NL1006267C2 - Method for separating a solid. - Google Patents
Method for separating a solid. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1006267C2 NL1006267C2 NL1006267A NL1006267A NL1006267C2 NL 1006267 C2 NL1006267 C2 NL 1006267C2 NL 1006267 A NL1006267 A NL 1006267A NL 1006267 A NL1006267 A NL 1006267A NL 1006267 C2 NL1006267 C2 NL 1006267C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- stirrer
- solid
- reactor
- suspension
- liters
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 49
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 claims description 25
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 24
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 10
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims description 9
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims description 8
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 102100036238 Dihydropyrimidinase Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 2
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 12
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 4
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 2
- 241000588813 Alcaligenes faecalis Species 0.000 description 2
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 102000005734 Separase Human genes 0.000 description 2
- 108010031091 Separase Proteins 0.000 description 2
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940005347 alcaligenes faecalis Drugs 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OQSAFIZCBAZPMY-AWFVSMACSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(Cl)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@H]21 OQSAFIZCBAZPMY-AWFVSMACSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000726092 Aphanocladium Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 1
- 241001619326 Cephalosporium Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000586779 Protaminobacter Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- -1 alginate amine Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical group OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D29/00—Filters with filtering elements stationary during filtration, e.g. pressure or suction filters, not covered by groups B01D24/00 - B01D27/00; Filtering elements therefor
- B01D29/01—Filters with filtering elements stationary during filtration, e.g. pressure or suction filters, not covered by groups B01D24/00 - B01D27/00; Filtering elements therefor with flat filtering elements
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D29/00—Filters with filtering elements stationary during filtration, e.g. pressure or suction filters, not covered by groups B01D24/00 - B01D27/00; Filtering elements therefor
- B01D29/76—Handling the filter cake in the filter for purposes other than for regenerating
- B01D29/86—Retarding cake deposition on the filter during the filtration period, e.g. using stirrers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
- 1 - WERKWIJZE VOOR HET AFSCHEIDEN VAN EEN VASTE STOF 5- 1 - PROCESS FOR SEPARATING A SOLID SUBSTANCE 5
De uitvinding betreft een werkwijze voor de afscheiding van een eerste vaste stof uit een suspensie die die vaste stof en een andere vaste stof bevat in een 10 geroerde tank met zeefbodem, waarbij de gemiddelde deeltjesgrootte van de eerste vaste stof groter is dan de gemiddelde deeltjesgrootte van de andere vaste stof, en het mengsel wordt gezeefd door de zeefbodem waarbij de eerste vaste stof wordt tegengehouden en de andere vaste 15 stof worden doorgelaten.The invention relates to a method for separating a first solid from a suspension containing that solid and another solid in a stirred sieve bottom tank, wherein the average particle size of the first solid is greater than the average particle size of the other solid, and the mixture is sieved through the screen bottom holding the first solid and allowing the other solid to pass.
Een dergelijke werkwijze is beschreven in WO-A-93/23164, welke octrooipublicatie er op gericht is katalysatordeeltjes in een zeefbodem reactor af te scheiden uit een mengsel dat katalysatordeeltjes en andere 20 vaste stof bevat door de katalysatordeeltjes ten opzichte van de andere vaste stof een zodanige grootte te geven, dat er een duidelijk onderscheid bestaat in de range van deeltjesgrootte tussen de katalysator en de andere vaste stof aanwezig in de suspensie. In genoemde 25 octrooipublicatie wordt niet ingegaan op de technologische uitvoeringsvorm van de, overigens ook slechts op kleine schaal (liter-schaal) uitgevoerde experimenten.Such a method is described in WO-A-93/23164, which patent publication aims to separate catalyst particles in a screen bottom reactor from a mixture containing catalyst particles and other solids by separating the catalyst particles from the other solids. such that there is a clear distinction in the range of particle size between the catalyst and the other solids present in the slurry. The said patent publication does not discuss the technological embodiment of the experiments, which, incidentally, are also only carried out on a small scale (liter scale).
Gebleken is echter dat wanneer, zoals logisch lijkt, de roerder en de draairichting van de roerder 30 zodanig gekozen worden dat de suspensie in het centrum van de roerder omlaag wordt gepompt, er slechts een beperkte flux door de zeefbodem kan worden gehaald waarbij nog een goede scheiding tussen de eerste vaste stof en de rest van de suspensie plaatsvindt; en dat bijzonder intensief moet 35 worden geroerd, waardoor de levensduur van het zeef bijzonder nadelig wordt beïnvloed en ook de vaste stoffen, 1 0 0 fi 2 e 7 - 2 - in de bekende werkwijze bijvoorbeeld de katalysator, kunnen worden beschadigd. Bovendien bleken deze nadelige effecten op grote schaal (1-10 m3-schaal) veel sterker te spelen dan op kleine schaal, zodanig zelfs dat een 5 dergelijk proces op grote schaal niet goed praktisch uitvoerbaar bleek.It has been found, however, that when, as it seems logical, the stirrer and the direction of rotation of the stirrer 30 are selected so that the suspension is pumped down in the center of the stirrer, only a limited flux can be passed through the screen bottom while still providing a good separation between the first solid and the rest of the suspension takes place; and that it has to be stirred particularly intensively, whereby the service life of the sieve is particularly adversely affected and the solids, in the known process, for example the catalyst, can also be damaged. Moreover, these adverse effects on a large scale (1-10 m3 scale) were found to play much stronger than on a small scale, so much so that such a large-scale process proved not to be practicable.
Bovendien is gebleken dat er eveneens slechtere resultaten werden verkregen, wanneer een roerder werd toegepast waarbij een in essentie radiêle stroming werd 10 opgewekt, bijvoorbeeld een turbineroerder.In addition, it has been found that worse results have also been obtained when using a stirrer generating an essentially radial flow, for example a turbine stirrer.
De uitvinding beoogt een werkwijze te verschaffen waarin bij een hoge flux een goede scheiding tussen de eerste vaste stof en de andere vaste stof wordt bereikt, zonder dat het zeef en de vaste stoffen ernstig 15 worden beschadigd.The object of the invention is to provide a method in which at a high flux a good separation is achieved between the first solid and the other solid, without seriously damaging the screen and the solids.
Dit wordt volgens de uitvinding bereikt door ervoor te zorgen dat het type roerder en de draairichting van de roerder zodanig worden gekozen dat de suspensie in het centrum van de roerder wordt omhooggepompt.This is achieved according to the invention by ensuring that the type of stirrer and the direction of rotation of the stirrer are selected so that the suspension is pumped up in the center of the stirrer.
20 Geschikte roerders die kunnen worden toegepast in de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld schuinebladroerders, propellerroerders, MIG-roerders, InterMIG-roerders, Lightnin-roerders (bijvoorbeeld type A310, A320, C100 en C110), Chemineer-roerdders (HE3), 25 Sigma-roerders, Prochem massflow D-roerders, Isojet- roerders, Interprop-roerders en Mixell TTP-roerders. In de praktijk zal de roerderas veelal verticaal en centraal in de reactor worden aangebracht, waarbij de hoogte waarop de roerder wordt aangebracht bij voorkeur zodanig wordt 30 gekozen dat de clearance, gedefinieerd als de verhouding van de afstand tussen de bodem in het midden van het reactorvat (laagste punt) en het onderste element van de roerder tot de roerder-diameter kleiner is dan 0,3, in het bijzonder kleiner dan 0,2.Suitable stirrers that can be used in the method according to the invention are, for example, slant-blade stirrers, propeller stirrers, MIG stirrers, InterMIG stirrers, Lightnin stirrers (eg type A310, A320, C100 and C110), Cheminer stirrers (HE3), 25 Sigma stirrers, Prochem mass flow D stirrers, Isojet stirrers, Interprop stirrers and Mixell TTP stirrers. In practice, the agitator shaft will usually be arranged vertically and centrally in the reactor, the height at which the agitator is mounted preferably being chosen such that the clearance, defined as the ratio of the distance between the bottom in the center of the reactor vessel (lowest point) and the bottom element of the stirrer until the stirrer diameter is less than 0.3, in particular less than 0.2.
1006267 - 3 -1006267 - 3 -
De roerder wordt zodanig opgesteld en bedreven in de zeefbodemreactor dat de suspensie in het centrum van de roerder wordt omhooggepompt, dat wil zeggen dat in de suspensie door de draaibeweging van de roerder in het 5 centrum van de roerder, een beweging van het filter af wordt opgewekt en in stand gehouden. De optimale roersnelheid kan eenvoudig door de vakman worden bepaald en is in de praktijk meestal een optimalisatie van enerzijds maximalisatie van de flux door het zeef en 10 anderzijds het beperken van de slijtage van dit zeef.The agitator is set up and operated in the screen bottom reactor such that the slurry is pumped up in the center of the agitator, that is, in the slurry, a movement is removed from the filter by the rotary movement of the agitator in the center of the agitator. excited and sustained. The optimum stirring speed can easily be determined by a person skilled in the art and in practice is usually an optimization of, on the one hand, maximization of the flux through the screen and, on the other hand, limiting the wear of this screen.
Geschikte typen zeven die kunnen worden toegepast in de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld geweven zeven en spleetzeven ("slotted sereens"). De porie- grootte van het zeef wordt in de 15 praktijk veelal gekozen tussen de (massa-)gemiddelde deeltjesgrootte van de eerste vaste stof en die van de andere vaste stof. De optimale poriegrootte van het zeef kan door de vakman eenvoudig worden vastgesteld op basis van de gewenste scheidingsefficiëntie. Het beschikbare 20 zeefoppervlak wordt zo groot mogelijk gekozen, rekening houdend met de gewenste mechanische sterkte van het zeef.Suitable types of sieves that can be used in the method according to the invention are, for example, woven sieves and slotted sereens. In practice, the pore size of the screen is often chosen between the (mass) average particle size of the first solid and that of the other solid. The optimum pore size of the screen can be easily determined by those skilled in the art based on the desired separation efficiency. The available screen area is chosen as large as possible, taking into account the desired mechanical strength of the screen.
In het kader van deze uitvinding kan de eerste vaste stof en de andere vaste stof, elk één verbinding omvatten of een mengsel van verbindingen.For the purposes of this invention, the first solid and the other solid may each comprise one compound or a mixture of compounds.
25 De na afscheiding van de eerste vaste stof verkregen slurry kan vervolgens desgewenst worden gescheiden, bijvoorbeeld via filtratie of decantering, waarna de resterende heldere stroom desgewenst weer kan worden gebruikt voor verdunnen van de inhoud van de 30 reactor, met het oogmerk de scheiding tussen de eerste vaste stof en de andere vaste stof te verbeteren.The slurry obtained after separation of the first solid can then be separated if desired, for example via filtration or decantation, after which the residual clear stream can, if desired, be used again for diluting the contents of the reactor, with a view to separating the first solid and the other solid.
De uitvinding kan bijzonder geschikt worden toegepast in de scheiding van vaste katalysatordeeltjes, in het bijzonder katalysatoren op drager, geïmmobiliseerde 1006267 - 4 - enzymen of hele cellen uit een suspensie die ook nog een andere vaste stof bevat; daarbij kunnen de katalysatordeeltjes gemiddeld groter zijn dan de andere vaste stof of juist kleiner. Door de goede afscheiding en 5 de geringe kans op beschadigingen kan de katalysator veelal vele malen hergebruikt worden, hetgeen een groot, positief effect heeft op de economie van de processen.The invention can be used particularly suitably in the separation of solid catalyst particles, in particular supported catalysts, immobilized enzymes or whole cells from a suspension also containing another solid; the catalyst particles may on average be larger than the other solid or smaller. Due to the good separation and the low risk of damage, the catalyst can often be reused many times, which has a large, positive effect on the economy of the processes.
Wanneer enzymen als katalysator worden toegepast, kunnen ze bijvoorbeeld als geïmmobiliseerde 10 enzymen of in de vorm van (geïmmobiliseerde) hele cellen of cel-homogenaten worden toegepast. Voorbeelden van in de praktijk veel toegepaste geïmmobiliseerde enzymen zijn acylases, amidases, hydantoïnases, decarbamoylases en esterases; Voor geïmmobiliseerde enzymen ligt de (massa-) * 15 gemiddelde deeltjesgrootte in de praktijk veelal tussen 10 en 1000 μπι, in het bijzonder groter dan 50 μτα, meer in het bijzonder groter dan 100 μια.When enzymes are used as a catalyst, they can be used, for example, as immobilized enzymes or in the form of (immobilized) whole cells or cell homogenates. Examples of immobilized enzymes commonly used in practice are acylases, amidases, hydantoinases, decarbamoylases and esterases; For immobilized enzymes, the (mass) * 15 average particle size in practice often lies between 10 and 1000 μπι, in particular larger than 50 μτα, more in particular larger than 100 μια.
Een belangrijke toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding ligt bijvoorbeeld in de bereiding 20 -van β-lactamderivaten als antibiotica, waarbij een β-lactamkern wordt onderworpen aan een enzymatische acyleringsreactie met behulp van een geïmmobiliseerd enzym en een geschikt acyleringsmiddel. Dergelijke processen blijken met voordeel bij hoge concentraties te worden 25 uitgevoerd, waarbij veelal een of meerdere uitgangssstoffen en/of gevormde stoffen gedeeltelijk in vaste vorm in het reactiemengsel aanwezig zijn, bij het gekozen einde van de reactie.An important application of the method according to the invention lies, for example, in the preparation of β-lactam derivatives as antibiotics, in which a β-lactam core is subjected to an enzymatic acylation reaction using an immobilized enzyme and a suitable acylating agent. Such processes have been found to be advantageously carried out at high concentrations, usually one or more starting materials and / or shaped materials being partially solid in the reaction mixture at the selected end of the reaction.
Een andere belangrijke toepassing ligt 30 bijvoorbeeld in de verdere opwerking van het na bovenbeschreven enzymatische acyleringsreactie en na het afscheiden van het enzym en het verkregen vast β-lactamderivaat resterende reactiemengsel. Om nog in het resterende reactiemengsel opgeloste waardevolle 1006267 - 5 - componenten te winnen, kan het mengsel worden onderworpen aan een enzymatische hydrolyse reactie met behulp van een geïmmobiliseerd enzym, waarin het β-lactamderivaat wordt omgezet in de β-lactamkern en het resterende 5 acyleringsmiddel wordt omgezet in het overeenkomstige zuur, waarna naast het enzym tevens de β-lactamkern en het zuur als vaste stof in het reactiemengsel aanwezig zijn.Another important application lies, for example, in the further work-up of the reaction mixture remaining after the enzymatic acylation reaction described above and after the enzyme has been separated off and the solid β-lactam derivative obtained. In order to recover valuable 1006267-5 components still dissolved in the remaining reaction mixture, the mixture can be subjected to an enzymatic hydrolysis reaction using an immobilized enzyme, in which the β-lactam derivative is converted into the β-lactam core and the remaining acylating agent. is converted into the corresponding acid, after which, in addition to the enzyme, the β-lactam core and the acid are also present as solids in the reaction mixture.
Na afscheiding van het enzym volgens de uitvinding kunnen dan de waardevolle hydrolyse producten eenvoudig worden 10 gewonnen.After separation of the enzyme according to the invention, the valuable hydrolysis products can then be easily recovered.
In genoemde toepassingen wordt met voordeel een geïmmobiliseerd enzym toegepast. Een geschikte immobilisatietechnologie is bijvoorbeeld beschreven in EP-A-222462. Een andere geschikte technologie wordt gevormd 15 door het Penicilline G acylase te immobiliseren op een drager die een gelerend agens, bijvoorbeeld gelatine, en een polymeer met vrije aminogroepen, bijvoorbeeld alginaat amine, chitosan of polyethyleenimine bevat. Daarnaast kunnen enzymen ook als kristallijne stof worden ingezet 20 (Clecs).In said applications an immobilized enzyme is advantageously used. A suitable immobilization technology is described, for example, in EP-A-222462. Another suitable technology is formed by immobilizing the Penicillin G acylase on a support containing a gelling agent, eg gelatin, and a polymer with free amino groups, eg alginate amine, chitosan or polyethyleneimine. In addition, enzymes can also be used as a crystalline substance 20 (Clecs).
Van de geïmmobiliseerde enzymen die commerciëel verkrijgbaar zijn, zijn bijvoorbeeld bijzonder geschikt gebleken het Escherichia coli enzym van Boehringer Mannheim GmbH dat onder de naam Enzygel® commerciëel 25 verkrijgbaar is, het geïmmobiliseerde Penicilline-GFor example, among the immobilized enzymes commercially available, the Escherichia coli enzyme from Boehringer Mannheim GmbH, which is commercially available under the name Enzygel®, has been found to be particularly suitable, the immobilized Penicillin-G
acylase van Recordati en het geïmmobiliseerde Penicilline-G acylase van Pharma Biotechnology Hannover.acylase from Recordati and the immobilized Penicillin-G acylase from Pharma Biotechnology Hannover.
Geschikte enzymen die kunnen worden toegepast bij de genoemde enzymatische acyleringsreactie en de 30 enzymatische hydrolysereactie zijn bijvoorbeeld amidases of acylases, in het bijzonder penicilline amidases of acylases. Dergelijke enzymen zijn bijvoorbeeld beschreven in J.G. Shewale et. al. Process Biochemistry, Augustus 1989 p. 146-154 en in J.G. Shewale et. al. Process 1006267 - 6 -Suitable enzymes which can be used in the said enzymatic acylation reaction and the enzymatic hydrolysis reaction are, for example, amidases or acylases, in particular penicillin amidases or acylases. Such enzymes are described, for example, in J.G. Shewale et. al. Process Biochemistry, August 1989 p. 146-154 and in J.G. Shewale et. al. Process 1006267 - 6 -
Biochemistry International, Juni 1990, p. 97-103. Voorbeelden van geschikte enzymen zijn enzymen afgeleid van Acetobacter. in het bijzonder Acetobacter pasteurianum. Aeromonas. Alcalioenes. in het bijzonder 5 Alcalioenes faecalis, Aphanocladium, Bacillus sp.. in het bijzonder Bacillus meoaterium. Cephalosporium,Biochemistry International, June 1990, p. 97-103. Examples of suitable enzymes are enzymes derived from Acetobacter. in particular Acetobacter pasteurianum. Aeromonas. Alcalioenes. in particular Alcalioenes faecalis, Aphanocladium, Bacillus sp .. in particular Bacillus meoaterium. Cephalosporium,
Escherichia, in het bijzonder Escherichia coli.Escherichia, in particular Escherichia coli.
Flavobacterium. Fusarium. in het bijzonder Fusarium oxvsporum en Fusarium solani, Kluvvera. Mvcoplana.Flavobacterium. Fusarium. in particular Fusarium oxvsporum and Fusarium solani, Kluvvera. Mvcoplana.
10 Protaminobacter, Proteus, in het bijzonder Proteus rettaeri. Pseudomonas en Xanthomonas, in het bijzonder Xanthomonas citrii.Protaminobacter, Proteus, in particular Proteus rettaeri. Pseudomonas and Xanthomonas, in particular Xanthomonas citrii.
De werkwijze volgens de uitvinding kan geschikt worden toegepast bij de bereiding van β-lactam 15 antibiotica, bijvoorbeeld cefalexine, amoxicilline, ampicilline, cefaclor, cefradine, cefadroxil, cefotaxim en cefazoline.The method of the invention can be suitably used in the preparation of β-lactam antibiotics, for example cefalexin, amoxicillin, ampicillin, cefaclor, cefradine, cefadroxil, cefotaxime and cefazoline.
In principe kan elke β-lactamkern worden toegepast; in het bijzonder een β-lactamkern met de 20 algemene formule (1) R° \ h2n-j-( \In principle, any β-lactam core can be used; in particular a β-lactam core with the general formula (1) R ° \ h2n-j- (\
25 I | Z25 I | Z.
//-// -
0 I0 I
0^ noh waarin R0 staat voor H of een alkoxygroep met 1-3 C-30 atomen; Y staat voor CH2, 0, S of een geoxideerde vorm van zwavel; en^Z staat voor \/“· x 'll Ί 35 v l X NCH3 , / NRj. , of /^CH2 1006267 - 7 - waarin Rx bijvoorbeeld staat voor H, OH, halogeen, een alkoxygroep met 1-5 C-atomen, een alkylgroep met 1-5 C-atomen, een cycloalkylgroep met 4-8 C-atomen, een aryl of een heteroarylgroep met 6-10 C-atomen, waarbij de groepen 5 eventueel gesubstitueerd kunnen zijn bijvoorbeeld met een alkyl, aryl of een alkoxygroep met 1-8 C-atomen.0nOh where R0 represents H or an alkoxy group with 1-3 C-30 atoms; Y represents CH2, O, S or an oxidized form of sulfur; and ^ Z stands for \ / "· x 'll Ί 35 v l X NCH3, / NRj. , or / ^ CH2 1006267-7 - where Rx is, for example, H, OH, halogen, an alkoxy group with 1-5 C atoms, an alkyl group with 1-5 C atoms, a cycloalkyl group with 4-8 C atoms, an aryl or a heteroaryl group with 6-10 C atoms, wherein the groups 5 may be optionally substituted, for example, with an alkyl, aryl or an alkoxy group with 1-8 C atoms.
Geschikte voorbeelden van β-lactamkernen die kunnen worden toegepast in de werkwijze volgens de uitvinding zijn penicillinederivaten, bijvoorbeeld 6-10 aminopenicillaanzuur (6-APA), en cefalosporine-derivaten, bijvoorbeeld 7-aminocefalosporaanzuur al of niet met een substituent op de 3-plaats (7-ACA), bijvoorbeeld 7-aminodesacetoxycefalosporaanzuur (7-ADCA) en 7-amino-3-chloorcefalosporaanzuur (7-ACCA).Suitable examples of β-lactam nuclei that can be used in the method according to the invention are penicillin derivatives, for example 6-10 aminopenicillanic acid (6-APA), and cephalosporin derivatives, for example 7-aminocephalosporanoic acid with or without a substituent in the 3-position (7-ACA), for example, 7-aminodesacetoxycephalosporanoic acid (7-ADCA) and 7-amino-3-chloro-cephalosporanoic acid (7-ACCA).
15 In de (enzymatische) acyleringsreactie kunnen als acyleringsmiddel bijvoorbeeld een fenylglycine in geaktiveerde vorm bij voorkeur een (primair, secundair of tertiair) amide of zout daarvan, of een lager alkyl (1-4C) ester, bijvoorbeeld een methylester worden toegepast; als 20 fenylglycines komen bijvoorbeeld in aanmerking al dan niet gesubstitueerde fenylglycines in het bijzonder fenylglycine, p-hydroxyfenylglycine, dihydrofenylglyine.In the (enzymatic) acylation reaction, as acylating agent, for example, a phenylglycine in activated form can preferably be used a (primary, secondary or tertiary) amide or salt thereof, or a lower alkyl (1-4C) ester, for example a methyl ester; as phenylglycines, for example, are substituted or unsubstituted phenylglycines, in particular phenylglycine, p-hydroxyphenylglycine, dihydrophenylglyine.
De temperatuur waarbij de enzymatische acyleringsreactie wordt uitgevoerd ligt meestal lager dan 25 40°C, bij voorkeur tussen 0 en 35°C. De pH waarbij de enzymatische acyleringsreactie wordt uitgevoerd ligt meestal tussen 6 en 10, bij voorkeur tussen 6,5 en 9.The temperature at which the enzymatic acylation reaction is carried out is usually below 40 ° C, preferably between 0 and 35 ° C. The pH at which the enzymatic acylation reaction is carried out is usually between 6 and 10, preferably between 6.5 and 9.
De (enzymatische) acyleringsreactie en de verdere opwerking van het reactiemengsel wordt in de 30 praktijk meestal uitgevoerd in water. Desgewenst kan het reactiemengsel ook een organisch oplosmiddel of een mengsel van organische oplosmiddelen bevatten, bij voorkeur minder dan 30 vol.%. Voorbeelden van organische oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn alcoholen 1006267 - 8 - met 1-7 C-atomen, bijvoorbeeld een monoalcohol, in het bijzonder methanol of ethanol; een diol, in het bijzonder ethyleenglycol of een triol, in het bijzonder glycerol.The (enzymatic) acylation reaction and the further work-up of the reaction mixture is usually carried out in water in practice. If desired, the reaction mixture may also contain an organic solvent or a mixture of organic solvents, preferably less than 30% by volume. Examples of organic solvents that can be used are alcohols 1006267-8 with 1-7 C atoms, for example a monoalcohol, in particular methanol or ethanol; a diol, especially ethylene glycol or a triol, especially glycerol.
De uitvinding wordt nu toegelicht aan de hand 5 van de voorbeelden zonder evenwel daardoor te worden beperkt.The invention is now elucidated on the basis of the examples without, however, being limited thereto.
Afkortingen 10 CEX = cefalexine-monohydraat 6- APA = 6-aminopenicillaanzuur 7- ADCA = 7-aminodesacetoxycefalosporaanzuur 7-ACCA = 7-amino-3-chloor cefalosporaanzuur FGA = D-fenylglycineamide « 15 FG = D—fenylglycine HPGA = D-p-hydroxyfenylglycineamide HPG = D-p-hydroxyfenylglycine HPGM = D-p-hydroxyfenylglycine methylesterAbbreviations 10 CEX = Cephalexin Monohydrate 6-APA = 6-Aminopenicillanic Acid 7-ADCA = 7-Aminodesacetoxycephalosporanic Acid 7-ACCA = 7-Amino-3-Chloro Cephalosporanic Acid FGA = D-Phenylglycine Amide «15 FG = D-Phenylglycine HPGAyl Dpycinide HPG = Dp-hydroxyphenylglycine HPGM = Dp-hydroxyphenylglycine methyl ester
Assemblase™ is een geïmmobiliseerde Escherichia coli 20 penicilline acylase uit E-coli ATCC 11105, zoals beschreven in WO-A-97/04086. De immobilisatie is uitgevoerd als beschreven in EP-A-222462, waarbij gelatine en chitosan als gellerend agens en glutaaraldehyde als crosslinker zijn gebruikt.Assemblase ™ is an immobilized Escherichia coli penicillin acylase from E-coli ATCC 11105 as described in WO-A-97/04086. The immobilization was performed as described in EP-A-222462 using gelatin and chitosan as gelling agent and glutaraldehyde as crosslinker.
25 De uiteindelijke activiteit van de Escherichia coli penicilline acylase wordt bepaald door de hoeveelheid enzym die aan de geactiveerde bolletjes is toegevoegd en bedroeg 3 ASU/g drooggewicht waarbij 1 ASU (Amoxicilline Synthese Unit) is gedefineerd als de hoeveelheid enzym die 30 per uur 1 g Amoxicilline.3H20 genereert uit 6-APA en HPGM (bij 20°C; 6,5% 6-APA en 6,5% HPGM).The final activity of the Escherichia coli penicillin acylase is determined by the amount of enzyme added to the activated beads and was 3 ASU / g dry weight with 1 ASU (Amoxicillin Synthesis Unit) defined as the amount of enzyme 1 g per hour. Amoxicillin. 3H20 generates from 6-APA and HPGM (at 20 ° C; 6.5% 6-APA and 6.5% HPGM).
Separase-G™ is een geïmmobiliseerde Alcaligenes faecalis acylase uit ATCC 19018, zoals beschreven in EP-A-453047.Separase-G ™ is an immobilized Alcaligenes faecalis acylase from ATCC 19018, as described in EP-A-453047.
De immobilisatie is uitgevoerd als beschreven in 1006267 - 9 - EP-A-222462, waarbij gelatine en chitosan als gellerend agens en glutaaraldehyde als crosslinker zijn gebruikt. De uiteindelijke activiteit van de Alcaligenes faecalis acylase wordt bepaald door de hoeveelheid enzym die aan de 5 geactiveerde bolletjes is toegevoegd en bedroeg 1600.The immobilization was performed as described in 1006267-9 - EP-A-222462 using gelatin and chitosan as gelling agent and glutaraldehyde as crosslinker. The final activity of the Alcaligenes faecalis acylase is determined by the amount of enzyme added to the 5 activated beads and was 1600.
PAU/g drooggewicht waarbij 1 PAU is gedetineerd als de hoeveelheid enzym die per minuut 1 μταοί penicilline-G hydrolyseert onder standaard omstandigheden (100 g/1 penicilline-G Kalium zout, 0,05 M kalkumfosfaat-buffer, pH 10 = 8,0, 28°C).PAU / g dry weight where 1 PAU is detained as the amount of enzyme that hydrolyses 1 μταοί penicillin-G per minute under standard conditions (100 g / 1 penicillin-G Potassium salt, 0.05 M calcium phosphate buffer, pH 10 = 8.0 , 28 ° C).
Voorbeeld I Amoxicilline I.a. Amoxicilline trihydraat werd bereid in een ketel, 15 voorzien van een ankerroerwerk, koelmantel, pH-meting en temperatuurmeting. De reactor werd onder roeren beladen met 23 liter water van 10 ‘C, 8,1 kg 6-APA en 9,25 kg HPGM. Vervolgens werd 90 liter enzymsuspensie in water toegevoegd. Deze suspensie bevatte 50,0 kg enzym netto nat 20 Assemblase™. Vervolgens werd nogmaals 8,1 kg 6-APA en 9,25 kg HPGM toegevoegd en werd het reactievolume aangevuld met water tot 150 liter. Het mengsel werd gemengd en gethermostreerd op 10 *C. De begin pH bedroeg 6,2. Na enkele uren steeg de pH tot ongeveer 6,8 om daarna 25 weer te dalen tot 6,2. Na 10 uur was bij het bereiken van pH 6,2 de reactie afgelopen en was een dikvloeibare suspensie ontstaan. Dit mengsel werd verdund met 70 kg demi-water.Example I Amoxicillin I.a. Amoxicillin trihydrate was prepared in a kettle, equipped with an anchor agitator, cooling jacket, pH measurement and temperature measurement. The reactor was charged with stirring with 23 liters of water at 10 ° C, 8.1 kg of 6-APA and 9.25 kg of HPGM. Then 90 liters of enzyme suspension in water was added. This suspension contained 50.0 kg of enzyme net wet 20 Assemblase ™. Then another 8.1 kg of 6-APA and 9.25 kg of HPGM were added and the reaction volume was made up to 150 liters with water. The mixture was mixed and thermostated at 10 ° C. The initial pH was 6.2. After a few hours, the pH rose to about 6.8 and then dropped back to 6.2. After 10 hours, when the pH was reached, the reaction had ended and a viscous suspension had formed. This mixture was diluted with 70 kg of demineralised water.
30 I.b. 190 liter van het mengsel uit voorbeeld I.a. werd overgebracht naar een zeefbodem reactor (diameter 600 mm) voorzien van een koelmantel, temperatuurmeting, roerwerk, 2 baffles en een bodemafsluiter onder het zeef. De diameter van het horizontaal in het midden van de bodem 1096267 - 10 - geplaatst zeef bedroeg 370 mm. Het geweven zeef had een maaswijdte van 100 μπι en een open oppervlak van 40%. De schuinbladroerder bestond uit twee elementen van twee bladen. De diameter van het onderste blad bedroeg 380 mm.30 I.b. 190 liters of the mixture from example I.a. was transferred to a screen bottom reactor (diameter 600 mm) equipped with a cooling jacket, temperature measurement, agitator, 2 baffles and a bottom valve under the screen. The diameter of the screen placed horizontally in the center of the bottom 1096267-10 was 370 mm. The woven screen had a mesh size of 100 µm and an open area of 40%. The slant blade stirrer consisted of two elements of two blades. The diameter of the bottom blade was 380 mm.
5 De afstand tussen de onderkant van de roerder tot de zeefbodem bedroeg 30 mm.The distance between the bottom of the stirrer and the screen bottom was 30 mm.
Het mengsel werd gethermostreerd op 10°C. De roersnelheid werd ingesteld op 160 t./min. De draairichting van de roerder werd zodanig gekozen dat de 10 suspensie in het centrum van de roerder omhoog werd gepompt. De aftapleiding achter de bodemafsluiter werd verbonden met een ketel met manometer die onder een absolute druk van 0,9 bar stond (de opvangtank).The mixture was thermostated at 10 ° C. The stirring speed was set at 160 rpm. The direction of rotation of the stirrer was chosen such that the suspension was pumped up in the center of the stirrer. The drain pipe behind the bottom valve was connected to a boiler with pressure gauge under an absolute pressure of 0.9 bar (the collecting tank).
Na het overbrengen van de suspensie in de 15 zeefbodemreactor werd de bodemafsluiter geopend en een debiet ingesteld van 400 liter/uur naar de opvangtank. De kristalconcentratie in het effluent was ongeveer gelijk aan de kristalconcentratie in de reactor. De absolute druk in de opvangtank bedroeg 0,9 bar.After transferring the slurry to the sieve bottom reactor, the bottom valve was opened and a flow rate of 400 liters / hour was set to the collecting tank. The crystal concentration in the effluent was approximately equal to the crystal concentration in the reactor. The absolute pressure in the collecting tank was 0.9 bar.
20 Met de resterende 30 liter van het mengsel werd het volume in de zeefbodemreactor op 190 1 gehouden. Na toevoegen van deze 30 liter werd het volume in de zeefbodemreactor verlaagd tot 100 1. Bij het bereiken van een volume van 100 liter in de zeefbodemreactor werd de 25 bodemafsluiter gesloten. Gestart werd met de filtratie van de suspensie in de opvangtank (ca. 120 liter) over een kamerfilterpers (type Dieffenbach, filteroppervlak 4,35 m2, kamervolume 60 liter, filterdoek nycot 2794).With the remaining 30 liters of the mixture, the volume in the screen bottom reactor was kept at 190 liters. After adding this 30 liters, the volume in the sieve bottom reactor was lowered to 100 1. When a volume of 100 liters in the sieve bottom reactor was reached, the bottom valve was closed. Filtration of the suspension in the collection tank (approx. 120 liters) was started over a chamber filter press (type Dieffenbach, filter area 4.35 m2, chamber volume 60 liters, filter cloth nycot 2794).
Het volgende continue proces werd nu uitgevoerd 30 aan de hand van de in Figuur 1 geïllustreerde opstelling hierin stelt R1 de conversiereactor, R2 de zeefbodemreactor, VI een opvangtank, F1 een kamerfilterpers en V2 een vloeistoftank voor. De bodemafsluiter van de zeefbodemreactor werd geopend en een 1006267 - 11 - debiet van 400 liter/uur werd ingesteld naar de opvangtank (VI). Gelijktijdig werd filtraat uit de kamerfilterpers toegelopen aan de zeefbodemreactor zodat het volume in de zeefbodemreactor ca. 100 liter bleef. Op deze wijze werd 5 180 liter filtraat gecirculeerd over de zeefbodemreactor.The following continuous process was now performed using the arrangement illustrated in Figure 1 herein, R1 represents the conversion reactor, R2 represents the screen bottom reactor, VI represents a collection tank, F1 represents a chamber filter press, and V2 represents a liquid tank. The bottom valve of the sieve bottom reactor was opened and a 1006267-11 flow rate of 400 liters / hour was set to the collecting tank (VI). Simultaneously, filtrate from the chamber filter press was added to the screen bottom reactor so that the volume in the screen bottom reactor remained about 100 liters. In this way, 180 liters of filtrate was circulated over the screen bottom reactor.
Daarna werd het filtraat uit de kamerfilterpers in de filtraattank (V2) geleid. De zeefbodemreactor werd leeggetrokken tot een volume van 90 liter. De ontvangtank werd geheel geleegd. De volgende productstromen werden 10 verkregen: [1] Een suspensie van geïmmobiliseerd enzym in ca. 75 liter vloeistof (totaal 90 liter), bevattend 0,6 kg kristallijn Amoxicilline en een kleine hoeveelheid kristallijn HPG, [2] Een filterkoek, bevattend 30 liter van de conversievloeistof en 29 kg kristallijn 15 Amoxicilline en [3] 70 liter filtraat.The filtrate was then passed from the chamber filter press into the filtrate tank (V2). The screen bottom reactor was drained to a volume of 90 liters. The receiving tank was completely emptied. The following product streams were obtained: [1] A suspension of immobilized enzyme in about 75 liters of liquid (total 90 liters), containing 0.6 kg of crystalline Amoxicillin and a small amount of crystalline HPG, [2] A filter cake, containing 30 liters of the conversion liquid and 29 kg of crystalline Amoxicillin and [3] 70 liters of filtrate.
I.c. De procedure van Voorbeeld I.a. werd herhaald, met het verschil dat de enzymsuspensie nu uitproductstroom [1] van Voorbeeld I.b. afkomstig was. Vervolgens werd de 20 procedure van Voorbeeld I.b. herhaald. De volgende productstromen ontstonden: [1] Een suspensie van geïmmobiliseerd enzym in ca. 75 liter van de conversievloeistof (totaal 90 liter), bevattend 0,6 kg kristallijn Amoxicilline en een kleine hoeveelheid 25 kristallijn HPG, [2] Een filterkoek, bevattend 30 liter van de conversievloeistof en 29 kg kristallijn Amoxicilline en 2 kg kristallijn HPG en [3] 70 liter filtraat.I.c. The procedure of Example I.a. was repeated, except that the enzyme suspension is now off-product stream [1] from Example I.b. originated. Then, the procedure of Example I.b. repeated. The following product streams arose: [1] A suspension of immobilized enzyme in about 75 liters of the conversion liquid (total 90 liters), containing 0.6 kg of crystalline Amoxicillin and a small amount of crystalline HPG, [2] A filter cake, containing 30 liters of the conversion liquid and 29 kg of crystalline Amoxicillin and 2 kg of crystalline HPG and [3] 70 liters of filtrate.
30 I.d. De procedure van Voorbeeld I.a. werd herhaald, met het verschil dat de enzymsuspensie nu uit productiestroom [1] van Voorbeeld I.c. afkomstig was. Vervolgens werd de procedure van Voorbeeld I.b. herhaald tot op het punt dat het gehele conversiemengsel overgebracht was naar de 100 6 2 6? - 12 - zeefbodemreactor. Deze reactor bevatte 190 liter suspensie met het geïmmobiliseerde enzym. Vervolgens werd de roersnelheid in de zeefbodemreactor verhoogd van 160 naar 200 t/min. Het debiet door de zeefbodem werd verhoogd van 5 400 liter/uur naar onderstaande waarden:30 I.d. The procedure of Example I.a. was repeated, except that the enzyme suspension is now from production stream [1] of Example I.c. originated. Then, the procedure of Example I.b. repeated to the point that the entire conversion mixture was transferred to the 100 6 2 6? - 12 - screen bottom reactor. This reactor contained 190 liters of suspension with the immobilized enzyme. Then the stirring speed in the screen bottom reactor was increased from 160 to 200 rpm. The flow rate through the sieve bottom was increased from 5 400 liters / hour to the following values:
Suspensie Zeeftijd Berekend Berekende verschilvolume (seconden) debiet flux over in zeefbodem (liter/uur) zeef 10 reactor (liter/m2/ (liter) min) 190 -♦ 180 56 643 100 180 170 45 800 124 * 170 -♦ 160 55 655 102 15 160 -» 150 52 692 107 150 -♦ 140 52 692 107Suspension Sieving time Calculated Calculated difference volume (seconds) flow rate flux over in sieve bottom (liter / hour) sieve 10 reactor (liter / m2 / (liter) min) 190 - ♦ 180 56 643 100 180 170 45 800 124 * 170 - ♦ 160 55 655 102 15 160 - »150 52 692 107 150 - ♦ 140 52 692 107
Bij bereik van een volume van 100 liter in de zeefbodemreactor werd de bodemafsluiter gesloten. Gestart 20 werd met de filtratie van de suspensie in de opvangtank . (ca. 120 liter) over een decanter (Type Flottweg Z23-3, trommel diameter 230 mm, diameter fasescheidingschijf 138 mm) met een snelheid van 500 liter/uur. De trommelsnelheid is 6000 t./min. De differentiële snelheid tussen trommel 25 en schroef is 60 t./min.The bottom valve was closed upon reaching a volume of 100 liters in the screen bottom reactor. Started with the filtration of the suspension in the collection tank. (approx. 120 liters) over a decanter (Type Flottweg Z23-3, drum diameter 230 mm, diameter phase separation disc 138 mm) at a speed of 500 liters / hour. The drum speed is 6000 rpm. The differential speed between drum 25 and screw is 60 rpm.
Het volgende continue proces werd nu uitgevoerd in de in Figuur 1 geïllustreerde opstelling, waarin F1 de decanter voorstelt. De bodemafsluiter van de 30 zeefbodemreactor werd geopend en een debiet van 500 liter/uur werd ingesteld naar de opvangtank. Gelijktijdig werd filtraat uit de decanter toegevoegd aan de zeefbodemreactor zodat het volume in de zeefbodemreactor too 6 2 67 - 13 - ca. 100 liter bleef. Op deze wijze werd 180 liter filtraat gecirculeerd over de zeefboderareactor. Daarna werd het filtraat uit de decanter in de filtraattank (V2) geleid.The following continuous process was now performed in the arrangement illustrated in Figure 1, wherein F1 represents the decanter. The bottom valve of the sieve bottom reactor was opened and a flow rate of 500 liters / hour was set to the collecting tank. Simultaneously, filtrate from the decanter was added to the sieve bottom reactor so that the volume in the sieve bottom reactor remained too 6 2 67-13 - about 100 liters. In this way, 180 liters of filtrate were circulated over the screen boder reactor. The filtrate was then passed from the decanter into the filtrate tank (V2).
De zeefbodemreactor werd leeggetrokken tot een volume van 5 90 liter. De opvangtank werd geheel geleegd. De volgende productstromen ontstonden: [1] Een suspensie van geïmmobiliseerd enzym in ca. 75 liter van de vloeistof (totaal 90 liter), bevattend 0,6 kg kristallijn Amoxicilline en een kleine hoeveelheid kristallijn HPG, 10 [2] Een filterkoek, bevattend 30 liter van de conversievloeistof en 30 kg kristallijn Amoxicilline en 2 kg kristallijn HPG en [3] 70 liter filtraat.The screen bottom reactor was drained to a volume of 90 liters. The collection tank was completely emptied. The following product streams arose: [1] A suspension of immobilized enzyme in about 75 liters of the liquid (total 90 liters), containing 0.6 kg of crystalline Amoxicillin and a small amount of crystalline HPG, 10 [2] A filter cake, containing 30 liters of the conversion liquid and 30 kg of crystalline Amoxicillin and 2 kg of crystalline HPG and [3] 70 liters of filtrate.
I.e. Van het reactiemengsel verkregen in voorbeeld I.c. na 15 verdunnen met water en vóór overbrengen naar de zeefbodemreactor werd een monster genomen van ongeveer 4 1. Dit monster werd overgebracht in een tweede niet gebaffelde zeefbodemreactor met een diameter van 160 mm, een horizontaal geweven zeef met een maaswijdte van 100 μτα 20 en een open oppervlak van 40%. De zeefbodemreactor was uitgerust met een schuinebladroerder (één element met twee bladen; diameter 112 m). De afstand van de onderkant van de roerder tot de zeefbodem bedroeg 3 mm. Het monster bevatte naast het geïmmobiliseerde enzym 14 gew.% 25 amoxicilline kristallen (naalden met een lengte < 20 μπι) en 1 gew.% geprecipiteerde HPG. Het effluent werd teruggevoerd in de tweede zeefbodemreactor. Het debiet werd stapsgewijs opgevoerd. De ingestelde roersnelheid bedroeg 612 t./min. De bodemafsluiter werd geopend en 30 suspensie werd door een slangenpomp uit de reactor gepompt.I.e. From the reaction mixture obtained in Example 1c. after 15 dilution with water and before transfer to the sieve bottom reactor, a sample of approximately 4 L was taken. This sample was transferred into a second 160 mm diameter non-baffled sieve bottom reactor, a horizontally woven sieve with a mesh size of 100 μτα 20 and a open area of 40%. The sieve bottom reactor was equipped with an inclined blade stirrer (one two-blade element; 112 m diameter). The distance from the bottom of the stirrer to the screen bottom was 3 mm. In addition to the immobilized enzyme, the sample contained 14 wt% 25 amoxicillin crystals (needles of length <20 μπι) and 1 wt% precipitated HPG. The effluent was returned to the second screen bottom reactor. The flow was increased step by step. The set stirring speed was 612 rpm. The bottom valve was opened and suspension was pumped out of the reactor by a hose pump.
De draairichting van de roerder werd zodanig gekozen dat de suspensie in het centrum van de roerder omhoog werd gepompt. De zeefbodemstroom werd met de pomp 100 6 2 67 - 14 - zodanig ingesteld dat de kristallen aan de reactorinhoud onttrokken werden, en wel zodanig dat de kristalconcentratie in het effluent ongeveer gelijk was aan de kristalconcentratie in de reactor. Bij een goede 5 scheiding bedroeg de druk in de zuigleiding ongeveer 0,9 bara (bar absoluut). Het debiet kon zodanig worden ingesteld dat de flux door het zeef 110 liter/m2/min bedroeg bij een goede scheiding.The direction of rotation of the stirrer was chosen so that the slurry was pumped up in the center of the stirrer. The screen bottom flow was adjusted with the pump 100 6 2 67 - 14 - such that the crystals were extracted from the reactor contents, such that the crystal concentration in the effluent was approximately equal to the crystal concentration in the reactor. With good separation, the pressure in the suction line was about 0.9 bara (bar absolute). The flow rate could be adjusted so that the flux through the sieve was 110 liters / m2 / min with good separation.
10 Vergelijkend Experiment A:10 Comparative Experiment A:
Voorbeeld I.e. werd herhaald, echter nu werd de roerrichting omgedraaid zodat de suspensie in het centrum van de roerder naar beneden werd gepompt. De maximum instelbare flux bedroeg slechts 60 liter/m2/min.Example I.e. was repeated, but now the stirring direction was reversed so that the slurry was pumped down in the center of the stirrer. The maximum adjustable flux was only 60 liters / m2 / min.
% 15% 15
Voorbeeld II Ampicilline II.a. Een FGA oplossing werd bereid door 301,6 gram FGA (zuiverheid 99,5 gew.%) te suspenderen in 650 gram demi-20 water van 5 'C. Onder roeren en koelen werd in ca. 1 uur 102,1 gram 96 gew.% zwavelzuur gedoseerd. Er ontstond een heldere FGA.JsH2S04 oplossing met een pH van 3,8 bij 22 *C.Example II Ampicillin II.a. An FGA solution was prepared by suspending 301.6 grams of FGA (purity 99.5 wt%) in 650 grams of demineralised water at 5 ° C. 102.1 grams of 96 wt.% Sulfuric acid was dosed in about 1 hour with stirring and cooling. A clear FGA.JsH2SO4 solution with a pH of 3.8 was formed at 22 ° C.
II.b. Ampicilline-trihydraat werd bereid in een 25 zeefbodemreactor, voorzien van een roerwerk, 4 baffles, koelmantel, pH-meter, titratievoorziening, thermometer en bodemafsluiter onder het zeef. De horizontale zeefbodem van de reactor had een diameter van 90 mm. Het geweven zeef had een maaswijdte van 175 firn en een open oppervlak 30 van 36%. De schuinbladroerder (één element met vier bladen) had een diameter van 50 mm. De afstand tussen de onderkant van de roerder tot de zeefbodem bedroeg 5 mm. De aftap onder het zeef met de bodemafsluiter werd verbonden met een vacuum opvangkolf. De reactor werd WG6267 - 15 - beladen met een suspensie van Assemblase™ in water. Na 1 minuut draineren bedroeg het "netto nat" gewicht 300 gram.II.b. Ampicillin trihydrate was prepared in a sieve bottom reactor, equipped with a stirrer, 4 baffles, cooling jacket, pH meter, titration device, thermometer and bottom sieve. The horizontal screen bottom of the reactor had a diameter of 90 mm. The woven screen had a mesh size of 175 firn and an open area of 36%. The bevel blade stirrer (one four-blade element) had a diameter of 50 mm. The distance between the bottom of the stirrer and the sieve bottom was 5 mm. The drain under the sieve with the bottom valve was connected to a vacuum collection flask. The reactor was loaded WG6267-15 with a suspension of Assemblase ™ in water. After draining for 1 minute, the "net wet" weight was 300 grams.
In een aanmaakvat werden achtereenvolgens 131,6 gram 6-APA 5 (zuiverheid 98,6 gew.%), 30,2 gram FGA (zuiverheid 99,5 gew.%) en 400 gram demi-water van 10°C toegevoegd. Deze suspensie, hierna het aanmaakmengsel genoemd, werd 15 minuten geroerd bij een temperatuur van 10°C.131.6 grams of 6-APA 5 (purity 98.6 wt.%), 30.2 grams of FGA (purity 99.5 wt.%) And 400 grams of demineralized water at 10 ° C were successively added to a production vessel. This suspension, hereinafter referred to as the make-up mixture, was stirred at a temperature of 10 ° C for 15 minutes.
Vervolgens werd de reactie gestart door het 10 aanmaakmengsel met 100 gram demi-water van 10°C over te brengen naar de zeefbodemreactor. De suspensie werd geroerd en gethermostreerd op 10°C. In 283 minuten werd vervolgens met een constante snelheid 423,7 gram FGA.J$H2S04 oplossing gedoseerd.^ Gedurende dit gehele 15 proces bleef de temperatuur en de pH van de suspensie respectievelijk 10°C en 6,3. Vanaf 328 minuten na het begin van de reactie) werd de pH constant op 6,3 gehouden door titratie met een 6N K2S04-oplossing bij een temperatuur van 10°C. Na 540 minuten vanaf het begin van 20 de reactie werd de pH verlaagd van 6,3 naar 5,6 door toevoeging van 6N H2S04-oplossing.Subsequently, the reaction was started by transferring the mixing mixture with 100 grams of demineralised water at 10 ° C to the screen bottom reactor. The suspension was stirred and thermostated at 10 ° C. Then, at a constant rate, 423.7 grams of FGA.sub.2 H2SO4 solution was metered in over 283 minutes. During this entire process, the temperature and pH of the slurry remained at 10 ° C and 6.3, respectively. From 328 minutes after the start of the reaction), the pH was kept constant at 6.3 by titration with a 6N K2 SO4 solution at a temperature of 10 ° C. After 540 minutes from the start of the reaction, the pH was lowered from 6.3 to 5.6 by adding 6N H 2 SO 4 solution.
II.c. De 1410 gram slurry verkregen in voorbeeld II.b. bevatte 16 gew.% Ampicilline-trihydraat kristallen, 3,6 25 gew.% FG kristallen, 300 g netto nat geïmmobiliseerd enzym en conversievloeistof. De ingestelde roersnelheid bedroeg 500 t./min. In de vacuum opvangkolf werd een absolute druk van 0,9 bar ingesteld. De bodemafsluiter werd geopend waarna een suspensie uit de reactor werd gezogen.II.c. The 1410 grams of slurry obtained in Example II.b. Contained 16 wt% Ampicillin Trihydrate Crystals, 3.6 25 wt% FG Crystals, 300 g Net Wet Immobilized Enzyme and Conversion Liquid. The set stirring speed was 500 rpm. An absolute pressure of 0.9 bar was set in the vacuum collection flask. The bottom valve was opened after which a suspension was drawn out of the reactor.
30 De draairichting van de roerder werd zodanig gekozen dat de suspensie in het centrum van de roerder omhoog werd gepompt. De zeefbodemstroom werd met de pomp zodanig ingesteld dat de kristallen aan de reactorinhoud onttrokken werden, en wel zodanig dat de '100 6 2 67 - 16 - kristalconcentratie in het effluent op grond van een visuele inspectie gelijk was aan de kristalconcentratie in de reactor. Bij een goede scheiding bedroeg de absolute druk in de zuigleiding ongeveer 0,9 bar.The direction of rotation of the stirrer was chosen so that the slurry was pumped up in the center of the stirrer. The screen bottom flow was adjusted with the pump so that the crystals were withdrawn from the reactor contents, such that the '100 6 2 67 - 16 crystal concentration in the effluent by visual inspection was equal to the crystal concentration in the reactor. With good separation, the absolute pressure in the suction line was approximately 0.9 bar.
5 Het debiet kon zodanig worden ingesteld dat de flux gedurende de goede afscheiding van de eerste 300 gram suspensie door het zeef gemiddeld 30 liter/m2/min bedroeg.The flow rate could be adjusted such that the flux averaged 30 liters / m2 / min during good separation of the first 300 grams of suspension through the screen.
II.d. De uit Voorbeeld II.c. verkregen suspensie werd 10 gefiltreerd over een G3-filter. Hieruit werd ca. 150 gram filtraat verkregen. Dit filtraat werd teruggevoerd naar de zeefbodemreactor. Vervolgens werd weer 300 gram suspensie afgevoerd door het zeef en gefiltreerd over hetzelfde filter met de reeds aanwezige filterkoek. Hieruit werd ca. 15 200 gram filtraat verkregen, welke weer teruggevoerd werd naar de zeefbodemreactor. Deze procedure werd herhaald tot een volume van 6 liter filtraat teruggevoerd was.II.d. The one from Example II.c. resulting suspension was filtered through a G3 filter. About 150 grams of filtrate were obtained from this. This filtrate was returned to the screen bottom reactor. Then another 300 grams of suspension was discharged through the sieve and filtered over the same filter with the filter cake already present. From this, approximately 200 grams of filtrate were obtained, which was recycled back to the screen bottom reactor. This procedure was repeated until a volume of 6 liters of filtrate was returned.
Gedurende dit proces nam de flux door de zeefbodem bij een goede scheiding toe van 30 naar >500 liter/m2/min.During this process, the flux through the screen bottom increased from 30 to> 500 liters / m2 / min with good separation.
20 De filterkoek op het G3-filter bevatte meer dan 98% van de aanvankelijk in de zeefbodemreactor aanwezige vaste Ampicilline-trihydraat en FG. De zeefbodemreactor bevatte na de scheiding meer dan 99,5 wt.% van het aanvankelijk aanwezige geïmmobiliseerde enzym.The filter cake on the G3 filter contained more than 98% of the solid Ampicillin trihydrate and FG initially present in the screen bottom reactor. The screen bottom reactor contained more than 99.5 wt.% Of the initially immobilized enzyme after separation.
2525
Vergelijkend Experiment B:Comparative Experiment B:
Voorbeeld II.c. werd herhaald, echter nu werd de roerrichting omgedraaid zodat de suspensie in het centrum van de roerder naar beneden werd gepompt. De maximum 30 instelbare flux bedroeg nu minder dan 5 liter/m2/min.Example II.c. was repeated, but now the stirring direction was reversed so that the slurry was pumped down in the center of the stirrer. The maximum 30 adjustable flux was now less than 5 liters / m2 / min.
100 6 2 67 - 17 -100 6 2 67 - 17 -
Voorbeeld III Cefaclor: III.a. Cefaclor : (3-naphtol :water (2:1:6 molen) complex (Cefaclor-^-naphtol complex) werd bereid in een 5 zeefbodemreactor, voorzien van een roerwerk, 4 baffles, koelmantel, pH-meter, thermometer en bodemafsluiter onder het zeef. De horizontale zeefbodem van de reactor had een diameter van 90 mm. Het geweven zeef had een maaswijdte van 175 μηι en een open oppervlak van 36%. De 10 schuinbladroerder (één element met vier bladen) had een diameter van 50 mm. De afstand tussen de onderkant van de roerder tot de zeefbodem bedroeg 5 mm. De aftap onder het zeef met de bodemafsluiter werd verbonden met een vacuum opvangkolf. De reactor werd beladen met een suspensie van 15 Assemblase™ in water. Na 1 minuut draineren bedroeg het "netto nat" gewicht 200 gram.Example III Cefaclor: III.a. Cefaclor: (3-naphtol: water (2: 1: 6 mill) complex (Cefaclor - ^ - naphtol complex) was prepared in a 5 sieve bottom reactor, equipped with a stirrer, 4 baffles, cooling jacket, pH meter, thermometer and bottom valve under The sieve The horizontal sieve bottom of the reactor had a diameter of 90 mm The woven sieve had a mesh size of 175 µm and an open area of 36% The slant blade stirrer (one element with four blades) had a diameter of 50 mm. The distance from the bottom of the stirrer to the sieve bottom was 5 mm The drain under the sieve with the bottom valve was connected to a vacuum collection flask The reactor was charged with a suspension of 15 Assemblase ™ in water After 1 minute of draining "net wet" weight 200 grams.
In een aanmaakvat werden achtereenvolgens 95,1 gram 7-ACCA (zuiverheid 97 gew.%), 83,4 gram FGA (zuiverheid 99,5 gew.%) 4,0 gram natriumbisulfiet en 568,7 20 gram demi-water van 10°C toegevoegd. Vervolgens werd de suspensie gemengd en 28,8 gram β-naphtol toegevoegd. Bij een temperatuur van 10°C werd vervolgens de pH van 7,7 met 4N H2S04-oplossing teruggebracht naar 7,0. De suspensie, hierna het aanmaakmengsel genoemd, werd 15 minuten geroerd 25 bij een temperatuur van 10°C.In a production vessel, 95.1 grams of 7-ACCA (purity 97% by weight), 83.4 grams of FGA (purity 99.5% by weight), 4.0 grams of sodium bisulfite and 568.7 of 20 grams of demineralised water were successively added. ° C added. The suspension was then mixed and 28.8 grams of β-naphtol added. Then, at a temperature of 10 ° C, the pH was adjusted from 7.7 with 4N H 2 SO 4 solution to 7.0. The suspension, hereinafter referred to as the make-up mixture, was stirred at a temperature of 10 ° C for 15 minutes.
Vervolgens werd de reactie gestart door het aanmaakmengsel met 171,8 gram demi-water van 10°C over te brengen naar de zeefbodemreactor. De suspensie van geïmmobiliseerd enzym, 7-ACCA en vloeistof werd geroerd en 30 gethermostreerd op 10°C. Vijf minuten na het begin van de reactie werd 130 mg cefaclor-p-naphtol complex gedoseerd als entkristallen. Gedurende de reactie werd de pH op 7,0 gehouden door titratie met een 4N H2S04-oplossing. Het total verbruik aan 4N H2S04-oplossing voor de pH-stelling 100 62 67 - 18 - en titratie bedroeg 116,2 gram. De reactie werd 176 minuten na aanvang als beëindigd beschouwd.Subsequently, the reaction was started by transferring the mixing mixture with 171.8 grams of 10 ° C demineralised water to the screen bottom reactor. The suspension of immobilized enzyme, 7-ACCA and liquid was stirred and thermostated at 10 ° C. Five minutes after the start of the reaction, 130 mg of cefaclor-p-naphtol complex were dosed as seed crystals. During the reaction, the pH was kept at 7.0 by titration with a 4N H 2 SO 4 solution. The total consumption of 4N H 2 SO 4 solution for the pH adjustment 100 62 67 - 18 - and titration was 116.2 grams. The reaction was considered ended 176 minutes after starting.
III.b. De in voorbeeld III.a. verkregen 1288 gram slurry 5 bevatte 14 gew.% Cefaclor^-naphtol complex kristallen met een gemiddelde diameter van 5 μπι, 0,1 gew.% naphtol kristallen met een gemiddelde diameter van 5 μτα. en 200 g netto nat geïmmobiliseerd enzym met een gemiddelde diameter van 420 μπι. De ingestelde roersnelheid bedroeg 10 500 t./min. In de vacuum opvangkolf werd een druk van 0,9 bara ingesteld. De bodemafsluiter werd geopend waarmee een suspensie uit de reactor werd gezogen.III.b. The in example III.a. 1288 grams of slurry 5 obtained contained 14% by weight of Cefaclor-Naphtol complex crystals with an average diameter of 5 µm, 0.1% by weight of Naphthol crystals with an average diameter of 5 µm. and 200 g of net wet immobilized enzyme with an average diameter of 420 µl. The set stirring speed was 10 500 rpm. A pressure of 0.9 bara was set in the vacuum collection flask. The bottom valve was opened to draw a suspension from the reactor.
De draairichting van de roerder werd zodanig gekozen dat de suspensie in het centrum van de roerder 15 omhoog werd gepompt. De zeefbodemstroom werd met de pomp zodanig ingesteld dat de kristallen aan de reactorinhoud onttrokken werden, en wel zodanig dat de kristalconcentratie in het effluent op grond van een visuele inspectie gelijk was aan de kristalconcentratie in 20 de reactor. Bij een goede scheiding bedroeg de absolute druk in de zuigleiding ongeveer 0,9 bar.The direction of rotation of the stirrer was chosen such that the slurry was pumped up in the center of the stirrer. The screen bottom flow was adjusted with the pump so that the crystals were extracted from the reactor contents, such that the crystal concentration in the effluent from visual inspection was equal to the crystal concentration in the reactor. With good separation, the absolute pressure in the suction line was approximately 0.9 bar.
Het debiet kon zodanig worden ingesteld dat de flux gedurende de goede afscheiding van 950 gram suspensie (ca. 75% van de reactorinhoud) door het zeef gemiddeld 25 25 liter/m2/min bedroeg.The flow rate could be adjusted so that the flux averaged 25 liters / m2 / min during the good separation of 950 grams of suspension (about 75% of the reactor contents) through the screen.
Vergelijkend Experiment C:Comparative Experiment C:
Voorbeeld III.b. werd herhaald, echter nu werd de roer richting omgedraaid zodat de suspensie in het centrum 30 van de roerder naar beneden werd gepompt. De maximum instelbare flux bedroeg minder dan 5 liter/m2/min.Example III.b. was repeated, but now the stirrer was reversed so that the slurry was pumped down in the center of the stirrer. The maximum adjustable flux was less than 5 liters / m2 / min.
III.c. De uit Voorbeeld III.b. verkregen suspensie werd gefiltreerd over een G3-filter. Hieruit werd ca. 600 gram 100 6 2 67 - 19 - filtraat verkregen. Dit filtraat werd teruggevoerd naar de zeefbodemreactor en de suspensie werd 4 minuten geroerd. Vervolgens werd ca. 1050 gram suspensie uit de reactor afgescheiden met een gemiddelde flux van 110 liter/m2/min, 5 en gefiltreerd over hetzelfde filter met de reeds aanwezige filterkoek. Het verkregen filtraat werd nogmaals teruggevoerd naar de zeefbodemreactor en de zeef- en filtratieprocedure éénmaal herhaald.III.c. The one from Example III.b. resulting suspension was filtered through a G3 filter. From this, approximately 600 grams of 100 6 2 67 - 19 filtrate were obtained. This filtrate was returned to the sieve bottom reactor and the suspension was stirred for 4 minutes. Then about 1050 grams of slurry was separated from the reactor at an average flux of 110 liters / m2 / min, and filtered over the same filter with the filter cake already present. The resulting filtrate was returned to the screen bottom reactor again and the screen and filtration procedure repeated once.
De filterkoek op het G3-filter bevatte meer dan 10 95% van de aanvankelijk in de zeefbodemreactor aanwezigeThe filter cake on the G3 filter contained more than 95% of the initially present in the screen bottom reactor
Cefaclor-p-naphtol kristallen. De zeefbodemreactor bevatte na de scheiding meer dan 99,5 wt.% van het aanvankelijk aanwezige geïmmobiliseerde enzym.Cefaclor-p-naphtol crystals. The screen bottom reactor contained more than 99.5 wt.% Of the initially immobilized enzyme after separation.
* 15 Voorbeeld IV Cefalexine: IV.a. Opwerking van een na een enzymatische acylering verkregen reactiemengsel via enzymatische hydrolyse in een zeefbodemreactor, voorzien van een roerwerk, 2 baffles, 20 pH-meter, thermometer en bodemafsluiter onder het zeef. De conische zeefbodem van de reactor had een op het horizontaal vlak geprojecteerde diameter van 200 mm. De hoek tussen het zeef en de horizon bedroeg 15*. Het geweven zeef had een maaswijdte van 175 pm en een open 25 oppervlak van 36%. De roerder was van het type InterMIG en had een diameter van 100 mm. De afstand tussen de onderkant van de roerder en het midden van de zeefbodem bedroeg 14 mm. De afstand van de tip van de roerder tot de zeefbodem bedroeg 2 mm. De reactor werd beladen met een 30 geïmmobiliseerd enzym suspensie (Type Separase™) in water. Na 1 minuut draineren bedroeg het "netto nat" gewicht 525 gram.* 15 Example IV Cefalexin: IV.a. Work-up of a reaction mixture obtained after an enzymatic acylation via enzymatic hydrolysis in a screen bottom reactor, provided with a stirrer, 2 baffles, 20 pH meter, thermometer and bottom valve under the screen. The conical screen bottom of the reactor had a diameter of 200 mm projected on the horizontal plane. The angle between the sieve and the horizon was 15 *. The woven screen had a mesh size of 175 µm and an open area of 36%. The stirrer was of the InterMIG type and had a diameter of 100 mm. The distance between the bottom of the stirrer and the center of the sieve bottom was 14 mm. The distance from the stirrer tip to the screen bottom was 2 mm. The reactor was charged with an immobilized enzyme suspension (Type Separase ™) in water. After draining for 1 minute, the "net wet" weight was 525 grams.
In een aanmaakvat, gethermostreerd op 20°C, werden achtereenvolgens 3120 gram demi-water, 14,0 gram 100 6 2 67 -20- natriumbisulfiet, 10,5 gram FG, 140,0 gram 7-ADCA, 70,0 gram CEX, 56,0 g FGA en 87,5 gram ammoniumsulfaat toegevoegd. Met ca. 40 gram 25 gew.% ammonia-oplossing werd de pH op 7,5 gesteld. Het mengsel werd 15 minuten 5 geroerd. Het bijna heldere mengsel werd vervolgens gefiltreerd over een G3-filter. Het filtraat werd voorgelegd in het aanmaakvat en gethermostreerd op 20°C.3120 grams of demineralised water, 14.0 grams of 100 6 2 67 -20-sodium bisulfite, 10.5 grams of FG, 140.0 grams of 7-ADCA, 70.0 grams of CEX were successively placed in a production vessel, thermostated at 20 ° C. 56.0 g FGA and 87.5 g ammonium sulfate. The pH was adjusted to 7.5 with about 40 grams of a 25 wt% ammonia solution. The mixture was stirred for 15 minutes. The nearly clear mixture was then filtered through a G3 filter. The filtrate was placed in the production vessel and thermostated at 20 ° C.
De inhoud van het aanmaakvat werd in 8 minuten toegevoegd aan de zeefbodemreactor. Na ca. 1 minuut werd 10 de roering in de zeefbodemreactor gestart. Ca. 2 minuten later ontstond een witte suspensie van FG-kristallen. De pH liep gedurende de reactie op van 7,5 naar 8,0. 30 Minuten na aanvang van de toevoer uit het aanmaakvat werd de reactie als beëindigd beschouwd.The production vessel contents were added to the sieve bottom reactor in 8 minutes. After about 1 minute, stirring in the screen bottom reactor was started. Approx. 2 minutes later, a white suspension of FG crystals was formed. The pH rose from 7.5 to 8.0 during the reaction. 30 minutes after the start of the feed from the firing vessel, the reaction was considered terminated.
15 IV.b. De ontstane 3540 gram suspensie bevatte 1,3 gew.% FG-kr istallen met een gemiddelde diameter van 50 μια, 525 gram "netto nat" geïmmobiliseerd enzym met een gemiddelde diameter van 450 μπι en conversievloeistof.15 IV.b. The resulting 3540 grams of suspension contained 1.3 wt% FG crystals with an average diameter of 50 µl, 525 grams of "net wet" immobilized enzyme with an average diameter of 450 µl and conversion fluid.
20 De aftap onder het zeef met de bodemafsluiter werd verbonden met een circuit bestaande uit een manometer, een circulatiepomp, een flowmeter, een warmtewisselaar en een gedipte terugvoerleiding naar de zeefbodemreactor. De ingestelde roersnelheid bedroeg 150 25 t./min. De draairichting van het roerwerk werd zodanig gekozen dat de suspensie in het centrum van de roerder omhoog werd gepompt. De bodemafsluiter onder het zeef werd geopend en een flow zodanig hoog ingesteld dat gedurende ten minste 5 minuten de kristalconcentratie in de 30 circulatieleiding op grond van een visuele inspectie gelijk was aan de kristalconcentratie in de reactor. De maximum flow kwam overeen met een flux door het zeef van 63 liter/m2/min.The drain under the sieve with the bottom valve was connected to a circuit consisting of a pressure gauge, a circulation pump, a flow meter, a heat exchanger and a dipped return line to the sieve bottom reactor. The set stirring speed was 150 rpm. The direction of rotation of the agitator was chosen so that the slurry was pumped up in the center of the agitator. The bottom valve under the sieve was opened and a flow set so high that for at least 5 minutes the crystal concentration in the circulation line was, by visual inspection, equal to the crystal concentration in the reactor. The maximum flow corresponded to a flux through the sieve of 63 liters / m2 / min.
De juistheid van de visuele inspectie werd 100 6 2 67 - 21 - bevestigd door gedurende het zeefproces ca. 100 ml van de reactorinhoud over te brengen in een maatcyclinder. De maatcilinder werd vervolgens onder absolute rust gedurende 2 minuten weggezet. In deze tijd werd door bezinking een 5 bruinkleurige laag vaste stof met een volume van ca. 15 ml gevormd. Deze laag bestond uit het geïmmobiliseerde enzym. Op deze laag werd door bezinking een witte laag vaste stof met een volume van ca. 5 ml gevormd. Deze laag bestond uit FG-kristallen. Dezelfde proef werd herhaald met ca. 100 ml 10 suspensie uit de circulatieloop. Na 2 minuten bezinktijd bleek de bruinkleurige laag afwezig en werd door bezinking een witte laag vaste stof met een volume van ca. 5 ml gevormd. Deze laag bestond uit FG-kristallen.The correctness of the visual inspection was confirmed by transferring approximately 100 ml of the reactor contents into a measuring cylinder during the sieving process. The measuring cylinder was then left under absolute rest for 2 minutes. During this time, a brown-colored layer of solid with a volume of about 15 ml was formed by settling. This layer consisted of the immobilized enzyme. A white solid layer with a volume of about 5 ml was formed on this layer by settling. This layer consisted of FG crystals. The same experiment was repeated with about 100 ml of circulation suspension. After 2 minutes of settling time, the brown-colored layer was found to be absent and a white layer of solid with a volume of about 5 ml was formed by settling. This layer consisted of FG crystals.
De debiet-maximalisering werd herhaald bij 15 roersnelheden van 200, 250, 300 en 350 t./min. Meetresultaten zijn in tabel 1 aangegeven:The flow rate maximization was repeated at 15 stirring speeds of 200, 250, 300 and 350 rpm. Measurement results are shown in table 1:
Gedurende alle zeefprocessen bedroeg de druk in de zuigleiding van de circulatiepomp ongeveer 0,9 bara.During all sieving processes, the pressure in the suction pipe of the circulation pump was approximately 0.9 bara.
20 Vergelijkend Experiment D:20 Comparative Experiment D:
Voorbeeld IV.b. werd herhaald, echter nu werd de roerrichting omgedraaid zodat de suspensie in het centrum van de roerder omlaag werd gepompt bedroeg de maximum flux 31 liter/m2/min.Example IV.b. was repeated, but now the stirring direction was reversed so that the slurry was pumped down in the center of the stirrer, the maximum flux was 31 liters / m2 / min.
25 De debiet-maximalisering werd herhaald bij roersnelheden van 200, 250, 300 en 350 t./min. Meetresultaten zijn in tabel 1 aangegeven.The flow rate maximization was repeated at stirring speeds of 200, 250, 300, and 350 rpm. Measurement results are shown in Table 1.
100 6 267 - 22 -100 6 267 - 22 -
Tabel 1Table 1
Toerental Pomprichting in Flux door zeef (rev./min) centrum van roerder (liter/m2/min) 150 omhoog 66 omlaag 31 5 200 omhoog 110 omlaag 70 250 omhoog 171 omlaag 96 300 omhoog >171 omlaag 113 350 omhoog >171 omlaag 131 10 IV.c. Opwerking van een na een enzymatische acylering verkregen reactiemengsel via enzymatische hydrolyse een zeefbodemreactor, voorzien van een roerwerk, 2 baffles, pH-meter, thermometer, demi-water sproeisysteem en bodemafsluiter onder het zeef. De conische zeefbodem van 15 de reactor had een op het horizontaal vlak geprojecteerde diameter van 1400 mm. De hoek tussen het zeef en de horizon bedroeg 15’. Het geweven zeef had een maaswijdte van 175 μπι en een open oppervlak van 36%. De roerder bestond uit één element met twee bladen, met het kenmerk 20 dat de pomprichtingen in het midden en aan de uiteinden van de roerelementen omgekeerd was, en had een diameter van 700 mm. De afstand tussen de onderkant van de roerder en het midden van de zeefbodem bedroeg 144 mm. De afstand van de tip van de roerder tot de zeefbodem bedroeg 57 mm. 25 De reactor werd beladen met een suspensie van Separase™ in water. Na 1 minuut draineren bedroeg het "netto nat" 100 6 2 87 - 23 - gewicht 150 kg.Speed Pump direction in Flux through sieve (rev./min) center of agitator (liter / m2 / min) 150 up 66 down 31 5 200 up 110 down 70 250 up 171 down 96 300 up> 171 down 113 350 up> 171 down 131 10 IV.c. Work-up of a reaction mixture obtained after an enzymatic acylation via enzymatic hydrolysis a screen bottom reactor, provided with a stirrer, 2 baffles, pH meter, thermometer, demineralised water spray system and bottom valve under the screen. The conical screen bottom of the reactor had a diameter of 1400 mm projected on the horizontal plane. The angle between the sieve and the horizon was 15 ". The woven screen had a mesh size of 175 µm and an open area of 36%. The stirrer consisted of one two-blade element, characterized in that the pump directions in the center and ends of the stirrers were reversed, and had a diameter of 700 mm. The distance between the bottom of the stirrer and the center of the sieve bottom was 144 mm. The distance from the stirrer tip to the screen bottom was 57 mm. The reactor was charged with a suspension of Separase ™ in water. After draining for 1 minute, the "net wet" was 100 6 2 87 - 23 - weight 150 kg.
Een aanmaakvat bevatte 924 liter heldere vloeistof met een temperatuur van 21°C en een pH van 7,6. Dit mengsel bevatte 0,74 gew.% FG, 2,77 gew.% 7-ADCA, 1,94 5 gew.% CEX en 0,59 gew.% FGA (bepaald m.b.v. HPLC).A production vessel contained 924 liters of clear liquid at a temperature of 21 ° C and a pH of 7.6. This mixture contained 0.74 wt% FG, 2.77 wt% 7-ADCA, 1.94 wt% CEX and 0.59 wt% FGA (determined by HPLC).
De inhoud van het aanmaakvat werd in 8 minuten toegevoerd aan de zeefbodemreactor. Na ca. 2 minuten werd roering in de zeefbodemreactor gestart. Ca. 2 minuten later ontstond een witte suspensie van FG-kristallen. De 10 pH liep gedurende de reactie op van 7,5 naar 8,0. 30The contents of the firing vessel were fed to the screen bottom reactor in 8 minutes. After about 2 minutes, stirring in the screen bottom reactor was started. Approx. 2 minutes later, a white suspension of FG crystals was formed. The pH increased from 7.5 to 8.0 during the reaction. 30
Minuten na aanvang van de toevoer uit het aanmaakvat werd de reactie als beëindigd beschouwd.Minutes after starting the feed from the firing vessel, the reaction was considered terminated.
IV.d. De ca. 1050 liter suspensie bevatte 1,2 gew.% FG-15 kristallen met een gemiddelde diameter van 50 /m en 150 kg netto nat geïmmobiliseerd enzym met een gemiddelde diameter van 450 μπι.IV.d. The ca. 1050 liter suspension contained 1.2 wt.% FG-15 crystals with an average diameter of 50 µm and 150 kg net wet immobilized enzyme with an average diameter of 450 µm.
De aftap onder het zeef met de bodemafsluiter werd verbonden met een circuit bestaande uit een 20 manometer, een circulatiepomp, een flowmeter en een gedipte terugvoerleiding naar de zeefbodemreactor. De ingestelde roer snelheid bedroeg 32 t./min. De draairichting van het roerwerk werd zodanig gekozen dat de suspensie in het centrum van de roerder omhoog werd 25 gepompt. De bodemafsluiter onder het zeef werd geopend en een flow zodanig hoog ingesteld dat gedurende tenminste 5 minuten de kristalconcentratie in de circulatieleiding op grond van een visuele inspectie gelijk was aan de kristalconcentratie in de reactor. De maximum flow kwam 30 overeen met een flux door het zeef van 38 liter/m2/min.The drain under the sieve with the bottom valve was connected to a circuit consisting of a 20 manometer, a circulation pump, a flow meter and a dipped return line to the sieve bottom reactor. The set stirring speed was 32 rpm. The direction of rotation of the agitator was chosen so that the slurry was pumped up in the center of the agitator. The bottom valve under the sieve was opened and a flow set so high that for at least 5 minutes the crystal concentration in the circulation line was, by visual inspection, equal to the crystal concentration in the reactor. The maximum flow corresponded to a flux through the sieve of 38 liters / m2 / min.
De juistheid van de visuele inspectie werd bevestigd door gedurende het zeefproces ca. 100 ml van de reactorinhoud over te brengen in een maatcyclinder. De maatcilinder werd vervolgens onder absolute rust gedurende 10 0 6 2 67 - 24 - 2 minuten weggezet- In deze tijd werd door bezinking een bruinkleurige laag vaste stof met een volume van ca. 15 ml gevormd. Deze laag bestond uit het geïmmobiliseerde enzym. Op deze laag werd door bezinking een witte laag vaste stof 5 met een volume van ca. 5 ml gevormd. Deze laag bestond uit FG-kristallen. Dezelfde proef werd herhaald met ca. 100 ml suspensie uit de circulatieloop. Na 2 minuten bezinktijd bleek de bruinkleurige laag afwezig en werd door bezinking een witte laag vaste stof met een volume van ca. 5 ml 10 gevormd. Deze laag bestond uit FG-kristallen.The correctness of the visual inspection was confirmed by transferring approximately 100 ml of the reactor contents into a measuring cylinder during the sieving process. The measuring cylinder was then left under absolute rest for 10 0 6 2 67 - 24 - 2 minutes. During this time, a brown-colored layer of solid with a volume of about 15 ml was formed by settling. This layer consisted of the immobilized enzyme. A white layer of solid 5 with a volume of about 5 ml was formed on this layer by settling. This layer consisted of FG crystals. The same experiment was repeated with about 100 ml of circulation suspension. After 2 minutes of settling time, the brown-colored layer was found to be absent and a white layer of solid with a volume of about 5 ml was formed by settling. This layer consisted of FG crystals.
De debiet-maximalisering werd herhaald bij roersnelheden van 46, 60 en 200 t./min. Meetresultaten zijn in tabel 2 aangegeven.The flow rate maximization was repeated at stirring speeds of 46, 60 and 200 rpm. Measurement results are shown in Table 2.
Gedurende alle zeefprocessen bedroeg de druk in 15 de zuigleiding van de circulatiepomp ongeveer 0,9 bara.During all sieving processes, the pressure in the suction pipe of the circulation pump was approximately 0.9 bara.
Vergelijkend Experiment E:Comparative Experiment E:
Voorbeeld IV.d. werd herhaald, echter nu werd de roer richting omgedraaid zodat de suspensie in het centrum 20 van de roerdex omlaag werd gepompt bedroeg de maximum flux <5 liter/m2/min.Example IV.d. was repeated, but now the rudder was turned in the direction that the slurry was pumped down in the center of the stirrerx, the maximum flux was <5 liters / m2 / min.
De debiet-maximalisering werd herhaald bij roersnelheden van 46, 60 en 200 t./min. Meetresultaten zijn in tabel 2 aangegeven.The flow rate maximization was repeated at stirring speeds of 46, 60 and 200 rpm. Measurement results are shown in Table 2.
25 100 6 2 67 - 25 -25 100 6 2 67 - 25 -
Tabel 2Table 2
Toerental Pomprichting in Flux door zeef (rev./min) centrum van roerder (liter/m2/min) 5 32 omhoog 38 omlaag < 5 46 omhoog 56 omlaag < 5 6 0 omhoog 6 3 omlaag < 5 200 omhoog niet gemeten omlaag * < 5 10 IV.e. De bodemafsluiter onder het zeef van de opstelling beschreven in Voorbeeld IV.d. werd gesloten en de suspensie in het circuit werd teruggevoerd naar de reactor. De in de reactor aanwezige suspensie had een witte kleur. Vervolgens werd de aftap onder het zeef 15 verbonden met achtereenvolgens een manometer, een pomp, een flowmeter, een kamerfilterpers (filteroppervlak 3,2 m2, kamervolume 60 liter, filtersheets T-1000) en een vertakking naar (1) een gedipte terugvoerleiding naar de zeefbodemreactor en (2) een afvoerleiding naar een 20 opvangvat. De ingestelde roersnelheid bedroeg 60 t./min.Speed Pump direction in Flux through sieve (rev./min) center of agitator (liter / m2 / min) 5 32 up 38 down <5 46 up 56 down <5 6 0 up 6 3 down <5 200 up not measured down * < 5 10 IV.e. The bottom valve under the screen of the arrangement described in Example IV.d. was closed and the suspension in the circuit was returned to the reactor. The suspension present in the reactor had a white color. Then the drain under the sieve 15 was connected successively with a manometer, a pump, a flow meter, a chamber filter press (filter surface 3.2 m2, chamber volume 60 liters, filter sheets T-1000) and a branch to (1) a dipped return pipe to the screen bottom reactor and (2) a discharge line to a receiving vessel. The set stirring speed was 60 rpm.
De draairichting van het roerwerk werd zodanig gekozen dat de suspensie in het centrum van de roerder omhoog werd gepompt. De gedipte terugvoerleiding werd geopend en de afvoerleiding naar het opvangvat gesloten. 25 De bodemafsluiter onder het zeef werd geopend en een flow van 70 liter/minuut ingesteld. De kristalconcentratie in de zuigleiding van de circulatiepomp was op grond van een 100 6 267 - 26 - visuele inspectie gelijk aan de kristalconcentratie in de reactor. De flow kwam overeen met een flux door het zeef van 50 liter/m2/min.The direction of rotation of the agitator was chosen so that the slurry was pumped up in the center of the agitator. The dipped return line was opened and the drain line to the collecting vessel closed. The bottom valve under the sieve was opened and a flow of 70 liters / minute was set. The crystal concentration in the suction pipe of the circulation pump was equal to the crystal concentration in the reactor by means of a 100 6 267 - 26 visual inspection. The flow corresponded to a flux through the sieve of 50 liters / m2 / min.
De juistheid van de visuele inspectie werd op 5 dezelfde wijze bevestigd als beschreven in Voorbeeld IV.d.The correctness of the visual inspection was confirmed in the same manner as described in Example IV.d.
Gedurende 112 minuten werd op deze wijze suspensie aan de reactorinhoud onttrokken, gefilteerd en filtraat aan de reactorinhoud teruggevoerd. Ten gevolge 10 van een toename van de koekweerstand in de kamerfilterpers nam het circulatiedebiet af van 70 liter/min naar 30 liter/min.. Het totale volume van teruggevoerd filtraat bedroeg ca. 4500 liter. De in de reactor overgebleven suspensie had een bruine kleur.In this way suspension was withdrawn from the reactor contents for 112 minutes, filtered and filtrate was returned to the reactor contents. Due to an increase in the cake resistance in the chamber filter press, the circulation flow rate decreased from 70 liters / min to 30 liters / min. The total volume of recycled filtrate was about 4500 liters. The slurry remaining in the reactor had a brown color.
15 Vervolgens werd de afvoerleiding naar het opvangvat geopend en de gedipte terugvoerleiding naar de zeefbodemreactor gesloten. Een suspensie met weinig kristallen werd met een snelheid van 30 liter/min. via het zeef onttrokken aan de reactor. De roerder werd gestopt 20 zodra de elementen van de roerder zichtbaar werden. Op deze wijze werd op het zeef een enzymbed gevormd. Zodra door het enzymbed lucht werd aangetrokken door de pomp onder de zeefbodem werd via de sproeiers in de zeefbodemreactor 230 liter demi-water met een snelheid van 25 20 liter/min. gedoseerd. Vervolgens werd het enzym gedurende 2 minuten gedraineerd en de pomp gestopt. De leidingen en de kamerfilterpers werd vervolgens gedurende 15 minuten met stikstof doorgeblazen om vloeistof te verzamelen en de filterkoek te drogen.Subsequently, the discharge line to the collecting vessel was opened and the dipped return line to the screen bottom reactor was closed. A low crystal suspension was introduced at a rate of 30 liters / min. withdrawn from the reactor via the screen. The stirrer was stopped as soon as the stirrer elements became visible. In this way an enzyme bed was formed on the screen. As soon as air was attracted to the pump under the sieve bottom by the enzyme bed, 230 liters of demineralised water at a rate of 20 liters / min were introduced via the nozzles in the sieve bottom reactor. dosed. The enzyme was then drained for 2 minutes and the pump stopped. The lines and the chamber filter press were then purged with nitrogen for 15 minutes to collect liquid and dry the filter cake.
30 De kamerfilterpers werd gelost. De geloste filterkoek had een gewicht van 44,2 kg, en bevatte 14,1 kg FG. Door deze werkwijze werd meer dan 95% van de in de reactor aanwezige FG-kristallen geïsoleerd.The chamber filter press was unloaded. The discharged filter cake weighed 44.2 kg, and contained 14.1 kg FG. More than 95% of the FG crystals present in the reactor were isolated by this method.
100 6 267100 6 267
Claims (11)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1006267A NL1006267C2 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Method for separating a solid. |
| PCT/NL1998/000329 WO1998056486A1 (en) | 1997-06-10 | 1998-06-04 | Method for the separation of a solid substance |
| AU80401/98A AU8040198A (en) | 1997-06-10 | 1998-06-04 | Method for the separation of a solid substance |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1006267 | 1997-06-10 | ||
| NL1006267A NL1006267C2 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Method for separating a solid. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1006267C2 true NL1006267C2 (en) | 1998-12-14 |
Family
ID=19765127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1006267A NL1006267C2 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Method for separating a solid. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU8040198A (en) |
| NL (1) | NL1006267C2 (en) |
| WO (1) | WO1998056486A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012032040A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the production of cephalosporins |
| WO2017186864A1 (en) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | Sandoz Ag | Enzymatic process for the production of beta-lactam antibiotics in the presence of particulate inoculum |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2404215A (en) * | 1943-10-02 | 1946-07-16 | Du Pont | Slurry filtration |
| US4599170A (en) * | 1985-01-22 | 1986-07-08 | Friedman Denis R | Filtration apparatus |
| US4699013A (en) * | 1985-06-07 | 1987-10-13 | Gesellshaft fur Bio technologische Forshung mbH | Sampling device |
| DE9203931U1 (en) * | 1991-05-25 | 1992-06-11 | Forschungszentrum Jülich GmbH, 5170 Jülich | Filtration device |
| WO1994002241A1 (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-03 | Powder Systems Limited | Multi-purpose apparatus |
| WO1996038719A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Bjarne Holmbom | Method and apparatus for working up a sample of liquid |
-
1997
- 1997-06-10 NL NL1006267A patent/NL1006267C2/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-04 WO PCT/NL1998/000329 patent/WO1998056486A1/en not_active Ceased
- 1998-06-04 AU AU80401/98A patent/AU8040198A/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2404215A (en) * | 1943-10-02 | 1946-07-16 | Du Pont | Slurry filtration |
| US4599170A (en) * | 1985-01-22 | 1986-07-08 | Friedman Denis R | Filtration apparatus |
| US4699013A (en) * | 1985-06-07 | 1987-10-13 | Gesellshaft fur Bio technologische Forshung mbH | Sampling device |
| DE9203931U1 (en) * | 1991-05-25 | 1992-06-11 | Forschungszentrum Jülich GmbH, 5170 Jülich | Filtration device |
| WO1994002241A1 (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-03 | Powder Systems Limited | Multi-purpose apparatus |
| WO1996038719A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Bjarne Holmbom | Method and apparatus for working up a sample of liquid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998056486A1 (en) | 1998-12-17 |
| AU8040198A (en) | 1998-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2121960B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam compounds | |
| CN1095875C (en) | Process for preparation of beta-lactams at constantly high concentration of reactants | |
| NL1007302C2 (en) | Method for the preparation of a ß-lactam antibiotic. | |
| CN1107070C (en) | Process for preparation of antibiotic | |
| NL1006267C2 (en) | Method for separating a solid. | |
| NL1007077C2 (en) | Method for the recovery of a ß-lactam antibiotic. | |
| NL1007076C2 (en) | Method for the recovery of a ß-lactam antibiotic. | |
| US5521068A (en) | Process for 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid | |
| NL1006266C2 (en) | Method for the preparation of ampicillin. | |
| NL1010506C2 (en) | Production of beta-lactam antibiotics comprises enzyme-catalysed acylation with new D-p-hydroxyphenylglycinamide derivatives | |
| WO1999031109A1 (en) | COMPLEXES OF ss-LACTAM ANTIBIOTICS AND 1-NAPHTHOL | |
| NL1006071C1 (en) | Method for removing high molecular weight compounds from a process stream. | |
| NL1007827C2 (en) | New complexes of beta-lactam antibiotics and poly:hydroxy-naphthalene or -quinoline compounds | |
| WO1993023164A1 (en) | Separation method | |
| BE1009071A3 (en) | PROCESS FOR PRODUCING A beta-lactam drug. | |
| EP0997199A1 (en) | Method for separation of solid compounds in suspension | |
| MXPA00003769A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A&bgr;-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| BE832366A (en) | ENZYME PREPARATION | |
| HK1138623B (en) | Process for the preparation of beta-lactam compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20020101 |