MXPA06015237A

MXPA06015237A - Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.

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Publication number: MXPA06015237A
Application number: MXPA06015237A
Authority: MX
Inventors: Rajiv Sharma; Martin James Harrison; Frank Kayser; David J Kopecky; Jinqian Liu; Christopher N Farthing; Alexander David Frenkel; Sarah E Lively; Paul Faulder; Xianyun Jiao; Stephen Joseph Shuttleworth
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2004-06-29
Filing date: 2005-06-29
Publication date: 2007-12-10
Also published as: US7358250B2; CA2572314A1; AU2005260032A1; US20060040965A1; JP2008505088A; WO2006004703A3; EP1768982A2; WO2006004703A2

Abstract

Se describen compuestos que modulan la accion de ACK1 y LCK, y las composiciones, y metodos relacionados para el tratamiento de las enfermedades provocadas por ACK1 y LCK. En un aspecto, los compuestos tienen la estructura general: donde se proporcionan los valores de los sustituyentes en las mismas. (ver formula (I)).

Description

PIRRÓLO [2, 3-d] PIRI IDINAS QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DE ACKl Y LCK CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece en general al tratamiento de enfermedades proliferativas caracterizadas por la actividad de la cinasa (ACKl, por sus siglas en inglés) y de LCK asociadas con p21cdc42Hs activado. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de pirrolopirimidina novedosos, las formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos, los métodos para el tratamiento utilizando los compuestos, y los métodos para preparar las formulaciones y compuestos farmacéuticos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es la segunda causa que provoca la muerte en Estados Unidos, después de las enfermedades cardíacas (Boring, et al., CA Cáncer J. Clin., 43:7, 1993), y se desarrolla en uno de cada tres norteamericanos. Uno de cada cuatro norteamericanos muere de cáncer. El cáncer se caracteriza por un crecimiento celular sin control, que da por resultado ya sea en la invasión local de tejido normal o la diseminación sistémica (metástasis) del crecimiento anormal. Un tipo particular de cáncer o una etapa particular del desarrollo de cáncer puede implicar ambos elementos. El cáncer se provoca por mutaciones heredadas por o adquiridas en genes cancerígenos, que tienen funciones celulares normales y que inducen o de otra manera contribuyen al cáncer una vez mutado o expresado a nivel anormal. Ciertos tumores bien estudiados portan diversos genes mutados diferentes independientemente, entre los que se incluyen oncogenes activados y genes supresores de tumores inactívados. Cada una de estas mutaciones parece ser responsable de impartir algunos de los rasgos que, en total, representan el fenotipo neoplásico total (Land et al., Science, 222:771, 1983; Ruley, Nature, 4:602, 1983; Hunter, Cell, 64:249, 1991). Las enzimas cinasa han mostrado ser importantes en la transducción de señal intracelular. Una clase de enzimas cinasa implicada en la transducción de señal es la familia Src de las proteínas cinasas tirosina (PTK, por sus siglas en inglés), que incluye, por ejemplo: Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk (para revisión véase: Bolen, JB, and Brugges, JS Annu. Rev, Immundol 1997, 15, 371) . Los estudios de interrupción génica sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia de cinasas Src podría conducir potencialmente a un beneficio terapéutico. Los ratones con Src (-/-) tienen anormalidades en la remodelación ósea u osteoporosis (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693), lo que sugiere que la inhibición de la cinasa src podría ser útil en las enfermedades de resorción ósea tales como por ejemplo, la osteoporosis. Los ratones con Lck (-/-) tienen defectos en la maduración y activación de linfocitos T (Anderson, SJ et al. Adv. I unol . 1994, 56 151) , lo que sugiere que la inhibición de la cinasa Lck podría ser útil en las enfermedades de inflamación producidas por linfocitos T. Además, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que llevan a cabo la actividad de la cinasa Lck (Goldman, FD et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421). Estos pacientes padecen de un trastorno severo de inmunodeficiencia combinada (SCID, por sus siglas en inglés) . El gen de la cinasa asociada con p21cdc42Hs activado (ACKl) codifica para una cinasa tirosina no receptora, intracelular, que se une a cdc42Hs en su forma GTP-enlazada e inhibe la actividad de GTPasa tanto intrínseca como estimulada por la proteína de activación con GTPasa (GAP, por sus siglas en inglés) de p21cdc42, una proteína similar a Ras implicada en el crecimiento celular (Manser et al., Nature 363 (6427) : 364-367, 1993). Esta unión se produce mediante un polipéptido único de 47 aminoácidos C-terminal con un dominio SH3. El gen ACKl contiene un dominio de cinasa tirosina y se reporta que posee una actividad de cinasa tirosina. La proteína puede estar implicada en un mecanismo regulador que preserva la forma activa GTP-unida de cdc42Hs y que está vinculada directamente con una trayectoria para transducción de señal de fosforilación de tirosinas. ACKl es un gen que se amplifica frecuentemente y se sobre-expresa en tumores humanos primarios (solicitud de patente de los Estados Unidos No. 20030175763) . La actividad de la cinasa ACKl se regula en el contexto del acoplamiento y desacoplamiento celular, y ciertas células cancerígenas dependen de la actividad de la cinasa de ACKl para el crecimiento y desarrollo independientes de la adhesión, anclaje. La sub-regulación de la actividad de la cinasa ACKl o los niveles de expresión de ACKl pueden dar por resultado en un reducido crecimiento tumoral en modelos animales . Además de la ACKl, otras cinasas han .sido el objetivo de fármacos oncolíticas. Por ejemplo, WO 01/4750782, WO 97/02266A1, y WO 02/411882A2 cada una exponen los compuestos que inhibien EGF- o VEGF- que son pirrólo [2, 3-d] pirimidinas 5-fenil y 6-fenil-sustítuidas, aunque sólo en combinación con los sustituyentes 4-fenilamino o 4-bencilamino . La WO 99/65909A1 describe las pirrólo [2, 3-d] pirimidinas 4-piperidin-l-il-sustituidas que inhiben las cinasas Janus 3 ("JAK3", por sus siglas en inglés) . WO 02/096909, WO 02/00661A1, y las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,610,847B2 y 6,627,754B2 también exponen los compuestos para inhibición de JAK3 en los cuales las posiciones 5 y 6 en el anillo de pirrolopirimidina pueden ser arilo o alquinilo; y el sustituyente en la posición 4 puede ser del tipo: en donde R4 puede ser hidrógeno; y puede ser 0, 1 ó 2; y R5 es, inter alia, un anillo (C2-C9) heterocicloalquilo sustituido (véase, por ejemplo, las publicaciones ?909 y v807) . No obstante, sigue habiendo una necesidad por tratamientos para el cáncer novedosos. En particular, existe una necesidad especialmente profunda por tratamientos para el cáncer novedosos que aprovechen blancos bioquímicos únicos tales como por ejemplo, ACKl y LCK. La presente invención cumple con estas y otras necesidades.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Las pirrolopirimidinas descritas en la presente modulan la actividad de las cinasas tirosina tales como por ejemplo, ACKl y LCK. De esta forma, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de pirrólo [2, 3-d] pirimidina útiles para tratar enfermedades proliferativas tales como por ejemplo, el cáncer. En otro aspecto, se proporcionan las composiciones farmacéuticas entre las que se incluyen las pirrólo [2,3-d] pirimidinas y los métodos para preparar estas composiciones. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona los métodos para tratar animales que tengan una enfermedad proliferativa al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de las pirrólo [2, 3-d] pirimidina de la presente invención a estos animales. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos que sean efectivos para inhibir o de otra manera reducir la actividad de ACKl . Una modalidad de este aspecto de la invención se relaciona con compuestos que tengan la estructura: incluyendo sus estereoisómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables. Ri es -OR5, -SR5 o -NHR5, en donde R5 es una entidad (cicloheteroalquil) alquilo o (cicloheteroalquil) alquilo sustituidos, en donde la porción cicioheteroalquilo de la entidad es un anillo saturado. R2 y R3 independientemente son arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, (heteroaril) alquilo, (heteroaril) alquilo sustituido, (cicloalquil) alquilo, (cicloalquil) alquilo sustituido, (cicloheteroalquil) alquilo, o (cicloheteroalquil) alquilo sustituido. R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, arilcarbonilo, arilcarbonilo sustituido, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, ariisulfonilo, ariisulfonilo sustituido, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo sustituido, trialquilsililo, trialquilsililo sustituido, triarilalquilsililo, triarilalquilsililo sustituido, formilo, diariltiofosfinílo, o diariltiofosfinilo sustituido. En algunas modalidades el Compuesto 1, Ri es -NHR5 que se define mediante estas 4- (amino sustituido) pirrólo [2, 3-d] pirimidinas. En modalidades más específicas, R ~ ? es -NHR y R2 y R3 independientemente son arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En otras modalidades, R5 es (tetrahidrofuran-2-il)metilo. Todavía en otras modalidades, R2 es fenilo definiendo con esto los compuestos de la estructura: incluyendo los estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. R6 es una entidad (cicloheteroalquil) etilo, en donde la porción cicioheteroalquilo en la entidad es un anillo de heteroaquilo de 5 ó 6 miembros saturado que contiene al menos un heteroátomo de oxígenos o azufre. R7 es un arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, (heterocicloalquil) alquilaminosulfonilo, di (alquiloxialquil) aminosulfonilo, alquiloxialquilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, N-morfolinoalquilaminosulfonilo, carboxilalquilaminosulfonilo, alquiloxicarbonilalquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (heterocicloalquil) alquilaminocarbonilo, di (alquiloxialquil) aminocarbonilo, alquiloxialquilaminocarbonilo, N-morfolinocarbonilo, N-morfolinoalquilaminocarbonilo, carboxilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilaminocarbonilo, cicloalquilamioncarbonilo, alquiloxi, alquilaminoalquiloxi, (dialquilamino) alquiloxi, N-morfolinoalquiloxi, o N-azacicloalquilalquiloxi, en donde cada uno de los sustituyentes opcionales anteriores se sustituye opcionalmente por sí mismo. El R8 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, arilcarbonilo, arilcarbonilo sustituido, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, ariisulfonilo, ariisulfonilo sustituido, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo sustituido, trialquilsililo, trialquilsililo sustituido, triarilalquilsililo, triarilalquilsililo sustituido, formilo, diariltiofosfinilo o diariltiofosfinilo sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un trastorno producido por ACKl en un animal, que comprende administrar a este animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento de un trastorno provocado por ACKl en un animal que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente. Estos y otros aspectos y ventajas de la invención serán evidentes al leer la siguiente descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de pirrólo [2, 3-d] pirimidina novedosos como agentes antiproliferativos. Mientras que no se desea estar vinculados por la teoría, se cree que las pirrolopirimidinas descritas en la presente actúan para modular las cinasas implicadas en enfermedades proliferativas. En particular, se cree que las pirrolopirimidinas modulan la actividad de las cinasas tirosinas receptoras tales como por ejemplo, ACK1 y LCK. Los compuestos proporcionados en la presente se pueden formular en composiciones farmacéuticas que sean útiles para tratar pacientes que tengan trastornos producidos por la cinasa-tirosina. De esta forma, en otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar enfermedades proliferativas tales como por ejemplo, cáncer y que incluyen administrar cantidades terapéuticamente efectivas de estos compuestos a los pacientes. A lo largo de esta solicitud se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones (Tabla 1) Tabla 1 ACKl: Cinasa asociada con p21cdc42Hs activado Aq: Acuoso DBU: 1, 8-Diazabiciclo [5.1.0] undec-7-eno DCE: Dicloroetano DCM: Diclorometano DEAD Dietilazodicaboxilato DIBALH Hidruro de diisobutilaluminio DIEA: Diisopropiletilamina DMA: N,N-Dimetilacetamida DMEM: Medio Tagle modificado con Dulbecco DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: Dimetiisulfóxido dppf: , ' (Difenilfosfino) ferroceno DTT: Ditiotreitol EDC 1- (3-Dimetilaminópropil) -3-etilcarbodiimida ESI Ionización por electro-rocío EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol FCS: Suero fetal de bovino g : Gramo (s ) h: Hora(s) HBTU: Hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il- N, N, N' , N' -Tetrametiluronio HOBT 1-Hidroxibenzotriazol Hepes: N- [2-Hidroxietil]piperazin-N' - [ácido 2- etansulfónico] IC50: La concentración de un inhibidor que provoca una reducción al 50% en una actividad medida LCK: Cinasa tirosina linfocito específica LD50: La concentración de un inhibidor que provoca una mortalidad al 50% entre los organismos probados LiHMDS: bis (Trimetilsilil) amida de litio Mel: Ioduro de metilo MeCN: Acetonitrilo MeOH: Metanol min: Minuto (s) mmol: Milimol (es) NIS: N-lodosuccinimida NMP: l-N-Metil-2-pirolidona rt : Temperatura ambiente TFA: Ácido trifluoracético THF: Tetrahidrofurano En general, la referencia a un cierto elemento tal como por ejemplo, hidrógeno o H se debe entender que incluye todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si un grupo R se define para que incluya hidrógeno o H, este también incluye deuterio y tritio. Los compuestos que comprenden radioisótopos tales como por ejemplo, tritio, C14, P32 y S35 de esta forma quedan dentro del alcance de la invención. Los procedimientos para insertar estas marcas en los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica con base en la exposición en la presente. En general "sustituido" se refiere a un grupo según se definirá más adelante en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenidos en el mismo se reemplazan mediante un enlace a uno de los átomos que no son de hidrógeno o que no son de carbono tales como por ejemplo, de manera enunciativa, un átomo de halógeno tal como por ejemplo, F, Cl, Br, e I; un átomo de oxígeno en grupos tales como por ejemplo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como por ejemplo, grupos tiol, grupos alquil y arilsulfuro, grupos sulfóxido, grupos sulfona, y grupos sulfonilo tales como por ejemplo, haluros de sulfonilo y sulfonomidas; un átomo de nitrógeno en grupos tales como por ejemplo, aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como por ejemplo, grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros diversos grupos. Los grupos alquilo sustituidos y también los grupos cicloalquilo sustituidos y otros también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo o átomos de carbones o hidrógenos se reemplaza mediante un enlace a un heteroátomo tal como por ejemplo, un átomo de oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; y un átomo de nitrógeno en grupos tales como por ejemplo, iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. La frase "alquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . De esta forma, la frase incluye grupos alquilo de cadena recta tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y lo semejante. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de la cadena recta, incluyendo de manera enunciativa, los siguientes que se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH (CH3) (CH2CH3) , -CH (CH2CH3) 2, -C (CH3) 3, -C (CH2CH3) 3, -CH2CH (CH3) 2. -CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C (CH3) 3, -CH2C (CH2CH3) 3, -CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2. -CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3, -CH2CH2C (CH2CH3) 3, -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3) , y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos, también conocidos como cicloalquilos, como se definirá mas adelante. De esta forma, los alquilos sin sustituir incluyen grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los alquilos sin sustituir se pueden enlazar a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno, y/o átomos de azufre en el compuesto original. Típicamente, los alquilos sin sustituir incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 hasta 20 átomos de carbono. Más típicamente, estos grupos alquilo sin sustituir tienen de 1 hasta 10 átomos de carbono o de 1 hasta 5 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alquilo sin sustituir incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 hasta 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, y -CH(CH3)2. La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir como se definió anteriormente en el cual uno o más enlaces a un átomo o átomos de carbono o hidrógeno se reemplazan mediante un enlace a los átomos que no son de hidrógeno ni son de carbono tales como por ejemplo, de manera enunciativa, un átomo de halógeno en haluros tales como por ejemplo, F, Cl, Br, e l; un átomo de oxígeno en grupos tales como por ejemplo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como por ejemplo, grupos tiol, grupos del alquil y arilsulfuro, grupos sulfóxido, grupos sulfona, y grupos sulfonilo tales como por ejemplo, haluros de sulfona y sulfamidas; un átomo de nitrógeno en grupos tales como por ejemplo, aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alguílarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como por ejemplo, en grupos trialquilosililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsílilo, y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros diversos grupos. Los grupos alquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales unos o más enlaces a un átomo o átomos de carbono o hidrógeno se reemplazan por un enlace a un heteroátomo tal ' como por ejemplo, oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; nitrógeno en grupos tales como por ejemplo, iminas, oximas', hidrazonas, y nitrilos. En algunas modalidades, los grupos alquilo sustituidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en los cuales uno o más enlaces a un átomo o átomos de carbono o hidrógeno se reemplaza o reemplazan mediante uno o más enlaces a átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo sustituidos incluyen aquellos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplazan mediante un enlace a un átomo de oxígeno de tal forma que el grupo alquilo sustituido contenga un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi, o el grupo heterocicliloxi. Todavía otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tengan un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil) (aril) amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil) (heterociclil) amina, (aril) (heterociclil) amina o diheterociclilamina . La frase "cicloalquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo cíclicos tales como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutílo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo y estos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramifica según se definió anteriormente. La frase también incluye grupos alquilo policíclicos tales como por ejemplo, de manera enunciativa: adamantilnorbornilo, y biciclo [2.2.2] octilo y estos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada según se definió anteriormente. De esta forma, típicamente, los cicloalalquilos tienen de 3 hasta 20 átomos de carbono, y más típicamente de 3 hasta 10 átomos de carbono, en algunas modalidades, los cicloalquilos tienen de 5 hasta 7 átomos de carbono en la estructura del anillo. La frase "cicloalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos cicloalquilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos tienen con respecto a los grupos alquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo cicloalquilo sustituido también incluye grupos cicloalquilo en los cuales uno de los átomos de carbono en 5 el anillo se une a uno de los átomos que no sea de carbono o que no sea de hidrógeno descritos anteriormente y también incluye grupos cicloalquilo en los cuales uno o más átomos de carbono en el anillo se unen a un grupo alquilo alquenilo, o alquinilo sustituido y/o sin sustituir, como se definió en la presente. De esta forma, la frase "cicloalquilo sustituido" incluye, de manera enunciativa vinilciclohexano e hidroxipentano entre otros. La frase "heteroalquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo sin sustituir según se definió anteriormente que contengan un heteroátomo en lugar de uno o más átomos de carbono. Por ejemplo, los heteroátomos pueden incluir O, S, N, Si y P. Típicamente, los grupos heteroalquilo tienen 1, 2 ó 3 heteroátomos o 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Por ejemplo, los heteroalquilos sin sustituir incluyen de maenran enunciativa: -OCH3, -CH2CH20CH3, -OCH2CH2NHCH3, -NHCH2CH2OCH3, y lo semejante. La frase "arilo sin sustituir" se refiere a grupos arilo que no contengan heteroátomos. De esta forma, . la frase incluye de manera enunciativa: grupos tales como por ejemplo, fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo a modo de ejemplo. Aunque la frase "arilo sin sustituir" incluye grupos que contengan anillos condensados tales como por ejemplo, naftaleno, ésta no incluye grupos arilo que tengan otros grupos tales como por ejemplo grupos alquilo o halo unidos a un de los miembros del anillo, ya que los grupos arilo tales como por ejemplo, tolilo se consideran en la presente que son grupos arilo sustituidos como se describirá más adelante. Un grupo arilo sin sustituir típico es fenilo. Sin embargo, los grupos arilo sin sustituir se pueden enlazar a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno, y/o átomos de azufre en el compuesto original. La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos arilo sin sustituir que los grupos arilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos alquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo arilo sustituido también incluye grupos arilo en los cuales uno de los átomos de carbono aromáticos se enlaza a uno de los átomos que no es de carbono o no es hidrógeno descritos anteriormente y también incluye grupos arilo en los cuales uno o más átomos de carbono aromático del grupo arilo se enlaza a un grupo alquilo alquenilo, alquinilo sustituido y/o sin sustituir, como se define en la presente. Esto incluye enlazar disposiciones en las cuales dos átomos de carbono de un grupo aril? se enlazan a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo para definir un sistema de anillo fusionado (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo) . De esta forma, la frase "arilo sustituido" incluye, de manera enunciativa tolilo e hidroxifenilo entre otros . La frase "alquenilo sin sustituir" se refiere a una cadena recta y ramificada y grupos cíclicos tales como aquellos descritos con respecto a los grupos alquilo sin sustituir como se definieron anteriormente, excepto que al menos exista un doble enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, de manera enunciativa; vinilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -CC (CH3) =CH (CH3) , -C (CH2CH3)=CH2, ciciohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo entre otros . La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquenilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos alquilo sin sustituir. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los cuales un átomo que no es de carbono ni es de hidrógeno se une a un doble enlace de carbono a otro átomo de carbono y aquellos en los cuales uno de los átomos que no es de carbono ni de hidrógeno se une a un átomo de carbono no implicado en un doble enlace a otro átomo de carbono. La frase "alquinilo sin sustituir" se refiere grupos de cadena recta y ramificada tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo sin sustituir como se definió anteriormente, excepto que al menos existe un triple enlace ente dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen de manera enunciativa: -C=CH, -C=CCH3, -C=CCH2CH3, -CH2C=CH, -CH2C=CCH3, y -CH2CsCCH2CH3 entre otros. La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquinilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos alquilo sin sustituir. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los cuales un átomo que no es de carbono ni de hidrógeno se une a un triple enlace de carbono a otro átomo de carbono y aquellos en los cuales un átomo que no es de carbono ni de hidrógeno se une a un átomo no implicado en un triple enlace con otro átomo de carbono. La frase "aralquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo sin sustituir como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo sin sustituir se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo sin sustituir. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por un enlace a un grupo fenilo, tal como si el átomo de carbono del metilo se hubiera unido a un átomo de carbono de benceno, entonces el compuesto es un grupo aralquilo sin sustituir (es decir, un grupo bencilo) . De esta forma, la frase incluye, de manera enunciativa, grupos tales como por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y 1-feniletilo (-CH(C6H5) (CH3) ) entre otros. La frase "aralquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos aralquilo sin sustituir que los grupos arilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos arilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo aralquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o hidrógeno de la porción alquilo del grupo se reemplaza por un enlace con un átomo que no es de carbono ni es de hidrógeno. Los ejemplos de grupos aralquilo sustituidos incluyen, de manera enunciativa, -CH2C(=0) (C6H5) , y -CH2 (2-metilfenil) entre otros. La frase "heterocicloalquilo sin sustituir" se refiere a compuestos de anillo no aromático saturado y no saturado que incluyen compuestos de anillo monocíclico, bicíclico, y policíclico que contienen 3 o más miembros en el anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo, tal como por ejemplo, de manera enunciativa, N, O, S, P, y Si. Típicamente, los heterocicloalquilos contienen de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S. Aunque la frase "heterocicloalquilo sin sustituir" incluye anillos bicíclicos tales como por ejemplo, anillos octahidro-indolilo y policíclicos tales como por ejemplo, quinuclidilo, esto no incluye grupos heterocicloalquilo que tengan otros grupos tales como por ejemplo, grupos alquilo o halo enlazados a uno de los miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo sin sustituir incluyen de manera enunciativa: anillos insaturados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno tal como por ejemplo, de manera enunciativa, dihidropiridilo; anillos saturados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, pirrolidínilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterocíclicos condensados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, octahidroindolilo; anillos saturados que contienen 1 hasta 2 átomos de oxígeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, tetrahidrofuranilo; anillos saturados que contienen 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, morfolinilo; anillos insaturados que contienen 1 hasta 3 átomos del azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, tiazolinilo; anillos saturados que contienen 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, tiazolodinilo; anillos saturados e insaturados que contienen 1 hasta 2 átomos de azufre tales como por ejemplo, de manera enunciativa, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 hasta 2 átomos de azufre tales como por ejemplo, de manera enunciativa, dihidrooxatiinilo; anillos saturados que contienen 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 2 átomos de azufre tales como por ejemplo, 1, 4-oxatiano; y anillos condensados que tienen 1 hasta 2 átomos de azufre tales como por ejemplo, octahidrobenztiofeno. Los heterocicloalquilos también incluyen aquellos descritos anteriormente en los cuales uno o más átomos S en el anillo se enlazan doble con uno a dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas) . Por ejemplo, los grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno, y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Los grupos heterocicloalquilo típicos contienen 5 ó 6 miembros en el anillo, . tales como por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo en los cuales el átomo S de tiomorfolino se une a uno o más átomos, o tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, ditiolanilo, dioxanilo, oxiranilo, oxatiolanilo, oxetanilo, oxazolidinilo, ditianilo, tetrahidrotiofenilo o hexahidrotiopiranilo.

La frase "heterocicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicloalquilo sin sustituir como se definió anteriormente en el cual uno de los miembros en el anillo se enlaza a un átomo que no es de hidrógeno tal como por ejemplo, el descrito anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos y los grupos arilo sustituidos. Los ejemplos incluyen, de manera enunciativa, 4-metilpiperazinilo, 3-metiltetrahidrofuranilo, 1-metilpiperidinilo y 2-clorodihidropiridilo entre otros. La frase "heteroarilo sin sustituir" se refiere a anillos aromáticos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos que contienen uno o más heteroátomos como miembros en el anillo tales como por ejemplo, N, O, y S. De esta forma, mientras que la frase abarca anillos heteroaromáticos condensados tales como por ejemplo, benzimidazolilo, esto no incluye compuestos tales como por ejemplo, 2-metilbenzimidazolilo que son grupos heteroarilo sustituidos. Los grupos heteroarilo incluyen anillos monocíclicos que contienen de 1 hasta 4 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pírazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo etc.), tetrazolilo, (por ejemplo, IH-tetrazolilo 2H-tetrazolilo, etc.); anillos heterocíclicos condensados que contienen de 1 hasta 4 átomos del nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anillos monocíclicos que contienen 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc.); grupos heterocíclicos condensados que contienen de 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo por ejemplo, 2H-1, 4-benzoxazinilo etc.); anillos monocíclicos que contienen de 1 hasta 3 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, tiazolílo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolílo, 1, 2, 5-tiadiazolílo, etc.); anillos monocíclicos que contienen de 1 hasta 2 átomos de azufre tales como por ejemplo, de manera enunciativa, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo; anillos heterocíclicos condensados que contienen de 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo, 2H-1, -benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinílo (por ejemplo, 2H-3,4-dihidrobenzothiazinilo, etc.), anillos monocíclicos que contienen 1-2 átomos de oxígeno tales como por ejemplo, de manera enunciativa, furilo; anillos heterocíclicos condensados que contienen de 1 hasta 2 átomos de oxígeno tales como por ejemplo, benzodioxolilo (por ejemplo, 1,3-benzodioxoilo, etc.); anillos de 3 hasta 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 hasta 2 átomos de azufre tales como por ejemplo, de manera enunciativa, dihidrooxatiinilo; anillos de 3 hasta 8 miembros saturados que contienen 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 2 átomos de azufre tales como por ejemplo, 1, 4-oxatiano; anillos condensados insaturados que contienen de 1 hasta 2 átomos de azufre tales como por ejemplo, benzotienilo, benzoditiinilo; y anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 hasta 2 átomos de oxígeno tales como por ejemplo, benzoxatiinilo. Los grupos heteroarilo típicos contienen 5 6 6 miembros en el anillo o son anillos bicíclicos tales como por ejemplo, grupos bicíclicos 5,6-fusionados y 6, 6-fusinados . De esta forma, los grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, quinolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, y cumarinilo y lo semejante. La frase "heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo sin sustituir como se definió anteriormente en el cual uno de los miembros en el anillo enlaza a un átomo que no es de hidrógeno tal como por ejemplo, los descritos anteriormente con respecto a los grupos heterocicloalquilo sustituidos y los grupos arilo sustituidos. Los ejemplos incluyen, de manera enunciativa, 4-metilimidazolilo, 3-metilfuranilo y 2-cloropiridilo entre otros. La frase " (heterocicloalquil) alquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo sin sustituir como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo sin sustituir se reemplaza con un enlace para un grupo heterocicloalquilo como se definió anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo sin sustituir. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por un enlace con un grupo heterocicloalquilo, tal como por ejemplo si el átomo de carbono del metilo se uniera al átomo de carbono 2 de tetrahidrofurano (uno de los átomos de carbono enlazados al O del tetrahidrofuranilo) u otro átomo de carbono del tetrahidrofuranílo, entonces el furanilmetilo es un grupo (heterocicloalquil) alquilo sin sustituir. La frase " (heterocicloalquil) alquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos (heterocicloalquil) alquilo sin sustituir que los grupos aralquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos aralquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo (heterocicloalquil) alquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un átomo que no es de hidrógeno está enlazado a un heteroátomo en el grupo heterocicloalquilo del grupo (heterocicloalquil) alquilo, tal como por ejemplo, de manera enunciativa, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina de un grupo piperidinilalquílo. La frase " (heteroaquil) alquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo sin sustituir como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo sin sustituir se reemplaza con un enlace con un heteroarilo como se definió anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo sin sustituir. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por un enlace con un grupo heteroarilo, tal como por ejemplo, si el átomo de carbono del metilo se unieran al átomo de carbono 2 de la piridina (uno de los átomos de carbono unidos al N de la piridina) o los átomos de carbono 3 ó 4 de la piridina, entonces el piridinilmetilo es un grupo (heteroaril) alquilo sin sustituir.

La frase " (heteroaril) alquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos (heteroaril) alquilo sin sustituir que los grupos aralquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos aralquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo (heteroaril) alquilo sustituido también incluye los grupos en los cuales se une un átomo que no es de hidrógeno a un heteroátomo en el grupo heteroarilo del grupo (heteroheteroaril) alquilo, tal como por ejemplo, de manera enunciativa, el átomo de nitrógeno en el grupo indolilalquílo. La frase "heteroarileno sustituido o sin sustituir" se refiere a un heteroarilo sustituido o sin sustituir bivalente como se definió anteriormente. Por ejemplo, si Y es (heterarileno de 5 ó 6 miembros sustituidos o sin sustituir) -OR4, el grupo heteroarileno se une tanto en la posición 6 de la furanopirimidina como al grupo -OR4. El término "protegido" con respecto a los grupos hidroxilo, grupos amina, y grupos sulfidrilo se refiere a las formas de estos grupos funcionales que se protejan de la reacción no deseada con un grupo protector conocido por aquellos con experiencia en la técnica tales como por ejemplo aquellos mostrados en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. , John Wiley & Sons, New York, NY, (3a Edición, 1999) que se puede agregar o retirar utilizando los procedimientos mostrados en la misma. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, de manera enunciativa, sililéteres tales como aquellos obtenidos mediante la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como por ejemplo, de manera enunciativa, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; metil y etiléteres sustituidos tales como por ejemplo, de manera enunciativa, metoximetiléter, metiltiometiléter, benciloximetiléter, t-butoximetiléter, 2-metoxietoximetiléter, tetrahídropiraniléter, 1-etoxietiléter, aliléter, benciléter; esteres tales como por ejemplo, de manera enunciativa, benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacetato, y trifluoracetato. Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, de manera enunciativa, amidas tales como por ejemplo, formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas, tales como por ejemplo, ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfidrilo incluyen, de manera enunciativa, tioéteres tales como por ejemplo, tioéter de S-bencilo, y tioéter de S-4-picolilo; derivados S-metilo sustituidos tales como por ejemplo, hemitio, ditio y aminotioacetales; y otros. Los compuestos de la presente pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastómeros, atropisómeros e isómeros genéticos. En algunos casos, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos benéficos en comparación con otros estereoisómeros o cuando se separa de los otros estereoisómeros. Sin embargo, es bien sabido por alguien con experiencia normal en la técnica separar y/o preparar selectivamente los estereoisómeros. Por consiguiente, los "estereoisómeros" de la presente invención necesariamente incluyen mezclas de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, estereoisómeros individuales, y formas ópticamente activas. Los compuestos de la invención también se pueden solvatar, en especial hidratar. La hidración se puede presentar durante la preparación de los compuestos o composiciones que comprende los compuestos, o la hidratación se puede presentar a través del tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Los compuestos de la invención también pueden existir como solvatos orgánicos, incluyendo DMF, éter, y solvatos alcohólicos entre otros. La identificación y preparación de cualquier solvato particular queda dentro de la experiencia normal del experto de la química orgánica o medicinal . Una "sal farmacéutico aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como por ejemplo, sodio o potasio; metales alcalinotérreos tales como por ejemplo, calcio y magnesio o aluminio; y amoníaco. Como las sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, y trietanolamina. Como las sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Como las sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, y ácido toluensulfónico. Como las sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornítina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. Se debe entender que ciertos compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Al igual que las estructuras químicas dentro de esta especificación sólo pueden presentar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica de la estructura representada. Ciertos compuestos dentro del alcance de la fórmula I son derivados denominados como profármacos o pueden funcionar como profármacos . La expresión "profármaco" denota un derivado de un fármaco de acción directa, por ejemplo, esteres y amidas, el derivado tiene características de suministro mejorado y valores terapéuticos en comparación con el fármaco, y se transforma en el fármaco activo mediante un proceso enzimático o químico; véase, Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology 112 : 309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Fármacos of the Future 5:165-182 (1981); and Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed. ) , Elsevier, New York (1985), Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed. , McGraw-Hill, Int. Ed. 1992. En general "enfermedad o estado de enfermedad provocada por Lck o ACK-1" se refiere a todos los estados de enfermedad en donde Lck y/o ACK-1 desempeñan una función, ya sea directamente como Lck y/o ACK-1 en sí mismos, o mediante Lck y/o ACK-1 induciendo otra citosina o agente que provoca la enfermedad que será liberado.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona composiciones novedosas de la materia que tiene la estructura mostrada en el siguiente Compuesto 1: Compuesto 1 incluyendo sus estereoisómeros tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables. Ri es -OR5, -SR5 o -NHR5, en donde R5 es una entidad (cicloheteroalquil) alquilo o (cicloheteroalquil) alquilo sustituidos, en donde la porción cicioheteroalquilo de la entidad es un anillo saturado. R2 y R3 independientemente son arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, (heteroaril) alquilo, (heteroaril) alquilo sustituido, (cicloalquil) alquilo, (cicloalquil) alquilo sustituido, (cicloheteroalquíl) alquilo, o (cicloheteroalquil) alquilo sustituido. R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, arilcarbonilo, arilcarbonilo sustituido, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, ariisulfonilo, ariisulfonilo sustituido, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo sustituido, trialquilsilílo, trialquilsililo sustituido, triarilalquilsililo, triarilalquilsililo sustituido, formilo, diariltiofosfinilo, o diariltiofosfinilo sustituido. En algunas modalidades del Compuesto, Ri es -NHR5 definiendo con esto las 4- (amino sustituido) pirrólo [2, 3-d] pirimidinas . En modalidades más específicas, Ri es ~NHR5 y R2 y R3 independientemente son arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. Las modalidades todavía más específicas del compuesto para el cual Rx es -NHR5 y R2 y R3 son independientemente arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido incluyen aquellas en donde R2 y R3 son independientemente arilo o arilo sustituido, y más específicamente, aquellas en donde R2 y R3 son independientemente fenilo o fenilo sustituido; y todavía más específicamente donde R2 y R3 son fenilo. Otras modalidades incluyen aquellas en donde Ri es -NHR5 y R3 es fenilo o fenilo sustituido, y R2 es fenilo. De estos compuestos, las modalidades todavía más específicas incluyen aquellas para las cuales R3 es fenilo sustituido con una entidad seleccionada del grupo que consiste de: alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, (heterocicloalquil) alquilaminosulfonilo, di (alquiloxialquil) aminosulfonilo, alquiloxialquilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, N-morfolinoalquilaminosulfonilo, carboxilalquilaminosulfonilo, alquiloxicarbonilalquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (heterocicloalquil) alquilaminocarbonilo, di (alquiloxialquil) aminocarbonilo, alquiloxialquilaminocarbonilo, N-morfolinocarbonilo, N-morfolinoalquilaminocarbonilo, carboxilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilaminocarbonilo, cicloalquilamioncarbonilo, alquiloxi, alquilaminoalquiloxi, (dialquilamino) alquiloxi, N-morfolínoalquiloxi o N-azacicloalquilalquiloxi, en donde cada uno de los sustituyentes anteriores por sí mismos se sustituye opcionalmente . En otras modalidades del compuesto, donde Ri es -NHR5, R2 es fenilo, y R3 es fenilo sustituido con una entidad seleccionada del grupo que consiste de: alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, (heterocicloalquil) alquilaminosulfonílo, di (alquiloxialquil) aminosulfonilo, alquiloxialquilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, N-morfolinoalquila inosulfonilo, carboxilalquila inosulfonilo, alquiloxicarbonílalquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (heterocicloalquitialquilaminocarbonilo, di (alquiloxialquil) aminocarbonilo, alquíloxialquilaminocarbonilo, N-morfolinocarbonilo, N-morfolinoalquilaminocarbonilo, carboxilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilaminocarbonilo, cicloalquilamioncarbonilo, alquiloxi, alquilaminoalquiloxi, (dialquilamino) alquiloxi, N-morfolinoalquiloxi, o N-azacicloalquilalquiloxi, en donde cada uno de los sustituyentes anteriores se sustituye opcionalmente por sí mismo, R5 es tetrahidrofuranilalquílo. De estas modalidades, las modalidades más específicas incluyen aquellas en donde R5 es (tetrahidrofuran-2-il)metilo. En otras modalidades de la invención, R2 es fenilo (compuesto 1) : Compuesto 1 incluyendo estereoisómeros del mismo, tautómeros del mismo, solvatos del mismos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. R6 es una entidad (cicloheteroalquil) metilo, en donde la porción cicioheteroalquilo de la entidad es un anillo heteroalquilo de 5 ó 6 miembros saturado que contiene al menos un heteroátomo de oxígeno o azufre. R7 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, (heterocicloalquil) alquila ínosulfonilo, di (alquiloxialquil) aminosulfonilo, alquiloxialquilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, N- orfolinoalquila inosulfonilo, carboxilalquilaminosulfonilo, alquiloxicarbonilalquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (heterocicloalquil) alquilaminocarbonilo, di (alquiloxialquil) aminocarbonilo, alquiloxialquilaminocarbonilo, N-morfolinocarbonilo, N- orfolinoalquilaminocarbonilo, carboxilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilaminocarbonilo, cicloalquilamioncarbonilo, alquiloxi, alquilaminoalquiloxi, (dialquilamino) alquiloxi, N-morfolinoalquiloxi o N-azacicloalquilalquiloxi, en donde cada uno de los sustituyentes opcionales anteriores se sustituye opcionalmente por sí mismo. Rs es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, arilcarbonilo, arilcarbonilo sustituido, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, ariisulfonilo, ariisulfonilo sustituido, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo sustituido, trialquilosililo, trialquilosililo sustituido, triarilalquilosililo, triarilalquilosililo sustituido, formilo, diariltiofosfinilo o diariltiofosfinilo sustituido. En algunas modalidades del Compuesto 1, R6 y Rs conservan las definiciones proporcionadas, y R7 es arilo. En otras de las modalidades más específicas Re y Rs conservan las definiciones proporcionadas, y R7 es fenilo. Todavía otras modalidades del Compuesto 1, R6 es tetrahidrofuranilmetilo, R7 es fenilo, y R8 conserva la definición proporcionada anteriormente. Todavía en modalidades más específicas del Compuesto 1, Re es (tetrahidrofuran-2-il)metilo, R7 es fenilo, y Rs conserva la definición proporcionada anteriormente. En modalidades más específicas del Compuesto 1, R6 es ( ( S) -tetrahidrofuran-2-il) metilo, R7 es fenilo, y R8 conserva la definición proporcionada anteriormente. Otras modalidades del Compuesto 1 incluyen aquellas en las cuales R6 es tetrahidrofuranilmetilo. Las modalidades más específicas del Compuesto 1 incluyen aquellas para las cuales R6 es (tetrahidrofuran-2-il) metilo. Las modalidades todavía más específicas de lo anterior incluyen aquellas para las cuales R6 es ((S)-tetrahidrofuran-2-il) metilo . Los compuestos de la presente invención se pueden preparar iniciando con materiales de partida comercialmente disponibles y utilizando las técnicas sintéticas generales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Las que se señalan más adelante son algunos esquemas de reacción adecuados para la preparación de estos compuestos . La ejemplificación adicional se encuentra en los ejemplos específicos proporcionados . Alguien con experiencia en la técnica entenderá que se pueden utilizar métodos similares para la síntesis de los compuestos. Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la presente invención se pueden preparar al utilizar una reacción de condensación.

HCOOH 6 5 4 Esquema 1 En el Esquema 1, la benzoina 1 se condensa con una amina 2 en un solvente orgánico adecuado o una mezcla de solventes en presencia de un catalizador ácido seguido por la adición de malononitrilo para formar 3 (véase, por ejemplo, H.J. Roth, K. Eger, Arch. Pharmaz. 179, (1975)). También se pueden utilizar ácidos Lewis, tales como por ejemplo, ZnCl2 o A1C13 en lugar del catalizador ácido. El intermedio 3 se hace reaccionar con ácido fórmico para producir la pirrolopirimidina 4 que se puede convertir qen el derivado 4-cloro 5 mediante el tratamiento con un reactivo clorante tal como por ejemplo, P0C13, PC13, PC15 o S0C12. El compuesto 5 se puede tratar con una amina en presencia de una base y posteriormente se puede desproteger para proporcionar 6. Los grupos protectores adecuados R' son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica e incluyen, de manera enunciativa, grupos bencilo, bencilo sustituidos, y alilo. Su eliminación se describe en fuentes tales como por ejemplo, Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesís, 3a ed. , John Wiley & Sons, 1999. Aquellos con experiencia en las técnicas de química orgánica y medicinal entenderán que los grupos fenilo mostrados en el Esquema 1 pueden incluir diversos sustituyentes y que puede ser necesario que el esquema general se ajuste para incluir los pasos de protección y desprotección adecuados para que funcionen con diferentes sustituyentes de grupos fenilo. La reacción con un haluro de alquilo adecuado y la eliminación del grupo protector de bencilo proporciona el producto 5 deseado. Algunos procedimientos alternativos similares para obtener los compuestos de la presente invención se muestran en el Esquema 2 más adelante. Aquí el intermedio 3 se hace reaccionar con formamida para producir la pirrolopirimidina 7. El compuesto 7 se puede hacer reaccionar con un agente alquilante adecuado tal como por ejemplo, un alquilhaluro o metansulfonato de alquilo para proporcionar, después de la desprotección, el compuesto 6. El compuesto 7 también se puede acilar para proporcionar 8. Por ejemplo, la reacción de 7 con un ácido carboxílico (R"C02H) en presencia de un reactivo acoplante tal como por ejemplo, l-etil-3- [3- (dietilamino) propil] carbodiimida ("EDC" por sus siglas en inglés) e hidroxibenzotriazol ("HOBt", por sus siglas en inglés) llevará a cabo esta transformación. Son bien conocidas por aquellos con experiencia normal en la técnica una amplia variedad de condiciones para estas reacciones . 2. Desprotecciórt Esquema 1 Otros compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando el procedimiento sintético ilustrado por el Esquema 3. Aquí, un derivado de acetileno 10 se hace reaccionar con 4, 6-diamino-5-iodopirimidina 11 en presencia de un catalizador de Pd para proporcionar la pirrolopirimidina 12. El compuesto 10 se puede obtener mediante el acoplamiento de un haluro de alquilo o arilo o heteroarilo para etiniltrimetilsilano vía una reacción de acoplamiento suministrada por paladio para producir (véase, Por ejemplo, R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations, 2a ed. , John Wiley & Sons, New York, pp. 596 -599, 1999) . Los catalizadores de paladio para estas reacciones de condensación son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y se producen, por ejemplo, a partir de Pd(OAc) 2/PPh3, Pd(PPh3) , Pd (dppf) 2C12, Pd (PPh3) 2C12, y de muchas otras fuentes (véase, Por ejemplo, J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, 1997). Otros catalizadores metálicos derivados de cobre y níquel, por ejemplo, también se pueden utilizar además o en lugar de los catalizadores de paladio.

Esquema 2 El intermedio 12 se puede acilar, por ejemplo, al hacer reaccionar 7 con un cloruro del ácido carboxílico o un ácido carboxílico (R"C02H) en presencia de un reactivo acoplante tal como por ejemplo, l-etil-3- [3- (dietilamino) propil] carbodiimida ("EDC") e hidroxibenzotriazole ("HOBt") . Son bien conocidas por alguien con experiencia en la técnica una amplia variedad de condiciones para estas reacciones. La reducción de la amina resultante mediante un reactivo reductor tal como por ejemplo, LiAlH en un solvente orgánico adecuado tal como por ejemplo, THF o Et20, proporcionará el producto 13. El compuesto 13 se puede transformar en el derivado de 6-cloro, 6-bromo, o 6-iodo 14 mediante la reacción con NCS, NBS, o el NIS respectivamente. La reacción de 15 con un ácido arilborónico o éster del ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio ("acoplamiento Suzuki") en un solvente tal como por ejemplo, DMF, DME, THF, o tolueno proporcionará los compuestos de la fórmula 16. La preparación de ácidos arilborónicos o esteres del ácido arilborónico son bien conocidos para el experto en la técnica. Alguien con experiencia en la técnica entenderá que se pueden emplear otros procedimientos químicos para preparar los compuestos relacionados de la invención. Por ejemplo, 15 se pueden convertir a 16 vía el acoplamiento con un derivado de arilzinc ("acoplamiento Negishi") o mediante el acoplamiento de un arilhaluro en presencia de un acoplamiento Zn-Cu (véase por ejemplo, J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, 1997) . En otro aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento de un trastorno provocado por ACK1- en un animal que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente. Por ejemplo, el trastorno puede estar producido por la cinasa tirosina, ACKl. "Tratamiento" dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio, en total o en parte, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o interrupción de la progresión adicional o empeoramiento de aquellos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. De manera similar, en el sentido en el que se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivie, totalmente o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o interrumpa la progresión adicional o empeoramiento de aquellos síntomas, o prevenga o proporcione la profilaxis para la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto del tratamiento de pacientes que necesitan de un inhibidor de ACKl, un tratamiento exitoso puede incluir una reducción en la adhesión y anclaje de tumores; un alivio de los síntomas relacionados con un crecimiento o tumor cancerígeno, o la proliferación del tejido enfermo; la interrupción de la progresión de una enfermedad tal como por ejemplo, cáncer o en el crecimiento de células cancerosas. El tratamiento también puede incluir administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante, o después de un procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. Alternativamente, los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con otros agentes antiproliferativos entre los que se incluyen aquellos utilizados en terapia anti-sentido y génica. Una categoría de agentes antiproliferativos adecuados útiles en la presente invención son los agentes alquilantes, un grupo de quimioterapéuticos bastante reactivos que forman enlaces covalentes con los centros nucleofílicos (por ejemplo, hidroxilo y carboxilo) . Químicamente, los agentes alquilantes se pueden dividir en cinco grupos: mostazas de nitrógeno, etileniminas, alquilsulfonatos, triacenos, y nitrosureas. Las mostazas de nitrógeno con frecuencia son útiles en, por ejemplo, el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, cáncer pulmonar de célula pequeña y cáncer de mama y testicular. Las mostazas de nitrógeno de ejemplo incluyen clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan y mostaza de uracilo. Las etileniminas, la más común de las cuales es tiotepa, puede ser útil en tumores de la vejiga y en adenocarcinomas de mama y ováricos. Los sulfonatos de alquilo son útiles en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica y de otros trastornos mieloproliferativos . Los alquilsulfonatos de ejemplo, incluyen busulfan y piposulfan. Las triazinas, que incluyen, por ejemplo, dacarbazina, son útiles en el tratamiento de melanomas y sarcomas malignos. Temozolomíde, un análogo de dacarbazina, también se puede utilizar en los métodos y composiciones de la presente invención. Por último, las nitrosureas son especialmente útiles contra tumores cerebrales, aunque también son efectivas para, por ejemplo, mieloma múltiple, melanoma maligno, y linfoma. Las nitrosureas de ejemplo incluyen carmustina y lomustina. Otra categoría de agentes antiproliferativos adecuados para utilizarse en la presente invención son los antimetabolitos, análogos estructurales de metabolitos que se presentan normalmente y que interfieren con la biosíntesis normal de ácido nucleico. Esta categoría de agentes se puede subdividir en los análogos de ácido fólico, análogos de purina y análogos de pirimidina con base en la función del metabolito con el cual interfiere el agente. El análogo de ácido fólico más común es metotrexato, útil en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemias, neoplasmas y psoriasis. Los análogos de purina, tales como por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina y azatioprina, pueden ser útiles en leucemias. Los análogos de pirimidina son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, leucemia y carcinomas del tracto gastrointestinal, glándula mamaria, y vejiga. Los análogos de pirimidina de ejemplo incluyen fluorouracilo (5-FU, por sus siglas en inglés), UFT (uracilo y ftorafur) , capecitabina, gemcitabina y citarabina. Los alcaloides vinca, agentes con base en productos naturales que ejercen su citotoxicidad mediante la unión a tubulina, representan otra categoría de los agentes antiproliferativos adecuados para utilizarse en la presente invención. Los alcaloides vinca son útiles en, por ejemplo, el tratamiento de linfomas, leucemias, y cánceres pulmonares de mama, testiculares, de vejiga y de la cabeza y cuello. Los agentes de ejemplo incluyen vinblastina, vincristina, vinorelbina y vindesina. Los taxanos, agentes que estimulan el montaje microtubular, y las podofilotoxinas, agentes que inhiben las topoisómeroasas, representan categorías relacionadas de agentes antiproliferativos que pueden ser útiles en los métodos y composiciones de la presente invención. Los taxanos de ejemplo incluyen paclitaxol y docetaxol, que son útiles en cánceres de mama y pulmonares, entre otros. Las podofilotoxinas de ejemplo incluyen etopósido (útil en, por ejemplo, linfoma y enfermedad de Hodgkin) , tenipósido, ironotecano (útil en, por ejemplo, cáncer de colon, rectal y pulmonar) y topotecano, los últimos dos actúan vía la inhibición de la topoisómerasa I. Los antibióticos antineoplásicos representan otra categoría de agentes antiproliferativos útiles en los métodos y composiciones de la presente invención. Estos agentes ejercen sus efectos mediante la unión o la complejación con ADN. Los agentes de ejemplo incluyen daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitoxantrona, mitomicina, dactinomicina, plicamicina y bleomicina. Los antibióticos son útiles en una diversa gama de trastornos, incluyendo enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma, y cáncer pulmonar. Los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender otros agentes antiproliferativos, entre los que se incluyen los complejos de platino (por ejemplo, cisplatina y carboplatina, que son especialmente útiles en el tratamiento de cáncer pulmonar, de la cabeza y cuello, ovárico y de mama) ; enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) ; terapia hormonal relacionada con hormonas (por ejemplo, tamoxifen, leuprólido, flutamida, acetato de megesterol, dietilestilbestrol, prednisona y cipionato de estradiol) ; hidroxiurea; derivados de metilhidrazina tales como por ejemplo, procarbazina; inhibidores adrenocorticales, por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida; inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol) ; y modificadores de respuestas biológicas (por ejemplo, interferón A) . Además, los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender agentes antiproliferativos que resultan de la combinación de dos o más agentes entre los que se incluyen, por ejemplo, prednimustina (un conjugado de prednisona y clorambucilo) y estramustina (un conjugado de mostaza de nitrógeno y estradiol) . Los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender una combinación con otro inhibidor de cinasa. Aunque la presente invención no se limita a cualquier cinasa particular, los inhibidores de cinasa contemplados para utilizarse incluyen tirfostina AG490 (2-ciano-3- (3, 4-dihidroxifenil) -N- (bencil) -2-propenamida) , Iressa (ZD1839; Astra Zeneca); Gleevec (STI-571 o mesilato de imatinib; Novartis) ; SU5416 (Pharmacia Corp. /Sugen) ; y Tarceva (OSI-774; Roche/Genentech/OSI Pharmaceuticals) . Otra modalidad de la invención se relaciona con un método para tratar la artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, o la osteoartritis en un mamífero, el método comprende adminisfrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . De esta forma, una modalidad de la invención se relaciona con un método para tratar el rechazo al trasplante de órganos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto, o la inducción de la tolerancia de transplante en un mamífero, el método comprende administrar en un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se relaciona con un método para tratar una lesión isquémica o por reperfusión, infarto al miocardio, o apoplejía en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se relaciona con un método para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad del tipo retardado, y enteropatía gluten-sensitiva, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, alopecia autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, -glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, mycosis fungoídes, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, Pustulosís palmoplanteris, Pyoderma gangrenum, Síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, dermatitis morfea o atópica en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se relaciona con un método para el tratamiento de carcinoma de colon o timoma en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . Otra modalidad de la invención se relaciona con un método para el tratamiento de una enfermedad "proliferativa en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se relaciona con el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un mamífero, el método comprende además administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente antiproliferativo con el compuesto, que se administró al mamífero. Todavía en otros aspectos, la invención proporcionan los métodos para el tratamiento de un trastorno provocado por ACKl- y LCK- en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente. Un "trastorno provocado por ACKl-" o "trastorno provocado por LCK" es un trastorno, enfermedad, aflicción, síndrome, u otra condición médica considerados para estar fuera del alcance de los límites fisiológicos o psicológicos -normales por alguien con experiencia en las técnicas médicas, en las cuales la actividad bioquímica de ACKl o LCK se considera que está relacionada razonable y casualmente. Los ejemplos no limitantes de trastornos provocados por ACKl- y LCK incluyen enfermedades proliferativas. Las enfermedades proliferativas incluyen, de manera enunciativa, cánceres de mama, pulmón, páncreas, ovarios, o próstata entre otros órganos ya sea benignos o malignos; hiperplasia prostática; y psoriasis. En las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,713,474 y 5,792,783 se pueden encontrar ejemplos adicionales. Una "dosis terapéuticamente efectiva", en el sentido en el que se utiliza en la presente, es una cantidad de un compuesto de la presente invención que produzca una mejora detectable de los síntomas, una reducción o interrupción de la progresión adicional o empeoramiento de estos síntomas, o la prevención o profilaxis del trastorno. De manera similar, "tratamiento", dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio detectable de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o una reducción o interrupción de la progresión adicional o empeoramiento de estos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto del tratamiento de pacientes que necesitan de un inhibidor de ACKl o LCK, el tratamiento exitoso puede incluir una reducción en la adhesión y anclaje tumoral; un alivio de los síntomas relacionados con el crecimiento canceroso o tumores, o la proliferación de un tejido enfermo; una interrupción en la progresión de una enfermedad tal como por ejemplo, cáncer o en el crecimiento de células cancerosas. El tratamiento también puede incluir administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante, o después de un procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con otros fármacos anticáncer incluyendo aquellos utilizados en terapia antisentido y génica. En una modalidad más específica, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura: X es 0R2, NR2R3, o SR2. Y es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir; alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Ri se alquinilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir; arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, y C?_6alquilo, sustituidos opcionalmente con uno o más de F, Cl, Br, o I, o C?-6alcoxi, sustituido opcionalmente con uno o más de F, Cl, Br, o I. R2 y R3 son independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir; (heterocicloalquil) alquilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; o (heteroaril) alquilo sustituido o sin sustituir; o R2 y R3, junto con el N al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo sustituido o sin sustituir. En modalidades más específicas del método recién descrito, X es NHR2. En modalidades todavía más específicas, este método incluye aquellas en donde X es NHR2 y R2 es (heterocicloalquíl) alquilo sustituido o sin sustituir en donde el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo es un anillo saturado, o R es un (heteroaril) alquilo sustituido o sin sustituir. En modalidades todavía más específicas, el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo o el grupo heteroarilo del (heteroaril) alquilo es tetrahidrofuranilo, furanilo, imidazolilo, dioxalanilo, ditiolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxetanilo, oxazolidinilo, ditianilo, tetrahidrotiofenilo, hexahidrotiopiranilo, piperazinilo, pirrolidinílalquilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En otra modalidad el método, el compuesto descrito anteriormente tiene la estructura: Y es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir; alquinilo sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir, naftilo sustituido o sin sustituir, (fenileno sustituido o sin sustituir) -OR4, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterociclo alquilo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, heteroarilo bicíclico sustituido o sin sustituir, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir) -OR4. R es H, F, Cl, Br, I, o Ci-ßalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más de F, Cl, Br, o í, o C?_6alcoxi, sustituidos opcionalmente con uno o más de F, Cl, Br o I . Una modalidad más específica es una para la cual Y sea cicloalquilo sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir, naftilo sustituido o sin sustituir, (fenileno sustituido o sin sustituir) -0R4, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir) -0R4. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar mediante métodos bien conocidos en la técnica tales como por ejemplo, granulación, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización, emulsificación convencionales o procesos de levigación, entre otros. Las composiciones pueden estar en la forma de, pro ejemplo, granulos, . polvos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elíxires, suspensiones o soluciones. Las composiciones de la presente se pueden preparar para diversas vías de administración, por ejemplo, mediante administración oral, mediante administración transmucosal, mediante administración rectal o administración subcutánea así como también, inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, infraocular o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente invención también se pueden administrar de forma local en lugar de una forma sistémica, tal como por ejemplo, inyección como una formulación de liberación sostenida. Junto con aquellas formas de dosificación representativas descritas en la presente, los excipientes y portadores f rmacéuticamente aceptables y los métodos para crear composiciones terapéuticamente útiles, utilizando los mismos en general se conocen por aquellos con experiencia en la técnica de la química medicinal y la farmacología y de esta forma se incluyen en la presente invención. Estos excipientes, portadores, materiales y métodos se describen, por ejemplo, en: Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20ava Ed. (Gennaro, et al . , eds.) Mack Pub. Co., New Jersey (2000) ; y Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, 2a Ed. (Aulton, ed. ) Churchill Livingstone (2002) . Las siguientes formas de dosificación se proporcionan a manera de ejemplo y no se deben interpretar como limitantes de la presente invención. Para administración oral, bucal, y sublingual, se aceptan como formas de dosificación sólida los polvos, suspensiones, granulos, tabletas, pildoras, cápsulas, gelcaps, y comprimidos. Éstos se pueden preparar, por ejemplo, al mezclar uno o más de los compuestos de la presente invención, o los estereoisómeros, solvatos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente tal como por ejemplo, un almidón u otro aditivo.

Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, mannitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semi-sintéticos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas de dosificación oral pueden contener otros ingredientes para auxiliar en la administración, tales como por ejemplo, un diluyente inactivo, o lubricantes tales como por ejemplo, estearato de magnesio, o conservadores tales como por ejemplo, parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como por ejemplo, ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente de desintegrante, aglutinante, espesante, tampones, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes aromatizantes. Adicionalmente, se pueden agregar para identificación, colorantes o pigmentos. Las tabletas y pildoras se pueden tratar adicionalmente con materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden estar en la forma de emulsiones, jarabes, elíxires, suspensiones, mezclas y soluciones, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como por ejemplo, agua. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como suspensiones o soluciones líquidas utilizando un líquido estéril, tal como por ejemplo, de manera enunciativa, un aceite, agua, un alcohol, una combinación de los mismos. Los surfactantes farmacéuticamente adecuados, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, y lo semejante se pueden agregar para administración oral o parenteral . Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser un rocío o aerosol que contenga un solvente adecuado y opcionalmente otros compuestos tales como por ejemplo, de manera enunciativa, estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, surfactantes, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Un propelente para una formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, bióxido de carbono, o un solvente de baja ebullición con base en hidrocarburos. El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol proveniente de un nebulizador o lo semejante. Las formas de dosificación inyectable en general incluyen, suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que se pueden preparar utilizando un dispersante o agente humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o un polvo adecuado para reconstitución como una solución. Ambos se preparan con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, se pueden emplear aceites estériles como solventes o agentes de suspensión. Típicamente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o tri-glicéridos. Para inyección, las formulaciones opcionalmente pueden contener estabilizantes, modificantes de pH, surfactantes, modificadores de bioestabilidad y combinaciones de los mismos. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección tal como por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples. Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en la forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para la liberación del compuesto en los intestinos, el pliegue sigmoidea y/o recto. Los supositorios rectales se preparan al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol, que está en fase sólida a temperatura ambiente pero en fase líquida a aquellas temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como por ejemplo, en el recto. Como es bien sabido por aquellos con experiencia en la técnica, en la preparación de supositorios se pueden utilizar otros diversos agentes y aditivos. Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para que tengan acción a corto plazo, liberación rápida, acción a largo plazo y liberación sostenida como se describirá mas adelante. De esta forma, las formulaciones farmacéuticas también se pueden preparar para liberación controlada o para liberación lenta. Las composiciones de la presente también pueden comprender, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se pueden administrar en una forma de liberación extendida para proporcionar un almacenamiento prolongado y/o efecto de suministro. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se pueden comprimir en granulos o cilindros y se pueden implantar intramuscular o subcutáneamente como inyecciones en depósito o como implantes tales como por ejemplo, sujetadores. Estos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como por ejemplo, siliconas y polímeros biodegradables. Las dosificaciones específicas se pueden ajustar dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad, peso corporal, condiciones de salud general, sexo, y dieta del sujeto, intervalos de dosificación, vías de administración, velocidad de excreción, y combinaciones de fármacos. 'Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contengan cantidades efectivas quedan dentro de los límites de la experimentación rutinaria y por lo tanto, quedarán dentro del alcance de la presente invención. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la vía de administración y forma de dosificación. Típicamente, el compuesto o compuestos de la presente invención se seleccionan para que proporcionen una formulación que exhiba un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que se pueden expresar como la proporción entre LD50 y ED50. El LD50 es la dosis letal al 50% de la población y el ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población. Los LD50 y ED50 se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares animales o animales experimentales.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertos aspectos de la presente invención y para auxiliar a aquellos expertos en la técnica para practicar la invención. Estos ejemplos de ninguna forma se deben considerar como limitantes del alcance de la invención. Los nombres de los compuestos se generaron utilizando los paquetes de software ChemDraw e Isis .

Ejemplo 1: (5, 6-Di£enil-7fí-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-il) - (2-morfolin-4-iletil) -amina Paso A: 2-Amino-l- (2 ,4-d.ime oxibencil) ~4,5-difenil-lH- pirrolo-3-carbonitrilo Una- solución de benzoina (6.81 g, 32.1 mmol), 2, 4-dimetoxibencilamina (5.37 g, 32.1 mmol) y ácido p-toulensulfónico monohidrato (20 mg, cat.) en tolueno (100 ml) se calentó a 80 °C durante 5 minutos. Luego se agregó malononitrilo (2.12 g, 32.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas utilizando un condensador de reflujo ajustado con una trampa Dean-Stark. La solución luego se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, (100 ml) , se extrajo con bicarbonato de sodio (conc. aq-/ 50 ml) , ácido clorhídrico (0.5N, aq., 50 ml) y agua (50 ml) , se secó, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía (Si02, acetato de etilo: hexano 1:2) proporcionó el compuesto del título como sólido café pálido.

Paso B: 7- (2 , -Dintetoxibencil) -5, 6-difenil-7H-pirrolo[2 ,3- d] irimidin-4-ilamina A una solución de 2-amino-l- (2, 4-dimetoxibencil) -4, 5-difenil-líí-pirrolo-3-carbonítrilo en formamida (40 ml) se agregaron 0.5 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 3 horas, y luego se enfrió y se vació sobre agua (200 ml) . El sólido precipitado se extrajo por filtración y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como sólido.

Paso C: [7 (2,4-Dimetoxibencil) -5, 6-difenil-7ff-pirrolo[2 ,3- d]pirimidin-4-il] - (2-morfolin-4-iletil) -amina A una solución de 7- (2, 4-dimetoxibencil) -5, 6-difenil- 7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (43.7 magnesio, 0.1 mmol) e hidróxido de sodio en polvo (20 mg, 0.50 mmol) en DMF (1 ml) se agregó N- (2-cloroetil) orfolina (30 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos a 150 °C bajo irradiación de microondas (utilizando powerMAXMR) . La mezcla de reacción luego se enfrió y se diluyó con EtOAc (25 ml) . La mezcla se extrajo dos veces con agua (10 ml) y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.

Paso D: (5, 6-Difenil-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-il) - (2- morfolin-4-il-etil) -amina Una solución de [7- (2, 4-Dimetoxibencil) -5, 6-difenil-7J?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il] - (2-morfolin-4-iletil) -amina (54 mg, 0.1 mmol) en 2 ml de ácido trifluoroacético se calentó a reflujo. Después de 18 horas, la solución se concentró a sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C8, agua, acetonitrilo, TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título. Espectro másico (ESI) m/e = 400 (M+l) .

Ejemplo 2 : (5, 6-Difenil- 7fí-pirrolo [2 ,3-d]pirimidin-4-il) - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina El compuesto se preparó utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^?-NMR (CDCI3) : 1.95-1.36 (4H, ) , 3.76-3.51 (4H, m) , 3.98-3.'87 (ÍH, m) , .92 (ÍH, br s) , 7.49-7.18 (10H, m) , 8.23 (1H, s) , 13.92 (ÍH, Br s) . Espectro másico (ESI) m/e = 371 (M+l) .

Ejemplo 3: (5 , 6-Difenil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) - (tetrahidro iofen-2-ilmetil) -amina Paso A: l-Alil-2-amino-4, 5-difenil-lH-pirrol-3-carbonitrilo Una solución de benzoina (6.81 g, 32.1 mmol), alilamina (2 g, mmol 35) y ácido p-toulensulfónico monohidratado (20 mag, cat.) en tolueno (100 ml) se calentó a 80 °C durante 5 minutos. Luego se agregó malononitrilo (2.12 g, 32.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas utilizando un condensador de reflujo ajustado con una trampa Dean-Stark. La solución luego se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) , se extrajo con bicarbonato de sodio (conc. aq., 50 ml) , ácido clorhídrico (0.5 N, aq. , 50 ml) y agua (50 ml) , se secó, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía (Si02, acetato de etilo: hexano 1:2) proporcionó el compuesto del título como sólido café pálido.

Paso B: 7-Alil-4-cloro-5,6-difenil-7H-pirrolo [2 ,3- d]pirimidina A una solución de l-alíl-2-amino-4, 5-difenil-li?-pirrol-3-carbonitrilo (Ejemplo 3, Paso A) en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se agregaron 2 ml de ácido fórmico. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas, y luego se enfrió y se vació sobre agua (100 ml) . El sólido precipitado se extrajo por filtración y se secó bajo alto vacío durante 2 h. Este sólido se disolvió en oxicloruro de fósforo (10 ml) , y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la solución se enfrió y se vació sobre agua (25 ml) , y el compuesto del título se extrajo por filtración como un sólido café. El compuesto del título se utilizó sin purificación adicional en reacciones posteriores.

Paso C: (7-AÜ1-5, 6-difenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il) - (tetrahidrotiofen-2-ilmetil) -amina A una solución de 7-alil-4-cloro-5, 6-difenil-7íf-pirrólo [2, 3-d] pirimidina (Ejemplo 3, Paso B; 200 mg, 0.58 mg, 0.58 mmol) y 140 mg de (tetrahidrotiofen-2-il) metilamina (1.20 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 ml) se agregó carbonato de potasio (200 mg, 1.45 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos a 120 °C bajo irradiación de microonda (utilizando powerMAXm) . La mezcla de reacción luego se enfrió y se diluyó con EtOAc (25 ml) . La mezcla se extrajo dos veces con agua (10 ml) y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna C8, agua, acetonitrilo, TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título.

Paso D: (5, 6-Difenil-7H-pirrolo[2 ,3-d]?irimidin-4-il) - (tetrahidrotiofen-2-ilmetil) -amina A una solución de (7-alil-5, 6-difenil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) - (tetrahidrotiofen-2-ilmetil) -amina (Ejemplo 3, Paso C; 0.20 mmol) en DMSO (1 ml) se agregó ter-butóxido de potasio (50 mg, 0.45 mmol) y la solución se calentó a 110°C durante 24 horas. La solución luego se enfrió, se diluyó con acetato etilo, se extrajo con agua (2 x 25 ml) , se secó y se concentró bajo presión reducida. Luego se agregó acetona (1 ml) , seguida por ácido sulfúrico (1 ?, aq. , 1 ml) y cloruro de mercurio (II) (250 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C8, agua, acetonitrilo, 0.1% de TFA) para proporcionar el compuesto del título. aH-NMR (CDCI3) : 1.95-1.39 (4H, m) , 2.78-2.57 (2H, m) , 3.75-3.42 (4H, m) , 5.91 (1H, br s) , 7.43-7.02 (10H, ) , 8.20 (ÍH, s) , 13.87 (1 H, br s) . Espectro másico (ESI) m/e = 387 (M+l).

Ejemplo 4: (5 , 6-Difenil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) - (tetrahidropiran-2-ilmetil) -amina El compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 utilizando la amina adecuada: 2H-NMR (CDC13) : 1.82-1.08 (6H, m) , 3.76-3.66 y 3.28-3.15 (2H y 3H, 2 x m) , 6.03 (1H, br s) , 7.42-7.18 (10H, m) , 8.20 (ÍH, s) , 13.78 (ÍH, br s) . Espectro másico (ESI) m/e = 385 (M+l) .

Ejemplo 5 : N,N-Dimetil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2- il etil) -amino] -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6- il } -bencensul onamida Paso A: 4-Iodo-N, -dimetil-bencensulfonamida Una mezcla de 1.20 g (3.9 mmol) de cloruro de pipsilo en 10 ml de cloroformo y 60 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (15 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (25 ml) , se seco sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. El producto se llevó a cabo directamente en el paso posterior. 1H-NMR (CDC13) d 2.71 (s, 6H) , 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H) . Espectro másico (ESI) m/e = 312.0 (M+l), 644.7 (2M+23) .

Paso B: N,N-Dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3 ,2]dioxaborolan-2-il) -bencensulfonamida Una mezcla de 983 mg (9.6 mmol) de KOAc, 82 mg (0.10 mmol) de Pd (dppf) 2C12.CH2C12 y 950 mg (98%, 3.7 mmol) de bis (pinacolato) diboro se purgó con nitrógeno durante 2 min. En un matraz por separado, 1.04 g (3.3 mmol) de 4-iodo-N,N-dimetil-bencensulfonamida se purgó con nitrógeno durante 2 minutos y luego se disolvió en 20 ml de DMSO. Esta solución se agregó a los sólidos en el primer matraz, y la suspensión anaranjada resultante se calentó a 80 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con benceno (100 ml) y se lavó con agua (60 ml) . La capa acuosa se extrajo con más benceno (35 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc, 17:3) para proporcionar el compuesto del título. XH-N R (CDC13) d 1.36 (s, 12H) , 2.69 (s, 6H) , 7.75 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H) . Espectro másico (ESI) m/e = 312.1 (M+l).

Paso C: 5-Fenil-6- (trietilsilil) -7-H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamina A una solución de 5-iodo-4, 6-diaminopirimidina (2.50 g, 10.60 mmol), LiCl (0.45 g, 10.60 mmol), Na2C03 (2.25 g, 21.20 mmol) y Pd (dppf) 2C12/CH2C12 (0.87 g, 1.06 mmol) en DMF (20.0 ml) se agregó lentamente l-fenil-2- (trimetilsilil) acetileno (5.73 g, 26.50 mmol) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a 95°C durante 14 h. La reacción se enfrió a una temperatura menor al ambiente, luego se agregó CH2C12 (250 ml) . La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se seco sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 1:1 de 0:1) para proporcionar el compuesto del título. ^-H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 0.57 (q, J = 7.6 Hz, 6H) , 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 9H) , 5.54 (br, 2H) , 7.37-7.48 (m, 5H) , 8.09 (s, ÍH) , 11.45 (s, ÍH) . Espectro másico (m/e) = 325 (M+l) .

Paso D: (S) - [5-Fenil-6- (trietilsilanil) -7-H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-4-il] - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) - amina A una solución de 5-fenil-6- (trietilsilil) -7-H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (Ejemplo 5, Paso C; 4.00 g, 12.33 mmol), EDC (3.10 g, 16.02 mmol) y HOBT (2.50 g, 18.50 mmol) en DMF (20.0 ml) se agregó gota a gota ácido (S) -tetrahidro-2-furoico (1.91 g, 14.8 mmol) a 0°C y luego la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. La temperatura se dejó aumentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 30 h. Se agregó diclorometano (500 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (100 ml) , solución saturada de NaHCÜ3 (100 ml) y salmuera (100 ml) . La capa orgánica se seco sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró. El producto se disolvió en 20 ml de THF y se agregó lentamente a una solución de LiAlH4 (0.70 g, 27.13 mmol) en THF (40 ml) a 0°C bajo N2. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó aumentar a la temperatura ambiente durante 1 h después de la adición y luego la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1-2 h. La mezcla se enfrió a menos de la temperatura ambiente y luego se vació cuidadosamente en agua helada (150 ml) . Se agregó acetato de etilo (200 ml) , y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : etanol: trietilamina, 9:1:0.1) para proporcionar el compuesto del título. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d, 0.61 (q, J = 7.6 Hz, 6H) , 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 9H) , 1.48 (m, 1H) , 1.69-1.85 (m, 3H) , 3.59-3.62 (m, 4H) , 3.94 (m, 1H) , 5.03 (s, ÍH) , 7.28 (m, 3H) , 7.45 (m, 2H) , 8.33 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 409 (M+l) .

Paso E: (S) - [6-Iodo-5-fenil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4- il] - (te rahidrofuran-2-ilmetil) amina A una solución de S- [5-fenil-6- (trietilsilanil) -7-H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina-4-il] - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina (Ejemplo 5, Paso D; 1.00 g, 2.45 mmol) en DMF (10 ml) se agregó NIS (0.83 g, 3.67 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 1 hr. La mezcla de reacción se vació en CH2C12 (120 ml) y se lavó con una mezcla de tiosulfato de sodio (5 ml) y salmuera (30 ml) , luego con NaHC03 (20 ml) y salmuera (20 ml) . La capa orgánica se seco sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12 (10 ml) y se agregó lentamente hexano (200 ml) . Se formó un precipitado sólido. El sólido se extrajo por filtración y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título. 2H-NMR (400 MHz, CDC13) d 1.51 (m, 1H) , 1.69-1.91 (m, 3H) , 3.19-3.69 (m, 4H) , 3.99 (m, 1H) , 5.27 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.37-7.56 (m, 5H) , 8.42 (s, 1H) , 13.21 (s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 421 (M+l) .

Paso F: N,N-Dimetil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2- ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il>- bencensulfonamida Una mezcla de 100 mg (0.24 mmol) de (6-iodo-5-fenil-7i?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina (Ejemplo 5, Paso E) , 110 mg (0.35 mmol) de N,N-dimetil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -bencensulfonamida (Ejemplo 5, Paso B) , 32 mg (0.75 mmol) de LiCl, 20 mg (0.02 mmol) de Pd(dppf) 2C12»CH2C12 y 300 µl (0.60 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M en 3 ml de tolueno y 3 ml de etanol se purgó con nitrógeno durante 2 minutos. La suspensión café se calentó a 80 °C durante 15 h y luego se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (MeCN, agua, TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título. aH-NMR (DMSO-de) d 1.31-1.42 (m, 1H) , 1.56-1.87 (m, 3H) , 2.59 (s, 6H) , 3.46-3.56 (m, 4H) , 3.82-3.91 (m, ÍH) , 5.48 (s, 1H) , 7.37 (s, ÍH) , 7.38-7.43 (m, 2H) , 7.50-7.58 (m, 4H) , 7.65 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 12.82 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 478.0 (M+l). Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el método descrito en el Ejemplo 5 anterior.

E emplo 6 : N-Metil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrof ran-2- ilmetil) -amino] -7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6- il}-bencensulfonamida aH-NMR (DMS0-d6) d 1.30-1.41 (m, 1H) , 1.56-1.86 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 3.43-3.58 ( , 4H) , 3.80-3.89 ( , ÍH) , 4.98-5.04 (m, 1H) , 7.37-7.53 ( , 8H) , 7.63 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 8.22 (s, 1H) , 12.35 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 464.0 (M+l) .

Ejemplo 7 : N,N-Dietil-4- {5-fenil-4- [ (tetrahidrof ran-2- ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6- il}-bencensulfonamida ?- MR (DMSO-de) d 1.02 (t, J=6.8 Hz, 6H) , 1.31-1.40 (m, 1H) , 1.58-1.87 (m, 3H) 3 3.14 (q, J=6.8 Hz, 4H) , 3.47-3.58 (m, 4H) , 3.82-3.91 ( , 1H) , 5.43-5.51 ( , 1H) , 7.33-7.42 (m, 3H) , 7.47-7.53 (m, 4H) , 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 8.33 (s, ÍH) , 12.77 (br s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 506.0 (M+l) .

Ejemplo 8: N,N-Bis- (2-metoxietil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -bencensulfonamida XH-NMR (CDCI3) d 1.45-1.54 (m, ÍH) , 1.63-1.93 ( , 3H) , 3.27 (s, 6H) , 3.41-3.68 ( , 12H) , 3.91-4.00 (m, 1H) , 5.22-5.29 ( , ÍH) , 7.41-7.52 (m, 5H) , 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 13.38 (br s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 566.0 (M+l).

Ejemplo 9: N- (2- etoxietil) -4-{5-fenil-4- [ ( etrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -bencensulfonamida 1H-NMR (DMSO-de) d 1.30-1.41 (m, ÍH) , 1.58-1.87 (m, 3H) , 2.88-2.95 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.27 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 3.47-3.57 ( , 4H) , 3.83-3.91 (m, ÍH) , 5.40-5.51 ( , ÍH) , 7.35-7.42 (m, 3H) , 7.46-7.54 (m, 4H) , 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.73 (t, J=5.9 Hz, ' 1H) , 8.33 (s, ÍH) , 12.75 (br s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 508.0 (M+l).

Ejemplo 10: { 6- [4- (Morfolin-4-sulfonil) -f nil] -5-fenil-7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il} - (tetrahidrof ran- 2-ilmetil) -amina aH-NMR (DMS0-d6) d 1.32-1.42 (m, ÍH) , 1.59-1.89 (m, 3H) , 2.85 (t, J=4.5 Hz, 4H) , 3.48-3.56 (m, 4H) , 3.62 (t, J=4.5 Hz, 4H) , 3.84-3.92 (m, 1H) , 5.72-5.80 ( , 1H) , 7.35-7.43 (m, 3H) , 7.50-7.59 (m, 4H) , 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 8.40 (s, 1H) , 13.10 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 520.0 (M+l) .

Ejemplo 11: N- (2-Morfolin-4-il-etil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il}-bencensulfonamida XH-NMR (DMS0-d6) d 1.29-1.39 (m, ÍH) , 1.56-1.84 (m, 3H) , 2.18-2.29 (m, 6H) , 2.81-2.91 (m, 2H) , 3.38-3.54 (m, 8H) , 3.78-3.88 (m, 1H) , 4.96-5.02 (m, 1H) , 7.34-7.41 (m, 3H) , 7.44-7.53 (m, 5H) , 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 12.34 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 563.0 (M+l) .

Ejemplo 12 : N-Alil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2- ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6- il} -bencensulfonamida 2H-NMR (DMS0-d6) d 1.31-1.42 (m, ÍH) , 1.58-1.87 (m, 3H) , 3.42 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 3.48-3.57 (m, 4H) , 3.84- 3.91 (m, 1H) , 5.01 (dd, J=10.3 Hz, 1.5 Hz, ÍH) , 5.11 (dd, J=17.1 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 5.53 (br s, ÍH) , 5.58-5.70 (m, 1H) , 7.34-7.42 ( , 3H) , 7.46-7.55 ( , 4H) , 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.80 (t, J=5.9 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 12.82 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 490.0 (M+l) .

Ejemplo 13: ter-Butiléster del ácido (4-{5-fenil-4- [ ( etrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} - bencensulf nilamino) -acético XH-NMR (DMSO-de) d 1.27-1.41 (m, ÍH) , 1.28 (s, 9H) , 1.57-1.86 (m, 3H) , 3.48-3.61 (m, 6H) , 3.81-3.90 (m, ÍH) , 5.21-5.40 ( , 1H) , 7.35-7.42 (m, 3H) , 7.43-7.54 (m, 4H) , 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.10 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 8.30 (s, ÍH) , 12.65 (br s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 564.1 (M+l) .

Ejemplo 14: Etiléster del ácido [etoxicarbonilmetil- (4-{5- fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo[2 , 3-d]pirimidin-6-il} -bencensulfonil) - amino] -acético XH-NMR (CD3OD) d 1.20 (t, J=7.0 Hz, 6H) , 1.39- 1.55 (m, ÍH) , 1.66-1.95 ( , 3H) , 3.53-3.65 ( , 4H) , 3.89- 3.98 ( , ÍH) , 4.04-4.28 ( , 8H) , 7.39-7.47 (m, 2H) , 7.46- 7.58 ( , 5H) , 7.73 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.23 (s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 622.0 (M+l).

Ejemplo 15: 4-{5-Fenil-44 (tetrahidrofuran-2-ilmetil) - amino] -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il}~ bencensulfonamida Una mezcla de 20 mg (0.04 mmol) de N-alil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -1H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida (Ejemplo 12) y 10 mg (0.02 mmol) de cloruro de 1,3-bis (difenilfosfino) propaniquel (II) en 2.5 ml de tolueno se enfrió a 0°C y se trató con 275 µl (0.28 mmol) de una solución 1.0 M de DIBAL en tolueno. La suspensión café se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, y luego se' agregó un adicional de 100 µl (0.10 mmol) de solución de DIBALH. Después de 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con etiléter (1.5 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 N (300 µl) .

La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 45 min y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. ^?-NMR (CDOD) d 1.43-1.54 (m, 1H) , 1.71-2.03 ( , 3H) , 3.47 (dd, J=13.5 Hz, 6.0 Hz, 1H) , 3.61-3.70 (m, 3H) , 3.97-4.02 (m, 1H) , 7.42-7.48 (m, 2H) , 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.52-7.58 (m, 3H) , 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 450.1 (M+l) .

Ejemplo 16: N- (2 ,3-Dihidroxi-propil) -4-{5-fenil-4- [ (te rahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il}-bencensulfonamida Una solución de 26 mg (0.05 mmol) de N-alil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -1H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6-il}-bencensulfonamida (Ejemplo 12) en 2.8 ml de acetona y 1 ml de agua se trató con 62 µl (0.005 mmol) de una solución al 2.5% en peso de Os04 en ter-butanol y 19 mg (0.16 mmol) de 4-metilmorfolina-N-óxido. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 26 h, luego se inactivo con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2:MeOH, 22:3) para proporcionar el compuesto del título. ^?-NMR (DMSO-d6) d 1.29-1.40 (m, ÍH), 1.53-1.84 (m, 3H) , 2.40-2.49 (m, ÍH) , 2.53-2.63 ( , 1H) , 2.82-2.90 ( , 1H) , 3.21-3.59 (m, 6H) , 3.69-3.77 (m, ÍH) , 4.51 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 4.75 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 4.97- 5.03 (m, ÍH) , 7.37-7.42 (m, 3H) , 7.44-7.53 (m, 5H) , 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 12.34 (br s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 524.0 (M+l).

Ejemplo 17: Ácido 4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-il}- bencensulfonilamino) -acético Una suspensión de 30 mg (0.05 mmol) de ter-butiléster del ácido (4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] ~72?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-il}-bencensulfonilamino) -acético (Ejemplo 13) en 3.5 ml de CH2C12 se trató con 1 ml de TFA y 1 ml de agua. Después 1 h a temperatura ambiente, se agregó 1 ml de THF y la solución de color rojo oscuro se calentó a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6) d 1.31-1.41 ( , 1H), 1.59-1.87 (m, 3H) , 3.44-3.61 (m, 6H) , 3.83-3.91 ( , 1H) , 5.32-5.53 (m, 1H) , 7.35-7.42 (m, 3H) , 7.45-7.54 (m, 4H) , 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.04 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 8.32 (s, ÍH) , 12.75 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 508.0 (M+l) .

Ejemplo 18: N- (2-Hidroxi-etil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro- furan-2-ilmetil) -amino] -7fí-pirrolo [2 ,3- d]pirimidin-6-il}-bencensulfonamida Una suspensión de 60 mg (0.11 mmol) de ter-butiléster del ácido (4- {5-fenil-4- [ (tetrahidrfto-furan-2-ilmetil) -amino] -7J?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-il}~ bencensulfonilamino) -acético (Ejemplo 13) en 10 ml de CH2C12 se trató con 535 µl (0.54 mmol) de una solución 1 M de DIBALH en tolueno. La solución anaranjada se agitó a temperatura ambiente durante 26 h, y luego se inactivo con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (1 ml) . La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa y luego se sometió cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2:MeOH, 23:2) para proporcionar el compuesto del título. """H-NMR (DMSO-d6) d 1.30-1.40 (m, 1H) , 1.56-1.85 (m, 3H) , 3.21-3.60 ( , 8H), 3.80-3.85 (m, ÍH) , 4.69 (br s, 1H) , 4.96-5.04 ( , 1H) , 7.35-7.42 (m, 2H) , 7.42-7.53 (m, 5H) , 7.66 (dd, J=11.3 Hz, 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (s, ÍH) , 12.33 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 494.0 (M+l") .

Ejemplo 19: N,N-Bis- (2-hidroxietil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il}-bencensulfonamida Una solución de 33 mg (0.05 mmol) de etiléster del ácido [etoxicarbonilmetil- (4- {5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il}-bencensulfonil) -amino] -acético (Ejemplo 14) en 5 ml de THF se enfrió a 0°C y se trató con 13 mg (0.60 mmol) de LiBH4. La solución anaranjada se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 h, y luego se inactivo con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (1 ml) . La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa y luego se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para proporcionar el compuesto del título. 1H-NMR (CD30D) d 1.44-1.52 (m, 1H) , 1.69-1.79 (m, 1H) , 1.79-1.95 ( , 2H) , 3.29 (t, J=5.8 Hz, 4H) , 3.56 (d, J=4.5 Hz, 2H) 5 3.57-3.65 (m, 2H) , 3.72 (t, J=5.8 Hz, 4H) , 3.92-3.98 (m, 1H) , 7.44 (d, J=6.5 Hz, 2H) , 7.48-7.58 (m. 5H) , 7.74 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.22 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 538.0 (M+l).

Ejemplo 20: {6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il} - ( etrahidro- furan-2-ilmetil) -amina Paso A: Dimetil-{2- [4- (4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi] -etil} -amina A una solución de 600 mg (2.6 mmol) de 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol, 900 mg (3.4 mmol) de PPh3, y 345 µl (3.4 mmol) de N,N-dimetiletanolamina en 20 ml de THF se enfrió a 0°C y se trató con 540 µl (3.4 mmol) de DEAD gota a gota. La solución anaranjada se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 17 h, y luego se inactivo con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d 1.33 (s, 12H) , 3.00 (s, 6H) , 3.56 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 4.36 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.76 (d, J=8.6 Hz, 2H) . Espectro másico (ESI) m/e = 292.1 (M+l) .

Paso B : {6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il} - (tetrahidro-furan-2- ilmetil) -amina Una mezcla de 63 mg (0.15 mmol) de (6-iodo-5-fenil-7í_-pirroio [2, 3-d]pirimidin-4-il) - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina (Ejemplo 5, Paso E) , 52 mg (0.18 mmol) de dimetil- {2- [4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenoxi] -etil} -amina (Ejemplo 20, Paso A), 20 mg (0.47 mmol) de LiCl, 12.5 mg (0.015 mmol) de Pd(dppf) 2C12.CH2C12 y 190 µl (0.38 mmol) de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio en 2 ml de tolueno y 2 ml de etanol se purgó con nitrógeno durante 2 minutos. La suspensión café se calentó a 80 °C durante 6 h y luego se agregaron 12.5 mg (0.015 mmol) de Pd (dppf) 2C12»CH2C12. Después de unas 25 h adicionales a 80°C, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. ""?-NMR (DMSO-d6) d 1.30-1.40 ( , 1H) , 1.57-1.87 (m, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 3.46-3.66 (m, 6H) , 3.81-3.90 (m, 1H) , 4.29 (t, J=4.9 Hz, 2H) , 5.39 (br s, ÍH) , 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.30 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J=7.7 Hz,1.8 Hz, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H) , 8.30 (s, ÍH) , 12.56 (br s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 458.2 (M+l).

Ejemplo 21: { 6- [4- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5-fenil- 7ff-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il} - (tetrahidro- furan-2-ilmetil) -amina El compuesto se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 20 (Sección 0) : XH-NMR (DMSO-de) d 1.31-1.41 (m, 1H) , 1.57-1.69 (m, ÍH) , 1.69-1.87 (m, 2H) , 3.14-3.27 (m, 2H) , 3.46-3.59 (m, 4H) , 3.62-3.76 (m, 2H) , 3.82-3.92 (m, 1H) , 3.93-4.05 (m, 4H) , 4.34 (t, J= .5 Hz, 2H) , 5.56 (br s, 1H) , 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.29 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.37 (dd, J=7.6 Hz, 1.5 Hz, 2H) , 7.44-7.53 (m, 3H) , 8.34 (s, ÍH) , 12.73 (br s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 500.1 (M+l) .

Ejemplo 22: {5-Fenil-6- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] - 7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il}- ( etrahidrofuran-2-ilmetil) -amina El compuesto se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 20 (Sección 0) : 1H-NMR (CD3OD) d 1.38-1.49 (m, 1H) , 1.66-1.98 (m, 3H) , 1.95-2.07 ( , 2H) , 2.07-2.20 (m, 2H) , 3.11-3.24 (m, 2H) , 3.43 (dd, J=13.5 Hz, 6.0 Hz, 1H) , 3.56-3.72 (m, 7H) , 3.89-3.97 (m, ÍH) , 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H) , 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.30 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H) , 7.45-7.53 (m, 3H) , 8.29 (s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e - 484.1 (M+l).

Ejemplo 23: 1- [2- (4-{5-Fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2- ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6- il}-fenoxi) -etil] -pirrolidin-2-ona El compuesto se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 20: 1H-NMR (DMSO-d6) d 1.31-1.41 ( , ÍH) , 1.61-1.70 (m, ÍH) , 1.70-1.79 ( , ÍH) , 1.79-1.84 (m, 3H) , 2.19 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 3.42 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 3.45-3.57 ( , 6H) , 3.86-3.93 (m, ÍH) , 4.06 (t, J-5.0 Hz, 2H) , 5.72 (br s, ÍH) , 6.89 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.34-7.40 ( , 3H) , 7.45-7.53 ( , 2H) , 8.37 (s, ÍH) , 12.85 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 498.1 (M+l) .

Ejemplo 24: (6-{4- [2- (l-Metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] - fenil} -5-fenil-7fí-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4- il) - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina El compuesto se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 20: XH-NMR (CD3OD) d 1.41-1.50 (m, ÍH) , 1.66-1.75 (m, ÍH) . 1.76-1.91 (m, 3H) , 1.92-2.11 (m, 3H) , 2.29-2.42 ( , 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.95-3.06 (m, ÍH), 3.26-3.35 (m, 1H) , 3.50-3.63 (m, 5H) , 3.90-3.97 ( , 1H), 4.04-4.16 (m, 2H) , 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 7.40-7.49 (m, 3H) , 8.15 (s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 498.1 (M+l).

Ejemplo 25: (4-{5-Fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) - amino] -7ff-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} - fenoxi) -acetonitrilo Paso A: [4- (4, 4,5,5-Tetrametil- [1, 3 ,2] dioxaborolan-2-il) - fenoxi] -acetonitrilo Una suspensión de 357 mg (1.6 mmol) de 4- (4, 4, 5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol y 650 mg (4.7 mmol) de K2C03 en 5 ml de DMF se enfrió a 0°C y se trató con 220 µl (3.2 mmol) de bromoacetonitrilo gota a gota. La suspensión café se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 h, luego se inactivo con agua (20 ml) y se extrajo con benceno (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc, 17:3) para proporcionar el compuesto del título. """H-NMR (CDCI3) d 1.34 (s, 12H) , 4.79 (s, 2H) , 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H) . Espectro másico (ESI) m/e = 260.2 (M+l, triplete) .

Paso B: (4-{5-Fenil-4- [ (tetrahidrof ran-2-ilmetil) -amino] - 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-il} -fenoxi) - acetonitrilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20, Paso B. ^-NMR (DMSO-d6) d 1.31-1.41 (m, ÍH) , 1.59-1.87 (m, 3H) , 3.44-3.57 (m, 4H) , 3.85-3.92 (m, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 5.61 (br s, 1H) , 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.34-7.42 (m. 3H) , 7.46-7.55 ( , 2H) , 8.34 (s, 1H) , 12.77 (br s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 426.1 (M+l).

Ejemplo 26: N-Metil-4- {5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2- ilmetil) -amino] -7fí-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6- il} -benzamida Paso A: N-Metil- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2- il) -benzamida Una mezcla de ácido 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (1.0 g, 4.03 mmol), EDC (0.81 g, 4.23 mmol), y DMAP (cantidad catalítica) en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se agregaron 2 ml de una solución 2 M de N, N-dimetilamina en THF (4 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seco sobre Na2S0 , se filtró y el filtrado se concentró. El solvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. Espectro másico (ESI) m/e = 262 (M+l) .

Paso B: N-Metil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrof ran-2-ilmetil) - amino] -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20, Paso B. XH-NMR (400 MHz, CDC13) d, 1.26-1.87 (m, 4H) , 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 3.58-3.64 (m, 4H) , 3.96 (m, ÍH) , 5.25 (s, ÍH) , 6.16(s, 1H) , 7.44-7.48 (m, 7H) , 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.29 (s, ÍH) , 12.66 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 428 (M+l) .

Ejemplo 27 : N,N-Dimetil-4- {5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2- ilmetil-amino] -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6- il} -benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 26: XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.33 (m, 1H) , 1.62-1.85 (m, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 3.47-3.55 (m, 4H) , 3.86 (m, ÍH) , 5.68 (s, ÍH) , 7.32-7.54 (m, 9H) , 8.38 (s, ÍH) , 12.93 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 442 (M+l) .

Ejemplo 28: Morfolin-4-il- (4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran- 2-ilmetil) -amino] -7ff-pirrolo[2,3-d]pirxmidin-6- il} -fenil) -metanona El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 26: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.06-1.86 (m, 4H) , 3.36-3,90 (m, 13H) , 5.91 (s, 1H) , 7.36-7.55 (m, 7H) , 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 8.41 (s, 1H) , 13.2 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 484 (M+l) .

Ejemplo 29: N-Ciclopropil-4- {5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2- ilmetil) -amino] -7ff-pirrolo[2 ,3-d]pirxmidin-6- il}-benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 26: XH-NMR (400 M Hz, CDC13) d 0.62 (m, 2H) , 0.88 (m, 2H) , 1.44 (m, 1H) , 1.71-1.96 (m, 3H) , 2.90 (m, ÍH) , 3.60-4.13 (m, 5H) , 6.06 (s, ÍH) , 6.33 (s, 1H) , 7.42-7.68 (m, 7H) , 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 14.23 (s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 454 (M+l).

Ejemplo 30: 27- (2-Metoxietil) -4- (5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo [2 , 3-d] (pirimidin-6-il}-benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 26: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.34 (m, 1H) , 1.62-1.83 (m, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.38-3.52 (m, 8H) , 3.87 (m, ÍH) , 5.51 (s, 1H) , 7.33-7.52 (m, 7H) , 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 8.47 (t, J = 4.9 Hz, ÍH) , 12.77 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 472 (M+l).

Ejemplo 31: N- (2-Morfolin-4-il-etil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrólo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 26: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (m, ÍH) , 1.38-1.83 (m, 3H) , 3.13 (m, 2H) , 3.30 ( , 2H) , 3.49-3.67 (m, 10H) , 3.87 (m, 1H) , 3.99 ( , 2H) , 5.46 (s, ÍH) , 7.3-7.53 (m, 7H) , 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.33 (s, ÍH) , 8.68 (t, J = 4 Hz, 1H) , 12.75 (s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 527 (M+l) .

Ejemplo 32 : íí- (2-Dimetilamino-etil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 26: ^?-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.36 (m, ÍH) , 1.64-1.86 (m, 3H) , 2.83 (s, 6H) , 3.24 (m, 2H) , 3.51-3.59 (m, 6H) , 3.87 (m, ÍH) , 5.50 (s, 1H) , 7.32-7.51 ( , 7H) , 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 8.65 (t, J = 4.0 Hz, ÍH) , 12.80 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 485 (M+l) .

Ejemplo 33: { 6- [4- (2-Dimetilaminoetoxi) -fenil] -5-fenil-7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il}- [1 , 3] ditiolan-2- ilmetil-amina Paso A: 2, 2-Dietoxi-N- [5-fenil-6- (trietil-silan-il) -7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] -acetamida A una solución de 5-fenil-6- (trietilsilil) -1-H-pirrolo [2, 3-d] -piripirimidin-4-ilamina (Ejemplo 5, Paso C; 0.45 g, 1.38 mmol), EDC (0.34 g5 1.78 mmol) y HOBT (0.28 g, 2.07 mmol) en DMF (10.0 ml) se agregó ácido 2,2-dietoxiacético (0.25 g, 14.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó diclorometano (50 ml) y la mezcla se lavó con salmuera, solución saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se seco sobre Na2S0 , se filtró y el filtrado se concentró. El producto se disolvió en 5 ml de THF y se agregó lentamente a 11 ml de una solución de 1 M de LiAlH en THF (11 mmol) (40 ml) a 0°C bajo N2. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó aumentar hasta la temperatura ambiente durante 1 hr después de la adición. La mezcla se vació cuidadosamente en agua helada (50 ml) . Se agregó acetato de etilo (50 ml) , y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2C12:metanol = 95:5) para proporcionar el compuesto del título. XH-NMR (400 MHz, DMSO-de) d 0.58 (q, 6H, 7.50 Hz), 0.79 (t, 9H, J=8.00 Hz) , 1.04 (t, 6H, J=7.00 Hz)5 3.40-3.33 (m, 2H) , 3.53-3.46 (m, 4H) , 4.43 (t, 1H, J=5.50 Hz) , 4.84 (t, ÍH, J=5.50 Hz) , 7.50-7.37 (m, 5H) , 8.19 (s, ÍH) , 11.5 (s, 1H) . Espectro másico (ESI) m/e = 441 (M+l) .

Paso B: (2 ,2-Dietoxi-etil) - (6-iodo-5-fenil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) -amina El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5, Paso E. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (t, 6H, J=7.00 Hz) , 3.42-3.36 (m, 2H) , 3.56-3.50 (m, 4H) , 4.50 (t, 1H, J=5.50 Hz) , 5.01 (t, ÍH, J=5.50 Hz) , 7.55-7.41 (m, 5H) , 8.16 (s, ÍH) , 12.41 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 453 (M+l) .

Paso C: (2 ,2-Dietoxietil) -{6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) - fenil] -5-fenil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il}- amina El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20, Paso B. Espectro másico (ESI) m/e = 490 (M+l) .

Paso D: {6- [4- (2-Dimetilaminoetoxi) -fenil] -5-fenil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}~ [l,3]ditiolan-2- ilmetil-amima Se combinó (2, 2-dietoxietil) -{ 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il} -amina (Ejemplo 33, Paso C; 50 mg, 0.12 mmol) con 12 µl etanditiol en 5 ml de tolueno, luego la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de ese tempo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2:metanol = 95:5) para proporcionar el compuesto del título. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.21 (s, 6H) , 2.61 (t, 2H, J=5.73 Hz) , 3.16-3.05 (m, 4H) , 3.61 (t, 2H, J=6.07 Hz), 4.03 (t, 2H, J=5.77 Hz) , 4.68 (t, ÍH, J=6.29 Hz), 5.23 (t, ÍH, J=5.86 Hz) , 6.86 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.80 Hz) , 8.14-7.38 (m, 5H) , 8.21 (s, IH) , 12.12 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 492 (M+l).

Ejemplo 34: Ciclobutilmetil-{ 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) - fenil] -5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il} -amina Una suspensión de 80 mg (0.21 mmol) de 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7i?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, 25 µL (0.26 mmol) de ácido ciclobutancarboxílico, 53 mg (0.28 mmol) de EDC, 43 mg (0.32 mmol) de HOBt y una cantidad catalítica de DMAP en 2.5 ml DMF se agitó a temperatura ambiente durante 22 h, y luego se calentó a 60 °C y se agitó durante unas 6 h adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (60 ml) y salmuera. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (IX) y agua (IX) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. Una solución de la amida cruda en 5 ml de THF se agregó a una suspensión de 34 mg (95%, 0.85 mmol) de hidruro de litio-aluminio en 5 ml de THF a 0°C. Se observó desprendimiento de gas. La suspensión café se calentó a 50 °C y se agitó durante 14 h, y luego se agregaron 38 mg (95%, 0.95 mmol) de hidruro de litio-aluminio. Después de unas 4 h adicionales a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua helada. El material acuoso se extrajo con acetato de etilo (4X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. d-NMR (CD3OD) d 1.52-1.61 (m, 2H) , 1.75-1.97 (m, 4H) , 2.39-2.48 (m, 1H) , 2.94 (s, 6H) , 3.41 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 3.56 (t, J=3.8 Hz, 2H) , 4.32 (t, J=3.8 Hz, 2H) , 6.95 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 7.33 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 7.37-7.44 ( , 2H) , 7.46-7.54 (m, 3H) , 8.27 (s, ÍH) . Espectro másico (ESI) m/e = 442.3 (M+l) . Los Ejemplos 35-41 siguen el método del Ejemplo 34.

Ejemplo 35 : trans- { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) fenil] -5- fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-(2- metoxi-ciclobutilmetil) -amina Ejemplo 36: trans-2- ( { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) fenil] -5- fenil-7ff-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino}- metil) -ciclobutanol Ejemplo 37: cis-2- ( { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -f nil] -5- fenil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino} - metil) -ciclopentanol Ejemplo 38 : cis- (2-Amino-ciclopentilmetil) -{ 6- [4- (2- dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7ff- pirrolo [2 ,3-d]pirimidin-4-il}-amina Ejemplo 39 : cís-N- [2- ( {6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenil] • 5-fenil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino} - metil) -ciclopentil] -metansulfonamida Ejemplo 40: trans- (2-Amino-ciclopentilmetil) - { 6- [4- (2- dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7ff- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il} -amina Ejemplo 41: trans-N- [2- ( { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) - fenil] -5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino} -metil) -ciclopentil] -metansulfonamida Análisis enzimático de ACKl Los valores IC50 de los compuestos inventivos se pueden valorar como sigue. El análisis de la cinasa ACKl utiliza una proteína expresada en células Hi-5 infectadas con baculovirus (una fusión de una marca (His) 6 N-terminal con 117 hasta 489 aminoácidos de ACKl) purificadas mediante cromatografía de afinidad en una columna Ni-NTA. El sustrato para la reacción es ACKl mismo (autofosforilación) y ácido poli-glutámico-tirosina (PGT (4:1), catálogo sigma #P0275) . El PGT se recubrió para placas de 96 cavidades Nunc a 80 µg/ml durante la noche a 4°C. La mañana después de recubrir, las placas se lavaron dos veces, y 80 µl del tampón de reacción (10 mm de Hepes, 7.6 de pH; 20 mm de MgCl2; 75 mm de NaCl, 0.125% de T EEN20 (monolaurato de polioxietileno sorbitan) ; 1 mm de DTT) con ATP de 5 µm se agregaron a cada cavidad. Los compuestos de prueba se agregaron en 10 µl de DMSO, y la reacción se inició mediante la adición de 10 µl de cinasa y un tampón para análisis. La reacción prosiguió 2 h a temperatura ambiente. Después, las placas se lavaron cuatro veces, y el nivel de fosforilación de tirosina en una cavidad de terminal se cuantificó mediante análisis ELISA estándar utilizando un anticuerpo de fosfotirosina (PY20, Pierce) . Cada uno de los compuestos anteriores exhibirá un valor IC50 menor a aproximadamente 30 µm con respecto a ACKl .

Análisis con base en células ACKl El análisis con base en células ACKl se diseñó para encontrar inhibidores de la actividad de la cinasa ACKl que pudieran ser los candidatos principales para el desarrollo de fármacos anticáncer. El análisis se basa en la dependencia de ciertas líneas celulares transformadas (Por ejemplo, células C 8, una línea de fibroblastos transformados Ras y ElA) sobre ACKl para la supervivencia bajo condiciones de suero bajo, mientras que otras líneas celulares (por ejemplo, HeLa) no " lo hacen. Esta dependencia se confirmó utilizando los ARNsi ACKl específicos. Para este análisis, las líneas celulares de prueba (C8) y control (HeLa) se sembraron en placas para cultivo de tejidos de 96 cavidades (BD Falcon) a una densidad de 2 hasta 4 x 104 en DMEM/F12 (C8) o DMEM (HeLa) con FCS al 0.125% en presencia de inhibidores de ACKl (la concentración final de DMSO es del 0.5%, todos los medios para cultivo de tejidos provienen de Cellgro) . Después de 20 hasta 24 h de incubaciones a 37 °C y 5% de C02, la viabilidad celular se determinó utilizando el equipo Citotox One (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante . Como un ejemplo, el compuesto del ejemplo 20 se probó en el análisis celular anterior y se encontró que es citotóxico para las células C8. Por el contrario, el compuesto del ejemplo 20 no tuvo efecto citotóxico sobre las células HeLa bajo estas condiciones. Estos resultados demuestran que los compuestos inventivos pueden exterminar selectivamente células transformadas y no simplemente agentes citotóxicos no selectivos. Los compuestos de la invención por lo tanto se encontró que poseen actividad citotóxica selectiva contra células cancerígenas.

Análisis de la cinasa fluorescente resuelta en tiempo LCK- homogénea (HTRF) : El análisis LCK HTRF inicia con LCK en presencia de ATP que fosforila el péptido biotinilado Gastrin. La reacción se incubó durante 90 min. Para inactivar el análisis, se agregaron reactivos de detección los cuales detuvieron la reacción mediante la dilución de la enzima y la quelación de los metales debido a la presencia de EDTA. Una vez que se agregaron los reactivo para detección el análisis se incubó durante 30 min para permitir el equilibrio de los reactivo para detección. El análisis de LCK HTRF consta de 10 µl del compuesto en 100% de DMSO, 15 µl de ATP y Gastrin biotinilado, y 15 µl de LCK KD GST (225-509) para un volumen final de 40 µl. La concentración final de gastrin es 1.2 µm. La concentración final de ATP es 0.5 µm (Km app= 0.6 µm +/- 0.1) y la concentración final de LCK es 250pM. Las condiciones tampón son como sigue: 50mm de HEPES 7.5 de pH, 50mm de NaCl, 20mm de MgCl, 5mm de MnCl, 2mM de DTT, 0.05% de BSA. El análisis se inactivo y se detuvo con 160 µl del reactivo de detección. Los reactivo de detección son como sigue: Tampón preparado de 50mm de Tris, 7.5 de pH, 10Omm de NaCl, 3mm de EDTA, 0.05% de BSA, 0.1% de Tween20. A este tampón se agregó antes de la lectura Esteptavidina alopicocianina (SA-APC, por sus siglas en inglés) a una concentración final en el análisis de 0.0004 mg/ml, y antifosfotirosina tratada con europio Ab (Eu-anti-PY, por sus siglas en inglés) a una concentración final de 0.025nm. La placa de análisis se lee ya sea en un Discovery o en un RubyStar. El eu-anti-PY se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar el SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La proporción de SA-APC a 655 nm (excitado debido a una proximidad cercana al eu-anti-PY debido a la fosforilación del péptido) para el eu-anti-PY libre a 615 nm proporcionará la fosforilación del sustrato. Los compuestos de la invención que tiene actividad útil según se mide mediante K¿ e IC50 se muestran en la tabla 2.

Leyenda: "+" representa: valor IC50 >0.1 µm v ?j+-a+."" r-^^ep^reesenta: 0.1 µm > valor IC50 >0.01 µm ?+++" representa: valor IC50 <0.01 µm Se debe entender que la invención no se limita a las modalidades mostradas en la presente para ilustración, aunque abarca la totalidad de estas formas a medida que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura: que incluye estereoisómeros del mismo, tautómeros del mismo, solvatos del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Ri es -OR5, -SR5 o -NHR5; R2 y R3 son independientemente arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, (heteroaril) alquilo, (heteroaril) alquilo sustituido, (cicloalquil) alquilo, (cicloalquil) alquilo sustituido, (cicloheteroalquil) alquilo o (cicloheteroalquil) alquilo sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, arilcarbonilo, arilcarbonilo sustituido, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, ariisulfonilo, ariisulfonilo sustituido, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo sustituido, trialquilsililo, trialquilsililo sustituido, triarilalquilsililo, triarilalquilsililo sustituido, formilo, diariltiofosfinilo o diariltiofosfinilo sustituido; y R5 es una entidad (cicloheteroalquil) alquilo o (cicloheteroalquil) alquilo sustituidos, en donde la porción cicioheteroalquilo de la entidad es un anillo saturado.
2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -NHR5.
3. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R2 y R3 independientemente son arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo susituido.
4. El compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente arilo o arilo sustituido.
5. El compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente fenilo o fenilo sustituido.
6. El compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R2 y R3 son fenilo.
7. El compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R2 es fenilo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque R3 es fenilo sustituido con una entidad seleccionada del grupo que consiste de: alquilaminosulfonilo, dialquílaminosulfonilo, (heterocicloalquil) alquilaminosulfonilo, di (alquiloxialquil) aminosulfonilo, alquiloxialquilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, N-morfolinoalquilaminosulfonilo, carboxilalquilaminosulfonilo, alquiloxicarbonilalquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (heterocicloalquil) alquilaminocarbonilo, di (alquiloxialquil) aminocarbonilo, alquiloxialquilaminocarbonilo, N-morfolinocarbonilo, N-morfolinoalquilaminocarbonilo, carboxilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilaminocarbonilo, cicloalquilamioncarbonilo, alquiloxi, alquilaminoalquiloxi, (dialquilamino) alquiloxi, N-morfolinoalquiloxi o N-azacicloalquilalquiloxi, en donde cada uno de los sustituyentes anteriores por sí mismo se sustituye opcionalmente .
9. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque R5 es tetrahidrof ranilalquilo.
10. El compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R5 es (tetrahidrofuran-2-il) metilo.
11. Un compuesto caracterizador porque tiene la estructura: que incluye estereoisómeros del mismo, tautómeros del mismo, solvatos del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismos, en donde: Re es una entidad (cicloheteroalquil) metilo, en donde la porción cicioheteroalquilo de la entidad es un anillo heteroaquilo de 5 ó 6 miembros saturado que contiene al menos un heteroátomo de oxígenos o azufre; R es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, (heterocicloalquil) alquilaminosulfonilo, di (alquiloxialquil) aminosulfonilo, alquiloxialquilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, N-morfolinoalquilaminosulfonilo, carboxilalquilaminosulfonilo, alquiloxicarbonilalquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (heterocicloalquil) alquilaminocarbonilo, di (alquiloxialquil) aminocarbonilo, alquiloxialquilaminocarbonilo, N-morfolinocarbonilo, N-morfolinoalquilaminocarbonilo, carboxilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilaminocarbonilo, cicloalquilamioncarbonilo, alquiloxi, alquilaminoalquiloxi, (dialquilamino) alquiloxi, N-morfolinoalquiloxi o N-azacicloalquilalquiloxi, en donde cada uno de los sustituyentes opcionales anteriores se sustituye opcionalmente por sí mismo; y Rs es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, arilcarbonilo, arilcarbonilo sustituido, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, ariisulfonilo, ariisulfonilo sustituido, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo sustituido, trialquilsililo, trialquilsililo sustituido, triarilalquilsililo, triarilalquilsililo sustituido, formilo, diariltiofosfinilo o diariltiofosfinilo sustituido.
12. El compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque R7 es arilo.
13. El compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque R7 es fenilo.
14. El compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque R6 es tetrahidrofuranilmetilo.
15. El compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Re es (tetrahidrofuran-2-il) etilo.
16. El compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque Rß es ( ( S) -tetrahidrofuran-2-il) metilo.
17. El compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque R6 es tetrahidrofuranilmetilo.
18. El compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Rß es (tetrahidrofuran-2-il) metilo.
19. El compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque Rß es ( ( S) -tetrahidrofuran-2-il) metilo.
20. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (5, 6-Difenil-7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2-morfolin- 4-iletil) -amina, ( 5 , 6-Difenil-7¿--pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) - ( tetrahidrof uran-2-ilmetil ) -amina, ( 5 , 6-Difenil-7Jí-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -(tetrahidrotiofen-2-ilmetil ) -amina, (5, 6-Difenil-7í--pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) - (tetrahidropiran-2-ilmetil) amina, N,N-Dimetil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida, N-Metil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2 , 3-d] piriird.din-6-il } -bencensulfonamida, N,N-Dietil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida, N,N-Bis- (2-metoxietil) -4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il}-bencensulfonamida, N- (2-Metoxietil) -4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida, { 6- [4- (Morfolin-4-sulfonil) -fenil] -5-fenil-7/i-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina, N- (2-Morfolin-4-il-etil) -4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il }-bencensulfonamida, N-Alil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida, ter-Butiléster del ácido ( 4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonilamino) -acético Etiléster del ácido [etoxicarbonilmetil- (4-{5-fenil-4-[ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-il} -bencensulfonil) -amino] -acético 4-{ 5-Fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -1H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-il } -bencensulfonamida, N- (2, 3-Dihidroxi-propil) -4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il}-bencensulfonamida, Ácido 4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7iT-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -bencensulfonilamino) -acético ?- (2-Hidroxi-etil) -4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -7Jí-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida, N,N-Bis- (2-hidroxietil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -7Jí-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il}-bencensulfonamida, { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il}- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina, { 6- [4- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina, { 5-Fenil-6- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -1H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina, 1- [2- (4-{ 5-Fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -1H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-il}-fenoxi) -etil] -pirrolidin-2-ona, (6-{ 4- [2- (l-Metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -fenil } -5-fenil-7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina, (4-{ 5-Fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] — 7H— pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -fenoxi) -acetonitrilo, N-Metil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7.H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -benzamida, N,N-Dimetil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil-amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -benzamida, Morfolin-4-il- (4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il}-fenil) -metanona, N-Ciclopropil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7í--pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -benzamida, N- (2-Metoxietil) -4- (5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7i?-pirrolo [2, 3-d] (pirimidin-6-il} -benzamida, N- (2-Morfolin-4-il-etil) -4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -aminoj -7J?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-il} -benzamida, N- (2-Dimetilamino-etil) -4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -benzamida, { 6- [4- (2-Dimetilaminoetoxi) -fenil] -5-fenil-7i?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il}- [1,3] ditiolan-2-ilmetil-amina, Ciclobutilmetil- { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7i?-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il} -amina, trans- { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) fenil] -5-fenil-7i--pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-il}- (2-metoxi-ciclobutilmetil) -amina, trans-2- ( { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) fenil] -5-fenil-7_fí-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino} -metil) -ciclobutanol, cis-2- ( { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7fí-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino}-metil) -ciclopentanol, cis- (2-Amino-ciclopentilmetil) -{ 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil~7i--pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il}-amina, cis-N- [2- ( { 6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7ff-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino} -metil) -ciclopentil] -metansulfonamida, trans- (2-Amino-ciclopentilmetil) -{ 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7i?-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il}-amina, y trans-N-[2- ({6- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino} -metil) -ciclopentil] -metansulfonamida .
21. Un método para el tratamiento de un trastorno provocado por ACKl en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1.
22. Una composición para el tratamiento de un trastorno provocado por ACKl, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente efectivo.
23. Un método para el tratamiento de un trastorno provocado por LCK en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1.
24. Una composición para el tratamiento de un trastorno provocado por LCK, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente efectivo .
25. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura: en donde X es OR2, NR2R3, o SR2; Y es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir; alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; Ri se alquinilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir; arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, y C?_6alquilo, sustituidos opcionalmente con uno o más de F, Cl, Br, o I, o C?_6alcoxi, sustituido opcionalmente con uno o más de F, Cl, Br, o I; y R2 y R3 son independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir; (heterocicloalquil) alquilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; o (heteroaril) alquilo sustituido o sin sustituir; o R2 y R3, junto con el N al cual están unidos, forman un heterocicloalquílo o un heteroarilo sustituido o sin sustituir.
26. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque X es NHR2.
27. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque R2 es (heterocicloalquil) alquilo sustituido o sin sustituir, en donde el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo es un anillo saturado, o R2 es un (heteroaril) alquilo sustituido o sin sustituir.
28. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo o el grupo heteroarilo del (heteroaril) alquilo es tetrahidrofuranilo, furanilo, imidazolilo, dioxalanilo, ditiolanilo, dioxanilo, _ oxatiolanilo, oxetanilo, oxazolidinilo, ditianilo, tetrahidrotiofenilo, hexahidrotiopiranilo, piperazinilo, pirrolidinilalquilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
29. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde Y es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir; alquinilo sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir, naftilo sustituido o sin sustituir, (fenileno sustituido o sin sustituir) -0R, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterociclo alquilo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, heteroarilo bicíclico sustituido o sin sustituir, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir) -0R4; R es H, F, Cl, Br, I, o C?_6alquilo, sustituido opcionalmente con uno o más de F, Cl, Br, o í, o C?_6alcoxi, sustituidos opcionalmente con uno o más de F, Cl, Br o I .
30. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque Y es cicloalquilo sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir, naftilo sustituido o sin sustituir, (fenileno sustituido o sin sustituir) -OR4, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir) -OR .