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MXPA06013998A - Sintesis de ester de alquilo de acido amino-alcoxi-heptanoico. - Google Patents

Sintesis de ester de alquilo de acido amino-alcoxi-heptanoico.

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MXPA06013998A
MXPA06013998A MXPA06013998A MXPA06013998A MXPA06013998A MX PA06013998 A MXPA06013998 A MX PA06013998A MX PA06013998 A MXPA06013998 A MX PA06013998A MX PA06013998 A MXPA06013998 A MX PA06013998A MX PA06013998 A MXPA06013998 A MX PA06013998A
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MX
Mexico
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alkyl
benzyl
formula
compound
methyl
Prior art date
Application number
MXPA06013998A
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English (en)
Inventor
Ulrich Zutter
Rudolf Schmid
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso (reaccion del Aldol de Mukaiyama) para la preparacion de compuestos de la formula (I) en donde R1 es el alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4 o aril-alquilo de C1-4; R2 es alquilo de C1-4, bencilo, bencilo sustituido o alilo; R3 es un alquilo de C1-4 o alilo; R4 es alquilo de C1-4,alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo ( CH2)3.

Description

SÍNTESIS DE ESTER DE ALQUILO DE ACIDO AMINO-ALCOXI-HEPTANOICO DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso (reacción de Aldol de Mukaiyama) para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde R1 es alquilo de Cj._4, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4 o aril-alquilo de C?_4; R2 es alquilo de C?_ , bencilo, bencilo sustituido o alilo; R3 es alquilo de C?_ o alilo; R4 es alquilo de C?_ , alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3. Las reacciones de Aldol de Mukaiyama son conocidas en la técnica previa. Se conoce que los dialquil acétales son sustituidos por reacciones de aldol de Mukaiyama con éteres de silil enol o silil queten acétales que proporcionan ß-alcoxi cetonas o esteres (K. Saigo, M. Osaki , T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1976, 769-770; T. Mukaiyama, M. Murakami , Ref.177617 Synthesis 1987, 1043-1054; S. Kano, T. Yokomatsu, H. Iwasawa, S. Shibuya, Chem. Lett. 1987, 1531-1534; M. A. Graham, A. H. Wadsworth, M. Thornten-Pett , B. Carrozzini, G.L. Cascarano, C. M. Rayner, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2865-2868; M. A. Graham, A. H. Wadsworth, M. Thornten-Pett, B. Carrozzini, G. L. Cascarano, C. M. Rayner, Org. Biomol . Chem. 2003, 1, 834-849) . No se han descrito reacciones de aldol de Mukaiyama hasta la fecha con compuestos de la fórmula II. Sorprendentemente, se ha encontrado que los derivados de dialquil acetal N-bencil-protegidos sufren la reacción de aldol deseada con alta estereoselectividad. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde R1 es alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_4 o aril-alquilo de C?_4; R2 es alquilo de C?_4, bencilo, bencilo sustituido o alilo; R3 es alquilo de C_- o alilo; R4 es alquilo de C?_ , alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3; comprende la reacción de un compuesto de la fórmula II en donde R1 , R3 , R4 y R4' son como se definieron anteriormente; con un compuesto de la fórmula III 0- S ^OR2 m en donde R2 es como se definió anteriormente; R5 es un grupo trialquilsililo; en la presencia de un ácido de Lewis y un solvente orgánico. El término "alquilo de C?_ " como se usa en la presente denota residuos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo. Alquilo de C?-4 en R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo (el isómero R o S) , isobutilo o terc-butilo. El alquilo de C?- preferido en R1 es metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo (el isómero R o S) ; muy preferiblemente denota un grupo (S) -sec-butil como se representa en el ejemplo 1-12. Alquilo de C?- en R2 es preferiblemente metilo, etilo o terc-butilo, muy preferiblemente denota un grupo terc-butilo. Alquilo de C?_ en R3 es preferiblemente metilo o etilo; muy preferiblemente denota un grupo metilo. Alquilo de C?_4 es preferiblemente metilo o etilo; muy preferiblemente donta un grupo metilo. El término "cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?- " como se usa en la presente denota un cicloalquilo de C3-6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo) enlazado a un grupo alquilo de C?_ como se definió anteriormente. Preferiblemente el término "cicloalquilo de C3_ 6-alquilo de C?_4" como se usa en la presente denota un grupo ciclohexilmetilo . El término "aril-alquilo de C?- " como se usa en la presente denota un grupo arilo como se define posteriormente enlazado a un grupo alquilo de C?- como se definió anteriormente. Preferiblemente, el término "aril-alquilo de C?- " como se usa en la presente denota un grupo bencilo. El término "arilo" como se usa en la presente denota un naftilo y fenilo opcionalmente sustituido, ambos opcionalmente benz-fusionados a un carbociclo o heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido por ejemplo a ciciohexilo o ciclopentilo. Preferiblemente, el término "arilo" como se usa en la presente denota un grupo fenilo. El término "bencilo sustituido" como se usa en la presente para los sustituyentes R2, R4 y R4', denota los siguientes sustituyentes unidos al grupo bencilo: 2,4,6-trimetilo, 3 -metoxi, 4-metoxi, 2 , 4-dimetoxi, 3 , 4-dimetoxi, 3 , 5-dimetoxi, 2-nitro, 4-nitro, 2,4-dinitro, 4-bromo, 4-fenilo y 3 , 4-metilen-dioxi . El término "grupo trialquilsililo" como se usa en la presente denota un grupo Si (alquilo de C?_6)3, en donde alquilo de C?-6 denota residuos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo. Preferiblemente, el término "grupo trialquilsililo" denota los siguientes grupos: dimetil-terc-butil-sililo, trimetil-sililo o trietil-sililo, muy preferiblemente denota un grupo dimetil-terc-butil-sililo. El término "ácido de Lewis" como se usa en la presente denota BF3 , TMSOTf, TiCl o los complejos de solvente correspondientes, tales como BF3.OEt2 o BF3.DMF, preferiblemente BF3.DMF. El término "solvente orgánico" como se usa para la síntesis del compuesto de la fórmula I denota solventes, tales como diclorometano MeCN, THF, DMF (N,N-dimetilformamida) , CHC13, tolueno o dicloroetano. Muy preferiblemente, se puede usar diclorometano como un solvente orgánico . El término "solvente orgánico" como se usa para la síntesis de un compuesto de la fórmula II (reacción del compuesto de la fórmula IV y V) denota alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol y butanol. En una modalidad preferida el alcohol depende del sustituyente R3. Por ejemplo, si R3 es metilo el solvente es metanol. El término "solvente orgánico" como se usa para la síntesis de un compuesto de la fórmula II (reacción del compuesto de la fórmula VI y benzaldehído) denota un solvente clorado, tal como diclorometano, triclorometano o dicloroetano. Muy preferiblemente, se puede usar diclorometano como solvente orgánico. El término "ácido" como se usa en la presente denota HCl, HBr, H2S04, CF3SO3H o ácido p-toluensulfónico. Muy preferiblemente, el término "ácido" denota H2S0 o HCl. El término "ácido mineral" como se usa en la presente significa HCl, HBr, H2S0 o CF3SO3H, preferiblemente HCl o H2S04. El término "agente reductor" como se usa en la presente denota NaHB(OAc)3 o NaBH4. Muy preferiblemente, el término "agente reductor" denota NaHB(OAc) .
El término "base" como se usa en la presente denota bases orgánicas que contienen N, típicas tales como Me3N, Et3N, o piridina. Muy preferiblemente, el término "base" denota Et3N. La síntesis del compuesto de la fórmula I se realiza a un intervalo de temperatura de -40°C a 70°C, preferiblemente a un intervalo de temperatura de -20°C a 30°C, y muy preferiblemente a un intervalo de temperatura de -10°C a 10°C. En una modalidad preferida de la invención, el proceso para la preparación del compuesto de la fórmula II comprende la reacción de un compuesto de la fórmula IV en donde R1 es alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?_ o aril-alquilo de C?_ ; R4 es alquilo de C?-4, alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3; con un compuesto de la fórmula V HC(OR3)3 V en donde R3 es alquilo de C?_4 o alilo; en la presencia de un solvente orgánico y un ácido; o de un compuesto de la fórmula VI en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente; en la presencia de benzaldehído o benzaldehído sustituido, un agente reductor, una base y un solvente orgánico . En una modalidad preferida se usa benzaldehído. El término "benzaldehído sustituido" como se usa en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula IV (a partir de los compuestos de la fórmula VI), denota los siguientes sustituyentes unidos al grupo fenilo del benzaldehído sustituido: 2 , 4, 6-trimetilo, 3-metoxi, 4-metoxi, 2 , 4-dimetoxi , 3 , 4-dimetoxi, 3 , 5-dimetoxi, 2-nitro, 4-nitro, 2,4-dinitro, 4-bromo, 4-fenilo y 3 , 4-metilen-dioxi . El benzaldehído sustituido ya sea es comercialmente disponible o se puede sintetizar alternativamente de acuerdo con los métodos conocidos de los libros de texto en química orgánica (por ejemplo, j. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley Se Sons) . En una modalidad adicionalmente preferida de la invención se realiza el proceso, en donde R1 es metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo; R2 es metilo, etilo o terc-butilo; R3 es metilo o etilo; R4 es alquilo de C?_ , alilo o bencilo; R4' es bencilo; R5 es dimetil-terc-butil-sililo, trimetil-sililo o trietil-sililo; el ácido de Lewis es BF3 , TMSOTf, TiCl4, BF3.OEt2 o BF3. DMF . En una modalidad adicionalmente preferida de la invención se realiza el proceso, en donde R1 es (S) -sec-butilo; R2 es terc-butilo; R3 es metilo; R4 es metilo; R4' es bencilo; R5 es dimetil-terc-butil-sililo; el ácido de Lewis es BF3.DMF. Los compuestos de la fórmula I son nuevos y por lo tanto forman parte de la invención. Son preferidos los compuestos de la fórmula I en donde R1 es alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4 o aril-alquilo de C?_4; R2 es alquilo de C?-4, bencilo, bencilo sustituido o alilo; R3 es alquilo de C?_4 o alilo; R4 es alquilo de C?_ , alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3. También son preferidos los compuestos de la fórmula I en donde R1 es metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo, ciclohexilmetilo, y bencilo; R2 es metilo, etilo o terc-butilo; R3 es metilo o etilo; R4 es metilo, etilo, alilo o bencilo; R4' es bencilo. Una modalidad adicionalmente preferida de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es (S) -sec-butilo; R2 es terc-butilo; R3 es metilo; R4 es metilo; R4' es bencilo. Los compuestos de la fórmula II son nuevos y por lo tanto forman parte de la invención. Son preferidos los compuestos de la fórmula II en donde R1 es alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?- o aril-alquilo de Cj- ; R3 es alquilo de C?-4 o alilo; R4 es alquilo de C?-4, alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3. Una modalidad adicionalmente preferida de la invención son los compuestos de la fórmula II en donde R1 es metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo; R3 es metilo o etilo; R4 es metilo, etilo, alilo o bencilo; y R4' es bencilo. Una modalidad adicionalmente preferida de la invención son los compuestos de la fórmula II en donde R1 es (S) -sec-butilo; R3 es metilo; R4 es metilo; y R4' es bencilo.
Los compuestos de la fórmula IV son nuevos y por lo tanto forman parte de la invención. Son preferidos los compuestos de la fórmula IV en donde R1 es alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4 o aril-alquilo de C?-4; R4 es alquilo de C?-4, alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3. Una modalidad adicionalmente preferida de la invención son los compuestos de la fórmula IV en donde R1 es metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo; R4 es metilo, etilo, alilo o bencilo; y R4' es bencilo. Una modalidad adicionalmente preferida de la invención son los compuestos de la fórmula IV en donde R1 es (S) -sec-butilo; R4 es metilo; y R4' es bencilo. Síntesis general de los compuestos de la fórmula IV, en donde R1 es alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4 o aril-alquilo de C?-4; R4 es alquilo de C?_4, alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3: C El compuesto de material de partida de la fórmula a, en donde R1 es alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4 o aril-alquilo de C?_4, ya sea es comercialmente disponible o se puede sintetizar de acuerdo con los métodos bien conocidos por el artesano experto y por ejemplo como se describe en los libros de texto en química orgánica (por ejemplo, J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons ) . Síntesis general de los compuestos de la fórmula VI, en donde R1 es alquilo de C?_4 , cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4 o aril-alquilo de C?-4 ; R3 es alquilo de C?_4 o alilo ; benzaldehido o VI benzaldehido sustituido, reducción El compuesto de material de partida de la fórmula d, en donde R1 es alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4 o aril-alquilo de C?_4, ya sea es comercialmente disponible o se puede sintetizar de acuerdo con los métodos bien conocidos por el artesano experto y por ejemplo como se describe en los libros de texto en química orgánica (por ejemplo, J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons ) . El compuesto de la fórmula e se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V, en donde R3 es alquilo de C?-4 o alilo, para obtener un compuesto de la fórmula f (véase también parte experimental; ejemplo 3). Los compuestos de la fórmula I son bloques de construcción importantes para la producción de productos útiles en la industria química, agrícola y en la farmacéutica. En particular son útiles para la producción de sustancias anticancerígenas como por ejemplo Dolastatina 10 o derivados de la misma como por ejemplo se describe en G.R. Pettit, "The Dolastatins" , Progress in the Chemistry of Organic Natural Compounds, Springer, Vienna 1997, Vol. 70, 1-79, o en WO 03/008378. Por lo tanto, otra modalidad de la presente invención es el proceso como se describió anteriormente, en donde un compuesto de la fórmula I se hace reaccionar adicionalmente para producir un compuesto de la fórmula A en donde a) el grupo bencilo o bencilo sustituido de R4 en la fórmula I es escindido en la presencia de ácido clorhídrico, hidrógeno y un catalizador de paladio para producir un compuesto de la fórmula I-A b) el compuesto de la fórmula I-A se hace reaccionar adicionalmente con un derivado de valina N-protegida para producir, después de la N-desprotección, un compuesto de la fórmula B, c) el compuesto de la fórmula B se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de la fórmula C para producir un compuesto de la fórmula D d) el compuesto de la fórmula D se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de la fórmula E para producir un compuesto de la fórmula A; y R1, R2, R3 y R4 son como se definieron antes en la presente; R7, R8, R9 y R10 independientemente uno de otro representan alquilo; y R11 es fenilalquilo, o fenildialquilamino o fenilalquiloxi , que tiene alquileno de (C1-C4) y en donde el grupo fenilo opcionalmente se puede sustituir con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, alquilcarboniloxi, carbamoiloxi , ciano, mono- o di-alquilamino, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alquilcarbonilamino, 1 , 3-dioxolilo, 1 , 4-dioxolilo, amino y bencilo. En una modalidad preferida de acuerdo con la presente invención, el derivado de valina N-protegida en la etapa b) del proceso como se describió anteriormente es el compuesto de la fórmula F, Las reacciones para desproteger los aminoácidos N-protegidos, como por ejemplo valina y/o derivados de la misma como se mencionó anteriormente son bien conocidas por el artesano experto. De acuerdo con la presente invención, la desprotección del derivado de valina N-protegida de acuerdo con la etapa b) del proceso descrito anteriormente preferiblemente se realiza por hidrogenólisis. Aún otra modalidad de la presente invención es el proceso como se describió anteriormente, en donde R1 es sec-butilo; R2 es terc-butilo; R3, R4, R7, R8, R9, y R10 son metilo; y R11 es 2- (3-hidroxifenil) etil-metil amino. Aún otra modalidad de la presente invención es el proceso como se describió anteriormente para la manufactura del compuesto de la fórmula A-l Todavía otra modalidad de la presente invención es el uso del proceso de acuerdo con la presente invención en la manufactura de los compuestos de la fórmula A como se definió anteriormente . Todavía otra modalidad de la presente invención es el uso del proceso de acuerdo con la presente invención en la manufactura del compuesto de la fórmula A-l como se definió anteriormente . En los siguientes ejemplos las abreviaturas usadas tienen los siguientes significados. RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear IR espectroscopia infrarroja AV alto vacío min minuto (s) h hora(s) TA temperatura ambiente Me metilo Et etilo La Figura 1 muestra un espectro de resonancia magnética ( 1H-RMN) del producto clorhidrato de (1S, 2S) - (1-dimetoximetil-2-metil-butil) -metil-amina; La Figura 2 muestra un espectro de resonancia magnética (-"?-RMN) del producto (ÍS, 2S) -bencil- (1-dimetoximetil-2 -metil -butil) -metil-amina; La Figura 3 muestra un espectro de resonancia magnética (XH-RMN) del producto bencil- ( (ÍS, 2S) -1-dimetoximetil-2-metil-butil ) -metil-amina; La Figura 4 muestra un espectro de resonancia magnética (-"?-RMN) del producto (1-terc-butoxi-viniloxi) -terc-butil-dimetil-silano; La Figura 5 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto éster terc-butílico del ácido (3R, 4S, 5S) -4- (benci1-metil-amino) -3-metoxi-5-metil-heptanoico; La Figura 6 muestra un espectro de resonancia magnética (XH-RMN) del producto clorhidrato de éster terc-butílico del ácido (3R, 4S, 5S) -3-metoxi-5-metil-4-metilamino-heptanoico (H-Dil-OtBu .HCl ) ; La Figura 7 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto éster terc-butílico del ácido ( (S) -1-hidroximetil-2 -meti1-propil) -metil-carbámico; La Figura 8 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto éster terc-butílico del ácido ( (S) -l-formil-2-metil-propil) -metil-carbámico; La Figura 9 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto clorhidrato de ((S)-l-dimetoximetil-2-metil-propil ) -metil-amina; La Figura 10 muestra un espectro de resonancia magnética ("""H-RMN) del producto bencil- ( (S) -l-dimetoximetil-2-metil-propil ) -metil-amina; La Figura 11 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto éster terc-butílico del ácido (3R, 4S) -4- (benci1-metil-amino) -3 -metoxi-5-metil-hexanoico; La Figura 12 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-R-MN) del producto clorhidrato de éster terc-butílico del ácido (3R, 4S) -3-metoxi-5-metil-4-metilamino-hexanoico; La Figura 13 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto éster terc-butílico del ácido ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etil) -metil-carbámico; La Figura 14 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto éster terc-butílico del ácido metil- ( (S) -l-metil-2-oxo-etil) -carbámico; La Figura 15 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto clorhidrato de ((S)-2,2-dimetoxi-1-metil-etil ) -metil-amina; La Figura 16 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto bencil- ( (S) -2 , 2-dimetoxi-l-metil-etil) -metil-amina; La Figura 17 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto éster terc-butílico del ácido (3R, 4S) -4- (bencil-metil-amino) -3-metoxi-pentanoico; La Figura 18 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto clorhidrato de éster terc-butílico del ácido (3R, 4S) -3-metoxi-4-metilamino-pentanoicoj_ La Figura 19 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto clorhidrato de (2) -2-Dimetoximetil-pirrolidina; La Figura 20 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto (S) -l-bencil-2-dimetoximetil-pirrolidina; La Figura 21 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto (3R, 4S) -diastereómero del éster terc-butílico del ácido (R) -3- ( (S) -1-bencil-pirrolidin-2-il ) -3 -metoxi-propiónico ; La Figura 22 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto (3S, 4S) -diastereómero del éster terc-butílico del ácido (R) -3- ( (S) -1-bencil-pirrolidin-2-il) -3-metoxi-propiónico; y La Figura 23 muestra un espectro de resonancia magnética (1H-RMN) del producto clorhidrato de éster terc-butílico del ácido (R) -3-Metoxi-3- (S) -pirrolidin-2-il-propiónico .
Ejemplo 1 Éster terc-butílico del ácido (ÍS, 2S) - (l-hidroximetil-2-metil-butil) -metil-carbámico Se disolvieron 39.3 g de Boc-Melle-OH (0.160 mol; Synthetech) en 160 ml de THF y se enfrió a 0°C. Se adicionaron 240 ml de BH3-THF ÍM (0.24 mol; Fluka) a 0°C durante 1 h y la mezcla de reacción clara, incolora se calentó y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C, 100 ml de agua desionizada se adicionaron cuidadosamente a 0-5°C durante 0.5 h y después del calentamiento a TA la agitación se continuó por 1 h. A la solución incolora se adicionaron 250 ml de Na2C03 al 10% de repente y después de la agitación por 1 h la mezcla de reacción se extrajo con 100 ml y 500 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . La remoción del solvente por evaporación rotatoria produjo 36.9 g (99.7%) de producto como aceite incoloro.
Ejemplo 2 Éster terc-butílico del ácido (ÍS, 2S) - (l-formil-2-metil-butil) -metil-carbámico J.olN oH *. > 0lXo i i ? A una solución de 37.0 g de Boc-N-metil-isoleucinol (160 mmol) en 160 ml de diclorometano se adicionó una solución de 5.4 g de NaHC03 (64 mmol) y 1.9 g de KBr (16 mmol) en 160 ml de agua desionizada. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después de la adición de 125 mg de 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (TEMPO, 0.8 mmol), se adicionaron 122.6 g de hipoclorito de sodio acuoso al 10.2% (176 mmol de Cl2) bajo agitación durante 2.5 h a 0-5°. Después de la agitación adicional por 30 min el exceso de NaOCl se destruyó por la adición de casi 1 ml de bisulfito de sodio acuoso al 38% y la mezcla de reacción se calentó hasta 20°. La capa acuosa se extrajo con 160 ml de diclorometano y las capas orgánicas se lavaron con salmuera al 10% y se secaron (Na2S04) . La remoción del solvente por evaporación rotatoria proporcionó 35.7 g (97.2%) del producto crudo como un aceite naranja claro.
Ej emplo 3 Clorhidrato de (1S, 2S) - (l-dimetoximetil-2-metil-butil) -metil-amina Se disolvieron 35.6 g de aldehido crudo (160 mmol) en 200 ml de metanol y se enfrió a ~15°C. Se adicionaron 111 ml de HCl-MeOH 2.8 M (0.31 mol de HCl) de repente y la solución amarillenta se agitó a TA por 2 h. Ahora se adicionaron 155 ml de ortoformiato de trimetilo (1.42 mol; Fluka) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche (18 h) . El solvente y el exceso del ortoéster se removieron por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar) y el residuo cristalino beige resultante (33.7 g) se disolvió en casi 310 ml de acetato de isopropilo a ~70°C. Después del enfriamiento a TA y cristalización a 0°C por 17 h la suspensión cristalina se filtró y se secó (50°C/10 mbar/16 h) proporcionando 29.6 g de producto como agujas blancas, pf . 127-128°C.
Ejemplo 4 (ÍS, 2S) -bencil- ( l-dimetoximetil-2-metil-butil) -metil-amina A una solución de 31.76 g del clorhidrato descrito anteriormente (150 mmol) en 600 ml de diclorometano se adicionaron 15.94 g de trietilamina (157.5 mmol) y 17.51 g de benzaldehído (165 mmol) y la solución naranja clara se agitó a TA por 1 h. Se adicionaron 40.16 g de triacetoxiborohidruro de sodio (180 mmol; Aldrich) bajo enfriamiento con hielo y la suspensión blanca se agitó a TA por 24 h. La mezcla de reacción se lavó con 600 ml de Na2C03 al 10% y dos veces con 300 ml de salmuera al 10%. Todas las tres capas acuosas se extrajeron consecutivamente con 300 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La filtración y remoción del solvente por evaporación giratoria (45°C/> 10 mbar) produjeron 41.3 g de residuo aceitoso naranja. La purificación por destilación en vacío produjo 38.4 g (96.5%) de producto, como aceite incoloro, p.e. 85-87°C/0.05 mbar.
Ejemplo 5 N-bencil-L-isoleucina (Bn-Ile-OH) Se adicionaron 65.6 g de L-Isoleucina (500 mmol; Senn Chemicals) en porciones a 250 ml de NaOH 2N (500 mmol) bajo agitación. Después de la disolución completa del aminoácido se adicionaron 53.1 g de benzaldehído (500 mmol) de repente y la agitación se continuó a TA por 0.5 h, ahora se adicionaron 5.7 g de bborohidruro de s'odio (150 mmol) bajo agitación en cinco porciones a 5-15 °C y la agitación a TA se continuó por 3 . 5 h . La mezcla de reacción se diluyó con 250 ml de agua desioni zada y se extraj o dos veces con 250 ml de éter dietílico . La capa acuosa clara (pH -14 ) ahora se neutralizó lentamente baj o agitación vigorosa con casi 400 ml de HCl 2N a pH = 7 y la suspensión viscosa blanca se agitó a TA por 0.5 h. Después de la filtración y lavado con agua desionizada (2 x 250 ml) , la torta de filtro se secó (70 h y 70°C/10 mbar/20 h) para producir 103.2 g (93 .2%) de producto como un polvo blanco.
Ej emplo 6 N-bencil-N-metil-L-isoleucina (Bn-Melle-OH) A 110.7 g de la N-bencil-isoleucina descrita anteriormente (0.50 ml ) se adicionaron 69.0 g de ácido fórmico (1.50 mol) y 49.4 g de formaldehído al 36.5% en agua (0.60 mol) y la mezcla de reacción incolora clara se calentó bajo agitación a ~90°C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria (60°C/25 mbar) y el residuo se trituró bajo agitación (-15 min) con 250 ml de acetona. Después de la evaporación del solvente, la trituración se repitió dos veces usando un total de 500 ml de acetona. La evaporación del solvente (50°C/10 mbar) produjo 129.9 g de residuo cristalino blanco el cual se agitó con 200 ml de acetona por l h a TA y 3 h a -20°C. La suspensión cristalina se filtró, se lavó con acetona fría y se secó (16 h/50°C/10 mbar) proporcionando 103.9 g (88.3%) de producto como un polvo cristalino blanco.
Ejemplo 7 N-bencil-N-metil-L-isoleucinol A una suspensión gris de 22.8 g de hidruro de litio y aluminio (0.60 mol) en 600 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-10°C 94.1 g de N-bencil-N-metil-L-isoleucina (0.40 mol) en 6 porciones durante 20 min. El baño de hielo-metanol se removió y la mezcla de reacción se calentó y se sometió a reflujo por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C, se diluyó con 450 ml de éter dietílico y luego se hidrolizó por adición lenta de 23 ml de agua desionizada. Después de la adición de 23 ml de NaOH acuoso al 15% a 0°C se formó una suspensión gris espesa. Se adicionaron 70 ml de agua desionizada durante 0.5 h y el color de la suspensión se volvió de gris a blanca. La agitación se continuó a 0°C por 15 min y a TA por 0.5 h. El precipitado blanco se filtró, se lavó con 270 ml de éter de dietílico y el filtrado se evaporó (35°C/> 10 mbar) proporcionando 85.1 g (96.1%) del producto como aceite incoloro, Ejemplo 8 (2S, 3S) -2- (bencil-metil-amino) -3-metil-pentanal A una solución agitada de 36 ml de cloruro de oxalilo (0.42 mol; Fluka) en 1100 ml de diclorometano se adicionaron a -70°C una solución de 44 ml de sulfóxido de dimetilo (0.62 mol) en 800 ml de diclorometano durante 0.5 h. Después de la agitación a -70°C por 15 min una solución de 77.5 g de N-bencil-N-metil-isoleucinol (0.35 mol) en 700 ml de diclorometano se adicionó a -70°C durante -0.5 h y la agitación se continuó por 15 min. Después de la adición de 234 ml de trietilamina (1.68 mol) a -65°C la agitación se continuó por 5 min y la suspensión blanca se agitó a -50°C por 1 h. El baño de hielo seco se removió y 3000 ml de agua desionizada se adicionaron por goteo y bajo agitación mientras la mezcla de reacción se calentó a TA. La capa orgánica se lavó dos veces con 2000 ml de salmuera al 10% y la capa orgánica se secó (Na2S0 ) . La remoción del solvente por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar/0.1 mbar, 2h) proporcionó 76.9 g (100.2%) de producto aceitoso amarillo el cual se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo 9 Bencil- ( (ÍS, 2S) -l-dimetoximetil-2-metil-butil) -metil-amina A 76.9 g del aldehido descrito anteriormente (0.35 mol) disuelto en 350 ml de metanol se adicionaron por goteo y bajo enfriamiento 70 ml de H2S04 concentrado (-1.30 mol). Después de la agitación por 0.5 h se adicionaron 350 ml de ortoformiato de trimetilo (3.20 mol; Fluka) de repente y la agitación se continuó por 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con 2000 ml de acetato de etilo y se lavó con 2000 ml de Na2C03 al 10% y 2000 ml de salmuera al 10%. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó por evaporación rotatoria (45°C/> 10 mbar) proporcionando 91.9 g de aceite amarillo. La purificación por destilación en vacío proporcionó 86. Og (92.6%) de producto como un aceite amarillo claro, p.e. 106°C/0.1 mbar.
Ejemplo 10 (1-terc-butoxi-viniloxi) -terc-butil-dimetil-silano A una solución agiotada de 58.2 g de diisopropilamina (575 mmol) en 500 ml de tetrahidrofurano se adicionaron 344 ml a 0°C de BuLi 1.6M en hexano (550 mmol) durante 20 min. Después de la agitación por 15 min la solución se enfrió a -70°C y se adicionaron 58.1 g de acetato de terc-butilo (500 mmol; Fluka) a -70°C durante 15 min y la agitación continuó por 15 min. Después de la adición de 75 ml de HMPA (Fluja) se adicionó una solución de 81.6 g de terc-butildimetilclorosilano (525 mmol; Fluka) en 100 ml de tetrahidrofurano a -70°C durante 15 min y la mezcla de reacción se calentó a TA durante -1 h. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar) y el residuo aceitoso meloso se dividió entre 1000 ml de hexano y 1000 ml de agua desionizada. La capa orgánica se lavó con salmuera al 10% (2 x 500 ml) y se secó (Na2S04) proporcionando después de la remoción del solvente por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar) 116.1 g de aceite amarillo brilloso. La purificación por destilación en vacío proporcionó 106.0 g (92.0%) de producto como un aceite incoloro, p.e. 53-54°C/2.0 mbar.
Ejemplo 11 Éster terc-butílico del ácido (3R, 4S, 5S) -4- (bencil-metil-amino) -3-metoxi-5-metil-heptanoico A una solución agitada de los 13.27 g de dimetilacetal (50 mmol) descrito anteriormente y los 17.28 g de TBS-sililceten acetal (75 mmol) descrito anteriormente en 200 ml de diclorometano se adicionó a 0°C una solución de 8.04 g de ÍN, N-dimetilformamida y 14.19 g de etil eterato de trifluoruro de boro (100 mmol = 12.56 ml; Fluka) en 50 ml de diclorometano durante 15 min. Después de la agitación a 0°C por 24 h la mezcla de reacción se lavó con 250 ml de Na2C03 al 10% y con salmuera al 10% (2 x 125 ml) . La capa orgánica fue (Na2S04) y el solvente se removió por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar/0.1 mbar, 2h) proporcionando 17.5 g (100.1%) de producto crudo como un aceite amarillo el cual se utilizó sin purificación en la siguiente etapa. OD[a]D = 18.0° (CHC13; c = 1) .
Ejemplo 12 Clorhidrato de éster terc-butílico del ácido (3R, 4S, 5S) -3-metoxi-5-metil-4-metilamino-heptanoico (H-Dil- OtBu . HCl ) A una solución agitada de 17.5 g del éster descrito anteriormente (50 mmol) en 250 ml de etanol se adicionaron 0.87 g de Pd-C al 10% (Degussa) y 4.59- ml de HCl al 37% (55 mmol) . La suspensión negra se hidrogenó bajo agitación vigorosa a TA por 18 h. El matraz se flameó con Ar y la suspensión negra se filtró. Después de la remoción del solvente por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar) el residuo cristalino blanco (14.54 g) se disolvió en 350 ml de acetato de etilo a ~80°C. Después del enfriamiento a TA y cristalización bajo agitación a 0°C por 17 h la suspensión cristalina se filtró, se lavó con acetato de etilo enfriado a -20°C y se secó (50°C/10 mbar/16 h) proporcionando 12.87 g (87.0% durante dos etapas) de producto cristalino blanco, p.f. 153-154°C (desc.). OD[a]D = +6.71° (CHC13; c = 1) . EM ([M+l]+ de la base libre).
Ejemplo 13 Éster terc-butílico del ácido ( (S) -l-hidroximetil-2-metil-propil) -metil-carbámico Se disolvieron 20.0 g de Boc-MeVal-OH (86.5 mmol, Fluka) en 80 ml de THF y se enfrió a 0°C. Se adicionaron 130 ml de BH3-THF 1 M (0.13 mol; Fluka) a 0°C durante 1 h y la mezcla de reacción incolora clara se calentó y se agitó a TA por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C, se adicionaron cuidadosamente 75 ml de agua desionizada a 0-5°C durante 0.5 h y después del calentamiento a TA la agitación se continuó por 1 h. A la solución incolora se adicionaron 150 ml de Na2C03 al 10% de repente y después de la agitación por 1 h la mezcla de reacción se extrajo con 600 ml y 300 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . La remoción del solvente por evaporación rotatoria produjo 17.4 g (94%) de producto como un aceite incoloro.
Ejemplo 14 Éster terc-butílico del ácido ( (S) -l-formil-2-metil-propil) -metil-carbámico A una solución de 10.5 g de Boc-N-metil-valinol (48.3 mmol) en 50 ml de diclorometano se adicionó una solución de 1.63 g de NaHC03 (19.3 mmol) y 0.58 g de KBr (4.8 mmol) en 50 ml de agua desionizada. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después de la adición de 77 mg de 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (TEMPO, 0.48 mmol), se adicionaron 36.6 g de hipoclorito de sodio acuoso al 10.3% (53.1 mmol de Cl2) bajo agitación durante 2.5 h a 0-5°C.
Después de la agitación adicional por 30 min el exceso de NaOCl se destruyó por la adición de bisulfito de sodio acuoso al 38% y la mezcla de reacción se calentó hasta 20°C. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de diclorometano y las capas orgánicas se lavaron con 50 ml de salmuera al 10% y se secaron (Na2S04). La remoción del solvente por evaporación rotatoria proporcionó 9.9 g (95%) de producto crudo como un aceite naranja claro, OD[a]D = -130 (CHC13; c = 1) .
Ejemplo 15 Clorhidrato de ( ( S ) -l-dimetoximetil-2-metil-propil ) -metil-amina Se disolvieron 5.0 g de Boc-N-metil-valinal crudo (23.2 mmol) en 40 ml de metanol y se enfrió a ~15°C. Una solución de 3.3 ml (46.4 mmol) de cloruro de acetilo en 10 ml de metanol se adicionó de repente y la solución amarillenta se agitó a TA por 1 h (emisión de gas) . Ahora se adicionaron 22.2 g de ortoformiato de trimetilo (209 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche (18 h) . El solvente y el exceso del ortoéster se removieron por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar) y el residuo cristalino beige resultante (4.6 g) se disolvió en casi 45 ml de acetato de isopropilo a ~70°C. Después del enfriamiento a TA y cristalización a -20°C por 17 h la suspensión cristalina se filtró y se secó (50°C/10 mbar/16 h) proporcionando 3.2 g (69%) de producto como agujas verdosas, OD[a]D = 40.3 (CHC13; c = 1) .
Ejemplo 16 Bencil- ( (S) -l-dimetoximetil-2-metil-propil) -metil-amina A una solución de 7.13 g del clorhidrato de N-Me-Valinal dimetilacetal (36.1 mmol) en 140 ml de diclorometano se adicionaron 3.83 g de trietilamina (37.9 mmol) y 4.21 g de benzaldehído (39.7 mmol) y la solución se agitó a TA por 0.5 h. Se adicionaron 10.2 g de triacetoxiborohidruro de sodio (43.3 mmol; Aldrich) bajo enfriamiento con hielo y la suspensión blanca se agitó a TA por 22 h. La mezcla de reacción se lavó con 100 ml de Na2C03 al 10% y dos veces con 100 ml de salmuera al 10%. Todas las tres capas acuosas se extrajeron consecutivamente con 200 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La filtración y remoción del solvente por evaporación rotatoria (45°C/> 10 mbar) produjeron 9.54 g de residuo aceitoso naranja. La purificación por destilación en vacío produjo 8.34 g (92%) de producto, como aceite amarillo claro, p.e. 86°C/0.2 mbar, 0D[a]D = 21.8 (CHC13; c = 1).
Ejemplo 17 Éster terc-butílico del ácido (3R, 4S) -4- (bencil-metil-amino) -3-metoxi-5-metil-hexanoico A una solución agitada del dimetilacetal 7 . 54 g ( 30 mmol ) descrito anteriormente y el TBS-sililqueten acetal 10 . 4 g (45 mmol) descrito anteriormente en 110 ml de diclorometano se adicionó a 0°C una solución de 4.83 g (66 mmol) de N,N-dimetilfo-pt?amida y 8.52 g de etil eterato de trifluoruro de boro (60 mmol = 12.56 ml; Fluka) en 30 ml de diclorometano durante 15 min. Después de la agitación a 0°C por 69 h la mezcla de reacción se lavó con 150 ml de Na2C03 al 10% y con salmuera al 10% (2 x 80 ml) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se removió por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar/0.1 mbar, 2 h) proporcionando 10.1 g (100%) de producto crudo como un aceite amarillo el cual se utilizó sin purificación en la siguiente etapa, OD[a]D = -20.2 (CHC13; c = 1) .
Ej emplo 18 Clorhidrato de éster terc-butílico del ácido (3R,4S)-3-metoxi-5-metil-4-metilamino-hexanoico A una solución agitada de 10 . 0 g del éster descrito anteriormente ( 30 mmol ) en 150 ml de etanol se adicionaron 1. 0 g de Pd-C al 10% (Degussa) y 2 . 6 ml de HCl al 37% (31.2 mmol) . La suspensión negra se hidrogenó bajo agitación vigorosa a TA por 18 h. El matraz se flameó con Ar y la suspensión negra se filtró.
Después de la remoción del solvente por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar) el residuo cristalino blanco (8.76 g) se disolvió en 25 ml de acetato de isopropilo caliente a ~80°C. Después del enfriamiento a TA y cristalización bajo agitación a -15°C por 17 h la suspensión cristalina se filtró, se lavó con acetato de isopropilo enfriado a -20°C y se secó (50°C/10 mbar/16 h) proporcionando 4.84 g (57.0% durante dos etapas) de producto cristalino blanco, [a]D = 7.9 (CHC13; c = 1) .
Ejemplo 19 Éster terc-butílico del ácido ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etil) -metil-carbámico Se disolvieron 20.3 g de Boc-MeAl-OH (100 mmol; Fluka) en 80 ml de THF y se enfrió a 0°C. Se adicionaron 150 ml de BH3-THF ÍM (150 mmol; Fluka) a 0°C durante 1 h y después de la agitación adicional a 0°C por 1 h, 65 ml de agua desionizada se adicionaron cuidadosamente a 0-5°C. Después del calentamiento a TA se adicionaron 160 ml de Na2C0 al 10% y la agitación continuó por 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con 500 ml y 400 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . La remoción del solvente por evaporación rotatoria produjo 18.5 g (98%) de producto como un aceite incoloro, [a]D = -6.1 (CHC13; c = 1) .
Ej emplo 20 Ester terc-butílico del ácido metil- ( (S) -l-metil-2-oxo-etil) -carbámico A una solución de 18.0 g de Boc-N-metil-alaninol (95 mmol) en 95 ml de diclorometano se adicionó una solución de 3.2 g de NaHC03 (38 mmol) y 1.14 g de KBr (9.5 mmol) en 95 ml de agua desionizada. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después de la adición de 152 mg de 2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-l-oxilo (TEMPO, 0.95 mmol), se adicionaron 72 g de hipoclorito de sodio acuoso al 10.3% (105 mmol de Cl) bajo agitación durante 2.5 h a 0-5°. Después de la agitación adicional por 30 min el exceso de NaOCl se destruyó por la adición de bisulfito de sodio acuoso al 38% (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 20° . La capa acuosa se extrajo con 100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se lavaron con 100 ml de salmuera al 10% y se secaron (Na2S04) . La remoción del solvente por evaporación rotatoria proporcionó 14.4 g (80%) del producto crudo como un aceite naranja claro, [a]D = -82 (CHC13; c - 1) .
Ejemplo 21 Clorhidrato de ( (S) -2 , 2-dimetoxi-l-metil-etil ) -metil-amina Se disolvieron 13.1 g de Boc-N-metil-alaninal cruda (70 mmol) en 100 ml de metanol y se enfrió a ~15°C. Una solución de 11 g (140 mmol) de cloruro de acetilo en 30 ml de metanol se adicionó de repente y la solución amarillenta se agitó a TA por 1 h (emisión de gas) . Ahora se adicionaron 67.52 g de ortoformiato de trimetilo (630 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche (18 h) . El solvente y el exceso del ortoéster se removieron por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar) y el residuo cristalino beige resultante 11.9 (100%) se cristalizó a partir de 120 ml de acetato de isopropilo caliente produciendo después de la agitación a -20°C por 17 h, 8.4 g (71%) de producto beige, [a]D = 10.8 (CHC13; c = 1).
Ejemplo 22 Bencil- ( (S) -2 , 2-dimetoxi-1-metil-etil ) -metil-amina A una solución de 7.63 g del clorhidrato de N-metil-alaninal dimetilacetal (45 mmol) anterior en 180 ml de diclorometano se adicionaron 4.78 g de trietilamina (47.2 mmol) y 5.25 g de benzaldehído (49.5 mmol) y la solución se agitó a TA por 0.5 h. Se adicionaron 12.7 g de triacetoxiborohidruro de sodio (54 mmol; Aldrich) bajo enfriamiento con hielo y la suspensión blanca se agitó a TA por 22 h. La mezcla de reacción se lavó con 180 ml de a2C03 al 10% y dos veces con 90 ml de salmuera al 10%. Todas las tres capas acuosas se extrajeron consecutivamente con 100 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre NaS0 . La filtración y remoción del solvente por evaporación rotatoria (45°C/> 10 mbar) produjeron 10.0 g de residuo aceitoso naranja. La purificación por destilación en vacío produjo 8.1 g (80%) de producto, como aceite amarillo claro, p.e. 119°C/0.8 mbar, [a]D = -2.2 (CHC13; c = 1).
Ejemplo 23 Éster terc-butílico del ácido (3R, 4S) -4- (bencil-metil-amino) - 3-metoxi-pentanoico A una solución agitada del dimetalacetal 2.90 g (13 mmol) descrito anteriormente y el TBS-sililqueten acetal 8.99 g (39 mmol) descrito anteriormente en 50 ml de diclorometano se adicionó a 0°C una solución de 5.70 g de N,N-dimetilformamida (78 mmol) y 5.53 g de etil eterato de trifluoruro de boro (39 mmol = 12.56 ml ; Fluka) en 13 ml de diclorometano. Después de la agitación a 0°C por 24 h la mezcla de reacción se lavó con 65 ml de Na2C03 al 10% y con salmuera al 10% (2 x 30 ml) . La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y el solvente se removió por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar/0.1 mbar, 2 h) proporcionando 4.66 g (100%) de producto crudo como un aceite amarillo el cual se sometió a cromatografía sobre sílice (200 g) con tolueno-acetato de etilo 19:1 (30 ml de fracciones). La evaporación de la fracción 21 - 40 produjo 2.97 g (74%) de aceite amarillo.
Ejemplo 24 Clorhidrato de éster terc-butílico del ácido (3R,4S)-3-metoxi-4-metilamino-pentanoico A una solución agitada de 1.54 g del éster descrito anteriormente (50 mmol) en 25 ml de etanol se adicionaron 0.15 g de Pd-C al 10% (Degussa) y 0.52 g de HCl al 37% (5.2 mmol) . La suspensión negra se hidrogenó bajo agitación vigorosa a TA por 2 h. El matraz se flameó con Ar y la suspensión negra se filtró. Después de la remoción del solvente por evaporación rotatoria (40°C/> 10 mbar) el residuo cristalino blanco (1.19 g) se disolvió en acetonitrilo caliente (8 ni) y se cristalizó a 0°C produciendo 1.02 g (80%) de producto beige, [ ]D = -6.2 (CHC13; c = 1) .
Ejemplo 25 Clorhidrato de (2 ) -2-Dimetoximetil-pirrolidina Se disolvieron 13.9 g de Boc-prolinal crudo (70 mmol; Omega Chem, recientemente destilada) en 110 ml de metanol y se enfrió a ~15°C. Una solución de 11.0 g (140 mmol) de cloruro de acetilo en 30 ml de metanol se adicionó toda en una vez y la solución amarillenta se agitó a TA por 1 h (evolución de gas) . Ahora se adicionaron 66.9 g de ortoformiato de trimetilo (630 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 42 h. El solvente y el exceso del ortoéster se removieron por evaporación giratoria (40°C/> 10 mbar) y 14.0 resultantes beige, el residuo cristalino se cristalizó a partir de 300 ml de acetato de etilo caliente produciendo después de la agitación a 0°C por 17 h 8.9 g (70%) de agujas blancas, [a]D= 15.4 (CHC13) ; c = 1) .
Ejemplo 26 (S) -1-bencil-2-dimetoximetil-pirrolidina A una solución de 8.2 g de clorhidrato de prolinal dimetilacetal descrito anteriormente (45 mmol) en 150 ml de diclorometano se adicionaron 4.78g de trietilamina (47.2 mmol) y 5.25g de benzaldehído (49.5 mmol) y la solución se agitó a TA por 0.5 h. 12.7 g de triacetoxiborohidruro de sodio (54 mmol; Aldrich) se adicionaron bajo enfriamiento con hielo y la suspensión blanca se agitó a TA por 26 h. La mezcla de reacción se lavó con 180 ml de Na2C03 al 10% y dos veces con 90 ml de salmuera al 10%. Todas las tres capas acuosas se extrajeron consecutivamente con 90 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La filtración y remoción del solvente por evaporación giratoria (45°C/> 10 mbar) produjo 10.5 g de residuo amarillo aceitoso. La purificación por destilación a vacío produjo 8.93 g (84%) del producto, como un aceite incoloro, p.e. 120°C/0.4 mbar, [a]D = -73.8 (CHC13; c = 1) .
Ejemplo 27 Éster terc-butílico del ácido (R) -3- ( (S) -1-bencil-pirrolidin-2-il) -3-metoxi-propiónico A una solución agitada del dimetilacetal descrito anteriormente 4.71 g (20 mmol) y el TBS-siliqueten acetal descrito anteriormente 13.83 g (60 mmol) en 75 ml de diclorometano se adicionó a 0°C una solución de 6.43 g (88 mmol) N, N-dimetilformamida y 11.35 g de etil eterato de trifluoruro de boro (80 mmol) en 25 ml de diclorometano.
Después de la agitación a 0°C por 24 h la mezcla de reacción se lavó con 100 ml de Na2C03 al 10% y con salmuera al 10% (50 ml) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se removió por evaporación giratoria (40°C/>10 mbar/0.1 mbar, 2h) produciendo 10.2 g de producto aceitoso crudo como una mezcla de casi 2:1 de dos diastereoisómeros. La cromatografía sobre sílice (700 g) con hexano-acetato de etilo 14:1 (fracciones de 200 ml) produjo 2.49 g de (3R,4S)-diastereómero aceitoso (39%; fracciones 14-30) y 1.23 g de (3S, 4S) -diastereómero (19%; fracciones 35-44). (3R,4S)~ diastereómero: [a]D = -88.7 (CHC13; c = 1) .
Ejemplo 28 Clorhidrato de éster terc-butílico del ácido (R) -3-Metoxi-3-(S) -pirrolidin-2-il-propiónico omiguraciop aDsoiuia Confirmada por rayos X A una solución agitada de 1.92 g del éster descrito anteriormente (6 mmol) en 30 ml de etanol se adicionaron 0.20 g de Pd-C 10% (Degussa) y 0.62g 37% de HCl (6.3 mmol). La suspensión negra se hidrogenó bajo agitación vigorosa a TA por 2 h. El matraz se flameó con Ar y la suspensión negra se filtró. Después de la remoción del solvente por evaporación giratoria (40°C/> 10 mbar) el residuo cristalino blanco (1.57 g) se disolvió en 7.5 ml de acetato de isopropilo caliente a ~80°C. La cristalización a -20°C produjo 1.37 g (86%) de producto cristalino blanco, [a]D= -36.4 (CHC13; c = 1) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I en donde, R1 es alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?_ o aril-alquilo de C?_ ; R2 es alquilo de C?_ , bencilo, bencilo sustituido o alilo; R3 es alquilo de C?_ o alilo; R4 es alquilo de C?_4, alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3; caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula II
II en donde R1, R3, R4 y R4' son como se definieron anteriormente ; con un compuesto de la fórmula III en donde R2 es como se definió anteriormente; R5 es un grupo trialquilsililo; en la presencia de un ácido de Lewis y un solvente orgánico. 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación del compuesto de la fórmula II, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula IV en donde R1 es alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3-6~ alquilo de C?_4 o aril-alquilo de C?- ; R4 es alquilo de C?_4, alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3; con un compuesto de la fórmula V HC (OR3 ) 3 V en donde R3 es alquilo de C3- o alilo; en la presencia de un solvente orgánico y un ácido; o de un compuesto de la fórmula VI
R1 HCI.HNT Xy?O ?.R3 • O 3 R VI en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente; en la presencia de benzaldehído o benzaldehído sustituido, un agente reductor, una base y un solvente orgánico . 3. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R3 es metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo; R2 es metilo, etilo o terc-butilo; R3 es metilo o etilo; R4 es alquilo de C?_ , alilo o bencilo; R4' es bencilo; R5 es dimetil-terc-butil-sililo, trimetil-sililo o trietil-sililo; el ácido de Lewis es BF3, TMSOTf, TiCl , BF3.OEt2 o BF3. DMF . 4. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es (S) -sec-butilo;
R2 es terc-butilo ; R3 y R4 son metilo ; R4 ' es bencilo ; R5 es dimetil-terc-butil-sililo; y el ácido de Lewis es BF3.DMF.
5. Compuesto de la fórmula I caracterizado porque R1 es alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_ o aril-alquilo de C?_4; R2 es alquilo de C?_4, bencilo, bencilo sustituido o alilo; R3 es alquilo de C?- o alilo; R4 es alquilo de C?_ , alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo; R2 es metilo, etilo o terc-butilo; R3 es metilo o etilo; R4 es alquilo de C?- , alilo, o bencilo; y R4 ' es bencilo ,
7 . Compuesto de la fórmula II caracterizado porque R1 es alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-6 alquilo de C?-4 o aril-alquilo de C?_ ; R3 es alquilo de C?- o alilo; R4 es alquilo de C?- , alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3.
8. Compuesto de la fórmula IV caracterizado porque R1 es alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_4 o aril-alquilo de C?_4; R4 es alquilo de C?_4, alilo, bencilo o bencilo sustituido; R4' es bencilo o bencilo sustituido; o R1 y R4 conjuntamente forman un grupo (CH2)3.
9. Compuesto de la fórmula VI caracterizado porque R1 es alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_4 o aril-alquilo de C?_4; R3 es alquilo de C?_4 o alilo.
10. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I se hace reaccionar adicionalmente para producir un compuesto de la fórmula A, en donde a) el grupo bencilo o bencilo sustituido de R4' en la fórmula I es escindido en la presencia de ácido clorhídrico, hidrógeno y un catalizador de paladio para producir un compuesto de la fórmula I-A b) el compuesto de la fórmula I-A se hace reaccionar adicionalmente con un derivado de valina N-protegida para producir, después de la N-desprotección, un compuesto de la fórmula B, c) el compuesto de la fórmula B se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de la fórmula C para producir un compuesto de la fórmula D d) el compuesto de la fórmula D se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de la fórmula E E, para producir un compuesto de la fórmula A; y R1, R2, R3 y R4 son como se definieron antes en la presente; R7, R8, R9 y R10 independientemente uno de otro representan alquilo; y R11 es fenilalquilo, o fenildialquilamino o fenilalquiloxi, que tiene alquileno de (C1-C4) y en donde el grupo fenilo opcionalmente se puede sustituir con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, alquilcarboniloxi, carbamoiloxi , ciano, mono- o di-alquilamino, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alquilcarbonilamino, 1 , 3-dioxolilo, 1 , 4-dioxolilo, amino y bencilo.
11. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el derivado de valina N-protegida en la etapa b) es el compuesto de la fórmula F,
12. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es sec-butilo; R2 es terc-butilo; R3, R4, R7, R8, R9, y R10 son metilo; y R11 es 2- (3-hidroxifenil) etil-metil amino.
13. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para la manufactura del compuesto de la fórmula A-l
14. Uso del proceso de conformidad con la reivindicación 1, en la manufactura de los compuestos de la fórmula A de conformidad con la reivindicación 10.
15. Uso del proceso de conformidad con la reivindicación 1, en la manufactura del compuesto de la fórmula A-l de conformidad con la reivindicación 13.
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