MXPA06014063A

MXPA06014063A - Uso de imatiniba para tratar trastornos de higado e infecciones virales.

Info

Publication number: MXPA06014063A
Application number: MXPA06014063A
Authority: MX
Inventors: Philippe Riviere; Marc Riviere; Stephanie Reader
Original assignee: Bioniche Life Sciences Inc
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2007-04-25
Also published as: TW200602059A; JP5015769B2; IL179796A0; TWI393565B; EP1750713A1; ECSP055833A; WO2005117885A1; EA200602289A1; DK1750713T3; UY28942A1; EA013813B1; CN102085202A; KR20070051832A; AP2006003863A0; PE20060399A1; AP2715A; ES2397830T3; MY148676A; KR101246863B1; EP1750713A4

Abstract

La presente invencion de refiere al uso de imatiniba para tratar enfermedades virales del higado y en particular para hepatitis viral. La invencion proporciona el uso de imatiniba para inhibir la replicacion, transmision o ambas de virus de hepatitis. La invencion se refiere ademas al uso de imatiniba para inhibir replicacion, transmision o ambas de otros virus incluyendo virus de herpes, virus de viruela, virus de influenza, virus de parainfluenza, virus sindical respiratorio, virus de fiebre amarilla, virus de oeste del nilo, y virus de encefalitis.

Description

USO DE IMATINIBA PARA TRATAR TRASTORNOS DE HÍGADO E INFECCIONES VIRALES Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de imatiniba para el tratamiento de trastornos del hígado e infecciones virales, y en particular, para el tratamiento de hepatitis viral .

Antecedentes de la Invención Desde su descubrimiento en 1989, el virus de la Hepatitis C (HCV) ha emergido como el principal agente etiológico responsable de la mayoría de los casos de hepatitis no A, no B, esporádica y asociada a transfusión (Heim et al., 1999; Dore et al., 2003). El HCV es el agente causante de la mayoría de las enfermedades crónicas a todo lo largo del mundo. Unas 170 millones de personas estimadas se infectan a nivel mundial con el HCV. La infección es usualmente persistente, y después de un periodo asintomático que frecuentemente dura años, muchos pacientes desarrollan enfermedad hepática crónica, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular . El tamaño de la epidemia por HCV y la eficacia limitada de la terapia actual, en base al uso de interferón-alfa (INF-alfa) , ha estimulado esfuerzos intensos de investigación hacia el desarrollo de fármacos antirivales que se sean tanto mejor tolerados como más efectivos. La estrategia más ampliamente establecida para desarrollar nuevos productos terapéuticos anti-HCV tiene como finalidad la identificación de inhibidores de bajo peso molecular de enzimas esenciales de HCV. El tratamiento actual de la infección de HCV comprende combinaciones de IFN con ribavirina (Molí y Kohlbrenner, 2003) . Aunque capaces de curas aparentes, los regímenes basados en IFN no son efectivos contra genotipos virales clave, son pobremente tolerados, y son muy costosos. El desarrollo de vacunas está entorpecido por la carencia de sistemas de propagación in vitro para HCV y la alta variabilidad genética de este virus de ARN de hebra individual. Se han identificado varios objetivos virales importantes para el desarrollo de fármacos de HCV: i) el procesamiento de poliproteína viral por proteasas específicas del virus; ii) replicación de ARN viral que usa la helicasa NS3 ; y iii) ARN-polimerasa dependiente del ARN NS5B; y elementos reguladores virales tal como el sitio interno de entrada ribosomal (Molí y Kohlbrenner, 2003). Los recientes avances en el entendimiento del ciclo de replicación del HCV y la determinación de las estructuras cristalinas de varias enzimas viralmente codificadas han mejorado los prospectos para el desarrollo de nuevas terapias. Las proteasas y polimerasas han sido el foco de muchos programas de descubrimiento de fármacos y los compuestos que seleccionan como objetivo a estas enzimas ahora han entrado a desarrollo clínico. Sin embargo, no hay tratamiento conocido para enfermedades virales crónicas tal como HCV. Es un objeto de la invención superar las desventajas de la técnica anterior. El objeto anterior se cumple por las combinaciones de características de las reivindicaciones principales, las reivindicaciones secundarias describen modalidades ventajosas adicionales de la invención.

Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto de la invención, se proporciona un uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para tratar o prevenir un trastorno viral del hígado. En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para inhibir la replicación, transmisión o ambas de un virus de hepatitis. En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente infectado con un virus de hepatitis que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de imatiniba o una sal farmacéutica de la misma. En una modalidad de la invención, el virus de hepatitis es HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, un virus de hepatitis no A, no E (NANE) , HGV, TTV, o SENV. En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona el uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para disminuir el nivel de enzimas de hígado en un paciente. En una modalidad de la invención, la enzima de hígado es una transaminasa. En un quinto aspecto de la invención, se proporciona un uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para inhibir la replicación o transmisión de un virus de herpes. En una modalidad de la invención, el virus de herpes es HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV, HHV-6, HHV-7, EBV, o HHV- 8. En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un uso de imatiniba o una sal farmacéutica de la misma, para inhibir la replicación o transmisión de un virus de viruela. En una modalidad de la invención, el virus de viruela es un ortopoxvirus, parapoxvirus, avipoxvirus, capripoxvirus, leporipoxvirus , suipoxvirus, moluscipoxvirus, yatapoxvirus, o entomopoxvirus . En un séptimo aspecto de la invención, se proporciona un uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para inhibir la replicación o transmisión de un virus de ARN seleccionado del grupo que consiste de: virus de influenza, virus de parainfluenza, virus sincitial respiratorio, rinovirus, virus de fiebre amarilla, virus del oeste del nilo, y virus de encefalitis. En un octavo aspecto de la invención, se proporciona un uso de un inhibidor de proteína-cinasa receptora para inhibir la replicación o transmisión de un virus de hepatitis. Esta breve descripción de la invención no describe necesariamente todas las características necesarias de la invención sino que la invención también puede residir en una combinación secundaria de las características descritas.

Breve Descripción de las Figuras Éstas y otras características de la invención llegarán a ser más evidentes a partir de la siguiente descripción en la cual se hace referencia a las figuras anexas en donde: La Figura 1 es una gráfica lineal que ilustra el efecto del tratamiento con mesilato de imatiniba en los niveles de transaminasa oxaloacética glutámica (TGO) y piruvato-transaminasa glutámica (TGP) en un paciente o sujeto.

Descripción Detallada La siguiente descripción es de una modalidad preferida a manera sólo de ejemplo y sin limitación a la combinación de características necesarias para llevar a efecto la invención. La imatiniba (4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] -N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil] -benzamida) y su derivado de metanosulfonato, el mesilato de imatiniba (anteriormente conocido como STI571; comercializado como Gleevec en los Estados Unidos y Glivec en Europa) , son inhibidores de la proteína-tirosina-cinasa, selectivos para la tirosina-cinasa Bcr-Abl . La imatiniba también es un inhibidor específico de la actividad de tirosina-cinasa c-Kit y es igualmente efectiva contra enzimas tanto tipo silvestre como constitutivamente activas (Radford IR, 2002). La tirosina-cinasa del receptor Kit se expresa por prácticamente todos los tumores estromales gastrointestinales (GIST) , y una mutación de ganancia de función de c-kit se presenta en la mayoría de los GIST (Kitamura et al., 2003). El GIST es el tumor mesenquimal más común del tracto gastrointestinal humano. La imatiniba ha probado ser notablemente efectiva en pacientes pesadamente pre-tratados con GIST avanzado. La imatiniba actualmente se está investigando para el uso en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , síndrome mielodisplástico (MDS) , cáncer ovárico, cáncer prostético, sarcoma de tejido blando, y glioma maligno (Novartis Drug Record for Gleevec, T2004-10, 89019002, enero 2004) . Sin embargo, la imatiniba tiene efectos secundarios y ha mostrado provocar hepatoxicidad como se evidencia por altos niveles de enzimas hepáticas (transaminasas, fosfatasa alcalina) . La toxicidad hepática caracterizada por elevación severa de transaminasas o bilirrubina se presenta en 3 a 12 % de los pacientes en el ensayo clínico de Novartis y se manejó con reducción o interrupción de dosis. Los eventos adversos de grado 3 o mayores se presentaron en 21.1 % de pacientes con GIST tratados con 400 vs 600 mg de imatiniba. Se ha reportado hepatoxicidad severa en algunos pacientes con CML (James et al. Leukemia mayo 2003; 17(5) 978-9). James et al., ha reportado dos casos de hepatitis que se presentan durante el tratamiento de CML con mesilato de imatiniba. En ambos casos, se elevaron severamente los niveles de transaminasas. En un caso, el examen histológico mostró lesiones que parecieron ser inducidas por hepatitis viral. Después de detener el tratamiento, las muestras hepáticas se probaron para Hepatitis A, B y C, así como para virus de CMV, EBV y herpes. Los resultados fueron negativos. En ambos casos, los niveles de transaminasas regresaron a lo normal después de descontinuar el tratamiento. De manera sorprendente, la presente invención ha indicado que imatiniba, y en particular su derivado de metanosulfonato, el mesilato de imatiniba, son efectivos para tratar trastornos hepáticos virales, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, hepatitis viral, y en particular hepatitis C. Como se proporciona en la presente, el tratamiento con imatiniba es efectivo para mejorar hepatitis viral, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, al disminuir los niveles de enzimas hepáticas, al mantener o disminuir la carga viral, al mantener o disminuir la carga viral de ARN, al mantener o disminuir el HCV (ElA-2) o una combinación de los mismos. En particular, la presente invención ha demostrado que la administración de imatiniba a un sujeto humano diagnosticado con virus de hepatitis C es capaz de disminuir los niveles hepáticos de la enzima transaminasa a dentro de aproximadamente los intervalos normales. Adicionalmente, la presente invención ha demostrado que la administración de imatiniba a un sujeto humano diagnosticado con virus de hepatitis dio por resultado una mejora clara en la calidad de vida del sujeto.

En tanto que la invención no se propone que se limite a ningún mecanismo particular de acción o se una a alguna teoría, se cree que las propiedades antivirales de la imatiniba pueden ser debidas en parte a su capacidad para inhibir la replicación y transmisión viral. Se conoce que las rutas de transducción de señales celulares juegan un papel importante en la infección viral y que los eventos de fosforilación celulares durante la infección viral son necesarios para la replicación y proliferación viral efectiva (Muthumani et al, 2004). Sin embargo, se conoce poco acerca de qué rutas particulares de señalización celular son cruciales para la replicación viral. Se han investigado numerosas rutas de señalización celular con respecto a la replicación viral. Por ejemplo, Hirasawa et al., ha investigado el papel de las proteína-cinasas activadas por mitógeno (MAPK) en la regulación del virus de encefalomiocarditis (EMC) (Hirasawa et al., 2003, J. Virol. 77, pp. 5649-5656). La MAPK es una familia de serina-treonina-cinasas que se activan mediante tirosina-cinasas de receptor y son componentes centrales en las rutas de transducción de señales comprendidas en la regulación de la proliferación celular. Hirasawa et al examinó la fosforilación de MAPK, incluyendo la cinasa regulada por señal extracelular (ERK1\2), la MAPK p38, y la proteína- cinasa activada por tensión l\c-jun, cinasa NH2-terminal (SAPK\JNK) en células L929 infectadas con virus de EMC (Hirasawa et al., 2003). Encontraron que MAPK p38 y SAPK-JNK, pero no ERKl\2 se activaron durante la infección viral. Hirasawa et al . , también examinaron el efecto de estas cinasas en la replicación del virus de EMC en células L929 al usar inhibidores específicos que incluyen genisteína o herbimicina A para el inhibidor de tirosina-cinasas . Encontraron que los inhibidores de tirosina-cinasas suprimen la replicación viral y que el efecto inhibitorio fue principalmente en la síntesis de proteína viral. En base a estas observaciones, concluyeron que la MAPK p38 juega un papel crítico en la replicación del virus de EMC, probablemente en la transducción de ARN viral (Hirasawa et al., 2003). Muthumani et al., también estudiaron la bioactividad del inhibidor RWJ67657 de la proteína cinasa p38 de serina-treonina contra infección de VIH-1. La inhibición de la ruta de p38 por inhibidor RWJ67657 fue efectiva en la inhibición de replicación de VIH-1 (Muthumani et al., 2004, AIDS, 18, pp. 739-748). Nuevamente, sin que se desee que se una a alguna teoría o que se limite de ningún modo, los resultados obtenidos con respecto a la presente invención sugieren que la replicación y transmisión de virus de hepatitis comprende uno o más objetivos de proteína que son capaces de ser modulados por la imatiniba. Es posible que la imatiniba seleccione como objetivo una o más tirosina-cinasas de receptor y que la inhibición de estas cinasas se correlacione con la replicación y transmisión viral disminuidas . La efectividad de la imatiniba para el tratamiento de hepatitis viral puede ser debida en parte a las alteraciones en las rutas de señalización de hepatocitos que están comprendidas en la regulación de la muerte celular y producción de proteínas, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, a las transaminasas. La presente invención proporciona el uso de un inhibidor de tirosina-cinasa de receptor y en particular, la imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para tratar o prevenir una enfermedad hepática viral, y en particular hepatitis viral, en un paciente. En una modalidad de la presente invención, que no se propone que sea limitante, se proporciona el uso de imatiniba para inhibir la replicación, transmisión o tanto la replicación como la transmisión de virus de hepatitis. La invención contempla el uso de inhibidores de tirosina-cinasas de receptor tal como imatiniba, para tratar trastornos hepáticos virales en pacientes animales, preferentemente pacientes mamíferos, y de manera aún más preferente pacientes humanos . Como se usa en la presente, el término "imatiniba" incluye isómeros, derivados y metabolitos de 4- [ (4-metil-l-piperazinil)metil] -N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil] -benzamida, estos isómeros, derivados y metabolitos de imatiniba que tienen propiedades terapéuticas similares al compuesto de imatiniba de origen. Los ejemplos de estos isómeros, derivados y metabolitos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación: mesilato de imatiniba (metanosulfonato de 4- [ (4-metil-l-piperazinil)metil] -N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil] -benzamida) y el metabolito de imatiniba CGP74588. Como se emplea en la presente, el término "sujeto" se usa de manera indistinta con el término "paciente" . Ningún término se propone que limite el alcance de la presente invención. La presente invención contempla además terapias de combinación para tratar trastornos hepáticos virales, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, infecciones virales de hepatitis C. Por ejemplo, los inhibidores de tirosina-cinasas que se pueden usar incluyen inhibidores de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tal como anticuerpos monoclonales e inhibidores de molécula pequeña. Los inhibidores de EGFR incluyen anticuerpos monoclonales, tal como Trastuzumab (Herceptin), IMC-C225 (Cetuximab) y otros (ABX-EGF, EMD 72000), e inhibidores de tirosina-cinasas, tal como ZD1839 (Gefitinib, Iressa) , OSI- 774 (Erlotinib, Tarceva) y otros (CI-1033, GW2016) , se pueden emplear como una terapia de combinación con imatiniba. Los anticuerpos monoclonales pueden bloquear la unión por ligando al dominio extracelular, en tanto que los inhibidores de molécula pequeña pueden ejercer sus efectos en la porción intracelular del receptor para prevenir la fosforilación de las tirosina-cinasas y la activación subsiguiente de las rutas de transducción de señales. La presente invención proporciona el uso de imatiniba para tratar un sujeto o paciente infectado con un virus de hepatitis, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, HCV, HAV, HBV, HDV, y HEV. En una modalidad específica, la presente invención proporciona el uso de imatiniba para tratar un sujeto o paciente infectado con HCV. En una modalidad alternativa, la invención contempla el uso de imatiniba para tratar un sujeto o paciente infectado con un virus de hepatitis no A, no E (NANE) , también referido como virus tipo hepatitis. Los ejemplos no limitantes de virus tipo hepatitis o no A, no E incluyen: HGV, virus de TT (TTV) y virus de SEN. El uso de imatiniba en un sujeto infectado con un virus de hepatitis, o el tratamiento de un sujeto infectado con un virus de hepatitis con imatiniba da por resultado una mejora en al menos un indicador de la infección viral, estado de enfermedad o progreso de la enfermedad. Por ejemplo, pero no considerado limitante, el uso de imatiniba puede dar por resultado una reducción de la carga viral, una inhibición de la replicación viral, una inhibición de la transmisión viral, una reducción en el nivel de una o más enzimas hepáticas o productos asociados al hígado como se describe en la presente, un cambio positivo en la histología hepática, como se demuestra por ejemplo por biopsia, o una combinación de los mismos. Adicionalmente, el uso de imatiniba puede dar por resultado una mejora cualitativa, por ejemplo, una mejora en la calidad general de vida del sujeto. A este respecto, pero sin que se desee que sea limitante, una mejora cualitativa se puede caracterizar por menos fatiga, menos enfermedad, o una capacidad incrementada para llevar a cabo actividades diarias normales. También se contempla que la mejora en al menos un indicador de la infección viral, estado de enfermedad o progreso de enfermedad puede comprender mantener la carga viral. En esta modalidad, el mantenimiento de la carga viral, en lugar de un incremento en la carga viral puede ser indicativo de una mejora a una persona experta en la técnica. La invención también proporciona un método para tratar un paciente infectado con un virus sensible a tratamiento con imatiniba. La invención proporciona además un método para tratar un sujeto o paciente que tiene función hepática comprometida tal como niveles elevados de enzimas del hígado. En una modalidad preferida de la invención, el método de tratamiento abarcado por la invención se dirige al tratamiento de un paciente mamífero en necesidad del mismo. En modalidad preferida adicional de la invención, el paciente es un paciente humano. En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar un sujeto o paciente infectado con un virus de hepatitis o virus tipo hepatitis (ver los ejemplos expuestos anteriormente) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad alternativa, la invención proporciona un método para tratar un sujeto o paciente infectado con un virus de hepatitis o virus tipo hepatitis (ver los ejemplos expuestos anteriormente) que comprende los pasos de a) administra una cantidad terapéuticamente efectiva de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) monitorizar el efecto del paso de administrar en una o más dosis posteriormente. La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto infectado con un virus de hepatitis o virus tipo hígado que comprende los pasos de a) probar un sujeto para determinar si el sujeto está infectado con un virus de hepatitis o virus tipo hepatitis y b) administrar imatiniba en un régimen de dosis para tratar el sujeto o paciente infectado con el virus. En una modalidad específica, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto infectado con HCV que comprende los pasos de a) probar un sujeto para determinar si el sujeto está infectado con HCV y b) administrar imatiniba en un régimen de dosis para tratar el paciente. Se conocen varias pruebas en la técnica para determinar si un sujeto está infectado con un virus de hepatitis y esta prueba conocida en la técnica se puede emplear en la presente invención. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de imatiniba para disminuir uno o más niveles de enzimas hepáticas y otros productos en un paciente. En una modalidad preferida de la invención, la enzima hepática comprende una o más transaminasas, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, alanina-transaminasa, aspartato-transaminasa o ambas. Otros productos y enzimas que son indicativos de la función hepática incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, fosfatasa alcalina, creatina y citocromo c soluble. El citocromo c soluble es un marcador clínico de la apoptosis en pacientes con enfermedad de hígado. Como se demuestra por Ben-Ari Z et al., 2003, los pacientes no tratados con hepatitis viral crónica (B y C) tienen niveles significativamente mayores (media 282.8 +/- 304.3 ng x mL (-1)) que los pacientes tratados (77.9 +/- 35.8 ng x mL (-1); P = 0.001). Los niveles de citocromo c solubles se incrementan en diferentes tipos de la enfermedad hepática. El citocromo c soluble se deriva probablemente del hígado y se segrega en la bilis. Los niveles correlacionan con el índice apoptótico y se afectan por tratamientos antivirales. El citocromo c soluble puede servir como un marcador en suero de la apoptosis . La dosis precisa o el régimen preciso de dosis de imatiniba o su sal farmacéuticamente aceptable dependerán de varios factores que serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y en vista de la descripción de la presente. En particular, estos factores incluyen: la formulación, la ruta de administración empleada, la especie, género, edad y peso del paciente, y la severidad y tipo de la condición que se trata. Los métodos para determinar la dosis y toxicidad son bien conocidos en la técnica con estudios que empiezan en general en animales y luego en humanos si no se observa toxicidad significativa en animales. La propiedad de la dosis se puede valorar al monitorizar la función hepática incluyendo transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, análisis de citocromo c soluble, anticuerpos HCV (EIA-2) y al monitorizar la carga viral. En general, se prefiere que un paciente tratado o que se somete a terapia se monitorice para los signos de reacciones adversas de fármacos y toxicidad, especialmente con respecto a la función renal y hepática. En algunas circunstancias, puede ser deseable combinar el tratamiento con imatiniba con uno o más fármacos adicionales para el tratamiento de hepatitis viral y condiciones opcionalmente asociadas. Por ejemplo, puede ser deseable combinar el tratamiento con mesilato de imatiniba con un interferón tal como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, y derivados pegilados de los mismos. También puede ser deseable combinar el tratamiento de mesilato de imatiniba con ribavirina y/u otros fármacos anti-hepatitis . Adicionalmente, se contempla que el tratamiento de imatiniba puede preceder o seguir, o tanto preceder como seguir el tratamiento de un paciente con uno o más fármacos diferentes, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, un interferón o similar. De esta manera, en una modalidad de la presente invención, que no se propone que sea limitante de ningún modo, se proporciona un método para tratar un paciente infectado con virus de hepatitis que comprende los pasos de: a) administrar uno o más fármacos a un paciente y de forma subsiguiente b) administrar imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un paciente solo, o en combinación con uno o más fármacos adicionales. En una modalidad de la presente invención, que no se propone que sea limitante de ninguna manera, un paciente infectado con virus de hepatitis se administra con interferón-beta, interferón-alfa, ribavirina, interferón pegilado, o una combinación de los mismos. Este tratamiento se sigue de forma subsiguiente por la administración de imatiniba o una sal farmacéuticamente de la misma. Cuando el paciente es humano, la dosis terapéutica de imatiniba, y de manera más preferente, mesilato de imatiniba, será en general entre 50 mg y 1000 mg/día, de manera más preferente 100 mg a 1000 mg/día dependiendo de la severidad de la condición y si la imatiniba se administra sola o en combinación con otros fármacos. Sin embargo, la presente invención contempla dosis diarias de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg y 1000 mg. Adicionalmente, la dosis diaria se puede definir por un intervalo de cualguiera de los valores listados anteriormente. De manera preferente, la dosis de imatiniba está entre 400 mg/día y 600 mg/día para adultos. Se ha reportado que la imatiniba en alta dosis (más de 600 mg) fue bien tolerada pero dio por resultado mielosupresión más frecuente. La imatiniba a alta dosis indujo mayores velocidades de respuesta citogenética completa y de respuesta molecular en pacientes con CML de fase crónica, recién diagnosticada (Kantarjian H, et al., Bood. 2004) . La dosis preferida de imatiniba para niños está entre 200 mg/m2/día y 400 mg/m2/día, de manera preferente 260 mg/m2/día y 360 mg/m2/día. Sin embargo, se pueden emplear en la presente invención dosis de 220 mg/m2/día, 250 mg/m2/día, 300 mg/m2/día, 350 mg/m2/día o cualquier intervalo definido por los valores listados anteriormente. La imatiniba se puede distribuir a un sujeto o paciente a través de cualquier ruta adecuada, como se conocerá por una persona experta en la técnica aunque la administración oral es preferible. De manera más preferente, la dosis prevista se administra de manera oral con una comida y un vaso grande de agua. La dosis de 400 mg o 600 mg se administran de manera preferente una vez al día, en tanto que se administra de manera preferente una dosis de 800 mg como 400 mg dos veces por día. Sin embargo, la cantidad y frecuencia no se propone que sean limitantes de ningún modo. A este respecto, la presente invención contempla que la imatiniba se puede distribuir una vez, dos veces, tres, cuatro o cinco veces por día o más. Se prefiere que la imatiniba se formule en una forma apropiada de dosis para la administración oral a un paciente o sujeto. Se puede emplear cualquier forma de dosis que sea adecuada para administración oral de imatiniba en los métodos y usos de la presente invención como se describe en la presente. En una modalidad preferida, la imatiniba se formula en una tableta o cápsula, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación una tableta revestida con película. Para pacientes incapaces de digerir una tableta revestida con película, la tableta se puede dispersar en un vaso de agua o jugo de manzana. En este caso, el número requerido de tabletas se puede colocar en un volumen apropiado de bebida (por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, aproximadamente 50 ml para una tableta de 100 mg, y 200 ml para una tableta de 400 mg) y agitar con una cuchara. La suspensión se administra de manera preferente de forma inmediata después de la desintegración completa de la(s) tableta(s). Además de ser efectiva como agente anti-viral para virus de hepatitis, la invención proporciona el uso de imatiniba para inhibir la replicación y transmisión de otros virus de ADN y ARN. La invención proporciona el uso de imatiniba para inhibir la replicación y transmisión de virus de herpes, viruela y ciertos virus de ARN en un paciente. El paciente puede ser un animal y de manera más preferente un mamífero. De manera aún más preferente, el paciente es un humano . En una modalidad alternativa, la presente invención proporciona el uso de imatiniba para inhibir la replicación, transmisión o tanto la replicación como la transmisión de virus de herpes tal como, de manera enunciativa y sin limitación: HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV, HHV-6, HHV-7, EBV, y HHV-8. En tanto que la invención no se propone que se una por teoría o se limite a algún mecanismo particular de acción, se cree que la imatiniba interfiere con la replicación, transmisión o ambas del virus de herpes. Se han implicado eventos de fosforilación de tirosina en las etapas tempranas de la interacción del virus de herpes con las células hospedadoras. Por ejemplo, se ha reportado que el HHV-8 indujo cinasa de adhesión focal (FAK) dependiente de integrina. La activación de FAK se piensa que es un paso crítico que es responsable de la fosforilación subsiguiente de otras cinasas celulares, re-arreglos citoesqueléticos, y otras funciones importantes para la interacción virus-célula hospedadora e infección celular eventual (Sharma-Walia et al., J. Virol. 2004, 78(8), pp. 4207-4223). Se sugiere que la imatiniba, en tanto que es selectiva para las tirosina-cinasas Bcf-A l y c-Kit, es capaz de inhibir las cinasas tal como FAK que son responsables de los eventos de fosforilación esenciales para la replicación y transmisión del virus de herpes . Además, se cree que la imatiniba supera la inhibición mediada por el virus de herpes de la ruta de señalización de interferón y restaura de este modo la respuesta inmunitaria activada por una infección de herpes.

Se ha mostrado que el HSV-1 inhibe la ruta de señalización de interferón en varios sitios (Chee y Roizman, 2004, J. Virol. 78(8), 4185-4196). Yokota et al (J. Virol., 2004, 78(12), 6282-6286) mostraron que el HSV-1 inhibió la fosforilación inducida por IFN de las Janus-cinasas (JAK) en células infectadas . Se cree que la imatiniba es capaz tanto de regular la carga viral como de mejorar la función inmunitaria en pacientes infectados con un virus de herpes. La invención proporciona además el uso de imatiniba para inhibir la replicación, transmisión o tanto la replicación como la transmisión de un virus de viruela en un paciente. Los virus de viruela que se pueden inhibir usando imatiniba incluyen, de manera enunciativa y sin limitación: ortopoxvirus, parapoxvirus , avipoxvirus, capripoxvirus , leporipoxvirus, suipoxvirus, moluscipoxvirus , yatapoxvirus y entomopoxvirus . Se conoce que están comprendidos una variedad de eventos de fosforilación en la infección, replicación y patogénesis de los virus de viruela. Masters et al., (J. Biol. Chem. (2001), 256(51), pp. 48371-48375) reportaron la activación de la inducción rápida de eventos de fosforilación, intracelulares, múltiples después de la adsorción del virus de ixoma, un miembro del género leporipoxvirus. Estos eventos de fosforilación se reportaron que afectan el nivel final de replicación del virus de mixoma. Frischknecht et al. (Nature, 1999, 401(6756), pp. 926-929) sugirieron que el virus de vaccinia se extiende entre células al imitar la ruta de señalización de tirosina-receptor-cinasa que están normalmente comprendidas en la polimerización de actina en la membrana de plasma. La fosforilación de tirosina 112 en la proteína viral A36R por las cinasas de la familia Src se reportó que es esencial para la motilidad basada en actina de la vaccinia. Tzahar et al. (EMBO Journal, 1998, 17(20), pp. 5948-5963) sugirieron que la virulencia de los virus de viruela fue dependiente en factores de crecimiento codificados por virus que interactúan con las proteínas-cinasas del receptor Erb. Los factores de crecimiento viral se encontraron que inducen activación sostenida de MAPK que da por resultado proliferación celular mejorada. Los autores sugieren que la potenciación de señales y la selección como objetivo de ciertas combinaciones específicas de receptores contribuyen a la transformación celular en sitios específicos de la infección de virus de viruela. Nuevamente, en tanto que la presente invención no se limita a ningún mecanismo particular de acción, se cree que la efectividad de imatiniba al combatir infecciones de virus de viruela es debido al menos en parte, a la inhibición de los eventos de fosforilación de tirosina esenciales a la replicación y transmisión del virus de viruela. La efectividad de la imatiniba al combatir infecciones de virus de viruela no parece ser limitada a su inhibición selectiva de las tirosina-cinansas Brc-Abl y c-Kit. La invención proporciona además el uso de imatiniba para inhibir la replicación y transmisión de un virus de ARN (pero no VIH) en un paciente. La invención abarca el uso de imatiniba para inhibir la replicación y transmisión de virus de ARN tal como (pero no incluyendo VIH) virus de influenza, virus de parainfluenza, v virus sincitial respiratorio, rinovirus, virus de fiebre amarilla, virus del oeste del nilo, y virus de encefalitis. La invención también proporciona métodos para tratar un paciente que sufre una infección con cualquiera de los virus de herpes, viruela y virus de ARN analizados anteriormente, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de imatiniba, y en una modalidad preferida, una cantidad terapéuticamente efectiva de mesilato de imatiniba. Como se analiza anteriormente, la dosis precisa de imatiniba o su derivado mesilado de imatiniba dependerá de varios factores y se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica. La descripción anterior no se propone que limite la invención reivindicada de ninguna manera, adicionalmente, la combinación analizada de características no puede ser absolutamente necesaria para la solución inventiva. La presente invención se ilustrará adicionalmente de los siguientes ejemplos. Sin embargo, se va a entender que estos ejemplos son solo para propósitos ilustrativos, y no se deben usar para limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Eiemplo Uno.- Efecto en el Tratamiento con Mesilato de Imatiniba en un Paciente eme Sufre GIST y HCV Un hombre de 57 años de edad diagnosticado con hepatitis C activa crónica. La prueba de laboratorio reveló niveles elevados de aspartato y alanina-aminotransaminasas (AST\ALT) que indican lesión hepática. El paciente fue positivo para anticuerpos para HCV. La confirmación histológica de hepatitis crónica se corroboró por biopsias hepáticas positivas en el mes cero. Durante 18 meses, el paciente se trató con interferón alfa-2 a 180 µg/semana. Durante los siguientes 4 meses, al paciente se le dio administración intravenosa de 6 millones de unidades (MU) de interferón-beta diariamente durante 6 semanas, seguida por tres veces semanalmente durante 20 semanas. Subsiguientemente, el paciente se trató con interferón-2 a 180 µg/semana más ribavirina 1000-1200 md/día durante 5 meses. Subsiguientemente, el paciente se trató con interferón-alfa-2b pegilado (PEG-Interferón) a 1.5 µg/kg una vez por semana durante 25 meses. El último tratamiento se detuvo en octubre de 2002. Durante todos estos tratamientos, el paciente tuvo aminotransferasas elevadas, prolongadas y una pobre calidad de vida, incluyendo fatiga extrema, dolencia y fue incapaz de trabajar. Ninguno de los tratamientos recibidos para HCV mejoraron la situación enzimática del paciente o la histología hepática como de demuestra por las biopsias. La hepatitis crónica se cuantifico como estable. De manera subsiguiente, el paciente de diagnosticó con un GIST de la pared posterior del estómago. El paciente se trató con 400 mg/día de mesilato de imatiniba en un periodo de 5 meses. El paciente se trató con 400 mg/día de mesilato de imatiniba de forma pos-operativa durante 5 meses. El paciente sufrió de dolor abdominal agudo en ese momento, después de lo cual se detuvo el tratamiento en la diagnosis de hemorragia aguda del tumor, una complicación conocida del tratamiento de este GIST con mesilato de imatiniba. El paciente entonces se sometió a recepción quirúrgica del GIST. El tratamiento con mesilato de imatiniba se reinicio de forma pos-operativa. El paciente respondió bien a tratamiento con mesilato de imatiniba y logró remisión citogenética y molecular de su GIST con tratamiento de mesilato de imatiniba. El tamaño y atenuación del tumor gástrico se midió por examen histológico con el tumor que muestra atenuación disminuida significativa después del tratamiento con mesilato de imatiniba. El paciente reportó una clara mejora de su calidad de vida y fue capaz de regresar a su vida profesional normal, similar a su estado antes de la diagnosis de su hepatitis C. El paciente está en una buena condición sin metástasis un año después del inicio del tratamiento con mesilato de imatiniba. La función hepática del paciente se monitorizó el una base semanal durante el tratamiento con mesilato de imatiniba. En el periodo de 2 semanas después del comienzo del tratamiento con mesilato de imatiniba, los niveles del paciente de aspartato-a inotransferasa y alanina-aminotransferasa se disminuyeron dramáticamente (ver Figura 1) . La función hepática del paciente regresó a cerca de la actividad normal con tratamiento continuado con mesilato de imatiniba (ver Figura 1) Todas las citas se incorporan en la presente como referencia. La presente invención se ha descrito con respecto a modalidades preferidas. Sin embargo, será obvio a la persona experta en la técnica que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invención como se describe en la presente

Claims

REIVINDICACIONES 1. Uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para tratar o prevenir un trastorno hepático viral en un paciente.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde la imatiniba es mesilato de imatiniba.
3. Uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno hepático viral es hepatitis viral.
4. Uso según la reivindicación 4, en donde el paciente es un animal.
5. Uso según la reivindicación 1, en donde el animal es un mamífero.
6. Uso según la reivindicación 1, en donde el paciente es un humano.
7. Uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para inhibir la replicación o transmisión de un virus de hepatitis.
8. Uso según la reivindicación 7, en donde la imatiniba es mesilato de imatiniba.
9. uso según la reivindicación 7, en donde el virus de hepatitis es HCV.
10. Uso según la reivindicación 7, en donde el virus de hepatitis se selecciona del grupo que consiste de: HAV, HBV, HCV, HDV y HEV.
11. uso según la reivindicación 7, en donde el virus de hepatitis es un virus de hepatitis no A, no E (NANE)
12. Uso según la reivindicación 11, en donde el virus de hepatitis NANE se selecciona de un grupo que consiste de: HGV, TTV, o SENV.
13. Uso según la reivindicación 7, en donde el paciente es un animal .
14. Uso según la reivindicación 13, en donde el animal es un mamífero.
15. Uso según la reivindicación 7, en donde el paciente es un humano.
16. Método para tratar un paciente infectado con un virus de hepatitis que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. Método según la reivindicación 16, en donde la imatiniba es mesilato de imatiniba.
18. Método según la reivindicación 16, que comprende además la administración de un interferón.
19. Método según la reivindicación 18, en donde el interferón se selecciona de un grupo que consiste de: interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, y derivados pegilados de los mismos.
20. Método según la reivindicación 16, en donde el paciente es un animal.
21. Método según la reivindicación 20, en donde el animal es un mamífero.
22. Método según la reivindicación 16, en donde el paciente es un humano .
23. Método según la reivindicación 16, en donde la cantidad de mesilato de imatiniba está entre 100 mg/día y 1000 mg/día.
24. Método según la reivindicación 16, en donde la cantidad de mesilato de imatiniba está entre 400 mg/día y 600 mg/día.
25. Método según la reivindicación 16, en donde la cantidad de mesilato de imatiniba es 400 mg/día.
26. Método según la reivindicación 16, en donde la cantidad de mesilato de imatiniba está entre 260 mg/m2/día y 360 mg/m2/día.
27. Uso de imatiniba para disminuir el nivel de enzimas de hígado en un paciente.
28. Uso según la reivindicación 27, en donde la imatiniba es mesilato de imatiniba en un paciente.
29. Uso según la reivindicación 27, en donde la enzima hepática es una transaminasa.
30. Uso según la reivindicación 27, en donde el paciente está infectado con un virus de hepatitis.
31. Uso según la reivindicación 27, en donde el paciente es un animal.
32. Uso según la reivindicación 31, en donde el animal es un mamífero.
33. Uso según la reivindicación 27, en donde el paciente es un humano.
34. Uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir la replicación o transmisión de un virus de herpes en un paciente.
35. Uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para aliviar la inhibición mediada por herpes virus de la señalización con interferón en un paciente.
36. Uso según la reivindicación 34 o 35, en donde la imatiniba es mesilato de imatiniba.
37. Uso según la reivindicación 34 o 35, en donde el virus de herpes se selecciona del grupo que consiste: HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV, HHV-6, HHV-7 , EBV, o HHV-8.
38. Uso según la reivindicación 34 o 35, en donde el paciente es un animal.
39. Uso según la reivindicación 39, en donde el animal es un mamífero.
40. Uso según la reivindicación 34 o 35, en donde el paciente es un humano.
41. Uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para inhibir la replicación o transmisión de un virus de viruela en un paciente.
42. Uso según la reivindicación 41, en donde la imatiniba es mesilato de imatiniba.
43. Uso según la reivindicación 41, en donde el virus de viruela se selecciona de un grupo que consiste de: ortopoxvirus, parapoxvirus , avipoxvirus, capripoxvirus, leporipoxvirus, suipoxvirus, moluscipoxvirus, yatapoxvirus, o entomopoxvirus .
44. Uso según la reivindicación 41, en donde el paciente es un animal .
45. Uso según la reivindicación 44, en donde el animal es un mamífero.
46. Uso según la reivindicación 41, en donde el paciente es un humano.
47. Uso de imatiniba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para inhibir la replicación o transmisión de un virus de ARN seleccionado de un grupo que consiste de: virus de influenza, virus de parainfluenza, virus sincitial respiratorio, rinovirus, virus de fiebre amarilla, virus del oeste del nilo, y virus de encefalitis en un paciente.
48. Uso según la reivindicación 47, en donde el paciente es un animal .
49. Uso según la reivindicación 48, en donde el animal es un mamífero.
50. Uso según la reivindicación 47, en donde el paciente es un humano .
51. Uso de un inhibidor de tirosina-cinasa de receptor para inhibir la replicación o transmisión de un virus de hepatitis en un paciente.
52. Uso según la reivindicación 51, en donde el virus de hepatitis es HVC.
53. Uso según la reivindicación 51, en donde el inhibidor de tirosina-cinasa de receptor es un inhibidor de tirosina-cinasa de receptor c-kit.
54. Uso según la reivindicación 51, en donde el inhibidor de tirosina-cinasa se selecciona del grupo que consiste de imatiniba, mesilato de imatiniba, Transtuzumab, IMC-C225, ABX-EGF, EMD7200, ZD1839, 051-774, Cl-1033, G 2016, y un anticuerpo monoclonal de tirosina-cinasa.
55. Uso según la reivindicación 51, en donde el paciente es un animal.
56. Uso según la reivindicación 55, en donde el animal es un mamífero.
57. Uso según la reivindicación 51, en donde el paciente es un humano.