NL1008988C2 - Calixareenverbinding en een selectief molecuul voorzien van een dergelijke verbinding. - Google Patents
Calixareenverbinding en een selectief molecuul voorzien van een dergelijke verbinding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1008988C2 NL1008988C2 NL1008988A NL1008988A NL1008988C2 NL 1008988 C2 NL1008988 C2 NL 1008988C2 NL 1008988 A NL1008988 A NL 1008988A NL 1008988 A NL1008988 A NL 1008988A NL 1008988 C2 NL1008988 C2 NL 1008988C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- calixarene
- calixarene compound
- subunit
- compound according
- Prior art date
Links
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title description 3
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- -1 arene compound Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQPLZGRPYWLBPW-UHFFFAOYSA-N calix[4]arene Chemical compound C1C(C=2)=CC=CC=2CC(C=2)=CC=CC=2CC(C=2)=CC=CC=2CC2=CC=CC1=C2 GQPLZGRPYWLBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/92—Systems containing at least three condensed rings with a condensed ring system consisting of at least two mutually uncondensed aromatic ring systems, linked by an annular structure formed by carbon chains on non-adjacent positions of the aromatic system, e.g. cyclophanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Calixareenverbinding en een selectief molecuul voorzien van een dergelijke verbinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een calix[n]areenverbinding waarbij n 4, 5 of 6 is, met de basisformule I van het formuleblad, waarbij - de fenolische zuurstofatomen van de calixareenverbinding 5 een eerste elektronendonerend segment A definiëren; - elke X van een calixareensubeenheid voor een bepaalde calixareenverbinding met n calixareensubeenheden, onafhankelijk van de X van een andere calixareensubeenheid, een middels een dubbele binding verbonden zuurstof- of zwavelatoom voorstelt 10 of een hydroxyl- of thiolgroep, en de n atomen en/of groepen met de betekenis X in hoofdzaak in een vlak liggen en aldus een tweede elektronendonerend segment B definiëren; - ten minste 2, bij vookeur ten minste 3, van alle groepen Rl, evenzo subeenheid-onafhankelijk, een rest voorstellen 15 welke een, evenzo subeenheid-onafhankelijke, linker met ten minste één koolstofatoom en een aan dat koolstofatoom gebonden groep Y omvat waarbij elke Y, evenzo subeenheid-onafhankelijk, een zuurstof- of zwavelatoom of indien het koolstof-atoom tevens een dubbel gebonden zuurstofatoom draagt -NHOH 20 voorstelt en Y geen deel uitmaakt van een etherbinding, en alle groepen Y een derde elektronendonerend segment C definiëren, waarbij het tweede segment B tussen het eerste segment A en derde segment B ligt.
25 Calixareenverbindingen zijn in het vak algemeen bekend. Zij zijn geschikt voor het selectief invangen en vasthouden van metaalionen, en daardoor geschikt voor ondermeer detectie daarvan en voor diagnostische en therapeutische doeleinden. Voor radiotherapeutische doeleinden is het bekend 30 om een radioactief isotoop aan een selectief molecuul, zoals een antilichaam, te binden. Het gevormde complex kan vervolgens in een patiënt worden gebracht, en aldus worden gebruikt om tumorcellen te doden. Actinium is een voor dit doel zeer geschikt isotoop. Om lanthanide of actinide, in het bijzonder 35 actinium, te kunnen binden is het antilichaam voorzien van 1008988 2 een daartoe geschikt ligand, zoals een derivaat op basis van bijvoorbeeld EDTA of een calixareen. Zo beschrijven Chen, X. et al (Chem. Coramun. blz. 377-378 (1998)) het gebruik van calix[4]arenen en calix[6]arenen voor het met hoge selectivi-5 teit binden van 22SAc3+. De door Chen et al. beschreven calixa-renen zijn als ligand weinig geschikt. De calixarenen bezitten een tweetal elektronendonerende segmenten, waarvan de eerste wordt gevormd door fenolische zuurstofatomen en de tweede door op afstand van de fenylringen gelegen carboxyl-10 groepen.
De onderhavige uitvinding heeft tot doel voor therapeutische doeleinden beter geschikte calixarenen te verschaffen, welke zich onderscheiden door een verhoogde affiniteit voor actinium, een verbeterde bestendigheid tegen verdringing 15 van actinium door andere ionen en water, een verbeterde wateroplosbaarheid en/of een verlaagd immunogeen karakter. Tevens wordt beoogd calixareenverbindingen te verschaffen welke, onder gebruikmaking van in het vak bekende werkwijzen, : op eenvoudige wijze aan een selectief molecuul kunnen worden 20 gekoppeld.
Verrassenderwijze is gevonden dat dit doel met de verbindingen volgens de uitvinding kan worden bereikt. Zij verschillen in het bijzonder van bekende verbindingen door i) de aanwezigheid van een elektrondonerend segment (C, zoals 25 hiervoor gedefinieerd) op een grotere afstand van de fenylringen en ii) doordat voor complexering van actinium in wezen geen gebruik wordt gemaakt van het complexerend vermogen van fenolische zuurstofatomen van fenylringen (segment A).
Een calixareenverbinding die de voorkeur geniet 30 wordt gekenmerkt doordat elke linker, evenzo subeenheid- onafhankelijk, is gekozen uit de groep bestaande uit -(CH2)a-, j -NH (CH2) a.!- , -NH-o.C6H4-NH-, waarbij a een geheel getal is van 2 tot 5, bij voorkeur 2 of 3.
Dergelijke calixareenverbindingen bezitten een 35 uitstekende affiniteit voor actinium.
Volgens een voorkeursuitvoering bezit het koolstof-ï atoom dat groep Y draagt een functionele groep welke een vrije carbonzuurgroep, een thiolgroep of aminogroep omvat.
Dergelijke calixareenverbindingen kunnen op eenvou- 1008988 3 dige en op zichzelf in het vak bekende technieken aan een selectief molecuul worden gekoppeld. Zo kan bijvoorbeeld de carbonzuurgroep met een water oplosbaar carbodiimide (zoals EDC, bij voorkeur in combinatie met een in water oplosbaar N-5 hydroxysuccinimide) worden geactiveerd onder oplevering van een met aminogroepen, bijvoorbeeld van een antilichaam, reactieve calixareenverbinding. Voor het binden van een thiolgroep kan gebruik worden gemaakt van commercieel leverbare verbindingen, zoals γ-maleïmidoboterzuur-N-hydroxysucci-10 nimide-ester, of van bijvoorbeeld bifunctionele maleïmiden.
De aminogroep is bijzonder veelzijdig en er kan bijvoorbeeld worden gekoppeld met behulp van glutaardialdehy-de. In plaats daarvan kan de aminogroep ook, met name indien deze verbonden is met een aromatische ring en bijvoorbeeld 15 bereid uitgaande van de overeenkomstige nitroverbinding, worden omgezet in een isothiocyanaat onder oplevering van een, in droge toestand, uitstekend houdbaar calixareenderi-vaat dat direct voor koppeling aan aminogroepen gereed is.
Geschikte R1-groepen zijn bijvoorbeeld resten met de 20 formules -OH; -(CH2)pR2; -NH(CH2)qR2; - (CH2) pC (O) NHOH, en -NH(CH2)qC(0)NHOH; waarbij p een geheel getal tussen 2 en 5 is en g een geheel getal is tussen 1 en 4, en R2 is gekozen uit de groep bestaande uit -C(Y)ZR3, -NHC{Y)R3, -C(Y)NR3R4, en -C(Y)R3, waarbij elke Y en elke Z, evenzo subeenheid-onafhan-25 kelijk, een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof of een al dan niet met een thiol-, carbonzuur- of aminogroep gesubstitueerde al dan niet vertakte C1-C3-alkyl voorstellen; en onder de voorwaarde dat wanneer R2 -C(Y)R3 voor-30 stelt, dat R3 dan geen waterstof voorstelt.
Volgens een gunstige uitvoeringsvorm bezit de calixareenverbinding de formule I' van het formuleblad, en stelt R5 een de oplosbaarheid in water vergrotende groep voor. Wanneer R1 = -(CH2)PR2 is p bij voorkeur 2, en wanneer 35 R1 = -NH(CH2)qR2 is q bij voorkeur 1.
Dergelijke calixareenverbindingen kunnen geschikt worden gebruikt voor het koppelen aan selectieve moleculen van uiteenlopende grootte.
Geschikte groepen zijn bijvoorbeeld S03H; S02NR2R3, 1008988 4 waarbij R2 en R3, onafhankelijk van elkaar, gekozen uit waterstof, met ten minste één hydroxylgroep gesubstitueerde Cx-C4-alkyl; (CH2) mCONHC ((CH2) n0H) 3, waarbij m en n gehele getallen zijn van 1 tot 4; al dan niet met 1 tot 3 hydroxyl-5 of carbonzuurgroepen gesubstitueerde lineaire of vertakte C3-C4-alkyl; en -N(R6)3 waarbij R6 al dan niet met 1 tot 3 hydroxyl- of carbonzuurgroepen gesubstitueerde lineaire of vertakte C3-C4-alkyl voorstelt.
Bij voorkeur is daarbij dat, wanneer de calixareen-10 verbinding driewaardig actinium heeft gebonden, de calixar-eenverbinding ten minste drie de oplosbaarheid in water vergrotende niet bij complexering van het actinium betrokken groepen bezit.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op 15 een selectief molecuul voorzien van een calixareenverbinding volgens de uitvinding.
Onder selectief molecuul wordt in de onderhavige aanvrage verstaan een natuurlijk of synthetisch molecuul - gekozen uit de groep bestaande uit receptoren, liganden voor ï - 20 receptoren, en, bij voorkeur, antilichamen of specifiek herkennende fragmenten daarvan, zoals Fab, Fab' en dergelijke. Dergelijke selectieve moleculen kunnen door het toevoegen van een radioactief actiniumisotoop met voordeel worden gebruikt voor radiotherapeutische toepassingen.
25 Derhalve heeft de onderhavige uitvinding ook betrek king op de toepassing van een calixareenverbinding voor de bereiding van een radiotherapeutisch reagens.
De onderhavige uitvinding zal thans worden toege- i licht aan de hand van de volgende voorbeelden, waarbij de 30 enige figuur schematisch de syntheseroute voor de bereiding van calixarenen volgens de onderhavige uitvinding weergeeft. Bereiding l
Bereiding van 25,27-dihydroxy-26,28-bis[[(ethoxycarbonyl)me-thylcarbamoyl]methoxy]calix[4]areen.
35 Een mengsel van 5,00 g (11,8 mmol) calix[4]areen met de formule II van het formuleblad (Gutsche, C.D. et al. J.
Am. Chem. Soc. 104. blz. 2652 (1982)), 7,49 g (70,7 mmol) watervrij natriumcarbonaat, 12,69 g (70,7 mmol) N-chloor-aceetamideglycine-ethylester en een katalytische hoeveelheid : .10 0 89 38 5 natriumjodide in 350 ml acetonitril wordt gedurende 72 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel worden afgedampt, het residu wordt opgenomen in 300 ml dichloormethaan en gewassen met 2 x 150 ml van een waterige aan ammoniumchlo-5 ride verzadigde oplossing en 2 x 150 ml water. Na afdampen van het oplosmiddel wordt het product gedurende 15 minuten geroerd met een weinig methanol en gefiltreerd en gedroogd onder oplevering van de verbinding met de formule III van het formuleblad als een witte vaste stof.
10 Opbrengst 76%, smp. 239 - 241eC.
Elementenanalyse voor C40H42N2O10.O 1H20:
Berekend: C, 67,42; H, 5,97; N, 3,93.
Gevonden: C, 67,10; H, 5,92; N, 4,10.
Bereiding 2 15 Bereiding van 25,27-Bis[(ethoxycarbonyl)methoxy]-26,28- bis [[(ethoxycarbonyl)methylcarbamoyl]methoxy]calix[4]areen.
Een mengsel van 4,50 g (6,33 mmol) van het bij voorbeeld 1 verkregen calixareen, 2,68 g (25,3 mmol) water-vrij natriumcarbonaat en 2,6 ml (25,3 mmol) ethylbroomacetaat 20 in 150 ml acetonitril wordt gedurende 24 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel wordt afgedampt, het residu wordt opgenomen in 300 ml dichloormethaan en gewassen met 2 x 150 ml van een waterige aan ammoniumchloride verzadigde oplossing en 2 x 150 ml water. Na afdampen van het 25 oplosmiddel wordt het product gedurende 15 minuten geroerd met een weinig methanol en gefiltreerd onder oplevering van de verbinding met de formule IV van het formuleblad, waarbij R5' H voorstelt, als een witte vaste stof.
Opbrengst 67%, smp. 57 - 59°C.
30 Elementenanalyse voor C4eH54N2014
Berekend: C, 65,30; H, 6,16; N, 3,17.
Gevonden: C, 65,31; H, 6,23; N, 3,22.
Voorbeeld 1
Bereiding van een calixareen volgens de onderhavige uitvin-3 5 ding.
De bij bereiding 2 verkregen calixareen wordt in chloroform behandeld met chloorsulfonzuur onder oplevering van een verbinding met de formule IV van het formuleblad, waarbij R5' S02C1 voorstelt. Deze verbinding wordt behandeld 1008988 6 met H2NCH2C(0)NHC(CHj0TBDMS) j, (H2NCH2C (0) NHC (CH20-Si (CH3)2C (CH3) 3) , waarvan de bereiding is beschreven door Grote Gansey, M.H.B. et al in Synthesis, biz. 643 (1997)) in CH2C12/ in aanwezigheid van triëthylamine geeft een verbinding waar-5 bij R5' = S02NHCH2C(0)NHC(CH20TBDMS)3 en R6 = CH2CH3. De aldus verkregen verbinding met de formule V van het formuleblad wordt behandeld met kaliumcarbonaat in een mengsel van methanol en water onder oplevering van een verbinding met de formule V van het formuleblad waarbij R6 waterstof voorstelt.
10 Tenslotte wordt de beschermende TBDMS-groep verwijderd onder gebruikmaking van verdund zoutzuur en onder oplevering van het calixareen met de formule VI, waarbij R'5 = R5 = S02NHCH2C(0)NHC(CH20H)3 en R6 waterstof voorstelt.
Ί ΐ 1008908
Claims (10)
1. Calix[n]areenverbinding waarbij n 4, 5 of 6 is, met de basisformule I van het formuleblad, waarbij - de fenolische zuurstofatomen van de calixareenverbinding een eerste elektronendonerend segment A definiëren; 5. elke X van een calixareensubeenheid voor een bepaalde ca lixareenverbinding met n calixareensubeenheden, onafhankelijk van de X van een andere calixareensubeenheid, een middels een dubbele binding verbonden zuurstof- of zwavelatoom voorstelt of een hydroxyl- of thiolgroep, en de n atomen en/of groepen 10 met de betekenis X in hoofdzaak in een vlak liggen en aldus een tweede elektronendonerend segment B definiëren; - ten minste 2, bij vookeur ten minste 3, van alle groepen Rl, evenzo subeenheid-onafhankelijk, een rest voorstellen welke een, evenzo subeenheid-onafhankelijke linker met ten 15 minste één koolstofatoom en een aan dat koolstofatoom gebonden groep Y omvat waarbij elke Y, evenzo subeenheid-onafhankelijk, een zuurstof- of zwavelatoom of indien het koolstofatoom tevens een dubbel gebonden zuurstofatoom draagt -NHOH voorstelt en Y geen deel uitmaakt van een etherbinding, en 20 alle groepen Y een derde elektronendonerend segment C definiëren, waarbij het tweede segment B tussen het eerste segment A en derde segment B ligt.
2. Calixareenverbinding volgens conclusie 1, met het 25 kenmerk, dat elke linker, evenzo subeenheid-onafhankelijk, is gekozen uit de groep bestaande uit -(CH2)a-, -NHiCHj)*^-, -NH-o.C6H4-NH-, waarbij a een geheel getal is van 2 tot 5, bij voorkeur 2 of 3.
3. Calixareenverbinding volgens conclusie l of 2, 30 met het kenmerk, dat het koolstofatoom dat groep Y draagt een functionele groep bezit welke een vrije carbonzuurgroep, een thiolgroep of aminogroep omvat.
4. Calixareenverbinding volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat Rl is gekozen uit de groep 35 van resten met de formules -OH; -(CH2)2R2; -NHCH2R2; - (CH2)pC(O)NHOH, en -NH(CH2)qC(O)NHOH; waarbij p een geheel 1008988 * < ' getal tussen 2 en 5 is en q een geheel getal is tussen 1 en 4, en R2 is gekozen uit de groep bestaande uit -C(Y)ZR3, -NHC(Y)R3, -C(Y)NR3R4, en -C(Y)R3, waarbij elke Y en elke Z, evenzo subeenheid-onafhankelijk, een zuurstof- of zwavelatoom 5 voorstelt, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof of een al dan niet met een thiol-, carbonzuur- of aminogroep gesubstitueerde al dan niet vertakte C^-Cj-alkyl voorstellen,· en onder de voorwaarde dat wanneer R2 -C(Y)R3 voorstelt, dat R3 dan geen waterstof voorstelt.
5. Calixareenverbinding volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de calixareenverbinding de formule I' van het formuleblad bezit, en R5 een de oplosbaarheid in water vergrotende groep voorstelt.
6. Calixareenverbinding volgens conclusie 5, met het 15 kenmerk, dat R5 een groep is gekozen uit de groep bestaande uit S03H; S02NR2R3, waarbij R2 en R3, onafhankelijk van elkaar, zijn gekozen uit waterstof, met ten minste één hydroxyl groep gesubstitueerde Cx-C4-alkyl; (CH2)mC0NHC( (CH2)n0H)3, waarbij m en n gehele getallen zijn van 1 tot 4; al dan niet 20 met 1 tot 3 hydroxyl- of carbonzuurgroepen gesubstitueerde lineaire of vertakte C3-C4-alkyl; en -N(R6)3 waarbij R6 al dan niet met 1 tot 3 hydroxyl- of carbonzuurgroepen gesubstitueerde lineaire of vertakte C3-C4-alkyl voorstelt.
7. Calixareenverbinding volgens één der voorgaande 25 conclusies, met het kenmerk, dat, wanneer de calixareenverbinding driewaardig actinium heeft gebonden, de calixareenverbinding ten minste drie de oplosbaarheid in water vergrotende niet bij complexering van het actinium betrokken groepen bezit. | 30
8. Selectief molecuul voorzien van een calixareen verbinding volgens één der voorgaande conclusies.
9. Selectief molecuul volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het selectieve molecuul een antilichaam of specifiek-bindend fragment daarvan omvat.
10. Toepassing van een calixareenverbinding volgens één van de conclusies l tot 7 of een selectief molecuul volgens conclusie 8 of 9 voor de bereiding van een radiothe- 5 rapeutisch reagens. 100 89 8 8
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1008988A NL1008988C2 (nl) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | Calixareenverbinding en een selectief molecuul voorzien van een dergelijke verbinding. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1008988 | 1998-04-24 | ||
| NL1008988A NL1008988C2 (nl) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | Calixareenverbinding en een selectief molecuul voorzien van een dergelijke verbinding. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1008988C2 true NL1008988C2 (nl) | 1999-10-26 |
Family
ID=19767021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1008988A NL1008988C2 (nl) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | Calixareenverbinding en een selectief molecuul voorzien van een dergelijke verbinding. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL1008988C2 (nl) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995001346A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Akzo Nobel N.V. | Chelating compounds |
| WO1995019974A2 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Harris Stephen J | Calixarene-based compounds having antibacterial, antifungal, anticancer-hiv activity |
| WO1997017322A1 (en) * | 1995-11-10 | 1997-05-15 | The Secretary Of State For Defence In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain & Northern Ireland | Calixarenes and their use for sequestration of metals |
-
1998
- 1998-04-24 NL NL1008988A patent/NL1008988C2/nl not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995001346A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Akzo Nobel N.V. | Chelating compounds |
| WO1995019974A2 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Harris Stephen J | Calixarene-based compounds having antibacterial, antifungal, anticancer-hiv activity |
| WO1997017322A1 (en) * | 1995-11-10 | 1997-05-15 | The Secretary Of State For Defence In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain & Northern Ireland | Calixarenes and their use for sequestration of metals |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103930432B (zh) | 螯合的psma抑制剂 | |
| CA1328147C (en) | Metal-radionuclide-labeled proteins and glycoproteins for diagnosis and therapy | |
| CA2178642C (en) | Metal ion-ligand coordination complexes, antibodies directed thereto, and assays using such antibodies | |
| PT87802B (pt) | Processo para a preparacao de complexos de rodio com quelantes de poliamina funcionalizada | |
| EP0404605B1 (en) | Tri-aza macrocycles and processes for their production | |
| US4783529A (en) | Rapid synthesis of radiolabeled porphyrin complexes for medical application | |
| US5021571A (en) | Cyclohexyl EDTA monoanhydride | |
| US5089663A (en) | Cyclohexyl-triethylenetetraamine hexacetic acid | |
| WO1989012625A1 (en) | Bifunctional coupling agents and radionuclide labeled compositions prepared therefrom | |
| US5294717A (en) | Bifunctional chelating agents, their chelates and process of preparation | |
| US5006643A (en) | Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes | |
| JPH07506667A (ja) | 錯化剤並びに治療及び診断用組成物及び方法に有用な標的化免疫試薬 | |
| Benoist et al. | A Click procedure with heterogeneous copper to tether technetium-99m chelating agents and rhenium complexes. Evaluation of the chelating properties and biodistribution of the new radiolabelled glucose conjugates | |
| NL1008988C2 (nl) | Calixareenverbinding en een selectief molecuul voorzien van een dergelijke verbinding. | |
| US5334729A (en) | Stable radiometal antibody immunoconjugates | |
| WO1994022491A1 (de) | Bifunktionelle chelatbildner und ihre anwendung in der radiopharmazeutik | |
| Power et al. | Synthesis and Structure of [Et2OZn (SC6H2tBu3) 2], the First T‐Shaped Zinc Complex | |
| EP1013642B1 (de) | Chelatoren sowie deren Tricarbonyl-Komplexe mit Technetium und Rhenium | |
| US5547982A (en) | Anti-tumor platinum complexes | |
| Pandurangi et al. | Recent trends in the evaluation of photochemical insertion characteristics of heterobifunctional perfluoroaryl azide chelating agents: Biochemical implications in nuclear medicine | |
| US5175256A (en) | Protein labeling reagents | |
| Krakowiak et al. | Novel syntheses of monofunctionalized triaza-crowns and cyclams with a secondary amine group on a side chain | |
| AU698824B2 (en) | Technetium-sulphonamide complexes, their use, pharmaceutical agents containing the latter, as well as process for the production of the complexes and agents | |
| EP0659764A2 (en) | Peptides modified by the phosphine group for marking with 99mTC and 186-188Re or paramagnetic agents | |
| US4336405A (en) | Silver halide developing agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20021101 |