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MXPA06014572A - Compuestos amido y su uso como farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos amido y su uso como farmaceuticos.

Info

Publication number
MXPA06014572A
MXPA06014572A MXPA06014572A MXPA06014572A MXPA06014572A MX PA06014572 A MXPA06014572 A MX PA06014572A MX PA06014572 A MXPA06014572 A MX PA06014572A MX PA06014572 A MXPA06014572 A MX PA06014572A MX PA06014572 A MXPA06014572 A MX PA06014572A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyrrolidin
spiro
methylpropanoyl
benzofuran
optionally substituted
Prior art date
Application number
MXPA06014572A
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English (en)
Inventor
Konstantinos Agrios
Brian Metcalf
Wenqing Yao
Jincong Zhuo
Meizhong Xu
Colin Zhang
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MXPA06014572A publication Critical patent/MXPA06014572A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de 11-?? hidroxil esteroide dehidrogenasa tipo 1, a antagonistas del receptor de mineralocorticoides (MR) y a composiciones farmaceuticas de los mismos. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con expresion o actividad de 11-?? hidroxil esteroide dehidrogenasa tipo 1 y/o enfermedades asociadas con exceso de aldosterona.

Description

COMPUESTOS AMIDO Y SU USO COMO FARMACÉUTICOS Campo de la invención La presente invención se refiere a moduladores de 11-ß hidroxil esteroide dehidrogenasa tipo 1 (llßHSDl) y/o receptor de mineralocorticoides (MR) , a composiciones de los mismos y a métodos para usar los mismos.
Antecedentes de la invención Los glucocorticoides son hormonas esteroides que regulan el metabolismo, función y distribución de grasa. En vertebrados, los glucocorticoides también tienen profundos y diversos efectos fisiológicos en el desarrollo, neurobiología, inflamación, presión sanguínea, metabolismo y muerte celular programada. En humanos, el principal glucocorticoide producido endógenamente es el cortisol. El cortisol es sintetizado en la zona fasciculada de la corteza adrenal bajo el control de un circuito de retroalimentación neuroendocrino de corto plazo llamado el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) . La producción adrenal de cortisol procede bajo el control de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) , un factor producido y secretado por la pituitaria anterior. La producción de ACTH en la pituitaria anterior es a su vez altamente regulada, conducida por la hormona liberadora de corticotropina (CRH) producida por el núcleo REF.: 177887 paraventricular del hipotálamo. El eje HPLA mantiene conccntracicr.ss de cortisol circulantes dentro de límites restringidos, con un impulso hacia adelante en el máximo diurno o durante periodos de estrés, y es rápidamente atenuado por un circuito de retroalimentación negativo que resulta de la capacidad del cortisol para suprimir la producción de ACTH en la pituitaria anterior y la producción de CRH en el hipotálamo. La aldosterona es otra hormona producida por la corteza adrenal; la aldosterona regula la homeostasis de sodio y potasio. Hace cincuenta años, un papel para el exceso de la aldosterona en enfermedades humanas fue reportado en una descripción del síndrome de aldosteronismo primario (Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45:6-17). Ahora es claro que niveles elevados de aldosterona están asociados con efectos dañinos en el corazón y riñones, y son un principal factor contribuyente a morbidez y mortalidad tanto en insuficiencia cardiaca como en hipertensión. Dos miembros de la superfamilia del receptor de hormona nuclear, receptor de glucocorticoides (GR) y receptor de mineralocorticoides (MR) , median la función del cortisol in vi vo, • mientras que ei receptor intracelular primario para aldosterona es el MR. Estos receptores .también son referidos como factores de transcripción dependientes dé ligandos', debido a que su funcionalidad depende de que é?. receptor sea unido al ligando (por ejemplo, cortisol) ; después de la unión a ligando estos receptores modulan directamente la transcripción por medio de dominios de dedo de zinc de unión a ADN y dominios de activación transcripcional. Históricamente, las principales determinantes de la acción de los glcocorticoides fueron atribuidas a tres factores primarios: 1) niveles circulantes de glucocorticoide (conducidos principalmente por el eje HPA) , 2) unión a proteínas de glucocorticoides en ia circulación y 3) densidad de receptores intracelulares dentro de tejidos objetivo. Recientemente, una cuarta determinante de la función de glucocorticoides fue identificada: metabolismo pre-receptor específico de tejidos por enzimas activadoras e inactivadoras de glucocorticoides . Estas enzimas 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11-ß-HSD) actúan como enzimas de control pre-receptor que modulan ia activación del GR y MR por la regulación de hormonas glncocorticoides . Hasta la fecha, dos isozímas distintas de 11-beta-HSD han sido clonadas y caracterizadas: llßHSDl (también conocida como 11-beta-HSD tipo 1, llbetaHSDl, HSD11B1, HDL y HSD11L) y llßHSD2. llßHSDl y llßHSD2 catalizan la interconversión de cortisol hormonalmente activo (corticosterona en roedores) y cortisona inactiva (11-desh?drocorticosterona en roedores). llßHSDl. es distribuida ampliamente en tejidos de rata y 'humanos; la expresión de la enzima y ARNm correspondiente han sido detectadas en pulmón, testículos y más abundantemente en tejido hepático y adiposo. llßHSDl cataliza tanto la líbete- deshidrogenación como la 11-oxidorreducción inversa, aunque llßHSDl actúa principalmente como una oxorreductasa dependiente de NADPH en células y tejidos intactos, catalizando la activación de cortisol a partir de cortisona inerte (Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174) y se ha reportado que regula el acceso de glucocorticoides al GR. De manera inversa, la expresión de llßHSD2 se encuentra en tejidos objetivo mineralocorticoides tales como riñon, placenta, colon y glándula salival, y actúa como una deshidrogenasa NAD-dependiente catalizando la inactivación de cortisol a cortisona (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17) , y se ha encontrado que protege al MR del exceso de glucocorticoides, tales como altos niveles de cortisol activo en receptor (Blu , et al., (2003) Prog. Nucí. Acid Res. Mol. Biol.. 75:173-216). In vi tro, el MR se une al cortisol y aldosterona con afinidad igual. La especificidad tisular de actividad de aldosterona, sin embargo, se confiere por la expresión de llßHSD2 (Funder et al. (1988), Science 242:583-585). La inactivación de cortisol a cortisona por llßHSD2 en el sitio del MR hace posible que la aldosterona -se una a su receptor in vi vo . La unión de aldosterona al MR da 'co o resultado la disociación del MR activado por ligando- a' partir de un complejo de varias proteínas que contiene proteínas chaperonas, la transubicación del MR en el núcleo y su unión a elementos de respuesta a hormonas en regiones reguladoras de promotores de genes objetivo. Dentro de la nefroña distal del riñon, la inducción de la expresión de cinasa-1 inducible por suero y glucocorticoides (sgk-1) lleva a la absorción de iones de Na y agua a través del canal de sodio epitelial, así como la excreción de potasio con una subsecuente expansión de volumen e hipertensión (Bhargava et al., (2U01) , Endo 142:1587-1594) . En humanos, las concentraciones elevadas de aldosterona están asociadas con disfunción endotelial, infarto de miocardio, atrofia ventricular izquierda y muerte. En intentos por modular estos efectos de enfermedad, varias estrategias de intervención han sido adoptadas para controlar la excesiva actividad de aldosterona y atenuar la hipertensión resultante y sus consecuencias cardiovasculares asociadas. La inhibición de enzima convertidora de angiotensina (ACE) y el bloqueo del receptor de angiotensina tipo 1 (ATIR) son dos estrategias que impactan directamente el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAÁS) . Sin embargo, 'aunque la inhibición de ACE y el antagonismo de ATIR inicialmente reducen las concentraciones de aldosterona, las concentraciones circulantes de esta hormona regresan a los niveles de línea de base con terapia crónica (conocida como escape de aldosterona' ) . En forma importante, la coadministración del antagonista de MR espironolactona o eplerenona bloquea directamente los efectos dañinos de este mecanismo de escape y reduce dramáticamente la mortalidad de pacientes (Pitt et al., New England J. Med. (1999), 341:709-719; Pitt et al., New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321) . Por lo tanto, el antagonismo de MR puede ser una estrategia de tratamiento importante para muchos pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular, particularmente aquellos pacientes hipertensos en riesgo de daño a órganos objetivo. Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican para las enzimas 11-beta-HSD están asociadas con patologías humanas. Por ejemplo, llßHSD2 es expresada en tejidos sensibles a aldosterona tales como la nefroña distal, glándula salival y mucosa colónica en donde su actividad cortisol deshidrogenasa sirve para proteger el MR intrínsecamente no selectivo de la ocupación ilícita por cortisol (Edwards et al. (1988) Lancet 2:986-989). Los individuos con mutaciones en llßHSD2 son deficientes en esta actividad de inactivación de cortisol y, como resultado, se presentan con un síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides (también referido como 'SAME' ) caracterizado por hipertensión., hipocalemia y retención de sodio (Wilson et al. (1998) Proc. Nati. Acad. Sqi: 95:102000-. 10205). Asimismo, las mutaciones en llßHSDl, un regulador primario de la biodisponibilidad de giucocorticoides específica de tejidos, y en el gen que codifica para una enzima generadora de NADPH co-localizada, hexosa 6-fosfato deshidrogenasa (H6PD) , pueden dar como resultado la deficiencia en cortisona reductasa (CRD) , en la cual la activación de cortisona a cortisol no ocurre, dando como resultado un exceso de andrógenos mediado por adrenocorticotropina. Los pacientes de CRD excretan virtualmente todos los glucocorticoides como metabolitos de cortisona (tetrahidrocortisona) con metabolitos de cortisol bajos o ausentes (tetrahidrocortisoles) . Cuando son atacados con cortisona oral, los pacientes de CRD exhiben concentraciones de cortisona en plasma normalmente bajas. Estos individuos se presentan con un exceso de andrógenos mediado por ACTH (hirsutismo, irregularidad menstrual,-hiperandrogenismo) ,- un fenotipo que simula síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) (Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34:434-439) . La importancia del eje HPA para controlar las excursiones de glucocorticoides es evidente a partir del hecho de' que la ruptura de la homeostasis en el eje HPA ya sea por una secreción o acción excesiva o deficiente da como resultado síndrome de Cushing o enfermedad e Addison, respectivamente (Miller y Chrousos (2001) Endoer'inology and Metabolism, eds. Felig y Forman (McGraw-Hill, Nueva York), 4a edición: 387-524) . os pacientes con síndrome de Cushing (una rara enfermedad caracterizada por un exceso sistémico de glucocorticoides que se origina a partir de tumores adrenales o pituitarios) o que reciben terapia con glucocorticoides desarrollan obesidad de grasa visceral reversible. De manera interesante, el fenotipo de los pacientes de síndrome de Cushing simula cercanamente aquél del síndrome metabólico de Reaven (también conocido como Síndrome X o síndrome de resistencia a insulina) cuyos síntomas incluyen obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipertensión, diabetes tipo 2 e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44:121-131). Sin embargo, el papel de los glucocorticoides en formas prevalentes de obesidad humana a permanecido oculto toda vez que las concentraciones circulantes de glucocorticoides no son elevadas en la mayoría de los pacientes de síndrome metabólico. De hecho, la acción de los glucocorticoides en tejido objetivo depende no sólo de los niveles circulantes sino también de la concentración intracelular, la acción localmente incrementada de los glucocorticoides en tejido adiposo y el músculo esquelético ha sido demostrado en síndrome metabólico. Se ha acumulado evidencia de que la actividad ezimática de llßHSDl, la cual regenera glucocorticoides activos a partir ..de formas inactivas y juega un papel central en la- regulación de la concentración intracelular de glucocorticoides, es comúnmente elevada en depósitos de grasa de individuos obesos. Esto sugiere un papel para la reactivación local de glucocorticoides en obesidad y síndrome metabólico. Dada la capacidad de llßHSDl para regenerar cortisol a partir de cortisona circulante inerte, se ha prestado una considerable atención a su papel en la amplificación de la función de glucocorticoides. llßHSDl es expresada en muchos tejidos clave ricos en GR, incluyendo tejidos de importancia metabólica considerable tales como hígado, tejido adiposo y músculo esquelético, y, como tal, se ha postulado que ayudan en la potenciación específica de tejidos del antagonismo mediado por glucocorticoides de la función a insulina. Considerando a) la similitud fenotípica entre el exceso de glucocorticodes (síndrome de Cushing) y el síndrome metabólico con glucocorticoides circulantes normales en éste último, así como b) la capacidad de llßHSDl para generar cortisol activo a partir de cortisona inactiva de una manera específica de tejidos, se ha sugerido que la obesidad central y las complicaciones metabólicas asociadas en el síndrome X resultan a partir de actividad incrementada de llßHSDl dentro de tejido adiposo, dando como resultado 'enfermedad de Cushing del omento' (Bu'jalska et al. (1997) Lancet 349:1210-1213). De hecho, llßHSDl ha demostrado ser sobrerregulada en tejido adiposo de roedore's y humanos obesos (Livingstone et al. (2000) Endocrmology 131:560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3983-3988). Soporte adicional para esta noción ha provenido de estudios en modelos transgénicos de ratón. La sobreexpresión específica de adiposo de llßHSDl bajo el contro] del promotor aP2 en ratón produce un fenotipo notablemente reminiscente del síndrome metabólico humano (Masuzaki et al. (2001) Science 294:2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90). De manera importante, este fenotipo ocurre sin un incremento en la corticosterona circulante total, pero más bien es impulsado por una producción local de corticosterona dentro de los depósitos adiposos. La actividad incrementada de llßHSDl en estos ratones (2-3 veces) es muy similar a aquella observada en obesidad humana (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421). Esto sugiere que la conversión local mediada por llßHSDl de glucocorticoide inerte a glucocorticoide activo puede tener profundas influencias en la sensibilidad completa de insulina al cuerpo. Con base en estos datos, se predeciría que la pérdida de llßHSDl podría llevar a un incremento en • la sensibilidad a insulina y la tolerancia a 'glucosa debido a una deficiencia específica de tejidos a • niveles de glucocorticoides activos. Esto es, de hecho, el caso como se muestra en los estudios con ratones deficientes en llßHSDl producidos por recombinación homologa (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci . 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938). Estos ratones están completamente libres de actividad 11-cetorreductasa, confirmando que llßHSDl codifica para la única actividad capaz de generar corticosterona activa a partir de 11-deshidrocorticosterona inerte. Ratones deficientes en llßHSDl son resistentes a hipergiucemia inducida por dieta y estrés, exhiben una inducción atenuada de enzimas gluconeogénicas hepáticas (PEPCK, G6P) , muestran sensibilidad a insulina incrementada dentro del tejido adiposo, y tienen un perfil de lípidos mejorado (triglicéridos reducidos y HDL cardio-protector incrementado) . Además, estos animales muestran resistencia a obesidad inducida por una dieta alta en grasas. Tomados juntos, estos estudios en ratones transgénicos confirman un papel para la reactivación local de glucocorticoides en el control de la sensibilidad a insulina hepática y periférica, y sugieren que la inhibición de la actividad de llßHSDl puede probar ser benéfica para tratar un número de trastornos relacionados con glucocorticoides, incluyendo obesidad, resistencia a insulina, hipergiucemia e hipérlipidemia. Datos que apoyan esta hipótesis ' han sido publicados. Recientemente, se reportó que llßHSDl juega un papel en la patogénesis de obesidad central y en la aparición del síndrome metabólico en humanos. La expresión incrementada del gen llßHSDl está asociada con anormalidades metabólicas en mujeres obesas y se sospecha que esa expresión incrementada de este gen contribuye a la conversión local incrementada de cortisona en cortisol en tejido adiposo de individuos obesos (Engelí, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17) . Una nueva clase de inhibidores de llßHSDl, los arilsulfonamidotiazoles, ha demostrado mejorar la sensibilidad a insulina hepática y reducir niveles de glucosa en sangre en cepas hiperglucémicas de ratones (Barf et al., (2003) J. Med. Chem. 45:3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144:4755-4762). Más aún, se reportó recientemente que inhibidores selectivos de llßHSDl pueden disminuir hiperglucemia severa en ratones obesos diabéticos genéticamente. Así, llßHSDl es un objetivo farmacéutico promisorio para el tratamiento del síndrome metabólico (Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3:255-62).
A. Obesidad y síndrome metabólico Como se describió arriba, varias ' líneas de evidencia sugieren que la inhibición de. la' ^actividad de llßHSDl puede ser efectiva para combatir obesidad y/o aspectos del racimo del síndrome metabólico, incluyendo intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hipergiucemia, hipertensión y/o hiperlipidemia. Los glucocorticoides son antagonistas conocidos de la acción de insulina, y las reducciones en los niveles locales de glucocorticoides mediante la conversión intracelular de cortisona en cortisol deben incrementar la sensibilidad a insulina hepática y/o periférica y reducir potencialmente la adiposidad visceral. Como se describió arriba, ratones agónicos llßHSDl son resistentes a hipergiucemia, exhiben inducción aguada de enzimas gluconeogénicas hepáticas clave, muestran sensibilidad a insulina marcadamente incrementada dentro de tejido adiposo, y tienen un perfil de lípidos mejorado. Además, estos animales muestran resistencia a obesidad inducida por dieta alta en grasas (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Nati. Acad. <Kl. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Msrton et al. (2004) Diabetes 53:931-938). Así, se predice que la inhibición de llßHSDl tiene varios efectos benéficos en el hígado, tejido adiposo y/o músculo esquelético, relacionados particularmente con el alivio de componentes del síndrome metabólico y/u obesidad.
B. Función pancreática Se sabe que los gi ccccrt coides inhiben la secreción estimulada por glucosa de insulina de células beta pancreáticas (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560). En ratas faifa Zucker tanto con síndrome de Cushing como diabéticas, la secreción de insulina estimulada por glucosa es marcadamente reducida. (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:497-504). ARNm y actividad de llßHSDl ha sido reportada en las células de las isletas pancreáticas de ratones ob/ob y la inhibic±ón de esta actividad con carbenoxolona, un inhibidor de llßHSDl, mejora la liberación de insulina estimulada por glucosa (Daban et al. (2000) J. Biol.. Chem. 275:34841-34844). De esta manera, se predice que la inhibición de ilßHSDl tiene efectos benéficos en el páncreas, incluyendo el incremento en la liberación de insulina estimulada por glucosa.
C. Cognición y demencia El deterioro cognitivo leve es una característica común del envejecimiento que puede estar relacionada finalmente con la progresión de demencia. En animales y humanos de edad avanzada, las diferencias entre individuos en la función cognitiva general ha estado ligada en • la variabilidad en la exposición a glucocorticoides a largo plazo (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. -1:69-73). Además, se ha propuesto que la desregulación del eje HPA que resulta en exposición a un exceso de glucocorticoides en ciertas subregiones del cerebro contribuye a la reducción de la función cognitiva (McEwen y Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5:205-216). llßHSDl es abundante en el cerebro, y es expresada en varias subregiones incluyendo el hipocampo, corteza frontal y cerebelo (Sandeep et al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). El tratamiento de células hipocámpicas primarias con el inhibidor de llßHSDl carbenoxolona protege a las células de la exacerbación mediada por glucocorticoides de neurotoxicidad por aminoácidos excitadores (Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16:65-70). Además, ratones eficientes en llßHSDl son protegidos de la disfunción hipocámpica asociada con glucocorticoides que está asociada con el envejecimiento (Yau et al. (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. 98:4716-4721;. En dos estudios cruzados controlados por placebo de doble ceguera y aleatorios, la administración de carbeoxolona mejoró la fluencia verbal y la memoria verbal (Sandeep et al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Así, se predice que la inhibición de llßHSDl reduce la exposición a glucocorticoides en el cerebro y protege contra efectos dañinos de glucocorticoides en la función neuronal, incluyendo deterioro cognitivo, demencia y/ó depresión. • ' D. Presión infraocular Los glucocorticoides pueden usarse tópicamente y sistémicamente para una amplia gama de condiciones en oftalmología clínica. Una complicación particular con estos regímenes de tratamiento es el glaucoma inducido por corticosteroides. Esta patología se caracteriza por un incremento significativo en la presión intraocular. En su forma más avanzada y no tratada, la IOP puede llevar a una pérdida parcial del campo visual y eventualmente ceguera. La IOP se produce por la relación entre la producción y drenaje de humor acuoso. La producción de humor acuoso ocurre en las células epiteliales no pigmentadas (NPE) y su drenaje es a través de las células de la retícula trabecular. llßHSDl se ha localizado en células NPE (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) y su función es probablemente relevante para la amplificación de la actividad de glucocorticoides dentro de estas células. Esta noción ha sido confirmada por la observación de que una concentración de cortisol libre excede ampliamente aquella de cortisona en el humor acuoso (relación 14:1). El significado funcional de llßHSDl en el o o ha sido evaluado usando el inhibidor carbenoxolona en voluntarios saludables (Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:2037-2042). '.Después de siete días de tratamiento con carbenoxolona, • la IOP fue reducida en un 18, . De esta manera, se predice que la inhibición de llßHSDl en el ojo reduce las concentraciones locales ce glucocorticoides e 10P, produciendo efectos benéficos en el manejo del glaucoma y otros trastornos visuales.
E. Hipertensión Las sustancias hipertensas derivadas de adipocitos tales como leptma y angiotensinógeno han sido propuestas como estando implicadas en la patogénesis de hipertensión relacionada con obesidad (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892:146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21:697-738). La leptina, la cual es secretada en exceso en ratones transgénicos aP2-llßHSDl (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90), puede activar varias vías del sistema nervioso simpático, incluyendo aquellas que regulan la presión sanguínea (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892:146-154). Además, el sistema de renina-angiotensina (RAS) ha demostrado ser un principal determinante de la presión sanguínea (Waiker et al. (1979) Hypertensión 1:287-291) . El angiotensinógeno, el cual se produce en el hígado y tejido adiposo, es el substrato clave para renina y conduce a la activación de RAS. Los niveles de angiotensinógeno • en plasma son marcadamente elevados en ratones -transgénicos aP2- llßHSDl, al igual que la angiotensina .II y. -aldosterona (Masuzaki et al. (2003) J. Climcal Invest. 112:83-90). Estas fuerzas probablemente coducen la presión sanguínea elevada observada en ratones transgénicos aP2-llßHSDl. El tratamiento de estos ratones con bajas dosis de un antagonista del receptor de angiotensina II detiene esta hipertensión (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90). Estos datos ilustran la importancia de la reactivación de glucocorticoides locales en tejido adiposo y hepático, y sugiere que la hipertensión puede ser causada o exacerbada por la actividad de llßHSDl. Así, se predice que la inhibición de llßHSDl y la reducción en niveles de glucocorticoides en tejido adiposo y/o hepáticos tienen efectos benéficos en la hipertensión y en trastornos cardiovasculares relacionados con hipertensión.
F. Enfermedad ósea Los glucocorticoides pueden tener efectos adversos en tejidos esqueléticos. Una exposición continua a dosis incluso moderadas de glucocorticoides puede dar como resultado osteoporosis (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:3441-3447) y riesgo incrementado de fracturas. Experimentos in vi tro confirman los efectos dañinos de los glucocorticoides tanto en células de resorción ósea (también conocidas como osteoclastos) como en células formadoras de hueso (osteoblastos) . llßHSDl • ha demostrado estar presente en cultivos de osteoblastos primarios humanos así como en células de hueso adulto, probablemente una mezcla de osteoclastos y osteoblastos (Cooper et al. (2000) Bone 27:375-381), y el inhibidor de llßHSDl carbenoxolona ha mostrado atenuar los efectos negativos de glucocorticoides en la formación de nodulos óseos (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125) . Así, se predice que la inhibición de llßHSDl reduce la concentración local de glucocorticoides en osteoblastos y osteoclastos, produciendo efectos benéficos en varias formas de enfermedad ósea, incluyendo osteoporosis. Los inhibidores de molécula pequeña de llßHSDl se están desarrollando actualmente para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con llßHSDl tales como aquellas descritas arriba. Por ejemplo, ciertos inhibidores a base de amida se reportan en WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 y WO 2004/065351. Los antagonistas de llßHSDl han sido evaluados en pruebas clínicas humanas (Kurukulasuriya-, et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10:123-53). En vista de datos experimentales que indican un papel de llßHSDl en trastornos relacionados con glucocorticoides, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia/ diabetes tipo 2, excesó de..andrógenos (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperand-rógenismo) y síndrome de ovarios poliquís icos (PCOS) , son deseables agentes terapéuticos dirigidos a incrementar o suprimir estas vías metabólicas, al modular la transducción de señales de glucocorticoides al nivel de llßHSDl. Más aún, debido a que MR se une a aldosterona (su ligando natural) y cortisol con afinidades iguales, compuestos que sean diseñados para interactuar con el sitio activo de llßHSDl (el cual se une a cortisona/cortisol) también pueden interactuar con el MR y actuar como antagonistas. Debido a que MR está implicado en insuficiencia cardiaca, hipertensión y patologías relacionadas incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de arterias coronarias, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a la pared vascular y embolia, los antagonistas de MR son deseables y también podrían ser útiles para tratar pato.ogías cardiovasculares, renales e inflamatorias complejas incluyendo trastornos del metabolismo de lípidos tales como dislipidemia o hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, así como aquellas asociadas con diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad,' síndrome metabólico y resistencia a insulina, y daño general a órganos objetivos relacionados con aldosterona. ' .. Como se evidencia en la presente, - 'existe una necesidad continua por fármacos nuevos y mejorados que se dirijdn ct IlßlISDl y/o MR. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente ayudan a satisfacer esta y otras necesidades.
Breve descripción de la invención La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de la Fórmula I: I o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los elementos constituyentes se definen en la presente. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula VI: VI o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los elementos constituyentes se .definan en la presente.
La presente invención proporciona además composiciones que comprenden los compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además métodos para modular llßHSDl o MR al poner en contacto la llßHSDl o MR con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además métodos para inhibir llßHSDl o MR al poner en contacto la llßHSDl o MR con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además métodos para inhibir la conversión de cortisona en cortisol en una célula . La presente invención proporciona además métodos para inhibir la producción de cortisol en una célula. La presente invención proporciona además métodos para incrementar la sensibilidad a insulina en una célula. La presente invención proporciona además métodos para tratar enfermedades con actividad o expresión de llßHSDl o MR. La presente invención proporciona además el uso de los compuestos y composiciones de la invención en terapia. La presente invención proporciona además los compuestos o composiciones de la invención para usarse en- la preparación de un medicamento para usarse en' terapi.a. "• ' Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de la Fórmula I: I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1,2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; L está ausente, (CR13R14) m, (CRi3R14) nO (CR13R14) p, (CR13R14)rS(CR13R14)p, (CR13R14)nS0 (CR13R14)p, (CR13R14) nSO (CR13R14) p, (CR: K '),CO(CR13R14)p O (CR13R14)-,NR15(CR13R14)P, R1 y R2 son cada uno, independientemente, alquilo de C]-b sustituido opcionalmente por halo, C(0)0Ra o C(0)NRcRd; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rlü, R11, y R1' son cada uno, independientemente, H o -W'-X'-Y'-Z'; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman a grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R5 y Rfo junto con -el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z"; o R7 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z"; o R9 y R?n junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R11 y R12 junto con e] átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z"; o R3 y R3" forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R3 y R10 forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z"; o R3 y R8 forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; " o R5 y R12 forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o Rb y R10 forman juntos un puente' alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y-"-Z" ; . ' o R y R' ~ forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; R"J y Rx A son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a', SRa', C(0)Rb', C(0)NR-'R°', C(0)0Ra', 0C(0)Rb', OC (0) NRCV , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRr'C(0)Ra', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S (O) 2Rb' o S (0) 2NRc'Rd' ; R15 es H, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_4 arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicioalquilo, OH, C(0)R', C(0)NRc'R°', C(0)0Ra', S(0)RD', S(0)NRc'Rd', S (0) 2Rb' O S(0) NR°'Rd'; W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de Ci-s, alquenilenilo de C2_s, alquinilenilo de C?_6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, SO, S0NR, o NReC0NRf, en donde el alquileniio de C?-6, alquenilenilo de C2-ß alquinilenilo de C2-6, son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?_4 amino, alquilamino de Ct. o dialquilammo de C2--; X, X1 y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?-8, alquenilenilo de C2-ß alquinilenilo de C2-s, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariialquilo, . cicloalquilalqui-lo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, afilalquenilo, cicloalquilalquenilo, . heter'?axilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalqui ilo, hcteroa ilalqumilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más halo, CN, NO;, OH, alcoxi de C?-4 haloalcoxi de C?_4, amino, alquilamino de C?_5 o dialquilamino de C^-s Y, Y' y Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de - , alquinilenilo de C:-6, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO:, SONRe, o NReCONR£, en donde el alquilenilo de C?-C, alquenilenilo de C_6, alquinilenilo de C2-6 son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?- , ammo, alquilamino de C]-4 o dialquilamino de C?-~; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02 OH, alcoxi de C?-?, haloalcoxi de C?- , amino, alquilamino de C?__ o dialquilamino de C:-f(, alquilo de C?_6, alquenilo de C:-5, alquinilo de C2-6/ arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido op'cionaimente por 1, '2 ó 3 halo, alquilo de C?-6, alquenilo de C.-o, alquinilo de C.- , haloalquilo de C?-4, • arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO , ' Oa7 SR", C(0)Rb, C(0)NR"Rd, C(0)ORa, OC(0)Rb, -0C (O) NR°Rd, - NRcRd, " NR'C(0)RJ, NR,'C(0)ORa, NR C(=NCN)NR'\ S(0)Rl, S(0)NRRd, S(0):R o S(0)-NRcR°; en donde dos -W-X-Y-Z junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"- X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no es H; Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-ß, haloalquilo de C;-(,, alquenilo de C_-„, alquinilo de C -„, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C]-5/ haloalquilo de C ,, alquenilo de C2-6 alquinilo de C:-C arilo, cicloalquilo, hetéroarilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-0, alquenilo de C -6; alqúinilo de C2-d, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; o R" y RJ junto con el átomo de nitrógeno al cual caL?ii unidos forman un grupo heteroc cloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y R°' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Cj-c haloalquilo de C?-fa, alquenilo de C2-6/ alquinilo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; o Rc' y RG' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R' y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-„, haloalquilo de d- , alquenilo de z-ß, alquinilo de C:-r,, arilo, cicloalqu lo, heteroarilo o heterocicloalquilo; o R" y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; m es 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1, 2 ó 3 y q es 0, 1 ó 2. En algunas modalidades, R3 y R4 no son ambos H. En algunas modalidades, R5 y Rr> no son ambos H. En algunas modalidades, R y RH no son ambos H. En algunas modalidades, RQ y R10 no' son anbos H. En algunas modalidades, cuando q es 1 y 'uno de R7 y R' es fenilo, el otro de R' y R es alquilo de Ci-r,, haloalquilo de C?-„, alquenilo de C_-&, alquinilo de C2-(;, arilo, o cicloalquilo; En algunas modalidades, cuando q es 1 y uno de R7 y R es OH, el otro de R y R8 no es 3- (trifluorometil) -fenilo y En algunas modalidades, cuando q es 1, R7 y Ra junto con el carbono al cual están unidos forman una porción que no es aquella que tiene la estructura: en donde cada R~ es independientemente, H o -W'-X'-Y'-Z', y en donde q7 es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, Cy es arilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Cy es fenilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Cy es arilo de 6-miembros o heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionálment.e. por 1 6 2 halo, ciano, cianoalquilo de C1-1, nitro, nitroalqúilo de C1-4, alquilo de C?-.;, haloalquilo de C,- - , alcoxi de C?- l haloalcoxi de C¡-,¡, OH, alcoxialquilo de Ci-*, amino, alquilamino de C?-4, dialquilamino de C2-°/ arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, Cy es fenilo sustituido opcionalmente por 1 6 2 halo, CN, cianoalquilo, o piridilo. En algunas modalidades, Cy es sustituido. En algunas modalidades, L está ausente. En algunas modalidades, L es (CR13R14)m, (CR13R14 ) ,,0 (CR1R14 ) p, (CR13R14 ) „S (CR13R14 ) F, (CR13R14 ) nS (CR13R14 ) p, (CR R14),,SOKCRlJR14)P, (CR13R1 )nCO(CR13R14)p o (CR1JR14)r,NR8(CR13R14)p, En algunas modalidades, L es (CR6R7) nO (CR6R7) p o (CRdR7)r,S(CR6R7)p. En algunas modalidades, L es S o SCH2. En algunas modalidades, L es S. En algunas modalidades, L es 0 u OCH:. En algunas modalidades, L es 0. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, metilo, etilo o propilo. En algunas modalidades, R1 y R2 son ambos meti.lo. En algunas modalidades, -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo de C?-4, nitro, alquilo de Ci-ß, 'alquenilo de Ci-ß, haloalquilo de C?-8, alcoxi de C?0, haloalcoxi - de C?_4, OH, alcoxialquilo de C -&, amino, alquilammo de C?_4, dialquilamino de C-ß, OC(0)NR"Rd, NR:C(0)Rd, NRCC (=NCN)NRd, NRC(0)OR ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; en donde cada uno del alquilo de Ci-s, alquenilo de Ci-q, haloalquilo de Ci-ß, alcoxi de C?_8, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, ciano, nitro, hidroxilo- (alquilo de C - ) , aminoalquilo, dialguilaminoalquilo, alquilo de C?-4 haloalquilo de C?_4 alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?_4, OH, alcoxialquilo de Ci-s, amino, alquilamino de C?-4, dialquilamino de C2-P, OC(0)NR:Rd, C(0)ORa, ' NRcC(0)Rd, NR-S(0):Rd, alquilsulfonilo de C?-4, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En algunas modalidades, -W-X-Y-Z' es halo, ciano, cianoalquilo de C?-4 nitro, ni-troalquilo de Ci- ,' alquilo de C]-4, haloalquilo de C?-4 alcoxi de C1-1, haloalcoxi de Ci-^, OH, alcoxialquilo de C?_h/ amino, alquilamino de CI-?, dialquilamino de C2-ß» arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo o piridilo. En algunas modalidades, -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_4, OH, alcoxi de C?_4 haloalcoxi de C?-4, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, aril sustituido por halo, heteroarilo sustituido por halo. En algunas modalidades, -W"-X"-Y"-Z" es halo, ciano, cianoalquilo de C?-4, nitro, alquilo de C?-8, alquenilo de Ci-e, haloalquilo de C?-8, alcoxi de Cío» haloalcoxi de C?-4 OH, alcoxialquilo de CI-P, amino,' alquilamino de C?-4, dialquilamino de C2-8, OC(0)NRcRd, NRcC(0)Rd, NRCC (=NCN) ÑRd, NRcC(0)ORa, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; en donde cada uno del. alquilo de C?-8, 'alquenilo de C?-8, haloalquilo de C?-8, .. alcoxi de 'C?-.8/ ariloxi,-heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxia"1 K i o, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, ciano, nitro, hidroxilo- (alquilo de Ci-ß) » aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-4 alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_4 OH, alcoxialquilo de C- , amino, alquilamino de C)-.¡, dialquilamino de C2-e, OC(0)NR"Rd, C(0)ORa, NR'C(0)R3, NR'"S (O) ;R°, alquilsulfonilo de C?_4 arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En algunas modalidades, -W' ' -X' ' -Y' ' -Z' ' es halo, ciano, cianoalquilo de C?_4, nitro, nitroalquilo de C?_.¡ , alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?-4, OH, alcoxialquilo de C?-t, amino, alquilamino de C?-4 dialquilamino de C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, RJ, R4, R;, R'X R9, R1'-, Ru y R12 son cada uno H. En algunas modalidades, R3, R4., R', R'\ R7, Re, Rl1 y R12 son cada uno H. • En algunas modalidades, R3, R;, R~., R'"','. R9, R?r, Rn y RJ" son cada uno H. En alguna? modalidades, R5, R°, R, RJ , R9, R1' , Rn y R12 son cada uno H. En algunas modalidades, R R4, Rb, R6, R. , Re , R° y R1 son cada uno H. En algunas modalidades, R1 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2-W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Rr> y R(> junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2-W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, R y R1 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilc de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2-W"-X"-Y"-Z" . - En algunas modalidades, R'' y Ru' junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionaimente por 1 ó 2-W"-X"-Y"-Z" . • R]" y R" junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2-W"-X"-Y'.,-Z" . '. • En algunas modalidades, q es 1. En algunas modalidades, q es 0. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II: en donde : el anillo A es un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros; y r es 0, 1 ó 2, y las variables restantes son como se definió arriba en la presente. En algunas modalidades, el anillo A es monocíclico, bicíclico, o tricíclico. En algunas modalidades, el anillo A es bicíclico o triciclico. En algunas modalidades, el anillo A es bicíclico. En algunas modalidades, el anillo A tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono formadores de anillo. En algunas modalidades, el anillo A has' 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono formadores 'de anillo y al menos un heteroátomo formador de anillo seleccionado de 0, N y S. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II y R3, R4, R5, Rr', R9, R10, R11 y R12 son cada uno H. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II y q es 1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II y q es 0. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II y r es 0. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II y r es 1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II y r es 2. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II y -W"-X"-Y"-Z" es halo, ciano, cianoalquilo de C1-4, nitro, nitroalquilo de C?-4, alquilo- de C?-4, haloalquilo de C1-, alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C1-4, OH, alcoxialquilo de C?-8, amino, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C2-8» arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o Illb: • . ' mb en donde : el anillo B es un grupo arilo de 5 ó 6 miembros fusionado o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado; Q1 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH_, OCH_, SCH., NHCH2, CH2CH:, C0CH2, CONH, COO, S0CH_>, SONH, S02CH¿, o S02NH; Q„ es O, S, NH, CH,, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH, SONH, S02CH:, o S02NH; r es 0, 1 ó 2; s es 0, 1 ó 2 y la suma de r y s es 0, 1 ó 2; y las variables restantes se definan anteriormente en la presente. " En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o Illb y Q1 es O, S, NH, -CH; o CO, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . - '. • En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o 11Ib y Q" es 0, S, NH, CK: , CO, o CH2 en donde cada uno del NH y CH_ es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o Illb y uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es 0, NH, o CH_ en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidaaes, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o Illb y uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es 0, S, NH, o CH2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o Illb y uno de Q1 y Q2 es CO. En algunas modalidades, los compuestos de la .invención tienen la fórmula Illa o Illb y el anillo B es fenilo o piridilo.- En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o Illb y el anillo B es fenilo. " En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o Illb y r es 0. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula Illa o Illb y s es O.ó" 1.
En algunas modalidades, el compuesto de la invención tiene la fórmula IV: en donde : Q] es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH,, CH2CH, COCH. , CONH, COO, S0CH_, SONH, S02CH2, o S02NH; Q2 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2/ SCH2, NHCH:, CH.CH , COCH , CONH, COO, S0CH, SONH, S02CH2, o S02NH; QJ y Q1 son cada uno, independientemente, CH o N; r es 0, 1 ó 2; s es 0, l ó 2; y la suma de r y s es 0, 1 ó 2; y las variables restantes se definan anteriormente en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y Q1 es O, NH, CH2 o CO, en donde cada uno del NH y CH es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z". " En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y Q~ es O, S, NH, CH2, CO-, o SO-, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .. - ". • En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y en donde uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es O, NH o CH2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y en donde uno de Q1 y Q2 es CH y el otro es 0, S, NH o CH , en donde cada uno del NH y CH: es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y uno de Q1 y Q2 es 0 y el otro es CO o CONH, en donde el CONH es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y Q3 es CH sustituido opcionalmente por -w"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y QJ es N. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y Q4 es CH sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y Q4 es N. En algunas modalidades, los compuestos de ' la invención tienen la fórmula IV y r es 0 ó 1.' En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV y s es O ó 1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V: en donde: Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH_ , OCH2, SCH2, NHCH , CH~CH2, COCH2, CONH, COO, SCCH2, SONH, S02CH2 O S02NH; Qr es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH , CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH , SONH, S02CH2 o S02NH; Q3 y Q1 son cada uno, independientemente, CH o N; r es 0, 1 ó 2; s es 0, 1 ó 2; y la suma de r y s es 0, 1 ó 2; y las variables restantes son como se definió en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y 0 es O, NH, CH2 o CO, en donde cada uno del NH y CH es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, los compuestos de • la invención tienen la fórmula V y Q2 es O, S, -NH, CH2, CO o CH2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido .opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y en donde uno de Ql y Q2 es CO y el otro es 0, NH o CH;, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es 0, S, NH o CH2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por-W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y uno de Q1 y Q" es 0 y el otro es CO o CONH, en donde el COMH es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y Q3 es CH sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y QJ es N. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y Q4 es CH sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y Q4 es N. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y-r es O ó l.' En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula V y s es 0 ó 1. En algunas modalidades, 0/ y Q2 se seleccionan para formar un separador de 1, 2 ó 3 átomos. En modalidades adicionales, Q1 y Q2 cuando se unen juntos forman un grupo separador que tiene otro que un enlace formador de anillo 0- 0- u 0-S. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Formula VI : VI o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R es fenilo, Cy-S-, Cy (CRi3R ) ,„-S- o Cy1- (CR13R14 ) m-, en donde el fenilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; ' Cy1 es arilo o cicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; Hy es: ' . '. • Hy3 Hy4 Hy1 R1 y R~ son cada uno, independientemente, alquilo de C?_6 sustituido opcionalmente por halo, C(0)ORa o C(0)NR'R°; R13 y R' son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa', SR', C(0)Rr', C(0)NR'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NR'"'Rd' , NRc'C(0)R ', NRc'C(0)OR?', S(0)Rb', S(0)NR'R°', S(0)rPt' o S (O) z R'V ; R 17 es arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más - W"-X"-Y"-Z"; Rla es H o -W'-X'-Y'-Z'; R19 es arilo o heteroarilo, cada uno " sustituido opcionalitiente por uno o más -W"-X"-Y"-Z" ; R20 es H o -W'-X'-Y'-Z' ; R21 es H o -W-X-Y-Z; R22 es arilo, heteroarilo, . arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más - W"-X"-Y"-Z"; el anillo A' es un grupo arilo de 5 ó 6 miembros fusionado o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado, un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros fusionado o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros fusionado; W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de Ci-s, alquenilenilo de C-6, alquinilenilo de C2_6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, 30, S02, SONR", o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C_-6 alquinilenilo de C2-6» son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C1-4» amino, alquilamino de C1-4 o dialquilamino de C2_8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, a]quilenilo de C?_>, alquenilenilo de C2-8, alquinilenilo de C2- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, _ arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalqúilalquinilo, heteroarilalqu.inilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno • de los cuales ' es sustituido opcionalmente por uno o más halo, CN» N02, OH, alcoxi de C1-, haloalcoxi de C:-?, amino, alquilamiho de C1-4 o di lquilamino de C-«; Y, Y' y. Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C2-f>, alquinilenilo de C -„, O, S, NR , CO, COO, CONRe, SO, SO:, SONRr, o NR"CONRf, en donde el alquilenilo de C?_6, alquenilenilo de C2-e» alquinilenilo de C2-6 son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci- , haloalcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?-4 o dialquilamino de C2-° i Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, NO:, OH, alcoxi de C¡ . , haloalcoxi de C1- » amino, alquilamino de C1-4 o dialquilamino de C2-P, alquilo de C1-6» alquenilo de C_-, , alqumilo de C2-ß» arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C:-<s, alqumilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de Ci , alquenilo de C2-6» alqumilo de Cj-,, haloalquj-lo de C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SR', C(0)Rb, C(0)NRRd, C(0)0Ra, 0C(0)R , 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R3, NR'C(0)0Ra, NR C(=NCN)NRC, S(0)Rc, S(0)NRcRd, S(0)2Rb o S (0) NR-R"; en donde dos -W-X-Y-Z junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no es H; R" y R' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C3-0, haloalquilo de Ci-c, alquenilo de C2-6, alquinilo de C--b, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rl y RD' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-&, haloalquilo de C?-6» alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc y R° son cada uno, independientemente, H, alquilo de C -.,-., haloalquilo de C?-¡s, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-rD, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C1-6» haloalquilo de C?-6/ alquenilo de C2-6» alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, hetéroarilo o heterocicloalquilo; o R ' y Rd' junto con el átomo- de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalqüilo eje. 4, 5, 6 ó 7 miembros; R( y Rc son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-f,, haloalquilo de C-L-„, alquenilo de C 6, alquinilo de C__ , arilo, cicloalquilo, arilalquilo o cicloalquilo; o Rc y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; m es 1, 2, 3 ó 4; rl, r2, r3, r4 y r6 son cada uno, independientemente, 0, 1, 2 ó 3; r5 es 1, 2, 3 ó 4; y ql y q2 son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2. En algunas modalidades de compuestos que tienen la fórmula VI de la presente invención, cuando el anillo A' es fenilo, entonces R18 no es COOR" o C(0)NRcRd; En algunas modalidades de compuestos que tienen la fórmula VI de la presente invención, cuando el anillo R19 es fenilo, entonces R20 es H, alquilo de Ci-b, haloalquilo de C?-6» alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6/ arilo o cicloalquilo; y En algunas modalidades de compuestos que tienen la fórmula VI de la presente invención, cuando R ° es OH, entonces R19 no es 3- (trifluorometil) -fenilo. • En algunas modalidades de compuestos que tienen la fórmula VI de la presente invención, R17 es arilo. o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más -w"-X"-Y"-Z". " • En varios lugares en la presente descripción, los sustituyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en escalas. Se intenta específicamente que la invención incluya cada uno y cada subcombinación individual de los miembros de estos grupos y escalas. Por ejemplo, el término "alquilo de Ci-r," está destinado específicamente a describir individualmente metilo, etilo, alquilo de C3, alquilo de C4, alquilo de C5 y alquilo de C& . Se aprecia además que ciertas características de la invención, las cuales, por claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. De manera inversa, varias características de la invención que son, por brevedad, descritas en el contexto de una sola modalidad, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. El término "de n-miembros" en donde n es un entero, describe típicamente el número de átomos formadores de anillo en una porción en donde el número de átomos formadores de anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalenó es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros. Para los compuestos de la invención en. los cuales una variable aparezca más de una vez, cada variabl'e puede ser una porción diferente seleccionada del grupo de Markush que defina la variable. Por ejemplo, cuando se describa sp una estructura tiene dos grupos R que estén presentes simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos pueden representar porciones diferentes seleccionadas del grupo de Markush definido para R. En otro ejemplo, cuando un sustituyente opcionalmente múltiple se designa en la forma: se entiende entonces que el sustituyente R puede ocurrir s número de veces en el anillo, y R puede ser una porción diferente cada que se presente. Además, en el ejemplo anterior, si la variable Q fuera definida como incluyendo hidrógenos, tal como cuando se dice que Q es CH2, NH, etc., cualquier sustituyente flotante tal como R en el ejemplo anterior, puede reemplazar un hidrógeno de la variable Q así como un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo. Se desea además que los compuestos de la invención sean estables. Según se usa en la presente, "estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y de preferencia capaz- de su formulación en un agente terapéutico eficaz. Según se usa en la presente, el- términ'o "alquilo" intenta referirse a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena recta o ramificado. Lee grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. El término "alquilenilo" se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente . Según se usa en la presente "alquenilo", se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo y similares. El término "alquenilenilo" se refiere a un grupo alquenilo de enlace divalente. Según se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo y similares. El término "alquinilenilo" se refiere a un grupo alquinilo de enlace divalente. Según se usa en la presente, "haloalquilo" • se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o 'más sµstituyentes halógeno. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen CF3, C-F.,, CHF , CC1 CHC12, C-CL, y similares. Según se asa en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, mdenilo y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono . Según se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o policíclicos (por ejemplo, que tengan 2, 3 ó 4 anillos fusionados) asi como sistemas de anillo espiro. Los átomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo pueden ser sustituidos opcionalmente por oxo o suifido. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclo exadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También se incluyen en la definición de cicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquilo, por ejemplo,, derivados benzo o tienilo de pentano, penteno, hexano- y similares.
Según se usa en la presente, los grupos "heteroarilo" se refieren a un heterociclo aromático que tiene por lo menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen los sistemas monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) . Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilc, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1, 2, -tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de aprox adamente 3 a alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo. contiene 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7, o 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3 ó 1 a 2 heteroát?mos . Según se usa en la presente/ "heterocicloalqui'lo" se refiere a heterociclos no aromáticos qué incluyen grupos alquilo, alquenilo y alqumilo -ciclizados en donde uno o más de los átomos de carbono formadores de anillo es reemplazado por un heteroátomo tal como un átomo de 0, N o S. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser mono o policíclicos (por ejemplo, tener 2, 3, 4 ó más anillos fusionados o tener un sistema espiro de 2 anillos, 3 anillos, 4 anillos (por ejemplo, que tenga 8 a 20 átomos formadores de anillo) ) . Los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos monocíclicos y policíclicos. Los grupos "heterocicloalquilo" ejemplares incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1, 3-benzodioxol, benzo-1, 4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilc, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidmilo, imidazolidinilo y similares. Los átomos de carbono formadores de anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicioal quilo pueden ser sustituidos opcionalmente por oxo o sulfido. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo derivados ftalimidilo, naftalimidilo y benzo de heterociclos tales cómo grupos indoleno e isoindoleno. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1- a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en '_ modalidades adicionales de aproximadamente .3 a alrededor de .20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7 ó 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 a aproximadamente 4, l a aproximadamente 3 ó 1 a 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 3 dobles enlaces. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 2 triples enlaces. Según se usa en la presente, "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Según se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) , t-butoxi y similares. Según se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo. Un grupo haloalcoxi ejemplar es OCF¿. Según se usa en la presente, "arilalquilo" se refiere a alquilo sustituido por arilo y "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo sustituido por cicloalquilo. Un grupo arilalquilo ejemplar es bencilo. ' Según se usa en la presente, "amino" se refiere a NH . • • Según se usa en la presente, ' "alqu.ilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo- a'lquilo .
Según se usa en la presente "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo. Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros) . Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden ser aislados en formas ópticamente activa o racémica. Los métodos sobre cómo preparar las formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos se conocen en la técnica, tales como mediante la resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares pueden estar también presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos ci s y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. La resolución de mezclas racémicas de los compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Un mét'odo ejemplar incluye la recristalización fraccional . usando un "ácido de resolución quiral" el cual es 'un áei'do orgánico' formador de sal y ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido ß-alcanforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras) , 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1, 2-diaminociclohexano y similares. La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elusión en una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina) . La composición de solvente de elusión adecuada puede determinarse por alguien capacitado en la técnica. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enól. Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que ocurran en los intermediarios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, isótopos de masa incluyen tritio y deuteii?. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis los cuales son, dentro del alcance de juicio médico justo, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmesurado con una relación beneficio/riesgo razonable. La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Según se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto de origen se modifica al convertir un ácido o base existente en su forma de cal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no .están limitadas a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. • Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sinLeLi?ctLüc: del compuesto de origen que contenga una porción básica o acida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, estas sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas acida o de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo se pretieren. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, pág. 1418 y Journal of Pharmaceuti cal Sci ence, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad. La presente invención incluye tamoién profármacos de los compuestos descritos en la presente. Según se usa en lá presente, "profármacos" se refiere a cualquier portador unido covalentemente que libere el fármaco de origen activo cuando se administre a un sujeto mamífero. Los profármacos pueden prepararse al modificar grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones sean cortadas, ya sea en manipulación de rutina o in vi vo, a 'los compuestos de origen. Los profármacos incluyen compuestos en los que los grupos hidroxilo, amino, sulfhldrilo 'o carboxilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administre a un sujeto mamífero, se corte para formar un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo libre respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de profármacos se describe en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia en su totalidad.
Síntesis Los compuestos nuevos de la presente invención pueden prepararse en una "ariedad de formas conocidas por alguien capacitado en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos como los descritos abajo en la presente, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética o variaciones en los mismos, según se aprecie por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden .prepararse a partir de materiales de pa-rtida fácilmente- 'disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.) se den; otras condiciones y procesos también pueden usarse a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solvente particulares usados, pero estas condiciones pueden determinarse por alguien capacitado en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Los procedimientos descritos en la presente pueden ser monitoreados de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de un producto puede monitorearse mediante medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, lH o 3C) , espectroscopia infrarroja, espectrefotometría (por ejemplo, UV-visible) , o espectrometría de masas, o mediante cromatografía tal como cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa delgada. La preparación de compuestos puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos.. La necesidad de protección y desprotección, y la selección • de grupos protectores adecuados se puede determinar, .fácilmente por alguien capacitado en la técnica. La -químic de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene, et al., Protecti ve Groups in Organi c Synthesi s, 2a ed., Wiley & Sons, 1991, el cual se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad. Las reacciones de los procedimientos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en solventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por alguien de capacidad en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos) , los intermediarios, o productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se lleven a cabo, es decir, temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden seleccionarse. Los compuestos de la invención pueden prepararse, por ejemplo, usando las vías de reacción como las descritas abajo. Una serie de carboxamidas de la fórmula 2 se preparan- mediante el método delinaado en el esquema de reacción 1. Los ácidos carboxílicos 1 pueden ser acoplados a una amina cíclica (por ejemplo, piperidma, -pirrólidina, etc. en donde a es por ejemplo 0 a .10 y R' representa cualquiera de R5, R", Rn, R » Rn o R12) usando un reactivo de acoplamiento tal como BOP para proporcionar los productos 2 deseados.
Esquema de reacción 1 BOP, íPrzNEt, CH2C12 2 Una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 6 (en donde L puede ser S, 0, etc.) pueden prepararse de acuerdo con el método delmaado en el esquema de reacción 2. La reacción del tiol o alcohol 3 adecuado con bromoacetato de metilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio o sodic, trietilarama o hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dihlorometano proporciona tioéteres o éteres 4. El tratamiento de 4 con un exceso de un bromuro o yoduro de alquilo en presencia de hidruro de sodio y DMF o LDA y THF o cualquier otra combinación adecuada de base/solvente proporciona los esteres metílicos 5, los cuales después de la hidrólisis básica producen los ácidos carboxílieos 6 deseados.
Esquema de reacción 2 sK?K cuando R1 = R2 = R " 0 -Q^ RBr(I) °y K2C03> MeCN I NaH, DMF °y^ 3 4 5 6 Cuando R1 no es R", las etapas de alquilación pueden tener lugar secuencialment?3 como se muestra en el esquema de reacción 3. La alquilación de los éteres o tioéteres 4 con un equivalente del yoduro o bromuro R'Br(I) adecuado en presencia de NaH o LDA o LiHMDS en DMF o THF, seguida por una segunda alquilación con R~Br(I) en presencia de NaH y DMSO proporciona los esteres metílicos 7, los cuales después de la hidrólisis básica producen los ácidos carboxílicos 8 deseados .
Esquema de reacción 3 LH °y 7 8 Como alternativa, iniciando con la cetona o tiocetona cíclica (aromática o heteroaromática) 9 adecuada, y siguiendo el esquema de reacción 4, puede prepararse una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 12.
Esquema de reacción 4 Una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 17, en donde L = O, S, etc., pueden prepararse mediante el método delinaado en el esquema de reacción 5. La O- o S-alqui lación de los compuestos 13 con un cloruro o bromuro adecuado proporciona los esteres metílicos 14. La alquilación de 7 con el bromuro o yoduro de alquilo adecuado en presencia de LDA produce los esteres metílicos 15, los cuales pueden sufrir una segunda alquilador, con otro bromuro o yoduro de alquilo en presencia de NaH en DMSO para proporcionar -los esteres 16 correspondientes. Finalmente, la.. hidrólisis básica produce los ácidos carboxílicos 17 deseados.
Esquema de reacción 5 17 Como alternativa, una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 21 (en donde L = O, S, etc., y m = 1 ó 2), pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 6. La reacción del alcohol o tiol 18 adecuado con cloroacetonitrilo en presencia de etóxido de sodio bajo condiciones de reflujo proporciona los nitrilos 19. La alquilación o alquilaciones de 19 en la forma estándar como se ilustra en el esquema de reacción 6, proporciona los nitrilos 20, los cuales después de la hidrólisis básica proporcionan los ácidos carboxilicos 21 deseados.
Esquema de reacción 6 21 Como alternativa (tal como cuando Cy es heteroarilo) , los ácidos carboxílicos 27 pueden prepararse mediante la reacción del alcohol adecuado con ácido tioglicólico 22 en presencia de un ácido de Lewis tal como trifluoro etansulfonato de zinc, bajo condiciones de reflujo. Después 23 puede ser procesado hasta los ácidos carboxílicos 27 deseados en la forma estándar como se muestra en el esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 HS 8 ZníOTf), Cy 0 Cs2C03 ^ O 22 23 DMF 24 El tioeter 28 puede ser oxidado a la sulfona 29 correspondiente con ácido 3-cloroperox?benzo?co. Siguiendo en esquema de reacción 8, como se describió previamente, una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 31 pueden prepararse. La misma secuencia (conversión del tioéter en una sulfona) puede emplearse en cualquiera de los esquemas de reacción descritos anteriormente.
Esquema de reacción 8 ccuuaannddoo R R1' == R R2? == R R ? wCPBA ^ [ t RBr(I), NaH, DMF Cy^S CH2C12 Cy^ ° R?Br(D, NaH, DMF 28 29 entonces R2Br(I), NaH, DMSO Una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 36 pueden prepararse mediante el método delinaado en el esquema de reacción 9. Éster metílico de N-Boc glicina, 32, puede sufrir la alquilación en Ca de la manera estándar para proporcionar los compuestos 33. Después de la remoción del grupo Boc con TFA y de una N-alquilación con el bromuro o yoduro de alquilo adecuado, se llega a la formación de los esteres metílicos 35, los cuales luego de la hidrólisis básica proporcionan los ácidos carboxílicos 36 deseados.
Esquema de reacción 9 36 Como alternativa, la misma serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 36 puede prepararse de una forma similar a la descrita arriba.. empleando una animación reductora luego de la remoción del grupo Boc, de acuerdo con el esquema de reacción 10.
Essuema de reacción 10 Una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 40 puede prepararse mediante el método delmaado en el esquema de reacción 11. La reacción de la amina protegida con Cbz 37 con acetato de 2-bromometilo proporciona los esteres metílieos 38. La alsuilación o alquilaciones de la manera normal como se muestra abajo proporciona los esteres metílicos 39. Después, la hidrólisis básica da los ácidos carboxílicos 40 deseados. El grupo Cbz puede ser removido bajo condiciones de hidrcgenólisis en la etapa adecuada.
Esquema de reacción 11 37 38 entonces R2Br(I), NaH, DMSO 39 40 Una serie de pirrolidinas 43 y 45 3-sustituidas puede prepararse mediante el método delinaado en el esquema de reacción 12 (en donde R' es, por ejemplo, -W'-X'-Y'-Z'). El compuesto 41 puede tratarse con un reactivo de organolitio o de Grignard para proporcionar el alcohol 42. El grupo protector Boc de 42 puede ser removido mediante tratamiento con TFA para dar la pirrolidina 3-sustituida 43. Como alternativa, 42 puede ser tratado con HCl para proporcionar el alqueno 44, seguida por la hidrogenación para dar la pirrólidina 3-sust?tu?da 45.
Esquema de reacción 12 Una serie de pirroiidinas 47 3-sust?tuidas puede prepararse mediante el método delmaado en el esquema de reacción 13 (en donde Ar es una porción aromática) . Una secuencia de una reacción de acoplamiento catalizada por Pd del alqueno 46 con bromuros de arilo o bromuros de heteroarilo, seguida por hidrogenación, proporciona las pirrolindinas 3-sustituidas 47 deseadas.
Esquema de reacción 13 Cta-l j) 4ß 47 Una serie de pirrolidinas 3-hidroxil-4-sustituidas 49 puede prepararse mediante el método delinaado en el esquema de reacción 14 (en donde Ar es una porción aromática) . El alqaeno 4b puede reaccionar con mCPBA para proporcionar el epóxido correspondiente, el cual después del tratamiento con un reactivo de organolitio o de Grignard en presencia de AI (Me) 3 u otro ácido de Lewis da los alcoholes 48. Finalmente, la hidrogenólisis proporciona las aminas 49 deseadas .
Esquema de reacción 14 Cbz Una serie de pirrolidinas o piperidinas 3,3-disustituidas 53 puede prepararse mediante el método delinaado en el esquema de reacción 15 (Ar es, por ejemplo, arilo o heteroarilo; n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2) . La cetona 50 puede ser tratada con el reactivo de Wittig adecuado para proporcionar el compuesto olefínico 51. La reacción de 51 con un organocuprato Ar^CuLi proporciona los productos de 1,4 adición 52 correspondientes. El grupo protector Cbz de 52 puede ser cortado mediante hidrogenación para proporcionar las pirrolidmas 3, 3-disustitu?das o piperidinas3, 3-disustituidas 53 deseadas.
Esquema de reacción 15 53 La pirrolidina 56 también puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 16. -El intercambio de metales de halógeno entre el yoduro de arilo 54 y bromuro de isopropilmagnesio seguido por la reacción con N-Boc-3-oxo-pirrolidma proporciona la lactone espiral 55 que luego del corte con ácido del grupo Boc da la pirrolidina 56 deseada.
Esquema de reacción 16 Como alternativa, la pirrolidina 59 puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 17. La litiación orto del ácido carboxílico 57, seguida por la reacción del organolitio resultante con N-Boc-3-oxo-pirrolidina produce la lactona espiral 58, la cual luego del corte con ácido del grupo Boc proporciona la pirrolidina 59 deseada.
Esquema de reacción 17 57 58 La pirrolidina 64 puede prepararse de acuerdo con el método delineado en el esquema de reacción 18.
Esquema de reacción 18 64 Las N-Boc-2-ar?lp?perazmas de la fórmula 68 pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 19 (en donde Ar es una porción aromática) . Los a-bromo 'esteres 65 reaccionan con etilendiamina en presencia de EtONa para proporcionar las 2-aril-3-oxo-piperazinas S£. La protección con Boc.O seguida por la reducción con LAH produce las 2- arilpiperazinas monoprotegidas 68 deseadas.
Esquema de reacción 19 ? Io? 67 68 Una serie de compuestos 71 puede prepararse mediante el método delinaado en el esquema de reacción 20 (en 15 donde R1 y R11 son cada uno, independientemente, H, alquilo de C:-G, cicloalquilo, arilo, etc.). Los ácidos carboxílicos 1 pueden acoplarse con una amina tal como la pirrolidina mostrada usando BOP o_ cualquier otro reactivo de acoplamiento para proporcionar 69. El grupo hidroxilo de 69 puede ser 20 alquilado con 2-bromoacetato para dar los compuestos 70. La hidrólisis del éster t-butílico con TFA, seguida por la reacción 'de acoplamiento estándar con una variedad de aminas, da los compuestos 71. 25 Esquema de reacción 20 1 69 70 71 De acuerdo con el esquema de reacción 21 (en donde Ar es una porción aromática) , el grupo hidroxilo del compuesto 69 puede ser alquilado con bromuro de 2-aminoetilo N-Boc-protegido para dar los compuestos 72. El grupo N-Boc de 72 puede ser removido mediante TFA. El grupo amino libre resultante de los compuestos 73 puede ser convertido en una variedad de análogos de la fórmula 74 mediante métodos de rutina.
"Esquema de reacción 21 69 72 73 74 -. ' " ' • ' Una serie de compuestos 78 puede ' prepararse mediante el método delmaado en el esquema de reacción 22 (en donde Ar p^ede ser una porción aromática, alquilo o similar, RL y RL1 son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, cicloalquilo, arilo, etc.; R'13 y RiV son, por ejemplo, H, alquilo, carbociclo, heterociclo, alquilcarbonilo, aminocarboniio, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, etc) . Los ácidos carboxílicos 1 pueden acoplarse con 2-arilpiperaz?na 68 usando BOP o cualquier otro reactivo de acoplamiento para proporcionar 75. Después de la remoción del grupo Boc, 76 puede ser alquilado con 2-bromoacetato para dar los compuestos 77. La hidrólisis del éster t-butílico con TFA, seguida por la reacción de acoplamiento estándar con una variedad de aminas, puede producir los compuestos 78.
Esquema de reacción 22 De acuerdo con el método delinaado en el esquema de reacción 23 (R" ' y R1 ' son, por ejemplo, H, alquilo, carbociclo, heterociclo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfo ilo, alcoxicarbonilo, etc) , 76 puede ser alquilado con bromuro de 2-am?noetilo protegido con N-Boc para proporcionar los compuestos 79. El grupo N-Boc de 79 puede ser removido con TFA. El grupo amino libre resultante de los compuestos 79 puede ser convertido en una variedad de análogos de la fórmula 80 mediante métodos de rutina.
Esquema de reacción 23 Métodos Los compuestos de la invención pueden' modular la actividad de llßHSDl y/o MR. El término "modular" intenta referirse a una capacidad para incrementar o reducir, la actividad de enzima o receptor. En consecuencia, los compuestos de la invención se. pueden usar en . métodos para modular llßHSDl y/o MR al poner en contacto la enzima o receptor con cualquiera o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de llßHSDl y/o MR. En modalidades adicionales, los compuestos de la invención pueden usarse para modular la actividad de llßHSDl y/o MR en un individuo que requiera la modulación de la enzima o receptor al administrar una cantidad moduladora de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además métodos para inhibir la conversión de cortisona en cortisol en una célula, o para inhibir la producción de cortisol en una célula, en donde la conversión en o la producción de cortisol es mediada, al menos en parte, por actividad de llßHSDl. Los métodos para medir velocidades de conversión de cortisona en cortisol y viceversa, así como métodos para medir niveles de cortisona y cortisol en células, son rutinarios en la técnica. La presente invención proporciona además métodos para incrementar la sensibilidad a insulina de una célula al poner en 'contacto la célula con un compuesto de la invención. Los métodos para medir la sensibilidad a insulina son rutinarios en la técnica. ' .. La presente invención proporciona además métodos para tratar enfermedades asociadas con actividad o expresión, incluyendo actividad y sobreexpresi?n anormales, de llßHSDl y/o MR en un individuo (por ejemplo, paciente) al administrar al individuo que requiera este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de la presente invención o un composición farmacéutica del mismo. Las enfermedades ejemplares pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que esté directa o indirectamente ligado a la expresión o actividad de la enzima o receptor. Una enfermedad asociada con llßHSDl también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que pueda ser prevenida, disminuida o curada al modular la actividad de la enzima. Una enfermedad asociada con MR también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que pueda ser prevenida, disminuida o curada al modular la actividad del receptor o al unirse al receptor de ligandos endógenos. Ejemplos de enfermedades asociadas con llßHSDl incluyen obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, deterioro cognitivo, demencia, ' depresión, glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis e inflamación. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con llßHSDl incluyen síndrome metabólico, "diabetes tipo 2, exceso de andrógenos (hirsutismo, irregularidad' menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) . La presente invención proporciona además métodos para modular la actividad de MR al poner en contacto el MR con un compuesto de la invención, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o composición del mismo. En algunas modalidades, la modulación puede ser inhibición. En modalidades adicionales, se proporcionan métodos para inhibir la unión de aldosterona al MR (opcionalmente en una célula) . Los métodos para medir la actividad MR y medir la inhibición aldosterona son rutinarios en la técnica. La presente invención proporciona además métodos para tratar una enfermedad asociada con la actividad o expresión del MR. Ejemplos de enfermedades asociadas con actividad o expresión del MR incluyen, pero no están limitadas a, hipertensión, así como patologías cardiovasculares, renales e inflamatorias tales como insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de arterias coronarias, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a las paredes vasculares, embolia, dislipidemia, hiperlipopr?teinemia, dislipidémia diabética, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aquel-las asociadas con diabetes tipo 1, diabetes -tipo '2, síndrome metabólico de obesidad, resistencia a insulina y daño a-órganos objetivo relacionado con alaosterona general. Según se usa en la presente, ^l ermino "célula" se intenta referir a una célula que es in vi tro, ex vi vo o in vi vo . En algunas modalidades, una célula ex vi vo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, una célula in vi tro puede ser una célula en un cultivo de células. En algunas modalidades, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, la célula es un adipocito, una célula pancreática, un hepatocito, neurona o célula que comprende el ojo. Según se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a poner juntas porciones indicadas en un sistema in vi tro o en un sistema in vi vo . Por ejemplo, "poner en contacto" la enzima llßHSDl con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tenga llßHSDl, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contenga una preparación celular o purificada que contenga ' la enzima llßHSDl. • Según se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiérela cualquier animal, incluyendo mamíferos, de preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, borregos, caballos o prime-tes, y muy preferiblemente humanos. Según se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que desarrolla la respuesta biológica o medicinal que se está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, el cual incluye uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien pudiera estar dispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimente o presente la patología o sintomatología de la enfermedad (ejemplos no limitativos son prevenir síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperlipiaemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógenos (hirsutismo, irregularidad " menstrµal, hiperandrogemsmo) y síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) ; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien esté experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, detener- el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) tal como inhibir el desarrollo de síndrome • 'metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, ipeí glucemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógenos (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) o síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) , estabilizar la carga viral en caso de una infección viral; y (3) disminuir la enfermedad; por ejemplo, disminuir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien esté experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como reducir la severidad del síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógenos (por ejemplo, hirsutismo, irregularidad menstrual, hipeíandrogenismo) y síndrome ?c ovarios poliquísticos (PCOS) , o reducir la carga viral en caso de una infección viral .
Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación ' Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse en forma- de composiciones farmacéuticas. . Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida 'en ' la técnica-farmacéutica, y se pueden administrar mediante una variedad de rutas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de."I área que será tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y a membranas mucosas incluyendo suministro intranasal, vaginal y rectal) , pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal, intranasal, intradérmica y transdérmica) , ocular, oral o parenteral. Los métodos para suministro ocular pueden incluir administración tópica (gotas para ojos) , inyección o introducción subcon untiva, periocular o intravítrea mediante catéter de balón o insertos oftálmicos quirúrgicamente colocados en el saco conjuntivo. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular . La administración parenteral puede estar en forma de una dosis de un solo bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, rocíos, líquidos y polvos. Los vehículos farmacéuticos convencionales, las bases acuosas, en polvo . u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anteriores en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En la elaboración de las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se incluye por un excipiente o se encierra dentro de un vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sacos, trociscos, elixires, suspensiones, emulsiones-, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o en un medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Para preparar una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula adecuado' antes de combinarlo con los demás, ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente - insoluble, puede- ser molido hasta un tamaño de partícula de menos de.200 mallas.. Si el compuesto activo es sustancialmente solµble 'en agua, el' tamaño de partícula puede ajustarse por molienda al proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente 40 mallas. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil y propilhidroxi benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, prolongada o retrasada del ingrediente activo después de su administración al paciente empleando los procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones pueden formularse en una forma de dosis única, cada dosis conteniendo alrededor de 5 a aproximadamente 100 mg, más normalmente alrededor de 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis única" se refiere a • unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociac " con Un excipiente farmacéutico adecuado. El compuesto activo puede ser efectivo sobre una amplia gama de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente activa. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto en realidad administrada normalmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que será tratada, la ruta de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de manera uniforme a lo largo de la composición de' tal manera que la composición pueda ser subdividida fácilmente en formas de dosis única igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta pre-formulación "sólida es después subdividida en formas de dosis única del tipo descrito arriba que contienen de, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o mezcladas de otra manera para proporcionar una forma de dosis que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, éste último estando en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o para retrasar su liberación. Una variedad de materiales pueden usarse para estas capas o recubrimientos entéricos, estos materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol etílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración oralmente o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o de aceite, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite • de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite, .de coco O aceite de cacahuate, así como elíxires -y' vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como los descritos arriba. En algunas modalidades, las composiciones se administran mediante la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser unido a una máscara facial, o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse oralmente c nasaimente desde dispositivos que suministran la formulación de una manera adecuada . La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, 'tal como la profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya esté sufriendo de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición o enfermedad que se esté tratando así como del juicio del médico que atienda dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas arriba. Estas composiciones pueden ser esterilizadas mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden empacarse para usarse como tales, o liofilizarse, la preparación liofilizada siendo combinada con un vehículo acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones del compuesto típicamente será de entre 3 y 11, muy preferiblemente de 5 a 9 y más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas. La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se haga el tratamiento, la manera de administración del compuesto,- la salud y condición del paciente y el juicio del médico que at.ienda. La proporción o concentración de un compuesto "de la- invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de un número de factores incluyendo dosis, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) , y la ruta de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser provistos en una solución reguladora de pH fisiológica acuosa que contenga alrededor de 0.1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunas escalas de dosis típicas son de alrededor de 1 µg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas modalidades, la escala de dosis es de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, formulación del excipiente y su ruta de administración. Dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba de modelos in vi tro o animales. Los compuestos de la invención también se pueden formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antiv.irales, anticuerpos, inmunosupresores, agentes antiinflamatorios -y similares. Los agentes ejemplares que pueden co-administrarse' '.(por ejemplo, simultáneamente, separadamente o secuencialmente) incluyen insulina y análogos de insulina; secretagogues de insulina incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida o glipizida) , reguladores de glucosa prandial (por ejemplo, repanglinida o nateglinida) , agonista de péptido 1 tipo glucagón (agonista de GLP1) (por ejemplo, exenatida o liraglutida) e inhibidores de dipeptidilpetidasa IV (inhibidores de DPP-IV) ; agentes sensibilizadores de insulina incluyendo agonistas de PPR? (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona) ; agentes que supriman la emisión de glucosa hepática (por ejemplo, metformina) ; agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo, acarbosa) ; agentes diseñados para tratar las complicaciones de hipergiucemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de aldosa reductasa) ; agentes antidiabéticos incluyendo inhibidores de fosfotirosinafosfatasa, inhibidores de glucosa 6-fosfatasa, antagonistas del receptor de glucagones, activadores de glµcosinasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de fructosa 1, 6-bisfosfatasa, inhibidores de glutamina: fructosa-6-fosfatoamidotransferasa; agentes anti-obesidad (por ejemplo, sibutramina u orlistat) ; agentes ánci-dislipidemia incluyendo inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, estatinas tales como pravastatina) ; agonistas de PPARa (por ejemplo, fibrátos .tales como gemfibrozil) , secuestrantes de -ácidos biliares -(por ejemplo, cloestiramina) , inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, estañóles vegetales o inhibidores sintéticos) , inhibidores de absorción de ácidos biliares ileales (IBATi), inhibidores de proteína de transferencia de éster colesterólico, ácido nicotínico y análogos de los mismos (por ejemplo, niacina) ; agentes antihipertensivos incluyendo ß bloqueadores (por ejemplo, atenolol o inderal) , inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril) , antagonistas de calcio (por ejemplo, nifedipino) , antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, candesartan), a-antagonistas, agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida o benztiazida) ; moduladores de hemostasis incluyendo antitrombóticos, activadores de fibrinólisis, antagonistas de trombina, inhibidores del factor Xa, inhibidores de factor Vlla, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina o clopidogrel) , anticoagulantes (por ejemplo, heparina, hirudina, análogos de los mismos) y warfarina; y agentes anti-inflamatorios incluyendo fármacos anti-inflamatorios - no esteroides (por ejemplo, aspirina) y fármacos anti-inflamatorios esteroides (por ejemplo, cortisona) .
Compuestos marcados y métodos de ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos radio-marcados de la invención 'que pudieran ser útiles no sólo en la formación- radiológica de imágenes .sino' también en ensayos, tanto in vi tro como in vi vo, para localizar y cuantificar la enzima en mues~">-.?<? e tejido, incluyendo humano, y para identificar ligandos mediante la unión por inhibición de un compuesto radio-marcado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos enzimáticos que contienen estos compuestos radio-marcados. La presente invención incluye además compuestos isotópicamente marcados de la invención. Un compuesto "isotópicamente" o "radio-marcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente a la masa atómica o número de masa encontrado típicamente en la naturaleza (es decir, que ocurre naturalmente) . Los radionúclidos adecuados que pueden ser incorporados en compuestos de la presente invención incluyen pero no están limitados a 2H (también escrito como D por deuterio) , 3H (también escrito como T para tritio) , nC, lJC, 14C, 13N, 15N, 15°, 17°,_ 18°, ]8F, 3bS, -6C1-, 'Br, 75Br, 7<5Br, 77Br, 123I, 1 i I , 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radio-marcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radio-marcado. Por ejemplo, ' para los ensayos de marcación y competición de receptores in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 4C, 8IBr, 125I, 131I» 35S, o generalmente serán más útiles. Para aplicaciones de radioformación de imágenes - ?C, \ P, K5I, ^I, ^''i, L,1I, /LBr, /?Br o 'Br generalmente serán los más útiles. Se entiende que un compuesto "radio-marcado" o "marcado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En algunas modalidades el radionúclido se selecciona de un grupo que consiste en JH, 1C, ' ZhI , 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y se conocen bien en la técnica. Un compuesto radio-marcado de la invención puede usarse en un ensayo de tamizado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) puede ser evaluado para su capacidad para reducir la unión del compuesto radio-marcado de la invención a la enzima. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba pare competir con el compuesto radio-marcado para unirse a la enzima se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Equipos La presente invención también incluye equipos farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con llßHSDl, obesidad, diabetes y otras enfermedades' mencionadas en la presente que incluyen-, uno o más recipientes que-contienen una composición farmacéutica que comprende una cau -ua? terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Estos equipos pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes de equipos farmacéuticos convencionales tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como sera fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica. Instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes que serán administrados, lineamientos para administración y/o lineamientos para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el equipo. La invención sera descrita en mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen por propósitos ilustrativos, y no están destinados a limitar la invención de ninguna manera. Aquellos de capacidad en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados. Se encontró que los compuestos de la sección de ejemplos eran inhibidores de o antagonistas de llßHSDl o MR de acuerdo con uno o mas de los ensayos provistos en la presente .
Ejemplos Ejemplo 1 { (lS)-2-[2-(4-Clorofen l)-2-met lpropano?l]-l,2,3,4- tetrah?dro?soqu nol?n-1- l}metanol BOP (200 µL, 0.25 M en DMF, 50 µmoles) se añadió a una solución del ácido 2- (4-clorofen?l) -2-met?lpropanó?co (200 µL, 0.25 M en DMF, 50 µmoles) a temperatura ambiente, seguido por la adición de N-metil morfolina (40 uL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y después se añadió una solución de (1S) -1, 2, 3, 4-tetrah?dro?soqu?nolm-1-?lmetanol en DMF (200 µL, 0.25 M en DMF, 50 µmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres hcras, y luego se ajustó mediante TFA a pH = 2.0, y se diluyó con DMSO (1100 µL) . La solución resultante se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado ( (1S) -2- [2- (4-clorofen?l) -2-met?lpropano?l] - 1,2, 3, -tetrah?dro?soqu?nol?n-l-?l)metanol. LCMS: (M+H)+ = 344.0/346.0.
Ejemplo 2 2- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -1 ,2 ,3,4- tetrahidroisoqu nolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H)+ 314.0/316.0.
Ejemplo 3 6- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -4 ,5, 6, 7- tetrahidrotieno [2 , 3-c] pir dina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H) = 320.0/322.0.
Ejemplo 4 3-FeniI-l- [2- (4-clorofenil) -2-met?lpropahoil] piperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H) ' 342.0/344.1 Ejemplo 5 1' - [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -1 ,3- dih droespiro[indeno-2.4 '-piperidma] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H)+ 368.1/370.1.
Ejemplo 6 2-Met?l-l-fen l-4- [2- (4-clorofeml) -2- metilpropanoil 3piperazina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H) + 357.1/359.1.
Ejemplo 7 2- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -2 ,3, 3a, ,5, 9b- hexah?dro-lH-benzo[e] so ndol Este compuesto se preparó usando procedí™i ^n n? análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H) 354.1/356.0.
Ejemplo 8 3- (3-FIuorofen?l) -1- [2- (4-clorofenil) -2- metilpropanoil]pirrolidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H)+ = 346.0/348.0. 1' - [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H)'1- = 370.0/372.0. • '. ' Ejemplo 10 ( (1S) -2- [2-Metil-2- (f emitió) propanoil ] -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolin-1-il) metanol Etapa 1 . 2-metil -2- (feniltio) propanoato de metilo Hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.08 g, 27.1 mmoles) se suspendió en DMF (20 mL) y enfriado a 0°C. Una solución de metil (feniltio) acetato (2.15 g, 11.8 mmoles) en THF (40 mL) se añadió por medio de una cánula a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos a 0°C, yoduro de metilo (3.67 raL, 59.0 mmoles) se añadió por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente mediante - la adición de agua y EtOAc. Después de agitar durante pocos minutos para disolver todos los sólidos, las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentre. El residuo se cromatografió por vaporización (sílice, hexanos : éter, 2:1) para proporcionar el producto deseadot (2.25 g, 90.7%. de rendimiento) . '. • Etapa 2. ácido 2 -metil -2- (fenil ti o) propanoico 2-met?l-2- (fenilt?o)propanoato de metilo (1.126 g, 5.35 mmoles) se disolvió en THF (15 L) y metanol (5 mL) . Esa solución se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio monohidratado (1.12 g, 26.8 mmoles en 5 mL de agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los materiales volátiles se removieron y la solución acuosa restante fue acidificada con una solución de HCl 1 N a pH 2. Se añadió acetato de etilo y las capas se seoararon. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (1.020 g, 97.1% de rendimiento).
Etapa 3. El compuesto final se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. LCMS: (M+H)" = 342.0.
Ejemplo 11 tetrahidroisoquinolina .. Este compuesto se preparó usando procedimientos' análogos a aquellos para el Ejemplo 10. LCMS: (M+H) 312.0.
Ejemplo 12 sS? ü 6- [2-Metil-2- (fen ltío)propanoil ] -4 , 5 , 6, 7- tetrahidrotieno [2 , 3-c]p r dina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 10. LCMS: (M+H) = 318.0.
Ejemplo 13 3-Fen l-l- [2-metil-2- (feniltio)propanoil]piperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 10. LCMS: (M+H)+ 340.1.
Ejemplo 14 1 ' - [2-Metí1-2- (fen lt?o)propano?l] -1 , 3-d?h?droesp?ro [mdeno- 2,4' -piper dina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 10. LCMS: (M+H) 366.1.
Ejemplo 15 2-Met l-l-fen l-4- [2-met?l-2- (feniltio) propanoil ]p peraz?na Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 10. LCMS: (M+H)+ 355.1.
Ejemplo 16 2-[2-Met l-2-(fen lt?o)propano l]-2,3,3a,4,5,9b-hexahxdro-lH- benzo[e] iso ndol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 352.1.
Ejemplo 17 3- (3-Fluorofenil) -1- [2-metil-2- (feniltio) propanoil3pirrolidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 344.0.
Ejemplo 18 1 '- [2-Metil-2- (feniltio) propanoil3 -3H-esp ro [2-benzofuran- 1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 368.0.
Ejemplo 19 ((lS)-2-{2-[ (2-Clorobencil) tio] -2-metiIpropanoil }-l ,2 , S^- tetrahidroisoquinolin-l-i^metanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10 LCMS: (M+H) 390.0/392.0.
Ejemplo 20 2-{2-[ (2-Clorobenc l) tío] -2-met lpropanoil } -1 ,2 , 3,4- tetrahidroisoqu nolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 1. LCMS: (M+H) = 360.0/362.0.
Ejemplo 21 6-{2- [ (2-Clorobenc?l) tío] -2-metilpropano l }-4 ,5,6.7- tetrah drotieno [2 , 3-c]piridina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. LCMS; (M+rí)* = 366.0/368.0.
Ejemplo 22 3-Fen l-l-{2- [ (2-clorobenc l) tío] -2-met lpropano?l)p?pepd na Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 3 88.0/390.0.
Ejemplo 23 1 '-{2-[ (2-Clorobenc l) t ol-2-met lpropano?l}-l ,3- d h?droesp?rol ndeno-2 , 4 ' -p per dma Este compuesto se preparé usando procedimientos análogos a aquellos ael ejemplo 10. LCMS: (M+H)+ 414.0/416.0.
Ejemplo 24 2-Metil-l-fen?l-4-{2- [ (2-clorobenc?l) t ol-2- metilpropanoil }p?perazina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. LCMS: (M+H) 403.0/405.0. 2-{2- [ (2-Clorobenc l) tio] -2-metilpropanoil }-2 ,3,3a, ,5, 9b- hexahidro-lH-benzo [e] isoindol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. LCMS: (M+H) + 400.0/402.1.
Ejemplo 26 3- (3-Fluorofenil) -l-{2- [ (2-clorobenc?l) tio]-2- metilpropanoil }pirrol dina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. - LCMS.:. (M+H)+ = 392.0/394.0. • ". ' Ejemplo 27 1 '-{2-[ (2-Clorobencil) tio] -2-metilpropanoil }-3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos del ejemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 416.0/418.0.
Ejemplo 28 4- (1 , 1-Dimetil-2-oxo-2- (3-oxo-l 'H,3H-espiro [2-benzofuran- 1 , ' -pirrolidin] -1 ' -il) etoxi]benzonitrilo Etapa 1 : 2- (4-cianof enoxi) -2-metilpropanoato de etilo Nitrilo de ácido 4-hidroxibenzoico (l 00 g, 8.39 mmoles) se disolvió en acetona, seca (32 mL) y .sé trató con-carbonato de potasio (3.48 g, 25.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió éster 2-bromo-2-met?l-etílico de ácido propanoico (3.70 mL, 25.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 16 horas. Luego se llevó a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía por vaporización (sílice, hexanos : acetato de etilo. 9:1 a 6:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.918 g, 46.9% de rendimiento) .
Etapa 2 : ácido 2- (4-cianofenoxi) -2-metilpropanoico 2- (4-Cianofenox?) -2-metilpropanoato de etilo (0.890 g, 3.82 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (45 mL) y metanol (15 mL) y se trato con una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.800 g, 19.1 mmoles) en agua (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los materiales volátiles se- removieron bajo presión reducida y la solución acuosa ' restante fue acidificada con una solución de HCl 1 N a pH . Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.749 g, 95.7 % de rendimiento).
Etapa 3 : 4- [1 , l -dimetil -2-oxo-2- (3-oxo-l 'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il ) etoxi ] benzoni trilo Ácido 2- (4-cianofenoxi) -2-metil?ropanoico (0.040 g, 0.19 mmoles) se disolvió en DMF (1.9 mL) y se trató con reactivo BOP (0.103 g, 0.234 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió clorhidrato de 3H-espiro[2-benzofuran-1, 3 ' -pirrolidin] -3-ona (0.048 g, 0.214 mmoles) seguida por N,N-diisopropiletilamina (0.102 mL, 0.585 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Fue vertida en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización (sílice, hexanos: acetato de etilo, 1:1 a 1:2 a 1:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.068 g, 93% de rendimiento) . LCMS: m/z 377.1 (M+H) ' '.. - '"'• • Ejemplo 29 1 '- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil3 -3H-espiro [2- benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 28. LCMS: m/z 386.1 (M+H)'.
Ejemplo 30 {4- [1 , 1-Dimetil-2-oxo-2- (3-oxo-l 'H,3H-espiro [2-benzofuran- 1 ,3' -pirrolidin] -1 ' -il) etoxi] fenil }acetonitplo El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo 1. LCMS: m/z 391.2 (M+H)+. { 4- [1 , 1-Dimetil-2-oxo-2- (1 'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' - pirrolidin] -1/ -il) etoxi] fenil}acetonitrilo Ácido 2- [4- (cianometil) fenoxi] -2-metilpropanoico, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo 28, (0.020 g, 0.1 mmoles) se disolvió en diclorometano (0.39 mL) y se trató con reactivo BOP (0.040 g, 0.1 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió clorhidrato de 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3 ' -pirrolidina] (0.016 g, 0.1 mmoles) seguido por N, -diisopropiletilamina (0.040 mL, 0.228 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el residuo se cromatografió por vaporización (sílice, hexanos : acetato de etilo, 1:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título (0.0125 g, 43.7% de rendimiento). LCMS: m/z 377.2 (M+H)\ 1 - [2-Metil-2- (4-piridin-2-ilfenoxi)propanoil] -3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 : 2-metil -2- (4-piridin-2-ilf enoxi) propanoato de etilo 2- (4-Bromofenoxi) -2-metilpropanoato de etilo (0.400 g, 1.39 mmoles) del Ejemplo 28 se disolvió en tolueno seco (16 L) en un matraz schlenck bajo nitrógeno. A esa solución se le añadió sucesivamente 2- (tributilestanil) piridina (0.673 g, 1.46 mmoles) y te^raquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.080 g, 0.07 mmoles). La mezcla de reacción fue evacuada y enjuagada con nitrógeno cuatro veces y luego agitada a 110°C durante la noche. Se llevó a la temperatura ambiente y se filtró a- través de una almohadilla de gel de sílice corta (hexanos ¡acetato de etilo, 3:1 a 1:1). El filtrado .se concentró y el residuo se cromatografió -por vaporización (sílice, hexanos: acetato de etilo, 6:1 a .4:1 "a -2:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.352 g, 88.6" de rendimiento).
Etapa 2 ? ácido 2-metil -2- (4-piridin -2-ilf enoxi) propanoico 2-Metil-2- (4-piridin-2-ilfenoxi) propanoato de etilo (0.352 g, 1.23 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) y metanol (5 mL) y se trató con una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.259 g, 6.17 mmoles) en agua (5 roL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida y la solución acuosa resultante se acidificó con una solución de HCl 1 N a pH 2. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.245 g, 77.2 % de rendimiento).
Etapa 3 : 1 ' - [2-metil -2- (4-piridin-2-ilfenoxi)propanoil ] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidinj - 3-ona Ácido 2-metil-2- (4-piridin-2-ilfenoxi) propanoico (0.030 g, 0.12 mmoles) se disolvió en DMF (1.2 mL) y se trató con reactivo BOP (0.062 g, 0.140 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió clorhidrato de 3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (0.029 g, 0.128 mmoles) seguido por N, -diisopropiletilamina (0.061 mL, 0.350 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización (sílice, hexanos: acetato de etilo, 1:2 a 1:3) para proporcionar el compuesto del título como "un sólido blanquecino (0.045 g, 90% de rendimiento). LCMS: m/z 429.1 (M+H)K 1 '-{2- [ ( ' -Fluorobifenil-4-il)oxi] -2-metilpropanoil}-3H- espiro[2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 32. LCMS: m/z 446.1 (M+H)+. 1 ' -{2- [ (4 ' -Fluorobifenil-4-il)oxil-2-metilpropanoil}-3H- espiro[2-benzofuran-l ,3' -pirrolidina] Ácido 2-[ (4' -fluorobifenil-4-il) oxi] -2-metilpropanoico, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 32, (0.020 g, 0.07 inmoles) se disolvió -en diclorometano (0.38 mL) y se trató con reactivo BOP (0.039 g, 0.088 mmoles). Después de agitar durante.10 minutos, se añadió clorhidrato de 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidina] (0.015 g, 0.073 mmoles) . seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.038 mL, 0.219 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el residuo se cromatografió por vaporización (sílice, hexanos : acetato de etilo, 1:1 a 1:2 a 1:3) para proporcionar el compuesto del título (0.026 g, 80% de rendimiento). LCMS: m/z 432.2 (M+H)'.
Ejemplo 35 (IR) -1 '-[2- (4-Clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 3-oxo-l 'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pi rrolidin] -1 ' -carboxila to de bencilo A una solución de met?l-2-yodobenzoato (8.8 mL, 0.060 mol) en THF (300 mL) a -60°C se le añadió lentamente una solución de bromuro de isopropilmagnesio en THF (1.0 M, 66.0 mL) y Id mezcla se agitó debajo de -50°C durante una hora. Se añadió una solución de 3-oxoplrrolidin-l-carboxilato de bencilo (11.0 g, 0.05 mol) en TH'F -(20.0 mL) a la mezcla anterior, y la reacción se agitó debajo de -20 °C durante dos horas. La re?cc?ó^ fue enfriada rápidamente al añadir NH.C1 saturado y luego se extrajo con acetato de etilo y el extracto combinado se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. Elproducto se puirificó mediante CombiFlash usando Hexano/Acetato de etilo.
Etapa 2. 3H-esp?ro- [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona de ácido (1S) - (+) -10-alcanfo? sulf óni co Paladio sobre carbón (IO'Ü, 0.5 g) se añadió a una solución de 3-oxo-l'H, 3H-esp?ro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidm] -1 ' -carboxilato de bencilo (5.0 g, 15.5 mmoles) en metanol (100 mL) y la mezcla se agitó bajo un balón de hidrógeno durante cuatro horas (conclusión de HPLC) . El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (200 mL) y ácido (1S) - (+) -10-alcanforsulfón?co (3.6 g, 15.5 mmoles) en acetonitplo (20 mL) se añadió lentamente a 50°C . El sólido formado se filtró y se secó para dar el producto deseado. LC-MS : 190.1 (M+H)".
Etapa 3. Ácido 2- (p-clorofenoxi) -2-met?lpropano có (0.030 g» 0.12 mcles) se disolvió en DMF (1.3 mL) y se trató con reactive BOP (0.062 g, 0.139 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió sal ácido (lS)-(+)-10-alcanforsulfónico de (IR) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidm] -3-ona (1:1) (0.054 g, 0.128 mmoles) seguida por N,N-diisoprop?letilamina (0.061 mL, 0.348 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización (sílice, hexanos : acetato de etilo, 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.042 g, 94% de rendimiento). LCMS: m/z 386.1 (M+H) \ Ejemplo 36 (IR) -1 ' - [2- (2 ,4-Diclorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó de .acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 35- ' LCMS: m/z 421.0 (M-H) (IR) -1 ' - [2- (3 , 4-Diclorofenoxi) -2-metilpropanoil ] -3H-espiro [2- benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 35. LCMS: m/z 421.0 (M^H)1.
Ejemplo 38 1 ' - [2- (4-Clorofen l) -2-met propanoil3 -3H-espiro [2- benzofurar. -1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los de la etapa Ib en el ejemplo 35. MS (ESI) : 370.1 (M-^H") Ejemplo 39 (IR) -1 '-[2-(4-Clorofen l)-2-metilpropanoil]-3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3' -p rrolidin) -3-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los de la etapa lb en el ejemplo 35. MS (ESI) : 370.1 (M+H)4.
Ejemplo 40 1 ' - [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [furo [3,4- c]pir din-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 : Síntesis de 7H-espiro [furo [3, 4-b]piridin-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona A una solución de 2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidina (0.820 mL, 0.00486 mol) en tetrahidrofurano " (5 mL, . 0.06 mol) a -75 Celsius se le añadió 1.600. M de n-butil-litib en hexano (4.05 mL) . Luego de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución de ácido 2-p?ridmcarboxílico (199 mg, 0.00162 mmoles) . La mezcla se continuó agitando a -75 Celsius por 10 minutos, luego se agitó -20 Celsius durante 30 minutos. Una solución de 3-oxopirrolidin-l-carbox?lato de ter-butilo (250 mg, 0.0013 mol) en THF 2 mL se añadió a la mezcla anterior. La mezcla de reacción se continuó agitando a -20 Celsius durante 20 minutos, luego se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se concentró para remover THF y se acidificó a pH ~1 usando solución acuosa de HCl 6M, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se extrajo con cloruro de metileno. La capa de agua se concentró y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía por vaporización sobre una columna de gel de sílice gel con 10% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto deseado. MS (ESI): 190.9 (M+H)+.
Ejemplo 41 1 '- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -7H-espiro [furo [3,4- b]piridin-5,3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del ejemplo 40. MS (ESI): 371.1 (M+H)'1 (4aR,8aS) -2-{2- [ (4-Clorofenil) t o] -2- metilpropano l }decah droisoquinolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos paera la síntesis del ejemplo 10. LCMS: (M+H)t = 352.7/354.1.
Ejemplo 43 1 '-{2-[ ( -Clorofenil) tio] -2-metilpropanoil }-3H-espiro [2- benzofuran-1 ,3' -p rrol din] -3-ona Etapa 1. 3-oxo-l 'H,3H-espiro [2-benz'ofuran-l ,3 ' pirrolidm] -lr -carboxilato de bencilo • - ' A una solución de met?l-2-yodobenzoato (8.8 mL, 0.060 mol) en T"*^ '3nn mT,) a -60°C se le añadió lentamente una solución de bromuro de isopropilmagnesio en THF (1.0 M, 66.0 mL) y la mezcla se agitó debajo de --50°C durante una hora. Una solución de 3-oxopirrol?d?n-l-carboxilato de bencilo (11.0 g, 0.05 mol) en THF (20.0 mL) se añadió a la mezcla anterior y la mezcla de reacción se agitó debajo de -20°C durante dos horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de saturated NH,-C1, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo varias veces. El extracto combinado se lavó con agua seguido pro salmuera, luego se secó y se concentró. El producto se purificó mediante CombiFlash usando hexano/acetato de etilo.
Etapa 2. 3fí-espiro- [2-benzofuran -l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona Paladio sobre carbón (10%, 0.5 g) se añadió a una solución- de 3-oxo-l'H, 3H-esp?ro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidm] -1' carboxilato de bencilo (5.0 g, 15.5 mmoles) • en metanol (100 mL) y la mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante cuatro horas (conclusión de . IfPLC) . Los materiales volátiles se removieron al vacío para dar el producto deseado. LCMS : 190.1 (M+H) ' Etapa 3. El compuesto del titulo se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 10. LCMS: (M+H) t = 402.7/404.7. 1 '-{2-[ (4-Clorofenil) t o] -2-met lpropano l }-3H-esp ro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidina] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 10. LCMS: (M+H)J = 387.7/389.7.
Ejemplo 45 1- [2- (4-Clorofen I) -2-met?lpropano l ] -4- (2- metox fen 1) p períd na Este compuesto se preparo usando procedimientos an l naos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H) ' = 372.7/374.7.
Ejemplo 46 1- [2- (4-Clorofen l) -2-met?lpropano l) -4- (2- tr fluoromet lfeni 1) p peridma Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H) = 426.7/428.7. l-[2- (4-Clorofen l) -2-met?lpropano l] -4- (2- fluorofen l)p per d n-4-ol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo- 1. LCMS: (M+HG = 376.6/378.6.
Ejemplo 48 1- [2- (4-Clorofenil) -2-metiIpropanoil]azepano Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H)' = 280.6/282.6.
Ejemplo 49 l-[2- (4-Clorofenil) -2-met lpropanoil] -3-fenil-2 ,5-dihidro-lH- pirrol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo i. LCMS: (M+H) ' = 326.6/328.6.
Ejemplo 50 3-{ 1- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil]pirrolidin-3- il}piridina . ' Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H)' = 329.6/330.6.
Ejemplo 51 1- [2- (4-CIorofenil) -2-metilpropanoil] -4-metil-4- fenilpiperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H)+ = 356.7/358.7.
Ejemplo 52 l-[2-(4-Clorofenil) -2-metilpropanoil3 -4- (2- metilfenil) piperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos -a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H = 356.7/358.7.
Ejemplo 53 l-[2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -3- (2- feniletil) piperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+HG = 356.7/358.7.
Ejemplo 54 3- (3-Cloro enil) -1- [2- (3-clorofenil) -2- metilpropanoil]pirrolidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H)+ = 362.1/364.1.
Ejemplo 55 4-{l- [2- ( -Clorofenil) -2-metilpropanoil3-pirrpl-idin-3- il Ipirid na Este compuesto se preparó usando prnrpHi mi P?I-OS análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H)' = 329.6/330.6.
Ejemplo 56 3- (3-Clorofenil) -1- [2- (3, 4-diclorofenil) -2- metilpropanoil ] pirrolidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H)+ = 396.1/398.1/340.1.
Ejemplo 57 4-{ 1- [2- (3,4-Diclorofenil) -2-metilpropanoil]pirrolidin-3- il}piridina . Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo -1. LCMS: (M+H)+ = 364.1/366.1. ". • 1- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -4-fenilpirrolidin-2- il>metanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H)' = 358.7/360.7.
Ejemplo 59 { (2S,4R) -1- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil ] -4- fenilpirrolidin-2-il }metanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 44 seguida por la separación de los diastereoisómeros por purificación usando una columna quiral. LCMS: (M+H)+ = 358.7/360.7.
Ejemplo 60 2- [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -1 ,2 , 3,3a,4 , 9b- hexahidrocromeno[3,4-c]pirrol Etapa] 1 . 2- [l - [2- (4-clorofenil) -2- meti lpropanoil ] -4- (hidroximetil) pirrolidin-3-il ] fenol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H) ' = 374.7/376.7.
Etapa 2. 2- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil ] - 1 ,2, 3, 3a , 4 , 9b-hexah?drocromeno [ 3, 4-c]pirrol Una mezcla de 2- [1- [2- (4-clorofenil) -2- metilpiopapoil] -4- (hidroxi etil) p?rrolidm-3-il] fenol (14.5 mg, 0.0000388 mol), tpfenilfosfma (20.0 mg, 0.0000762 mol) -y azodicarboxilato de diisopropilo (15.0 µL, 0.0000762 mol) en tetrahidrofurano (1.0 L, 0.012 mol) se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla se diluyó con metanol (0.80 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado. LCMS: (M+H)+ = 356.7/358.7.
Ejemplo 61 (IR) -1/ -(2-Metil-2-piridin-3-ilpropanoil)-3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . ácido (1S) - (+) -10-alcanforsulfónico-3H-espiro- [2-benzofuran-l . 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con un procedimiento que fue delineado en la síntesis del ejemplo 29, etapas 1 y 2 con excepción de que el producto de la etapa 2, 3H-espiro- [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona, se disolvió en acetonitrilo (200 mL) , y ácido (lS)-(+)-10-alcanforsulfónico (3.6 g, 15.5 mmoles; en acetonitrilo (20 mL) se añadió después lentamente a 50°C. El sólido formado se filtró y se secó par- dar el producto deseado. LC-MS : 190.1 (M+H)1.
Etapa 2. El compuesto del título se preparó ' usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 1 iniciando a partir del compuesto anterior y ácido 2-metil-2-piridin-3-ilpro'panoico. LCMS: (M+H)' = 337.1. . '- * (IR) -l'-[2-(4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin-3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 61, etapas 1 y 2. LCMS: (M+H)+ = 370.7/372.7. 4-(4-{l,l-D?metil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l 'H,3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -p rrolidin] -1' -il3 etil)fenil)piperazin-1- carboxilato de metilo Etapa 1 . ácido 2- {4- [4- (ter-butoxicarbonil) piperazm-1 -il ] fenil } -2 -metilpropanoico Una mezcla de ácido 2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoico (199 mg, 0.00100 mol'), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (224 mg, 0.00120 mol) ,- t'er-butóxido de sodio (231 mg, 0.00240 mol), acetato de paladio (6.74 mg, 0.0000300 mol) y 2- (di-ter-batilfosfino) bifenilo (8.95 mg, 0.0000300 mol) en 1,4-d?oxano (5.00 mL, 0.0641 mol) se calentó a 110°C y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y el pH se ajustó a pH ~3. El producto se extrajo con acetato de etilo (3x5 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<?, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización para dar el producto deseado.
Etapa 2. 4- (4- {l , l -dimetil -2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo- 1 r H, 3H-esp?ro [2-benzfuran-l , 3 ' - pirrolidin] -1 ' -il ] etil) fenil)piperaz?n-l -carboxilato de ter-butilo 4-Metilmorfolma (5.0E2 uL, 0.0046 mol) se añadió a una mezcla de ácido 2- {4- [4- ( ter-butoxicarbonil) piperazin-l-il] fenil }-2-metilpropano?co (400 mg, 0.001 mol), ácido [ (lR,4S)-7,7-dimetil-2-oxobic?clo[2.2.1]hept-l-il]metanesulfonico- (IR) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (1:1) (720 mg, 0.0017 mol), hexafluorofosfato de benzotr?azol-1-?loxitris (dimetilamino) -fosfonio (610 mg, 0.0014 mol) en cloruro de metileno (4.0 L, 0.062 mol). La mezcla de reacción se agitó a . temperatura ambiente durante dos horas y luego se purificó- directamente mediante LCMS preparativa para dar el producto deseado. LCMS; (M+H) ' = 520.3.
Etapa 3. (IR) -1 ' - [2 -metil -2- (4-piperazin-l -ilfenil }propanoil ] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona HCl 4.0 M en dioxano (4.0M) se añadió a 4- (4- {1,1-dimetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidm] -1' -íl] etil} fenil) p?peraz?n-1-carboxilato de ter-butilo (320mg, 0.00062 mol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles fueron removidos al vacío y el residuo crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4. 4- (4- {l , l -di etil -2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo- 1 'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il ] etil } fenil) piperazin-1 -carboxilato de metilo Cloroformiato de metilo (8.3 uL, 0.00011 mol) fue añadido a una mezcla de ( IR) -1' - [2-metil-2- (4-piperazin-l-ilfenil) propanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (18 mg, 0.000043 mol) y 4-metilmorfolina (19 uL, 0.00017 mol) en acetonitrilo (1.0 mL, 0.019 -mol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente .durante 30 minutos. El product crudo . se purificó mediante LCMS preparativa. LCMS: (M+H) ' = 478.2. 4-(4-{l,l-Dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l'H, 3H-espiro [2- benzofuran-1 ,3 ' -pirrolidin] -1 ' - l]etil )fenil) piperazin-1- carboxilato de propilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H)' 506.3.
Ejemplo 65 4-(4-{l,l-Dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il]etil }fenil)pipérazin-l- carboxilato de isobutilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis' del ejemplo 63. LCMS: (M+H) n = 520.3. ' '. • Ejemplo 66 4-(4-{l,l-D met l-2-oxo-2-[ (IR) -3-0X0-1' H,3H-esp?ro [2- benzofuran-1,3' -p rrolid n] -1' - l] et l }fen l)p peraz?n-l- carboxilato de sopropilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H)' = 506.3. 4-(4-{l,l-D?met l-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l' H,3H-esp?ro[2- benzofuran-1 ,3' -pirrolidm] -1' - l]et?l }fen l)p?peraz?n-l- carboxilato de etilo Este compuesto se preparo usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis .del ejemplo 63. LCMS: (M+H) + = 492.3.
(IR) -1' - (2-Metil-2-{4- [4- (metilsulfonil)piperazin-l- il] fenil}propanoil) -3H-espiro[2-benzofuran-l,3 -pirrolidin] - 3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H)t = 498.2.
Ejemplo 69 (IR)-!' - (2- {4- [4- (Etilsulfonil) piperazin-l-il] fenil } -2-metilpropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H) ' = 512.2. (lR)-l'-(2-{4-[4-(Butilsulfonil)piperazin-l-il]fenil}-2-metilpropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H)1 = 540.3.
(IR) -1 -[2-Met l-2-(!-{4-[ (trifluorometil) sulfonil]p perazin- l- l)fenil)propanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' - pirrolid n] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS; (M+H)" = 552.2.
Ejemplo 72 (IR) -1' -{2- [4- (4-Acet lp peraz?n-l-?l) fenil] -2-met lpropano l }-3H-esp ro [2-benzofuran-l ,3' -p rrol d n] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H)' = 462.2.
(IR) -1' -{2-Met?l-2- [4- (4-prop on lp peraz n-l- l) fen l]propano?l}-3H-esp ro[2-benzofuran-l ,3' -pirrolidin) - 3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H)1 = 476.3.
E j empl o 7 (IR) -l'-(2-{4-[4- (Ciclopropilcarbonil)piperazin-1- l] fenil } - 2-met?lpropano?l) -3H-esp ro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3- ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H) ' = 488.3.
(IR) -1 -{2-[4-(4-Isobut?nlp?perazm-l- l)fen l-2-metilpropano l } -3H-esp ro [2-benzofuran-l , 3' -p rrolid n] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 63. LCMS: (M+H)t = 490.3.
(IR) -l -{2-Metil-2- 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1. (IR) -1 ' - [2- (4-bromofenil } -2-metilpropanoil ] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin-3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 61. LCMS: (M+H)' = 415.1.
Etapa 2. (IR) -1 ' - {2-metil -2- [4 - (2-oxopirrolidin-l -il) fenil ] propanoil } -3H-espiro [benzof uran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla agitada de (li?) -1' - [2- (4-bromofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (600.0 mg, 0.001448 mol), yoduro de cobre(I) (28 mg, 0.00014 mol), carbonato de potasio (0.500 g, 0.00362 mol), 2-pirrolidinona (167 uL, 0.00217 mol) y (1S, 2S) -N, N' -dimetilciclohexan-1, 2-diamina (47 uL, 0.00029 mol)' en diglima anhidra -(7.0 mL, 0.049 mol) se calentó a 180°C mediante irradiación de microondas durante una hora. La mezcla • de reacción se filtró y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto como un sói.ido incoloro ;581.6 mg, 96'ó de rendimiento). (M+H) = 419.2 Ejemplo 77 (IR) -1' -[3- ( -Clorofenil) -2 ,2-dimetilpropanoil3 -3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -p rrol din] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 61. LCMS: (M+H)4 = 384.6/386.6.
Ejemplo 78 1 ' - [2- ( -Clorofenil) -2-met?lpropano?l3 -3H-espiro [furo [3,4- c]piridin-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 1 iniciando a partir de ácido 2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoico y 3H-esp?ro [ furo [3, 4-c] p?r?din-1, 3' -pirrolidin] -3-ona, el cual se preparó usando un procedimiento que era análogo a aquel descrito para la síntesis . del ejemplo 43, etapas 1-2. LCMS: (M+H)' = 371.6/373.6.- . * 1 ' - [2- ( -Clorofenil) -2-metilpropanoil] -7H-espiro [furo [3,4- b]piridin-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona Etapa 1 . 1 - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil ]pirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 1. LCMS: (M+H) ' = 268.5. Etapa 2. 1 - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil ] pirrolidin- 3 -ona A una solución de 1- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil]pirrolidin-3-ol (2.72 g, 0.0102 mol) en acetona (50 mL, 0.7 mol) se le añadió 8.00 M de uicioxidante de Jone en agua (2.54 mL) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se filtró a trtavés de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS0;, y se concentró al vacío. -El producto crudo se purificó madiente CombiFlash, eluyendo con 40°o de AcOEt en hexanos. LCMS: (M+H)+ - 266.5-. Etapa 3. 1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] - 7H-espiro [furo [3, 4-b]piridin-5, 3 -pirrolidin] -7-ona' A una solución de piperidina, 2, 2, 6, 6-tetramet?l-(1.42 mL, 0.00840 mol) en tetrahidrofurano (30 mL, 0.4 mol) a -75°C se le añadió 2.5 M de n-butil-litio en hexano (4.5 mL) . Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una suspensión de ácido 2-piridinocarboxílico (0.345 g, 0.00280 mol) en THF. Se continuó agitando a -75°C durante 10 minutos y luego a 0°C durante 30 minutos. Una solución de l-[2-(4-clorofenil) -2-metilpropano?l] pirrolidin-3-ona (620 mg, 0.0023 mol) en THF (2mL) se añadió a la mezcla anterior y se continuó agitando a 0°C durante tres horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH ~1 usando solución acuosa concentrada de HCl y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se neutralizó a pH ~7 usando NaHC03 sólido y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, y se concentraron al vacío. ?l producto crudo se purificó mediante CombiFlash eluyendo con EtOAc/hexanos y los enantiómeros se separaron usando una columna para HPLC quiral. LCMS: (M+H)' = 371.6.
Ejemplo 80 4-oxobutanoato de ter-butilo Etapa 1 . 2- (4-clorofen?l) propanoa to de metilo A una solución de (4-clorofen?l) acetato de metilo (5.00 g, 0.0271 mol) en tetrahidrofurano (30 mL, 0.4 mol) a -78°C se le añadió 1.00 M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en tetrahidrofurano (35.2 mL) por goteo. La mezcla se agitó a -78 °C durante una hora antes de la adición de yoduro de metilo (2.53 mL, 0.0406 mol). Después de agitar a -78°C durante dos horas, la reacción fue enfriada rápidamente mediante la adición de cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con AcOEt y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgS04, y se concentraron al vacío para dar el producto deseado.
E^apa 2. 2- (4-clorofen? 1) -2-taet?lsucc?na to de 4-ter -but 11 -1 -met lio A una solución a -78°C de 2- (4-clorofenil) propanoato de metilo (1.00 g, 0.00503 mol) en tetrahidrofurano (7.0 mL, 0.086 mol) se le añadió 1.0 M de hexametildisilazida de litio en hexano ?,6.0 mL) . Después de agitar a- -78 °C durante 30 minutos, se añadió bromoacetato de 1, 1-dimet?letilo (0.892 mL, 0.00604 mol). Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción e dejó calentar gradualmente a la temperatura ambiente, y .se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se enfrió rápidamente con HCl 1N y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua (x2), salmuera; se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante CombiFlash, eluyendo con EtOAc/hexanos, para dar 0.73 g del producto deseado. La lti RMN confirmó la formación del producto deseado. Etapa 3. ácido 4-ter-butoxi-2- (4-clorofenil) -2-metil -4-oxobutano?co Una mezcla de 2- (4-clorofenil) -2-metilsuccinato de 4-ter-butil-l-met?lo (C.730 g, 0.00233 mol), hidróxido de litio monohidratado (0.643 g) , tetrahidrofurano (7.0 mL, 0.086 mol) y agua (2.0 mL, 0.11 mol) se agitó a 40°C durante 16 horas. Los materiales volátiles se removieron al vacío para dar 673 mg del producto deseado, el cual se usó en la etapa subsecuente sin purificación adicional. Etapa 4. 3- (4-clorofen?l) -4- [3- (3-clorofen?l)p?rrol?dm-l -?l] -3-metil -4-oxobutanoato de terbutilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 1. LCMSr m/z 406.0 (M-t-Bu)\ 4.484.0 (M+H)+.
Ejemplo 81 Ácido 3- (4-clorofenil) -4- [3- (3-clorofenil)pirrolidxn-l-il] -3- metil-4-oxobutanoico Una mezcla de 3- (4-clorofenil) -4- [3- (3-clorofenil) pirrolidin-1-il] -3-metil-4-oxobutanoato de ter-butilo (0.100 g, 0.000216 mol, preparada como en el ejemplo 66) en ácido trifluoroacético (1.0 mL, 0.013 mol) y cloruro de metileno (10 mL, 0.2 mol) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Los materiales volátiles se removieron al vacío para producir 70 mg del producto deseado. LCMS: (M+H)+ = 407.1. 3- (4-Clorofenil) -4- [3- (3-clorofenil)pirrolidin-l-il] -N,N, 3- trimetil-4-oxobutanamida Una mezcla de ácido 3- (4-clorofenil) -4- [3- (3-clorofenil) pirrol?din-1-il] -3-metil-4-oxobutanoico..(18.7 mg, 0.0000460 mol, preparada como en el ejemplo 67); 2.0 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (28 uL) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fo=;foni o (?1.4 mg, 0.0000483 mol), y ??,?J-diisoprop?letilamina (12.0 uL, 0.0000690 mol) en tetrahidrofurano (250 uL, 0.0031 mol) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa para dar 5 mg del producto deseado LCMS: m/z 433.0; 435.0.
Ejemplo 83 (IR) -1' - (2-Metil-2-fenoxipropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran- 1 , ' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 2-metil -2-fenoxipropanoa to de etilo Fenol se disolvió en acetona anhidra y se trató con carbonato de potasio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción se sometió a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con. EtOAc/hexanos, para dar el producto deseado. La 1H RMN confirmó que se había formado el producto. . • . • Etapa 2. ác i do 2-met?l -2-fenox?propano?co Una solución del áster etílico anterior en THF/MeOH se trató con LiOH disuelto en H20. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los materiales volátiles se removieron y la solución acuosa restante fue acidificada con HCl 1 N a pH 2. Después de la extracción con EtOAc, la fase orgánica se secó sobre MgS0, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido deseado como un sólido amarillo (665 mg) . El producto fue confirmado mediante *H RMN.
Etapa 3. (IR) -1 ' - (2-met?l-2-fenox?propano?l) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -p?rrol?dm-3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 61, etapas 1 y 2. LCMS: (M+H)+ = 352.2.
(IR) -1* - [2- (4-Clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2- benzofuran-1 , ' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó . usando un procedimiento que fue análogo a aquel -descrito para la síntesis del ejemplo 83, etapas 1-3. LCMS: (M+H)+ Ejemplo 85 (IR) -1' - [2- (3,4-Diclorofenoxi) -2-metilpropanoil3 -3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona ?l compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 83, etapas 1-3. LCMS: (M+H)+ = 421.1/423.1.
(IR) -1' -[2-(2,4-Diclorofenoxi) -2-me ilpropanoil] -3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 83, etapas 1-3. LCMS: (M+H)+- = 421.1/423.1. '- ' Ejemplo 87 (IR) -1' -{2- [4-Cloro-3- (trxfluorometxl) fenoxi] -2-metilpropanoil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolxdxn] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 83, etapas 1-3. LCMS: (M+H)+ 454.6/456.6.
(IR) -1' - [2- (4-Cloro-3-fiuoro enoxi) -2-metilpropanoil] -3H- espiro [2-benzofur^n-l , 3' -pxrrolxdxn] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 83, etapas 1-3. LCMS: (M+H)* = 404.6/406.6.
Ejemplo 89 (IR) -1' - [2- (4-Cloro-2-metilfenoxi) -2-metilpropanoil] -3H- espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 83, etapas 1-3. LCMS: (M+H)+ = 400.6/402.6 Ejemplo 90 (IR) -1' -{2-Metil-2- [4- (trifluorometil) fenoxi] ropanoil}-3H- espxro[2-benzofuran-l,3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 83, etapas 1-3. LCMS: (M+H)+ = 420.1 Ejemplo 91 1' - [2-metil-2- (4-piridxn-2-ilfenoxi)propanoil] -3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 1 iniciando a partir de clorhidrato de 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona, que se preparó como en el ejemplo 29, etapas 1-2, y ácido 2-metil-2- (4-piridin-2-ilfenoxi) propanoico, el cual se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 83, etapas 1-2. LCMS: (M+H)+ = 429.2 Ejemplo 92 4- [1 , l-Dimetil-2-oxo-2- (3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1,3" -pirrolidin] -1' -il) etoxi]benzonitrilo - El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para " la síntesis del ejemplo 91. LCMS: (M+H)+ = 377.'1. • "- ' Ejemplo 93 {4-[l,l-Dimetil-2-oxo-2-(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran- 1,3' -pirrolxdxn] -1' -il) etoxi] fenil}acetonitrilo El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 91. LCMS: (M+H)+ = 390.1.
Ejemplo 94 { 4- [1 , l-Dxmetil-2-oxo-2- (l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' - pirrolidin] -1' -il) etoxi] enil}acetonitrilo ?l compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 91. LCMS: (M+H)+ = 377.2.
Ejemplo 95 1' - {2- [ (4 ' -Fluorobifenil-4-il) oxi] -2-metxlproparioil} -3H- espiro [2-benzo uran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona ?l compuesto del título «e rpns ó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 91. LCMS: (M+H)+ = 446.2.
Ejemplo 96 4-(4-{l,l-Dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l'H, 3H-espxro [2- benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1-il] etoxi}fenil) piperazin-1- carboxilato de ter-butilo ?l compuesto del título se preparó usando un procedimiento de acoplamiento de Hartwig que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 49, etapa 1 iniciando a partir del p?perazin-1-carboxilato de ter-butilo y (1S) -1' - [2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona, la cual se preparó como en el ejemplo 84. LCMS: (M+H)+ = 536.4.
Ejemplo 97 Clorhidrato de (IR) -1' - [2-metil-2- (4-piperazin-1- ilfenoxi) ropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] - 3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 49, etapa 3, iniciando a partir de 4- (4-{ 1, l-dimetil-2-oxo-2- [ ( R) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] etoxi} fenil) piperaz?n-1-carboxilato de ter-butilo (preparado como en el ejemplo 96). LCMS: (M+H)+ = 436.2.
Ejemplo 98 4-(4-{l,l-Dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] etoxi}fenxl)piperazin-1- carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó ' usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 49, etapa 4, iniciando a partir de clorhidrato de ( IR) -1' - [2-met?l-2- (4-piperazin-l-ilfenoxi) propanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (preparado como en el ejemplo 97). LCMS: (M+H)+ = 494.2.
Ejemplo 99 1' - [2- (4-Clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro[furo[3, 4- c]piridin-l ,3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 91. LCMS: (M+Hj" = 387.5/389.5. 1' - [2- (4-Clorofenoxi) -2-me ilpropanoil] -7-fluoro-3H- espiro [furo [3 , -c]piridin-l ,3' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó ..usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 91. LCMS: (M+H) ' = 405.7/407.7 Ejemplo 101 1- [2- (4-Clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3-fenilpxperazina ?l compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 83. LCMS: (M+H)+ = 359.7/361.7.
Ejemplo 102 1' ~{2-[ (4' -Fluorobifenil-4-il)oxi]-2-metilpropanoil) -3H- espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidina] ?l compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis 'del ejemplo 91. LCMS: (M+H)+ = 432.2.
Ejemplo 103 5- (4- {1 , l-Dxmetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1' -pirrolidin] -1' -il]etil}fenil) -N-metilpiridin-2- carboxamida Etapa 1. (IR) -1 ' - { 2-metil -2- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetramet?l-1 , 3 , 2-d?oxaborolan-2-?l) fenil] propanoil } -espiro [2-benzof ran- 1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla agitada de ( IR) -1 ' - [ 2- (4-bromofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (1.000 g, 0.002414 mol, preparada usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 62), 4, 4, 5, 5, 4', ', 5' , 5' -octametil- [2,2' ]bi[ [l,3,2]dioxaborolan?lo] (688 mg, 0.00266 mol), acetato de potasio (718 mg, 0.00724 mol) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , complejo con diclorometano (1:1) (99.6 mg, 0.000121 mol) en 1,4-dioxano anhidro (10.0 mL, 0.128 mol) se calentó a 120°C mediante microonda-s durante una hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido (1.387 g, 80% puro, 100% de rendimiento). LCMS: (M+H)+ = 462.2.. '. • Etapa 2. 5- (4- { 1 , l -dimetil -2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo- 1 ' H, 3H-espiro [ 2 -benzo f uran- 1 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il ] eti l } fenil) -N-me t i lpir idin- 2 -carboxamida Una mezcla agitada de (li?) -1' -{2-metil-2-[4,4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] propanoil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (750.0 mg, 0.001300 mol). 5- bromo-N-metilpiridin-2-carbcxamida (559 mg, 0.00260 mol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , complejo con diclorometano (1:1) (64 mg, 0.000078 mol) y carbonato de potasio (539 mg, 0.00390 mol) en N, N-dimetilformamida anhidra (3.0 mL, 0.039 mol) y 1,4-dioxano (3.5 mL, 0.045 mol) se calentó a 150°C (baño de aceite) durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto como un sólido (237.9 mg, 39% en rendimiento para dos etapas). LCMS: (M+H)" = 470.2. 5-(4-{l,l-Dimetil-2-oxo-2-[(lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[2- benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -1' -il] etil}'fenil) tN,N- dimetilpiridin-2-carboxamida ?ste compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 103. LCMS: (M+H)+ = 484.2. 5-(4-{l,l-Dxmetil-2-oxo-2-[(lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[2- benzofuran-1 , 3' -pirrolxdinl-1' - l] etil} -3-fluorofenil) -N,N- dime xlpiridin-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 103. LCMS: (M+H) + = 402.2. 5- (4- {1 , l-Dimetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l'H , 3H-espiro (2- benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] etil} -3-fluorofenil) -N-*- metupiridin-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando- un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 103. LCMS: (M+H)+ = 488.3. 5- (4-{l,l-Dimetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2- benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -1' -il] etil} -3-fluorofenil) -N,N- dietilpxridin-2-carboxamxda ?ste compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 103. LCMS: (M+H)+ = 530.1.
Ejemplo 108 5- (4- { 1 , l-Dimetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l' H , 3H-espxro] uro [3,4- c]pirxdin-l,3' -pirrolidin] -1' -il] etil} -3-fIuorofenxl),-N- metilpiridin-2-carboxamida ?ste compuesto se preparó usando " un procedimiento. que fue análogo a aquel descrito para la síntesis 'del ejemplo 103. LCMS: (M+H)+ = 489.1.
Ejemplo 109 5- (4- { 1 , l-Dimetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l'H , 3H-espiro [furo [3 , 4- c]piridin-l ,3' -pirrolidin] -1' -il] etil} -3-fluorofenil) -N,N- dimetilpiridin-2-carboxamida ?ste compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 103. LCMS: (M+H) r = 503.2.
Ejemplo 110 5- (4- { 1 , l-Dimetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l'H , 3H-espiro [furo] 3 , 4- c]piri?in-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] etil} -3-fluorofenxl) -N,lidietilpiridxn-2-carboxamida ?ste compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis' del ejemplo 103. LCMS: (M+H)+ = 531.1. . '. • Ejemplo A Ensayo enzimático de llßHSDl Todos los ensayos in vi tro se llevaron a cabo con usados clarificados como la fuente de actividad llßHSDl. Transfectantes transitorios de HEK-293 que expresaban una versión marcada con epítopes de llßHSDl humana de longitud completa fueron cosechados mediante centrifugación. Aproximadamente 2xl07 células se resuspendieron en 40 mL de regulador de pH de lisis (25 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1 mM de MgCl2 y 250 mM de sucrosa) y se lisaron en un microfluidizador. Los usados fueron clarificados mediante centrifugación y se hicieron alícuotas de los sobrenadantes y se congelaron. La inhibición de llßHSDl por los compuestos de prueba se evaluó in vi tro por medio de un Ensayo de Proximidad por Centelleo (SPA; . Los compuestos de prueba secos se disolvieron a 5 mM en DMS<K Estos fueron diluidos en DMSO hasta concentraciones adecuadas para el ensayo de SPA. Se colocaron 0.8 µL de diluciones en serie dos veces de los compuestos sobre placas de 384 pocilios en DMSO de tal manera que tres logaritmos de concentración dé compuesto fueron cubiertos. Se añadieron a cada pocilio 20 µL de lisado purificado. Las reacciones fueron iniciadas mediante la adición de 20 µL de mezcla de substrato-cofactor de regulador de pH de ensayo (25 mM de Tris-HCl, pH-7.5, 0.1M de NaCl, 1 mM de MgCl2) a concentraciones finales de 400 µM de NADPH, 25 nM de 3H-cortisona y 0.007% de Tritón X-100. Las placas se incubaron a 37 °C durante una hora. Las reacciones fueron extinguidas con la adición de 40 µL de esferas de SPA recubiertas con anti-ratón que habían sido preincubadas con 10 µM de carbenoxolona y un anticuerpo monoclonal específico de cortisol. Las placas extinguidas fueron incubadas durante un mínimo de 30 minutos a temperatura ambiente antes de la lectura en un contador de centelleo Topcount. Los controles sin lisado, lisado inhibido, y sin mAb fueron corridos rutinariamente. Aproximadamente 30% de cortisona de entrada se reducen por llßHSDl en la reacción no inhibida bajo estas condiciones. Los compuestos de prueba que tienen un valor IC50 de menos de aproximadamente 20 µM de acuerdo con este ensayo se consideraron activos.
Ejemplo B Ensayos a base de células para actividad HSD Células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) fueron aislaaas de voluntarios humanos normales mediante centrifugación de densidad Ficoll. Las células se colocaron a 4xl05 célula/pocilio en 200 µL de medio AIM V (Gibco-BRL) en placas de 96 pocilios. Las células fueron .estimuladas durante la noche con 50 ng/mL de IL-4 humana • recombinante (R&D Systems). La mañana siguiente, 200 nM de cortisona (Sigma) se añadieron en presencia o ausencia de varias concentraciones de compuesto. Las células fueron incubadas durante 48 horas y después los sobrenadantes fueron cosechados. La conversión de cortisona a cortisol se determinó por un ELISA disponible comercialmente. Los compuestos de prueba que tenían un valor IC5o de menos de aproxmadamente 20 µM de acuerdo con este ensayo fueron considerados activos.
Ejemplo C Ensayo celular para evaluar antagonismo de MR Los ensayos para antagonismo de MR se llevaron a cabo esencialmente como se describe (Jausons-Loffreda et al, J. Biolumin and Chemilumin, 1994, 9:217-221). Brevemente, células HEK293/MSR (Invitrogen Corp.) se co-transfectaron con tres plásmidos: 1) uno diseñado para expresar una proteína de fusión del dominio de unión a ADN de GAL4 y el dominio de unión a ligando del receptor de mineralocorticoides, 2) uno que contenía la secuencia de activación hacia el extremo 5' de GAL4 colocada hacia el extremo 5' de un gen reportero de luciferasa de luciérnaga (pFR-LUC, Stratagene, Inc.),. y 3) uno que contenía el gen reportero de luciferasa de Renilla clonado hacia el extremo tres prima de ' un promotor de timidina cinasa {Promega) . Se llevaron a ' cabo las transfecciones usando el reactivo FuG?N?d (Roche) . Las células transfectadas estuvieron listas para usarse en ensayos subsecuentes 24 horas después de la transfección. Para evaluar la capacidad de un compuesto para antagonizar el MR, los compuestos de prueba fueron diluidos en medio de cultivo de células (E-MEM, 10% de FBS depurado de carbón, 2 mM de L-glutamma) complementado con 1 nM de aldosterona y se aplicaron a las células transfectadas durante 16-18 horas. Después de la incubación de las células con el compuesto de prueba y aldosterona, la actividad de luciferasa de luciérnaga (indicadora de agonismo de MR por aldosterona) y luciferasa de Renilia (control de normalización) se determinaron usando el Sistema de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo (Promega) . El antagonismo del receptor de mineralocorticoides se determinó al monitorear la capacidad de un compuesto de prueba para atenuar la actividad luciferasa de luciérnaga inducida por aldosterona. Los compuestos que tenían una IC5o de 100 µM o menos fueron considerados activos. Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos 'expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Estas modificaciones también están destinadas- a estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes,- solicitudes de patente y publicaciones de patente, c?tad?s en 1* presente invención se incorporan en la presente a manera de referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (44)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la
Formula I:
I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1,2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; L está ausente, (CR13R14)rr, (CR13R14) n0 (CR13R14) p, (CRiJRi4)nS(CRiJRi4)p, (CR^R^JnSO^ÍCR^R1'),,, (CR13R14) nSO (CR13R14) p, (CR13R14)nCO(CR13R1 )p o (CR13R14)nNRl3(CR13R14)D, R1 y R2 son cada uno, independientemente, alquilo de C?-6 sustituido opcionalmente por halo, C(0)0Ra o C(0)NRcRd; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ru, y R12 son cada uno, independientemente, H o -W -X' -Y' -Z ' ; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están jr. dee forman a grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o Rs y R10 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o Rn y R1" unto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R3 y R12 forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R3 y R10 forman juntos un puente alquileno de C?_ sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z"; . . o R3 y R8 forman juntos un puente alqu-ileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R5 y R12 forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z"; o R5 y R10 forman juntos un puente alquileno de C?-sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z"; o R7 y R12 forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; R13 y R14 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo de C?- haloalquilo de C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a', SRa' , C(0)R',
C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', 0C(0)Rb', OC (0) NRc'Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd',
NRc'C(0)Ra', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S (0) 2NRC' Rd' ; R15 es H, alquilo de C?- , haloalquilo de C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OH, C(0)R', C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S(0)2NRc'R°'; W, W y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?_s, alquenilenilo de C2_6, alquinilenilo de C2-6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C2.6, alquinilenilo de C2-6, son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?- ' o dialquilamino de C2-8; ' . . X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?_8, alquenilenilo de C2_8, alquinilenilo de C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?_4, amino, alquilamino de C?-4 o dialquilamino de C2-8; Y, Y' y Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C2_6, alquinilenilo de C2.6, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo de C?_6, alquenilenilo de C2_6, alquinilenilo de C2_6 son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de C?_ 4, haloalcoxi de C?_4, amino, alquilamino de C?_4 o dialquilamino de C2_8; Z, Z1 y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?_4, amino, alquilami'no de C?_4 c dialquilamino de C2_8/ alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, ari-lo, ci'cloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C?_6, haloalquilo de C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, NRcC(=NCN)NRd, S(0)R , S(0)NRcRd, S(0)2R o S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde dos -W'-X'-Y'-Z1 junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"- X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no es H; Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?_6, haloalquilo -de C?-6, alquenil'o de C2-e, alquinilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_ 6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alqiienilo de C2-6, alquinilo de C2_ 6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; m es 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1, 2 ó 3 y q es 0, 1 ó 2; con las condiciones He que: (a) R3 y R4 no sean ambos II, o 5 y R6 no sean ambos H, o R7 y R8 no sean ambos H, o R9 y R10 no sean ambos H; (b) cuando q sea 1 y uno de R7 y R8 sea fenilo, entonces el otro de R7 y R8 sea alquilo de C?-6, haloalquilo de
C?-6 alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, arilo o cicloalquilo; (c) cuando q sea 1 y uno de R7 y R8 sea OH, entonces el otro de R7 y R8 no sea 3- (tpfluorometil) -fenilo y (d) cuando q sea 1, entonces R7 y R8 junto con el carbono al cual esté unidos formen una porción que no sea aquella que tenga la estructura: en donde cada R >22 es independientemente, H o -W'-X'-Y'-Z', y en donde q7 es 0, 1, 2 ó 3. 2. ?l compuesto de conformidad con la reivindic'ación 1, caracterizado porque Cy es arilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. 3. ?l compuesto de conformidad. . con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy • 'es fenilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. 4. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy es fenilo sustituido opcionalmente por 1 ó 2 halo, CN, cianoalquilo, o piridilo. 5. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy es sustituido. 6. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L está ausente.
7. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es (CR6R7) nO (CR6R7) p o (CRbR7)nS(CR6R7)p.
8. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es S.
9. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es O.
10. ?l compuesto de conformidad c n la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son ambos metilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo de C?-4, nitro, alquilo de C?~8, alquenilo de C?-8, haloalquilo de C?-8, alcoxi de Cío, haloalcoxi de C?_4, OH, alcoxialquilo de Ci-g, amino, alqui'laminp . de C?_4, dialquilamino de C2_8, 0C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd, WRsC (=NCN) NRd, NRcC(0)ORa, ariloxi, heteroaploxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilox alquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; en donde cada uno del alquilo de C?-8, alquenilo de C?-8, haloalquilo de C?_8, alcoxi de C?-8, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, ciano, nitro, hidroxilo- (alquilo de Ci-ß) , aminoalquilo, dialquilaminoaiquilo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-4, alcoxi de Ci , haloalcoxi de C?_4, OH, alcoxialquilo de CL-S , amino, alquilamino de C?_4, dialquilamino de C2-8, OC(0)NRcRd, C(0)ORa, NRcC(0)Rd, NRcS(0)2Rd, alquilsulfonilo de C?-4, ariisulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. •
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo de C?_4, nitro, nitro'alquilo de C?_4, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_4, alcoxi de C?_4,' haloalcoxí de C?_4, OH, alcoxialquilo de C:_e, a ino, alquilamino de C?_ , dialquilamino de C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo.
13. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo o piridilo.
14. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-4, OH, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?-4, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, aril sustituido por halo, heteroarilo sustituido por halo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2-W"-X"-Y"-Z".
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R6 junto con el átomo dé carbono al cual están unidos forman un . grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó .2-W"-X"-Y"-Z". ' • '
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 y R8 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2-W"-X"-Y"-Z".
18. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 y R10 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2-W"-X"-Y"-Z" .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R11 y R12 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2-W"-X"-Y"-Z" .
20. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 1.
21. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 0.
22. ?l compuesto de conformidad con ' la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula II: en donde: el anillo A es un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloa] quilo de 4-20 miembros; y r es 0, 1 ó 2.
23. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula Illa o Illb: mb en donde: el anillo B es un grupo arilo de 5 é '6 miembros fusionado o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado; Q1 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH,, OCH-., SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; r es O, 1 ó 2; s es O, 1 ó 2 y la suma de r y s es O, 1 ó 2.
24. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula IV: rv en donde : Q1 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, S0CH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q3 y Q4 son cada uno, independientemente,- CH o N; • r es 0, 1 ó 2; s es ü, 1 ó 2 y la suma de r y s es 0, l ó 2.
25. El compuesto . de conformidad- con la reivindicación 24, caracteri ado porque Q1 es 0, NH, CH¿ o CO, en donde cada uno del NII y CH¿ es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z".
26. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Q2 es 0, S, NH, CH2, CO, o S02, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es 0, NH o CH2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es 0, S, NH o CH2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
29. ?l compuesto de conformidad con la reivi dicación 24, caracterizado porque uno de Q1 y Q2 es 0 y el otro es CO o CONH, en donde el CONH es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
30. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Q3 es CH sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
31. El compuesto de conformidad con 'la reivindicación 1, caracterizado porque tiene' la fórmula V: • • ' en donde : Q1 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, 0CH2, SCH2 , NHCH2, CH2CH2, C0CH2, CONH, COO, S0CH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, 0CH2, SCH2 , NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, S0CH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q3 y Q4 son cada uno, independientemente, CH o N; r es 0 , 1 ó 2 ; s es 0, 1 ó 2 y la suma de r y s es O, 1 Ó 2.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Q1 es O, NH, CH2 o CO, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Q2 es O, S, NH, CH2, CO o S02, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W" -X" -Y" -Z" .
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es 0, NH o CH2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
35. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es O, S, NH o CH2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por-W"-X"-Y"-Z" .
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque uno de Q1 y Q2 es 0 y el otro es CO o CONH, en donde el CONH es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
37. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Q3 es CH sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" .
38. Un compuesto caracterizado porque tiene la Fórmula VI: VI o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R es fenilo, C -S-, Cy (CR13R14) m-S- o Cy11 ?CR13R14) m-, en donde 'el fenilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; Cy es arilo, heteroarilo, 'cicloal.quilo, o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opeionalménte por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; Cy1 es arilo o cicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; Hy es: Hy3 Hy4 Hy5 R1 y R2 son cada- uno, independientemente, alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente por halo, C(0)0Ra o C(0)NRcRd; R13 y R14 son cada uno, independientemente, H, halo, alquile de C?- , haloalquilo de C?. , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' , SRa' , C(0)R', C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', 0C(0)Rb', OC (O) NRc>Rd' , NRc'C(0)Rd', NRc C(0)0Ra , S(0)RD , S(0)NR Cc'nRda', S(0)2RD o S(0)2NR ,cc'nRda' R 17 es arilo, heteroarilo, ariláiquilo o heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más - W"-X"-Y"-Z"; R18 es H o -W'-X'-Y'-Z'.; ' R19 es arilo o heteroarilo, cada uno' sustituido' opcionalmente por uno o más -W"-X"-Y"-Z" ; R20 es H o -W'-X'-Y'-Z' ; R21 es H o -W-X-Y-Z; R22 es arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más - W"-X"-Y"-Z"; el anillo A' es un grupo arilo de 5 ó 6 miembros fusionado o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado, un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros fusionado o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros fusionado; W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?-C, alquenilenilo de C2_6, alquinilenilo de C2-6, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo de C?_6, alquenilenilo de C2-6r alquinilenilo de C2-6, son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?-„ o dialquilamino de C2-8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de Ci_8, alquenilenilo de C2.8, alquinilenilo de C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, • arílaiquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroaril alquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?_ , haloalcoxi de C?_4, amino, alquilamino de C?-4 o dialquilamino de C2-8; Y, Y' y Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C2_6, alquinilenilo de C2_6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C2_6, alquinileniio de C2-6 son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?-4 o dialquilamino de C2-8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_4, amino, alquilamino de C?-4 o dialquilamino de C2-8, alquilo de C?_e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-s, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6» arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilti de C?-6, haloalquilo de Ci_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SRa, C(0)-Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, 'NRcRd,'. . NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, NRcC(=NCN)NRd, S(0)Rb, S (0) NRcRtí,'- *S(0)2R o S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z junte con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterccicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no es H; Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalqpilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, -H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6, alquenilq de C2_6, alquinilo de C2-6r arilo, cicloalquilo; he-téroarilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junte con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2. 6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo o cicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; m es 1, 2, 3 ó 4; rl, r2, r3, r4 y r6 son cada uno, independientemente, 0, 1, 2 ó 3; r5 es 1, 2, 3 ó 4; y ql y q2 son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; con las condiciones de que: (a) cuando el anillo A' sea fenilo, R18 no sea COORa o C(0)NRcRd; (b) cuando R19 sea fenilo, R20 sea H, alquilo de Ci-6/ haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, arilo o cicloalquilo y • (c) cuando R20 sea OH, R19 no sea 3- (trifluorometil) -fenilo.
39. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: { (1S) -2- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-il}metanol ; 2- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 6- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -4,5,6,7-tetrahidrotieno [2 , 3-c] piridina; 3-feniI-l- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoi1] piperidina; 1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -1, 3-dihidroespiro [indeno-2.4 ' -piperidina] ; 2-metil-l-fenil-4- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil ] piperazina ; 2- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -2,3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-benzo [e] isoindol; 3- (3-fIuorofenil) -1- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoi1 ] pirrolidina; 1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona; ( (1S) -2- [2-metil-2- (feniltio) propanoil] -1, 2, 3 , -tetrahidroisoquinolin-1-il) metanol; 2- [2-metil-2- (feniltio) propanoil] -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 6- [2-metil-2- ( feniltio) propanoil-4 ,5,6,7-tetrahidrotieno [2 , 3-c] piridina; 3-fenil-l-[2-metil-2- (feniltío) propanoil] piperidma; 1 ' - [2-meti1-2- (feniltio) propanoil] -1,3-dihidroespiro [indeno-2, ' -piperidina; 2-metil-l-fenil-4- [2-metil-2-(feniltio) propanoil] piperazina; 2- [2-metil-2- (feniltio) propanoil] -2,3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-benzo [e] isoindol; 3- (3-fluorofenil) -1- [2-metil-2-(feniltio) propanoil] pirrolidina; 1 ' - [2-metil-2- (feniltio) propanoil] -3H-espiro [2-bcnzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; ( (1S) -2- (2- [ (2-clorobencil) tio] -2-metiIpropanoil}-1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-l-il)metanol; 2-{2- [ (2-clorobencil) tio] -2-metilpropanoil }-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- { 2- [ [¿-clorobencil) tio] -2-metilpropanoil } -4,5,6.7-tetrahidrotieno [2, 3-c] piridina; 3-fenil-l-{ 2- [ (2-clorobencil) tio] -2-metilpropanoil Jpiperidina; 1 ' - { 2- [ (2-clorobencil) tiol-2-metilpropanoil } -1, 3-d?hidroespirolindeno-2, ' -piperidina; - 2-metil-l-fenil-4-{2-[ (2-clorobencil) tiol-2-metilpropanoil Jpiperazina; 2-{2- [ (2-clorobencil) tio] -2-metilpiropano.il } -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-benzo [e] isoindol; 3-(3-fluorofenil)-l-{2-[ (2-clorobenc?l) tio] -2-metilpropanoil}pirrolidina; 1 ' -(2- [ (2-clorobencil) tio] -2-metilpropanoil }-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3 ' -pirrolidin] -3-ona; 4- (1, l-dimet?l-2-oxo-2- (3-oxo-l 'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1 ' -il) etoxi] benzonitrilo; 1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; {4-[l,l-dimetil-2-oxo-2-(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -I ' -il) etoxi] fenil}acetonitrilo; {4-[l,l-dimetil-2-oxo-2-(l'H,3H-es?iro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) etoxi] fenil }acetonitrilo; 1' - [2-meti1-2- (4-piridin-2-ilfenoxi) propanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{2-[ (4'-fluorobifenil-4-il)ox?]-2-metilpropanoil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{2-[ (4 '-fluorobifenil-4-?l) oxil-2-metilpropanoilJ-^SH-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidina] ; (IR) -1 ' - [2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; • (IR) -1 ' - [2- (2, 4-diclorofenoxi) -2-met?lpropanoil] - 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; (lR)-l'-[2-(3, 4-diclorofenoxi) -2-métilpropanoil] - 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3 ' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -p rrolidin] -3-ona; 1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridin-1.3 ' -pirrolidin] -3-ona; 1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridin-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; (4aR, 8aS) -2-{2- [ (4-clorofenil) tio] -2-metilpropanoil Jdecahidroisoquinolina ; l'-{2-[ (4-clorofenil) tio] -2-metilpropanoil}-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1 ' -{ 2- [ ( 4-clorofenil) tio] -2-metilpropanoil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidina] ; 1- [2- (4-clorofeniI) -2-metilpropanoil] -4- (2-metoxifenil) piperidina; 1- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -4- (2-trifluorometilfenil) piperidina; 1- [2- (4-clorofen?l) -2-metilpropanoil] -4- (2-fluorofenil) piperidin-4-ol; 1- [2- (4-clorofenil) -2-?netiIpropanoil] azepano; • 1- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol; 3-{ 1- [2- (4-clorofen?l) -2-metilpropanoil Jpirrolidin-3-?l }piridina; . K • 1- [2- (4-cIorofenil) -2-metilpropanoil] -4-metil-4-fenilpiperidina; 1- [2- (4-clorofen?l) -2-met?lpropanoil] -4- (2-metilfenil) piperidina; 1- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3- (2-feniletil) piperidina; 3- (3-clorofenil) -1- [2- (3-clorofenil) -2-metilpropanoil] pirrolidina; 4-{ 1- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -?irrolidin-3-il}piridina; 3- (3-clorofenil) -1- [2- (3, 4-diclorofenil) -2-metilpropanoil] pirrolidina; 4-{l- [2- (3, 4-diclorofenil) -2-metilpropanoil] pirrolidin-3-il }piridina; 1- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -4-fenilpirrolidin-2-il }metanol ; { (2S, 4R) -l-[2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -4-fenilpirrolidin-2-il }metanol; 2- [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -1,2, 3, 3a, 4, 9b-hexah?drocromeno [3, -c] pirrol; ( IR) -1' - (2-metil-2-piridin-3-il?ropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1 ' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin-3-ona; ' .. 4-(4-{l,l-dimetil-2-oxo-2-[ ( IR) -3-oxo-l 'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il ] etil } f enil ) piperazin-1-carbov K ?-i-o GIP metilo ; 4-(4-{l, l-dimetil-2-oxo-2-[ ( 1J?) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] etil } fenil) piperazin-1-carboxilato de propilo; 4-(4-{l, l-dimetil-2-oxo-2-[ ( IR) -3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] etil } fenil) piperazin-1-carboxilato de isobutilo; 4-(4-{l,l-dimetil-2-oxo-2-[ ( IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] etil } fenil) piperazin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(4-{l, l-dimetil-2-oxo-2-[ ( IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -1' -il] etil}fenil)piperazin-l-carboxilato de etilo; (IR) -1' - (2-metil-2-{4- [4- (metilsulfonil) piperazin-l-il] fenil }propanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; ( IR) -1'- (2- {4- [4- (etilsulfonil) piperazin-l-il] fenil} -2-metilpropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; ( IR) -1'- (2- {4- [4- (butilsulfonil) piperazin-l-il] fenil }-2-metilpropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; (lR)-l'-[2-metil-2-(4-{4- [ (trifluorometil) sulfonil] piperazin-l-il} fenil) propanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (iR)-? '-{?-[4-(4-acetilpiperazin-l-il) fenil] -2-metilpropanoil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' -{2-metil-2- [4- (4-propion?lpiperazin-l-il) fenil] propanoil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin) -3-ona; (lR)-l'-(2-{4-[4- (ciclopropilcarbonil) piperazin-l-il] fenil } -2-metilpropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (lR)-l'-{2-[4- ( 4-isobutiri1 piperazin-1-il) fenil-2-metilpropanoil} -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' -{2-metil-2- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] propanoil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' - [3- (4-clorofenil) -2, 2-dimetilpropanoil ] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridin-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' - [2- (4-clorofenil) -2-metilpropanoil] -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridin-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 3- ( -clorofenil) -4- [3- (3-clorofen?l) pirrolidin-1— il] -3-metiI-4-oxobutanoato de ter-butilo; ácido 3-(4-clorofenil)-4-[3-(3-clorofenil) pirrolid?n-1-il] -3-metil-4-oxobutanoico; 3- (4-clorofenil) -4- [3- (3-clorofenil) pirrolidin-1-il] -N, N, 3-trimetil-4-oxobutanamida; (IR) -1' - (2-metil-2-fenoxipropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' - [2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' - [2- (3, 4-diclorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' - [2- (2, 4-diclorofenoxi) -2-metilpropanoil] - 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' -{2- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenoxi] -2-metilpropanoil} -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' - [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-ben efuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; (IR) -1' - [2- (4-cloro-2-metilfenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; (lR)-l'-{2-metil-2-[4- (trifluorometil) fenoxi] propanoil} -3H-espiro [2-benzofuran -1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [2-metil-2- (4-piridin-2-ilfenoxi) propanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; . "'. • 4- [1, l-dimetil-2-oxo-2- (3-oxo-l'H, 3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) etoxi] benzonitrilo; ( 4- [1, l-dimetil-2-oxo-2- (3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) etoxi] fenil }acetonitrilo; {4-[l, l-dimetil-2-oxo-2- (l'H, 3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) etoxi] fenil}acetonitrilo; 1' -{2- [ (4 ' -fluorobifenil-4-il) oxi] -2-metilpropanoil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4- (4-{l, l-dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -1-il] etoxi } fenil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; clorhidrato de (IR) -1' - [2-metil-2- (4-piperazin-l-ilfenoxi) propanoil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -• 3-ona; 4- 4-{l, l-dimetil-2-oxo-2-[ ( IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -1' -il] etoxi} fenil) piperazin-1-carboxilato de metilo; 1' - [2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridin-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -7-fluoro-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridin-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1- [2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropanoil] -3-fenilpiperazina; ' .. l'-{2-[ (4'-fluorobifen.il-4-il)oxi}-2- • ' metilpropanoil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidina] ; 5-(4-{l,l-dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1' -pirrolidin] -1' -il] etil} fenil) -N-metilpiridin-2-carboxamida; 5-(4-{l,l-dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] etil} fenil) -N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida; 5K4-{1, l-dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidinl-1' -il]etil}-3-fluorofenil) -N, N-dimetilpiridin-2-carboxamida; 5- (4-{ 1, l-dimetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l'H, 3H-espiro (2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -l'-il]etil}-3-fluorofenil) -N-metilpiridin-2-carboxamida; 5-(4-{l, l-dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -l'-il]etil}-3-fluorofenil) -N, N-dietilpiridm-2-carboxam?da; 5-(4-{l, l-dimetil-2-oxo-2-[ (IR) -3-oxo-l'H, 3H-espiro] furo [3, 4-c] piridin-1, 3' -pirrolidin] -l'-il]etil}-3-fIuorofenil) -N-metilpiridin-2-carboxamida; 5- (4-{ 1, l-dimetil-2-oxo-2- [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiroffuro [3, -c] piridin-1, 3' -pirrolidin] -l'-il]etil}-3-fluorofenil) -N, N-d metilpiridin-2-carboxamida; 5-(4-{l, l-dimetil-2-oxo-2-[ (lR)-3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo] 3, 4-c] piridin-1, 3' -pirrolidin] -l'-il]e.til}-3-fluorofenil) -N, N-d?etilpiridin-2-carboxamida, o ' una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
40. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 38 ó 39 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
41. Un método para modular llßHSDl o MR, caracterizado porque comprende poner en contacto la llßHSDl o MR con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 38 ó 39.
42. Un método para inhibir llßHSDl o MR, caracterizado porque comprende poner en contacto la llßHSDl o MR con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 38 ó 39.
43. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad está asociada con la expresión o actividad de llßHSDl o MR, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 38 ó 39.
44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la enfermedad es obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a ' insulina, hipergiucemia, hipertensión, hiperlipidemia, deterioro cognitivo, depresión, demencia, glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis, inflamación', una..enfermedad cardiovascular, renal o inflamatoria, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, arteriesclerosis, enfermedad de arterias coronarias, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a las paredes vasculares, embolia, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hipertriglicepdemia, síndrome metabólico o daño a órganos objetivo relacionado con aldosterona general.
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