MXPA06015273A

MXPA06015273A - Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en

Info

Publication number: MXPA06015273A
Application number: MXPA06015273A
Authority: MX
Inventors: Zheng Jane Li; Jason Albert Leonard; Zhengong Bryan Li; Frank John Urban
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-06-29
Filing date: 2005-06-17
Publication date: 2007-03-15
Also published as: IL180239A0; US20050288288A1; AU2005258924A1; BRPI0512651A; AR052307A1; WO2006003513A1; EP1768965A1; NO20070528L; JP2008504362A; TW200612965A; CA2572118A1; KR20070115583A

Abstract

La presente invencion se refiere a procedimientos de preparacion de compuestos de formula (1) R7 es ??CH2-C (R10R11)-OH, en la que R1?? y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: hidrogeno, fenilo y alquilo (C06) sustituido opcionalmente con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (01-C6), (alquil (C1-C6))-N-, alquil (C1-C6)-(C=0)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, heterocicloalquil-(C=0) de 5 o 6 miembros, fenil-(C=0)-, naftil-(C=O), heteroaril-(C=Q)- de 5 6 6 miembros, alquil (C1-C6)-(C=O)Q-, alquil (C1-C6)- 0(0=0)-, cicloalquilo (03-08), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 6 6 miembros y heteroarilo de 5 6 6 miembros; o una sal farmaceuticamente -ith1c d ks mismos, en donde R1, 2 y R4 tienen cualquiera de los valores definidos en la memoria descriptiva; dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II) (ver formula II) con un compuesto de formula (VIII) en presencia de por lo menos un acido de Lewis; los compuestos son utiles como agentes en el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide; tambien se proporcionan composiciones de 2-cloro-N -(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5 -[4-(2R-hid roxi-3- metoxi-propil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H- [1 ,2 , 4]triazin-2-ilj -benzamida cristalina que comprende menos del 2.5% de disolvente organico residual, y procedimientos de preparacion de dichas composiciones; ademas se proporcionan procedimientos de cristalizacion de 2-cloro -N-(1 -hidroxiciclohepti lmetil)-5 -[4-(2R-hidroxi-3 -metoxi-propil)- 3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H- [1 ,2,4]triazin- 2-il]-benzamida.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE 5-f4-(2-HIDROXI- ETIÜ-3,5-DIOXO-4,5-DIHIDRO-3H-ri ,2,41-TRIAZIN-2-IL1-BENZAMIDA CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE P2X7 MEDIANTE REACCIÓN DEL DERIVADO NO SUSTITUIDO EN POSICIÓN 4 DE LA TRIAZINA CON UN OXIRANO EN PRESENCIA DE UN ACIDO DE LEWIS REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n° 60/583,813, presentada el 29 de Junio de 2004.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor purinérgico P2X7 (previamente conocido como receptor P2Z), que es un canal de iones activado con ligando, está presente en una variedad de tipos de células, sobre todo aquellas conocidas por estar involucradas en procesos inflamatorios/inmunes, de forma específica, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X7 por parte de nucleótidos extracelulares, en particular el adenosintrifosfato, lleva a la liberación de interleuquina-1 ß (IL-1 ß) y a la formación de células gigantes (macrófagos / células microgliales), desgranulación (mastocitos) y proliferación (células T), apoptosis, y liberación de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X7 están también localizados en las células que presentan antígeno (APC), queratinocitos, células acinares de la saliva (células parótidas), hepatocitos y células mesangiales. Se conocen antagonistas de P2X7 en la técnica, tales como los descritos en las publicaciones de patente internacional WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01 /44213, WO 99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661 , WO 99/29686, WO 00/71529 y WO 01/44170, así como también en el documento WO 2003/042191. Las benzamidas, heteroarilamidas y amidas inversas para usos distintos a la inhibición del receptor P2X7 se describen en diversas publicaciones, tales como las publicaciones de patente internacional WO 97/22600, EP 138.527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 y WO 01/58883. Los antagonistas del receptor P2X7 se están identificando para el tratamiento de enfermedades humanas (véase, por ejemplo, Alcaraz y col., (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13(22):4043 a 4046, Baxter y col. (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13(22):4047 - 4050). Hay una necesidad de composiciones adicionales y procedimientos de preparación de compuestos que puedan inhibir el receptor P2X7 para uso como agentes farmacéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En un aspecto la presente invención proporciona procedimientos de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo (C?-C6), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que cada uno de dichos alquilo (d-Ce), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxi, halo, CN, alquilo (C C6), HO-alquilo (C C6), alquil (C C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6), o cicloalquilo (C3-C8); R2 es hidrógeno, halo, -CN, o alquilo (CrC6), en el que dicho alquilo (CrC6), está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C?-Cß), alcoxi (C C6), -CF3, CF3O-, alquil (C C6)-NH-, [alquil (C C6)]2-N-, alquil (C C6)-S-, alquil (C,-C6)-(S=O)-, alquil (C C6)-(SO2), alquil (C C6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (CrC6)-(C=O)-, y cicloalquilo (C3-C6); en la que R4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (d-C6), alquilo (C C6), opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, HO2C-alquil (C-?-C6)-0-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (C C6HO2S)-NH-, alquil (d-CeJ-OzS-talquil (C C6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, o heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil-O-de 5 ó 6 miembros; y R7 es -CH2-C(R10R11)-OH, en la que R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: hidrógeno, fenilo y alquilo (C C6) sustituido opcionalmente con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (C C6)-, (alquil (CrC6))n-N-, alquil (Cr C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, heterocicloalquil-(C=O)- de 5 ó 6 miembros, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, heteroaril-(C=O)- de 5 ó 6 miembros, alquil (C C6)-(C=O)O-, alquil (C C6)-O(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC6), HO-alquilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 se pueden tomar conjuntamente de forma opcional con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; n es uno o dos; y m es uno o dos; en el que dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII en la presencia de al menos un ácido de Lewis. En ciertas realizaciones el ácido de Lewis es un ácido de Lewis inorgánico. En otras realizaciones el ácido de Lewis es dietileterato de trifluoruro de boro. Aún en otras realizaciones el ácido de Lewis es AI2O3, T^O-Pr^, L¡CIO , o Zn(OAc)2. Aún en otra realización el ácido de Lewis se selecciona entre (a) Eu(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, Er(OTf)3, Lu(OTf)3, Yb(OTf)3, Nd(OTf)3, Gd(OTf)3, Lu(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Tm(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, AgOTf o Y(OTf)3; (b) AICI3, AII3, AIF3, AIBr3, AsCI3, Asl3, AsF3, AsBr3, BCI3, BBr3, Bl3, BF3, FeCI3, FeBr3, Fel3, FeF3, FeCI2, FeBr2, Fel2, FeF2, GaCI3, Gal3, GaF3, GaBr3l MgCI2, Mgl2, MgF2, MgBr2) NbCI5, SbCI3, Sbl3, SbF3, SbBr3, SbCI5, Sbl5, SbF5, SbBr5, SnCI2, Snl2, SnF2, SnBr2, SnCI4, Snl4, SnF4, SnBr4, TiBr4, TiCI2, T¡CI3, TiCI4, TiF3, TiF4, Til4, ZnCI2, Znl2, ZnF2 o ZnBr2; (c) BF3BCI3- SMe2, BI3 SMe2, BF3 SMe2, BBr3 SMe2, BF3 OEt2, Et2AICI, EtAICI2, MgCI2- OEt2, Mgl2- OEt2, MgF2 OEt2, MgBr2- OEt2, Et2AICI, EtAICI2, o Zn(OAc)2; y (d) (CH3CO2)2Co, CoBr2, CoCI2, CoF2, Col2, Co(NO3)2, triflato de cobre (II), tosilato de cobalto (II), (CH3CO2)2Cu, CuBr2, CuCI2, CuF2, Cul2, Cu(NO3)2, triflato de cobre (II), tosilato de cobre (II), (CH3CO2)2Ni, NiBr2, NiCI2, NiF2, Nil2, Ni(NO3)2, triflato de níquel (II) o tosilato de níquel (II). Aún en otras realizaciones el ácido de Lewis es un gel de sílice. En ciertas realizaciones la reacción se lleva a cabo en N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o N-metilpirrolidinona o mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones está presente menos de 6 moles de un compuesto de fórmula VIII por 1 mol de un compuesto de fórmula II; está presente menos de 5 moles de un compuesto de fórmula VIII por 1 mol de un compuesto de fórmula II; o está presente entre 1 y 2 moles de un compuesto de fórmula VIII por un mol de un compuesto de fórmula II. En otras realizaciones, el compuesto de fórmula VIII es (R)-(-)-glicidilmetil éter. En realizaciones adicionales el compuesto de fórmula II es 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula I es 2-cloro-N-(1 -hidroxi- cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida. En ciertas realizaciones se proporcionan procedimientos de preparación de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metox¡-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en los que dicho procedimiento comprende hacer reaccionar 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida con (R)-(-)-glicidilmetil éter en presencia de un gel de sílice, en el que la reacción se lleva a cabo en N,N -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o N-metilpirrolidinona o mezclas de los mismos. El procedimiento también incluye realizaciones en las que R1 es un alquilo (C C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8); en el que dicho alquilo (C C ) o cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, halo, CN-, alquilo (CrC6), HO-alquilo (C C6), alquil (C C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6) o cicloalquilo (C3-C8). R2 puede ser cloro, metilo o etilo en ciertas realizaciones. R4 es hidrógeno y R7 es -CH2-C(R10R11)-OH, en la que R10 y R11 se pueden seleccionar independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno y alquilo (C-\-C6), opcionalmente sustituido con alcoxi (CrC6)- u -OH, en otras realizaciones. R7 se puede seleccionar entre el grupo constituido por: aún en otras realizaciones. R7 se puede seleccionar entre el grupo constituido por: (b) (c) en otro aspecto la presente invención proporciona composiciones de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que comprende: 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina; y menos del 2.5% de disolvente orgánico residual. En ciertas realizaciones las composiciones comprenden menos del 2.0% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual; entre 0.1 y 2.0% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual; entre 0.1 y 0.5% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual; o entre 0.05 y 0.5% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual. En ciertas realizaciones el disolvente orgánico residual es la acetona. En determinadas realizaciones, la composición presenta un comienzo del punto de fusión de entre 108° C + 0.5 y 112° C + 0,5 medido por calorimetría de barrido diferencial. En determinadas realizaciones, la composición presenta un comienzo del punto de fusión de entre 110° C + 0.5 y 112o C + 0.5 medido por calorimetría de barrido diferencial. En ciertas realizaciones la composición presenta una difracción en polvo de rayos X que comprende los siguientes valores 2-theta + 0,2 medidos usando radiación de CuKa: 8.1 , 16.4, 19.7, 21.2, 22.2 y 27.1. Aún en otras realizaciones la composición presenta una difracción en polvo de rayos X que comprende los siguientes valores 2-theta + 0.2 medidos usando radiación de CuKa: 8.1 , 11.7, 14.9, 16.4, 18.3, 19.7, 21.2, 21.6, 22.2, 22.6 y 27.1. En otras realizaciones la composición presenta una difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes valores 2-theta + 0.2 medidos usando radiación de Cur 7.8, 8.1 , 10.5, 11.7, 13.2, 13.7, 14.3, 14.9, 15.6, 16.4, 17.3, 17.7, 18.3, 18.9, 19.1 , 19.7, 20.3, 20.9, 21.2, 21.6, 22.2, 22.6, 22.8, 23.3, 23.9, 24.3, 24.6, 25.1 , 25.9, 26.2, 27.1 , 27.6, 28.2, 28.7, 28.8, 29.4, 30.0, 30.3, 30.9, 31.1 , 31.9, 33.4, 33.8, 34.3, 35.2 y 37.1. En ciertas realizaciones las composiciones se pueden caracterizar también por una resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que comprende las siguientes diferencias de desplazamientos químicos entre más baja la resonancia en ppm y otras resonancias: 150.6, 137.6, 119.5 y 54.8. En ciertas realizaciones la composición se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que comprende las siguientes diferencias de desplazamientos químicos entre la más baja resonancia en ppm y otras resonancias: 150.6, 137.6, 130.1 , 129.2, 121.4, 120.5, 119.5, 117.7, 113, 1 12.7, 111.6, 110.3, 109.5, 107.3, 106, 54.8, 53.9, 47.7, 45.9, 41.2, 38, 34.2, 31.2, 24.7, 20.8, 19.0, 18.1 , 17.4, 12.2, 10.1 , 4.0, 3.5 y 1.2. En ciertas realizaciones la composición se caracteriza por una resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido que comprende los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: 169.8, 156.8, 138.7 y 74.0. En ciertas realizaciones la composición se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que comprende los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: 169.8, 156.8, 149.3, 148.4, 140.6, 139.7, 138.7, 136.9, 132.2, 131.9, 130.8, 129.5, 128.7, 126.5, 125.2, 74.0, 73.1 , 66.9, 65.1 , 60.4, 57.2, 53.4, 50.4, 43.9, 40.0 38.2, 37.3, 36.6, 31.4, 29.3, 23.2, 22.7, 20.4 y 19.2.

En otro aspecto la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de una composición de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que comprende menos del 2.5% de disolvente orgánico residual que comprenden: combinación de n-heptano con una solución de acetona que comprende 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida para generar cristales de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida; y aislamiento de cristales de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que comprende menos del 2.5% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual. En ciertas realizaciones el aislamiento comprende el filtrado de cristales del disolvente y secado de los cristales. En otras realizaciones, la composición presenta menos del 2.0% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual. Aún en otras realizaciones, la composición presenta entre 0.1 y 2.0% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual. Aún en otras realizaciones la composición presenta entre 0.1 y 0.5% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual. El disolvente orgánico residual puede ser acetona. En determinadas realizaciones la composición presenta un comienzo del punto de fusión de entre 108° C + 0.5 y 112° C + 0.5 medido por calorimetría de barrido diferencial. En determinadas realizaciones la composición presenta un comienzo del punto de fusión de entre 110° C + 0.5 y 112° C + 0.5 medido por calorimetría de barrido diferencial. En ciertas realizaciones la composición presenta una difracción en polvo de rayos X que comprende los siguientes valores 2-theta + 0.2 medidos usando radiación de CuKa: 8.1 , 16.4, 19.7, 21.2, 22.2 y 27.1. En otras realizaciones la composición presenta una difracción en polvo de rayos X que comprende los siguientes valores 2-theta + 0.2 medidos usando radiación CuKa: 8.1 , 11.7, 14.9, 16.4, 18.3, 19.7, 21.2, 21.6, 22.2, 22.6 y 27.1. En realizaciones adicionales la composición presenta una difracción en polvo de rayos X que comprende los siguientes valores 2-theta + 0.2 medidos usando radiación CuKa: 7.8, 8.1 , 10.5, 11.7, 13.2, 13.7, 14.3, 14.9, 15.6, 16.4, 17.3, 17.7, 18.3, 18.9, 19.1 , 19.7, 20.3, 20.9, 21.2, 21.6, 22.2, 22.6, 22.8, 23.3, 23.9, 24.3, 24.6, 25.1 , 25.9, 26.2, 27.1 , 27.6, 28.2, 28.7, 28.8, 29.4, 30.0, 30.3, 30.9, 31.1 , 31.9, 33.4, 33.8, 34.3, 35.2 y 37.1. En ciertas realizaciones las composiciones se pueden caracterizar también por una resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que comprende las siguientes diferencias de desplazamientos químicos entre la más baja resonancia en ppm y otras resonancias: 150.6, 137.6, 119.5 y 54.8. En ciertas realizaciones la composición se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que comprende las siguientes diferencias de desplazamientos químicos entre la más baja resonancia en ppm y otras resonancias: 150.6, 137.6, 130.1 , 129.2, 121.4, 120.5, 119.5, 117.7, 113, 112.7, 111.6, 110.3, 109.5, 107.3, 106, 54.8, 53.9, 47.7, 45.9, 41.2, 38, 34.2, 31.2, 24.7, 20.8, 19.0, 18.1 , 17.4, 12.2, 10.1 , 4.0, 3.5 y 1.2. En ciertas realizaciones la composición se caracteriza por una resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido que comprende los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: 169.8, 156.8, 138.7 y 74.0. En ciertas realizaciones la composición se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que comprende los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: 169.8, 156.8, 149.3, 148.4, 140.6, 139.7, 138.7, 136.9, 132.2, 131.9, 130.8, 129.5, 128.7, 126.5, 125.2, 74.0, 73.1 , 66.9, 65.1 , 60.4, 57.2, 53.4, 50.4, 43.9, 40.0, 38.2, 37.3, 36.6, 31.4, 29.3, 23.2, 22.7, 20.4 y 19.2. En otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de una composición de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]thazin-2-il]-benzamida cristalina que comprende menos de 2.5% de disolvente orgánico residual que comprenden: combinación de n-heptano con una solución de acetona que comprende 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida para generar cristales de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida; y aislamiento de cristales de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamída que comprende menos del 2.5% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual. En ciertas realizaciones el procedimiento comprende el filtrado de cristales del disolvente y secado de los cristales. En ciertas realizaciones, la composición presenta menos del 2.0% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual; entre 0.1 y 2.0% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual; o entre 0.1 y 0.5% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos de tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias, y enfermedades autoinmunes, comprendiendo el procedimiento: administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprende menos del 2.5% de disolvente orgánico residual. En ciertas realizaciones, la enfermedad es artritis reumatoide. La enfermedad puede ser también una enfermedad mediada por IL-1. Como se definió en esta memoria, una "enfermedad mediada por IL-1 " incluye, pero sin limitarse a estas, enfermedades o trastornos seleccionados del grupo constituido por artritis (incluyendo artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubella, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica por bronquitis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, eccema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad pehodontal, epidermolisis bulosa, osteoporosis, enfermedad de resorción ósea, desprendimiento de implantes de articulaciones artificiales, ateroesclerosis, aneurisma aórtica, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, trauma encefálico, neurotrauma, lesión en la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de córnea, degeneración macular, cicatrización de la córnea, escleritis, curación de herida anormal, quemaduras, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivitis, septicemia por bacterias gram negativas, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, daño por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, glomerularonefritis, reacción del huésped frente a injerto, rechazo a aloinjerto, toxicidad de transplante de órgano, colitis ulcerosa o degeneración del músculo. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden: una cantidad terapéuticamente efectiva de una 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetíl)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]- benzamida cristalina que comprende menos del 2.5% de disolvente orgánico residual mezclado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende: mezclar 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprende menos del 2.5% de disolvente orgánico residual con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que comprenden: 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que presenta un comienzo del punto de fusión entre 108° C + 0.5 y 112° + 0.5 medido por calorimetría de barrido diferencial. En ciertas realizaciones, la composición presenta un comienzo del punto de fusión entre 110° C + 0.5 y 112° + 0.5 medido por calorimetría de barrido diferencial. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden: mezclado de una 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que presenta un comienzo de punto de fusión entre 108° C + 0.5 y 1 12° + 0.5 medido por calorimetría de barrido diferencial con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprenden: cristalización de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a partir de una solución de acetona, diisopropil éter, acetato de n-butilo, n-heptano, metapol, tetrahidrofurano o metiletilcetona. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como también mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Los compuestos y sales de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enólica e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas las formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Existen tautómeros como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, predomina normalmente un tautómero. Incluso a pesar de poder describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. Un ejemplo de una estructura tautomérica es un grupo de: un especialista en la técnica apreciará que este grupo se puede representar también como su tautómero: la presente invención también incluye atropisómeros. Los atropisómeros se refieren a compuestos de fórmula I que se pueden separar en isómeros restringidos rotacionalmente. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles tipo olefínicos. Cuando tales enlaces están presentes los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.

Definiciones El término "grupo alquilo" o "alquilo" incluye radicales de cadena de carbono lineal y ramificada. El término "alquileno" se refiere a un diradical de un alcano no sustituido o sustituido. Por ejemplo, un "alquilo C2-6" es un grupo alquilo que presenta de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal C2-C6 incluyen, pero sin limitarse a estos, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Ejemplos de grupos alquilo de cadena ramificada incluyen, pero sin limitarse a estos, isopropilo, terc-butilo, isobutilo etc. Ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero sin limitarse a estos, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- y -(CH2)1-3. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos con grupos como se describen a continuación para alquilo. El término alquilo incluye tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos alquilo que presentan sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más átomos de carbono del esqueleto de hidrocarburo. Tales sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: halo, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, trifluorometilo, -NH2, -OCF3 y O-C C3. Por tanto, son grupos alquilo sustituidos típicos el 2,3-dicloropentilo, 3-hidroxi-5-carboxihexilo, 2-aminopropilo, pentaclorobutilo, trifluorometilo, metoxietilo, 3-hidroxipentilo, 4-clorobutilo, 1 ,2-dimetil-propilo y pentafluoroetilo. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 carbonos. Por tanto el término "cicloalquilo C3-C8" abarca grupos cicloalquilo monocíclicos que contienen de 3 a 8 carbonos y grupos cicloalquilo bicíclicos que contienen 7 u 8 carbonos. Ejemplos de "cicloalquilos C3-C8" incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cícloheptilo y biciclo[2.2.1]heptilo; el grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces (es decir, un cicloalquilenilo) incluyendo, pero sin limitarse a estos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Un "cicloalquilo C3-C8" puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C C3 (por ejemplo, metilo) y -O-alquilo C C3 (por ejemplo, metoxi). Ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, pero sin limitarse a estos, metil-ciclopropilo, dimetil-ciclohexilo, 2-metil-ciclohexilo, 3-metil-ciclohexilo, 3,5-dimetil-ciclohexilo y 4-metil-ciclohexilo. Un "heterocicloalquilo de 5 miembros" es un cicloalquilo monocíclico de 5 miembros estable que presenta de 2 a 4 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3N; 1 S y 1 N; 1 S, y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 5 miembros estables incluyen el tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo y 3-pirrolinilo. Un "heterocicloalquilo de 6 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 6 miembros estable que presenta de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 6 miembros estables incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 ,1-dioxo-hexahidro-1?6-tiopiranilo, 1 ,1-dioxo-1?6-tiomorfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo.

Los heterocicloalquilos anteriores pueden estar unidos por C o unidos por N. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido por N) o piperidin-4-ilo (unido por C). Abarcado dentro del término "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" están los anillos de 5 miembros que presentan un enlace doble carbono - carbono o carbono - nitrógeno en el anillo (por ejemplo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, etc.) y anillos de 6 miembros que presentan un enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno en el anillo (por ejemplo, dihidro-2H-piranilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 3,4-dihidro-2H-[1 ,4]oxazina, etc.). Los "heterocicloalquilos de 5 ó 6 miembros" pueden estar sustituidos como aquellos descritos anteriormente para cicloalquilos C3-C8, cuando sea posible. El término "fenilo" se refiere a grupos fenilo no sustituidos y sustituidos, Un grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por: alquilo CrC3, -O-alquilo C-?-C3, -OCF3, halo y un cicloalquilo C5-C6. Los grupos fenilo sustituidos típicos incluyen, pero sin limitarse a estos, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 2,6-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 4-cloro-2-trilfuorometil-fenilo y similares. Un "heteroarilo de 5 miembros" es un radical de anillo aromático, monocíclico de 5 miembros estable, que presenta de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Ejemplos ilustrativos de heteroarilos de 5 miembros estables incluyen, pero sin limitarse a estos, furanilo, 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, pirimidinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, 2- o 3-pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazinilo y triazolilo. Un "heteroarilo de 6 miembros" es un radical de anillo aromático, monocíclico de 6 miembros estable, que presenta de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 N; 2 N; y 3 N. Ejemplos ilustrativos de heteroarilo de 6 miembros estable incluyen piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo y pirazin-2-ilo. Un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por: alquilo CrC3, -O-alquilo d-C3, OCF3 y halo. Un "grupo naftilo" se refiere a grupos naftilo no sustituidos y sustituidos. Un grupo naftilo puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por: alquilo C?-C3, -O-alquilo d-C3, OCF3, halo y un cicloalquilo C5-C6.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 Perfil térmico de calorimetría de barrido diferencial de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5 -dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida (ejemplo 4, muestra D).

Figura 2 Espectro de RMN 13C en estado sólido de 2-cloro-N-(1 -hidroxicicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida (ejemplo 4, muestra D).

Figura 3 Espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida (ejemplo 4, muestra D).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Introducción La presente invención se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide. También se proporcionan composiciones de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprenden menos del 2.5% de disolvente orgánico residual, y procedimientos para la preparación de dichas composiciones. Se proporcionan además procedimientos para la cristalización de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida.

II. Procedimiento de preparación de compuestos Los compuestos de fórmula I se pueden preparar aplicando la metodología sintética conocida en la técnica y la metodología sintética descrita en los esquemas establecidos a continuación así como también usando procedimientos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 10/748,340, que se incorpora a esta invención como referencia en su totalidad.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 El esquema I se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I (por ejemplo, 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H- [1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II (por ejemplo, 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(l -hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida) mediante reacción con un oxirano apropiadamente sustituido (por ejemplo, (R)-(-)-glicidilmetil éter) de fórmula VIII en presencia de una cantidad catalíticamente efectiva de ácido de Lewis, y un disolvente polar incluyendo, pero sin limitarse a estos, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona, dimetiisulfóxido, y tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a temperaturas que varían de 0° C a 100° C durante un periodo de 2 a 72 horas, donde las condiciones preferidas son dimetilformamida a 60° C durante 24 horas. En ciertas realizaciones, la reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones de reacción inertes usando un disolvente inerte (por ejemplo, un disolvente anhidro) bajo atmósfera de gas inerte (por ejemplo, gas nitrógeno). Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen compuestos que presentan la fórmula MXt, en la que M se selecciona del grupo que contiene Al, As, B, Fe, Fe, Ga, Mg, Nb, Sb, Sn, Ti y Zn. X es un haluro seleccionado del grupo constituido por Cl, I, F y Br. Aquellos especialistas en la técnica reconocerán que t es un número entero de 2 a 5 que depende del estado de valencia de M. Ejemplos de compuestos de fórmula MXt incluyen, pero sin limitarse a estos: AICI3, All3, AIF3, AIBr3, AsCI3, Asl3, AsF3, AsBr3, BCI3, BBr3, Bl3, BF3, FeCI3, FeBr3, Fel3, FeF3, FeCI2, FeBr2l Fel2, FeF2, GaCI3, Gal3, GaF3, GaBr3, MgCI2, Mgl2, MgF2, MgBr2, NbCI5, SbCI3, Sbl3, SbF3, SbBr3, SbCI5, Sbl5, SbF5, SbBr5, SnCI2, Snl2, SnF2, SnBr2, SnCI4, Snl4, SnF4, SnBr4, TiBr4, TiCI2, TiCI3, TiCI4, TiF3, TiF4, Til4, ZnCI2, Znl2, ZnF2 y ZnBr2. Además, se pueden usar ácidos de Lewis tales como AI2O3, BF3BCI3- SMe2, BI3 SMe2, BF3 SMe2, BBr3 SMe2, BF3 OEt2, Et2AICI, EtAICI2, MgCI2- OEt2, Mgl2 OEt2, MgF2 OEt2, MgBr2 OEt2, Et2AICI, EtAICI2, LiCIO (perclorato de litio), T^O-Pi-1),} (tetraisopropóxido de titanio), y Zn(OAc)2. En otra realización se pueden usar sales de cobalto (II), cobre (II) y níquel (II) tales como (CH3CO2)2Co, CoBr2, CoCI2, CoF2, Col2, Co(NO3)2, triflato de cobalto (II), tosilato de cobalto (II), (CH3CO2)2Cu, CuBr2, CuCI2, CuF2, Cul2, Cu(NO3)2, triflato de cobre (II), tosilato de cobre (II), (CH3CO2)2Ni, NiBr2, NiCI2, NiF2, Nil2> Ni(NO3)2, triflato de níquel (II) y tosilato de níquel (II) en la reacción de VIII y II. Se pueden usar borohaluros de monoalquilo, borohaluros de dialquilo, borohaluros de monoarilo y borohaluros de diarilo como ácidos de Lewis. Se pueden usar trifluorometanosulfonatos de metales de tierras raras tales como Eu(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, Er(OTf)3, Lu(OTf)3, Yb(OTf)3, Nd(OTf)3, Gd(OTf)3, Lu(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Tm(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, AgOTf, Y(OTf)3, y resinas políméricas de los mismos (por ejemplo, resina de poliestireno de triflato de escandio; Ps-Sc(OTf)2) en una solución tal como una parte de agua y de cuatro a nueve partes de tetrahidrofurano. Además, se pueden usar geles de sílice en la reacción, tal como gel de sílice (CAS 112926-00-8) usada para cromatografía en columna, preferiblemente en el intervalo de tamaño de partícula de malla 80 a 500. En ciertas realizaciones el ácido de Lewis es un gel de sílice y la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona, o mezclas de los mismos. Los ácidos de Lewis anteriormente mencionados también incluyen heteropoliácidos o sus sales, tamiz molecular de tipo zeolita, superando de tipo ácido conjugado de Lewís, u óxido tratado con ácido de Lewis (tal como AICI3, BF3 o XF5 (X = P, As, Sb o Bi)) o tamiz molecular, y cargado con vehículo inorgánico poroso (tal como C activado, SiO2, AI2O3, MgO, TiO2, zeolita de tipo aluminosilicato natural o sintética). El esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula II. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IX (por ejemplo, ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-benzoico) haciendo reaccionar con un compuesto de fórmula XIV, H2N-R1 (por ejemplo, clorhidrato de 1-aminometil-cicloheptanol), en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDl) y una base tal como la dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetiisulfóxido, preferiblemente 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y dimetilaminopiridina en dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede realizar a una temperatura de 22° C a 60° C, durante un periodo de 1 hora a 20 horas, preferiblemente a 22° C durante 18 horas. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar también a partir de compuestos de fórmula X (por ejemplo, cloruro de 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-benzoílo) mediante reacción con un compuesto de fórmula XIV en presencia de una base que incluye, pero sin limitarse a dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, dicloroetano, dimetilformamida o dimetiisulfóxido, preferiblemente hidróxido de sodio acuoso y dicloroetano, La reacción anteriormente mencionada se pueden llevar a cabo a una temperatura de 22° C a 60° C, durante un periodo de 1 hora a 24 horas, preferiblemente a temperatura ambiente durante 3 horas. El compuesto X se puede preparar a partir del compuesto IX mediante reacción con un reactivo capaz de generar un cloruro de ácido tal como el cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente aprótico polar tal como el acetato de etilo, cloruro de metileno o dicloroetano a una temperatura de 22° C a 60° C, durante un periodo de 1 hora a 24 horas, preferiblemente cloruro de oxalilo en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 16 horas. El esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IX, que se pueden transformar en compuestos de fórmula V mediante procedimientos descritos en el esquema 2. Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XI usando condiciones de descarboxilación, preferiblemente ácido mercaptoacético en agua que contiene una base tal como hidróxido de sodio a una temperatura de 22° C a 160° C durante un periodo de 1 hora a 24 horas, preferiblemente 100° C durante 18 horas. El esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula Xlll y XI. Los compuestos de fórmula XI se pueden transformar en compuestos de fórmula IX mediante los procedimientos descritos en el esquema 3. Un compuesto de fórmula XI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula Xlll, en el que R8 es un alquilo (CrC2), mediante reacción con un ácido tal como ácido sulfúrico al 50% a una temperatura entre 60° C y 120° C, en general durante un periodo entre 30 minutos y 6 horas, preferiblemente 2 horas a 120° C. Se puede preparar un compuesto de fórmula Xlll, en la que R8 es un alquilo (d-C2) a partir del intermedio de diazonio derivado de un compuesto de fórmula XII. El intermedio de diazonio se prepara mediante reacción de un compuesto de fórmula XII con un ácido tal como ácido clorhídrico y/o ácido acético glacial, seguido de tratamiento con nitrito de sodio en un disolvente tal como agua a una temperatura de 0° C a 25° C, y la reacción se lleva a cabo por lo general durante un periodo de 30 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente a 10° C durante 30 minutos. Se prepara un compuesto de fórmula XII mediante la reacción del intermedio de diazonio anterior con un compuesto de fórmula XVII: R8O(C=O)N(C=O)CH2(C=O)N(C=O)OR8, bajo condiciones básicas. La reacción se lleva típicamente a cabo con acetato de sodio como la base a una temperatura de 0° C a 120° C, preferiblemente 10° C, luego se calentó a 120° C, y la reacción se lleva a cabo por lo general durante un periodo de 1 hora a 24 horas, preferiblemente 4 horas (Carrool y col.; J. Med. Chem., 1983, 26, 96 a 100). Un especialista en la técnica apreciaría que en algunos casos se pueden requerir grupos protectores durante la preparación. Una vez preparada la molécula objetivo, el grupo protector se puede eliminar mediante procedimientos bien conocidos por aquellos especialistas en la técnica, tales como los descritos por Greene y Wuts, en "Protective Groups in Organic Synthesis" (tercera edición, John Wiley & Sons 1999) Ejemplos de compuestos que se pueden preparar usando los esquemas y descripción anteriores incluyen aquellos del cuadro 1 CUADRO 1 Lll. Preparación de 2-cloro-n-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)- 5-[4-(2r-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3h-[1 ,2,41triazin-2-ill-benzamida cristalina Se pueden obtener diversas formas cristalinas de un compuesto farmacéuticamente activo mediante cristalización del compuesto a partir de uno o más disolventes orgánicos. La forma cristalina aislada resultante puede contener uno o más disolventes orgánicos - "disolvente orgánico residual". En ciertos casos, la cantidad de disolvente orgánico residual en la forma cristalina puede necesitar ser reducida hasta un nivel aceptable para una agencia regulatoria (véase, por ejemplo, Dwivedi (Noviembre de 2002) Pharmaceutical Tech, páginas 42 a 46; y Guidance for Industry, Q3C Impurities: Residual organic solvents, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, Diciembre de 1997), y eso es compatible con características tales como estabilidad, manipulación etc., involucradas en la producción de la forma de dosificación unitaria acabada. El ejemplo 61 de la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 10/748,340, describe una preparación cristalina de 2-cloro-N- ( 1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que presenta una única endotermia de fusión en un comienzo de 105.8° C, medida usando calorimetría de barrido diferencial (DSC), llevada a cabo a una velocidad de calentamiento de 5° C/minuto de 30 a 300° C. En ciertas realizaciones de la presente invención, las preparaciones cristalinas de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida de la presente invención presentan un comienzo del punto de fusión entre 108° C + 0.5 y 112° C + 0.5, medido por calorimetría de barrido diferencial. En ciertas realizaciones, se produce una forma cristalina de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida mediante generación de cristales de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en solución que comprende uno o más disolventes orgánicos. Los especialistas en la técnica pueden variar factores que incluyen la concentración de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en solución, composición de disolvente, la adición de una semilla cristalina de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida, tiempo y temperatura en cada etapa, la pureza del material de partida de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que está en solución, pureza de (de los) disolvente(s) que se usa(n) etc. para obtener el material cristalino deseado. En ciertas realizaciones el material de partida es 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que se ha cristalizado previamente y luego se disolvió en la solución. Además se pueden usar técnicas tales como el calentamiento y luego enfriamiento de una solución de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida para obtener el material cristalino. En ciertas realizaciones la solución se enfría hasta 20 a 27° C, 10 a 22° C, 0 a 12° C, ó -10 a 2° C etc. En ciertas realizaciones la solución se calienta hasta una temperatura que está entre 40 y 60° C. Se puede añadir 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a una solución de uno o más disolventes y se calienta a continuación en una o más etapas que comprenden la concentración de la solución, enfriamiento de la solución a una temperatura inferior (por ejemplo, 20 a 27° C, 10 a 22° C, 0 a 12° C, o -10 a 2° C etc.), y adición de una semilla cristalina. La cristalización de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, elevada o reducida y variando los periodos de tiempo que dependen de condiciones tales como la naturaleza de la técnica y de la naturaleza del (de los) disolvente(s) orgánico(s) para conseguir los resultados deseados. La cristalización se puede inducir mediante etapas que incluyen cambios en temperatura (por ejemplo, disminución de la temperatura), adición de disolventes, y la adición de una pequeña cantidad (por ejemplo, una semilla) de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina a la solución de cristalización. Se puede cristalizar 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-h¡drox¡-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a partir de una solución que comprende un disolvente orgánico único. Se puede disolver 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en un disolvente tal como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, cloroformo, acetato de etilo, y metanol mediante calentamiento (por ejemplo, a una temperatura entre 50 y 70° C) y luego enfriando la solución hasta una temperatura inferior hasta que aparece en solución materiales cristalinos. Además, se puede obtener 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a partir de un sistema disolvente que comprenda dos o más disolventes que son relativamente miscibles, Además, se puede cristalizar 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a partir de una primera solución de uno o más disolventes orgánicos en la que los disolventes son relativamente miscibles unos con otro y en la que el compuesto es razonablemente soluble y luego combinándolo con uno o más disolventes secundarios, que son relativamente miscibles con la primera solución, en la que 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida es mucho menos soluble que en la primera solución. Ejemplos de disolventes en los que 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida es razonablemente soluble incluyen acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, diclorometano, cloroformo, etanol, acetato de etilo, metiletilcetona, metanol y tetrahidrofurano. En ciertas realizaciones, 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida es soluble a menos de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/ml en el segundo disolvente. En otras realizaciones, 2-cloro-N-(1 -hidrox¡-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H- [1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida es soluble a aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg/ml en el segundo disolvente. En otras realizaciones, 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida es razonablemente soluble en un disolvente a aproximadamente 50 a más de 190 mg/ml. En ciertas realizaciones, 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida es razonablemente soluble en un disolvente a aproximadamente 20 a más de 190 mg/ml. En otras realizaciones, 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida es razonablemente soluble en un disolvente a aproximadamente 50 a aproximadamente 180 mg/ml. Ejemplos de disolventes secundarios adecuados incluyen ciciohexano, n-heptano, alcohol bencílico, hexano, alcohol isopropílico, diisopropil éter, metilisobutilcetona, tolueno y agua. El segundo disolvente puede estar combinarse con la primera solución a una velocidad de adición lenta, media o rápida. Se puede disolver 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi~propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en un disolvente tal como acetona mediante calentamiento a una temperatura tal como 55° C. La solución de acetona que comprende 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida se puede enfriar luego hasta temperatura ambiente e inducir la cristalización con la adición de una semilla cristalina de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida, seguido de la adición de n-heptano. Se puede aislar 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina de la solución usando una o más técnicas, o combinaciones de las mismas, tales como filtración, sometiendo la muestra a una corriente de aire o gas inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón), centrifugación, evaporación y secado (por ejemplo, bajo condiciones ambientales, o en una estufa a vacío a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo, de 40 a 50° C)). En ciertas realizaciones, el material cristalino así preparado presenta menos del 2.5% de disolvente orgánico residual. En ciertas realizaciones, el material cristalino así preparado presenta una composición con un comienzo del punto de fusión de entre 108° C + 0.5 y 112° C + 0.5 medido por calorimetría de barrido diferencial.

Caracterización de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-f4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,41triazin-2-¡n-benzamida cristalina El material cristalino se puede caracterizar usando una o más técnicas incluyendo microscopía de luz polarizada, calorimetría de barrido diferencial, análisis termogravimétrico y/o procedimientos de difracción en polvo de rayos X ("XPRD"). Por ejemplo, la calorimetría de barrido diferencial se puede usar para determinar las transiciones térmicas de una muestra respecto a la temperatura, incluyendo el comienzo del punto de fusión de la muestra. Para llevar a cabo una medida de difracción en polvo de rayos X en un instrumento de XPRD, tal como un instrumento Shimadzu o Bruker, la muestra se coloca típicamente en un porta que presenta una cavidad. El polvo de muestra se comprime mediante una placa de vidrio o equivalente para asegurar una superficie aleatoria y altura de muestra apropiada. El portamuestras se coloca luego en el instrumento. La fuente de haz de rayos X se coloca sobre la muestra, inicialmente a un ángulo pequeño respecto del plano del porta, y se mueve a través de un arco que aumenta continuamente el ángulo entre el haz incidente y el plano del porta. Las diferencias de medida asociadas con tal análisis de rayos X en polvo resultan de una variedad de factores que incluyen: (a) errores en la preparación de la muestra (por ejemplo, altura de la muestra), (b) errores del instrumento (por ejemplo, errores de muestra plana), (c) errores de calibración, (d) errores del operador (incluyendo aquellos errores presentes cuando se determinan las localizaciones de pico), y (e) orientación preferida. Los errores de calibración y errores de altura de muestra pueden dar lugar a un desplazamiento de todos los picos en la misma dirección y en la misma cantidad. Pequeñas diferencias en la altura de la muestra sobre un porta plano llevan a grandes desplazamientos en las posiciones del pico de XRPD. Un estudio sistemático mostró que usando un Shimadzu XRD-6000 en la configuración típica Bragg-Brentano, diferencias de altura de la muestra de 1 mm, llevaron a desplazamientos de pico tan elevados como 1 °2T (Chen, y col., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001 ; 26 a 63). Estos desplazamientos se pueden identificar a partir del difractograma de rayos X y se pueden corregir mediante compensación del desplazamiento (aplicando un factor de corrección sistemático a todos los valores de posición de pico) o recalibrando el instrumento. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se pueden analizar también en un difractómetro Inel (capilar) (por ejemplo, un difractómetro Inel XRG-3000, equipado con un detector sensible a la posición curvada (CPS) con un intervalo de 2T de 120 grados). Se pueden recoger datos a tiempo real usando radiación CuKa partiendo de aproximadamente 4° 2T a una resolución de 0.03 °2T. Se puede fijar el voltaje y amperaje del tubo a valores tales como 40 kV y 30 mA respectivamente. Las muestras se preparan típicamente para análisis mediante empaquetado de las mismas en capilares de vidrio de pared delgada. Cada capilar está montado por lo general sobre una cabeza goniométrica que está controlada para permitir el giro del capilar durante la adquisición de datos. Se puede llevar a cabo la calibración del instrumento diariamente usando un patrón de referencia de silicio El cálculo de intensidades a partir de estos difractogramas está dentro de la habilidad en la técnica e implica el uso de sustración de la línea base para tener en cuenta la dispersión de fondo (por ejemplo, dispersión del capilar). Como se mencionó anteriormente, es posible rectificar las medidas de diversos instrumentos de XPRD mediante la aplicación de un factor de corrección sistemático que se puede aplicar para rectificar las medidas de diversas máquinas para llevar las posiciones de pico a la concordancia. En general, un factor de corrección llevará las posiciones de pico a concordancia con cada uno de los otros y estará en el intervalo de 0 a 0.2 °2T. Además, el material cristalino se puede analizar usando técnicas de RMN 13C en estado sólido para determinar las partes por millón de uno o más picos en el espectro de estado sólido de 13C. Por ejemplo, el material cristalino se puede empaquetar en un rotor de ZrO de 4 mm y recoger los espectros de 13C en una dimensión a presión ambiente usando giro con ángulo mágico en polarización cruzada 1H-13C (CPMAS) a 293 K sobre una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Biospen Avance DSX de Bruker de orificio amplio. La muestra se puede girar luego a 15.0 kHz con un tiempo de contacto en polarización cruzada de 2.3 ms, con la energía de desacoplamiento fijada a 85 kHz. Los espectros de carbono se referencian típicamente con una muestra externa de adamantano, fijando su resonancia pico arriaba a un valor en ppm específico, por ejemplo, 29.5 ppm. El porcentaje de disolvente orgánico residual (en relación peso/peso) se puede determinar usando técnicas tales como análisis por espacio de cabeza de cromatografía de gases ("GC") (véase, por ejemplo, B'Hymer (2003) Pharm. Res. 20: 337 a 344). En el análisis de GC por espacio de cabeza, se recoge de forma típica una muestra de gas por encima de la muestra y se analiza en un sistema de cromatografía de gases que está acoplado a un sistema de detección tal como un detector de ionización de llama (FID) o un espectrómetro de masas (MS). Además, se pueden usar procedimientos tales como microextracción en fase sólida por espacio de cabeza (SPME) para determinar niveles de disolvente orgánico residual.

IV. Evaluación in vitro de compuestos La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos descritos anteriormente se puede determinar de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron presentaban una Cl50 inferior a 10 µM en el ensayo in vitro descrito a continuación. Preferiblemente, los compuestos de la invención presentan un CI5o en los ensayos in vitro descritos a continuación por debajo de 100 nM, más preferiblemente por debajo de 50 nM, y lo más preferiblemente por debajo de 10 nM. Además los compuestos de la invención presentan preferiblemente un Cl50 en el intervalo de 0.01 nM a 100 nM, más preferiblemente entre 0.05 nM y 50 nM y lo más preferiblemente entre 0.10 nM y 10 nM.

Análisis farmacológicos Ciertos compuestos tales como el benzoilbenzoil adenosintrifosfato (bbATP) son conocidos por ser agonistas del receptor P2X7, realizando la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), página 126). En consecuencia, cuando el receptor se activa usando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente), se observa un aumento en la fluorescencia del bromuro de etidio unido al ADN intracelular. De forma alternativa, el tinte de propidio YOPRO-1 puede ser sustituido por bromuro de etidio de modo que se detecta la captación del tinte. El aumento en fluorescencia se puede usar como una medida de la activación del receptor P2X7 y por tanto para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X7. De esta forma, los compuestos de la invención se pueden ensayar en cuanto a la actividad antagonista en el receptor P2X7. Se rellenan placas de microtítulo de fondo plano de 96 pocilios con 250 µl de una solución de ensayo que comprende: 200 µl de una suspensión de células THP-1 (2.5 x 106 células/ml, más preferiblemente pre-estimuladas como se describió en la bibliografía con una combinación de LPS y TNF para promover la expresión del receptor) que contiene bromuro de etidio 10~4 M, 25 µl de una solución tampón de bajo contenido en sodio, alto contenido en potasio (Hepes 10 mM, KCl 150 mM, D-glucosa 5 mM y FBS al 1.0% a pH 7.5) que contiene bbATP 10"5 M, y 25 µl de solución tampón con alto contenido en potasio que contiene compuestos de ensayo 3 x 10"5 M (más preferiblemente 5 x 10"4 M, más preferiblemente 1 x 10"4 M, más preferiblemente 1 x 10"3 M). La placa se cubre con una lámina de plástico y se incuba a 37° C durante una hora. La placa se lee luego en un lector de placa fluorescente Perkin-Elmer, excitación a 520 nm, emisión a 595 nm, anchura de ranuras: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para fines comparativos, se puede usar bbATP (un agonista del receptor P2X7) y piridoxal 5-fosfato (un antagonista del receptor P2X7) de forma separada en el ensayo como controles. A partir de las lecturas obtenidas se puede calcular una cifra del pCI5o para cada compuesto de ensayo, siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de ensayo, necesaria para reducir la actividad del agonista de bbATP al 50%. De forma similar, los compuestos de la invención se pueden ensayar en cuanto a la actividad antagonista en el receptor P2X7 usando la citoquina IL-1 ß como la lectura. Se fracciona sangre recogida de voluntarios normales en presencia de heparina usando medio de separación de linfocitos adquirido a Organon Technica (Westchester, PA). Se recoge la región del gradiente resultante que contiene células mononucleares bandeadas, se diluye con 10 ml de medio de mantenimiento (RPMI 1640, FBS al 5%, Hepes 25 mM, pH 7.2, penicilina 1 %/estreptomicina), y se recogen las células mediante centrifugación. El agregado celular resultante se suspendió en 10 ml de medio de mantenimiento y se llevó a cabo un recuento de células. En un experimento promedio, se siembran 2 x 105 células mononucleares en cada pocilio de las placas de 96 pocilios en un volumen total de 0.1 ml. Se deja que los monocitos se adhieran durante 2 horas, después de lo cual se desechan los sobrenadantes y se lavan las células unidas dos veces y se incuban después en medio de mantenimiento durante la noche a 37° C en un ambiente de CO2 al 5%. Los monocitos cultivados se pueden activar con LPS 10 ng/ml (E. coli serotipo 0,55:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Después de una incubación de 2 horas se elimina el medio de activación, se lavan las células dos veces con 0.1 ml de medio Chase (RPMI 1640, FBS al 1 %, Hepes 20 mM, NaHCO3 5 mM, pH 6.9), y luego se añade 0.1 ml de Medio Chase que contiene un agente de ensayo y se incuba la placa durante 30 minutos; cada concentración del agente de ensayo se puede evaluar en pocilios por triplicado. Luego se introduce ATP (desde una solución madre de 100 mM, pH 7) para conseguir una concentración final de 2 mM y se incuba la placa a 37° C durante 3 horas adicionales. Se recogieron los medios y se clarificaron mediante centrifugación, y se determinó su contenido en IL-1 ß mediante ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN).

V. Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de fórmula I) puede ser capaces de formar además ambas sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero sin limitarse a estas, sales de adición de ácido y/o base. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y base (incluyendo las disales) de los mismos. Ejemplos de sales adecuadas se pueden encontrar, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002); y "Pharmaceutical Salts", de Berge y col., J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1 a 19. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como también sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen, por tanto, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato (bencenosulfonato), bicarbonato/carbonato, bisulfato, caprilato, camsilato (alcanforsulfonato), clorobenzoato, citrato, edisilato (1 ,2-etanodisulfonato), dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, esilato (etanosulfonato), fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, ¡sobutirato, monohidrógenofosfato, isetionato, D-lactato, L-lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato (metanosulfonato), metafosfato, metilbenzoato, metilsulfato, 2-napsilato (2-naftalenosulfonato), nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmoato, fenilacetato, fosfato, ftalato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinatosulfato, sulfito, D-tartrato, L-tartrato, tosilato (toluenosulfonato), y xinafoato, y las similares de compuestos de fórmula I. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y similares. Se preparan sales de adición de ácido de los compuestos básicos mediante contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de forma convencional. Se puede regenerar la forma de base libre mediante contacto de la forma de sal con una base y aislamiento de la base libre de forma convencional. Las formas de base libre difieren un poco de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero en lo demás las sales son equivalentes a su respectiva base libre para los fines de la presente invención. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables están formadas con metales o aminas, tales como hidróxidos de metal alcalino y alcalinotérreo, o de aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son el aluminio, calcio, magnesio, potasio, sodio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen la arginina, colina, cloroprocaína, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, dietanolamina, diolamina, etilendiamina (etano-1 ,2-diamina), glicina, lisina, meglumina, N-metilglucamina, olamina, procaína (benzatina) y trometamina. Las sales de adición de base de los compuestos ácidos se prepararon poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de forma convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de forma convencional. Las formas de ácido libre difieren un poco de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero en lo demás las sales son equivalentes a su ácido libre respectivo para los fines de la presente invención.

VI. Composiciones farmacéuticas y procedimientos de administración Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprende menos del 2.5% de disolvente orgánico residual mezclada con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y composiciones farmacéuticas que comprenden: una cantidad terapéuticamente efectiva de una 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que comprende disolvente orgánico residual mezclada con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en las que dicha 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]tr¡azin-2-il]-benzamida presenta un comienzo del punto de fusión entre 108° C + 0.5 y 112° C + 0.5 medido mediante calorimetría de barrido diferencial. Las composiciones farmacéuticas de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida pueden prepararse mediante mezclado de al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable con 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina. La frase "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para administración en uso médico o veterinario. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, detener, o permitir una mejora en la enfermedad que se trata cuando se administra sola o junto con otro agente farmacéutico o tratamiento en un sujeto o población sujeto determinado. Por ejemplo, en un humano u otro mamífero, se puede determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de forma experimental en un laboratorio o entorno clínico, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Food and Drug Administration de Estados Unidos, o agencia extranjera equivalente, para la enfermedad en cuestión y sujeto que se va a tratar. Se debería apreciar que la determinación de las formas de dosificación, cantidades de dosificación y rutas de administración apropiadas está dentro de la capacitación del especialista en las técnicas farmacéutica y médica, y se describe a continuación. Un compuesto de la presente invención se puede formular como una composición farmacéutica en la forma de un jarabe, un elixir, una suspensión, un polvo, un granulado, un comprimido, una cápsula, una gragea, un trocisco, una solución acuosa, una crema, un ungüento, una loción, un gel, una emulsión, etc. Preferiblemente un compuesto de la presente invención provocará una disminución en los síntomas o un indicio de enfermedad asociado con el trastorno mediado por IL-1 medido cuantitativamente o cualitativamente. Para la preparación de composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimido o un material de encapsulamiento. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el compuesto activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo está mezclado con el vehículo que presenta las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen de 1 % a 95% (en relación peso/peso) del compuesto activo. En ciertas realizaciones el compuesto activo varía de 5% a 70% (en relación peso/peso). Son vehículos adecuados el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca cacao, y similares. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un vehículo que proporcione una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos esté rodeado por un vehículo, el cual está por tanto asociado con él. De forma similar están incluidas grageas y sellos. Se pueden usar comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y grageas como formas de dosificación sólida adecuada para administración por vía oral. Para la preparación de supositorios se funde, en primer lugar, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y se dispersa el componente activo de forma homogénea en su interior, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por tanto solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua / propilenglicol. Para inyección por vía parenteral se pueden formular preparaciones líquidas en solución en solución de polietilenglicol acuoso. Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas para uso por vía oral mediante disolución del componente activo en agua y adición de colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para uso por vía oral mediante dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean transformadas, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración por vía oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación está subdivida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. También puede ser la forma de dosificación unitaria una cápsula, comprimido, sello o gragea en sí misma, o puede se el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de 0.1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 1.0 a 100 mg, o de 1 % a 95% (en relación peso/peso) de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación determinada y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. Los vehículos farmacéuticamente aceptables están determinados en parte por la composición determinada que se va a administrar, así como también por el procedimiento determinado usado para administrar la composición. De acuerdo con lo anterior, hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro y col. Eds., Lippincott Williams and Wilkins, 2000). Se puede preparar un compuesto de la presente invención solo o en combinación con otros componentes adecuados en formulaciones para aerosol (es decir, se pueden "nebulizar") para ser administrados mediante inhalación. Las formulaciones para aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propanonitrógeno y similares. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tal como, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intradérmica, y subcutánea, incluyen soluciones para inyección isotónica estéril acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. En la práctica de esta invención se pueden administrar composiciones, por ejemplo, mediante infusión por vía intravenosa, por vía oral, tópica, intraperitoneal, intravesical o intratecal. Las formulaciones de compuestos se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o multi-dosis, tales como ampollas y viales. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos del tipo previamente descrito. La dosis administrada a un sujeto en el contexto de la presente invención debería ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto en el tiempo. El término "sujeto" se refiere a un miembro de la clase de los mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitación, humanos, primates, chimpancés, roedores, ratones, ratas, conejos, caballos, ganado, perros, gatos, ovejas y reses. La dosis será determinada por la eficacia del compuesto determinado usado y la afección del sujeto, así como también el peso corporal o área superficial del sujeto que se va a tratar. El tamaño de la dosis también estará determinado por la existencia, naturaleza, y extensión de cualquier efecto secundario adverso que acompañe la administración de un compuesto determinado en un sujeto en cuestión. En la determinación de la cantidad efectiva del compuesto que se va a administrar en el tratamiento o profilaxis del trastorno que se va a tratar, el facultativo puede evaluar factores tales como los niveles del compuesto en el plasma en circulación, toxicidades del compuesto, y/o la progresión de la enfermedad etc. En general, la dosis equivalente de un compuesto va de aproximadamente 1 µg/kg a 100 mg/kg para un sujeto típico. Se conocen muchos procedimientos de administración diferentes por parte de los especialistas en la técnica. Para la administración se pueden administrar compuestos de la presente invención a una velocidad determinada por factores que pueden incluir, pero sin limitarse a estos, el perfil farmacocinético del compuesto, fármacos contraindicados, y los efectos secundarios del compuesto a diversas concentraciones, aplicados a la masa y salud general del sujeto. La administración se puede llevar a cabo mediante dosis única o en dosis divididas. 5 Ejemplos de una formulación en comprimido, parenteral y en parche típicos incluyen los siguientes: Formulación para comprimido ejemplo 1 Formulación del comprimido Ingrediente Cantidad ? ? 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetíl)-5- [4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5- dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]- 50 mg benzamida que comprende 0,17% de disolvente orgánico residual Lactosa 80 mg Almidón de maíz (para mezcla) 10 mg Almidón de maíz (para pasta) 8 mg 15 Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se pueden mezclar con la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) y mezclar uniformemente hasta un polvo. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 6 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. 0 La pasta se añade al polvo mixto, y se granula la mezcla. Se pasan los granulos húmedos a través de un tamiz duro n° 8 y se seca a 50° C. Se lubrica la mezcla con estearato de magnesio al 1 % y se comprime en un comprimido. Se administraron los comprimidos a un paciente a la velocidad de 1 a 4 cada día para tratamiento de una enfermedad mediada por IL-1 (por ejemplo, artritis reumatoide).

Formulación para solución parenteral ejemplo 1 En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se pueden añadir 20.0 g de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que comprende 0.17% de disolvente orgánico residual. Se agita la mezcla y se ajusta el valor del pH a 5.5 con ácido clorhídrico. Se ajusta el volumen a 1000 ml con agua para inyección. Se esteriliza la solución, se rellena en ampollas de 5.0 ml, conteniendo cada una 2.0 ml (40 mg de compuesto de la invención) y se sellan bajo nitrógeno. Se administra la solución mediante inyección a un sujeto que sufre de una enfermedad mediada por IL-1 (por ejemplo, artritis reumatoide) y en necesidad de tratamiento.

Formulación para parche ejemplo 1 Se pueden mezclar diez miligramos de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazín-2-il]-benzamida que comprende menos del 0.17% de disolvente orgánico residual con 1 ml de propilenglicol y 2 mg de adhesivo de polímero de base acrílica que contiene agente reticulante resinoso. Se aplica la mezcla a un paño impermeable (30 cm2) y se aplica a la parte superior de la espalda de un paciente para tratamiento por liberación sostenida de una enfermedad mediada por IL-1 (por ejemplo, artritis reumatoide).

Vil. Procedimientos para el tratamiento de enfermedades mediadas por il-1 Se pueden administrar los compuestos, composiciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención a un sujeto que sufre de una enfermedad mediada por IL-1. Las enfermedades mediadas por IL-1 se pueden tratar profilácticamente, agudamente y crónicamente usando compuestos de la presente invención, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad. De forma típica, el huésped o sujeto en cada uno de estos procedimientos es humano, aunque se pueden beneficiar también otros mamíferos de la administración de un compuesto de la presente invención. En las aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación por vía oral y parenteral. El término "administración" se refiere al procedimiento de poner en contacto un compuesto con un sujeto. Así pues, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, parenteral o intraperitoneal. También los compuestos descritos en esta invención se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. De forma adicional, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica, tópica, por implante, transdérmica, tópica, y mediante implante. En ciertas realizaciones los compuestos de la presente invención se liberan por vía oral. Los compuestos se pueden liberar también por vía rectal, bucal, intravaginal, ocular, andial o mediante insuflación. Los compuestos usados en el procedimiento farmacéutico de la invención se pueden administrar a la dosificación inicial de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg diariamente. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosis diaria es de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosificaciones, no obstante, se pueden variar dependiendo de los requerimientos del sujeto, la gravedad de la afección que se va a tratar, y del compuesto que se va a usar. La determinación de la dosificación apropiada para una situación determinada está dentro de la capacitación del facultativo. Por lo general, el tratamiento se inicia con dosificaciones menores, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después la dosificación aumenta en pequeños incrementos hasta que se consigue el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones a lo largo del día si se desea. El término "tratamiento" incluye disminución aguda, crónica o profiláctica o alivio de al menos un síntoma o característica asociado con o provocado por el trastorno que se va a tratar. Por ejemplo, tratamiento puede incluir disminución de varios síntomas de un trastorno, inhibición de la progresión patológica de un trastorno o erradicación completa de un trastorno.

Los compuestos de la presente invención se pueden co-administrar a un sujeto. El término "co-administrar" significa la administración de dos o más agentes farmacéuticos o tratamientos distintos (por ejemplo, tratamiento de radiación) que se administran a un sujeto mediante combinación en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas. Por tanto, la co-administración implica administración al mismo tiempo de una composición farmacéutica única que comprende dos o más agentes farmacéuticos o administración de dos o más composiciones diferentes al mismo sujeto al mismo o diferente tiempo. Por ejemplo, a un sujeto al que se administra una primera dosificación que comprende un compuesto de la presente invención a las 8 a.m. y luego se administra un segundo agente terapéutico 1 a 12 horas más tarde, por ejemplo, a las 6 p.m. del mismo día ha sido co-administrado con un compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico. De forma alternativa, por ejemplo, a un sujeto al que se puede administrar una dosificación única que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico a las 8 a.m. ha sido coadministrado con un compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico. Por tanto, los compuestos de la invención se pueden co-administrar también con compuestos que son útiles para el tratamiento de cáncer (por ejemplo, fármacos citotóxicos tales como TAXOL®, taxotere, GLEEVEC® (mesilato de imatinib), adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, un alcaloide de la vinca, vinblastina, vincristina, metotrexato, o adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de la farnesiltransferasa, endostatina y angiostatina, inhibidores de VEGF y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con un derivado de taxano, un complejo de coordinación de platino, un análogo de nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de la topoisomerasa, o un inhibidor de aromatasa). Los tratamientos con radiación se pueden coadministrar también con un compuesto de la presente invención para el tratamiento de cánceres. Los compuestos de la invención también se pueden coadministrar con compuestos que son útiles para el tratamiento de una enfermedad trombolítica, enfermedad cardiaca, apoplejía etc. (por ejemplo, aspirina, estreptoquinasa, activador de plasminógeno de tejido, uroquinasa, anticoagulantes, fármacos anti-plaquetas (por ejemplo, PLAVIX®; bisulfato de clopidogrel), una estatina (por ejemplo, LIPITOR® (atorvastatina calcica), ZOCOR® (simvastatina), CRESTOR® (rosuvastatina), etc.), un bloqueador beta (por ejemplo atenolol), NORVASC® (besilato de amlodipina), y un inhibidor ACE (por ejemplo, Accupril® (clorhidrato de quinapril), lisinopril, etc.). Los compuestos de la invención se pueden también co-administrar para el tratamiento de la hipertensión con compuestos tales como inhibidores ACE, agentes de disminución de lípidos tales como las estatinas, LIPITOR® (atorvastatina calcica), bloqueadores del canal de calcio tales como NORVASC® (besilato de amlodipina). Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con fibratos, bloqueadores beta, inhibidores NEPI, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de agregación de plaquetas. Para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden co-administrar con agentes tales como inhibidores TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNFa (tales como REMICADE®, CDP-870 y HUMIRA™ (adalimumab) y moléculas de fusión inmunoglobulina - receptor TNF (tal como ENBREL®), RITUXAN® (rituximab), inhibidores de IL-1 , antagonistas del receptor o IL-1 Ra soluble (por ejemplo, KINERET™ o inhibidores ICE), un anticuerpo monoclonal de IL-6, un anticuerpo monoclonal del receptor IL-6 (por ejemplo, MRA (Chugai)), un anticuerpo monoclonal de M-CSF, agentes anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDS), piroxicam, diclofenac, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, fenamatos, ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas, fenilbutazona, aspirina, inhibidores de la COX-2 (tales como CELEBREX® (celecoxib), VIOXX® (rofecoxib), BEXTRA® (valdecoxib) y etoricoxib, inhibidores de la metaloproteasa (preferiblemente inhibidores selectivos de MMP-13), NEUROTIN®, pregabalina, metotrexato a dosis baja, sulfasalazina, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención se pueden co-administrar con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartitis. Agentes adecuados que se usan en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo NSAID) tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como el ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como la fenilbutazona, salicilatos tales como la aspirina, inhibidores de la COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvísc. Los compuestos de la invención se pueden co-administrar también con agentes antivirales tales como viracept, AZT, aciclovir y famciclovir y compuestos antisepticemia tales como valant. Los compuestos de la presente invención se pueden coadministrar adicionalmente con agentes para el SNC (sistema nervioso central) tales como antidepresivos (tal como la sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como deprenilo, L-Dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de recaptación de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), NEURONTIN®, pregabalina y fármacos anti-Alzheimer tales como ARICEPT®, tacrina, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención se pueden co- administrar adicionalmente con agentes para la osteoporosis tales como EVISTA® (clorhidrato de raloxifeno), droloxifeno, lasofoxifeno o FOSAMAX® y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.

EJEMPLOS Se ha de entender que los ejemplos y realizaciones descritos en esta invención son sólo para fines ilustrativos y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a la luz la misma por parte de los especialistas en la técnica y que se han de incluir dentro del espíritu y extensión de esta solicitud y del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en esta invención se incorporan a la misma como referencia en su totalidad para todos los fines.

Intermedio 1. 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-p ,2,41triazin-2-il)-N-(1 -hidroxi-ciclohept¡lmetil)-benzamida A un reactor revestido de vidrio de 200 litros se añadieron 7.50 kg de ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-benzoico y 72 I de diclorometano y se dejó agitar a 20 - 22° C. A esta suspensión se añadieron 3.75 I de cloruro de oxalilo durante cinco minutos seguidos de 75 ml de N,N-dimetilformamida (DMF). El cloruro de ácido resultante (cloruro de 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-benzoilo) se aisló luego sobre un filtro, se lava con isopropil éter y se secó por soplado con gas nitrógeno. Mientras se secaba el cloruro del ácido sobre el filtro se añadieron 4.03 kg de clorhidrato de 1-aminometil-cicloheptanol, 2.31 kg de hidróxido de sodio y 52.5 I de agua al reactor de 200 I y se dejó agitar hasta que se formó una solución homogénea. El cloruro de ácido se añadió luego a esta solución y se agitó durante 4 horas a 20 - 22° C. en ese momento un ensayo por HPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se ajustó luego a pH 3 con HCl 6 N seguido de aislamiento del intermedio 1 bruto (2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida) sobre un filtro. El reactor y el filtro se lavaron con agua y el intermedio 1 bruto se secó por soplado. El intermedio 1 se recristalizó luego mediante recogida del material sobre el filtro en 75 I de metanol, calentamiento hasta 70° C, adición de 37.5 I de agua y enfriamiento hasta 20° C. Después de agitar durante 12 horas se aisló el intermedio 1 sobre un filtro y se lavó con una solución de agua:metanol (2:1 ) y se dejó secar durante 48 horas en un secador a vacío. Se aislaron 8,0 kg de intermedio 1 (rendimiento del 73%). Se llevó a cabo espectroscopia de RMN 1H en un espectrómetro Varían de 400 MHz con d6-DMSO como disolvente. RMN 1H d 12.37 (s, 1 H), 8.32 - 8.34 (t, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.53 -7.59 (m, 3H), 4.24 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.49 - 3.20 (d, 1 H), 2.48 (m, 2H), 1.33 - 1.63 (m, 10H). EM: 393.1 (M+1 ).

EJEMPLO 1 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-f4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-315- dioxo-4,5-dihidro-3H-f1 ,2,41triazin-2-ill-benzamida A un reactor revestido de vidrio de 200 litros, se añadieron 9.6 I de DMF y 4.12 kg de gel de sílice y se dejó agitar durante media hora, la mezcla resultante quedó como una suspensión. Se añadió luego el intermedio 1 (2.75 kg, 7 moles) y en este momento la mezcla empezó a ser una solución después de agitar durante media hora. Se añadió luego R(-)-metilglicidil éter (954 g, 10.5 moles) gota a gota mientras que la temperatura del reactor se calentó hasta 80° C durante 16 horas. Después que el análisis por HPLC mostrara reacción completa se enfrió el reactor a 25° C y se añadieron 82.5 I de acetato de etilo para precipitar el gel de sílice. Se separó luego por filtración el gel de sílice y se extrajo la fase de acetato de etilo tres veces sucesivas con 14 I de bicarbonato de sodio saturada y luego una vez con 14 I de agua. La fase de acetato de etilo se concentró a presión atmosférica a 76 -78° C hasta aproximadamente 14 I y luego se sembró con 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina para iniciar la cristalización. Se aisló 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetíl)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida sobre un filtro y se secó en estufa a vacío durante el fin de semana dando 2.5 kg, rendimiento del 74%. Los espectros de RMN 1H y 13C, espectro de masas de 481.4 (M+1 ) & HPLC-UV concordaban con la estructura de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida.

EJEMPLO 2 Se combinaron intermedio 1 (1 g, 2.5 mmol), DMF (3 ml, 3 vol), (R)-(-)-glicidilmetiléter (230 mg, 2.6 mmol, 1.05 equivalentes) y dietileterato de trifluoruro de boro (3.6 mg, 0.025 mmol, 0.1 % en moles) en un tubo de ensayo y se calentó en nitrógeno a 80° C durante 16 horas. El análisis por HPLC-UV en una columna ZORBAX® SB-CN (ácido fosfórico al 0.2% en agua:acetonitrilo (1 :1 )) mostró aproximadamente una relación 9:1 de intermedio 1 respecto al producto 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida.

EJEMPLO 3 A un reactor revestido de vidrio de 200 I se añadió 4.3 kg de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida sintetizado como en el ejemplo 1 seguido de la adición de acetato de etilo (130 I). Se calentó luego el reactor a 78° C llevando el 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a solución. Se enfrió luego el reactor hasta 25° C y se extrajo con agua (21.5 I). Se transfirió luego la fase de acetato de etilo a un tambor de 55 galones (208.5 I). Se transfirió la fase de acetato de etilo a través de un filtro en línea de nuevo al reactor de 200 I y se concentró a presión atmosférica hasta aproximadamente 20 I. Se recogió una alícuota y se colocó en un matraz de fondo redondo y se inició la cristalización mediante rayado con una varilla metálica. Se filtró y secó la mezcla a vacío dando el material cristal semilla. El material cristal semilla se devolvió al reactor y tras varias horas de agitación se observó una suspensión espesa a 0o C. Se añadió luego n-hexano (8.6 I) de una vez con vacío al reactor y se dejó el reactor agitar a -10° C durante la noche. Se aisló el material sobre un filtro y se secó durante el fin de semana en una estufa a vacío. El análisis de GC por espacio de cabeza indicó que el material contenía 2.6% de acetato de etilo residual. El material presentaba un comienzo de punto de fusión de 106.5° C determinado usando calorimetría de barrido diferencial (véase a continuación). Se determinó la GC por espacio de cabeza en estos ejemplos con un equipo Agilent GC 6850 modelo G2630A, automuestreador de espacio de cabeza Hewlett Packard 7694 y un DB642, DB-624, columna de película 1.8 µm, de 30 metros x 0.32 mm D.l. de sílice de pirólisis. El procedimiento usado tenía un programa de temperatura de estufa de 40° (5 minutos), seguido de calentamiento a 2° C/minuto hasta 46° C, seguido de calentamiento a 25° C/minuto hasta 225° C, y mantenimiento durante 2 minutos a 225° C. El inyector estaba a 180° C. El flujo de columna era gas nitrógeno a un flujo de aproximadamente 8.5 psi (58.61 kPa) o 1.6 ml/minuto. El flujo repartido era de aproximadamente 47 ml/minuto. La relación de reparto era aproximadamente 30:1. Se usó un detector FID a 250° C.

EJEMPLO 4 A un reactor revestido de vidrio de 50 I se añadió 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4jtriazin-2-il]-benzamida (3.9 kg) (del ejemplo 3) y acetona (1 1.7 I). Se calentó luego el reactor hasta 55° C llevando la 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H- [1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a solución. Se enfrió luego el reactor durante 4 horas a 20° C, se indujo la cristalización mediante adición de 2 g de cristal semilla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptílmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi- propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida al reactor. Después de agitar durante la noche a 20° C se observó una suspensión espesa. Se filtró una muestra y luego se secó a vacío. El análisis de GC por espacio de cabeza dio 0.21 % de acetona residual (ejemplo 4, muestra A). Se añadió luego n-heptano (24 I) a un tanque aguas arriba a través de un filtro en línea y se añadió durante 4 horas al reactor de 50 I. La mezcla se dejó cristalizar durante la noche a 20° C. Se filtró una muestra y luego secó a vacío. El análisis de GC por espacio de cabeza dio 0,18% de acetona residual (ejemplo 4, muestra B), Se aisló el material sobre un filtro y se secó por soplado con gas nitrógeno durante la noche seguido de secado en estufa a vacío (40 - 50° C) durante el fin de semana. El análisis de GC por espacio de cabeza dio 0.17% de acetona residual (ejemplo 4, muestra C). El material se secó luego en una estufa a vacío (40 - 50° C) durante aproximadamente unas 5.5 horas adicionales dando el ejemplo 4, muestra D.

Calorimetría de barrido diferencial de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,41triazin-2-il]-benzamida Se lleva a cabo la calorimetría de barrido diferencial (DSC) en un calorímetro de barrido diferencial Mettler-Toledo 822e sobre el ejemplo 4, muestra A; ejemplo 4, muestra B; ejemplo 4, muestra C; y ejemplo 4, muestra D. El procedimiento usó 1 a 5 mg de muestra en cubeta de 40 µl de aluminio, con una temperatura inicial de 30° C y una temperatura final de 300° C. La velocidad de calentamiento fue de 5° C/minuto. El intervalo de muestreo fue de 1 segundo. El caudal de gas nitrógeno fue de 60 ml/minuto. El perfil térmico de DSC del ejemplo 4, muestra D se muestra en la figura 1. Se detectó una temperatura de comienzo de fusión a aproximadamente 110.5° C.

Las temperaturas de comienzo de fusión para el ejemplo 4, muestra A; ejemplo 4, muestra B; y ejemplo 4, muestra C se dan en el cuadro 2.

CUADRO 2 RMN 13,C en estado sólido de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R- hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida, ejemplo 4 muestra D Se empaquetan herméticamente aproximadamente 70 rng de ejemplo 4, muestra D en un rotor de ZrO de 4 mm para el análisis de muestra.

Se recogieron los espectros de 13C en una dimensión a presión ambiente usando giro con ángulo mágico en polarización cruzada 1H-13C (CPMAS) a 293 K en una sonda de CPMAS BL de 4 mm Bruker colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bíospin Avance DSX de Bruker de orificio amplio. La muestra se giró a 15.0 kHz que corresponde a la velocidad de giro especificada máxima para los rotores de 4 mm. La rápida velocidad de giro minimizó las intensidades de las bandas laterales del giro. Para optimizar la sensibilidad de la señal se ajustó el tiempo de contacto de polarización cruzada a 2.3 ms, y se fijó la potencia de desacoplamiento en 85 kHz. Se obtuvieron espectros de carbono con 5,940 barridos con un retardo del reciclo de 10 segundos. Se referenciaron usando una muestra externa de adamantano, fijando su resonancia campo arriba en 29.5 ppm. El espectro de CPMAS 13C resultante del material del ejemplo 4, muestra D se muestra en la figura 2. La lista de picos de carbono se da en el cuadro 3. Nótese por favor que la numeración de los picos de carbono en el cuadro 3 no se corresponde con la numeración de los átomos de carbono en la molécula de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida (estructura 1 ). Algunos de los carbonos en la molécula mostraron dos picos de 13C, que concordaban con la diferente conformación por unidad asimétrica observada en la estructura de cristal simple.

ESTRUCTURA 1 CUADRO 3 Análisis por difracción de rayos X en polvo (PXRD) de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida (ejemplo 4, muestra D) Se recogieron patrones de difracción en polvo de rayos X usando un difractómetro Bruker D5000 equipado con radiación de CuKa (tubo de rayos X de foco fino) (generador. 40 kV, 30 mA), ranuras fijas (ranura de divergencia: 1 mm; ranura de dispersión: 1 mm; ranura de recepción: 0.6 mm), y un detector de estado sólido Kevex PSI o Sol-X. Se recogieron los datos de 3.0 a 40.0 grados de dos theta usando un tamaño de paso de 0.04 grados y un tiempo de paso de 1.0 segundos. El modo de barrido fue continuo, Los valores 2-theta se dan en el cuadro 4.

CUADRO 4 Lista de picos (2-theta + 0.2) (La intensidad de pico puede variar dependiendo del tamaño de partícula y morfología) Los patrones de difracción en polvo de rayos X del ejemplo 4, muestra A; ejemplo 4, muestra B; y ejemplo 4, muestra C eran acordes con el del ejemplo 4, muestra D.

EJEMPLOS 5 A 13 El material de partida para los ejemplos 5 a 13 procedía del ejemplo 3. Los patrones de difracción en polvo de rayos X de los ejemplos 5 a 13 eran acordes al del ejemplo 4, muestra D.

EJEMPLO 5 Se recogieron 5 g de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en 50 ml de acetato de n-butilo a 125° C, luego se concentró hasta 25 ml, se filtraron los sólidos resultantes y se secaron en una estufa a vacío.

EJEMPLO 6 Se recogieron 5 g de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4- (2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en 25 ml de metiletilcetona (MEK) a 70° C. Se añadió 25 ml de hexanos y se separaron por filtración los sólidos resultantes y se secaron en una estufa a vacío.

EJEMPLO 7 Se pasaron a través de un tamiz manual 19 g de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida y se secó en estufa a vacío.

EJEMPLO 8 Se recogieron 15,5 g de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmet¡l)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en 75 ml de metanol a 50° C, se enfrió luego la solución hasta temperatura ambiente y se añadieron 75 ml de agua formando un aceite que tras 24 horas se convirtió en sólidos. Se separaron por filtración los sólidos y se secaron en una estufa a vacío.

EJEMPLO 9 Se calentó 1 g de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a 60° C en 10 ml de n-heptano durante 4 horas. Se enfrió luego la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtraron los sólidos y secaron en una estufa a vacio.

EJEMPLO 10 Se calentó 1 g de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a 60° C en 10 ml de diisopropil éter durante 4 horas. Se enfrió luego la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtraron los sólidos y secaron en una estufa a vacío.

EJEMPLO 11 Se calentaron 10 g de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a 60° C en 100 ml de diisopropil éter durante 4 horas. Se enfrió luego la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtraron los sólidos y secaron en una estufa a vacío.

EJEMPLO 12 Se calentaron 10 g de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4jtriazin-2-il]-benzamida a 60° C en 1000 ml de n-heptano durante 4 horas. Se enfrió luego la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtraron los sólidos y secaron en una estufa a vacío.

EJEMPLO 13 Se recogieron 10 g de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en 30 ml de acetona a 50° C. Se enfrió luego la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió 60 ml de n-heptano. Se separaron los sólidos por filtración y secaron en una estufa a vacío.

EJEMPLO 15 Se disolvieron 50 mg de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en 1 ml de acetona, tetrahidrofurano o metiletilcetona. Se calentó brevemente la solución para asegurar la disolución. A la solución se añadió 2.5 ml de diisopropil éter a 25° C dando sólidos cristalinos que presentan patrones de difracción de rayos X acordes con el del ejemplo 4, muestra D.

EJEMPLO 16 Se disolvieron 50 mg de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida en 1 ml de acetona, tetrahidrofurano o metiletilcetona. Se calentó brevemente la solución para asegurar la disolución. La solución se añadió a 2.5 ml de diisopropil éter a 25° C dando sólidos cristalinos que presentan patrones de difracción de rayos X acordes con el del ejemplo 4, muestra D.

EJEMPL0 17 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-f4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5- dioxo^S-dihidro-SH-p^^ltriazin^-ip-benzamida Se combinaron 2.25 kg (1.00 equivalente) de 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1 -hidroxi-cicloheptil-metil)-benzamida, 0.780 kg (1.5 equivalentes) de R-metilglicidil éter y 3.38 kg de gel de sílice (JT Baker Lot n° X46590) en 6.75 I de N,N-dimetilformamida y se calentó hasta 80° C. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadieron 76.5 I (68.1 kg) de acetato de etilo para precipitar el gel de sílice, que se separó luego por filtración. Se lavó luego la fase de acetato de etilo con bicarbonato de sodio saturado (4.50 kg / 2.9 I) eliminando la 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptil-metil)-benzamida residual, seguido de concentración de la fase de acetato de etilo hasta un volumen inferior. Se cristalizó 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida a partir de la fase de acetato de etilo y se aisló mediante filtración. Se aisló y se secó una muestra de la 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida resultante. El análisis por GC de espacio de cabeza respecto a los disolventes residuales, como se describió en el ejemplo 4, identificó las siguientes concentraciones de disolvente residual.

ND es no detectado

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1 es alquilo (C C6), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que cada uno de dichos alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxi, halo, CN, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (C C6), alquil (C C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (d-C6), o cicloalquilo (C3-C8); R2 es hidrógeno, halo, -CN, o alquilo (C?-C6), en el que dicho alquilo (C Ce), está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C C6), alcoxi (C?-C6), -CF3, CF3O-, alquil (C?-C6)-NH-, [alquil (CrC6)]2-N-, alquil (CrC6)-S-, alquil (C C6)-(S=O)-, alquil (C C6)-(SO2)-, alquil (C C6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (C C6)-(C=O)-, y cicloalquilo (C3-C6); en la que R4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (CrC6), alquilo (C C6), opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, HO2C-alquil R5R6N(O2S)-, alquil (CrC6)-(O2S)-NH-, alquil (C?-C6)-O2S-[alquil (CrC6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil-O- de 5 ó 6 miembros; y R7 es -CH2-C(R10R11)-OH, en la que R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: hidrógeno, fenilo y alquilo (C?-C6) sustituido opcionalmente con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (C C6), (alquil (C C6))n-N-, alquil (C C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, heterocicloalquil-(C=O) de 5 ó 6 miembros, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O), heteroaril-(C=O)- de 5 ó 6 miembros, alquil (C C6)-(C=O)O-, alquil (C C6)-0(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloaiquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C Cd), HO-alquilo (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 se pueden tomar conjuntamente de forma opcional con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; n es uno o dos; y m es uno o dos; en el que dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII en la presencia de al menos un ácido de Lewis. 2 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido de Lewis se selecciona entre (a) ietileterato de trifluoruro de boro; (b) AI2O3, Ti(O-Pr1)4, LiCIO4, o Zn(OAc)2; (c) Eu(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, Er(OTf)3, Lu(OTf)3, Yb(OTf)3, Nd(OTf)3, Gd(OTf)3, Lu(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Tm(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, AgOTf o Y(OTf)3; (d) AlC , AII3, Al F3, AIBr3, AsCI3, Asl3, AsF3, AsBr3, BCI3, BBr3, Bl3, BF3, FeCI3, FeBr3, Fel3, FeF3, FeCI2, FeBr2, Fel2, FeF2, GaCI3, Gal3, GaF3l GaBr3, MgCI2, Mgl2, MgF2, MgBr2, NbCI5, SbCI3, Sbl3, SbF3, SbBr3, SbCI5, Sbl5, SbF5, SbBr5, SnCI2, Snl2, SnF2, SnBr2, SnCI4, Snl4, SnF4, SnBr4, TiBr4, T¡CI2l TiCI3, TiCI4, TiF3, TiF4, Til4, ZnCI2, Znl2, ZnF2 o ZnBr2; (e) BF3BCI3 SMe2, BI3 SMe2, BF3 SMe2, BBr3 SMe2, BF3 OEt2, Et2AICI, EtAICI2, MgCI2- OEt2, Mgl2 OEt2, MgF2 OEt2, MgBr2 OEt2, Et2AICI, EtAICI2, o Zn(OAc)2; y (f) (CH3CO2)2Co, CoBr2, CoCI2, CoF2, Col2, Co(NO3)2, triflato de cobalto (II), tosilato de cobalto (II), (CH3CO2)2Cu, CuBr2, CuCI2, CuF2, Cul2, Cu(NO3)2, triflato de obre (II), tosilato de cobre (II), (CH3CO2)2Ni, NiBr2, NiCI2, NiF2, Nil2, Ni(NO3)2, triflato de níquel (II) o tosilato de níquel (II). 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido de Lewis es un gel de sílice. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula VIII es (R)-(-)-glicidilmetil éter. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula II es 2-cloro-5-(3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula I es 2-cloro-N-(1 -hidroxí-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro- 3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida. 7 '.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un alquilo (CrC4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8); en el que dichos alquilo (C?-C4) o cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxi, halo, CN, alquilo (C C6), HO-alquilo (C C6), alquil (C C6)-NH(C=O)-, NH2(C=0)-, alcoxi (CrC6), o cicloalquilo (C3-C8); 8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es cloro, metilo o etilo. 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4 es hidrógeno y R7 es -CH2-C(R10R11)-OH, en la que R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: hidrógeno y alquilo (C Cd) opcionalmente sustituido con alcoxi (C?-C6)- u -OH. 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R7 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo constituido por: 11.- Un procedimiento de preparación de 2-cloro-N-(1-hidroxí-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida, en el que dicho procedimiento comprende hacer reaccionar 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzarnida con (R)-(-)-glicidilmetil éter en presencia de al menos un ácido de Lewis. 12.- Una composición de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]- benzamida que comprende: 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina; y menos del 2.5% de disolvente orgánico residual. 13.- Un procedimiento para la preparación de una composición de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-h¡droxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprende menos del 2.5% de disolvente orgánico residual que comprende: (a) combinación de n-heptano con una solución de acetona que comprende 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida para generar cristales de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida; y (b) aislamiento de los cristales de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida que comprenden menos del 2.5% (en relación peso/peso) de disolvente orgánico residual. 14.- El uso de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprende menos del 2.5% de disolvente orgánico residual, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes. 15.- Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprende menos de 2.5% de disolvente orgánico residual mezclado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procedimientos de preparación de compuestos de fórmula (I) R7 es -CH2-C(R10R11)-OH, en la que R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: hidrógeno, fenilo y alquilo (d-C6) sustituido opcionalmente con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (C?-C6), (alquil (C?-C6))n-N-, alquil (d-C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, heterocicloalquil-(C=O) de 5 ó 6 miembros, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O), heteroaril-(C=O)- de 5 ó 6 miembros, alquil (C1-C6)-(C=O)O-, alquil (d-C6)-0(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2 y R4 tienen cualquiera de los valores definidos en la memoria descriptiva; dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de por lo menos un ácido de Lewis; los compuestos son útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide; también se proporcionan composiciones de 2-cloro-N-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida cristalina que comprende menos del 2.5% de disolvente orgánico residual, y procedimientos de preparación de dichas composiciones; además se proporcionan procedimientos de cristalización de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida. 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