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MXPA06013538A - Compuestos terapeuticos: piridina como soporte. - Google Patents

Compuestos terapeuticos: piridina como soporte.

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Publication number
MXPA06013538A
MXPA06013538A MXPA06013538A MXPA06013538A MXPA06013538A MX PA06013538 A MXPA06013538 A MX PA06013538A MX PA06013538 A MXPA06013538 A MX PA06013538A MX PA06013538 A MXPA06013538 A MX PA06013538A MX PA06013538 A MXPA06013538 A MX PA06013538A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
amino
alkoxy
carboxamide
aryl
Prior art date
Application number
MXPA06013538A
Other languages
English (en)
Inventor
Kosrat Amin
Christopher Walpole
Hua Yang
Ziping Liu
Claire Milburn
Zhong-Yong Wei
Johan Broddefalk
Helene Desfosses
Emma Evertsson
Karolina Nilsson
Maxime Tremblay
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32589804&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06013538(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA06013538A publication Critical patent/MXPA06013538A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de las formulas I, IA, y IB o IC o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables: en donde A, A1, A2, A3, A4, R2, R3, R4 y n son como se definieron en las especificaciones tambien sales y composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos. Son utiles en terapia, en particular en el control de dolor.

Description

COMPUESTOS TERAPÉUTICOS: PIRIDINA COMO SOPORTE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos terapéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, procesos de manufactura de los mismos y usos de los mismos. Particularmente, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento de dolor, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El manejo del dolor ha sido un campo importante de estudio por muchos años. Se ha conocido bien que los ligandos de receptor canabinoide (por ejemplo, receptor CBX, receptor CB2) incluyendo agonistas, antagonistas y agonistas inversos producen alivio del dolor en una variedad de modelos animales interactuando con los receptores CBX y/o CB2. Generalmente, los receptores CBX se ubican predominantemente en el sistema nervioso central, mientras que los receptores CB2 se ubican principalmente en la periferia y son principalmente restringidos a las células y tejidos derivados del sistema inmune. Rßf. 177222 ' Mientras que los agonistas de receptor CBX, tales como ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC) y anadamida, son útiles en los modelos anti-nocicepción en animales, tienden a ejercer efectos laterales del SNC indeseados, por ejemplo, efectos laterales psicoactivos, el abuso potencial, tolerancia y dependencia de fármaco, etc. Estos efectos laterales indeseados se conoce que son mediados por los receptores CBX ubicados en el SNC. Existen líneas de evidencia, sin embargo, se sugiere que los agonistas de CBX que actúan en los sitios periféricos o con exposición de SNC limitada pueden manejar el dolor en humanos o animales con perfil in vivo completo muy mejorado. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos ligandos de receptor CBX tales como agonistas que pueden ser útiles en el manejo del dolor o tratamiento de otras enfermedades o síntomas relacionados con efectos laterales de SNC indeseables reducidos o mínimos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona ligandos de receptor CBX los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de dolor y/u otros síntomas o enfermedades relacionadas. A menos que se especifique de otro modo dentro esta especificación, la nomenclatura usada en esta especificación generalmente sigue los ejemplos y reglas establecidas en Nomencla ture of Organi c Chemistry, Sections A, S, C, D, E, F, and E, Pergamon Press, Oxford, 1979, la cual es incorporada para referencia en la presente por sus nombres y reglas de estructura química ejemplares en el nombramiento de estructuras químicas. "Receptores CB?/CB2" significa receptores CBX y/o CB2. El término "Cm-n" o "grupo Cm-n" usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene a n átomos de carbono. El término "hidrocarburo" usado solo o como un sufijo o prefijo se refiere a cualquier estructura que comprende solo átomos de carbono e hidrógeno hasta 14 átomos de carbono. El término "radical hidrocarburo" o "hidrocarbilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como un resultado de la remoción de uno o más hidrógenos de un hidrocarburo. El término "alquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrcarburo de cadena recta o ramificada monovalentes que comprenden 1 hasta 12 átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario, "alquilo" en general incluye tanto alquilo saturado como alquilo insaturado. El término "alquileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada divalentes que comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, el cual sirve para enlazar dos estructuras conjuntamente . El término "alquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente que tiene al 'menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "cicloalquilo", usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillo que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "cicloalquinilo" . usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende aproximadamente 7 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "arilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n+2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, en donde el radical se ubica en un carbono del anillo aromático. El término "grupo no aromático" o "no aromático" usado solo, como sufijo o como prefijo, se refiere a un radical o grupo químico que no contiene un anillo que tiene carácter aromático (por ejemplo, 4n+2 electrones deslocalizados) . El término "arileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejempo, 4n+2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 has'ta aproximadamente 14 átomos de carbono, el cual sirve para enlazar dos estructuras conj untamente . El término "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados a partir de N, 0, P y S, como una parte de la estructura del anillo y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo (s). El heterociclo puede ser saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterocíclo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Los anillos fusionados generalmente se refieren a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El término "heteroalquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical formado como un resultado del reemplazo de uno o más átomos de carbono de un alquilo con uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, 0, P y S. El término "heteroaromático" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados a partir de N, 0, P y S, como una parte de la estructura del anillo y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo (s), en donde la estructura o molécula que contiene anillo tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n+2 electrones deslocalizados).
El término "grupo heterocíclico", "porción heterocíclica", "heterocíclico" o "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado a partir de heterociclo por eliminación de uno o más hidrógenos del mismo. El término "heterociclilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado a partir de un heterociclo por eliminación de al menos un hidrógeno de un carbono de un anillo del heterociclo. El término "heterociclileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radical divalente derivado de un heterociclo por eliminación de dos hidrógenos del mismo, el cual sirve para enlazar dos estructuras conjuntamente. El término "heteroarilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene carácter aromático, en donde el radical del heterociclilo se ubica en un carbono de un anillo aromático del heterociclilo. El término "heterocicloalquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que no tiene carácter aromático. El término "heteroarileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático. El término "seis miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo. El término "cinco miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo. Un heteroarilo con anillo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo en donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados a partir de N, O y S. Los heteroarilos con anillo de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, -triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo . Un heteroarilo con anillo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo en donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, O y S. Los heteroarilos con anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
El término "sustituido" usado como un prefijo se refiere a una estructura, molécula o grupo, en donde uno o más hidrógenos son reemplazados con uno o más grupos hidrocarburo de C?-X2, o uno o más grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, 0, S, F, Cl, Br, I, y P. Los grupos químicos ejemplares que contienen uno o más heteroátomos incluyen heterociclilo, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, oxo(=0), imino (=NR) , tio(=S), y oximino (=N-0R) , en donde cada "R" es un hidrocarbilo de C?-?2. Por ejemplo, fenilo sustituido puede referirse a nitrofenilo, piridilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., en donde los grupos nitro, piridilo, metoxi, cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno conveniente en el anillo de fenilo. El término "sustituido" usado como un sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido por uno o más nombres de grupos químicos se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, la cual- es un resultado del reemplazo de uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un "fenilo sustituido por nitro" se refiere a nitrofenilo. El término "opcionalmente sustituido" se refiere tanto a grupos, estructuras, o moléculas que son sustituidas como aquellas que no son sustituidas. Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolan 2, 3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofuran. tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1, 2, 3, ß-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1, -dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-lH-azepin homopiperazina, 1, 3-dioxepano, 4,7-dihidro-1, 3-dioxepina, y óxido de hexametíleno . Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1, 2, 3-triazol, tetrazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2 , 3-oxadiazol, 1 , 2 , -triazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1, 3, 4-oxadiazol . Adicionalmente, heterociclo abarca heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1, 4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2, 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, croman, isocroman, xanteno, fenoxatin, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1, 2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, bencimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina. Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos en donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2. l]heptano y 7-oxabiciclo[2.2. ljheptano. Heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2 , 3-di?idrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1, 2, 3, ß-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1, 4-dihidropiridinilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2 , 3, 4 , 7-tetrahidro-lH-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4 , 7-dihidro-l, 3-dioxepinilo, y hexametilen oxidilo . Además, heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, fiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, y ' 1, 3, 4-oxadiazolilo . Adicionalmente, heterociclilo abarca heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos como no aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquínolinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, ' isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinílo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1, 2-benzisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quinolizidinilo . Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos en donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo[2.2.1] heptilo; y 7-oxabiciclo[2.2. ljheptilo . El término "alcoxi" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en donde R se selecciona a partir de un radical hidrocarburo. Alcoxi ejemplar incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi . El término "ariloxi" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-Ar, en donde -Ar es un arilo. El término "heteroariloxi" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -0-Ar' , en donde -Ar'es un heteroarilo. El término "amina" o "amino" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR' , en donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical hidrocarburo.
"Acilo" usado solo, como un prefijo o sufijo, significa -C(=0)-R, en donde -R es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrógeno, amino o alcoxi. Los grupos acilo incluyen, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, fenil acetilo, carboetoxi, y dimetilcarbamoilo . Halógeno incluye fluoro, clro, bromo y yodo. "Halogenado", usado como un prefijo de un grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo se reemplazan por uno o más halógenos . "TA", o "ta" significa temperatura ambiente. Un primer grupo de anillos que se "fusiona" con un segundo grupo de anillos significa que el primer anillo y el segundo anillo comparten al menos dos átomos entre estos. "Unión" , "unido" , o "uniendo" , a menos que se especifique lo contrario, significa covalentemente unido o enlazado. Cuando un primer grupo, estructura, o átomo se "conecta indirectamente" a un segundo grupo, estructura o átomo, al menos un átomo del primer grupo, estructura o átomo forma un enlace químico con al menos un átomo del segundo grupo, estructura o átomo. "Carbono saturado" significa un átomo de carbono en una estructura, molécula o grupo en donde todos los enlaces conectados a este átomo de carbono son enlace sencillo. En otras palabras, no existen enlaces dobles o triples conectados a este átomo de carbono y este átomo de carbono generalmente adopta una hibridación orbital atómica sp3. "Carbono insaturado" significa un átomo de carbono en una estructura, molécula o grupo en donde al menos un enlace conectado a este átomo de carbono no es un enlace sencillo. En otras palabras, existe al menos un enlace doble o triple conectado a este átomo de carbono y este átomo de carbono generalmente adopta una hibridación orbital atómica sp o sp2. "TA", "t.a." o "ta" significa temperatura ambiente . "DMF" se refiere a dimetil formamida. "DIPEA" se refiere a N,N-diisopropiletilamina. "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: en donde : *C A se selecciona de N y CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, haloalcoxi, alquileno, haloalquilo, haloalquenilo y -NR5R6; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?_6, hidroxiCi-dalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de Cx-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?_6,* en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo; alquilcarbonilo de C1-6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?_6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alquilo de C1-6 e hidroxi; y R2 se selecciona de arilo y heterociclilo; en donde el arilo y heterociclilo usados en la definición de R son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halo sustituido, alquilo, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, carbonilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, aril-alquilo y -NR5Rd; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente -sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halo sustituido, carbonilo, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con u anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usados en la definición de R3 y R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halo sustituido, carbonilo, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6. Particularmente, los compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IC, en donde R1 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi de C?_6, alquilo de C?-6, amino, haloalcoxi de C?-4, alquileno de C2_e, haloalquilo de C?-4, haloalquenilo de C2-e y -NR5R6; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Cx-6, alquenilo de C2-6, alquilalcoxi de C?-6, alquilhidroxi de C?-6, alcoxi de C?_ 6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-5, alquilcarbonilo de C?_4, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6,' en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alq ilalcoxi de C?-6; alquilhidroxi de C?_6, alcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-4, heterociclilo de C3.6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?_6 usados en la definición de R5 y Rd son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?-3, alquilo de C1-3 e hidroxi; y A se selecciona de N y CR1; y R2 se selecciona de arilo y heterociclilo de C2_6; en donde el arilo y heterociclilo de C2_6 usados en la definición de R son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de Cx-6 halo sustituido, alquilo, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-6, carbonilo, amino, alcoxi de C?-6-alquilo, alquilo de Ci-e-carbonilo, arilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6; y R se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?_6; y R4 se selecciona de arilo y heterociclilo de C2-?o; en donde el arilo y heterociclilo usados en la definición de R2 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-io halo sustituido, carbonilo, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi de C?-?o-carbonilo, porción heterocíclica, arilo de C3_?o, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de azepanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, oxadiazolilo, trazolilo, tiadiaxolilo, morfolinilo, piperidinilo, piridinilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranil-metilo, tetrahidrofuranil-etilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiraniletilo o 1,4-dioxa-8-azaespiro [4.5] ecan-8-ilo; en donde el azepanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinílo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, oxadiazolilo, trazolilo, tiadiaxolilo, morfolinilo, piperidinilo, piridinilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranil-metilo, tetrahidrofuranil-etilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiraniletilo o 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo usados en la definición de R3 y R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo fluoro sustituido, alquilo de C?-6, ciano, nitro, hidroxi, amino, amino-alquilo de C?_4, hidroxi-alquilo de C1-4, alcoxi de C?_4, alcoxi de C?--alquilo de C1-4, alcoxi de C?-4-arilo, alcoxicarbonilo de C1-4 , porción heterocíclica, hetercíclico-alquilo de C?_4, arilo y aril-alquilo de C?-4, y -NR5R6. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IC, en donde R1 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi de CX-6, alquilo de C1-6, alquileno de C2-6, NH2, y NR5R6; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, alquilalcoxi de C?-6, alquilhidroxi de C?-6, alquilcarbonilo de C?-4, alcoxi de C?-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6," en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2_6, alquilalcoxi de C?_6; alquilhidroxi de C1-6, alquilcarbonilo de C?_4, alcoxi de CX-4, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?_6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, e hidroxi; A se selecciona de N y CR1; y R2 se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolílo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, -triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-benzisoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-l, -benzodioxinilo, 3, -dihidro-2H-l, 5-benzodioxepinilo, 4H-1,3-benzodioxinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, naftalenilo o quinolizidinilo; en donde el fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2 , -triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, y 1, 3, -oxadiazolilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-benzisoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-l, -benzodioxinilo, 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepinilo, 4H-1,3-benzodioxinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztrißzolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, naftalenilo o quinolizidinilo usados en la definición de R2 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C?_ 4, amino, trifluorometilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?-4-heteroarilo, alcoxi de C?-4, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6, amino-alquilo de C?_4, arilo de C3-8 y heteroarilo, N, N-dimetilmetilamino, metilmetoxi, metil-diazolilo, metil-triazolilo, metil-tetrázolilo, y -NR5R6; y R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-6," y R4 se selecciona de amino, amino-alquilo de C -s, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-6, alquilo de' C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de Cx-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-arilo, alcoxicarbonilo de CX-6, alquilcarbonilo de C?_6, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3_?o-alquilo de C?_6, cicloalquenilo de C4-8-alquilo de C1-6, cicloalquenilo de C4-8, cicloalcoxi de C3-?0, arilo de C3-10, aril-alquilo de C1-6, amino-carbonil-alquilo de C?-6, porción heterocíclica, heterocíclico-alquilo de C?-6 o heterocíclico-carbonil-alquilo de C1-6 en donde el amino, amino-alquilo de C?_6, hidroxi, hidroxi-alquilo de Cx^6, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?0, alcoxi de Cx-io, alcoxi de Ci-io-alquilo de C?_6, alcoxi de C?_?0-arilo, alcoxicarbonilo de Ci-io, alquilcarbonilo de C1-10, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-?0-alquilo de C?-6, cicloalquenilo de C4-8-alquilo de C1-6, cicloalquenilo de C4-8, cicloalcoxi de C3-10, arilo de C3-10, aril-alquilo de C1-6, amino-carbonil-alquilo de C1-6, porción heterocíclica, heterocíclico-alquilo de C?-6 o heterocíclico-carbonil-alquilo de C?_6 usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C?_6, ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilo de C?_ 6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C?-6, amino-alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, arilo de C3-6-alquilo de C?-4, arilo de C3-6 y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, y 3; y R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de azepanilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranil-metilo, tetrahidrofuranil-etilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiraniletilo o 1, -dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metilo, etilo, hidroxi, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, amino-metilo, amino-etilo, metoxi-metilo, metoxi-fenilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, difenil-metilo, morfolinil-et-2-ilo, piperidinil-metilo y piridinilo. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IC, en donde R1 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi de CX-3, alquilo de C?-6, NH2, alquileno de C2-6, y NR5R6; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C2_4, alquilalcoxi de C?_4, alquilhidroxi de C?.4, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-4, metilcarbonilo, etilcarbonilo, heterbciclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6; en donde el alquilo de C?_4, alquenilo de C2-4, alquilalcoxi de C1-4, alquilhidroxi de C1-4, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4, metilcarbonilo, etilcarbonilo, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-.6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, e hidroxi; y A se selecciona de N y CR1; y R2 se selecciona de en donde los grupos identificados anteriormente son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de Cl, Br, F, hidroxi, etoxi, metoxi, trifluorometilo, alquilo de C?_6, ciano, nitro, y fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metilo y etilo; y R se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo; y R4 se selecciona de alquenilo, hidroxi, alcoxi de C?_6, -CR5R6; y -NR5R6; en donde los grupos usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi de C?_4, alquilo halo sustituido, alquilo de C?-4, ciano, nitro, -NR5R6, y fenilo opcionalmente sustituido por uno o más seleccionados de metilo y etilo; y n se selecciona de 0, 1, 2, y 3; y R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: I en donde: uno de A1, A2, A3 o A4 es N y el resto son cada uno e independientemente CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, alquileno, alquilo halogenado, alquenilo halogenado y NR5R6; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heteroaril-carbonilo, heterociclíl-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3,. 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, _arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alcoxiCi-ealquilo, alquilcafbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-s, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6; en donde el alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C1-5, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3.6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alquilo de C?_6 e hidroxi; con una condición que cuando n=0 entonces R4 no es tiazolilo o 5-cloropiridinilo; con una condición adicional que cuando R2 es fenilo entonces n=0 y R4 no es metilo insustituido, alquilo de C3 o alquilo de C4 insustituido; y con una condición adicional que el compuesto de la fórmula I no es cualquiera de 3- (benzoilamino) -N-bencilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-piridin-3-ilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-fenilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (3-nitrofenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- [4- (dimetilamino) fenil]piridin-2-carboxamida; N- (2-hidroxietil) -4- (2-naftoilamino) nicotinamida; 4- (benzoilamino) -N- (2-hidroxietil) nicotinamida; 3- (benzoilamino) -2, ß-dimetil-N-fenilisonicotinamida; 3- (benzoilamino) -2, ß-dimetil-N- (3-nitrofenil) isonicotinamida; 2- (benzoilamino) -N- [ciano (2-tienil)metil] nicotinamida; y 2- (benzoilamino) -N- [ciano (fenil) metil] nicotinamida . En otra modalidad, ciertos compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula I como se definió anteriormente, en donde R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; y R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil-, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado/ hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclíco-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiCx-ealquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiCi-dalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3.s-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6 e hidroxi . En una modalidad, ciertos compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula I, en donde R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxí, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; y R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcíonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil- y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?-6clquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6," en donde el alquile de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-.6, cicloalquilo de C3-6_alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C1-6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de C1-6, alquilo de C1-6 e hidroxi; En otra modalidad, ciertos compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: en donde: uno de A1, A2 o A3 es N y el resto son cada uno e independientemente CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, alquileno, alquilo halogenado, alquenilo halogenado y NR?5rR>6;. R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heteroaril-carbonilo, heterociclil-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilo, cicloa.lquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquílo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcüxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxi'C?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-dalquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiCi-ealquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-.6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6 e hidroxi; con una condición que cuando n=0 entonces R4 no es tiazolilo o 5-cloropiridinilo; con una condición adicional que cuando R2 es fenilo entonces n=0 y R4 no es metilo insustituido, alquilo de C3 o alquilo de C4 insustituido; y con una condición adicional que el compuesto de la fórmula I no es cualquiera de 3- (benzoilamino) -N-bencilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-piridin-3-ilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-fenilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (3-nitrofenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- [4- (dimetilamino) fenil] piridin-2-carboxamida; N- (2-hidroxietil) -4- (2-naftoilamino) nicotinamida; 4- (benzoilamino) -N- (2-hidroxíetil) nicotinamida; 3- (benzoilamino) -2, ß-dimetil-N-fenilisonicotinamida; y 3- (benzoilamino) -2, ß-dimetil-N- (3-nitrofenil) isonicotinamida . En otra modalidad, ciertos compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IA como se definió anteriormente, en donde R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; y R2 se selecciona de en donde el grupo usado la defi3nición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquíl-, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterooiclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenílo de C2-6, alcoxiCi-ßalquilo, alquilcar,bonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiCi-ßalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C1-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiCi-ealquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C1-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C1-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alquilo de C1-6 e hidroxi. En una modalidad adicional, ciertos compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IA, en donde R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; y R se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil- y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, • ciano, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más hete,roátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquílo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-ealquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6; en donde el alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-ßalquilo, alquilcarbonilo de C-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?_6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de C?-6, alguilo de C?_6 e hidroxi. En otra modalidad, ciertos compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IB o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereó eros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: IB en donde: A es cada uno e independientemente CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, alquileno, alquilo halogenado, alquenilo halogenado y NR5R6; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heteroaril-carbonilo, heterociclil-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, arilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de nalógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y ~ NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-ßalquilo, alquilcarbonilo de C-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiCi-ßalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-e, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?_6; en donde el alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de Ci-e, hidroxiCi-ßalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6~alquilo de C?_6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alquilo de C1-6 e hidroxi con una condición que el compuesto de la fórmula IB no sea cualquiera de 3- [ (4-terc-butilbenzoil) amino] -N- (5-cloro-piridin-2-il) pirazin-2-carboxamida, N- [2- ( 1H-imidazol-2-il)etil]-3-[ [4- (1, 1-dimetiletil) benzoil] amino] -2-pirazincarboxamida y 3- (benzoilamino) -N- (metoxicarbonilmetilo) pirazin-2-carboxamida . En una modalidad adicional, cie tos compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IB o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos, en donde A es cada uno e individualmente CR1; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alquil-alcoxi, hidr'oxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil-, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, ariio, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo,. heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alcoxiCi-ßalquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiCi-ßalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de Ci-ß; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6r alcoxiCx-ealquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3-6~alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-.6-alquilo de C?_6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alquilo de C?_6 e hidroxi . En una modalidad aún adicional, ciertos compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula IB, o ua sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos, en donde A es cada uno e individualmente CR1; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado y alquilo halogenado; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil- y -NR R ; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterocíclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-galquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?_6; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-ßalquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-.6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-5, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6~alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6 e hidroxi Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y se pueden aislar como, formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualquiera de los enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos posibles, de un compuesto de la Fórmula I, IA, IB o IC. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos posteriormente . También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alguenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de la Fórmula I, IA, IB o IC. Se entenderá además que la presente invención abarca tautómeros de los compuestos de la Fórmula I, IA, IB o IC. También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Se entenderá además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas de los compuestos de la Fórmula I, IA, IB o IC. Dentro del alcance de la invención también están las sales de los compuestos de la fórmula I, IA, IB o IC. De manera general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidas usando procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo por reacción de un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina con un ácido conveniente, por ejemplo, HCl o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. Esto también puede ser posible para elaborar una sal de metal álcali (tal como sodio, potasio, o litio) o una sal de metal alcalinotérreo (tal como calcio) correspondiente tratando un compuesto de la presente invención que tiene un protón convenientemente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal álcali o metal alcalinotérreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica convenientemente básica (tal como coliña o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales. En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, IA, IB o IC anterior puede ser convertido a una sal o salvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición de ácido tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Se ha encontrado que los compuestos de la invención tienen actividad como preparaciones farmacéuticas, en particular como moduladores o ligandos tales como agonistas, agonistas parciales, agonista inverso o antagonistas de receptores CBx . Más particularmente, los compuestos de la invención exhiben actividad como agonista de los receptores CBx y son útiles en terapia, especialmente para el alivio de varias condiciones de dolor tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor originado por artritis reumatoide, migraña, dolos visceral etc. Esta lista, sin embargo, no se deberá interpretar como exhaustiva. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de enfermedad en los cuales la disfunción de receptores CBx está presente o implicada. Además, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente _ para enfermedades autoinmunes, tal como artritis, para injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades colágenas, varias alergias, para uso como agentes anti-tumor y agentes anti-virales . Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde la degeneración o disfunción de receptores canabinoides está presente o implicada en el paradigma. Esto puede involucrar el uso de versiones isotópicamente etiquetadas de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imagen tal como tomografía de emisión de positrones (TEP) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el estrés tales como trastornos de estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizado, fobia social, y trastorno obsesivo compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, varias enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, varios trastornos gastrointestinales, por ejemplo, enfermedad de reflujo esofageal, estreñimiento, trastornos funcionales gastrointestinales tales como Síndrome de Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motrices, lesión cerebral traumática, apoplejía, cardioprotección seguida por infarto al miocardio, lesión espinal y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento de alcohol, nicotina, opioide y otros abusos de fármaco y para trastornos del sistema nervioso simpático por ejemplo hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante el cuidado de anestesia monitoreado y anestesia general. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades son fecuentemente usadas para lograr un equilibrio de los efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . Incluidos en esta combinación están anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares y opioides. En otro aspecto de la invención está el uso de un compuesto de cuerdo con la fórmula I, IA, IB o IC para la inhibición de relajaciones del esfínter esofageal inferior temporales (TLESRs, por sus siglas en inglés) y por consiguiente para el tratamiento o prevención de trastorno de reflujo gastroesofageal (GERD, por sus siglas en inglés) . El mecanismo principal detrás del reflujo se ha considerado que depende del esfínter esofageal inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, ha mostrado que la mayoría de los episodios de reflujo ocurren durante las relajaciones del esfínter esofageal inferior temporales (TLESRs), es decir las relajaciones no se activan por degluciones. En modalidades adicionales, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para la prevenión de reflujo, tratamiento o prevención de regurgitación, tratamiento o prevención de asma, tratamiento o prevención de laringitis, tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar y para el control de falla a tener éxito. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de conformidad con la fórmula I, IA, IB o IC, para la manufactura de un medicamento para la inhibición de relajaciones del esfínter esofageal inferior temporales, para el tratamiento o prevención de GERD, para la prevención de reflujo, para el tratamiento o prevención de regurgitación, tratamiento o prevención de asma, tratamiento o prevención de laringitis, tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar y para el control de falla a tener éxito. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, IA, IB o IC para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales funcionales, tales como dispepsia funcional (DF). Todavía otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, IA, IB o IC para la manufactura de un medicamento para el tratamieto o prevención de síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), tales como IBS predominante por constipación, IBS predominante por diarrea o IBS predominante por movimiento de intestino alternante. Los trastornos gastrointestinales funcionales y síndrome de intestiro irritable (IBS) ejemplares, tal como dispepsia funcional, se ilustran en Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bo el Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Fastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000-351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE . Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45 (Suppl.2), II1-II81.9-1-1999. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, IA, IB o IC anterior, para lá manufactura de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, por lo cual una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, IA, IB o IC anterior, se administra a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, IA, IB o IC, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB o IC, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la manufactura de un medicamento para el uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones especificas para io contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" por consiguiente deberán ser construidos. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención además abarca la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar ya sea un estado de enfermedad pre-existente, agudo o crónico, o una condición recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para prevención de condiciones recurrentes y terapias continuas para trastornos crónicos. Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer, y dolor visceral. En uso para terapia en un animal de sangre caliente tal como un humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en la forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier vía incluyendo oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoraxialmente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y por inyección en las articulaciones . En una modalidad de la invención, la vía de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular. La dosificación dependerá de la vía de administración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que atiende, cuando se determina el régimen individual y nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sobres, y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, la cual puede actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegradores de tabletas; también puede ser un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Para preparar composiciones supositorias, una cera de fusión baja tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cocoa es primero derretida y el ingrediente activo es dispersado en esta, por ejemplo, por agitación. La mezcla fundida homogénea luego se vierte en moldes de tamaño conveniente y se dejan enfriar y solidificar . Los portadores convenientes son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, una .cera de fusión baja, manteca de cocoa, y similares. El término composición también se propone que incluya la formulación del componente activo con material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador el cual está de esta manera en asociación con este. Similarmente, los sobres están incluidos . Las tabletas, polvos, sobres, ' y cápsulas pueden ser usados como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Las composiciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Por ejemplo, agua estéril o soluciones de propilen glicol acuosas de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para administración oral pueden ser preparadas por disolución del componente activo en agua y adicionando colorantes, a'gentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden ser elaboradas por dispersión en agua del componente activo finamente dividido junto con un material viscoso tales como gomas naturales sintéticas, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente incluirá de 0.05% a 99% peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0.10% a 50% peso, del compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso están basados en la composición total. Se puede determinar una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención, por el uso del criterio conocido incluyendo edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretada dontro del contexto de la enfermedad la cual es tratada o. la cual es prevenida por una de las experiencias ordinarias del arte. Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I, IA, IB o IC como se definió anteriormente para la manufactura de un medicamento.
También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I, IA, IB o IC para la manufactura de un medicamento para la terapia de dolor. Adicionalmente se proporciona el uso de cualquier compuesto de conformidad con la Fórmula I, IA, IB o IC para la manufactura de un medicamento para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitada a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer, y dolor visceral. Un aspecto adicional de la invención es un método para terapia de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, en donde una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I, IA, IB o IC anterior, es administrado a un paciente con necesidad de dicha terapia. Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, IA, IB o IC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamnete aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, IA, IB o IC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para terapia de dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, IA, IB o IC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable utilizado en cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. Otro aspecto de la invención es un método para preparar los compuestos de la presente invención. Una modalidad de la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula I, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, p con un compuesto de R3 (CH2) nR4NH, en la presencia de una base, tal como una DIPEA, un solvente tal como DMF, en donde A1, A2, A3, A4, R2, R3, R4 y n son como se definieron anteriormente . Otra modalidad de la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula IA, ¡á que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIA, IIA con un compuesto de R3 (CH2) nR4NH, en la presencia de una base, tal como una DIPEA, un solvente tal como DMF, en donde A1, A2, A3, R2, R3, R4 y n son como se definieron anteriormente . Otra modalidad de la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula IB, IB que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIB, ?B con un compuesto de R3 (CH2) nR4NH, en la presencia de una base, tal como una DIPEA, un solvente tal como DMF, en donde A, R2, R3 , R4 y n son como se definieron anteriormente . Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar de acuerdo con las rutas sintéticas representadas en los esquemas de reacción 1-5.
Esquema de reacción 1. Ruta sintética usada para la síntesis de los ejemplos Esquema de reacción 2. Ruta sintética usada para la sintesis de los ejemplos cuando Y=OH base, p ej DIPEA solvente, p ej DMF reactivo de acoplamiento, p ej HATU Esquema de reacción 3. Ruta sintética µsada para la síntesis de los ejemplos 1. ArCOY Esquema de reacción 4. Ruta sintética usada para la síntesis de los ejemplos NHRBRd R3(CH2)nR4NH o R5QH 0 ArB(OH)2 solvente, p ej DMF A = N o CR1; B = NRSRB, OR5, o Ar Esquema de reacción 5. Ruta sintética usada para la síntesis de los ejemplos base, p ej DIPEA solvente, p ej CH2CI2 A = N o CR1; B » ORs o NR5R6 Evaluación Biológica Enlace de receptor hCBi y hCB2 El receptor CBi humano de membranas de Receptor Biology (hCBi) o receptor CB2 humano de BioSignal (hCB2) se disolvieron a 37 °C, se pasaron tres veces a través de una aguja de extremo romo de calibre 25, se diluyeron en el amortiguador de enlace canabinoide (Tris 50 mM, EDTA 2.5 mM, MgCl2 5 mM, y 0.5 mg/ml de ácido graso BSA libre, pH 7.4) y las alícuotas que contienen la cantidad apropiada de proteína se distribuyeron en placas de 96 cavidades. Los IC50 de los compuestos de la invención en hCBi y hCB2 se evaluaron de las curvas de dosis-respuesta de 10 puntos dadas con 3H-CP55, 940 de 20000 a 25000 dpm por cavidad (0.17-0.21 nM) en un volumen final de 300 µl . El enlace total y no específico se determinaron en la ausencia y presencia de 0.2 µM de HU210 respectivamente. Las placas se sometieron a vórtice y se incubaron por 60 minutos a temperatura ambiente, se filtraron a través de Unifílters GF/B (pre-remojados en 0.1% de polietilenimina) con el recolector Tomtec o Packard usando 3 ml de amortiguador de lavado (Tris 50 M, MgCl2 5 mM, 0.5 mg de BSA pH 7.0) . Los filtros se secaron por 1 hora a 55°C. La radioactividad (cpm) se contó en un TopCount (Packard) después de agregar 65 µl/cavidad de líquido de escintilación MS-20.
Enlace de GTPyS a hCBi y hCB2 El receptor CBi humano de membranas de Receptor Biology (hCBi) o receptor CB2 humano (BioSignal) se disolvieron a 37°C, se pasaron tres Veces a través de una aguja de extremo romo de calibre 25 y se diluyeron en el amortiguador de enlace GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.4, 0.1% BSA). Los EC50 y Emax de los compuestos de la invención se evaluaron de las curvas de dosis-respuesta de 10 puntos dadas en 300 µl con la cantidad apropiada de proteína de membrana y 100000-130000 dpm de GTPg35 por cavidad (0.11-0.14 nM) . El enlace estimulado basal y máximo se determinó en la ausencia y presencia de 1 µM (hCB2) o 10 µM (hCBi) de Win 55,212-2 respectivamente. Las membranas se pre-incubaron por 5 minutos con 56.25 µM (hCB2) o 112.5 µM (hCBi) de GDP previo a la distribución en las placas (15 µM (hCB2) ó 30 µM ( CBx) de GDP final). Las placas se sometieron a vórtice y se incubaron por 60 minutos a temperatura ambiente, se filtraron en Unífilters GF/B (pre-remojados en agua) con el recolector Tomtec o Packard usando 3 ml de amortiguador de lavado (Tris 50 mM, MgCl2 5 M, NaCl 50 mM, pH 7.0). Los filtros se secaron por 1 hora a 55°C. La radioactividad (cpm) se contó en un TopCount (Packard) después de agregar 65 µl/cavidad de líquido de escintilacíón MS-20. Los estudios de inversión de agonista se dan de la misma forma excepto que (a) una curva de dosis-respuesta de agonista se da en la presencia de una concentración constante de antagonista, o (b) una curva de dosis-respuesta de antagonista se da en la presencia de una concentración constante de agonista. Basado en los ensayos anteriores, la constante de disociación (Ki) para un compuesto particular de la invención hacia un receptor particular se determina usando la siguiente ecuación: Ki = IC50/(l+[rad]/Kd) , En donde IC50 es la concentración del compuesto de la invención a la cual 50% de desplazamiento se ha observado; [rad] es una concentración de ligando radioactivo de referencia o estándar en este momento; y Kd es la constante de disociación del ligando radioactivo hacia el receptor particular. Usando los ensayos mencionados anteriormente, la Ki hacia receptores CBi humanos para ciertos compuestos de la invención se midió estando en el intervalo de 0.2-5000 nM. La Ki hacia receptores CB2 humanos para ciertos compuestos de la invención se midió estando en el intervalo de aproximadamente 4.5-4970 nM. El EC50 hacia los receptores CBi humanos para ciertos compuestos de la invención se midió estando en el intervalo de aproximadamente 1.5-2220 nM. El Emax hacia los receptores CBi humanos para ciertos compuestos de la invención se midió estando en el intervalo de aproximadamente 20-130%. La siguiente tabla muestra ciertas actividades biológicas de algunos de los compuestos -ejemplificados .
EJEMPLOS La invención adicionalmente se describirá con más detalle por los siguientes ejemplos los cuales describen los métodos por los cuales los compuestos de la presente invención se pueden preparar, purificar, analizar y probar biológicamente, y los cuales no se construyen como limitantes de la invención.
Ejemplo 1 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N- (Ciclobutilmetil) -3- [( 1-naftalenilcarbonil) amino.' 2-piridincarboxamida Una solución de 2- (1-naftalenil) -H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.365 mmol, véase etapa B para su preparación) en DMF (2 mL) se trató con ciclobutan metilamina (0.1 mL, 5.3 M en MeOH, 0.53 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó por 18 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó por CLMR usando Hex/EtOAc (9:1) para proporcionar el compuesto del título (156 mg, 83%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.69-1.78 (m, 2 H) , 1.81-1.91 ( , 2 H) , 1.99-2.0*7 (m, 2 H) , 2.51-2.62 (m, 1 H), 3.34 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 7.52-7.59 (m, 4 H) , 7.87-7.89 (m, 1 H) , 7/92-7.96 (m, 1 H) , 8.03-8.05 (m, 1 H) , 8.30-8.35 (m, 1 H) , 8.42-8.45 (m, 1 H) , 9.27 (dd, J = 8.59, 1.17 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ 360.0. Análisis (C, H, N) calculado para C22H2:LN3O2+0.30CH3OH: C 72.58, H 6.06, N 11.39; encontrado C 72.58, H 5.86, N 11.30.
Etapa B. 2- (1-naf talenil) -H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona Se adicionó cloruro de 1-naftalencarbonilo (400 mg, 21 mmol) en CH2C12 (2 mL) en una solución ae ácido 3-amino-2-piridincarboxílico (277 mg, 2.0 mmol) y DIPEA (284 mg, 2.2 mmol) en DMF (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, y luego se trató con DIPEA (284 mg, 2.2 mmol) y HATU (837 g, 2.2 mmol). Después de la agitación por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 50°C para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó en la etapa A. EM (IER) (M+H)+ 274.79.
Ejemplo 2 N- [2- (4-Morfolinil) etil] -3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida 71 Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando DIPEA (0.67 ml, 3.8 mmol), 2-(l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y 4-morfolinetanamina (0.15 ml, 1.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (68 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.47-2.54 (m, 4 H) , 2.60 (t, J = 6.15 Hz, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H) , 3.73 - 3.75 ( , 4 H) , 7.51 - 7.60 (m, 4 H) , 7.89 - 7.92 (m, 2 H) , 7.97 - 7.99 (m, 1 H), 8.31 (dd, J = 4.39, 1.51 Hz, 1 H) , 8.53 - 8.55 (m, 1 H) , 8.72 - 8.78 (m, 1 H) , 9.41 (dd, J = 8.59, 1.51 Hz, 1 H) , 12.80-12.86 (br s, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 405.0; Análisis calculado para C23H24N4?3 + 0.2 CH3CN + 0.6 CF3C02H + 0.7 H20: C, 59.85; H, 5.43; N, 11.92. Encontrado: C, 59.75; H, 5.35; N, 11.90.
Ejemplo 3 N-4-morfolinil-3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando DIPEA (0.67 ml, 3.8 mmol), 2-(l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y 4-morfolin amina (0.12 ml, 1.17 miol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (37 mg, 21%) . ?H RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.87-2.89 (m, 4 H) , 3.74-3.77 (m, 4 H) , 7.54-7.64 (m, 4 H) , 7.90-7.92 (m, 1 H) , 7.95-7.97 (m, 1 H) , 8.05-8.07 (m, 1 H) , 8.37 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.42-8.44 (m, 1 H), 9.28 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.65 (br s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 377.0; Análisis calculado para C21H20N4O3 + 0.2 H20: C, 66.37; H, 5.41; N, 14.74. Encontrado: C, 66.46; H, 5.35; N, 14.63.
Ejemplo 4 3- [ (1-Naftalenilcarbonil) amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [l,3]oxazin-4-ona (122 mg, 0.446 mmol), y tetrahidro-2H-piran-4-metanamina (62 mg, 0.535 mmol) se proporcionó el compuesto del título (139 mg, 90%) . L RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.98 (m, 2 H) , 1.23 (m, 3 H) , 1.56 (m, 1 H) , 1.76 (m, 5 H) , 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) , 7.54 (m, 4 H) , 7.90 ( , 2 H) , 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H) , 8.53 (m, 2 H) , 9.41 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1 H) , 12.87 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ = 390.2; Análisis calculado para C23H23N303: C, 70.93; H, 5.95; N, 10.79. Encontrado: C, 70.82; H, 5.92; N, 10.64.
Ejemplo 5 N-Ciclohexil-3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando DIPEA (1.02 ml, 5.8 mmol), 2-(l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (150 mg, 0.55 mmol), y ciclohexilamina (0.19 ml, 1.65 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (68 mg, 33%). :H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.18-1.43 (m, 5 H) , 1.59-1.66 (m, 1 H) , 1.74-1.90 (m, 4 H) , 3.74-3.81 (m, 1 H) , 7.54-7.61 (m, 4 H) , 7.89-7.91 (m, 1 H) , 7.94-7.97 (m, 1 H) , 8.05-8.07 (m, 1 H) , 8.35 (dd, J = 4.49, 1.46 Hz, 1 H) , 8.43-8.45 (m, 1 H) , 9.29 (dd, J = 8.59, 1.46 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+K)+ 374.0; Análisis calculado para C23H23N3O2: C, 73.97; H, 6.21; N, 11.25. Encontrado: C, 74.14; H, 6.30; N, 11.33.
Ejemplo 6 N- (3-Metilciclohexil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y 3-metilciclohexilamina (0.3 ml, 2.2 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (24 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.82-1.04 ( , 5 H) , 1.19-1.79 (m, 6 H) , 1.87-1.92 (m, 1 H) , 3.74-3.81 ( , 1 H) , 7.54-7.63 (m, 4 H) , 7.91 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H) , 7.94-7.98 (m, 1 H) , 8.05-8.08 (m, 1 H), 8.34-8.37 (m, 1 H) , 8.43-8.45 (m, 1 H) , 9.27-9.31 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 388.0; Análisis calculado para C24H25 3O2 + 0.2 CH3OH + 0.1 H20: C, 73.46; H, 6.62; N, 10.62.
Encontrado: C, 73.47; H, 6.46; N, 10.4? Ejemplo 7 N-Ciclobutil-3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y ciclobutilamina (0.2 ml, 2.16 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (20 mg, 12%). XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.71 -1.80 (m, 2 H) , 2.07 - 2.18 (m, 2 H) , 2.27 - 2.34 (m, 2 H) , 4.38 - 4.47 (m, 1 H) , 7.54 - 7.63 (m, 4 H) , 7.89 - 7.91 (m, 1 H) , 7.94 - 7.98 (m, 1 H) , 8.06 - 8.08 (m, 1 H) , 8.38 (dd, J = 4.49, 1.32 Hz, 1 H) , 8.42 - 8.44 (m, 1 H) , 9.29 (dd, J = 8.49, 1.32 Hz, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 346.0; Análisis calculado para C21H19N3O2 + 0.1 H20: C, 72.65; H, 5.57; N, 12.10. Encontrado: C, 72.63; H, 5.65; N, 12.02.
Ejemplo 8 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida S etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (129 mg, 0.47 mmol) , y ciclohexanmetilamina (261 mg, 2.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (172 mg, 95%). ?H RMN (400 MHz, CD30D) d 0.90-1.00 (m, 2 H) , 1.13-1.28 (m, 3 H) , 1.52-1.75 (m, 6 H) , 3.16 (d, J = 6.83 Hz, 2 H) , 7.55-7.61 (m, 4 H) , 7.88-7.90 (m, 1 H) , 7.94-7.96 (m, 1 H) , 8.05-8.07 (m, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.41-8.43 (m, 1 H) , 9.29 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 388.0. • Ejemplo 9 3- [ (1-Naftalenilcarbonil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) 2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando DIPEA (0.2 ml, 1.08 mmol), 2-(l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin--4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y 4-tetrahidropiranamina (109 mg, 1.08 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (33 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.63-1.73 (m, 2 H) , 1.81-1.88 (m, 2 H) , 3.44-3.50 (m, 2 H) , 3.90-3.96 (m, 2 H) , 3.98-4.07 (m, 1 H), 7.56-7.62 (m, 3 H) , 7.88-7.90 (m, 1 H) , 7.93-7.97 (m, 1 H) , 8.05-8.07 (m, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.49, 1.17 Hz, 1 H) , 8.40-8.45 (m, 1 H) , 9.28 (dd, J = 8.59, 1.17 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 376.3; Análisis calculado para C22H21N3O3 + 0.2 CH3OH: C, 69.83; H, 5.75; N, 11.00. Encontrado: C, 69.87; H, 5.57; N, 10.93.
Ejemplo 10 3- [ (1-Naftalenilcarbonil) amino] -N- [2- (1-piperidinil) etil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando DIPEA (0.4 ml, 2.2 mmol), 2- (1-naftalenil) -4H-pirido[3,2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (200 mg, 0.73 mmol), y 1- (2-aminoetil) piperidina (0.32 ml, 2.2 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (122 mg, 38%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.22-1.85 (m, 7 H) , 2.81-2.96 (m, 2 H) , 3.53-3.78 ( , 5 H) , 7.49-7.66 (m, 4 H) , 7.86-7.94 (m, 2 H) , 8.04 (d, J = 7.22 Hz, 1 H) , 8.34-8.41 (m, 2 H) , 9.20 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 403.3.
Ejemplo 11 N- (2-Hidroxipropil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando DIPEA (0.1 ml, 1.1 mmol), 2- (1-naftalenil) -4H-pirido[3,2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y 1-amino-2-propanol (0.2 ml, 2.2 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (78 mg, 47%) . 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.14 (d, J = 6.25 Hz, 3 H) , 3.23 (dd, J = 13.57, 7.32 Hz, 1 H) , 3.40 (dd, J = 13.57, 4.20 Hz, 1 H) , 3.86-3.92 (m, 1 H) , 7.52-7.61 (m, 4 H) , 7.89 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.92-7.96 (m, 1 H) , 8.05 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.35 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.41-8.43 (m, 1 H) , 9.28 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 12.90 (d, J = 9.96 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 350.3; Análisis calculado para C20H19N3O3 + 0.1 CF3COOH: C, 67.25; H, 5.34; N, 11.65. Encontrado: C, 67.39; H, 5.45; N, 11.52.
Ejemplo 12 N- (2-Hidroxibutil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando DIPEA (0.1 ml, 1.1 mmol), 2- ( 1-naftalenil) -4H-pirido[3,2-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y 1-amino-2-butanol (96 mg, 1.1 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (38 mg, 22%). 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, J = 7.42 Hz, 3 H) , 1.38-1.53 (m, 2 H) , 3.22 (dd, J = 13.67, 7.62 Hz, 1 H) , 3.46 (dd, J = 13.67, 3.91 Hz, 1 H) , 3.58-3.64 (m, 1 H) , 7.52-7.61 (m, 4 H) , 7.88 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.92-7.95 (m, 1 H) , 8.04-8.06 (m, 1 H) , 8.35 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.40-8.43 (m, 1 H) , 9.28 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H) ; 364.2; Análisis 17 calculado para C21H21N303 + 0.4 CF3C00H + 0.1 H20: C, 63.73; H, 5.30; N, 10.23. Encontrado: C, 63.75; H, 5.25; N, 9.99.
Ejemplo 13 N- (Ciclopentilmetil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A " en el ejemplo 1, usando DIPEA (0.2 ml, 1.1 mmol), 2- ( 1-naftalenil ) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100. mg, 0.36 mmol), y ciclopentanmetilamina (0.33 ml, 1.1 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (52 mg, 29%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.16-1.24 (m, 2 H) , 1.45-1.63 (m, 4 H) , 1.66-1.74 (m, 2 H) , 2.05-2.17 (m, 1 H) , 3.20-3.23 (m, 2 H) , 7.49-7.56 (m, 4 H) , 7.86 (dd, J = 7.03, 0.98 Hz, 1 H) , 7.89-7.93 (m, 1 H), 8.00-8.02 (m, 1 H) , 8.29 (dd, J = 4.49, 1.46 Hz, 1 H) , 8.40-8.44 (m, 1 H) , 9.01-9.07 (m, 1 H) , 9.23 (dd, J = 8.59, 1.46 Hz, 1 H) , 12.89-12.93 (br.s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 374.2; Análisis calculado para C23H23N302 + 0.2 H20: C, 73.27; H, 6.26; N, 11.14. Encontrado: C, 74.10; H, 6.19; N, 11.08.
Ejemplo 14 3- [ (1-Naftalenilcarbonil) amino] -N- (2-piperidinilmetil) -2-piridincarboxamida S la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y 2-(aminometil) piperidina (250 mg, 2.2 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (14 mg, 8%) . 1 RMN (400 MHz, CD30D) d 1.43-1.64 (m, 3 H) , 1.73-1.95 (m, 3 H) , 2.80-2.86 ( , 1 H), 3.20-3.22 (m, 2 H) , 3.48-3.67 (m, 2 H) , 7.53-7.58 (m, 3 H) , 7.63 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.88 (dd, J = 7.23, 1.17 Hz, 1 H) , 7.93-7.97 (m, 1 H) , 8.04-8.06 (m, 1 H) , 8.39 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.40-8.43 (d, 1 H) , 9.27 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 389.2.
Ejemplo 15 N- (2, 2-Dimetilpropil) -3- (1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- ( 1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3]oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y (2,2-dimetilpropil) amina (174 mg, 2.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (49 mg, 29%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.95 (s, 9 H) , 3.18 (s, 2 H) , 7.58 (m, 4 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.97 (m, 1 H) , 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.39 (m, 1 H) , 8.44 (m, 1 H) , 9.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 362.0.
Ejemplo 16 N- (2-Metoxi-l-metiletil) -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- ( 1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y (2-metoxi-l-metiletil) amina (178 mg, 2.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (56 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.45 (m, 2 H), 4.24 (m, 1 H) , 7.54 (m, 4 H) , 7.89 (m, 2 H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.29 (m, 1 H) , 8.53 (m, 2 H) , 9.40 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H) , 12.84 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 364.0.
Ejemplo 17 N- [ (1-Hidroxiciclohexil) metil] -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando DIPEA (129 mg, 1.0 mmol), 2- ( 1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y 1- (aminometil) ciclohexanol (129 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (29 mg, 16%) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.13 - 1.30 (m, 1 H) , 1.37 (d, J = 10.15 Hz, 9 H), 3.28 (s, 2 H) , 7.39 - 7.61 (m, 4 H) , 7.78 - 7.85 (m, 1 H) , 7.85 - 7.93 (m, 1 H) , 7.98 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.29 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.32 - 8.39 (m, 1 H) , 9.22 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 404.0.
Ejemplo 18 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (4-metil-l-naftalenil) carbonil; amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N- (Ciclobutilmetil) -3- [[ (.4-metil-l-naftalenii; carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (130 mg, 0.45 mmol, véase etapa B para su preparación), y ciclobutilmetilamina (0.5 ml, 5.3 M en MeOH, 2.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (105 mg, 72%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.77 (m, 2 H) , 1.87 (m, 2 H) , 2.05 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H) , 2.76 (s, 3 H) , 3.37 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 7.46 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 7.59 (m, 3 H) , 7.80 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 8.14 (m, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1 H) , 9.29 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 374.0.
Etapa B. 2- (4-Metil-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 1, una suspensión de ácido 3-amino-2-piridincarboxílico (414 mg, 3.0 mmol) en CH2C12 (10 ml) y DIPEA (1.25 ml, 7.2 mmol) se trató con cloruro de 4-metil-l-naftalencarbonilo, preparado a partir de ácido 4-metil-l-naftalencarboxílico (590 mg, 3.17 mmol) con cloruro de tionilo (4.11 g, 35 mmol) y luego con HATU (1.25 g, 3.3 mmol) en DMF (10 ml). El compuesto del título se formó y utilizó directamente en la etapa A.
Ejemplo 19 3- [ [ (4-Metil-l-naftalenil) carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (108 mg, 0.375 mmol), y tetrahidro-2H-piran-4-metanamina (122 mg, 1.06 mmol) se proporcionó el compuesto del título (75 mg, 49%) . H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.26 (dd, J = 11.91, 4.49 Hz, 1 H) , 1.33 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.85 (m, 1 H) , 2.76 (s, 3 H) , 3.24 (d, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.36 (m, 2 H) , 3.90 (dd, J = 11.03, 3.22 Hz, 2 H) , 7.45 (m, 1 H) , 7.60 (m, 3 H) , 7.79 (d, J = 7.23 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1 H) , 9.28 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 404.0. Análisis (C, H, N) calculado para C24H25N3O3+O.I H20: C 71.13, H 6.27, N 10.37; encontrado C 71.03, H 6.04, N 10.26.
Ejemplo 20 3- [ (4-Metil-l-naftoil) amino] -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (288 mg, 1.0 mmol), y (piperidin-2-il-metil) amina (340 mg, 3.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (195 mg, 38%) . H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.58 (m, 3 H) , 1.88 (m, 3 H) , 2.77 (s, 3 H) , 2.86 (m, 1 H) , 3.29 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H) , 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.61 (m, 3 H) , 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , a.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.41 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1 H) , 8.46" (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H) , 9.28 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 403.3.
Ejemplo 21 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (4-metoxi-l-naftalenil) carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (4-metoxi-l-naftalenil) carbonil] amino] -2-piridincarboxamida S etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (120 mg, 0.40 mmol, véase etapa B para su preparación) y ciclobutilmetilamina (0.5 ml, 5.3 M en MeOH, 2.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (87 mg, 56%). lH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.77 (m, 2 H) , 1.88 (m, 2 H) , 2.06 (m, 2 H) , 2.61 (m, 1 H) , 3.38 (d, J = 7.23 Hz, 2 H) , 4.08 (s, 3 H) , 7.02 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.56 (m, 3 H) , 7.93 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 8.32 (m, 2 H) , 8.52 (m, 1 H) , 9.27 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 390.0.
Etapa B. 2- (4-Metoxi-l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2- Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 18, usando ácido 3-amino-2-piridincarboxílico (690 mg, 5.0 mmol), DIPEA (780 mg, 6.0 mmol), cloruro de 4-metoxi-1-naftalencarbonilo, preparado a partir de ácido 4-metoxi-l-naftoico (1.0 g, 5.0 mmol) y cloruro de oxalilo (5 ml, 2.0 M en CH2C12, 10 mmol), y luego HATU (2.28 g, 6.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la etapa A.
Ejemplo 22 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3]oxazin-4-ona (120 mg, 0.4 mmol), y tetrahidro-2H-piran-4-metanamina (210 mg, 1.8 mmol) e proporcionó el compuesto del título (81 mg, 48%) . ?ti RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.31 (m, 2 H) , 1.64 (dd, J = 13.08, 1.17 Hz, 2 H) , 1.87 (m, J = 1.62, 3.51 Hz, 1 H) , 3.26 (m, J = 6.83 Hz, 2 H) , 3.36 (m, 2 H) , 3.91 (dd, J = 11.72, 3.51 Hz, 2 H) , 4.08 (s, 3 H) , 7.01 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.56 (m, 3 H) , 7.93 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 8.33 (m, 2 H) , 8.51 (d, J = 8.59 Hz-, 1 H) , 9.26 (m, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 420.0.
Ejemplo 23 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ [ [4- (dimetilamino) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N- (Ciclohexilmetil) -3- [[ [4- (dimetilamino) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftalenil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (1.47 g, 4.64, véase etapa B para su preparación) y ciclohexanmetilami a (174 mmol, 1.54 mmol) se proporcionó el compuesto del 'título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (15 mg, 2%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.00 (m, 2 H) , 1.21 (m, 4 H), 1.75 (m, 4 H) , 3.03 (s, 6 H) , 3.25 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 7.18 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.51 (m, 1 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.89 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 8.27 (m, 2 H) , 8.54 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 8.61 (m, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.83 (s, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 431.0.
Etapa B. 2- [4- (Dimetilamino) -1-naftalenil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 18, usando ácido 3-amino-2-piridincarboxílico (672 mg, 4.87 mmol), DIPEA (780 mg, 6.0 mmol), cloruro de 4-dimetilamino-1-naftalencarbonilo preparado a partir de ácido 4-dimetilamino-l-naftoico (1.0 g, 4.64 mmol) y cloruro de oxalilo (3 ml, 2.0 M en CH2C12, 6 mmol), y luego HATU (1.9 g, 5.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la etapa A.
Ejemplo 24 3- [ [ [4- (Dimetilamino) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridin:arboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftalenil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (1.47 g, 4.64 mmol), y 4-aminometiltetrahidropirano (177 mg, 1.54 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (30 mg, 4%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.40 (m, 1 H) , 1.68 (dd, J = 12.79, 1.46 Hz, 2 H), 3.00 (s, 6 H) , 3.32 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.38 (m, 2 H) , 3.99 (dd, J = 11.42, 3.61 Hz, 2 H) , 7.13 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.54 (m, 3 H), 7.88 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 8.26 '(m, 2 H) , 8.60 (m, 2 H) , 9.40 (dd, J = 8.49, 1.27 Hz, 1 H) , 12.73 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 433.0.
Ejemplo 25 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ [4- (dimetilamino) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftalenil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (1.47 g, 4.64 mmol) y ciclobutanmetilamina (393 mg, 4.62 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (18 mg, 2%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.75 (m, 2 H) , 1.90 (m, 2 H) , 2.10 (m, 2 H) , 2.59 (m, 1 H), 3.10 (s, 6 H) , 3.43 (dd, J = 7.23, 6.25 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 2.73 Hz, 1 H) , 7.51 (m, 1 H) , 7.60 (m, 2 H) , 7.90 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 8.27 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.30 (m, 1 H) , 8.46 (t, J = 5.57 Hz, 1 H) , 8.61 (m, 1 H) , 9.38 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.86 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 403.3.
Ejemplo 26 N- (Ciclobutiloxi) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (55 mg, 0.2 mmol) y 0-ciclobutilhidroxilamina (preparada como la referencia A.
Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071-1085, 2000) (38 mg, 0.44 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (41 mg, 43%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.53 (m, 1 H) , 1.75 (m, 1 H), 2.17 (m, 4 H) , 4.51 (m, 1 H) , 7.59 (m, 4 H) , 7.91 (dd, J = 7.03, 0.98 Hz, 1 H) , 7.96 (m, 1 H) , 8.07 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.43 (m, 1 H), 9.27 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H). EM (IER) (M+H)+ = 362.0.
Análisis calculado para C21H19N3O3 + 3 . 0 TFA + 5 . 2 MeCN + 7 . 1 H20: C, 42.99; H, 5.00; N, 10.99. Encontrado: C, 43.01; H, 5.00; N, 11.00.
Ejemplo 27 N- (Ciclopentiloxi) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N- (ciclopentiloxi) -3- [( 1-naftalenilcarbonil) amino] 2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (55 mg, 0.2 mmol), clorhidrato de 0-ciclopentilhidroxilamina (66 mg, 0.48 mmol, véase etapa B y C para su preparación) y DIPEA (67 mg, 0.52 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (52 mg, 67%). lH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.57 (m, 2 H) , 1.74 (m, 4 H) , 1.89 (m, 2 H) , 4.58 (m, 1 H) , 7.59 (m; 4 H) , 7.91 (dd, J = 7.13, 1.07 Hz, 1 H) , 7.96 (m, 1 H) , 8.07 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.43 (m, 1 H) 9.27 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 376.0. Análisis calculado para C22H2iN3?3 + 0.1 TFA + 0.1 H20: C, 68.61; H, 5.52; N, 10.81. Encontrado: C, 68.51; H, 5.45; N, 10.68.
Etapa B. (ciclopentiloxi) carbamato de tere-butilo Se adicionó hidruro de sodio (0.88 g, 23 mmol) a una solución de la N-Boc hidroxilamina (1.33 g, 10 mmol) en THF (60 ml) a 0°C agitando por 30 min, se adicionó bromuro de ciclopentilo (1.49 g, 10 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 8 h, se apagó con bicarbonato de sodio acuoso, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por CLMR usando hexano/EtOAc (4:1) en Si02 para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.43 g, 21%). *H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.48 (s, 9 H) , 1.56 (m, 2 H) , 1.70 (m, 4 H), 1.82 (m, 2 H) , 4.40 (m, 1 H) , 7.01 (s, 1 H) .
Etapa C. O-Ciclopentilhidroxilamina Se adicionó cloruro de hidrógeno en dioxano (3 ml, 4 M, 12 mmol) a una solución del (ciclopentiloxi) carbamato de terc-butilo (0.43 g, 2.14 mmol) en CH2C12 (1 mL) a temperatura ambiente. Después de la agitación por 2 h, la remoción de los solventes proporcionó el compuesto del título como su sal de HCl (0.29 g, 100%). XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d 1.56 (m, 4 H) , 1.74 (m, 4 H) , 4.64 (m, 1 H) , 10.87 (s, 3 H) .
Ejemplo 28 N- (Ciclohexiloxi) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (55 mg, 0.2 mmol), y 0-ciclohexilhidroxilamina (preparada como la referencia A. Miyake et al J. Antibiot. 53(10), 1071-1085, 2000) (51 mg, 0.44 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (64 mg, 78%). aH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.26 (m, 3 H) , 1.42 (m, 2 H) , 1.54 (m, 1 H) , 1.77 (m, 2 H) , 1.98 (m, 2 H) , 3.90 (m, 1 H), 7.59 ( , 4 H) , 7.91 (dd, J = 7.13, 1.07 Hz, 1 H) , 7.97 (m, 1 H), 8.07 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.43 (m, 1 H) 9.27 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 390.0. Análisis calculado para C23H23N303 + 0.2 TFA: C, 68.18; H, 5.67; N, 10.19. Encontrado: C, 68.41; H, 5.72; N, 10.18.
Ejemplo 29 N- (Ciclohexiloxi) -3- [ (4-metoxi-l-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftalenil) -H-pirido [ 3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (120 mg, 0.4 mmol), y 0-ciclohexilhidroxilamina (preparada como la referencia A.
Miyake et al J. Antibiot. 53(10), 1071-1085, 2000) (205 mg, 1.8 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (91 mg, 54%). ]H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.28 (m, 3 H) , 1.48 (m, 3 H), 1.79 (m, 2 H) , 1.99 (m, 2 H) , 3.92 (m, 1 H) , 4.08 (s, 3 H) , 7.01 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.56 (m, 3 H) , 7.93 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 8.32 (m, 2 H) , 8.51 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 9.25 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 420.0.
Ejemplo 30 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (2-metoxibenzoil) amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (2-metoxibenzoil) amino] -2-piridincarboxamida Se adicionó DIPEA (0.13 ml, 0.73 mmol) en una solución de 3-amino-N- (ciclobutilmetil) -2-piridincarboxamida (87 mg, 0.43 mmol, véase etapa B para su preparación) y ácido 2-metoxi-benzoico (79 mg, 0.52 mmol) en DMF (10 ml) a 0°C. Después de la agitación por 20 min se adicionó HATU (179 mg, 0.47 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 24 h a temperatura ambiente, y luego se apagó con H20 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) . El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (51 mg, 26%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.77-1.97 (m, 4 H) , 2.06-2.14 (m, 2 H) , 2.59-2.70 ( , 1 H) , 3.43-3.47 (m, 2 H) , 4.07 (s, 3 H) , 7.06-7.10 ( , 1 H) , 7.19 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 7.51-7.57 (m, 2 H) , 8.00 (dd, J = 7.81, 1.76 Hz, 1 H) , 8.30 (dd, J = 4.39, 1.46 Hz, 1 H) , 8.89-8.96 (br. s., 1 H) , 9.24 (dd, J = 8.59, 1.46 Hz, 1 H) , 12.93-13.02 (br. s., 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 340.3.
Etapa B. 3-Amino-N- (ciclobutilmetil) -2-piridincarboxamida Se adicionó HATU (3.03 g, 7.96 mmol) a una solución de ácido 3-aminopiridin-2-carboxílico (1.0 g, 7.24 mmol), ciclobutanmetilamina (2.7 mL, 5.3 M en MeOH, 14.5 mmol), y DIPEA (3.8 g, 30 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente.
Después de 24 hr, la mezcla de reacción se apagó con H20 (100 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se condensaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.22 g, 82%).
Ejemplo 31 N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-piridinil] -4-quinolincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando DIPEA (0.07 ml, 0.42), 3-amino-N- (ciclobutilmetil) -2-piridincarboxamida (50 mg, 0.24 mmol), ácido quinolin-4-carboxílico (50 mg, 0.29 mmol), y HATU (110 mg, 0.29 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (9 mg, 8%). *H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.71-1.93 (m, 4 H), 2.02-2.10 (m, 2 H) , 2.57-2.64 (m, 1' H) , 3.38 (d, J = 7.23 Hz, 2 H), 7.64 (m, 1 H) , 7.76-7.78 (m, 1 H) , 7.82-7.96 (m, 2 H) , 8.17-8.19 (d, 1 H), 8.41 (dd, J = 4.59, 1.51 Hz, 1 H) , 8.50-8.52 (m, 1 H) , 9.10 (d, J = 4.69 Hz, 1 H) , 9.27 (dd, J = 8.59, 1.51 Hz, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 361.2.
Ejemplo 32 N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-piridinil] -5-isoquinolincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando DIPEA (0.17 ml, 0.97), 3-amino-N-(ciclobutilmetil) -2-piridincarboxamida (100 mg, 0.49 mmol), ácido quinolin-5-carboxílico (168 mg, 0.97 mmol), y HATU (369 mg, 0.97 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (97 mg, 42%). XH RMN (400 MHz, 'CD3OD) d 1.47-1.96 (m, 4 H) , 2.02-2.10 (m, 2 H) , 2.58-2.65 (m, 1 H) , 3.39 (d, J = 7.23 Hz, 2 H) , 7.62 (dd, J = 8.59, 4.59 Hz, 1 H) , 8.10 (dd, J = 8.30, 7.32 Hz, 1 H) , 8.39 (dd, J = 4.59, 1.41 Hz, 1 H) , 8.59-8.64 (m, 3 H) , 8.98-8.90 (m, 1 H) 9.26 (dd, J = 8.59, 1.41 Hz, 1 H) , 9.73-9.80 (br. s., 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 361.2.
Ejemplo 33 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando DIPEA (0.17 ml, 0.97), 3-amino-N-(ciclobutilmetil) -2-piridincarboxamida (100 mg, 0.49 mmol), ácido 1, 4-benzodioxan-5-carboxílico (175 mg, 0.97 mmol), y HATU (369 mg, 0.97 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (90 mg, 50%). XH RMN. (400 MHz, DMSO-D6) d 1.70-1.85 ( , 4 H) , 1.93-2.01 (m, 2 H) , 2.53-2.62 (m, 1 H) , 3.32-3.36 (m, 2 H) , 4.33-3.45 (m, 4 H) , 6.95 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) , 7.07-7.10 (m, 1 H) , 7.42 (dd, J = 7.81, 1.56 Hz, 1 H) , 7.62 (dd, J = 8.59, 4.41 Hz, 1 H) , 8.34 (dd, J = 4.41, 1.51 Hz, 1 H) , 9.04-9.07 (m, 1 H) , 9.17 (dd, J = 8.59, 1.51 Hz, 1 H), 12.87-12.91 (br. s., 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 368.3.
Ejemplo 34 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (2, 3-dihidro-7-¿enzofuranil) -carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando DIPEA (0.17 ml, 0.97), 3-amino-N- (ciclobutilmetil) -2-piridincarboxamida (100 mg, 0.49 mmol), ácido 2, 3-dihidrofuran-7-carboxílico (159 mg, 0.97 mmol), y HATU (369 mg, 0.97 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (92 mg, 38%). XH RMN ' (400 MHz, DMSO-D6) d 1.68-1.85 (m, 4 H) , 1.93-2.01 (m, 2 H) , 2.52-2.60 (m, 1 H) , 3.26-3.37 (m, 4 H) , 4.73 (t, J = 8.79 Hz, 2 H) , 6.96-6.99 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.23, 1.17 Hz, 1 H) , 7.61 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.81, 1.17 Hz, 1 H) , 8.34 (dd, J = 4.49, 1.46 Hz, 1 H) , 8.99-9.02 (m, 1 H) , 9.06 (dd, J = 8.59, 1.46 Hz, 1 H) , 12.62 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 352.3.
Ejemplo 35 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (3-metoxi-2-metilbenzoil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando DIPEA (0.17 ml, 0.97), 3-amino-N-(ciclobutilmetil) -2-piridincarboxamida '(100 mg, 0.49 mmol), ácido 3-metoxi-2-metilbenzoico (161 mg, 0.97 mmol), y HATU (369 mg, 0.97 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (44 mg, 19%). :H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.72-1.97 (m, 4 H) , 2.01-2.10 (m, 2 H) , 2.31 (s, 3 H) , 2.55- 2.64 (m, 1 H) , 3.37 (d, J = 7.23 Hz, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) , 7.09 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.14-7.16 (m, 1 H) , 7.28-7.32 (m, 1 H) , 7.56 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 8.33 (dd, J = 4.49, 1.31 Hz, 1 H) , 9.18 (dd, J = 8.59, 1.31 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 354.2.
Ejemplo 36 N- (2-{ [ (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) ainino] carbonil } -piridin-3-il) quinolin-4-carboxamida Etapa A. N- (2- { [ (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] -carbonil }piridin-3-il) quinolin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando DIPEA (65 mg, 0.5 mmol), 3-amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (50 mg, 0.21 mmol, véase etapa B para su preparación), y ácido quinolin-4-carboxílico (52 mg, 0.3 mmol), y HATU (114 mg, 0.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (24 mg, 23%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.31 (m, 2 H) , 1.61 (m, 2 H) , 1.82 (m, 1 H), 3.26 (m, 2 H) , 3.35 (m, 2 H) , 3.90 (m, 2 H) , 7.64 (m, 1 H) , 7.90 (m, 1 H) , 8.06 (m, 1 H) , 8.13 (m, 1 H) , 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 8.43 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.24 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2 H) ; EM (IER) (M+H) + 391.2.
Etapa B. 3-Amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 30, usando HATU (1.52 g, 4.0 mmol), ácido 3-aminopiridin-2-carboxílico (387 mg, 3.0 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-metanamina (456 mg, 4.0 mmol), y DIPEA (520 mg, 4.0) se proporcionó el compuesto del título (650 mg, 92%).
Ejemplo 37 N- (2-{ [ (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil Jpiridin-3-il) isoquinolin-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando DIPEA (65 mg, 0.5 mmol), 3-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (50 mg, 0.21 mmol) y ácido quinolin-5-carboxílico (52 mg, 0.3 mmol), y HATU (114 mg, 0.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (25 mg, 24%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.32 (m, 2 H) , 1.65 (m, 2 H) , 1.88 (m, 1 H) , 3.29 (m, 2 H) , 3.38 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H) , 7.65 ( , 1 H) , 8.13 (m, 1 H) , 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 8.63 (m, 3 H) , 9.05 ( , 1 H) , 9.29 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 9.45 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 391.0.
Ejemplo 38 N- (2-{ [ (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) ainino] carbonil } -piridin-3-il) quinolin-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando DIPEA (65 mg, 0.5 mmol), 3-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil) piridin-2-carboxamida (50 mg, 0.21 mmol) y ácido quinolin-5-carboxílico (52 mg, 0.3 mmol), y HATU (114 mg, 0.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (30 mg, 28%). aH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.31 (m, 2 H) , 1.67 (m, 2 H) , 1.88 (m, 1 H) , 3.29 (m, 2 H) , 3.38 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H) , 7.63 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H) , 7.86 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1 H) , 8.09 (m, 1 H) , 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 9.10 (m, 1 H) , 9.28 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H) , 9.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 391.2.
Ejemplo 39 N- (Ciclohexilmetil) -4- ( 1-naftoílamino) nicotinamida Etapa A. N- (Ciclohexilmetil) -4- ( 1-naftoilamino) nicotinamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirido [4 , 3-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (137 mg, 0.5 mmol, véase etapa B para su preparación) y ciclohexilmetilamina (226 mg, 2.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (39 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.99 (m, 2 H) , 1.23" (m, 3 H) , 1.63 (m, 1 H) , 1.76 (m, 5 H) , 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) , 7.61 (m, 3 H) , 7.98 (m, 2 H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.53 (m, 1 H) , 8.72 (m, 1 H), 9.05 (s, 1 H) , 9.22 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 388.0.
Etapa B. 2- ( Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 1, usando ácido 4-aminonicotínico (138 mg, 1.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (191 mg, 1.0 mmol), DIPEA (284 mg, 2.2 mmol), y luego HATU (419 mg, 1.1 mmol) se proporcionó el compuesto del título como una solución de DMF (6 ml) la cual se utilizó directamente en la etapa A. EM (IER) (M+H)+ 274.79.
Ejemplo 40 N- (Ciclobutilmetil) -4- ( 1-naftoilamino) nicotinamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- ( 1-naftil) -4H-pirido [4 , 3-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (137 mg, 0.5 mmol) y ciclobutilmetilamina (170 mg, 2.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (45 mg, 19%). tH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.74 (m, 2 H) , 1.88 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H) , 2.61 (m, 1 H) , 3.46 (m, 2 H) , 7.62 (m, 3 H) , 7.94 (m, 2 H) , 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 8.55 (m, 2 H) , 9.34 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 9.39 (s, 1 H) , 13.10 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 360.0.
Ejemplo 41 N- (Ciclohexilmetil) -3- ( 1-naftoilamino) isonicotinamida Etapa A. N- (Ciclohexilmetil) -3- ( 1-naftoilamino) -isonicotinamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirido [3, 4-d] [1, 3] oxazin-4-ona (137 mg, 0.5 mmol, véase etapa B para su preparación) y ciclohexilmetilamina (226 mg, 2.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (55 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.99 (m, 2 H) , 1.22 (m, 3 H) , 1.70 (m, 6 H) , 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 7.59 (m, 3 H) , 7.90 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H) , 7.99 (brs, 1 H) , 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.47 (m, 1 H) , 8.64 (brs, 1 H) , 10.08 (brs, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 388.1.
Etapa B . 2- ( 1-Naf til) -4H-pirido [3, 4-d] [ 1, 3 ] oxazin-4-ona Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 1, usando ácido 3-aminoisonicotínico (138 mg, 1.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (191 mg, 1.0 mmol), DIPEA (284 mg, 2.2 mmol), y luego HATU (419 mg, 1.1 mmol) se proporcionó el compuesto del título como una solución de DMF (6 ml) la cual se utilizó directamente en la etapa A. EM (IER) (M+H)+ 274.79.
Ejemplo 42 N-Ciclobutil-3- (1-naftoilamino) isonicotinamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- ( 1-naftil) -4H-pirido [3, 4-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (137 mg, 0.5 mmol) y ciclobutilamina (142 mg, 2.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (43 mg, 19%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.73 (m, 2 H) , 2.07 (m, 2 H) , 2.28 (m, 2 H) , 4.24 (m, 1 H) , 7.53 (m, 3 H) , 7.84 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.88 (m, 1 H) , 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.04 (m, 1 H) , 8.40 ( , 1 H), 8.54 (brs, 1 H) , 9.90 (brs, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 346.1.
Ejemplo 43 3- (1-Naftoilamino) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin- 2-carboxamida Etapa A. 3- (1-Naftoilamino) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il-metil) pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirazino [2, 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona (69 mg, 0.25 mmol, véase etapa B para su preparación), y tetrahidro-2H-piran-4-metanamina (115 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (12 mg, 10%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.27 (m, 2 H) , 1.62 (m, 2 H) , 1.88 (m, 1 H) , 3.29 (m, 4 H) , 3.91 (m, 2 H) , 7.59 (m, 3 H) , 7.95 (m, 2 H), 8.10 (m, 1 H) , 8.43 (m, 1 H) , 8.48 (m, 1 H) , 8.59 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 391.0.
Etapa B. 2- ( 1-Naftil) -4H-pirazino [2, 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 1, usando ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico (139 mg, 1.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (191 mg, 1.0 mmol), DIPEA (284 mg, 2.2 mmol), y HATU (419 mg, 1.1 mmol) se proporcionó el compuesto del título como una solución de DMF (6 ml) la cual se utilizó directamente en la etapa A. EM (IER) (M+H)+ 275.82.
Ejemplo 44 N- (Ciclohexilmetil) -3- ( 1-naftoilamino) pirazin-2 -carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirazino [2, 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona (69 mg, 0.25 mmol), y ciclohexilmetilamina (113 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (6 mg, 5%). XH RMN (400 MHz, CD30D) d 0.96 (m, 2 H) , 1.22 (m, 3 H), 1.72 (m, 6 H) , 3.19 (m, 2 H) , 7.55 (m, 3 H) , 7.95 (m, 2 H), 8.06 (m, 1 H), 8.48 (m, 3 H) ; EM (IER)(M+H)+ 389.0.
Ejemplo 45 N- (Ciclobutilmetil) -3- (1-naftoilamino) pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirazino [2, 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona (69 mg, 0.25 mmol), y ciclobutilmetilamina (85 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (8 mg, 7%). lH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.75 ( , 2 H) , 1.86 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H) , 2.59 (m, 1 H) , 3.36 (m, 2 H) , 7.57 (m, 3 H) , 7.95 (m, 2 H) , 8.06 (m, 1 H) , 8.48 (m, 3 H) ; EM (IER) (M+H)+ 361.0.
Ejemplo 46 N- (Ciclopentilmetil) -3- ( 1-naftoilamino) irazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirazino [2, 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona (69 mg, 0.25 mmol), y ciclopentilmetilamina (99 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (9.5 mg, 8%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.27 (m, 3 H) , 1.63 (m, 5 H), 2.19 ( , 1 H), 3.29 (m, 2 H) , 7.58 (m, 3 H) , 7.95 (m, 2 H), 8.06 (m, 1 H) , 8.48 (m, 3 H) ; EM (IER)(M+H)+ 375.0.
Ejemplo 47 N- (2-Ciclohexiletil) -3- (1-naftoilamino) pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- ( 1-naftil) -4H-pirazino [2, 3-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (83 mg, 0.3 mmol), y clorhidrato de (2-ciclohexiletil) amina (164 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (48 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.94 (m, 2 H) , 1.20 (m, 4 H) , 1.51 (m, 2 H) , 1.71 (m, 5 H), 3.44 (m, 2 H) , 7.56 -(m, -3 H) , 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 ( , 2 H) , 8.15 (m, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 12.77 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 403.0.
Ejemplo 48 3- [ (4-Metil-l-naftoil) amino] -N-pentilpirazin-2-carboxamida Etapa A: 3- [ (4-Metil-l-naftoil) amino] -N-pentilpirazin-2-carboxamida Una solución de 3- [ ( 4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (257 mg, 0.8 mmol) y pentan-1-amina (174 mg, 2.0 mmol) en 15 ml de MeCN se calentó a 100°C por 2 hr. Después de la remoción de solventes, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para producir el compuesto del título como su sal de TFA (225 mg, 57%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) , 1.29 (m, 4 H) , 1.55 (m, 2 H) , 2.71 (s, 3 H) , 3.30 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.56 (m, 2 H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.08 (m, 1 H) , 8.35 (s, 1 H) , 8.52 (m, 2 H) . EM (IER) (M+H)+ 377.0.
Etapa B: 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo Se adicionó lentamente a 90°C una solución de cloruro de 4-metil-l-naftalencarbonilo (12 mmol) en CH2CICH2CI (20 ml) en una solución de 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo (1.53 g, 10.0 mmol) y DMAP (100 mg) en CH2C1CH2C1 (100 ml) y piridina (10 ml) durante un período de seis horas. La mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante la noche, y luego se condensó, y se extrajo por EtOAc, se lavó por salmuera, se secó sobre MgS04. La remoción de solventes proporcionó un producto crudo, el cual se purificó por columna de gel de sílice instantánea usando heptano/EtOAc (10:0 a 0:10) para producir el producto del título como un sólido (1.5 g, 47%): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d XH RMN (400 MHz, CD3OD) 2.77 (s, 3 H) , 3.94 (s, 3 H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (m, 2 H) , 7.79 '(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.42 (m, 1 H) , 8.50 (m, 1 H) , 8.64 (m, 1 H) .
Ejemplo 49 N- (3-Metilbutil) -3- [ (4 -metil-1-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (129 mg, 0.4 mmol) y 3-metilbutan-l-amina (87 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (85 mg, 43%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.87 (d, J = 7.6 Hz, 6 H), 1.42 (m, 2 H) , 1:56 (m, 1 H) , 2.68 (s, 3 H) , 3.31 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 2 H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (m, 2 H) , 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.05 (m, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 8.52 (m, 2 H) ; EM (IER) (M+H)+ 377.0.
Ejemplo 50 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (1.6 g, 5.0 mmol) y (ciclobutilmetil) amina (0.84 g, 10.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título después de la purificación por columna de gel de sílice (720 mg, 39%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.75 (m, 2 H) , 1.86 (m, 2 H) , 2.04 (m, 2 H) , 2.59 (m, 1 H) , 2.75 (s, 3 H), 3.37 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (m, 2 H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.12 (dd, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.54 (m, 1 H) , 8.55 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 375.0.
Ejemplo 51 3- [ (4-Metil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (64 mg, 0.2 mmol) y (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amina (34 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (28 mg, 27%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.30 (m, 2 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.86 (m, 1 H) , 2.75 (s, 3 H), 3.24 (m, 2 H) , 3.34 (m, 2 H) , 3.89 (m, 2 H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.59 (m, 2 H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.12 (dd, J = 8.0 Hz, l'H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.54 (m, 1 H) , 8.55 (m, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 405.0.
Ejemplo 52 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-etil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida Etapa A: N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-etil-l-naftoil) amino; pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (0.3 mmol) y (ciclobutílmetil) amina (85 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (52 mg, 35%). XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H) , 1.85 (m, 2 H) , 2.02 (m, 2 H) , 2.58 (m, 1 H) , 3.16 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) , 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.16 (dd, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.52 (m, 1 H) , 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 389.0.
Etapa B: 3- [ (4-etil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 48, usando cloruro de 4-etil-l-naftalencarbonilo (0.45 mmol) y 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo (46 mg, 0.3 mmol) se proporcionó un 3- [ ( 4-etil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo crudo, el cual se utilizó directamente en la etapa A.
Ejemplo 53 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-etil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida Sigu en o e proce m ento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (101 mg, 0.3 mmol) y (ciclohexilmetil) amina (113 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (94 mg, 59%) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.96 (m, 2 H) , 1.21 (m, 4 H) , 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.60 (m, 1 H) , 1.71 (m, 4 H) , 3.17 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) , 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.57 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 8.1-9 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.42 (m, 1 H) , 8.52 (m, 1 H) , 8.59 (m, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 417.0.
Ejemplo 54 3- [ (4-Etil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin-2-carboxamída Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etil-l-náftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (101 mg, 0.3 mmol) y (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amina (51 mg, 0.6 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (32 mg, 20%). lH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.30 (m, 2 H) , 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.86 (m, 1 H) , 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 3.24 ( , 2 H) , 3.34 (m, 2 H) , 3.89 (m, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.59 ( , 2 H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.42 (m, 1 H) , 8.52 (m, 1 H) , 8.59 (m, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 419.0.
Ejemplo 55 N- (Ciclobutilmetil) -3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxamida Etapa A: N- (Ciclobutilmetil) -3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1- naftoil] amino}pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- { [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}pirazin-carboxilato de metilo (34 mg, 0.09 mmol) y (ciclobutilmetil) amina (85 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título ' como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (17 mg, 35%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.76 (m, 2 H) , 1.90 (m, 2 H) , 2.05 (m, 2 H) , 2.61 (m, 1 H) , 3.38 (m, 2 H) , 6.22 (s, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.64 (m, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H) , 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.43 (m, 1 H) , 8.51 (m, 1 H) , 8.56 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 442.4.
Etapa B: 3- { [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxilato de metilo A una solución agitada de 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (210 mg, 0.65 mmol) y NBS (462 mg, 2.6 mmol) en 20 lL de C1CH2CH2C1 a t.a. se adicionó 1, 1' -azobis (ciclohexancarbonitrilo) (5 mg) . La solución se calentó a 110°C por 2 hr, y luego se enfrió a t.a. Después de la remoción de los solventes (<20°C), el residuo se disolvió en 10 ml de DMF, y se siguió por adición de 1, 2, 3-triazol (690 mg, 10 mmol). La solución resultante luego se agitó por 4 hr a t.a. Después de la remoción de los solventes, el residuo se purificó por CLMR (EtOAc) para producir el 3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxilato de metilo (102 mg, 40%). EM (IER) (M)+ 388.91.
Ejemplo 56 N- (Ciclohexilmetil)-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- { [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil ) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxilato de metilo (34 mg, 0.09 mmol) y (ciclohexilmetil) amina (113" mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (16 mg, 33%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.98 (m, 2 H) , 1.21 (m, 3 H) , 1.73 (m, 6 H), 3.19 (m, 2 H) , 6.22 (s, 2 H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (m, 2 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.43 (m, 1 H) , 8.54 (m, 1 H) , 8.58 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 470.0.
Ejemplo 57 N- (Tetrahidro-2H-?iran-4-ilmetil) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 55, usando 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] -N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin-2-carboxamida (50 mg, 0.12 mmol) y 1, 2, 3-triazol (69 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (14 mg, 20%) . 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.30 (m, 2 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.89 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H) , 3.36 (m, 2 H) , 3.88 (m, 2 H) , 6.21 (s, 2 H) , 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.64 ( , 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H) , 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.42 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H) , 8.59 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 472.0.
Ejemplo 58 N-(3-Metilbutil)-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil ) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 55, usando N- (3-metilbutil) -3- [ ( 4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida (40 mg sal de TFA, 0.08 mmol) y 1, 2, 3-triazol (69 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (13 mg, 30%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.87 (d, J = 7.6 Hz,' 6 H) , 1.42 (m, 2 H) , 1.56 (m, 1 H) , 3.31 (m, 2 H) , 6.22 (s, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (m, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.43 (m, 1 H), 8.51 (m, 1 H) , 8.56 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 444.0.
Ejemplo 59 3-{ [4- (Metoximetil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin-2-carboxamida naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin-2-carboxamida (50 mg, 0.12 mmol) y NBS (266 mg, 1.5 mmol) en 20 mL de C1CH2CH2C1 a t.a. se adicionó 1,1'-azobis (ciclohexancarbonitrilo) (5 mg) . La solución se calentó a 110°C por 3 hr, y luego se enfrió a t.a. Después de la remoción de los solventes (<20°C), el residuo se disolvió en 10 ml de MeOH, y se siguió por adición de solución de NaOMe (2 ml, 10% en MeOH) . La solución resultante luego se agitó por 4 hr a t.a. Después de la elaboración estándar, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para producir el compuesto del título como su sal de TFA (6 mg, 9%) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.30 (m, 2 H) , 1.634 (m, 2 H) , 1.87 (m, 1 H) , 3.26 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H) , 3.49 (s, 3 H) , 3.91 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 7.61 (m, 2 H) , 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.40 (m, 1 H), 8.51 (m, 1 H) , 8.59 y 9.24 (i?, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 435.0.
Ejemplo 60 N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino; pirazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento el ejemplo 59, usando N-(ciclobutilmetil) -3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (20 mg, 29%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.76 (m, 2 H) , 1.90 (m, 2 H) , 2.05 (m, 2 H) , 2.61 (m, 1 H) , 3.38 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H) , 3.91 (m, 2 H) , 4.99 (s, 2 H) , 7.62 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.40 (m, 1 H) , 8.50 (m, 1 H) , 8.59 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 405.0.
Ejemplo 61 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-metoxi-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida Etapa A: N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-metoxi-l-naftoil) -amino] pirazin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-metoxi-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo (169 mg, 0.5 mmol) y (ciclohexilmetil) amina (113 mg, 1.0 mm'ol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (122 mg, 46%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.87 (m, 2 H) , 1.10 (m, 3 H) , 1.64 (m, 6 H), 3.09 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.43 (m, 1 H) , 7.51 (m, 1 H) , 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 9.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 419.0.
Etapa B: 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 48, usando cloruro de 4-metoxi-l-naftalencarbonilo (3.0 mmol) y 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo (459 mg, 3.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título después de la purificación (584 mg, 58%) .
Ejemplo 62 3-{ [5-bromo-4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino} N- (ciclohexilmetil) pirazin-2-carboxamida A una solución agitada de N- (ciclohexilmetil) -3-[ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida (100 mg, 0.25 mmol) y NBS (231 mg, 1.3 mmol) en 20 mL de C1CH2CH2C1 a t.a. se adicionó 1, 1' -azobis (ciclohexancarbonitrilo) (5 mg) . La solución se calentó a 110°C por 24 hr, y luego se enfrió a t.a. Después de la remoción de los solventes (<20°C), el residuo se disolvió en 10 ml de MeCN, y se siguió por adición de 1, 2, 3-triazol (345 mg, 5 mmol). La solución resultante luego se agitó por 4 hr a t.a. Después de la condensación, el residuo se purificó para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA por CLAR de fase inversa (35 mg, 21%) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.88 (m, 2 H) , l'.12 (m, 3 H) , 1.64 (m, 6 H) , 3.09 (m, 2 H) , 4.79 (s, 2 H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H) , 7.66 (s, 1 H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.88 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.60 (s, 1 H) , 8.93 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 547.7.
Ejemplo 63 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naf il) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (12 mg, 0.04 mmol), y (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amina (20 mg, 0.2 mmol) se proporcionó el compuesto del título (4.5 mg, 28%). EM (IER) (M+H) + = 406.2.
Ejemplo 64 N- (1, 4-Dioxan-2-ilmetil) -3- [ (4-metoxi-l-naftoil) amino] -piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (12 mg, 0.04 mmol), y (1, 4-dioxan-2-ilmetil) amina (23 mg, 0.2 mmol) se proporcionó el compuesto del título (4.5 mg, 28%). EM (IER) (M+H) + = 422.2.
Ejemplo 65 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y tetrahidro-2H-piran-4-amina (101 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (34 mg, 20%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.71 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H) , 3.27 (m, 2 H) , 3.49 (m, 2 H) , 3.93 (m, 2 H) , 4.05 (m, 1 H) , 4.08 (s, 3 H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.59 (m, 3 H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.34 (m, 2 H) , 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ = 406.0.
Ejemplo 66 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] amina (129 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (34 mg, 19%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.35 (m, 2 H) , 1.63 (m, 5 H) , 3.38 (m, 2 H) , 3.46 (m, 2 H) , 3.95 (m, 2 H) , 4.06 (s, 3 H) , 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2 H) , 7.60 (m, 1 H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.42 (brs, 1 H) , 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H) , 12.75 (brs, 1 H) ; EM ' (IER) (M+H) + = 434.0.
Ejemplo 67 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- [ (2R) -piperidin-2-ilmetil] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y [ (2R) -piperidin-2-ilmetil] amina (114 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (58 mg, 33%) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.54 (m, 3 H) , 1.83 (m, 3 H) , 2.85 (m, 1 H) , 3.27 (m, 2 H) , 3.59 (m, 2 H) , 4.07 (s, 3 H) , 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.62 (m, 3 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8..31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ = 419.0.
Ejemplo 68 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- (morfolin-3-ilmetil) piridin- 2-carboxamida Etapa A: 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil-) amino] -N- (morfolin-3-ilmetil) piridin-2-carboxamida El 3- { [ ( { 3- [ (4-metoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-il }carbonil) amino]metil }morfolin-4-carboxilato de terc-butilo crudo de la etapa B se trató con HCl 4N en dioxano por 1 hr a t.a. Después de la evaporación, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (56 mg, 32% para dos etapas) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.02 (m, 1 H) , 3.21 (m, 2 H) , 3.47 (m, 2 H) , 3.59 (m, 2 H) , 3.82 (m, 1 H) , 3.90 (m, 1 H) , 4.07 (s, 3 H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.56 (m, 3 H) , 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ = 421.0.
Etapa B: 3- { [ ( { 3- [ (4-metoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-il }carbonil) amino] metil }morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de .terc-butilo (216 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el 3-{ [ ( { 3- [ (4-metoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-il} carbonil) amino] metil }morfolin-4-carboxilato de terc-butilo, el cual se utilizó directamente en la etapa A.
Ejemplo 69 N- [ (l-Hidroxiciclohexil)metil] -3- [ (4-metoxi-l-naftoil) -amino] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metoxi-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), clorhidrato de 1-(aminometil) ciclohexanol (165 mg, 1.0 mmol), y DIPEA (1 ml) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (58 mg, 32%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.28 (m, 2 H) , 1.58 ( , 8 H) , 2.07 (brs, 1 H) , 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 4.06 (s, 3 H) , 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.53 (m, 2 H) , 7.59 (m, 1 H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.27 (m, 1 H) , 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 12.69 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ = 434.0.
Ejemplo 70 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Etapa A: N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.29 mmol) y (ciclohexilmetil) amina (113 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (36 mg, 23%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.0 (m, 2 H) , 1.23 (m, 3 H) , 1.59 (m, 5 H) , 1.76 ( , 4 H), 3.25 (m, 2 H) , 4.26 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3 H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J = 8.0, Hz, 1 H) , 12.8 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 432.0.
Etapa B: 3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo Se trató el ácido 4-etoxi-l-naftoico (7.0 mmol) en 50 ml de CH2C12 con cloruro de oxalilo (10 ml, 2.0 M en CH2C12, 20 mmol) a t.a. por 1 hr, y luego se calentó a 50°C por 1 hr. La mezcla de reacción luego se condensó para proporcionar el cloruro de 4-etoxi-l-naftalencarbonilo, el cual se adicionó en una solución de ácido 3-amino-2-piridincarboxílico (7.0 mmol) y DIPEA (14 mmol) en DMF (40 ml) a 0°C. Después de agitación por 1 h a t.a., y por 1 hr a 50°C, se adicionó K2C03 (1.86 g, 14 mmol) en la mezcla de reacción, y se siguió por adición de Mel (3.1 ml, 50 mmol) en porción a t.a. Después de agitación durante la noche, la mezcla de reacción se condensó, y se extrajo por EtOAc, se lavó por salmuera, se secó sobre MgS04. La remoción de los solventes proporcionó un 3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo crudo como un sólido (2.25 g, 92%), el cual se utilizó directamente en la etapa A.
Ejemplo 71 3- [ (4-Etoxi-l-naftoil) amino] -N-pentilpiridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.29 mmol) y pentan-1-amina (130 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (16 mg, 11%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) , 1.37 (m, 4 H) , 1.59 (m, 5 H) , 3.41 (m, 2 H) , 4.27 ( , 2 H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.52 (m, 3 H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J = 8.0, Hz, 1 H) , 12.8 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 406.0.
Ejemplo 72 3- [ (4-Etoxi-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.29 mmol) y (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amina (172 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (18 mg, 12%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.41 (m, 2 H) , 1.59 (m, 3 H) , 1.68 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 3.34 (m, 2 H) , 3.44 (m, 2 H) , 4.05 (m, 2 H) , 4.28 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.55 (m, 3 H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.27 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.62 (s, 1 H), 9.38 (d, J = 8.0, Hz, 1 H) , 12.7 (s, 1 H) ; EM (IER)(M+H) + 434.0.
Ejemplo 73 N- (Ciclopentilmetil) -3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.29 mmol) y (ciclopentilmetil) amina (149 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (36 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.25 (m, 2 H) , 1.59 (m, 7 H) , 1.82 (m, 2 H) , 2.18 (m, 1 H) , 3.35 (m, 2 H) , 4.27 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3 H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.35 (s, 1 H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.56 (s, 1 H) , 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J= 8.0, Hz, 1 H) , 12.8 (s, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 418.0.
Ejemplo 74 3- [ (4-Etoxi-l-naftoil) amino] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.29 mmol) y 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etanamina (194 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (84 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.35 (m, 2 H) , 1.59 (m, 7 H) , 2.28 (m, 1 H) , 3.38 (m, 2 H) , 3.47 (m, 2 H) , 3.95 (m, 2 H) , 4.27 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.52 (m, 3 H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J = 8.0, Hz, 1 H) , 12.7 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 448.0 Ejemplo 75 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 48, usando 3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.29 mmol) y (ciclobutilmetil) amina (128 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (14 mg, 10%). ""H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.60 (m, 3 H) , 1.69-1.78 (m, 2 H) , 1.81-1.91 (m, 2 H), 1.99-2.07 (m, 2 H) , 2.51-2.62 (m, 1 H) , 3.34 (m, 2 H), 4.27 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.52 (m, 3 H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.35 (s, 1 H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.56 (s, 1 H) , 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J = 8.0, Hz, 1 H), 12.8 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 404.0.
Ejemplo 76 N-Ciclobutil-3- [ (5-metil-l-naftoil) amino]piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (193 mg, 0.67 mmol), y ciclobutilamina (200 mg, 2.81 mmol) se proporcionó el compuesto del título después de la purificación por CLMR en gel de sílice usando hexano/EtOAc (4:1) (200 mg, 83%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.71 - 1.85 ( , 2 H) , 2.05 - 2.20 (m, 2 H) , 2.22 - 2.41 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 4.34 - 4.51 (m, 1 H) , 7.45 (dd, J = 7.32, 0.88 Hz, 1 H) , 7.52 - 7.66 (m, 3 H) , 7.78 (d, J = 7.23 Hz, 1 H), 8.08 - 8.20 (m, 1 H) , 8.37 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.42 - 8.48 (m, 1 H) , 9.28 (dd, J = 8.*49, 1.46 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H) + 360.0. Análisis calculado para C22H21N302 (359.43): C, 73.52; H, 5.89; N, 11.69. Encontrado: C, 73.44; H, 5.08; N, 11.48.
Ejemplo 77 3- (1-Naftoilamino) -N- [ (2R) -piperidin-2-ilmetil] piridin-2-carboxamida Etapa A. 3- (1-Naftoilamino) -N- [ (2R) -piperidin-2-ilmetil] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftalenil) -H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (260.0 mg, 0.9 mmol) y [ (2R) -piperidin-2-ilmetil] amina (para preparación, véase las siguientes etapas B, C y D) (260.0 mg, 2.28 mmol) en DMF (8.0 ml) se proporcionó el compuesto del título después de la purificación por CLMR en gel de sílice usando CH2Cl2/MeOH (20:1) (162 mg, 45%) como un sólido blanco. [a]D: +17.4° (c 0.265, EtOH) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.54 (m, 3 H) , 1.87 (m, 3 H) , 2.75 (s, 3 H) , 2.85 (m, 1 H) , 3.24 (m, 2 H) , 3.53 (dd, ' J = 14.65, 3.71 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1 H) , 7.42 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 7.61 (m, 3 H) , 7.79 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 8.14 (m, 1 H) , 8.40 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.44 (dd, J = 7.32, 1.46 Hz, 1 H) , 9.27 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 403.0. Análisis calculado para C24H26N ?2 + 1.40 TFA + 2.10 H20: C, 53.65; H, 5.31; N, 9.34. Encontrado: C, 53.61; H, 5.32; N, 9.49.
Etapa B. (2R) -2- (aminocarbonil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo adicionó HATU (5.60 g, 14. mmol) a una mezcla del ácido (2R) -1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-2-carboxílico (2.29 g, 10 mmol), cloruro de amonio (3.21 g, 60 mmol) y DIPEA (3.88 g, 30 mmol) en DMF (70 ml) a 0°C. La mezcla se agitó por 18 h a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (100 ml) , y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de Na2C03 al 10% (2x30 ml), salmuera (2x30 ml) y se secó con Na2S04. Después de la filtración y concentración, el compuesto del título se purificó por CLMR en gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) (2.28 g, 100%) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC1 ) d 1.46 (s, 9 H) , 1.63 (m, 2 H) , 2.22 (m, 1 H) , 2.91 (m, 1 H) , 3.06 (m, 3 H) , 4.01 (m, 1 H) , 4.71 (m, 1 H) , 6.46 (s amplio, 2 H) . EM (IER) (M+H)+ = 228.92.
Etapa C. (2R) -Piperidin-2-carboxamida Se trató el (2R) -2- (aminocarbonil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2.28 g, 10 mmol) con HCl 4 N en dioxano (60 ml, 240 mmol) por 4 hr a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el compuesto del título se lavó con éter y se secó in vacuo (sal de HCl, 1.65 g 100%). XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d i.36 - 1.81 (m, 5 H) , 2.11 (m, 1 H) , 2.77 - 2.97 (m, 1 H) , 3.16 (m, 1 H) , 3.67 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) , 9.22 (s, 1 H) .
Etapa D. [ (2R) -Piperidin-2-ilmetil] amina Se trató la (2R) -piperidin-2-carboxamida (sal de HCl, 1.65 g, 10 mmol) con LAH (2.2 g, 58 mmol) en THF (150 ml) por 18 h a temperatura ambiente y 3 h a reflujo. La mezcla se enfrió, se apagó con MeOH (10 ml) y H20 (10 ml) . Se adicionó Na2S0 (100 g) . La mezcla resultante se agitó por 2 hr a temperatura ambiente. Después de la filtración y evaporación del solvente (1.14 g, 100%) del compuesto del título se obtuvo como un producto crudo, el cual se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 78 3- (1-Naftoilamino) -N- [ (2S) -piperidin-2-ilmetil] piridin-2-carboxamida Etapa A. 3- (1-Naftoilamino) -N- [ (2S) -piperidin-2-ilmetii; piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftalenil) -H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (110 mg, 0.38 mmol), y [ (2S) -piperidin-2-ilmetil] amina (110 mg, 0.96 mmol) (para la preparación, véase las siguientes etapas B, C y D) en DMF (8.0 ml) se proporcionó el compuesto del título después de la purificación por CLMR en gel de sílice usando CH2Cl2/MeOH (20:1) (61.8 mg, 40%) como un sólido blanco. [ ]D - 14.2° (c 0.265, EtOH). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.54 (m, 3 H) , 1.87 (m, 3 H) 2.74 (s, 3 H) , 2.84 (m, 1 H) , 3.22 (m, 2 H) , 3.52 (dd, J = 14.65, 3.71 Hz, 1 H) , 3.60 (m, 1 H) , 7.40 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 7.59 (m, 3 H) , 7.78 (d, J = 7.22 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J = 3.51 Hz, 1 H) , 8.43 (m, 1 H) , 9.25 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 403.3. Análisis calculado para C24H26N402 + 1.20 TFA + 0.10 H20: C, 58.60; H, 5.10; N, 10.35. Encontrado: C, 58.52; H, 5.17; N, 10.36.
Etapa B. (2S) -2- (aminocarbonil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 77, usando HATU (5.56 g, 14.6 mmol, ácido (2S)-1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-2-carboxílico (2.29 g, 10 mmol), cloruro de amonio (3.20 g, 60 mmol) y DIPEA (3.88 g, 30 mmol) en DMF (70 ml) se proporcionó el compuesto del título después de la purificación por CLMR en gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) (2.28 g, 100%) como un sólido blanco. lH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47 (s, 9 H) , 1.52 (m, 3 H) , 1.64 (m, 3 H) , 2.89 (s amplio, 2 H) , 4.04 (s amplio, 1 H) , 6.06 (s amplio, 1 H) , 6.21 (s amplio, 1 H) . EM (IER)(M+H) + = 228.92.
Etapa C. (2S) -Piperidin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa C en el ejemplo 77, usando (2S) -2- (aminocarbonil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2.28 g, 10 mmol) y HCl 4N en dioxano (60 ml, 240 mmol) se proporcionó el compuesto del título (sal de HCl, 1.65 g, 100%). XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.33 - 1.80 (m, 5 H) , 2.08 (m, 1 H) , 2.85 (m, 1 H) , 3.15 (m, 1 H) , 3.51 - 3.75 (m, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.88 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 9.07 (s, 1 H) .
Etapa D. [ (2S) -Piperidin-2-ilmetil] amina Siguiendo el procedimiento para la etapa D en el ejemplo 77, usando (2R) -piperidin-2-carboxamida (sal de HCl, 1.65 g, 10 mmol), y LAH (2.6 g, 68 mmol) en THF (150 ml) se proporcionó el compuesto del título (1.14 g, 100%) como un producto crudo, el cual se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 79 3- (1-Naftoilamino) -N- (piridin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (54.9 mg, 0.2 mmol), y (piridin-2-ilmetil) amina (74.2 mg, 0.68 mmol) en DMF (2.0 ml) se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 56.3 mg (74%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 4.91 (s, 2 H), 7.55 (m, 3 H) , 7.68 (dd, J = 8.69, 4.59 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J = 7.22, 1.17 Hz, 1 H) , 7.94 (m, 2 H) , 8.05 (dd, J = 8.20, 3.71 Hz, 2 H) , 8.39 (dd, J = 6.25, 3.71 Hz, 1 H) , 8.44 (dd, J = 4.59, 1.46 Hz, 1 H) , 8.55 (t, J = 8.01 Hz, 1 H) , 8.69 (d, J = 6.05 Hz, 1 H) , 9.30 (m, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 383.0. Análisis calculado para C23H?8N402 + 2.10 HCl + 1.30 H20: C, 57.27; H, 4.74; N, 11.61. Encontrado: C, 57.35; H, 4.71; N, 11.65.
Ejemplo 80 3- ( 4-Metil-1-naftoilamino) -N- (piridin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftalenil) -H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (86.5 mg, 0.3 mmol) y (piridin-2-ilmetil) amina (105.0 mg, 0.97 mmol) en DMF (3.0 ml) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa usando 10-85% de MeCN/H20 (54.9 mg, 36%). XH RMN (400 MHz, CD30D) d 2.74 (s, 3 H) , 4.71 (s, 2 H) , 7.41 (m, 2 H) , 7.57 (m, 3 H) , 7.64 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J = 7.22 Hz, 1 H) , 7.92 (m, 1 H) , 8.12 (m, 1 H) , 8.40 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 9.30 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER)(M+H)+ = 397.0. Análisis calculado para C24H2oN402 + 0.2 TFA + 0.20 H20: C, 69.31; H, 4.91; N, 13.25. Encontrado: C, 69.27; H, 4.96; N, 13.22.
Ejemplo 81 3- [ (4-Amino-l-naftoil) amino] -N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida Etapa A. 3- [ (4-Amino-l-naftoil) amino] -N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida Se trató el (4-{ [ (2- { [ (ciclohexilmetil) amino] -carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftil) carbamato de terc-butilo (14.2 mg, 0.028 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) con ácido trifluoroacético (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó por 3 h a temperatura ambiente. Después de la concentración y liofilización, el compuesto del título se obtuvo como sal de TFA (14.0 mg, 97%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.86 - 1.00 (m, 2 H) , 1.07 - 1.29 (m, 4 H) , 1.48 - 1.58 (m, 1 H) , 1.68 (m, 4 H) , 3.14 (d, J = 6.83 Hz, 2 H) , 6.79 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 7.36 - 7.54 (m, 3 H) , 7.74 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 8.00 (dd, J = 8.40, 0.78 Hz, 1 H) , 8.25 (dd, J = 4.49, 1.17 Hz, 1 H) , 8.54 (d, J = 8.20 Hz, 1 H, ) 9.18 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 403.3. Análisis calculado para C24H26N402 + 0.30 TFA + 0.50 EtOAc + 0.50 H20 (495.77) : C, 65.66, H, 6.36; N, 11.30. Encontrado: C, 65.54; H, 6.42; N, 11.34.
Etapa B. [4- (4-oxo-4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-2-il) -1-naftil] carbamato de terc-butilo Se adicionó cloruro de oxalilo (0.28 ml, 2.0M, 0.56 mmol) en CH2C12 a una solución , de ácido 4- [(terc-butoxicarbonil) amino] -1-naftoico (72.7 mg, 0.25 mmol) en CH2CI2 (5 ml) . Se agitó por 4.5 h a temperatura ambiente y se evaporó el solvente, el residuo se disolvió en CH2CI2 (5 ml) . Se adicionaron ácido 3-amino-2-piridincarboxílico (34.5 mg, 0.25 mmol) y DIPEA (105 µl, 77.8 mg, 0.60 mmol) a 0°C. Se agitó por 2 h a temperatura ambiente y se evaporó el solvente, DMF (5 ml), DIPEA (105 µl, 77.8 mg, 0.60 mmol) y luego HATU (104.6 mg, 0.28 mmol) se adicionaron. La mezcla resultante se agitó durante la noche a' temperatura ambiente.
El compuesto del título se formó y se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa C. (4-{ [ (2-{ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil} -1-naftil) carbamato de terc-butilo Una solución de [4- (4-oxo-4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-2-il) -1-naftil] carbamato de terc-butilo (0.25 mmol) en DMF (5 mL) (para preparación véase la siguiente etapa B) se trató con ciclohexan metilamína (160 µl, 139 mg, 0.12 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó por 18 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el compuesto del título se purificó por CLMR en gel de sílice usando hexano/EtOAc (4:1) (29.4 mg, 23%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 0.91 - 1.04 (m, 2 H) , 1.12 - 1.30 (m, 4 H) , 1.56 (s, 9 H), 1.59 - 1.80 (m, 5 H) , 3.19 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 7.53 - 7.65 (m, 3 H) , 7.81 - 7.86 (m, 1 H) , 7.88 - 7.94 (m, 1 H) , 8.14 (dd, J = 6.74, 3.22 Hz, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.39, 1.27 Hz, 1 H), 8.46 - 8.55 (m, 1 H) , 9.28 (dd, J = 8.49, 1.27 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ = 503.3. Análisis calculado para C29H34N404 + 0.5 HCl + 0.3 H20 (526.25): C, 66.19, H, 6.72, N, 10.65; Encontrado: C, 66.14 ; H, 6.73; N, 10.24.
Ejemplo 82 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-metil-l-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Etapa N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-metil-l-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Se adicionó cloruro de 4-metil-l-naftalencarbonilo (80 mg, 0.39 mmol) a una solución de 3-amino-N-(ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida (61 mg, 0.26 mmol) (para preparación véase la siguiente etapa B) y DMAP (64 mg, 0.52 mmol) en CHC12 (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se apagó con solución de NaHC03 saturada (5 ml), y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x10 ml) y se secaron con Na2S04. Después de la filtración y concentración, el compuesto del título se purificó por CLMR en gel de sílice usando hexano/EtOAc (4:1) (96 mg, 92%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.88 - 1.05 (m, 2 H) , 1.09 - 1.34 (m, 3 H) , 1.52 - 1.68 ( , 2 H) , 1.68 - 1.81 (m, 4 H) , 2.76 (s, 3 H) , 3.18 (d, J = 6.83 Hz, 2 H) , 7.39 - 7.50 (m, 1 H) , 7.54 - 7.65 (m, 3 H) , 7.80 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 8.06 - 8.18 (m, 1 H) , 8.36 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) ,8.43 - 8.50 (m, 1 H) , 9.29 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) . EM (IER).(M+H)+ 402.0. Análisis calculado para C25H27N3?2 + 0.10 H20 (403.31): C, 74.45; H, 6.80; N, 10.42. Encontrado: C, 74.42; H 6.89; N, 10.13.
Etapa B. 3-Amino-N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida Se agregó ácido 3-aminopiridin-2-carboxílico (138 mg, 1.0 mmol), a una solución de ciclohexan metilamina (226 mg, 2.0 mmol) y DIPEA (259 mg, 0.35 mmol) en DMF (5 ml) . Después de agitar por 30 minutos, se agregó HATU (456 mg, 1.2 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se apagó con agua (50 ml) , y se extrajo con EtOAc (3x40 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x5 ml) , salmuera (5 ml) y secaron con Na2S04. Después de la filtración y concentración, se purificó el compuesto del título por MPLC con gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) (124 mg, 53%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.93-1.07 (m, 2 H) , 1.13-1.32 (m, 3 H) , 1.51-1.70 (m, 2 H) , 1.70-1.86 (m, 4 H) , 3.26 (t, J=6.64 Hz, 2 H) , 6.00 (s, 2 H) , 7.00 (dd, J=8.40, 1.37 Hz, 1 H) , 7.15 (dd, J-8.40, 4.30 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J=4.30, 1.37 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1 H) . (EM (IER) (M+H)+ 233.89.
Ejemplo 83 N- (ciclohexilmetil) -3- [ (2, 2-dimetilbutanoil) amino] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 82, usando cloruro de 2, 2-dimetilbutanoilo (30.0 mg, 0.223 mmol), 3-amino-N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida (24.3 mg, 0.104 mmol) y DMAP (30.0 mg, 0.246 mmol) en CH2C12 (5 ml) , proporcionó el compuesto del título después de la purificación por MPLC en gel de sílice usando hexano/EtOAc (9:1) (31.2 mg, 91%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.88 (t, J=7.52 Hz, 3 H) , 0.94-1.08 (m, 2 H) , 1.16-1.25 (m, 2 H) , 1.28 (s, 6H) 1.28-1.35 (m, 2 H) , 1.56-1.64 (m, 1 H) , 1.68 (q, J=7.42 Hz, 2H), 1.72-1.82 (m, 4 H) , 3.24 (d, J=6.83 Hz, 2H) , 7.48 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 9.04 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1H) . EM (IER) (M+H)+ 332.0. Análisis calculado para C?9H29N302 + 0.1 H20 (333.26): C, 68.48; H, 8.81; N, 12.61. Encontrado: C, 68.61; H 8.92; N, 12.28.
Ejemplo 84 3- [ (4-amino-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Etapa A. 3- [ (4-amino-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Se trató (4-{ [2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil }-l-naftil) carbamato de terc-butilo (377.(3 mg, 0.747 mmol) en CH2CI2 (5 ml) , con HCl/dioxano 4N (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración y secado in vacuo, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (374.7 mg, 100%). XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.20-1.38 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.77- 1.95 (m, 1H) , 3.25 (d, J=7.03 Hz, 2H) , 0.31-3.41 (m, 2H) , 3.83-3.98 (m, 2H) , 7.55-7.64 (m, 1H) , 7.66-7.75 (m, 3H) , 7.93 (d, J=7.81 Hz, 1H), 8.01-8.12 (m, 1H) , 8.37 (d, J=2.73 Hz, 1H), 8.53-8.65 (m, 1H) , 9.27 (d, J=8.59 Hz, 1H) . EM (IER) (M+H) + = 405 . 0 . Análisis calculado para C23H24N403+1 . 70 HCl (466.46): C, 59.22; H, 5.55; N, 12.01. Encontrado: C, 59.28; H 5.45; N, 11.87.
Etapa B. (4-{ [ (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftil) carbamato de terc-butilo Se agregó cloruro de oxalilo (3.8 ml, 2.0M, 7.6 mmol) en CHC12, a una solución de ácido 4- [ (terc-butoxicaronil) amino] -1-naftóico (985.8 mg, 3.42 mmol) y DMAP (459.6 mg, 3.76 mmol) en CH2C12 (70 ml) a 0°C. La agitación por 2 horas a temperatura ambiente y la evaporación del solvente y exceso de cloruro de oxalilo, el residuo se disolvió en CH2C12 (70 ml). Se agregó una solución de 3-amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (807.2 mg, 3.42 mmol) y DMAP (459.6 mg, 3.76 mmol) en (10 ml ) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se lavó con solución saturada de NaHC03 (2x10 ml) y se secó sobre Na2S04. El compuesto del título se purificó por MPLC sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) (377.0 mg, 22%) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.22-1.39 (m, 2H), 1.56 (s, 9H) , 1.59-1.69 (m, 2H) , 1.79-1.95 (m, 1 H) , 3.25 (d, J=7.03 Hz, 2H) , 3.32-3.44 (m, 2H) , 3.90 (dd, J=11.42, 3.03 Hz, 2H) 7.53-7.66 (m, 3H) , 7.79-7.87 (m, 1H) , 7.88-7.96 (m, 1H) , 8.14 (dd, J=6.54, 3.42 Hz, 1H) , 8.36 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 8.50 (dd, J=6.54, 3.03 Hz, 1H) , 9.27 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1H) . EM (IER) (M+H)+ 505.0. Análisis calculado para C28H32N4O5+0.50 MeOH (520.01): C, 65.75; H, 6.58; N, 10.76. Encontrado: C, 65.76; H 6.51; N, 10.65.
Ejemplo 85 3-{ [4- (acetilamino) -1-naftoil] amino}-N- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Se agregó cloruro de acetilo (7.7 mg, 0.099 mmol), una solución de clorhidrato de 3- [ (4-amino-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (33.4 mg, 0.076 mmol) y DMAP (23.2 mg, 0.19 mmol) en CH2C12 (5 ml) . La mezcla de reacción SP agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12 (100 ml) , se lavó con solución saturada de NaHC03 (2 x 10 ml) y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, se purificó el compuesto del título por MPLC sobre gel de sílice, usando hexano/EtOAc (1:1) (27.3 mg, 81%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.22-1.39 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.78-1.93 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H), 3.24 (d, J=6.83 Hz, 2H) , 3.31-3.41 (m, 2H), 3.90 (m, 2H) , 7.56-7.65 (m, 3H) , 7.83 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H) , 8.08-8.21 (m, 1H) , 8.37 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H)5 8.45-8.56 (m, 1H) , 9.28 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1H) . EM (IER) (M+H)+ 447.0. Análisis calculado para C25H26N4O4+0.20 HCl +0.40 EtOAc (499.25) : ' C, 64.96; H, 6.06, N, 11.22. Encontrado: C, 65.05;H, 6.03; N, 11.16.
Ejemplo 86 3- [ (4-{ [ (metilamino) carbonil] amino} -1-naftoil) amino] -N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Se agregó DIPEA (12.6 mg, 17 µL, 0.0976 mmol), a una suspensión de clorhidrato de 3- [ (4-amino-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (36.0 mg, 0.0816 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3 ml). Agitando por 10 minuto, se formó una solución transparente. Se agregó isocianato de metilo (20 µl). La mezcla de reacción se calentó por 3 días a 60°C, se diluyó con CH2C12 (100 ml) , se lavó con salmuera (2 x 10 ml) y se secó sobre Na2S0 . Después de la filtración y concentración, se purificó el compuesto del título por MPLC sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) (23.4 mg, 62%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.22-1.38 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.78-1.95 (m, 1H) , 2.84- (s, 3H) , 3.25 (d, J=6.83 Hz, 2H,) 3.32-3.42 ( , 2H) , 3.91 ( , 2H) , 7.55-7.64 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 1H) , 7.95-8.01 (m, 1H) , 8.12 (dd, J=6.74, 3.03 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1H) , 8.49-8 57 (m, 1H) , 9.27 (dd, J=8.49, 1.46 Hz, 1H) . EM (IER) es (M+H)+ 462.0. Análisis calculado para C25H27N504+ 0.6 MeOH: C, 63.96; H, 6.16; N, 14.57; Encontrado: C, 64.17;H, 6.17; N, 14.30.
Ejemplo 87 (4- { [ (2- { [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil } -piridin-3- bonil }-l-naftil) carbamato de metilo Se calentó una solución de 3- [ (4-amino-l-naftoil ) amino] -N- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) iridin-2-carboxamida (45.9 mg, 0.114 mmol), DMAP (56.0 mg, 0.458 mmol) y cloroformiato de metilo (122 mg, 100 µl , 1.29 mmol) en MeCN (5 ml) a 100°C en un instrumento de microondas Personal Chemistry SmithSynthesizer por 1 horas. Después de la concentración, el compuesto del título se purificó por MPLC sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) (18.3 mg, 38%). ?H RMN (400MHz, CD3OD) d 1.20-1.44 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.76-2.03 ( , 1H) , 3.26 (m, 2H) 3.32-3.46 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 7.45-7.72 (m, 3H) , 7.83-7.99 (m, 2H) , 8.08-8.22 (m, 1H) , 8.38 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 8.47-8.60 (m, 1H) , 9.29 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1H) . EM (IER) (M+H) + 463.0. Análisis calculado para C25H26N4O5+0.1 HCl + 0.9 MeCN+0.3 H2O(508.51): C, 63.30,H, 5.83, N, 13.50 Encontrado: C, 63.20; H, 5.83; N, 13.45.
Ejemplo 88 N- (ciclohexiloxi) -3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Etapa A. N- (ciclohexiloxi) -3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Se agregó cloruro de 4-metil-l-naftoilo (126.6 mg, 0.62 mmol), a una solución de 3-amino-N-(ciclohexiloxi)piridin-2-carboxamida (97.0 mg, 0.41 mmol) (para preparación, véase la siguiente etapa B) y DMAP (100.2 mg, 82 mmol) en CH2CI2 (10 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se apagó con solución saturada de NaHC03 (5 ml) , y se extrajo con EtOAc (3x50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), y se secaron sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el compuesto del título se purificó por MPLC sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) (30.5 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.14-1.36 (m, 3H) , 1.38-1.59 (m, 3H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 1.93-2.04 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H), 3.82-3.97 (m, 1H) , 7.45 (d, J=7.23 Hz, 1H) , 7.53-7.67 (m, 3H), 7.80 (d, J=7.23 Hz, 1H) , 8.07-8.17 (m, 1H) , 8.35 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 8.43-8.48 (m, 1H) , 9.26 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1H) . EM (IER) (M+H)+ = 404.0. Análisis calculado para C24H25N3?3 + 0.20 TFA +'0.3 H20 (431.69): C, 67.89; H, 6.02; N, 9.73. Encontrado: C, 67.98;H 6.04; N, 9.54.
Etapa B. 3-amino-N- (ciclohexiloxi) piridín-2-carboxamida de O-ciclohexilhidroxilamina (preparado como la referencia de A. Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071-1085, 2000) (0.86 g, 7.50 mmol), DIPEA (1.29 g, 10.0 mmol) y ácido 3-aminopiridin-2-carboxílico (0.69 g, 5.00 mmol) en DMF (20 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml) ,' se lavó con H2O (2 x 10 ml) , salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el compuesto del título se purificó por MPLC sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) (1.35 g, 100%), como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.30 (m, 2H), 1.52 (m, 4H) , 1.80 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 5.93 (s, 2H) , 7.00 (dd, J=8.40, 1.37 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J=8.40, 4.30 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=4.30, 1.37 Hz, 1H) , 10.12 (s, 1H) .
Ejemplo 89 3- [ (4-metil-1-naftoil) amino] -N- [ ( l-metilpiperidin-2-il) metil] piridin-2-carboxamida A una solución de 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] -N-(piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida (sal de TFA, 161 mg) y formaldehído (37% en H20, 100 mg) en CH2C12 (15 ml ) a t.a., se agregó NaBH(OAc)3 (300 mg) en µna porción. La mezcla de reacción se agitó a ta por 3 horas, y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NH4C1 acuoso, se secó (Na S04), filtró y concentró. La purificación por CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (34 mg, 20%) . XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.60 (m, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 2.77 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H), 3.01 (s, 3H) , 3.02 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 7.43 (d, J-7.6 Hz, 1 H) , 7.61 (m, 3 H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H) ," 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1 H) , 8.46 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H) , 9.28 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 417.3.
Ejemplo 90 3- [ (4-etil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (4-etil-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (76 mg, 0.25 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-metanamina (115 mg, 1.0 mmol), se proporcionó el compuesto del título después de la purificación por columna en gel de sílice (18 mg, 17%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.30 (m, 2H) , 1.39 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.62 (m, 2H) , 1.87 (m, 1H) , 3.18 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 3.23 (m, 2H), 3.34 (m, 2H) , 3.88 ( , 2H) , 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H) , 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.35 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 8.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.27 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ = 418.0.
Ejemplo 91 3-[ (4-etil-l-naftoil) amino] -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (4-etil-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (76 mg, 0.25 mmol) y (piperidin-2-il-metil) amino (114 mg, 1.0 mmol), proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (16 mg, 12%). ?H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.38 (t, J=7.6 Hz 3H) , 1.55 (m, 3H) , 1.85 (m, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.18 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.62 (m, 3 H) , 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 9.26 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 417.0.
Ejemplo 92 3- [ (4-isopropil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (4-isopropil-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1.3] oxazin-4-ona (79 mg, 0.25 mmol), y tetrahidro-2H-piran-4-metanamina (115 mg, 1.0 mmol), proporcionó el compuesto del título (32 mg, 30%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.30 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6 H-) , 1.67 (m, 2 H) , 1.87 (m, 1 H) , 3.06 (m, 1 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.38 (m, 2 H) , 3.92 (m, 2 H) , 7.49 (m, 2 H) , 7.70 (brs, 1 H) , 7.91 (m, 2 H) , 7.98 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H) , 8.28 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 8.45 (brs, 1 H), 9.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ = 432.2.
Ejemplo 93 N- (2-hidroxietil) -3- ( 1-naftoílamino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol) y 2-aminoetanol (122 mg, 2.0 mmol), proporcionando el compuesto del título como su sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (75 mg, 46%). EM (IER) (M+H)+ 336.0.
Ejemplo 94 3- [ (4-isopropil-l-naftoil) amino] -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (4-isopropil-l-.naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (79 mg, 0.25 mmol), y (piperidin-2-il-metil) amina (114 mg, 1.0 mmol), proporcionando el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (25 mg, 18%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6H) , 1.60 (m, 3H) , 1.90 (m, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H), 3.33 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 7.54 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H) , 7.76 (brs, 1H) , 7.94 (m, 2 H) , 8.02 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.51 (brs, 1H), 9.24 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 431.3.
Ejemplo 95 3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino }-N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Etapa A. 3- { [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino} -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida El 2-({ [ (3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (crudo, 0.3 mmol) de la Etapa D, se trató con TFA en CH2C1 (1:1) por 2 horas a ta. La remoción de los solventes dio un residuo, el cual se purificó por CLAR de fase inversa, para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (38 mg, 23%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.55 (m, 3H) , 1.88 (m, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 3.49 (s, 3H), 3.55 (m, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 7.61 (m, 3 H) , 7.66 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.41 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 9.28 (dd, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 433.0.
Etapa B. 2- ( { [ (3-aminopiridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de ácido 3-aminopiridin-2-carboxílico (552 mg, 4.0 mmol), 2- (aminometil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.28 g, 6.0 mmol) y DIPEA (6.0 mmol) en DMF (25 ml)/THF (10 ml) , se agregó HATU (2.3 g, 6.0 mmol) en una porción. La solución se agitó por 1 hora a ta y por 1 hora a 50°C, y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y concentró. La purificación por MPLC proporcionó el compuesto del título (1.05 g, 79%).
Etapa C. 2 ({[ (3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una suspensión de ácido 4- (bromometil) -1-naftoico (100 mg, 0.38 mmol) en CH2C12 (5 ml) a temperatura ambiente, se agregó cloruro de oxalilo (0.5 ml, 1.0 mmol) por goteo. La solución se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, y después se calentó a 50 °C por 30 minutos. Después de la remoción de los solventes, el residuo se agregó a una solución de 2- ({[ (3-aminopiridin-2-il) carbonil] amino }metil } -piperidin-1-carboxilato de terc-butilo • (100 mg, 0.3 mmol) y DIPEA (1.0 mmol) en CH2C12 (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 horas, y después se concentró. El residuo se usó directamente en la Etapa D.
Etapa D. 2- ({[ (3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de 2- ({[ (3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (crudo, 0.3 mmol) en MeOH (10 ml ) , se agregó NaOMe (30% en MeOH, 1.0 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó (Na2S04) . La remoción de los solventes proporcionó el compuesto del título crudo, el cual se usó directamente en la Etapa A.
Ejemplo 96 3-{ [4- (etoximetil) -1-naftoil] amino}-N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Etapa A. 3-{ [4- (etoximetil) -1-naftoil] amino} -N- (piperidin-2-ilmetil)piridin-2-carboxamida El 2-({[(3-{[4- (etoximetil) -1-naftoil] amino } -piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo crudo de la Etapa B, se trató con TFA en CHC12 (1:1) por 2 horas a ta. La remoción de los solventes dio un residuo el cual se purificó por CLAR de fase inversa, para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (55 mg, 57%). EM (IER) (M+H)+ 447.0.
Etapa B. 2- ({[ (3- { [4- (etoximetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de 2- ({[ (3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg) en EtOH (5 ml), se agregó NaOEt (100 mg) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hr, y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó (Na2S04) . La remoción de • solventes proporcionó el producto del título crudo, el cual se usó directamente en la Etapa A.
Ejemplo 97 N- (piperidin-2-ilmetil) -3-{ [4- (1H-1, 2, -triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Etapa A. N- (píperidin-2-ilmetil) -3-{ [4-(lH-l,2, 4-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida Los productos crudos de la etapa B, fueron tratados con TFA en CH2C12 (1:1) por 2 horas a t.a. La remoción de los solventes dio un residuo, el cual se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar N- (piperidin-2-ilmetil) -3- { [4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida como su sal de TFA (25 mg, 21%) . H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.54 (m, 3H), 1.88 (m, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.66 (m, 3 H) , 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.05 ,(s, 1H) , 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J=4.0 Hz, 1H) , 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 9.28 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 470.0.
Etapa B. 2- ( { [ (3- { [4- (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de 2- ({ [3- { [4- (bromometil ) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] ami?o}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg) en DMF (5 ml) , se agregó 1, 2, 4-triazol (300 mg, 4.3 mmol) a ta. La solución se agitó a 90°C por 2 horas, y después se concentró, El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . La remoción de los solventes proporcionó los : productos crudos, los cuales se usaron directamente en la Etapa A.
Ejemplo 98 y 99 N-(piperidin-2-ilmetil) -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida N- (piperidin-2-ilmetil) -3-{ [4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida Etapa A. N- (piperidin-2-ilmetil) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida y N-(piperidin-2-ilmetil) -3-{ [4- (2H-1,2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Los productos crudos de la Etapa B se trataron con TFA en CH2C12 (1:1) por 2 horas a ta . La remoción de los solventes dio un residuo, el cual se purificó por CLAR de fase inversa, para proporcionar N- (piperidin-2-ilmetil) -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida como su sal de TFA (58 mg, 32%) . *H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.54 (m, 3H), 1.88 (m, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 2H) , 6.21 (s, 2H) , 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.64 (m, 3 H) , 7.77 (s, 1H) , 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.41 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.27 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 470.0. Y N-(piperidin-2-ilmetil)-3-{ [4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida como sus sal de TFA (12 mg, 7%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.54 (m, 3H) , 1.88 (m, 3H) , 2.84 (m, 1H), 3.24 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 6.18 (s, 2H) , 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H) , 7.73 (s, 2H) , 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 9.27 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 470.0.
Etapa B. 2- ( { [ (3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2- ( { [ (3-{ [4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de 2- ({[ (3- { [4- (bromometil ) -1-naftoil] amino }piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg) en DMF (5 ml ) , se agregó 1, 2, 4-triazol (500 mg, 7.2 mmol) a ta. La solución se agitó a 90°C por 2 horas, y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó (Na2S04) . La remoción de los solventes proporcionó los productos crudos, los cuales se usaron directamente en la Etapa A.
Ejemplo 100 3- [ (4-metíl-l-naftoil) amino] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (960 mg, 3.3 mmol) y [2- (tetrahídro-2H-piran-4-il) etil] amina (1.29 g, 10.0 mmol), proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa '(584 mg, 33%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.35 (m, 2 H) , 1.63 (m, 5H) , 2.75 (s 3H) , 3.40 (m, 4H) , 3.97 (m, 2H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H) , 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.06 (m, 1H), 8.27 (d, J=4.0 Hz 1H) , 8.44 (m, 1H) , 8.58 (m, 1H) , 9.40 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H) , 12.78 (brs, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ = 418.0.
Ejemplo 101 3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino }-N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida Etapa A. 3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino} -N- [2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida A una solución de 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino }-N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida de la Etapa B en MeOH (10 ml), se agregó NaOMe (30% en MeOH, 1.0 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó (Na2S04) . La remoción de los solventes proporcionó un residuo, el cual se purificó por CLAR de fase inversa, para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (9 mg, 7%). ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.34 (m, 2H) , 1.60 ( , 5H) , 3.43 (m, 4H), 3.48 (s 3H) , 3.95 (m, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 7.54 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H) , 7.87 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 8.28 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.43 (m, 1H) , 8.56 (m, 1H) , 9.41 (dd, J=8.0, 1.2 Hz 1H) , 12.82 (brs, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ = 448.0.
Etapa B 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino } -N- [2- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) etil] píridin-2-carboxamida A una solución de 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil]piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.24 mmol) y NBS (150 mg, 0.8 mmol) en 1,2-C2H4C12 (20 ml) a temperatura ambiente, se agregó 1,1'-azobis (ciclohexancarbonitrilo) (5 mg) _ en una porción. La solución se calentó a 80°C por 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, concentró y el residuo se usó directamente en la Etapa A.
Ejemplo 102 3- [ (4-meti1-1-naftoil) amino] -N- (morfolin-3-ilmetil) piridin-2-carboxamida Etapa A: 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] -N- (morfolin-3-ilmetil) piridin-2-carboxamida El 3- { [ ( { 3- [ (4-metil-1-naftoil) amino] piridin-2-il}carbonil) amino]metil }morfolin-4-carboxilato de terc-butilo de la etapa B, se trató con TFA en CH2C12 (1:1) por 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (29 mg, 16% para las dos etapas). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.68 (s, 3H) , 3.02 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.47 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 3.92 (rn, 1H) , 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.54 (m, 3H) , 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J-8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)" - 405.2.
Etapa B. 3- { [ ( { 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] piridin-2-il } carbonil) amino] metil }morfolin-4-carboxilato de terc-butilo.
Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftil) -4H-piri do [ 3, -d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.35 mmol) y 3-(aminometil) morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (236 mg, 1.0 mmol), se proporciona 3- { [ ( { 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] piridin-2-il } carbonil) amino] meti 1 }morfoli n-4-carboxilato de terc-butilo crudo, el cual se usó directamente en la Etapa A.
Ejemplo 103 N-ciclopentil-3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-pirídincarboxamida Se trató una solución de 2- (1-naftil) -4H-pirido[3,2,d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.365 mmol) en DMF (1 ml) con ciclopentilamina (0.22 mml, 2.16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (40-95% CH3CN en H20) para proporciona el compuesto del título como su sal de TFA (22.1 mg, 13%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.52-1.66 (m, 4 H) , 1.70-1.80 (m, 2 H) , 1.94-2.02 (m, 2 H) , 4.18-4.25 (m, 1 H) , 7.54-7.62 (m, 4 H) , 7.89-7.91 ( , 1 H) , 7.93-7.97 (m, 1 H) , 8.05-8.07 (m, 1 H) , 8.34 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.42-8.45 ( , 1 H) , 9.28 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 360.0; Anal. (C, H, N) cale para C22H21N3O2 + 0.40CH3OH: C 72.28, H 6.12, N 11.29; encontrado C 72.23, H 6.03, N 11.13.
Ejemplo 104 N-butil-3-[ [ [4-(lH-l,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N-butil-3- [ [ [4- (1H-1 , 2, 3-triazol-l-ilmetil ; -1 naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamido A una solución de 3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.26 mmol) en DMF (1.7 ml) se agregó butilamina (0.15 ml, 1.51 mmol) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 80°C por 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Tía evaporación del solvente y purificación CLAR de fase inversa (40-95% EN CH3CN EN H20) proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (16.5 mg, 3%). H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.95 (t, J=7.32 Hz, 3 H) , 1.36-1.46 (m, 2 H) , 1.57-1.64 (m, ? H), 3.39 (q, J=7.03 Hz, 2 H) , 6.07 (s, 2 H)5 7.45 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz5 1 H) 5 7.57-7.63 (m, 2 H) , 7.74 (br.s, 1 H) , 7.88 (d, J=7.22 Hz, 1 H) , 8.00-8.0? (m, 1 H) , 8.30 (dd, J=4.49, 1.46 Hz, 1 H) , 8.45-8.51 (m, 1 H) , 8 54-8.57 (m, 1 H) , 9.39 (dd, J=8.59, _1.4ß Hz, 1 H) , 12.95 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 429.0; Anal. (C, H, N) cale para C24H24N602: C 67.27, H 5.65, N 19.61; encontrado C 68.29, H 5.74, N 19.5.
Etapa B. 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo A una solución de 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo (700 mg, 2.2 mmol) y NBS (979 mg, 5.5 mmol) en DCE (4 ml) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1' -azobis (ciclohexancarbonitrilo) (30 mg, 0.12 mmol) en una porción. La solución se calentó a 110°C por 2 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró, y el residuo se usó directamente en Ja etapa C. EM (IER) (M+H)+ 400.92.
Etapa C. 3-{ [4- (1H-1,2, 3-tr?azol- -ilmet?l) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxilato de metilo A una solución de 3- { [4- (bromómeti 1 ) -1-naftoil] amino}?iridin-2-carboxilato de metilo (410 g, 1.05 mmol) en DMF (20 ml ) a temperatura ambiente, se agregó 1,2,3-triazol (1.8 ml, 31.2 mmol) en una porción. La solución se calentó a 100°C por 1 hora, y después se colectó a temperatura ambiente. La solución se concentró, y el residuo se usó directamente en la tapa A. EM (IER) (M+H) 387.95.
Ejemplo 105 N-(ciclopropilmetil) -3-[ [ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -1-piridincarboxamido Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmet?l) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0.52 pimol) y ciclopropanmetilamina (0.27 ml, 3.12 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (42.2 mg, 15%) siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (40-95% CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.26-0.30 (m, 2 H) , 0.55-0.60 (m, 2 H) , 1.01-1.11 < ( , 1 H) , 3.26 (dd, J=7.03, 5.86 Hz, 2 H) , 6.08 (s, 2 H) , 7.43 (s, 1 H) , 7.47 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.57-7.64 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H) , 7.88 (d, J=7.42 Hz, 1 H) , 7.98-7.80 (m, 1 H), 8.33 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.55-8.57 (m, 2 H) , 9.39 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 12.94 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 427.0; Anal. (C, H, N) cale para C24H22N602H-0.10CF3COOH-i0.10CH3OH: C 66.17, H 5.14, N 19.05; encontrado C 66.26, H 5.24, N 19.10.
Ejemplo 106 N- (ciclopentilmetil) -3- [ [ [4- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamido Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- ( [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilme 11) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de -metilo (200 mg, 0.5? mmol) y ciclopentan etilamina (0.92 ml, 3.12 mmol, 3.4 M en MeOH) , se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (16.3 mg, 6%) siguiendo al purificación por CLAR de fase inversa (50-95% CH3CN en H20) : 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.22-1.30 (m, 2 H), 1.53-1.67 (m, 4 H) , 1.76-1.85 (m, 2 H) , 2.12-2.21 (m, 1 H), 3.32-3.35 (m, 2 H) , 3.49 (s, 1 H) , 6.07 (s, 10 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (d, J=7.42 Hz, 1 H) , 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.57-7.63 (m, 2 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.88 (d, J=7.42 Hz, 1 H) , 8.00-8.02 (m, 1 H) , 8.30 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.51-8.57 (m, 1 H) , 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.95 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 455.0; Anal. (C, H5 N) cale para C26H26 6?2+0.10CF3COOH+0.40CH3OH: C 66.73, H 5.83, N 17.55; encontrado C 66.85, H 5.70, N 17.43.
Ejemplo 107 N-hexil-3-[ [ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalen l] carbonil] amino] -2-piridincarboxamido Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 -naftoil] mino}piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.26 mmol) en DMF (1 mL) y hexilamina (0.2 ml, 1.51 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (27.6 mg, 18%) siguiendo la purificación CLAR de fase inversa (40-95% CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.86-0.90 (m, 3 H) , 1.28-1.41 ( , 6 H) , 1.58-1.65 (m, 2 H) , 3.36-3.41 (rn, 2 H) , 6.07 (s, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.44 (d, J=7.42 Hz, 1 H) , 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.56-7.63 (m, 2 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.88 (d, J=7.42 Hz, 1 H) , 8.00-8.02 (m, 1 H) , 8.30 (dd, J=4.49, 1.46 Hz, 1 H) , 8.47-8.50 (m, 1 H) , 8.55-8.57 (rn, 1 H) , 9.39 (dd, J=8.59, 1.46 Hz, 1 H) , 12.95 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 457.0; Anal. (C, H, N) cale para C26H?8N60?+1.80H?O: C 63.87, H 6.51, N 17.19; encontrado C 63:36, H 5.77, N 18.92.
Ejemplo 108 N- [3- (dimetilamino) propil] -3- [ [ [4-(lH-l,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- ( 1H-1 , 2, 3—triazol-1-ilmetil ) -1 -naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.26 mmol) en DMF (1 mL) y N, N-dimetil-1 , 3-propandiamina (0.2 ml, 1.51 mmol) se proporcionó el compuesto del titulo como su sal de TFA (83.7 mg, 56%) siguiendo la purificación CL?R de fase inversa (20-50% CH3CN en H20) . ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.06-2.10 (m, 2 H), 2.80 (s, 6 H) , 3.07-3.11 (m, 2 H) , 3.46-3.51 (q, 2 H), 6.07 (s, 2 H) , 7.39 (d, J=7.22 Hz, 1 H) , 7.49 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.57-7.64 (m, 2 H) , 7.72 (s, 1 H) , 7.84 (d, J-7.22 Hz, 1 H) , 8.01-8.03 (m, 1 H) , 8.30 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.54-8.57 (m, 1 H) , 8.75-8.78 (m, 1 H) , 9.36 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.68 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H) 458.0; Anal. (C, H, N) cale para C25H27N7O2+I.6OCF3COOH+O.7OH2O: C 51.90, H 4.62, N 15.10; encontrado C 51.89, H 4.63, N 15.02.
Ejemplo 109 N-[2-(4-morfolin?l)etil]-3-[ [ [4- (1H-1, 2,,3-triazol-l-ilmetii; 1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- (1H-1 , 2, 3-triazol-l-ilmetil ) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.26 mmol) en DMF (1 ml ) y 4 (2-aminoetil) morfoli na (0.2 ml , 1.51 mmol) , se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (66.4 mg, 42%) siguiendo la purificación CLAR de fase inversa (10-95% CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.68-3.00 (m, 2 H), 3.33-3.36 (m, 2 H) , 3.66-3.70 ( , 2 H) , 3.78-4.03 (m, 6 H) , 6.07 (s, 2 H) , 7.38 (d, J=7.42 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.58-7.65 (m, 2 H) , 7.80 (m, 1 H), 7.84 (d, J=7.42 Hz, 1 H) , 7.96- 7.80 (m, 1 H) , 8.13-8.14 ( , 1 H), 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.51-8.55 (rn, 1 H), 9.02-9.05 (m, 1 H) , 9.32 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.50 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 486.0. ' Ejemplos 110 y 111 N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida y N- (riclohexilmetil ) -3- { [4-(2H,-l,2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Etapa A. N- (Ciclohexilmetil ) -3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazo -1 -ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida y N-(ciclohexilmetil)-3-{ [4- (2H-1, 2, 3-tríazol-2-ilmet?l ) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando el producto crudo para la Etapa C (116 mg, 0.3 mmol) y (ciclohexilmetil) amina (170 mg, 1.5 mmol) se proporcionó N- (ciclohexilmetil) -3- { [4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (59 mg, 34 %). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.90 (m, 2 H) , 1.16 (m, 3H), 1.66 ( , 6 H) , 3.12 (d, J=6.8 Hz,, 2 H) , 6.15 (s, 2 H) , 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.56 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 1 H) , 7.59 (m, 2H), 7.75 (brs, 1 H) , 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.95 (brs, 1 H), 8.17 (m, 1 H) , 8.32 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1 H) , 9.23 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)* 469.0; y N- (ciclohexil etil) -3-{ [4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamída como su sal de TFA (59 mg, 34%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.93 (m, 2H) , 1.17 ( , 3H), 1.68 (m, 6H) , 3.12 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 6.14 (s, 2H) , 7.33 (d, J-8.0 Hz, 1 H) , 7.56 (m, 3 H) , 7'.71 (s, 2H) , 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.24 (m, 1 H) , 8.32 (m, 1 H) , 8.46 ( , 1 H) , 9.23 (d, J=8.0 Hz, 1 ll ) ; EM (IER) (M+H) +, 469.2.
Etapa B. 3- { [4- (bromometil ) -1-naftoil] arninojpiridi n-2-carboxilato de metilo A una solución de 3- [ ( -met 11-1-naftoil) amino] piridin-2-carboxilato de metilo (96 mg, 0.3 rnmol) y NBS (107 mg, 0 . 6 mmol) en DCE "(20 ml) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1' -azobis (ciclohexancarbonitrilo) (5 g) , en una porción. La solución se calentó a 110°C por 2 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró, y el residuo se usó directamente en la Etapa C. EM (IER) (M+H)+ 400.92.
Etapa C. 3-{ [4- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino} -iridin-2-carboxilato de metilo y 3-{ [4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino}?iridin-2-carboxilato de metilo A una solución de 3- { [4- (bromometil ) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo crudo de la Etapa C (0.3 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente, se agregó 1, 2, 3-triazol (138 mg, 2.0 mmol) en una porción. La solución se calentó a 100°C por 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró, y el residuo se usó directamente en la Etapa A.
Ejemplo 112 N-Pentil-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (116 mg, 0.3 mmol) y pentan-1-amina (130 mg, 1.5 mol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (55 mg, 33%). 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d AZMl¿29-49; EM (IER) (M+H)1 443.0.
Ejemplo 113 N-[2- (Tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-3-{ [4-(lH-l ,2, 3-triazol- 1-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmet? 1) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de 'metilo (116 mg, 0.3 mmol) y 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etanamina (194 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (118 mg, 66%) . H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.21 (m, 2 H) , 1.49 (m, 3H) , 1.60 (m, 2 H) , 3.30 (m, 4 H) , 3.84 (m, 2 H), 6.15 (s, 2 H) , 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.55 (dd, J-8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H) , 7.74 (brs, 1 H) , 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.95 (brs, 1 H) , 8.18 (m, 1 H) , 8.31 (dd, J-4.5, 1.3 Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1 H), 9.22 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)' 448.0.
Ejemplo 114 N-[2-(lH-Pirrol-l-il)etil]-3-{ [4- ( 1H-1 , 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmet il ) -1 -naftoil] amino }pi ridin-2-carboxilato de metilo (116 mg, 0.3 mmol) y [2- ( lH-pirrol-1-il) etil] amina (165 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (39 mg, 22 %) . lH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.58 (d, J=6.4 Hz, 2 H) , 4.02 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 5.98 (brs, 2H) , 6.15 (s, 2 H) , 6.63 (brs, 2H) , 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.53 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.74 (brs, 1 H) , 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.95 (brs, 1 H), 8.17 (m, 1 H) , 8.28 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1 H), 9.20 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, ]H); EM (IER) (M+H)' 466.0.
Ejemplo 115 N-[3-(lH-Imidazol-l-il)propil]-3-{ [4- (1H-1,2, 3-triazol-l-il etil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamido Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- ( [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmelil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (116 mg, 0.3 mmol) y [3- (lH-imidazol-1-il) propil] amina (188 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (92 mg, 52%). ?H RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.15 (m, 2 H) , 3.39 (m, 2 H) , 4.26 (m, 2H) , 6.17 (s, 2 H) , 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.46 (m, 1H) , 7.59 (m, 4H) , 7.75 (brs, 1 H) , 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.0 (brs, 1 H) , 8.19 ( , 1 H) , 8.36' (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1 H) , 8.90 (s, 1H) , 9.22 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 481.0.
Ejemplo 116 N-[3-(lH-Pirazol-l-il)propil]-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2~carboxamido Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- (1H-1 , 2, 3-triazol-l-ilmetil ) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (116 mg, 0.3 mmol) y [3- ( lH-pirazol-1-il) propil] amina (188 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (62 mg, 35%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.01 ( , 2 H) , 3.23 (m, 2 H) , 4.13 ( , 2 H), 6.04 (s, 2 H) , 6.18 (s, 1 H) , 7.23 (d, J - 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H) , 7.47 (m, 3 H) , 7.58 (brs, 1 H) , 7.69 ( , 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.88 (brs, 1 H) , 8.06 (m, 1 H), 8.21 (d, J = 4.5 Hz, 1 H) , 8.41 (m, 1 H) , 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 481.0.
Ejemplo 117 N-[2-(lH-Imidazol-l-il)etil]-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il etil) -1-naftoi 1] amino}piridin-2-carboxamldo Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (116 mg, 0.3 mmol) y [2- (lH-imidazol-1-il) etil] amina (167 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (48 mg, 28 %). ?H RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.77 (m, 2 H) , 4.40 (m, 2H) , 6.14 (s, 2 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.44 (s, 1H) , 7.57 (m, 4H), 7.74 (brs, 1 H) , 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.98 (brs, 1 H) , 8.17 (d, J-8.0 Hz, 1 H) , 8.30 (m, 1 H) , 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1H) , 9.17 (dd, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)4 467.0.
Ejemplo 118 N-[2- (1H-1,2, -Triazol-l-il)etil]-3-{ [4- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3-{ [4- (1H-1, 2, 3-tr?azol-l -i ltnet.? 1 ) -1 -naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (116 g, 0.3 mmol) y 2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) etanamina (168 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación usando CLAR de fase inversa (46 mg, 26 %). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.78 (m, 2 H) , 4.46 (rn, 2H) , 6.19 (s, 2 H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.59 (m, 3H) , 7.75 (brs, 1 H) , 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.98 (brs, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) , 8.21 ( , 1 H) , 8.32 (m, 1H) , 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1H), 9.23 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (MH-H)' 468.0.
Ejemplo 119 N-(2-Metoxiet?l)-3-{ [4- (1H-1 , 2, 3-triazol-l-ilmet?l) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmeti 1) -1 -naftoil] amino}píridin-2-carboxilato de metilo (58 mg, 0.15 mmol) y (2-metoxietil) amina (75 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación CLAR de fase inversa (42 mg, 51 %) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.35 (s, 3 H) , 3.52 (m, 4H) , 6.21 (s, 2 H) , 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.63 (m, 3H) , 7.75. (brs, 1 H) , 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.97 (brs, 1 H) , 8.23 (m, 1 H) , 8.37 (dd, J=8.0, 1.3Hz, 1 H), 8.48 (m, 1H) , 9.28 (dd, J=8.0, 3.4 JIz, 1H) ; EM (IER) (M+H) ' 431.0.
Ejemplo 120 N- (2-Etoxietil) -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- ( 1H-1 , 2, 3-triazol-l-ilmetil ) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (58 mg, 0.15 mmol) y (2-etoxietil) amina (89 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (22 mg, 26 %) H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.16 20 (t, J-6.8 Hz, 3H) , 3.51 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 6.19 (s, 2 H) , 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 II), 7.61 (m, 3H) , 7.75 (brs, 1 H) , 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.96 (brs, 1 H) , 8.21 (m, 1 H) , 8.35 (dd, J=8.0, 1.3Hz, 1 H) , 8.48 ( , 1H) , 9.27 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H) f 445.0.
Ejemplo 121 N- (2-Propoxietil) -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ílmetil ) -1-naftoil] amino}?iridin-2-carboxilato de metilo (58 mg, 0.15 mmol) y (2-propoxietil) amina (103 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (43 mg, 51%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H) , 1.53 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.49 ( , 2H) , 3.53 (m, 2H) , 6.15 (s, 2 H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.58 (m, 3H) , 7.75 (brs, 1 H) , 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.97 (brs, 1 H) , 8.17 (m, 1 H) , 8.31 (m, 1 H), 8.46 (m, 1H) , 9.22 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 459.0.
Ejemplo 122 N- (3-Metoxi?ropil) -3-{ [4- (1H-1 , 2, 3-triazol-l -i lmetil ) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-. -ilmetil) -1 -naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (58 mg, 0.15 mmol) y (3-rnetoxipropil ) amina (89 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (39 mg, 46 %) . 1tt RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.81 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 6.16 (s, 2 H) , 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.58 (m, 3H) , 7.73 (brs, 1 H) , 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.94 (brs, 1 H) , 8.19 ( , 1 H) , 8.33 (dd, 1.4Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1H), 9.23 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H) ; EM (IER) ( f-H)f 445.0.
Ejemplo 123 N- (3-Etoxi?ropil) -3-{ [ 4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin- 2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmet il) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxilato de metilo (58 mg, 0.15 mmol) y (3-etoxipropil) amina (103 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (38 mg, 44 %) . 1H RMN 400 MHz, CD3OD) d 1.18 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 1.83 ( , 2H) , 3.50 (m, 4H) , 3.52 (m, 2H) , 6.21 (s, 2 H) , 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.63 (m, 3H) , 7.76 (brs, 1 H) , 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.98 (brs, 1 H) , 8.22 (m, 1 H) , 8.36 (dd, J=4.5, 1.4Hz, 1 H), 8.48 (m, 1H) , 9.27 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 459.0.
Ejemplo 124 N-Alil-3-{ [4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil)-l-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (58 mg, 0.15 mmol) y alilamina (57 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación CLAR de fase inversa (42 mg, 53 %). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.92 (d, J=5.5 Hz, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 5.19 (m, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 6.13 (s, 2 H) , 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 II), 7.56 (m, 3H), 7.72 (brs, 1 H) , 7.82 (d, J-8.0 Hz, 1 H) , 7.92 (brs, 1 H), 8.16 (m, 1 H) , 8.31 (dd, J=4.5, 1.4Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1H) , 9.22 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)' 413.0.
Ejemplo 125 N-Propil-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }pi ridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 104, usando 3- { [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxilato de metilo (58 mg, 0.15 mmol) y propilamina (59 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (32 mg, 40 %) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H), 6.13 (s, 2 H) , 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.56 (m, 3H), 7.72 (brs, 1 H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.93 (brs, 1 H) , 8.16 (m, 1 H) , 8.31 (dd, J = 4.5, 1.4Hz, 1 H), 8.46 (m, 1H) , 9.21 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H) ; EM (1ER) (NHH)' 415.0 Ejemplo 128 N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [ [4-(lH-l,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ] -3- [ [ [4- ( 1H-1,2, 3-tria ol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida A una solución del ácido 3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxílico (20 mg, 0.054 mmol, véase la Etapa D para su preparación) y DIPEA (60 µl, 0.324 mmol) a temperatura ambiente en DMF (1 ml) , se agregó HATU (14 mg, 0.12 mmol) en una porción. La solución se calentó a 50°C por 1 hora, se enfrió a tem eratura ambiente y se agregó 4-tetrahidropiranmetilamina. La solución se calentó a 50°C por 30 minutos. Después de la evaporación, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa . (15-95% CH3CN en H20) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (8.18 mg, 32%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.37-1.51 (m, 2 H), 1.66-1.70 (m, J=12.69 Hz, 2 H) , 1.81-1.92 (m, 1 H) , 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H) , 3.36-3.42 (m, 2 H) , 3.98-4.02 (m, 2 H), 6.09 (s, 2 H) , 7.44-7.46 (m, 1 H) , 7.48 (d, J=7.22 Hz, 1 H) , 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.61-7.65 (m, 2 H) , 7.79 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.23 Hz, 1 H) , 7.98-7.80 (m, 1 H) , 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.54-8.56 (m, 1 H) , 8.60-8.64 (n, 1 H) , 9.40 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 12*.86 (s, 1 H) ; EM (TER) (M+H)+ 471.0; Anal. (C, H, N) calculado para C26H26N6O3+O.2OCF3COOH+O.2OCH3OH: C 60.93, H 6.26, N 14.91; encontrado C 61.17, H 5.69, N 14.25.
Etapa B cloruro de 4- (bromometil) -1-naftoilo A una suspensión de ácido 4- (bromometil) -1-naftóico (112 mg, 0.42 mmol) en CH2C12 (5 ml) a temperatura ambiente, se agregó cloruro de oxalilo (0.63 ml, 1.26 mmol) por goteo. La solución se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, y después se calentó a 50°C por 30 minutos. La solución se concentró, y el residuo se usó directamente en la Etapa C.
Etapa C. ácido 3- { [4- (bromometil ) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxílico A una suspensión de ácido 3-aminopipdina-2-carboxílico (48.4 mg, 0.35 mmol) y DIPEA (0.12 ml, 0.7 mmol) en DMF (4.5 ml ) a 0°C, se agregó cloruro de 4- (bromometil) -1 -naftoilo (119 mg, 0.42 mmol, véase etapa D para su preparación) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró, y el residuo se usó directamente en la etapa D. EM (IER) (M+H)' 385.79.
Etapa D. ácido 3- { f 4- ( 1H-1, 2, 3—triazol-1-ilmetil) -1-naftoil] aminoloiridin-2-carboxílico A una solución de ácido 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxílico (134.8 mg, 0.35 mmol, véase la etapa C para su preparación) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente, se agregó 1 , 2, 3-triazol (200 mg, exceso) , en una porción. La solución se calentó a 90°C por 1 hora, se concentró y el residuo se usó directamente en la Etapa A. EM (IER) (M+H)' 373.94 Ejemplos 129 y 130 N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [ [4-(4H-l,2, -triazol-4-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida y N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -3- [ [ [4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] am.no] -2-piridincarboxami da Etapa A. N- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ] -3- [ [ [4- (4H- 1,2, 4-triazol-4-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida y N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) me til] -3- [ [ [4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-l-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida A una solución de 1, 2, 4-triazol (116.1 mg, 1.68 mmol) a temperatura ambiente en DMF (1 ml), se agregó 3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol, véase Etapa B para su preparación). La solución se calentó a 90°C por 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% CH3CN en H20) para proporcionar el isómero 1 como su sal de TFA (14.27 mg, 29%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.33-1.44 ( , 2H) , 1.66-1.69 (m, 2H) , 1.80-1.92 (m, 1H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2H) , 3.35-3.41 (m, 2H) , 3.99 (dd, J= 1.33, 3.52 Hz, 2H) , 5.77 (s, 2H) , 7.40 (c!, J=7.23 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.86 (m, 2H) , 8.31 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1H) , 8.51 (br. s., 1H) , 8.61 (m, 2H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1H) , 12.93 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 471.0; Anal. (C, H, N) caled para C26H26 6O3+ 1.50 CF3COOH + 0.20 H20: C 53.99,H 4.36, N 13.03; encontrado C 53.94, H 4.33, N 12.99, e isómero 2 como su sal de TFA (13.16 mg, 27%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.33-1.44 (m, 2H) , 1.63-1.69 ( , 2H), 1.80-1.92 (m, 1H) , 3.31 (t, J=6.54 Hz, 2H) , 3.35-3.41 (m, 2H) , 3.97-4.01 (m, 2H) , 5.89 (s, 2H) , 7.46 (d, J=7.23 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H) , 7.61-7.66 (m, 2H) , 7.89 (d, J=7.23 Hz, 1H) , 7.96-7.99 (m, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1H) , 8.58 (m, 2H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1H) , 12.88 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 471.0; Anal. (C, H, N) caled para C26H26N603 + 0.20 CH3CN + 1.60 CF3COOH + 0.10 H20: C 53.63, H 4.32, N 13.10; encontrado C 53.56, H 4.28, N 13.14 Etapa B. 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida A una solución de 3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] -N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (400 mg, 0.99 mmol) y NBS (356 mg, 2 mmol) en 1,2-C2H2C12 (20 ml ) a temperatura ambiente, se agregó 1,1'-azobis (ciclohexancarbonitrilo) (15 mg, 0.06 mmol) en una porción. La solución se calentó a 80°C por 2.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, concentró y el residuo se usó directamente en la Etapa A. EM (IER) (M+H)+ 483.87.
Ejemplo 131 3- [ [ [4- (1-pirrolidinmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento de la Etapa A en el Ejemplo 129/139, usando 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino } -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol) y pirrolidina (0.14 ml, 2.16 mmol), proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (13.9 mg, 14%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (15-95% de CH3CN en H20) . *H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.33-1.44 (m, 2H) , 1.68 (d, J=12.89 Hz, 2H) , 1.83-1.91 (m, 1H) , 2.04-2.18 (m, 4H) , 2.88-3.00 (m, 2H) , 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2H) , 3.35-3.41 (m, 2H) , 3.72-3.86 (m, 2H) , 3.99 (dd, J=11.23, 3.42 Hz, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H)5 7.64-7.72 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.23 Hz, 1H) 5 7.90 (d, J=7.42 Hz 1H) , 8.17 (d, J=8.01 Hz, 1H) , 8.31 (dd, J=4.49, 1.17 Hz 1H) 8.55-8.62 (m, 2H) , 9.39 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1H) , 12.90 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 473.2. Anal. (C, H, N) caled para C28H32N403 + 1.70 CF3CO0H: C 56.59, H 5.10, N 8.41; encontrado C 56.67, H 5.14, N 8.43.
Ejemplo 132 3- [ [ [4- (lH-pirazol-1-ilmetil) -1-naf alenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 129/130, usando 3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol), y pirazol (114.4 mg, 1.68 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (25.9 mg, 26%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (30-60% de CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.32-1.43 (m, 2 H), 1.65-1.69 (m, 2H) , 1.81-1.90 (m, 1H) , 3.30 (t, J=6.64 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H) , 3.98 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2H) , 5.85 (s, 2H) , 6.29-6.30 (m, 1H) , 7.24 (d, J=7.42 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=2.15 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J=8.49, 4.49 Hz, 1H) , 7.58-7.62 (m, 2H) , 7.85 (d, J=7.42 Hz, 1H) , 8.02-8.05 (m, 1H) , 20 8.28 (dd, J=4.49, 1.27 Hz, 1H) , 8.56-8.59 (m, 2H) , 9.40 (dd, J=8.49, 1.27 Hz, 1H) , 12.82 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H) + 470.0.
Ejemplo 133 N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [ [4- (2H-tetrazol-2-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 129/130, usando 3- { [4- (bromometil; -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-imetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol), y tetrazol (117.7 mg, 1.68 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (17.4 mg, 3%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (40-95% de CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.38 (m, 1H) 1.67 (m, J=12.89 Hz, 3H) 1.86 (m, 1H) 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2H) 3.37 (m, 2H) 3.98 (dd, J=11.42, 3.42 Hz, 1H) 6.10 (s, 2H) 7.52 (d, J=7.42 Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H) 7.64 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.23 Hz, 1H) 7.93 (m, 1H) 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) 8.42 (s, 1H) 8.59 (m, 2H) 9.39 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1H) 12.91 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 472.0; Anal. (C, H, N) caled para C25H25N703 + 0.30 CH3CN +0.10 CF3COOH: C 62.18, H 5.38, N 19.91; encontrado C 62.20, H 5.29, N 19.74.
Ejemplo 134 N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -3- [ [ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-imetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Etapa A. N- (tetrahidro-2H-piran-4-il -3- [ [ [4- ( 1H-1, 2 , 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida A una solución de 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino}-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.214 mmol, véase Etapa B para su preparación) a temperatura ambiente, en DMF (1.07 ml ) , se agregó 1, 2, 3-triazol (0.1 ml, 1.712 mmol). La solución se calentó a 90°C por 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (30-90% de CH3CN en H20) , para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (18.6 mg, 19%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.63-1.73 (m, 2H) , 1.82-1.83 (m, 2H) , 3.44-3.50 (m, 2H) , 3.92-3.95 (m, 2H) , 3.98-4.04 (m, 1H) , 6.20 (s, 2H) , 7.45 (d, J=7.42 Hz, 1H) , 7.60-7.66 (m, 3H) , 7.73-7.79 (br.s, 1H) , 7.88 (br.s, 1H) , 7.94-8.03 (m, 1H) , 8.22-8.24 (m, 1H) , 8.37-8.38 (m, 1H) , 8.47-8.49 (m, 1H) , 9.26-9.28(m, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 457.0; Anal. (C,H, N) caled para C25H24N6?3 + 0.20 CF3COOH: C 63.65, H 5.09, N 17.53; encontrado C 63.60, H 5.11, N 17.37.
Etapa B. 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] a ino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-carboxamida A una solución de 3- [ (4-metil-l-naftoil ) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-carboxamida (410 mg, 1.05 mmol) y NBS (374 mg, 2.1 mmol) en 1,2-C2H2C12 (21 ml) a temperatura ambiente, se agregó 1,1'-azobis (ciclohexancarbonitrilo) (15 mg, 0.06 mmol) en una porción. La solución se calentó a 90°C por 2 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo se usó directamente en la Etapa A. EM (IER) (M+H) + 469.88.
Ejemplo 135 3- [ [ [4- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] - N- (tetrahídro-2H-piran-4-il) -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 134, usando 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino } -N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol), e imidazol (116 mg, 1.71 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (30.8 mg, 25%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (10-90% CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.64-1.74 (m, 2H) , 1.82-1.85 (m, 2H) , 3.43-3.49 (m, 2H) , 3.93-3.96 (m, 2H) , 3.96-4.04 (m, 1H) , 6.04 (s, 2H) , 7.58-7.63 (m, 3H) , 7.66-7.72 ( , 3H), 7.93 (d, J=7.42 Hz, 1H) , 8.13-8.15 (m, 1H) , 8.39 (d, J=3.51 Hz, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 9.28 (dd, J=8.59, 0.98 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 456.0; Anal. (C, H, N) caled para C26H25N5O3 + 1.40 CF3COOH + 0.20 H20: C 55.91, H 4.37, N 11.32; encontrado C 55.89,H 4.24, N 11.25.
Ejemplo 136 3- [ [ [4- (lH-pirazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 134, usando 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino} -N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol) y pirazol (116 mg, 1.71 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (20.5 mg, 21%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (30-90% de CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.60-1.70 (m, 2H) , 1.93-1.96 (m, 2H) , 3.48-3.54 (m, 2H)', 3.99-4.02 (m, 2H) , 4.04-4.12 (m, 1H) , 5.89 (s, 2H) , 6.32-6.33 (m, 1H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.55 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H) , 7.58-7.63 (m, 2H) , 7.69-7.69 (m, 1H) , 7.85 (d, J=7.23 Hz, 1H) , 7.98-8.01 (m, 1H) , 8.30 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1H) , 8.41-8.43 (m, 1H) , 8.55-8.58 (m, 1H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1H) , 12.81 (br.s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 456.0; Anal. (C, H, N) caled para C26H25N5O3 + 0.50 CF3COOH + 0.50 CH3CN + 0.10 CH3OH: C 62.94, H 5.15, N 14.37; encontrado C 62.89, H 4.89, N 14.45.
Ejemplo 137 3- [ [ [4- (metoximetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 134, usando 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino } -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol), metanol (3 ml, 0.07 mmol) y NaOMe (1 ml, exceso, 25-30% de solución en MeOH) , se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (16 mg, 14%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (30-90% CH3CN en H2O) .
XH RMN (400 MHz, CDCI3) d (t, J=7.52 Hz, 3H) , 1.61-1.71 (m, 2H) , 1.92-1.95 (m, 2H) , 3.16 (q, J=7.42 Hz, 2H) , 3.47- 3.53 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H) , 4.03-4.12 (m, 1H) , 5.70 (s, 2H) , 6.88 (d, J=1.17 Hz, 1H) , 7.05 (d, J=7.23 Hz, 1H) , 7.43 (d, J=1.17 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H) , 7.69-7.71 (m, 2H) , 7.79-7.81 (m, 1H) , 7.85-7.87 (m, 1H) , 8.33 (dd, J=4.49, 1.27 Hz, 1H) , 8.44-8.46 (m, 1H) , 8.61-8.63 (m, 1H) , 9.38 (dd, J=8.59, 1.27 Hz, 1H) , 12.90 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 484.0; Anal. (C,H, N) caled para C28H29N5O3 + 1.60 CF3COOH + 0.10 H20: C 56.12, H 4.65, N 10.49; encontrado C 56.10, H 4.70, N 10.45.
Ejemplo 138 3- [ [ [4- (metoximetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 134, usando 3- { [4- (bromometil) -1-naftoil] amino } -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol), metanol (3 ml, 0.07 mmol) y NaOMe (1 ml, exceso, 25-30% de solución en MeOH) , se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (32.2 mg, 28%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (30-90% de CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.37 (m, 2H) 1.66 (m, J=12.89, 1.76 Hz, 2H) 1.84 (m, 1H) 3.35 ( , 4H) 3.48 (s, 3H) 3.98 (m, 2H) 4.95 (s, 2H) 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H) 7.59 (m, 3H) 7.87 (d, J=7.22 Hz, 1H) 8.14 (m, 1H) 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) 8.56 ( , 2H) 9.41 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1H) 12.79 (s, 1H); EM (IER) (M+H)+ 434.0; Anal. (C, H, N) caled para C25H27N304 + 0.20 CH3CN: C 69.07,H 6.30, N 10.15; encontrado C 69.16, H 6.39, N 10.25.
Ejemplo 139 3- [ (4-bencil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida A una solución de 3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino }-N- (tetrahidro-2H-piran-4-,ilmetil) piridin-2-carboxamida (150 mg, 0.31 mmol) y ácido fenilborónico (61 mg, 0.5 mmol) en THF (4 ml) , se agregó 2M de Na2C03 (0.39 ml, 0.78 mmol) a temperatura ambiente. La solución se desgasificó burbujeando N2 a través de esta por 20 minutos y se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (35.8 mg, 0.031 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo por 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por MPLC (0-100% de EtOAc en hexanos) , seguido por CLAR de fase inversa (30-95% de CH3CN en H20) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (27.6 mg, 15%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.33-1.43 (m, 2H) , 1.65-1.69 ( , 2H) , 1.81-1.92 (m, 1H) , 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2H) , 3.34- 3.41 (m, 2H) , 3.96-3.40 (m, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 7.20-7.24 (m, 3H) , 7.28-7.35 (m, 3H) , 7.49-7.57 (m, 3H) , 7.84 (d, J=7.42 Hz, 1H), 8.06-8.08 (m, 1H) , 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 8.57-8.59 (m, 2H) , 9.42 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1H) , 12.77 (br.s, 1H) ; EM (IER) (MH-H)+ 480.0; Anal. (C, H, N) caled para C30H29N3O3H - 0.10 CH30H + 0.20 H20: C 74.33, H 6.18, N 8.64; encontrado C 74.43, H 6.03, N 8.63.
Ejemplo 140 3- [ [ [4- (3-furanilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida A una solución de 3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino }-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol) y ácido 3-furanborónico (37.6 mg, 0.34 mmol) en DME (2.8 ml) , se agregó 2M de Na2C03 (0.27 ml, 0.53 mmol) a temperatura ambiente. La solución se desgasificó burbujeando N2 a través de esta por 20 minutos y se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (24.3 mg, 0.021 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo por 3.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en CH2CI2. La extracción con CH2C12 (2x) , lavando con salmuera (lx), secando con (Na2S04) , filtración y concentración del solvente, proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (25.7 mg, 21%). 1ti RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.38 (m, 2H), 1.67 (m, 2H) , 1.86 (m, 1H) 3.31 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 6.29 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.84 (d, J=7.22 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.27 (dd, J=4.59, 1.27 Hz, 1H) , 8.58 (m, 2H) , 9.41 (dd, J=8.59, 1.27 Hz, 1H) 5 12.77 (br.s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 470.0. > Ejemplo 141 3- [ [ [4- (2-furanilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 140, usando 3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol), ácido 2-furanilborónico (37.6 g, 0.34 -mmol), tolueno (2.8 ml) y etanol (0.56 ml), en lugar de DME, 2M de Na2C03 (ac. (0.27 ml, 0.53 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (24.3 mg, 0.021 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (33.1 mg, 27%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (40-90% de CH3CN en H20) . ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.67 (m, 4H) , 1.85 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 5.98 (m, 1H) , 6.30 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) , 7.40 (d, J=7.23 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J=8.69, 4.59Hz, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.84 (d, J=7.23 Hz, 1H) , 8.11 (m, 1H), 8.27 (dd, J=4.39, 1.46 Hz, 1H) , 9.41 (dd, J=8.69, 1.27 Hz, 1H), 12.77 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 470.0; Anal. (C, H, N) caled para C28H27N304 + 0.20 CH3CN + 0.20 CF3COOH: C 61.11, H 5.60, N 8.95; encontrado C 69.20, H 5.68, N 9.00.
Ejemplo 142 N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [4- (2-tienilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 140, usando 3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino } -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol), ácido 2-tiofenborónico (43.5 mg, 0.34 mmol), 2M de Na2C0 ac. (0.27 ml, 0.53 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (24.3 mg, 0.021 mmol), proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (13.9 mg, 11%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (30-90% de CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.38 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.86 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 6.78 (dd, J=3.51, 1.17 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=5.08, 3.51 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J=5.08, 1.17 Hz, 1H) , 7.45 (d, J=7.42 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.85 (d, J=7.42 Hz, 1H) , 8.12 (m, 1H) , 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 8.58 (m, 2H) , 9.41 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1H) , 12.78 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 486.0; Anal. (C, H, N) caled para C28H27N3O3S + 0.10 CF3COOH + 0.30 H20: C 67.42, H 5.56, N 8.36; encontrado C 67.40, H 5.39, N 8.42.
Ejemplo 143 N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [ [4- (3-tienilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 140, usando 3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol), ácido 3-tiofenborónico (43.5 mg, 0.34 mmol), 2M de NaC03 ac. (0.27 ml, 0.53 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (24.3 mg, 0.021 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (22.7 mg, 18%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (50-90% de CH3CN en H20) . ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.34-1.43 (m, 2H) , 1.65-1.69 (m, J=13.47, 2.54 Hz, 2H) , 1.80-1.92 (m, 1H) , 3.30-3.33 (m, 2H) , 3.35-3.41 (m, 2H) , 3.95-4.01 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 6.90-6.91 ( , 1H) , 6.97 (dd, J=4.98, 1.27 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J=4.98, 2.93 Hz, 1H) , 7.38 (d, J=7.23 Hz, 1H) , 7.51-7.58 (m, 3H) , 7.84 (d, J=7.42, Hz, 1H) , 8.07-8.09 (m, 1H) , 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 8 57-8.59 (m, 2H) , 9.42 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1H) , 12.77 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 486.0; Anal. (C, H, N) caled para C28H27N3O3S + 0.20 CF3COOH + 0.10 CH3CN + 0.10 CH3OH: C 66.84, H 5.45, N 8.42; encontrado C 66.90, H 5.26, N 8.41.
Ejemplo 144 N- (2-metilciclohexil) -3- [ (1-naftalenílcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol) y 2-metilciclohexilamina (0.30 ml, 2.16 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (19.8 mg, 11%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (45-95% de CH3CH en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.90 (d, J-6.44 Hz, 3H), 1.05-1.14 (m, 1H) , 1.27-1.41 (m, 3H) , 1.48-1.57 (m, 1H) , 1.66-1.90 (m, 4H) , 3.44-3.50 (m, 1H) , 7.55-7.63 (m, 4H) , 7.90-7.92 (m, 1H) , 7.95- 7.98 (m, 1H) , 8.06-8.08 (m, 1H) , 8.38 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 8.43-8.45 (m, 1H) , 9.31 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 388.0; Anal. (C, H, N) caled para C24H25N3?2 + 0.20 CH3OH: C 73.79, H 6.60, N 10.67; encontrado C 73.86, H 6.53, N 10.61.
Ejemplo 145 3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -N- [2- ( 1-pirrolídin) etil] -2-piridincarboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [l,3]oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol), y l-(2-aminoetil) pirrolidina (0.30 ml, 2.16 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (26.3 mg, 15%), siguiendo la purificación por CLAR de fase inversa (20-50% de CH3CN en H20) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.82-1.94 (m, 2H) , 2.01-2.12 (m, 2H) , 3.01-3.11 (m, 2H) , 3.39 (t, J=5.86 Hz, 2H), 3.67-3.74 (m, 4H) , 7.54-7.60 (m, 3H) , 7.63 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H) , 7.93-7.98 (m, 1H) , 8.06-8.08 (m, 1H), 8.39 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1H) , 8.40-8.43 (m, 1H) , 9.24 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 389.0; Anal. (C, H, N) caled para C23H24N402 + 1.50 CF3COOH + 0.20 H20: C 55.46, H 4.64, N 9.95; encontrado C 55.43, H 4.62, N 9.91.
Ejemplo 146 N- (ciclobutilmetil) -3- [ [2- (4-morfolin) benzoil] amino] -2-piridincarboxamida A una solución de 3-amino-N- (ciclobutilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.49 mmol), DIPEA (0.17 ml, 0.87 mmol) y ácido 2-morfolinobenzoico (203 mg, 0.97 mmol) a temperatura ambiente en DMF (1.6 ml) , se agregó HATU (369 mg, 0.97 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La solución se calentó a 100°C durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (30-95% de CH3CN en H20) , para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (50.8 mg, 20%). XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.66-1.83 (m, 4H) , 1.91-1.99 (m, 2H) , 2.58-2.52 (m, 1H) , 2.95- 2.97 (m, 4H) , 3.29-3.32 (m, 2H) , 3.61-3.63 (m, 4H) , 7.13-7.19 (m, 2H) , 7.48-7.53 (m, 1H) , 7.62-7.66 (m, 2H) , 8.35 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1H) , 9.09-9.12 (m, 1H) , 9.19-9.21 (m, 1H) , 13.02 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 395.2; Anal. (C, H, N) caled para C22H26N4?3 + 0.10 H20: C 66.68, H 6.66, N 14.14; encontrado C 66.60, H 6.74, N 14.10.
Ejemplo 147 N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3- ( {4- [ (3H-[ 1,2,3] triazolo [4,5-b]piridin-3-iloxi) metil] -1-naftoil} amino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 129/130, usando 3-{ [4- (bromometil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2- arboxamida (47 mg, 0.1 mmol), y 3H- [ 1, 2, 3] triazol [4 , 5-b] piridin-3-ol (136 mg, 1.0 mmol), proporcionando el compuesto del título (25 mg, 38%). ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.40 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.87 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 6.13 (s, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.31 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.54 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.60 (m, 1H) , 8.63 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.76 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 9.40 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 12.84 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ = 438.0.
Ejemplo 148 3- (1-naftoilamino) -N- (pirrolidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Etapa A. 3- (1-naftoilamino) -N- (pirrolidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida El 2- [ ( { [3- (1-naftoilamino) -piridin-2-il] carbonil }amino)metil] pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo crudo de la Etapa B, se trató con 4N de HCl en dioxano por 2 hrs a ta. La remoción de los solventes dio un residuo el cual se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (54 mg, 31%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.80 (m, 1H) , 2.03 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.68 (m, 3H) , 7.60 (m, 3 H) , 7.68 (m 1H) , 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H1) , 8.42 (m, 2H) , 9.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 375.2.
Etapa B. 2- [({ [3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-il] carbonil }amino)metil] pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo Siguiendo el procedimiento de la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (100 mg, 0.36 mmol) y 2-(aminometil)pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1.5 mmol), proporcionando un producto crudo, el cual se usó en la Etapa A directamente.
Ejemplo 149 N- [ (l-metilpirrolidin-2-il) metil] -3- (1-naftoilamino) piridin- 2-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 80, usando 3- (1-naftoilamino) -N- (pírrolidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida (sal de TFA, 30 mg) , y formaldehído (37% en H20, 100 mg) , se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN 1.96 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 3.12 (m, 1H) , 3.67 (m, 3H) , 3.88 ( , 1H) , 7.59 (m, 3 H) , 7.61 (m, 1H) , 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (m, 2H) , 9.28 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 389.2.
Ejemplo 150 N- [ (l-metilpiperidin-2-il) metil] -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 89, usando 3- ( 1-naftoilamino) -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida (sal de TFA, 100 mg) y formaldehído (37% en H20, 100 mg) , se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (52 mg, 51%). ?R RMN 1.67 (m, 3H) , 1.86 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 3.03 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H), 3.96 ( , 1H) , 7.58 (m, 3 H) , 7.61 (m 1H) , 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.42 (m, 2H) , 9.29 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H) + 403.3.
Ejemplo 151 N- [ (l-acetilpiperidin-2-il) metil] -3- (1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida A una solución de 3- (1-naftoilamino) -N- (piperídin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.26 'mmol) y DIPEA (129 mg, 1.0 mmol) en CH2C12 (10 ml) , se agregó cloruro de acetilo (78 mg, 1.0 mmol) a ta. Después de 1 hr, la mezcla de reacción se condensó. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA. 1R RMN (400 MHz, CD3 OD) d 1.34 (m, 1H) , 1.65 (m, 5H) , 2.02 & 1.98 (s, 3H), 2.85 (m, 1H) , 3.37 (m, 2H) , 3.55-3.95 (m, 1H) , 4.10-4.50 (m, 1H) , 7.57 (m, 4 H) , 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.29 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H) + 431.0.
Ejemplo 152 2- [ ( { [3- (1-naftoilamino) piridin-2-il] carbonil } amino) metil] piperidin-1-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 151, usando 3- ( 1-naftoilamino) -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.26 mmol) y cloroformiato de metilo (94 mg, 1.0 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA, después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.34 (m, 1H) , 1.58 (m, 5H) , 2.99 (m, 1H), 3,28 (m, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H), 4.47 (m, 1H) , 7.56 (m, 4 H) , 7.91 (m, 2 H) , 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.31 (brs, 1H) , 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 9.25 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 447.0.
Ejemplo 153 N- (ciclopentilmetil) -4- (1-naftoilamino) nicotinamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirido [4 , 3-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (55 mg, 0.2 mmol) y (ciclopentilmetil) amina (99 mg, 1.0 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (36 mg, 37%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.29 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.21 _ (m, 1H) , 3.32(m, 2H) , 7.65 (m, 3H) , 8.01 (m, 2H) , 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.54 (m, 1H), 8.77 ( , 1H) , 9.07 (s, 1H) , 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 374.2.
Ejemplo 154 N-ciclopentil-4- (1-naftoilamino) nicotinamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- ( 1-naftil) -4H-pirido [4 , 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona (55 mg, 0.2 mmol) y ciclopentilamína (85 mg, 1.0 mmol), se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (62 mg, 66 %) . ?H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.63 (m, 4H) , 1.78 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 4.31 (m, 1H) , 7.63 (m, 3H) , 8.01 (m, 2H) , 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.54 (m, 1H) , 8.76 (m, 1H) , 9.09 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.0 Hz 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 360.3.
Ejemplo 155 N- (ciclopropilmetil) -4- (1-naftoilamino) nicotinamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirido [4, 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona (55 mg, 0.2 mmol) y ciclopropilmetilamina (71 mg, 1.0 mmol) , se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (9 mg, 10%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1 0.02 (m, 2H) , 0.28 (m, 2H) , 0.85 (m, 1H) , 2.98 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 7.74 (m, 2H) , 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.27 (m, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.98 (m, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 346.3.
Ejemplo 156 N-Isobutil-4- (1-naftoilamino) nicotinamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naftil) -4H-pirido [4 , 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona (55 mg, 0.2 mmol) e isobutilamma (73 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (9 mg, 10%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H) , 1.93 (m, 1H) , 3.22 (d, J=7 : 0 Hz, 1H) , 7.63 (m, 3H) , 8.01 (m, 2H) , 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.54 (m, 1H) , 8.78 (m, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 9.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; EM (IER) (M+H) + 348.3.
Ejemplo 157 N- (Ciclobutilmetil) -4- [ (4-metil-l-naftoil) amino] nicotinamida Etapa A. N- (Ciclobutilmetil ) -4- [ ( -metí 1 -1 naftoil) amino] nicotinamida Siguiendo el procedimiento parta la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftil) -4H-pirido [4, 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona 58 mg, 0.2 mmol) y (ciclobutilmetil) amina (85 mg, 1.0 mol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (28 mg, 29 %) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.79 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 2.62 (m, 1H), 2.77 (s, 3H) , 3.41 (d, J=7.4 Hz, 2H) , 7.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H) , 7.89(d, J=7.4 Hz, 1H) ) , 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.57 (m, 1H) , 8.71 (m, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 9.23 (m, 1H) ; EM (IER) (M+H)" 374.2.
Etapa B. 2- (4-Metil-l-naftil ) -4H-pirido [4 , 3-d] [1, 3 ] oxazin-4-ona Siguiendo el procedimiento para la Etapa B en el Ejemplo 1, usando ácido 4-aminonicotínico (55 mg, 0.44 mmol), cloruro de 4-metil-l-naftalencarbonilo (102 mg, 0.5 mmol) DIPEA (284 mg, 2.2 mmol) y después HATU (419 mg, 1.1 mmol) se proporcionó el compuesto del título como una solución DMF (6 ml) la cual se usó directamente en la Etapa A. EM (ESI (M+H) '' 288.8.
Ejemplo 158 N- (Ciclopentilmetil) -4- [ (4-metil-l-naftoil) amino] nicotinamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- (4-metil-l-naftil) -4H-pirido [ 4 , 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona (58 mg, 0,2 mmol) y (ciclopentilmetil) amina (99 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (18 mg, 18%) . l RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.29 (m, 2 H) , 1.58 (m, 2 H) , 1.65 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H) , 2.78 (s, 3 H) , 3.32 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 7.64 (m, 2 H) , 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.59 (m, 1 H) , 8.75 (m, 1 H) , 9.06 (s, 1 H) , 9.26 (m, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 388.3.
Ejemplo 159 3- { [4- (Hidroximetil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Etapa A. 3- { [4- (Hidroximetil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Se adicionó cloruro de oxalilo (0.011 ml, 0.115 mmol) a una mezcla de ácido 4-{ [ (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftoico (50 mg, 0.11 mmol) y DCE (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se adicionó cloruro de oxalilo (0.005 ml, 0.057 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C, se agitó por 1 hr y se enfrió a 0°C. Se adicionaron NaBH4 (22 mg, 0.57 mmol) y yodo (un cristal) . La mezcla de reacción se agitó por 1 h a 0°C y se apagó con MeOH (5 ml) . El solvente se concentró y el producto se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (41 mg, 67%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.31 - 1.45 (m, 2 H) , 1.67 (dt, J = 13.03, 1.78 Hz, 2 H) , 1.78 - 1.96 (m, 3 H) , 3.31 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.37 (td, J = 11.77, 2.05 Hz, 2 H) , 3.98 (dd, J = 11.52, 3.71 Hz, 2 H) , 5.20 (d, J = 0.59 Hz, 2 H) , 7.54 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.57 - 7.62 (m, 2 H) , 7.64 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J = 7.23 Hz, 1 H), 8.09 - 8.16 (m> 1 H) , 8.28 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.52 - 8.61 (m, 1 H) , 9.40 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.80 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 420.0: Análisis calculado para C24H25N3?4 + 0 . 10 TFA + 0 . 20 H20 : C , 67.15; H, 5. 94; N, 9.71. Encontrado: C, 67.09; H, 5.78; N, 9.58.
Etapa B . 3-Amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) piridin-2-carboxamida Se adicionaron HATU (2.63 g, 6.93 mmol) y 4-aminometiltetrahidropiran (0.80 g, 6.94 mmol) a una solución de ácido 3-amino-2-piridin carboxílico (0.91 g, 6.60 mmol) y DIPEA (1.26 mL, 7.26 mmol) en DMF (120 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a 50°C por 3 hrs. El solvente se concentró y el residuo se recuperó en EtOAc (300 ml) . La solución se lavó con agua, solución de NaHC03 saturada, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se concentró y el producto se purificó sobre gel de sílice por cromatografía instantánea usando Et3N 0.1%, MeOH 3% y Acetona 5% en DCM para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (1.40 g, 90%) .
Etapa C. dicloruro de Naf talen-1, 4-dicarbonilo Se adicionó ácido naftalen 1, -dicarboxílico (0.25 g, 1.15 mmol) a SOCI2 (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó por 3 hrs. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se concentró. El residuo se secó bajo vacío. El producto crudo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D. ácido 4-{ [ (2-{ [ (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] -carbonil }-piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftoico Una solución de 3-amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (67 mg, 0.28 mmol) y DIPEA (1 mL, 5.74 mmol) en DCE (2 mL) se adicionó a una solución de dicloruro de naftalen-1, -dicarbonilo (Ejemplo 1, Etapa C) en DCE (20 L) . La mezcla de reacción se agitó por 3 hrs a temperatura ambiente y se apagó con agua (20 ml) . La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se concentró y el producto se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco- (20 mg, 16%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.49 (dd, J = 12.89, 2.15 Hz, 2 H) , 2.07 (d, J = 3.91 Hz, 2 H) , 3.12 (m, 2 H) , 3.19 (m, 2 H) , 3.32 (s, 2 H) , 3.78 (dd, J = 10.74, 3.32 Hz, 2 H) , 3.89 (s, 1 H) , 7.67 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.59, 4.69 Hz, 2 H) , 7.92 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.85 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 9.20 (dd, J = 8.49, 1.27 Hz, 1 H) , 12.96 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 434.0; Análisis calculado para C24H23N3?5 + 0.20 TFA + 0.10 H20: C, 63.98; H, 5.15; N, 9.17. Encontrado: C, 64.09; H, 5.15; N, 9.02.
Ejemplo 160 3- { [4- (Piperidin-1-ilmetil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Se adicionó cloruro de metan sulfonilo (0.011 ml, 0.14 mmol) a una solución de 3-{ [4- (hidroximetil) -1-naftoil] amino }-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (50 mg, 0.11 mmol) y Et3N (0.032 mL, 0.17 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4 hrs. El solvente se concentró y el producto se recuperó en DMF (10 ml) . Se adicionaron morfolina (0.10 ml, 1.19 mmol) y KI (69 mg, 0.41 mmol) a la solución resultante. La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 2 hrs. El solvente se concentró y el producto se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (49 mg, 68%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.30 - 1.47 (m, 2 H) , 1.67 (dd, J = 13.86, 2.73 Hz, 2 H) , 1.79 - 1.96 (m, 1 H) , 3.31 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.38 (td, J = 11.81, 2.15 Hz, 2 H) , 3.91 - 4.05 (m, 8 H) , 4.74 - 4.81 (m, 2 H) , 7.56 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.61 - 7.75 (m, 2 H) , 7.82 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J = 7.22 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 8.31 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.54 - 8.58 (m, 1 H) , 8.60 (t, J *= 6.44 Hz, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.91 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 489.2; Análisis calculado para C28H32N404 + 1.10 TFA + 1.60 H20 + 0.50 MeCN: C, 57.56; H, 5.58; N, 8.89. Encontrado: C, 57.62; H, 5.55; N, 8.86.
Ejemplo 161 3- [ (4-{ [ (2-Hidroxietil) amino] metil }-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 160, usando etanolamina (0.072 ml, 1.19 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (44 mg, 64%) . H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.30 - 1.47 (m, 2 H) , 1.67 (dd, J = 12.99, 1.86 Hz, 2 H) , 1.78 - 1.96 (m, 1 H) , 2.20 - 2.34 (m, 1 H) , 2.65 - 2.83 (m, 1 H) , 3.31 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.38 (td, J = 11.77, 2.05 Hz, 2 H) , 3.91 (q, J = 9.24 Hz, 2 H) , 3.99 (dd, J = 11.23, 3.22 Hz, 2 H) , 4.27 - 4.40 (m, 2 H) , 4.71 - 4.79 (m, 2 H) , 7.56 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.61 - 7.76 (m, 3 H) , 7.91 (d, J = 7.22 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.56 (dd, J = 8.20, 1.37 Hz, 1 H) , 8.61 (t, J = 6.15 Hz, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.90 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 463.0; Análisis calculado para C26H3o 404 + 1.80 TFA + 1.60 H20 + 0.50 MeCN: C, 51.25; H, 5.13; N, 8.79. Encontrado: C, 51.30; H, 5.09; N, 8.81.
Ejemplo 162 3- ( { 4- [ (Dimetilamino) metil] -1-naftoil } amino) -N- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 160, usando clorhidrato de dimetilamina (89 mg, 1.07 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (30 mg, 44%). XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.30 - 1.47 (m, 2 H) , 1.62 - 1.73 (m, 2 H) , 1.78 - 1.96 (m, 1 H) , 2.87 (s, 6 H) , 3.31 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.38 (td, J = 11.81. 1.95 Hz, 2 H), 3.99 (dd, J = 11.13, 3.71 Hz, 2 H) , 4.73 - 4.82 (m, 2 H) , 7.56 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.74 (m, 2 H) , 7.78 (d, J = 7.42 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 8.16 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 8.60 (t, J = 6.54 Hz, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.91 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 447.0; Análisis calculado para C26H3oN403 + 1.60 TFA + 0.90 H20: C, 54.36; H, 5.22; N, 8.68. Encontrado: C, 54.37; H, 5.24; N, 8.48.
Ejemplo 163 3- { [4- (1H-Imidazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 160, usando imidazol (81 mg, 1.19 mmol, después de la adición de imidazol, la mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante la noche) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (20 mg, 28%). ?ñ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.29 -1.48 (m, 2 H) , 1.67 (d, J = 12.89 Hz, 2 H) , 1.79 - 1.93 ( , 1 H) , 3.31 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.37 (td, J = 11.77, 1.86 Hz, 2 H), 3.98 (dd, J = 11.13, 4.10 Hz, 2 H) , 5.81 (s, 2 H) , 7.06 (s, 1 H) , 7.38 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.56 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.62 - 7.71 (m, 2 H) , 7.82 -7.88 (m, 1 H) , 7.90 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 8.31 (dd, J = 4.59, 1.46 Hz, 1 H) , 8.54 - 8.66 (m, 2 H) , 8.85 (s, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.92 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 470.0.
Ejemplo 164 3-{ [4- (Azetidin-1-ilmetil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 160, usando azetidina (68 mg, 1.19 mmol, después de la adición de azetidina, la mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante la noche) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (42 mg, 61%). XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.30 -1.47 (m, 2 H) , 1.67 (dd, J = 12.99, 1.86 Hz, 2 H) , 1.78 -1.96 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H) , 2.65 - 2.83 (m, 1 H) , 3.31 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.38 (td, J = 11.77, 2.05 Hz, 2 H) , 3.91 (q, J = 9.24 Hz, 2 H) , 3.99 (dd, J = 11.23, 3.22 Hz, 2 H) , 4.27 - 4.40 (m, 2 H) , 4.71 - 4.79 (m, 2 H) , 7.56 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.61 - 7.76 (m, 3 H) , 7.91 (d, J = 7.22 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J = 7.81 Hz,. 1 H) , 8.31 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.56 (dd, J = 8.20, 1.37 Hz, 1 H) , 8.61 (t, J = 6.15 Hz, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.90 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 459.2; Análisis calculado para C27H3oN 03 + 1.60 TFA + 0.80 H20: C, 55.34; H, 5.11; N, 8.55.
Encontrado: C, 55.29; H, 5.14; N, 8.50 Ejemplo 165 4- { [ (2- { [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil } -piridin-3-il) amino] carbonil }-l-naftoato de metilo Se adicionó cloruro de oxalilo (0.011 ml, 0.115 mmol) a una mezcla de ácido 4-{ [ (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftoico (50 mg, 0.11 mmol) y DCE (20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se adicionó cloruro de oxalilo (0.005 ml, 0.057 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C, se agitó por 1 hr, se enfrió a 0°C y se apagó con MeOH (5 ml) . El solvente se concentró y el producto se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (20 mg, 30%) . H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.30 - 1.46 (m, 2 H) , 1.66 (dd, J = 12.89, 1.76 Hz, 2 H) , 1.77 - 1.92 (m, 1 H) , 3.29 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.37 (td, J = 11.81, 1.95 Hz, 2 H) , 3.97 (dd, J = 11.13, 3.51 Hz, 2 H) , 4.03 (s, 3 H), 7.54 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.58 - 7.70 (m, 2 H) , 7.87 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J = 7.42 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H), -8.49 (d, J = 8.01 Hz, 1 H), 8.57 (t, J = 6.05 Hz, 1 H) , 8.90 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 9.40 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.88 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 448.0; Análisis calculado para C25H25N3O5 + 0.30 H20: C, 66.30; H, 5.70; N, 9.28. Encontrado: C, 66.38; H, 5.67; N, 8.97.
Ejemplo 166 N,N-Dimetil-N' - (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] -carbonil }piridin-3-il)naftalen-l, 4 -di carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 165, usando clorhidrato de dimetilamina (75 mg, 0.91 mmol) se proporcionó el compuesto del título _ como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (30 mg, 43%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.32 - 1.47 (m, 2 H) , 1.62 - 1.73 (m, 2 H) , 1.80 - 1.95 (m, 1 H) , 2.74 (s, 3 H) , 2.85 (s, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 4 H) , 3.39 (td, J = 11.81, 1.95 Hz, 2 H), 4.00 (dd, J = 11.23, 3.42 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 7.55 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.57 -7.65 (m, 2 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H) , 7.92 (d, J = 7.22 Hz, 1 H) , 8.29 (dd, J = 4.59, 1.46 Hz, 1 H) , 8.52 - 8.63 (m, 1 H) , 9.40 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.86 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 461.0; Análisis calculado para C26H28N404 + 0.50 TFA: C, 62.66; H, 5.55; N, 10.83. Encontrado: C, 62.80; H, 5.59; N, 10.64.
Ejemplo 167 4-{ [ (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil } -piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftoato de 2-hidroxietilo Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 165, usando etilenglicol (171 mg, 2.76 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (20 mg, 12%) ; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.30 - 1.46 (m, 2 H) , 1.66 (dd, J = 12.89, 1.95 Hz, 2 H) , 1.75 - 1.94 (m, 1 H) , 3.15 (s, 1 H) , 3.37 (td, J = 11.81, 1.95 Hz, 2 H) , 3.93 - 4.07 (m, 4 H) , 4.51 - 4.61 ( , 2 H) , 7.54 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.58 - 7.72 (m, 2 H) , 7.87 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 8.23 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 8.29 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.50 (dd, J = 8.20, 0.98 Hz, 1 H) , 8.58 (t, J = 6.15 Hz, 1 H) , 8.88 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.89 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 478.0; Análisis calculado para C26H27N3O6 + 0.30 TFA + 0.20 H20: C, 62.00; H, 5.42; N, 8.15. Encontrado: C, 61.93; H, 5.27; N, 8.15.
Ejemplo 168 3- [ ( 1-Benzof uran-2-ilcarbonil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30, usando ácido 2-benzofurancarboxílico (172 mg, 1.06 mmol) y 3-amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (250 mg, 1.06 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA después de la purificación por CLAR de fase inversa (100 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.23 (m, 2 H) , 1.59 (dd, J = 12.89, 1.76 Hz, 2 H) , 3.26 (m, 4 H) , 3.84 (dd, J = 11.52, 2.54 Hz, 2 H), 7.38 (m, 1 H) , 7.53 (td, J = 7.81, 1.37 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J = 0.98 Hz, 1 H) , 7.80 (dd, J = 34.47, 8.49 Hz, 2 H) , 8.40 (dd, J = 4.39, 1.47 Hz, 1 H) , 9.11 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 9.31 (t, J = 6.25 Hz, 1 H), 13.39 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 380.2; Análisis calculado para C?H2iN304 + 0.20 H20: C, 65.85; H, 5.63; N, 10.97. Encontrado: C, 65.79; H, 5.57; N, 11.09.
Ejemplo 169 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ ( 4-yodo-1-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Etapa A. N- (Ciclohex lmetil) -3- [ (4-yodo-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Se adicionó cloruro de oxalilo (0.26 ml, 3.0 mmol) a una solución de ácido 4-yodo-l-naftoico (580 mg, 1.85 mmol) en DCE (100 mL) a 0°C. Se adicionó DMF (1 gota) y la mezcla de reacción se agitó por 1 hr a 0°C. Una solución de 3-amino-N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida (465 mg, 1.9 mmol) y DIPEA (0.65 ml, 3.7 mmol) en DCE (20 ml) se adicionó. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. El solvente se concentró y el producto se purificó en gel de sílice por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título como polvo blanco (810 mg, 84%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.00 (m, 2 H) , 1.20 (m, 3 H) , 1.56 (m, 2 H) , 1.74 (m, 3 H) , 3.23 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 7.52 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.57 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 7.61 (m, 2 H) , 8.18 (m, 2 H) , 8.29 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.46 (m, 1 H) , 9.37 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.94 (s, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 514.0.
Etapa B. 4-yodo-l-naftonitrilo Una solución de NaN02 (0.83 g, 12.1 mmol) en agua (10 ml) se adicionó durante 30 min, a una mezcla de 4-amino-1-naftonitrilo (1.94 g, 11.5 mmol), HCl concentrado (12 mL) y ácido acético glacial (25 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 1.5 hr y se adicionó agua fría (25 ml) . Una solución de KI (2.29 g, 13.8 mmol) y yodo (1.75 g, 6.9 mmol) en agua (15 ml) se adicionó. La mezcla de reacción se agitó por 2 hrs a 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se concentró y el producto se purificó sobre gel de sílicie por croatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título como polvo blanco (2.21 g, 67%) Etapa C. ácido 4-yodo-l-naftoico El 4-yodo-naftonitrílo (2.21 g, 7.92 mmol), HCl concentrado (20 mL) y ácido acético glacial (10 ml) se mezclaron conjuntamente y se calentaron a 130°C durante la noche en un recipiente de reacción cerrado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se recuperó en EtOAc y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se concentró para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (1.59 g, 67%).
Ejemplo 170 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-piperidin-l-il-l-naftoil) amino; piridin-2-carboxamida Un matraz de reacción secado en horno se cargó con Pd2(dba)3 (3.5 mg, 0.0038 mmol), N- (ciclohexilmetil) -3- [ (4-yodo-1-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida (100 mg, 0.19 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2' - (N, N-dimetilamino) bifenil (3.1 mg, 0.0078 mmol), solución de LiHMDS 1.0 M en THF (0.62 ml, 0.62 mmol), piperidina (0.023 ml, 0.23 mmol) y THF anhidro (1.5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El solvente se concentró y el producto se purificó en gel de sílice por CLMR para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (36 mg, 39%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.87 - 1.08 (m, 2 H) , 1.09 - 1.34 (m, 3 H) , 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.63 - 1.82 (m, 7 H) , 1.82 - 1.92 (m, 3 H) , 2.98 -3.17 (m, J = 5.47, 3.32 Hz, 2 H) , 3.20 - 3.30 (m, 2 H) , 7.07 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.44 - 7.61 (m, 3 H) , 7.84 - 7.95 (m, 1 H) , 8.18 - 8.30 (m, 2 H) , 8.49 - 8.57 [ , J = 6.64 Hz, 1 H) , 8.58 - 8.63 (m, 1 H) , 9.36 - 9.43 (m, 1 H) , 12.77 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 471.3; Análisis calculado para C26H30N4?2 + 0.10 H20: C, 73.73; H, 7.30; N, 11.86. Encontrado: C, 73.66; H, 7.24; N, 11.87.
Ejemplo 171 3- [ (4-Azetidin-l-il-l-naftoil) amino] -N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento ara el ejemplo 170 (calentamiento a 65°C por 3 días y re-cristalización en MeoH después de cromatografía instantánea) usando azetidina (18 mg, 0.35 mmol) se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, 58%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.92 - 1.05 (m, 2 H) , 1.10 - 1.31 (m, 2 H) , 1.52 - 1.62 (m, 2 H) , 1.62 - 1.70 (m, 1 H) , 1.70 - 1.84 (m, 4 H) , 2.40 - 2.50 (m, 2 H) , 3.26 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 4.24 - 4.31 (m, 4 H) , 6.49 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 7.37 - 7.44 (m, 1 H) , 7.48 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.50 - 7.55 (m, 1 H) , 7.88 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) , 8.23 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.52 (t, J = 6.05 Hz, 1 H) , 8.72 (dd, J = 8.59, 0.78 Hz, 1 H) , 9.37 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 12.72 (s, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 443.1; Análisis calculado para C27H3oN402: C, 73.28; H, 6.83; N, 12.66. Encontrado: C, 73.25; H, 6.88; N, 12.69.
Ejemplo 172 N- (Ciclohexilmetil) -3-({4-[etil (metil) amino] -1-naftoil } -amino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 170, usando etilmetilamina (0.05 ml, 0.58 mmol) y purificando por CLAR preparativa de fase inversa se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como un sólido (68 mg, 31%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.91 - 1.06 -(m, 2 H) , 1.12 - 1.32 (m, 4 H) , 1.52 - 1.63 (m, 1 H) , 1.63 - 1.84 (m, 4 H) , 2.18 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H) , 3.44 (q, J = 6.90 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.57 - 7.64 (m, 2 H) , 7.90 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 8.28 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.56 (t, J = 6.35 Hz, 1 H) , 8.58 - 8.64 (m, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.87 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 445.0; Análisis calculado para C27H32N4?2 + 0.70 TFA + 0.10 H20 + 0.10 MeCN: C, 64.78; H, 6.31; N, 10.83. Encontrado: C, 64.81; H, 6.07; N, 10.90.
Ejemplo 173 N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-pirrolidin-l-il-l-naftoil) amino] -piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 170, usando pirrolidina (0.02 ml, 0.23 mmol) se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 28%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.88 - 1.07 (m, 2 H) , 1.09 -1.33 (m, 3 H), 1.54 - 1.62 (m, 3 H) , 1.67 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H) , 1.98 - 2.08 (m, 4 H) , 3.26 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.45 - 3.55 (m, 4 H) , 6.89 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.39 - 7.46 (m, 1 H) , 7.46 - 7.55 (m, 2 H) , 7.87 (d, J = 8.01 Hz, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 2 H) , 8.53 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J = 8.59, 0.78 Hz, 1 H) , 9.38 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.73 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 457.2; Análisis calculado para C28H32N?2 + 0.20 H20: C, 73.08; H, 7.10; N, 12.17. Encontrado: C, 73.08; H, 7.18; N, 11.90.
Ejemplo 174 N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 170, usando N-isopropilpiperazina (30 mg, 0.23 mmol) y purificando por CLAR preparativa de fase inversa se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco (33 mg, 27%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.91 - 1.07 (m, 1 H) , 1.12 - 1.33 (m, 2 H) , 1.48 (d, J = 6.64 Hz, 5 H) , 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 (d, J = 13.67 Hz, 1 H) , 1.70 - 1.83 (m, 3 H) , 1.88 (s, 6 H) , 3.25 (t, J = 6.54 Hz, 3 H) , 3.52 (d, J = 6.83 Hz, 3 H), 3.68 (d, J = 9.76 Hz, 2 H) , 7.21 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.48 - 7.62 (m, 2 H) , 7.89 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 8.06 -8.12 (m, 1 H) , 8.28 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.54 (t, J = 6.15 Hz, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 1 H) , 9.37 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.89 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 514.2; Análisis calculado para C31H39N5O2 + 1.50 TFA + 0.20 H20: C, 59.33; H, 5.99; N, 10.17. Encontrado: C, 59.40; H, 5.97; N, 9.94.
Ejemplo 175 N- (Ciclohexilmetil) -3- ( { 4- [3- (dietilamino) pirrolidin-1-il] -1-naftoil }amino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 170 usando N, N-dietilpirrolidin-3-amina (33 mg, 0.23 mmol) y purificando por CLAR preparativa de fase inversa se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco (37 mg, 29%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.91 - 1.07 (m, 2 H) , 1.12 - 1.32 (m, 3 H) , 1.42 (q, J = 6.90 Hz, 6 H) , 1.52 - 1.63 (m, 1 H) , 1.67 (d, J = 11.13 Hz, 1 H) , 1.70 - 1.85 (m, 4 H) , 2.40 - 2.66 (m, 4. H) , 3.11 - 3.22 (m, 1 H) , 3.25 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.33 - 3.46 (m, 2 H) , 3.47 -3.62 (m, 2 H), 3.84 (dd, J = 10.25, 6.35 Hz, 1 H) , 3.97 -4.09 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 7.47 - 7.60 (m, 3 H), 7.86 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 8.26 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.54 (t, J = 6.54 Hz, 1 H) , 8.61 (dd, J = 8.30, 1.27 Hz, 1 H) , 9.37 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.84 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+:i)+ 528.3; Análisis calculado para C32H41N5?2 + 1.50 TFA: C, 60.16; H, 6.13; N, 10.02. Encontrado: C, 60.14; H, 6.07; N, 9.85.
Ejemplo 176 N' - (2-{ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) -N, N-dimetilnaftalen-1, 4-dicarboxamida Etapa A. N' - (2- {[ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) -N, N-dimetilnaftalen-1, 4-dicarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30 (correcto?), usando ácido 4-{[(2-{ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil }-l-naftoico (100 mg, 0.23 mmol), clorhidrato de dimetilamina (187 mg, 2.31 mmol) y Et3N (0.48 ml, 3.47 mmol) y purificando por CLAR preparativa de fase inversa se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (30 mg, 43%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.91 - 1.06 (m, 2 H) , 1.09 - 1.33 (m, 3 h) , 1.51 - 1.62 (m, 1 H) , 1.63 - 1.84 ( , 5 H) , 2.84 (s, 3 H) , 3.24 (t, J = 6.54 Hz, 2 H) , 3.27 - 3.30 (m, 3 H) , 7.47 - 7.55 (m, 2 H) , 7.55 -7.65 (m, 2 H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H) , 7.92 (d, J = 7.23 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.49 - 8.60 (m, 2 H) , 9.39 (dd, J = 8.49, 1.46 Hz, 1 H) , • 12.94 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 459.0; Análisis calculado para C27H3oN403 + 0.40 TFA + 0.10 H20: C, 65.99; H, 6.10; N, 11.07. Encontrado: C, 65.90; H, 6.00; N, 11.04.
Etapa B. ácido 4- { [ (2- { [ (Ciclohexilmetil) amino] -carbonil }?iridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftoico Una solución de 3-Amino-N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida (500 mg, 2.14 mmol, véase Etapa B del ejemplo 82 para su preparación) y DIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol) en THF (2 mL) se adicionó a una solución de dicloruro de naftalen-1, 4-dicarbonilo (1.6 g, 6.4 mmol, véase etapa C del ejemplo 159 para su preparación) en THF (300 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se adicionaron NaOH 0.1 M (10 gotas) y MeCN (50 ml). La mezcla de reacción se agitó por 2 hrs y el volumen de solvente se redujo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con pequeñas porciones de THF frío y se secó con aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (600 mg, 64%) .
Ejemplo 177 N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino} • piridin-2-carboxamida Etapa A. N- (Ciclohexilmetil) -3- { [4- (metoximetil) -1-naftoil] -amino} piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 160, usando N- (ciclohexilmetil) -3-{ [4- (hidroximetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida (103 mg, 0.24 mmol) y NaOMe 25% en MeOH (10 ml) y purificando por CLAR preparativa de fase inversa se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (30 mg, 22%); ?H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.91 - 1.05 (m, 2 H) , 1.10 - 1.32 (m, 3 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H) , 1.61 - 1.70 (m, 1 H) , 1.70 - 1.83 (m, 4 H) , 3.24 (t, J = 6.54 Hz, 2 H) , 3.44 - 3.50 (m, 3 H) , 4.95 (s, 2 H) , 7.52 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.55 - 7.63 (m, 3 H) , 7.87 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 8.10.- 8.17 (m, 1 H) , 8.28 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 8.47 - 8.59 (m, 2 H) , 9.40 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 12.87 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 432.0.
Etapa B. N- (Ciclohexilmetil) -3- { [4- (hidroximetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el ejemplo 159, usando ácido 4-{[(2-{ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil }-l-naftoico (600 mg, 1.39 mmol, véase etapa B del ejemplo 27 (no correcto!!) para su preparación) y purificando en gel de sílice por cromatografía instantánea se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (307 mg, 52%) .
Ejemplo 178 N- (Ciclohexilmetil) -3- ( { 4- [ (dimetilamino) metil] -1-naftoil } -amino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 160, usando N- (ciclohexilmetil) -3-{ [4- (hidroximetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida (103 mg, 0.24 mmol) se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 14%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.90 - 1.07 (m, 2 H) , 1.11 - 1.30 (m, 2 H) , 1.66 - 1.82 (m, 4 H) , 2.84 (s, 6 H), 3.23 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 4.76 (s, 2 H) , 7.54 (dd, J = 8.49, 4.59 Hz, 1 H) , 7.61 - 7.74 (m, 2 H) , 7.84 (dd, J = 59.56, 7.42 Hz, 2 H) , 8.17 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 8.31 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.56 (dd, J = 8.20, 0.98 Hz, 2 H), 9.38 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.99 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 445.2; Análisis calculado para C27H32N402 + 1.40 TFA: C, 59.24; H, 5.57; N, 9.27. Encontrado: C, 59.64; H, 4.51; N, 9.29 Ejemplo 179 N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- ( lH-pirrol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Etapa A. N- (Ciclobutilmetil) -3- { [4- ( lH-pirrol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida Se mezclaron conjuntamente metansulfonato de (4-{ [ (2-{ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] -carbonil }-l-naftil)metilo (85 mg, 0.18 mmol) de la etapa D, pirrol (624 mg, 9.30 mmol), KI (33 mg; 0.20 mmol) y DMF (2 L) y se calentaron a 80°C por 1 hr. El solvente se concentró y el residuo se recuperó en EtOAc. La solución se lavó con solución de NaHC?3 saturada, agua, salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se concentró y el producto se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como un polvo blanco (29 mg, 28%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.67 - 1.84 (m, 3 H) , 1.85 - 1.97 (m, 2 H) , 2.04 - 2.17 (m, 2 H) , 2.52 - 2.64 (m, 1 H) , 3.42 (dd, J = 7.13, 6.15 Hz, 2 H) , 4.45 - 4.50 (m, 2 H) , 6.06 - 6.11 (m, 1 H) , 6.18 (q, J = 2.73 Hz, 1 H) , 6.62 - 6.68 (m, 1 H) , 7.38 (tí, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.61 (m, 3 H) , 7.84 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 8.28 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.45 (t, J = 5.76 Hz, 1 H) , 8.54 - 8.59 (m, 1 H) , 9.40 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 12.86 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 439.0; Análisis calculado para C27H26N402 + 5.10 TFA + 7.00 MeCN + 5.10 H20: C, 43.95; H, 4.49; N, 11.01. Encontrado: C, 44.13; H, 4.14; N, 10.93.
Etapa B. ácido 4-{ [ (2-{ [ (Ciclobutilmetil) amino] -carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil }-l-naftoico Una solución de 3-amino-N- (ciclobutilmetil) piridin-2-carboxamida (3.0 g, 14.6 mmol) y Et3N (2.6 ml, 14.6 mmol) en MeCN (50 ml) se adicionó a una solu,ción de dicloruro de naftalen 1, 4-dicarbonilo (4.7 g, 18.5 mmol, véase etapa C del ejemplo 159 para su preparación) en MeCN (700 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 2 hrs y se adicionó solución de NaOH 0.1 M (0.44 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 1 hr extra y se adicionó solución de NaOH 0.1 M (exceso). El solvente se concentró y se adicionó agua al residuo. El precipitado se filtró y el filtrado se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se filtró. Los precipitados se recuperaron en DCM, se combinaron y secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente se concentró para proporcionar el compuesto del título puro como sólido beige (5.43 g, 92%) .
Etapa C. N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (hidroximetil) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el ejemplo 159, usando ácido 4-{[(2-{ [ (ciclobutilmetil) amino] carbonil}piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftoico (1.33 g, 3.30 mmol) de la etapa B y realizando una elaboración en EtOAc se proporcionó el compuesto del título puro como aceite amarillo pálido (1.01 g, 78%).
Etapa D. metansulfonato de (4-{ [ (2-{ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftil) metilo Se adicionó cloruro de metan sulfonilo (0.24 ml, 3.11 mmol) a una solución de N- (ciclobutilmetil) -3- { [4-(hidroximetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida (1.01 g, 2.59 mmol) de la etapa C y Et3N (0.45 ml, 3.23 mmol) en DCM (150 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 hrs. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 anhidro . El solvente se concentró y el producto se purificó en gel de sílice por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro (342 mg, 28%) .
Ejemplo 180 N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil ) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 179, usando 1, 2, 3-triazol (0.64 g, 9.30 mmol) se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (63 mg, 64%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.68 - 1.81 (m, 2 H) , 1.85 - 1.98 (m, 2 H) , 2.05 - 2.16 (m, 2 H) , 2.52 - 2.65 (m, 1 H) , 3.42 (dd, J = 7.13, 6.15 Hz, 2 H) , 6.08 (s, 2 H) , 7.43 (s, 1 H) , 7.48 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 7.54 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.88 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.95 - 8.02 (m, 1 H) , 8.30 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.48 (t, J = 5.76 Hz, 1 H) , 8.52 - 8.59 (m, 1 H), 9.39 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 12.95 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 441.0; Análisis calculado para C25H24N602 + 0.30 TFA: C, 64.77 ; H, 5.16 ; N, 17.70. Encontrado: C, 64.75; H, 5.04; N, 17.30.
Ejemplo 181 N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- ( lH-pirazol-1-ilmetil) -1-naftoil] -amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 179, usando pirazol (0.72 g, 10.5 mmol) se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (33 mg, 32%) ; XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.67 - 1.81 (m, 2 H) , 1.84 -1.98 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H) , 2.52 - 2.64 (m, 1 H) , 3.42 (dd, J = 7.22, 6.25 Hz, 2 H) , 5.85 (s, 2 H) , 6.30 (s, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.52 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.56 - 7.61 ( , 2 H) , 7.61 - 7.65 (m, 1 H) , 7.85 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.98 - 8.06 (m, 1 H) , 8.28 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.44 (t, J = 5.76 Hz, 1 H) , 8.53 -8.61 (m, 1 H) , 9.39 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.90 (s, 1 H) ; EM: (IER)(M+H)+ 440.0; Análisis calculado para C26H25N5?2 + 0.70 TFA + 0.10 H20 + 0.80 MeCN: C, 62.88 ; H, 5.15 ; N, 14.66. Encontrado: C, 62.89; H, 4.86; N, 14.66.
Ejemplo 182 N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-{ [etil (metil) amino] metil } -1-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 179, usando etilmetilamina (0.55 g, 9.30 mmol) se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (95 mg, 96%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.43 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H) , 1.84 - 1.99 (m, 2 H) , 2.05 - 2.16 (m, 2 H) , 2.52 - 2.65 (m, 1 H) , 2.75 (s, 3 H) , 2.96 - 3.10 (m, 1 H) , 3.42 (dd, J = 7.03, 6.25 Hz, 3 H) , 4.65 - 4.92 (m, 2 H) , 7.54 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.61 - 7.74 (m, 2 H), 7.85 (dd, J = 49.79, 7.42 Hz, 2 H) , 8.16 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.47 (t, J = 5.76' Hz, 1 H) , 8.55 (dd, J = 8.40, 1.17 Hz, 1 H) , 9.38 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.98 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 431.3; Análisis calculado para C26H3oN4?2 + 1.90 TFA + 1.00 H20 + 0.60 MeCN: C, 53.97; H, 5.22; N, 9.34. Encontrado: C, 53.93; H, 5.19; N, 9.40.
Ejemplo 183 N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2 -carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 179, usando imidazol (0.33 g, 4.84 mmol) se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (50 mg, 18%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.68 - 1.81 (m, 2 H) , 1.83 -1.99 (m, 2 H) , 2.04 - 2.16 (m, 2 H) , 2.52 - 2.64 (m, 1 H) , 3.37 - 3.45 (m, 2 H) , 5.83 (s, 2 H) , 7.04 (s, 1 H) , 7.36 (s, 1 H) , 7.46 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.54 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H) , 7.82 - 7.92 (m, 2 H) , 8.31 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.47 (t, J = 5.96 Hz, 1 H) , 8.55 - 8.62 (m, 1 H) , 8.98 (s, 1 H) , 9.38 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 13.00 (s, 1 H) . EM (IER)(M+H)+ 440.0; Análisis calculado para C26H25N502 + 1.20 TFA + 0.10 H20: C, 59.00; H, 4.60; N, 12.11. Encontrado: C, 59.05; H, 4.72; N, 12.04.
Ejemplo 184 N- (Ciclobutilmetil) -3- ( {4- [ (dimetilamino) etil] -1-naftoil } amino) piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 179, usando diclorhidrato de dimetilamina (0.20 g, 2.45 mmol) se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (30 mg, 44%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.69 -1.80 (m, 2 H), 1.85 - 1.98 (m, 2 H) , 2.05 - 2.16 (m, 2 H) , 2.53 - 2.64 (m, 1 H) , 2.84 (s, 6 H) , 3.38 - 3.45 (m, 2 H) , 4.73 - 4.79 (m, 2 H) , 7.55 (dd, J = 8.49, 4.59 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.74 (m, 2 H), 7.85 (dd, J - 60.44, 7.32 Hz, 2 H) , 8.17 (d, J-7.81 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.46 (t, J - 5.66 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 8.40, 1.17 Hz, 1 H) , 9.38 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 12.99 (s, 1 H) , EM (IER) (M+H) + 417.3; Análisis calculado para C25H28N02 '+ 1.30 TFA + 0.70 H20: C, 57.42; H, 5.36; N, 9.70. Encontrado: C, 57.50; H, 5.31; N, 9.65.
Ejemplo 185 N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 179, usando NaOMe 20% en MeOH (15 ml) se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como polvo blanco (30 mg, 44%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.68 - 1.81 (m, 2 H) , 1.83 -1.99 (m, 2 H) , 2.03 - 2.16 (m, 2 H) , 2.52 - 2.64 (m, 1 H) , 3.42 (t, J = 6.05 Hz, 2 H) , 3.47 (s, 3-H), 4.92 - 4.99 (m, 2 H) , 7.52 (dd, J = 3.12, 1.37 Hz, 1 H) , 7.59 (dd, J = 6.64, 2.73 Hz, 3 H), 7.87 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 8.14 (dd, J = 6.64, 2.93 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.56 (dd, J = 6.64, 2.93 Hz, 1 H) , 9.40 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 12.87 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 404.0; Análisis calculado para C24H25N3?3 + 0.10 H20: C, 71.13; H, 6.27; N, 10.37. Encontrado: C, 71.07; H, 6.53; N, 9.91.
Ejemplo 186 N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (etoximetil) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida Suspensión de NaH al 60% en aceite (0.20 g, 5.00 mmol) se adicionó lentamente a EtOH (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hr. La solución se enfrió a 0°C y una solución de metansulfonato de (4-{ [ (2-{ [ (c'íclobutilmetil) amino]'-carbonil}piridin-3-il) amino] carbonil }-l-naftil)metilo (60 mg, 0.12 mmol) en EtOH (2 ml) se adicionó. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se calentó a 70°C y se agitó por 3 hrs. El solvente se concentró y el producto se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como sólido blanco (40 mg, 58%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.29 (t, J = 6.93 Hz, 3 H) , 1.67 - 1.82 (m, 2 H) , 1.84 - 1.97 (m, 2 H) , 2.03 - 2.16 (m, 2 H) , 2.53 - 2.64 (m, 1 H) , 3.37 -3.48 (m, J = 3.51 Hz, 2 H) , 3.64 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) , 5.00 (s, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H) , 7.55 - 7.64 (m, 3 H) , 7.87 (d, J = 6.83 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 6.44, 3.12 Hz, 1 H) , 8.27 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H) , 8.56 (dd, J = 6.35, 2.83 Hz, 1 H) , 9.42 (d, J = 6.64 Hz, 1 H) , 12.87 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 418.0; Análisis calculado para C25H27N3O3: C, 71.92; H, 6.52; N, 10.06. Encontrado: C, 71.94; H, 6.18; N, 9.64.
Ejemplo 187 N' - (2-{ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) -N, N-dimetilnaftalen-1, 4-dicarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 30 (correcto??), usando ácido 4-{[(2-{ [ (ciclobutilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftoico (50 mg, 0.12 mmol), clorhidrato de dimetilamina (100 mg, 1.23 mmol) y Et3N (0.20 ml, 1.23 mmol) y purificando por CLAR de fase inversa preparativa se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como un polvo blanco (25 mg, 37%) . 1ti RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.69 - 1.81 (m, 2 H) , 1.84 - 1.97 (m, 2 H) , 2.05 - 2.21 (m, 2 H) , 2.54 - 2.64 (m, 1 H) , 2.84 (s, 3 H) , 3.29 (s, 3 H) , 3.40 - 3.45 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 7.22 Hz, 1 H) , 7.53 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.56 - 7.64 (m, 2 H) , 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 8.29 (dd, J = 4.49, 1.17 Hz, 1 H) , 8.45 (t, J = 5.57 Hz, 1 H) , 8.57 (dd, J = 7.81, 1.56 Hz, 1 H) , 9.40 (dd, J = 8.49, 1.46 Hz, .1 H) , 12.94 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 431.0; Análisis calculado para C25H26 403 + 0.30 H20: C, 68.88; H, 6.15; N, 12.85. Encontrado: C, 68.89; H, 5.99; N, 12.75.
Ejemplo 188 N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino; pirazin-2-carboxamida Etapa A. N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxamida Se calentaron 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.28 mmol) y ciclohexilmetilamina (0.18 ml, 1.42 mmol) en EtOH (25 ml) a 90°C por 2 días. El solvente se concengtró y el produto se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como un sólido amarillo (105 mg, 67%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.83 - 0.89 (m, J = 7.03 Hz, 1 H) , 0.92 - 1.06 (m, 2 H) , 1.12 - 1.32 (m, 3 H) , 1.52 - 1.64 (m, 1 H) , 1.64 - 1.82 (m, 4 H) , 3.07 (s, 6 10 H) , 3.27 (t, J = 6.64 Hz, 2 H) , 7.21 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 7.54 - 7.62 (m, 2 H) , 7.94 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 8.22 - 8.32 (m, 3 H), 8.68 - 8.75 (m, 2 H) , 12.71 (s, 1 H) ; EM (IER)(M+H) + 432.0; Análisis calculado para C25H29N5O2 + 0.60 TFA + 0.10 H20 : C, 62.72; H, 5.99; N, 13.96. Encontrado: C3 62.91; H, 6.06; N, 13.06.
Etapa B. 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxilato de metilo Se adicionó cloruro de oxalilo (1.70 ml, 19.5 mmol) a una solución de ácido 4- (dimetilamino) -1-naftoico (2.63 g, 12.2 mmol) en DCE (125 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se calentó a 85°C y se agitó por 10 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo rojo se suspendió en DCE (30 ml) . La suspensión resultante se adicionó por goteo vía una jerimga de bomba durante 7 hrs a una solución de 2-aminopirazin-2-carboxilato de metilo (1.25 g, 8.16 mmol) y piridina (4.75 ml, 58.7 mmol) en DCE (125 ml) a 80°C. La mezcla de reacción se agitó por 10 hrs a 80°C, se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con solución de HCl 0.1 M. El solvente se concentró y el producto se purificó sobre gel de sílice por CLMR para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (1.24 g, 43%).
Ejemplo 189 N- (Ciclohexil etil) -3-{ [5- (dimetilamino) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida Etapa A. N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [5- (dimetilamino) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 188, usando 3-amino-N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida (279 mg, 1.19 mmol) y ácido 5- (dimetilamino) -1-naftoico (387 mg, 1.79 mmol) y purificando el producto por CLAR de fase inversa preparativa se proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como sólido amarillo (30 mg, 4%); XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.82 - 0.89 (m, 1 H) , 0.92 -1.05 (m, 2 H) , 1.12 - 1.31 (m, 3 H) , 1.52 - 1.62 (m, 1 H) , 1.63 - 1.83 (m, 4 H) , 3.21 - 3.25 (m, 2 H) , 3.25 - 3.30 (m, 6 H) , 7.47 - 7.51 (m, 1 H) , 7.53 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.55 - 7.61 (m, 1 H) , 7.73 (dd, J = 8.59, 7.23 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J ='4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.45 8.58 (m, 3 H) , 9.37 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.96 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 431.0; Análisis calculado para C26H3oN4?2 + 0.30 TFA: C, 68.74; H, 6.57; N, 12.05. Encontrado: C, 69.20; H, 6.01; N, 10.06.
Etapa B-C-D-E. ácido 5- (Dimetilamino) -1-naftoico X = COOH, Y = N02 Una solución 3M de diazometano en Et20 (25 ml) se adicionó a una solución de ácido 5-nitro-l-naftoico (2.40 g, 11.0 mmol) en THF (150 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se concentró y el producto se recuperó en EtOAc (150 ml). La solución resultante se sacudió durante la noche con Pd/C al 10% en un aparato Parr bajo 50 PSI de hidrógeno. La mezcla se filtró en una almohadilla de celita y el solvente se concentró. El residuo, K2CO3 (7.64 g, 55.2 mmol) y Mel (4.69 g, 33.1 mmol) en THF se calentaron a 72°C por 3 días. El solvente se concentró. EÍ producto se recuperó en EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se concentró y el producto se purificó en gel de sílice por CLMR usando EtOAC en heptano 10 a 20% para proporcionar el aceite incoloro. El aceite se mezcló con NaOH 2 M (100 ml) . La mezcla se calentó a 95°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl concentrado (18 ml ) . El producto se extrajo con Et20, EtOAc y CM. Las fases orgánicas se combinaron y secaron con Na2S04 anhidro. El solvente se concentró para proporcionar el compuesto del título puro como sólido amarillo. Rendimiento: 1.36 g (56%).
Ejemplo 190 3-{ [4- (Dimetilamino) -1-naftoil] amino }-N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida Etapa A. 3- { [4- (Dimetilamino) -1-naftoil] amino} -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida La sal de TFA de 2- ({[ (3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino}piridin-2-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (56 mg, 0.086 mmol) se adicionó a TFA (5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 hrs. El solvente se concentró y el producto se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 64 %); *H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.40 (t, J = 13.08 Hz, 1 H) , 1.48 - 1.74 (m, 3 H), 1.74 - 1.89 (m, 2 H) , 2.65 - 2.80 (m, 1 H) , 3.16 (s, 6 H), 3.28 (d, J = 12.89 Hz, 1 H) , 3.42 - 3.63 (m, 2 H) , 7.36 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.57 - 7.67 (m, 2 H) , 7.85 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J = 3.71 Hz, 1 H) , 8.25 - 8.32 (m, 1 H) , 8.53 - 8.61 (m, 1 H) , 8.93 (t, J = 6.15 Hz, 1 H) , 9.27 (dd, ' J - 8.59, 0.98 Hz, 2 H), 12.46 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 432.2; Análisis calculado para C25H29N5O2 + 2.50 TFA + 0.20 H20: C, 50.03; H, 4.46; N, 9.72. Encontrado: C, 50.00; H, 4.47; N, 9.78.
Etapa B . 2- ( { [ ( 3-aminopiridin-2-il ) carbonil] amino . metil ) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Siguien o e proce m ento para a etapa B en el ejemplo 30, usando 2- (aminometil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.49 g, 2.30 mmol) y purificando en gel de sílice por cromatografía instantánea se proporcionó el compuesto del título como aceite incoloro (477 mg, 92%) .
Etapa C. 2- ({[ (3- { [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino }piridin-2- il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Se adicionó cloruro de oxalilo (0.10 ml, 1.24 mmol) a una solución de ácido 4- (dimetilamino) -1-naftoico (0.17 g, 0.82 mmol) en DCM (40 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hr. El solvente se concentró. El producto se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco (56 mg, 10%) .
Ejemplo 191 3- { [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino} -N-pentilpiridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.47 mmol) y amilamina (0.27 ml, 2.36 mmol) se proporcionó el compuesto del título (26 mg, 14%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.89 (t, J = 6.93 Hz, 3 H), 1.26-1.41 (m, 4 H) , 1.53-1.68 (m, 2 H) , 2.95 (s, 6 H) , 3.38 (q, J= 6.96 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.43-7.59 (m, 3 H) , 7.87 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 8.18 - 8.32 (m, 2 H) , 8.45 (t, J = 4.78 Hz, 1 H) , 8.57-8.65 (m, 1 H) , 9.38 (dd, J = 8.59, 1.17 Hz, 1 H) , 12.78 (s, 1 H) ; Encontrado: C, 69.01; H, 6.87; N, 13.05. C24H28N402 x 0.3 HCl x 0.1 H20 tiene C, 69.09; H, 6.88; N, 13.43%; EM (IER) (M+H) + 405.0.
Ejemplo 192 3- { [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino }-N-hexilpiridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.57 mmol) y hexilamina (0.38 ml, 2.85 mmol) se proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 0.81 (t, J = 7.42 Kz, 6 H) , 1.21-1.33 (m, 4 H) , 1.38-1.50 (m, 1 H) , 2.85 (s, 6 H) , 3.17-3.24 (m, 2 H) , 7.05 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.40-7.52 (m, 3 H) , 7.76 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 8.14-8.20 (m, 1 H) , 8.24 (dd, J = 4.49, 1.37 Hz, 1 H) , 8.37-8.45 (m, 1 H) , 8.89 (t, J = 5.27 Hz, 1 H) , 9.17 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.77 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 419.0.
Ejemplo 193 3- { [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amipo} -N- [3- (dimetilamino) -propil] piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.57 mmol) y N,N-dimetilpropan-1, 3-diamina (0.36 ml; 2.85 mmol) se proporcionó el compuesto del título. EM (IER) (M+H)+ 419.0.
Ejemplo 194 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino} -N-propilpiridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimefcilamino) -1-naftil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.57 mmol) y propilamina (0.93 ml; 11.40 mmol) se proporcionó el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.85 (t, J = 7.42 Hz, 3 H) , 1.52 (sexteto, 2 H) , 2.92 (s, 6 H) , 3.17-3.25 (m, 2 H) , 7.16 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 7.45-7.53 (m, 3 H) , 7.79 (d, J = 8.01 Hz, 1 H), 8.14-8.20 (m, 1 H) , 8.25 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.39-8.45 (m, 1 H) , 9.17 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 377.0.
Ejemplo 195 3- { [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino} -N- (2-etilbutil) piridin- 2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.57 mmol) y (2-etilbutil) amina (0.37 ml; 2.85 mmol) se proporcionó el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.72- 1.00 (m, 3 H) , 1.14-1.49 (m, 6 H) , 1.49-1.73 (m, 2 H) , 2.96 (s, 6 H), 3.39 (q, J = 6.51 Hz, 2 H) , 6.97-7.21 (m, 1 H) , 7.38-7.68 (m, 3 H) , 7.87 (d, J = 6.44 Hz, 1 H) , 8.14-8.37 (m, 2 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.61 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 12.79 (s, 1 H) ; Encontrado: C, 68.43; H, 6.93; N, 12.18. C25H3oN402 x 0.6 HCl tiene C, 68.18; H, 7.00; N, 12.72%; EM (IER) (M+H)+ 419.0 Ejemplo 196 N- (ciclohexilmetil) -3-{ [ (5-fenil-l, 3-oxazol-4-il) carbonil] amino} piridin-2-carboxamida A una solución madre de 3-amino-N-(ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida en dimetilformamida (1.02 mmol) se adicionó más dimetilformamida (3 ml), diisopropiletil amina (0.81 ml; 4.65 mmol) seguido por cloruro de 5-fenil-1, 3-oxazol-4-carbonilo (193 mg; 0.93 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana, luego se calentó a 100°C y se agitó por 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en acetato de etilo y. se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el material crudo. El material crudo se suspendió en acetonitrilo y se filtró para producir el compuesto del título. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.93 - 1.10 (m, 2 H) , 1.09 - 1.36 (m, 3 H) , 1.46 - 1.91 (m, 6 H) , 3.35 (t, J = 6.54 Hz, 2 H), 7.38 - 7.55 (m, 4 H) , 8.01 (s, 1 H) , 8.18 - 8.30 (m, 3 H), 8.53 (t, J = 5.37 Hz, 1 H) , 9.30 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 13.50 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 405.0.
Ejemplo 197 N-butil-3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.47 mmol) y N-butilamina (0.23 ml; 2.33 mmol) se proporcionó el compuesto del título (16%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.93 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) , 1.40 (sexteto, J = 7.61 Hz, 2 H) , 1.59 (quinteto, J = 7.37 Hz, 2 H) , 3.02 (s, 6 H) , 3.39 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) , 7.10 - 7.24 (br. s, 1 H) , 7.49 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.56 (dd, J = 6.44, 3.12 Hz, 2 H) , 7.87 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 4.49, 1.56 Hz, 1 H) , 8.31 - 8.43 (br. s, 1 H) , 8.46 (t, J = 5.37 Hz, 1 H) , 8.56 - 8.65 (m, 1 H) , 9.37 (dd, J = 8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 12.82 (s", 1 H) ; EM (IER) (M+H) + 391.0.
Ejemplo 198 3-{ [ (5-fenil-1, 3-oxazol-4-il) carbonil] amino} -N- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida A una solución a temperatura ambiente de 3-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida (200 mg; 0.85 mmol) en dimetilformamida (2.6 ml) se adicionó diisopropiletil amina (0.67 ml; 3.86 mmol) seguido por cloruro de 5-fenil-1, 3-oxazol-4-carbonilo (160 mg) ; 0.77 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por el fin de semana, luego se calentó a 100°C y se agitó por 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recuperó en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el material crudo. El material crudo se suspendió en acetonitrilo y se filtró para producir el compuesto del título (24%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.41 (dq, J= 12.10, 4.49Hz, 2H) , 1.70 (d, J= 12.89, 2H) , 1.85-1.99 ( , 1H) , 3.34-3.46 (m, 4H) , 3.99 (dd, J= 11.42, 4.20Hz, 2H) , 7.41-7.53 (m, 4H) , 8.02 (s, 1H) , 8.20-8.27 (m, 3H) , 8.57 (t, J= 5.96Hz, 1H) , 9.31 (dd, J= 8.69, 1.27Hz, 1H) , 13.42 (s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 407.0 Ejemplo 199 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino }-N- [3- ( lH-imidazol-1-il) propil ]piridin-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- [4- (dimetilamino) -1-naftil] -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.58 mmol) y l-(3-aminopropil) imidazol (0.35 ml; 2.91 mmol) se proporciona el compuesto del título (15%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.10 (quint., J= 6.83Hz, 2H) , 3.34 (t, J= 6.44Hz, 2H) , 3.44 (s, 6H) , 4.21 (t, J= 7.13Hz, 2H) , 7.43 (t, J= 1.66Hz, IH) , 7.53-7.61 (m, 2H) , 7.71 (dt, J= 7.71, 1.17Hz, 1H) , 7.80 (dt, J= 7.03, 1.36Hz, 1H), 7.99 (q, J= 7.88Hz, 2H) , 8.28 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.33 (dd, J= 4.49, 1.37Hz, 1H) , 8.49 (d, J=8.40Hz, 1H), 8.86 (t, J= 1.27Hz, 1H) , 9.18 (dd, J= 8.59, 1.37Hz, 1H) ; Encontrado: C, 50.62; H, 5.16; N, 13.84. C25H26N6?2 x 4. 1HC1 x 0.1H20 tienen C, 50.57; H, 5.14; N, 14.15%; EM (IER) (M+H)+ 443.0.
Ejemplo 200 N- (4, 4-difluorociclohexil) -3- (1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida (nombre IUPAC) Siguiendo el procedimiento de la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- ( 1-naftalenil) -4H-pírido [3, 2-d] [1, 3]oxazin-4-ona (274 mg, 1.00 mmol), y 4,4-difluorociclohexanamina (405 mg, 3.00 mmol) se proporcionó el compuesto del título (109 mg, 27%) después de la purificación por cromatografía de columna instantánea (heptano/EtOAc 2:1). *H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.64-1.74 (m, 2H) , 1.79-1.85 ( , 2H), 2.00-2.14 (m, 2H) , 3.93-4.02 (m, 1H) , 7.50-7.58 (m, 4H) , 7.86-7.90 (m, 2H) , 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H) , 8.40 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 8.51 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 9.39 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 12,70 (br s, 1H) ; EM (IER) (M+H) + 410.1 Ejemplo 201 N- (3, 5-difluorobencil) -3- (1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida (nombre IUPAC) Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naftalenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (137 mg, 0.50 mmol), y 3,5-difluorobencilamina (215 mg, 1.50 mmol) se produjo el compuesto del título (16 mg, 8%) después de la purificación por cromatografía de columna instantánea (heptano/EtOAc 5:2). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 4.56 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.66-6.72 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H) , 7.50-7.58 (m, 4H) , 7.86-7.90 (m, 2H) , 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 8.27 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 8.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.83 (br s, 1H) , 9.42 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 12,62 (br s, 1H) ; EM (IER) (M-H)~ 416.0.
Ejemplo 202 N- (4-morfolin-4-ilbencil) -3- (1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida (nombre IUPAC) Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el Ejemplo 1, usando 2- (1-naf talenil) -4H-pirido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona (137 mg, 0. 50 mmol) , y 1- (4-morfolin-4-ilfenil) metanamina (288 mg, 1.50 mmol) se produjo el compuesto del título (44 mg, 19%) después de la purificación por cromatografía de columna instantánea (heptano/EtOAc 1 : 1 y CH2Cl2: Et20 20: 1) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 3.10-3.13 (m, 4H) , 3.81-3.84 (m, 4), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H) , 6.84-6.88 (m, 2H) , 7.21-7.24 (m, 2H), 7.48-7.58 (m, 4H) , 7.87-7.92 ( , 2H)_, 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H) , 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 8.65 (br s, 1H) , 9.39 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H) , 12,80 (br s, 1H) ; EM (IER) (M+H)+ 467.2.
Ejemplo 203 Ciclohexilmetil-amida del ácido 6-Metoxi-3- [ (4- [1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico (nombre IUPAC) Etapa A. Acido 3-amino-6-metoxi-piridin-2-carboxílico El ácido 3-acetilamino-6-metoxi-piridin-2-carboxílico [Besly; Goldberg; JCSOA9; J.Che . Soc; 2448, 2455] (7.96 g, 37.88 mmol) se hirvió por 80 minutos con NaOH(ac, Sat) (80 ml) . La solución se ajustó a pH 4 con HCl(ac.) 4N a 0°C. El precipitado formado se colectó, se lavó con agua fría y se secó con aire para producir 5.65 g (89%) de ácido 3-Amino-6-metoxi-piridin-2-carboxílico. EM (IER) (M+H)+ 169.14.
Etapa B. Éster metílico del ácido 6-metoxi-3- [ (4-metil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico A una solución de ácido 3-amino-6-metoxi-piridin-2-carboxílico (1.78 g, 10.6 mmol) de la etapa A en DMF anhidro (30 ml) se adicionó DIPEA (11.07 ml, 63.6 mmol) y cloruro de 4-metil-l-naftalencarbonilo (2.65 g, 12.95 mmol) bajo nitrógeno. Después de la agitación por 1 h a t.a., y por 1 h a 50°C, se adicionó K2CO3 (2.2 g, 15.9 mmol) en la mezcla de reacción seguido por adición de Mel (3.3 ml, 53 mmol) en porciones a t.a. Después de la agitación durante la noche, la mezcla de reacción se condensó, y el residuo se suspendió en agua, y los cristales se filtraron, se lavaron con agua, se secaron con etanol y aire. El producto crudo (2.7 g) se suspendió en acetato de etilo/metanol, y los cristales se filtraron, se lavaron con metanol, se secaron con éter y aire para producir 2 g (54%) de éster metílico del ácido 6-metoxi-3- [ (4-metil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico. EM (IER)(M+H)+ 351.10.
Etapa C. Éster metílico del ácido 6-metoxi-3- [ (4- [1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin- 2-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 6-metoxi-3- [ (4-metil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico (1.8 g, 5.14 mmol) de la etapa B en CC14 (100 ml) se adicionó NBS (0.96 g, 5.39 mmol) y peróxido de benzoilo (0.125 g, 0.51 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1.5 h bajo nitrógeno. Se adicionó DMF (2.5 ml) y 1, 2, 3-triazol (2.98 ml, 51.4 mmol), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. Después de la remoción de solventes, el residuo se suspendió en agua fría. El precipitado formado se colectó, se lavó con agua, se secó con aire y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando primero CH2C12 y luego CH2Cl2/MeOH (100:1) como eluyente para producir 1.55 g (72%) de ester metílico del ácido 6-metoxi-3- [ (4- [ 1, 2, 3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico. EM (IER)(M+H)+ 418.13.
Etapa D. Ciclohexilmetil-amida del ácido 6-metoxi-3- [ (4-[1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-l-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 6-metoxi-3-[(4-[l,2,3] triazol-1-ilmeti1-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico (0.5 g, 1.2 mmol) de la etapa C y ciclohexanmetilamina (0.41 g, 3.6 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 80°C por 40 min. La solución se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano. Después de la adición de agua (50 ml) y HCl(ac.) 2 N (13 ml), la fase orgánica se separó, se lav con NaHC?3(ac, sat.), salmuera, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa usando acetonitrilo y amortiguador de acetato de amonio (30:70 a 95:5) como eluyente para producir 517 mg (86%) de ciclohexilmetil-amida del ácido 6-metoxi-3- [ (4- [1, 2, 3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico .
XH RMN (600 MHz, CDC13) : 0.93-1.02 (m, 2H) , 1.09-1.27 (m, 3H) , 1.50-1.58 (m, 1H) , 1.62-1.78 (m, 5H) ,' 3.22 (t, J=6.66 Hz, 2H) , 3.94 (s, 3H), 6.04 (s, 2H) , 7.01 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.18 Hz, 1H) , 7.53-7.60 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.83 (d, J=7.17 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=7.82 Hz, 1H) , 8.23 (t, J=6.5 Hz, 1H)5 8.53 (d, J=8.52 Hz, 1H) , 9.31 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 12.62 (s, 1H) . EM (ESI) (M+H)+ 499.12.
Ejemplo 204 Ciclohexilmetil-amida del ácido 6-hidroxi-3- [ (4-[1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carboníl) -amino] -piridin-2-carboxílico (nombre IUPAC) .
Una mezcla de ciclohexilmetil-amida del ácido 6-metoxi-3- [ (4- [ 1, 2, 3] triazol-1-ilmeti1-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico. (0.29 g, 0.58 mmol) y clorhidrato de piridina (7.3 g, 63.17 mmol) se calentó a 150°C por 25 min. El agua se adicionó a t.a. El precipitado formado se colectó, se lavó con agua, se secó y se purificó por CLAR preparativa usando amortiguador de acetonitrilo y acetato de amonio (25:75 a 95:5) para producir el compuesto del título (193 mg, 69%). XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 0.92-1.02 (m, 2H) , 1.12-1.30 (m, 3H) , 1.50-1.60 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 5H) , 3.15 (d, J=7.04 Hz, 2H) , 6.19 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.91 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=7.04 Hz, 1H) , 7.60-7.66 (m, 2H) , 7.73 (d, J=0.94 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=7.04 Hz, 1H) , 7.94 (d, J=0.94 Hz, 1H) , 8.19-8.24 (m, 1H) , 8.43-8.48 (m, 1H) , 9.12 (d, J=8.92 Hz,,lH). EM (ESI) (MH+H) + 485.15.
Ejemplo 205 (Tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida del ácido 6-metoxi-3- [ (4-[1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico (nombre IUPAC) Una solución de éster metílico del ácido 6-metoxi-3-[ (4- [1, 2, 3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico (0.5 g, 1.2 mmol) y 4-tetrahidropiranmetil amina (0.395 g, 3.42 mmol) en DMF (3 ml ) se calentó a 80°C por 3 h. La solución se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa usando amortiguador de acetonitrilo y acetato de amonio (20:80 a 90:10) para producir el compuesto del título (473 mg, 79%) .
XH RMN (300 MHz, CDCl3) : 1.30-1.41 (m, 2H) , 1.60-1.70 (m, 2H) , 1.80-1.94 (m, 1H) , 3.26-3.43 (m, 4H) , 3.96 (s, 3H) , 3.96-4.02 (m, 2H), 6.06 (s, 2H) , 7.04 (d, J=9.23 Hz, 1H) , 7.39 (d, J=0.84 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.22 Hz, 1H) , 7.54-7.64 (m, 2H) , 7.69 (d, J=0.84 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.21 Hz, 1H) , 7.96-8.04 (m, 1H), 8.27 (t, J=6.21 Hz, 1H) , 8.51-8.59 (m, 1H) , 9.33 (d, J=9.07 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H) . EM (IER) (M+H)+ 501.12.
Ejemplo 206 (Tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida del ácido 6-hidroxi-3- [ (4- [1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico (nombre IUPAC) El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento para ciclohexilmetil-amida del ácido 6-hidroxi-3- [ (4- [1, 2, 3] triazol-1-ilmeti1-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico en 80% de rendimiento aislado.
?H RMN (300 MHz, CD3OD) : 1.22-1.40 (m, 2H) , 1.57-1.69 (m, 2H) , 1.74-1.92 (m, 1H) , 3-20-3.42 (m, 4H) , 3.85-3.96 (m, 2H) , 6.20 (s, 2H), 6.96 (d, J=9.07 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=7.39 Hz, 1H) , 7.58-7.69 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.85 (d, J=7.22 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.18-8.27 (m, 1H) , 8.41-8.50 (m, 1H) , 9.12 (d, J=9.07 Hz, 1H) . EM (IER) (M+H)+ 487.12.
Ejemplo 207 Ciclohexilmetil-amida del ácido 6-propoxi-3- [ (4-[1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico (nombre IUPAC) Una mezcla de ciclohexilmetil-amida del ácido 6-hidroxi-3- [ (4- [1, 2, 3] triazol-1-ilmetil-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico (7 mg, 0.014 mmol), carbonato de plata (50 mg, 0.18 mmol) y 4 gotas de 1-yodopropano en acetonitrilo (1.5 ml) se sometió a reflujo por 1 h. Se adicionó diclorometano y agua a t.a. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03(ac. sat.), agua, salmuera, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando CH2Cl2/Me0H (100:2.5) como eluyente para producir el compuesto del título (4.5 mg, 59%). XH-RMN (500 MHz, CDC13) : 0.93-1.04 (m, 2H) , 1.07 (t, J-7.51 Hz, 3H) , 1.11-1.32 (m, 3H) , 1.52-1.62 (m, 1H) , 1.64-1.80 (m, 6H) , 1.81-1.90 (m, 2H) , 3.24 (t, J=6.58 Hz, 2H) , 4.24 (t, J-6.57 Hz, 2H) , 6.06 (s, 2H) , 7.02 (d, J=8.92 Hz, 1H) , 7.38 (d, J=0.94 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=7.51 Hz, 1H) , 7.55-7.62 (m, 2H) , 7.69 (d, J=0.94 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.04 Hz, 1H) , 8.0 (dd, J=7.98, 1.41 Hz, 1H), 8.23 (t, J=6.11 Hz, 1H) , 8.55 (dd, J=7.51, 1.87 Hz, 1H), 8.32 (d, J=9.39 Hz, 1H) , 12.63 (s, 1H) . EM (ESI) (M+H)+ 527.31. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de conformidad con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: caracterizado porque uno de A1, A2, A3 o A4 es N y el resto son cada uno e independientemente CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, alquileno, alquilo halogenado, alquenilo halogenado y NR5R6; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heteroaril-carbonilo, heterociclil-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquilcarbonilo, • ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcuxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de Ci-e; en donde el alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-e usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C -ß, alquilo de C?_6 e hidroxi; con una condición que cuando n=0 entonces R4 no es tiazolilo o 5-cloropiridinilo; con una condición adicional que cuando R2 es fenilo entonces n=0 y R4 no es metilo insustituido, alquilo de C3 o alquilo de C4 insustituido; y con una condición adicional que el compuesto de la fórmula I no es cualquiera de 3- (benzoilamino) -N-bencilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-piridin-3-ilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-fenilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (3-nitrofenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- [4- (dimetilamino) fenil]piridin-2-carboxamida; N- (2-hidroxietil) -4- (2-naftoilamino) nicotinamida; 4- (benzoilamino) -N- (2-hidroxietil) nicotinamida; 3- (benzoilamino) -2, 6-dimetil-N-fenílisonicotinamida; 3- (benzoilamino) -2, 6-dimetil-N- (3-nitrofenil) isonicotinamida; 2- (benzoilamino) -N- [ciano (2-tienil) metil] nicotinamida; y 2- (benzoilamino) -N- [ciano (fenil) metil] nicotinamida. 2. Compuesto de conformidad con la fórmula I, caracterizado porque R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; y R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil-, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que_ contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, ariJo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo,' heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 • y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiCi-galquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3-6~alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?_6; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-ßalquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiCi-galquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alquilo de C?_6 e hidroxi. 3. Compuesto de conformidad con la fórmula 1 ó 2, caracterizado porque R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; y R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil- y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, • ciano, amino, a ino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiló de C?-6, alquenilo de C2_6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?_6; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de C?_6, alquilo de C?_6 e hidroxi; 4. Compuesto de conformidad con la fórmula IB o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos:
IB caracterizado porque: A es cada uno e independientemente CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, alquileno, alquilo halogenado, alquenilo halogenado y NR5R6,- R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heteroaril-carbonilo, hete ociclil-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, arilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquilcarbonilo, .ciano, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y - NR5R6, en donde cada uno de R " y R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiCi-ealquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6; en donde el alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C1-6, hidroxiCi-ealquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6~alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C1-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alquilo de C?_6 e hidroxi con una condición que el compuesto de la fórmula IB no sea cualquiera de 3- [ (4-terc-butilbenzoil) amino] -N- (5-cloro-piridin-2-il) pirazin-2-carboxamida, N- [2- (lH-imidazol-2-il) etil] -3- [ [4- (1, 1-dimetiletil) benzoil] amino] -2-pirazincarboxamida y 3- (benzoilamino) -N- (metoxicarbonilmetilo) pirazin-2-carboxamida . 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque A es cada uno e individualmente CR1; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiCi-ßalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de Ci-e; en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2_6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C1-6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3.6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alquilo de C1-5 e hidroxi . 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque A es cada uno e individualmente CR1; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado y alquilo halogenado; en donde el grupo usado en la definición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; Rq se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquerilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados -de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alc?xi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 ' y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-ßalquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiCi-ßalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de Cx-e; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiCi-ßalquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6 e hidroxi. 7. Compuesto de conformidad con la fórmula IA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: ÍA caracterizado porque: uno de A1, A2 o A3 es N y el resto son cada uno e independientemente CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, alquileno, alquilo halogenado, alquenilo halogenado y NR5R6; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heteroaril-carbonilo, heterociclil-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cícloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclílo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con- un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-g-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?_6; en donde el alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alcoxiCx-ßalquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-e, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alquilo de C?_6 e hidroxi; con una condición que cuando n=0 entonces R4 no es tiazolilo o 5-cloropiridinilo; con una condición adicional que cuando R2 es fenilo entonces n=0 y R4 no es metilo insustituido, alquilo de C3 o alquilo de C4 insustituido; y con una condición adicional que el compuesto de la fórmula IA no es cualquiera de 3- (benzoilamino) -N-bencilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-?iridin-3-ilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-fenilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (3-nitrofenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- [4- (dimetilamino) fenil] piridin-2-carboxamida; N- (2-hidroxietil) -4- (2-naftoilamino) nicotinamida; 4- (benzoilamino) -N- (2-hidroxietil) nicotinamida; 3- (benzoilamino) -2, 6-dimetil-N-fenilisonicotinamida; y 3- (benzoilamino) -2, 6-dimetil-N- (3-nitrofenil) isonicotinamida . 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, ' alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; y R2 se selecciona de en donde el grupo usado la d Aefinición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil-, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, • arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C-6, hidroxiC?_galquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?_6; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C_6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6~alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C-.6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C-6, alquilo de C?-6 e hidroxi . 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, y alquilo halogenado; y R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, alquil-alcoxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo, -heteroarilalquil- y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquil-carbonilo, ciano, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?_6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?.6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C-6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6_alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?_6; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C-6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiCx-ßalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de C?-6, alquilo de C?_6 e hidroxi. 10. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de: N- (Ciclobutilmetil) -3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida;
N- [2- (4-Morfolinil) etil] -3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N-4-morfolinil-3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida ; 3- [ (1-Naftalenilcarbonil) amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida, N-Ciclohexil-3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N- (3-Metilciclohexil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N-Ciclobutil-3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; 3- [ (1-Naftalenilcarbonil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - 2-piridincarboxamida; 3- [ (1-Naftalenilcarbonil) amino] -N- [2- (1-piperidinil) etil] -2-piridincarboxamida; N- (2-Hidroxipropil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N- (2-Hidroxibutil) -3- [ (1-naftalenílcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N- (Ciclopentilmetil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; 3- [ (1-Naftalenilcarbonil) amino] -N- (2-piperidinilmetil) -2-piridincarboxamida; N- (2, 2-Dimetilpropil) -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida; N- (2-Metoxi-l-metiletil) -3- (1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida; N- [ (1-Hidroxiciclohexil) metil] -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (4-metil-l-naftalenil) carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; 3- [ [ (4-Metil-l-naftalenil) carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2-piridincarboxamida; 3- [ (4-Meti1-1-naftoil) amino] -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin- 2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (4-metoxi-l-naftalenil) carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ [ [4- (dimetilamino) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; 3- [ [ [4- (Dimetilamino) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ [4- (dimetilamino) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N- (Ciclobutiloxi) -3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida;
N- (Ciclopentiloxi) -3- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -2-pirídincarboxamida; N- (Ciclohexiloxi) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N- (Ciclohexiloxi) -3- [ (4-metoxi-l-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (2-metoxibenzoil) amino] -2-píridincarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-piridinil] -4-quinolincarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-piridinil] -5-isoquinolincarboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ [ (2, 3-dihidro-7-benzofuranil) carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (3-metoxi-2-metilbenzoil) amino] -2-piridincarboxamida ; N- (2- { [ (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) quinolin-4-carboxamida; N- (2- { [ (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil } -piridin-3-il) isoquinolin-5-carboxamida; N- (2-{ [ (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil } piridin- 3-il) quinolin-5-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -4- (1-naftoilamino) nicotinamida;
N- (Ciclobutilmetil) -4- (1-naftoilamino) nicotinamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- (1-naftoilamino) isonicotinamida; N-Ciclobutil-3- (1-naftoilamino) isonicotinamida; 3- (1-Naftoilamino) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- (1-naftoílamíno) pirazin-2-carboxamida;
N- (Ciclobutilmetil) -3- ( 1-naftoilamino) pirazin-2-carboxamida;
N- (Ciclopentilmetil) -3- ( 1-naftoilamino) pirazin-2-carboxamida;
N- (2-Ciclohexiletil) -3- ( 1-naftoilamino) pirazin-2-carboxamida ; 3- [ (4-Metil-l-naftoil) amino] -N-pentilpirazin-2-carboxamida;
N- (3-Metilbutil) -3- [ (4-metil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-metil-1-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida; 3- [ (4-Metil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-etil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-etil-l-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida; 3- [ (4-Etil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirazin-2-carboxamida ; N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4-(lH-l,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino } pirazin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino }pirazin-2-carboxamida ; N- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-{ [4-(lH-l,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxamida; N-(3-Metilbutil) -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}pirazin-2-carboxamida; 3-{ [4- (Metoximetil) -1-naftoil] amino } -N- (tetrahidro-2H-piran- 4 -ilmetil) pirazin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino }pirazin-2-carboxamida ; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ ( 4 -metoxi-1-naftoil) amino] pirazin-2-carboxamida; 3-{ [5-Bromo-4- (1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino }- N- (ciclohexilmetil) pirazin-2-carboxamida; 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida; N- (1, 4-Dioxan-2-ilmetil) -3- [ (4-metoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-carboxami a ; 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- [ (2R) -piperidin-2-ilmetil] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Metoxi-l-naftoil) amino] -N- (morfolin-3-ilmetil) piridin-2-carboxamida;
N- [ (l-Hidroxiciclohexil)metil] -3- [ (4-metoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Etoxi-l-naftoil) amino] -N-pentilpiridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Etoxi-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; N- (Ciclopentilmetil) -3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Etoxi-l-naftoil) amino] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-etoxi-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; N-Ciclobutil-3- [ (5-metil-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; 3- (1-Naftoilamino) -N- [ (2R) -piperidin-2-ilmetil] piridin-2-carboxamida; 3- (1-Naftoilamino) -N- [ (2S) -piperidin-2-ilmetil] piridin-2-carboxamida; 3- (1-Naftoilamino) -N- (piridin-2-ilmetil) pir din-2-carboxamida; 3- ( -Metil-naftoilamino) -N- (piridin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Amino-l-naftoil) amino] -N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida;
N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-metil-l-naftalenilcarbonil) amino] - 2-piridincarboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (2, 2-dimetilbutanoil) amino] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Amino-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (Acetilamino) -1-naftoil] amino }-N- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-{ [ (Metilamino) carbonil] amino} -1-naftoil) amino] -N-(tetrahidro-2H-píran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; (4-{ [ (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil } -piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftil) carbamato de metilo; N- (Ciclohexiloxi) -3- [ (4-metil-1-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Metil-l-naftoil) amino] -N- [ (l-metilpiperidin-2-il) metil] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Etil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- [ ( 4-Eti1-1-naftoil) amino] -N- (piperidi?-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Isopropil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; N- (2-Hidroxietil) -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Isopropil-l-naftoil) amino] -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- { [4- (Metoximetil) -1-naftoil] amino }-N- (pip ridin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- { [4- (Etoximetil) -1-naftoil] amino} -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida; N- (piperidin-2-ilmetil)-3-( [4- (1H-1, 2 , 4-triazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino } piridin-2-carboxamida; N- (Piperidin-2-ilmetil) -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil ) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida; N- (Piperidin-2-ilmetil)-3-{ [4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino } piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Metil-l-naftoil) amino] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] piridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (Metoximetil) -1-naftoil] amino}-N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Meti1-1-naftoil) amino] -N- (morfolin-3-ilmetil) piridin-2-carboxamida; N-ciclopentil-3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida; N-butil-3-[ [ [4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil)-l-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N- (ciclopropilmetil) -3- [ [ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil ) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N- (ciclopentilmetil) -3- [ [ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamída; N-hexil-3-[ [ [4- ( 1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N-[3- (dimetilamino) propil] -3- [ [ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida;
N-[2-(4-morfolinil)etil]-3-[ [ [4-(lH-l,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N-(Ciclohexilmetil) -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino } piridin-2-carboxamida; N-(ciclohexilmetil) -3-{ [4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida; N-Pentil-3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino } piridin-2-carboxamida; N- [2- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol- 1-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida; N-[2-(lH-Pirrol-l-il)etil]-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida; N- [3- ( lH-imidazol-1-il) propil] -3- { [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amíno}piridin-2-carboxamida; N- [3- ( 1H-Pirazol-1-i1) propil] -3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carbóxamida; N-[2- (lH-Imidazol-l-il)etil]-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il etil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxam,ida; N-[2-(lH-l,2,4-Triazol4-il)etil]-3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida ; N- (2-Metoxietil) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida;
N- (2-Etoxietil)-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino } piridin-2-carboxamida; N- (2-Propoxietil) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil ) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida; N- (3-Metoxipro?il) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino } piridin-2-carboxamida ; N- (3-Etoxipropil) -3-{ [4- (1H-1,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida; N-Alil-3-{ [4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida ; N-Propil-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino } piridin-2-carboxamida; N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [ [4- (1H-1,2, 3-triazol- 1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [ [4-(4H-l,2, 4-triazol- 4-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida;
N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [ [4- (1H-1,2, 4-triazol- 1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; 3- [ [ [4- (1-pirrolidinilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2-piridincarboxamida; 3- [ [ [4- (lH-pirazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2-piridincarboxamida; N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -3- [ [4- (2H-tetrazol-2-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) -3- [ [ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; 3- [ [ [4- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] - N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-piridincarboxamida; 3- [ [ [4- ( lH-pirazol-1-ilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-piridincarboxamida; 3- [ [ [4- (metoximetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2-piridincarboxamida; 3- [ [ [4- (metoximetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2-piridincarboxamida; 3- [ (4-bencil-l-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- [ [ [4- (3-furanilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2-piridincarboxamida; 3- [ [ [4- (2-furanilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2-piridincarboxamida; N-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3-[ [ [4- (2-tienilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -3- [ [ [4- (3-tienilmetil) -1-naftalenil] carbonil] amino] -2-piridincarboxamida; N- (2-metilciclohexil) -3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -2-piridincarboxamida ; 3- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -N- [2- ( 1-pirrolidinil ) etil] -2-piridincarboxamida; N- (ciclobutilmetil) -3- [ [2- (4-morfolinil) benzoil] amino] -2-piridincarboxamida;
N- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-({4-[ (3H-[1,2, 3]-triazolo [4, 5-b] piridin-3-iloxi) metil] -1-naftoil } amino) -piridin-2-carboxamida; 3- ( 1-Naftoilamino) -N- (pirrolidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida; N- [ (l-Metilpirrolidin-2-il) metil] -3- ( 1-naftoilamino) piridin- 2-carboxamida; N- [ (l-Metilpiperidin-2-il) metil] -3- (1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida; N- [ (l-Acetilpiperidin-2-il) metil] -3- ( 1-naftoilamino) piridin- 2-carboxamida; 2- [ ( { [3- (1-naftoilamino) piridin-2-il] carbonil } amino) metil] -piperidin-1-carboxilato de metilo; N- (Ciclopentilmetil) -4- (1-naftoilamino) nicofinamida; N-Ciclopentil-4- (1-naftoilamino) nicotinamida; N- (Ciclopropilmetil) -4- (1-naftoilamino) nicotinamida; N-Isobutil-4- (1-naftoilamino) nicotinamida; N- (Ciclobutilmetil) -4- [ (4-metil-l-naftoil) amino] -nicotinamida; N- (Ciclopentilmetil) -4- [ (4-metil-l-naftoil) amino] -nicotinamida; 3-{ [4- (Hidroximetil) -1-naftoil] amino }-N- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- { [4- (Piperidin-1-ilmetil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-{ [ (2-Hidroxietil) amino] metil} -1-naftoil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- ( { 4- [ (Dimetilamino) metil] -1-naftoil } amino) -N- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida;t 3-{ [4- (1H-Imidazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino} -N- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (Azetidin-1-ilmetil) -1-naftoil] amino }-N- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) piridin-2-carboxamida; 4-( [ (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil } -piridin-3- il) amino] carbonil } -1-naftoato de metilo; N,N-Dimetil-N'- (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -amino] carbonil }piridin-3-il)naftalen-l, 4-dicarboxamida; 4-{ [ (2-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] carbonil } -piridin-3-il) amino] carbonil } -1-naftoato de 2-hidroxietilo; 3- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -N- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-yodo-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-piperidin-l-il-l-naftoil) amíno] piridin-2-carboxamida; 3- [ (4-Azetidin-l-il-l-naftoil) amino] -N- (ciclohexilmetil) piridin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3-({4-[etil (metil) amino] -1-naftoil }amino) piridin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- [ (4-pirrolidin-l-il-l-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- { [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida ; N- (Ciclohexilmetil) -3- ( { 4- [3- (dietilamino) pirrolidin-1-il] -1-naftoil } amino) piridin-2-carboxamida; N' - (2-{ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil }.piridin-3-il) -N,N-dimetilnaftalen-1, 4-dicarboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3- ( { 4- [ (dimetilamino) metil] -1-naftoil} amino) piridin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (lH-pirrol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino } piridin-2-carboxamida ; N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- ( lH-pirazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- [ (4-{ [etil (metil) amino] metil } -1-naftoil) amino] piridin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3- ( { 4- [ (dimetilamino) metil] -1-naftoil }amino) piridin-2-carboxamida; N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (metoximetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida;
N- (Ciclobutilmetil) -3-{ [4- (etoximetil) -1-naftoil] amino}piridin-2-carboxamida; N' - (2-{ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil }piridin-3-il) -N, N-dimetilnaftalen-1, 4 -dicarboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino } pirazin-2-carboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -3-{ [5- (dimetilamino) -1-naftoil] amino }piridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (Dimetilamino) -1-naftoil] amino} -N- (piperidin-2-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3- { [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino } -N-pentilpiridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino} -N-hexilpiridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino}-N- [3- (dimetilamino) -propil] piridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino} -N-propilpiridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino }-N- (2-etilbutil) -piridin-2-carboxamida; N- (ciclohexilmetil) -3-{ [ (5-fenil-l, 3-oxazol-4-il) carbonil] amino}piridin-2-carboxamida; N-butil-3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino} piridin-2-carboxamida; 3-{ [ ( 5-fenil-1, 3-oxazol-4-il) carbonil] amino }-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida; 3-{ [4- (dimetilamino) -1-naftoil] amino} -N- [3- ( 1H-imidazol-1-il) propil] piridin-2-carboxamida; N- (4, 4-difluorociclohexil) -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida; N- (3, 5-difluorobenzil) -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida; N- (4-morfolin-4-ilbenzil) -3- ( 1-naftoilamino) piridin-2-carboxamida; ciclohexilmetil-amida del ácido 6-Metoxi-3- [ (4- [1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-l-carbonil) -amino] -piridin- 2-carboxílico; ciclohexilmetil-amida del ácido 6-Hidroxi-3- [ (4- [1,2,3] triazol-1-ilmeti1-naftalen-1-carbonil) -amino] -piridin-2-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida del ácido 6-Metoxi-3- [ (4- [1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-l-carbonil) -amino] -piridin- 2-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida del ácido 6-Hidroxi-3- [ ( 4-[1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-l-carbonil) -amino] -piridin- 2-carboxílico; ciclohexilmetil-amida del ácido 6-Propoxi-3- [ ( 4- [1,2,3] triazol-1-ilmetil-naftalen-l-carbonil) -amino] -piridin- 2-carboxílico; y sales farmacéuticamente de los mismos. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 12. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la manufactura de un medicamento para la terapia de dolor. 13. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la manufactura de un medicamento para la terapia de trastornos gastrointestinales funcionales. 14. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de síndrome de intestino irritable. 15. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos cardiovasculares . 16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastorno de reflujo gastroesofageal .
17. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
18. Método para la terapia de trastornos gastrointestinales funcionales en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal en necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
19. Método para la terapia de síndrome de intestino irritable en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal en necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
20. Método para la terapia de trastorno de reflujo gastroesofageal en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la eta'pa de administrar al animal en necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
21. Método para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula I, caracterizado porque, comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, p con un compuesto de R3 (CH2) nR4NH, en la presencia de una base, tal como una DIPEA, un solvente tal como DMF, en donde uno de A1, A2, A3, o A4 es N y el resto son cada uno e independientemente CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, alquileno, alquilo halogenado, alquenilo halogenado y NR5R6; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino-carbonilo, heteroaril-carbonilo, heterociclil-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, nitro, amino, amino-alquílo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C-6, hidroxiC-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?_6; en donde el alquilo de C-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?-6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C-6, hidroxiC?_6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C-6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de C?-6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alquilo de C?-e e hidroxi; con una condición que cuando n=0 entonces R4 no es tiazolilo o 5-cloropiridinilo; con una condición adicional que cuando R2 es fenilo entonces n=0 y R4 no es metilo insustituido, alquilo de C3 o alquilo de C4 insustituido; y con una condición adicional que el compuesto de la fórmula I no es cualquiera de 3- (benzoilamino) -N-bencilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-pirídin-3-ilpiridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N-fenilpirídin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (3-nitrofenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida; 3- (benzoilamino) -N- [4- (dimetilamino) fenil] piridin-2-carboxamida; N- (2-hidroxietil) -4- (2-naftoilamino) nicotinamida; 4- (benzoilamino) -N- (2-hidroxietil) nicotinamida; 3- (benzoilamino) -2, 6-dimetil-N-fenilisonicotinamida; 3- (benzoilamino) -2, 6-dimetil-N- (3-nitrofenil) isonicotinamida; 2- (benzoilamino) -N- [ciano (2-tienil) metil] nicotinamida; y 2- (benzoilamino) -N- [ciano (fenil) metil] nicotinamida .
22. Método para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula IB, caracterizado porque, comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIB, IIB con un compuesto de R3 (CH2) nR4NH, en la presencia de una base, tal como una DIPEA, un solvente tal como DMF, en donde: A es cada uno e independientemente CR1; y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxi halogenado, alquileno, alquilo halogenado, alquenilo halogenado y NR5R6; R2 se selecciona de en donde el grupo usado en la definición de R es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alcoxi halogenado, ciano, nitro, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, amino, alquil-arilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, amino-alquilo, alquil-amino- carbonilo, heteroaril-carbonilo, heterociclil-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, arilo, aril-alquilo y -NR5R6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y -NR5R6; y n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un grupo seleccionado de heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos; en donde el heterociclilo el cual es opcionalmente fusionado con un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos usado en la definición de R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo halogenado, alquilo, ciano, nitro, amino, amino-alquilo, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-arilo, alcoxi-carbonilo, porción heterocíclica, arilo, aril-alquilo, heterocíclico-alquilo, hidroxi-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo de C?-6 y -NR5R6, en donde cada uno de R5 • y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiCx-ßalquilo, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6, hidroxiCx-ßalquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-e, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3-6-alquilo de Cx-e; en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcoxiC?_6alquilo, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C_6, hidroxiC?-6alquilo, alcoxi, cicloalquilo de C3-g, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-alquilo de C_6 usados en la definición de R5 y R6 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alquilo de C?-e e hidroxi con una condición que el compuesto de la fórmula IB no sea cualquiera de 3- [ (4-terc-butilbenzoil) amino] -N- (5-cloro-piridin-2-il) pirazin-2-carboxamida, N- [2- ( lH-imidazol-2-il)etil]-3-[ [4- (1, l-dimetiletil)benzoil]amino]-2-pirazincarboxamida y 3- (benzoilamino) -N- (metoxicarbonilmetilo) pirazin-2-carboxamida .
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