NL1018760C1 - New amlodipine fumarate useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension - Google Patents
New amlodipine fumarate useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension Download PDFInfo
- Publication number
- NL1018760C1 NL1018760C1 NL1018760A NL1018760A NL1018760C1 NL 1018760 C1 NL1018760 C1 NL 1018760C1 NL 1018760 A NL1018760 A NL 1018760A NL 1018760 A NL1018760 A NL 1018760A NL 1018760 C1 NL1018760 C1 NL 1018760C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amlodipine
- salt
- solvent
- hemifumarate
- acid addition
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 title claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims description 9
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- -1 salt anion Chemical class 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N (2s)-2-[2-[[4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxymethyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
AMLODIPINEFUMARAATAMLODIPINE FUMARATE
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding, op werkwijzen om deze te bereiden en op het gebruik ervan bij het behandelen van medische stoornissen. In het bijzonder heeft de onderhavige 5 uitvinding betrekking op nieuwe zuuradditiezouten van amlodipine.The present invention relates to a new compound, to methods of preparing it and to its use in the treatment of medical disorders. In particular, the present invention relates to new acid addition salts of amlodipine.
Calciumkanaalblokkerende middelen (calciumantagonisten) zijn bruikbaar bij het behandelen van hartziekten, waaronder angina en/of hypertensie. Van 10 dicarboxylaat-dihydropyridine-derivaten is algemeen bekend, dat ze calciumkanaalblokkerende activiteit bezitten. Bijvoorbeeld EP 089 167 en overeenkomstig US 4.572.909 beschrijven een klasse van 2-amino-3,5-dicarboxylaatdihydropyridinederivaten als bruikbare 15 calciumkanaalblokkerende middelen. Deze octrooischriften identificeren 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chloorfenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridine als één van de verbindingen met de meeste voorkeur. Deze verbinding, die nu algemeen bekend 20 is als amlodipine, heeft de volgende formule:Calcium channel blockers (calcium channel blockers) are useful in treating heart disease, including angina and / or hypertension. Dicarboxylate dihydropyridine derivatives are well known to have calcium channel blocking activity. For example EP 089 167 and according to US 4,572,909 describe a class of 2-amino-3,5-dicarboxylate dihydropyridine derivatives as useful calcium channel blocking agents. These patents identify 2 - [(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine as one of the most preferred compounds. This compound, now commonly known as amlodipine, has the following formula:
HH
CH3N nh2CH3N nh2
H3COH3CO
25 0 T O25 0 T O
Amlodipine vertoont een goede biologische 30 beschikbaarheid en heeft een lange half-waardetijd in het lichaam. Hoewel een verscheidenheid aan zuuradditiezouten in deze octrooischriften wordt vermeld als zijnde mogelijk geschikt, waaronder fumaraten, is het maleaatzout geïdentificeerd als het zuuradditiezout met 35 de meeste voorkeur. In het commercile amlodipineproduct 1018760- 2 (NORVASC van Pfizer) wordt amlodipinebesylaat (benzeensulfonaat) gebruikt en niet amlodipinemaleaat. Inderdaad duiden de daaropvolgende octrooischriften EP 244 944 en overeenkomstig US 4.879.303 erop, dat het 5 besylaatzout bepaalde voordelen biedt boven de bekende zouten, waaronder goede formuleringseigenschappen. Blijkbaar leed amlodipinemaleaat aan problemen bij het tabletteren en de stabiliteit en dit zorgde ervoor dat er tijdens de ontwikkeling omgeschakeld werd op het 10 besylaatzout. (Zie "Review of Original NDA" voor NDA# 19-787 van 10.10.90, dat verkrijgbaar is van de FDA onder de Freedom of Information Act.) De items/oorzaken betreffende stabiliteit en tablettering zijn niet voor het publiek beschreven in de bij de FDA verkrijgbare 15 informatie.Amlodipine shows good bioavailability and has a long half-life in the body. While a variety of acid addition salts are disclosed in these patents as possibly suitable, including fumarates, the maleate salt has been identified as the most preferred acid addition salt. In the commercial amlodipine product 1018760-2 (NORVASC from Pfizer) amlodipine besylate (benzenesulfonate) is used and not amlodipine maleate. Indeed, subsequent patents EP 244 944 and according to US 4,879,303 indicate that the besylate salt offers certain advantages over the known salts, including good formulation properties. Apparently, amlodipine maleate suffered from tabletting and stability problems and this caused conversion to the besylate salt during development. (See "Review of Original NDA" for NDA # 19-787 of 10.10.90, which is available from the FDA under the Freedom of Information Act.) The items / causes related to stability and tableting are not publicly described in the FDA available information.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op fumaraatzouten van amlodipine. In het bijzonder heeft één aspect van de uitvinding betrekking op een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur. Een ander 20 aspect van de uitvinding heeft betrekking op amlodipinefumaraat in kristallijne toestand. Een voorkeursvorm van amlodipinefumaraat is amlodipinehemifu-maraat.The present invention relates to fumarate salts of amlodipine. In particular, one aspect of the invention relates to an acid addition salt of amlodipine with fumaric acid. Another aspect of the invention relates to crystalline amlodipine fumarate. A preferred form of amlodipine fumarate is amlodipine hemifumate.
De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze, 25 die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met fumaarzuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om amlodipinefumaraat te vormen.The invention also relates to a method comprising contacting the free base of amlodipine or a salt thereof with fumaric acid or its ammonium salt in the presence of a solvent to form amlodipine fumarate.
Verdere aspecten van de uitvinding omvatten een 30 werkwijze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie, die omvat het toedienen aan een patiënt die dit nodig heeft, van een effectieve hoeveelheid amlodipinefumaraat, alsook een farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming van 35 angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinefumaraat samen met een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat.Further aspects of the invention include a method of treating or preventing angina or hypertension, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of amlodipine fumarate, as well as a pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prevention of angina or hypertension, which contains an effective amount of amlodipine fumarate together with a pharmaceutically acceptable excipient.
1018760· 310187603
Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuw zout van amlodipine, dat niet de met het maleaatzout geassocieerde problemen vertoont en dat een geschikte equivalent is voor het besylaatzout. Volgens de 5 onderhavige uitvinding wordt er een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur verschaft, d.w.z. amlodipinefumaraat.This invention relates to a new salt of amlodipine, which does not present the problems associated with the maleate salt and which is a suitable equivalent for the besylate salt. According to the present invention there is provided an acid addition salt of amlodipine with fumaric acid, i.e. amlodipine fumarate.
Fumaarzuur komt, anders dan maleïnezuur, in een trans-configuratie voor. Nu is ontdekt, dat een probleem 10 met de vorming en/of stabiliteit van amlodipinemaleaat de mogelijkheid is dat het aminestikstofatoom van amlodipine reageert met de dubbele binding van het maleinezuur onder de vorming van amlodipineaspartaat met de volgende formule: 15Fumaric acid, unlike maleic acid, occurs in a trans configuration. It has now been discovered that a problem with the formation and / or stability of amlodipine maleate is that the amine nitrogen atom of amlodipine reacts with the double bond of the maleic acid to form amlodipine aspartate of the following formula:
Y Y O Y^COOHY Y O Y ^ COOH
H3C<Vtï°v/CH3 cooh o 20H3C <Vt ° v / CH3 cooh o 20
Deze reactie is een Michael-type additie. De onderhavige uitvinding vermijdt de vorming van 25 amlodipineasparataat door een ander zoutanion te selecteren. In het bijzonder wordt, hoewel zowel maleïnezuur als fumaarzuur een dubbele koolstofbinding bevatten, voorkomen dat de Michael-type additie met fumaarzuur optreedt vanwege de trans-configuratie van dit 30 zuur. Derhalve kan geen asparataatderivaat gevormd worden met fumaarzuur en dit specifieke item van onzuiverheid/stabiliteit, waarvan nu bekend is dat het geassocieerd is met amlodipine, wordt vermeden.This response is a Michael type addition. The present invention avoids the formation of amlodipine aspartate by selecting a different salt anion. In particular, although both maleic and fumaric acids contain a double carbon bond, the Michael type addition with fumaric acid is prevented from occurring due to the trans-configuration of this acid. Therefore, no aspartate derivative can be formed with fumaric acid and this particular impurity / stability item now known to be associated with amlodipine is avoided.
Amlodipinefumaraat zoals hierin gebruikt, betekent 35 elk zuuradditiezout dat gevormd wordt door het laten reageren/combineren van fumaarzuur met amlodipine, bijv. elk. zout dat bestaat uit amlodipinekationen en fumaarzuuranionen. Bijvoorbeeld vaste alsook opgeloste 1018760· 4 vormen worden omvat, zoals kristallijne en amorfe vormen. Verder hoeft de verhouding van amlodipine tot fumaarzuur niet 1:1 te zijn, hoewel deze wordt omvat, teneinde een amlodipinefumaraatverbinding te zijn. Een 5 amlodipinefumaraat met voorkeur heeft bijvoorbeeld een verhouding van 2:1, die overeenkomt met een hemifumaraat. Deze en andere specifieke verhoudingen van amlodipine tot fumaarzuur worden alle omvat door de enkele generieke term "amlodipinefumaraat". De kristalvormen kunnen 10 anhydraten, hydraten, solvaten enz. zijn. Verder moet duidelijk zijn, dat de verbinding kan voorkomen als één van twee enantiomeren als gevolg van de aanwezigheid van een chiraal centrum op de 1,4-dihydropyridinering. De vormen kunnen bijv. worden gescheiden door kristallisatie 15 of chromatografie van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met een optisch actief zuur en worden omgezet in het overeenkomstige fumaraatzout. De individuele enantiomeren alsook mengsels daarvan worden eveneens alle omvat door de enkele uitdrukking 20 "amlodipinefumaraat".Amlodipine fumarate as used herein means any acid addition salt formed by reacting / combining fumaric acid with amlodipine, eg each. salt consisting of amlodipine cations and fumaric anions. For example, solid as well as dissolved 10187604 forms are included, such as crystalline and amorphous forms. Furthermore, the ratio of amlodipine to fumaric acid need not be 1: 1, although it is included to be an amlodipine fumarate compound. For example, a preferred amlodipine fumarate has a 2: 1 ratio corresponding to a hemifumarate. These and other specific ratios of amlodipine to fumaric acid are all encompassed by the single generic term "amlodipine fumarate". The crystal forms can be anhydrates, hydrates, solvates, etc. Furthermore, it should be understood that the compound can exist as one of two enantiomers due to the presence of a chiral center on the 1,4-dihydropyridine ring. For example, the forms can be separated by crystallization or chromatography of the free base of amlodipine or a salt thereof with an optically active acid and converted into the corresponding fumarate salt. The individual enantiomers as well as mixtures thereof are also all encompassed by the single expression "amlodipine fumarate".
Amlodipinefumaraat kan worden bereid door amlodipine (als de vrije base) of zijn zuuradditiezout anders dan fumaraat in contact te brengen met fumaarzuur of zijn ammoniumzout in een geschikt oplosmiddel, waarin bij 25 voorkeur zowel het fumaarzuur als het amlodipine volledig opgelost zijn. In het algemeen wordt het amlodipinefumaraat uit de oplossing of het reactiemengsel neergeslagen. Het neerslaan kan spontaan zijn, afhankelijk van het gebruikte oplosmiddel en de omstan-30 digheden. Als alternatief kan neerslaan worden geïnduceerd door de temperatuur van het oplosmiddel te verlagen, vooral als de begintemperatuur bij het contact verhoogd is. Het neerslaan kan ook vergemakkelijkt worden door het volume van de oplossing te verlagen of door een 35 contra-oplosmiddel toe te voegen, d.w.z. een vloeistof die mengbaar is met het oplosmiddel en waarin het amlodipinefumaraat minder oplosbaar is.Amlodipine fumarate can be prepared by contacting amlodipine (as the free base) or its acid addition salt other than fumarate with fumaric acid or its ammonium salt in a suitable solvent, in which preferably both the fumaric acid and the amlodipine are completely dissolved. Generally, the amlodipine fumarate is precipitated from the solution or reaction mixture. The precipitation can be spontaneous depending on the solvent used and the conditions. Alternatively, precipitation can be induced by lowering the temperature of the solvent, especially if the initial temperature at the contact is increased. Precipitation can also be facilitated by decreasing the volume of the solution or by adding a contra-solvent, ie a liquid that is miscible with the solvent and in which the amlodipine fumarate is less soluble.
1018760· 510187605
Het aralodipine of het zout daarvan voor gebruik bij het maken van de onderhavige uitvinding kan worden verkregen met werkwijzen, die welbekend zijn in het vakgebied, waaronder die welke beschreven zijn in de 5 bovengenoemde octrooischriften alsook in U.S. 4.572.909. Een ander bruikbaar synthesenschema voor het maken van amlodipine of zouten daarvan met goede opbrengsten en zuiverheid via een ftaalimidoamlodipine als tussenverbinding is ook beschreven in de gemeenschappe-10 lijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr.The aralodipine or its salt for use in making the present invention can be obtained by methods well known in the art, including those described in the above patents as well as in U.S. Pat. 4,572,909. Another useful synthetic scheme for making amlodipine or salts thereof with good yields and purity through an intermediate phthalimidoamlodipine is also described in commonly owned provisional application no.
60/258.613, die werd ingediend op 29 december 2000, waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage nr. 09/809.351, die werd 15 ingediend op 16 maart 2001 en die is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. Fumaarzuur en ammoni-umzouten daarvan zijn als zodanig welbekend en zijn 20 gemakkelijk te verkrijgen voor vakman.60 / 258,613, filed December 29, 2000, the entire contents of which are incorporated by reference herein, and in commonly owned United States Patent Application No. 09 / 809,351, which was filed March 16, 2001 and is entitled " Process for making amlodipine, derivatives thereof and precursors therefor, "the entire contents of which are incorporated herein by reference. Fumaric acid and its ammonium salts are well known per se and are readily available to those skilled in the art.
Oplosmiddelen die bruikbaar zijn voor het uitvoeren van de zoutvormingsreactie, omvatten water, alcoholen zoals methanol of ethanol, ketonen zoals aceton of methylisobutylketon, esters zoals ethylacetaat, ethers 25 zoals diethylether of tetrahydrofuran, nitrilen zoals acetonitril, dipolaire aprotische oplosmiddelen zoals dimethylsulfoxide of dimethylformamide, koolwaterstoffen zoals hexaan of tolueen, en mengsels daarvan. Voorkeursoplosmiddelen zijn die, waarin de reactanten 30 meer oplosbaar zijn dan het amlodipinefumaraatproduct. Op deze manier gaat de zoutvormingsreactie gepaard met spontaan neerslaan van het geproduceerde fumaraatzout uit de oplossing. Voorbeelden zijn alcoholen zoals ethanol en iso-propanol, esters zoals ethylacetaat en 35 koolwaterstoffen zoals tolueen.Solvents useful for carrying out the salt formation reaction include water, alcohols such as methanol or ethanol, ketones such as acetone or methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate, ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, dipolar aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide such as hexane or toluene, and mixtures thereof. Preferred solvents are those in which the reactants are more soluble than the amlodipine fumarate product. In this way, the salt formation reaction is accompanied by spontaneous precipitation of the produced fumarate salt from the solution. Examples are alcohols such as ethanol and isopropanol, esters such as ethyl acetate and hydrocarbons such as toluene.
Het neergeslagen fumaraatzout kan worden geïsoleerd in een vaste toestand met gebruikelijke werkwijzen zoals filtratie of centrifugatie, eventueel gevolgd door wassen 1018760« 6 en/of drogen, en het kan worden gezuiverd door kristallisatie, bijvoorbeeld bij verhoogde temperaturen in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol of een keton zoals aceton. De 5 hierboven beschreven werkwijzen maken de productie van een amlodipinefumaraatverbinding in kristallijne toestand mogelijk.The precipitated fumarate salt can be isolated in a solid state by conventional methods such as filtration or centrifugation, optionally followed by washing and / or drying, and it can be purified by crystallization, e.g. at elevated temperatures in a suitable solvent, e.g. water, an alcohol such as methanol or a ketone such as acetone. The methods described above allow the production of an amlodipine fumarate compound in a crystalline state.
Amlodipinefumaraat wordt bij voorkeur gevormd als een zout met een 2:1 molaire verhouding tussen amlodipine 10 en fumaarzuur (= amlodipine(2:1)fumaraat ofwel amlodipinehemifumaraat), omdat een dergelijk zout onoplosbaar of slechts zeer weinig oplosbaar is in water en de meest algemeen gebruikte organische oplosmiddelen. Amlodipinehemifumaraat kan zelfs gevormd worden, wanneer 15 een overmaat amlodipine of een overmaat fumaarzuur wordt gebruikt bij de zoutvorming. Vanwege zijn beperkte wateroplosbaarheid is amlodipinehemifumaraat een voorkeursverbinding voor bepaalde uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding, vooral voor langzaam of 20 langdurig afgevende farmaceutische preparaten. Doordat het een lagere wateroplosbaarheid heeft, kan het afgifteprofiel van amlodipine in het lichaam gemakkelijker worden veranderd en verlengd. Door gebruik te maken van dit zout als een actief bestanddeel in 25 tabletten of capsules kunnen andere middelen voor het verbeteren van een langzame of langdurige afgifte (bijv. een speciale deklaag, specifieke hulpstoffen zoals onoplosbare polymeren enz.) worden vermeden of verminderd.Amlodipine fumarate is preferably formed as a salt with a 2: 1 molar ratio between amlodipine 10 and fumaric acid (= amlodipine (2: 1) fumarate or amlodipine hemifumarate), because such a salt is insoluble or only very slightly soluble in water and most commonly used organic solvents. Amlodipine hemifumarate can even be formed when an excess of amlodipine or an excess of fumaric acid is used in salt formation. Due to its limited water solubility, amlodipine hemifumarate is a preferred compound for certain embodiments of the present invention, especially for slow or long-release pharmaceutical preparations. Because it has a lower water solubility, the release profile of amlodipine in the body can be more easily changed and extended. By using this salt as an active ingredient in 25 tablets or capsules, other slow or sustained release enhancers (e.g., a special coating, specific excipients such as insoluble polymers, etc.) can be avoided or reduced.
30 Het amlodipinefumaraat kan ook in amorfe vorm worden verkregen, bijv. door een oplossing van amlodipine en fumaarzuur in een geschikt oplosmiddel te vriesdrogen, bijv. in water. Dergelijke amorfe vormen kunnen voordelig zijn in vergelijking met de kristallijne vormen, omdat ze 35 kunnen worden verkregen in een fijnpoederige vorm met goede oplosbaarheidseigenschappen.The amlodipine fumarate can also be obtained in amorphous form, eg by freeze-drying a solution of amlodipine and fumaric acid in a suitable solvent, eg in water. Such amorphous forms can be advantageous compared to the crystalline forms because they can be obtained in a fine powder form with good solubility properties.
Amlodipinefumaraten en in het bijzonder amlodipinehemifumaraat kunnen voorkomen in een 1018760· 7 oplosmiddelvrije vorm of ze kunnen worden geïsoleerd als een hydraat of solvaat. De hydraten en solvaten van amlodipinefumaraat, vooral hydraten of solvaten van amlodipinehemifumaraat, vormen een ander aspect van de 5 uitvinding.Amlodipine fumarates and especially amlodipine hemifumarate can exist in a 1018760 · 7 solvent-free form or they can be isolated as a hydrate or solvate. The hydrates and solvates of amlodipine fumarate, especially hydrates or solvates of amlodipine hemifumarate, form another aspect of the invention.
Amlodipinefumaraat kan worden gekarakteriseerd met een verscheidenheid aan gewone werkwijzen zoals aan de hand van een IR-spectrum, het smeltpunt, een DSC-curve, enz. De structuur en de verhouding van 10 amlopodine/fumaarzuur kunnen worden bevestigd door het 1H-NMR-spectrum te meten en/of met titratiewerkwijzen.Amlodipine fumarate can be characterized by a variety of common methods such as using an IR spectrum, melting point, DSC curve, etc. The structure and ratio of 10 amlopodine / fumaric acid can be confirmed by the 1 H NMR spectrum to be measured and / or by titration methods.
Amlodipinefumaraat wordt in vivo omgezet in de vrije base van amlodipine en in wezen heeft het dus de farmaceutische activiteit van amlodipine gemeen. Derhalve 15 kan de verbinding worden gebruikt als een geschikte vorm van amlodipine voor toediening van amlodipine aan een patiënt die dat behoeft. In het bijzonder is amlodipinehemifumaraat, dankzij zjin beperkte oplosbaarheid in lichaamsvloeistoffen, de voordelige 20 zoutvorm van amlodipine, vooral voor de productie van langzaam of gemodificeerd afgevende eindvormen, maar het gebruik ervan is niet daartoe beperkt.Amlodipine fumarate is converted to the free base of amlodipine in vivo and thus essentially shares the pharmaceutical activity of amlodipine. Therefore, the compound can be used as a suitable form of amlodipine for administration of amlodipine to a patient in need. In particular, amlodipine hemifumarate, due to its limited solubility in body fluids, is the advantageous salt form of amlodipine, especially for the production of slow or modified-release end forms, but its use is not limited thereto.
Amlodipinefumaraat is een bruikbaar calciumkanaalblokkerend middel en kan dus gebruikt worden 25 om elk hartziekte te behandelen die baat zou hebben bij de toediening van een calciumkanaalblokkerend middel. In het bijzonder kan amlodipinefumaraat worden gebruikt om hypertensie of angina te behandelen of te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid aan een 30 patiënt die dat behoeft. De specifieke vorm van angina is niet speciaal beperkt en omvat specifiek chronische stabiele angina pectoris en vasospastische angina (angina van Prinzmetal). De verbinding kan worden toegediend via elke geschikte route, waaronder oraal of parenteraal. De 35 "patiënten" die behandeld kunnen worden, omvatten mensen en niet-menselijke dieren, vooral mensen en niet-menselijke zoogdieren.Amlodipine fumarate is a useful calcium channel blocker and thus can be used to treat any heart disease that would benefit from the administration of a calcium channel blocker. In particular, amlodipine fumarate can be used to treat or prevent hypertension or angina by administering an effective amount to a subject in need. The specific form of angina is not particularly limited and specifically includes chronic stable angina pectoris and vasospastic angina (Prinzmetal's angina). The compound can be administered by any suitable route, including orally or parenterally. The 35 "patients" that can be treated include humans and non-human animals, especially humans and non-human mammals.
1018760* 81018760 * 8
De verbinding wordt gewoonlijk toegediend als onderdeel van een farmaceutisch preparaat. Derhalve is een verder aspect van de uitvinding een farmaceutisch preparaat voor het behandelen of voorkomen van 5 hypertensie of angina, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinefumaraat en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof omvat. Hulpstoffen omvatten alle inerte of niet-actieve materialen die worden gebruikt bij het maken van een farmaceutische doseringsvorm. Hulpstoffen voor ta-10 bletten omvatten bijvoorbeeld calciumfosfaat, cellulose, zetmeel of lactose, maar ze zijn hiertoe niet beperkt. Capsules zoals die, welke gemaakt zijn van gelatine, kannen amlodipine alleen of in een mengsel met andere hulpstoffen bevatten of dragen. Vloeibare doseringsvormen 15 worden ook omvat, zoals orale vloeistoffen in de vorm van dranken of suspensies, alsook injecteerbare oplossingen. Het farmaceutische preparaat kan worden geformuleerd voor transdermale toediening in de vorm van een pleister. Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen 20 eventueel één of meer van elk van de volgende hulpstoffen bevatten: dragers, verdunningsmiddelen, kleurstoffen, smaakstoffen, smeermiddelen, oplossende middelen, desintegrerende middelen, bindmiddelen en conserveermiddelen.The compound is usually administered as part of a pharmaceutical preparation. Therefore, a further aspect of the invention is a pharmaceutical composition for treating or preventing hypertension or angina, which comprises an effective amount of amlodipine fumarate and a pharmaceutically acceptable excipient. Excipients include any inert or inactive materials used in making a pharmaceutical dosage form. Excipients for tablets include, but are not limited to, calcium phosphate, cellulose, starch, or lactose. Capsules such as those made from gelatin may contain or carry amlodipine alone or in a mixture with other excipients. Liquid dosage forms are also included, such as oral liquids in the form of drinks or suspensions, as well as injectable solutions. The pharmaceutical preparation can be formulated for transdermal administration in the form of a patch. All of the pharmaceutical compositions described above may optionally contain one or more of any of the following excipients: carriers, diluents, dyes, flavors, lubricants, solvents, disintegrants, binders and preservatives.
25 Het farmaceutische preparaat wordt normaal verschaft in een eenheidsdosis. Een eenheidsdosis wordt in het algemeen eenmaal of tweemaal per dag toegediend, meer gebruikelijk eenmaal per dag. In het geval van een transdermale pleister wordt de eenheidsdosis (één 30 pleister) in het algemeen eenmaal per maand opgebracht, meer gebruikelijk eenmaal per twee weken en in het algemeen eenmaal per week. Een effectieve hoeveelheid van het fumaarzuuradditiezout van amlodipine in een eenheidsdosis voor het behandelen of voorkomen van hyper-35 tensie of angina ligt in het algemeen binnen het bereik van 1 - 100 mg, in het bijzonder 1-50 mg, meer algemeen 1 - 20 mg. In vaste orale doseringsvormen (tabletten, capsules, enz.) bevat het farmaceutische preparaat in het 1018760« 9 algemeen ongeveer 1, 2,5, 5,0 of 10 mg van het amlodipinefumaraat. Voor de eenvoud verwijzen alle hoeveelheden naar de overeenkomstige hoeveelheid vrije base van amlodipine dat in het preparaat verschaft wordt.The pharmaceutical preparation is normally provided in a unit dose. A unit dose is generally administered once or twice a day, more usually once a day. In the case of a transdermal patch, the unit dose (one patch) is generally applied once a month, more usually once every two weeks and generally once a week. An effective amount of the unit dose fumaric acid addition salt of amlodipine for treating or preventing hypertension or angina is generally in the range of 1 - 100 mg, especially 1 - 50 mg, more generally 1 - 20 mg . In solid oral dosage forms (tablets, capsules, etc.), the pharmaceutical preparation generally contains about 1, 2.5, 5.0 or 10 mg of the amlodipine fumarate. For simplicity, all amounts refer to the corresponding amount of amlodipine free base provided in the composition.
5 Specifieke voorbeelden van farmaceutische preparaten omvatten die, welke beschreven zijn in EP 244944, waarin amlodipinehemifumaraat wordt gebruikt als het actieve bestanddeel.Specific examples of pharmaceutical preparations include those described in EP 244944, wherein amlodipine hemifumarate is used as the active ingredient.
Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten 10 kunnen worden gemaakt met bekende werkwijzen en technieken. De tabletten kunnen bijvoorbeeld gemaakt worden door droge verkorreling/directe samenpersing of met een klassieke werkwijze van nat verkorrelen. In het algemeen worden tabletten gemaakt door mengen, afvullen 15 en samenpersen tot tabletten. De mengstap kan een natte verkorreling of droge verkorreling omvatten. Op vergelijkbare wijze kunnen capsules worden gemaakt door de bestanddelen te mengen en de capsule te vullen.All of the pharmaceutical preparations described above can be made by known methods and techniques. For example, the tablets can be made by dry granulation / direct compression or by a conventional wet granulation method. Generally, tablets are made by mixing, filling and compressing into tablets. The mixing step can include wet granulation or dry granulation. Similarly, capsules can be made by mixing the ingredients and filling the capsule.
De volgende Voorbeelden illustreren de uitvinding.The following Examples illustrate the invention.
2020
Voorbeeld 1Example 1
Amlodipinehemifumaraat 10 g amlodipine wordt opgelost in 100 ml ethanol.Amlodipine hemifumarate 10 g of amlodipine are dissolved in 100 ml of ethanol.
Aan deze oplossing wordt bij kamertemperatuur 2,83 g 25 fumaarzuur opgelost in 100 ml hete ethanol toegevoegd. De vaste stof die gevormd wordt, wordt afgefiltreerd en gewassen met 2 x 10 ml ethanol. Na drogen in een vacuümoven bij 35°C wordt 11 g van een witte vaste stof verkregen.2.83 g of fumaric acid dissolved in 100 ml of hot ethanol are added to this solution at room temperature. The solid that is formed is filtered and washed with 2 x 10 ml of ethanol. After drying in a vacuum oven at 35 ° C, 11 g of a white solid are obtained.
30 Smeltpunt: 170,5 - 172,5°C.Melting point: 170.5 - 172.5 ° C.
Hl-NMR-spectrumH1 NMR spectrum
5ΓΤ „?H5ΓΤ "? H
6’γϊα 2·6’γϊα 2
°°Al2 o'°H° ° Al2 o '° H
15^Ν 2Υ'αΥ^'ΝΗ2 L H 7 8 J2 10187 60« 1015 ^ Ν 2Υ'αΥ ^ 'ΝΗ2 L H 7 8 J2 10 187 60 «10
Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerd azijnzuur bij 400 MHz.The 1 H NMR spectrum was measured at 303.2 K on a Bruker Avance-400 in deuterated acetic acid at 400 MHz.
5 δ (ppm) toekenning 1.14 (t, 3H, J11(12 = 7,0 Hz, H-12) ; 2,32 (s, 3H, H-15); 3,36 (bdd, 2H, H-9) ; 3,59 (s, 3H, H-14); 10 3,90 (bt, 2H, H-8); 4,04 (q, 2H, 12 = 7,0 Hz, H-ll); 4,77 (ABq, 2H, H-7); 5.41 (S, 1H, H-4); 6,86 (s, 1H, H-2"); 15 7,05 (dt, 1H, J3,4, = J4(j5, = 7,8 Hz, J4,<6, = 1,5 Hz, H-4'); 7.15 (dt, 1H, J4,j5, = J5(f6, = 7,8 Hz, J3,5t = 1,0 Hz, H-5'); 7,23 (dd, 1H, J31(4, = 7,8 Hz, J3,51 = 1,0 20 Hz, H-3'); 7.41 (dd, 1H, J5, 6, = 7,8 Hz, J4,(6, = 1,5 Hz, H-6').5 δ (ppm) assignment 1.14 (t, 3H, J11 (12 = 7.0 Hz, H-12); 2.32 (s, 3H, H-15); 3.36 (bdd, 2H, H-9 ); 3.59 (s, 3H, H-14); 10 3.90 (bt, 2H, H-8); 4.04 (q, 2H, 12 = 7.0 Hz, H-11) 4 .77 (ABq, 2H, H-7); 5.41 (S, 1H, H-4); 6.86 (s, 1H, H-2 "); 7.05 (dt, 1H, J3.4, = J4 (j5, = 7.8 Hz, J4, <6, = 1.5 Hz, H-4 '); 7.15 (dt, 1H, J4, j5, = J5 (f6, = 7.8 Hz, J3 .5t = 1.0 Hz, H-5 '); 7.23 (dd, 1H, J31 (4.5 = 7.8 Hz, J3.51 = 1.0 20 Hz, H-3')) 7.41 ( dd, 1H, J5, 6 = 7.8 Hz, J4, (6 = 1.5 Hz, H-6 ').
13C-NMR- spectrum : 25 Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerd azijnzuur bij 100,6 MHz.13 C NMR Spectrum: The 13 C NMR spectrum was measured at 303.2 K on a Bruker Avance-400 in deuterated acetic acid at 100.6 MHz.
δ [ppm] toekenning 30 14,53 (C-12); 19.15 (C-15) ; 38,29 (C-4) ; 40,63 (C-9) ; 51,54 (C-14) ; 35 61,70 (C-ll) ; 67,72 (C-8) ; 68,81 (C-7); 102,93 (C-3); tOt 8760· 11 104,37 (C-5); 128,04 (C-5'); 128,66 (C-41) ; 130,24 (C-31) ; 5 132,48 (C-6') ; 133,26 (C-21) ; 135,35 (2x C-2"); 146,36, 146,45 (C-2, C-6); 146,85 (C-l'); 10 168,78 (C-10); 169,70, 169,75 (2x C-l", C-13).δ [ppm] assignment 30 14.53 (C-12); 19.15 (C-15); 38.29 (C-4); 40.63 (C-9); 51.54 (C-14); 61.70 (C-11); 67.72 (C-8); 68.81 (C-7); 102.93 (C-3); tOt 8760 · 11 104.37 (C-5); 128.04 (C-5 '); 128.66 (C-41); 130.24 (C-31); 5, 132.48 (C-6 '); 133.26 (C-21); 135.35 (2x C-2 "); 146.36, 146.45 (C-2, C-6); 146.85 (C-1 '); 10 168.78 (C-10); 169, 70, 169.75 (2x Cl ", C-13).
Voorbeeld 2Example 2
Aralodipinehemifumaraat 15 10 g vrije base van amlodipine wordt opgelost in 75 ml dimethylsulfoxide. Aan deze oplossing wordt bij kamertemperatuur 2,84 g fumaarzuur toegevoegd. Bij kamertemperatuur wordt een heldere oplossing verkregen gedurende een paar tellen voordat er een vaste stof 20 gevormd wordt. De vaste stof wordt afgefiltreerd en gewassen met 2 x 10 ml water. Na drogen in een vacuümoven bij 50°C wordt 10,5 g van een witte vaste stof verkregen.Aralodipine hemifumarate 15 10 g of amlodipine free base are dissolved in 75 ml of dimethyl sulfoxide. 2.84 g of fumaric acid are added to this solution at room temperature. A clear solution is obtained at room temperature for a few seconds before a solid 20 is formed. The solid is filtered and washed with 2 x 10 ml of water. After drying in a vacuum oven at 50 ° C, 10.5 g of a white solid are obtained.
Smeltpunt: 170,8 - 172,6°C.Melting point: 170.8 - 172.6 ° C.
25 Voorbeeld 325 Example 3
Amlodipinehemifumaraat 5 g fumaarzuur wordt opgelost in een mengsel van 100 ml ethanol en 10 ml water bij 50°C. Aan deze oplossing wordt 5 g vrije base van amlodipine in porties 30 toegevoegd over 10 minuten. Er wordt in ongeveer 5 minuten nadat de toevoeging voltooid is, een vaste stof gevormd. De suspensie wordt verwarmd totdat een oplossing wordt verkregen en het mengsel wordt langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof verkregen, 35 die wordt afgefiltreerd en gewassen met 2 x 20 ml van een ethanol/water (9/1 v:v) mengsel. Na drogen in een vacuümoven bij 40°C gedurende 18 uur wordt 3,21 g van een witte vaste stof verkregen.Amlodipine hemifumarate 5 g of fumaric acid are dissolved in a mixture of 100 ml of ethanol and 10 ml of water at 50 ° C. To this solution, 5 g of amlodipine free base is added in portions over 10 minutes. A solid is formed in about 5 minutes after the addition is complete. The suspension is heated until a solution is obtained and the mixture is slowly cooled to room temperature. A solid is obtained, which is filtered off and washed with 2 x 20 ml of an ethanol / water (9/1 v: v) mixture. After drying in a vacuum oven at 40 ° C for 18 hours, 3.21 g of a white solid are obtained.
1018760« 121018760 «12
Smeltpunt: 170,3 - 172,6°C.Melting point: 170.3 - 172.6 ° C.
Voorbeeld 4Example 4
Farmaceutische tablet die amlodipinehemifumaraat 5 bevat.Pharmaceutical tablet containing 5 amlodipine hemifumarate.
Samenstelling: ADP-zout eq. aan ADP-base 5,0 mg 10,0 mgComposition: ADP salt eq. of ADP base 5.0 mg 10.0 mg
Amlodipinehemifumaraat 5,71 mg 11,42 mg 10 Calciumwaterstoffosfaat 63,0 mg 126,0 mg watervrijAmlodipine hemifumarate 5.71 mg 11.42 mg 10 Calcium hydrogen phosphate 63.0 mg 126.0 mg anhydrous
Microkristallijne cellu- 124,1 mg 248,1 mg loseMicrocrystalline cellulose 124.1 mg 248.1 mg lose
Natriumzetmeelglycollaat 4,0 mg 8,0 mg 15 Magnesiumstearaat 2,0 mg 4,0 mgSodium starch glycollate 4.0 mg 8.0 mg 15 Magnesium stearate 2.0 mg 4.0 mg
Totaal 198,81 mg 397,52 mgTotal 198.81 mg 397.52 mg
Productiewerkwijze: 20 - Het amlodipinehemifumaraat wordt gezeefd door een 500 μπ\ zeef.Production method: 20 - The amlodipine hemifumarate is sieved through a 500 μπ sieve.
Watervrij calciumwaterstoffosfaat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat en magnesiumstearaat worden gezeefd door een 850 μτη gaas.Anhydrous calcium hydrogen phosphate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycollate and magnesium stearate are screened through an 850 μτη mesh.
25 - Het amlodipinehemifumaraat, watervrije calciumwaterstoffosfaat, microkristallijne cellulose en natriumzetmeelglycollaat worden overgebracht in een vrije-valmixer en 15 minuten bij ongeveer 25 tpm. gemixt.25 - The amlodipine hemifumarate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, microcrystalline cellulose and sodium starch glycollate are transferred into a free fall mixer and at about 25 rpm for 15 minutes. mixed.
30 - De magnesiumstearaat wordt toegevoegd en het poedermengsel wordt nog eens 5 minuten gemixt bij 25 tpm.30 - The magnesium stearate is added and the powder mixture is mixed for an additional 5 minutes at 25 rpm.
Tabletten worden geperst met behulp van een Korsch ΕΚ0 excentrische pers.Tablets are pressed using a Korsch ΕΚ0 eccentric press.
1018760«1018760 «
Claims (18)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1018760A NL1018760C1 (en) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | New amlodipine fumarate useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1018760A NL1018760C1 (en) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | New amlodipine fumarate useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension |
| NL1018760 | 2001-08-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1018760C1 true NL1018760C1 (en) | 2001-11-02 |
Family
ID=19773874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1018760A NL1018760C1 (en) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | New amlodipine fumarate useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL1018760C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002053538A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
-
2001
- 2001-08-15 NL NL1018760A patent/NL1018760C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002053538A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1014453A6 (en) | New amlodipine fumarate salt useful for treatment and prevention of angina and hypertension | |
| NZ242191A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR20170061615A (en) | New salt of fimasartan | |
| KR20170061616A (en) | New salt of fimasartan | |
| CA2366391C (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| BE1014454A6 (en) | New amlodipine salt is calcium channel blocker, useful in treatment of hypertension and angina e.g. angina pectoris, vasospastic angina (Prinzmetal's angina), also for treating other cardiac conditions | |
| NL1018760C1 (en) | New amlodipine fumarate useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension | |
| MX2009000454A (en) | (s)-(-)-amlodipine camsylate or hydrate thereof and pharmaceutical composition comprising same. | |
| US20040058949A1 (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| AU2001100435A4 (en) | Amlodipine fumarate | |
| NL1018759C1 (en) | New amlodipine hemimaleate useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension | |
| NL1018758C1 (en) | New amlodipine aspartate derivative useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension | |
| ES2230369T3 (en) | AMLODIPINE FUMARATE. | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| NL1018757C1 (en) | New amlodipine maleamide useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension | |
| SI21066A2 (en) | Amlodipine fumarate | |
| AU2001100439A4 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| KR20050041281A (en) | Amlodipine hippurate, and process for preparing it | |
| CZ12615U1 (en) | Mixed salt of amlodipine fumarate, pharmaceutical preparation and use thereof | |
| HK1055968B (en) | Amlodipine fumarate | |
| CA2484624A1 (en) | Carvedilol pharmasolve solvate | |
| KR20050041282A (en) | Amlodipine nicotinate, and process for preparing it | |
| KR20050041284A (en) | Amlodipine malonate, and process for preparing it | |
| KR20050041285A (en) | Amlodipine glutarate, and process for preparing it | |
| KR20050041279A (en) | Amlodipine pidolate, and process for preparing it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SD | Assignments of patents |
Owner name: SYNTHON LICENSING, LTD. |
|
| SD | Assignments of patents |
Owner name: PFIZER LIMITED |
|
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20060301 |