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MXPA06014699A - Derivados de pirazolo-piridina. - Google Patents

Derivados de pirazolo-piridina.

Info

Publication number
MXPA06014699A
MXPA06014699A MXPA06014699A MXPA06014699A MXPA06014699A MX PA06014699 A MXPA06014699 A MX PA06014699A MX PA06014699 A MXPA06014699 A MX PA06014699A MX PA06014699 A MXPA06014699 A MX PA06014699A MX PA06014699 A MXPA06014699 A MX PA06014699A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
methyl
pyrazolo
pyridyl
pyridin
Prior art date
Application number
MXPA06014699A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshito Abe
Kazuhiko Ohne
Kentaro Sato
Makoto Inoue
Mitsuaki Okumura
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2004903691A external-priority patent/AU2004903691A0/en
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of MXPA06014699A publication Critical patent/MXPA06014699A/es

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

La invencion se refiere a un compuesto de la Formula (I) o su sal (ver Formula (I)): en donde R1, R2, R3, y R4 son como se definen en la descripcion, a su uso como un medicamento, al proceso para su preparacion, y a su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE-IV o TNF-a.

Description

DERIVADOS DE PI RAZOLO-PIRIDINA CAMPO TÉC NICO Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirazolo-piridina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales inhiben la actividad enzimática de la fosfodiesterasa IV (PDE-IV) y la producción del factor de necrosis tumoral-a (TN F-a) . TÉC NICA ANTEC EDENTE El monofosfato de adenosina cíclico (monofosfato de adenosina 3' ,5'-cíclico, "cAMP" o "AMP cíclico") se conoce como un segundo mensajero intracelular, que es intermediario de un primer mensajero (hormona , neurotransmisor, o autacoide) y de las respuestas celulares. El primer mensajero estimula a la enzima responsable de la síntesis de cAM P, y luego el cAMP interviene en muchas funciones, tales como metabólicas, contráctiles, o secretoras. El efecto del cAM P termina cuando es degradado por las fosfodiesterasas de nucleótido cíclicas, en particular la fosfodiesterasa-4 (PDE4 ó PDE-IV), la cual es específica para el cAM P. La PDE-IV se ha identificado en muchos tejidos, incluyendo el sistema nervioso central , el corazón, el músculo liso vascular, el músculo liso de las vías respiratorias, las líneas mieloides , linfoides, y similares. La evaluación del nivel de cAM P mediante la utilización del inhibidor de PDE-IV produciría un efecto benéfico sobre la activación inapropiada del músculo liso de las vías respiratorias y una amplia variedad de células inflamatorias.
Una importante preocupación con el uso de los inhibidores de PDE-IV es el efecto secundario de emesis, que se ha observado para diferentes compuestos candidatos, como se describe en C. Burnouf y colaboradores (Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998)). Burnouf describe la amplia variación de la severidad de los efectos secundarios indeseables exhibidos por diferentes compuestos. Se han conocido algunos derivados heterocíclicos condensados que tienen la actividad inhibidora de PDE-IV, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO03/016279, WO03/018579, WO03/000679, y similares. Se han conocido los derivados de 4-amino de la pirazolo-piridina que tienen la actividad inhibidora de PDE-IV en la Publicación Internacional Número WO2004/024728. Sin embargo, sigue existiendo una necesidad de compuestos novedosos que inhiban la PDE-IV con efectos secundarios mínimos. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirazolo-piridina. Los compuestos de esta invención inhiben las enzimas de fosfodiesterasa de cAMP, en particular la enzima fosfodiesterasa-4, y también inhiben la producción del factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), una glicoproteína de suero. De acuerdo con lo anterior, un objeto de esta invención es proporcionar nuevos y útiles derivados de pirazolo-piridina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que posean una fuerte actividad inhibidora de fosfodiesterasa-4 (PDE IV), y una fuerte actividad inhibidora sobre la producción del factor de necrosis tumoral (TNF). Otro objeto de esta invención es proporcionar procesos para la preparación de los derivados de pirazolo-piridina y sales de los mismos. Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda a estos derivados de pirazolo-piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía un objeto adicional de esta invención es proporcionar el uso de estos derivados de pirazolo-piridina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un medicamento para el tratamiento profiláctico y terapéutico de las enfermedades mediadas por PDE-IV y TNF, tales como las enfermedades inflamatorias crónicas, las enfermedades autoinmunes específicas, lesión de órgano inducida por sepsis, y similares, en seres humanos y animales. Los derivados de pirazolo-piridina objeto de la presente invención son novedosos y pueden representarse mediante la siguiente fórmula general (I): (I) en d onde: R 1 es: ( 1 ) alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, ciclo-alquilo (inferior) , alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxilo protegido, ciclo-alcoxilo (inferior), ariloxilo, hidroxi-imino, carbamoiloxilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o heterociclilo sustituido o insustituido (en donde el alcoxilo inferior está opcionalmente sustituido por ciclo-alquilo (inferior) , arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido), (2) alquenilo inferior opcionalmente sustituido por ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido por arilo, el cual puede tener halógeno, (3) ciclo-alquilo (inferior), (4) acilo, (5) ciano, (6) arilo sustituido o insustituido, o (7) heteroarilo sustituido o insustituido; R2 es R5 ó -(A1 )p-X-A2-R5, en donde: p es 0 ó 1 ; A1 es alquileno (de 1 a 2 átomos de carbono) ó -CH=CH-; A2 es un grupo heterocíclico divalente, o -(CH2)n- ó -(CH = CH)m- [en donde n es un entero que puede ser de 1 a 6, y m es un entero que puede ser de 1 a 3]; X es un enlace individual, -CH2-, u -O-, y R5 es hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, acilo, carboxilo, carboxilo protegido, hidroxi-imino-alquilo (inferior), o -CON R6R7 [en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior, y R7 es hidrógeno ó -(CH2)q- Y-R8 (en donde q es 0, 1 , 2, ó 3; Y es un enlace, -O-, ó -CH (R9)-CH2-(en donde R9 es alquilo inferior, carboxilo, o carboxilo protegido) , y R8 es ( 1 ) arilo sustituido o insustituido, (2) heteroarilo sustituido o insustituido, (3) heterociclo sustituido o insustituido, (4) ciclo-alquilo (inferior) sustituido o insustituido, o (5) hidroxilo, alcoxilo inferior, o carboxilo) , o de una manera alternativa , R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, representan un grupo aza-heterociclilo sustituido o insustituido]; R3 es: ( 1 ) arilo sustituido o insustituido, (2) heteroarilo sustituido insustituido, (3) heterociclilo sustituido o insustituido, (4) ciclo-alquilo (inferior), o (5) alquilo inferior opcionalmente sustituido por (a) ciclo-alquilo (inferior), (b) heterociclilo sustituido o insustituido, (c) arilo sustituido o insustituido, o (d) heteroarilo sustituido o insustituido; y R4 es alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un pro-fármaco de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto (I) objeto, son las sales no tóxicas convencionales, y pueden incluir una sal con una base, o una sal de adición de ácido, tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio; una sal con una base orgánica, por ejemplo una sal de amina orgánica (por ejemplo, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de biciclo-hexil-amina, sal de N.N'-dibencil-etilen-diamina, etc.); una sal de adición de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.); una sal de adición de ácido carboxílico o sulfónico orgánico (por ejemplo, formato, acetato, trifluoro-acetato, maleato, tartrato, fumarato, metan-sulfonato, bencen-sulfonato, toluen-sulfonato, etc.); una sal con un aminoácido básico o ácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.). El "pro-fármaco" significa los derivados del compuesto (I) objeto, que tienen un grupo químicamente o metabólicamente degradable, que lleguen a ser farmacéuticamente activos después de la quimio- ó bio-transformación. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos, y por consiguiente, pueden existir como enantiómeros o diaestereoisómeros. Adicionalmente, ciertos compuestos de la Fórmula (I) que contengan grupos alquenilo, pueden existir como los isómeros cis ó trans. En cada caso, la invención incluye tanto las mezclas como los isómeros individuales separados. Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas, y la invención incluye tanto las mezclas como los tautómeros individuales separados. El compuesto de la Fórmula (I) y su sal, puede estar en una forma de solvato, que se incluya dentro del alcance de la presente invención. El solvato de preferencia incluye un hidrato y un etanolato. También se incluyen en el alcance de la invención los derivados radiomarcados de los compuestos de la Fórmula (I), que son adecuados para los estudios biológicos. Las modalidades preferidas del compuesto objeto de la presente invención son como sigue: (a) El compuesto de pirazolo-piridina de la Fórmula General (I), en donde: R1 es: (1) alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, ciclo-alquilo (inferior), alcoxilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior-difenil-sililoxilo, ciclo-alcoxilo (inferior, fenoxilo hidroxi-imino, carbamoiloxilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre [en donde este alcoxilo inferior está opcionalmente sustituido por ciclo-alquilo (inferior), arito, o un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y este radical está opcionalmente sustituido por alquilo inferior], (2) alquenilo inferior opcionalmente sustituido por ciano 0 carbamoílo opcionalmente sustituido por arilo, el cual puede tener halógeno, (3) ciclo-alquilo (inferior), (4) alcanoílo inferior, (5) ciano, (6) fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno, o (7) un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; R2 es R5 ó -(A1)p-X-A2-R5, en donde: p es 0 ó 1 , A1 es alquileno (de 1 a 2 átomos de carbono) ó -CH=CH; A2 es un grupo divalente derivado a partir de un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo q ue consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, o -(C H 2)n- ó -(CH = CH)m- (en donde n es un entero que puede ser de 1 a 4, y m es 1 ó 2) ; X es un enlace individual, -CH2-, u -O-, y R5 es hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, alcanoílo inferior, carboxilo, carboxilo esterificado, hidroxi-imino-alquilo (inferior), ó -CON R6R7 [en donde R6 es hidrógeno, y R7 es -(CH2)q-Y-R8 (en donde q es 0, 1 , 2, ó 3, Y es un enlace ó -O-, y R8 es fenilo o indanilo opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior)]; R3 es: ( 1 ) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, y amino, (2) un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquino, halógeno, o alcoxilo inferior, (3) tetrahidro-piranilo, (4) ciciohexilo, o (5) ciclohexil-metilo o fenil-metilo; y R4 es alquilo inferior. (b) El compuesto de pirazolo-piridina de (a) , en donde: R1 es: (1) alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, ciclo-alquilo (inferior), alcoxilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior-difenil-sililoxilo, ciclo-alcoxilo (inferior), fenoxilo, hidroxi-imino, carbamoiloxilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o morfolinilo [en donde este alcoxilo inferior está opcionalmente sustituido por ciclo-alquilo (inferior), fenilo, o piridilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior], (2) alquenilo inferior opcionalmente sustituido por ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido por arilo, que puede tener halógeno, (3) ciclo-alquilo (inferior), (4) alcanoílo inferior, (5) ciano, (6) fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno, o (7) oxazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; R2 es R5 ó -(A1)p-X-A2-R5, en donde R5, A1, p, y X son cada uno como se definen en (a), y A2 es un grupo divalente derivado a partir de piperidina o piperazina, o -(CH2)n- ó -(CH=CH)m- (en donde n es un entero que puede estar en el intervalo de 1 a 4, y m es 1 ó 2); R3 es: (1) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del g rupo q ue consiste en halógeno, alq uilo inferior, alcoxilo inferior, y am ino, (2) pirid ilo o tienilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustitu id por alq uilo inferior, alquino, halógeno, o alcoxilo inferior, (3) tetrahid ro-piranilo , (4) ciciohexilo, o (5) ciclohexil-metilo o fenil-etilo; y R4 es etilo. En las descripciones anteriores y siguientes de la presente memoria descriptiva, los ejemplos adecuados y la ilustración de las diferentes definiciones que pretende incluir la presente invención dentro de su alcance, se explican con detalle como sigue. Se debe observar que estas definiciones se aplican independientemente de si el término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros términos. Por consiguiente, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones de "alquilo" de "alcoxilo", "alquil-amino", etc. El término "inferior" se utiliza para significar un grupo que tiene de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se estipule de otra manera. El término "alquilo inferior" significa uno de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1 -etil-propilo, 1 ,2-dimetil-propilo, 1 -etil-2-metil-propilo, 2-etil-1 -metil-propilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1 ,3-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1-etil-butilo, 2-etil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, hexilo, isohexilo, y similares, y en donde un ejemplo más preferible puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "ciclo-alquilo (inferior)" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. El término "alquenilo inferior" significa vinil-(etenilo), 1-(ó 2- Jpropenilo, 1-(ó 2- ó 3-)butenilo, 1-(ó 2- ó 3- ó 4-)pentenilo, 1-(ó 2- ó 3- ó 4- ó 5-)hexenilo, 1-metil-vinilo, 1-etil-vinilo, 1-(ó 2-)metil-1-(ó 2-)propenilo, 1-(ó 2-)etil-1-(ó 2-)propenilo, 1-(ó 2- ó 3-)metil-1-(ó 2- ó 3-)butenilo, y similares, en donde un ejemplo más preferible puede ser alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquileno inferior" puede incluir uno de cadena recta o ramificada, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metil-metileno, etil-etileno, propileno, y similares, en donde un ejemplo más preferible puede ser "alquileno de 1 a 2 átomos de carbono", tal como metileno o etileno, y el más preferible puede ser metileno. El "alcoxilo inferior" adecuado puede incluir metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, 1-etil-propoxilo, 1 ,2-dimetil-propoxilo, 1 -eti I-2-metil-propoxilo, 2-etil-1-metil-propoxilo, butoxilo, isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, 1-metil-butoxilo, 2-metil- butoxilo, 1 ,1-dimetil-butoxilo, 1 ,2-dimetil-butoxilo, 1,3-dimetil-butoxilo, 2,2-dimetil-butoxilo, 2,2-dimetil-butoxilo, 3,3-dimetil-butoxilo, 1-etil-butoxilo, 2-etil-butoxilo, pentiloxilo, isopentiloxilo, neopentiloxilo, pentiloxilo terciario, 1-metil-pentiloxilo, 2-metil-pentiloxilo, 3-metil-pentiloxilo, hexiloxilo, isohexiloxilo, y similares. El término "halógeno" puede incluir flúor, bromo, cloro, y yodo. El término "carboxilo protegido" significa un grupo carboxilo enlazado con el grupo protector de carboxilo, el cual puede incluir carboxilo esterificado y similares. Los ejemplos adecuados de las fracciones de éster del carboxilo esterificado pueden incluir alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, o hexilo), el cual puede tener sustituyentes adecuados, por ejemplo alcanoiloxilo inferior-alquilo (inferior) [por ejemplo, acetoxi-metilo, propioniloxi-metilo, butiriloxi-metilo, valeriloxi-metilo, pivaloiloxi-metilo, hexanoiloxi-metilo, o acetoxi-etilo], halo-alquilo (inferior) por ejemplo, 2-yodo-etilo ó 2,2,2-tricloro-etilo), y alcoxilo inferior-carboniloxi-alquilo (inferior) (por ejemplo, metoxi-carboniloxi-metilo ó 2-metoxi-carboniloxi-etilo); alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo o alilo); alquinilo inferior (por ejemplo, etinilo o propinilo); aralquilo (inferior), el cual puede tener sustituyentes adecuados, tales como fenil-alquilo (inferior) (por ejemplo, bencilo, 4-metoxi-bencilo, 4-nitro-bencilo, fenetilo, tritilo, bis-(metoxi-fenil)-metilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, ó 4-hidroxi-3,5-diterbutil-bencilo); arilo que puede tener sustituyentes adecuados (por ejemplo, fenilo, 4-cloro-fenilo, tolilo, terbutil-fenilo, xililo, mesitilo, o cumenilo); y similares. El término "hidroxilo protegido" significa un grupo hidroxilo enlazado con el grupo protector de hidroxilo. Los ejemplos de este grupo protector de hidroxilo incluyen tri-alquilo (inferior)-sililo (por ejemplo, trimetil-sililo, trietil-sililo, terbutil-dimetil-sililo, etc.), diaril-alquilo (inferior)-sililo (por ejemplo, difenil-terbutil-sililo, etc.), y similares. Los ejemplos adicionales del grupo protector de hidroxilo son bien conocidos en la síntesis orgánica, y son descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley and Sons, Nueva York, N. Y., el cual se incorpora a la presente como referencia. "Acilo" y "fracción de acilo" adecuados pueden incluir un grupo acilo alifático, y un grupo acilo que contenga un anillo aromático, el cual es referido como acilo aromático, o anillo heterocíclico, el cual es referido como acilo heterocíclico. Los ejemplos adecuados de acilo pueden ilustrarse como sigue: Acilo alifático, tal como: alcanoílo inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metil-propanoílo, pentanoílo, 2,2-dimetil-propanoílo, hexanoílo, etc.); en donde el "alcanoílo inferior" preferible puede incluir uno de cadena recta o ramificada, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, y similares; alquenoílo inferior (por ejemplo, acriloílo, 2-(ó 3-)-butenoílo, 2-(ó 3- ó 4-)-pentenoílo, 2-(ó 3- ó 4- ó 5-)-hexenoílo, etc.); alcadienoílo inferior (por ejemplo, heptadienoílo, hexadienoílo, etc.); ciclo-alquilo (inferior)-carbonilo (por ejemplo, ciclopropil-carbonilo, ciclopentil-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, etc.); alquilo inferior-glioxiloílo (por ejemplo, metil-glioxiloílo, etil-glioxiloílo, propil-glioxiloílo, etc.); alcoxilo inferior-glioxiloílo (por ejemplo, metoxi-glioxiloílo, etoxi-glioxiloílo, propoxi-glioxiloílo, etc.); o similares; acilo aromático, tal como: aroílo (por ejemplo, benzoílo, toluoílo, naftoílo, etc.); aralcanoílo (inferior) [por ejemplo, fenil-alcanoílo (inferior) (por ejemplo, fenil-acetilo, fenil-propanoílo, fenil-butanoílo, fenil-isobutanoílo, fenil-pentanoílo, fenil-hexanoílo, etc.), naftil-alcanoílo (inferior) (por ejemplo, naftil-acetilo, naftil-propanoílo, naftil-butanoílo, etc.), etc.]; aralquenoílo (inferior) [por ejemplo, fenil-alquenoílo (inferior) (por ejemplo, fenil-propenoílo, fenil-butenoílo, fenil-metacriloílo, fenil-pentenoílo, fenil-hexenoílo, etc.), naftil-alquenoílo (inferior) (por ejemplo, naftil-propenoílo, naftil-butenoílo, etc.), etc.]; ariloxi-alcanoílo (inferior) (por ejemplo, fenoxi-acetilo, fenoxi-propionilo, etc.); aril-glioxiloílo (por ejemplo, fenil-glioxiloílo, naftil-glioxiloílo, etc.); acilo heterocíclico, tal como: carbonilo heterocíclico; alcanoílo (inferior) heterocíclico (por ejemplo, acetilo heterocíclico, propanoílo heterocíclico, butanoílo heterocíclico, pentanoílo heterocíclico, hexanoílo heterocíclico, etc.); alquenoílo (inferior) heterocíclico (por ejemplo, propenoílo heterocíclico, butenoílo heterocíclico, pentenoílo heterocíclico, hexenoílo heterocíclico, etc.); glioxiloílo heterocíclico; oxicarbonilo heterocíclico; o similares. Los ejemplos de acilo adecuados son alcanoílo inferior (tal como formilo, acetilo, y similares) y aroílo (tal como benzoílo, y similares). El término "ciclo-alquilo (inferior)" significa un sistema de anillo mono- ó multi-cíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes del ciclo-alquilo (inferior) monocíclico adecuado incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos no limitantes de los ciclo-alquilos (inferiores) multi-cíclicos adecuados incluyen biciclo-heptilo (por ejemplo, biciclo-[2,2,1]heptilo, etc.), adamantilo, y similares. El término "arilo" significa un radical de un sistema de anillo carbocíclico mono- ó bi-cíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y 1 ó 2 anillos aromáticos. Los ejemplos no limitantes de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, indanilo, indenilo, y similares. El término "heteroarilo" significa un radical de un sistema de anillo mono-cíclico o multi-cíclico aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 14 átomos del anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en donde uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno, o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado hasta el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos incluyen un sistema de anillo aromático que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, tal como piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo, y similares. El término "heterociclilo" significa un radical de un sistema de anillo mono-cíclico o multi-cíclico saturado o parcialmente saturado, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en donde uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno, o azufre, solos o en combinación. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa, ó tia antes del nombre radical de heterociclilo significa que cuando menos está presente un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado hasta el N-óxido, S-óxido, ó S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los anillos de heterociclilo mono-cíclicos adecuados incluyen un sistema de anillo mono-cíclico saturado o parcialmente saturado que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, tal como piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidro-tiofenilo, morfolinilo, y similares. La frase "un grupo heterocíclico divalente" significa un grupo divalente derivado a partir de un sistema de anillo mono-cíclico saturado o parcialmente saturado, no aromático, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo, en donde uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno, o azufre, solos o en combinación. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado hasta el N-óxido, S-óxido, ó S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de "un grupo heterocíclico divalente" adecuado incluyen un grupo divalente derivado a partir de un sistema de anillo mono-cíclico saturado o parcialmente saturado que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, tal como piperidina, pirrolidina, piperazina, pirano, tetrahidro-tiofeno, morfolina, y similares. El compuesto (I) objeto de la presente invención se puede preparar mediante los siguientes procesos. (p) (I) Proceso 2 Proceso 3 Proceso 4 (M ) ( 1-5 ) Proceso 5 en donde: R1 , R2, R3, y R4 son cada uno como se definen anteriormente; R2a es igual que el R2 anterior, que tiene carboxilo protegido, R2b es igual que el R2 anterior, que tiene una fracción de carboxilo, R2C es igual que el R2 anterior, que tiene una fracción de CON R6R7 (en donde R6 y R7 son cada uno como se definen anteriormente), R2d es igual que el R2 anterior, que tiene una fracción -CH=CH-, y R2ß es igual que R2d, en donde la fracción -CH=CH- ha cambiado hasta una fracción de alquileno. Los compuestos de partida (II) y (III) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales o de una manera similar a la descrita en las siguientes Preparaciones y/o Ejemplos. Los procesos anteriores se pueden llevar a cabo de acuerdo con un método convencional, tal como el descrito en las Preparaciones y/o Ejemplos, o de una manera similar a los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden purificar mediante cualesquiera métodos de purificación convencionales empleados para la purificación de compuestos orgánicos, tales como recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de líquidos de alto rendimiento, y similares. Los compuestos se pueden identificar mediante métodos convencionales, tales como espectrografía de resonancia magnética nuclear, espectrografía de masas, espectrografía infrarroja, análisis elemental, y medición del punto de fusión. Los nuevos derivados de pirazolo-piridina (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, difícilmente poseen una fuerte actividad inhibidora contra la fosfodiesterasa III (PDE III), pero poseen una fuerte actividad inhibidora contra la fosfodiesterasa IV (PDE IV), y una fuerte actividad inhibidora sobre el factor de necrosis tumoral (TNF). Es decir, los derivados de pirazolo-piridina (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV (PDE IV), e inhibidores sobre la producción del factor de necrosis tumoral (TNF). De conformidad con lo anterior, los nuevos derivados de pirazolo-piridina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden utilizar para el tratamiento profiláctico y terapéutico de las enfermedades mediadas por PDE IV y TNF, tales como enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, enfisema, bronquiolitis crónica, rinitis alérgica, etc.), osteoporosis, rechazo de trasplante, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), eosinofilia, enfermedad fibrótica (por ejemplo, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, etc.), hepatitis aguda y fulminante (viral, alcohólica, inducida por fármaco), esteatosis hepática (esteato-hepatitis alcohólica y no alcohólica), hepatitis crónica (viral y no viral), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, pancreatitis, nefritis, choque por endotoxina, enfermedades autoinmunes específicas [por ejemplo, espondilitis anquilosante, encefalomielitis autoinmune, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, trombocitopenia idiopática, etc.), lupus eritematoso sistémico (SLE), policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica (enfermedad de Wilson, etc.), miastenia gravis, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, etc.), oftalmopatía endocrina, enfermedad de graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), síndrome de Reiter, uveítis sin infección, queratitis autoinmune (por ejemplo, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis vernal, etc.), fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, etc.], trastornos dermatológicos asociados con la enzima PDE-IV (tales como psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, dermatitis atópica, y urticaria), trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, caquexia por cáncer, infección viral, caquexia por SIDA, trombosis, depresión, y similares. Para la administración terapéutica, el compuesto (I) o su profármaco, o una sal del mismo, se puede administrar solo o en ia forma de una mezcla, de preferencia con un vehículo o portador farmacéutico. El ingrediente activo de esta invención se puede utilizar en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo en una forma sólida, semi-sólida, o líquida, que contenga un compuesto (I), como un ingrediente activo, mezclado con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para las aplicaciones externas (tópicas), entérales, intravenosas, intramusculares, parenterales, o intra-mucosas. El ingrediente activo se puede formular, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales para ungüentos, cremas, emplastes, tabletas, granulos, cápsulas, supositorios, solución (suero, por ejemplo), emulsión, suspensión (aceite de olivo, por ejemplo), aerosoles, pildoras, polvos, jarabes, inyecciones, trociscos, cataplasmas, aguas aromáticas, lociones, tabletas bucales, tabletas sublinguales, gotas nasales, y cualquier otra forma adecuada para usarse. Los vehículos que se pueden utilizar son agua, cera, glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, emplaste de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, parafina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, y otros vehículos adecuados para utilizarse en las preparaciones para fabricación, en una forma sólida, semisólida, o líquida, o en adición agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, y colorantes, y también se pueden utilizar perfumes. El compuesto activo se incluye en una composición farmacéutica, en una cantidad efectiva suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o la condición de las enfermedades. El ingrediente activo se puede formular, por ejemplo, en preparaciones para aplicación oral, preparaciones para inyección, preparaciones para aplicación externa, preparaciones para inhalación, y preparaciones para aplicarse a las membranas mucosas. Además, el compuesto de esta invención se puede utilizar en combinación con otros compuestos terapéuticos. En particular, las combinaciones del compuesto inhibidor de PDE4 de esta invención, se pueden utilizar convenientemente en combinación con: i) antagonistas del receptor de leucotrieno, ii) inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno, iii) inhibidores selectivos de COX-2, y iv) estatinas, v) fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, vi) antagonistas de M2/M3, vii) corticosteroides, viii) antagonistas del receptor de Hi (histamina), ix) agonista del adrenoceptor beta-2, x) interferón, xi) fármacos anti-virales para el virus de hepatitis C (HCV), tales como inhibidor de proteasa, inhibidor de helicasa, inhibidor de polimerasa, o similares, xii) fármaco anti-viral para el virus de hepatitis B, tal como lamivudina, xiii) ácido uro-desoxicólico, xiv) glicirricina, xv) factor de crecimiento humano HGF), xvi) ácido amino-salicílico, tal como salazo-sulfapiridina, mesalazina, o similares, xvii) esteroides, tales como farnesilato de prednisolona, xviii) inmunosupresores, tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, tacrolimus, y similares. Los mamíferos que se pueden tratar mediante la presente invención incluyen mamíferos de ganado, tales como reses, caballos, etc., animales domésticos tales como perros, gatos, ratas, etc., y seres humanos, de preferencia seres humanos. Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (I) variará dependiendo de la edad y condición de cada paciente individual, una sola dosis promedio para un paciente humano de aproximadamente 0.01 miligramos, 0.1 miligramos, 1 miligramo, 10 miligramos, 50 miligramos, 100 miligramos, 250 miligramos, 500 miligramos, y 1,000 miligramos del compuesto (I), puede ser efectiva para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. En general, se pueden administrar cantidades de entre 0.01 miligramos/cuerpo y aproximadamente 1,000 miligramos/cuerpo al día. Con el objeto de mostrar la utilidad de los derivados de pirazolo-piridina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de la presente invención, en lo siguiente se ilustran los datos de pruebas farmacológicas de los compuestos representativos de los derivados de pirazolo-piridina (I). (a) Inhibición de fosfodiesterasa IV (PDE IV) de U937. 1. Método de prueba: Las células U937 cultivadas se lavaron dos veces y se cosecharon con suero regulado con fosfato (PBS) mediante un raspador de células. Después de la centrifugación, el granulo celular se suspendió en un regulador homogeneizante (desoxicolato al 0.5 por ciento [DOC], 2-mercapto-etanol 5 mM, leupeptina 1 µM, PMSF 100 µM, p-tosil-L-lisina-cloro-metil-cetona 20 µM [TLCK] en suero regulado con fosfato). Luego la suspensión celular se sónico durante un par de minutos, y se homogeneizó mediante un homogeneizador de vidrio-Teflón con 20 pasadas. El homogenato se centrifugó a 200 g durante 30 minutos, y el sobrenadante se ultra-centrifugó adicionalmente a 100,000 x g durante 90 minutos (4°C). El sobrenadante final se dializó contra el regulador de diálisis, el cual fue el mismo componente que el regulador de homogeneización sin DOC. El dializado de la preparación enzimática se almacenó a -20°C hasta el ensayo. Se estimó la actividad de PDE4 con un Sistema de Ensayo Enzimático de Fosfod iesterasa [3H]cAMP SPA (Amersham Pharmacia Biotech) , utilizando una placa Opti-plate de 96 pozos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 0.025 µCi/pozo de [3H]cAMP a la mezcla enzimática que conten ía Tris-HCl 50 mM (pH de 7.5), MgCI2 8.3 mM , EGTA 1 .7 mM , y diferentes concentraciones del compuesto de prueba o del vehículo. También se agregó CI-930 ( 1 0 µM final) , un inhibidor específico de PDE3, a la mezcla de reacción. Después de la incubación a 30°C durante 1 5 minutos, se agregaron a cada pozo 50 microlitros de suspensión de perlas SPA. Luego se agitó la placa de pozos durante 30 minutos mediante un mezclador de placas. La radioactividad de cada pozo se contó mediante un Top Counter. Los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo al 1 00 por ciento (DMSO) , y se diluyeron en las concentraciones respectivas, conteniendo la solución final el 1 por ciento por volumen/volumen de sulfóxido de dimetilo. Los valores IC50 de los compuestos de prueba para la actividad enzimática de PDE4 se determinaron a partir de análisis de regresión para los valores de conversión log-logit del porcentaje de inhibición en los tubos tratados con el compuesto, comparándose con aquél del control. El porcentaje de inhibición se calculó con la siguiente ecuación: inhibición (%) = {1 -(C-B)/(A-B)> x 1 00; en donde A, B, y C significan los valores medios de los conteos de radioactividad (dpm) del control, del blanco, y de los tubos tratados con compuesto, respectivamente. 2. Resultados de prueba. La siguiente tabla ilustra la actividad inhibidora sobre PDE-IV del compuesto representativo de la Fórmula (I): (b) Inhibición de la producción de TNF-alfa en células mononucleares de rata. 1. Método de prueba. (1) Preparación de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de rata. La rata Wistar macho a la edad de 15 semanas se anestesió con éter, y se recolectó la sangre (aproximadamente 15 mililitros) con una jeringa desechable, desde la arteria abdominal bajo celiotomía. La sangre recolectada se transfirió a un tubo de polietileno conteniendo heparina, y se agregó un volumen igual de RPMI 1640 a cada tubo. Luego se llevó la sangre diluida hasta 20 mililitros con Lympholyte-Rat (Cedarlane Laboratories, Canadá) en el tubo centrifugo.de poliestireno. Después de la centrifugación a 3,000 revoluciones por minuto durante 30 minutos, se recolectaron las células que se juntaron en el área central del gradiente mediante un capilar, y se lavaron con 40 mililitros de RPMI 1640 mediante centrifugación dos veces a 1,200 revoluciones por minuto durante 10 minutos. Entonces se suspendió el precipitado en 10 mililitros de regulador de Tris-cloruro de amonio, y se dejaron reposar durante 10 minutos con el objeto de lisar los eritrocitos restantes. Después de la centrifugación a 1,200 revoluciones por minuto durante 10 minutos, el precipitado se lavó dos veces con 50 mililitros de RPMI 1640 mediante centrifugación. Las células mononucleares de sangre periférica finalmente precipitadas se suspendieron en RPMI 1640 conteniendo suero bovino fetal al 1 por ciento y antibióticos. Después del conteo celular, se preparó la suspensión final a 3 x 106 células/mililitro en el medio de cultivo. (2) Producción de TNF-alfa a partir de células mononucleares de sangre periférica estimuladas. Las células mononucleares de sangre periférica de rata preparadas mediante el método de gradiente de densidad utilizando Lympholyte-Rat, se suspendieron en el medio de cultivo mencionado anteriormente, en una concentración de 3 x 106 células/mililitro, y se sem braron 0.5 m ililitros de la suspensión en cad a pozo de una placa de cu ltivo de 24 pozos. Las células se incubaron en la incubadora con C 02 durante 24 horas, con 0.25 mililitros de lipopolisacárido en adición a 0.25 mililitros de concentraciones de fármacos o vehículo al principio de la incubación . La concentración final de lipopolisacárido en el medio de incubación fue de 1 microgramo/mililitro. Después de 24 horas, el sobrenadante de cada pozo se centrifugó a 1 ,700 revoluciones por minuto durante 10 minutos, y se almacenó a -80°C hasta el ensayo. Los niveles de TN F-alfa en el medio se midieron mediante ELI SA. Los valores IC50 de los fármacos sobre la producción de citoquina en células mononucleares de sangre periférica estimuladas con lipopolisacárido, se estimaron mediante el análisis de regresión para los valores relativos del nivel de citoquina en los pozos tratados con fármaco, comparándose con aquéllos tratados con vehículo. 2. Resultados de prueba. La siguiente tabla ilustra la actividad inhibidora sobre la producción de TN F-alfa en la rata, del compuesto representativo de la Fórmula (I) : Mejor Modo para llevar a cabo la Invención Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente los detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos no pretenden ser limitaciones sobre el alcance de la presente invención de ninguna manera, y no deben interpretarse así. Adicionalmente, no debe interpretarse que los compuestos descritos en los siguientes ejemplos formen el único género que se considera como la invención, y el género está formado por cualquier combinación de los compuestos o sus fracciones por sí misma. Los expertos en la materia entenderán fácilmente que se pueden emplear las variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparación , para preparar estos compuestos. Los materiales de partida y los intermediarios se preparan mediante la aplicación o adaptación de los métodos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios. Las abreviaturas, símbolos, y términos utilizados en las Preparaciones, Ejemplos, y Fórmulas, tienen los siguientes significados: AcOH Ácido acético. BuOH Butanol. CHCI3 Cloroformo. DCM Diclorometano. DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona. DMF N.N-dimetil-formamida. Et3N Trietil-amina. EtOAc ó AcOEt: Acetato de etilo. EtOH Etanol. HCl Ácido clorhídrico. MeOH Metanol. MgSO4 Sulfato de magnesio. NaHCO3 Carbonato ácido de sodio. NaOH Hidróxido de sodio. Pd/C Polvo de paladio sobre carbón. THF Tetrahidrofurano. Preparación 1 Una mezcla de 3-cloro-benzaldehído (2 gramos), acetoacetato de etilo (1.94 gramos), AcOH (0.23 mililitros), y piperidina (0.23 mililitros) en ciciohexano (40 mililitros), se puso a reflujo azeotrópicamente durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró ai vacío, para dar el 2-acetil-3-(3-cloro-fenil)-acrilato de etilo (4.19 gramos) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d 1.29 (1.2H, t, J = 7 Hz), 1.36 (1.8H, t, J = 7 Hz), 2.36 (1.2H, s), 2.44 (1.8H, s), 4.33 (0.8H, q, J = 7 Hz), 4.34 (1.2H, q, J = 7 Hz), 7.46 - 7.55 (2H, m), 7.61 - 7.74 (3H, m). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla de la Preparación 1. Preparación 2 2-(metoxi-acetil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de terbutilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.51 (4.5H, s), 1.54 (4.5H, s), 2.33 (1.5H, s), 2.36 (1.5, s), 3.42 (1.5H, s), 3.45 (1.5H, s), 4.17 (1H, s), 4.39 (1H, s), 7.49 - 7.64 (2H, m), 8.43 - 8.51 (2H, m). Preparación 3 (2Z)-2-acetil-3-(2-cloro-4-piridil)-acrilato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 2.37 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7 Hz), 7.29 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 7 Hz). MS (ESI+) m/z 254 (M + 1). (2E)-2-acetil-3-(2-cloro-4-piridil)-acrilato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7 Hz), 7.22 (1H, dd, 3 = 7,1 Hz), 7.34 (1H, s), 7.44 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 7 Hz). MS (ESI+) m/z 254 (M + 1).
Preparación 4 (2Z)-3-(5-bromo-3-piridil)-2-(metoxi-acetil)-acrilato de terbutilo H-RMN (CDCI3): d 1.55 (9H, s), 3.42 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1 Hz). MS (EST) m/z 358 (M+2), 356 (M). (2E)-3-(5-bromo-3-piridil)-2-(metoxi-acetil)-acrilato de terbutilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.51 (9H, s), 3.44 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.57 (1H, s), 7.98 (1H, t, J = 1 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz). MS (EST) m/z 358 (M + 2), 356 (M). Preparación 5 2-acetil-3-(5-bromo-3-piridil)-acrilato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) d 1.28 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.35 (1.5H, t, J = 7 Hz), 3.40 (1.5H, s), 3.43 (1.5H, s), 4.19 (1H, s), 4.32 (1H, q, J = 7 Hz), 4.33 (1H, q, J = 7 Hz), 4.34 (1H, s), 7.65 (0.5H, s), 7.68 (0.5H, s), 7.89 (0.5H, t, J = 1 Hz), 7.94 (0.5H, t, J = 1 Hz), 8.55 (0.5H, d, J = 1 Hz), 8.58 (0.5H, d, J = 1 Hz), 8.67 (0.5H, d, J = 1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz). MS (EST) m/z 330 (M + 2), 328 (M). Preparación 6 2-acetil-3-(5-metil-3-pir¡dil)-acrilato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.29 (2H, t, J = 7 Hz), 1.35 (1H, t, J = 7 Hz), 2.36 (3H, s), 2.39 (1H, s), 2.45 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.57 (0.67H, s), 7.61 (0.33H, s), 8.44 (1H, s), 8.47 (0.33H, s), 8.50 (0.67H, s). MS (ESI+) m/z 234 (M + 1). Preparación 7 3-(5-bromo-3-piridil)-2-(metoxi-acetil)-acrilato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.28 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.35 (1.5H, t, J = 7 Hz), 3.40 (1.5H, s), 3.43 (1.5H, s), 4.19 (1H, s), 4.32 (1H, q, J = 7Hz), 4.33 (1H, q, J = 7 Hz), 4.34 (1H, s), 7.65 (0.5H, s), 7.67 (0.5H, s), 7.89 (0.5H, t, J = 1 Hz), 7.94 (0.5H, t, J = 1 Hz), 8.55 (0.5H, d, J = 1 Hz), 8.58 (0.5H, d, J = 1 Hz), 8.67 (0.5H, d, J = 1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 330 (M + 2), 328 (M). Preparación 8 2-[(ciclopropil-metoxi)-acetil]-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de terbutilo 1H-RMN (CDCI3) d.0.19 - 0.25 (2H, m), 0.50 - 0.59 (2H, m), 1.07 - 1.13 (1H, m), 1.51 (4.5H, s), 1.54 (4.5H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 3.34 (1H, d, J = 7 Hz), 3.39 (1H, d, J = 7 Hz), 4.24 (1H, s), 4.47 (1H, s), 7.53 (0.5H, s), 7.63 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.45 (0.5H, s), 8.55 (0.5H, s). MS (ESI+) m/z 331 (M + 1). Preparación 9 3-(5-bromo-3-piridil)-2-[(ciclopropil-metoxi)-acetil]-acrilato de terbutilo 1H-RMN (CDCI3) d 0.15 - 0.30 (2H, m), 0.50 - 0.62 (2H, m), 1.07-1.15 (1H, m), 1.53 (9H, s), 3.28-3.40 (2H, d, J = 7 Hz), 4.30 (2H, s), 7.8 - 7 - 7:91 (2H, m), 8.53 - 8.60 (2H, m).
MS (ESI+) m/z 398 (M + 2), 396 (M). Preparación 10 2-[(ciclohexil-metoxi)-acetil]-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de terbutilo 1H-RMN (CDCI3) d 0.90 - 0.95 (2H, m), 1.15 - 1.20 (3H, m), 1.50 (4.5H, s), 1.52 (4.5H, s), 1.63 - 1.76 (6H, m), 2.34 (1.5H), 2.35 (1.5H, s), 3.25 (1H, d, J = 7 Hz), 3.33 (1H, d, J = 7 Hz), 4.19 (1H, s), 4.41 (1H, s), 7.49 - 7.51 (1H, m), 7.60-7.61 (1H, m), 8.41 - 8.44 (1H, m), 8.49 - 8.51 (1H, m). MS (ESI+) m/z 374 (M + 1). Preparación 11 2-(ciclohexil-carbonil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.10 - 1.30 (4H, m), 1.27 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.34 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.64 - 1.89 (6H, m), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.83 - 2.93 (1H, m), 4.31 (1H, q, J = 7 Hz), 4.33 (1H, q, J = 7 Hz), 7.50 (0.5H, s), 7.53 (0.5H, s), 7.57 (0.5H, s), 7.69 (0.5H, s), 8.44 (1H, s), 8.45 (0.5H, s), 8.49 (0.5H, s). MS (ESO (m/z) 302 (M + 1). Preparación 12 2-({[terbutil-(difenil)-silil]-oxi}-acetil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.00 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 2.40 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.35 (2H, s), 7.28 - 7.32 (6H, m), 7.50 -7.55 (4H, m), 7.75 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.55 (1H,s). MS (ESI+) m/z 488 (M + 1).
Preparación 13 2-acetil-3-(4-cloro-fenil)-acrilato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.25 - 1.38 (3H, m), 2.36 (1H, s), 2.42 (2H, s), 4.26 - 4.39 (2H, m), 7.32 - 7.44 (4H, m), 7.52 (0.67H, s), 7.61 (0.33H, s). Preparación 14 2-acetil-3-(2-cloro-fenil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.18 (1.8H, t, J = 8 Hz), 1.35 (1.2H, t, J = 8 Hz), 2.24 (1.2H, s), 2.47 (1.8H, s), 4.24 (1.2H, q, J = 8 Hz), 4.32 (0.8H, q, J = 8 Hz), 7.20 - 7.38 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.88 (0.6H, s), 7.96 (0.4H, s). Preparación 15 Una mezcla de 5-amino-1-etil-pirazol (250 miligramos) y 2-acetil-3-(3-cloro-fenil)-acrilato de etilo (568 miligramos) se calentó a 130°C durante 3 horas. Después de enfriarse, se evaporó el residuo. El residuo se diluyó con CHCI3, y se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:7), para dar el 4-(3-cloro-fenil)-1-etil-6-metil-4,7-dihidro-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo (271 miligramos) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d 1.10 (3H, t, J = 7 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7 Hz), 2.74 (3H, s), 3.05 - 3.13 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 7.37 - 7.50 (4H, m), 7.85 (1H, s).
Preparación 16 Una mezcla de 5-metil-nicotinaldehído (400 miligramos), benzoil-acetato de etilo (635 miligramos), AcOH (0.15 mililitros), y piperidina (0.15 mililitros) en EtOH (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la evaporación, el residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío, para dar el (2Z)-2-benzoil-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo (986 miligramos) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d.1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 2.20 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 7.41 - 7.48 (3H, m), 7.58 (1H, t, J = 7 Hz), 7.90 (2H, s), 7.93 (1H, d, J = 7 Hz), 8.32 (1H, s), 8.42 (1H, s). MS (ESI+) 296 (M + 1). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla de la Preparación 16. Preparación 17 (2Z)-3-(5-metil-3-piridil)-2-(2-tienil-carbonil)-acrilato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 2.24 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 7.05 - 7.07 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, s). MS (ESI+) m/z 302 (M + 1). Preparación 18 2-(4-metoxi-benzoil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo H-RMN (CDCI3) d 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 2.20 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, s). Preparación 19 A una solución de 3-ciclopropil-3-oxo-propanoato de metilo (3.00 gramos) y ciclohexan-carboxaldehído (2.84 gramos) en MeOH (30 mililitros), se le agregó piperidina (0.209 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 48 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se pasó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EtOAc-hexanos, un gradiente lineal de EtOAc desde el 0 hasta el 15 por ciento durante 60 minutos), y proporcionó el 3-ciclohexil-2-(ciclopropil-carbonil)-acrilato de metilo como un aceite incoloro (3.72 gramos). H-RMN (CDCI3) d 0.98 (2H, m) ,1.12 - 1.33 (6H, m), 1.68 -13.77 (5H, m), 2.08 - 2.24 (1H, m), 2.27 - 2.49 (1H, m), 3.78 y 3.84 (3H, s), 6.71 y 6.71 (1H, d, J = 10.2 y 10.6 Hz, respectivamente). Preparación 20 A una solución agitada de 5-bromo-nicotinaldehído (1 gramo) y etinil-trimetil-silano (792 miligramos) en Et3N (15 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (124 miligramos) y yoduro de cobre(l) (51 miligramos). Después de 4 horas, la mezcla resultante se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó sucesivamente con NH3 acuoso diluido, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y se evaporó. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el 5-[(trimetil-silil)-etinil]-nicotinaldehído como un aceite ligeramente amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d 0.28 (9H, s), 8.20 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.97 (1H, s), 10.09 (1H, s). Preparación 21 Una mezcla de 6-cloro-nicotinaldehído (1 gramo), 3-oxo-3-fenil-propanoato de etilo (1.36 gramos), AcOH (0.04 mililitros), piperidina (0.028 mililitros) en benceno (15 mililitros), se puso a reflujo durante 1.5 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:2), para dar el (2Z)-2-benzoil-3-(6-cloro-3-piridil)-acrilato de etilo (2.018 gramos) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 4 Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla de la Preparación 21. Preparación 22 3-(5-metil-3-piridil)-2-pentanoil-acrilato de etilo H-RMN (CDCI3) d 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 - 1.44 (5H, m), 2.33 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7 Hz), 7.48 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.44 (2H, s).
Preparación 23 2-[(5-metil-3-isoxazolil)-carbonil]-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo Isómero mayor: 'H-RMN (CDCI3) d 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 2.28 (3H, s), 2.45 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 6.50 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.90 (1H, s). Isómero menor: 1H-RMN (CDCI3) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7 Hz), 6.48 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.16 (1H, s). Preparación 24 3-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-2-(ciclopropil-carbonil)-acrilato de metilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.00 y 1.06 (2H, m), 1.20 y 1.28 (2H, m), 2.11 y 2.23 (1H, m), 3:82 y 3.89 (3H, s), 4.79 y 4.83 (2H, br s), 7.32 y 7.34 (2H, s), 7.45 y 7.50 (1H, s). Preparación 25 2-isobutiril-3-(2-metil-4-piridil)-acrilato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d 1.06 (3H, d, J = 7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7 Hz), 1.25 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.33 (1.5H, t, J = 7 Hz), 2.56 (1.5H, s), 2.57 (1.5H, s), 2.65 (0.5H, sep, J = 7 Hz), 3.15 (0.5H, septeto, J = 7 Hz), 4.29 (1H, q, J = 7 Hz), 4.30 (1H, q, J = 7 Hz), 7.03 - 7.15 (2H, m), 7.48 (0.5H, s), 7.65 (0-5H, s), 8.50 - 8.55 (1H, m). MS (ESI+) m/z 262 (M + 1). Preparación 26 2-isobutiril-3-{5-[(trimetil-silil)-etinil]-3-piridil}-acrilato de etilo 1H-RMN (CDC ) d 0.01 (9H, s), 0.83 (6H, d, J = 7 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (1H, h, J = 7 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7 Hz), 7.00 (1H, s), 7.40 (1H, s), 8.39 (2H, s). Preparación 27 3-(2-cloro-4-piridil)-2-(ciclopentil-carbonil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.27 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.34 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.52 - 1.77 (6H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.83 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 3.35 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.30 (1H, q, J = 7 Hz), 4.32 (1H, q, J = 7 Hz), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.29 (0.5H, s), 7.35 (0.5H, s), 7.45 (0.5H, s), 7.57 (0.5H, s), 8.39-8.44 (1H, m). MS (ESI+) m/z 308 (M + 1). Preparación 28 (2Z)-2-(4-metoxi-benzoil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 2.20 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, s). Preparación 29 2-acetil-3-(5-cloro-2-tienil)-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.35 (1.2H, t, J = 8 Hz), 1.40 (1.8H, t, J = 8 Hz), 2.40 (1.8H, s), 2.50 (1.2H, s), 4.31 (0.8H, q, J = 8 Hz), 4.43 (1.2H, q, J = 8 Hz), 6.95 (0.4H, d, J = 5 Hz), 7.20-7.25 (1.6H, m), 7.62 (0.6H, s), 7.71 (0.4H, s). Preparación 30 (2Z)-2-benzoil-3-(5-bromo-3-piridil)-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.17 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.25 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.42 - 7.50 (2H, m), 7.56 - 7.63 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, s). Preparación 31 2-benzoil-3-ciclohexil-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.12 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.35 - 1.48 (2H, m), 1.80 - 2.06 (8H, m), 3.23 - 3.32 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 - 7.52 (3H, m), 7.58 - 7.66 (2H,m). Preparación 32 2-benzoil-3-(3-piridil)-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.19 (3H, t, J = 8 Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 7.16 (1H, m), 7.41 - 7.50 (2H, m), 7.55 - 7.66 (2H, m), 7.90 - 7.97 (2H, m), 8.50 (1H, dd, J = 6, 2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2 Hz). Preparación 33 2-benzoil-3-(2-cloro-4-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.21 (3H, t, J = 8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 7.10 (1H, br d, J = 5 Hz), 7.40 - 7.55 (3H, m), 7.62 (1H, br t, J = 7 Hz), 7.79 (1H, s), 7.83 - 7.94 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 7 Hz). Preparación 34 2-benzoil-4-ciclohexil-2-butenoato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 0.54 - 1.00 (5H, m), 1.07 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.19 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.38 - 1.60 (6H, m), 3.20 - 3.30 (2H, m), 4.00 - 4.19 (2H, m), 4.81 - 4.97 (1H, m), 7.45 - 7.60 (3H, m), 7.97 - 8.13 (2H, m). Preparación 35 2-(2-fluoro-benzoil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo H-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.25 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 8.0 Hz), 7.23 - 7.29 (1H, m), 7.51 - 7.59 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 7.7, 7.9 Hz), 8.33 (1H, s), 8.40 (1H, s). Preparación 36 2-benzoil-3-(5-cloro-2-tienil)-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.13 (3H, t, J = 8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 5 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.62 (1H, br t, J = 8 Hz), 7.89 (1H, s), 7.93 - 7.99 (2H, m). Preparación 37 2-isobutiril-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.09 (4H, d, J = 7 Hz), 1.20 (2H, t, J = 7 Hz), 1.29 (2H, t, J = 7 Hz), 1.33 (1H, t, J = 7 Hz), 2.34- (2H, s), 2.36 (1H, s), 2.68 - 2.78 (2/3H, m), 3.14 - 3.23 (1/3H, m), 4.31 (4/3H, q, J = 7 Hz), 4.34 (2/3H, q, J = 7 Hz), 7.49 - 7.71 (2H, m), 8.44 - 8.50 (2H, m). Preparación 38 (2Z)-2-benzoil-3-(5-cloro-3-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7 Hz), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 7 Hz), 8.47 (2H, dd, J = 7, 1 Hz). Preparación 39 2-benzoil-3-fenil-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.18 (3H, 1, J = 8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 8 Hz), 7.20 - 7.60 (8H, m), 7.91 - 7.99 (3H, m).
Preparación 40 (2Z)-2-benzoil-3-(5-metoxi-3-piridil)-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 3.63 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.93 - 7.98 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 1 Hz), 8.24 (1H, s). MS (ESI+) m/z 312 (M+1). Preparación 41 2-(3-metil-butanoil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 0.93 (3H, d, J = 7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7 Hz), 1.29 (1.5H, t, J = 7 H), 1.33 (1.5H, t, J = 7 Hz), 2.18 - 2.30 (1H, m), 2.34 (1.5H, s), 2.38 (1.5H, s), 2.47 (1H, d, J = 7 Hz), 2.60 (1H, d, J = 7 Hz), 4.31 (1H, q, J = 7 Hz), 4.35 (1H, q, J = 7 Hz), 7.51 - 7.64 (2H, m), 8.45 - 8.50 (2H, m). Preparación 42 2-(ciclopropil-acetil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.03 - 0.07 (1H, m), 0.15 - 0.21 (1H, m), 0.50 - 0.56 (1H, m), 0.58 - 0.64 (1H, m), 0.97 - 1.13 (1H, m), 1.28 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.34 (1.5H, t, J = 7 Hz), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.50 (1H, d, J = 7 Hz), 2.66 (1H, d, J = 7 Hz), 4.30 (1H, q, J = 7 Hz), 4.33 (1H, q, J = 7 Hz), 7.53 - 7.65 (2H, m), 8.43 - 8.49 (2H, m). Preparación 43 3-(5-cloro-2-tienil)-2-isobutiril-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.15 (3H, d, J = 7 Hz), 1.18 (3H, d, J = 7 Hz), 1.34 (1.5H, s), 1.40 (1.5H, s), 3.04-3.18 (1H, m), 4.29 (1H, q, J = 7 Hz), 4.42 (1H, q, J = 7 Hz), 6.90 (0.5H, d, J = 3 Hz), 6.93 (0.5H, d, J = 3 Hz), 7.15 (0.5H, d, J = 3 Hz), 7.21 (0.5H, d, J = 3Hz). Preparación 44 3-(5-bromo-3-piridil)-2-isobutiril-acrilato de etilo H-RMN (CDCI3) d 1.08 (1.8H, d, J = 8 Hz), 1.18 (1.2H, d, J = 8 Hz), 1.25 - 1.38 (3H, m), 2.75 (0.6H, m), 3.15 (0.4H, m), 4.21 - 4.40 (2H, m), 7.49 (0.4H, s), 7.65 (0.6H, s), 7.84 (0.6H, br s), 7.91 (0.4H, br s), 8.04 (0.6H, br s), 8.56 (0.4H, br s), 8.67 (1H, m). Preparación 45 3-(5-bromo-3-piridil)-2-(ciclopentil-carbonil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 - 1.96 (8H, m), 3.00 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.84 (1H, t, J = 2 Hz), 8.55 (1H, t, J = 2 Hz), 8.92 (1H, s). Preparación 46 3-(2-cloro-4-piridil)-2-(ciclopropil-carbonil)-acrilato metilo ?-RMN (CDCI3) d 1.05 - 1.12 (4H, m), 2.04 - 2.11 (1H, m), 3.89 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.58 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz). Preparación 47 3-(3-cloro-fenil)-2-(metoxi-acetil)-acrilato de metilo 'H-RMN (CDCI3) d 3.40 (1.8H, s), 3.43 (1.2H, s), 3.83 (1.2H, s), 3.85 (1.6H, s), 4.16 (1.6H, s), 4.35 (1.2H, s), 7.24 - 7.45 (4H,,m), 7.70 (0.4H, s), 7.74 (0.6H, s). Preparación 48 2-(ciclopropil-carbonil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de metilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.01 - 1.07 (2H, m), 2.22 - 2.29 (2H, m), 2.04 - 2.12 (0.5H, m), 2.25 - 2.32 (0.5H, m), 2.34 (1.5H, s), 2.37 (1.5H, s), 3.86 (3H, s), 7.55 - 7.70 (2H, m), 8.43 - 8.51 (2H, m). MS (ESI+) m/z 246 (M + 1). Preparación 49 3-(5-cloro-3-piridil)-2-(metoxi-acetil)-acrilato de metilo 'H-RMN (CDCI3) d 3.40 (1.5H, s), 3.43 (1.5H, s), 3.84 (1.5H, s), 3.88 (1.5H, s), 4.20 (1H, s), 4.34 (1H, s), 7.65 - 7.80 (2H, m), 8.51 (1H, br s), 8.58 (1H, br s). Preparación 50 2-benzoil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d.1.14 (3H, t, J = 6.1 Hz), 1.49 - 1.68 (2H, m), 2.30 - 2.48 (1H, m), 3.22 - 3.32 (2H, m), 3.62 - 3.70 (2H, m), 3.86 -3.94 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 7.7,7.7 Hz), 7.55 - 7.62 (2H, m), 7.86 - 7.92 (1H,m). Preparación 51 2-butiril-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.67 (2H, tq, J = 7,7 Hz), 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 7 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.44 (1H, s). Preparación 52 3-(5-cloro-3-piridil)-2-isobutiril-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.09 (3.6H, d, J = 7 Hz), 1.19 (2.4H, d, J = 7 Hz), 1.20 (1.8H, t, J = 7 Hz), 1.24 (1.2H, t, J = 7 Hz), 2.75 (0.6H, septeto, J = 7 Hz), 3.15 (0.4H, septeto, J = 7 Hz), 4.33 (1.2H, q, J = 7 Hz), 4.35 (0.8H, q, J = 7 Hz), 7.51 (0.5H, s), 7.65 - 7.78 (1.5H, m), 8.50 - 8.59 (2H, m). MS (ESI+) m/z 282 (M+1). Preparación 53 2-(ciclobutil-carbonil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de metilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.99 - 2.47 (6H, m), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 3.70 - 3.79 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.45 - 7.68 (2H, m), 8.42 - 8.47 (2H, m). MS (ESI+) m/z 260 (M+1). Preparación 54 2-(isopropoxi-acetil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de terbutilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.15 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7 Hz), 1.51 (4.5H, s), 1.56 (4.5H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 3.55 - 3.71 (1H, m), 4.20 (1.5H, s), 4.44 (1.5H, s), 7.50 - 7.66 (2H, m), 8.41 - 8.51 (2H, m). MS (ESI+) m/z 320 (M+1). Preparación 55 2-(3,3-dimetil-butanoil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.04 (4.5H, s), 1.08 (4.5H, s), 1.29 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.35 (1.5H, t, J = 7 Hz), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.48 (1H, s), 2.63 (1H, s), 4.30 (1H, q, J = 7 Hz), 4.33 (1H, q, J = 7 Hz), 7.47 - 7.60 (2H, m), 8.44 - 8.49 (2H, m). MS (ESI+) m/z 290 (M + 1). Preparación 56 2-(ciclopropil-carbonil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de metilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.05 - 1.12 (2H, m), 1.23 - 1.30 (2H, m), 2.04 - 2.14 (1H, m), 3.87 (3H, s), 7.64 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.55 (1H, s). Preparación 57 3-(5-cloro-3-piridil)-2-(ciclopropil-carbonil)-acrilato de metilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.04 - 1.11 (2H, m), 1.22 - 1.30 (2H, m), 2.05 - 2.14 (1H, m), 3.86 (3H, s), 7.64 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.55 (2H, s). Preparación 58 3-(5-cloro-2-tienil)-2-(ciclopropil-carbonil)-acrilato de metilo Isómero mayor ?-RMN (CDCI3) d 0.95 - 1.34 (4H, m), 2.20 - 2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4 Hz), 7.70 (1H, s). Isómero menor 'H-RMN (CDCI3) d 0.95 - 1.34 (4H, m), 2.20 - 2.32 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4 Hz), 7.67 (1H, s). Preparación 59 3-(2-cloro-4-piridil)-2-isobutiril-acrilato de etilo Isómero mayor 'H-RMN (CDCI3) d 1.06 (6H, d, J = 6 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 2.69 (1H, qq, J = 6, 6 Hz), 4.27 - 4.36 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 6 Hz), 7.29 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 6 Hz). Isómero menor 'H-RMN (CDCI3) d 1.19 (6H, d, J = 6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 3.14 (1H, qq, J = 6, 6 Hz), 4.27 - 4.36 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 6 Hz), 7.34 (1H, s), 7.45 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 6 Hz).
Preparación 60 3-(5-metil-3-piridil)-2-propionil-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.13 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7 Hz), 7.45 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.44 (2H, s). Preparación 61 2-(2-etil-butanoil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.88(2H, t, J = 7 Hz), 0.91 (4H, t, J = 7 Hz), 1.29 (1H, t, J = 7 Hz), 1.34 (2H, t, J = 7 Hz), 1.40 - 1.57 (2H, m), 1.64 - 1.83 (2H, m), 2.34 (1H, s), 2,35 (2H, s), 2.85 - 2.94 (1H, m), 4.31 (2/3H, q, J = 7 Hz), 4.33 (4/3H, q, J = 7 Hz), 7.51 - 7.76 (2H, m), 8.43 - 8.50 (2H, m). MS (ESI+) m/z 290 (M + 1). Preparación 62 2-(etoxi-acetil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.21 (4H, t, J = 7 Hz), 1.35 (2H, t, J = 7 Hz), 2.34 (2H, s), 2.36 (1H, s), 3.54 (1.3H, q, J = 7 Hz), 3.56 (0.7H, q, J = 7 Hz), 4.22 (1.3H, s), 4.32 (1.3H, q, J = 7 Hz), 4.33 (0.7H, q, J = 7 Hz), 4.38 (0.7H, s), 7.55-7.59 (1H, m), 7.70 - 7.72 (1H, m), 8.44 -8.50 (2H, m). MS (ESI+) m/z 278 (M + 1). Preparación 63 3-(5-bromo-3-piridil)-2-(ciclopropil-carbonil)-acrilato de metilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.07 (2H, m), 1.28 (2H, m), 2.10 y 2.27 (1H, m), 3.87 (3H, s), 7.56 y 7.63 (1H, s), 7.89 y 7.92 (1H, m), 8.58 (1H, m), 8.66 y 8.68 (1H, m). Preparación 64 (2Z)-2-(4-fluoro-benzoil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.21 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.21 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.42 (1H, s), 7.89 (1H, s),.7.95 (2H, dd, J = 8.5, 7.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.41 (1H,s). Preparación 65 (2Z)-2-benzoil-3-(3-quinolinil)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.26 (3H, t, J = 6.5 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.38 - 7.66 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.01 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 8.04-8.30 (4H, m). Preparación 66 A una solución helada de 1-etil-6-hidroxi-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo (560 miligramos) y Et3N (446 miligramos) en diclorometano (8.4 mililitros), se le agregó anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (566 miligramos), y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3-MeOH, del 1 al 3 por ciento), para dar el trifluoro-metan-sulfonato de 5-ciano-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-6-ilo (750 miligramos) como un sólido amarillo. 'H-RMN (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.53 (3H, s), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.77 (1H,s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 115 mencionado más adelante. Preparación 67 Sulfato de bis-(N-{[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metil}-N,N-dietil-etanaminio) 'H-RMN (CDCI3) d 1.37 (9H, t, J = 6.7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.64 - 1.81 (2H, m), 1.82 - 2.18 (6H, m), 3.17 (6H, q, J = 6.7 Hz), 3.82 - 3.93 (1H, m), 4.56 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.09 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.74 (1H, s). Preparación 68 A una solución helada de (2E)-3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridinil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-ol (44 miligramos) y di-isopropil-etil-amina (20 miligramos) en diclorometano (1 mililitro), se le agregó cloroformato de metilo (13.5 miligramos), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se secó, y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel se sílice (CHCI3-MeOH, del 0 al 2 por ciento). Se obtuvo el carbonato de (2E)-3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4b]piridin-5-il]-2-propen-1-il-metilo como un aceite transparente. 'H-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.55 - 4.65 (4H, m), 4.69 (2H, s), 5.75 (1H, td, J = 5.4, 12.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.56 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.51 (1H, s). Eiemplo 1 A una solución agitada de 4-(3-cloro-fenil)-1-etil-6-metil-4,7- dihidro-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo (135 miligramos) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se le agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (97.5 miligramos), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:5), para dar el 4-(3-cloro-fenil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo (47 miligramos), como un aceite incoloro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.06 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7Hz), 2.75 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.35 -7.50 (4H, m), 7.85 (1H, s). MS (ESA) m/z 344 (M + 1). Eiemplo 2 Una mezcla de 2-(metoxi-metil)-3-(5-metil-3-piridil)-acrilato de terbutilo (1.26 gramos) y 5-amino-1-etil-pirazol (481 miligramos) en ter-BuOH (14 mililitros), se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla se disolvió en tetrahidrofurano (14 mililitros). A esto se le agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (982 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en NaHC?3 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:1), para dar el 1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de terbutilo (1.23 gramos) como un cristal incoloro. ?-RMN (CDCI3) d 1.29 (9H, s), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 4.85(2H, s), 7.6 (1H, d, J = 1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.57 (2H, s). MS (ESI+) m/z 383 (M+1). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 2. Eiemplo 3 4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.09 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.77 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.34 (1H, dd, 3 = 7,1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 7 Hz). MS (ESI+) m/z 345 (M + 1). p.f. 109-110°C. Ejemplo 4 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n- 5-carboxilato de terbutilo H-RMN (CDCI3) d 1.33 (9H, s), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 3.43 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 4.85 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.97 (1H, t, J = 1 Hz), 8.68 (1H, t, J = 1 Hz), 8.83 (1H, t, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 449 (M + 2), 447 (M). Eiemplo 5 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1 H -pirazol o-[3, 4-b]- pirid i n-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 2.37 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7 Hz), 7.29(1H, s), 7.50 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 7 Hz). MS (ESI+) m/z 391 (M + 2), 389 (M). Eiemplo 6 1-etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.06 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.55 (2H, s). MS (ESI+) m/z 325 (M + 1). Eiemplo 7 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.13 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (H, t, J = 7 Hz), 3.40 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 4.85 (2H, s), 7.87 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 421 (M + 2), 419 (M).
Eiemplo 8 6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H- pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de terbutilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.18 - 0.23 (2H, m), 0.49 - 0.55 (2H, m), 1.05 - 1.1 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.35 (2H, d, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 4.95 (2H, s), 7.61 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.57 (1H, s). MS (ESI+) m/z 423 (M + 1). Eiemplo 9 4-(5-bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-1 H- pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de terbutilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.18 - 0.22 (2H, m), 0.50 - 0.57 (2H, m), 1.13 - 1.16 (1H, m), 1.35 (9H, s), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 3.35 (2H, d, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.95 (2H, s), 7.83 (1H, s), 7.97 (1H, t, J = 1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 489 (M + 2), 487 (M). Eiemplo 10 6-[(ciclohexil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de terbutilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.87 - 0.94 (2H, m), 1.13 - 1.27 (3H, m), 1.31 (9H, s), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63 - 1.80 (6H, m), 2.44 (3H, s), 3.30 (2H, d, J = 7 Hz), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 4.88 (2H, s), 7.62 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.57 (2H, s). MS (ESI+) m/z 465 (M + 1).
Eiemplo 11 6-ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.09 (3H, t, J = 7 Hz), 1.31 - 1.44 (4H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72-1.99 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.87-2.97 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4.70 (2H, q, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.80 (1H, S), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 12 1 ,6-dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.77 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 , Hz), 4.18 (3H, s), 7.53 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.58 (2H, s). MS (ESI+) m/z 311 (M+1). Eiemplo 13 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.94 (2H, q, J = 7Hz), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 7.45 - 7.47 (3H, m), 7.67 - 7.80 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.59 (2H, dd, J = 7,1 Hz). MS (ESI+) m/z 387 (M + 1). Eiemplo 14 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-(2-tienil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.07 -7.11 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.61 (1H, s). Eiemplo 15 1-etil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin- 5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.56 (1H, s). Eiemplo 16 6-({[terbutil-(difenil)-silil]-oxi}-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03 (9H, s), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7 Hz), 5.15 (2H, s), 7.30 - 7.40 (6H, m), 7.63 (1H, s), 7.67 - 7.72 (4H, m), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.56 (1H, s). MS (ESO m/z 579 (M + 1). Eiemplo 17 4-(4-cloro-fenil)- 1-etil-6-meti 1-1 H-pi razolo-[3,4-b]-pi rid in-5-carboxi lato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.05 (3H, t, J = 8 Hz), 1.55 (3H, t, J = 8 Hz), 2.74 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 8 Hz), 4.59 (2H, q, J = 8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, q, J = 8 Hz), 7.82 (1H, s).
Eiemplo 18 4-(2-cloro-fenil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.92 (3H, t, J = 8 Hz), 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 2.81 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 8 Hz), 4.60 (2H, q, J = 8 Hz), 7.25-7.46 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.66 (1H, s). Eiemplo 19 A una solución agitada de 1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de terbutilo (100 miligramos) en tolueno (2.5 mililitros), se le agregó hidruro de di-isobutil-aluminio 1N en tolueno (0.92 mililitros) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó nuevamente hidruro de di-isobutil-aluminio 1N en tolueno (0.4 mililitros) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2.5 horas. Se agregó más hidruro de di-isobutil-aluminio 1N en tolueno (0.52 mililitros) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con salmuera, se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (2:1), para dar el [1-etil-6-(metox¡-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol (53 miligramos) como un aceite amarillo claro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.56 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 4.92 (2H, s), 7.81 (1H,s), 7.84 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.66 (1H, s). MS (ESI+) m/z 313 (M + 1). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 19. Eiemplo 20 [6-[(Ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]metanol 'H-RMN (CDCI3) d 0.25 - 0.30 (2H, m), 0.58 - 0.63 (2H, m), 1.13 - 1.17 (1H, m), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.51 (2H, d, J = 7 Hz), 3.96 (1H, t, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 4.98 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.67 (1H, s). MS (ESI+) m/z 353 (M + 1). Eiemplo 21 {4-(5-Bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il}metanol 'H-RMN (CDCI3) d 0.17 - 0.2 9 (2H, m), 0.80 - 0.90 (2H, m), 1.07 - 1.15 (1H, m), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 3.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.55 - 4.63 (4H, q, J = 7 Hz), 4.97 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.80 - 8.83 (2H, m). MS (ESI+) m/z 419 (M + 2), 417 (M). Eiemplo 22 [6-[(Ciclohexil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]metanol 'H-RMN (CDCI3) d 0.90 - 1.05 (2H, m), 1.17 - 1.30 (3H, m), 1.57 (3H, s), 1.65 - 1.82 (6H, m), 2.47 (3H, s), 3.49 (2H, d, J = 7 Hz), 3.80 (1H, t, J = 7 Hz), 4.57 - 4.63 (4H, m), 4.95 (2H, s), 7.81 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.59 (1H, t, J = 1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 395 (M + 1). Eiemplo 23 (2E)-3-[1-Etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-ol 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.26 (2H, br), 4.62 (2H, q, J = 6 Hz), 4.71 (2H, s), 5.75 (1H, td, J = 3,13 Hz), 6.68 (1H, d, J = 13 Hz), 7.59 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.49 (2H, s). Eiemplo 24 [6-({[terbutil-(difenil)-silil]-oxi}-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol ?-RMN (CDCI3) d 1.09 (9H, s), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.48 (3H, s), 3.77 (1H, t, J = 7 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7 Hz), 4.74 (2H, d, J = 7 Hz), 5.14 (2H, s), 7.37 - 7.47 (6H, m), 7.73 - 7.77 (4H, m), 7.81 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.66 (1H, s). MS (ESA) m/z 537 (M + 1). Eiemplo 25 A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (8.8 miligramos) en dietil-éter (0.5 mililitros), se le agregó una solución de 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo (30 miligramos) en dietil-éter (1.5 mililitros) a -78°C. La mezcla se calentó gradualmente a -10°C durante 8 horas, y se apagó con agua a -10°C. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina de preparación, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (2:1), para dar el [4-(5- b rom o-3- pirid i I)- 1 -eti I-6- meti 1-1 H-pirazol o- [3, 4-b]- pirid i n-5-il]-metanol (18 miligramos) como un cristal incoloro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.89 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5 Hz), 7.72 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 1 Hz), 8.74 (1H, t, J = 1 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 349 (M + 2), 347 (M). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 25. Eiemplo 26 [4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-p¡ridin-5-¡l]-metanol 'H-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.88 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1 Hz), 7.70 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 7 Hz). MS (ESI+) m/z 303. (M+1). Eiemplo 27 [1-Etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol ?-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.69 (2H, s), 7.7 (2H, s), 8.59 (2H, s). MS (ESI+) m/z 283 (M + 1).
Eiemplo 28 [1,6-Dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCI3) d 2.45 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.18 (3H, s), 4.70 (2H, s), 7.70 (2H, s), 8.58 (2H, s). MS (ESI+) m/z 269 (M + 1). Eiemplo 29 [1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol ?-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.49 - 7.53 (3H, m), 7.75 - 7.83 (4H, m), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 345 (M+1). Eiemplo 30 [1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5,6-diil]-dimetanol 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.89 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 1 Hz),.8.74 (1H, t, J = 1 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 299 (M + 1). Eiemplo 31 A una solución agitada de 1-etil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo (88 miligramos) en diclorometano (3 mililitros), se le agregó hidruro de di-isobutil-aluminio 1N en tolueno (0.63 mililitros) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó hidruro de di-isobutil-aluminio 1N en tolueno adicional (0,31 mililitros) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se apagó con salmuera, se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina de preparación, eluyendo con una mezcla de CHCI3 y MeOH (9:1), para dar el [1-etil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol (21 miligramos) como un aceite amarillo claro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.62 (2H, q), 7.05 (2H, d), 7.74-7.85 (4H, m), 8.56 (1H, s), 8.70 (1H, s). Eiemplo 32 A una mezcla de [1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol (110 miligramos), Et3N (0.29 mililitros) en N,N-sulfóxido de dimetilo (3 mililitros), se le agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (168 miligramos) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (3:1), para dar el 1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)- 1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (86 miligramos) como un cristal blanco. 'H-RMN (CDCI3) d 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 5.07 (2H, s), 7.60 (1H,s), 7.89 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz), 8.63 (1H, s), 10.14 (1H, s). MS (ESO m/z 311 (M+1). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 32. Eiemplo 33 4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 3.00 (3H, s), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.18 (1H, s). MS (ESI+) m/z 345 (M). Eiemplo 34 1-Etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 2.48 (3H, s), 3.00 (3H, s), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.12 (1H, s). MS (ESI+) m/z 281 (M + 1). Eiemplo 35 6-[(Ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDC ) d 0.27 - 0.30 (2H, m), 0.55 - 0.60 (2H, m), 1.13 - 1.20 (1H, m), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.66 (2H, q, J = 7 Hz), 5.13 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.64 (1H, s), 10.16 (1H, s). MS (ESI+) m/z 351 (M + 1). Eiemplo 36 4-(5-Bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 0.20 - 0.29 (2H, m), 0.51 - 0.60 (2H, m), 1.09 - 1.14 (1H, m), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.10 (2H, s), 7.87 (1H, s), 7.94 (1H, t, J = 1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1 Hz), 10.25 (1H, s). MS (ESI+) m/z 417 (M + 2), 415 (M). Eiemplo 37 6-[(Ciclohexil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 0.90 - 1.10 (2H, m), 1.14 - 1.30 (3H, m), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 1.64- 1.84 (6H, m), 2.45(3H, s), 3.45 (1H, d, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.05 (2H, d, J = 7 Hz), 7.59 (1H, t, J = 1 Hz), 7.87 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 1 Hz), 8.61 (1H, t, J = 1 Hz), 10.17 (1H, s). MS (ESO m/z 393 (M + 1). Eiemplo 38 1,6-Dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 2.48 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.11 (1H, s). MS (ESI+) m/z 267 (M + 1). Eiemplo 39 1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 7.53 - 7.57 (3H, m), 7.61 - 7.67 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1 Hz), 9.99 (1H, s). MS (ESI+) m/z 343 (M + 1). Eiemplo 40 6-({[terbutil-(difenil)-silil]-oxi}-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.12 (9H, s), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 5.49 (2H, s), 7.30 - 7.37 (6H, m), 7.56 (1H, s), 7.71 - 7.75 (4H, m), 7.85 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.10 (1H, s). MS (ESI+) m/z 535 (M + 1). Eiemplo 41 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.60 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 7 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 4.69 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, t, J = 1 Hz), 7.70 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 10.26 (1H, s).
MS (ESI+) m/z 367 (M + 1). Eiemplo 42 3-[6-acetil-1-et¡l-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.17 (3H, t, J = 7 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 7 Hz), 2.84 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.441H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 381 (M + 1). Eiemplo 43 Una mezcla de [4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol (30 miligramos), clorocromato de piridinio (34.2 miligramos), acetato de sodio (5.7 miligramos) in diclorometano (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietil-éter, y se filtró a través de un cojín de Celite. Después de la evaporación del filtrado, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:4), para dar el 4-(2-cloro-4-piridil)-1 -etil-6-metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (29 miligramos) como un cristal blanco. 'H-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 3.00 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 7 Hz), 7.32 (1H, dd, 3 = 1,1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 7 Hz), 10.13 (1H, s). MS (ESI+) m/z 301 (M+1).
Eiemplo 44 A una suspensión de hidruro de sodio (20.2 miligramos) en tetrahidrofurano (0.8 mililitros), se le agregó una solución de fosfonoacetato de trietilo (117 miligramos) en tetrahidrofurano (1.6 mililitros) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una solución de 1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (108 miligramos) en tetrahidrofurano (4 mililitros) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (3:1), y luego una mezcla de MeOH y CHCI3 (1:40), para dar el (2E)-3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3- piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo (127 miligramos) como un aceite amarillo. 'H-RMN (CDCI3) d 1.26 (3H, 1, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 4.71 (2H, s), 6.04 (1H, d, 3 = 16 Hz), 7.56 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 16 Hz), 8.50 (1H, s), 8.57 (1H, s). MS (ESI+) m/z 381 (M + 1). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 44.
Eiemplo 45 (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.77 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.77 (1H, d, J = 15 Hz), 7.26 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 15 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5 Hz). MS (ESI+) m/z 381 (M + 1). Eiemplo 46 (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-MJ-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.78 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.28 (1H, d, J = 15 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15 Hz), 7.90 (1H, t, J = 1 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 47 (2E)-3-[1-etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.79 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 5.29 (1H, d, J = 15 Hz), 7.54 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 15 Hz), 8.48 (1H, t, J = 1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 351 (M+1). Eiemplo 48 A una solución de fosfonoacetato de trietilo (219 miligramos) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregó terbutóxido de potasio (103 miligramos) a 0!C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una solución de 6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (190 miligramos) en tetrahidrofurano (4 mililitros) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:1), para dar el (2E)-3-[6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo (183 miligramos) como un aceite amarillo. ?-RMN (CDCI3) d 0.30 - 0.34 (2H, m), 0.57 - 0.61 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 - 1.37 (1H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.49 (2H7 d, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.75 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 15 Hz), 7.55 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, s). MS (ESI+) m/z 421 (M + 1). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 48. Eiemplo 49 (2E)-3-{4-(5-bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropil-metoxi)metil]-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il}-acrilato de etilo.
?-RMN (CDCI3) d 0.28 - 0.34 (2H, m), 0.56 - 0.62 (2H, m), 1.14 - 1.20 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J-7 Hz), 3.49 (2H, d, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.76 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 15 Hz), 7.81 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 15 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 487 (M + 2), 485 (M). Eiemplo 50 (2E)-3-[6-[(ciclohexil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.30 - 0.34 (2H, m), 0.57 - 0.61 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 - 1.37 (1H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.75 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 15 Hz), 7.55 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, s). MS (ESI+) m/z 421 (M+1). Eiemplo 51 (2E)-3-[1,6-dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.80 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 15 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 15 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 337 (M + 1). Eiemplo 52 (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 5.42 (1H, d, J = 15 Hz), 7.45 - 7.50 (3H, m), 7.57 - 7.60 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 15 Hz), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, s). MS (ESI+) m/z 413 (M + 1). Eiemplo 53 (2E)-3-[6-({[terbutil-(difenil)-silil]-oxi}-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.08 (9H,s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7 Hz), 4.99 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 15 Hz), 7.33 - 7.42 (6H, m), 7.57 (1H, s), 7.75 - 7.79 (5H, m), 7.89 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 605 (M + 1). Eiemplo 54 Una mezcla de (2E)-3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo (50 miligramos) en EtOH (3 mililitros) se hidrogenó (3 atmósferas) sobre óxido de platino (25 miligramos) a temperatura ambiente durante 7 horas. El catalizador se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:1), y luego una mezcla de MeOH y CHCI3 (1:40), para dar el 3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5- metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (29 miligramos) como un cristal incoloro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 7 Hz), 3.52 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.78 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, s). MS (ESI+) m/z 383 (M + 1). Eiemplo 55 A una solución de (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo (47 miligramos) en MeOH (2 mililitros) se le agregaron hexahidrato de cloruro de níquel (7.26 miligramos) y borohidruro de sodio (10.7 miligramos) a -10°C y la mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina de preparación, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:1.5), para dar el 3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (12 miligramos) como un aceite amarillo claro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 7.55 (1H, S), 7.89 (1H, t, J = 1 Hz), 8.55 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 419 (M + 2), 417 (M).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 55. Eiemplo 56 3-[1 -eti l-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de metilo ?-RMN (CDCI3) d 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 3.63 (3H, s), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, t, J = 1 Hz), 7.54 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 339 (M + 1). Eiemplo 57 3-[6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.23 - 0.27 (2H, m), 054 - 0.59 (2H, m), 0.93 - 0.99 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7Hz), 1.55 (3H, t, J = 7Hz), 2.44 (2H, t, J = 7Hz), 2.45 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 7Hz), 4.05 (2H, q, J = 7Hz), 4.60 (2H, q, J = 7Hz), 4.75 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1Hz), 8.59 (1H, d, J = 1Hz). MS (ESI+) m/z 423(M + 1). Eiemplo 58 3-[6-[(ciclohexil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.89 - 1.01 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 - 1.29 (3H, m), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62 - 1.80 (6H, m), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 7 Hz), 3.42 (3H, d, J = 7Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.80 (2H, s), 7.52 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s). MS (ESI+) m/z 465 (M+1). Eiemplo 59 3-[1,6-dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 4.15 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 60 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de metilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.09 (2H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7 Hz), 3.45 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.44 - 7.59 (6H, m), 7.65 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, s). MS (ESI+) m/z 401 (M + 1). Eiemplo 61 3-[6-({[terbutil-(difenil)-silil]-oxi}-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.07 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 7 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7 Hz), 5.04 (2H, s), 7.34 - 7.44 (6H, m), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.74 - 7.77 (4H, m), 8.46 (1H, s), 8.57 (1H, s).
MS (ESI+) m/z 607 (M + 1). Eiemplo 62 Una mezcla de (2E)-3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-ol (40 miligramos), (trifenil-fosfaniliden)-acetato de etilo (49 miligramos), dióxido de manganeso (103 miligramos) y diclorometano (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CHCI3-MeOH, 95:5), para dar el (2E,4E)-5-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2,4-pentadienoato de etilo (53 miligramos) como un sólido incoloro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.41 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 11 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 11,13 Hz), 7.00 (1H, d, J = 13 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 11,13 Hz), 7.58 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.54 (1H, s). Eiemplo 63 Una mezcla de (2E,4E)-5-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2,4-pentadienoato (53 miligramos), hidróxido de paladio sobre carbón (3.7 miligramos) y MeOH (2 mililitros) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3 atmósferas) a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar el 5-[1-etil-6-(metoxi-metil)- 4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-pentanoate de etilo (48 miligramos) como un aceite incoloro. ?-RMN (CDCI3) d 1.22 (3H, t, J = 7 Hz), 1.31 - 1.64 (4H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.21 (2H, t, J = 6 Hz), 2.73 (3H, s), 3.51 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7 Hz), 4.69 (2H, q, J = 7 Hz), 4.81 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.64 (1H, s). Eiemplo 64 A una solución agitada de 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo (257 miligramos) en una mezcla de EtOH (2.5 mililitros) y agua (2 mililitros), se le agregó hidróxido de potasio (1.32 gramos) y la mezcla se puso a reflujo durante 12 horas. Se agregó hidróxido de potasio adicional (439 miligramos), y la mezcla se puso a reflujo durante 4.5 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con CHCI3. La capa acuosa se acidificó a un pH de 3 a 4 mediante la adición de HCl, y se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de EtOAc y hexano normal, para dar el ácido 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico (168 miligramos) como un cristal amarillo claro. ?-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7Hz), 2.47 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7Hz), 7.45 - 7.53 (3H, m), 7.84 - 7.89 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.72 (1H, s).
Eiemplo 65 A una solución agitada del ácido 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico (18 miligramos) y 4-metoxi-bencil-amina (10.3 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregaron hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetra-metil-uronio (28.6 miligramos) y N,N-dimetil-amino-piridina (9.2 miligramos). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y a 50°C durante 5 horas.
Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl diluido, agua, NaHCO3 acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo cristalino se recristalizó a partir de EtOAc y hexano normal, para dar la 1-etil-N-(4-metox¡-bencil)-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida (15.8 miligramos) como un cristal incoloro. ?-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.53 (1H, t, J = 7 Hz), 6.65 (4H, q, J = 7 Hz), 7.47 - 7.50 (3H, m), 7.78 - 7.83 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.65 (1H, s). MS (ESI+) m/z 478 (M + 1). p.f.203-204°C. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 65. Eiemplo 66 N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H- pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida 'H-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.21 (2H, dd, J = 15, 3 Hz), 2.47 (3H, s), 3.00 (2H, dd, J = 15, 7 Hz), 4.50 - 4.55 (1H, m), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 5.55 (1H, d, J = 7 Hz), 7.04 - 7.12 (4H, m), 7.47 - 7.51 (3H, m), 7.73 - 7.79 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.58 - 8.63 (2H, m). MS (ESO m/z 474 (M + 1). p.f.269-270°C. Eiemplo 67 El [1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol (57 miligramos), tolueno (0.3 mililitros), una solución acuosa de NaOH al 50 por ciento, y sulfato de tetrabutilamonio (32 miligramos), se agitaron a temperatura ambiente. Se agregó por goteo bromo-acetato de terbutilo (53 miligramos), y se continuó la agitación durante 2 horas. Se agregó agua (3 mililitros), y se separó la capa orgánica. La capa de agua se extrajo con EtOAc (2 veces). La capa orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó para dar un aceite color café oscuro. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CHCI3 : MeOH = 50:1), para dar el {[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metoxi}-acetato de terbutilo (53 miligramos) como un aceite incoloro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.46 (9H, s), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.96 (2H, s), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.58 (2H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 67. Eiemplo 68 [6-[(Benciloxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.49 (2H, s), 4.59 - 4.66 (3H, m), 4.89 (2H, s), 7.29 - 7.38 (5H, m), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.62 (1H, s). MS (ESI+) m/z 389 (M + 1). [5-[(Benciloxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-6-il]-metanol 'H-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 3.57 (1H, t, J = 7Hz), 4.57 - 4.64 (4H, m), 4.74 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.32 - 7.43 (5H, m), 7.83 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.67 (1H, s). MS (ESI+) m/z 389 (M + 1). Eiemplo 69 El {[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metoxi}-acetato de terbutilo (50 miligramos) se disolvió en ácido trifluoroacético al 80 por ciento-diclorometano (2 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CHCI3-MeOH, 95:5), para dar el ácido {[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metoxi}-acético (25 miligramos) como un sólido incoloro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.51 (3H, t, J = 6 Hz), 2.36 (3H, s), 3.47 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.56 (2H, q, J = 6 Hz), 4.87 (2H, s), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.72 (1H, s). Eiemplo 70 A una solución de 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (34 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregaron piridina (0.032 mililitros) y clorhidrato de hidroxilamina (13.7 miligramos) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío, para dar la oxima de 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (35 miligramos) como un cristal amarillo. ?-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.84 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, t, J = 1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 362 (M + 2), 360 (M). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 70. Eiemplo 71 Oxima de 1-Etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d.1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.85 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.56 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, s). MS (ESI+) m/z 296 (M + 1). Eiemplo 72 3-[1-etil-6-[(E)-(hidroxi-imino)-metil]-4-(5-metil-3-piridil)-1 H -pirazol o-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 7 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.51 (1H, t, J = 1 Hz), 7.62 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.60 (1H, s). MS (ESI+) m/z 382 (M + 1). Eiemplo 73 Una mezcla de la oxima de 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil- 1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (34 miligramos) y anhídrido acético (1 mililitro), se agitó a 90°C durante 2 horas, y a 150°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:2). El residuo cristalino se recristalizó a partir de EtOAc y hexano normal, para dar el 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo (15.5 miligramos) como un cristal incoloro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.95 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.19 (1H, t, J = 1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 344 (M + 2), 342 (M). p.f. 165-166°C. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 73. Eiemplo 74 1 -Eti l-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7Hz), 2.49 (3H, s), 2.94 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.87 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.74 (1H, s). MS (ESI+) m/z 278 (M + 1). p.f. 160-161°C. Eiemplo 75 3-[6-ciano-1 -eti l-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-pi rid in-5-il]-propanoato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.48 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7 Hz), 3.26 (2H, t, J = 7 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.64 (1H, s). MS (ESI+) m/z 364 (M + 1). Eiemplo 76 A una solución agitada de 3-[6-({[terbutil-(difenil)-silil]-oxi}-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]- propanoato de etilo (313 miligramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó fluoruro de tetrabutil-amonio 1N en tetrahidrofurano (0.52 mililitros) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (3:1), y luego una mezcla de MeOH y CHCI3 (1:50), para dar el 3-[1-etil-6-(hidroxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]propanoato de etilo (100 miligramos) como un aceite amarillo. 'H-RMN (CDCI3) d 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5 Hz), 4.96 (2H, d, J = 5 Hz), 7.53 (1H, s), 7.63 (1H, t, J = 1 Hz), 8.47 (1H, s), 8.60 (1H, s). MS (ESI+) m/z 369 (M + 1). Eiemplo 77 A una solución agitada de 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)- 1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (42 miligramos) en tetrahidrofurano (1 mililitro) se le agregó bromuro de metil-magnesio 0.93M en tetrahidrofurano (0.18 mililitros) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregó bromuro de metil-magnesio 0.93M en tetrahidrofurano adicional (0.18 mililitros) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina de preparación sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (3:1), para dar el 3-[1-etil-6-(1-hidroxi-etil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (34 miligramos) como un aceite incoloro. ?-RMN (CDCI3) d 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.54 (3H, s), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.23 - 2.40 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.15 - 5.23 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.60 (1H,s). MS (ESI+) m/z 383 (M+1). Eiemplo 78 A una mezcla de 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (30 miligramos), morfolina (36 microlitros) y AcOH (0.1 mililitros) in EtOH (1 mililitro), se le agregó cianoborohidruro de sodio (15 miligramos) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se acidificó a un pH de 3 con HCl, y se agitó durante 30 minutos. La solución se neutralizó con NaOH acuoso, y se extrajo con EtOAc (3 veces). La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CHCI3-MeOH, 97:3), para dar el 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (35 miligramos) como un aceite. ?-RMN (CDCI3) d 1.19 (3H, t, J = 6 Hz), 1.56 (3H, t, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 2.62 (4H, s), 3.10 (2H, t, J = 6 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 6 Hz), 4.59 (2H, q, J = 6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s). Eiemplo 79 Una mezcla de 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (30 miligramos), 1-[(1-isocianoetil)sulfonil]-4-metil-benceno (17.6 miligramos), y carbonato de potasio (17 miligramos) en MeOH (1 mililitro), se puso a reflujo durante 1.5 horas. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó a un pH de 3 a 4 mediante la adición de HCl 1N, y se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina de preparación, eluyendo con una mezcla de MeOH y CHCI3 (1:10). La cristalización a partir de EtOAc-hexano normal, dio el ácido 3-[1-etil-6-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico (10 miligramos) como un cristal incoloro. ?-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7Hz), 4.80(2H, s), 7.58 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, s). MS (ESI+) m/z 392 (M + 1). p.f. 184-185.5°C. Eiemplo 80 A una suspensión de (ciano-metil)-fosfonato de dietilo (17.4 miligramos) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros), se le agregó terbutóxido de potasio (11.3 miligramos) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una solución de 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (20 miligramos) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina de preparación, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:1), para dar el 3-[6-[(E)-2-ciano-vinil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (17 miligramos) como un cristal incoloro. 'H-RMN (CDCI3) d 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7Hz), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2.48 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 15 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 15 Hz), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H,s).
MS (ESI+) m/z 390 (M + 1). Eiemplo 81 A una mezcla de 3-[1-etil-6-(1-hidroxi-etil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]propanoato de etilo (103 miligramos), Et3N (72 microlitros) y N,N-dimetil-amino-piridina (2.1 miligramos) en diclorometano (1 mililitro), se le agregó cloruro de N,N-dimetil-carbamilo (72 microlitros), y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CHCI3, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CHCI3-MeOH, 97:3), para dar el dimetil-carbamato de [1-etil-5-(hidroxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-6-il]-metilo (85 miligramos) como un aceite. ?-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.95 (1H, br), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.70 (2H, s), 5.54 (2H, s), 7.77 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.61 (1H, s). Eiemplo 82 A una solución agitada de (2E)-3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo (30 miligramos) en EtOH (2 mililitros), se le agregó NaOH acuoso 1N (0.16 mililitros), y la mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se acidificó a un pH de 3 a 4 mediante la adición de HCl 1N (0.16 mililitros). La mezcla se diluyó con salmuera, y se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina de preparación, eluyendo con una mezcla de MeOH y CHCI3 (1:10). El residuo se recristalizó a partir de EtOAc - hexano normal, para dar el ácido (2E)-3-[1 -etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]acrílico (15 miligramos) como un cristal incoloro. ?-RMN (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.65 (2H, q, 3 = 7 Hz), 4.75 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 15 Hz), 7.64 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.89 (1H, d, , J = 15 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57.(1H, s). MS (ESI + ) m/z 353 (M + 1). p.f. 195-196°C. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 82. Eiemplo 83 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico. ?-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.79 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.82 (1H, d, J = 15 Hz), 7.27 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5 Hz). MS (ESI+) m/z 341 (M + 1). p.f. 180°C. Eiemplo 84 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.80 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15 Hz), 7.94 (1H, t, J = 1 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 389 (M + 2), 387 (M). p.f. 189-190°C. Eiemplo 85 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.80 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.82 (1H, d, J = 15 Hz), 7.70 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, s). MS (ESI+) m/z 323 (M + 1). p.f.239-241°C. Eiemplo 86 Ácido 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1 H -pirazol o-[3, 4-b]-piridin-5-carboxílico 'H-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 3.45 (3H, s), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.52 (2H, s), 7.90 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.77 (2H, s). MS (ESI+) m/z 393 (M + 2), 391 (M). p.f. 162-163°C. Eiemplo 87 Ácido (2E)-3-[6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCI3) d 0.24 - 0.33 (2H, m), 0.55 - 0.60 (2H, m), 1.17 - 1.23 (1H, m), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 4.80 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 15 Hz), 7.67 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7Hz), 8.53 (1H, s), 8.56 (1H, s). MS (ESI+) m/z 393 (M+1). p.f. 187-189°C. Eiemplo 88 Ácido (2E)-3-{4-(5-bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il}-acrílico 'H-RMN (CDCI3) d 0.28 - 0.34 (2H, m), 0.55 - 0.61 (2H, m), 1.12 - 1.20 (1H, m), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.48 (2H, d, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.08 (1H, d, J = 15 Hz), 7.82 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15 Hz), 7.85 (1H, t, J = 1 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 459 (M + 2), 457 (M). p.f. 183-184°C. Eiemplo 89 Ácido (2E)-3-[6-[(ciclohexil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)- 1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCI3) d 0.95 - 1.05 (2H, m), 1.15 - 1.29 (3H, m), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 1.65- 1.85 (6H, m), 2.45 (3H, s), 3.43 (2H, d, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 4.74 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 15 Hz), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 15 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, s). MS (ESI+) m/z 435 (M + 1). p.f. 172-173°C. Eiemplo 90 Ácido (2E)-3-[1 ,6-dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCI3-CD3OD) d 2.45 (3H, s), 2.80 (3H, s), 4.17 (3H, s), 5.78 (1H, d, J = 15 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 15 Hz), 8.43 (1H, s), 8.50 (1H, s). MS (ESI+) m/z 309 (M+1). p.f.269-272°C. Eiemplo 91 Ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 5.42 (1H, d, J = 15 Hz), 7.43 - 7.48 (3H, m), 7.55 - 7.60 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.67 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, s). MS (ESI+) m/z 385 (M + 1). p.f.254-255°C. Eiemplo 92 Ácido 3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 7 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7 Hz), 3.52 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 4.80 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 8.46 (1H, s), 8.55 (1H, s).
MS (ESI+) m/z 355 (M + 1). p.f. 154-155°C. Eiemplo 93 Ácido 3-[4-(5-bromo-3-pirid¡l)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 1.54 (3H, t, J = 7Hz), 2.46 (2H, t, J = 7 Hz), 2.76 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.80 (1H, s). MS (ESI+) m/z 391 (M + 2), 389 (M). p.f. 178-179.5°C. Eiemplo 94 Ácido 3-[1-etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.50 (2H, 1, J = 7 Hz), 2.78 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H,s). MS (ESI+) m/z 325 (M + 1). p.f. 179-181°C. Eiemplo 95 Ácido 3-[6-[(ciclopropil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 0.24 - 0.29 (2H, m), 0.55 - 0.60 (2H, m), 1.1- 1.17 (1H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 7 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7 Hz), 3.48 (2H, d, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.86 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 393 (M + 1). p.f. 179-180°C. Eiemplo 96 Ácido 3-[6-[(ciclohexil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 0.91 - 1.01 (2H, m), 1.15 - 1.27 (3H, m), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61 - 1.82 (6H, m), 2.45 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7 Hz), 3.42 (2H, d, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.80 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.55 (1H,s). MS (ESI+) m/z 437 (M + 1). p.f. 183-184°C. Eiemplo 97 Ácido 3-[l,6-d ¡meti l-4-(5-met¡l-3-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-pir¡d¡n-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 2.45 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 7 Hz), 2.79 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7 Hz), 4.15 (3H, s), 5.80 (1H, d, J = 15 Hz), 7.53 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.54 (1H, s). MS (ESI+) m/z 311 (M + 1). p.f.205-207°C. Eiemplo 98 Ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.10 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 7.48 -7.58 (6H, m), 7.63 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.54 (1H, s). MS (ESO m/z 387 (M + 1). p.f.235-237°C. Eiemplo 99 Ácido 5-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-p¡rid¡l)-1 H -pirazol o-[3, 4-b]-piridin-5-il]-pentanoico 'H-RMN (CDCI3) d 1.41 - 1.64 (4H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.22 (2H, 1, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.67-2.80 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.76 (2H, s), 7.55 (2H, s), 8.45 (1H, s), 8.56 (1H, s). Eiemplo 100 Ácido 3-[6-ciano-1-etil-4-(5-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-pirid¡n-5-¡l]-propano¡co 'H-RMN (CDCI3) d 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, s). MS (ESI+) m/z 336 (M + 1). p.f. 209-210°C. Ejemplo 101 Ácido 3-[6-acetil-1-et¡l-4-(5-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-1H-p¡razolo-[3,4-b]-p¡ridin-5-il]-propanoico ?-RMN (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7 Hz), 2.86 (3H, s), 3.20 - 3.30 (2H, m), 4.64 (2H, q, J = 7Hz), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.55 (1H, s).
MS (ESI+) m/z 336 (M + 1). Eiemplo 102 Ácido 3-[6-[(E)-2-ciano-vinil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo- [3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 15 Hz), 7.53 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 15 Hz), 8.44 (1H, s), 8.57 (1H, s). MS (ESA) m/z 362 (M + 1). Eiemplo 103 Ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-(4-morfol i ni l-metil)- 1 H-pirazolo- [3, 4-b]-pi rid i n- 5-il]- propanoico 'H-RMN (CDCI3) d 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 8 Hz), 2.68 (4H, t, J = 5 Hz), 3.13 (2H, t, J = 8 Hz), 3.70 (4H, t, J = 5 Hz), 3.90 (2H, s), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.72 (2H, s), 8.45 (1H, s), 8.55 (1H, s). Eiemplo 104 Una mezcla de benzoil-acetonitrilo (365 miligramos), tetrahidropiran-4-carbaldehído (287 miligramos), y 5-amino-1-metil-pirazol (289 miligramos) en piridina (7.3 mililitros) se agitó durante 2 días a 110°C. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el 1-etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-1 H-pirazolo-[3,4-bJ-piridin-5-carbonitrilo puro (359 miligramos). 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.94 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.25 - 2.42 (2H, m), 3.62 - 3.79 (3H, m), 4.16 - 4.24 (2H, m), 4.62 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.51 - 7.58 (3H, m), 7.85 - 7.93 (2H, m), 8.35 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 104. Eiemplo 105 1-Etil-4-isopropil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.55 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.81 (1H, h, J = 6.6 Hz), 4.61 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.51 - 7.56 (3H, m), 7.88 - 7.92 (2H, m). Eiemplo 106 4-Ciclohexil-1-etil-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.38 - 1.62 (4H, m), 1.52 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.84 - 2.10 (6H, m), 3.38 - 3.50 (1H, m), 4.59 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.50 - 7.56 (3H, m), 7.85 - 7.91 (2H, m), 8.29 (1H, s). Eiemplo 107 1-Etil-6-fenil-4-(2-fenil-etil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo ?-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.60 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.19 - 7.33 (5H, m), 7.52 (3H, m), 7.88 - 7.94 (2H, m), 7.95 (1H, s). Eiemplo 108 Una mezcla de 3-ciclohexil-2-(ciclopropil-carbonil)-acrilato de metilo (6.01 gramos) y 1-etil-1H-pirazol-5-amina (2.97 miligramos) en ter-BuOH (60 mililitros), se puso a reflujo durante 22 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en dioxano (60 mililitros). A la mezcla se le agregó 4,5-dicloro-3,6-dioxo-l,4-ciclohexadien-1 ,2-dicarbonitrilo (5.77 gramos). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (20 mililitros), y a la solución se le agregó gel de sílice, seguida por hexanos (100 mililitros). La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con EtOAc-hexanos (1:5). El filtrado se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc-hexanos, un gradiente lineal de EtOAc desde el 0 hasta el 15 por ciento) proporcionó el 4-ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de metilo como un aceite incoloro, el cual se cristalizó al reposar (4.36 gramos). 'H-RMN (CDCI3) d 1.00 (2H, m), 1.23 (2H, m), 1.37 - 1.44 (3H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81 - 2.05 (8H, m), 2.66 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 108. Eiemplo 109 4-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4- b]-piridin-5-carboxilato de metilo ?-RMN (CDCI3) d 1.06 (2H, m), 1.28 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.19 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.67 (2H, br s), 7.39 (2H, s), 7.85 (1H, s). Eiemplo 110 4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H -pirazol o-[3,4-b]-p i r¡d¡n-5-carboxilato de metilo 'H-RMN (CDC ) d 1.09 (2H, m), 1.31 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.1 Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 25. Eiemplo 111 [6-Ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H -pirazol o-[3, 4-b]- pirid i n-5-il]-metanol ?-RMN (CDCI3) d 1.41 - 1.50 (4H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.87 - 1.95 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.22 - 3.33 (1H, m), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.56 - 8.60 (2H, m). Eiemplo 112 [4-(Ciclohexi l-metil)- 1 -eti l-6-feni 1-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCI3) d 1.10 - 1.22 (5H, m), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 1.65 - 1.78 (6H, m), 3.09 (2H, d, J = 7 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5 Hz), 7.48 - 7.52 (3H, m), 7.65 - 7.69 (2H, m), 8.05 (1H, s). Eiemplo 113 [4-(6-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCI3) d.1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.73 (1H, t, J = 7 Hz), 4.47 (2H, d, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 - 7.57 (4H, m), 7.74 - 7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 114 [1 -Eti l-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-HJ-metanol 'H-RMN (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.63 (2H, s), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 6.79 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.69 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 32. Eiemplo 115 6-Ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDC ) d 1.25-1.54 (4H, m), 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72-1.97 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.22-3.31 (1H, m), 4.62 (2H, q, J = 7Hz), 7.58 (1H, s), 7.81(1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1 Hz), 10.12 (1H, s). Eiemplo 116 4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1 -etil- 1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (1H, m), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.77 (1H ,s), 7.95 (1H, m), 8.63 (1H, m), 8.85 (1H, m), 10.26 (1H, s). Eiemplo 117 1 -Eti l-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5- carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.69 (3H, s), 4.09 - 4.19 (1H, m), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1 Hz), 7.79 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 4 Hz), 10.12 (1H, s). MS (ESO m/z 309 (M + 1). Eiemplo 118 1-Etil-6-(isopropoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.28 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, 2), 3.86 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.08 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1 Hz), 10.19 (1H, s). MS (ESI+) m/z 339 (M+1). Eiemplo 119 4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.40 (6H, d, J = 7 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 4.09 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 7.79 (1H, t, J = 1 Hz), 7.80 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1 Hz), 10.21 (1H, s). Eiemplo 120 4-(4-Amino-3,5-dicloro-fenil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H -pirazol o-[3, 4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.11 (2H, m), 1.31 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.41 (1H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (2H , br s), 7.34 (2H, s), 7.85 (1H, s), 10.15 (1H, s). Eiemplo 121 6-(Ciclopropil-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 0.34 - 0.38 (2H, m), 0.48 - 0.54 (2H, m), 1.28 - 1.39 (1H, m), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.27 (2H, d, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.61 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1 Hz), 10.14 (1H, s). MS (ESI+) m/z 321 (M + 1). Eiemplo 122 6-(Etoxi-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.09 (2H, s), 7.61 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = .1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1 Hz), 10.16 (1H, s). MS (ESI+) m/z 325 (M + 1). Eiemplo 123 4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1 H -pirazol o-[3, 4-b]- pirid i n-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.59 (3H, t, J = 6.6 Hz), 4.66 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.53 - 7.58 (3H, m), 7.62 - 7.68 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.81 (1H, s), 10.14 (1H, S).
Eiemplo 124 A una mezcla de [4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol (730 miligramos), y N-óxido de 4-metil-morfolina (352 miligramos) en dicloro-metano (20 mililitros), se le agregó perrutenato de tetrapropil-amonio (70.3 miligramos) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, NaHCO3 acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y CHCI3 (1:10), para dar el 4-(6-cloro-3-p¡pd¡l)-1 -eti l-6-fen¡l-1 H-pi razolo-[3,4-b]-p¡ridin-5-carbaldehído (660 miligramos) como un aceite amarillo. 'H-RMN (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7 Hz), 7.54 - 5.79 (3H, m), 7.64 - 7.68 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 9.98 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 124. Eiemplo 125 4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.09 - 1.16 (2H, m), 1.25 - 1.35 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 3.26 - 3.37 (1H, m), 4.50 (2H, q, J = 7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4 Hz), 8.09 (1H, s), 10.30 (1H,s). Eiemplo 126 6-Ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.70-1.84 (2H, m), 1.86 - 1.97 (2H, m), 2.03 - 2.18 (4H, m), 2.46 (3H, s), 4.21 (1H, tt, J = 7, 7,Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.59 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2 Hz), 10.14 (1H, s). Eiemplo 127 4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.58 (3H, t, J = 8 Hz), 4.67 (2H, q, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 5 Hz), 7.54 - 7.69 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5 Hz), 9.99 (1H, s). Eiemplo 128 1-Etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.60 (3H, t, J = 8 Hz), 4.67 (2H, q, J = 8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8, 5 Hz), 7.51 - 7.60 (3H, m), 7.64 - 7.70 (2H, m), 7.85 (1H, dt, J = 8, 1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.70 - 8.80 (2H, m), 9.99 (1H, s). Eiemplo 129 4-(Ciclohexi l-metil)- 1 -etil-6-feni 1-1 H-pirazolo-[3,4-b]-pi rid i n-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.14-1.21 (5H, m), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63 - 1.76 (6H, m), 3.25 (2H, d, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.51 - 7.55 (3H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 8.10 (1H, s), 10.00 (1H, s). Eiemplo 130 4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.58 (3H, t, J = 8 Hz), 4.65 (2H, q, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5 Hz), 7.49 - 7.65 (5H, m), 8.18 (1H, s), 10.06 (1H, s). Eiemplo 131 1-Etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.37 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 4.14 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.59 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1 Hz), 10.12 (1H, s). Eiemplo 132 1-Etil-4,6-difenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.58 (3H, t, J = 8 Hz), 4.65 (2H, q, J = 8 Hz), 7.46-7.65 (9H, m), 7.91 (1H, s), 10.04 (1H, s). Eiemplo 133 4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 4.69 (2H, q, J = 7 Hz), 7.55 - 7.58 (3H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.83 (1H, t, J 1 Hz), 7.88 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1 Hz), 9.97 (1H, s).
Eiemplo 134 4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.40 (6H, d, J = 7 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 4.09 (1H, qq, J = 6 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6 Hz), 7.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 6 Hz), 10.20 (1H, s). Eiemplo 135 6-Ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.14 - 1.20 (2H, m), 1.34 - 1.39 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 7 Hz), 2.48 (3H, s), 3.33 - 3.38 (1H, m), 4.54 (2H, q, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1 Hz), 12.00 (1H, s). MS (ESI+) m/z 307 (M). Eiemplo 136 1-Etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.53 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.70 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.52 - 7.78 (6H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.89 - 8.00 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.30 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.03 (1H, s). Eiemplo 137 1 -Eti l-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.02 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.24 (1H, septeto, J = 7 Hz), 2.48 (3H, s), 3.23 (2H, d, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.64 (1H, s), 10.14 (1H, s). Eiemplo 138 4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.40 (6H, d, J = 7 Hz), 1.58 (3H, t, J = 8 Hz), 4.09 (1H, m), 4.63 (2H, q, J = 8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.94 (1H, br s), 8.62 (1H, d, J = 1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1 Hz), 10.21 (1H, s). Eiemplo 139 4-(3-Cloro-fenil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.58 (3H, t, J = 8 Hz), 3.59 (3H, s), 4.66 (2H, q, J = 8 Hz), 5.07 (2H, s), 7.36 (1H, dt, J = 7, 1 Hz), 7.46 - 7.58 (3H, m), 7.89 (1H, s), 10.09 (1H, s). Eiemplo 140 4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin- 5- carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 8 Hz), 3.57 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 8 Hz), 5.05 (2H, s), 7.81 (1H, t, J = 1 Hz), 7.88 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1 Hz), 10.21 (1H, s). Eiemplo 141 4-Ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCI3) d 1.08 (2H, m), 1.29 (2H, m), 1.40 - 1.51 (3H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83 - 1.93 (7H, m), 2.68 (1H, m), 3.67 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.20 (1H, s), 10.87 (1H, s). Eiemplo 142 1-Etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCI3) d.1.60 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 6.65 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.40 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 48. Eiemplo 143 (2E)-3-[6-ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37 - 1.46 (4H, m), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 1.75 - 1.93 (6H, m), 2.41 (3H, s), 2.99 - 3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.60 (2H, q, J = 7Hz), 5.64 (1H, d, J = 15 Hz), 7.54 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 15 Hz), 8.47(1H, d, J = 1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 144 (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)acrilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.17 (3H, t, J = 8 Hz), 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 4.06 (2H, q, J = 8 Hz), 4.63 (2H, q, J = 9 Hz), 5.40 (1H, d, J = 15 Hz), 7.40 - 7.69 (10H, m), 7.81 (1H, s). 10 Eiemplo 145 (2E)-3-[6-(etoxi-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4- b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo ?-RMN (CDCI3) d 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.73 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 4.75 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 15 Hz), 7.57 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 395 (M + 1). Eiemplo 146 (2E)-3-[l,6-dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.06 (2H, q, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.70 (1H, d,. J = 13 Hz), 7.52 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 13 Hz), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, s). Eiemplo 147 (2E)-3-[1-etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4- b]piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 5.54 (1H, d, J = 17 Hz), 6.50 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 17 Hz), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, s). 11 Eiemplo 148 (2E)-3-[4-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H -pirazol o-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.08 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, br s), 6.12 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.28 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 16.1 Hz). Eiemplo 149 (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-ilJ-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.10 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.70 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.91 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.77 (1H ,d, J = 2.1 Hz). Eiemplo 150 (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.87 - 1.95 (2H, m), 1.97 - 2.08 (4H, m), 3.53 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 5.64 (1H, d, J = 15 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1 Hz), 7.69 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 15 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4 Hz). Eiemplo 151 (2E)-3-[1-etil-4-(5-etinil-3-piridil)-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]- piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.25 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.56 (3H, t, J = 6.5 Hz), 3.30 (1H, s), 3.45 (1H, h, J = 6.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 6.5 Hz), 5.62 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.70 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 12.3 Hz), 8.56 (1H, bs), 8.77 (1H, bs). Eiemplo 152 (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.28 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.77 (2H, d, J = 12.3 Hz), 2.28 - 2.50 (2H, m), 3.43 - 3.64 (3H, m), 4.10 - 4.26 (4H, m), 4.60 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.38 - 7.48 (3H, m), 7.48 - 7.56 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 13.4 Hz), 8.30 (1H, s). Eiemplo 153 (2E)-3-[1-etil-6-(1-etil-propil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4- b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.82 (6H, t, J = 7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.68 - 1.82 (2H, m), 1.87 - 2.00 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.02 - 3.12 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.58 (1H, d, J = 15 Hz), 7.54 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 15 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 154 (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.21 (3H, t, J = 8 Hz), 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 8 Hz), 4.64 (2H, q, J = 8 Hz), 5.47 (1H, d, J = 15 Hz), 7.30 (1H, br d, J = 5 Hz), 7.44.7.64 (6H, m), 7.78 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5 Hz). Eiemplo 155 (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.18 (3H, t, J = 8 Hz), 1.58 (3H, t, J = 8 Hz), 4.07 (2H, q, J = 8 Hz), 4.64 (2H, q, J = 8 Hz), 7.44 - 7.52 (4H, m), 7.55 - 7.67 (3H, m).7.75 - 7.84 (2H, m), 8.70 - 8.78 (2H, m). Eiemplo 156 (2E)-3-[4-(3-cloro-fenil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin- 5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.29 (3H, t, J = 8 Hz), 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 3.54 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 8 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8 Hz), 4.71 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 15 Hz), 7.30 (1H, m), 7.40 - 7.49 (3H, m), 7.76 - 7.84 (2H, m). Eiemplo 157 (2E)-3-[4-(ciclohexil-metil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.10 - 1.18 (5H, m), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.50 - 1.54 (3H, m), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.64 - 1.73 (3H, m), 2.97 (2H, d, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 15 Hz), 7.40 - 7.45 (3H, m), 7.53 - 7.57 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 15 Hz), 8.07 (1H, s). 14 Eiemplo 158 (2E)-3-[4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15 Hz), 7.45 - 7.50 (4H, m), 7.56 - 7.59(2H, m), 7.60 (1H, d, J = 15 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7.80 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 159 (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.23 (3H, t, J = 8 Hz), 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 8 Hz), 4.61 (2H, q,. J = 8 Hz), 5.57 (1H, d, J = 15 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 5 Hz), 7.35 - 7.58 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 15 Hz), 8.09 (1H, s). Eiemplo 160 (2E)-3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 3.47 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.53 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 15 Hz), 8.47 (1H, s), 8.52 (1H, s). Eiemplo 161 (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15 Hz), 7.45 - 7.49 (3H, m), 7.57 - 7.60 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 15 Hz), 7.79 (1H, t, J = 1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESO m/z 433 (M + 1). Eiemplo 162 (2E)-3-[6-ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.07 - 1.13 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 - 1.36 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.34 - 2.41 (1H, m), 2.44 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7 Hz), 5.97 (1H, d, J = 15 Hz), 7.57 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 15 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 377 (M + 1). Eiemplo 163 (2E)-3-[1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.00 (6H, d, J = 7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.31 (1H, septeto, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 15 Hz), 7.57 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15 Hz), 8.49 (1H, s), 8.55 (1H, s). MS (ESO m/z 393 (M + 1).
Eiemplo 164 (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-p¡r¡d¡n-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.38 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.45 (1H, qq, J = 6, 6 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.65 (1H, d, J = 17 Hz), 7.26 (1H, d, J = 5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 17 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5 Hz). Eiemplo 165 (2E)-3-[6-butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.99 (3H, t, J = 7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.48 (2H, tq, J = 7,7 Hz), 1.75 - 1.87 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.66 (1H, d, J = 13 Hz), 7.54 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 13 Hz), 8.46 (1H, s), 8.53 (1H, s). Eiemplo 166 (2E)-3-[1-etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15 Hz), 7.30 (1H, s), 7.45-7.48 (3H, m), 7.57 - 7.60 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 15 Hz), 7.84 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1 Hz).
Eiemplo 167 (2E)-3-[1-etil-6-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 4.14 , (2H, q, J = 7 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 12 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 7,7 Hz), 7.56 - 7.66 (3H, m), 7.80 (1H, s), 8.54 (2H, br). Eiemplo 168 (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.33 (6H, d, J = 7 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 3.49 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.99 (1H, d, J = 15 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 15 Hz), 7.99 (1H, s). Eiemplo 169 (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.11 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.60 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.04 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.66 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.45 - 7.54 (3H, m), 7.59 - 7.71 (5H, m), 7.80 - 7.90 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, s), 8.94 (1H, s). Eiemplo 170 (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 1.29 (3H, t, J = 8 Hz), 1.36 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 3.45 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 8 Hz), 4.61 (2H, q, J = 8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 15 Hz), 7.89 (1H, br s), 8.56 (1H, d, J = 1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1 Hz).
Eiemplo 171 (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.08 - 1.15 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.28 - 1.36 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.30 - 2.40 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.53 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.94 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.4 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 12.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz). Eiemplo 172 (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.28 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 - 1.80 (2H, m), 1.86 - 1.96 (2H, m), 2.00 - 2.09 (4H, m), 3.54 (1H, tt, J = 7.2, 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.88 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.75 (1H, s). Eiemplo 173 (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.54 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 4.71 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 15 Hz), 7.81 (1H, d, J = 15Hz), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESO m/z 447 (M + 2). Eiemplo 174 (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.04 (3H, t, J = 7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 6 Hz), 1.86 (2H, tq, J = 7,7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 13 Hz), 7.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 13 Hz), 8.45 (1H, s), 8.52 (1H, s). Eiemplo 175 (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.45 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 5.64 (1H, d, J = 15 Hz), 7.72 (1H, s), 7.73 (1H, t, J = 1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 15 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 176 (2E)-3-[6-ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 1.92 - 1.97 (1H, m), 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.57 - 2.65 (2H, m). 3.99 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4.66 (2H, q, J = 7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 15Hz), 7.53 (1H, d, J = 1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 15 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 391 (M + 1). Eiemplo 177 (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.07 - 1.14 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.30 - 1.35 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.33 - 2.42 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7 Hz), 5.96 (1H, d, J = 13 Hz), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 13 Hz), 8.53 (1H, s), 8.67 (1H, s). Eiemplo 178 (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.58 (3H, t, J = 8 Hz), 3.54 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 8 Hz), 4.64 (2H, q, J = 8 Hz), 4.72 (2H, s), 6.00 (1H, d, J = 15 Hz), 7.79 - 7.85 (3H, m), 8.56 (1H, d, J = 1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 179 (2E)-3-(1-etil-4-isopropil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- ¡ I ) a c r i I a t o de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.26 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.53 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.58 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.60 (1H, h, J = 6.7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.58 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.38 -7.45 (3H, m), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.30 (1H, s). Eiemplo 180 (2E)-3-[6-(ciclopropil-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4- b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.30 - 0.35 (2H, m), 0.50 - 0.57 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.68 (1H, d, J = 15 Hz), 7.56 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 181 (2E)-3-(4-ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1 H -pirazol o-[3, 4-b]- pirid i n-5-il)-acriiato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.98 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.35 - 1.51 (3H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81 - 1.91 (7H, m), 2.20 (1H, m), 3.04 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.08 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.08 (1H, s), 8.09 (1H, d; J = 16.1 Hz). Eiemplo 182 (2E)-3-[6-(2,2-dimetil-propil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.05 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.97 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.54 (1H, d, J = 15 Hz), 7.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 15 Hz), 8.46 (1H, s), 8.53 (1H, s).
Eiemplo 183 (2E)-3-[6-ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78 - 1.79 (2H, m), 1.86 - 2.04 (2H, m), 2.05 - 2.10 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.56 (1H, tt, J = 7, 7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.65 (1H, d, J = 17 Hz), 7.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 17 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2 Hz). Eiemplo 184 (2E)-3-[1-etil-6-(isopropoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo- [3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.30 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.85 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 4.74 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 15 Hz), 7.57 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 185 (2E)-3-[1-etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-pir¡dil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1 Hz), 7.69 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 15 Hz), 8.63 (1H, d, J = 4 Hz). MS (ESI+) m/z 379 (M + 1).
Eiemplo 186 (2E)-3-(4-ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.28 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.38 - 1.52 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.82 - 2.09 (8H, m), 3.15 - 3.28 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.57 (2H, q, J = 6.6 Hz), 5.73 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.37 - 7.45 (3H, m), 7.48 - 7.53 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.24 (1H, s). Eiemplo 187 (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1 -etil- 1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.04 - 1.10 (2H, m), 1.25 - 1.34 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t ,J = 7 Hz), 2.36 - 2.46 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7 Hz), 6.30 (1H, d, J = 17 Hz), 7.03 (1H, d, J = 4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 17 Hz). Eiemplo 188 (2E)-3-[1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.27 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.48 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.42 - 7.64 (4H, m), 7.74 (1H, s), 8.46 - 8.70 (2H, br).
Eiemplo 189 (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.21 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.58 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.63 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.42 - 7.54 (3H, m), 7.55 - 7.62 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.80 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 82. Eiemplo 190 Ácido (2E)-3-[6-Ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.25 - 1.48 (4H, m), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 1.70 - 1.90 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.02 - 3.13 (1H, m), 4.60 (2H, q, J = 7Hz), 5.67 (1H, d, J = 15 Hz), 7.70 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1 Hz). p.f.255-257°C. Eiemplo 191 Ácido (2E)-3-[4-(3-cloro-fenil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 3.54 (2H, s), 4.63 (2H, q, J = 8 Hz), 4.72 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 15 Hz), 7.28 (1H, m), 7.40 - 7.51 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 15 Hz). p.f.234-235°C.
Eiemplo 192 Ácido (2E)-3-(4-ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-acrílico 'H-RMN (CDCU) d .1.37 - 1.54 (4H, m), 1.55 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.80 - 2.09 (6H, m), 3.13 - 3.26 (1H, m), 4.57 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.36 - 7.55 (5H, m), 7.92 (2H, d, J = 12.2 Hz), 8.25 (1H, s). Eiemplo 193 Ácido (2E)-3-[6-ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.69 - 1.79 (2H, m), 1.86 - 2.04 (2H, m), 2.05 - 2.12 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.56 (1H, tt, J = 7, 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.69 (1H, d, J = 17 Hz), 7.72 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 17 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2 Hz). Eiemplo 194 Ácido 3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico H-RMN (CDCU) d 1.40 (6H, d, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49 (3H, S), 2.50 (2H, t, J = 7 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 3.40 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.59 (1H, s). MS (ESO m/z 353 (M + 1). p.f.203-205°C.
Eiemplo 195 Ácido (2E)-3-[4-(4-Amino-3,5-dicloro-fenil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (DMSO-dß) d 1.06 (2H, m), 1.18 (2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (1H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.91 (2H, br s), 5.96 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.35 (2H, s), 7.78 (1H , d, J = 16.1 Hz), 7.85 (1H, s). Eiemplo 196 Ácido (2E)-3-[4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H -pirazol o-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico ?-RMN (CDCU) d 1.12 (2H, m), 1.34 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.37 (1H, m), 4.53 (2H, q, J = .7.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.96 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.61 (1H, m), 8.79 (1H, m). Eiemplo 197 Ácido (2E)-3-[1-Etil-4-(5-etinil-3-piridil)-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.38 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.30 (1H, s), 3.45 (1H, h, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.65 (1H, d, J = 11 Hz), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 11 Hz), 8.61 (1H, bs), 8.78 (1H, bs). Eiemplo 198 Ácido (2E)-3-[1-Etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo- [3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.77 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.32 - 2.51 (2H, m), 3.42 - 3.54 (3H, m), 4.14 - 4.22 (2H, m), 4.59 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.77 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.40 - 7.49 (3H, m), 7.50 - 7.56 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 13.0 Hz), 8.31 (1H, s). Eiemplo 199 Ácido (2E)-3-[1 ,6-dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.16 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 5.72 (1H, d, J = 14 Hz), 7.72 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 14 Hz), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, s). Eiemplo 200 Ácido (2E)-3-(4-Ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-acrílico H-RMN (CDCU) d 1.02 (2H, m), 1.24 (2H, m), 1.37 - 1.51 (3H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81 - 1.93 (7H, m), 2.21 (1H, m), 3.04 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.14 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 16.1 Hz). Eiemplo 201 Ácido (2E)-3-[1-Etil-6-(1-etil-propil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico ?-RMN (CDCU) d 0.83 (6H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.68 - 1.83 (2H, m), 1.88 - 2.00 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.07 - 3.18 (1H, m), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 15 Hz), 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 15 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESO m/z 379 (M + 1). p.f. 197-199°C. Eiemplo 202 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (DMSO-de) d 1.00 - 1.07 (2H, m), 1.13 - 1.20 (2H, m), 1.38 (3H, t, J = 7 Hz), 2.35 (1H, qq, J = 4, 4 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7 Hz), 6.15 (1H, d, J = 17 Hz), 7.30 (1H, d, J = 4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 17 Hz), 8.07 (1H, s). Eiemplo 203 Ácido 1-{(2E)-3-[1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-il}-4-piperidin-carboxílico 'H-RMN (CDCU) d 1.54 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.75 - 1.92 (2H, m), 1.92 - 2.38 (7H, m), 2.45 (3H, s), 2.86 - 2.97 (2H, br), 3.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.49 (3H, s), 4.62 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.70 (2H, s), 5.70 (1H, td, J = 12.0, 6.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.51 (1H, s). Eiemplo 204 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]acrílico ?-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 4.65 (2H, q, J = 8 Hz), 5.47 (1H, d, J = 15 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 5, 1 Hz), 7.41 - 7.60 (5H, m), 7.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.79 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 5 Hz). p.f. >250°C.
Eiemplo 205 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.59 (3H, t, J = 8 Hz), 4.65 (2H, q, J = 8 Hz), 7.43 - 7.53 (4H, m), 7.55 - 7.87 (5H, m), 8.70 - 8.78 (2H, m). Eiemplo 206 Ácido (2E)-3-[4-(ciclohexil-metil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.10 - 1.19 (5H, m), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 1.65 - 1.72 (6H, m), 2.97 (2H, d, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 15 Hz), 7.42 - 7.45 (3H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 15 Hz), 8.06 (1H, s). p.f.201-202°C. Eiemplo 207 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 4.62 (2H, q, J = 8 Hz), 5.58 (1H, d, J = 15 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 5 Hz), 7.43 - 7.56 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 15 Hz), 8.10 (1H, s). p.f. 187-188°C. Eiemplo 208 Ácido (2E)-3-[4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15 Hz), 7.46 - 7.50 (3H, m), 7.53 - 7.59 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 15 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 1 Hz). p.f.255-258°C. Eiemplo 209 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCI3) d 1.09 - 1.15 (2H, m), 1.32 - 1.37 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 6.6 Hz), 2.31 - 2.41 (1H, m), 4.53 (2H, q, J = 6.6 Hz), 5.99 (1H, d, J = 12.9 Hz), 7.72 (1H, s), 7.80 (1H, S), 7.98 (1H, d, J = 12.9 Hz), 8.56 (1H, s), 8.69 (1H, s). Eiemplo 210 Ácido 3-[1-etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.54 (3H, t, J = 8 Hz), 2.09 (2H, t, J = 8 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8 Hz), 4.59 (2H, q, J = 8 Hz), 7.43 - 7.64 (7H, m), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 8.64-8.74 (2H, m). Eiemplo 211 Ácido (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-acrílico ?-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 4.62 (2H, q, J = 8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 15 Hz), 7.38 - 7.62 (9H, m), 7.71 (1H, d, J = 15 Hz), 7.81 (1H, s). p.f. >250°C. Eiemplo 212 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.38 (6H, d, = 7 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 3.48 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.62 (2H, d, J = 7 Hz), 5.67 (1H, d, J = 15 Hz), 7.74 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 15 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 351 (M + 1). p.f.247-248°C. Eiemplo 213 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico ?-RMN (CDCU) d 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15 Hz), 7,48 - 7.50 (3H, m), 7.57 - 7.60 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15 Hz), 7.81 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H,s). p.f.242-244°C. Eiemplo 214 Ácido (2E)-3-[6-ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.08 - 1.14 (2H, m), 1.32 - 1.38 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 7 Hz), 2.37 - 2.43 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.54 (2H, q, J = 7 Hz), 6.00 (1H, d, J = 15 Hz), 7.70 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 15 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 349 (M + 1). p.f.221-222°C. Eiemplo 215 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]- piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.00 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.53 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 5.64 (1H, d, J = 15 Hz), 7.72 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 15 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1 Hz). p.f.212-213°C. Eiemplo 216 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo- [3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 13 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 7.41 - 7.66 (4H, m), 7.85 (1H, s), 8.54 (2H, br).
Eiemplo 217 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico ?-RMN (CDCU) d 1.38 (6H, d, J = 6 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.45 (1H, qq, J = 6, 6 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.69 (1H, d, J = 17 Hz), 7.26 (1H, d, J = 5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 17 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5 Hz). Eiemplo 218 Ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 3.93 (3H, s), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15 Hz), 7.40 (1H, t, J = 1 Hz), 7.45 -7.50 (3H, m), 7.57 - 7.60 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15 Hz), 7.84 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1 Hz). p.f.253-254°C. Eiemplo 219 Ácido (2E)-3-[6-butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 0.99 (3H, t, J = 7 Hz), 1.47 (2H, tq, J = 7,7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.75 - 1.86 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 12 Hz), 7.73 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 12 Hz), 8.51 (2H, br). Eiemplo 220 Ácido (2E)-3-[1-Etil-6-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo- [3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.49 (3H, s), 4.62 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 13.1 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.53 - 7.66 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.55 (1H, s). Eiemplo 221 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin- 5-il]-acrílico ?-RMN (CDCU) d 1.59 (3H, t, J = 6.6 Hz), 4.65 (2H, q, J = 6.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.41 - 7.51 (3H, m), 7.56 - 7.72 (3H, m), 7.69 - 7.83 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.45 (1H, s), 8.96 (1H, s). Eiemplo 222 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4- b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.08 - 1.15 (2H, m), 1.229 - 1.36 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.30 - 2.40 (1H, m), 4.54 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.94 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.40 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 12.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.5 Hz). Eiemplo 223 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1 H -pirazol o- [3,4-b]-piridin-5-il]-acríl¡co ?-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.66 - 2.09 (8H, m), 3.54 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 5.68 (1H, d, J = 12 Hz), 7.75 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.97 (1H, 5 d, J = 12 Hz), 8.60 (1H, s), 8.75 (1H, s). Eiemplo 224 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.35 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 3.49 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 6.02 (1H, d, J = 15 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 15 Hz), 8.04 (1H, s). p.f. 163-165°C. Eiemplo 225 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1 H -pirazol o-[3, 4-b]-p¡ rid ¡n-5-il]-acrí lico 'H-RMN (CDCU) d 1.36 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 3.45 (1H, m), 4.61 (2H, q, J = 8 Hz), 5.66 (1H, d, J = 15 Hz), 7.76 (1H, s), 7.91 - 8.00 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 1 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1 Hz). p.f.234-235°C. Eiemplo 226 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 3.54 (3H, s), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 4.73 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 15 Hz), 7.84 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 15 Hz), 7.96 (1H, t, J = 1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1 Hz). p.f. 180-182°C. Eiemplo 227 Ácido (2E)-3-[1 -eti l-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d .1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78 - 1.92 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.68 (1H, d, J = 13 Hz), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 13 Hz), 8.47 (1H, s), 8.53 (1H, s). Eiemplo 228 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.37 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.47 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 5.68 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 15 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz). p.f.218-220.5°C. Eiemplo 229 Ácido (2E)-3-[6-ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.60 (3H, t, J = 7 Hz), 1.93 - 2.17 (2H, m), 2.34 - 2.43 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.57 - 2.65 (2H, m), 4.01 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.67 (1H, d, J = 15 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15 Hz), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, s). p.f.222-223°C. Eiemplo 230 Ácido 3-[6-ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 1.93-2.04 (1H, m), 2.07 - 2.17 (1H, m), 2.33 - 2.45 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.59 - 2.70 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 3.99 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.54 (1H,s). MS (ESA) m/z 365 (M + 1). p.f.212-213°C. Eiemplo 231 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico ?-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 3.53 (3H, s), 4.65.(2H, q, J = 8 Hz), 4.73 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 15 Hz), 7.79 - 7.85 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 15 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1 Hz). p.f. 187-188°C. Eiemplo 232 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico ?-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.46 (3H, s), 4.63 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 13.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.40-7.55 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.45 - 8.70 (2H, br). Eiemplo 233 Ácido (2E)-3-(1 -etil-4-isopropi l-6ifeni 1-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.57 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.60 (1H, h, J = 6.6 Hz), 4.59 (2H, q, J = 6.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.40 - 7.55 (5H, m), 7.92 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.22 (1H,s). Eiemplo 234 Ácido (2E)-3-[6-(etoxi-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.72 (2H, q, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 4.79 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 15 Hz), 7.68 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 15 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz). p.f. 187-188°C.
Eiemplo 235 Ácido (2E)-3-[6-(ciclopropil-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 0.30 - 0.35 (2H, m), 0.50 - 0.58 (2H, m), 1.20 - 1.30 (1H, m), 1.57 - (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 5.71 (1H, d, J = 15 Hz), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 15 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1 Hz). p.f.204-206°C. Eiemplo 236 Ácido (2E)-3-[6-(2,2-dimetil-propil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.05 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.00 (2H, s), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 5.58 (1H, d, J = 15 Hz), 7.70 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 15 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1 Hz). p.f.216-217.5°C. Eiemplo 237 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.54 (1H, d, J = 17 Hz), 6.52 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 17 Hz), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H,s).
Eiemplo 238 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.70 - 1.78 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.00 - 2.10 (4H, m), 3.54 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.69 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.40 (1H, t, J = 1 Hz), 7.71 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 15 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4 Hz). p.f.206-208°C. Eiemplo 239 Ácido 3-[6-buti 1-1 -eti l-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.00 (3H, t, J = 7 Hz), 1.46 - 1.58 (5H, m), 1.80 - 1.93 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 7 Hz), 2.95 - 3.07 (4H, m), 4.56 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.54 (1H, s). Eiemplo 240 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(isopropoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.30 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.85 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.75 (2H, s), 5.03 (1H, d, J = 15 Hz), 7.64 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 15 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 381 (M + 1). p.f. 198-199°C.
Eiemplo 241 Ácido 3-[6-(ciclopropil-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3, 4-b]-pi rid i n-5-i I]- propanoico 'H-RMN (CDCU) d 0.33 - 0.38 (2H, m), 0.54 - 0.61 (2H, m), 1.28 - 1.38 (1H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 (1H, d, J = 7 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESO m/z 365 (M + 1). p.f. 184-185°C. Eiemplo 242 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-p¡ rid ¡n-5-il]-acr Mico 'H-RMN (CDCU) d 1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.65 (3H, s), 3.49 (1H, sep, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 5.74 (1H, d, J = 15 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1 Hz), 7.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 15 Hz), 8.70 (1H, d, J = 4 Hz). p.f.260-262.5°C. Eiemplo 243 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico 'H-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.40 - 7.52 (3H, m), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.80 (1H, s).
Eiemplo 244 A una solución de sulfato de bis-(N-{[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopenti 1-1 -etil- 1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metil}-N,N-dietil-etanaminio) (102 miligramos) en MeOH (0.51 mililitros), se le agregó una solución de metóxido de sodio-MeOH (2M, 0.14 mililitros), y se puso a reflujo durante 2 días. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la 4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-5-(metoxi-metil)-1 H -pirazol o-[3,4-b]-piridina como un sólido incoloro. 'H-RMN (CDCU) d 1.54 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.66 - 1.83 (2H, m), 1.88 - 2.17 (6H, m), 3.39 (3H, s), 3.59 - 3.71 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.57 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.72 (1H, bs), 8.80 (1H, bs). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 65. Eiemplo 245 1-Etil-N-(1-etil-propil)-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida 'H-RMN (CDCU) d 0.40 (6H, t, J = 7 Hz), 0.97 - 1.19 (2H, m), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.51 - 3.58 (1H, m), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.12 (1H, d, J = 7 Hz), 7.43-7.48 (3H, m), 7.80 - 7.84 (2H, m), 7.87 (1H, t, J = 1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 428 (M + 1). p.f. 170-172°C.
Eiemplo 246 1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-N-(2-fenoxi-etil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida 'H-RMN (CDCU) d 2.33 (3H, s), 3.45 (2H, q, J = 7 Hz), 3.57 (2H, t, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.86 - 5.93 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 7 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7 Hz), 7.23 - 7.27 (2H, m), 7.29 - 7.34 (3H, m), 7.73 - 7.77 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 478 (M+1). p.f. 175-176°C. Eiemplo 247 N-(Ciclohexil-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida 'H-RMN (CDCU) d 0.97 - 1.20 (6H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 5.41 (1H, t, J = 7 Hz), 7.44 - 7.48 (3H, m), 7.79 - 7.84 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1 Hz). p.f. 197-199°C. Eiemplo 248 Una mezcla de (2Z)-2-benzoil-3-(6-cloro-3-piridil)-acrilato de etilo (2.018 gramos) y 5-amino-1-etil-pirazol (710 miligramos) en N-metil-pirrolidona (15 mililitros), se calentó a 140°C durante 3.5 horas. Se agregó 5-amino-1-etil-pirazol adicional (200 miligramos), y la mezcla se calentó a 140°C durante 2 horas. Después de enfriarse, se agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1.45 gramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (4 veces), salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:7), para dar el 4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo (2.024 gramos) como un aceite color café. ?-RMN (CDCU) d 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7 Hz), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 7.45 - 7.53 (4H, m), 7.67 - 7.70 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7 Hz), 7.88 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1 Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 248. Eiemplo 249 1-etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.04 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.64 (3H, s), 3.29 - 3.40 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 122 - 126 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 5 Hz). MS (ESI+) m/z 353(M + 1). Eiemplo 250 6-butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 (2H, qt, J = 7,7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78 - 1.88 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.55 (2H, s). Eiemplo 251 1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-pi rid il)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin- 5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.58 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.91 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.7, 7.9 Hz), 7.25 - 7.30 (1H, m), 7.40 - 7.48 (1H, m), 7.55 - 7.61 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.58 (2H, s). Eiemplo 252 1-etil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin- 5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7 Hz), 4.64 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.56 (1H, s). Eiemplo 253 1-etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.71 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.60 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.91 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.69 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.46 - 7.55 (4H, m), 7.58 - 7.75 (3H, m), 7.78 - 7.95 (3H, m), 8.40 (1H, s), 9.09 (1H, s). Eiemplo 254 4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.25 (3H, t, J = 8 Hz), 1.54 (3H, t, J = 8 Hz), 2.70 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 8 Hz), 4.58 (2H, q, J = 8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 5 Hz), 8.08 (1H, s). Eiemplo 255 4-ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.03 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.38 - 1.48 (2H, m), 1.54 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.82 - 2.06 (8H, m), 2.89 - 3.01 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.59 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.41-7.45 (3H, m), 7.62 - 7.66 (2H, m), 8.23 (1H, s). Eiemplo 256 4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCI3) d 0.91 (3H, t, J = 8 Hz), 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 4.07 (2H, q, J = 8 Hz), 4.67 (2H, q, J = 8 Hz), 7.40 (1H, br d, J = 6 Hz), 7.49 - 7.53 (3H, m), 7.64 - 7.71 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 6 Hz).
Eiemplo 257 1-etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 0.85 (3H, t, J = 8 Hz), 1.58 (3H, t, J = 8 Hz), 3.93 (2H, q, J = 8 Hz), 7.42 - 7.52 (4H, m), 7.65 - 7.73 (2H, m), 7.87 - 7.94 (2H, m), 8.75 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 258 4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.96 (3H, t, J = 8 Hz), 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 4.04 (2H, q, J = 8 Hz), 4.64 (2H, q, J = 8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5 Hz), 7.41 - 7.51 (3H, m), 7.64 - 7.71 (2H, m), 8.16 (1H, s). Eiemplo 259 4-(ciclohexil-metil)-1-etil-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.04 - 1.21 (5H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.74 (6H, m), 2.95 (2H, d, J = 7 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.64 -7.67 (2H, m), 8.08 (1H, s). Eiemplo 260 4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.10 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 3.35 (1H, qq, J = 6, 6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5, 1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5 Hz). Eiemplo 261 1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.06 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.33 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 262 1-etil-4,6-difenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.84 (3H, t, J = 8 Hz), 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, q, J = 8 Hz), 4.65 (2H, q, J = 8 Hz), 7.44 - 7.59 (8H, m), 7.67 - 7.73 (2H, m), 7.92 (1H, s). Eiemplo 263 4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.58 (6H, d, J = 7 Hz), 3.96 (2H, q, J = 7 Hz) ,4.66 (2H, q, J = 7 Hz), 7.45 - 7.49 (3H, m), 7.65 - 7.68 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 1Hz), 8.71 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 264 1-etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d.0.86 (3H, t, J = 7 Hz), 1.58 (3H, d, J = 7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.95 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, q, J = 7 Hz), 7.42 -7.44 (1H, m), 7.46 - 7.49 (3H, m), 7.68 - 7.70 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 1Hz), 8.44 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 402 (M).
Eiemplo 265 1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.98 (6H, d, J = 7 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.31 (1H, septeto, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 4.15 (2??, q, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.57 (2H, s). Eiemplo 266 1-etil-6-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.9 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.95 (2H, q, J = 7 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 9 Hz), 7.64 -7.73 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.59 (2H, s). Eiemplo 267 4-(5-cl oro-2-t¡en i I)- 1 -etil -6-i sopropil- 1 H-pi razólo- [3, 4-b]-p i rid ¡n-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37 (6H, d, J = 7 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7 Hz), 3.23 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1 Hz), 8.06 (1H, s). Eiemplo 268 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.11 (3H, t, J = 8 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 3.33 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 8 Hz), 4.62 (2H, q, J = 8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.99 (1H, bf s), 8.67 (1H, br s), 8.78 (1H, br s). Eiemplo 269 4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.10 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.64 - 2.10 (8H, m), 3.44 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7 Hz), 7.S1 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.80 (1H, s). Eiemplo 270 4-(2-cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de metilo 'H-RMN (CDCU) d 1.08 - 1.15 (2H, m), 1.28 - 1.34 (2H, m), 2.28 - 2.34 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.57 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 6.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz). Eiemplo 271 4-(3-cloro-fenil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1 H -pirazol o-[3, 4-b]- pirid i n-5-carboxilato de metilo ?-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 3.40 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 8 Hz), 4.83 (2H, s), 7.35-7.52 (4H, m), 7.89 (1H,s). Eiemplo 272 6-ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H -pi razo lo-[3, 4-b]- pirid i n-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.05 - 1.12 (2H, m), 1.28 - 1.34 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.22 - 2.30 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.56 (2H, s). Eiemplo 273 4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin- 5-carboxilato de metilo 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 3.40 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.63 (2H, q, J = 8 Hz), 4.84 (2H, s), 7.83 (1H, t, J = 1 Hz), 7.87 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 274 4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.11 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 3.32 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 7.81 (1H, s), 7.84 (1H, t, J = 1 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 275 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.05 (3H, t, J = 3 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.87 (2H, tq, J = 7,7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.56 (2H, s). Eiemplo 276 6-ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- carboxilato de metilo 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 1.90 - 2.14 (2H, m), 2.26 - 2.37 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.54 - 2.68 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.96 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.66 (2H, q, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.59 (2H, s). Eiemplo 277 6-(2,2-dimetil-propil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.99 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01 (9H, s), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.01 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.61 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.56 (2H, s). Eiemplo 278 4-(5-cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de metilo 'H-RMN (CDCU) d 1.08 - 1.13 (2H, m), 1.30 - 1.35 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.23 - 2.32 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7 Hz), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.69 (1H, s). Eiemplo 279 4-(5-cloro-2-tieni l)-6-ciclopropi 1-1-, eti 1-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de metilo 'H-RMN (CDCU) d 1.02 - 1.10 (2H, m), 1.24 - 1.32 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 7 Hz), 2.07 - 2.18 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4 Hz), 8.05 (1H, s). Eiemplo 280 1 -eti l-6-( isopropoxi- meti I )-4-(5-metil-3-pi rid i I)- 1 H-pi razo lo-[3, 4-b]- piridin-5-carboxilato de terbutilo ?-RMN (CDCU) d 1.22 (6H, d, J = 7 Hz), 1.31 (9H, s), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.73 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.91 (2H, s), 7.62 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.57 (2H, s). MS (ESI+) m/z 411 (M + 1). Eiemplo 281 1 ,6-dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) 6 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 3.03 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.55 (1H, s). Eiemplo 282 1-etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.10 (3H, t, J = 7 Hz), 1.60 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.66 (2H, q, J = 7 Hz), 6.67 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.61 (1H,s). Eiemplo 283 1-etil-6-(1-etilpropil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d.0.83 (6H, t, J = 7 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.68 - 1.80 (2H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.81 - 2.88 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1Hz). Eiemplo 284 6-(ciclopropi l-metil)- 1 -etil-4-(5-metil-3-pi rid il)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.30 - 0.35 (2H, m), 0.49 - 0.55 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 - 1.31 (1H, m), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 285 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.58 (3H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.67 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.45 - 7.50 (3H, m), 7.63 - 7.72 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.81 (1H, s). Eiemplo 286 4-(2-cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.10 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.86 - 1.95 (2H, m), 2.02 - 2.10 (4H, m), 3.45 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1 Hz), 7.79 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 4 Hz).
Eiemplo 287 6-(etoxi metil)- 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.55 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 4.89 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.57 (2H, t, J = 1 Hz). Eiemplo 288 1-etil-6-isopropil-4-{5-[(trimetil-silil)-etinil]-3-piridil}-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 0.26 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.32 (1H, h, J = 6.8 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.75 (1H, s). Eiemplo 289 6-ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.06 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.65 - 1.79 (2H, m), 1.82 - 1.99 (2H, m), 2.02 - 2.14 (4H, m), 2.44 (3H, s), 3.45 (1H, tt, J = 7, 7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.57 (1H, s). Eiemplo 290 1-etil-6-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n- 5- carboxilato de etilo ?-RMN (CDCU) d 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.58 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.95 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.65 - 7.71 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.66 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 19. Eiemplo 291 [1-Etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.42 (6H, d, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.69 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.58 (1H, s). MS (ESI+) m/z 311 (M + 1). Eiemplo 292 [4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.12 (2H, m), 1.33 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 (1H, t, J = 4.6 Hz), 2.57 (1H, m), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.81 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.67 (1H, s), 8.09 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz). Eiemplo 293 [6-(Etoxi-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-pi rid il)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-¡l]-metanol ?-RMN (CDCU) d 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 7 Hz), 3.84 (1H, t, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 4.96 (2H, s), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 327 (M + 1). Eiemplo 294 [6-Ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridiI)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 1.91 - 2.04 (2H, m), 2.05 - 2.15 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.77 (1H, tt, J = 7, 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.70 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.59 (1H, s). Eiemplo 295 [6-Butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.01 (3H, t, J = 7 Hz), 1.50 - 1.59 (5H, m), 1.84 - 1.93 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.53 (2H, bs). Eiemplo 296 [1-Etil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.62 (2H, q), 7.05 (2H, d), 7.74 - 7.85 (4H, m), 8.56 (1H, s), 8.70 (1H, s). Eiemplo 297 (2E)-3-[1-Etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-ol 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.26 (2H, br), 4.62 (2H, q, J = 6 Hz), 4.71 (2H, s), 5.75 (1H, td, J = 3,13 Hz), 6.68 (1H, d, J = 13 Hz), 7.59 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.49 (2H, s). Eiemplo 298 (2E)-3-[1-Etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-ol 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 3.51 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 3 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 4.71 (2H, s), 5.76 (1H, td, J = 11,3 Hz), 6.69 (1H, d, J = 11 Hz), 7.60 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.49 (2H, s). ?' Eiemplo 299 [4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 1.75 (1H, t, J = 5 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5 Hz), 4.64 (2H, q, J = 8 Hz), 7.48 - 7.58 (3H, m), 7.69 (1H, br s), 7.71 - 7.78 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 6 Hz). Eiemplo 300 [1-Etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 4.50 (2H, br s), 4.64 (2H, q, J = 8 Hz), 7.43 - 7.59 (4H, m), 7.74 - 7.83 (2H, m), 8.06 (1H, m), 8.87 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 301 [4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.54 (3H, t, J = 8 Hz), 1.81 (1H, t, J = 5 Hz), 4.55 - 4.65 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 5 Hz), 7.45 - 7.56 (4H, m), 7.70 - 7.77 (2H, m), 8.11 (1H, s). Eiemplo 302 [4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 1.73 (1H, t, J = 5 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 - 7.54 (3H, m), 7.75 - 7.78 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 303 (1 -Et¡l-4,6-d ¡fenil- 1 H-pirazolo-[3,4-b]-pir¡d¡n-5-¡l)-metanol 1H-RMN (CDCU); 1.52 - 1.61 (4H, m), 4.54 (1H, d, J = 5 Hz), 4.62 (2H, q, J = 8 Hz), 7.45-7.66 (8H, m), 7.72-7.80 (3H, m). Eiemplo 304 [1-Etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-p¡ridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.59 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.91 (1H, t, J = 3.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.65 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.46 - 7.60 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.77 - 7.89 (4H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, s), 9.21 (1H, s). Eiemplo 305 [4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-pirid¡n-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.44 (6H, d, J = 6 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.70 (1H, t, J = 5 Hz), 3.65 (1H, qq, J = 6 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 6 Hz). Eiemplo 306 [1-Etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol ?-RMN (CDCU) d 1.05 (6H, d, J = 7 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.22 - 2.32 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 7 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7 Hz), 4.69 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 1 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 307 [1-Etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 - 7.54 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 1Hz), 7.75 - 7.80 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 308 (2E)-3-[1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-ol 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t), 2.45 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 4 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 5.32 (1H, td, J = 11,4 Hz), 6.44 (1H, d, J = 11 Hz), 7.40 - 7.50 (3H, m), 7.56 - 7.67 (3H, m), 7.76 (1H, s), 8.50 (2H, s). Eiemplo 309 [1-Etil-6-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]- piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 8,8 Hz), 7.77 - 7.98 (4H, m), 8.58 (1H, br), 8.71 (1H, br). Eiemplo 310 [4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.40 (6H, d, J = 7 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 3.64 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.84 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4 Hz), 7.95 (1H, s). Eiemplo 311 [4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 1.60 - 2.13 (8H, m), 3.77 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 4.70 (2H, s), 7.67 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.80 (1H, s). Eiemplo 312 [4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol ?-RMN (CDCU) d 1.41 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 1.72 (1H, br t, J = 5 Hz), 3.65 (1H, m), 4.60 (2H, q, J = 8 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 5 Hz), 7.69 (1H, s), 8.09 (1H, br s), 8.73 (1H, br s), 8.80 (1H, br s). Ejemplo 313 [6-Ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- il]-metanol ?-RMN (CDCU) d 1.09 - 1.15 (2H, m), 1.30 - 1.34 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.55 - 2.63 (1H, m), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.83 (2H, s), 7.67 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.59 (1H,s). Eiemplo 314 [4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pi razolo-[3, 4-b] pirid i n-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.08 - 1.15 (2H, m), 1.28 - 1.35 (2H, m), 1.50 (3H, 1, J = 7 Hz), 2.51 - 2.61 (1H, m), 4.51 (2H, q, J = 7 Hz), 4.79 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 4 Hz). Eiemplo 315 (2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-ol 'H-RMN (CDCU) d 1.04 - 1.09 (2H, m), 1.25 - 1.31 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.35 - 2.44 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.51 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.4 Hz). Eiemplo 316 [4-(3-Cloro-fenil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- ¡l]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.56 (3H, t, J = 8 Hz), 3.55 (3H, s), 3.61 (1H, t, J = 8 Hz), 4.56 - 4.66 (4H, m), 4.91 (2H, s), 7.47 - 7.58 (3H, m), 7.64 (1H, br s), 7.81 (1H, s). Eiemplo 317 [4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.59 (1H, t, J = 7 Hz), 4.59 (2H, d, J = 7 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 4.92 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.23 (1H, 1, J = 1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 318 [1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.10 (3H, t, J = 7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7 Hz), 1.94 (2H, tq, J = 7,7 Hz), 2.41 (2H, s), 3.12 (2H, t, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 4.67 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.54 (1H, s). Eiemplo 319 [4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin- 5-¡l]-metanol ?-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 8 Hz), 3.54 - 3.61 (4H, m), 4.55 - 4.68 (4H, m), 4.92 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.07 (1H, t, J = 1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 320 [4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.42 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72 (1H, t, J = 7 Hz), 3.67 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, d, J = 7 Hz), 7.69 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 321 [6-Ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.42 (6H, d, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.69 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.58 (1H, s). MS (ESI+) m/z 311 (M + 1). Eiemplo 322 [4-(5-Cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.09 - 1.15 (2H, m), 1.30 - 1.35 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.53 - 2.63 (1H, m), 4.51 (2H, q, J = 7 Hz), 4.80 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.69 (2H, s). Eiemplo 323 [4-(5-C loro-2-tien i I )-6-ci clopropil- 1 -eti 1-1 H-pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n-5-¡l]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.06 - 1.15 (2H, m), 1.26 - 1.35 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7 Hz), 1.76 (1H, t, J = 6 Hz), 2.50 - 2.60 (1H, m), 4.50 (2H, q, J = 7 Hz), 5.00 (2H, d, J = 6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4 Hz), 7.94 (1H, s). Eiemplo 324 [1 -Etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-pi rid il)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-il]- metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.42 (6H, d, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.66 (3H, s), 3.67 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 4.67 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1 Hz), 7,64 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 4 Hz). MS (ESI+) m/z 311(M + 1). Eiemplo 325 [4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 1.69 - 1.81 (2H, m), 1.93 - 2.00 (2H, m), 2.05 - 2.14 (4H, m), 3.75 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.69 (2H, d, J = 4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 4 Hz). Eiemplo 326 [4-(4- Ami no-3, 5-d i cloro-fenil )-6-ciclo prop i 1-1 -eti 1-1 H-pirazol o-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol ?-RMN (CDCU) d 1.10 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71 (1H, t, J = 5.0 Hz), 2.56 (1H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, br s), 4.86 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.43 (2H, s), 7.71 (1H,s). Eiemplo 327 (1-Etil-6-isopropil-4-{5-[(trimetil-silil)-etinil]-3-piridil}-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-metanol ?-RMN (CDCU) d 0.26 (9H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.54 (3H, t, J = 6.5 Hz), 3.67 (1H, h, J = 6.7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.65 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.77 (1H, s).
Eiemplo 328 [6-(2,2-Dimetil-propil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.11 (9H, s), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.09 (2H, s), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.71 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.57 (2H, s). MS (ESI+) m/z 339 (M+1). Eiemplo 329 [4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol ?-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.90 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.55 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 7.72 - 7.78 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.34 (1H, s). Eiemplo 330 [1-Etil-6-(1-etil-propil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin- 5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 0.86 (6H, t, J = 7 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 1.75 - 1.89 (2H, m), 1.91 - 2.05 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.18 - 3.27 (1H, m), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.67 (2H, s), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1 Hz). Eiemplo 331 [6-(Ciclopropil-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 0.36 - 0.41 (2H, m), 0.55 - 0.61 (2H, m), 1.30 - 1.40 (1H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 4.69 (2H, s), 7.70 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.60 (1H, s). MS (ESI+) m/z 323 (M + 1). Eiemplo 332 [l,6-Dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]- etanol 'H-RMN (CDCU) d 1.46 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 3.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.59 (2H, q, J = 7 Hz), 4.67 (2H, s), 7.65 (1H, S), 7.68 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.53 (1H, s). Eiemplo 333 (4-Ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.04 (2H, m), 1.22 (2H, m), 1.45 - 1.55 (3H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84-1.97 (7H, m), 2.47 (1H, m), 3.25 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.04 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.09 (1H,s). Eiemplo 334 [1-Etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol 'H-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.47 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.62 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.70 (1H, s). Eiemplo 335 A una solución de 1-etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo (354 miligramos) en tolueno (7 mililitros) se le agregó por goteo una solución de hidruro de di-isobutil-aluminio/tolueno (1.5M, 1.0 mililitros) a -78°C. La mezcla se agitó durante 5 horas a la misma temperatura. La reacción se apagó con HCl 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice. Se obtuvo el 1-etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (229 miligramos) como un sólido ligeramente amarillo. 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.89 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.26 - 2.52 (2H, m), 3.65 (2H, dd, J = 13.2,13.2 Hz), 4.12 - 4.21 (2H, m), 4.30 - 4.41 (1H, m), 4.62 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.50 - 7.61 (5H, m), 8.45 (1H, s), 10.02 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 335. Eiemplo 336 4-Ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCU) d 1.40 - 1.63 (4H, m), 1.57 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.81 - 2.05 (6H, m), 3.96 - 4.06 (1H, m), 4.60 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.48 - 7.61 (5H, m), 8.39 (1H, s), 10.01 (1H, s). Eiemplo 337 1-Etil-4-isopropil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.59 (6H, d, J = 6.7 Hz), 4.37 (1H7 h, J = 6.7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.49 - 7.60 (5H, m), 8.35 (1H, s), 10.00 (1H, s).
Eiemplo 338 Una solución de (2E)-3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo (268 miligramos) en MeOH-AcOH (90:10, 10 mililitros) se hidrogenó (3 atmósferas) sobre hidróxido de paladio (38 miligramos) a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:2), para dar el 3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo (123 miligramos) como un aceite incoloro. 'H-RMN (CDCU) d 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 3.40 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1 Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 338. Eiemplo 339 3-[6-(ciclopropil-metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4- b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo ?-RMN (CDCU) d 0.34 - 0.38 (2H, m), 0.55 - 0.60 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.27-1.35 (1H, m), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, t, J = 1 Hz), 7.53 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 393 (M + 1). Eiemplo 340 3-[1-etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]propanoato de etilo ?-RMN (CDCU) d 1.06 (3H, t, J = 8 Hz), 1.55 (3H, t, J = 8 Hz), 2.01 - 2.11 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.89 (2H, q, J = 8 Hz), 4.60 (2H, q, J = 8 Hz), 7.43 - 7.59 (7H, m), 7.65 (1H, s), 7.80 (1H, m), 8.71 - 8.79 (2H, m). Eiemplo 341 Ácido 3-(1-etil-4,6-difenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-propanoico ?-RMN (CDCU) d 1.54 (3H, t, J = 8 Hz), 2.09 (2H, br q, J = 8 Hz), 3.04 (2H, br q, J = 8 Hz), 4.59 (2H, q, J = 8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.39 - 7.60 (8H, m), 7.67 (1H, s). Eiemplo 342 Ácido 3-[1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.53 (3H, t, J = 7 Hz), 2.12 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.15 -7.35 (2H, m), 7.40 - 7.51 (2H, m), 7.64 (2H, s), 8.48 (1H, s), 8.53 (1H, s).
Eiemplo 343 Ácido 3-[6-ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-MJ-propanoico ?-RMN (CDCU) d 1.07 - 1.13 (2H, m), 1.29 - 1.35 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.26- 2.34 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7 Hz), 7.48 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.53 (1H, s). p.f.205-207°C. Eiemplo 344 Ácido 3-[1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.04 (6H, d, J = 7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7 Hz), 2.39 - 2.47 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 367 (M + 1). p.f. 190-191°C. Eiemplo 345 Ácido 3-[1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-pi rid i n-5-i I] propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.55 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.13 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.45 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.58 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.17 - 7.35 (2H, m), 7.40 - 7.55 (2H, m), 7.64 (2H, s), 8.47 (1H, s), 8.53 (1H, s).
Eiemplo 346 Ácido 3-[1 -etil-6-(1 -etil propil)-4-(5-metil-3-p¡rid¡l)-1 H-pi razolo-[3, 4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 0.86 (6H, t, J = 7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7 Hz), 1.73 - 1.84 (2H, m), 1.89 - 2.00 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 - 3.05 (3H, m), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.55 (1H, s). MS (ESI+) m/z 381(M + 1). p.f. 144-145°C. Eiemplo 347 Ácido 3-(4-ciclohexil-1-etil-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.38 - 1.57 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.80 - 2.10 (8H, m), 2.38 (2H, t, J = 9.5 Hz), 3.04 (2H, t, J = 9.5 Hz), 3.06 - 3.14 (1H, m), 4.56 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.34 - 7.51 (5H, m), 8.20 (1H, s). Eiemplo 348 Ácido 3-[1-etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico ?-RMN (CDCU) d 1.58 (3H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 8 Hz), 2.56 (3H, s), 3.32 - 3.48 (2H, m), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 6.76 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.57 (1H, s). Eiemplo 349 Ácido 3-[6-(2,2-dimetil-propil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.09 (9H, s), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.93 (2H, s), 3.07 (2H, t, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1 Hz). MS (ESI+) m/z 381(M + 1). p.f.221-223°C. Eiemplo 350 3-[6-butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoato de etilo 'H-RMN (CDCU) d 1.01 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 - 1.54 (2H, m), 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78 - 1.91 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.94 - 3.02 (4H, m), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s). Eiemplo 351 Ácido 3-[ 1 -eti l-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1 H-pi razolo-[3, 4-b]-piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.40 (6H, d, J = 7 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.66 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 3.37 - 3.46 (1H, m), 4.58 (2H, q, J = 7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 4 Hz). MS (ESI+) m/z 353 (M + 1). p.f. 187-189°C. Eiemplo 352 Ácido 3-[6-ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]- piridin-5-il]-propanoico 'H-RMN (CDCU) d 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 1.69 - 1.79 (2H, m), 1.86 - 2.04 (2H, m), 2.05 - 2.12 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 8 Hz), 3.05 (2H, t, J = 8 Hz), 3.52 (1H, tt, J = 6 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2 Hz). Eiemplo 353 Una mezcla de [4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol (2.526 gramos), dióxido de manganeso activado (13.1 gramos) en tetraclorometano (50 mililitros) se puso a reflujo durante 12 horas. Se agregó dióxido de manganeso activado adicional (26.1 gramos), y la mezcla se puso a reflujo durante 10 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano normal (1:20), para dar el 4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído (1.4 gramos) como un cristal amarillo. 'H-RMN (CDCU) d 1.35 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 4.05 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1 Hz), 8.10 (1H, s), 10.25 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 353.
Eiemplo 354 4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 1.73 - 1.83 (2H, m), 1.87 - 1.95 (2H, m), 2.02 - 2.14 (4H, m), 4.14 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 1 Hz), 7.76 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 4 Hz), 10.24 (1H, s). Eiemplo 355 1-Etil-6-isopropil-4-{5-[(trimetil-silil)-etinil]-3-piridil}-1 H -pirazol o-[3, 4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 0.29 (9H, s), 1.40 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.58 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (1H, h, J = 6.6 Hz), 4.62 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.80 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.14 (1H, s). Eiemplo 356 1-Etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.59 (3H, t, J = 7Hz), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, q, J = 7Hz), 7.36 (1H, t, J = 1Hz), 7.53 - 7.57 (3H, m), 7.64 - 7.68 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.45 (1H, s), 10.00 (1H, s). MS (ESO (m/z) 359 (M + 1). Eiemplo 357 1 -Eti l-6-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-pi rid il)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-pi rid in-5- carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.60 (3H, 1, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 4.65 (2H, q, J = 7 Hz), 7.12 - 7.30 (2H, m), 7.60 - 7.69 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.54 (1H, bs), 8.60 (1H, bs), 10.11 (1H, s). Eiemplo 358 4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.13 - 1.21 (2H, m), 1.34 - 1.40 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.24 - 3.32 (1H, m), 4.52 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 4 Hz), 10.23 (1H, s). Eiemplo 359 4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCU) d 1.72 - 1.83 (2H, m), 1.83 - 1.98 (2H, m), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.00 - 2.18 (4H, m), 4.10 - 4.22 (1H, m), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.79 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.24 (1H, s). Eiemplo 360 1 -Etil-4-(5-metil-3-pi rid il)-6-propil-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.10 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.78 - 1.90 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.30 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.63 (1H,s). Eiemplo 361 4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoxi-metil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 3.57 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7 Hz), 5.05 (2H, s), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, t, J = 1 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1 Hz), 10.22 (1H, s). Eiemplo 362 6-Ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído ?-RMN (CDCU) d 1.61 (3H, t, J = 7Hz), 1.87 - 1.99 (1H, m), 2.06 - 2.16 (1H, m), 2.38 - 2.45 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.54 - 2.62 (2H, m), 4.50 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 4.66 (2H, q, J = 7Hz), 7.58 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1 Hz), 10.09 (1H, s). MS (ESI+) m/z 321 (M+1). Eiemplo 363 4-(5-Cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1 -etil-1 H -pirazol o-[3, 4-b]- pirid i n-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.15 - 1.20 (2H, m), 1.35 - 1.40 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 3.25 - 3.34 (1H, m), 4.52 (2H, q, J = 7 Hz), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.75 (1H, s), 10.24 (1H, s). Eiemplo 364 6-(2,2-Dimetil-propil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.03 (9H, s), 1.57 (3H, t, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 3.39 (2H, s), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 7.57 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1 Hz), 10.13 (1H, s). MS (ESI+) m/z 337 (M + 1).
Eiemplo 365 1-Etil-6-(1 -eti l-propil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin-5- carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 0.85 (6H, t, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 1.71 - 1.84 (2H, m), 1.93 - 2.05 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.80 - 3.87 (2H, m), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.59 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.15 (1H, s). Eiemplo 366 1,6-Dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 3.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.10 (1H, s). Eiemplo 367 6-Butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.00 (3H, t, J = 7 Hz), 1.46 - 1.61 (5H, m), 1.74 - 1.84 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 7 Hz), 4.62 (2H, q, J = 7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.10 (1H, s). Eiemplo 368 1 -Eti l-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-pi rid il)-1 H-pi razolo-[3,4-b]-piridin- 5- carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.59 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.65 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.7, 7.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.43 - 7.55 (1H, m), 7.55 - 7.71 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.00 (1H, s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 70. Eiemplo 369 Oxima de 4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.01 - 1.10 (2H, m), 1.25-1.30 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7 Hz), 2.66 - 2.77 (1H, m), 4.50 (2H, q, J = 7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 4 Hz), 7.46 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.40 (1H, s). Eiemplo 370 Oxima de 4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído 'H-RMN (CDCU) d 1.46 (6H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7 Hz), 3.54 (1H, qq, J = 7, 7 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.26 - 7.28 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 6 Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a aquélla del Ejemplo 73. Eiemplo 371 4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo 'H-RMN (CDCU) d 1.19 - 1.36 (4H, m), 1.50 (3H, t, J = 7 Hz), 2.68 - 2.76 (1H, m), 4.50 (2H, q, J = 7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4 Hz), 8.20 (1H, s). Eiemplo 372 4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1 H -pirazol o-[3,4-b]-pi rid i n-5-carbonitrilo 'H-RMN (CDCU) d 1.45 (6H, d, J = 6 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7 Hz), 3.76 (1H, qq, J = 6, 6 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 6, 1 Hz). Eiemplo 373 A una solución del ácido 3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico (40 miligramos) en diclorometano (1.5 mililitros), se le agregaron clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (28.3 miligramos), metilamina (solución en tetrahidrofurano 1N, 0.2 mililitros) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla se le agregó 4-dimetil-amino-piridina (1.7 miligramos), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina de preparación sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y CHCI3 (1:20). El residuo se trató con hexano normal, para dar un sólido, el cual se lavó con IPE, para dar la 3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-N-metil-propanamida (24 miligramos) como un cristal incoloro. 'H-RMN (CDCU) d 1.38 (6H, d, J = 7 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7 Hz), 2.23 (2H, t, J = 7 , Hz), 2.45 (3H, s), 2.94-3.06 (2H, m), 3.46 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 5.27-5.36 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.55 (1H, s). MS (ESI+) m/z 366 (M + 1). Eiemplo 374 A una mezcla de trifluoro-metansulfonato de 5-ciano-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-6-ilo (253 miligramos), ácido 4-fluoro-bencen-borónico (129 miligramos), y fosfonato de potasio en polvo (195 miligramos) en 1,4-dioxano (4 mililitros) se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (18 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla se puso a reflujo durante 7 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 mililitros), se lavó con agua (2 veces) y salmuera, y se secó sobre MgSO . El solvente se evaporó, y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el 1-etil-6-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo (175 miligramos) como un sólido incoloro. 'H-RMN (CDCU) d 1.61 (3H, t, J = 6.5 Hz), 2.51 (3H, s), 4.68 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.21 - 7.31 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.78 (1H,s).

Claims (14)

  1. REIVINDICACION ES
  2. U n compuesto de la Fórmula: en donde: R1 es: ( 1 ) alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, ciclo-alquilo (inferior), alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxilo protegido, ciclo-alcoxilo (inferior), ariloxilo, hidroxi-imino, carbamoiloxilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o heterociclilo sustituido o insustituido (en donde el alcoxilo inferior está opcionalmente sustituido por ciclo-alquilo (inferior) , arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido), (2) alquenilo inferior opcionalmente sustituido por ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido por arilo, el cual puede tener halógeno, (3) ciclo-alquilo (inferior), (4) acilo, (5) ciano, (6) arilo sustituido o insustituido, o (7) heteroarilo sustituido o insustituido; R2 es R5 ó -(A1 )p-X-A2-R5, en donde: p es 0 ó 1 ; A1 es alquileno (de 1 a 2 átomos de carbono) ó -CH=CH-; A2 es un grupo heterocíclico divalente, o -(CH2)n- ó -(CH = CH)m- [en donde n es un entero que puede ser de 1 a 6, y m es un entero que puede ser de 1 a 3]; X es un enlace individual, -CH2-, u -O-, y R5 es hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, acilo, carboxilo, carboxilo protegido, hidroxi-imino-alquilo (inferior) , o -CON R6R7 [en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior, y R7 es hidrógeno ó -(C H2)q- Y-R8 (en donde q es 0, 1 , 2, ó 3; Y es un enlace, -O-, ó -CH (R9)-CH2- (en donde R9 es alquilo inferior, carboxilo, o carboxilo protegido) , y
  3. R8 es ( 1 ) alquilo inferior, (2) arilo sustituido o insustituido, (3) heteroarilo sustituido o insustituido, (4) heterociclilo sustituido o insustituido, ó (5) cicloalquilo (inferior) sustituido o insustituido) , ó de una manera alternativa, R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, representan un grupo aza-heterociclilo sustituido o insustituido]; R3 es: ( 1 ) arilo sustituido o insustituido, (2) heteroarilo sustituido insustituido, (3) heterociclilo sustituido o insustituido, (4) ciclo-alquilo (inferior), o (5) alquilo inferior opcionalmente sustituido por (a) ciclo-alquilo (inferior), (b) heterociclilo sustituido o insustituido, (c) arilo sustitu ido o insustituido , o (d) heteroarilo sustituido o insustituido ; y R4 es alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un pro-fármaco del mismo, o un pro-fármaco del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: R1 es: ( 1 ) alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, ciclo-alquilo (inferior), alcoxilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior-difenil-sililoxilo, ciclo-alcoxilo (inferior, fenoxilo hidroxi-imino, carbamoiloxilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre [en donde este alcoxilo inferior está opcionalmente sustituido por ciclo-alquilo (inferior) , arilo, o un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y este radical está opcionalmente sustituido por alquilo inferior], (2) alquenilo inferior opcionalmente sustituido por ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido por arilo, el cual puede tener halógeno, (3) ciclo-alquilo (inferior) , (4) alcanoílo inferior, (5) ciano, (6) fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno , o (7) un radical de u n sistema de anillo monocíclico arom ático q ue com prende 5 6 6 átom os del anillo, y q ue contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionad os a partir del grupo q ue consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre , el cual está opcionalmente sustituido por alq uilo inferior; R2 es R5 ó -(A1)p-X-A2-R5, en donde A1 , p, y X son cada uno como se definen en la reivindicación 1 , y A2 es un grupo divalente derivado a partir de un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, o -(CH2)n- ó -(CH = CH)m- (en donde n es un entero que puede ser de 1 a 4, y m es 1 ó 2); R5 es hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, alcanoílo inferior, carboxilo, carboxilo esterificado, hidroxi-imino-alquilo (inferior), ó -CON R6R7 [en donde R6 es hidrógeno, y R7 es -(CH2)q-Y- R8 (en donde q es 0, 1 , 2, ó 3, Y es un enlace ó -O-, y R8 es fenilo o indanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior)]; R3 es: (1 ) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, y amino, (2) un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos del anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, o alcoxilo inferior, (3) tetrahidro-piranilo, (4) ciciohexilo, o (5) ciclohexil-metilo o fenil-metilo; y R4 es alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde: R1 es: (1) alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, ciclo-alquilo (inferior), alcoxilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior-difenil-sililoxilo, ciclo-alcoxilo (inferior), fenoxilo, hidroxi-imino, carbamoiloxilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o morfolinilo [en donde este alcoxilo inferior está opcionalmente sustituido por ciclo-alquilo (inferior), fenilo, o piridilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior], (2) alquenilo inferior opcionalmente sustituido por ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido por arilo, que puede tener halógeno, (3) ciclo-alquilo (inferior) , (4) alcano ílo inferior, (5) ciano, (6) fenilo opcionalmente sustituido por alq uilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno , o (7) oxazolilo o tienilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por alqu ilo inferior; R2 es R5 ó -(A1)p-X-A2-R5, en donde R5, A1 , p, y X son cada uno como se definen en la reivindicación 2, y A2 es un grupo divalente derivado a partir de piperidina o piperazina, o -(CH2)„- ó -(CH=CH)m- (en donde n es un entero que puede estar en el intervalo de 1 a 4, y m es 1 ó 2); R3 es: ( 1 ) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, o alcoxilo inferior, (2) fenilo sustituido por 2 átomos de halógeno y amino, (3) piridilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquino, halógeno, o alcoxilo inferior, (4) ciciohexilo, o (5) ciclohexil-metilo o fenil-etilo; y R4 es etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un pro-fármaco del mismo.
  4. 4. E l com puesto de la reivind icación 3, en donde : R 1 es: ( 1 ) alquilo inferior opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior, hidroxilo, ciclo-alcoxilo (inferior), fenoxilo, carbamoiloxilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o morfolinilo [en donde el alcoxilo inferior está opcionalmente sustituido por ciclo-alquilo (inferior) ó fenilo], (2) alcanoílo inferior, o (3) fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno; y R3 es: (1 ) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, o alcoxilo inferior, o (2) piridilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquino, halógeno, o alcoxilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un pro-fármaco del mismo.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 4, el cual es: ( 1 ) 1 -etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de terbutilo, (2) [1 -etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol, (3) (2E)-3-[1 -etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1 -ol , (4) ácido 1 -etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1 H-pirazolo- [3,4-b]-piridin-5-carboxílico, (5) 1-etil-N-(4-metoxi-bencil)-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, (6) 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo, (7) ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico, (8) ácido (2E)-3-[6-[(ciclohexil-metoxi)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico, (9) ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico, (10) ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico, (11) ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico, (12) [4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol, (13) 4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído, (14) (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin- 5-il)-acrilato de etilo, (15) (2E)-3-[1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrilato de etilo, (16) ácido (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-acrílico, (17) ácido (2E)-3-[1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico, (18) 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-N-(2-fenoxi-etil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-pi rid in-5-carboxa mida, (19) 1-etil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo, (20) 4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo, (21) [4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol, (22) ácido 3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-propanoico, (23) ácido 3-[1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico, (24) ácido 3-[1-etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico, (25) 1-etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído, o (26) 1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-p ¡razo lo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldeh ido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 5, el cual es: (1) [1-etil-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-pirid i n-5-il]-m etanol, (2) (2E)-3-[1-et¡l-6-(metoxi-metil)-4-(5-metil-3-pir¡dil)- 1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-2-propen-1-ol, (3) 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbonitrilo, (4) ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico, (5) ácido (2E)-3-[6-[(ciclohexil-metoxi)-metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico, (6) ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-acrílico, (7) ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-propanoico, (8) [4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol, (9) 4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído, (10) (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-acrilato de etilo, (11) ácido (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il)-acrílico, (12) 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-N-(2-fenoxi-etil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, (13) [4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-il]-metanol, (14) 1-etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído, o (15) 1-etil-6-(2-fluoro-fenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carbaldehído, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 7. Un proceso para la preparación del compuesto de pirazolo-piridina de la siguiente Fórmula (I): en donde R1, R2, R3, y R4 son cada uno como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un pro-fármaco del mismo; el cual comprende: (1) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): en donde R4 es como se define anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto de la Fórmula (III): en donde R , y R son cada uno como se definen anteriormente, o una sal del mismo, para dar un compuesto (I) anterior, (2) someter a un compuesto de la Fórmula (1-1): en donde R1, R3, y R4 son cada uno como se definen anteriormente, o una sal del mismo, a una reacción de Wittig, para dar un compuesto (I-2): en donde R1, R3, y R4 son cada uno como se definen anteriormente, o una sal del mismo, (3) someter a un compuesto de la Fórmula (I-3): en donde R1, R3, y R4 son cada uno como se definen anteriorm ente, y R2a es igual que R2 anterior, que tiene carboxilo protegido, o una sal del mismo, a hidrólisis, para dar un compuesto de la Fórmula (1-4): en donde R1 , R3, y R4 son cada uno como se definen anteriormente, y R2 es igual que R2 anterior, que tiene una fracción de carboxilo, o una sal del mismo, (4) amidar un compuesto (I-4) anterior, o una sal del mismo, para dar un compuesto de la Fórmula (I-5) : en donde R1 , R3, y R4 son cada uno como se definen anteriormente, y R2C es igual que R2 anterior, que tiene una fracción -CONR6R7 (en donde R6 y R7 son cada uno como se definen en la reivindicación 1 ) , o u na sal del m ismo , (5) red ucir un com puesto de la Fórm ula (I-6) : en donde R1 , R3, y R4 son cada uno como se definen anteriormente, y R2d es igual que R2 anterior, que tiene una fracción -CH=CH-, o una sal del mismo, para dar un compuesto de la Fórmula (I-7): en donde R1 , R3, y R4 son cada uno como se definen anteriormente, y R2e es igual que R2d anterior, en donde la fracción -C H=CH- ha cambiado hasta una fracción de alquileno, o una sal del mismo.
  8. 8. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la reivindicación 1 mezclado con vehículos farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8, para inhibir la actividad de la enzima fosfodiesterasa IV (PDE-IV) , y/o para inhibir la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
  10. 10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8, para la prevención o el tratamiento de enfermedades para las cuales sea relevante la terapia mediante un inhibidor de PDE-IV o un inhibidor de la producción de TNF.
  11. 11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8, para la prevención o el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad fibrótica, hepatitis aguda y fulminante, esteatosis hepática (esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica), hepatitis crónica (viral o no viral), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, infección viral, y depresión.
  12. 12. Un método para la prevención o el tratamiento de enfermedades para las cuales sea relevante la terapia mediante un inhibidor de PDE-IV ó mediante un inhibidor de la síntesis de TNF, el cual comprende el paso de administrar una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1.
  13. 13. Un método para la prevención o el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad fibrótica, hepatitis aguda y fulminante, esteatosis hepática (esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica), hepatitis crónica (viral o no viral), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, infección viral, o depresión, el cual comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva, o una cantidad profilácticamente efectiva, del compuesto de la reivindicación 1.
  14. 14. Un uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades para las cuales sea relevante la terapia mediante un inhibidor de PDE-IV ó mediante un inhibidor de la síntesis de TNF.
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