chloor-4-hydroxyfenyl)-1-cyclopentylpropaan- 1-on.
30 o J^-o
Cl 35
Een mengsel van 3-[4-(benzyloxy)-3-chloorfenyl]-1-cyclopentylpropaan-l-on (48 g, 0,140 mol) van stap 1 en 1 025544- 414 10% palladium op koolstof (11,52 g van 50 gew.% nat, 0,005 mol, 3,5 mol%) in ethylacetaat (500 ml) werd drie keer ontgast en doorborrelt met waterstof. De reactie werd 4 uur onder 1 atmosfeer H2 geroerd, resulterend in volledige 5 omzetting. Het mengsel werd gefiltreerd door een fijne geglazuurde glastrechter en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd teneinde een gele olie te verschaffen die tijdens afkoeling kristalliseerde. Dit materiaal werd gë-herkristalliseerd uit twee delen isopropylether, hetgeen 10 22 g (62%) van het titelproduct verschaft. Smeltpunt 88- 90°C.
*Η NMR (DMSO-dJ : δ 1,4-1,75 (m, 8H) , 2,5-2,7 (m, 4H), 2,9 (m, 1H) , 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,86 (br s, 1H). MS be-15 rekend voor C14H17C102: 2 52,09; gevonden (M+H+) : 253,10.
Stap 3: 3-[3-Chloor-4-(cyclopropylmethoxy)fenyl]-1-cyclo- pentylpropaan-1-on.
20 ν'""0''T ^
Cl 25 Een oplossing van (3-chloor-4-hydroxyfenyl)-1- cyclopentylpropaan-l-on (25 g, 0,099 mol. van stap 2) in 1:1 DMF/CH3CN (200 ml) werd behandeld met K2C03 (15 g, 0,109 mol, 1,1 deel) en het mengsel werd 15 minuten geroerd. Een oplossing van (broommethyl)cyclopropaan (17,4 30 g, 0,129 mol, 1,3 delen) in DMF (50 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur naar 100°C verwarmd. De vluchtige stoffen werden onder vacuüm verwijderd. Het residu werd opgelost in een minimale hoeveelheid ethylacetaat en deze oplossing werd gewassen- met 35 water, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en verdampt. Chromatografische zuivering van het residu op silicagel 1025544 415 door gebruik van hexanen/ethylaCetaat verschafte 29,12 g (96%) van de titelverbinding.
'H NMR (CDC1S) : δ 0,32 (m, 2H) , 0,58 (m, 2H) , 1,23 (τη, 1H) , 1,64 (m, 8H) , 2,70 (m, 5H) , 3,8 (d, J = 6 Hz, 2H) , 6,78 5 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) .
MS berekend voor C18H23C102: 306,83, gevonden (M+l)]: 307,0.
Stap 4: 6-{-[3-Chloor-4-(cyclopropylmethóxy)fenyl]ethyl}- 6-cyclopentyldihydro-2Jï-pyran-2,4 (3J3j -dion.
10 O
v^°T ó
15 U
Een in de oven gedroogde drie-halsrondbodemkolf van 500 ml werd, gekoeld onder een deken van N2, gevuld met NaH (1,48 g, 61,74 mmol) en 25 ml droge THF. De slurrie werd 20 gekoeld naar -40°C in een droogij s/CH3CN bad en langzaam behandeld met een koude oplossing van methyl-acetoacetaat (6,83 g, 58,8 mmol) in THF (30 ml), afgeleverd door middel van een spuit bij een zodanige snelheid dat de interne temperatuur binnen een interval van 5°C blijft. Het meng-25 sel werd 30 minuten geroerd, vervolgens gekoeld naar -70°C met een droogijs/aceton-bad. Het mengsel werd behandeld met n-BuLi (23,5 ml, 61,74 mmol) bij -70°C en een aanvullende 45 minuten bij deze temperatuur geroerd. Aan de resulterende oplossing van acetoacetaatdianion werd een op-30 lossing van 3-[3-chloor-4-(cyclopropylmethoxy)fenyl]-1-cyclopentylpropyaan-l-on (15,03 g, 49 mmol, van stap 3) in THF (50 ml) toegevoegd door middel van een toevoegings-trechter, bij een zodanige snelheid dat een reactietempe-ratuur van -70°C wordt aangehouden. Na het roeren bij deze 35 temperatuur gedurende een aanvullende 1 uur werd het reac-tiemengsel toegestaan gedurende 3 uur naar kamertemperatuur op te warmen en vervolgens gedoofd met 4 M NH4C1 (wa- 1025544 _ " __ 416 terig) (30,87 ml). Na 10 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel onder vacuüm geconcentreerd. Aan het olie-achtige residu werd water toegevoegd, vervolgens werd het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml). De 5 ethylacetaat-oplossing werd gedroogd boven Na2SO„, gefiltreerd en geconcentreerd tot een visceuze hars, die aan chromatografie werd onderworpen op silicagel met 5:1 hexa-nen/ethylacetaat, hetgeen 14,82 g (71%) van het hydroxy-ester tussenproduct verschaft. Dit tussenproduct werd op-10 gelost in TH F (100 ml) , toegevoegd aan 1 M NaOH (waterig) (3 liter) en het resulterende mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd aangezuurd met 1 M waterige HCl (1,5 liter) naar een pH van 2. Het product werd geëxtraheerd in dichloormethaan (3 x 400 ml) en het 15 extract werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd tot een hars. De hars werd aan chromatograf ie onderworpen op silicagel door gebruik van 3:1 hexa-nen/ethylacetaat en het resulterende schuim werd gekristalliseerd uit ethylacetaat/hexanen teneinde 4,45 g (23% 20 in totaal) van het product te verkrijgen als een vale witte vaste stof.
*Η NMR (300 MHz, CDCl3) : d 0,38 (d, J = 5 Hz, 2H) , 0,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,40-1,85 (m, 8H), 1,95 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H), 2,61 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,77 (s, 2H) , 25 3,43 (s, 2H) , 3,86 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 6,84 (d, 1H, J =
8,1 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,16 (s, 1H) . MS
berekend voor C22H27C104: 390,90, MS gevonden [M+l] : 391.
f 025544- 417
Voorbeeld B(59): 7-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy£enyl)- e thy1]-6 -cyclopenty1-4-hydroxy-2 -oxo-5,6-dihydro-2H-pyran- 3-yl}methyl) - 3-methyl-5Jï- [1,3] thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
5 OH
-o-V 0 '
Cl '—' 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 7-(chloormethyl)-3-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on (bereid vol-15 gens een vermelde werkwijze: Doria, G. ; Passarotti, C.;
Sala, R. ; Magrini, R.; Sberze, P.; Tibolla, M.; Cesarani, R.; Arcari, G. ; Castello, R. ; Toti, D. Farmaco Ed. Sci. 1985, 40, 885) in plaats van 5-(chloormethyl)-l,3- dimethyl-lH-l,2,4-triazool en het gebruik van 6-[2-(5-20 chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion. Opbrengst 18%.
XH NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,23-1,73 (m, 8H) , 1,78-2,0 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 2H, overlap met DMSO-d5) , 2,64 (s, m, overlap 4H) , 2,78 (d, J - 18 Hz, 1H) , 3,44 25 (s, 2H), 3,78 (s, 3H, overlap met H20-piek), 3,85 (s, 3H), 5,80 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 10,96 (br s, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C28H31C1N206S: 558,16; gevonden (M+H+) : 559,0 m/z.
1025544· 418
Voorbeeld B(60): Methyl-5-({6-cyclopentyl-4-hydroxy-6-[2- (4-methoxyfenyl)ethyl]-2-oxo-5, 6-dihydro-2H-pyrsua-3-yl}-methyl)isoxazool-3-ylcarbamaat.
5 OH
°'N
10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53), door gebruik van methyl-5-(broommethyl) isoxazool-3-ylcarbamaat (bereid zoals is beschreven: Sir-15 car, J.C.; Capiris, T. US 4.489.077, 18 December, 1984) in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool en het gebruik van 6-cyclopentyl-6-[2-(4- methoxyfenyl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-20 dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion. Opbrengst: 13%.
*H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,15-1,65 (m, 8H) , 1,80 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 3H, overlap met DMSO-d5) , 2,68 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 3,51 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H), 6,24 (s, lH), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,47 (s, 1H), 11,15 (br s, 1H). LC- MS (APCI) berekend voor C25H30ClN2O7: 470,21; gevonden (M+H+) : 471,1 m/z.
? 025i 419
Voorbeeld B(61): 7-({6-Cyclopenty1-4-hydroxy-6- [2-(4- methoxyfenyl)ethyl]-2-oxo-5,6-dihydro-2tf-pyran-3-yl}-methyl)-3-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
5 OH
rSftv> 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 7-(chloormethyl)-3-methyl-5fi-[1,3) thiazolo [3,2-a] pyrimidine-5-on (bereid volgens een vermelde werkwijze: Doria, G. ; Passarotti, C.; 15 Sala, R.; Magrini, R.; Sberze, P.; Tibolla, M. ; Cesarani, R.; Arcari, G. ; Castello, R.; Toti, D. Faimaco Ed. Sci. 1985, 40, 885) in plaats van 5-(chloormethyl)-l,3- dimethyl-lH-1,2,4-triazool en het gebruik Van 6-cyclopentyl-6- [2- (4-methoxyfenyl)ethyl]dihydro-2Jï-pyran-20 2,4(3H)-dion in plaats van 6-[2-(3-chloor-4- methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion. Opbrengst: 17%.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,2-1,65 (m, 8H) , 1,87 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,48-2,53 (d, m, 3H, overlap met DMSO- 25 d5) , 2,59 (s, 3H) , 2,71 (d, J = 17,1 Hz, 1H) , 3,38 (ABQ- patroon, J = 15,8 Hz, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 5,77 (s, 1H) , 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,7
Hz, 2H) , 10,9 (br s, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C27H30N2OsS: 494,19; gevonden (M+H*) : 495,0 m/z.
30 420
Voorbeeld B(62): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl] -6-cyclopentyl-3-[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazool-5-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 OH
-oV Λ
Cl '—t 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 5-(chloormethyl)-3-ethyl-1,2,4-oxadiazool (stap 1 hieronder) in plaats van 5-15 (chloormethyl)-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool en het gebruik van 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2if-pyran-2,4 (3H) -dion in plaats van 6-[2- (3-chloor-4-methoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyldihydro-^ 2H-:-pyran-2,4 (3H) -dion. Opbrengst: 7%.
20 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,10 (t, J = 7,8 Hz, 3H) , 1,25-1,73 (m, 8H) , 1,89 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 2,43-2,53 (m, 2H, overlap met DMSO-d5) , 2,58 (q, m, overlap, 3H) , 2,76 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3,75 (ABQ-patroon, J = 16 Hz, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 6,71' (s, 1H) , 7,10 (s, 25 1H) , 11,31 (br s, 1H) . bC-MS (APCI) berekend voor C2SH31C1N206: 490,19; gevonden (M+H+) : 491,0 m/z.
Stap ls 5-(Chloormethyl)-3-ethyl-1,2,4-oxadiazool.
3 0 -N
C1 />-\
0-N X
35 Aan ruw N- hydroxypropanimidamide (80 g, 0,91 mol), verkregen van propionitril en hydroxylamine (Moloney, G.P.; Martin, G.R.; Mathews, N.; Maclennan, S.; Dodsworth, 1 025544-, 421 S.; Sang, P.Y.; Knight, C.; Maxwell, M. ; Glen, R.C. J. Chem. Soc. Perkin I, 1999, 19 2725) werd chlooracetyl- chloride (411 g, 3,64 mol, 4 delen) toegevoegd. Nadat de initiële exotherme reactie had plaatsgevonden werd het 5 mengsel 70 minuten onder reflux verwarmd. Het reactiemeng-sel werd naar kamertemperatuur gekoeld en het overmaat chlooracetylchloride werd verdampt. Het residu werd opgelost in ethylacetaat, verdund met hexanen en gefiltreerd om donkere vaste onzuiverheden te verwijderen. Het fil-10 traat werd verdampt, behandelt met ijskoude waterige NaHC03 en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml). Het extract werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en het oplosmiddel werd verdampt, waarbij 76,25 g van een olie wordt verschaft. Dit werd onderworpen aan fractionele distillatie, 15 waarbij 16,5 g (14%) van het titelproduct (kp 36°C/0,05 Torr; literatuur kp 88°C/35 Torr: Hagerty, J.D. US 3,956.498, 11 Mei, 1976) wordt verschaft.
*H NMR (CDClj) : d 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2,75 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,64 (s, 2H). LC-MS (APCI) berekend voor 20 C5H,C1N20: 146,02; gevonden (M+H+) : 147,0 m/z.
Voorbeeld B(63): 2-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy- fenyl) ethyl] -6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxor5,6-dihydro-2Jï-pyran-3-yl}methyl)-6,7-dimethoxyquinazoline-4(3H)-on.
25 OH | (i'V'"---oVvW-o r> 0 1 30 Cl '—'
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 2-(chloormethyl)-6,7-dimethoxyquinazoline-4(3H)-on (voorbeeld B(57), stap 1) in 35 plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool en het gebruik van 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion in 1025544 422 plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyldihydro-2Ji-pyran-2,4 (3H)-dion. Opbrengst: 20%.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,27-1,75 (m, 8H) , 1,85 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,37 (m, 1H), 2,50 (m, 2H, overlap met 5 DMSO-d5) , 2,53 (d, J = 18 Hz, 1H) , 2,69 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3,59 (m, 2H, overlap met H20) , 3,62 (s, 3H, overlap met
HjO) , 3,67 (s, 3H, overlap met H20) , 3,81 (m, 2H, overlap met H20) , 3,84 (m, 3H, overlap met H20) , 6,61 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,39 (s, 1H). LC-MS (APCI) berekend 10 voor C^HggClNjO,,: 598,21; gevonden (M+H+) : 599,1 m/z.
Voorbeeld B(64): 2-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy- £ eny1)e thy1]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl}methyl)-thiëno[3,2-d]pyrimidine-4(3H)-on.
15 OH
/N.__ ? ΙίΓγ Y\
(l Ίι 0 0 S
O ° 20 Cl
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 2-(chloormethyl) - thiëno[3,2-d]-pyrimidine-4(3H) -on (Voorbeeld B(56), stap 1) in plaats van in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3- 25 dimethyl-1H-1,2,4-triazool en het gebruik van 6- [2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion in plaats van 6-[2-(3-chloor-4- methoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyldihydro-2Jy-pyran-2,4 (3H) -dion. Opbrengst: 20%.
30 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,24-1,67 (m, 8H) , 1,90 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,40-2,54 (m, 3H, overlap met DMS0-ds) , 2,71 (d, J= 18 Hz, 1H) , 3,52 (ABQ-patroon, J = 15 Hz, 2H, overlap met H20), 3,69 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,65 (s, 1H) , 6,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) 7,96 35 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 10,88 (br S, 1H) , 12,26 (br s, 1H) .
LC-MS (APCI) berekend voor C27H29ClN2OeS: 544,14; gevonden (M+H+) : 544,9 m/z.
1 025544-.
423 !
Voorbeeld B(65): 2-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy- fenyl) ethyl] -6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxó-5,6-dihydro-2iï-pyran-3-yl}methyl) -quinazoline-4 (3H) -on.
5 0H
rVYN^ï
-0^oHN
'*V ^ «
Cl 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B{53) door gebruik van 2-(broommethyl)-quinazoline-4(3tf)-on (Voorbeeld B(55), stap 1) in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-lH-l,2,4-triazool en het 15 gebruik van 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4 (3H)-dion. Opbrengst: 19%.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,33-1,74 (m, 8H) , 1,99 (m, 20 1H), 2,23 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 3H, overlap met DMSO-ds) , 2,58 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 2,78 (d, J « 17,5 Hz, 1H) , 3,59 (ABQ-patroon, J = 16,6 Hz, 2H) , 3,73 (s, j 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,69 (s, 1H) , 7,01 (d, J .= 8 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 8 Hz, | 25 1H) , 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C29H3iC1N206: 538,19; gevonden (M+H+) : 539,0 m/z.
Voorbeeld B(66): 6-({6-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-[2-(4- methoxyfenyl)ethyl]-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl}-30 methyl) -2-pyridine-2-ylpyrimidine-4 (3JET) -on.
rVtVO1 35 φ U <£. 5» O ée · · 424
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 6-(chloormethyl)-2-pyridine-2-ylpyrimidine-4(3H) -on in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool en het ge-5 bruik van 6-cyclopentyl-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]- dihy-dro-2H-pyran-4(3tf) -on in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2tf-pyran-2,4(3H)-dion. Opbrengst: 11%.
*H NMR (300 MHz, DMS0-de) : δ 1,32-1,67 (m, 8H) , 1,92 (m, 10 2H) , 2,38 (m, 1H), 2,45-2,52 (m, 2H, overlap met DMSO-ds) , 2,60 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,52 (m, 2H, overlap met H20) , 3,66 (s, 3H, overlap met H20) , 6,07 (s, 3H) , 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,60 (dd, J m 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,93 (td, J = 8, 15 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 10,98 (br s, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C29H31N3Os: 501,23; gevonden (M+H+) : 502,1 m/z.
Voorbeeld B(67): 6-[(6-{2-[4-(Benzyloxy)fenyl]ethyl}-6- 20 cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl}methyl)-2-cyclopropylpyrimidine-4(3H)-on.
?H A
25 30 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld B(53) door gebruik van 6-(chloormethyl)-2-cyclopropylpyrimidine-4(3H) -on in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-lH-l,2,4-triazool en het gebruik van 6-{2-[4-(benzyloxy)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-35 dihydro-2H-pyran-4(3H)-on (stap 6 hieronder) in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion. Opbrengst: 12%.
425 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 0,91 (m, 4H) , 1,15-1,65 (m, 8H) , 1,82-1,92 (m, 3H) , 2,34 (m, 1H) , 2,38-2,58 (m, 3H, overlap met DMS0-d6) , 2,75 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3,29 (ABQ-patroon, J = 16,7 Hz, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 5,72 (s, 1H) , 5 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43- 7,28 (m, 5H) . LC-MS (APCI) berekend voor C33H36N205: 540,26; gevonden (M+H+) : 541,1 m/z.
Stap 1: 3-(4-(hydroxyfenyl)propionzuurmethylester.
10 o jcr^ 15 Een oplossing van HC1 in dioxaan (4,0 M, 7,4 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-hydroxyfenylpropionzuur (15,0 g, 90,3 mmol) in MeOH (500 ml). Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd en vervolgens verdampt· Het residu werd verdampt van benzeen (2 x 50 ml) om het 20 product als een olie te verschaffen, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
Stap 2: 3-(4-Benzyloxyfenyl)-propionzuurmethylester.
90ix^°' 30
Benzylbromide (12,9 ml, 108 mmol), KjC03 (15,0 g, 109 mmol) en het 3-(4-hydroxyfenyl)propionzuurmethylester van stap 1 hierboven werden samengevoegd in aceton (300 ml) en 40 uur onder reflux verwarmd. Het ruwe reactiemengsel werd 35 gefiltreerd en de koek werd gewassen met aceton (2 x 100 ml) . Het filtraat werd verdampt en het residu werd getri-tureerd met MeOH (50 ml, 6 ml, 4 ml) teneinde het product ' t-25i>44~ 426 te verschaffen als een vaste stof die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
Stap 3 s 3-(4-Benzyloxyfenyl)propionzuur.
5 10
Een waterige oplossing van NaOH (1 M, 270 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van het 3-(4-benzyloxy-fenyl)propionzuurmethylester van stap 2 hierboven in MeOH (600 ml) en de reactie werd gedurende de nacht geroerd.
15 Het kristallijne precipitaat werd verzameld door middel van filtratie, aan de lucht gedroogd en vervolgens verdeeld over Et0Ac/Et20/1 M HC1 (500 ml, 250 ml, 150 ml) . De organische fasen werden gedroogd boven MgS04 en verdampt teneinde het product te leveren als een witte vaste stof 20 (16,2 g, 70%, 3 stappen).
XH NMR (CDCI3) : δ 2,61-2,68 (m, 2H) , 2,86-2,93 (m, 2H) , 5,03 (s, 2H), 6,88-6,93 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,28- 7,45 (m, 5H).
25 Stap 4: 3-(4-Benzyloxyfenyl)thiopropionzuur-S-pyridine-2- yl-ester.
3-(4-Benzyloxyfenyl)propionzuur (5,40 g, 21,1 mmol) van stap 3 hierboven, trifenylfosfien (7,18 g, 27,4 mmol) 35 en 2,2'-dipyridyldisulfide (5,80 g, 26,3 mmol) werden opeenvolgend samengevoegd in CH2C12 (24 ml) . Het reactiemeng-sel werd 1 uur geroerd en vervolgens direct op een kolom 1025544- 427 gebracht voor zuivering door middel van flash-chromatografie (33% EtOAc in hexanen) teneinde een residu te leveren. Dit residu werd gewassen met hexanen (20 ml) en de vaste stof, gedeeltelijk kristallijn materiaal, werd 5 verzameld door middel van filtratie en aan de lucht gedroogd teneinde het product te leveren (7,11 g, 97%).
1H NMR (CDC13) : 5 2,98 (s, 4H) , 5,04 (s, 2H) , 6,88-6,94 (m, 2H) , 7,10-7,16 (m, 2H) , 7,25-7,45 (m, 6H) , 7,57-7,60 (m, 1H) , 7,70-7,77 (m, 1H) , 8,60-8,84 (m, 1H) .
10
Stap 5: 3-(4-Benzyloxyfenyl)-1-cyclopentylpropaan-l-on.
9ix\> 3-(4-Benzyloxyfenyl)thiopropionzuur-S-pyridine-2-yl-ester (3,00 g, 8,58 mmol) van stap 4 hierboven werd opge-20 lost in droge THF (45 ml) en gekoeld naar -78°C. Een oplossing van cyclopentylmagnesiumbromide in Et20 (2,0 M, 4,51 ml, 9,02 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd langs de wanden van het reactievat. Na 35 minuten roeren werd het koelbad verwijderd. Het reactiemengsel werd gedoofd 25 met verzadigde waterige NH4C1 bij het bereiken van de omgevingstemperatuur en geëxtraheerd met Et20 (500 ml) . De organische fase werd gewassen mét pekel (50 ml) , gedroogd boven MgS04 en verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van , flash-kolomchromatograf ie (10% EtOAc in hexa-30 nen) teneinde het product te leveren (2,22 g, 84%) als een wit semi-kristallijn materiaal.
XH NMR (CDClj) : δ 1,48-1,83 (m, 8H) , 2,69-2,77 (m, 2H) , 2,79-2,88 (m, 3H), 5,03 (s, 2H) , 6,86-6,92 (m, 2H), 7,07- 7,12 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 5H).
35 1 025544- 428
Stap 6: 6-[2-(4-Benzyloxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyldi- hydropyran-2,4-dion.
O
10 Methylacetoacetaat (1,63 ml, 15,1 mmol) werd opgelost in droge THF (42 ml) en gekoeld naar 0°C. NaH (60% in minerale olie, 0,604 g, 15,1 mmol) werd voorzichtig toegevoegd en het reactiemengsel werd 20 minuten geroerd. Een oplossing van BuLi in hexanen (1,6 M, 9,44 mij 15,1 mmol) 15 werd druppelsgewijs toegevoegd en het resulterende mengsel werd een aanvullende 20 minuten geroerd. Een oplossing van 3-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyclopentylpropaan-l-on (2,33 g, 7,55 mmol) van stap 5 hierboven in THF (37 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur roeren werd het reactie-20 mengsel gedoofd met verzadigde waterige NH4C1 (100 ml) en geëxtraheerd met ET20 (600 ml) . De organische fase werd gedroogd boven MgS04 en verdampt. Het residu werd vervolgens gedurende de nacht geroerd in een mengsel van 0,1 M NaOH (370 ml) en THF (37 ml). Na de toevoeging van een waterige 25 oplossing van 10% waterige KHS04 (50 ml) werd het resulterende mengsel 30 minuten geroerd en vervolgens geëxtraheerd met Et20 (600 ml) . De organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie 30 (50% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren (1,54 g, 52%) als een wit schuim.
*H NMR (CDClj) : 5 1,39-2,04 (m, 10H) , 2,21-2,33 (m, 1H) , 2,56-2,67 (m, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 6,87-6,93 (m, 2H) , 7,02-7,08 (m, 2H) , 7,28-7,44 (m, 35 5H) .
i 025544- 429
Voorbeeld B(68): 2-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)- ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2 -oxo-5,6-dihydro-2ff-pyran- 3-yl}methyl)-6-methylpyrimidine-4(3 H)-on.
OH H
"? rVVY0 H-f w ö
Cl —' 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 2-(chloormethyl)-6-methylpyrimidine-4(3H)-on (Voorbeeld B(54), stap 1) in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-lfi-1,2,4-triazool 15 en -het gebruik van 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dion in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo-pentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion. Opbrengst: 19%.
XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) : δ 1,25-1,75 (m, 8H) , 1,87 (s> m, 20 overlap 4H), 2,05 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,43-2,50 (ra, 2H, overlap met DMS0-ds) , 2,56 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 2,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 3,48 (m, 2H, overlap met H20) , 3,77 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 5,98 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C26H31C1N206: 502,19; gevon-25 den (M+H+) : 503,0 rn/z.
Voorbeeld B(69): 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(difluormethyl)-3- fluorfenyl] -ethyl}-3- [ (1,3-dimethyl-1ΗΓ-1,2,4-triazool-5-yl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
30 OH i 'yV 6 35 F F ^ * 025544-» 430
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 6-cyclopentyl-6-{2-[4-(difluormethyl)-3-fluorfenyl]-ethyl}-dihydro-2H-pyran- i 2,4(3H)-dion (stap 3 hieronder) in plaats van 6- [2- (3-5 chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion. Opbrengst: 12%.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,18-1,68 (m, 8H) , 2,04 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,34' (m, 1H) , 2,40-2,63 (m, 3H, overlap met DMSO-ds) , 2,71 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 3,48 (m, 2H, over-10 lap met H20) , 3,76 (s, 3H) , 7,15 (t, J = 55 Hz, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C24H2eF3N303: 463,21; gevonden (Μ+ΙΓ) : 464,1 m/z.
Stap 1: 4-(Broom-1-difluormethyl)-2-fluorbenzeen.
15 rrr
F F
20 Een oplossing van 2-fluor-4-broombenzaldehyde (50 g, 0,245 mol) in CH2C12 (500 ml) werd druppelsgewijs behandeld met een oplossing van DAST (44 g, 0,271 mol, 1,1 deel) in CH2C12 (20 0 ml) bij een zodanige snelheid dat de interne temperatuur onder 35°C werd gehouden. De reactietempera-25 tuur werd ook gereguleerd door het gebruik van een ijs/waterbad. Op het moment dat de toevoeging voltooid was werd de reactie 14 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd over verkruimeld ijs gegoten en geneutraliseerd met NaHC03. De organische laag werd gescheiden, 3 0 de waterige laag geëxtraheerd met CH2C12 en de samengevoegde extracten werden boven Na2S04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van fractio-nele distillatie teneinde 44 g (80%) van het gewenste product te leveren (kp. 43°C/1 Torr).
35 Ή NMR (DMS0-de) : d 7,10 (t, 1H, J - 54 Hz), 7,46 (m, 3H) .
MS (APCI) berekend voor C7H4F3Br, 225,06; gevonden (M-19(-F)]: 206 m/z.
1025544 - 431
Stap 2: l-Cyclopentyl-3-[4-(difluormethyl)-3-£luor£enyl] - propaan-1-on.
O
F F
10 Een mengsel van l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol (34 g, 0,266 mol), 2-fluor-4-broom-difluormethylbenzeen (40 g, 0,177 mol, 1,5 delen) en NaHC03 (17,8 g, 0,212 mol, 1,2 delen) in watervrije NMP (200 ml) werd 1 uur verwarmd naar 140°C, resulterend in volledige omzetting door TLC. Het 15 reactiemengsel werd in water gegoten en geëxtraheerd met CH2C12. De organische laag werd gescheiden, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrije Na2S04. Na het verwijderen van het oplosmiddel werd het residu gezuiverd door middel van kolomchromatografie door gebruik van hexa-20 nen/ethylacetaat en de product-bevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd. Het residu werd fractio-neel gedistilleerd door een Vigreux-kolom teneinde 16 g (33%) van het gewenste product te leveren (kp. 100°C/0,2 Torr).
25 *H NMR (CDClj) : d 1,57 (m, 8H) , 2,81 (m, 4H) , 3,09 (m, 1H) , 6,86 (t, 1H, J = 57 Hz), 6,95 (m, 2H) , 7,51 (t, 1H, J = 7,5 Hz). MS (APCI) berekend voor C1SH17F30, 270,29; gevonden (M-19(-F)]: 251,02 m/z.
1 025544- 432
Stap 3: 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(difluormethyl)-3-fluor- fenyl]-ethyl}-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dlon.
F F
10 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 4 van Voorbeeld B(58), waarbij l-cyclopentyl-3-[4-(difluormethyl)-3-fluorfenyl]propaan-1-on (stap 2 hierboven) werd gebruikt in plaats van 3-[3-chloor-4-(cyclopropylmethoxy)fenyl]-1-cyclopentylpropaan-l-on, met 15 de uitzondering dat het tussenproduct hydroxyester niet werd gezuiverd. Het ruwe product, een visceuze gele olie, werd opgelost in een minimale hoeveelheid ethylether, verdund met hèxanen en gekoeld, hetgeen 4 g (16%) van het product verschaft als een witte vaste stof.
20 XH NMR (CDC13) : d 1,66 (m, 8H) , 1,94 (t, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,75 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 6,67-7,04 (m, 3H), 7,5 (t, 1H, J = 7,5 Hz). MS (APCI) berekend voor C19H21F303, 354,363; ge- j vonden (M-19(-F)]: 335,2 m/z. 1 ! 25 Voorbeeld 13(70): 6-{2-[3-Chloor-4-(cyclopropylmethoxy)- fenyl] ethyl}-6-cyclopentyl-3- [ (1,3-dimethyl-lJï-l, 2,4-triazool-5-yl)-methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2Jtf-pyran-2-on.
OH ' i 30 ' ^υ^·όλο n_j\ 0 35
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(53) door gebruik van 6-{2-[3-chloor-4- 1025544- 433 (cyclopropylmethoxy)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4 (3H)-dion (Voorbeeld B(58), stap 4) in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2tf-pyran-2,4 (3H)-dion. Opbrengst: 9%.
5 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0,26 (m, 2H) , 0,50 (m, 2H) , 1,13-1,65 (m, 9H) , 1,92 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 2,29 (m, 1H) , 2,35-2,50 (m, 3H, overlap mét DMSO-d6) , 2,69 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,57 (ABQ-patroon, J = 15,6 Hz, 2H, overlap met H20-piek) , 3,69 (s, 3H, overlap met H20-piek) , 3,80 (d, 10 J = 6,9 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C27H34C1N304: 499,22; gevonden (M+H+) : 500,1 m/ z.
15 Voorbeeld B(71): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyl-3 - [(1,3 -dimethyl-IJST-1, 2,4-triazool-5-yl) -methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
OH / 20 rV^T% 1 ó
Cl 25 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld B(53) door gebruik van 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyldihydro-2Jï-pyran-2,4(3H)-dion in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -30 dion. Opbrengst: 14%.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,2-1,7 (m, 8H) , 1,87 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2,32 (m, 1H) , 2,35-2,52 (m, 2H, overlap met DMSO-d5) , 2,56 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 2,76 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 3,68 (s, 2H) , 3,78 (s, 6H) , 3,85 (s, 3H) , 6,71 (s, 35 1H) , 7,11 (s, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C25H32C1N305: 489,20; gevonden (M+H+) : 490,1 m/z.
i 025544, 434
Voorbeeld B(72): Methyl-5-[ (6-cyclopentylr6-{2-[4- (difluormethyl)-3-fluorfenyl]ethyl}-4-hydroxy-2-oxo-5# 6-dihydro-2Jï-pyran-3 -yl) methyl] isoxazool-3 -ylcarbamaat.
5 °H
0>"0\ F F ·— 10 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld B(53) door gebruik van (5-broommethyl)isoxazol- 3-ylcarbamaat (bereid zoals is beschreven; Sircar, J.C.; Capiris, T. Amerikaans octrooischrift 4.489.077, 18 December 1984) in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-lff-15 1,2,4-triazool en het gebruik van 6-cyclopentyl-6-{2-[4- (difluormethyl)-3-fluorfenyl]-ethyl}-dihydro-2H-pyran-3,4 (3H) -dion (Voorbeeld B(69), stap 3) in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion. Opbrengst: 6%.
20 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,18-1,75 (m, 8H) , 1,94 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,40-2,70 (m, 3H, overlap met DMSO-ds) , 2,76 (d, J = 18,3 Hz, 1H) , 3,59 (m, 2H, overlap met H20) , 3,63 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 7,08 (t, J = 55 Hz, overlap met m, gecombineerd: 3H) , 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 10,55 25 (s, 1H), 11,26 (s, 1H). LC-MS (APCI) berekend voor C25H27F3N2°6: 508,18; gevonden (M+H+) : 509,1 m/z.
Voorbeeld B(73): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)- ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(3-pyridine-2-yl-l,2,4-30 oxadiazool-5-yl) -methyl] -5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
OH
35
Cl ^ 1 0.2 5 5 44· 435
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld B(5 3) door gebruik van 2-[5-(chloormethyl)- I, 2,4-oxadiazol-3-yl]pyridine (van stap 1 hieronder) in plaats van 5-(chloormethyl)-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool 5 en het gebruik van 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2tf-pyran-2,4(3H) -dion in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo-pentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion. Opbrengst: 9%.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,25-1,75 (τη, 8H) , 1,76-2,03 10 (τη, 2Η) , 2,34 (m, 1Η) , 2,4-2,55 (τη, 2Η, overlap met DMSO- d5) , 2,62 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 2,81 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H, overlap met HzO) , 3,80 (s, 3H) , 3,90 (ABQ-patroon, J · 16,8 Hz, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 15 11,43 (br s, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C28H30ClN3O6: 539,18; gevonden (M+H+) : 540,1 m/z.
Stap Is 2-[5-Chloormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]pyridine.
20 Ni N=\ ci^vo
O-N
De titelverbinding werd bereid door middel van een 25 modificatie van een vermelde werkwijze: a) Mylari, B.L.;
Beyer, T.A.; Scott, P.J.; Aldinger, C.E.; Dee, M.F.; Sie-gel, T.W.; Zembrowski, W.J. J. Med.Chem. 1992, 35, 457 en b) Palazzo, G. ; Tavella, M. ; Strani, G. ; Silvestrini, B.; J. Med. Pharm. Chem. 1961, 4, 351. Aan een suspensie van 30 W/-hydroxypyridine-2-carboximidamide (25,0 g, 0,182 mol) in chloroform (350 ml) werd chlooracetylchloride (20,5 g, 0,182 mol, 1 deel) en triethylamine (20,23 g, 0,2 mol, 1,1 deel) toegevoegd. Wanneer het grootste deel van het triethylamine was toegevoegd werd de suspensie een heldere 35 lichtgele oplossing. De oplossing werd toegestaan 1 dag bij kamertemperatuur te staan. Het mengsel werd geëxtraheerd met water (3 x 75 ml), hetgeen resulteert in de pre- I ϋ25ΰ 44 436 cipitatie van een kristallijne vaste stof. De resulterende slurrie werd gefiltreerd en de filterkoek werd getritu-reerd met ethanol, opnieuw gefiltreerd en gedroogd, waarbij 29,62 g (73%) van het tussenproduct 0-5 chlooracetylamidoxime wordt verschaft. Dit tussenproduct werd 3 uur in xylenen (300 ml) onder reflux verwarmd en de vluchtige stoffen werden onder vacuüm volledig verwijderd hetgeen 25,55 g (72% totaal) van het zuivere 1,2,4-oxadiazool verschaft.
10 XH NMR (DMS0-d6) : δ 5,20 (s, 2H) , 7,62 (m, 1H) , 8,06 (m, 2H) , 8,76 (m, 1H) . LC-MS (APCI) berekend voor C8H6C1N30: 195,02; gevonden (M+H+) : 196,0 m/z.
Voorbeeld B(74): 6-{2-[3-Chloor-4-(difluormethoxy)-fenyl] - 15 ethyl}-6-cyclopentyl-3- [ (1,3-dimethyl-1ΕΓ-1,2,4-triazool-5- yl)methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
OH i λΟΤ ^
Cl '—'
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 25 Voorbeeld B(53) door gebruik van 6-{2-[3-chloor-4-(difluormethoxy)-fenyl]ethyl}-6-cyclopentadihydro-2H-pyran-2,4 (3H)-dion (van stap 2 hieronder) in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion. Opbrengst: 1%.
30 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 1,22-1,75 (m, 8H) , 2,03 (m, 2H) , 2,11 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H), 2,45-2,60 (m, 3H, overlap met DMSO-d5) , 2,75 (d, J = 18,3, 1H) , 3,61 (m, 2H, overlap met H20) , 3,74 (s, 3H) , 7,24 (t, J = 73 Hz, overlap met m, gecombineerd: 3H) , 7,42 (m, 1H) . LC-MS (APCI) berekend 35 voor C24H28C1F2N304: 495,17; gevonden (M+H+) : 496,1 m/z.
1 0255 44 437
Stap ls 3-[3-Chloor-4-(difluormethoxy)-fenyl]-1-cyclo- pentylpropaan-1-on.
O
ς F
. i 1 J T )
Cl
Een mengsel van 3-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-1-10 cyclopentylpropaan-l-on (15 g, 59,35 mmol), Voorbeeld B (58), stap 2), methyl-2-chloor-2,2-difluoracetaat (17,15 g, 118,7 mmol, 2 delen) en K2C03 (12,4 g, 124,6 mmol, 2,1 delen) in droge DMF (150 ml) werd 2 uur bij 75-80°C geroerd. Het mengsel werd op water gegoten en geëxtraheerd 15 met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met waterige 1 M NaOH en pekel. De organische fase werd gedroogd boven NajSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd onderworpen aan fractionele distillatie hetgeen 15,3 g (72%) materiaal verschaft dat ongeveer 80% 2 0 zuiver was met XH NMR (kp 70°C/2 Torr) .
lH NMR (CDC13) : δ 1,63 (m, 9H) , 2,84 (m, 5H) , 6,49 (t, 1H, J = 72), 7,11 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H) . MS berekend voor C15H17F202C1: 302 > 744; gevonden [M-19(-F)]: 283,7 m/z.
25 Stap 2: 6-{2-[3Tchloor-4-(difluormethoxy)-fenyl]ethyl}-6- cyclopentadihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
O
__Λ 30 F ιΤ^ν^'Ό^Ο
pAoJy A
Cl —'
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 35 Voorbeeld B(58), stap 4, door gebruik van 3-[3-chloor-4-(difluormethoxy)fenyl]-1-cyclopentylpropaan-l-on in plaats van 3-[3-chloor-4-(cyclopropylmethoxy)fenyl] -1-cyclo- 1025544 438 pentylpropaan-l-on, met de uitzondering dat het tussenpro-duct hydroxy-ester niet werd gezuiverd. Het residu dat werd verkregen van de cyclisatiestap werd gezuiverd door middel van omgekeerde-fase kolomchromatografie (C1B statio-5 naire fase met gebruik van acetonitril/water/methanol-mengsel in een polariteit gradiënt). Na concentratie onder vacuüm werd de resterende olie opgelost in een minimale hoeveelheid ethylether en verdund met hexanen. Tijdens afkoeling werd een witte vaste stof verkregen. Opbrengst 891 10 mg (5% totaal).
*H NMR (CDC13) : δ 1,62 (m, 8H) , 1,95 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,75 (m, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 6,84 (m, 3H) , 7,5 (t, 1H, J -7,5). MS berekend voor C19H21C1F204: 386,0; gevonden (M-l) : 385,0 m/z.
15
Voorbeeld B(75): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yliriethyl) -4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril.
20
30 J F
35 Aan een oplossing van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6- di oxo-1et rahydro-pyran-2-y1)-ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-propionitril (0,40 g, 1,1 mmol) van Voorbeeld A(81) 1 025544- 439 in MeOH (7 ml) werd 5,7-dimethyl-[1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (0,19 g, 1,08 mmol, beschreven in stap 3 van Voorbeeld B(75)) van stap 3 hieronder en bo-raan-dimethylaminecomplex (76 mg, 1,3 mmol) toegevoegd en 5 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd ge doofd met 10 ml verzadigde NH4Cl en 5 ml water. Hieraan werd 20 ml CH2C12 toegevoegd en de pH van de waterige fase werd op 3 gebracht. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met 3 x 30 ml 10% MeOH in 10 CH2C12. De organische lagen werden samengevoegd en gedroogd boven Na2S04. Na het af filtreren van de vaste stoffen werd het vloeistof door middel van rotatieverdamping tot een olie geconcentreerd. De olie werd onderworpen aan flash-chromatografie en het resulterende product werd verder ge-15 zuiverd door middel van preparatieve HPLC. Opbrengst: 28 mg, 5%.
MS (ESI): 530 (M-H).
Stap 1: (5-Amino-lH- [1,2,4]triazool-3-yl)-methanol.
20
H
N-m h2N—|i 25 Een oplossing van glycolzuur (70% in water, 70 ml, 8,05 mmol) werd voorzichtig toegevoegd aan aminoguanidine-bicarbonaat (55,12 g, 405 mmol). Nadat het schuimen was opgehouden werd geconcentreerd salpeterzuur (0,5 ml)toegevoegd en de gehele reactie werd 40 uur onder re-30 flux verwarmd. De reactie werd 3 0 minuten bij 5°C gekoeld en de vaste stoffen werden afgefiltreerd. De vaste stoffen werden vervolgens 1 uur getritureerd met EtOH. Het product werd vervolgens gefiltreerd en onder stikstof gedroogd (40,36 g, 52% opbrengst).
35 MS (ESI): 115 (M+H).
1 025544- 440
Stap 2: (5,7-Dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- yl)-methanol.
s '’C/'!?
Aan een slurrie van (5-amino-lH-[1,2,4]triazool-3-10 yl)-methanol (9,5 g, 50 mmol) van stap 1 hierboven in azijnzuur (200 ml) werd 2,4-pentaandion (5,13 ml, 50 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur onder reflux verwarmd en vervolgens naar kamertemperatuur gekoeld. Het product werd geïsoleerd door het verwijderen van het oplosmiddel 15 door middel van rotatieverdamping (8,5 g, 95% opbrengst).
MS (ESI): 179 (M+H).
Stap 3: 5,7-Dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2- carbaldehyde.
20 hT^-n 25
Een slurrie van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)-methanol (0,3 g, 1,7 mmol) van stap 2 hierboven en IBX (1,4 g, 5,0 mmol) in 1,2-dichloorethaan (22 ml) werd 18 uur bij 80°C geroerd. De reactie werd naar 30 kamertemperatuur gekoeld en verdund met 100 ml CH2C12. Nadat de vaste stoffen waren verwijderd door middel van filtratie werd het oplosmiddel verwijderd door middel van rotatieverdamping teneinde een gele vaste stof te leveren. De vaste stof werd gezuiverd door middel van flash-35 chromatografie teneinde het gewenste product te leveren (229 mg, 77% opbrengst).
)025 5 44 — 441 1H NMR (CDClj) 6: 2,72 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H) , 6,96 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H).
Voorbeeld B(76): 1-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- 5 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-2-ylmethyl·)-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl] -ethyl}-2-fluor-fenyl) -cyclopropaancarbonitri1.
N-\ V~
10 ji ^~~N
ΓN
H0vV0 15
II F
1 N
j
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(75), waarbij l-{4-[2-(2-20 cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2- fluor-fenyl}-cyclopropaancarbonitril (0,24 g, 0,65 mmol) van Voorbeeld A(86) werd gebruikt in plaats van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril. Opbrengst: 64 mg, 19%. 25 lH NMR (CDC13): Ö 1,25-1,30 (τη, 2H) , 1,42-1,68 (m, 10H) , 1,88-1,93 (m, 2H) , 2,30 (p, J = 8,59 Hz, 1H) , 2,44-2,73 (m, 10H) , 4,05 (d, J = 3,03 Hz, 2H) , 6,76-6,84 (m, 3H) , 7,09-7,22 (m, 1H).
' i : 5; S 44 - 442
Voorbeeld B(77): 3-Benzyl-6-cyclopentyl-6-[2-(4- methoxyfenyl)ethyl]dihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion.
L.0 10 DBU (28,6 μΐ, 0,191 mmol) werd onder een atmosfeer van argon toegevoegd aan een oplossing van 6-cyclopentyl-6-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl]dihydro-2tf-pyran-2,4(3H) -dion (55 mg, 0,174 mmol, hieronder beschreven) in benzeen (1,9 15 ml). Benzylbromide (21 μΐ, 0,174 mmol) werd vervolgens toegevoegd. Het reactiemengsel werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door de toevoeging van 5 kristallen van natriumjodide. Het reactiemengsel werd een verdere 24 uur geroerd waarna het mengsel werd gefiltreerd 20 door een kussen van celiet. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door middel van preparatieve HPLC teneinde de titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof (9,0 mg). lH NMR (CDClj) : δ 1,43-1,80 (bm, 8H) , 2,20 (m, 2H) , '2,24 25 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 3,06 (m, 3H) , 3,30 (m, 1H) , 3,76 (m, 4H) , 6,72 (d, J = 8,64 Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,64 Hz, 2H) , 6,94 (m, 3H) , 7,23 (m, 2H) . Exacte massa: berekend, 406,51; Gevonden, 406,21.
30 Stap 1: 6-Cyclópentyl-6-[2-(4-methoxyfenyl) -ethyl] - dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
0^0 i y £, £) · ’ T " * 35 ^ 443
Deze verbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-l-methoxy-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van 5 dat voorbeeld.
Voorbeeld B(78): 3-Benzyl-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)- ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2/4(3H)-dion.
15 DBU (28,6 μΐ, 0,191 inmol) werd onder een atmosfeer van argon toegevoegd aan een oplossing van 6-[2-(3-chloor- 4-methoxyfenyl) ethyl] -6-cycloperityldihydro-2H-pyran-20 2,4 (3H)-dion (60,6 mg, 0,172 mmol) in benzeen (2,0 ml).
Benzylbromide (20,5 μΐ, 0,172 mmol) werd vervolgens toegevoegd. Het reactiemengsel werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door de toevoeging van 5 kristallen natriumjodide. Het reactiemengsel werd verder 24 uur 25 geroerd, waarna na deze tijd het mengsel werd gefiltreerd door een stop van Celiet. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door middel van preparatieve HPLC teneinde de titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof (11,1 mg).
30 *H NMR (CDClj) : δ 1,40-1,90 (bm, 8H) , 2,21 (m, 3H) , 2,74 (τη, 2H) , 3,01 (t, J = 3,10 Hz, 1H) , 3,10 (t, J = 3,10 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,91 (d, J = 2,24 Hz, 1H) , 7,17 (m, 3H) , 7,30 (m, 4H) . Exacte massa: berekend, 440,96; Gevonden, 440,18.
35 1 025544- 444
Stap 1: {6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclo- penty1-dihydro-pyran-2,4-dion.
‘O
Cl
Deze verbinding werd bereid op een wijze die analoog 10 is aan Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-chloor-1- methoxy-benzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine in stap 1 van dat voorbeeld.
1H NMR (CDC13) : δ 1,41-1,86 (brm, 8H) , 1,96 (m, 2H) , 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 2,61 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,81 (s, 15 2H), 3,40 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,45 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,15 (brs, 1H) . ESIMS (MH+) : 351,8.
Voorbeeld B(79)s 3-Allyl-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-20 ethyl] -6-cyclopentyldihydro-2Jï-pyran-2,4 (3H) -dion.
25 ΐΓ°Υ>
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog is aan Voorbeeld B(78), waarbij allylbromide werd gebruikt in plaats van benzylbromide in dat voorbeeld.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,44-1,95 (bm, 8H) , 2,19 (m, 3H) , 2,45 (τη, 1H) , 2,65 (m, 3H) , 3,01 (t, J = 3,10 Hz, 1H) , 3,10 (t, J = 2,56 Hz, 2H) , 3,14 (ra, 1H) , 3,89 (s, 3H) , -5,35 (ra, 35 2H) , 6,01 (m, 1H) , 6,85 (d, J = 1,92 Hz, 1H) , 7,17 (m, 2H). Exacte massa: berekend, 390,90; Gevonden, 390,16.
i 025544 — , 1 445
Voorbeeld B(80): 6-[2(3-Chloor-4-methoxyfenyl) ethyl]-6- cyclopentyl - 3 - (pyridine-3-ylmethyl) dihydro-2H-pyran- 2,4 (3H) -dion.
N
L.° 10
Cl DBU (55 μΐ, 0,367 irimol) werd onder een atmosfeer van argon toegevoegd aan een oplossing van 6-[2-(3-chloor-4-15 methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3ff)-dion (58,6 mg, 0,167 mmol) in benzeen (16,0 ml) en aceto-nitril (3 ml). 3-(Chloörmethyl)pyridine-hydrochloride (27,4 mg, 0,167 mmol) werd vervolgens toegevoegd. Het re-actiemengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd 20 waarna na deze tijd het mengsel werd gefiltreerd door een prop van Celiet. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door middel van prepa-ratieve HPLC teneinde de titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof. (8,60 mg).
25 NMR (CDC13) : δ 1,40-1,80 (bm, 8H) , 1,90 (m, 2H) , 2,30 (m, 1H) , 2,51 (m, 3H) , 2,74 (d, J = 17,27 Hz, 1H) , 3,74 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,73 (d, J= 8,32 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) .
30 1 025544- 446
Voorbeeld B(81): 6-[2(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3- (pyridine-2-ylmethyl) dihydro-2Jï-pyran- 2.4 (3H) -dion.
5 1*0 10 α
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(80), waarbij 2-chloormethyl)pyridinehydrochloride werd gebruikt in plaats 15 van 3-(chloormethyl)pyridine-hydrochloride in dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : δ 1,30-1,80 (bm, 8H) , 1,97 (m, 3H) , 2,37 (m, 2H) , 2,57 (τη, 3H) , 2,69 (s, 1H) , 2,75 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 6,83 (d, J = 8,32 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 1,92 Hz, 20 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,43 (d,. J = 7,68 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 8,40 (d, J - 4,80 Hz, 1H).
Exacte massa: berekend, 441,95; gevonden, 441,17.
Voorbeeld B(82): 6-[2(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- 25 cyclopentyl-3-(pyridine-4-ylmethyl)dihydro-2H-pyran- 2.4 (3JFT) -dion.
30
Cl 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(80), waarbij 4-chloormethyl)- 1 025544 - 447 pyridinehydrochloricie werd gebruikt in plaats van 3-(chloormethyl)pyridine-hydrochloride in dat voorbeeld.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,25-1,80 (bm, 8H) , 1,97 (m, 3H) , 2,33 (m, 2H) , 2,52 (m, 3H) , 2,77 (d, J = 16,95 Hz, 1H) , 3,74 5 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,39 (bs, 2H), 8,50 (bs, 2H).
Voorbeeld B(83): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3-(imidazo[1,2-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)- 10 dihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dion.
N=\ *N=< ^ 15 ||
Cl 20
Kaliumcarbonaat (35,4 mg, 0,256 mmol) werd toegevoegd aan eèn oplossing van 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (30 mg, 0,085 mmol), 2-(chloormethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine 25 (17,2 mg, 0,103 mmol) en natriumjodide (5 kristallen) in aceton (40 ml) . Het reactiemengsel werd 24 uur onder re-flux verwarmd waarna na deze tijd het mengsel werd aangezuurd naar pH = 3 en het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml) . De samengevoegde organische de- 30 len werden gewassen met pekel (30 ml), gedroogd boven wa-tervrije natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door middel van preparatieVe HPLC teneinde de titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof (8,8 mg).
35 *H NMR (CDCI3) : δ 1,40-1,88 (bm, ΠΗ) , 2,24 (m, 2H) , 2,48- 2,59 (bm, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 4,03 (d, J = 14,08 Hz, 1H) , 4,18 (d, J = 14,08 HZ, 1H) , 6,94 (d, J = 1,60 Hz, 2H) , I025544. , 448 7,03 (d, J = 1,60 Hz, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 8,82 (bs, 1H) , 8,85 (bs, 1H) . Exacte massa: berekend, 481,97; gevonden, 481,18.
5 Voorbeeld B(84): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfènyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3- [ (1 -methyl-lff-benzimidazool-2-yl)methyl] -dihydro-2ir-pyr€m-2,4 (3H) -dion.
v£> 10
Cl 15 6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldi-hydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion (127 mg, 0,362 mmol) werd opgelost in een mengsel van dimethoxy-ethyleenglycol (1,8 ml) en water (1,8 ml). De oplossing werd verwarmd naar 20 80°C. Natriumcarbonaat (42,2 mg, 0,398 mmol) werd vervolgens aan het mengsel toegevoegd gevolgd door 2- (chloormethyl)-1-methyl-lH-benzimidazool (42,2 mg, 0,398 mmol) . Het reactiemengsel werd 5 uur bij 80°C geroerd waarna na deze tijd het mengsel werd aangezuurd naar pH 5 25 en het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml). De samengevoegde organische delen werden gewassen met pekel (30 ml), gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door middel van preparatieve HPLC teneinde de 30 titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof (13,5 mg).
*H NMR (CDC1,) : δ 1,30-1,80 (bm, 11H) , 2,22 (m, 1H) , 2,50 (t, J = 8,29 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H) , 4,01 (S, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 4,26 (d, J = '7,35 Hz, 35 1H) , 6,87 (d, J =· 2,26 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,00 (d, J = 2,07 Hz, 2H) , 7,44 (m, 3H) , 7,54 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) .
Exacte massa: berekend, 495,01; gevonden, 494,20.
1 0255·Ή * 449
Voorbeeld B(85): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy£enyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3- (quinoline-2-ylmethyl) -dihydro-2H-pyran- 2,4 (3H)-dion.
' ·’ S<° 10
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(84), waarbij 2-(chloormethyl)quinolinehydrochloride werd gebruikt in 15 plaats van 2-(chloormethyl)-1-methyl-lH-benzimidazool in dat voorbeeld.
NMR (CDC13) : δ 1,44-1,80 (bm, 8H) , 2,20 (m, 3H) , 2,72 (m 2H) , 3,01 (m, 2H) , 3,21 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,72 (d, J
= 4,10 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 6,91 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H), 20 7,36 (m, 3H) , 7,82 (t, J = 8,66 Hz, 2H) , 8,09 (bs, 1H) .
Exacte massa: berekend, 492,01; gevonden, 491,19.
Voorbeeld B(86): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-[2-(3-methyl-isoxazool-5-yl)-acetyl]-25 5,6-dihydro-pyran-2-on.
N=\ ‘
30 I
^ ΗΟ^^γΟ 35
Aan een oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (52 mg, 0,15 1025« · 450 mmol) van stap 2 hieronder, triethylaminè (0,075 ml, 0,68 mmol) en (3-methyl-isoxazool-5-yl)-azijnzuur (0,027 g, 0,196 mmol) in CH2C12 (1,5 ml) werd DMAP (1 mg) en EDC (37 mg, 0,196 mmol) toegevoegd. De reactie werd 18 uur bij ka-5 mertemperatuur geroerd en vervolgens verdund met CH2C12.
Het organische deel werd gewassen met water en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd onder vacuüm gedroogd en vervolgens gezuiverd door middel van prepara-tieve HPLC teneinde de gewenste verbinding te leveren 10 (26,2 mg, 37% opbrengst).
XH NMR (CDC13) : δ 1,47-1,75 (m, 8H) , 1,85-1,91 (m, 2H) , 2,21 (S, 3H) ,, 2,26-2,32 (m, 1H) , 2,48-2,53 (m, 2H) , 2,71 (d, J = 18,09 Hz, 1H) , 2,86 (d, J = 18,09 Hz, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 4,40-4,57 (m, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 15 6,31-6,36 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,91 Hz, 1H).
Stap 1: 3-[2-[2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-1-cyclopentyl- propaan-l-on.
25 Een oplossing van 2,4-dimethoxybenzaldehyde (10,27 g, 45 mmol) en methylcyclopentylketon (6,06 g, 54 mmol) in watervrije ethanol (81 ml) werd behandeld met 5 M NaOH (waterig) (18 ml, 90 mmol) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vluchtige stoffen werden on-3 0 der vacuüm verwijderd. Het residu werd met ether (100 ml) geëxtraheerd en het extract werd gewassen met water (3 x 60 ml), vervolgens met pekel. De etherische oplossing werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd teneinde het tussenproduct chalcon te verschaffen 35 bij een ruwe opbrengst van 14,63 g. Het ruwe tussenproduct (14,52 g) werd opgelost in 110 ml ethylacetaat, behandeld met platinaoxide (5 mol%) en gedurende de nacht bij 1 at- 1Q25544- ! - - i j ! 451 mosfeer H2 bij kamertemperatuur geroerd. Het precipitaat werd gefiltreèrd door een fijne geglazuurde trechter en het zwarte residu werd gewassen met ethylacetaat. Het fil-traat werd onder vacuüm geconcentreerd teneinde een gelige 5 hars te verschaffen. De hars werd aan chromatografie onderworpen door gebruik van silicagel en 6:1 hexa-nen/ethylacetaat, dat' 6,02 g (41%) van het keton als een kleurloze· olie levert.
'H NMR (CDClj) : δ 1,48-1,81 (m, 8H) , 2,67 (m, 2H) , 2,80 (m, 10 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 6,37 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,1
Hz). MS(APCI) berekend voor C16H2203 : 262,2; gevonden (M+H+) : 263,1.
15 Stap 2: 6-[2-[2,4-Dimethoxy-fenyl)-:ethyl]-6-cyclopentyl- dihydro-2Jï-pyran-2#4 (3H) -dion.
O
Λ 2 0 ó
Methylacetoacetaat (1,63 ml, 15,1 mmol) werd opgelost 25 in droge THF (42 ml) en gekoeld naar 0°C. NaH (60% in minerale olie, 0,604 g, 15,1 mmol) werd voorzichtig toegevoegd en het reactiemengsel werd 20 minuten geroerd. Een oplossing van BuLi in hexanen (1,6 M, 9,44 ml, 15,1 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het resulterende mengsel 30 werd een aanvullende 20 minuten geroerd. Een oplossing van 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-1-cyclopentylpropaan-l-on (2,33 g,
7,55 mmol) van stap 1 hierboven in THF (37 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur roeren werd het reactiemengsel gedoofd met verzadigde waterige NH4C1 (100 ml) en 35 geëxtraheerd met Et20 (600 ml). De organische fase werd gedroogd boven MgS04 en verdampt. Het residu werd vervolgens gedurende de nacht geroerd in een mengsel van 0,1 M NaOH
1 025544- 452 (370 ml) en THF (37 ml). Na de toevoeging van een waterige oplossing van 10% waterige KHS04 ( 50 ml) werd het resulterende mengsel 30 minuten geroerd en vervolgens geëxtraheerd met Et20 (600 ml). De organische fase werd met pekel 5 gewassen, gedroogd bóven MgS04 en verdampt. Het residu werd gezuiverd dóór middel van flash-kolomchromatografie (50% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren (1,54 g, 52%) als een wit schuim.
XH NMR (CDC13) : δ 1,43 (m, 2H) , 1,78 (m, 8H) , 2,33 (m, 1H) , 10 2,58 (m, 2H) , 2,78 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,78 (s, 6H) , 6,37 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H, J = 7,93 Hz).
MS(APCI) berekend voor C20H26Os: 346,2; gevonden (M+l) : 347,0.
15 Voorbeeld B(87): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-£enyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-(2-pyridine-2-yl-acetyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
IL*n 2 0 0<1 h°v^L*0 ƒ 25 Cl
De doelwitverbinding werd gesynthetiseerd op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(86), waarbij pyridine-2-yl-azijnzuur (22 mg, 0,16 mmol) werd gebruikt in plaats van (3-methyl-isoxazool-5-yl)-azijnzuur en 6-[2-(3-chloor- 30 4-methoxy-fenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4- dion (63 mg, 0,123 mmol) van stap 2 hieronder werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion. Opbrengst = 32 mg, 55% opbrengst.
35 *H NMR (CDClj) : δ 1,41-1,74 (m, 8H) , 1,92-1,98 (m, 2H) , 2,40 (p, J = 8,00 Hz, 1H), 2,56-2,62 (m, 2H), 2,69 (d, J = 17,27 Hz, 1H) , 2,87 (d, J * 17,27 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 1025 5 44 - 453 4,40 (s, 2H), 6,84 (d, J= 8,32 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,32
Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
5 Stap ls 3-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-1-cyclopentyl- propaan-1-on.
O
10 Cl
Aan -een magnetisch geroerde oplossing van 4-broom-2-chlooranisool (0,50 g, 2,61 mmol) en l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol (1,5 delen, 0,49 g, 3,88 mmol) in watervrije 15 N-methylpyrrolidinon (3,0 ml) werd onder argon bij kamertemperatuur natriumbicarbonaat (1,2 delen, 0,26 g, 3,10 i mmol) toegevoegd gevolgd door dichloorbis (trifenylfos-fien)palladium (II) (0,02 delen, 36,7 mg, 0,05 mmol). Het resulterende mengsel werd in een oliebad verwarmd naar 20 140°C en 4 uur bij deze temperatuur gehouden. Het resulte rende donkere reactiemengsel werd naar kamertemperatuur gekoeld en op water (50 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 25 ml). De organische delen werden gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml) en gedroogd boven Na2S04, i 25 gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van f lash-chromatograf ie (1% naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde het intermediaire keton te leveren als een lichte gele olie (0,49 g, 79%).
30 Stap 2: 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclo- pentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
°W°
Cl 1 0 2 5 5 44 - 35 454
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(86), stap 2, waarbij 3-(3-chloor- 4-methoxy-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-1-on van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van 3-(2,4-dimethoxy-5 fenyl)-1-cyclopentylpropaan-l-on.
*H NMR (CDClj) : δ 1,41-1,86 (brm, 8H) , 1,96 (τη, 2H) , 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 2,61 <t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,81 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,45 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,15 (brs, 1H) . ESIMS (MH+) : 10 351,8.
Voorbeeld B(88)t 3-Acetyl-6-[-2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
15 20 C|
De doelwitverbinding werd gesynthetiseerd op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(87), waarbij azijnzuur (0,009 ml, 0,155 mmol) werd gebruikt in plaats van pyridi- 25 he-2-yl-azijnzuur. Opbrengst = 18,4 mg, 38% opbrengst.
XH NMR (CDClj) : δ 1,57-1,77 (m, 8H) , 1,94-2,00 (m, 2H) , 2,35 (p, J = 8,64 Hz, 1H) , 2,59-2,64 (m, 5H) , 2,68-2,90 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 6,84 (d, J = 8,32 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H).
30 I025544 455
Voorbeeld B(89): 7-[(6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(difluor- methyl)-3-fluorfenyl]-ethyl}-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)methyl] -3-methyl-5H- [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
5
OH
10 fJT W ° 1 FF ' | I De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 15 Voorbeeld B(54), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[4-(difluor-methyl)-3-fluorfenyl]ethyl}-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion (beschreven in stap 3 van voorbeeld B(69)) werd gebruikt in plaats van 6^[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2tf-pyran-2,4(3ff)-dion en 7-(chloor-20 methyl)-3-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on (bereid volgens een vermelde werkwijze: Doria, G.; Passa-rotti, C.; Sala, R. ; Magririi, R. ; Sberze, P.; Tibolla, M, ; Cesarani, R. ; Arcari, G. ; Castello, R.; Toti, D. Faxmaco Ed. Sci. 1985, 40, 885) werd gebruikt in plaats van 6- 2 5 hydroxy-8-mercaptopurinemonohydraat.
"H NMR (300 MHz, DMSO-ds) : δ 1,55 (m, 8H) , 1,94 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H), 2,44 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H) , 2,58 (1H verborgen onder een singlet), 2,71 (d, J = 18,0 Hz, 1H) , 3,38 (dd, J m 15,0, 6,0 Hz, 2H) , 5,77 (s, 1H) , 6,90 30 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,44 (t, J= 7,74 Hz, 1H) . MS (APCI) berekend voor C27H27F3N204S: 532,16; gevonden (Μ + H+) 533,0.
1 025544 _ 456
Voorbeeld B(90): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy- fenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]-pyrimidine - 2 -ylmethyl )-5,6- dihydro - 2H-pyran- 2 -on.
OH
5 W 6
Cl ^ 10 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld B(54), waarbij 2-(chloormethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine: (hieronder beschreven) werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat met de uitzondering dat het werd gezuiverd op een Phenomenex Syn-15 ergi 4u Hydro-RP 21,2 ID x 150 mm kolom met gebruik van een gradiënt van A: H20/0,05% TFA, B: CAN/0,05% TFA. De gradiënt .bestond uit 5-40% B gedurende 6 minuten, vervol-. gens 40-70% B gedurende 9 minuten bij een stroomsnelheid van 30 ml/min en verzameling van fracties door gebruik van 20 UV bij 260 nm.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,55 (m, 8H) , 1,79 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,45 (1H, overlapping met DM- SO) , 2,67 (d, J = 17,56 Hz, 1H) , 3,60 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 6,62 (s, 1H) , 6,93 (dd, J= 6,80, 4,15 25 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 8,37 (dd, J = 4,15,-1,89 Hz, 1H) , 8,77 (dd, J = 6,80, 1,89 Hz, 1H) . MS (APCI) berekend voor C27H30ClN3O5: 511,19; gevonden (Μ + H+) 512,0.
Stap 1: 2-(Chloormethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine.
30 crw 35
Een oplossing van 2-aminopyridine (19,02 g, 0,2 mol) in watervrije DME (70 ml) werd toegevoegd aan 1,3- 1025544- 457 dichlooraceton (25,39 g, 0,2 mol) teneinde een slurrie te vormen in een drie-halsrondbodemkolf van 250 ml die was uitgerust met een refluxkoeler en een N2-slang. Het mengsel werd 18 uur verwarmd bij 65°C, 3 uur verwarmd bij 80°C en 5 toegestaan gedurende 2 uur af te koelen naar kamertemperatuur. Het DME werd onder vacuüm verwijderd en H20 werd toe-gevoegd om de resulterende vaste stof op te lossen. Verzadigde NaHC03 werd toegevoegd om de oplossing basisch te maken naar een pH 8 en ethyl acetaat werd gebruikt om het ! 10 product te extraheren (3 x 300 ml). Beide fasen werden ge- j durende de nacht in de vriezer opgeslagen. De organische j fase werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcen- i treerd teneinde een oranje vaste stof te verschaffen. De waterige laag werd weer geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 15 200 ml) , vervolgens CH2C12 (2 x 200 ml) en deze organische lagen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd tot een oranje vaste stof. De twee vaste stoffen werden samengevoegd en opgelost in hete 5-10% MeOH in CH2C12 en toegestaan af te koelen. De resulterende oranje 20 kristallen werden gefiltreerd en gewassen met koude CH2C12.
Een kleine hoeveelheid ether werd aan de moedervloeistof toegevoegd en samengeraapt en in de vriezer geplaatst. De resulterende vaste stof werd koud gefiltreerd en werd gewassen met koude ether. De twee partijen van vaste stoffen 25 werden samengevoegd en in een vacuümovèn gedroogd teneinde 4,93 g (14%) van het' gewenste product te verschaffen.
XH NMR (CDC13) : δ 4,78 (s, 2H) , 6,87 (dd, J = 6,6 Hz, J = 4,3 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . MS (APCI) berekend voor C7H6C1N3: 30 167,60; gevonden (Μ + H+) 168,0.
1 025544- i ___ ______i 458
Voorbeeld B(91): 6-N- [4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl)-2-ethylfenyl]-N-methylmethaansulfonamide.
5 —
j/ >-N
°Jy° 10 -i IJ Ly ο· 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(31), waarbij {4-[2-(2-cyclopentyl- 4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-ethyfenyl}-N-methylmethaansulfonamide (beschreven in voorbeeld A(78)) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-20 fenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2tf-pyran-2,4(3H)-dion in de laatste stap van dat voorbeeld.
*H NMR (CDClj) : δ 1,20 (t, J = 7,54 Hz, 3H) , 1,40-1,80 (brm, 8H) , 2,59 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,67 (m, 5H) , 2,79 (m, 5H), 2,95 (m, 5H), 3,20 (m, 5H), 6,54 (d, J = 2,07 Hz, 25 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 7,07 (m, 1H) . Analytisch berekend voor C30H39OsN5S: C, 61,94; H, 6,75; N, 12,04. Gevonden: C, 61,64; H, 6,46, N, 12,13.
f025544 — 459
Voorbeeld B(92): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(1- methyl-IET-indool-5-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril.
5 ? vV o ' 10 NC"1 T \—/
F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(75), waarbij 1-methyl-1H-indool-5-15 carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-l-carbaldehyde in de laatste stap van dat voorbeeld.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm) : 1,20-1,60 (m, 8H) , 1,69
(s, 6H) , 1,80-1,89 (m, 2H) , 2,27-2,36 (m, 1H) , 2,45-2,55 20 (m, 1H) , 2,74-2,80 (m, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 3,50-3,68 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 6,24 (d, J = 3,01 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J
= 8,10, 0,94 Hz, 1H) , 6,95-7,05 (m, 2H) , 7,16-7,26 (m, 3H) , 7,32 (s, 1H) . HRMS berekend voor C32H36FN203 (M+H+) : 512,2705. Gevonden 512,2710.
I 25
Voorbeeld B(93): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-5- (lH-pyrazopl-4-ylmethyl) -3,6-dihydro-2JT-pyran-2-yl] ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril.
O
30 I
Yy>
^N'H
yy 6 , 35 NC I I ' ' ! 025544.» 460
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(75), waarbij ltf-pyrazool-4-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde in de 5 laatste stap van dat voorbeeld.
;H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,25-1,65 (m, 8H) , 1,71 (s, 6H) , 1,85-1,91 (m, 2H) , 2,28-2,35 (τη, 1H) , 2,54-2,60 (m, 3H), 2,66-2,72 (m, 1H), 3,29-3,34 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,10 Hz, 1H) , 7,08 (dd, J = 13,19, 1,13 Hz, 1H) , 7,35 10 (τη, 3H) . Analytisch berekend voor C26H30N3O3F. 0,5 H20: C, 67,80; H, 6,79; N, 9,12 Ggevonden: C, 67,98; H, 6,63; N, 9,22.
Voorbeeld B(94): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- 15 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6- [2-(4-hydroxy-3-isopropyl-fenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
rVvW
20 N=K3 JL J N \
H°^f \J X
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 25 6-cyclopentyl-6-[2-(4-hydroxy-3-isopropyl-fenyl)-ethyl]- dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld A(93)) aan 5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde door gebruik van de Me2NHBH3-werkwijze die wordt beschreven bij de synthese van voorbeeld B(31).
30 *H NMR (DMSO-d6) : 5 1,23 (t, 6H, J = 5,6 Hz), 1,45-1,87 (br m, 8H) , 2,14 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H) , 2,50-2,71 (m, 10H) , 2,88 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 3,26 (m, 1H), 3,84 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,94 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 35 9,11 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H). ESIMS (M + H)+ 505,25.
1025544- 461
Voorbeeld B(95): 6-[2-(3-Chloor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-2-ylmethyl) -4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 0H
Cl 10
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-[2-(3-chloor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld A(95)) aan 5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde door ge-15 bruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die is beschreven bij de synthese van voorbeeld B(31).
XH NMR (DMS0-d6) : δ 1,32-1,63 (br m, 8H) , 2,02 (m, 2H) , 2,34-2,50 (τη, 10H) , 2,72 (d, 1H, J = 17,4 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,76 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,81 (d, 1H, 20 J = 8,3 Hz), 6,96-6,99 (m, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 10,85 (br s, 1H) . Analytische berekening voor C26H29N404C1.0,2 H20: C, 62,38; H, 5,92; N, 11,19. Gevonden: C, 62,35; H, 5,96; N, 10,98.
25 Voorbeeld B(96): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
r^V^N- / 30 T T N-<
Ns< 3 o 35 ί 025544- 462
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld A(96)) aan 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde door ge-5 bruik van de Me2NHBH3-werkwij ze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
*H NMR (DMSO-d6) : 6 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,40-1,70 (br m, 8H), 2,08 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, 12H), 2,76 (d, 1H, J= 17,0 Hz), 3,68-3,85 (m, 5H) , 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 10 6,94 (s, 1H) , 7,00-7,04 (m, 2H) . ESIMS (Μ + H)+ 505,20.
Voorbeeld B(97)s 6- [2-(3-Chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
15
OH
rVvw . ΝβΚ 3
O
20 5,7-Dimethyl-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-carbaldehyde (0,11 g, 0,63 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (0,2 g, 0,53 25 mmol) in MeOH (5 ml) . Het reactiemengsel werd 15 minuten geroerd en vervólgens behandeld met boraan-dimethylamine-complex (47 mg, 0,80 mmol). Na 15 uur werd het reactiemengsel gedoofd met 1 N HCl en geëxtraheerd met 10% MeOH in CH2Cl2. De samengevoegde organische lagen werden gecon-30 centreerd en gezuiverd door middel van preparatieve HPLC teneinde het product te leveren (50 mg, 17% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 5 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,27-1,59 (br m, 8H) , 2,00 (m, 2H) , 2,33-2,49 (m, 12H) , 2,62 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,61 35 (s, 3H), 3,69 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,92 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) . MS: C29H36N404C1 (M + H+) 539,15.
f 025544- 463
Stap 4: Bèreiding van verbinding 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
o 5
'o'^O
ó 10 Methylacetoacetaat (1,11 ml, 10,2 mmol) werd toege voegd aan een gekoelde suspensie van 0°C van NaH (0,4 g, 10,2 mmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF (15 ml). Na 3 0 minuten werd n-BuLi (4,08 ml, 10,2 mmol, 2,5 M in hexanen) toegevoegd. Het resulterende dianion werd een 15 aanvullende 30 minuten geroerd en vervolgens behandeld met een oplossing van 3-(3-chloor-5-ethyl-4^methoxy-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-1-on (1,0. g, 3,4 mmol) in THF (3 ml). Na 4 uur roeren bij 0°C werd het reactiemengsel gedoofd met 1 N HCl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen 20 werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
De olie werd opgelost in methanol (10 ml) , behandeld met kaliumcarbonaat (1,4 g, 10,2 mmol) en gedurende 90 mi-25 nuten onder N2 onder reflux verwarmd. Het reactiemengsel werd verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie die werd gezuiverd door middel van silicagel-chromatografie (0% naar 30% EtOAc in hexa-30 nen) teneinde de titelverbinding te levéren als een gom (0,25 g, 20% opbrengst) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,42-1,78 (m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,57-2,69 (m, 4H) , 2,76 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6,85 (s, 35 1H), 6,99 (s, 1H).
1 025544 464
Stap 3: Bereiding van verbinding 3-(3-chloor-5-ethyl-4- methoxy-feny1)-1-cyclopentyl-propaan-1-on.
Een mengsel van 5-broom-l-chloor-3-ethyl-2-methoxy-10 benzeen (2 g, 8 mmol), l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol (1,31 g, 10,4 mmol), dichloorbis(trifenylfosfien)palladium (II) (110 mg, 0,16 mmol) en natriumbicarbonaat (0,81 g, 9,6 mmol) in N-methylpyrrolidinon (15 ml) werd 5 uur onder N2 bij 140°C verhit. Het reactiemengsel werd verdeeld over 1 15 N HCl en EtOAc. De Organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een zwarte olie. De olie werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (1,9 g, 20 82%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,53- 1,81 (m, 8H) , 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,74 (m, 2H) , 2,79-2,87 (m, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,90 (s, 1H) , 7,03 (m, 1H) .
25
Stap 2: Bereiding van verbinding 5-broom-1-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeen.
Kaliumcarbonaat (3,9 g, 28 mmol) gevolgd door methyl-35 jodide (0,58 ml, 9,3 mmol) werden toegévoegd aan een oplossing van 4-broom-2-chloor-6-ethyl-fenol (2,2 g, 9,3 mmol) in DMF (10 ml) . Het mengsel werd 20 uur geroerd en 1 025544 ....
465 vervolgens, verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met verzadigde NaHC03/ pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. De ruwe gele olie werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie 5 (0% naar 3% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste pro duct te leveren (2,1 g, 91%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 7,22 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) .
10
Stap Ij Bereiding van verbinding 4-broom-2-chloor-6-ethyl-fenol.
Clv^WBr
Natriumhydroxide (1,2 g, 30 mmol) en hydrazinémonöhy-draat (1,75 ml, 36 mmol) werden toegevoegd aan een oplos-20 sing van 5 ' -broom-3 '-chloor-2 1 -hydroxyacetofenon (3 g, 12 mmol) opgelost in triethyleenglycol (15 ml) . Het reactie-mengsel werd 72 uur verhit bij 160°C en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag werd ge^ wassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 25 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-silicagelchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren (2,34 g, 83%) .
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,65 30 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 5,55 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) .
ü n o c 5 4 4 466
Voorbeeld B(98)j 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-2-xaethoxy-fenyl)-efchyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 - 0H
° 0 \.=/ γό Λ 10 De titelverbinding werd bereid op een wijzè die ana loog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 2-broom-4-ethyl-fenol (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 4- broom-2-chloor-6-ethyl-fenol in dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,16 (t, J = 7,58 Hz, 3H) , 15 1,46-1,77 (m, 8H) , 2,00 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 2,45-2,63 (m, 12H) , 2,80 (d, J = 17,2 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,86 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 6,85 (d, J m 8,3 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,03 (d, J » 8,3 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) . MS: C29H37N404 (Μ + H)+ 505,25.
20
Stap 1: Bereiding van verbinding 2-broom-4-ethyl-£enol.
OH
25 ^
Broom (11,6 ml, 0,23 mol) werd langzaan toegevoegd aan een gekoelde oplossing van 0°C van 4-ethylfenol (25 g, 0,21 mol) opgelost in CH2C12 (125 ml). Nadat de toevoeging 30 volledig werd het reactiemengsel 5 minuten geroerd en vervolgens gedoofd met 1 N NaOH. Het reactiemengsel werd verdund met H20 en de lagen werdén gescheiden. De organische laag werd geconcentreerd tot een oranje olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 5% 35 EtOAc in hexanen) leverde de titelverbinding als een heldere olie (42 g, 98%).
1 025544- 467 *H NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,58 | (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 5,36 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H).
5 Voorbeeld B(99): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-tl#2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(4-ethoxy-3-e thyl-feny1)-e thyl]-4 -hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on.
OH
ίο
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 4-broom-l-ethoxy-2-15 ethyl-benzeen (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in ! plaats van 5-broom-l-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeen in ' dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,23-1,53 (br m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 20 2,22-2,42 (τη, 12H) , 2,64 (d, J= 17,4 Hz, 1H) , 3,56 (d, J
= 16,2 Hz, 1H) , 3,66 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,82 (d, J -7,3 Hz, 2H) , 6,63 (d, J. = 8,3 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 10,67 (s, 1H) . Analy tisch berekend voor C30H38N4O4: C, 68,63; H, 7,30; N, 10,67. 25 Gevonden: C, 68,73; H, 7,22; N, 10,60.
Stap 2: Bereiding van verbinding 4-broom-1-ethoxy-2-ethylbenzeen.
35
Kaliumcarbonaat (3,3 g, 23,6 mmol) gevolgd door jood-ethaan (0,63 ml, 7,9 mmol) werden toegevoegd aan een op- i 'J25544_ 468 lossing van 4-broom-2-ethyl-fenol (1,6 g, 7,9 mmol) in DMF (10 ml) . Het mengsel werd 20 uur geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven 5 Na2S04 en geconcentreerd. De ruwe gele olie werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (1,3 g, 72%). lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,60 (q, J · 7,6 Hz, 2H), 3,99 (q, J 10 = 7,1 Hz, 2H) , 6,68 (d, «7 *8,1 Hz, 1H) , 7)24 (m, 2H) .
Stap 1: Bereiding van verbinding 4-broom-2-ethyl-fenol.
Een oplossing van tetrabutylammoniumtribromide (19,7 2 0 g, 41 mmol) in CHC13 (100 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-ethylfenol (5 g, 41 mmol) opgelost in CHC13 (150 ml). Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd en vervolgens gedoofd met een 5% oplossing van natriumthio-sulfaat (150 ml) . Het bifasische mengsel werd 30 minuten 25 geroerd en vervolgens werden de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met 1 N HCl, verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatograf ie (0 - 19% EtOAc in hexanen) teneinde 30 het gewenste product te leveren (8,1 g, 98%).
lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J » 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
ï U25544- 469
Voorbeeld B(100)s 6-[2-(3-Chloor-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl) -4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 OH
N—/
Nis/ ji ^ 1 o o \ /
IJ nK
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 6-[2^(3-chloor-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld 8) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-15 dihydro-pyran-2,4-dion.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,46-1,75 (m, 8H), 2,14 (m, 2H) , 2,44-2,64 (m, 12H), 2,83 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 3,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,88 (d, J· = 16,2 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,10 (s, 20 1H), 6,86 (s, 1H), 10,90 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C28H33N404C1. H20: C, 61,93; H, 6,50; N, 10,32. Gevonden: C, 62,02; H, 6;29; N, 10,13.
Voorbeeld B(101): 6-[2-(3-Chloor-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)- 25 ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
o __Λ
Trifluorazijnzuur (0,07 ml, 0,88 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-{2-[3-chloor-5-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-35 dihydro-pyran-2,4-dion (0,2 g, 0,44 mmol) opgelost in CH2C12 (4 ml) . Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens verdeeld over H20 en EtOAc.
i J 2 5 5 44 470
De organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en tot een olie geconcentreerd. De olie werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 30% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding 5 te leveren als een vaste stof. (0,12 g, 75%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,58- 1,73 (br m, 8H), 1,92 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,57 (m, 2H) , 2,65 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 5,47 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) . MS: C20H24O4Cl (Μ - H) 10 363,10.
Stap 2: Bereiding van verbinding 6-{2-[3-chloor-5-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion.
15
C,_A
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 5-broom-1-chloor-3-ethyl-2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-benzeen (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 5-broom-l-chloor-3-25 ethyl-2-methoxy-benzeen in dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz,. 3H) , 1,32-1,80 (br m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,59 (m, 2H, 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,43 (s, 2H) , 3,61 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 6,86 30 (s, 1H), 7,00 (s, 1H).
3 i 471
Stap 1: Bereiding van verbinding 5-Broom-l-chloor<-3-ethyl-2 - (2-methoxy-ethoxymethoxy)-benzeen.
5 αΎ^γβΓ
Een oplossing van 4-broom-2-chloor-6-ethyl-fenol opgelost in THF (10 ml) werd toegevoegd aan een gekoelde 10 suspensie van 0°C van NaH (0,43 g, 10,8 inmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF (20 ml) . Nadat de toevoeging volledig was werd:het reactiemengsel opgewarmd naar kamertemperatuur en 30 minuten geroerd. 2-Methoxyethoxy-methylchloride (1,34 ml, 11,7 mmol) werd toegevoegd en de 15 reactie werd 15 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gedoofd met 1 N HCl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexa-2 0 nen) leverdé de titelverbinding als een heldere olie (2,4 g, 76%).
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 1,21 (t, J = 7,3 H2, 3H) , 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
25
Voorbeeld B(102): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4] - triazolo [1,5-a]pyriiaidine-2-ylinethyl) -6- [2- (3-ethyl-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
30 ?H
ΓΎΥΛ-/ ΛΛ'7) < 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 4-broom-2-ethyl-l-isopropoxy-benzeen (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in 1025544 ? 472 plaats van 5-broom-1-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeen van dat voorbeeld.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 6H) , 1,34-1,63 (m, 8H) , 2,03 (m, 2H) , 5 2,40-2,51 (m, 12H) , 2,72 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 16 > 2 Hz, 1H) , 3,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 4,46 (m, 1H) ,' 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 10,81 (s, 1H) . MS: C31H40N4O4 (M + H+) 533,30.
10
Stap 1: Bereiding van verbinding 4-Brooxn-2-ethyl-l- isopropoxy-benzeen.
Kaliumcarbonaat (3,1 g, 22,4 mmol) gevolgd door 2-joodpropaan (0,75 ml, 7,5 mmol) werden toegevoegd aan een 20 oplossing van 4-broom-2-ethyl-fenol (1,5 g, 7,5 mmol) in DMF (10 ml) . Het mengsel werd 20 uur verwarmd bij 60°C en vervolgens verdeeld over 1 N HCl en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. De ruwe gele olie' 25 werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (1,35 g, 75%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 6H) , 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,49 (m, 30 1H)> 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H).
1025544- 473
Voorbeeld B(103): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(2-fluor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 6-cyclopentyl-3- (2- fluor-4-methoxy-fenyl)-propaan-l-on werd gebruikt in 15 plaats van 3-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-1- cyclopentyl-propaan-l-on in dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,16-1,54 (m, 8H) , 1,83 (m, 2H) , 2,20-2,35 (m, 10H) , 2,56 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 3,49 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3,51 (s, 3H) , 3,59 (d, J = 16,2 Hz, 20 1H) , 6,82 (τη, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 7,03 (t, J= 8,6 Hz, 1H) , 10,81 (s, 1H). Analytisch berekend voor 65,57; H, 6,32; N, 11,33. Gevonden: C, 65,53; H, 6,34; N, 11,34.
25 Stap 2: Bereiding van verbinding l-cyclopentyl-3-(2-fluor- 4-methoxy-fenyl)-propaan-l-on.
F O
30 —
Ba (OH) 2 (0,2 g, 1,2 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-fluor-4-methoxy-benzaldehyde (0,91 g, 5,9 mmol) en 1-cyclopentyl-ethanon (1 g, 8,9 mmol) opgelost in EtOH (10 ml) . Het reactiemengsel werd 20 uur tezamen ge-35 roerd en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOj, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Flash- 1025544- 474 kolomchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) leverde l-cyclopentyl-3-(2-fluor-4-methoxy-fenyl)-propenon als een gele olie die verontreinigd was met enig niet-gereageerd aldehyde.
5 De ruwe olie werd opgelost in EtOH en 10 gew.% Pd/C
(0,25 g, Degussa-type) werd toegevoegd. .Het mengsel werd 30 minuten onder een ballon van H2 geroerd en vervolgens gefiltreerd door een prop van celiet waarbij werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd 10 door middel van flash-kolomchromatograf ie (0% naar 20% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een olie (0,57 g, 39%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,53-1,80 (m, 8H) , 2,73 (m, 2H) , 2,84 (m, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 6,56-6,62 (m, 2H) , 7,08 (t, 15 1H).
Stap 1: Bereiding van verbinding 1-cyclopentyl-ethanon.
Ao
Cyclopentylmagnesiumbromide (250 ml, 0,5 mol, 2 M oplossing in THF) werd toegevoegd aan een gekoelde oplossing 25 van azijnzuuranhydride (39 ml, 0,42 mol) opgelost in THF (100 ml) van -78°C. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd. De reactie werd gedoofd met verzadigde NH4Cl en geëxtraheerd met ether. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een 30 zwarte olie. Vacuümdistillatie leverde het product als een gele olie (16 g, 33% opbrengst).
XH NMR (CDClj) : 5 1,55-1,84 (br m, 8H) , 2,16 (s, 3H) , 2,87 (m, 1H) .
1025544- 475
Voorbeeld B(104): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-{2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 II />—n
r"N
10 HOy^O
15
Deze verbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(112), behalve dat 6-cyclopentyl-6-{2- 20 [3-ethyl-4-(2-hydroxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran- 2,4-dion werd gebruikt in plaats van 2-[4-(2-cyclopentyl- 4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy)-2-fluor-fenyl]-2-methyl-propionitril. Het resultaat was een witte vaste stof.
25 NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,52- 1,81 (m, 9H) , 2,04 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,62 (m, 10H) , 2,79 (s, 3H) , 4,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 4,25 (m, 4H) , 4,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,98 (m, 3H).
1 025544-
Voorbeeld B(105): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-£luor-4- hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
476
5 X
ί ί-Ν
'W-yXyfO
ίο Η°·"τ
F
Deze verbinding werd bereid op een wij ze die analoog is aan Voorbeeld C(112), behalve dat 6-cyclopentyl-6-[2-15 (3-fluor r4-hydroxy-fenyl)-ethyl]}-dihydro-pyran-2,4-dion werd gebruikt in plaats van 2-[4-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy)-2-fluor-fenyl]-2-methyl-propionitril. Het resultaat was een witte vaste stof.
XH NMR (CDC13) : δ 1,44-1,92 (brm, 8H) , 2,05 (m, 2H) , 2,35 20 (m, 1H) , 2,44-2,88 (tn, 11H) , 4,05 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,99 (m, 2H), 7,15 (d, J= 7,5 Hz, 1H).
Voorbeeld B(106): [4-(2-{2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-4-hydroxy-25 6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenoxy]- acetonitril.
N'X V~ 30
F
35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(131), waarbij {4-[2-(2- 1 0 26544- 477 cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2tf-pyran-2-yl)-ethyl]-2-fluorfenoxyjacetonitril (van stap 3 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-{methyl[methyl(dimethyleen)-6-sulfanyl]-amino}-ethyl]-5 dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion.
XH NMR (CDClj) : δ 1,40-2,24 (brm, 7H) , 2,0-2,18 (m, 5H) , 2,63 (s, 3H) , 2,74 (m, 5H) , 3,20 (m, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H), 6,77-7,10 (m, 4H).
10 Stap 3: {4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2Jï-pyran- 2-yl)-ethyl]-2-fluorfenoxy}acetonitril.
°γγΟ
15 NC ° I
Methylacètoacetaat (3,2 ml, 29,4 mmol) werd toegevoegd aan een gekoelde suspensie van 0°C van NaH (1,17 g, 29,4 mmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF (50 ml).
2 0 Na 30 minuten werd n-BuLi (11,7 ml, 29,4 mmol, 2,5 M in hexanen) toegevoegd. Het resulterende dianion werd een aanvullende 30 minuten geroerd en vervolgens behandeld met een oplossing van [4-(3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-2-fluor-fenoxy]-acetonitriol (2,7 g, 9,8 mmol) in THF (30 ml). Na 25 4 uur roeren bij 0°C werd het reactiemengsel gedoofd met 1 N HCl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
30 De olie werd opgelost in tolueen (10 ml) en behandeld met Otera katalysator (100 mg). Het reactiemengsel werd 30 minuten onder N2 bij 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gekristalliseerd uit CH2C12 teneinde de titélverbinding te leveren (0,2 g, 24% opbrengst). MS (AP- 35 Cl) : 358 (M-H) .
1 0255^4 - 478
Stap 2: [4-(3-Cyclopentyl-3-oxo-propyl)-2-fluorfenoxy]- acetonitril.
o 5
F
Een mengsel van (4-broom-2-fluorfenoxy)acetonitril (2,5 g, 10,8 mmol), l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol (2,0 g, 10 16,2 mmol), dichloorbis(trifenylfosfien)palladium (II) (151 mg, 0,22 mmol) en natriumbicarbonaat (1,08 g, 12,9 mmol) in N—methylpyrrolidinon (20 ml) werd 5 uur onder U2 bij 140°C verhit. Het reactiemengsel werd verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met ver-15 zadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een zwarte olie. De olie werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexanen naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (2,7 g, 93%).
20 XH NMR (CDClj) : δ 1,52-1,83 (m, 8H) , 2,75 (m, 2H) , 2,85 (m, 3H), 4,80 (s, 2H), 6,92-7,06 (m, 3H).
Stap 1: Bereiding van (4-broom-2-fluorfenoxy)acetonitril.
2 5
F
Broomacetonitril (1,81 ml, 0,026 M) werd toegevoegd 30 aan een oplossing van 4-broom-2-fluorfenol (5,0 g, 0,026 M) en kaliumcarbonaat (3,54 g, 0,026 M) in DMF (50 ml). De reactie werd 12 uur geroerd en vervolgens verdeeld over diethylether (200 ml) en water (200 ml). De organische fasen werden gescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat, 35 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd teneinde de ti-telverbinding te leveren als een gele olie (6,0 g).
1 025544- i 479 'H NMR (CDClj) : δ 4,84 (s, 2H) , 7,03-7,10 (m, 2H) , 7,21 (m, 1H) .
Voorbeeld B(107): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-cyclopropyl-4- 5 methoxy-fenyl)-ethyl]-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
V-
ίο 1 '>~N
S N
| I 15
Deze verbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(112), behalve dat 6-cyclopentyl-6-[2-(3-cyclopropyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]}-dihydro-pyran-2,4-20 dion werd gebruikt in plaats van 2-[4-(2-cyclopentyl-4,6-J dioxo-tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy)-2-fluor-fenyl]-2- methyl-propionitril. Het resultaat was een witte vaste stof.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,61 (m, 2H) , 0,88 (m, 2H) , 1,55 25 (m, 8H), 1,97 (m, 2), 2,11 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,57 (m, 5H) , 2,67 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,08 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,89 (d, J= 8,3 Hz, 1H).
1025544 - 480
Voorbeeld B(108): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-dichloor-4- ethoxy-fehyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
Γ° C1 10
De verbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld B(97), waarbij 5-broom-l,3-dichloor-2-ethoxy-benzeen werd gebruikt in plaats van 5-broom-1-15 chloor-3 -ethyl-2 -methoxy-benzeen.
lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,45 (t J = 7,0 Hz, 3H) , 1,49- 1,76 (m, 8H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,57- 2,64 (m, 2H) , 2,75 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,44 (s, 2H) , 4,07 (q, J m 7 Hz, 2H), 7,07 (s, 2H). ESIMS (M+H)*: 400.
20
Stap lï 4-Broom-2#6-dichloorfenyl-ethyl-ether.
-Op" 25 Cl
De titelverbindihg werd bereid op een wijze dié analoog is aan stap 2 van Voorbeeld A(125), waarbij 5-broom-1,3-dichloor-fenol werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-30 ethyl-fenol in dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,46 (t J = 7,0 Hz, 3H) , 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H).
1 025544- 481
Voorbeeld B(109) : 4-{3-(2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-yl]-propionylamino}-piperidine-1-carbonzuur-tert-butylester.
5 r\3~~
A s?—N
10 l l X° 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 4-(4-cyclopentyl-4-oxo-butyrylamino)-piperidine-l-carbonzuur-tert-butylester (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-(3-20 chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-1-cyclopentyl-propa-l-on in stap 4 van dat voorbeeld.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,34 (s, 9H) , 1,35-1,61 (m, 18H), 1,97-2,15 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,64- 3,76 (m, 5H) , 7,03 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) . ES-25 IMS (Μ+Ή)+: 597.
Stap 2: 4-(4-Cyclopentyl-4-oxo-butyrylamino)-piperidine-l-carbonzuur -tert-butylester.
30 W
X° 35 1 025544 - 482
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld B(97), waarbij 4-(4-cyclopentyl-4-oxo-butyrylamino)-piperidine-1-carbonzuur-tert-butylester (beschreven in stap 1 hieronder) werd ge-5 bruikt in plaats van 5-broom-l-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,24-1,42 (m, 8H) , 1,45 (s, 9H) , 1,59-2,32 (m, 4H) , 2,62 (d, J = 16 Hz, 1H) , 2,71 (d, J = 16 Hz, 1H) , 2,80-2,84 (s, 9H) , 3,39 (d, J - 18 Hz, 10 1H) , 3,56 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3,86 (m, 2H) . MS (ESI): 435 (MH-).
Stap 1: 4-(4-Cyclopentyl-4-oxo-butyrylamino)-piperidine-1- carbonzuur-tert-butylester.
15 · 20 X° .
Aan een geroerde oplossing van 4-amino-piperidine-l-25 carbonzuur-tért-butylester (0,3 g, 1,49 mmol) in water-vrije CH2Cl2 werd onder argon en gekoeld naar 0°C 4- cyclopentyl-4-oxo-boterzuur (0,31 g, 1,79 mmol), EDC.HC1 (0,35 g, 1,79 mmol), HOBt (0,24 g, 1,79 mmol) en TEA (0,25 ml, 1,79 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd 30 gedurende de nacht bij 25°C geroerd. CH2C12 werd verdampt en het residu werd verdeeld over EtOAc en 1 N HC1. De organische laag werd gewassen met H20, pekel en gedroogd bo ven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash- 35 kolomchromatografie (80% EtOAc in hexanén) teneinde het gewenste product te verschaffen (0,37 g, 71%) als een witte vaste stof.
1 025544- 483 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,24-1,32 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,60-1,85 (m, 11H) , 2,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,79-3,04 (m, 5H) , 3,85-4,13 (tn, 2H) , 5,65 (s, 1H) . MS(ESI): 351 (MH-).
5
Voorbeeld B(110): 6-Cyclopentyl-6-[2 -(3-ethyl-4-hydroxy- fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(5-methyl-LH- imidazool-4-ylxnethyl) - 5,6 -dihydro-pyran-2 -on.
10 \
\—N
X'>
/ N
°Jy° 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-2 0 loog is aan Voorbeeld A(126) , waarbij 4-methyl-5-imidazoolcarboxaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyriraidine-2-carbaldehyde van dat voorbeeld.
>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 25 1,30-1,60 (m, 8H), 1,80-1,85 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,38-2,57 (m, 5H), 2,71 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 6,64-6,72 (m, 3H) , 6,79 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C25H32N204.1 HCl.0,25 H20: C, 64,51; H, 7,25; N, 6,02. Gevonden: C, 64,22; H, 7,31; N, 30 5,91. MS(ESI): 425,2 (M+H)*.
1025544 - 484
Voorbeeld B(lll): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy- fenyl)-ethyl]-3-(2-ethyl-5-methyl-lff-imidazool-4-yl-methyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
= )>/
/ N
°Jy° 10 °^\
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld- A(30), waarbij 2-ethyl-5-formyl-4-15 methylimidazoolcarboxaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde van dat voorbeeld.
'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,40-1,75 (m, 8H), 1,80-1,9 (m, 2H) , 20 2,17 (s, 3H) , 2,25-2,35 (m, 1H) , 2,44-2,64 (m, 6H) , 2,74 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,46 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 6,70-6,81 (m, 3H) , 6,87 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C27H36N204.1 H20: C, 68,91; H, 8,14; N, 5,95. Gevonden: C, 69,89; H, 7,91; N, 6,05. MS (ESI): 453,2 (M+H)\ 25
Voorbeeld B(112): 6-Cyclópentyl-3-(5,7-dimethyl-[l/2/4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-{2-[4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-5,6-dihydro-pyran-2-on.
30 ' >=\ rN\// ° lT°
OH
i i J ,5 $ -44* -«· 485
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6- (2-5 (3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
lH NMR (400 MHz, DMSO-dé) : δ 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,37-1,56 (m, 8H) , 1,96-2 (m, 2H) , 2,35-2,44 (m, 10H) , 2,67 (d, J- - 17 Hz, 1H) , 3,59 (d, J - 16 Hz, 1H) , 3,71 (d, 10 J = 16 Hz, 1H) , 4,50-4,55 (m, 1H) , 4,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 10,73 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C2BH34N404: C, 68,55; H, 6,99; N, 11,42. Gevonden: C, 68,70; H, 7,10; N, 11,52. MS(ESI): 491,2 (M+H)\ 15
Stap 2: 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]- ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion 20
OH
* r' 25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(97), waarbij (R) 1-(4-broom-fenyl)-ethanol (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 5-broom-l-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeen in stap 3 van dat voorbéeld.
30 *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,52- I, 79 (m, 8H), 1,95 (q, J = 17, 18,5 Hz, 2H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,68 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,78 (s, 2H), 3,42 (s, 2H) , 4,88 (q, J = 13, 6,4 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,31 (d, J - 8,1 Hz, 2H). Analytisch berekend voor 35 C20H26O4.0,5 H20: C, 70,77; H, 8,02. Gevonden: C, 70,37; H, 7,95. ESIMS (MH-): 329.
1025544 486
Stap 1: (R)1-(4-Broom-fenyl)-ethanol.
, 5
OH
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in de volgende referentie: Tetrahedron 2001, 57, 5027-5038.
10
Voorbeeld B(113): 6-[2-(4-Chloor-3-ethyl-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3—(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl) -4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
15
OH
rVVW
6 K
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 4-broom-l-chloor-2-ethyl-benzeen (van stap 4 hieronder) werd gebruikt in 25 plaats van 5-broom-1-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeên in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,49-1,80 (br m, 8H) , 2,22 (m, 2H) , 2,54-2,77 (m, 12H) , 2,87 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,93 30 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 2,0
Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) . Analy tisch berekend voor C28H33N403.0,5 H20: C, 64,91; H, 6,62; N, 10,82. Gevonden: C, 64,93; H, 6,59; N, 10,50.
I 025544- 487
Stap 4: 4-Broom-1-chloor-2-ethyl-benzeen.
Xf 5 k
Natriumhydroxide (0,39 g, 9,6 mmol) en hydrazine-monohydraat (0,56 ml, 11,5 mmol) werden toegevoegd aan een 10 oplossing van 1-(5-broom-2-chloor-fenyl)-ethanon (0,9 g, 3,85 mmol) opgelost in triethyleenglycol (5 ml). Het reac-tiemengsel werd 24 uur verhit naar 170°C en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcen-15 treerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-silicagelchromatografie (0% haar 5% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren (0,52 g, 62%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J 20 = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Stap 3: 1-(5-Broom-2-chloor-fenyl)-ethanon.
fyB< 25
Pyridiniumdichromaat (2,6 g, 6,94 mmol) werd toegevoegd aan eén oplossing van 1-(5-broom-2-chloor-fenyl) -30 ethanol (1,09 g, 4,6 mmol) in CH2C12 (20 ml). De reactie werd 15 uur geroerd en vervolgens werd meer pyridiniumdichromaat (2,6 g, 6,94 mmol) toegevoegd. Na nog eens 24 uur werd celiet toegevoegd en het mengsel werd 20 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een kus-35 sen van celiet waarbij werd gewassen met ether. Het fil-traat werd geconcentreerd tot een bruine olie. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-silicagel- 1 025544- 488 chromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een heldere olie (0,92 g, 85%) .
*H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2,64 (s, 3H) , 7,29 (d, J = 8,6, 5 1H) , 7,51 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H) .
Stap 2: 1-(5-Broom-2-chloor-fenyl)-ethanol.
>· jCr' hct>.
Methyl lithium (11,6 ml, 16,3 mmol, 1,4 M in ether) 15 werd toegevoegd aan een gekoelde oplossing van -78°C van 5-broom-2-chloor-benzaldehyde (2,75 g, 12,5 mmol), opgelost in THF (40 ml) . Het reactiemengsel werd 15 uur geroerd en vervolgens gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gewas-2 0 sen met 1 N HCl, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een olie. De olie werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een vaste stof (2,63 g, 91%).
25 *H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6,32 (d, J = 6,3, 3H) , 2,00 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 5,24 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 2,5 Hz, 1H).
Stap 1: 5-Broom-2-chloor-benzaldehyde.
30
JX
cr"H
35
Pyridiniumdichromaat (3,82 g, 10,2 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 5-broom-2-chloorbenzylalcohol 1025544- 489 (1,5 g, 6,8 mmol) in CH2C12 (30 ml). De reactie werd 5 uur geroerd en vervolgens werd celiet toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd en vervolgens gefiltreerd door een kussen van celiet, waarbij werd gewassen 5 met ether. Het filtraat werd geconcentreerd tot een bruine olie. Het residu werd gezuiverd door middel van flash- silicagelchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding te leveren als een heldere olie (1,28 g, 86%).
10 *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J= 8,3, 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H) .
Voorbeeld B(114): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- 15 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-{2-[3-fluor-4(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
• OH
20 rVvw
ÖH F
25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion (van stap 4 hieronder) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]76- 30 cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,57-1,8 (m, 8H) , 2,20-2,25 (m, 2H) , 2,58-2,74 (m, 10H) , 2,90 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,82 (d, J= 16 Hz, 1H)-, 3,94 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,0-5,08 (m, 1H) , 5,29-5,33 (m, 1H), 7,06 35 (d, J = 11,5 Hz, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 11,0 (s, 1H) . Analytisch berekend i I 2 5 5 44 ^ 490 voor C28H33N404F.0,25 H20: C, 65,54; H, 6,58; N, 10,92. Gevonden: C, 65,47; H, 6,56; N, 10,73. MS(ESI): 508,2 (M+H)\
Voorbeeld B(115): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(1- 5 hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
10 ÖH F
De titel verbinding werd bereid öp een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij (R)1-(4-broom-2-fluor-fenyl)-ethanol (beschreven in stap 3 hieronder) werd 15 gebruikt in plaats van 5-broom-1-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
'H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,52- 1,88 (m, 8H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,64- 2,69 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 5,16 (q, J= 13, 20 6,4 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 11, 1,5 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,4 (t, J = 7,9 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C20H25FO4.0,5 H20: C, 67,21; H, 7,33. Gevonden: C, 67,15; H, 7,14. ESIMS (MH-): 349.
25 Stap 3: (R) 1-(4-Brooia-2 - fluor-fenyl) -ethanol.
ÖH F
30
Een in de oven gedroogd kolf van 500 ml werd onder stikstof gevuld met 1 M (S)-2-methyl-CBS-oxazaboorlidine in tolueen (5,02 ml) en opgelost in CH2C12 (250 ml). Me2-BH3 (30 ml, 60,27 mmol) werd vervolgens toegevoegd en gekoeld 35 naar -30°C en de reactie werd 15 minuten geroerd. l-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-ethanon (10,9 g, 50,23 mmol) van stap 2 hieronder werd opgelost in CH2C12 (10 ml) en langzaam 491 toegevoegd door middel van een toevoegingstrechter aan de voorgaande oplossing. De resulterende reactie werd gedurende de nacht bij 25°C geroerd. De oplossing werd voorzichtig gedoofd met MeOH, het oplosmiddel werd onder vacu-5 urn verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (20% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product te verschaffen (9,37 g, 90%) als een | heldere olie.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 5,15 10 (q, J= 12, 6,4 Hz, 1H), 7,15-7,45 (m, 3H).
Stap 2: 1-(4-Broom-2-fluor-fenyl)-ethanon.
O F
4-Broom-2-fluor-thiobenzoëzuur-S-pyridine-2-yl-ester (39 g, 124,94 mmol) van stap 1 hieronder werd opgelost in 20 THF (500 ml) en gekoeld naar -78°C. MeMgBr 3,0 M oplossing (45 ml, 137,43 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd 1 uur bij -78°C geroerd. Het resulterende reactiemengsel werd op NaHC03 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde organische delen werden gewassen met wa-25 ter (100 ml) en pekel (100 ml) , vervolgens gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (10% EtOAc in hexanen) teneinde het intermediaire keton te leveren als een kleurloze olie (20 g, 74%).
30 *H NMR (CDC13) : δ 2,63 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 7,37 (dd, J = 8,8, 119 Hz, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H) . ESIMS (MH+): 218,2.
= er !“ /1,4 < • : ; . m ^ j 492
Stap 1: 4-Broom-2-fluor-thiobenzoëzuur-S-pyridine-2-yl- ester.
’ ©V?* 10 Aldrithiol-2 (30,18 g, 137 mmol) gevolgd door trife- nylfosfien (36 g, 137 mmol) werden toegevoegd aan een afgekoelde oplossing van 0°C van 4-broom-2-fluorbenzoêzuur (25 g, 114,16 mmol) in CH2C12 (570 ml). Het resulterende mengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het CH2C12 15 werd vervolgens verdampt en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (20% EtOAc in hexa-nen) teneinde het product te leveren (35 g, 100%) als een vale gele olie.
*H NMR (CDC13) : δ 7,33-7,44 (m, 3H) , 7,71-7,83 (m, 3H) , 20 8,67-8,71 (m, 1H). ESIMS (MH+): 313,1.
Voorbeeld B(116): 3-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-25 2-on.
?H I
rVvv n-<n>ci
ÖH F
30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B{97), waarbij 6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd 35 gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-
·. ,: ; ς ^ 44.-J
493 dion (Voorbeeld B(115) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,13 (d, J = 6,4, 3H) , 1,23- 5 1,60 (m, BH), 1,81-1,91 (m, 2H) , 2,21-2,25 (m, 1H) , 2,40-
2,46 (m, 3H) , 2,6 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,14 (s, 1H) , 3,58 (d, J- = 16 Hz, 1H) , 3,68 (d, j = 16 Hz, 1H) , 4,78-4,80 (m, 1H), 5,02 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,23 (t, J" = 7,70 Hz, 1H) , 8,70 (d, J
10 =2,5 Hz, 1H) , 9,4 (d, J = 2,5 Hz, 1H) . Analytisch bere kend voor C2iH28ClFN404.0,5 H20: C, 59,60; H, 5,58; N, 10,69. Gevonden: C, 59,67; H, 5,44; N, 10,65. MS(ESI): 515,2 (M+H)\ 15 Voorbeeld B(117): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimèthoxy- fenyl)-ethyl]-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a] -pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
vóT
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld B(97), waarbij l-broom-2,4- dimethoxy-benzeen werd gebruikt in plaats van 5-broom-1-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 1,52-1,89 (m, 8H) , 2,06-2,26 30 (m, 3H), 2,59-2,70 (m, 9H), 2,95 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 6,55-6,62 (m, 2H) , 7,18-7,21 (m, 2H) , 11 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C2eH34N4Ö5: C, 66,39; H, 6,76; N, 11,06. Gevonden: C, 66,18; H, 6,76; N, 10,74. MS(ESI): 507 (M+H)\ 35 1025544 494
Voorbeeld B(118): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimethoxy- fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 OH
> fVY'n 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan voorbeeld B(97), waarbij 6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-15 a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
20 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,36-1,72 (m, 8H) , 1,93-2,02 (m, 2H), 2,35 (S, 3H), 2,42-2,58 (m, 2H), 2,76 (d, J - 16
Hz, 1H) , 3,34 (s, 6H) , 3,69 (s, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 6,46 (dd, J = 8, 2,5 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,03 (d, J- = 8,3 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,85-8,87 25 (m, 1H) , 10,8 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C27H32N4Os.l H20: C, 63,51; H, 6,71; N, 10,97. Gevonden: C, 63,50; H, 6,70; N, 10,87. MS(ESI): 493 (M+H)+.
1 025544- 495
Voorbeeld B(119)s 3-(6-Chloor-[l,2,4]triazolotl,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimethoxy-fenyl) -ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5
. OH
X0 I I ï T n—λ liY^fA V-Ci N=/ 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 6-chloor-! [1,2,4]triazölo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd ge- ' bruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo [1,5- 15 a]pyrimidine-2-carbaldehyde en 6-cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chlóor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
20 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 1,51-1,73 (m, 9H) , 1,92-1,98 . (m, 2H) , 2,38-2,58 (τη, 3H) , 2,79 (d, J - 16 Hz, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 3,73 (s, 6H) , 6,40-6,5 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 8
Hz, 1H) , 8,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 9,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 10,9 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C26H29C1N40S. 0,25 25 H20: C, 60,35; H, 5,75; N, 10,83. Gevonden: C, 60,40; H, 5,65; N, 10,74. MS (ESI): 513 (M+H)\
Voorbeeld B(120); 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-{2 -[3-30 (1-hydroxy-ethyl)-4-methoxy-fenyl]-ethyl}-5,6-dihydro- pyran-2-on. oh vY ó ^ 35 ^'·°Η 1025544 .
— — .1. ........_ ___J
496
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[3-(1-hydroxy-ethyl)-4-methoxy-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in 5 plaats van 67[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]- 6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,18-1,24 (m, 3H) , 1,37-1,74 (m, 8H), 2,00-2,2 (m, 2H) , 2,4-2,83 (m, 9H), 3,75 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 10 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-7,07 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 10,9 (s, 1H) . MS (ESI) : 521,2 (M+H)\
Voorbeeld B(121): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-(1-hydroxy-ethyl)- 4-methoxy-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
15
O
w 6
' 'OH
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 4 van Voorbeeld B(97), waarbij (R) 1-(5-broom-2-methoxy-fenyl)-ethanol (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 5-broom-1-chloor-3-25 ethyl-2-methoxy-benzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,6-2,28 (m, 16H) , 2,6-2,69 (m, 2H) , 2,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,41 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,70-3,71 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) . ESIMS (MH-) : 30 361,2.
! 025544- 497
Stap 1: (R) 1-(5-Broom-2-methoxy-fenyl)-ethanol.
rr 5 Λ
' 'OH
Een in de oven gedroogde kolf van 500 ml werd onder stikstof gevuld met 1 M (S)-2-methyl-CBS-oxazabóorlidine 10 in tolueen (2,18 ml) en opgelost in CH2C12 (100 ml). Me2-BH3 (13,10 ml, 26,20 mmol) werd vervolgens toegevoegd en de reactie werd gekoeld naar -30°C en vervolgens 15 minuten geroerd. 5-Broom-2-methoxyacetofenon (5 g, 21,83 mmol) werd opgelost in CH2C12 (10 ml) en langzaam aan de voor-15 gaande oplossing toegevoegd door middel van een toevoe-gingstrechter. De resulterende reactie werd 1 uur geroerd bij -30°C. De oplossing werd voorzichtig gedoofd met MeOH, het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu j werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie 20 (20% EtOAc in hexanen) teneinde het gewenste product (5 g, 100%) te verschaffen als een heldere olie.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,47 (d, J = 6,41 Hz, 3H) , 2,44 (d, J = 5 Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 5,03-5,,11 (m, 1H) , 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,48 25 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Voorbeeld B(122): 6-{2-[3-Chloor-4-(2-methyl-[1,3- dioxolan-2-yl)-fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-30 hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
o^o I \_y 35 ^ C' ? 025544 498
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(97), waarbij Voorbeeld B(123), 6-cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion (hieronder) werd gebruikt in 5 plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,5-1,7 (m, 9H) , 2,20-2,22 (m, 2H) , 2,49-2,90 (m, 10H), 3,39 (s, 3H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,78 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,90 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,04- 10 4,07 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,36 (d, J = 8
Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H) , 10,9 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C30H35C1N4Os : C, 63,54; H, 6,22; N, 9,88. Gevonden: C, 63,27; H, 6,27; N, 9,56. MS(ESI): 567,2 (M+H)\ 15 Voorbeeld B(123): 6-{2-[3-Chloor-4-(2-methyl- [1,3]dioxolan-2-yl)-fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (.
o \_J Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan stap 4 van Voorbeeld B(97), waarbij 2-(4-broom-2-chloor-fenyl)-2-methyl-[1,3]dioxolaan (beschreven in stap 3 hieronder) werd gebruikt in plaats van 5-broom-l-chloor-3-ethyl-2-methoxy-benzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
30 *H NMR (CDCl3-d6) : δ 1,57-1,73 (m, 8H) , 1,78 (s, 3H) , 1,91- 1,98 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H) , 2,62-2,68 (m, 2H), 2,77 (d, J = 2,2 Hz, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,75-3,79 (m, 2H) , 4,04- 4,09 (m, 2H), 7,01 (dd, J - 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H) . ESIMS (Mna+) : 35 429,1.
• 1)25544- 499
Stap 3: 2-(4-Broom-2-chloor-fenyl)-2-methyl-[1,3]- dioxolaan.
5 v_y ci 1-(4-Broom-2-chloor-fenyl)ethanon (van stap 2 hieronder) (1,86 g, 5,66 mmol) werd opgelost in ethyleenglycol (5 ml). Triethylorthoformaat (0,71 g, 4,79 mmol) en tolu- 10 eensulfonzuur (0,02 g) werden toegevoegd en de reactie werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uur onder stikstof geroerd. Het resulterende reactiemengsel werd gegoten in NaHC03 (10 ml) en geëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde organische delen werden gewassen met water (10 ml) en pe- 15 kei (10 ml) vervolgens gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (5% EtOAc in hexanen) teneinde het tussenproduct ether te leveren als een kleurloze olie (0,69 g, 58%) .
20 XH NMR (CDC13) : δ 1,77 (s, 3H) , 3,74-3,79 (m, 2H) , 4,04- 4,09 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 1,9 Hz, 1H). ESIMS (MH+): 278,2.
Stap 2: 1-(4-Broom-2-chloor-fenyl)-ethanon.
25 30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 2 van Voorbeeld X(X) : 6-Cyclopentyl-3- (5,7-dimethyl - [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl-methyl)-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on, waarbij 4-broom-2-chloor- 35 thiobenzoëzuur-S-pyridine-2-yl-ester (beschreven in stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-thiobenzoëzuur-S-pyridine-2-yl-ester.
• i1 3 .O1 ' 500 XH NMR (CDClj) : δ 2,64 (s, 3H) , 7,46-7,48 (m, 2H) , 7,61 (s, 1H). ESIMS (MH+): 234,1.
Stap ls 4-Broom-2-chloor-thiobenzoëzuur-S-pyridine-2-yl-5 ester.
> 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van Voorbeeld X(X) : 6-Cyclopentyl-3- 15 (5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- ylmethyl)-6-{2-[3-fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}- 4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on, waarbij 4-broom-2-chloorbenzoëzuur werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluorbenzoëzuur van dat voorbeeld.
20 lH NMR (CDC13) : δ 7,34-7,38 (m, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H) , 7,67-7,85 (m, 4H) , 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H) . ESIMS (MH+): 329,1.
Voorbeeld B(124): 6-[-(4-Acetyl-3-chloor-fenyl)-ethyl]-6- 25 cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
iVvw
30 yV O
O Cl
De titelverbinding werd op de volgende wijze bereid: Voorbeeld B(122) 6-{2-[3-chloor-4-(2-methyl-[1,3-dioxolan- 35 2-yl)-fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (0,138 g, 0,24 mmol) werd opgelost in 1 025544 - 501 aceton (8 ml). Amberlyst-13 (0,23 g) werd aan de bovenkant toegevoegd en de reactie werd bij kamertemperatuur onder stikstof 72 uur geroerd. Het resulterende reactiemengsel werd gefiltreerd door een geglazuurde trechter om het am-5 berlyst te verwijderen en het resulterende filtraat werd verdund met EtOAc èn gewassen met water (10 ml) en pekel (10 ml) en vervolgens gedroogd boven Na2SÖ4, gefiltreerd en geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd geherkris-talliseerd uit MeOH teneinde het product te leveren als 10 een witte vaste stof (0,05 g, 41%).
XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : 5 1,5-1,7 (m, 9H) , 2,20-2,22 (m, 2H) , 2,49-2,90 (m, 10H) , 3,39 (s, 3H) , 3,78 (d, J - 16 Hz, 1H) , 3,90 (d, J - 16 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H) , 10,9 (s, 15 1H) . MS (ESI): 523 (M+H)\
Voorbeeld B(125)s 1-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-4- hydroxy-5-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl]-fenyl)-20 cyclopropaancarbonitril.
OH
fV>V
zvV ö 25 ΠΓ T V_/
N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog is aan Voorbeeld B(97) (waarbij 1-(2-chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydró-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaancarbonitril werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-35 fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion in dat voorbeeld en 6-chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- 1025544 502 [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde in dat voorbeeld.
'H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,38-1,42 (m, 2H) , 1,47-1,73 (m, 8H) , 1,73-1,77 (m, 2H) , 2,01-2,21 (m, 2H) , 2,39-2,50 (m, 5 1H) , 2,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,63-2,69 (m, 2H), 2,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,75 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,85 (d, J b 16 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 8, 1,6 Hz, 1H) , 7,43-7,45 (m, 2H), 8,74 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 9,01 (dd, J= 2,3, 1,1 Hz, 1H) , 10,9 (s, 1H) . C29H30ClNsO3.0,25: C, 64,68; H, 10 6,08; N, 13,00. Gevonden: C, 64,78; H, 5,74; N, 12,64. MS (ESI): 532,2 (M+H+) .
Voorbeeld B(126): 1-(2-Chloor-4-{2-[5-(6-chloor- [1,2,4]- triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylinethyl) r2-cyclopentyl-4-15 hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaancarbonitril.
• OH
rVvv
9 0 "S 3“CI
2 0 n=/
N
25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld B(97), (waarbij 1-(2-chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaancarbonitril werd ge-30 bruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion in dat voorbeeld en 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde in dat 35 voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16-1,18 (m, 2H) , 1,19-1,5 (m, 8H) , 1,51-1,53 (m, 2H) , 1,86-1,89 (m, 2H) , 2,16-2,29 (m, 1025544- 503 1H) , 2,35-2,47 (m, 3H) , 2,59 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,56 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,65 ’(d, J = 16 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 7,8 1 Hz, 1H) , 7,20-7,23 (τη, 2H) , 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 9,41 (d, J = 2,5, 1,1 Hz, 1H) , 10,7 (s, 1H) .
5 C28H27C12N503.0,25: C, 60,38; H, 4,98; N, 12,57. Gevonden: C, 60,30; H, 4,80; N, 12,53. MS(ESI): 552,2 (M+H+) .
Voorbeeld C <1)s 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(quinoline-8-ylsulfanyl)-5,6-10 dihydro-pyran-2-on.
X) HOxJ^° Λ,Ι^Γηο
F
25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij quinoline-8-thiol werd gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-30 3-thiol.
ιΆ NMR (CDClj) : 5 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 6H) , 1,39-1,74 (brtn, 8H) , 1,88 (m, 2H) , 2,36 (m, 1H) , 2,53 (m, 2H) , 2,74 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,54-7,60 35 (m, 2H) , 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,97 (s, 1H) . Analytisch 1 025544- 504 berekend voor C30H32FNO4S: C, 69,07; H, 6,18; N, 2,69. Gevonden: C, 69,22; H, 6,08; N, 2,86.
Voorbeeld C(2): 3-(5-Chloor-l-isopropyl-l-benzoimldazool- 5 2-ylsulfanyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
Q~CI
io r Α,Ι^Ο
F
15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzoimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-thiol. ESIMS (MH+): 20 588,3.
Voorbeeld C(3): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-(quinoline-8-ylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
25 :¾ 30
Cl 35 1 ί) 2 5 5 44 -
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(4), waarbij guinoline-8-thiol werd 505 gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool- 3- thiol.
1H NMR (CDC13) : δ 1,25-1,74 (brm, 8H) , 1,88 (m, 2H) , 2,36 (m, 1H) , 2,53 (τη, 2H) , 2,74 (d, J = 18 Hz, 1H) , 2,92 (m, 5 2H) , 3,86 (S, 3H) , 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H) , 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 7,8
Hz, 1H) , 8,97 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C2eH28ClNO«S: C, 65,94; H, 5,53; N, 2,75. Gevonden: C, 10 65,68; H, 5,22; N, 2,85.
Voorbeeld C(4): 6-(2-Cyclohex-1-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl- 4- hydroxy-3- (5-pyridine-4-yl-4Jï- [1,2,4] triazool-3-yl-sul£any1)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
15
?H H
20
Een oplossing van 3-chloor-6-(2-cyclohex-1-enyl- ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (150 25 mg, 0,46 mmol, van stap 1 hieronder), 5-pyridine-4-yl-4H- [1,2,4]triazool-3-thiol (82 mg, 0,46 mmol) en triethylami-ne (64 μΐ, 0,46 mmol) opgelost in DMF (5 ml) werd gedurende 8 uur onder N2 verwarmd naar 55°C. Het resulterende mengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van 30 preparatieve HPLC teneinde de titelverbinding te leveren (58 mg, 27%) als een vale gele vaste stof.
aH NMR (DMS0-d6) : δ 1,62-1,82 (m, 12H) , 2,03-2,11 (m, 8H) , 2,51 (m, 1H), 2,87 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 5,55 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 5,8 Hz),'8,84 (d, 35 2H, i7 = 5,8 Hz). ESIMS: MH* 467,15.
i 025544- 506
Stap 1: 3-Chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclo- pentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
5 rVcl σ^τ 10 Methyl-2-chlooracetoacetaat (1,12 g, 7,42 mmol) werd toegevoegd aan een gekoelde suspensie van -40°C van NaH (0,3 g, 7,42 mmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF (15 ml). Na 20 minuten werd n-BuLi (3,0 ml, 7,42 mmol, 2,5 M in hexanen) toegevoegd. Het resulterende dianion werd 15 een aanvullende 30 minuten geroerd en vervólgens behandeld met een oplossing van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on (0,51 g, 2,47 mmol) in THF (10 ml). Na 2 uur roeren bij -40°C werd het reactiemengsel gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met EtÖAc. De organische la-2 0 gen werden gewassen met pekel, gedroogd met Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
De olie werd opgelost in tolueen (8 ml) , behandeld met bis (dibutylchloortin)oxide (0,61 g, 1,1 mmol) en 1 uur 25 onder N2 verwarmd naar 100°C. Het resulterende mengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van silicagelchro-matografie teneinde de titelverbinding te leveren (0,31 g, 38% opbrengst).
*H NMR (CDC13) : 6 1,41-1,72 (m, 12H) , 1,75-2,0 (m, 8H) , 30 2,31 (m, 1H), 2,63 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 2,85 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 5,40 (s, 1H), 6,47 (br s, 1H). ESIMS: MH+ 325,20.
1 025544- 507
Voorbeeld C(5) : 3-(5-Chloor-l-isopropyl-lH-benzoimidazool-2-ylsulfanyl)-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
oh y- 5 rVsYN>-, orjjp 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzoimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H- [1,2,4]triazool-3-thiol.
15 lH NMR (DMS0-d6) : δ 1,50-1,67 (m, 18H) , 1,91-1,98 (m, 7H) , 2,16 (m, 1H) , 2,37 (m, 1H) , 2,59 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 2,92 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 4,14 (m, 1H) , 5,43 (s, 1H) , 8,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (s, 1H) , 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz). Analytisch berekend voor C2eH3SN203SCl. 0,3 H20: C, 20 64,61; H, 6,89; N, 5,38. Gevonden: C, 64,57; H, 6,97; N, 5,18 .
Voorbeeld C(6); 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyc lopen tyl - 4 -hydroxy- 3 - (5-hydroxy-4 - isopropyl -4Jï-25 [1,2,4]triazool-3-ylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
oh y^
rVsYV°H
30 N~n
Cl 1025544 - 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan voorbeeld C(40), waarbij 4-isopropyl-5- 508 mercapto-4H-[1,2,4]triazool-3-ol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-1H-benzimi da zool-2-1hio1.
*H NMR (DMS0-d6) : δ 1,50 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,42-1,67 (br m, 9H), 1,96 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,73 (d, 5 1H, J = 17,7 Hz), 2,90 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 3,82 (s, 3H) , 4,33 (m, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 11,60 (s, 1H) , 12,31 (br s, 1H) . Analytisch berekend voor C24H28N3OeClS: C, 55,22; H, 5,41; N, 8,05. Gevonden: C, 55,02; H, 5,42; N, 8,17.
10
Voorbeeld C(7) : 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylsulfanyl)-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
“ Λνχ
ΛiTö° “W
F
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(64), waarbij 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-methyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
25 XH NMR (DMS0-ds) : 6 1,26 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,44-1,73 (br m, 9H), 2,21 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,71 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 2,90 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 4,53 (s, 1H) , 7,04-7,13 (m, 4H)Analytisch berekend voor C28H33N404FS. 0,4 AcOH: C, 61,26; H, 6,18; N, 9,92. Gevonden: 30 C, 61,33; H, 6,40; N, 9,70.
1 025544- 509
Voorbeeld C(8): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy- fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(4-hydroxy-fenylsulfanyl)-5,6r dihydro-pyran - 2 - on.
5 f s
F
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(64), waarbij 4-mercapto-fenol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-methyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
15 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1,34 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,43-1,76 (br m, 8H), 1,97 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,59 (m, 3H), 2,90 (d, 1H, J = 17,9 Hz), 4,48 (m, 1H) , 6,70 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,80 (m, 3H) , 7,25 (d, 2H, J - 7,8 Hz). Analytisch bere kend voor C27H3105FS. 0,8 H20: C, 64,73; H, 6,56. Gevonden: C, 20 64,54; H, 6,46.
Voorbeeld C(9)s 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(5-methylr[1,3,4]-thiadiazool-2-ylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
25
OH
rViV
F
35 ' μ 2 5 5 44
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(64), waarbij 5-methyl- 510 tl,3,4]thiadiazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-methyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 1,31 (d, 6H, J = 5,8 Hz), 1,39-1,76 (br m, 9H) , 2,05 (m, 2H), 2,46 (m, 1H) , 2,62 (m, 3H), 2,65 (m, 5 1H) , 2,78 (d, 1H, J= 17,9 Hz), 3,00 (d, 1H, J! = 17,9 Hz), 4,59 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,10 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz). Analytisch berekend voor C24H29N204FS2.0,5 H20: C, 57,46; H, 6,03; N, 5,58. Gevonden: C, 57,43; H, 5,88; N, 5,54.
10
Voorbeeld C(10): 5-{6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4- isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-ylsulfanyl}-4-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-carbonzuurmethy1-es ter.
15 OH t
rVvU
N'» , 20 P '—'
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(64), waarbij 5-mercapto-4-methyl-25 4H-[1,2,4]triazool-3-carbonzuur-methylester werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
XH NMR (DMS0-d6) : δ 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,37-1,74 (br m, 9H) , 2,05 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,74 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 3,85 (s, 3H) , 30 3,94 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 6,99-7,15 (m, 3H). Analytisch berekend voor C26H32N306FS. 0,3 H20: C, 57,93; H, 6,10; N, 7,80. Gevonden: C, 57,89; H, 6,08; N, 7,64.
1025544,- 511
Voorbeeld C(ll): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-pyrimidine-2-ylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
5 rVvs
F
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(64), waarbij pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-methyl-1H-benzimidazool-2-thiol.
15 *H NMR (DMSO-d6) : δ 1,27 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,37-1,74 (br m, 9H) , 2,20 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,73 (d, 1H, J = 17,6
Hz), 2,94 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 4,56 (m, 1H),.6,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,06 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 8,40 (d, 2H, J = 4,8 Hz) . Analytisch berekend voor 20 C25H29N204FS. 0,3 H20: C, 62,82; H, 6,24; N, 5,86. Gevonden: C, 62,76; H, 6,25; N, 5,75.
! i
Voorbeeld C(12): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy- fenyl) -ethyl] -4-hydroxy-3- (5-hydroxy-4-isopropyl-4iT- 25 [1,2,4] triazool-3-ylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
oh 'y-
rVvv°H
35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(64), waarbij 4-isopropyl-5- 1 025544·.- - . _ .. _! 512 mercapto-4H- [1,2,4]triazool-3-ol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
*H NMR (DMSO-d6) : 5 1,27 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,39 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,45-1,66 (br m, 9H) , 1,96 (m, 2H) , 2,4 (m, 5 1H) , 2,54 (1H) , 2,73 (d, 1H, J= 17,8 Hz) , 2,88 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 4,33 (m, 1H) , 4,54 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02-7,11 (m, 2H) . Analytisch berekend voor C26H34N3O5FS.0,3 H20: C, 59,48; H, 6,64; N, 8,00. Gevonden: C, 59,48; H, 6,64; N, 7,99.
10
Voorbeeld C(13) : 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(3,5-diiaethyl- isoxazool-4-yl)-fenyl]-ethyl}-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-ylsulfanyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
15
OH
|VyV
iJJ Λ - N=< N T '—' 2 0 'o-\
De titelverbinding werd bereid van 3-chloor-6-cyclopentyl-6-{2-[4-(3,5-dimethyl-isoxazool-4-yl)-fenyl]-25 ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on van stap 2 en 5,7-dimethyl-[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol door gebruik van de koppelingswerkwijze die is beschreven in voorbeeld C(4) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 1,44-1,75 (br m, 9H) , 2,21 (s, 3H) , 30 2,34 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,59 (s, 3 H) , 2,65-2,79 (m, 3H) , 2,97 (d, 1H, J m 17,0 Hz), 3,17 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 7,29 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz). Analytisch berekend voor C30H33N5O4S. 0,75 AcOH: C, 62,56; H, 6,00; N, 11,58. Gevonden: C, 62,66; H, 5,98; N, 11,56.
35 1 025 544 - 513
Stap 1: 1-Cyclopentyl-3-[4-(3,5-dimethyl-isoxazool-4-yl)- fenyl] -propaian-l-on.
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld A(82), waarbij 4-(4-broom-fenyl)-3,5-10 dimethyl-isoxazool van stap 1 van voorbeeld A(18) werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine.
Stap 2: 3-Chloor-6-cyclopentyl-6-{2-[4-(3,5-dimethyl- isoxazool-4-yl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-15 2-on.
OH
rVcl 20 w
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 25 stap 1 van Voorbeeld C(4), waarbij l-cyclopentyl-3-[4-(3,5-dimethyl-isoxazool-4-yl)-fenyl]-propaan-l-on wérd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
’025544~ i 5 514
Voorbeeld C(14): 3-(5-Chloor-l-xnethyl-Uï-benzoiiid.dazool-2-ylsulfanyl)-6-cyclopentyl-6-{2-[4-(3,5-dimethyl-isoxazool- 4-yl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH j \ N «V" ύ ° ίο o^\
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(13), waarbij 5-chloor-1-methyl-1H-15 benzoimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol.
XH NMR (CDC13) : δ 1,27-1,74 (br m, 9H) , 2,09 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 2,70 (m, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 7,14 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,1 20 Hz), 7,26-7,34 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C31H32N304SC1.0,7 H20: C, 63,03; H, 5,70; N, 7,11. Gevonden: C, 63,01; H, 5,75; N, 6,97.
Voorbeeld C(15): 3-(5-Chloor-l-isopropyl-UT- 25 benzoimidazool-2-ylsulfanyl)-6-ethyl-4-hydroxy-6-[2-(4 -methoxy-fenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on.
. OH 30 V0^^ ci 35 De titelverbinding werd bereid van 3-chloor-6-ethyl- 4-hydroxy-6-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on van stap 1 en 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzoimidazool- f 025544 : 515 2-thiol door gebruik van de koppelingswerkwijze die is beschreven in voorbeeld C(4).
XH NMR (CDClj) : δ 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,69 (d, 6H, J « 7,0 Hz), 1,85 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,71 5 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 6,81 (d, 2H, J= 8,5
Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,48 (d, 1H, j= 8,9 Hz), 7,59 (s, 1H) . ESIMS: MH+ 501,10, 503,10, MH' 499,10, 501,10.
10 Stap 1: 3-Chloor-6-ethyl-4-hydroxy-6-[2-(4-methoxy-fenyl)- ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
rVcl 15 (ίΥ^^Λ
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld C(4), waarbij 1-(4-mèthoxy-fenyl)-20 pentaan-3-on (van stap 2 van voorbeeld A(23)) werd gebruikt in plaats van cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
Voorbeeld C(16): 3 -(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- 25 pyrimidine-2-ylsulfanyl)-6-ethyl-4-hydroxy-6-[2-(4 -methoxy-fenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-pyran-2-on,
OH
(VyV
'JJ k N=< 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(15), waarbij 5,7-dimethyl- 1 025M-Ï 516 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzoimidazool-2-thiol. *H NMR (CDClj) : δ 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,97 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H) , 5 2,83 (S, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,82 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz). Analytisch berekend voor C23H26N404S. 0,6 H20: C, 59,36; H, 5,89; N, 12,04. Gevonden: C, 59,26; H, 5,76; N, 11,52.
10 Voorbeeld C(17): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylsulfanyl)-4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
is rVyw —'cAo N=< J 6 N=< 20 De titelverbinding werd bereid van 3-chloor-6- cyclopentyl-4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-pyran-2-on (beschreven in· stap 2 hieronder) en 5,7-dimethyl-[1,2,4] -triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol door gebruik van de koppel ingswerkwij ze die is beschreven in voorbeeld C(4).
25 1H NMR (CDClj) : 6 1,54 (s, 3H) , 1,55-2,32 (br m, 9 H) , 2,59 (τη, 1H) , 2,64 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 2,96 (m, 1H) , 6,77 (s, 1H) . ESIMS: MH+ 375,10, MH' 373,10.
Stap 1ï 1-Cyc1openty1-ethanon.
30
O
35 Cyclopentylmagnesiumbromide (5 ml, 10 mmol, 2 M op lossing in THF) werd toegevoegd aan een gekoelde oplossing van -78°C van azijnzuuranhydride (0,8 ml, 8,33 mmol) opge- 517 lost in THF (20 ml) . Het reactiemengsel werd 60 minuten geroerd. De reactie werd gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot 5 een gele olie. Het residu werd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie (hexanen) teneinde de titelverbin-ding als een olie te leveren (0,5 g, 54%).
*H NMR (CDC13) : δ 1,55-1,84 (br m, 8H) , 2,16 (s, 3H) , 2,87 (m, 1H) .
10
Stap 2 : 3-Chloor-6-cyclopentyl-4-hydroxy-6-methyl-5,6- dihydro-pyraii-2-on.
OH
rVcl 15 —-0^0 ó 20 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld C(4), waarbij 1-cyclopentyl-ethanon (van stap 1) werd gebruikt in plaats van cyclohex-l-enyl-1-cyclopentyl-propaan-1-on, ESIMS: MH+ 231,10, MH' 230,10.
25 Voorbeeld C(18): 3-(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a)- pyrimidine-2-ylsulfanyl)-6,6-diethyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
30 v/VVW
^cAo N;s< j v n=\ 35 De titelverbinding werd bereid van 3-chloor-6,6- diethyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (van stap 1) en 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol door t 025 5 44 - 518 gebruik van de koppelingswerkwijze die is beschreven in Voorbeeld C(4).
NMR (CDC13) : δ 0,97 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,85 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 2,78 (s, 2H) , 5 6,78 (s, 1H) . Analytisch berekend voor Cx6H20N4O3S.0,5 HjO : C, 53,76; H, 5,92; N, 15,68. Gevonden: C, 53,96; H, 5,84; N, 15,37.
Stap 1: 3-Chloor-6#6-diethyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran- 10 2-on.
ÓH
rVcl 15
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld C(4), waarbij 3-pentanon werd gebruikt in plaats van cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-20 propaan-1-on.
Voorbeeld (19): 3-(5-Chloor-l-isopropyl-lH-benzoimidazool- 2-ylsulfanyl)-6,6-diethyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
25 OH V
rVsTV\ .
^ Mc, .
30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(18), waarbij 5Tchloor-l-isopropyl-ltf-benzoimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5,7-35 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol.
XH NMR (CDC13) : δ 0,91 (t, 6H, J = 7,4 Hz) , 1,68 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,69-1,85 (m, 4H), 2,64 (s, 2H), 5,16 (m, 1H) , 1025544 - 519 6,34 (br s, 1H) , 7,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,59 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C19H23N203SC1.0,2 H20: C, 57,26; H, 5,92; N, 7,03. Gevonden: C, 57,31; H, 5,89; N, 7,02.
5 ,
Voorbeeld C(20) s 3-(5-Chloor-l-isopropyl-lJï-benzoimida-zool-2-ylsulfanyl)-6-ethyl-4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-pyran-2-on.
10 OH
rVsY>\
Cl 15
De titelverbinding werd bereid van 3-chloor-6-ethyl- 4- hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-pyran-2-on (van stap 1) en 5- chloor-l-isopropyl-lH-benzoimidazool-2-thiol door gebruik van de koppelingswerkwijze die is beschreven in 20 voorbeeld C(4): *H NMR (CDClj) : δ 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz) , 1,41 (s, 3H) , 1,68 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,75 (m, 2H) , 2,52 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 2,74 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 6,97 (m, 1H) , 6,56 (br s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,9 25 Hz), 7,60 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C18H21N203SC1.0,1 H20: C, 56,49; H, 5,58; N, 7,32. Gevonden: C, 56,32; H, 5,56; N, 7,17.
Stap 1: 3-Chloor-6-ethyl-4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro- 30 pyran-2-on.
OH
,ν 35 ί025544 - 520
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in stap 1 van Voorbeeld C(4), waarbij 2-butanon werd gebruikt in plaats van cyclohex-l-ènyl-l-cyclopentyl-propaan-1-on.
5 Voorbeeld C(21): 3-(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-ylsulfanyl)-6-ethyl-4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld C(20), waarbij 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzoimidazool-2-thiol. XH NMR (CDC13) : δ 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz) , 1,54 (s, 3H) , 1,87 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,68 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 20 2,71 (s, 3H) , 2,90 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 6,78 (τη, 1H) .
Analytisch berekend voor C15H18N403S.0,4 AcOH: C, 52,94; H, 5,51; N, 15,63. Gevonden: C, 52,63; H, 5,43; N, 15,92.
Voorbeeld C(22): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- 25 cyclopentyl-3- (5-fenyl-4Jï- [1,2,4] triazool-3-ylsulfanyl) -dihydro-pyran-2,4-dion.
sXlbO
30
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-[2-(3- chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy- 5,6-dihydro-pyran-2-on van stap 1 van Voorbeeld C(40) werd ?025544- 521 gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl) -6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on en 5-fenyl-lH-l,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H- [1,2,4] triazool-3-t:hiol van dat 5 voorbeeld.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 1,53-1,85 (m, 10H) , 2,17-2,34 (m, 1H) , 2,69-2,75 (m, 2H), 2,95 (d, J- 17,0 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,53 (m, 10 4H) , 1,91-1,94 (ιη, 2H) , 12,0 (brs, 1H) . Analytisch bere
kend voor C27H28ClN3O4S.l,0 HCl.1,0 H20: C, 55,86; H, 5,38; N, 7,24. Gevonden: C, 55,75; H, 5,17; N, 7,17. ESIMS
(MH+): 527.
15 Voorbeeld C(23): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3- [5- (4-hydroxy-fenyl) -4ΙΓ- [1,2,4] triazool-3-ylsulfanyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
20 25 Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-30 5,6-dihydro-pyran-2-on van Voorbeeld C(40) werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on en 4H-3-mercapto-5-(4-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazool werd gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-thiol 35 van dat voorbeeld.
'H NMR (DMS0-d6) : δ 1,47-1,76 (τη, 10H) , 2,04-2,23 (m, 1H) , 2,58-2,64 (τη, 2H) , 2,83 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 2,94 (d, J = ' 02,5544- 522 17,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,76 (d, j= 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 9,88 (s, 1H) , 12,0 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor 5 C27H28C1N305S.'1,0 HCl.1,0 H20: C, 54,36; H, 5,24; N, 7,04.
Gevonden: C, 54,38; H, 5,02; N, 7,24. ESIMS (MH+): 543.
Voorbeeld C(24): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-£luor-4-isopropoxy- fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-(5-£enyl-4H-[1,2,4]triazool-3-10 ylsulfanyl)-dihydro-pyran-2-on.
AO
°γϊγθ
F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy- 5,6-dihydro-pyran-2-on van stap 1 van Voorbeeld C(64) werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-ön en 25 5-fenyl-lH-l,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-thiol van dat voorbeeld.
XH NMR (DMSO-d6) : 5 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,39-1,73 (m, 10H) , 1,97-2,00 (m, 1H) , 2,58-2,62 (m, 2H) , 2,81 (d, J = 30 17,0 Hz, 1H) , 2,96 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 4,46-4,54 (m, 1H) , 6,91-7,09 (m, 3H) , 7,38-7,41 (m, 3H) , 7,82-7,84 (m, 2H) , 14,2 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C29H32FN304S: C, 64,79; H, 6,0; N, 7,82. Gevonden: C, 64,52; H, 6,16; N, 7,75. ESIMS (MH+): 538.
35 !025544 523
Voorbeeld C(25)s 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyl) -ethyl]-3-(5-chloor-l-isopropyl-lff-benzoimidazool-2-ylsulfanyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5, 6-dihydro-pyran-2-on.
S^N
10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-15 chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy- 5,6-dihydro-pyran-2-on (van stap 1 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)- 6-cyclopentyl-4-hydroxy-5 , 6-dihydro-pyran-2-on en 5-chloor-l-isopropyl-2-mercapto-benzimidazool werd gebruikt 20 in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H- [1,2,4]triazool-3-thiol van dat voorbeeld.
*H NMR (DMSO-d6) : δ 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H) , 1,41 (d, J = 7,1 Hz, 6H) , 1,42-1,8 (m, 10H) , 2,08-2,13 (m, 1H) , 2,43- 2,54 (m, 3H) , 2,79 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 4,44-4,48 (m, 25 1H) , 4,63-4,69 (m, 1H) , 6,89-6,91 (m, 2H) , 6, 95-7,00 (m, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 12,0 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C31H36C12N204S. 1,0 AcOH: C, 59,72; H, 6,07; N, 4,22. Gevonden: C, 59,50; H, 6,16; N, 4,33. ESIMS (MH+): 604.
30 1 025544- 524
Stap Is 3-Chloor-6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro~pyran-2-on.
Cl 5 ' °γ^γ° 10 Cl
Het pyron-tussenproducb werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-1-oyclopentyl-propaan-1-on (van stap 2 15 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex -l-renyl-1-cyclopentyl-propaan-1-on in stap 1 van dat voorbeeld.
Stap 2: 3-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyl)-1-cyclopentyl- propaan-l-on.
20 O
Cl 25
Het keton-tussenproduct werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbèeld A(27), waarbij 4-broom-2-chloor-1-isopropoxy-benzeen (van stap 3 hieronder) werd gebruikt 30 in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on in stap 1 van dat voorbeeld.
I 025544- 525
Stap 3: 4-Broom-2-chloor-l-isopropoxy-benzeen.
Cl
Het intermediaire bromide werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van Voorbeeld A(52) , waarbij 4-broom-2-chloor-fenol werd gebruikt in plaats van 4-broom-10 2-fluorfenól en 2-joodpropaan werd gebruikt in plaats van methyl-broombutyraat van dat voorbeeld.
Voorbeeld C(26): 3-(5-Chloor-Ur-benzoiniidazool-2-yl- sulfanyl)-6-[2-(3-cloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-15 cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
Ογ0
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy- 5,6-dihydro-pyran-2-on werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on en 5-chloor-benzimidazool-30 2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H- [1,2,4]triazool-3-thiol van dat voorbeeld.
XH NMR (DMSO-dJ : δ 1,34 (d, J= 6,1 Hz, 6H) , 1,41-1,82 (m, 10H) , 2,07-2,14 (m, 1H) , 2,55-2,88 (m, 4H), 3,4 (brs, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H) , 6,81-6,91 (m, 2H) , 7,13-7,39 (m, 4H) , 35 12,0 (brs, 1H) . ESIMS (MH+) (C2BH30Cl2N2O4S) : 562.
1 025544 ..
526
Voorbeeld C(27): 6-(2-Cyclohexyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4- hydroxy-3-(5-pyridirie-4-yl-4.ff-[1,2,4]triazool-3-
yT—N
ylsulfanyl) -5,6-dihydro-pyran-2-on. // \\ 5 X%
S^N
Xf-
QT*O
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-cyclohexyl-l-cyclopentyl-propaan-1-on van stap 2 van Voorbeeld A(44) werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-1-on in stap 1 van dat voorbeeld.
15 NMR (CDClj) : δ 0,5-3,4 (m, 28H) , 7,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H) . Analytisch berekend voor C25H32N403S: C, 64,08; H, 6,88; N, 11,96. Gevonden: C, 64,30; H, 6,68; N, 11,90. ESIMS (MH+): 345.
20 Voorbeeld C(28): 6-Cyclopentyl-6-(2-cyclopentyl-ethyl)-4- hydroxy-3 -(5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-ylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
ö 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-cyclopentyl-6-(2-cyclopentyl-ethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats 35 van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydropyran-2-on van dat voorbeeld.
« 0 25 5 44 _ 527 XH NMR (DMSO-d6) : 5 0,96-1,86 (m, 21H) , 2,24-2,26 (m, 1H) , 2,61 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,31 (brs, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,61-8,71 (m, 2H), 14,0 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C24H30N4O3S: C, 63,41; H, 5 6,65; N, 12,32. Gevonden: C, 63,20; H, 6,90; N, 12,60. ES- IMS (MH+): 454.
Stap ls 4-Cyclopentyl-l-cyclopentyl-butaan-l-on: 10 ï 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(44), waarbij 3-cyclopentyl- propionzuur werd gebruikt in plaats van 3-cyclohexyl-propionzuur in stap 1 van dat voorbeeld.
XH NMR (DMSO-dJ : δ 0,79-0,91 (m, 2H) , 1,11-1,24 (m, 5H) , 20 1,55-1,88 (m, 12H) , 2,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,81-2,91 (m, 1H) .
Stap 2: 2-Chloor-5-cyclopentyl-5-(2-cyclopentyl-ethyl)-3- hydroxy-cyclohex-2-enon.
25 Cl <rH) 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 4-cyclopentyl-l-cyclopentyl-butaan-1-on van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van S-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaah-l-on 35 van dat voorbeeld.
1025544 - 528 XH NMR (CDC13) : δ 0,86-1,73 (m, 23H) , 2,24-2,31 (m, 1H) , 2,62 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 17,0 Hz, 1H). ESIMS (MH+): 311.
5 Voorbeeld C(29) ; 3-(5-Chloor-isopropyl-lif-benzoimidazool- 2-ylsulfanyl) -6-cyclopentyl-6- (2-cyclopentyl-ethyl) -4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
10 —^ Α>>α f N Ογο 15 Cj >0 20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-cyclopentyl-6-(2-cyclopentyl-ethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on van stap 2 van Voorbeeld C(28) werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6- 25 cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on en 5-chloor-l-isopropyl-2-mercapto-benzimidazool werd gebruikt in plaats van: 5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-thiol van dat voorbeeld.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,84-2,28 (m, 28H) , 2,31 (d, J = 17,0 30 Hz, 1H) , 2,66 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,96 (brs, 1H) , 4,55-4,67 (m, 1H), 6,93 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C27H35C1N203S: C, 64,46; H, 7,01; N, 5,57. Gevonden: C, 64,85; H, 7,30; N, 5,76. ESIMS (MH+): 504.
35 1 025544 529
Voorbeeld C(3 0): 6-(3-Cyclohexyl-propyl)-6-cyclopenty1-4- hydroxy-3- (5-pyridine-4-yl-4Jï- [1,2,4] triazool-3-yl-sulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 1 J**'·
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-(3- 15 cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro- pyran-2-on (beschreven in stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-6n van dat voorbeeld.
20 XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,5-1,86 (m, 25H) , 2,08-2,10 (tn, 1H) , 2,42 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,11 (brs, 1H) , 7,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 8,43 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 11,71 (brs, 1H). Analytisch berekend voor C26H34N403S. 0,5 AcOH.0,75 H20: C, 61,63; H, 7,18; N, 10,65.
25 Gevonden: C, 61,55; H, 7,06;.N, 10,98. ESIMS (MH+): 483.
Stap 1: 4-Cyclohexyl-l-cyclopentyl-butaan-l-on.
30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- 35 loog is aan Voorbeeld A(44), waarbij cyclohexaanboterzuur werd gebruikt in plaats van 3-cyclohexylpropionzuur in stap 1 van dat voorbeeld.
i 025544^ 530 "H NMR (DMSO-d6) : 6 0,79-0,91 (m, 2H) , 1,11-1,27 (m, 7H) , 1,55-1,85 (m, 14H) , 2,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,81-2,91 (m, 1H).
5 Stap 2: 3-Chloor-6-(3-cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-4- hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
Cl ^ oXo ' 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 4-cyclohexyl-l-15 cyclopentyl-butaan-1-on van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on van dat voorbeeld.
*H NMR (CDC13) : δ 0,86-1,75 (m, 26H) , 2,27-2,32 (m, 1H) ,
2,61 (d, J = 17 Hz, 1H) , 2,83 (d, J = 17 Hz, 1H) . ESIMS
20 (MH+): 341.
Voorbeeld C(31): 3-(5-Chloor-l-isopropyl-lH- benzoimidazool-2-ylsulfanyl)-6-(3-cyclohexyl-propyl)-6-cyc1openty1-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
25 Λ-q-c, 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-(3-cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (beschreven in stap 2 van voorbeeld C(30) werd I 025 b 4** 531 gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on en 5-chloor-l-isopropyl-2-mercapto-benzimidazool werd gebruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-5 thiol van dat voorbeeld.
XH NMR (DMSO-de) : δ 0,63-1,39 (m, 23H) , 1,38 (d, J = 6,9
Hz, 6H), 1,70-1,73 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 1H), 2,39 (d, J
= 17,0 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 4,58-4,67 (ra, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 10 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 12,9 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C29H39C1N203S. 0,5 H20: C, 64,48; H, 7,46; N, 5,19. Gevonden: C, 64,69; H, 7,30; N, 5,15. ESIMS (MH+) : 532 .
15 Voorbeeld C(32): 6-(4-Cyclohexyl-butyl)-6-cyclopenty1-4- hydroxy-3 -(5-pyridine-4-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-ylsulfanyl)-5,6-d±hydro-pyran-2-on.
Ö 20 /
rV
25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-(4-cyclohexyl-butyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats 30 van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydrpxy-5,6-dihydro-pyran-2-on van dat voorbeeld.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,87-1,75 (m, 27H) , 2,13-2,16 (m, 1H) , 2,49 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,27 (brs, 1H) , 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 35 2H) , 13,9 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C27H36N403S. 1,5 H20: C, 61,93; H, 7,51; N, 10,70. Gevonden: C, 62,22; H, 7,30; N, 10,87. ESIMS (MH+): 497.
1025544- 532
Stap 1: 5-Cyclohexyl-l-cyclopentyl-pentaan-l-on.
O—*0 '
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(44), waarbij cyclohexaanpentaazuur 10 werd gebruikt in plaats van 3-cyclohexylpropionzuur in stap 1 van dat voorbeeld.
lH NMR (DMS0-d6) : δ 0,79-0,91 (m, 2H) , 1,11-1,85 (m, 23H) , 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,8-2,90 (m, 1H) .
| 15 Stap 2: 3-Chloor-6-(3-cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-4- j hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
Cl · °yV3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 5-cyclohexyl-l-cyclopentyl-pentaan-l-on van stap 1 · hierboven werd gebruikt in plaats van 3-cyclohex-l-enyl-l-cyclopentyl-propaan-l-on van dat voorbeeld.
XH NMR (CDClj) : δ 0,86-1,80 (m, 28H) , 2,25-2,31 (m, 1H) ,
30 2,6 (d, J m 17 Hz, 1H) , 2,85 (d, J - 17 Hz, 1H) . ESIMS
(MH+): 355.
1 025544-, 533
Voorbeeld C(33): 6-(4-Cyclohexyl-butyl)-6-cyclopentyl-4- hydroxy-3-(5-pyridine-4-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-ylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
"VO-0 10 cr^o
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(4), waarbij 3-chloor-6-(4-15 cyclohexyl-butyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro- pyran-2-on (beschreven in stap 2 van Voorbeeld C(32) werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-(2-cyclohex-l-enyl-ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on en 5-chloor-l-isopropyl-2-mercapto-benzimidazool werd ge-20 bruikt in plaats van 5-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-thiol van dat voorbeeld.
XH NMR (DMS0-d6) : δ 0,73-1,36 (m, 23H) , 1,43 (d, J = 7,4, 6H) , 1,49-1,55 (m, 2H) , 1,84-1,88 (m, 2H) , 2,18-2,23 (m, 1H) , 2,41 (d, «7 = 17,0 Hz, 1H) , 2,77 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 25 4,65-4,74 (m, 1H) , 7,02 (dd, J · 8,6, 1,9 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 1,9, 1H) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 12,9 (brs, 1H) . Analytisch berekend voor C30H41ClN2O3S. 1,25 H20: C, 63,47; H, 7,72; N, 4,93. Gevonden: C, 63,27; H, 7,44; N, 4,80. ESIMS (MH+): 546.
30 1 025544- 534
Voorbeeld C(34): 3-[ (4-tert-butyl-4H-l,2,4-triazool-3- yl)thio]-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]- 6 -cyclopentyl - 4-hydroxy-5,6-dihydro-22ï-pyran-2-on.
O
rVr;>
N'N
10 (_)
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 4-tert-butyl-4H-l,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-i sopropyl-IH-benzimidazool-2 -thiol. lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 1,58 (m, 1H) , 1,79 (m, 6H) , 1,89 (s, 9H) , 1,90 (m, 2H) , 2,24 (m, 1H) , 2,38 (m, 20 1H) , 2,68 (m, 1H) , 2,80 (τη, 2H) , 2,84 (d, J = 17,3, 1H) , 3,13 (d, J = 17,3 Hz, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 7,26 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,51 (dd, J * 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1, 1H) , 8,82 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C25H32C1N304S: C, 59,33; H, 6,37; N, 8,30; S, 6,34. Gevonden: C, 59,07; H, 25 6,46; N, 8,13; S, 6,18.
1 025544-.
Voorbeeld C(35): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3- [ (4-eth.yl-4.ff-l, 2,4-triazool-3-yl) thio] -4- hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
535 5 rVvf · n"n
Cl 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 4-ethyl-4#-1,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lff-benzimidazool-2-thiol.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 1,24 (m, 1H) , 1,26 (t, J = 20 7,3, 3H) , 1,49 (m, 7H) , 1,90 (m, 2H) , 2,29 (m, 1H) , 2,43 (m, 2H) , 2,56 (d, J = 17,5, 1H) , 2,80 (d, J = 17,5, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,97 (q, J = 7,3, 2H) , 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,1, 1H) , 8,54 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C23H2eClN3Ö4S: C, 25 57,79; H, 5,90; N, 8,79; S, 6,71. Gevonden: C, 57,62; H, 5,93; N, 8,69; S, 6,65.
Voorbeeld C(36): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(4-ieopropyl-4H-l,2,4-triazool-3- yl) thlo] -5,6-dihydro-2Ji-pyran-2-on.
536 ο Ύ rYV,» n'n vy. ö
Cl 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 4-isopropyl-4tf-l,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ ppm 1,43 (d, J 6,6 Hz, 3H) , 20 1,44 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,48 (m, 8H), 1,99 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,65 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,59 (dq, J = 6,6, 6,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H) .
25 Analytisch berekend voor C24H30ClN3O4S: C, 58,59; H, 6,15; N, 8,54; S, 6,52. Gevonden: C, 58,35; H, 6,29; N, 8,29; S, 6,27.
ï 0255 44
Voorbeeld C(37): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopenty1-4-hydroxy-3-[(4-fenyl-4H-1,2,4-triazool- 3 - yl)thio]-5,6-dihydro-2.ff-pyran-2-on.
537 . p rVv> 10 """ 'Jy ó
Cl 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 4-fenyl-4H-l,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
lH NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,37 (m, 1H) , 1,63 (m, 8H) , 20 2,00 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,91 (d, J = 17,8 Hz, 1H) , 3,10 (d, J = 17,8 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,60 (τη, 5H) , 8,27 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C27H28C1N304S: C, 61,65/ H, 5,36; N, 25 7,99; S, 6,10. Gevonden: C, 61,53; H, 5,41; N, 7,74; S, 5,92.
1025544
Voorbeeld C(38): 6-[2-(3-Chloór-4-methoxyfenyljethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(1-methyl-Lff-tetrazool-5- yl)thio]-5,6-dihydro-2üT-pyran-2-on.
538 rV-Λ n"n 10 (_)
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog is aan Voorbeeld C(40) , waarbij 1-methyl-ltf-tetrazool-5-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-1 H-benzimidazool-2-thiol.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : 5 ppm 1,36 (s, 1H) , 1,59 (m, 8H) , 2.00 (dd, J = 11,0, 5,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,59 (dd, J \ i
20 = 11,0, 6,0 Hz, 2H), 2,90 (d, J= 17,9 Hz, 1H), 3,09 (d, J
= 17,9 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 4,25 (s, 3H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C2iH2SC1N404S.0,1 H20: C, 54,03; H, 5,44; N, 12,00; S, 6,87. Gevonden: C, 53,90; ! 25 H, 5,45; N, 11,74; S, 6,75.
1025544~
Voorbeeld C(39): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3-[(l-ethyl-lJï-tetrazool-5-yl)thlo]-4-hydroxy- 5,6 - dihydr o - 2 Jï-py r an - 2 - on.
539 5 O ^ n"n 10 vy
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wij ze die ana-15 loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 1-ethyl-lH-tetrazool- 5-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
lH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 ppm 1,34 (m, 1H) , 1,59 (m, 8H) , 1,63 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,59 20 (m, 2H), 2,90 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 3,87 (S, 3H) , 4,65 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 2.3 Hz, 1H) . Analytisch berekend voor C22H27C1N404S: C, 55,16; H, 5,68; N, 11,70; S, 6,69. Gevonden: C, 55,22; H, 25 5,64; N, 11,48; S, 6,54.
Stap 1: 2-Chloor-7-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-5-cyclo- penty1-5-hydroxy-3 -oxo-heptaanzuur-methyl-ester.
3 0 °·^° O*, J.
Y ci 35 Cl 1 025544- . 540
Methyl-2-chlooracetoacetaat (2,5 g, 16,9 mmol) werd toegevoegd aan een gekoelde suspensie van 0°C van NaH (0,68 g, 16,9 mmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF (30 ml). Na 15 minuten werd de oplossing gekoeld naar 5 -40°C en n-BuLi (10,6 ml, 16,9 mmol, 1,6 M in hexanen) werd toegevoegd. Het resulterende dianion werd een aanvullende 30 minuten geroerd en vervolgens behandeld met een oplossing van 3-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-l-on (1,5 g, 5,6 mmol, verbinding werd op analoge 10 wijze bereid als stap 1 van Voorbeeld A(82), waarbij 4-broom-2-chloor-1-methoxybenzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine) in THF (10 ml). Na 1 uur roeren bij -40°C werd het reactiemengsel gedoofd met verzadigde NH4Cl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden ge-15 wassen met pekel, gedroogd met Na2S04 en geconcentreerd tot een oranje olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt .
Stap 2 : 3-Chloor-6- [2- (3-chloor-4-methoxy-fenyl) -ethyl] -6-20 cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
rVc'
Cl
Een oplossing van 2-chloor-7-(3-chloor-4-methoxy-' 30 fenyl)-5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxo-heptaanzuur- methylester (2,33 g, 5,6 mmol, van stap 1) en bis(dibutylchloortin)oxide (1,38 g, 2,5 mmol), opgelost in tolueen (18 ml) werd 30 minuten onder reflux verwarmd. Het resulterende mengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door 35 middel van silicagelchromatografie teneinde de titelver-binding te leveren (1,57 g, 75% opbrengst, twee stappen).
? 0255 44- 541 *Η NMR (CDC13) : δ 1,36-1,79 (br m, 8H) , 2,02 (m, 2H) , 2,41 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,89 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 6,47 (br s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
5
Voorbeeld C(40) : 3-[ (5-Chloor-l-isopropyl-lEf-benzimida- zool-2-yl)thio]-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopenty1-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
10 OH >3
Cl pT° ° \=(
15 CI
Een oplossing van 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-20 2H-pyran-2-on (300 mg, 0,78 inmol) , 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol (181 mg, 0,80 rranol) en Et3N (0,1 ml, 0,80 mmol) werd 5 uur geroerd bij 55°C. Het mengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van prepara-tieve HPLC om 50 mg product te verkrijgen (11% opbrengst).
25 *H NMR (300 MHz, DMS0-dfi) : δ 1,49-1,61 (m, 14H) , 2,23-2,30 (m, 2H) , 2,57-2,66 (m, 4H) , 2,91-2,96 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 4,73-4,79 (m, 1H) , 6,93 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1H) , 7,12-7,16.(m, 1H), 7,28 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 30 8,67 Hz, 1H) . ESI-MS berekend voor C29H32Cl2N204S: 574,1. Gevonden (M+H+): 575,0. Analytisch berekend voor C29H32C12N204S: C, 60,52; H, 5,60; N, 4,87. Gevonden: C, 60,51; H, 5,74; N, 4,58.
iH 025 b *, ’! m ________________ 5 542
Voorbeeld C(41): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(l-methyl-Lff-benzimidazool-2-yl) thio] - 5/ 6-dihydro-2JT-pyran-2-on.
OH CH3 :
Cl ,—Λ 10 V'
De titelverbinding werd bereid op een wij ze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 1-methyl-ltf- 15 benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,51-1,70 (m, 8H) , 2,02-2,08 (m, 2H) , 2,35-2,43 (m, 1H) , 2,55-2,60 (m, 3H) , 2,75-2,80 (τη, 1H) , 3,81 (s, 6H) , 7,02 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,10- 20 7,13 (m, 1H) , 7,25-7,34 (m, 4H) , 7,39 (d, J = 8,10 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 7,35 Hz, 1H) . ESI-MS berekend voor C27H29C1N204S: 512,2. Gevonden (M+H+) : 513,0 Analytisch berekend voor C27H29C1N204S . 0,6 H20: C, 61,68; H, 5,76; N, 5,10; S, 5,84. Gevonden: C, 61,71; H, 5,75; N, 5,16; S, 5,85.
25
Voorbeeld C(42): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3-{ [ (5- (2-furyl) -4-methyl-4Ji-l, 2,4-triazool-3-yl]thio}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
?H I 0-> ^ n,_Jn
Cl 35 «' Z 5 5 44 — 543
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-(2-furyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
5 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 1,17-1,45 (m, 8H) , 1,67-1,74 (m, 2H) , 2,08-2,16 (m, 2H) , 2,29-2,32 (m, 1H) , 2,39-2,45 (m, 1H) , 2,61-2,67 (m, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 6,49 (dd, J = 3,39, 1,88 Hz, 1H) , 6,75 (d, J - 8,48 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 3,39 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J = 8,48, 2,07 10 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 7,70-7,72 (m, 1H) .
ESI-MS berekend voor C26H28ClN305S: 529,1. Gevonden (M+H+) : 530,0 Analytisch berekend voor C^HjgClNjOgS. 0,2 HOAc: C, 58,50; H, 5,36; N, 7,75; S, 5,92. Gevonden; C, 58,34; H, 5,32; N, 7,81; S, 5,92.
15
Voorbeeld C(43): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-'hydroxy-3 - (LH-imidazolo [4,5-Jb]pyridine-2-ylthio) -5,6-dihydro-2H-pyrsui-2-on.
20 rVOÖ
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij IH-imidazolo [4,5-Jb]pyridine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,38-1,75 (m, 8H) , 2,05-2,11 (m, 2H) , 2,40-2,45 (m, 1H) , 2,57-2,63 (m, 2H) , 2,69-2,75 35 (m, 1H) , 2,93-2,99 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 7,05 (d, J - 8,48 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J= 7,91, 4,90 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H) , 7,31 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 7,82, 1025544- 544 1,22 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 4,90, 1,32 Hz, 1H). ESI-MS berekend voor C25H26C1N304S: 499,1. Gevonden (M+H+) : 500,0 Analytisch berekend voor C25H26C1N304S . 1,0 HOAc: C, 57,90; H, 5,40; N, 7,50; S, 5,73. Gevonden: C, 57,99; H, 5,37; N, 5 7,29; S, 6,04.
Voorbeeld C(44): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(l-isopropyl-UT-benzimidazool-2-yl)thio]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
10 I Cl <LX ?H v „ o
De titelverbinding werd berèid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 1-isópropyl-lH-20 benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,45-1,70 (m, 14H) , 2,04-2,10 (m, 2H) , 2,37-2,43 (τη, 1H) , 2,55-2,60 (τη, 2H) , 2,71-2,76 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 4,89-4,92 (m, 1H) , 7,02 (d, J = 25 8,48 Hz, 1H) , 7,11-7,14 (m, 1H) , 7,19-7,22 (m, 2H) , 7,25 (d, J = 1,88 Hz, 1H) , 7,29-7,32 (m, 1H) , 7,71-7,74 (m, 1H) . ESI-MS berekend voor C29H33C1N204S: 540,2. Gevonden (M+H+) : 541,1 Analytisch berekend voor C29H33ClN204S. 1,5 HOAc: C, 60,89, H, 6,23; N, 4,44. Gevonden: C, 61,02; H, 30 6,34; N, 4,82.
35 ? 025544- 545
Voorbeeld C(45): 3-(l,3-benzothiazool-2-ylthio)-6-[2-(3- chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 OH
ci r\0 0 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 1,3-benzothiazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-15 benzimidazool-2-thiol.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,39-1,73 (m, 8H) , 2,11-2,16 (m, 2H) , 2,43-2,45 (m, 1H) , 2,62-2,67 (m, 2H) , 2,80-2,86 (m, 1H) , 2,99-3,05 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 7,07 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,16-7,19 (τη, 1H) , 7,28-7,34 (m, 2H) , 7,37- 20 7,43 (τη, 1H) , 7,66 (d, J = 7,54 Hz, 1H) , 7,79-7,82 (m, 1H) . ESI-MS berekend voor C26H26C1N04S2: 515,1. Gevonden (M+H+) : 516,2 Analytisch berekend voor C26H26C1N04S2: C, 60,51, H, 5,08; N, 2,71. Gevonden: C, 60,30; H, 5,24; N, 2,71.
25
Voorbeeld C(46): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(lH-imidazolo[4,5-c]pyridine-2-ylthio) -5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
Cl 35 1ö25544^ 546
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij lH-imidazolo[4,5- c]pyridine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-i sopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
5 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,45-1,68 (m, 8H) , 1,93-1,99 (m, 2H) , 2,35-2,40 (m, 2H) , 2,54-2,60 (m, 2H) , 2,70-2,72 (ïïl, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 7,03 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,10- 7,12 (m, 1H), 7,22 (d, J= 2,07 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 6,41 %
Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 6,40 Hz, 1H) , 8,83 (s, 1H) . ESI-MS
10 berekend voor C25H26C1N304S: 499,1. Gevonden (M+H*) : 500,0
Analytisch berekend voor C25H26C1N304S. 0,9 H20: C, 58,16, H, 5,43; N, 8,14; S, 6,21. Gevonden: C, 58,29; H, 5,41; N, 8,10; S, 5,94.
15 Voorbeeld C(47): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-([1/3]thiazolo[5/4-b]pyridine-2-ylthio)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH
2° j\Vh s'-<f 'n >v o
Cl 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij [1,3]thiazolo[5,4-Jb]pyridine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
30 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,37-1,76 (m, 8H) , 2,04-2,14 (m, 2H) , 2,60-2,65 (m, 2H) , 2,81-3,02 (m, 3H) , 3,82 (s, 3H), 7,05 (d, J= 8,48 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,30 (d, J= 1,88 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,29, 4,71 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8 , 29, 1,51 Hz, 1H) , 8,43 (dd, J e 4,62, 1,41 Hz, 1H) .
35 ESI-MS berekend voor C25H25C1N204S2: 516,1. Gevonden (M+H+) : 517,0 Analytisch berekend voor C2SH2SC1N204S2: C, 58,07, H, 1025 5 44 547 4,87; N, 5,42; S, 12,40. Gevonden: C, 57,71; H, 4,87; N, 5,40; S, 12,13.
Voorbeeld C(48): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- 5 cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(1-fenyl-lH-benzimidazool-2-yl) thio] -5, 6-dihydro-2JT-pyran-2-on.
10 Q
Η30.οΛ^ φ 15 Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 1-fenyl-lH- benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-i sopropyl-1H-benzimidazool-2-thiol. lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,41-1,73 (m, 8H) , 2,20-2,29 (m, 2H) , 2,60-2,74 (m, 3H) , 2,89-2,93 (m, 2H) , 3,83 (s, 25 3H) , 7,06 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,13-7,21 (m, 6H) , 7,32 (d, J = 2,02 Hz, 1H) , ,7,59-7,60 (m, 2H) , 7,63-7,68 (m, 2H) . ESI-MS berekend voor C32H31C1N204S: 574,2. Gevonden (M+H+) : 575,2 Analytisch berekend voor C32H31C1N204S.0,2 H20: C, 66,41, H, 5,47; N, 4,84; S, 5,54. Gevonden: C, 66,34; 30 H, 5,43; N, 4,93; S, 5,44.
548
Voorbeeld C(49): 3-[(5-Chloor-lff-benzimidazool-2-yl)thio]- 6-[2-(3-chloor-4-mèthoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH u
5 -VSYV
n^'o'V' Cl
Cl 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-chloor-lH- benzimidazool-2-thiol wérd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
15 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,36-1,71 (s, 8H) , 2,05-2,13 (m, 2H) , 2,38-2,43 (m, 1H) , 2,56-2,72 (m, 3H) , 2,86-2,93 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 7,03 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,10- 7,15 (m, 2H) , 7,24-7,35 (m, 3H) . ESI-MS berekend voor C26H26C12N204S: 532,10 Gevonden (M+H*) : 533,0. Analytisch be- 20 rekend voor C26H26C12N204S. 1,0 HzO: C, 56,62, H, 5,12; N, 5,08; S, 5,81. Gevonden: C, 56,89; H, 5,01; N, 5,35; S, 5,55.
Voorbeeld C(50)s 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- 25 cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(5-pyridine-4-yl-4H-lf2,4-triazool-3-yl)thio]-5,6-dihydro-2ff-pyran-2-on.
OH H
30 ιΓ^Γ^Χ0'^0
Cl iΰ25ΰ44 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-pyridine-4-yl-4H- 549 1.2.4- triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-liT-benzimidazool-2-thiol.
*Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,30-1,68 (m, 8H) , 1,82-2,10 j (s, 2H) , 2,31-2,40 (m, 1H) , 2,47-2,52 (m, 2H) , 2,69-2,75 i 5 (m, 1H) , 2,86-2,93 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 6,90 (d, J = 8.48 Hz, 1H) , 7,02-7,06 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,71 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 4,71 Hz, 2H). ESI-MS berekend voor C26H27C1N404S: 526,1. Gevonden (M+H+) : 517,2. Analytisch berekend voor C26H27C1N404S. 0,4 HOAc: C, 10 58,41, H, 5,23; N, 10,17; S, 5,82. Gevonden: C, 58,33; H, 5,57; N, 10,02; S, 5,76.
Voorbeeld C(51): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(5-pyridine-4-yl-l,3,4-15 oxadiazool-2-yl)thio]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH f^v i rVsY°r^
Cl 2 5 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-pyridine-4-yl- 1.3.4- oxadiazogl-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-bénzimidazool-2-thiol.
>H NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 1,26-1,62 (m, 8H) , 1,92-1,98 30 (m, 2H) , 2,26-2,31 (m, 1H) , 2,41-2,50 (m, 2H) , 2,64-2,70 (m, 1H) , 2,84-2,90 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 6,85 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7,02 (dd, J= 8,48, 2,07 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 5,84 Hz, 2H) , 8,58 (s, 2H) . ESI-MS berekend voor C26H26C1N305S: 527,1. Gevonden (M+H+) : ^5 528,1. Analytisch berekend voor C26H26C1N305S: C, 59,14, H, 4,96; N, 7,96; S, 6,07. Gevonden: C, 59,13; H, 5,22; N, 7,62; S, 5,79.
*-^25544- 550
Voorbeeld C(52)ï 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-3- [ (5-fluor-3Jï-benzimidazool-2-yl) thio] -4-hydroxy- 5,6- dihydro - 2 JFT-pyran- 2 -on.
OH
5 rVv^ fY-~±^o
vy . O
Cl 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-fluor-lJi-benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
15 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,41-1,70 (m, 8H) , 2,05-2,09 (m, 2H) , 2,39-2,44 (m, 1H) , 2,56-2,61 (m, 2H) , 2,63-2,67 (m, 1H) , 2,87-2,91 (m, 1H) , 3,75-3,83 <m, 3H) , 6,95-7,01 (m, 1H) , 7,03 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,10-7,15 (τη, 2H) , 7,27-7,28 (m, 1H) , 7,31-7,35 (m, 1H) . ESI-MS berekend voor 20 C26H26C1FN204S: 516,1. Gevonden (M+H+) : 517,1. Analytisch berekend voor C26H26C1FN204S. 0,9 H20: C, 58,47; H, 5,22; N, 4,91; S, 5,61. Gevonden: C, 58,84; H, 5,01; N, 4,64; S, 5,27.
25 Voorbeeld C(53): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(5-methyl-LH-benzimidazool-2-yl)thio]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
?H H
rVw,
30 _ ^ t &_I I
Cl
! 025^'H
35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-methyl-lH- 551 benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,43-1,69 (m, 8H) , 1,94-1,99 (m, 2H) , 2,35-2,37 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,52-2,60 (m, 5 3H) , 2,70-2,76 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 7,02 (d, J = 8,67 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 1,88 Hz, 1H) , 7,12 (brs, 1H) , 7,24 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 7,26 (brs, 1H) , 7,36 (d, J = 8,29 Hz, 1H) . ESI-MS berekend voor C27H29C1N204S: 512,2. Gevonden (M+H+) : 513,0. Analytisch berekend voor C27H29C1N204S. 0,9 HO-10 Ac: C, 60,99; H, 5,79; N, 4,94; S, 5,65. Gevonden: C, 61,13; H, 5,81; N, 4,88; S, 5,59.
Voorbeeld C(54): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3 - [ (4-methyl-lff-benziinidazool-2-15 yl)thio]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH H
rVxY^ 20 '-Λγ (j chs
Cl 25 De titelverbinding werd bereid op eert wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 4-methyl-lH-benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,44-1,68 (m, 8H) , 1,95-2,00 30 (m, 2H) , 2,36-2,39 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,45-2,47 (m, 1H) , 2,53-2,59 (m, 2H) , 2,71-2,75 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 7,00-7,06 (m, 2H) , 7,09-7,15 (m, 2H) , 7,24-7,27 (m, 2H) .
ESI-MS berekend voor C27H29C1N204S: 512,2. Gevonden (M+H+) : 513,1. Analytisch berekend voor C27H29C1N2Ó4S. 1,0 · H20: C, 35 61,06; H, 5,88; N, 5,28; S, 6,04. Gevonden: C, 60,89; H, 5,71; N, 5,17; S, 5,86.
025544-
__ _I
552
Voorbeeld C(55) ; 2-({6-[2-(3-Chloor-4-methoxy£enyl)ethyl] -6 - cyc lopen tyl - 4 - hydroxy- 2 - oxo -5,6- dihydro - 2/f-pyran- 3 -yljthio) -lJI-benzimidazool-5-carbonitril.
5 f s «
\ / CN
Cl 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 2-raercapto-lff-benzimidazool-5-carbohitril werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-i sopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
15 lH NMR (300 MHz, DMSO-de) : 5 1,54-1,74 (m, 8H) , 2,11-2,17 (m, 2H) , 2,42-2,45 (m, 1H) , 2,57-2,63 (m, 2H) , 2,70-2,76 (m, 1H) , 2,94-3,00 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 7,04 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,14-7,17 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,69 (s, 1H). ESI-MS berekend voor 20 C27H26C1N304S: 523,1. Gevonden (M+H+) : 524,1. Analytisch berekend voor C27H26C1N304S. 0,4 H20: C, 61,04; H, 5,09; N, 7,91. Gevonden: C, 61,27;" H, 5,42; N, 7,90.
Voorbeeld C(56): 2-({6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]- 25 6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl}thio)nicotinonitril.
OH CN
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wij ze die ana-35 loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 2-mercaptonicotinonitril werd gebruikt in plaats van 5- chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
1025544- 553 XH NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,43-1,78 (m, 8H) , 2,04-2,10 (m, 2H) , 2,40-2,45 (m, 1H) , 2,63-2,69 (m, 2H) , 2,78-3,00 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 7,06 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,15- 7,19 (m, 1H) , 7,31 (d, J = 1,88 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 5 8,19, 4,43 Hz, 1H), 8,18 (dd, J= 8,19, 1,41 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,43, 1,41 Hz, 1H). ESI-MS berekend voor C25H25C1N204S: 484,1. Gevonden (M+H*) : 485,0. Analytisch be rekend voor C25H25C1N204S. 0,4 H20: C, 61,00; H, 5,28; N, 5,69; S,. 6,51. Gevonden: C, 60,90; H, 5,15; N, 5,87; S, 10 6,66.
Voorbeeld C(57): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-3- [ (5-chloor-l-methyl-liï-benziinidazool-2-yl) thio] -6-cyc lopen ty 1 - 4 - hydroxy -5,6- dihydro - 2IT-pyran- 2 - on.
15 OH rü /Vvn.
IQ
20 Cl
Cl i De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- 25 loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-chloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-liT-bênzimidazool-2-thiol.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,39-1,70 (m, 8H) , 2,21-2,27 (m, 2H) , 2,42-2,46 (m, 1H) , 2,55-2,70 (m, 3H) , 2,93-2,99 30 (m, 1H) , 3,73 (S, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 7,01-7,04 (m, 2H) , 7,13-7,20 (m, 2H), 7,29 (d, J - 2,07 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1H) . ESI-MS berekend voor C27H28C12N204S: 546,1. Gevonden (M+H+) : 547,0. Analytisch berekend voor C27H28Cl2N2O4S.0,4 HOAc : C, 58,42; H, 5,22; N, 4,90; S, 5,61. 35 Gevonden: C, 58,25; H, 5,12; N, 4,88; S, 5,46.
t' i’25 5 44 ~ 554
Voorbeeld C(58): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(4-hydroxy-lff-benzimidazool-2-yl) thio] - 5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
5 ?H H
rVsYV\
Cl 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 2-merqapto-lff-benzimidazool-4-ol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-15 isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
lH NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,26-1,55 (m, 8H) , 1,77-1,80 (m, 2H) , 2,19-2,27 (m, 1H) , 2,39-2,45 (m, 3H) , 2,54-2,60 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 6,54 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 6,86-6,97 (m, 3H), 7,09 (d, J = 2,07 Hz, 20 1H) . HRMS berekend voor C26H2BC1N205S (M+H+) : 515,1402. Ge vonden 515,1381.
Voorbeeld C(59): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3- [ (5-ethoxy-lH-benziinidazool-2-yl) thio] -4-25 hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
°H H
30 f\X00 \=J
\) OEI
Cl 1 025544- 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-ethoxy-ltf- 555 benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 5 1,33 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 1,41-1,68 (m, 8H), 1,93-1,99 (m, J = 17,33 Hz, 2H), 2,34- 5 2,44 (m, 2H) , 2,54-2,60 (m, 2H) , 2,71-2,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) , 4,02 (q, J = 6,91 Hz, 2H) , 6,88 (dd, J = 8,76, 2.35 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,09-7,12 (m, 1H) , 7,24 (d, J = 1,88 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8,67 Hz, 1H) . ESI-MS berekend voor 10 C28H31C1N2OsS: 542,2. Gevonden (M+H+) : 543,1. Analytisch berekend voor C28H31ClN2OsS .0,4 HOAc: C, 60,99; H, 5,79; N, 4,94; S> 5,65. Gevonden: C, 61,05; H, 5,82; N, 4,62; S, 5,41.
15 Voorbeeld C(60): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3- [ (5,6-dichloor-l-methyl-Uï-benzimidazool-2-yl)thio]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
°H / 20
Cl · 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld 0(40), waarbij 5,6-dichloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats 30 van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,37-1,74 (m, 8H) , 2,26-2,32 (m, 2H) , 2,41-2,45 (τη, 1H) , 2,57-2,63 (m, 2H) , 2,67-2,73 (m, 1H) , 2,98-3,03 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 7,03 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,48 35 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 1,70 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) . ESI-MS berekend voor C27H27C13N204S: 580,1. Gevonden (M+H+) : 581,0.
Analytisch berekend voor C27H27C13N204S. 0,3 H20: C, 55,21, H, 1025544- 556 4,74; N, 4,77; S, 5,46. Gevonden: C, 55,22; H, 4,76; N, 4,89; S, 5,20.
Voorbeeld C(6l): 3- [ (5-Chloor-6-fluor-liT-benzimidazool-2- 5 yl)thio]-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ön.
?H H- rVsYNw
10 N Λ—/ F
ci
Cl 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 5-chloor-6-fluor-lH-benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,40-1,71 (m, 8H) , 2,13-2,18 20 (τη, 2H) , 2,40-2,45 (m, 1H) , 2,56-2,62 (m, 2H) , 2,70-2,76 (m, 1H) , 2,95-3,01 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 7,04 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,13-7,16 (m, 1H) , 7,25 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,78 Hz, 1H) . ESI-MS berekend voor C26H25C12FN204S : 550,1.- Gevonden (M+H*) : 25 551,0. Analytisch berekend voor C26H25C12FN204S. 0,3 H20: C, 56,08; H, 4,63; N, 5,03; S, 5,76. Gevonden: C, 56,08; H, 4,86; N, 5,17; S, 5,80.
f 025544- 557
Voorbeeld C(62): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-3- {[7-chloor-5-(trifluormethyl)-ltf-behzimidazool-2-yl]thio}- 6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6 -dihydro-2ff-pyran-2-on.
°H H
5 rVw/'
Cl 10
De titelverbinding werd bereid pp een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 7-chloor-5-(trifluormethyl)-ltf-benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-benzimidazool-2 -thiol.
15 *H NMR (300 MHz, DMSO-de) : 5 1,42-1,68 (m, 8H) , 1,92-1,96 (m, 2H) , 2,32-2,37 (m, 1H) , 2,53-2,66 (m, 3H) , 3,07-3,15 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 7,00 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,07- 7,11 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,42 (d, J » 1,13 Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H) . ESI-MS berekend voor C27H2SCl2F3N204S: 20 600,1. Gevonden (M+H+) : 610,0. Analytisch berekend voor C27H25C12F3N204S.1,0 H20: C, 52,35; H, 4,39; N, 4,52; S, 5,18. Gevonden: C, 52,06; H, 4,64; N, 4,80; S, 4,82.
Voorbeeld C(63): 6-[2-(5-Chloor-2/4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 25 3- [ (5-chloor-l-methyl-lH-benziinidazool-2-yl) thio] -6- cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH
/ X ς 1 ^Woio ib V°"T O Cl
Cl 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 3-chloor-6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy- d u 2 5 6 4 4 - 558 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on en 5-chloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-thiol werd gebruikt in 5 plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,37-1,71 (m, 8H) , 2,07-2,19 (m, 2H) , 2,35-2,42 (m, 1H) , 2,57-2,72 (m, 3H) , 2,83-2,88 (τη, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 6,71 (s, 1H) , 7,01 (d, J- - 1,70 Hz, 1H) , 7,13 (S, 1H) , 7,16 (d, 10 J = 2,07 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,67 Hz, 1H) . ESI-MS berekend voor C28H30Cl2N2OsS: 576,1. Gevonden (M+H+) : 577,1. Analytisch berekend voor C28H30Cl2N2OsS . 1,0 H20: C, 56,47; H, 5,42; N, 4,70; S, 5,38. Gevonden: C, 56,86; H, 5,24; N, 5,05; S, 5,20.
15
Voorbeeld C(64): 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]- 3- [ (5-chloor-l-methyl-l£r-benziinidazool-2-yl) thio] - 6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
20 OH i jVyVx
25 F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 3-chloor-6- cyclopentyl-6-(2-(3-fluor-4-isopropoxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, waarbij 4-broom-2-fluor-l-isopropoxybenzeen werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-35 cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on en 7- chloor-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazool-2-thiol werd Ί025544.
559 gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH- benzimidazool-2-thiol.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6H) , 1,43-1,71 (m, 8H) , 2,16-2,22 (m, 2H) , 2,39-2,42 (m, 1H) , 5 2,53-2,69 (m, 3H) , 2,70-2,75 (τη, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 4,50- 4,58 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H) , 7,02-7,08 (m, 2H), 7,11- 7,15 (m, 2H) , 7,41-7,44 (m, 1H) . ESI-MS berekend voor C29H32C12N2°4S: 558,2. Gevonden (M+H+) : 559,1. Analytisch berekend voor C29H32C12N204S. 1,0 H20: C, 60,35; H, 5,94; N, 10 4,85; S, 5,56. Gevonden: C, 60,46; H, 5,95; N, 4,74; S, 5,52.
Stap 1: Methyl-2-chloor-5-cyclopentyl-7-(3-fluor-4- isopropoxyfenyl)-5-hydroxy-3-oxoheptanoaat.
15 I
o^o O.
20 /LqAJ ,
F
Methyl-2-chlooracetoacetaat (2,0 ml, 16,2 mmol) werd toegevoegd aan een gekoelde suspensie van 0°C van NaH 25 (0,65 g, 16,2 mmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF
(54 ml). Na 15 minuten werd de oplossing gekoeld naar -40°C en werd n-BuLi (10,0 ml, 16,2 mmol, 1,6 M in hexa-nen) toegevoegd. Het resulterende dianion werd een aanvullende 30 minuten geroerd en vervolgens behandeld met een 30 oplossing van l-cyclopentyl-3-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)propaan-1-on (1,5 g, 5,4 mmol, verbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan stap 1 van Voorbeeld A(82), waarbij 4-(broom)-2-fluor-l-isopropoxybenzeen werd gebruikt in plaats van 2-broompyridine) in THF (10 ml). Na 35 1 uur roeren bij -40°C werd het reactiemengsel gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd met Na2S04 en ge i ^25544- 560 concentreerd tot een oranje olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
Stap 2: 3-Chloor-6-cyclopentyl-6-[2-(3-flüor-4-isopropoxy-5 fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH
rVc'
F
} ' 15 Een oplossing van methyl-2-chloor-5-cyclopentyl-7-(3- fluor-4-isopropoxyfehyl)-5-hydroxy-3-oxoheptanoaat . (1,74 g, 4,1 mmol) en bis (dibutylchloortin)oxide (1,38 g, 2,5 mmol) opgelost in tolueen (2 0 ml) werd 30 minuten onder reflux verwarmd. Het resulterende mengsel werd geconcen-20 treerd en gezuiverd door middel van silicagelchromatogra-fie teneinde de titelverbinding te leveren (0,80 g, 50% opbrengst, twee stappen).
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,33 (d, J = 6,03 Hz, 6H) , 1,45-1,80 (m, 10H) , 1,99-2,05 (m, 2H) , 2,34-2,44 (m, 1H), 2,59-25 2,66 (m, 2H), 4,44-4,52 (m, 1H), 6,78-6,91 (m, 3H).
Voorbeeld C(65): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3- (9Jï-purine-8-ylthio) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
30 OH
ό
Cl 35 1025544- 561
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 9H-purine-8-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lfi-benzimidazool-2-thiol.
5 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 1,37-1,68 (m, 8H) , 2,04-2,10 (m, 2H) , 2,38-2,43 (m, 1H) , 2,55-2,60 (τη, 2H) , 2,69-2,75 (τη, 1H) , 2,93-2,98 (m, lH) , 3,78 (s, 3H) , 7,03 (d, J = 8,48 Hz, 1H) , 7,15-7,19 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 1,88 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,72 (s 1H) . ESI-MS berekend voor 10 C24H2SC1N404S: 500,1. Gevonden (M+H+) : 501,1. Analytisch berekend voor C24H2SC1N404S. 1,2 H20: C, 55,15; H, 5,28; N, 10,72; S, 6,14. Gevonden: C, 54,92; H, 5,28; N, 11,16; S, 6,01.
15 Voorbeeld C(66): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-(quinoline-2-ylthio)-5,6-dihydro-2H-pyran-2 -on.
OH
20
Cl 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij quinoline-2-thiol 30 werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lJf-benzimidazool-2-thiol.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,33-1,64 (m, 8H) , 1,91-2,03 (m, 2H) , 2,13-2,20 (m, 1H) , 2,38-2,49 (m; 2H) , 2,55-2,61 (m, 1H) , 2,73-2,79 (m, 1H) , 3,59 (s, 3H) , 6,81' (d, J = 35 8,48 Hz, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,19- 7,22 (m, 2H) , 7,59-7,62 (m, 1H) , 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1H) . ESI-MS berekend voor C2eH28ClN04S: 509,1. Gevonden 1 025544, 562 (M+H+) : 510,1. Analytisch berekend voor C28H28C1N04S. 0,5 H20: C, 64,79; H, 5,63; N, 2,70; S, 6,18. Gevonden: C, 64,52; H, 5,66; N, 2,68; S, 6,07.
5 Voorbeeld C(67): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy£enyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3- (7Jï-purine-2-ylthio) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
0H
10 T T Y y
Cl 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij 7ff-purine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-l-isopropyl-lH-benzimidazool-2-thiol.
20 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,43-1,71 (m, 8H) , 2,18-2,29 (m, 2H) , 2,60-2,76 (m, 4H) , 2,88-2,94 (m, 1H) , 3,82 (m, 3H), 7,03-7,36 (ra, 3H) , 8,39-8,74 (m, 2H) . ESI-MS berekend voor C24H2sC1N404S : 500,1. Gevonden (M+H+) : 501,1. Analytisch berekend voor C24H25C1N404S. 0,7 H20: C, 56,12; H, 5,18; N, 25 10,91; S, 6,24. Gevonden: C, 55,87; H, 5,26; N, 10,73; S, 6,14.
1025544- 563
Voorbeeld C(68): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-(quinazoline-4-ylthio)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 OH
(\srQ
N^N
vy ^
Cl 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld C(40), waarbij quinazoline-4-thiol werd gebruikt in plaats van 5-chloor-1-isopropyl-lH-15 benzimidazool-2-thiol.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,42-1,77 (m, 8H) , 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,61-2,77 (m, 4H) , 2,96-3,02 (m, 1H) , 3,83 (m,
3H) , 7,07-7,10 (m, 1H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,71-7,76 (τη, 1H) , 7,90-7,99 (m, 1H) , 8,21 (d, J = 8,29 20 Hz, 1H) , 8,49 (s, 1H) . HRMS berekend voor C27H28C1N204S
(M+H+) : 511,1453. Gevonden: 511,1443.
Voorbeeld C(69)s 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(difluormethyl)-3-fluorfenyl]ethyl}-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4] triazolo[1,5-a]-25 pyrimidine-2-yl) thio] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyraii-2-on.
OH
rVvw F XT^° 0 N=v 30 TT ó 35 : 025544«,· 564
Een mengsel van 3-chloor-6-cyclopentyl-6-{-[4-(dif luormethyl) -3-fluorfenyl]ethyl}dihydro-2JZ-pyran-2,4 (3Jï)-dion (200 mg, 0,514 mmol), van stap 1 hieronder en 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol (93 5 mg, 0,514 mmol) in DMF (4 ml) werd behandeld met triethylamine (52 mg, 0,414 mmol, 1 deel). Het mengsel werd 4 uur geroerd en verwarmd bij 55°C. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld en het DMF werd onder vacuüm verwijderd. Water en ethylacetaat werden aan het hars-10 achtige materiaal toegevoegd, hetgeen resulteert in de precipitatie van een vaste stof. Deze werd gefiltreerd, gewassen met ether en toégestaan aan de lucht te drogen, hetgeen 186 mg (68%) van het titelproduct oplevert.
*H NMR (DMF-d?) : δ 1,81-2,00 (m, 8H) , 2,56-2,62 (m, 2H) , 15 2,71 (s, 3H) , 2,76 (s, 3H) , 2,80 (m, 1H) , 3,07 (m, 2H) , 3,14 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3,32 (d, J = 18 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 57 Hz, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,84 (m, 1H) .
MS(APCI) berekend voor C26H27F303S: 532,58; MS gevonden; (M+H+) : 533,1. Analytisch berekend voor C26H27F303S: C, 20 58,64; H, 5,11; N, 10,52; S, 6,02. Gevonden: C, 58,26, 58,33; H, 5,25 5,14; N, 10,69, 10,61; S, 5,78, 5,79.
Stap 1: 3-Chloor-6-cyclopentyl-6-{-[4-(difluormethyl)-3- fluorfenyl] -ethyl}dihydro-2!T-pyran-2,4 (3ff) -dion.
25
O
Jy, M?X° 30 FF Λ_/
Aan een slurrie van NaH (450 mg, 18,65 mmol) in droge THF (6 ml) werd onder stikstof bij -40°C een koude oplossing van methyl-2^-chlooracetoacetaat (2,67 g, 17>76 mmol) 35 in 20 ml droge THF (20 ml) toegediend bij een zodanige snelheid dat de temperatuur binnen 5°C van de -40°C werd gehouden. Wanneer de toevoeging volledig was werd het 565 mengsel een aanvullende 30 minuten bij deze temperatuur geroerd, vervolgens afgekoeld naar -70°C met een droogijs/acetonbad. Koude n-BuLi (9 ml, 2,08 M, 18,65 mmol) werd door middel van een spuit langzaam toegevoegd, 5 waarbij de temperatuur op -70°C werd gehouden. Het mengsel werd een aanvullende 45 minuten bij deze temperatuur geroerd. Een oplossing van l-cyclopentyl-3-[4- (difluormethyl)-3-fluorfenyl]propaan-l-on (4 g, 14,8 mmol) in droge THF (20 ml) werd door middel van een toevoegings-10 trechter langzaam toegevoegd. De reactie werd toegestaan 45 minuten bij -70°C te roeren en werd vervolgens opgewarmd naar kamertemperatuur. Na 2 uur roeren werd het mengsel gedoofd met 4 M waterige NH4C1 (9,35 ml, 37,3 mmol), 5 minuten geroerd en vervolgens onder vacuüm gecon-15 centreerd. Het olie-achtige residu werd behandeld met water en geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 50 ml) . Het extract werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd tot een oranje hars. Zuivering door middel van kolomchro-matografie op silicagel en een gradiënt van 10% ethylace-20 taat/hexanen naar 100% ethylacetaat leverde 3,5 g (8,32 mmol, 56%) methyl-2-chloor-5-cyclopentyl-7-[4- (difluormethyl)-3-fluorfenyl]-5-hydroxy-3-oxoheptanoaat.
Dit hydroxyester-tussenproduct werd opgelost in tolueen (20 ml), behandeld met bis(dibutylchloortin)oxide (2,07 g, 25 3,75 mmol, 0,45 delen) en het mengsel werd 1 uur onder re- flux verwarmd. De oplossing werd naar kamer tenper a tuur gekoeld, het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en het hars werd gefiltreerd door een prop van silicagel, waarbij werd geëlueerd met 5% MeOH/ethylacetaat. De fracties die het 30 product bevatten werden verdampt en geherkristalliseerd uit ethylether, hetgeen 437 mg (13,5% opbrengst) van het titelproduct verschaft.
ί 0255 44 566
Voorbeeld C(70): 8-({6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxy- fenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyr an- 3 -yl} thio )-1,7- dihydro - 6Jï-pur ine - 6 - on.
C OH H
-o WvU5
Cl 10
Een oplossing van 3-chloor-6-[2-(5-chloor-2,4- dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2ff-pyran-2,4 (3Ji)-dion in watervrije DMF (0,5 M, 160 μΐ, 0,08 mmol) 15 werd door middel van een elektronische pipet afgeleverd
aan een reactievat. Hieraan werd een oplossing van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat in watervrije DMF (0,5 M, 160 μΐ, 0,08 mmol, 1 deel) toegevoegd en een oplossing van triethylamine in DMF (1 M, 80 μΐ, 0,08 mmol, 1 20 deel) . Het reactiemengsel werd 16 uur bij 55°C +/- 5°C
verwarmd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd opgelost in DMSO om een uiteindelijke concentratie te bereiken van 0,0572 M en het product werd gezuiverd door middel van HPLC door gebruik van een Pecke Hi-Q 5 /xm, 20 x 25 100 mm kolom met een 5-90% CH3CN/0,05% TFA-gradiënt. Een looptijd van 8,1 minuten, een stroomsnelheid van 30,0 ml/minuut en een registererende golflengte van 260 nm werden gebruik.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6i WET onderdrukking van DMSO [2,5 30 ppm) eii H20 [3,35 ppm] ) : δ 1,55-1,70 (m, 8H) , 1,91 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,75 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 2,98 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,84 (S, 3H) , 6,71 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 12,14 (s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C25H27C1N406S-: 546,13; 35 gevonden; (M+l): 547,1.
1025544 567
Voorbeeld C(71): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(5-fenyl-lH-l,2,4-triazool-3-yl)thio]-5,6-dihydro-2H-pyran-l-on.
OH
χτνγν-Ο n"nh vV ó 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-fenyl-l,2,4--triazool-5-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
15 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO [2,5 ppm] en H20 [3,35 ppm] ) : δ 1,55-1,74 (m, 8H) , 1,90 (m, 1H) , 2,35 (s, 1H) , 2,62 (m, 1H) , 2,70 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 2,80 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 6,64 (s, 1H) , 7,15 (s, 2H) , 7,32 20 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C28H30ClN3O5S 556,08; gevonden M: 556.
Voorbeeld C(72) : 6-[2-(5-Chloor-2,4-diinethoxyfenyl)ethyl]- 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(1-methyl-1H-tetrazool-5-25 yl) thio] -5,6-dihydro-2ff-pyreui-l-on.
OH i
"? rVs^N:.N
N'N
30 ó
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 35 Voorbeeld C(70), waarbij 5-mercapto-l-methyltetrazool werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
• 025544^ 568 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO [2,5 ppm] enH20 [3,35 ppm]) : δ 1,50-1,69 (m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,37 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,72 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 2,93 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 5 3,84 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 6,71 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) .
MS(APCI) berekend voor C22H27C1N405S: 494,99; gevonden M = 495,1.
Voorbeeld C(73): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 10 3-[(5-chloor-1-isopropyl-ΙΗ-benzimidazool-1-yl)thio]-6- cyc lopentyl - 4 - hydroxy -5,6- dihydro - 2JT- pyr an -1 - on.
on V
'"'X o 20 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 5-chloor-l-isopropyl-2-mercaptobénzimidazool werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopuririe-monohydraat.
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO [2,5 25 ppm] en H20 [3,35 ppm]): δ 1,56 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,60-1,74 (m, 8H) , 2,13 (m, 1H) , 2,29 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,74 (d, J = 17,3 Hz, 1H) , 2,97 (d, J = 17,3 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 4,80 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11 (dd, J 30 = 8,65, 2,06 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,79 Hz, 1H) . MS(APCI) berekend voor C30H34Cl2N2O5S: 605,58. gevonden M = 605,0.
1025544 569
Voorbeeld C(74): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-{[4-hydroxy-6-(trifluormethyl)-pyrimidine-2-yl] thio}-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
5 OH
i^VSYNYCF3
ifWA y '"o^T A OH
Cl \ / 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 4-hydroxy-6-(trifluormethyl)-pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-15 8-mercaptopurine-monohydraat.
NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO [2,5 ppm] en H20 [3,35 ppm]) : δ 1,52-1,68 (m, 8H) , 1,84 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 2,35 (s, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dm- so) , 2,63 (s, 1H) , 2,80-2,88 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,83 20 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).
MS(APCI) berekend voor C25H26C1F3N206S: 575,00. gevonden M = 575,0.
Voorbeeld C(75): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 25 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-{ [5-pyridine-3-yl-4Jï-l,2,4- triazool-3-yl] thio}-5,6-dihydro-2lf-pyréua-2-on.
OH μ 30 n"n Ó 35 Dé titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 5-(3-pyridinyl)-4H-1,2,4- ί025544- 570 triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO [2,5 ppm] en H20 [3,35 ppm]) : δ 1,55-1,73 (m, 8H) , 1,92 (m, 1H) , 5 2,11 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, onder een dmso- piek) , 2,81 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 6,6l (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 8,08 (m, 1H) , 8,59 (d, 5,2 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H).
MS(APCI) berekend voor C27H29C1N405S: 557,07. gevonden M = 10 557,0.
Voorbeeld C(7 6)s 3-[(5-Amino-l-methyl-Uï-benzimidazool-2-yl)thio]-6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
15 OH i
> rV'W
''u'y A. 'nh, 20 Cl \_/
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 5-amino-l-methyl-lff-benzimida-25 zool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO [2,5 ppm] en H20 [3,35 ppm]): δ 1,60 (m, 8H) , 1,88 (m, 2H) , 2,62 (m, 1H) , 2,79 (d, J = 17,86 Hz, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 6,71 30 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,79 Hz, 1H) . MS(APCI) berekend voor C28H32C1N3OsS: 558,09. gevonden M = 558,1.
571
Stap 1: 6-Amino-LH-benzimidazool-2-thiol.
S
l^-methylbenzeen-l, 2,4-triamine (Le Bris, M.T. Buil. 10 Soc. Chim Fr 1976, 5, 921)(10,91 g, 40 mmol) in EtOH (75 nl) en H20 (12 ml) en kalium-o-ethyl-dithiocarbonaat (10,47 g, 64,01 mmol) werden gebracht in een drie-halsrondbodemkolf van 250 ml die was uitgerust met een-mechanische bovenstaande roerinrichting en een N2-stroom. De 15 resulterende suspensie werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. KjC03 (8,36 g, 60,50 mmol) werd aan de kolf toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur onder reflux verwarmd. Warm water (150 ml, 80°C) werd aan het reactiemengsel toegevoegd tezamen met een 8:5 oplossing van 20 azijnzuur/water (27 ml) om de pH op 5 te brengen. Het reactiemengsel werd toegestaan gedurende 2 uur naar kamertemperatuur af te koelen en werd vervolgens door af zuigen gefiltreerd. Het filtraat (filtraat A) werd door verwarming naar de helft van het volume geconcentreerd (250 ml 25 naar 12 5 ml) , vervolgens toegestaan gedurende het weekend naar kamertemperatuur af te koelen.
De vaste stof die van de filtratie werd verkregen werd opgelost in 8% NaOH (50 ml) en gefiltreerd teneinde alle niet-opgeloste vaste stoffen te verwijderen. Dit fil-30 traat werd op pH 5 gebracht door de toevoeging van ijsa-zijn en 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing wérd gefiltreerd en gewassen met water teneinde filtraat B te leveren.
Filtraat A vormde een kleverige zwarte stof op de bo-35 dem en zijkanten van de kolf. De vloeistof (filtraat A) werd afgeschonken en de vaste stof werd opgelost in 8% NaOH (150 ml) en gefiltreerd teneinde niet-opgeloste vaste 1025544 572 stoffen te verwijderen. Het filtraat (Filtraat C) werd aangezuurd naar pH 5 door gebruik van ijsazijn (25 ml) en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het werd weer gefiltreerd en gewassen met water, vervolgens naar de helft van 5 het volume ervan geconcentreerd (225 ml naar 115 ml).
Filtraten A, B en C werden samengevoegd en door verwarming' geconcentreerd. De oplossing werd door afzuigen gefiltreerd en gewassen met H20 (30 ml) . Een donkere violette vaste stof werd verkregen en gedroogd in een vacuüm-10 oven, hetgeen 1,25 g (15,8%) van het gewenste product verschaft .
lH NMR (DMSO-d6) : d 3,53 (S, 3H) , 5,03 (breed S, 2H) , 6,94 (s, 1H), 6,43-6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98-7,01 (d, J = 9 Hz, 1H) , 12,23 (breed s, 1H) . MS(APCI) berekend voor 15 C8H9N3S: 179,2. Gevonden (M+H+) 180,0.
Voorbeeld C(77): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 6 - cyclopentyl-4 -hydroxy-3 - { [5 -pyridine- 3 -yl - 1ΕΓ- imidazool -2-yl] thio}-5,6-2JT-pyran-2-on.
20 9H Li . I o " fy 25 Cl V_y
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 5-pyridine-3-yl-lH-imidazool-2-30 thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydröxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-he (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,40-1,71 (m, 8H) , 1,91 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 2,36 (m, 1H) , 2,49 (m, 35 1H,· overlap met dmso) , 2,62 (m, 1H) , 2,72 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 2,94 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 6,61 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,95 (s, 7 025544 573 1H) , 8,23 (m, 1H) , 8,54 (d, J = 4,67 Hz, 1H) , 8,92 (s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C28H30ClN3O5S: 556,08; gevonden M = 556,1.
5 Voorbeeld C(78): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(3-methylpyrazine-2-yl)thio]- 5,6-dihydro-2ff-pyran-2-on.
°h 10 Ί rVv* ^-va °
Cl O
15
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-methylpyrazine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
20 XH NMR (500 MHz, DMS0-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,54-1,71 (m, 8H) , 2,05 (ra, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dmso), 2,63 (m, 1H), 2,75 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 2,95 (d, J = 17,3 Hz, 1H) , 3,30 (s, 3H, overlap met 25 H20) , 3,74 (S, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 6,72 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,84 (d, J= 2,20 Hz, 1H) , 8,11 (d, J- 2,75 Hz, 1H)..
MS(APCI) berekend voor C25H29C1N205S: 505,03. gevonden M = 505,0.
30 Stap 1: 3-Methylpyrazine-2-thiol.
35
Natriumwaterstofsulfide-dihydraat (139,7 g, 1,58 mol), 2-chloor-3,(5),(6)-methylpyrazine (met 80% van 3- f025544 574
methyl-isomeer) (65,0 g, 0,51 mol) en 1,3-propaandiol (300 ml) werden toegevoegd aan een rondbodemkolf van 3 liter die was uitgerust met een magnetisch roerstaafje, een koeler en een thermometer. Het reactiemengsel werd 1,5 uur 5 verwarmd bij 110-130°C. Na afkoeling naar kamertemperatuur werd het anorganische zout gefiltreerd en gewassen met methanol (200 ml). Het samengevoegde filtraat werd onder vacuüm (10-20 mmHg/140-120°C) geconcentreerd. Water (200 ml) werd aan het residu toegevoegd en waterige NaOH werd ge-10 bruikt om de pH van pH 1 naar pH 14 te brengen. Onoplosbaar materiaal werd gefiltreerd en het filtraat werd op pH
5- 6 gebrachti De gele vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met water (2 x 100 ml) en gevriesdroogd teneinde 44 g van een mengsel van isomeren van het gewenste product te 15 leveren, waarvan 80% aanwezig was als het 3-methyl-isomeer. Het mengsel werd opgelost in 4 liter hete isopro-pariol/ethanol (1:1). Tijdens afkoeling naar kamertemperatuur werd de gele gekristalliseerde onzuiverheid gefiltreerd. Na verdamping van het filtraat onder verlaagde 20 druk werd het gewenste product verkregen als een gele vaste stof. (25,0 g, 39% opbrengst, 85% zuiver).
'H NMR (DMS0-d6) : d2,5 (s, 3H) , 7,54 (s, 1H) , 7,71 (d, J » 3,0 Hz, 1H) , 14,15 (breed s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C5H6N2S: 126,03/ gevonden (M + H+) : 127,0.
25
Voorbeeld C(79): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-{(5-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazool-3-yl]thio}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
°H / •’Ύ 6 ' 35 ?025544 .
575
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 5-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-4H- 1.2.4- triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
5 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMS0-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): 6 1,53-1,74 (m, 8H) , 1,91 (m, Hz, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dmso) , 2,63 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,70 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 2,92 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H) , 3,77 (s, 10 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 6,69 (s, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 7,45 (t, J= 8,2 Hz, 1H) . MS(APCI) be rekend voor C30H34ClN3O6S: 600,13; gevonden M = 600,1.
Voorbeeld C(80): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 15 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[ (5-hydroxy-4-isopropyl-4Jï- 1.2.4- triazool-3-yl)thio]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
oh 'y·" ΐ Ó 25 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 4-isopropyl-5-mercapto-4H-l,2,4-triazool-3-ol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 30 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): δ 1,35 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 1,54-1,69 (m, 8H) , 1,80 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 2,06-2,34 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dmso), 2,63 (m, 1H), 2,74 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 3,77 (S, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 4,31 (m, 1H) , 6,70 35 (s, 1H) , 7,13 (S, 1H) , 11,52 (s, 2H) . MS(APCI) berekend voor C25H32C1N306S: 538,06; gevonden M = 538/1.
1025544- 576
Voorbeeld C(81): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-{[5-(4-hydroxyfenyl)-AH-1,2,4-triazoql-3-yl] thio}-5,6-dihydro-2JT-pyran-2-on.
5 OH H
'“T ó 10
De titelverbinding wérd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 4H-mercapto-5-(4-hydroxyfenyl) -4H-1,2,4-triazool werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-15 mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : 5 1,50-1,72 (m, 8H) , 1,89 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dmso) , 2,63 (m, 1H) , 2,79 (d, J= 17,9 Hz, 1H) , 3,73 (s, 20 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,66 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,56 (s, 2H) . MS(APCI) berekend voor C28H30ClN3O6S; 572,08; gevonden M = 572,2.
Voorbeeld C(82): 6 -[2 -(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 25 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(5-methyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a] pyrimidine-2-yl) thio] -5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on,
OH
> rVVn 35 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 5-methyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5- J 025544- 577 a]pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMS0-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,55-1,73 (m, 5 8H), 2,03 (m, 1H) , 2,11 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,75 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 2,95 (d, J= 17,6 Hz, 1H) , 3,75 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 6,69 (s, 1H) , 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 6,9 Hz, 1H) . MS(APCI) berekend voor C26H2gClN4OsS: 545,06; gevon-10 den M = 545,2.
Stap 1: 4-Methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine.
(l N
15 |l
Gebaseerd op een vermelde werkwijze (Ishizumi, K.; 20 Kojima, A. ; Antoku, F. Chem Pharm Buil 1991, 39, 2288).
Natriumhydroxide (92,5 g, 2,31 mol) werd toegevoegd aan een suspensie van 2-mercapto-4-methyl-pyrimidine-hydrochloride (150 g, 0,93 mol) in water (1,5 liter). Methyl jodide (78,9 ml, 1,39 mol) werd snel aan de heldere 25 oplossing toegevoegd (temperatuur van de oplossing < 20°C). Na roeren gedurende de nacht, diethylether (400 ml), werd de organische laag gescheiden en werd de waterige laag geëxtraheerd met diethylether (4 x 200 ml), alle organische lagen werden samengevoegd, gewassen met 5% wa-30 terige NaOH-oplossing (100 ml) , pekel (200 ml, 2 keer) en gedroogd (MgSOj , onder vacuüm geconcentreerd teneinde 119,3 g ruw materiaal (95% zuiver met NMR) te leveren dat zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt .
35 *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ ppm: 2,46 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 6,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5 Hz, 1H).
578
Stap 2: (4-Methyl-pyr±midine-2-yl)-hydrazine.
5 (| IN
^,An'nh=
H
10 Gebaseerd op een vermelde werkwijze (Vanderhaeghe,
Claesen, Buil. Soc. Chim. Belg. 1959, 68, 30). Hydrazine- monohydraat (334,7 ml, 6,90 mmol) . werd in één deel toegevoegd aan een oplossing van 4-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine (357,9 g, 2,55 mol) in absolute EtOH (890 ml). 15 Het resulterende mengsel werd 50 uur onder reflux verwarmd, vervolgens werd hydrazine-monohydraat (200 ml) toegevoegd en de reflux-behandeling werd 50 uur voortgezet (de reactie werd gevolgd door middel van *H NMR). Vervolgens werd het gekoeld naar 0°C om te kristalliseren en 213 20 g ruw product werd door middel van filtratie geïsoleerd. Herkristallisatie uit ethanol leverde de titelverbinding (184,7 g, 59%) als een witte vaste stof.
XH NMR (CDClj, 300 MHz) δ ppm: 2,40 (s, 3H) , 4,00 (breed, 2H), 6,512 (d, 1H, 5Hz) , 7,03 (breed, 1H), 8,24 (d, 1H; 5 25 Hz) .
Stap 3: Natrium-7-methyl-LET- [1,2,4] triazolo [4,3-a]pyrimi- dine-3 -thiolaat.
30 NaS
'NAA
35 De titelverbinding werd bereid door een modificatie van een vermelde werkwijze (Shirakawa, K. Yakugaku Zasshi 1960, 80, 1542). Een oplossing van (4-methyl-pyrimidine-2- 1 U 2 5 5 44 579 yl)-hydrazine (140 g, 1,13 mol), natriumhydroxide (45 g, 1,13 mol) en koolstofdisulfide (67,7 ml, 1,13 mol) in 50% waterige ethanol (900 ml) werd 6 uur onder reflux verwarmd. Het resulterende mengsel werd naar omgevingstempe-5 ratuur gekoeld en 54,7 g van de gevormde gele vaste stof werd geïsoleerd (54,7 g) . Het werd geherkristalliseerd uit 50% waterige ethanol en 10 uur gedroogd bij 40°C/l Torr teneinde 44 g (18%) natrium-5-methyl-1H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiolaat te leveren, 10 85% zuiver met ELSD en *H NMR.
De oorspronkelijke moedervloeistof werd 2 dagen bij 0°C gehouden. De gekristalliseerde oranje vaste stof werd geïsoleerd door middel van filtratie, 10 uur gedroogd bij 40°C/l Torr teneinde 68,1 g (27%) van de titelverbinding, 15 natrium-7-methyl-lH-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3- thiolaat; te leveren die werd gebruikt in stap 4 hieronder.
*H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ ppm: 2,44 (s, 3H) , 6,60 (d, 1H, 7 Hz), 8,29 (d, 1H, 7 Hz).
20
Stap 4: 5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol.
De titelverbinding werd gesynthetiseerd van 7-methyl-1H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiolaat (van stap 3 30 hierboven) door gebruik van de werkwijze die is beschreven voor de synthese van 7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol [stap 2 in het AG-1Ö1578 voorbeeld], teneinde het ruwe product met een opbrengst van 77% te leveren. Twee herkristallisaties uit 50% waterige ethanol 35 verschafte 99% zuiver (*H NMR én ELSD) materiaal met een opbrengst van 46%.
' '/5 544^ 580 *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ ppm: 2,58 (s, 3H) , 7,34 (d, 1H, 7 Hz), 8,99 (d, 1H, 7 Hz), 14,10 (breed, 1H).
Voorbeeld C(83): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 5 6-cyclopentyl-3-({5-[dimethylamino)-methyl]-4-methyl -4H- 1,2,4- triazool-3 -yl} thio) -4 -hydroxy- 5,6 -dihydro-2iT-pyran-2-on.
OH i 10 "? rVvy.' Λ^-ό\ N~n /N" .
ό 15
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 5-[(dimethylamino)-methyl]-4-methyl-4H-l,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats 20 van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : d ppm 1,59 (m, 8H) , 1,91 (m, 2H), 2,36 (m, 1H) , 2,62 (m, 1H) , 2,73 (d, J
= 17,58 Hz, 1H), 2,86 (θ, 9H), 2,91 (d, J = 17,86 Hz, 1H), 25 3,63 (S, 1H) , 3,80 (d, J = 3,02 Hz, 1H) , 3,84 (s, 1H) , 4,52 (s, 3H) , 6,71 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) . MS(APCI) bere kend voor C26H35C1N405S: 551,10; gevonden M = 551,2.
Stap ls 5-[ (dimethylamino)methyl] -4-methyl-4H-l,2,4-30 triazool-3-thiol.
N-N I 35 N,N-dimethylglycine-hydrazide-hydrochloride (50 g, 0,263 mol) werd 5 minuten geroerd in EtOH (525 ml). Aan f 025 5 44 ..
581 deze suspensie werd Cs2C03 (62,5 g, 0,192 mol) toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Methylisothiocyanaat (19,25 g> 0,263 mol) in EtOH (270 ml) werd aan het vat toegevoegd en het reactiemengsel 5 werd tot reflux verwarmd. De refluxkoeler werd verwijderd en het EtOH werd toegestaan te verdampen onder atmosferische druk (temperatuur van het oliebad 105-110°C) gedurende 3 uur teneinde een paarse pasta te leveren. De reactie werd van de hitte verwijderd en toegestaan gedurende de 10 nacht (18 uur) bij kamertemperatuur te blijven staan, waarbij gedurende deze tijd de pasta een vaste stof werd. De vaste stof werd gemengd met CH2C12 (1,5 liter) en gefiltreerd. Het organische filtraat werd geconcentreerd onder verlaagde druk teneinde 31 g van een ruwe gele olie te le-15 veren. De olie werd gezuiverd door middel van kolomchröma-tografie door silicagel, waarbij werd geëlueerd met 4:1 CH2Cl2/MeOH teneinde 15,3 g (34,9%) van het gewenste product te verschaffen.
*H NMR (DMSO-d6) : d 2,17 (s, 6H) , 3,46 (s, 5H) , 13,57 (s, 2 0 1H) . MS(APCI) berekend voor C6H12N4S: 172,25; gevonden (M- H+) 171,1.
Voorbeeld C(84): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-([1,2,4]-triazolo-[1,5-25 a]pyrimidine-2-ylthio-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
OH
35 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij [1,2,4]-triazolo-[1,5-a] - 1025544 - 582 pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy- 8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMS0-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): δ ppm 1,55-1,72 5 (m, 8H) , 2,08 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,50 (m, 1H, overlap met dmso) , 2,63 (m, 1H) , 2,78 (d, J . 17,9 Hz, 1H) , 2,96 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 6,70 (s, 1H) , 7,20 (m, 1H, overlap), 7,21 (s, 1H) , 7,22 (m, 1H, overlap), 8,75 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H) , 8,87 (dd, J = 10 6,9, 1,7 Hz, 1H) . MS(APCI) berekend voor C25H27C1N405S: 531,03; gevonden M = 531,1.
Stap 1: [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol.
15 ^/Ν'Ν^
hs-W
De titelverbinding werd bereid van malondialdehyde-20 bis(dimethylacetaal) en 3-amino-5-mercapto-l,2,4-triazool zoals hiervoor is beschreven door M. Künstlinger en E. Breitmaier in Synthesis, 1983, 44-47.
XH NMR (DMSO-d6) : d 7,07 (dd, J = 6,8, J « 3,8 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H). MS(APCI) berekend 25 voor C5H4N4S: 152,18; gevonden (M=H+) 153,0.
Voorbeeld C(85): 6-[-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3- [ (4-methyl-5-pyridine-3-yl-4Jï-1,2,4-triazool-3-yl) thio] -5,6-dihydro-2Jï-pyraix-2-on.
30 OH
v°· r Λ
35 C' W
t 025544- 583
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 4-methyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
5 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek^gebieden) : d ppm 1,52-1,69 (m, 8H) , 1,92 (m, 2H) , 2,37 (m, 1H), 2,5 (m, 1H, overlap met dmso) , 2,62 (m, 1H) , 2,73 (d, J - 17,6 Hz, 1H) , 2,94 (d, J = 17,9 Hz, 2H), 3,70 (s, verzwakking door de nabij- 10 heid van H20-piek) , 3,8 (s, verzwakking door de nabijheid van H20-piek) , 6,70 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,59 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 8,89 (s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C28H31C1N405S: 571,09; gevonden M = 571,1.
15
Voorbeeld C(86): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-{[5-methyl-4-(2-morfoline-4-ylethyl) -4H-1,2,4-triazool-3-yl] thio}-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
20 0 ' OH ^ lïT"SvT’N's_ ó 30 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 5-methyl-4-(2-morfoline-4-ylethyl)-4H-1,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6, WET onderdrukking van DMS0-h6 35 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : d ppm 1,50 (m, 9H) , 1,83 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,78 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 3,27 (s, 4H) , 3,42 (s, ί 025544- 584 3H) , 3,53 (m, 3H) , 3,82 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 4,45 (m, 2H) , 6,71 (s, 2H) , 7,13 (s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C29H39C1N406S: 607,17; gevonden M = 607,1.
5 Stap 1: 5-Methyl-4-(2-morfoline-4-ylethyl)-4H-1,2,4- triazool-3-thiol.
SH
10 ^
De titelverbinding werd bereid door een modificatie van een werkwijze die voor verwante verbindingen is ver-15 meld; Henichart, J.P.; Bernier, J.L.; Synthesis 1980, 4, 311. Azijnzuurhydrazide (3,7 g, 50 mmol) in ethanol (50 ml) werd geplaatst in een drie-halsrondbodenkolf van 200 ml die was uitgerust met een magnetisch roerstaafje en een refluxkoëler. 2-Morfolinoethyl-isothiocyanaat (8,61 g, 500 2 0 mmol) in ethanol (50 ml) werd aan de kolf toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur onder N2 onder reflux verwarmd. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd op de rotovap verwijderd. Het resulterende hars werd opgelost in minimale ethanol en ether. Een witte vaste 25 stof precipiteerde uit de oplossing, werd gefiltreerd en gewassen met koude ether. Het filtraat, dat niet-gecycliseerd tussenproduct bevat, werd geconcentreerd en opgelost in xylenen. Het mengsel werd onder N2 8 uur onder reflux verwarmd, vervolgens toegestaan 48 uur onder N2 bij 30 kamertemperatuur te blijven staan. Een witte vaste stof werd gevormd, werd gefiltreerd en werd gewassen met koude ether. De eerste en tweede partijen van witte vaste stof werden samengevoegd teneinde 7,33 g (64%) van het gewenste product te leveren.
35 XH NMR (DMSO-d6) : d 2,33 (s, 3H) , 2,41 (m, 4H) , 2,55 (m, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 3,99 (t, 2H, J = 6) , 13,41 (s, 1H) .
f 0255 44 ..
585 MS(APCI) berekend voor C9H16N4OS: 228,32; gevonden (M + H+) 229,1.
Voorbeeld C(87): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-5 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(6-methyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl) ] thlo] -5,6-dihydrö-2H-pyran-2-on.
OH
> jVvw io Na< y- \ XJ N=/ °l ö 15 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy- 8-mercaptopurine-monohydraat.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 20 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : d 1,40-1,74 (m, 8H) , 2,09 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,69 (m, 1H) , 2,75 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,98 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 3,75 (s, 2H) , 3,85 (m, 3H) , 6,70 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 8,48 (s, 25 1H) , 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . MS(APCI) berekend voor C26H29C1N4OsS: 545,06; gevonden M = 545,2.
Stap 1: 6-Methyl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-thiol.
30
N^|sT
35 De titelverbinding werd bereid van 3- ethoxymethacroleïne en 3-amino-5-mercapto-l,2,4-triazool I025244~ 586 zoals hiervoor is beschreven door M. Künstlinger en E.Breitmaier in Synthesis, 1983, 44-47.
*H NMR (DMSO-d6) : d 2,31 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C6H6N4S: 166,21; gevonden (M + 5 H+) 167,0.
Voorbeeld C(88): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 6 -cyclopentyl-3 -[(4,5-dimethyl-AH-1,2,4-triazool-3-yl)thio]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
10 OH !
XrV Vv n'n
15 il O
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazool-3-20 thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d€, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,48-1,65 (m, 8H) , 1,84 (m, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 2,32 (m, 2H) , 2,38 (s, 25 3H), 2,61 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 2,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H) , 3,56 (s, verzwakking door de nabijheid van een H20-piek) , 3,78 (s, verzwakking door de nabijheid van een H20-piek) , 3,84 (s, 3H) , 6,71 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C24H30ClN3O5S: 508,04; gevonden M = 508,1.
30
Stap 1; 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazool-3-thiol.
\\ ir
35 N~N
*\ 1 025544 - 587
Azijnzuurhydrazide (7,4 g, 100 mmöl) in ethanol (75 ml) werd geplaatst in een drie-halsrondbodemkolf van 200 ml die was uitgerust met een magnetisch roerstaafje en een refluxkoeler. Methylisothiocyanaat (7,3 g, 100 mmol) in 5 ethanol (75 ml) werd aan de kolf toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur onder N2 onder reflux verwarmd. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd verwijderd met de rotovap. De resulterende natte vaste stof werd getritureerd met ether en gefiltreerd teneinde een 10 kleverige gele vaste stof te leveren. Deze vaste stof werd getritureerd met hete CH2Cl2/ethylacetaat (1:1), hetgeen een witte vaste stof van het niet-gecyc-liseerdè tussenpro-duct leverde. De vaste stof en alle vloeistoffen die met de reactie waren geassocieerd werden samengevoegd, opge-15 lost in ethanol. Waterige NaOH (1 M, 50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur onder N2 onder reflux verwarmd. Azijnzuur werd gebruikt voor het aanzuren naar een pH van 4-5. Het mengsel werd vervolgens gekoeld in een ijsbad om precipitatie te bewerkstelligen. De witte vaste 20 stof die werd gevormd werd gefiltreerd en gewassen met ether (de kristallisatiewerkwijze werd drie keer herhaald met moedervloeistoffen). Alle verzamelde vaste stoffen werden samengevoegd en aan chromatografie onderworpen door silicagel, waarbij werd geëlueerd met 1-4% Me-! 25 OH/ethylacetaat. De verzamelde fracties werden geconcen- ! treerd, gewassen met ether en gefiltreerd teneinde 5,02 g(38,9%) van het gewenste product te leveren.
*H NMR (DMSO-d6) : d 2,27 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 13,36 (breed s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C4H7N?S: 129,18; ge-30 vonden (M + H+) 130,0.
1025544 - 5 588
Voorbeeld C(8 9)s Methyl-5-({2-[5-chloor-2,4-dimethoxy- fenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihysro-2ii-pyran-3 -yl}thio)-4-methyl-AH-1,2,4-triazool-3 -carboxylaat.
OH j "°l ó - 15 ! ! i
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in i
Voorbeeld C(70), waarbij methyl-5-mèrcapto-4-methyl-4ii- j 1,2,4-triazool-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van 20 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat. j NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 | (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : d 1,51-1,67 (m, | 8H) , 1,88 (m, 2H) , 2,36 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H, overlap met j
dmso), 2,63 (τη, 1H) , 2,73 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J
25 = 17,6 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 6,70 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) . MS(APCI) bere kend voor C25H30ClN3O7S: 552,05; gevonden M = 552,1.
Stap ls Methyl-hydrazino(oxo)acetaat.
30 O 0 y~i —o hn-nh2 35 Deze verbinding werd bereid zoals is beschreven:
Smuszkovicz, J.; Greig, M.E. J. Med. Pharrii. Chem. 1961, 4, 1 025544- 589 259). Van 1,08 mol dimethyloxalaat werd 51,7 g (44%) van het titelproduct verkregen.
*H NMR (DMS0-d6) : d 3,75 (s, 3H) , 4,63 (breed, s, 2H) , 10,24 (breed, s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C3H6N203: 5 118,09; gevonden (M + H+) 119,1.
Stap 2: Methyl-5-mercapto-4-methyl-4fr-l#2,4-tria20ol-3- carboxylaat.
) 10 1 j?
N-N
15 Methylisothiocyanaat (24 g, 0,328 mol) in MeOH (100 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van methyl-hydrazino (oxo) acetaat (35 g, 0,296 mol) in MeoH (350 ml) en het reactiemengsel werd 24 uur onder reflux verwarmd. TLC (MeOH/CH2Cl2, 1:9) gaf aan dat geen uitgangsmateriaal 20 aanwezig was, het tussenproduct verscheen op TLC als een enkele vlek, Rf = 0,44. Cs2C03 (24 g, 0,74 mol) werd voorzichtig aan het hete reactiemengsel toêgevoegd omdat de reactie exotherm was. Het reactiemengsel werd afgekoeld n,aar kamertemperatuur en vervolgens gefiltreerd. Het fil-25 traat werd geconcentreerd tot een natte gele pasta. De pasta werd getritureerd met CH2C12 en gefiltreerd. Het vaste materiaal werd in de vacuümoven bij 30°C gedroogd teneinde 43,1 g product te verschaffen. De moedervloeistof werd geconcentreerd, vervolgens getritureerd met koude 30 CH2C12 en gefiltreerd en gedroogd in de vacuümoven bij 30°C teneinde een aanvullende 6 g product te leveren. De twee partijen werden samengevoegd teneinde 49,1 g (95,8%) van het gewenste product te verschaffen.
'H NMR (DMSO-d6) : d 3,63 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 13,83 35 (breed, s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C5H7N302S: 173,19; gevonden (M + H+) 174,0.
! 925544- 590 I Voorbeeld C(90): 6-[2-(5-Chloor-2/4-diniethoxyfenyl)ethyl] - ! 6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-{[4-methyl-5-(2-morfolino-4- ylethyl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]thio}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 10 OH i "ï jfV'Wn o» (WA n "°'τ Λ 15 Cl \_7
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 20 Voorbeeld C(70), waarbij methyl-5-(2-morfolino-4-ylethyl)-4H-1,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy- 8 -inercaptopurine-monohydraat.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMS0-he (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): d 1,46-1,66 (m, 25 12H) , 1,88 (dd, J = 9,8, 6,7 Hz, 4H) , 2,34 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dmso), 2,63 (m, 1H), 2,69 (d, J = 17,9 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,55 Hz, 2H) , 3,80 (s, verzwakt door de nabijheid van de H20-piek) , 3,82 (m, 2H) , 3,84 (s, 6H) , 6,71 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) .
30 MS(APCI) berekend voor C29H39C1N406S: 607,17; gevonden M = 607,1.
O25'5 44~ 591
Stap 1: 3-Morfoline-4-yipropaanhydrazide>
O
(^'Ν-Οί.Ν.ΝΗ2
5 O^J H
Hydrazine (64,1 g, 2 mol) werd druppelsgewijs gedurende 8-10 minuten toegevoegd aan methyl-Β ΙΟ morfolinopropionaat (35 g, 0,202 mol) en het reactiemeng-sel werd 16 uur onder reflux verwarmd. Het overmaat hydrazine werd onder verlaagde druk verwijderd en het materiaaJ. werd 16 uur bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd teneinde het ruwe product als een olie te leveren. De XH 15 NMR toonde de aanwezighèid van hydrazine zodat het ruwe materiaal werd gedroogd door gebruik van een vriesdroger. Vervolgens werd de olie in benzeen/water onder reflux verwarmd (met gebruik van een Dean-Stark distileerontvanger). Het benzeen werd vervolgens onder verlaagde druk verwij-20 derd en het product werd getritureerd met petroleumether. Nadat het 16 uur bij kamertemperatuur in petroleumether heeft gestaan werd de olie een vaste stof. Het petroleumether werd af gegoten en de vaste stof werd onder het huis-vacuüm bij kamertemperatuur gedroogd teneinde het gewenste 25 product te leveren (21,5 g, 61,4%), die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
Stap 2; 4-Methyl-5- (2-morfoline-4-ylethyl) -4H-1,2,4- triazool-3 -thiol.
30
i f^O
n-n 35
Bereid volgens een werkwijze die voor verwante verbindingen wordt vermeld: Henichart, J.P. et al., J. Het.
1 025544- 592
Chem. 1977, 14, 615. Methylisothiocyanaat (9,08 g, 0,124 mmol) in EtOH (50 ml) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-morfoline-4-ylpropaanhydrazide (21,5 g, 0,124 mmol) in EtOH (200 ml). 5 Het mengsel werd 8 uur onder reflux verwarmd, vervolgens van de warmte verwijderd en 16 uur bij kamertémperatuur geroerd. Het EtOH werd onder verlaagde druk verwijderd teneinde het ruwe materiaal als een gele olie te leveren. De olie werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie 10 door silicagel, waarbij werd geëlueerd met CH2Cl2/MeOH teneinde de titelverbinding te leveren (6 g, 21,2%).
XH NMR (DMSO-dg) : d 2,42 (m, 4H) , 2,64 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 13,47 (s, 1H) . MS(APCI) berekend voor C9H16N4OS: 228,32; gevonden (M-H+) 227,1.
15
Voorbeeld C(91)s 3-6-[2-(3-Chloor-4-méthoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(6-hydroxy-7H-purine-8-yl)thio] - 5,6-dihydro-2£T-pyran-2-on.
20 ?H H
rVsYNw0H
ΥΓό 25
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-['2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3ff) -30 dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2,4 (3tf) -dion.
JH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,54-1,69 (m, 35 9H) , 2,03 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 2,63 (m,
Hz, 1H) , 2,76 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 2,96 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3;80 (s, 3H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1025544- 593 8,5, 17 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,90 (d, , J = 3,6 Hz, 1H), 12,15 (breed, s, 2H). MS(APCI) berekend voor C24H25C1N405S; 517,00; gevonden M = 517,1.
5 Voorbeeld C(92): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(5-pyridine-3-yl-4H-l,2,4-triazool-3-yl)thio]-5,6-dihydro-2ff-pyran-2-on,
?H H
_rVs!vO
"°Ύ 6 15
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor-2 0 2,4-dimethoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyl-dihydro-2Ji-pyran- 2,4(3H)-dion en 5-(3-pyridinyl)-4H-1,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR '(500 MHz, DMSG-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 25 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : 8 1,53-1,69 (m, 8H) , 2,03 (m, 1H) , 2,11 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,82 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,96 (d, J - 15,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,95 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J m 8,5 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,41 (m, 30 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H). ' MS(APCI) berekend voor C26H27C1N404S: 527,04; gevonden M = 527,0.
I025544 - 594
Voorbeeld C(93) : Ethyl-2-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxy- . fenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl}thio)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine- 6 -carboxylaat.
5
OH
-o A^V'
Ay Λ N °~\
10 Cl \_J
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij ethyl-2-mercapto[1,2,4] - 15 triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylaat werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
NMR (500 MHz, DMS0-d6, WET onderdrukking van DMS0-he (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): d 1,34 (t, J = 7,14 Hz, 3H) , 1,55-1,74 (m, 8H) , 2,07 (m, 1H) , 2,16 (m, 20 1H), 2,35 (m, 1H), 2,5 (m, 1H, overlap met dmso), 2,63 (m, ! 1H), 2,78 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,37 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 9,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . MS(APCI) berekend voor C2BH31C1N40,S: 25 603,09; gevonden M = 603,1.
Stap 1? Ethyl-2-mercapto[lf2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylaat.
O
HS-f JN
De titelverbinding werd bereid door reactie van 35 (ethoxycarbonyl)malonialdehyde met 3-amino-5-mercapto- 1,2,4-triazool zoals hiervoor is beschreven door M. Künst-linger en E. Breitmaier in Synthesis, 1983, 44-47.
1025544- 595 « αΗ NMR (DMSO-d6) : d 1,35 (t, J = 6,99 Hz, 1H) , 4,39 (q, J = 6,80 Hz, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) . MS(APCI) bere kend voor CBHeN402S: 224,24; gevonden (Μ + H*) 225,0.
5 Voorbeeld C(94)s Ethyl-2-({6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl] -6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxö-5, 6-dihydro-2Jï-pyran- 3-yl}thio)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylaat.
OH
10 Γ^Τ^δ>^Ν\ι Λ '°T 6 ^ 15
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6- [2-(3-chloor-4- methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor-20 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2,4 (3H)-dion en ethyl-2-mercapto-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-6-carboxylaat werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 25 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): δ 1,34 (t, J - 7,1 Hz, 3H) , 1,55-1,74 (m, 8H) , 2,07 (τη, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 2,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,75 (d, J= 17,6 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 4,38 (m, 2H) , 7,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 30 (m, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) . MS(APCI) berekend vóór C27H29ClN406S: 573,07; gevonden M = 573,1.
596
Voorbeeld C(95): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) thio] -5, 6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
5 OH
rVvw n%3 "°i 6 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4 (3H) - 15 dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran-2,4(3tf)-dion en 7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
20 NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMS0-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : d 1,53-1,73 (m, 8H) , 2,14 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dmso), 2,62 (m, 1H), 2,80 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 7,03 (d, J = 25 8,2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,06 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 4,7
Hz, 1H) . MS(APCI) berekend voor C25H27C1N404S: 515^03; gevonden M = 515,0.
30 Stap 1: Natrium-5-methyl-LET- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] - pyrimidine-3-thiolaat.
.NaS ,
'N=V
35 1025544 - ; 597
De titelverbinding werd bereid door een modificatie van een vermelde werkwijze (Shirakawa, K. Yakugaku Zasshi 1960, 80, 1542. Een oplossing van (4-methyl-pyrimidine-2- yl)-hydrazine (140 g, 1,13 mol), natriumhydroxide (45 g, 5 1,13 mol) en koolstofdisulfide (67,7 ml, 1,13 mol) in 50% waterige ethanol (900 ml) werd 6 uur onder reflux verwarmd. Het resulterende mengsel werd naar omgevingstemperatuur gekoeld en 54,7 g van de gele vaste stof die werd gevormd werd geïsoleerd (54,7 g). Het werd geherkris-10 talliseerd uit 50% waterige ethanol en 10 uur gedroogd bij 40°C/l Torr teneinde 44 g (18%) natrium-5-methyl-lii- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiolaat te leveren, 85% zuiver met ELSD èn *H NMR.
De oorspronkelijke moedervloeistof werd 2 dagen bij 15 0°C gehouden. De gekristalliseerde oranje vaste stof werd geïsoleerd door middel van filtratie, 10 uur gedroogd bij 40°C/l Torr teneinde 68,1 g (27%) van de titelverbinding, natrium-7-methyl-lJi- [1,2,4] triazolo [4,3-a]pyrimidine-3-thiolaat, te leveren.
20 XH NMR (DMSO-d6> 300 MHz) δ ppm: 2,44 (s, 3H) , 6,60 (d, 1H, 7 Hz), 8,29 (d, 1H, 7 Hz).
Stap 2: 7-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol.
25 I
hs-/7'S · 30 Een oplossing van natrium-5-methyl-1H-[1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyrimidiné-3-thiolaat van stap 3 (56 g, 0,25 mol) en pyridine (50 ml) in water (169 ml) werd 60 uur onder reflux verwarmd (de reactie werd gevolgd door middel van XH NMR). Na de verdwijning van het Uitgangsmate-35 riaal werd het reactiemengsel drooggedampt, opgelost in water (100 ml) en aangezuurd met azijnzuur (23 ml) . De vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met water en gedu- J025544 - 598 rende 4 uur gedroogd bij 4 0°C/1 Torr teneinde 42 g (84%) van het gewenste product te verschaffen, 95% zuiver met NMR en ELSD.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 2,68 (s, 3H) , 7,34 (d, 1H, 5 3 Hz), 8,56 (d, 1H, 3 Hz).
Voorbeeld C(96); 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(4-methyl-5-pyridine-3-yl-4H- 1.2.4- triazool-3-yl)thio-5,6-dihydro-2ff-pyran-2-on.
10 OH .
^rVYKJ
n'n
VA A
15 i O
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -20 dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2.4- dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran- 2,4(3H)-dion en 4-methyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazool- 3-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8- mercaptopurine-monohydraat.
25 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6, WET onderdrukking van DMS0-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,52-1,69 (m, 8H) , 2,03 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 2,36 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dmso) , 2,36 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,73 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 2,95 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 3,71 (s,
30 3H), 3,80 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J
8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 7,6, 4,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,74 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H). MS (APCI) berekend voor C27H29ClN404S: 541,07; gevonden M = 541,1.
35 1 025544- 599
Voorbeeld C(97)s 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-3- ({5- [ (dimethylami.no)methyl] -4-methyl-4H- 1.2.4- triazool-3-yl}thio)-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
5 OH i
rV^V-A
N'N /N
''O'T Λ I ïo ci v_y
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4- 15 methoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2.4 -dimethoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2.4 (3H)-dion en 5-[ (dimethylamirio)-methyl]-4-methyl-4H- 1.2.4- triazool-3-thiol, zoals beschreven in stap 1 van 20 Voorbeeld C(83), werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8- mercaptopurine-monohydraat.
*H NMR (500 MHz, DMS0-d6, WET onderdrukking van DMS0-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): δ 1,50-1,69 (m, 8H) , 2,02 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H), 2,50 (m, 1H, overlap met 25 dmso) , 2,63 (m, 1H) , 2,72 (d, J = 18,1 Hz, 1H) , 2,87 (s, 6H) , 2,92 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 4,53 (s, 2H) , 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H). MS (APCI) be rekend -voor C25H33C1N404S: 521,08,- gevonden M = 521,2.
30 600
Voorbeeld C(98): 6-[2-(3 -Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-yl) thio] -5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
5 OH
rVsy>^_ N=<n=>- x°t 6 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4- methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-15 dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion en 6-methyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]- pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy- 8-mercaptopurine-monohydraat.
2 0 ’Ή NMR (500 MHz, DMS0-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,52-1,69 (m, 8H) , 2,22 (τη, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, overlap met dmso), 2,62 (m, 1H), 2,73 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 7,06 (d, J = 25 8,2 Hz, 1H) , 7,24 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,55 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 8,67 (d, J = 2,2
Hz, 1H) . MS (APCI) berekend voor C2sH27ClN404S: 515; 03; ge vonden M = 515,0.
1 0255^4 601
Voorbeeld C(99): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3- t (4,5-dimethyl-4Jï-l,2,4-triazool-3-yl) thio] - 4-hydroxy-5,6-dihydro-2Jï-pyran-2 -on.
. OH .
jVvv- n'n "°l ó 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor-15 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2ff-pyran- 2,4(3H)-dion en 4,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazool-3-thiol, zoals wordt getoond in Voorbeeld C(88) stap 1, werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine- monohydraat.
2 0 XH NMR (500 MHz, DMS0-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : 6 1,49-1,64 (m, 8H) , 1,92 (tri, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,50 (m, 2H, overlap met dmso), 2,62 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 3,55 (s, verzwakking door de nabijheid van 25 de H20-piek) , 3,80 (s, 3H) , 7,02 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,9, Hz, 1H) . MS (APCI) berekend voor C23H28ClN304S: 478,01; gevonden M = 478,1.
1025544 602
Voorbeeld C(100): Methyl-({6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran- 3-yl}thio)-4-methyl-4Jï-l,2,4-triazool-3-carboxylaat.
ς 0H / rVs YVf (r^Y^"vcAo n'n 0" "°l Ó 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3ff) -dion werd gebruikt in plaats van 3-chloör-6- [2-(5-chloor-15 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2tf-pyran- 2,4 (3H) -dion en methyl-5-mercapto-4-methyl-4iï-l, 2,4-triazool-3-carboxylaat, zoals wordt getoond in Voorbeeld 21, stap 2, werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
20 NMR (500 MHz, DMS0-ds, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,50-1,70 (m, 8H) , 1,98 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50 (τη, 1H, overlap met dmso), 2,63 (m, 1H), 2,71 (d, J= 18,1 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 7,02 (d, J = 25 8,2 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . MS (APCI) berekend voor C24H2aClN306S: 522,02; gevonden M = 522,1.
1 025544- 603
Voorbeeld C(101): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3- [ (1-methyl-liï-imidazool-2-yl) thio] - 5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
OH .
. "°'Y ó 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 15 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2,4 (3H)-dion en 2-mercapto-l-methylimidazool werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
XH NMR (50.0 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,48-1,65 (m, 20 8H) , 1,86 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 7,04 (m, 2H) , 7,19 (d, J- - 1,7 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) . MS (APCI) berekend voor C23H27C1N204S: 462,99/ gevonden 463,1.
25 Voorbeeld C(102): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(4-methyl-4H-1,2,4-triazool-3-yl) thio] -5,6-dihydro-2JT-pyran-2-on.
OH / 30 I Ti /) n'n
'°l O
35 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)- 1025544 - 604 dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2.4- dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2,4 (3H)-dion en 4-methyl-4H-l,2,4-triazool-3-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine- 5 monohydraat.
*H NHR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMS0-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,48-1,65 (m, 8H), 1,96 (m, 2H), 2,65 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,87 (d, J= 17,7 Hz, 1H) , 3,16 (s, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 10 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 2,20 Hz, 1H) , 7,27 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H). MS (APCI) berekend voor C22H26ClN304S: 463,98; gevonden M — 464,9.
Voorbeeld C(103): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- 15 cyclopentyl-4-hydroxy-3-(lff-imidazool-2-ylthio)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on.
. OH
2 0 6 25 30 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2.4- dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 35 2,4(3H)-dion en 2-mercaptoimidazool werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
1 025 5 44·..
605 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,50-1,64 (m, 8H) , 1,89 (m, 2H) , 2,71 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 5 7,21 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H). MS (APCI) berekend voor C22H2SC1N204S: 448,97/ gevonden M = 449,0.
Voorbeeld C(104)s 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(5-pyridine-4-yl-l,3,4-10 oxadiazool-2-yl) thio] -5,6-dihydro-2Jï-pyran-2-on.
OH
rxxvo ij^Y^·—'"-cr^o n'n ^Ύ ó
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4- 20 methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)- dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2 -(5-chloor- 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2,4 (3H)-dion en 5-(4-pyridyl)-l,3,4-oxadiazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-2 5 monohydraat.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSÖ-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): 5 1,53-1,70 (m, 8H) , 2,09 (m, 2H, overlap), 2,82 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 3,00 (dj J = 18,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,97 (d, J - 8,5 30 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 1,9
Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 8,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H) . MS (APCI) berekend voor C26H26C1N305S: 528,03; gevonden M = 528,1.
1025544 606
Voorbeeld C(105): 2-({6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)- ethyl] -6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2Jï-pyraii- 3-yl}thio)-4,6-dimethylnicotinonitril.
r OH p ό 1 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70); waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-15 dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion en 4,6-dimethyl-2-mercapto-nicotinonitril werd gebruikt in plaats van 6-hydróxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
2 0 lH NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,53-1,71 (m, 8H) , 2,01 (s, 3H) , 2,06 (m, 2H) , 2,34 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,58 (τη, 2H) , 2,83 (d, J= 17,9 Hz, 1H) , 2,93 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 3,80 (s, verzwakking door H20-piek) , 6,98 (s, 25 1H) , 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . MS (APCI) berekend voor C27H29C1N204S: 513,06; gevonden M = 513,1.
) 1025544- _ 607
Voorbeeld C(106): 6-[2-(3-Chloor-4-mèthoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(4-fenyl-l,3-thiazool-2-yl}thlo)- 5,6-dihydro-2ff-pyran-2-on.
5 0H
'ήτ ó 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chlooir-6- [2-(3-chloor-4-methoxyfenyl) ethyl] -6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4 (3tf) -dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor-15 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran- 2.4 (3H)-dion en 2-mercapto-;4-fenylthiazool werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
lH· NMR (500 MHz, DMSO-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppm) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden): δ 1,53-1,71 (m> 20 8H) , 2,05 (m, 2H> overlap), 2,35 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H, s overlap met dmso) , 2,61 (m, 1H) , 2,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 7,28 (d, J - 1,9 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 7,4 25 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 3H). MS (APCI) berekend voor C28H28C1N04S2: 542,12; gevonden M - 542,0.
S 025544- 5 608
Voorbeeld C(107): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(pyridine-2-ylmethyl)thio] -5,6-dihydro - 2fT-pyran- 2 - on.
OH
10 15 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloör-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor- 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2ff-pyran- 20 2,4 (3H)-dion en pyridine-2-methaanthiol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
*H NMR (500 MHz, DMS0-d6, WET onderdrukking van DMSO-h6 (2,5 ppra) en H20 (3,35 ppm) piek-gebieden) : δ 1,47-1,58 (m, 8H) , 1,80 (τη, 2H) , 2,23 (m, 1H) , 2,66 (d, J » 20,6 Hz, 25 1H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,49 (d, J= 7,1 Hz, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) . MS (APCI) berekend voor C25H2BC1N04S: 474,02; gevonden M = 474,1.
30 i' i; ;025544 - i 609
Voorbeeld C(108): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyl-3-[(2,3-dichloorfenyl)thlo]-4-hydroxy-5,6-dihydro - 2H-pyran- 2 -on.
OH Cl 5 A^A^C!
Ar 10
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld C(70), waarbij 3-chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-[2-(5-chloor-15 2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran- 2,4 (3H)-dion en 2,3-dichloorthiofenol werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-8-mercaptopurine-monohydraat.
MS (APCI) berekend voor C2SH25C1304S: 527,89; gevonden M = 529,0.
20
Voorbeeld C(109): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)eth.yl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-(2-pyridine-2-yl-ethylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
i 25 ' X) S^
HO^Jv^O
30
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wij ze die ana- i 35 loog is aan Voorbeeld F(7), stap 6, waarbij 3-chloor-6-(2-(3-chloor-4-methoxy-fènyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (0,201 g, 0,52 inmol, hieronder beschreven) t i l t 1 025544- | 610 werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-cyclopentyl-6-[4-(3-hydroxy-fenyl)-but-3-ynyl]-dihydro-pyran-2,4-dion en 2-pyridine-2-yl-ethaanthiol werd gebruikt in plaats van 2-mercaptothiazöol. Opbrengst: 12,6 mg, 5% opbrengst.
5 *H NMR (CDC13) : 8 1,48-1,73 (m, 8H) , 1,92-1,98 (m, 2H) , 2,34 (p, J = 8,32 Hz, 1H) , 2,56-2,62 (m, 4H) , 2,80-3,01 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6,76 (d, J = 8,32 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J1 = 8,48 Hz, J2 = 2,08 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 2,24 Hz, 1H) , 7,41-7,48 (m, 2H) , 7,93 (t, J = 7,52 Hz, 1H) , 10 8,52 (d, J = 5,12 Hz, 1H).
Stap ls 2-Chloor-7-(3-chloor-4-methoxy-fènyl)-5-cyclo-penty1-5-hydroxy-3 -oxo-heptaanzuur-methy1es ter.
15 | °νο
V^CI
20
Cl
Methyl-2-chlooracetoacetaat (2,5 g, 16,9 mmol) werd toegevoegd aan een gekoelde suspensie van 0°C van NaH 25 (0,68 g, 16,9 mmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF
(30 ml) . Na 15 minuten werd de oplossing naar -40°C gekoeld en n-BuLi (10,6 ml, 16,9 mmol, 1,6 M in hexanen) werd toegevoegd. Het resulterende dianion werd een aanvullende 30 minuten geroerd en vervolgens behandeld met een 30 oplossing van 3-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-1-cyclopentyl-propaan-l-on (1,5 g, 5,6 mmol, bereid door middel van de Heck-route) in THF (10 ml), Na 1 uur roeren bij -40°C werd het reactiemengsel gedoofd met verzadigde NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met 35 pekel, gedroogd met Na2S04 en geconcentreerd tot een oranje olie die zonder verdere zuivering werd'gebruikt.
1025544- 611
Stap 2: 3-Chloor-6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
OH
5 A^C' · °
Cl 10
Een oplossing van 2-chloor-7-(3-chloor-4-methoxy-f eny1)-5-cyc1openty1-5-hydroxy-3 -oxo-heptaanzuur-methylester (2,33 g, 5,6 mmol, van stap 1 hieronder) en bis(dibutylchloortin)oxide (1,38 g, 2,5 mmol) opgelost in 15 tolueen (18 ml) werd 30 minuten onder reflux verwarmd. Het resulterende mengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van silicagel-chromatografie teneinde de titelver-binding te leveren (1,57 g, 75% opbrengst, twee stappen).
*H NMR (CDClj) : δ 1,36-1,79 (br m, 8H) , 2,02 (m, 2H) , 2,41 20 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,89 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 3,88 (s, 3H) , 6,47 (br s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (dd, 1H, »7=8,4, 2,1 Hz) , 7,16 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
Deel C: Verbindingen met zuurstof.
25
Schema 3 30 °xx
^ f A J
I 025544- 612
Voorbeeld C(110): 2-[4-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo- tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy)-2-fluor-fenyl]-2-methyl-propionitril.
5 KI
10 Natriumhydride (60%) (0,49 g, 12,3 mmol) werd magne tisch geroerd in droge THF (33 ml) en naar 0°C gekoeld. Het mengsel: werd vervolgens 15 minuten druppelsgewijs behandeld met methylacetoacetaat (1,34 ml, 12,3 mmol). De reactie werd toegestaan 30 minuten bij Ó°C te roeren. Aan 15 de resulterende heldere oplossing werd n-BuLi (1,6 M in hexanen) toegevoegd (7,71 ml, 12,3 mmol). De reactie werd vervolgens 30 minuten bij 0°C geroerd. Aan de gele oplossing werd 2-[4-(2-cyclopentyl-2-oxo-ethoxy)-2-fluor-fenyl] -2 -methyl -propionitril (1,19 g, 4,1 mmol) toegevoegd 20 als een oplossing in droge THF (15 ml). Het resultaat werd 15 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens 90 minuten bij kamertemperatuur. De oplossing werd vervolgens in 0,5 N HC1 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 50 ml) . De organische delen werden geconcentreerd en het re-2 5 sidu werd opgelost in MeOH (33 ml) en behandeld met KjCC^ (1,5 g) . Het mengsel werd naar 65°G verwarmd en 1 uur bij deze temperatuur gehouden. De reactie werd gekoeld en in 0,5 N HC1 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 50 ml) . De organische delen werden boven Na2S04 gedroogd, 30 gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (silicagel) waarbij werd geëlueerd met CH2C12 naar 1% MeOH in CH2C12 teneinde de titelverbinding te leveren als een witte Vaste stof (1,21 g, 79%).
35 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,55 (m, 8H) , 1,69 (s, 6H) , 2,37 (m, 1H) , 2,62 (s, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 6,87 (m, 2H), 7,34 (m, 1H).
1025544- 613
Stap 4: Bereiding van verbinding 2-[4-(2-cyclopentyl-2- oxo-ethoxy)-2-fluor-fehyl]-2-methyl-propionitril.
^ o NCYT —
'' F
Kaliumcarbonaat (3,1 g, 22 mmol) werd toegevoegd aan 10 een oplossing van 2-(2-fluor-4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionitril (1,0 g, 6,0 mmol) en 2-chloor-1-cyclopentyl-ethanon (3,3 g, 22 mmol) in DMF (20 ml). Het mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd in water (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 50 15 ml) . De organische delen werden gewassen met pekel (100 ml) , gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (0-15% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren (1,2 g, 75% opbrengst) als een heldere 20 olie.
! *H NMR (300 MHz, CDC13) : 6 1,57-1,93 (m, 14H) , 3,10 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 6,65 (d, J= 9,6 Hz, 2H) , 7,37 (t, J = 8,9 Hz, 1H).
25 Stap 3: Bereiding van verbinding 2-(2-fluor-4-hydroxy- fenyl)-2-methyl-propionitril.
30
Aan een oplossing van 2-(2-fluor-4-methoxy-fenyl)-2-methyl-propionitril (1,5 g, 7,8 mmol) in CH2C12 (75 ml) 35 werd bij -78°C boortribromide (1 M oplossing in CH2C12) (16 ml, 16 mmol) toegevoegd. De oplossing werd toegestaan naar kamertemperatuur op te warmen en 48 uur te roeren. De re- 1 025 *· 4 4 i 614 j actie werd gedoofd met 0,5 N HCl (50 ml) en in water (100 ml) gegoten. De organische laag werd gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met CH2C12 (50 ml). De samengevoegde organische delen werden gewassen met water (100 5 ml) , gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd.
De resulterende olie werd zonder verdere zuivering gebruikt .
Stap 2: Bereiding van verbinding 2-(2-fluor-4-methoxy- 10 fenyl)-2-methyl-propionitril.
jTY°' 15 x '
Een oplossing van (2-fluor-4-methoxy-fenyl)-acetonitril (5 g, 30 mmol) en joodmethaan (6,03 ml, 97 mmol) in DMSO (30 ml) werd gedurende 2 uur druppelsgewijs 20 toegevoegd aan een geroerde oplossing van KOH (7,47 g, 133 mmol) in water (4 ml) en DMSO (20 ml) bij 0°C. De oplossing werd toegestaan naar kamertemperatuur op te warmen en 4 uur geroerd. De reactie werd in water (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 50 ml). De organische delen 25 werden gewassen met water (100 ml) en pekel (100 ml) , gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash- kolomchromatografie (0-10% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren (4,76 g, 82% opbrengst) als een heldere 30 olie.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,82 (s, 6H) , 3,85 (s, 3H) , 6,64 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,42 (m, 1H).
1 025544- 615
Stap 1: Bereiding van verbinding (2-fluor-4-methoxy- fenyl)-acetonitril.
5 -jX
F
Aan een mengsel van l-broommethyl-2-fluor-4-methoxy-benzèen (4,5 g, 21 inmol) en tetrabutylammoniumjodide (0,66 10 g, 2,i mmol) in CH2C12 (50 ml) werd een oplossing van kali-umcyanide (4,0 g, 60 mmol) in water (50 ml) toegevoegd. Het resulterende bifasische mengsel werd 8 uur krachtig geroerd. De reactie werd in water (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met CHjClj (2 x 50 ml) . De organische delen wer-15 den gewassen met water (100 ml) ‘en pekel (100 ml) , gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (10-30% EtOAc in hexanen) teneinde het product te leveren (2,6 g, 75% opbrengst) als een heldere 20 olie.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,66 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 6,69 (m, 2H), 7,31 (m, 1H).
Voorbeeld C(lll): 2-{4-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6- 25 methyl-[1,2,4]triazolo[1/5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-ylmethoxy]-2-fluor-fenyl}-2-methyl-propionitril.
II
30 HOyJy>° 35 1 025544- 616
Een oplossing van 2-[4-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2rylmethoxy)-2-fluor-fenyl]-2-methyl-propionitril (200 mg, 0,54 mmol) in watërvrije MeOH (4,0 ml) wérd bij kamertemperatuur behandeld met 6-methyl-5 [1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde (140 mg, 0,86 mmol), gevolgd door boraan-dimethylaminecomplex (47 mg, 0,8 mmol). De reactie werd 5 uur geroerd voordat het werd gedoofd door de toevoeging van 0,5 N HCl (25 ml). Het mengsel werd geëxtraheerd met 10% MeOH in CH2C12 (3 x 10 10 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van kristallisatie uit EtOAc/hexanen teneinde het product te leveren als een witte vaste stof (91 mg, 32% opbrengst) .' 15 *H NMR (300 MHz, DMS0-ds) : δ 1,67 (m, 8H) , 1,70 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H) , 2,55 (m, 1H) , 2,77 (m, 2H) ,. 3,77 (m, 2H) , 4,12 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 8,69 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,98 (brs, 1H).
20 Voorbeeld C(112): 2-{4-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2Jï-pyran-2-ylmethoxy] -2-fluor-fenyl}-2-niethyl-propionitril.
25 K
X>-N
f't*
Deze verbinding werd bereid op een wijze die analoog 35 is aan Voorbeeld C(lll), behalve dat 5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5- i 025544- 617 a]pyrimidine-2-carbaldehyde. Het resultaat was een witte vaste stof.
lK NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,64 (m, 8H) , 1,70 (s, 6H) , 2,50 (1, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) , 2,79 (m, 2H) , 5 3,77 (m, 2H) , 4,12 (brs, 1H) , 4,50 (m, 1H) > 6,95 (m, 3H) , 7,35 (m, 1H), 10,95 (brs, 1H).
Voorbeeld D(l) : 6- [2- (3-Chloor-4-methoxy<-fenyl) -ethyl] -6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-(methyl-fenyl-and.no)-5,6-dihydro-10 pyran-2-on.
15 k,0
Cl 20
Aan een oplossing van N-methylaniline (0,115 ml, 1,1 inmol) en rhodium(II) acetaat (9,4 mg) in tolueen (1,6 ml) die onder reflux werd verwarmd werd 6-[2-(3-chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl)-6-cyclopentyl-3-diazo-dihydro-pyran-25 2,4-dion (0,080 g, 0,213 mmol) van stap 1 hieronder gedurende 1 uur toegevoegd. De reactie werd een daaropvolgende 3 uur onder reflux verwarmd. De reactie werd verdampt door middel van rotatieverdamping en vervolgens gezuiverd door middel van preparatieve HPLC teneinde het gewenste product 30 te leveren (28 mg, 29% opbrengst).
XH NMR (CDC13) : δ 1,48-1,78 (m, 8H) , 1,92-2,07 (m, 2H) , 2,38 (p, J = 8,10 Hz, 1H), 2,51-2,63 (m, 3H), 2,90 (d, J= 17,90 Hz, 1H) , 3,10 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 6,77-6,81 (m, 2H), 6,86 (t, J= 7,44 Hz, 1H), 6,94 (dd, J1 = 8,38 Hz, J2 35 = 1,98 Hz, 1H) , 7,10 (d J = 2,07 Hz, 1H) 7,18-7,23 (m, 2H), 7,29 (s, 1H).
‘i 1'·' «c Ό) 'x *** 618
Stap 1: 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-3-diazo-dihydro-pyran-2,4-dion.
it2 5
Cl 10
Aan een oplossing van 6-[2-(3-cloör-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (0,500 g, 1,44 tnmol) van Voorbeeld B(87) en natriumdiwaterstoffosfaat 15 (0,26 g, 2,16 mmol) in DMF (6 ml) werd 4- acetamidobenzeensulfonylazide (0,52 g, 2,16 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur geroerd en vervolgens door middel van rotatieverdamping geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door middel van flash- 20 kolomchromatografie teneinde de gewenste verbinding te leveren (0,537 g, 100% opbrengst). MS(ESI): 373 (M+H).
Voorbeeld D(2): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-4-hydroxy-3-fenoxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
25 O,
Cl 35 De doelwitverbinding werd gesynthetiseerd op analoge wijze aan Voorbeeld D(l), waarbij fenol (56 mg, 0,598 1 0250-*' 619 mmol) werd gebruikt in plaats van N-methylaniline. Opbrengst 12,3 mg, 23% opbrengst.
*H NMR (CDClj) : δ 1,49-1,79 (m, 8H) , 1,96-2,18 (m, 2H) , 2,46 (p, J = 8,32 Hz, 1H) , 2,54 (d, J = 17,91 Hz, 1H) , 5 2,63 (t, J = 8,32 Hz, 2H) , 2,92 (d, J = 17,59 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H), 6,79 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,00
Hz, 2H) , 6,95-7,02 (m, 2H) , 7,13 (d, J - 1,92 Hz, 1H) , 7,21-7,29 (m, 2H).
10 Voorbeeld D(3): 6-Cyclopentyl-6-{2-[5-ethyl-4-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-2-methyl-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion.
o 15
Methylacetoacetaat (0,36 ml, 3,4 mmol) werd toege-20 voegd aan èen gekoelde oplossing van -40°C van LDA (bereid van n-BuLi (4,2 ml, 6,71 mmol, 1,6 M in hexanen) en diis-opropylamine (0,94 ml, 6,71 mmol) in THF (6 ml). Het mengsel werd 30 minuten geroerd en vervolgens behandeld met een oplossing van l-cyclopentyl-3-[5-ethyl-4-(2-methoxy^-25 ethoxymethoxy)-2-methyl-fenyl]-propaan-1-on (0,39 g, 1,1 mmol) in THF (3 ml) . Na 6 uur roeren werd het reactiemeng-sel verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie die werd gezuiverd door middel 30 van flash-kolomchromatografie (10-25% EtOAc in hexanen) teneinde een heldere olie te leveren (0,33 g, 65%).
De olie (0,33 g, 0,71 mmol) werd opgelost in methanol (5 ml), behandeld met kaliumcarbonaat (0,29 g, 2,1 mmol) en 60 minuten onder N2 onder reflux verwarmd. Het reactie-35 mengsel werd verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie die door middel van sili- r 1 025-5) v> 620 cagel-chromatögrafie (20% naar 40% EtOAc in hexanen) werd gezuiverd teneinde de titelverbinding te leveren als een olie (0,21 g, 69% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,51- 5 1,91 (br m, IOH) , 2,23 (s, 3H) , 2,32 (m, 1H) , 2,57 (m, 4H) , 2,79 (s, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) . C25H3606 (Μ + H) + 433,30.
10 Stap 5: l-Cyclopentyl-3-[5-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxy- methoxy)-2-methyl-fenyl]-propaan-1-on.
Een mengsel van l-cyclopentyl-3-[5-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-2-methyl-fenyl]-propenon (0,75 g, 20 2,2 mmol) en 5 gew.% Pd/BaSÖ4 (0,15 g) in THF (10 ml) werd 30 minuten onder aan ballon van H2 geroerd. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd door ëen kussen van celiet waarbij werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van flash-kolom-25 chromatografie (0% naar 15% EtOAc in hexanen) teneinde de titelverbinding als een olie te leveren (0,39 g, 52%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,54-1,84 (br m, 8H) , 2,25 (s, 3H) , 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,82 (m, 3H) , 3,39 (s, 3H) , 3,57 (m, 2H) , 30 3,83 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,91 (s, 1H).
i j i | 1 n?s 544 ___i 621
Stap 4: l-Cyclopentyl-3- [5-ethyl-4- (2-methoxy-ethoxy- methoxy)-2-methyl-fenyl]-propenon.
1 0
yO^^0^0XJ
i 10 Ba(OH)2 (0,18 g, 1,1 mmol) werd toegevoegd aan een op lossing van 5-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-2-methyl-benzaldehyde (0,87 g, 3,5 mmol) en 1-cyclopentyl-ethanon (0,59 g, 5,3 mmol) opgelost in EtOH (7 ml). Het reactie-mengsel werd 24 uur tezamen geroerd en vervolgens verdeeld 15 over 1 N HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tót een olie. Flash-kolomchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) leverde de titelverbinding als een heldere olie (0,78 g, 65%).
20 *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,54- 1,91 (br m, 8H) , 2,41 (s, 3H) , 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,39 (s, 3H) , 3,57 ' (m, 2H) , 3,83 (m, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,84 (d, J= 15,9 Hz, 1H).
25
Stap 3: 5-Ethyl-4- [2-methoxy-ethoxymethoxy) -2-methyl- benzaldehyde.
30
Een oplossing van 5-ethyl-4-hydroxy-2-methyl-
35 benzaldehyde (0,9 g, 5,5 mmol) opgelost in THF (10 ml) werd toegevoegd aan een gekoelde suspensie van 0°C van NaH (0,29 g, 7,2 mmol, 60% dispersie in minerale olie) in THF
1 025544- 622 (5 ml). Nadat de toevoeging volledig was werd het reactie-mengsel opgewarmd naar kamertemperatuur en 30 minuten gè-roerd. 2-Mëthoxyethoxymethylchloride (0,82 g, 7,1 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd 4 uur geroerd. Het re-5 actiemengsel werd gedoofd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (10% naar 20% EtOAc in hexanen) leverde de titelverbinding als 10 een heldere olie (0,89 g, 65%).
lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,63 (m, 5H) , 3,39 ,(s, 3H),;3,57 (m, 2H) , 3,84 (m, 2H) , 5,37 (S, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
15
Stap 2: 5-Ethyl-4-hydroxy-2-methyl-benzaldehyde.
Λ*.
20 H0"Y
Titaan (IV) chloride (11 ml, 11 mmol, 1 M in CH2C12) gevolgd door dichloormethyl-methylether (1,04 g, 9,1 mmol) 25 werden toegevoegd aan een gekoelde oplossing van 0°C van 2-ethyl-5-methyl-fenol (0,75 g, 5,5 mmol). Het reactie-mengsel werd 30 minuten geroerd en vervolgens opgewarmd naar kamertemperatuur en nogmaals 30 minuten geroerd. Het mengsel werd op ijs gegoten en geëxtraheerd met EtOAc. De 30 organische lagen werden gewassen met verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een paarse olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) leverde de titelverbinding als een olie (0,45 g, 50%).
35 XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,60 (S, 3H) , 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 5,37 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
1025544 623
Stap 1: 2-Ethyl-5-methyl-fenol.
5 „o-^
Een mengsel van 1-(2-hydroxy-4-methyl-fenyl)-ethanon (5 g, 33,3 mmol) en 10 gew.% Pd/C (2 g, Degusa-type) in 10 MeOH (50 ml) werd 24 uur onder een ballon van H2 geroerd.
Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een kussen van celiet waarbij werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd tot een heldere olie (4,5 g, 99%). lH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,27 15 (s, 3H) , 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,68 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J - 7,7 Hz, 1H).
Voorbeeld D(4): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,3-dihydro- benzofuran-5-yl)ethyl]-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo-20 [1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro- pyran-2-on.
OH
rVvw ff 6 N=< 30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aart Voorbeeld A(123), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (Voorbeeld D(5)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-5-fluor-4-hydroxy-fenyl)ethyl]-35 dihydro-pyran-2,4-dion.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,39-1,69 (br m, 8H) , 2,05- !
2,11 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,49-2,55 (m, 9H), 2,75 (d, J
* ί
'ί 025544- I
i i 624 = 17,6 Hz, 1H) , 3,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) . Analytisch berekend voor 5 C28H32N404.0,4 H20: C, 67,83; H, 6,67; N, 11,30. Gevonden: C, 67,86; H, 6,74; N, 11,40.
Voorbeeld D(5): 6-Cyclopéntyl-6-[2-(2,3-dihydro- benzofuran-5-yl)ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion 10 o
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog is aan Voorbeeld D(l), waarbij 2,3-dihydro-benzofuran-5-carbaldehyde werd gebruikt in plaats van 5-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-2-methyl-benzaldehyde in stap 4 van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 1,51-1,80 (br m, 8H) , 1,76-2,01 25 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,60 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,70 (d, J « 8,1 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 9,6
Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C20H24O4: C, 73,15; H, 7,37. Gevonden: C, 72,88; H, 7,35.
30 iÜ25544- 625
Voorbeeld D(6): 6-Cyclopentyl-6-{2-[5-ethyl-2-fluor-4-(2- methoxy-ethoxymethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion o
5 ' F A
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld D(l), waarbij 1-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-ethanon werd gebruikt in plaats van 1-(2-hydroxy-4-methyl-fenyl)-ethanon in stap 1 van dat voorbeeld.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,44- 15 1,96 (br m, 10H) , 2,31 (m, 1H) , 2,53-2,67 (m, 4H) , 2,77 (s, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 3,43 (s, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,81 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,06 (m, 2H).
Voorbeeld D(7): 6-Cyclopentyl-6-{2-[5-ethyl-2-(2-methoxy- 20 ethoxymethoxy)-fenyl]-ethyl}-dihydro-pyran-2,4-dion o 25 k ^
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld D(l), waarbij 5-ethyl-2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-benzaldehyde (van stap 1 hieronder) werd 30 gebruikt in plaats van 5-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy) -2-methyl-benzaldehyde in stap 4 van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,44- 1,98 (br m, 10H) , 2,35 (m, 1H) , 2,56 (q, J. = 7,6 Hz, 2H) , 35 2,56-2,70 (m, 2H), 2,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,56 (d, J= 16,2 Hz, 1H) , 3,38 (s, 3H) , 3,43 (s, 2H) , 3,56 (m, 2H) , t 025544- 626 3,80 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,91 (d, j= 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,Ó4 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Stap 1: 5-Ethyl-2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-benzaldehyde.
5 o-^o o 10 CHC13 (10 ral) werd langzaan toegevoegd aan een suspensie van 4-ethylfenol (30 g, 0,25 mol) in 10 N NaOH (150 ml) . Nadat de krachtige reactie was afgenomen werd het mengsel 20 minuten geroerd en vervolgens werd zeer lang-15 zaam aanvullend CHC13 (20 ml) toegevoegd. De reactie werd gekoeld naar 0°C en 2 uur laten staan. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 12 N HCl, verdund met water en vervolgens geëxtraheerd met CH2C12. De organische delen werden geconcentreerd tot een bruine olie (17,3 g).
2 0 De olie werd opgelost in THF (50 ml) en toegevoegd aan een gekoelde suspensie van 0°C van NaH (5,76 g, 0,14 mol, 60% dispersie in minerale olie) in THF (100 ml) . Na dat de toevoeging volledig was werd het reactiemengsel opgewarmd naar kamertemperatuur en 1 uur geroerd. Methoxy-25 ethoxymethylchloride (17,1 ml, 0,15 mmol) werd toegeVoegd en de reactie werd 20 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gedoofd met 1 N HCl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met 1 N NaOH, pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een bruine olie. Zuive- 3 0 ring door middel van f lash-kolomchromatograf ie (0% naar 10% EtOAc in hexanen) leverde de titelverbinding als een gele olie. (10,8 g, 18%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,57 (m, 2H) , 3,87 (m, 35 2H), 5,38 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H).
i 1025544- 627
Voorbeeld D(8): 6-[1-(2-Benzyloxy-5-ethyl-fenyl)-ethyl] -6- cyclopenty1-dihydro-pyran-2,4-dion °rcy^x°
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog is aan Voorbeeld D(l), waarbij 2-benzyloxy-5-ethyl-benzaldehyde (van stap 2 hieronder) werd gebruikt in plaats van 5-ethyl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-2-methyl-benzaldehyde in stap 4 van dat voorbeeld.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,8 Hz, 3H) , 1,33-15 1,70 (br m, 8H) , 1,87 (m, 1H) , 1,99 (τη, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 2,54-2,74 (m, 6H) , 3,27 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,34-7,40 (m, 5H) . MS (ESI): 421,10 (M+H+) .
20 Stap 2: 2-Benzyloxy-5-ethyl-benzaldehyde, GOi, 25 n-BuLi (7,56 ml, 18,9 mmol, 2,5 M in hexanen) gevolgd door DMF (5,5 ml) wérden toegevoegd aan een gekoelde oplossing van -78°C van 1-benzyloxy-2-broom-4-ethyl-benzeen 30 (5 g, 17,2 mmol) in THF (40 ml). De reactie werd 1 uur bij -78 °C geroerd en vervolgens naar kamertèmperatuur opgewarmd. Na 2 uur werd de reactie gedoofd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een 35 gele olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie (0% naar 5% EtOAc in hexanen) leverde i de titelverbinding als een heldere olie. (3,6 g, 87%). j i 1 025544-, c 628 XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,22 (t, J = 7,8 Hz, 3H) , 2,62 (q, J = 7,8 Hz, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33-7,45 (m, 6H), 7,69 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).
5 Stap 1: 1-Benzyloxy-2-broom-4-ethyl-benzeen.
ox.
10 ^
Kaliumcarbonaat (21,6 g, 0,16 mol) gevolgd door ben·^ zylbromide (6,2 ml, 52 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-ethyl-fenol (1,6 g, 7,9 mmol, van 15 stap 1 van Voorbeeld B(98)) in DMF (75 ml). Het mengsel werd 20 uur geroerd en vervolgens verdeeld over 1 N HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. De ruwe gele olie werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie 20 (hexanen) teneinde het gewenste product te leveren (13,1 g, 87%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,56 (q, J = 7,8 Hz, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,38 25 (m, 3H), 7,47 (d, J = 7,9Hz, 2H).
Voorbeeld E(l): 3-[4-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-ylethynyl)-fenyl]-3-oxo-propionitril.
3° °γγ° 35 t 0255 44· 629
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(75), waarbij de stap van de hydro-genatie van de drievoudige binding werd weggelaten. Opbrengst 48 mg, 32%.
5 NMR (CDC13) : δ 1,35 tot 1,71 (bm, 8H) , 2,34 (m, 1H) , 2,66 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 3,36 (d, J = 20,2 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H) , 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H) .
ESIMS (M+Na+) : 372,13.
10
Voorbeeld E(2): 3-[5-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-ylethynyl)-thiofeen-2-yl]-3-oxo-propionitril.
15 k O
20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(86), waarbij 3-(5-broom-thiofeen-2-yl)-isoxazool werd gebruikt in plaats van l-(4-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld en de stap van de hydrogenatie van de drie- 25 voudige binding werd weggelaten (Merk op dat het isoxazool opent naar het cyaanmethylketon gedurende de Sonogashira koppelingsstap). Opbrengst 30 mg, 35%.
XH NMR (CDClj) : δ 1,35 tot 1,68 (bm, 8H) , 2,33 (m, 1H) , 2,65 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 2,87 (d, -J = 17,4 Hz, 1H) , 3,37 30 (d, J = 20,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H) , 7,52 (m, 2H) . ESIMS (M+Na+) : 378,09.
i i i 1025544 5 630 i
Voorbeeld E(3): [3-(2-Cyclopentyl-4>6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-ylethynyl) -fenyl] -acetoiiitril.
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(86), waarbij (3-broom-fenyl)-acetonitril werd gebruikt in plaats:van 1-(4-broom-fenyl)-cyclopropaancarbonzuur-methylester in stap 3 van dat voorbeeld en de stap van de hydrogenatie van de drievoudige 15 binding werd weggelaten.
XH NMR (CDC13) : δ 1,44 tot 1,72 (bm, 8H) , 2,82 (m, 1H) , 3,79 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 2,87 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 20,0 Hz, 1H) , 3,61 (s, 2H) , 3,81 (d, J = 20,2 Hz, 1H) , 7,13 (S, 1H) , 7,24 (bm, 4H) . ESIMS (M+Na+) : 344,14.
20
Voorbeeld F(l): 6-Cyclopentyl-6-[4-(4-hydroxy-2,5- dimethyl-fenyl)-but-3-ynyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
25 ^ γ 30
Aan 5-cyclopentyl-5-hydroxy-9-(4-hydroxy-2,5- dimethylfenyl)-3-oxo-non-8-ynonzuurmethylester (60 mg, 0,155 mmol) van stap 2 hieronder werd NaOH (0,3 M in MeoH, 3 5 1 ml, 0,31 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende de nacht geroerd en vervolgens gedoofd met 1 N HC1 (5 ml).
De oplossing werd geëxtraheerd met 4 x 10 ml CH2C12. De or- 1025544 - 631 ganische laag werd gedroogd boven Na2S04 en vervolgens werden de vaste stoffen door filtratie verwijderd. Na het concentreren van de moedervloeistof werd de resulterende olie gezuiverd door middel van flash-chromatografie ten-5 einde het gewenste product te leveren (54 mg, 98% op brengst) .
XH NMR (CDC13) : δ 1,35-1,75 (m, 8H) , 1,93-1,99 (m, 3H) , 2,10 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,51 (t, J = 7,33 Hz, 2H) , 2,69 (d, J = 16,17 Hz, 1H) , 2,83 (d, J = 16,18 Hz, 1H) , 10 3,37 (s, 2H) , 4,66 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) .
MS(ESI): 353 (M-H).
Stap 1: l-Cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)- pent-4-yn-1-on.
15 O : 20
Een oplossing van 1 cyclopentyl-pent-4-yn-l-on (0,33 g, 2,2 mmol) van Voorbeeld F(7), stap 2, 4-jood-2,5- dimethyl-fenol (0,54 g, 2,2 mmol), koper(I)jodide (33 mg, 25 0,18 mmol), trans-dichloorbis-(trifenyl-fosfien)- palladium(II) (63 mg, 0,09 mmol) en diisopropylamine (2,2 ml) in DMF (2,2 ml) werden 30 minuten bij 100°C verwarmd. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld en verdund met 10 ml EtOAc. De resulterende slurrie werd gefiltreerd 30 en de moedervloeistof werd geconcentreerd tot een zwarte olie. De olie werd vervolgens gezuiverd door middel van flash-chromatografie teneinde het gewenste product te leveren (112 mg, 19% opbrengst).
1H NMR (CDCI3) : δ 1,58-1,84 (m, 8H) , 2,15 (s, 3H),-2,29 (s, 35 3H) , 2,68-2,70 (m, 2H) , 2,75-2,79 (m, 2H) , 2,90 (p, j = 8,08 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
i 025544- 632 S tap 2: 5 - Cyc lopentyl - 5 - hydroxy- 9 - (4 - hydroxy- 2,5- dimethyl -fenyl)-3-oxo-non-8-ynonzuur-methylester.
5 HClJ O
10 Aan een vers bereide oplossing van LDA (1 M, 2,2 ml, 2,2 mmol) gekoeld naar 0°C werd methylacetoacetaat (0,12 ml, 1,1 mmol) opgelost in THF (1 ml) toegevoegd- Na 30 minuten roeren werd l-cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on (0,10 g, 0,37 mmol) van stap 1 hier- 15 boven, opgelost in THF (1 ml) toegevoegd. De reactie werd 1 uur geroerd en vervolgens naar kamertemperatuur opgewarmd. Na het doven met 10 ml verzadigde ammoniumchloride werden de lagen gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 2 x 15 ml CH2C12 en de organische lagen werden 2 0 samengevoegd. Na drogen boven Na2S04 en het filtréren om vaste stoffen te verwijderen werd de moedervloeistof tot een olie geconcentreerd. Flash-chromatografie van de olie leverde het gewenste product (69 mg, 48% opbrengst).
MS(ESI): 385 (M-H).
25
Voorbeeld F(2): 3-[4-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-yl)-but-l-ynyl]-benzeensulfonamide.
°YY° o=s=o nh2 35 i i ! t025544^ i 633
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), waarbij 5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxo-9- (3-sulfamoyl-fenyl) -non-8-ynonzuurmethyl-ester (80 mg, 0,19 mmol) van stap 2 hieronder, werd ge-5 bruikt in plaats van 5-cyclopentyl-5-hydroxy-9-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-3-oxo-non-8-ynonzuurmethylester. Opbrengst 17 mg, 23%.
*H NMR (CDC13) : δ 1,43-1,74 (m, 8H) , 1,93-2,05 (m, 2H) , 2,20 (p, J = 8,59 Hz, 1H), 2,52 (t, J= 7,45 Hz, 2H) , 2,70 10 (d, J = 16,17 Hz, 1H) , 2,80 (ü, J = 16,17 Hz, 1H) , 3,39 (s, 2H) , 4,82 (S, 2H) , 7,38 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,84 Hz, 1H) , 7,76 (d, j = 7,83 Hz, 1H). , 7,90 (t, J = 1,52 Hz, 1H). MS (ESI): 388 (M-H).
15 Stap ls 3-(5-Cyclopentyl-5-oxo-pent-l-ynyl)-benzeen sul fonamide .
O
2 0 0=S=0 NH2
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 25 analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 1, waarbij 3-broom- benzeensulfonamide (400 mg, 2,7 mmol) werd gebruikt in plaats van 4-jood-2,5-dimethyl-fenol. Opbrengst 0,556 g, 67%.
NMR (CDCI3) : δ 1,66-1,96 (m, 8H) , 2,77 (t, J « 6,82 Hz, 30 2H), 2,88 (t, J= 6,82 Hz, 2H), 2,99 (p, J = 7,96 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H) , 5,09 (S, 1H) , 7,52 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,79-7,82 (m, 1H) , 7,94-7,97 (m, 1H) , 8,17 (t, J = 1,89 Hz, 1H).
1025544- 634
Stap 2 : 5-Cyclopentyl-5 -hydroxy-3 -oxo-9-(3-sulfamoyl- fenyl)-non-8-ynonzuurmethylester.
5 V'Y0"'
HC^J O
0=S-0 10 NH2
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(86), stap 2, waarbij 3- (5- 15 cyclopentyl-5-oxo-pent-l-ynyl)-benzeensulfonamide (200 mg, 0,66 mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van 1-cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on. Opbrengst: 89 mg, 32%. MS (ESI): 420 (M-H).
20 Voorbeeld F(3): 6-Cyclopentyl-6-[4-(2-methylsulfanyl- fenyl) -but-3-ynyl] >-dihydro-pyran-2,4-dion.
25 30
Het gewenste product werd bereid op een wij ze die analoog is aan Voorbeeld F(l), waarbij 5-cyclopentyl-5- 35 hydroxy-9-(2-methylsulfanyl-fenyl)-3-oxo-non-8-ynonzuur- methylester (43 mg, 0,11 mmol) van stap 2 hieronder werd gebruikt in plaats van 5-cyclopentyl-5-hydroxy-9-(4- j 1025544- j 635 hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-3-oxo-non-8-ynonzuur-methyl-ester. Opbrengst 38 mg, 97%.
1H NMR (CDClj) : 8 1,41-1,69 (m, 8H) , 1,94-2,01 (m, 2H) , 2,13-2,18 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,55 (t, J = 7,45 Hz, 5 2H) , 2,67 (d, J 16,17 Hz, 1H) , 2,87 (d, J = 16,17 Hz, 1H) , 3,34 (d, J = 8,84 Hz, 2H) , 6,93-7,01 (m, 2H) , 7,14- 7,16 (m, 1H), 7,24 (d, J= 6,32 Hz, 1H). MS (ESI): 355 (ΜΗ) .
10 Stap 1: l-Cyclopentyl-5-(2-methylsulfanyl-fenyl)-pent-4- yn-l-on.
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 20 analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 1, waarbij 2- broomthioanisoöl (0,58 g, 2,8 mmol) werd gesubstitueerd in plaats 4-jood-2,5-dimethyl-fenol. Opbrengst: 63 mg, 8,3% MS (APCI): 273 (M+H).
25 Stap 2: 5-Cyclopentyl-5-hydroxy-9-(2-methylsulfanyl- fenyl) -3-oxo-non-8-ynonzuur.
Yy°- 35 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 2, waarbij 1- cyclopentyl-5-(2-methylsulfanyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on (60 t 1025544- 636 mg, 0,22 mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van l-cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on. Opbrengst: 43 mg, 50%.
MS (APCX): 387 (M-H).
5
Voorbeeld F(4): 6-Cyclopentyl-6-[4-(2-trifluormethoxy- fenyl)-but-3-ynyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
10 u TT
15
Het gewenste product werd bereid op een wij ze die analoog is aan Voorbeeld F(l), waarbij 5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxo-9-(2-trifluormethoxy-fenyl)-non-8-ynonzuur-methylester (72 mg, 0,17 mmol) van stap 2 hieronder werd 20 gebruikt in plaats van 5-cyclopentyl-5-hydroxy-9-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl) -3-^oxo-non-8-ynonzuur-methylester. Opbrengst 25 mg, 37%.
XH NMR (CDClj) : δ 1,33-1,73 (m, 8H) , 1,89-2,06 (m, 2H) , 2.14- 2,23 (m, 1H), 2,55 (t, J= 7,58 Hz, 2H), 2,69 (d, J= 25 16,17 Hz, 1H) , 2,84 (d, J *= 16,17 Hz, 1H) , 3,37 (s, 2H) , 7.15- 7,21 (m, 2H) , 7,23-7,27 (m, 1H) , 7,38-7,44 (m, 1H) . MS (ESI): 393 (M-H).
Stap 1: 1-Cyclopentyl-5-(2-trifluormethoxy-fenyl)-pent-4- 30 yn-l-on.
U
35 ? 025544- 637
Het gewenste product werd bereid op een wij ze die analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 1, waarbij l-jood-2-trifluormethoxybenzeen (0,80 g, 2,8 mmol) werd gesubstitueerd in plaats 4-jood-2,5-dimethyl-fenol. Opbrengst: 0,247 5 g, 28% lH NMR (CDClj) : δ 1,80-2,05 (m, 8H) , 2,70-3,12 (m, 5H) , 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,49-7,53 (τη, 1H) , 7,64-7,69 (m, 1H) .
Stap 2: 5-Cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxo-9-(2-trifluor- 10 methoxy-fenyl)-non-8-ynonzuurmethylester.
F 0 I fl
F^O O
15 u>
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 20 analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 2, waarbij 1-cyclopentyl-5-(2-trifluormethoxy-fenyl)-pent-4-yn-l-on (200 mg, 0,65 mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van l-cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on. Opbrengst: 72 mg, 26%.
25 MS (ESI): 425 (M-H).
Voorbeeld F(5)s 6-Cyclopentyl-6-[4-(4-fluor-fenyl)-but-3-ynyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
30 X" ' 35 . 1025544- 638
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), waarbij 5-cyclopentyl-9-(4-fluor-fenyl)-5-hydroxy-3-oxo-non-8-ynonzuurmethylester (400 mg, 1,1 mmol) van stap 2 hieronder werd gebruikt in 5 plaats van 5-cyclopentyl-5-hydroxy-9-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-3-oxo-non-8-ynonzuurmethylester. Opbrengst 190 mg, 53%. MS (ESI): 327 (M-H).
Stap 1: l-Cyclopentyl-5-(4-fluor-fenyl)-pent-4-yn-l-on.
10
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 1, waarbij l-fluor-4-20 jood-benzeen (0,38 ml, 3,3 mmol) werd gesubstitueerd in plaats 4-jood-2,5-dimethyl-fenol. Opbrengst: 0,415 g, 51%. *H NMR (CDClj) : δ 1,44-1,74 (m, 8H) , 2,52-2,58 (m, 2H) , 2,66 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 2,79 (p, J = 7,96 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 7,22 (ddd, J1 = 11,81, J2 = 5,24, J3 25 =2,65 Hz, 2H).
Stap 2: 5-Cyclopentyl-9-(4-fluor-fenyl)-5-hydroxy-3-oxo- non- 8-ynonzuurmethylester.
30 TT
HO^J O
35 f025544 - 639
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 2, waarbij 1-cyclopentyl-5-(4-fluor-fenyl)-pent-4-yn-l-on (300 mg, 1,23 mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van 1-5 cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on. Het ruwe product werd direct gebruikt zonder verdere zuivering. MS (ESI): 359 (M-H).
Voorbeeld F(6): 6-Cyclopentyl-6-[4-p-tolyl-but-3-ynyl)- 10 dihydro-pyran-2,4-dion.
20 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), waarbij 5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxo-9-p-tolyl-non-8-ynonzuur-methylester (400 mg, 1,1 mmol) van stap 2 hieronder werd gebruikt in plaats van 5-cyclopentyl-5-hydroxy-9-(4-hydroxy-2,5-dimethyl- 25 fenyl)-3-oxo-non-8-ynonzuur-methylester. Opbrengst 180 mg, 50%. MS (ESI): 323 (M-H).
Stap 1: l-Cyclopentyl-5-p-tolyl-peht-4-yn-l-on.
O
30 35 1025544- - — —ü^ 640
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 1, waarbij 4-jood-tolueen (0,727 ml, 3,3 mmol) werd gesubstitueerd in plaats 4-jood-2,5-dimethyl-fenol. Opbrengst: 0,412 g, 52%.
5 'H NMR (CDC13) : δ 1,49-1,79 (m, 8H) ; 2,26 (s, 3H) , 2,57- 2,61 (m, 2H) , 2,69-2,73 (m, 2H) , 2,84 (p, J = 8,08 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,19 (d, J - 8,34 Hz, 2H).
Stap 2: 5-Cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxo-9-p-tolyl-non-8- 10 ynonzuur-methylester.
°Y^r°"
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 20 analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 2 hierboven, waarbij l-cyclopentyl-5-p-tolyl-pent-4-yn-l-on (300 mg, 1,23' mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van 1-cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on. Het ruwe product werd direct gebruikt zonder verdere 25 zuivering. MS (ESI): 355 (M-H).
1 025544- 641
Voorbeeld F(7): 6-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-[4-(3-hydroxy- fenyl)-but-3-ynyl]-3-(thiazool-2-ylsulfanyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
' £>
S N
10
Aan een oplossing van 3-chloor-6-cyclopentyl-6-[4-(3-hydroxy-fenyl)-but-3-ynyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (216 mg, 15 0,6 mmol) van stap 5 hieronder en 2-merCaptothiazool (141 mg, 1,2 mmol) in DMF (6 ml) werd triethylamine (0,15 ml, 1,2 mmol) toegevoegd. De reactie werd 2,5 uur bij 50°C geroerd en vervolgens gedoofd met 10 ml verzadigde ammonium-chloride. Het mengsel werd verder aangezuurd naar een pH 20 van 1-2 met 1 N HCl. Aan dit mengsel werd 10 ml CH2C12 toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 2 x 10 ml CH2C12 en de organische lagen werden samengevoegd. Na het drogen van de organische laag boven MgS04 werden de vaste stoffen afgefiltreerd en · 25 werd de vloeistof tot een olie geconcentreerd. De olie werd aan chromatografie onderworpen op silica teneinde het gewenste product te leveren (28 mg, 11% opbrengst).
XH NMR (CDC13) : δ 1,09-1,58 (m, 8H) , 1,93-2,05 (m, 3H) , 2,58-2,82 (m, 4H), 6,59 (d, J= 6,82 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 30 7,85 Hz, 1H) , 6,96-7,00 (m, 1H) , 7,32 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 3,28 Hz, 1H). MS (ESI): 440 (M-H).
* 025544- 642
Stap 1: Pent-4-ynethionzuur-S-pyridine-2-yl-ester.
\rXQ- 5
Aan een oplossing van 4-pentynonzuur (9,27 g, 94,5 mmol) opgelost in CH2C12 (125 ml) werd trif enylfosf ien (32,2 g, 123 mmol) en 2,21-dithiopyridine (26 g, 118 mmol) 10 toegevoegd en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geconcentreerd door middel van rotatieverdamping en vervolgens aan 'chromatografie onderworpen teneinde het gewenste product (17,9 g, 99% opbrengst) te leveren. MS (ESI): 192 (M+H).
15
Stap 2: l-Cyclopentyl-pent-4-yn-l-on.
O
20
Aan een oplossing van 4-ynethionzuur-S-pyridine-2-yl-25 ester (17,9 g, 94 mmol) opgelost in THF (900 ml) die naar -78°C was gekoeld werd cyclopentylmaghesiumbromide (2,0 M, 94 ml, 188,5 mmol) toegevoegd. De reactie werd 15 minuten geroerd en vervolgens opgewarmd naar -50°C. De reactie werd gegoten in 500 ml van 1 N HCl en de lagen werden ge-30 scheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 2 x 200 ml diethylether en de organische lagen werden samengë-voegd. De organische lagen werden vervolgens gewassen met 300 ml 1 N NaOH. De organische laag werd gedroogd boven MgS04 en de vaste stoffen werden door filtratie verwijderd. 35 Het oplosmiddel werd verwijderd door middel van rotatieverdamping teneinde de gewenste verbinding te leveren (14,0 g, 99% opbrengst).
' l- ««.
643 'H NMR (CDC13) : 5 1,54-1,87 (m, 8Η) f 1,94 (t, J = 2,65 Hz, 1H) , 2,45 (d, J1 = 7,33 Hz, J2 = 2,78 Hz,2H) 2,71 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 2,87 (p, J = 7,96 Hz, 1H).
5 Stap 3: 2-Chloor-5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxo-non-8- ynonzuurmèthylester.
O Ö
rW
. ci
' O
* 15 Een slurrie van NaH (3,2 g, 60% suspensie in minerale olie, 80 nvmol) in droge THF (250 ml) werd gekoeld naar -40°C. Methyl-2-chlooracetoacetaat (9,74 ml, 80 mmol) werd langzaam toegevoegd. De reactie werd geroerd totdat het vrijkomen van gas was afgenomen en vervolgens werd butyl-20 lithium (2,5 M, 32 ml, 80 mmol) toegevoegd. De reactie werd 10 minuten geroerd en vervolgens werd 1-cyclopentyl-pent-4-yn-l-on (4,0 g, 27 mmol) van stap 2 hierboven toegevoegd als een oplossing in 20 ml THF. De reactie werd 1 uur geroerd en vervolgens naar kamertemperatuur opgewarmd. 25 De reactie werd gedoofd met 1 N HCl (200 ml) en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met CH2C12 en de organische lagen werden samengevoegd. De organische laag werd gewassen met water en vervolgens geconcentreerd door middel van rotatieverdamping. Het ruwe pro-30 duet werd door middel van chromatografie gezuiverd teneinde het zuivere product te leveren (6,345 g, 78% opbrengst). MS (ESI): 298 (M-H), 300 (M+2-H).
ί 025? 44· 644
Stap 4: 6-But-3-ynyl-3-chloor-6-cyclopentyl-dihydro-pyran- 2,4-dion.
5 i' n Ο^γΟ 10
Een slurrie van 2-chloor-5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxo-non-8-ynonzuurmethylester (6,0 g, 20 mmol) van stap 3 hierboven en K2C03 (11 g, 80 mmol) in methanol (100 ml) werd 1,5 uur bij 50°C geroerd. De reactie werd geconcen-15 treerd door middel van rotatieverdamping en vervolgens opnieuw opgelost in ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met water en vervolgens met verzadigde Na2C03. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat. Na het verwijderen van de vaste stoffen door middel van filtratie 20 werd de organische laag geconcentreerd door middel van rotatieverdamping teneinde het gewenste product te leveren (5,24 g, 97% opbrengst). MS (ESI): 267 (M-H), 269 (M+2-H).
Stap 5: 3-Chloor-6-cyclopentyl-6-[4-(3-hydroxy-fenyl) -but-25 3-ynyl]-dihydro-pyran-2,4-dion.
ci --\ 30 X j Ly
Een oplossing van 6-but-3-ynyl-3-chloor-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (200'mg, 0,66 mmol) van 35 stap 4 hierboven, 3-joodfenol (145 mg, 0,66 mmol), bis(trifenylfosfien)palladium(II)dichloride (18 mg, 0,026 mmol) en koper (I) jodide (10 mg, 0,052 mmol) in DMF (0,66 645 ml) en diisopropylamine (0,66 ml) werd 1 minuut gesoni-ceerd en vervolgens 20 minuten verwarmd bij 90°C. De reac-tiè werd naar kamértemperatuur gekoeld en vervolgens verdund met 10 ml CH2C12. De waterige laag werd vervolgens ge-5 neutral iseerd naar een pH van 4 met 6 N HCl en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 3 x 10 ml CH2C12 en de organische lagen werden samengevoegd en Vervolgens gedroogd boven natriumsulfaat. Na het affil-treren van de vaste stoffen werd de organische laag gecon-10 centreerd tot een donkere olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt. MS (ESI): 359 (M-H), 361 (M+2-H).
Voorbeeld G(l): 6-[2-(3-Chloór-4-methoxyfenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-4-(pyridine-3-ylmethoxy)-5,6-dihydro-2H-pyran-15 2-on.
CL
N- 20
Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog is aan Voorbeeld B(78), waarbij 3-(chloormethyl)pyridine-hydrochloride werd gebruikt in plaats van benzylbromide in dat voorbeeld.
NMR (CDClj) : δ 1,41-1,70 (bm, 8H) , 2,02 (m, 3H) , 2,44 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,96 (s, 2H) , 5,30 30 (S, 1H) , 6,83 (d, J = 8,64 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,36 (t, J = 4,80 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H).
1 025 o - *· 646
Voorbeeld G(2): 6-[2-(3-Chioor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-4-(pyridine-2-ylmethoxy)-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5 f^N
O, 0Y"Y0
10 "qA|X
Cl
De titelverbinding werd geïsoleerd uit dezelfde reac-15 tie die werd gebruik voor Voorbeeld B(81).
XH NMR (CDC13) ?: 1,57-1,80 (m, 8H) , 1,89-2,04 (m, 2H) , 2,39-2,50 (m, 2H) , 2,60-2,66 (m, 2H) , .2,74-2,80 (d, J = 17,27 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 5,28 (s, 1H) , 6,84 (d, J = 8,32 Hz, 1H) , 6,99-7,03 (m, 1H) , 7,24-7,30 (m, 1H) , 7,38 20 (d, J - 8,00 Hz, 1H) , 7,74 (tt, J1 = 7,26 Hz, J2 = 7,26
Hz, J3 = 1,76 Hz, 1H), 8,61 (d, J= 3,84 Hz, 1H).
Voorbeeld G(3): 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6- cyclopentyl-4-methoxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
25 | 30 C'
Aan een oplossing van 6-[2-(3-Chloor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (60 mg, 0,17 mmol) van Voorbeeld B(87), opgelost in DMF (1,5 ml) werd DBU (0,028 ml, 0,188 mmol) en joodmethaan (0,011 ml, 35 0,17 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens gedoofd met water. De reactie werd geëxtraheerd met EtOAc en de 1 025544- 647 organische lagen werden samengevoegd. Na wassen met verzadigde NaCl werd de organische laag gedroogd boven Na2S04.
De vaste stoffen werd door filtratie verwijderd en de vloeistof werd geconcentreerd door middel van rotatiever-5 damping. Zuivering door middel van preparatieve HPLC leverde het gewenste product (8,2 mg, 13% opbrengst).
*H NMR (CDC13) δ: 1,47-1,69 (m, 8H) , 1,89-1,95 (m, 2H) , 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,52-2,63 (m, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 3,80 <s, 3H) , 6,77 (d, J = 8,32 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J1 = 8,32 10 Hz, J2 = 2,24 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,92 Hz, 1H).
Voorbeeld H(l): jtë- [2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-yl)-ethyl]-3-£uran-2-yl-propionamide.
" o vr° : 20
Een oplossing van 6-(2-amino-ethyl)-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (90 mg, 0,4 mmol) van stap 5 hieronder, TEA (0,22 ml, 1,6 mmol), 3-furan-2-yl-propionzuur (67 mg, 0,48 mmol) en HATU (182 mg, 0,48 mmol) in DMF (2 25 ml) werden gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd direct gezuiverd door middel van preparatieve HPLC teneinde het gewenste product te leveren (26 mg, 19% opbrengst).
*H NMR (CDClj) δ: 1,27-3,47 (m,‘ 21H) , 6,94 (s, 1H) , 6,19 30 (s, 1H), 7,22 (s, 1H). MS (ESI): 346 (M-H).
j 1025544 648
Stap ls (3-Chloor-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
O
Eeri oplossing van cyclopentaancarbonylchloride (10 g, 75 mmol) en A1C13 (11,1 g, 83 mmol) in CH2C12 (100 ml) werd 10 gekoeld naar -10°C. Een oplossing van vinyltrimethylsilaan (12 ml, 75 mmol) in CH2C12 (50 ml) werd gedurende 30 minuten druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd een aanvullende 20 minuten geroerd en werd vervolgens op 200 g ijs gegoten. De lagen werden gescheiden en de waterige laag 15 werd geëxtraheerd met CH2C12. De organische lagen werden samëngevoegd en gewassen met verzadigde NaHC03. De organische laag werd vervolgens gedroogd boven Na2S0«, de vaste stoffen werden afgefiltreerd en het product werd door distillatie gezuiverd (7,17 g, 60%).
20 XH NMR (CDC13) δ: 1,43-1,70 (m, 8H) , 2,69-2,80 (m, 3H) , 3,61 (t, J = 6,57 Hz, 2H).
Stap 2: (3-Cyclopentyl-3-oxo-propyl)-carbamidezuur-tert-butyl-ester.
ΛνΛ> > 30
Aan een oplossing van 3-chloor-1-cyclopentyl-propaan-l-on (2,913 g, 18,1 mmol) van stap lhierboven in DMF (4 0 ml) werd natriumazide (1,77 g, 27,2 mmol) toegevoegd. De reactie werd 3 uur bij 70°C verwarmd. De reactie werd naar 35 kamertemperatuur gekoeld en vervolgens verdund met 100 ml ethylacetaat en 100 ml water. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met 2 x 50 ml 1025544- 649 ethylacetaat. De organische laag werd vervolgens gewassen met 2 x 50 ml water. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie. De olie werd vervolgens opgelost in ethanol (75 ml) 5 en TFA werd toegevoegd (3 ml). Aan deze oplossing werd 10% Pd/C (300 mg) toegevoegd. De slurrie werd 2 uur onder een atmosfeer van waterstof geroerd. De vaste stoffen werden door filtratie verwijderd en het organische deel werd door middel van rotatieverdamping tot een zwarte olie geconcen- 10 treerd. De zwarte olie werd opgelost in THF (100 ml) en TEA (7,5 ml) en di-tert-butyl-pyrocarbonaat (1 M in THF, 40 ml, 40 mmol) werd toegevoegd. De reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens door middel van rotatieverdamping geconcentreerd. De ruwe olie werd gezui- 15 verd door middel van flash-chromatografie teneinde het product te leveren (1,677 g, 38%).
'H NMR (CDClj) δ: 1,43 (s, 9H) , 1,56-1,84 (m, 8H) , 2,68 (t, J = 5,65 Hz, 2H) , 2,85 (p, J = 5,65 Hz, 1H), 3,36 (q, J -6,03 Hz, 2H).
20
Stap 3: 7-tert-Biitoxycarbonylainino-5-cyclopentyl-5- hydroxy- 3 -oxo-heptaanzuurmethyles ter.
i
O O
25 , 0
'"OH
H 6 3 0 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), stap 2, waarbij 1-cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on van stap 2 hierboven werd vervangen door (3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-carbamidezuur-tert-butyl-ester 35 (1,6 g, 6,6 mmol) beschreven in stap 2 hierboven. Op brengst 1,36 g, 58%. MS (ESI): 356 (M-H).
1 025544..
650
Stap 4: [2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2- yl)-ethyl]-carbamidezuur-tert-butylester.
5 , o YY° 10 Aan 7-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-5- hydroxy-3-oxo-heptaanzuur-methylester (1,36 g, 3,8 mmol) van stap 3 hierboven opgelost in MeOH (50 ml) werd een NaOH-oplossing (2,8 M, 7,6 mmol) toegevoegd. De reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd 15 vervolgens gedoofd met azijnzuur (0,44 ml, 7,7 mmol) en door middel van rotatieverdamping tot een olie geconcentreerd. De olie werd öpgelost in CH2C12 en gewassen met water. De organische laag werd gescheiden en gedroogd boven Na2S04. De vaste stoffen werden door filtratie verwijderd 20 en de vloeistof werd geconcentreerd teneinde het product te leveren (1,061 g, 86% opbrengst). MS (ESI): 324 (M-H).
Stap 5: 6-(2-Amino-ethyl)-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4- dion.
25
CV-x-O
TFA-H2N
30
Een oplossing van [2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-carbamidezuur-tert-butylester (1,0 g, 2,8 mmol) van stap 4 hierboven in 10% 35 TFA/CH2C12 werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd door middel van rotatieverdamping geconcen- I025544 — 651 treerd en werd gebruikt zoals het is zonder verdere zuivering. MS (ESI): 224 (M-H).
Voorbeeld. H(2) : Furan-2-carbonzuur- [2-(2-cyclopentyl-4,6- 5 dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-amide.
o Vy° 10 ÓT11' 15 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld H(l), waarbij 2-furaanzuur (54 mg, 0,48 inmol) werd gebruikt in plaats van 3-furan-2-yl-propionzuur. Opbrengst: 28 mg, 22%.
*H NMR (CDC13) δ: 1,46-3,29 (m, 21H) , 6,62 (s, 1H) , 7,20 20 (s, 1H), 7,58 (s, 1H). MS (ESI): 318 (M-H).
Voorbeeld H(3): N-[3 -(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro- pyran-2-yl)propyl]-3-furan-2-yl-propionamide.
3 0 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld H(l), waarbij 6-(3-amino-propyl)-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion (62 mg, 0,26 mmol) werd gebruikt in plaats van 36-(2-amino-ethyl)-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion. Opbrengst: 12 mg, 13%. 35 XH NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,47 (m, 8H) , 2,09-2,39 (m, 8H) , 2,55-2,66 (m, 3H) , 2,74-2,94 (m, 4H) , 5,68 (s, 1H) , 5,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H). MS (ESI): 360 (M-H).
1025544 652
Voorbeeld H(4): N- {2 - [2-Cyc;lopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-2 -ylsulf aiiyl) -4-hydroxy-6-oxo-3# 6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-3-furan-2-yl-propionamide.
5 ))—
o hoyV
15
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(7), waarbij N-[2-(5-chloor-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-3-20 furan-2-yl-propionamide van stap 3 hieronder werd gebruikt in plaats van 3-chloor-6-cyclopentyl-6-[4-(3-hydroxy-fenyl)-but-3-ynyl]-dihydro-pyran-2,4-dion en 5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol in plaats van 2- mercaptothiazool. Opbrengst: 11 mg, 8%. MS (ESI): 524 (M- 25 H) .
Stap 1: 3-Amino-l-cyclopentyl-propaan-l-on.
O
3 0 tfa-h2n
Het gewenste product werd bereid op een wijze die 35 analoog is aan Voorbeeld H(l), stap 5, waarbij (3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-carbamidezuur-tert-butylester (beschreven in stap 2 van voorbeeld H(l)) werd gebruikt in 1 025544- 653 plaats van [2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-carbamidezuur-tert-butylester. MS (ESI): 142 (M+H).
5 Stap 2: N-(3-Cyclopentyl-3-oxo-propyl)-3-£uran-2-yl- propionamide.
ίο O
i 15 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld H(l)f waarbij 3-amino-l-cyclopentyl-propaan-1-on (0,874 g, 6,2 mmol) van stap 1 hierboven werd gebruikt in plaats van 6-(2-amino-ethyl)-6-cyclopentyl-dihydro-pyran-2,4-dion. Opbrengst: 0,901 g, 20 55%.
*H NMR (CDC13) δ: 1,33-1,60 (m, 8H) , 2,24 (t, J = 7,58 Hz, 2H) , 2,42-2,48 (τη, 3H) , 2,73 (t, J = 7,45 Hz, 2H) , 3,24 (q, J = 6,06 Hz, 2H) , 5,78 (d, J = 3,79 Hz, 1H) , 6,03 (d, J = 6,03 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
25
Stap 3: N-[2-(5-Chloor-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-3-furan-2-yl-propionamide.
Ci 3 0 ' 35
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld F(l), van stap 2 hierboven, waar- 1025544 654 bij N-(3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-3-furan-2-yl-propion-amide (300 mg, 1,1 mmol) van stap 2 hierboven werd gebruikt in plaats van l-cyclopentyl-5-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)-pent-4-yn-l-on en methyl-2-chlooraceto- 5 acetaat (0,7 ml, 5,7 mmol) in plaats van methylacetoace-taat. Opbrengst: 103 mg, 14%. MS (ESI): 380 (M-H) , 382 (M+2-H).
Voorbeeld H(5): 3-Cyclopentyl-5-(3-furan-2-yl-propionyl-10 amino)-3-hydroxy-pentaanzuur.
O^OH
» <£ϊ^ζ'^>Χ)
Een oplossing van NaOH (0,3 M, 1,6 ml, 0,49 mmol) 20 werd toegevoegd aan 3-cyclopentyl-5-(3-furan-2-yl-propionylamino)-3-hydroxy-pentaanzuurmethylester (86 mg, 0,245 mmol) van stap 1 hieronder en werd bij kamertemperatuur geroerd totdat de reactie met HPLC volledig was. De reactie werd verdund met 10 ml CH2Cl2 en gewassen met 10 ml 25 verzadigde NH4C1. De waterige laag werd geëxtraheerd met 2 x 10 ml CH2C12 en de organische lagen werden samengevoegd. j
Na het concentreren door middel van rotatieverdamping werd het residu gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie teneinde de gewenste verbinding te le-30 veren (29 mg, 37% opbrengst).
XH NMR (CDClj) δ: 1,39-1,75 (m, 8H) , 2,00-2,09 (m, 2H) , 2,39-2,52 (m, 5H) , 2,90 (t, J = 7,45 Hz, 2H) , 3,29-3,40 (m, 2H) , 5,96 (s, 1H) i 6,2 (s, 1H) , 6,31 (br, 1H) , 7,23 (s, 1H). MS (ESI): 322 (M-H).
35 1025544 655
Stap 1: 3-Cyclopentyl-5-(3-furan-2-yl-propionylami.no) -3- hydroxy-pentaanzuur-ethylester.
10 Aan een oplossing van LDA (1,0 M, 1,1 ml, 1,1 mmol) , gekoeld naar -78°C, werd EtOAc (0,1 ml, 1,1 mmol) toegevoegd. Na 3 0 minuten roeren werd een oplossing van N- (3-cyclopentyl-3-oxo-propyl)-3-furan-2-yl-propionamide (100 mg, 0,38 mmol; beschreven in stap 2 van Voorbeeld H(4)) 15 opgelost in 3 ml THF toegevoegd. De reactie werd 2 uur geroerd en vervolgens toegestaan op te warmen tot -40®C. De reactie werd gedoofd met 10 ml verzadigde NH4C1 en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 3 x 10 ml CH2C12 en de organische lagen werden samenge-20 voegd. Na het concentreren van de organische lagen door . middel van rotatieverdamping werd het product gezuiverd door middel van flash-chromatografie (86 mg, 64% opbrengst) . MS (ESI): 350 (M-H).
25 Voorbeeld 1(1): 6-Cyclopentyl-6-[(pyrimidine-2-ylthio)- methyl] dihydro-2£T-pyran-2,4 (3JT) -dion.
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 löog is aan Voorbeeld A(6), waarbij pyrimidine-2-thiol werd gebruikt in plaats van p-methoxythiofenol in stap 2 van dat voorbeeld.
656 1H NMR (CDC13) δ: 1,6-2,0 (brm, 8H) , 2,48 (m, 1H) , 2,66 (s, 1H) , 2,86 (s, 1H) , 3,66 (s, 1H) , 3,43 (s, 2H) , 3,70-3,74 (m, 2H) , 3,78 (d, J = 7,54 Hz, 1H) , 7,03 (t, J = 4,90 Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 4,71 Hz, 2H) . Analytisch berekend voor 5 C1sH18N203S: C, 58,80; H, 5,92; N, 9,14. Gevonden: C, 58,95; H, 6,04; N, 9,20.
10 Voorbeeld 1(2): 6-Cyclopentyl-6-{[(2-furylmethyl)-thio]- methyl}-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
15
De titel verbinding werd bereid op een wijze die ana-2 0 loog is aan Voorbeeld A(6) , waarbij 2-furylmethaanthiol werd gebruikt in plaats van p-methoxythiofenol in stap 2 van dat voorbeeld.
lH NMR (CDCI3) δ: 1,31-1,75 (brm, 8H) , 2,25 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 2,86-2,88 (m, 2H) , 3,72 (s, 1H) , 3,75 (s, 1H) , 25 6,22 (d, J= 1,88 Hz, 1H) , 6,32 (t, J - 1,88 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) . Analytisch berekend voor C16H30O4S: C, 62,31; H, 6,54. Gevonden: C, 62,54; H, 6,37.
1 025544- 657
Voorbeeld 1(3): 6-Cyclopentyl-6-{[(6-ethoxy-l,3-benzo- thiazool-2-yl)thio]-methyl}-dihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion.
«γγ> 0V‘H> . v
De titelverbinding werd bereid op· een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(6), waarbij 6-ethoxy-l,3- benzothiazool-2-thiol werd gebruikt in plaats van p-15 methoxythiofenol in stap 2 van dat voorbeeld.
LCMS: 404, M-ve op APCI. Rf: 0,3; 98:2, DCM:MeOH, ontwikkeld met anisaldehyde. Analytisch berekend voor C20H23S2O4N: C, 59,24; H, 5,72; N, 3,45. Gevonden: C, 56,50; H, 6,04; N, 3,63.
20
Voorbeeld 1(4): 6-Cyclopentyl-6-{[(4-isopropylfenyl)thio]- methyl}-dihydro-2Jï-pyran-2,4 (3H) -dion.
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog is aan Voorbeeld A(6), waarbij 4-isopropyl- benzeenthiol werd gebruikt in plaats van p-methoxy-thiofenol in stap 2 van dat voorbeeld.
XH NMR (CDClj) δ: 1,00 (m, 1H) , 1,23 (d, J = 6,97 Hz, 6H) , 1,44-1,70 (brm, 8H) , 1,94 (m, 1H) , 2,67 (m, 2H) , 2,77 (s, 35 2H), 3,42 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,15 (d, J - 8,10 Hz, 2H) . Analytisch berekend voor C20H26O3S: C, 69,33; H, 7,56. Gevonden: C, 69,55; H, 7,70.
1 025544- 658
Algemeen schema voor omzetting van voorlopers van 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl) -2,2-dimethyl-4Jïrl,3- dioxine-4-on.9 9 j[ ? O OC2H5 ([ ? 5 A0/r A_/ Candida rugosa 1 X "α'Ό I 0 L/Pase - ; TEA ° pH4.0, 23°C,20h , ° ' 9 j?
"AA A
„ IS ÜTl Jó
Ehantianaer B Ehantianeer A Enantiomeer A
ere 92%, 46%, ee 96%, 42% ee 96.5%
Enantiomeren A en B van 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3- ynyl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on (absolute stereo- chemie niet bekend).
20 25 aCv Xa- * * ó ó 30
Enantiomeer A Enantiomeer B
1=25544- 659
Stap Is 1-Cyclopentyl-l-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4ff-l,3-dioxine-6-yl)-methyl]-prop-2-ynyl-ethyl-oxalaat.
O
Λ Λν ó 1
Aan een oplossing van racemisch 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-l,3-dioxine-4-on (10 g, 37,9 mmol) in CH2C12 (200 ml) werd bij 0°C triethylamine 15 (3,0 delen, 113,7 mmol) toegevoegd. Vervolgens werd onder argon gedurende een periode van 30 minuten druppelsgewijs ethyl-chlooroxoacetaat (3,0 delen, 113,7 mmol) in CH2C12 (10 ml) toegevoegd. De oplossing werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na het verwijderen van het 20 oplosmiddel werd het ruwe product gezuiverd door gebruik van een flash-kolom (heptaan: EtOAc, 3:1) teneinde het gewenste oxalaat te verschaffen (13,5 g, >95%). API-MS: [M+Na+]:387; NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 5,27 (s, 1H) , 4,33 (dq, J = 2,5 25 en 7,5 Hz, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,40-1,80 (m, 6H) , 1,36 (dt, J = 3,0 en 7,2 Hz, 3H) . 13C NMR (CDClj, 75 MHz) δ: 171,47; 165,83; 163,62; 161,84; 107,31; 97,74; 83,33; 79,21; 77,58; 63,48; 46,65; 42,82; 28,62; 28,62; 28,44; 25,28; 14,54; 14,44; 12,89.
30 -> i o) ik: ^ Aé 660
Stap 2: Enantiomeer B van 6- (2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2- dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on.
.A A
, Ö ó °
15 Enantiomeer B, Enantiomeer A
ee 92%, 46%, ee 96%, 42%
Aan een driehalskolf van 250 ml die was uitgerust met een pH-elektrode werd 72 ml fosfaatbuffer (pH 4,0, 0,5 M) 2 0 en lipase van Candida rugosa (5 g, Amano AY) toegevoegd. Het mengsel werd krachtig geroerd en vervolgens werd het oxalaat (6 g) in 18 ml acetonitril toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd toegestaan bij 23 °C te roeren en de pH werd op 4,0 gehouden door gebruik van een pH-titrator. De 25 reactie werd met HPLC gevolgd en gestopt nadat 50% omzetting had plaatsgevonden (<20 uur) . Het mengsel werd geêx-^ traheerd met MTBE (x3) en de samengevoegde organische laag werd gedroogd boven MgS04. Na verwijdering van het oplosmiddel Werd het ruwe product voorzichtig gescheiden door 30 middel van silicagel-chromatografie, door gebruik van hep-taan/EtOAc (5:1, 2:1) dat 2,6 g van het oxalaat verschafte (43% opbrengst, 96% ee) en 2,0 g product (enantiomeer B: 46 opbrengst, 92% ee).
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,45-1,80 (m, 8H) , 1,72 (s, 3H) , 35 1,74 (s, 3H) , 2,13-2,18 (τη, 1H) , 2,49 (s, 1H) , 2,56 (s, 1H), 2,58 (s, 2H), 5,43 (s, 1H).
661
Stap 3: Enantiomeer A van 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4#-1,3-dioxine-4-on
A
* 10 Ó i
Enantiomeer A
15 ee 95,5%
Aan het optisch zuivere oxalaat (2,5 g, 15,1 inmol) in 50 ml Me OH werd I^COj (2,0 g) toegevoegd. Het mengsel werd 8 uur bij 23°C geroerd. Na volledige omzetting werd het 20 mengsel geneutraliseerd met· 1 N HCl bij lage temperatuur. De waterige oplossing werd geëxtraheerd met MTBE (x3) en de organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven MgS04. Na verwijdering van MTBE werd 1,75 g van het gewenste product (enantiomeer A) geproduceerd met 95,5% ee 25 . en 96% opbrengst.
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,45-1,80 (m, 8H) , 1,72 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,13-2,18 (m, 1H) , 2,49 (s, 1H) , 2,56 (s, 1H), 2,58 (s, 2H), 5,43 (s, 1H).
1 025544- 662
Voorbeeld J(l): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy- fenyl)ethyl]dihydro-2ff-pyran-2,4(3H)-dion (Enantiomeer A).
O
Λ
10 F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld A(64), waarbij Enantiomeer A (hierboven beschreven) van 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-15 ynyl) -2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on werd gebruikt in plaats van het racemische materiaal.
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ: ? 1,34 (d, J = 6,03 Hz, 6H) , 1,61-1,77 (m, 8H) , 1,89-1,97 (m, 2H) , 2,24-2,29 (m, 1H) , 2,61 (t, J = 8,38 Hz, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 2 0 4,44-4,52 (m, 1H) , 6,79-6,92 (m, 3H) . HRMS berekend voor C21H2804F (M+H+) : 363,1966. Gevonden: 363,1980.
Voorbeeld J(2): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy- fenyl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (Enantiomeer B).
25
O
X
-Vv ó
F
De titelverbinding werd bereid op een wij ze die ana-35 loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij Enantiomeer B (hierboven beschreven) van 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3- 1 025544 _ 663 ynyl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on werd gebruikt in plaats van het racemische materiaal.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,34 (d, J = 6,03 Hz, 6H) , 1,61- 1,77 (m, 8H) , 1,89-1,97 (m, 2H) , 2,24-2,29 (τη, 1H) , 2,61 5 (t, J - 8,38 Hz, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 4,44- 4,52 (m, 1H) , 6,79-6,92 (m, . 3H) . ESI-MS berekend voor C2iH2704F: 362,2. Gevonden (M+Na+) : 385,1.
Voorbeeld J(3): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4] - 10 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-fluor-4- isopropoxyfenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2fT-pyran-2-on (Enantiomeer A).
OH - AV 5 -<
F
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij Enantiomeer A van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxyfenyl)-ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion werd gebruikt in plaats van 25 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl- dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ: ?1,32 (d, J = 6,03 Hz, 6H) , 1,50-1,80 (m, 8H) , 1,95-2,01 (m, 2H) , 2,33-2,41 (m, 1H) , 2,56-2,62 (m, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,71-2,73 (m, 1H) , 2,79 30 (s, 3H) , 4,09 (s, 2H) , 4,41-4,50 (m, 1H) , 6,78-6,88 (m, 4H) . HRMS berekend voor C29H36N404F: (M+H+) : 523,2715. Gevon den: 523,2708.
1025544- | _ l i ( 664
Voorbeeld J(4): 6-Cyclopentyl-3-[ (5,7-dimethyl [1,2,4] - triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (Enantiomeer B).
5 OH
AAf· O
F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan Voorbeeld B(31), waarbij Enantiomeer B van 6-15 cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]- dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion wérd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion.
lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ?1,32 (d, J = 6,03 Hz, 6H) , 20 1,50-1,80 (m, 8H) , 1,95-2,01 (m, 2H) , 2,33-2,41 (m, 1H) , 2,56-2,62 (m, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,71-2,73 (m, 1H) , 2,79 (S, 3H) , 4,09 (s, 2H) , 4,41-4,50 (m, 1H) , 6,78-6,88 (m, 4H) . HRMS berekend voor C29H36N404F: (M+H+) : 523,2715. Gevon den: 523,2699.
25
Voorbeeld J(5): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-fenyl)-ethyl]- dihydro-pyran-2,4-dion (Enantiomeer A).
30 | 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij 1-broom-3-ethylbenzeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-l- i :.:5544- 665 isopropylbenzeen in dat voorbeeld en Enantiomeer A van 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxine-4-on werd gebruikt in plaats van het racemische alkyne.
5 *H NMR (CDC13) δ: 1,23 (t, 3H, J = 7,6 Hz) , 1,50-1,83 (br m, 8H) , 1,91-2,05 (m, 2H) , 2,29 (m, 1H) , 2,59-2,68 (m, 4H) , 2,27 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H, J - 7,01 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0 Hz). ESIMS: MH+: 315.20, MH' 313,20.
10
Voorbeeld J(6): 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (Enantiomeer B).
15 20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog is aan Voorbeeld A(64), waarbij l-broom-3-ethylbenzeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-fluor-1-isopropylbenzeen in dat voorbeeld en Enantiomeer B van 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-25 dioxine-4-on werd gebruikt in plaats van het racemische alkyne.
XH NMR (CDCl,j δ: 1,23 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,50-1,83 (br m, 8H) , 1,91-2,05 (m, 2H) , 2,29 (m, 1H) , 2,59-2,68 (m, 4H) , 2,27 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 7,06 (d, 30 1H, J = 7,01 Hz), 7,21 (t, 1H, J - 8,0 Hz). ESIMS: MH+: 315.20, MH' 313,20.
1 025544- 666 j
Voorbeeld J(7): 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]tri- azolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (Enantiomeer A).
5 OH
rVvW
y ö n=^ 10 ^
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran- 2,4-dion (Enantiomeer A) (Voorbeeld J(6)) aan 5,7-15 dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde | door gebruik van de Me2NHBH3-werkwijze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
*H NMR (DMSO-dg) δ: 1,18 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,46-1,76 (br m, 8H), 2,18 (m, 2H), 2,48-2,67 (m, 12H), 2,85 (d, 1H, J = 20 17,4 Hz), 3,78 (d, 1H, J = 16,03 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7,08 (m, 4H) , 7,22 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 10,91 (S, 1H) . C28H34N403 (M + H)+ 475,20.
Voorbeeld J(8)s 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]tri-25 azolo tl, 5-a]pyrimidiiie-2-ylmethyl) -6- [2- (3-ethyl-fenyl) -ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (Enantiomeer B).
OH
-iY^v 30 N==< > y o N=< XH NMR (DMS0-dÉ) δ: 1,18 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,46-1,76 (br 35 m, 8H), 2,18 (m, 2H), 2,48-2,67 (m, 12H), 2,85 (d, 1H, J= 17.4 Hz), 3,78 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 3,91 (d, 1H, J= 16,3 1 025544- 667
Hz), 7,08 (m, 4H) , 7,22 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 10,91 (s, 1H) . C28H34N403 (M + H)+ 475,20.
De titelverbinding werd bereid door het koppelen van 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-fenyl)-ethyl]-dihydro-pyran-5 2,4-dion (Enantiomeer B) (Voorbeeld J(7)) aan 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyde door gebruik van de Me2NHBH3-werkwijze die is beschreven bij de synthese van Voorbeeld B(31).
De verbindingen van dë onderhavige uitvinding zijn 10 krachtige remmers van Hepatitis-C-virus, in het bijzonder van HCV-replicatie en zelfs meer in het bijzonder RNA-afhankelijk RNA-polymerase van HCV. De verbindingen zijn alle aangepast aan het therapeutisch gebruik als anti-HCV middelen bij zoogdieren, in het bijzonder bij mensen.
15 De actieve verbinding kan worden toegediend als een enkele therapie of kan één of meer andere antivirale verbindingen behelzen, bijvoorbeeld die welke bijvoorbeeld zijn gekozen uit HCV-remmers zoals interferon alfacon-1, natuurlijk interferon, interferon bèta-la, interferon ome-20 ga, interferon gamma-lb, interleukine-10, BILN 2061 (seri-neprotease) , amantadine (Symmetrel) , thymozine-alfa-1, vi-ramidine; HlV-remmers zoals nelfinavir, delavirdine, indi-navir, nevirapine, ritonavir, seqiunavir en tenofovir. Een dergelijke gezamenlijke behandeling kan worden bereikt bij 25 wijze van gelijktijdige, opeenvolgende of afzonderlijke dosering van de afzonderlijke bestanddelen van de behandeling.
De in vitro activiteit van de verbindingen met formule 1 kan door middel van de volgende werkwijze worden bepaald.
30 De verbindingen die hierin zijn beschreven werden op
activiteit getest met HCV-polymerase. Recombinant HCV-polymerase werd getest óp het vermogen ervan om pri-mer/matrijs-gestuurde transcriptie uit te voeren in testen die 30 mM Tris-HCl pH 7,2, 10 mM MgCl2, 20 mM NaCl, 1 mM
35 dithiotreitol (DTT), 0,05% Tween-20, 1% glycerol, 5 pmol biotine-dG12 (primer), 0,5 pmol poly(rC) 300 (matrijs), 1 μΜ GTP, 0,1-0,3 μα a-32P-GTP en 2,5 pmol (0,15 μg) HCV- 1025544·.
668 polymerase eiwit bevatten in een uiteindelijk volume van 75 μΐ. Reacties werden gestart door de toevoeging van enzym en 30 minuten geincubeerd bij 30°C. Reacties werden gestopt dóór de toevoeging van 33 mM EDTA en polynucleoti-5 de producten werden verzameld door filtratie door Diethylaminoethyl (DE) Filtermat papier (Wallac). Niet-geincorporeerd trifosfaat werd verwijderd door de filters te wassen met 5% dibasisch natriumfosfaat.·De filters werden geteld in een Packard Tri-Lux Microbeta scintillatie-10 teller (Packard Bioscience, Meriden, CT) . Verbindingen die getest dienden te worden werden bij verscheidene concentraties toegevoegd, bijvoorbeeld 1 μτη tot 50 μιη, van voorraden in 10% DMSO-water (uiteindelijke DMSO is 1% in de reactie).
15 IC50-waarden werden geschat van de primaire cpm gege vens (in drievoud verzameld) door gebruik van de formule: cpm (I) = cpm (geen remmer) (1-([I] / [I] + IC50))) . Een leswaarde vertegenwoordigt de concentratie (in μΜ) van een verbinding die 50% remming verschaft van de polymerase-2 0 gestuurde transcriptie in de test van hierboven. Een rem-mingswaarde in percentage wordt voor een verbinding uitgedrukt daar waar het ongeschikt was om een ICS0-waarde te berekenen met de beschikbare gegevens. Wanneer de door de vergelijking hierboven geschatte IC50 lager was dan 200 nM 25 werd het herberekend door gebruik van de volgende vergelijking waarbij rekening wordt gehouden met de enzymcon-centratie (3 0 nM) in de test: cpm(I) = cpm (geen rem mer) (1-((( (I+ICso+30e-9) -sgrt (( (I+ICso+30e-9)2) -4x30e-9x1)))/((2)(30e-9))). Curve-fitting werd uitgevoerd door 30 gebruik van het programma KaleidaGraph (Synergy Software, Reading, Pennsylvania).
De gegevens voor de concentratie voor remming (IC50) , zoals bepaald voor verbindingen die als voorbeeld dienen van de uitvinding, worden in Tabel 1 hieronder getoond.
35 I 025544 - 669 TABEL 1
Voorbeeld ()_IC50 (μΜ)
Voorbeeld A(01) 38,3_
Voorbeeld A(02) 2,4___
Voorbeeld A(03) 4,3_.
Voorbeeld A(04) 5,6_
Voorbeeld A(05) 5,1_
Voorbeeld A(06) 23,5_
Voorbeeld A(07) 13,4_
Voorbeeld A(08) 6_
Voorbeeld A(09) 5,5_
Voorbeeld A(10) 8,1_
Voorbeeld A(ll) 16/7_
Voorbeeld A(12) 18,3_
Voorbeeld A(13) 63_
Voorbeeld A(14) 35% ® 50 μΜ
Voorbeeld A(15) 4,4_
Voorbeeld A(16) 14,4_
Voorbeeld A(17) 23_
Voorbeeld A(18) 3,1_
Voorbeeld A(19) 37% ® 50 μΜ
Voorbeeld A(20) 32_
Voorbeeld A(21) 12,3_
Voorbeeld A(22) 0,3_
Voorbeeld A(23) 1% ® 50 μΜ
Voorbeeld A(24) 29% ® 50 μΜ
Voorbeeld A(25) 73,9_
Voorbeeld A(26) 20% ® 50 μΜ
Voorbeeld A(27) 0,125_
Voorbeeld A(28) 3,9_
Voorbeeld A(29) lf5_
Voorbeeld A(30) 0,84_
Voorbeeld A(31) 0,4_
Voorbeeld A(32) 5,2____ 1025544- 670
Voorbeeld A(33) 5_
Voorbeeld A(34) 10_
Voorbeeld A(35) 4,1_
Voorbeeld A(3 6) 8,4_
Voorbeeld A(37) 8,7_
Voorbeeld A(38) 12_
Voorbeeld A(39) 14% ® 50 μΜ
Voorbeeld A(40) 2_
Voorbeeld A(41) 13_
Voorbeeld A(42) 8_
Voorbeeld A(43) 20_
Voorbeeld A(44) 68,3_
Voorbeeld A(45) 30_
Voorbeeld A(46) 73_
Voorbeeld A(47) 7_
Voorbeeld A(48) 33,2_
Voorbeeld A(49) 9_
Voorbeeld A(50) 5,9_
Voorbeeld A(51) 3,9_
Voorbeeld A(52) 1,5_:
Voorbeeld A(53) 3,3_
Voorbeeld A(54) 2,9_
Voorbeeld A(55) 11,2_
Voorbeeld A(56) 39_
Voorbeeld A(57) 6,3_
Voorbeeld A(58) 6,5_
Voorbeeld A(59) 3,2_
Voorbeeld A(60) 8,7_
Voorbeeld A(61) 40% ® 50 μΜ
Voorbeeld A(62) 8,3_
Voorbeeld A(63) 11_
Voorbeeld A(64) 4_
Voorbeeld A(65) 1,3_ 1025544- 671
Voorbeeld A(66) 3,6_
Voorbeeld A(67) 24% ® 20 μΜ
Voorbeeld A(68) 3,4_
Voorbeeld A(69) 9,9_
Voorbeeld A(70) 9,4_
Voorbeeld A(71) 1,9_
Voorbeeld A(72) 1,5_
Voorbeeld A(73) 3,3
Voorbeeld A(74) 1,2_
Voorbeeld A(75) 7,1_
Voorbeeld A(76) 5,8'_
Voorbeeld A(77) 24_
Voorbeeld A(78) 21_
Voorbeeld A(79) 1_
Voorbeeld A(80) 20_
Voorbeeld A(81) 0,14_
Voorbeeld A(82) 11% ® 20 μΜ
Voorbeeld A(83) 5,4__
Voorbeeld A(84) 6,8_
Voorbeeld A(85) 12,4_,
Voorbeeld A(86) 0,4_
Voorbeeld A(87) 0,89_
Voorbeeld A(88) 2,3_
Voorbeeld A(89) 2,8_
Voorbeeld A(90) 0,77_
Voorbeeld A(91) 0,5_
Voorbeeld A(92) 1_
Voorbeeld A(93) 0,7_
Voorbeeld A(94) 4_
Voorbeeld A(95) 2,1_
Voorbeeld A(96) 3,2_
Voorbeeld A(97) 0,29_
Voorbeeld A(98) 0,01_, 1025544- 672
Voorbeeld A(99) 0,017_
Voorbeeld A(100) 0,088_
Voorbeeld A(101) 0,066_
Voorbeeld A(102) 0,005_
Voorbeeld A(103) 0,18_
Voorbeeld A(104) 0,008_
Voorbeeld A(105) NA__
Voorbeeld A(106) NA_
Voorbeeld A(107) 0,36_
Voorbeeld A(108) 0,003_
Voorbeeld A(109) 0,004_
Voorbeeld A(110) 0,001_
Voorbeeld A(lll) 0,002_
Voorbeeld A(112) 0,006_
Voorbeeld A(113) 0,008_
Voorbeeld A(114) 0,01_
Voorbeeld A(115) 0,005_
Voorbeeld A(116) NA_
Voorbeeld A(117) NA_
Voorbeeld A(118) 3,2_
Voorbeeld A(119) 1,2_
Voorbeeld A(120) 13_
Voorbeeld A(121) 1,3_
Voorbeeld A(122) 31__
Voorbeeld A(123) 0,012_
Voorbeeld A(124) 0,3 5_
Voorbeeld A(125) 0,011_
Voorbeeld A(126) 0,009_
Voorbeeld A(127) 0,005_
Voorbeeld A(128) 0,49_
Voorbeeld A(129) 8,9__
Voorbeeld A(130) 1,3_
Voorbeeld A(131) 0,137_ I 023544- 673
Voorbeeld A(132) 13_
Voorbeeld A(133) 0,072_
Voorbeeld A(134) 38_
Voorbeeld A(135) 0,015_
Voorbeeld A(136) 0,002_
Voorbeeld A(137) 0,007_
Voorbeeld A(138) 0,008
Voorbeeld A(139) 0,002_
Voorbeeld A(140) NA_
Voorbeeld A(141) NA_
Voorbeeld A(142) 0,004_
Voorbeeld A(143) 0,009_.
Voorbeeld A(144) 0,011_
Voorbeeld A(145) 3,9_
Voorbeeld A(146) 0,002_
Voorbeeld A(147) 1,4_
Voorbeeld A(148) 0,005_
Voorbeeld A(149) 3,9_
Voorbeeld A(150) 0,007_
Voorbeeld A(151) 0,3_
Voorbeeld A(152) 0,001_
Voorbeeld A(153) 0,003_
Voorbeeld A(154) 0,005_
Voorbeeld A(155) 0,003_
Voorbeeld A(156) 0,021_
Voorbeeld A(157) 0,065_
Voorbeeld A(158) NA_
Voorbeeld A(159) NA_
Voorbeeld A(160) 0,029_
Voorbeeld A(161) 0,008_
Voorbeeld A(162) 0,01_
Voorbeeld A(163) 1,9_
Voorbeeld A( 164) 0,042_ 1 025544 - 674
Voorbeeld A(165) NA_
Voorbeeld A(166) 0,001_
Voorbeeld A(167) 0,004_
Voorbeeld A(168) 0,009
Voorbeeld A(169) 0,4_
Voorbeeld A(170) 0,01_
Voorbeeld A(171) 0,004_
Voorbeeld A(172) 0,006_
Voorbeeld A(173) 0,004_
Voorbeeld A(174) 0,006_
Voorbeeld A(175) 0,009_
Voorbeeld A(176) 0,006_
Voorbeeld A(177) 0,014_
Voorbeeld A(178) 1,3_
Voorbeeld A(179) 0,005_
Voorbeeld A(180) 0,01_
Voorbeeld A(181) 0,6_
Voorbeeld A(182) 0,004_
Voorbeeld A(183) 0,007_
Voorbeeld A(184) 0,52_
Voorbeeld A(185) 0,008_
Voorbeeld A(186) 0,04_
Voorbeeld A(187) 0,004_
Voorbeeld A( 188) 0,006_
Voorbeeld A(189) 2,9__
Voorbeeld A(190) 0,011_
Voorbeeld A(191) 0,017_
Voorbeeld A(192) 0,028_
Voorbeeld A(193) 0,098_
Voorbeeld A(194) 6,9_
Voorbeeld A(195) 11__
Voorbeeld A(196) 0,007
Voorbeeld A(197) 0,006_ 1 025544 675
Voorbeeld A(198) 0,016_
Voorbeeld A(199) 0,01_,
Voorbeeld A(200) 0,005_
Voorbeeld A(201) 0,012_
Voorbeeld A(202) 0,012_
Voorbeeld A(203) 0,02_
Voorbeeld A(204) 0,017__
Voorbeeld A(205) 0,001_
Voorbeeld A(206)__
Voorbeeld A(207) 0,004_
Voorbeeld A(208) 0,007_
Voorbeeld A(209) 0,05_
Voorbeeld A(210) 0,002_
Voorbeeld A(211) 0,004_
Voorbeeld A(212) 0,004_
Voorbeeld A(213) 0,0045_
Voorbeeld A(214) 0,038_
Voorbeeld A(215) 4,9_
Voorbeeld A(216) 0t045_
Voorbeeld A(217) 0,014__
Voorbeeld A(218) 0,061_
Voorbeeld A(219) 0,088_
Voorbeeld A(220) 0,172_
Voorbeeld A(221) 0,014_
Voorbeeld A(222) 0,12_
Voorbeeld A(223) 0,005_
Voorbeeld A(224) 0,004_
Voorbeeld A(225) 0,003_
Voorbeeld A(226) 0,0039_
Voorbeeld A(227) 0,01_.
Voorbeeld A(228) 0,47_
Voorbeeld A(229) 0,01_ IVoorbeeld A(230) 0,011_ 1025544 - 676
Voorbeeld A(231) 0,006_
Voorbeeld A(232) 0,004_
Voorbeeld A(233) 0,011_
Voorbeeld A(234) 0,011_
Voorbeeld A(235) 0,89_
Voorbeeld A(236) 0,003_
Voorbeeld A(237) 1,0_
Voorbeeld A(238) 0,01
Voorbeeld A(239) 0,003_
Voorbeeld A(240) 0,009_
Voorbeeld A(241) 0,8_
Voorbeeld A(242) NA_
Voorbeeld A(243) NA_
Voorbeeld A(244) NA_
Voorbeeld A(245) NA_
Voorbeeld A(246) NA_
Voorbeeld A(247) NA_
Voorbeeld A(248) 0,016_
Voorbeeld A(249) 0,019_
Voorbeeld A(250) NA_
Voorbeeld A(251) NA_
Voorbeeld A(252) 0,01
Voorbeeld A(253) 0,006_
Voorbeeld A(254) 0,012_
Voorbeeld A(255) 1,9_
Voorbeeld A(256) NA
Voorbeeld A(257) 0,04_
Voorbeeld A(258) 0,002
Voorbeeld A(259) 0,006_
Voorbeeld A(260) 0,007_
Voorbeeld A(261) 0,004_
Voorbeeld A(262) 0,006
Voorbeeld A(263) 0,007_ 1 025644 _ 677
Voorbeeld A(264) 0,004_
Voorbeeld A(265) 0,004_
Voorbeeld A(266) 0,019_
Voorbeeld A(267) 0,004_
Voorbeeld A(268) 0,68_
Voorbeeld A(269) 0,026_
Voorbeeld A(270) 0,037
Voorbeeld A(271) 0,006_
Voorbeeld A(272) 0,006_
Voorbeeld B(01) 0,015_
Voorbeeld B(02) 0,027_
Voorbeeld B(03) 0,005_
Voorbeeld B(04) 0,024_
Voorbeeld B(05) 0,13_
Voorbeeld B(06) 0,15_
Voorbeeld B(07) 0,001_
Voorbeeld B(08) 0,013_
Voorbeeld B(09) 0,054_
Voorbeeld B(10) 0,053_
Voorbeeld B(ll) 0,019_
Voorbeeld B(12) 0,026_
Voorbeeld B(13) 0,02_
Voorbeeld B(14) 0,63_
Voorbeeld B(16) 0,9_
Voorbeeld B(17) 1,1_
Voorbeeld B(18) 0,021_
Voorbeeld B(19) 0,06_
Voorbeeld B(20) 0,004_
Voorbeeld B(21) 0,4_
Voorbeeld B(22) 1,2_
Voorbeeld B(23) 0,87_
Voorbeeld B(24) 0,14_
Voorbeeld B(25) 0,24_ f 025544 — 678
Voorbeeld B(26) 2,3_
Voorbeeld B(27) 47% ® 20 μΜ
Voorbeeld B(28) 0,011_
Voorbeeld B(2 9) 0,22_
Voorbeeld B(30) 2_
Voorbeeld B(31) 0,003_
Voorbeeld B(32) 0,07_
Voorbeeld B(33) 0,136_
Voorbeeld 33 (34) 0,03_
Voorbeeld B(35) 0,07_
Voorbeeld B(36) 0,042_
Voorbeeld B(37) 0,008_
Voorbeeld 33 (38) 0,021_
Voorbeeld B(39) 0,029_
Voorbeeld B(40) 0,014_
Voorbeeld B(41) 0,12_
Voorbeeld B(42) 0,21_
Voorbeeld B(43) 0,36_
Voorbeeld B(44) 0,053_
Voorbeeld B(45) 0,053_
Voorbeeld B(46) 0,02_
Voorbeeld B(47) 0,8_
Voorbeeld B(48) 0,7_
Voorbeeld B(49) 0,01_
Voorbeeld B(50) 0,09_
Voorbeeld B(51) 0,072_
Voorbeeld B(52) 0,17_
Voorbeeld B(53) 0,35_
Voorbeeld B(54) 0,3_
Voorbeeld B(55) 0,15_
Voorbeeld B(56) 0,1_
Voorbeeld B(57) 0,05_
Voorbeeld B(58) 6,2_ 1025644- eis
Voordbeeld B(59) 0,006_
Voorbeeld B(60) 0,54
Voorbeeld B(61) 0,12_
Voorbeeld B(62) 0,2_
Voorbeeld B(63) 0,016_
Voorbeeld B(64) 0,033_
Voorbeeld B(65) 0,11_
Voorbeeld B(66) 0,22_
Voorbeeld B(67) 3,2_
Voorbeeld B(68) 0,1 _
Voorbeeld B(69) 0,8_
Voorbeeld B(70) 0,24_
Voorbeeld B(71) 0,08_
Voorbeeld B(72) 1,4_
Voorbeeld B(73) 0,062_
Voorbeeld B(74) 3,4_
Voorbeeld B(75) 0,003_
Voorbeeld B(76) 0,001_
Voorbeeld B(77) 5,5_
Voorbeeld B(78) 1_
Voorbeeld B(79) 2,4_
Voorbeeld B(80) 0,56_
Voorbeeld B(81) -0,24 μΜ_
Voorbeeld B(82) 0,68_
Voorbeeld B(83) 0,36_
Voorbeeld B(84) 0,11_
Voorbeeld B(85) 0,74_
Voorbeeld B(86) 22,1_
Voorbeeld B(87) 1,8_.
Voorbeeld B(88) 5,1_
Voorbeeld B(89) 0,185_
Voorbeeld B(90) 0,006
Voorbeeld B(91) 0,01_ 1025544 680
Voorbeeld B(92) 0,008_
Voorbeeld B(93) 0,09_
Voorbeeld B(94) 1%_
Voorbeeld B(95) 0,013_
Voorbeeld B(96) 0,005_
Voorbeeld B(97) 0,009_
Voorbeeld B(98) 0,006_
Voorbeeld B(99) 0,35_
Voorbeeld B(100) 0,003_
Voorbeeld B(101) 0,61_.
Voorbeeld B(102) 0,5_
Voorbeeld B(103) 0,107_
Voorbeeld B(104) 0,003_
Voorbeeld B(105) 0,046_
Voorbeeld B(106) NA_
Voorbeeld B(107) 0,006_
Voorbeeld B(108) NA_
Voorbeeld B(109) 23% ® 50 μΜ
Voorbeeld B( 110) 0,107__
Voorbeeld B(lll) 0,321_
Voorbeeld B(112) 0,097_
Voorbeeld B(113) 0,019_
Voorbeeld B(114) 0,016_
Voorbeeld B(115) 3,3_
Voorbeeld B(116) 0,011_
Voorbeeld B(117) 0,111_
Voorbeeld B(118) 0,2_
Voorbeeld B(119) 0,07_
Voorbeeld B(120) 0,012_
Voorbeeld B(121) 6_
Voorbeeld B(122) 0,007_
Voorbeeld B(123) 0,58_
Voorbeeld B(124) 0,09_ 1 025544 681
Voorbeeld B(125) 0,004
Voorbeeld B(126) 0,023_
Voorbeeld C(01) 0,337_
Voorbeeld C(02) 0,014_
Voorbeeld C(03) 0,5_
Voorbeeld C(04) 1,8_.
Voorbeeld C(06) 0,25__
Voorbeeld C(07) 0,019_
Voorbeeld C(08) 0,31__
Voorbeeld C(09) 0,326_
Voorbeeld C(10) 0,016_
Voorbeeld C(ll) 0,19_
Voorbeeld C(12) 0,082_
Voorbeeld C(13) 0,016_
Voorbeeld C(14) 0,014 __
Voorbeeld C(15) 22% ® 20 μΜ
Voorbeeld C(16) 8% ® 20 μΜ
Voorbeeld C(17) 2% ® 50 μΜ
Voorbeeld C(18) 2% ® 50 μΜ
Voorbeeld C(19) 22% ® 50 μΜ
Voorbeeld C(20) 11% ® 50 μΜ
Voorbeeld C(21) 12% ® 50 μΜ
Voorbeeld C(22) : 0,068_
Voorbeeld C(23) 0,05_
Voorbeeld C(24) 0,051_
Voorbeeld C(25) 0,Ó2__
Voorbeeld C(26) 0,13_
Voorbeeld C(27) 2,5_
Voorbeeld C(28) 8
Voorbeeld C(29) 9,3_
Voorbeeld C(30) 0,55_
Voorbeeld C(31) 0,51_
Voorbeeld C(32) 0,27_ 1025544 - 682
Voorbeeld C(33) 0,26_
Voorbeeld C(34) 0,053_
Voorbeeld C(35) 0,07_
Voorbeeld C(36) 0,079_
Voorbeeld C(37) 0,13_
Voorbeeld C(38) 0,28_
Voorbeeld C(39) 0,22_
Voorbeeld C(40) 0,025_
Voorbeeld C(41) 0,17_
Voorbeeld C(42) 0,013_
Voorbeeld C(43) 0,035_
Voorbeeld C(44) 0,18_
Voorbeeld C(45) 3,2_
Voorbeeld C(46) 0,037_
Voorbeeld C(47) 0,24_
Voorbeeld C(48) 0,14_
Voorbeeld C(49) 0,08_
Voorbeeld C(50) 0,01_
Voorbeeld C(51) 0,256_
Voorbeeld C(52) 0,14_
Voorbeeld C(53) 0,067_
Voorbeeld C(54) 0,22_
Voorbeeld C(55) 0,03_^
Voorbeeld C(56) 1,3_
Voorbeeld C(57) 0,002_
Voorbeeld C(58) 0,14_
Voorbeeld C(59) 0,2_
Voorbeeld C(60) 0,015_
Voorbeeld C(61) 0,14_
Voorbeeld C(62) 0,5_
Voorbeeld C(63) 0,008_
Voorbeeld C(64) 0,012_
Voorbeeld C(65) 0,054_ • f'25544- 683
Voorbeeld C(66) 0,9_
Voorbeeld C(67) 0,05_
Voorbeeld C(68) 0,2_
Voorbeeld C(69) 0,13_
Voorbeeld C(70) 0,0074_
Voorbeeld C(71) 0,058_
Voorbeeld C(72) 0,078__
Voorbeeld C(73) 0,035_
Voorbeeld C(74) 0,099_
Voorbeeld C(75) 0,044___
Voorbeeld C(76) 0y053_
Voorbeeld C(77) 0,062_
Voorbeeld C(78) 0,047_
Voorbeeld C(79) 0,063_
Voorbeeld C(80) 0,031_
Voorbeeld C(81) 0,014_
Voorbeeld C(82) 0,027_
Voorbeeld C(83) 0,04_
Voorbeeld C(84) 0,033_
Voorbeeld C(85) 0,035_
Voorbeeld C(86) 0,048_
Voorbeeld C(87) 0,028_
Voorbeeld C(88) 0,022_
Voorbeeld C(89) 0,02_
Voorbeeld C(90) 0,04_
Voorbeeld C(91) 0,04_
Voorbeeld C(92) 0,082_
Voorbeeld C(93) 0,014_
Voorbeeld C(94) 0,087_
Voorbeeld C(95) 0,074_
Voorbeeld C(96) 0,075_
Voorbeeld C(97) 0,12_
Voorbeeld C(98) [0,068_ 1025544 684
Voorbeeld C(99) 0,079_
Voorbeeld C(100) 0,032_
Voorbeeld C(101) 0,14_
Voorbeeld C(102) 0,038_
Voorbeeld C(i03) 0,24_
Voorbeeld C(104) 0,31_.
Voorbeeld C(105) 0,2_
Voorbeeld C(106) 0,24_
Voorbeeld C(107) 0,16_
Voorbeeld C(108) 0,21_
Voorbeeld C(109) 0,9_
Voorbeeld C(110) 7,6_
Voorbeeld C(lll) 0,395_
Voorbeeld C(112) 0,064_
Voorbeeld D(01) 0,41_
Voorbeeld D(02) 0,54 ........ 1 ........ 1 — l
Voorbeeld D(03) 1,5_
Voorbeeld D(04) 0,054_
Voorbeeld D(05) 6,8_
Voorbeeld D(06) 1,3_
Voorbeeld D(07) 0,32_
Voorbeeld D(08) 2,3_
Voorbeeld E(l) 22_
Voorbeeld E(2)__8,2_
Voorbeeld E(3)__65_
Voorbeeld F(l)__7,2_
Voorbeeld F (2)__7,2_
Voorbeeld F (3)__8,4_
Voorbeeld F(4) 5,8_
Voorbeeld F(5) 2 5_
Voorbeeld F (6)__83_
Voorbeeld F(7) 7,5_
Voorbeeld G(l)__16% ® 20 μΜ 1 025544- 685
Voorbeeld G(2) 3% ® 20 μΜ
Voorbeeld G(3) 29_
Voorbeeld H(l) 1_
Voorbeeld H(2) 51_
Voorbeeld H(3) 1,2_
Voorbeeld H(4) 60_
Voorbeeld H(5) 7% ® 50 μΜ
Voorbeeld 1(1) 27% ® 50 μΜ
Voorbeeld 1(2) 22% ® 50 μΜ
Voorbeeld 1(3) 2% ® 50 μΜ
Voorbeeld 1(4) 44% ® 50 μΜ
Voorbeeld J(l) 4,4_
Voorbeeld J(2) 3,9_
Voorbeeld J(3) 0,005_
Voorbeeld J(4) 0,019_
Voorbeeld J(5) 1,9_
Voorbeeld J(6) 1,2__
Voorbeeld J(7)__0,01_
Voorbeeld J(8) 0,014
De voorbeelden en bereidingen die hierboven worden verschaft illustreren en verduidelijken verder de verbindin-5 gen van de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor het bereiden van dergelijke verbindingen.' Met moet duidelijk zijn dat de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding op geen enkele wijze wordt beperkt door de beschermingsomvang van de volgende voorbeelden en bereidingen.
1 025544

Claims (15)

5
1. Verbinding met formule (1) R2 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, waarin: W-Z -C(=0) -C(-R3) (H)- of -C(-OR6)=C(-R3') - is; 15 elke R1 onafhankelijk is gekozen uit waterstof, Cj-Cg- alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (C3-C10)-cycloalkyl, he terocyclische groep met 4- tot 10-ringatomen en Cs-Cio-aryl, waarbij de voorgaande Rugroepen, behalve H, eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 4 substituenten die zijn 20 gekozen uit R4; R2 gekozen is uit de groep van R1-substituenten, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) , - (CR8R9) t (héterocyclische groep met 4- 10 ringatomen) , - (CReR9) qC (0) (CReR9) t (C6-C10-aryl) , - (CReR9) qC (0) (CReR9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringato- 25 men), - (CR8R9) t0 (CR8R9) q(C6-C10-aryl) , - (CReR9) t0 (CR®R9) q (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , - (CR8R9) qS0n (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en - (CReR9) qS0n (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , waarbij q en t elk onafhankelijk een geheel getal van 0 tot 5 zijn, n een ge- 3. heel getal van 0 tot 2 is, de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de R2-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 5 R4-groepen en met dien verstande dat R2 niet H is; R3 waterstof, -OR6, -SRs, -NRêR7 en de groep van R2-35 substituenten is; R3' gekozen is uit de groep van R3-substituenten behalve dat R3' niet H is; 1025544 elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, nitro, trifluormethoxy, trif luormethyl, azido, C3-C10- alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C (O)R6, nr6c(o)r7, -nr6c(o)nr7, -c(o)nr6r7, -nr6r7, -nr6or7,
2. Verbinding met formule (2) w 2 io .. L R2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of solvaat 15 daarvan, waarin: W-Z -C (-OR6) =C (-R3') - is; R1 cyclopentyl is,· R2 - (CReR9) t (C6-C10-aryl) of - (CReR9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) is, waarbij t een geheel getal 20 van 0 tot 5 is en de arylresten en heterocyclische resten van de R2-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 5 Rugroepen en met dien verstande dat R2 niet H is; R3 waterstof, -OR6, -SR6, -NR6R7 en de groep van R2- substituenten is; 25 elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -C(0)R6, -C(0)0R6, -OC (O) R6, NR6C(0)R7, -nr6c(o)nr7, -c(o)nr6r7, -nr6r7, -nr6or7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, - (CReR9) t (C6-C10-aryl) (waarbij t een ge-30 heel getal van 0 tot 5 is), - (CReR9) t-(heterocyclische groep met 4-10 .ringatomen) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), C3-C10-cycloalkyl, R6-0-, R6-SOn-, (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) en waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de 35 R4-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 4 sub-stituenten die zijn gekozen uit Rs; i 025544 1689 elke R5 onafhankelijk gekozen is uit halogeen, triflu-ormethyl, trifluormethoxy, cyaan, C3-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -0R8, C3-C10-cycloalkyl, C6-C10-aryl, heterocyclische groep met 4-10 ringatomen, oxo (=0), 5 -C (O) R6, -C (O) OR6, -OC (O) R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de voorgaande Rugroepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R10; 10 elké R6 en R7 onafhankelijk is gekozen uit H, C3-C6- alkyl, C3-C10-cycloalkyl, - (CR8R9)t(C6-C10-aryl) en -(CR8R9)t- (heterocyelische groep met 4-10 ringatomen), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 ringkoolstofat omen van de heterocyclische groep eventueel zijn gesubstitueerd met 15 een oxogroep (=0) en de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de voorgaande R6- en R7-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 halogeen, cyaan, trifluormethyl, trifluormethoxy, C^Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en 20 - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), waar bij t een geheel getal van 0 tot 5 is; elke R8 en R9 onafhankelijk is gekozen uit H en C3-C4-alkyl; en elke R10 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, 25 trifluormethyl, trifluormethoxy, -C(0)0-R6, -OR6, -C(0) (CR8R9)PC (0) OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Cj-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl en -NR6R7.
3. Verbinding met formule (3) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of solvaat daarvan, waarin: W-Z -C(=0)-C(-R3) (H)- is; R1 cyclopentyl is;
4. Verbinding gekozen uit: 15 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-fluor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2-(3-tert-Butyl-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-20 hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on.
5. Verbinding gekozen uit: 6- [2- (3-tert-Butyl-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 35 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 1025544 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on;
5 R2 - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) of (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) is, waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is en de arylresten en heterocyclische resten van de R2-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 5 R4-groepen en met dien verstande dat R2 niet H is;
5 -S02NR6R7, -NR6S02R7, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) (waarbij t een ge heel getal van 0 tot 5 is), - (CReR9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomeh) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), C3-C10-cycloalkyl, Re-0-, Re-SOn- (waarbij n een ge heel getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) en waarbij de 10 alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de R4-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 4 sub-stituenten die zijn gekozen uit Rs; elke R5 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, triflu-ormethyl, trif luormethoxy, cyaan, C^-Cg-alkyl, C2-C6- 15 alkenyl, C2-C6-alkynyl, -0R®, C3-C10-cycloalkyl, C6-C10-aryl, heterocyclische groep met 4-10 ringatomen, oxo (=0), -C (O) R6, -C (0) OR6, -OC (0) R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR*S02R7 en -S02NReR7, waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de 20 voorgaande Rs-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R10; elke R6 en R7 onafhankelijk is gekozen uit H, Cx-C6-alkyl, C3-C10-cycloalkyl, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en - (CR®R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), waar-25 bij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 ringkool- stofatomen van de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd zijn met een oxogroep (=0) en de alkylresten, arylresten, en heterocyclische resten van de voorgaande R6-en R7-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 ha-30 logeen, cyaan, trifluormethyl, trifluormethoxy, C^-Cg- alkyl, C^-Cg-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en - (CR®R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is; 35 elke R® en R9 onafhankelijk is gekozen uit H en C^-C*- alkyl; en elke R10 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, trifluormethyl, trifluormethoxy, -C(0)0-R6, -OR6, -C(0) (CR8R9)pC(O)OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Ci-Cj-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl en -NR6R7. 5
6. Verbinding met formule (4), R3 H°. ,0 25 Lij jjvR’ 3. waarin: (4) R1 cyclopentyl is; R3 - (CReR9) t (C6-C10-aryl) of - (CR8R9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) is, waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is en de arylresten en heterocyclische resten 35 van de R3-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 5 R4-groepen; 1 025544- elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, C^-C^-alkyl en Re-0- en elk C1-C10-alkyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met ten minste één substituent die is gekozen uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-C^-alkyl 5 en cyaan; R6 waterstof of Cx-C10-alkyl is; R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit waterstof en :< Cj-Cio-alkyl; z een geheel getal van 1 tot 5 is; en 10 y een geheel getal van 0 tot 5 is.
6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-25 a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2 -[5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl]ethyl]-3-[(5-chloor-l-methyl-IH-benzimidazool-2-yl)thio]-6-cyclopentyi-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 30 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2iï-pyran-2-on; (+)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-35 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; 1 02 5544- (-)-2-(2-Fluor-4-{2-[2-cyc1opentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2ii-pyran-2-yl] -ethyl}-fenyl) -2-methyl-propionitril; 5 (+)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2tf-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril,- (-)-2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-10 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; (+)-3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-15 methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; (-)-3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs 20 daarvan.
6- Cyclopentyl-6-[2-(3,5-dichloor-4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-3- 5 (5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 7- ({6-[2-[5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl]ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl}-methyl)-3-methyl-5H- [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 10 2 -(4 -{2 -[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril; 1- (4 — {2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo- 15 [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro- 2Ji-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaan-carbonitril; 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl]ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-20 dihydro-2H-pyran-2-on; 2- [4 -(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(1-methyl-1H- indool-5-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluor-fenyl]-2-methylpropaannitril;>
6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2 -ylmethyl) -6-{2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-ethoxy)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 25 6-Cyclopentyl-6-[2-(3-cyclopropyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl] -3- (5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; en farmaceutische aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs daarvan. 30
6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 20 (+)-2-(2-Chloor-4-(2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; (-)-2-(2-Chloor-4-(2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-25 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; (+)-2-(2-Fluor-4-(2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-30 oxo-3,6-dihydro-2ii-pyran-2-yl] -ethyl}-fenyl) -2-methyl- propionitril; (-)-2-(2-Fluor-4-(2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl- 35 propionitril; 1025544 (+)-3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on,· (-)-3-[(6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-5 yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 10 (-)-6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6- [2-(3-Chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-15 a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-ylmethyl)-6-[2-(5-ethyl-2-methoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6- [2-(3-Chloor-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-20 cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on;
6-Cyclopentyl-3-[(5,7-diethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2 -yl) methyl] -6-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; N-{2- [4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-35 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenoxy]ethyl}-aceetamide; 1025544 2-(4-(2-[2-Cyclopentyl-5-[5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6 -dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril ,· 5 2-(4-(2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6-methyl-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2tf-pyran-2-yl]-ethyl)-2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-propionitril; 2-(2-Chloor-4-(2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]-10 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-2-methyl-propionitril; 1-(2-Chloor-4-(2-[2-cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-15 dihydro-2ff-pyran-2-yl]-ethyl}-fenyl)-cyclopropaan-carbonitril;
6-Cyclopentyl-3-[(5,7-diethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(4-hydroxy-3-30 propylfenyl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
6-Cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl)-4-hydroxy-3-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on; 25 3-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)- 6-cyclopentyl-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on;
6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethylfenyl)-ethyl]-4-30 hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 2-[4-(2 -{5-[(4-Chloor-1-methyl-lH-pyrazool-3-yl)methyl]-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yljethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril; 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxo-5-[1,2,4]triazolo[1,5-35 a]pyrimidine-2-ylmethyl-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl] - 2-fluorfenyl}-2-methylpropionitril; 10255 44 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril; ( + )-2-(4 -{2 -[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4]-triazolo-5 [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran- 2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril; (-)-2-(4 -{2 -[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril; 10 2-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril; 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-15 2-yl]-ethyl}-2-fluorfenyl)-2-ethylbutyronitril; 1-(4 -{2 -[2-Cyclopentyl-5-(6-methyl-[1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl] -ethyl}-2-fluorfenyl)cyclopropaancarbonitril; l-(4-{2-[5-(6-Chloor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-20 ylmethyl)-2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-cyclopropaancarbonitril;
6- Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-isopropylfenyl)- 35 ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion; 7- ({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclöpentyl-4-hydroxy-2 -oxo-5,6-dihydro-2 H- pyran-3 - 1025544 yl}methyl)-3-methyl-5H- [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-ΟΠ; 2- (4-{2-[2-Cylopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-5 pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methyl-propionitril; 1- (4-{2-[2-Cyclopentyl-5-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-cyclopropaan-carbonitril; 10 6- [2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4- hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-2H- pyran-2-on; 6N- [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4,6-dioxotetrahydro-2H-15 pyran-2-yl}ethyl-2-ethylfenyl]-i'i-methylmethaan-sulfonamide; 2- [4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(1-methyl-1H- indool-5-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl-2- fluorfenyl]-2-methylpropaannitril; 20 6-[2-(3-Chloor-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3- (5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a] -pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4-methoxy-fenyl)-25 ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 3- (5-Chloor-l-isopropyl-l-benzoimidazool-2-ylsulfanyl)-6-cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxyfenyl)-ethyl]-]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on; 5-{6-Cyclopentyl-6-[2-(3-fluor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-30 4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-ylsulfanyl}-4- methyl-4H-[1,2,4]triazool-3 -carbonzuurmethylester; 3-(5-Chloor-l-methyl-lH-benzoimidazool-2-ylsulfanyl)-6-cyclopentyl-6-τ {2- [4- (3,5-dimethyl-isoxazool-4-yl) -fenyl] -ethyl}-4 -hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 35 6- [2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-3-{[5- (2-furyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazool-3-yl]thio}-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 1025544 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(5-pyridine-4-yl-4H-l,2,4-triazool-3-yl)thio]- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 6-[2-(3-Chloor-4-methoxyfenyl)ethyl]-3-[(5-chloor-1-5 methyl-lH-benzimidazool-2-yl)thio]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2 H-pyran-2 -on; 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)]-3-[(5-chloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-yl)thio)]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2 H- pyran-2-on; 10 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl)]-3-[(5-chloor-l-methyl-lH-benzimidazool-2-yl)thio)]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2 H- pyran-2-on; 8-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-15 yl}thio)τΐ,7-dihydro-6H-purine-6-on; 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-{[5-(4-hydroxyfenyl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]thio}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; Ethyl-2-({6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-20 cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3- yl}thio)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylaat; 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-fluor-4-isopro-poxyfenyl)-ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 25 6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4)triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethylfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2 -on;
6-Cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-6-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2-(3-tert-Butyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-25 3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2- ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxy-fenyl)-ethyl]-6-cyclopentyl-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on; 30 6-Cyclopentyl-6-[2-(3,5-dichloor-4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-3-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-ylmethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on;
7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij R3 - (CH2) t ( [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidyl) is, eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 R4-groepen; en 15 t een geheel getal van 1-3 is.
8. Verbinding met formule (5), p4a p4b ; X ; 20 n„N )-Ra‘ X ,)-N -ji R4eA^ R4< (5) . waarin:
30 R4a, R4b en R4c onafhankelijk zijn gekozen uit halogeen en Cj-Cjo-alkyl ; R4d, R4e en R4£ onafhankelijk zijn gekozen uit halogeen, R6-0- en Ci-CjQ-alkyl, waarbij het C^-C^-alkyl eventueel is gesubstitueerd met ten minste één substituent die is geko-35 zen uit halogeen en cyaan; en R6 Cj-Cjo-alkyl of waterstof is. J 0255 44
9. Verbinding met formule (6), h3c 5 )=\ N'NV /)“ch3 Jl //—N L L_y • H3C CH3 (6) 15 waarin R4 halogeen is.
10. Verbinding volgens conclusie 9, waarbij R4is ge-20 kozen uit fluor en chloor.
10 R3 waterstof is; elke R4 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, C3-C10-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC (O) R6, NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -nr6r7,
15 -NR6OR7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, - (CR8R9)t(C6-Cl0-aryl) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), -(CR8R9)t- (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen)(waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), C3-C10-cycloalkyl, R®-0-, R6-SOn-, (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2 is) en oxo 20 (=0) en waarbij de alkylresten, arylresten en heterocycli sche resten van de R4-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 4 substituenten die zijn gekozen uit R5; elke R5 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, cyaan, Ci-Cg-alkyl, C2-C6- 25 alkenyl, C2-C6-alkynyl, -OR8, C3-C10-cycloalkyl, C6-C10-aryl, heterocyclische groep met 4-10 ringatomen, oxo (=0), -C (0) R6, -C (0) 0R6, -OC (0) R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkylresten, arylresten en heterocyclische resten van de 30 voorgaande Rs-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R10; elke R6 en R7 onafhankelijk is gekozen uit H, C3-C6-alkyl, C3-C10-cycloalkyl, - (CR8R9) t (C6-C10-aryl) en -(CR8R9)t- (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen), waarbij t een 35 geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 ringkoolstofatomen van de heterocyclische groep eventueel zijn gesubstitueerd met een oxogroep (=0) en de alkylresten, arylresten en hetero- 1 025544- ' · ^ cyclische resten van de voorgaande R6- en R7-groepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 halogeen, cyaan, trif luormethyl, trifluormethoxy, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, - (CReR9) t (C6-C10-aryl) en 5 - (CReR9) t (heterocyclische groep met 4-10 ringatomen) , waar bij t een geheel getal van 0 tot 5 is; elke R8 en R9 onafhankelijk is gekozen uit H en (^-C*-alkyl; en elke R10 onafhankelijk is gekozen uit halogeen, cyaan, 10 trif luormethyl, trifluormethoxy, -C(0)0-R6, -0R6, -C(O)- (CReR9)pC(O)OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Cj-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl en -NReR7.
11. Verbinding met formule (9), q43 25 /=< n-n /> Jl ^—N I N ηο^Λ^° R4b L J 30 R4d (9) 35 waarin: R4a halogeen of C1-C10-alkyl is; 1025544 - R4b, R4C en R4d onafhankelijk zijn gekozen uit Cx-C10-alkyl en R6-0-; en R6 waterstof of methyl is.
12. Verbinding volgens conclusie 11, waarin R4a fluor of chloor is; R4b -0CH3 is; R4c -OH is; en R4d -CH2CHj is. 10
13. Werkwijze voor het remmen van Hepatitis-C-virus bij een zoogdier, omvattende het toedienen aan het .zoogdier van een Hepatitis-C-virus-remmende hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1-12. 15
14. Werkwijze voor het remmen van Hepatitis-C-virus-polymerase, omvattende het in contact brengen van het po-lymerase met een Hepatitis-C-virus-polymerase-remmende hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclu- 20 sies 1-12.
15. Geneesmiddel dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1-12 en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. 25 1 025½>:i* -
NL1025544A 2003-02-21 2004-02-20 Remmers van RNA-afhankelijk RNA-polymerase van Hepatitis-C-virus en preparaten en behandelingen waarbij ze worden gebruikt. NL1025544C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44908803P 2003-02-21 2003-02-21
US44908803 2003-02-21
US47235503P 2003-05-20 2003-05-20
US47235503 2003-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1025544A1 NL1025544A1 (nl) 2004-08-24
NL1025544C2 true NL1025544C2 (nl) 2006-05-09

Family

ID=32912318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025544A NL1025544C2 (nl) 2003-02-21 2004-02-20 Remmers van RNA-afhankelijk RNA-polymerase van Hepatitis-C-virus en preparaten en behandelingen waarbij ze worden gebruikt.

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7148226B2 (nl)
EP (1) EP1597246A2 (nl)
JP (1) JP3940430B2 (nl)
AR (1) AR044749A1 (nl)
AU (1) AU2004213247A1 (nl)
BR (1) BRPI0407699A (nl)
CA (1) CA2516235A1 (nl)
IS (1) IS7896A (nl)
MX (1) MXPA05007133A (nl)
NL (1) NL1025544C2 (nl)
PA (1) PA8596001A1 (nl)
PE (1) PE20050289A1 (nl)
TW (1) TW200426143A (nl)
UY (1) UY28192A1 (nl)
WO (1) WO2004074270A2 (nl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592337B2 (en) * 2002-03-12 2009-09-22 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
NZ527142A (en) 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
PL1781662T3 (pl) 2004-08-18 2011-08-31 Pfizer Inhibitory zależnej od RNA polimerazy RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, i kompozycje i terapie wykorzystujące je
KR20070058602A (ko) 2004-09-30 2007-06-08 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｃｖ 저해 바이-사이클릭 피리미딘
CN101160285A (zh) 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
JP2008534479A (ja) 2005-03-25 2008-08-28 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド Ｈｃｖの複素二環式阻害剤
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
AR054122A1 (es) * 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
NZ565496A (en) * 2005-08-24 2010-10-29 Pfizer Methods for the preparation of HCV polymerase inhibitors
WO2007035816A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Paroxetine compositions
GB0608899D0 (en) * 2006-05-05 2006-06-14 Leuven K U Res & Dev Novel viral replication inhibitors
JP2010526143A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染の処置のための併用療法
EP2462933A1 (en) * 2007-05-04 2012-06-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia
MX2010001650A (es) * 2007-08-10 2010-08-02 Glaxosmithkline Llc Entidades quimicas biciclicas que contienen nitrogeno para el tratamiento de infecciones virales.
CN102083852A (zh) 2008-06-06 2011-06-01 西尼克斯公司 环孢菌素类似物及其在治疗hcv感染中的应用
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
KR101616396B1 (ko) 2008-08-11 2016-04-28 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규의 아데닌 유도체
EP2324025A1 (en) 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
US8748443B2 (en) * 2009-03-25 2014-06-10 Abbvie Inc. Antiviral compounds and uses thereof
US8957254B2 (en) 2009-07-06 2015-02-17 Solvay Sa Process for chemical synthesis from an alkenone made from a halogenated precursor
US8703754B2 (en) 2010-02-10 2014-04-22 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{[(1S)-1-methylbutyl]oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one maleate
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
WO2011159920A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. [5,6]-dihydro-2h-pyran-2-one derivatives
WO2012024616A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Buck Institute For Age Research Methods of treating miild cognitive impairment (mci) and related discorders
BR112014000049A2 (pt) 2012-03-27 2017-02-07 Bayer Ip Gmbh pirrolotriazinas substituídas com hidroximelilarilo e sua utilização
WO2013175397A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd New process for the preparation of 2-cyclopentyl-6-methoxy-isonicotinic acid
MX2016004540A (es) * 2013-10-11 2016-07-21 Hoffmann La Roche Tiazolopirimidinonas como moduladores de la actividad de receptores de n-metil-d-aspartato (nmda).
AU2015220888B2 (en) 2014-02-20 2017-05-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon
BR112017009648A2 (pt) 2014-11-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa composto, métodos para tratamento de doenças alérgicas ou outras condições inflamatórias ou prevenção de doença, de rinite alérgica ou asma, composição, e, uso de um composto.
JP6847851B2 (ja) 2015-04-15 2021-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｎｍｄａ受容体のモジュレーターとしてのピリドピリミジノン及びその使用
EP3356343B1 (en) 2015-09-28 2020-03-18 Syngenta Participations AG Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
CN109311868B (zh) 2015-12-22 2022-04-01 尚医治疗有限责任公司 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
JOP20170083B1 (ar) 2016-04-07 2022-03-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd أميدات هتيروسيكلية مفيدة كمعدلات بروتين
IL271230B2 (en) 2017-06-21 2024-06-01 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
BR112020006780A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
AU2019216531A1 (en) 2018-02-02 2020-09-24 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
BR112020015747A2 (pt) 2018-02-02 2020-12-08 Maverix Oncology, Inc. Conjugados de fármaco de moléculas pequenas de derivados de gemcitabina
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
US12117453B2 (en) 2018-12-07 2024-10-15 Washington University Predicting patient response to sodium channel blockers
JP7407461B2 (ja) 2018-12-19 2024-01-04 シャイ・セラピューティクス・エルエルシー がん、炎症性疾患、ｒａｓ病、及び線維性疾患の処置のためのｒａｓスーパーファミリーと相互作用する化合物
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP7662644B2 (ja) 2019-12-18 2025-04-15 シーティーエックスティー・ピーティーワイ・リミテッド 化合物
CN114105745B (zh) * 2020-08-28 2024-07-23 广东东阳光药业股份有限公司 辛波莫德中间体及其制备方法
CN114234210A (zh) * 2021-12-23 2022-03-25 南通万达锅炉有限公司 一种石油化工废液集成焚烧锅炉
WO2024028169A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Novel specifically substituted thiophenolic compounds
CN115784977A (zh) * 2023-02-06 2023-03-14 淄博新农基作物科学有限公司 2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
WO2000015634A2 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Warner-Lambert Company Hiv protease inhibitors
EP1256628A2 (en) * 2001-05-10 2002-11-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
WO2003082848A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-09 Pfizer Inc. Pyranon and pyrandion inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase
WO2003095441A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3786063A (en) * 1971-05-24 1974-01-15 Universal Oil Prod Co Thiazolethiosulfonates
US3904667A (en) * 1972-04-06 1975-09-09 Du Pont 4-Halo-2,5-dialkyl-benzeneacetonitriles
CA1144937A (en) * 1977-12-22 1983-04-19 Dke J.E. Helgstrand Aromatic derivatives, pharmaceutical compositions and methods for combatting virus infections
US4326058A (en) * 1979-02-05 1982-04-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Organo-phosphoric esters and their production and use
US4489077A (en) * 1983-03-23 1984-12-18 Warner-Lambert Company 3-Isoxa-zolyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, 1,1-dioxides
US6174868B1 (en) * 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
CA2167537A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tsuneo Ozeki Hepatitis c virus proliferation inhibitor
US6005103A (en) * 1993-11-19 1999-12-21 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5504104A (en) * 1993-11-19 1996-04-02 Warner-Lambert Company Tricyclic pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
CZ291856B6 (cs) * 1993-11-19 2003-06-18 Parke, Davis & Company 5,6-Dihydropyronové deriváty jako inhibitory proteázy a protivirová činidla a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
PT1142887E (pt) 1993-11-19 2004-08-31 Parke Davis & Co Derivados de 5,6-di-hidropirona como inibidores de protease e agentes antivirais
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
DE19933767B4 (de) 1999-07-19 2013-10-31 Volkswagen Ag Befestigungsanordnung für eine Scheibenwischeranlage an einer Fahrzeugkarosserie
US6512006B1 (en) * 1999-12-09 2003-01-28 Warner-Lambert Company HIV protease inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
WO2000015634A2 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Warner-Lambert Company Hiv protease inhibitors
EP1256628A2 (en) * 2001-05-10 2002-11-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
WO2003082848A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-09 Pfizer Inc. Pyranon and pyrandion inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase
WO2003095441A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F.E. BOYER ET. AL.: "5,6-Dihydropyran-2-ones Possessing Various Sulfonyl Functionalitites: Potent Nonpeptidic Inhibitors of HIV Protease.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 5, 2000, pages 843 - 58, XP002250770 *
J.V.N. VARA PRASAD ET. AL.: "Nonpeptidic HIV protease inhibitors. 6-Alkyl-5,6-dihydropyran-2-ones possessing achiral 3-(4-amino/carboxamide-2-t-butyl, 5-methylphenylthio) moiety. Antiviral activities and pharmacokinetic properties.", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 1999, pages 1481 - 6, XP004169615 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004074270B1 (en) 2005-03-17
CA2516235A1 (en) 2004-09-02
AR044749A1 (es) 2005-10-05
US7473790B2 (en) 2009-01-06
AU2004213247A1 (en) 2004-09-02
JP2006518370A (ja) 2006-08-10
US20060189681A1 (en) 2006-08-24
BRPI0407699A (pt) 2006-02-07
WO2004074270A3 (en) 2004-12-23
US20050176701A1 (en) 2005-08-11
IS7896A (is) 2005-06-16
US20040224960A1 (en) 2004-11-11
JP3940430B2 (ja) 2007-07-04
PA8596001A1 (es) 2004-09-16
TW200426143A (en) 2004-12-01
PE20050289A1 (es) 2005-04-29
US7148226B2 (en) 2006-12-12
NL1025544A1 (nl) 2004-08-24
EP1597246A2 (en) 2005-11-23
UY28192A1 (es) 2004-09-30
MXPA05007133A (es) 2005-08-29
WO2004074270A2 (en) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1025544C2 (nl) Remmers van RNA-afhankelijk RNA-polymerase van Hepatitis-C-virus en preparaten en behandelingen waarbij ze worden gebruikt.
CN101657443B (zh) 作为白三烯生物合成抑制剂的[1,2,3]三唑取代的喹啉和香豆素
NL1029755C2 (nl) Remmers van het van RNA afhankelijke RNA-polymerase van het hepatitis C-virus en preparaten en behandelingen hiermee.
AU2016263564B2 (en) Triazole agonists of the APJ receptor
US10626095B2 (en) Cyanotriazole compounds
JP6422438B2 (ja) ＲＯＲγＴ阻害剤としての４−ヘテロアリール置換安息香酸化合物およびその使用
JP5207711B2 (ja) チアジアゾール置換クマリン誘導体及びロイコトリエン生合成阻害剤としてのその使用
US7115658B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase
UA125400C2 (uk) Піролопіримідин як потенціатор трансмембранної провідності при муковісцидозі (cftr)
WO2007058392A1 (ja) ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US20130040931A1 (en) Amino Heteroaryl Compounds as Beta-Secretase Modulators and Methods of Use
CN113710656A (zh) 作为法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物
AU2020204341A1 (en) Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
JP2009510132A (ja) ロイコトリエン生合成の阻害剤としての置換キノリン
KR20250135234A (ko) 신규한 alpk1 억제제
WO2007055093A1 (ja) 三環性化合物
HK1118548A (en) Thiadiazole substituted coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060306

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20080901