MXPA06013540A

MXPA06013540A - Derivados de 3-(4-(2 -dihidroisoxasol -3-ilpiridin-5-il) fenil)-5- triazol-1- ilmetiloxazolidin -2-ona como inhibidores de mao para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Info

Publication number: MXPA06013540A
Application number: MXPA06013540A
Authority: MX
Inventors: Michael Barry Gravestock; Daniel Robert Carcanague
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-05-25
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2007-01-26
Also published as: BRPI0511535A; IL179346A0; NO20065873L; CA2567457A1; US20070208062A1; WO2005116024A1; AU2005247671A1; JP2008500319A; EP1753753A1

Abstract

Se describen los compuestos de la formula (I) asi como las sales farmaceuticamente aceptables y los pro-farmacos de los mismos, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente. Tambien se describen los proceso para elaborar los compuestos de la formula (I), asi como los metodos para utilizar los compuestos de la formula (I) para tratar infecciones bacterianas.

Description

DERIVADOS DE 3- (4- (2-DIHIDROISOXAZOL-3-I PIRIDIN-5-I )FENI ) - 5-TRIAZOL-1-HJÜETILOXAZOLIDIN-2-ONA COMO INHIBIDORES DE MAO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a los compuestos antibióticos y en particular a los compuestos antibióticos que contienen anillos sustituidos de oxazolidinona e isoxazolina. Esta invención se refiere además a los procesos para su preparación, a los intermediarios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención La comunidad microbiológica internacional continúa expresando serio interés de que la evolución de la resistencia a los antibióticos podría dar como resultado cepas contra las cuales no serán efectivos los agentes antibacterianos actualmente disponibles. En general, los patógenos bacterianos pueden ser clasificados ya sea como patógenos Gram-positivos o Gram-negativos . Los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra patógenos Gram-positivos o Gram-negativos son en general considerados como poseedores de un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención son considerados como efectivos contra ciertos patógenos Gram-positivos y Gram-negativos. REF:177691 Los patógenos Gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos, Estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar del ambiente hospitalario, una vez que se establecen. Los ejemplos de tales cepas son estafilococos resistentes a la meticilina ( RSA por sus siglas en ingles) , estafilococos coagulasa-negativos resistentes a la meticilina (MRCNS por sus siglas en ingles) , Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium múltiplemente resistente. El antibiótico clínicamente efectivo principal para el tratamiento de tales patógenos Gram-positivo resistentes es la vancomicina. La vancomicina es un glucopéptido y está asociado con diversas toxicidades, incluyendo la nefrotoxicidad. Además, y de manera más importante, está también apareciendo la resistencia antibacteriana a la vancomicina y otros glucopéptidos . Esta resistencia se está incrementando a una velocidad gradual haciendo a estos agentes cada vez menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram-positivos. Existe también ahora resistencia cada vez mayor que aparece hacia agentes tales como las ß-lactamas, quinolonas y macrólidos, utilizados para el tratamiento de infecciones de tracto respiratorio superior, también provocadas por ciertas cepas Gram-negativas, incluyendo H. Influenzae y M. Catarrhalis. Ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona han sido descritos en la técnica (por ejemplo, alter A. Gregory et al en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165) . La resistencia bacteriana a agentes antibacterianos conocidos puede desarrollarse, por ejemplo, por (i) la evolución de sitios de enlace activos en las bacterias que hacen a un farmacofóro previamente activo, menos efectivo o redundante, y/o (ii) la evolución de los medios para desactivar químicamente un farmacóforo dado, y/o (iii) la evolución de las vías de eflujo. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad que se siente para encontrar nuevos agentes antibacterianos con un perfil farmacológico favorable, en particular para los compuestos que contienen nuevos farmacóforos . La solicitud WO 03/022824 describe una clase de compuestos antibióticos bi-arílicos que contienen dos anillos sustituidos de oxazolidinona y/o isoxazolina, que tienen actividad útil contra patógenos Gram-positivos, incluyendo MRSA y MRCNS y, en particular, contra diversas cepas que muestran resistencia a la vancomicina y/o linezolid y/o contra cepas de E. faecium resistentes a los aminoglucósidos y a las ß-lactamas clínicamente utilizadas, pero también a cepas Gram-negativas fastidiosas tales como H. Influenzae, M, catarrhalis, Micoplasma spp. y cepas de clamidia. Estos compuestos contienen de este modo dos grupos capaces de actuar como farmacóforos, los cuales pueden enlazarse independientemente en los sitios de enlace al farmacóforo, o alternativamente uno de los grupos puede enlazarse en un sitio de enlace al farmacóforo mientras que el otro grupo cumple un papel diferente en el mecanismo de acción. En esa solicitud de patente, los anillos de oxazolidinona e isoxazolina cada uno llevan un sustituyente en la posición 5 seleccionado de aquellos sustituyentes en general conocidos en la técnica como adecuados para tales agentes antibacterianos, por ejemplo metilacetamidas (ver por ejemplo, WO 93/09103) , heterociclos enlazados a metilamino (ver por ejemplo WO 00/21960) y grupos heterociclilmetilo (ver por ejemplo WO 01/81350) . Los compuestos que contienen oxazolidinona que son inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) son también conocidos (ver por ejemplo GB-2028306A) . Por supuesto, la inhibición de MAO es una causa potencial de efectos colaterales no deseados en los agentes antibacterianos de oxazolidinona, y de este modo es en general deseable que esta propiedad sea reducida al mínimo en cualquier agente antibacteriano potencial (ver por ejemplo WO 03/072575) . En particular, las oxazolidinonas con amina y éter que contienen sustituyentes en la posición 5 del anillo de oxazolidinona han sido descritos como poseedores de potente actividad inhibitoria de MAO (ver por ejemplo, GB-2028306A; J. Pharm Pharmacol, 1983, 161-165; J. Am. Chem. Soc . , 111, 8891-8895; y referencias en éstos) . Se ha descubierto ahora inesperadamente que una clase de compuestos bi-arílicos que contienen un anillo de oxazolidinona y un anillo de isoxazolina, que llevan cadenas laterales éter o éter sustituido sobre el anillo de isoxazolina y un anillo de triazol sobre la oxazolidinona, posee niveles aceptables de inhibición de MAO mientras que tienen todavía actividad antibacteriana útil. Descripción Detallada de la Invención En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, (I) en donde : R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metiltio y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 se selecciona de cianometilo, carboximetilo, -CH2C (0)NR5R6 y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono), ciano, -OC(0)R5, carboxilo, -C(0)NR5R6, -S(0)2R5, -S(0)2NR5R6, -NR5R6, -NHC (0) R5 y -NHS (O) 2R5] ; R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, ciclopropilo (opcionalmente sustituido con metilo) , carboximetilo y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) puede estar opcionalmente sustituido sobre la cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con carboxilo) ; o R5 y Rs junto con un nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclilo saturado de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional (además del átomo de nitrógeno de enlace) independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente con un -C(0)-y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado a un grupo S (O) o S(0)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición de que el nitrógeno al cual están enlazados R5 y R6 no sea con esto cuaternizado) por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto más, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente en la presente, o a una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente en la presente o a un profármaco de los mismos. Los ejemplos adecuados de los profármacos de los compuestos de la fórmula (I) son esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) . Por lo tanto, en otro aspecto más, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente en la presente, o a un éster hidrolizable in vivo del mismo. En esta especificación el término "alquilo" incluye las estructuras de cadena lineal y ramificadas. Por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye propilo e isopropilo. No obstante, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente, y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención similar aplica a otros radicales, por ejemplo halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluye 1-bromoetilo y 2-bromoetilo. En esta especificación, los términos "alquenilo" y "cicloalquenilo" incluyen todos los isómeros posicionales y geométricos . Donde se eligen sustituyentes opcionales de "0, 1, 2 ó 3" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que son elegidos de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que son elegidos de dos o más de los grupos especificados. Una convención análoga aplica a los sustituyentes elegidos de "0, 1, ó 2" grupos y de "1 ó 2" grupos. Se entenderá que un anillo heterociclilo saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre (ya sea que uno de estos heteroátomos esté o no enlazándose a un átomo de nitrógeno) , como se define en cualquier definición en la presente, no contiene ningún enlace 0, 0-S o S-S. Dentro de esta especificación, los términos compuestos son utilizados para describir grupos que comprenden más de un grupo funcional tales como (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Tales términos deben ser interpretados de acuerdo con el significado que es entendido por una persona experta en la técnica para cada parte componente. Por ejemplo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluye metoximetoximetilo, etoximetoxipropilo y propoxietoximetilo. Se entenderá que donde un grupo es definido tal que éste está opcionalmente sustituido con más de un sustituyente, entonces la sustitución es tal que son formados compuestos químicamente estables. Por ejemplo, un grupo trifluorometilo puede ser permitido, pero no un grupo trihidroximetilo. Esta convención es aplicada siempre que se definan sustituyentes opcionales. Siguen valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos referidos en esta especificación. Estos valores pueden ser utilizados donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente en la presente, o más adelante. Para evitar dudas cada especie establecida representa un aspecto particular e independiente de esta invención. Los ejemplos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo; los ejemplos de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen etilo, propilo, isopropilo y t-butilo; los ejemplos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo y hexilo; los ejemplos de hidroxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; los ejemplos de hidroxi (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) incluyen 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2 -hidroxipropilo, 3 -hidroxipropilo, 1-hidroxiisopropilo y 2-hidroxiisopropilo; los ejemplos de (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo incluyen etoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; los ejemplos de alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen alquilo y vinilo; los ejemplos de alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen etinilo y 2-propinilo; los ejemplos de alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen formilo, acetilo y propionilo; los ejemplos de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi y propoxi; los ejemplos de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, propoxi y pentoxi; los ejemplos de alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metiltio y etiltio; los ejemplos de alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilamino, etilamino y propilamino; los ejemplos de di- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino incluyen dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropilamino; los ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo; los ejemplos de (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) incluyen metoximetoxi , 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi ; los ejemplos de alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono incluyen formamido, acetamido y propionilamino; los ejemplos de (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) q- en donde q es 0, 1 ó 2 incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo; los ejemplos de hidroxi- (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono) incluyen 2-hidroxietoxi y 3 -hidroxipropoxi ; los ejemplos de (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metoximetilo, etoximetilo y propoxietilo; los ejemplos de alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilcarbamoilo y etilcarbamoilo; los ejemplos de di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo incluyen di (metil) carbamoilo y di (etil) carbamoilo; los ejemplos de grupos halo incluyen flúor, cloro y bromo; los ejemplos de halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen, halometilo, 1-haloetilo, 2-haloetilo y 3 -halopropilo; los ejemplos de dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen difluorometilo y diclorometilo; los ejemplos de trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen trifluorometilo; los ejemplos de amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen aminometil, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo; los ejemplos de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; los ejemplos de alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono incluyen acetoxi, propanoiloxi ; los ejemplos de alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen acetoxi, propanoiloxi y ter-butanoiloxi ; los ejemplos de alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; los ejemplos de di (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) aminocarbonilo incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo . Donde son listados sustituyentes opcionales, tal sustitución es preferentemente la disustitución no geminal a no ser que se establezca de otro modo. Si no se establece en otro sitio, los sustituyentes opcionales adecuados para un grupo particular son aquellos como se establecen para grupos similares en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales por adición de ácido tales como metansulfona o, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y (menos preferentemente) bromhidrato. También adecuadas son las sales formadas con el ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto más, las sales adecuadas son sales de base tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo de sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo sal de calcio o de magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperadina, procaina, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris- (2 -hidroxietil) amina, N-metil-d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede existir más de un catión o anión dependiendo del número de grupos funcionales cargados y la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio. No obstante, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, las sales que son menos solubles en el solvente elegido pueden ser preferidas, ya sea que éstas sean o no farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma de un profármaco que es desintegrado en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la invención. Un profármaco puede ser utilizado para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto progenitor, y puede ser formado cuando el compuesto progenitor contiene un grupo o sustituyente adecuado que puede ser derivatizado para formar un profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen los esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos adicionales de profármacos incluyen aminas hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las diversas formas de profármacos son conocidas en la técnica, para ejemplos ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder et al. (Academic Press, 1985); b) A textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N, Kakeya et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Los profármacos adecuados para los derivados de piridina o triazol incluyen aciloximetilpiridinio o las sales de triazolio por ejemplo haluros; por ejemplo un profármaco tal como: (Ref: T. Yamazaki et al. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, 2002; Extracto F829) Los profármacos adecuados de los grupos hidroxilo son esteres de acilo de esteres de acetal -carbonato de la fórmula RCOOC (R, R' ) 0C0- , donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R' es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hidrógeno. Los profármacos adecuados adicionales son esteres de carbonato y carbamato, RCOO- y RNHCOO- . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo carboxilo o hidroxilo es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol progenitor. Los esteres farmacéuticamente aceptables para el carboxilo incluyen los esteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de (cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1, 3-dioxolan-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolan-2-ilmetilo; y esteres de (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) carboniloxietilo por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y pueden ser formados en cualquier grupo carboxilo en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo o grupos hidroxilo incluye los esteres inorgánicos tales como los esteres de fosfato (incluyendo esteres cíclicos fosforamídicos) y los éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del rompimiento del éster dan el o los grupos hidroxilo progenitores. Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de los grupos formadores de éster hidrolizables in vivo para el hidroxilo incluyen alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono) , benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono (para dar los esteres de carbonato de alquilo), di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo y N- (di- (alquilaminoetil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) (para dar carbamatos) , di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminoacetilo, carboxi (alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono) y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes de anillo sobre el fenilacetilo y benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminometilo y di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno del anillo vía un grupo de enlace metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros esteres hidrolizables in vivo, interesantes incluyen, por ejemplo, RAC (O) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -C0-(en donde RA es por ejemplo, benciloxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes adecuados sobre un grupo fenilo en tales esteres incluyen, por ejemplo, 4-(piperazino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , piperazino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y morfolino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Además, los esteres hidrolizables in vivo adecuados, son aquellos formados a partir de aminoácidos. Por ejemplo, los esteres formados por la reacción de un grupo hidroxilo de un compuesto con el ácido carboxílico de un aminoácido. Por el término "aminoácido" se entiende en la presente cualquier ácido sustituido con amino en posición a o en otra posición, de origen natural o de otro modo, por ejemplo, de origen no natural, y derivados de los mismos tales como aquellos formados mediante la sustitución (por ejemplo mediante alquilación sobre el átomo de nitrógeno del grupo amino) . El uso de aminoácidos de origen natural o no natural representa aspectos particulares e independientes de la invención. Los ejemplos de a-aminoácidos adecuados y derivados de los mismos, son valina, leucina, iso-leucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N-metilglicina, N,N-dimetil-glicina, alanina, glutamina, asparagina, prolina, y fenilalanina. En una modalidad, los aminoácidos preferidos son a-aminoácidos de origen natural y derivados N-alquilados de los mismos. El uso de aminoácidos que tienen cadenas laterales neutras y/o básicas representa aspectos particulares e independientes de la invención. Los esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) son descritos como sigue. Por ejemplo, un 1,2-diol puede ser ciclizado para formar un éster cíclico de la fórmula (PD1) o un pirofosfato de la fórmula (PD2), y un 1,3-diol puede ser ciclizado para formar un éster cíclico de la fórmula (PD3) : (PD1) (PD2) (PD3) Los esteres de los compuestos de la fórmula (I) en donde el o los grupos funcionales HO- en (PD1), (PD2) y (PD3) están protegidos por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o bencilo son intermediarios útiles para la preparación de tales profármacos. Además, los esteres hidrolizables in vivo incluyen esteres fosforamídicos, y también los compuestos de la invención en los cuales cualquier grupo hidroxilo libre forma independientemente un éster de fosforilo (npd es 1) o fosfirilo (npd es 0) de la fórmula (PD4) : (PD4) Para evitar dudas, fosfono es -P (O) (OH)2; (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (hidroxilo) -fosforilo es un derivado de mono- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) de -0-P(O) (0H)2; y di- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) fosforilo es un derivado de di- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) de -O-P(O) (0H)2. Los intermediarios útiles para la preparación de tales esteres incluyen los compuestos que contienen uno o varios grupos de la fórmula (PD4) en los cuales uno o ambos de los grupos -OH en (PD1) está independientemente protegido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (tales compuestos son también compuestos interesantes por su propio derecho) , fenilo o fenil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (tales grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, halo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. De este modo, los profármacos que contienen grupos tales como (PD1), (PD2), (PD3) y (PD4) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la invención que contiene uno o varios grupos hidroxilo adecuados, con un agente de fosforilación adecuadamente protegido (por ejemplo, que contiene un grupo saliente de cloro o de dialquilamino) , seguido por oxidación (si es necesario) y desprotección. Otros profármacos adecuados incluyen los éteres de fosfonooximetilo y sus sales, por ejemplo un profármaco de R-OH tal como: Cuando un compuesto de la invención contiene un número de grupos hidroxilo libres, aquellos grupos que no son convertidos a una funcionalidad de profármaco pueden ser protegidos (por ejemplo, utilizando un grupo t-butil-dimetilsililo) , y posteriormente desprotegidos. También, pueden ser utilizados métodos enzimáticos para fosforilar y desfosforilar selectivamente los grupos funcionales alcohol. Los ejemplos de profármacos para un grupo amino incluyen las amidas hidrolizables in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los grupos hidrolizables in vivo adecuados incluyen N-carbometoxi y N-acetilo. Tales amidas pueden ser formadas mediante la reacción de un grupo amino (o alquilamino) con un derivado de acilo activado tal como un éster activado o un cloruro de ácido, por ejemplo, los cloruros de alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono (tales como tBuCOCl o cloruro de acetilo) , o derivados sustituidos de los mismos. Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxilo es, por ejemplo, un N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o N,N- (di-alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amida tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo, N,N-dimetilo, N-etil-N-metilo o N,N-dietilamida. Los valores adicionales adecuados para las amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo amina o carboxilo son amidas hidrolizables in vivo formadas mediante la reacción con aminoácidos, como se define y se describe en la presente para los esteres hidrolizables in vivo . Donde las sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo o una amida pueden ser formadas, esto es logrado mediante técnicas convencionales. De este modo, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1) , (PD2) , (PD3) y/o (PD4) pueden ionizarse (parcial o completamente) para formar sales con un número apropiado de iones contrarios. De este modo, a manera de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención contiene dos grupos (PD4) , existen cuatro grupos funcionales HO-P- presentes en la molécula completa, cada uno de los cuales puede formar una sal apropiada (por ejemplo, la molécula completa puede formar, por ejemplo, una sal de mono-, di-, tri- o tetra-sodio) . En un aspecto, los profármacos adecuados de la invención son esteres hidrolizables in vivo tales como los éteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, tri (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (que contiene por ende un átomo de nitrógeno cuaternizado) , aminocarbonilo, carbamatos, amidas o grupos heterociclilo (por ejemplo, un éster formado mediante la reacción de un grupo hidroxilo en R4 y R5 con ácido metoxiacético, ácido metoxipropiónico, éster monometílico de ácido adípico, ácido 4-dimetilaminobutanoico, ácido 2-metilaminobutanoico, ácido 5-aminopentanoico, ß-alanina, N,N-dietilalanina, valina, leucina, iso-leucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N,N-dimetil-glicina, alanina, sarcosina, glutamina, asparagina, prolina, fenilalanina, ácido nicotínico, N-óxido del ácido nicotínico, ácido pirimidin-carboxílico (por ejemplo ácido pirimidin-5-carboxílico) , ácido pirazin-carboxílico (por ejemplo ácido pirazin-2-carboxílico) , o ácido piperidin-4-carboxílico) ; esteres cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituidos con un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi o carboxilo) ; carbonatos (por ejemplo carbonatos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y tales carbonatos sustituidos con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o di (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino) ; sulfatos; fosfatos y esteres de fosfato; y carbamatos (ver por ejemplo, Ejemplo 10) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los profármacos adecuados adicionales son aquellos formados mediante la reacción de un grupo hidroxilo en R4 o R5 con carbonatos, particularmente carbonatos de alquilo sustituidos con alcoxi, tales como carbonato de metoxipropilo . Los profármacos adecuados adicionales son esteres formados mediante la reacción de un grupo hidroxilo en R4 o R5 con ácido metoxiacético, ácido metoxipropiónico, éster monometílico del ácido adípico, ácido 4-dimetilaminobutanoico, ácido 2-metilaminobutanoico, ácido 5-aminopentanoico, ß-alanina, N,N-dietilalanina, valina, leucina, iso-leucina, N-metilisoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N,N-dimetilglicina, alanina, sarcosina, glutamina, asparagina, prolina, fenilalanina, ácido nicotínico, N-óxido de ácido nicotínico, ácido pirimidin-5-carboxílico, ácido pirazin-2-carboxílico, o ácido piperidin-4 -carboxílico, ácido 2-carboxi-ciclohexan-l-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos particulares de la invención son esteres hidrolizables in vivo formados a partir de aminoácidos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos particulares adicionales de la invención son esteres hidrolizables in vivo a partir del ácido 4-dimetilaminobutanoico, ácido 2-metilaminobutanoico, ácido 5-aminopentanoico, ß-alanina, N,N-dietilalanina, valina, leucina, iso-leucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N,N-dimetilglicina, alanina, sarcosina, glutamina, asparagina, prolina, fenilalanina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos particulares adicionales de la invención son esteres hidrolizables in vivo formados a partir de valina, leucina, iso-léucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N,N-dimetilglicina, alanina, sarcosina, glutamina, asparagina, prolina y fenilalanina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los esteres hidrolizables in vivo, adicionales son compuestos de la fórmula (I) como se describe anteriormente en la presente, en done R4 es -CH2C(0)OR5 o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con -C(0)OR5 para R5 diferente de hidrógeno) . Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en las posiciones C-5 de los anillos de oxazolidinona e isoxazolina. El diastereoisómero farmacéuticamente activo es de la fórmula (la) : En un aspecto, un diastereoisómero preferido es de la fórmula (Ib) . En otro aspecto más, un diastereoisómero preferido es de la fórmula (le) .

(Ib) Si se utiliza una mezcla de epímeros sobre el centro quiral de la oxazolidinona, será requerida una mayor cantidad (dependiendo de la proporción de los diastereoisómeros) requerida para lograr el mismo efecto como el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. Además, algunos compuestos de la invención pueden tener otros centros quirales, por ejemplo sobre el sustituyente R4. Se debe entender que la invención abarca todos los isómeros ópticos y diastereoisómeros, y las mezclas racémicas, que posean actividad antibacteriana. Es bien conocido en la técnica cómo preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática, mediante biotransformación o mediante separación cromatográfica) y cómo determinar la actividad antibacteriana como se describe posteriormente en la presente. La invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención que posean actividad antibacteriana. Se debe entender también que ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, las formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas tales, que posean actividad antibacteriana. 2 Se debe entender también que ciertos compuestos de la invención pueden mostrar polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas tales que posean actividad antibacteriana . Como se estableció anteriormente, se ha descubierto una gama de compuestos que tienen buena actividad contra una amplia gama de patógenos Gram-positivos, incluyendo organismos conocidos como resistentes a la mayoría de los antibióticos comúnmente utilizados, junto con actividad contra patógenos Gram-negativos fastidiosos tales como H. Influenzae, M. Catarrhalis, Micoplasma y cepas de Clamidia. Los siguientes compuestos poseen propiedades farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinéticas preferidas, por ejemplo solubilidad y/o biodisponiblidad. Los éteres sustituidos de la invención tienen en general propiedades farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinéticas mejoradas, por ejemplo solubilidad y/o biodisponibilidad en comparación a los éteres no sustituidos, tales como un éter metílico simple. Será apreciado que los parámetros tales como la solubilidad pueden ser medidos mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. En una modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) , en una modalidad alternativa son proporcionadas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , en una modalidad alternativa adicional son proporcionados los esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) , y en una modalidad alternativa adicional son proporcionadas las sales farmacéuticamente aceptables de los esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) • En un aspecto, R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etinilo y propinilo. En otro aspecto, R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, etilo y fluorometilo. En otro aspecto más, R1 es hidrógeno. En un aspecto, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor. En otro aspecto más R2 y R3 son ambos hidrógeno. En otro aspecto más un R2 y R3 es hidrógeno y el otro es flúor. En una modalidad, R4 se selecciona de cianometilo, carboximetilo, -CH2C (0) NR5R6, y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono), ciano, -0C(0)R5, carboxilo, -C(0)NR5R6, -S(0)2R5, -S(0)2NR5R6, -NR5R6, -NHC(0)R5 y -NHS(0)2R5] . En otro aspecto más, R4 se selecciona de cianometilo, carboximetilo y -CH2C (O) NR5R6. En un aspecto adicional, R4 se selecciona de carboximetilo y -CH2C (0)NR5R6. En otro aspecto adicional, R4 se selecciona de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono), ciano, -OC(0)R5, carboxilo, -C(0)NR5R6, -S(0)2R5, -S(0)2NR5R6, -NR5R6, -NHC(0)R5 y -NHS(0)2R5] . En otro aspecto más, R4 se selecciona de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) e hidroxi (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono) ] . En otro aspecto más, R4 se selecciona de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -0C(0)R5, carboxilo, -C(0)NR5R6, -S(0)2R5, -S(0)2NR5R6, -NR5R6, -NHC(0)R5 y -NHS(0)2R5] . En otro aspecto adicional, R4 se selecciona de carboximetilo, -CH2C (0) NR5R6 y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -NR5R6, -NHS(0)2R5, -NHC(0)R5 y -OC(0)R5]. En un aspecto R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, ciclopropilo (opcionalmente sustituidos con metilo) , carboximetil y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di -alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos sobre la cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con carboxilo) . En otro aspecto, R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, carboximetilo y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos sobre la cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con carboxilo) .

En otro aspecto más, R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . En otro aspecto más, R5 y Rs son independientemente seleccionados de hidrógeno, carboximetilo y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (sustituidos con un sustituyente seleccionado de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos sobre la cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con carboxilo) . En otro aspecto más, R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, carboximetilo, y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (sustituidos con un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo) . En un aspecto adicional, R5 y R6 junto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente sustituido un heteroátomo adicional (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado con un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede estar opcionalmente oxidado a un grupo S (O) o S(0)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición de que el nitrógeno al cual se enlazan R5 y Rs no sea con esto cuaternizado) por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes opcionales adecuados para tal anillo que comprenden R5 y R6, junto con un nitrógeno al cual están enlazados son 1 ó 2 grupos metilo. Los valores adecuados para tal anillo que comprende R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están enlazados son azetidina, morfolina, piperazina, N-metilpiperazina, timorfolina (y derivados de los mismos en donde el azufre es oxidado a un grupo S (O) o S(0)2), piperidina y pirrolidina. Los valores adecuados adicionales son morfolina, tiomorfolina, piperazina y N-metil-piperazina . Los valores adecuados adicionales son morfolina, piperazina y N-metilpiperazina. En otro aspecto más, R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido con una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con carboxilo) ; o R5 y R6 junto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de morfolina o piperazina, opcionalmente sustituido con un grupo metilo. En un aspecto preferido de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (la) . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se definió anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo,• R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 se selecciona de carboximetilo, y -CH2C (O) R5R6; R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, carboximetilo y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido sobre la cadena de alquilo de 4 1 a 4 átomos de carbono, con carboxilo) . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se definió anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 se selecciona de carboximetilo, y -CH2C (0)NR5R6; R5 y R6 junto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente sustituido un heteroátomo adicional (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado con un -C(0)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede estar opcionalmente oxidado a un grupo S (0) o S(0)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición de que el nitrógeno al cual se enlazan R5 y R6 no sea con esto cuaternizado) por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la formula (la) como se definió anteriormente en la presente, o una sal farmacéuticamente 5 aceptable o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 se selecciona de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) e hidroxi (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono) ] . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la formula (la) como se definió anteriormente en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo,• R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 se selecciona de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -OC(0)R5, carboxilo, -C(0)NR5Re, -S(0)2R5, -S(0)2NR5RG, -NR5R6, -NHC (O) R5 y -NHS(0)2R5] . R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, carboximetilo y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos sobre la cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con carboxilo) . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la formula (la) como se definió anteriormente en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo,• R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 se selecciona de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -C(0)NR5R6, -S(0)2NR5R6 y -NR5R6] ; R5 y R6 junto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente sustituido un heteroátomo adicional (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado con un -C(0)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede estar opcionalmente oxidado a un grupo S (O) o S(0)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición de que el nitrógeno al cual se enlazan R5 y R6 no sea con esto cuaternizado) por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cada compuesto individual descrito en los Ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención. En otro aspecto más de la invención, se proporcionan dos o más de los Ejemplos.

Sección de procesos: En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se apreciará que durante algunos de los procesos siguientes ciertos sustituyentes pueden requerir protección para prevenir su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere tal protección, y cómo pueden ser puestos en su lugar los grupos protectores, y posteriormente eliminados. Para ejemplos de los grupos protectores ver uno de los muchos textos generales sobre el asunto, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis' por Teodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden ser removidos mediante cualquier método conveniente como se describe en la literatura, o conocido por el químico experto, como sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, siendo elegidos tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con perturbación mínima de los grupos en otros sitios en la molécula. De este modo, si los reactivos incluyen, por ejemplo, los grupos tales como amino, carboxilo o hidroxilo puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser eliminado por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, puede ser eliminado un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como el ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Las resinas pueden ser también utilizadas como un grupo protector. Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis, utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, puede ser preparado mediante cualquier proceso conocido, que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando son utilizados para preparar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster hidrolizable in vivo del mismo, son proporcionados como una característica adicional de la invención, y son ilustrados por los ejemplos representativos siguientes. Los materiales iniciales necesarios pueden ser obtenidos mediante procedimientos estándares de química orgánica (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March o Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie) . La preparación de tales materiales iniciales se describe dentro de los Ejemplos no limitantes acompañantes. Alternativamente, los materiales iniciales necesarios son obtenibles mediante procedimientos análogos a aquellos ilustrados, que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. La información sobre la preparación de los materiales iniciales necesarios o los compuestos relacionados (que pueden ser adaptados para formar materiales iniciales necesarios) pueden ser también encontrados en ciertas Publicaciones de Solicitudes de Patente, los contenidos de las secciones de procesos relevantes de las cuales se incorporan por referencia en la presente; por ejemplo WO 94/13649; WO 98/54161; WO 99/64416; WO 99/64417; WO 00/21960; WO 01/40222; WO 01/94342, WO 03/022824, JP2003335762 y WO 03/006440. En particular, nos referimos a las solicitudes de Patente del PCT WO 99/64417 y WO 00/21960 en donde se da una guía detallada sobre los métodos convenientes para preparar los compuestos de oxazolidinona. El químico orgánico experto será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y referida dentro de las referencias anteriores, y los Ejemplos acompañantes en éstos, y también los Ejemplos de la presente, para obtener los materiales iniciales necesarios, y los productos. De este modo, la presente invención proporciona también que los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres hidrolizables in vivo, pueden ser preparados mediante un proceso (a) a (1) ; y después de esto si es necesario: i) eliminar cualesquiera grupos protectores; ii) formar un profármaco (por ejemplo un éster hidrolizable in vivo) ; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; en donde el proceso (a) a (1) son como sigue (en donde las variables son como se definen anteriormente, a no ser que se indique de otro modo) : a) mediante modificación de un sustituyente en, o introduciendo un sustituyente dentro de otro compuesto de la invención mediante el uso de química estándar (ver por ejemplo, Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon) , Katritzky, Meth-Cohn & Rees) ; por ejemplo: un grupo hidroxilo puede ser convertido a un grupo aciloxi; por ejemplo un grupo acetoxi; un grupo aciloxi puede ser convertido a un grupo hidroxilo o a los grupos que pueden ser obtenidos a partir de un grupo hidroxilo (ya sea directamente o a través de la intermediación de un grupo hidroxilo) ; un grupo 1, 2 , 3 -triazol- 1-ilo puede ser convertido mediante introducción de un nuevo sustituyente en el anillo o por refuncionalización de un sustituyente de anillo existente, por ejemplo mediante modificación del sustituyente 4 de un grupo 1, 2 , 3-triazol-l-ilo 4 -sustituyente, o introduciendo un 4 -sustituyente dentro de un grupo 1, 2 , 3-triazol-l-ilo no sustituido; un grupo alcohol puede ser convertido a un grupo éter primeramente mediante la conversión en un grupo saliente tal como un haluro, o éster de sulfonato tal como un para-toluensulfonato y luego la conversión adicional a un éter mediante tratamiento con otro alcohol bajo condiciones alcalinas ; un alcohol puede ser convertido a un imidato tal como trifluoroacetimidato por ejemplo por tratamiento con trifluoroacetonitrilo y base; el imidato puede ser luego tratado con otro alcohol bajo condiciones acidas para dar un éter; los derivados de éter funcionalizados pueden ser además modificados mediante por ejemplo: tratamiento de un ácido carboxílico (o éter) , o una cetona, o un derivado de amida de Weinreb con un derivado organometálico tal como un reactivo de alquil -Grignard o alquil-litio para dar un alcohol terciario, alcohol secundario o derivado de cetona respectivamente; mediante reducción de un ácido carboxílico, éster, cetona o aldehido para dar un alcohol; mediante hidrólisis de un éster a un ácido; mediante tratamiento de un derivado de ácido carboxílico activado con una amina para dar una amida; mediante oxidación de un alqueno a un epóxido, por ejemplo con un perácido, mediante tratamiento de un epóxido con un nucleófilo tal como una amina, tiolato o alcóxido para dar una 2-hidroxiamina, tioéter, o éter; mediante oxidación de un tioéter a una sulfona o sulfóxido; mediante oxidación de un alqueno a 1,2 -diol por ejemplo con tetróxido de osmio; mediante conversión de un 1,2 -diol a un aldehido por ejemplo con peryodato de sodio; alternativamente un alqueno puede ser ozonizado (tratamiento con ozono, seguido por un reductor tal como sulfuro de dimetilo) para dar un aldehido; mediante conversión de un aldehido a una amina mediante aminación reductora; mediante oxidación de un alcohol a un aldehido, cetona o ácido carboxílico; mediante acilación de un alcohol con un derivado de ácido carboxílico activado, isocianato o derivado de cloroformiato, para dar un éster, carbamato o carbonato, respectivamente; mediante conversión de un alcohol a un grupo saliente tal como un haluro, o éster de sulfonato tal como un para-toluensulfonato y luego la conversión adicional a un precursor de amina tal como una azida o ftalimida, con condiciones tipo Mitsunobu (por ejemplo trifenilfosfina, dietilazodicarboxilato y ácido hidrazoico) puede ser utilizado alternativamente para este tipo de transformación, el precursor de amina puede ser convertido a una amina por ejemplo mediante reducción de la azida (por ejemplo con trifenilfosfina acuosa) o hidrólisis de la ftalimida (por ejemplo con hidrazina) ; mediante conversión de un grupo amino en un grupo amino sustituido, por ejemplo mediante alquilación, alquilación reductiva, acilación o sulfonilación; una amina puede ser alquilada con un haluro de alquilo, u otro agente activado tal como un éster de sulfonato; la alquilación reductiva de una amina puede ser llevada a cabo mediante tratamiento con un compuesto carbonílico tal como un aldehido o un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio; una amina puede ser acilada con un derivado de ácido carboxílico activado tal como un cloruro de acilo o éster activo para dar una amida, un derivado de isocianato para dar una urea, o un derivado de cloroformiato para dar un carbamato; una amina puede ser convertida a un isocianato por ejemplo primeramente mediante la conversión a un derivado de formamida, luego tratando con un agente de deshidratación; el derivado de isocianato resultante puede ser luego tratado con una amina o alcohol para dar una urea o derivado de carbamato respectivamente; una amina puede ser tratada con un derivado de ácido sulfónico activado tal como un cloruro de sulfonilo para dar una sulfonamida; b) mediante reacción de una parte de un compuesto de la fórmula (II) (en donde X es un grupo saliente útil en el acoplamiento de paladio [0], por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, trifluorometilsulfoniloxi , trimetilestannilo, trialcoxisililo o un residuo de ácido borónico) con una parte de un compuesto lía, nuevamente con un grupo saliente X (en donde Y es un éter o derivado funcionalizado del mismo) tal que el enlace piridil-fenilo reemplaza los enlaces fenol-X y piridil-X; tales métodos son ahora bien conocidos, ver por ejemplo S.P. Stanforth, Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis, Tetrahedron, 54, 1998, 263-303; J.K. Stille, Angew Chem . Int . Ed. Eng. , 1986, 25, 509-524; N. Miyaura y A. Suzuki, Chem . Rev. , 1995, 95, 2457-2483; D. Baranano, G. Mann, y J.F. Hartwig, Current Org. Chem . , 1997, 1, 287-305; S.P. Stanforth, Tetrahedron, 54 1998, 263-303; P.R. Parry, C. Wang, A.S. Batsanov, M.R. Bryce; y B. Tarbit, J. Or . Chem . , 2002, 67, 7541-7543; (II) (Ha) el grupo saliente X puede ser el mismo o diferente en las dos moléculas (II) y (lia); por ejemplo: c) mediante la reacción de un derivado de carbamato de piridil-fenilo (III) con un oxirano apropiadamente sustituido para formar un anillo de oxazolidinona, como se ilustra más adelante (en donde Y es como se define anteriormente en la presente) ; las variaciones sobre este proceso en el cual el carbamato es reemplazado por un isocianato o mediante una amina y/o en el cual el oxirano es reemplazado por un reactivo equivalente X-CH2CH (O-opcionalmente protegido) CH2triazolR? en donde X es un grupo desplazable, son también bien conocidos en la técnica, por ejemplo, OAc N=N (d) mediante reacción de un compuesto de la fórmula (IV) (IV) donde X es un sustituyente reemplazable -tal como cloruro, bromuro, yoduro, trifluorometilsulfoniloxi, trimetilestannilo, trialcoxisililo, o un residuo de ácido borónico con un compuesto de la fórmula (V) : (V) en donde X' es un sustituyente reemplazable (tal como cloruro, bromuro, yoduro, trifluorometilsulfoniloxi, trimetilestannilo, trialcoxisililo, o un residuo de ácido borónico) y en donde Y es como se definió anteriormente en la presente; en donde los sustituyentes X y X' son elegidos para ser pares complementarios de los sustituyentes conocidos en la técnica por ser adecuados como sustratos complementarios para las reacciones de acoplamiento catalizadas por los metales de transición tales como paladio (0) ; e) mediante reacción de un derivado de 3-piridilfenilbiaril-aldehído (VI) para formar un anillo de isoxazolina en la posición de heteroarilo no desarrollada, como se ilustra más adelante (en donde Y es como se definió anteriormente en la presente) ; las variaciones sobre este proceso en el cual el intermediario reactivo (un óxido de nitrilo VII' ) es obtenido, diferente de la oxidación de una oxima (VII) son bien conocidas en la técnica; f) mediante formación del anillo de triazol a partir de un intermediario adecuadamente funcionalizado en el cual el sistema de anillo de isoxazol-piridil-fenilo es ya formado, por ejemplo como se ilustra por el esquema (en donde Y es como se definió anteriormente) : g) mediante cicloadición vía la azida a acetilenos, por ejemplo mediante la reacción de las azidometil-oxazolidinonas con alquinos terminales utilizando catálisis con Cu (I) por ejemplo en solución alcohólica acuosa a temperaturas ambientales para dar los 1, 2, 3-triazoles 4-sustituidos (V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, y K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599), como se ilustra más adelante (en donde Y es como se definió anteriormente en la presente) : h) mediante reacción de las aminometiloxazolidinonas con las sulfonilhidrazonas de la 1, 1-dihalocetona (Sakai, Kunihazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull . Chem . Soc . Jpn., 59, 1986, 179-183; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hido, Noboko EP-103840 A2 19840328), como se ilustra más adelante (en donde Y es como se definió anteriormente en la presente) ; i) para Ri como un sustituyente 4-halo, los compuestos de la fórmula (I) puede también ser elaborados mediante la reacción de las azidometil-oxazolidinonas con cloruros de halovinilsulfonilo a una temperatura entre 0°C y 100°C, ya sea sin solvente o en un diluyente inerte, tal como clorobenceno, cloroformo o dioxano, como se ilustra más adelante (en donde Y es como se definió anteriormente en la presente) ; para el caso cuando el halógeno en el reactivo de cloruro de vinilsulfonilo mostrado anteriormente sea bromo ver C.S. Rondestvedt, Jr . y P.K. Chang, J. Amer . Chem . Soc , 11 , 1955, 6532-6540; preparación del cloruro de 1-bromo- 1-etensulfonilo por C.S. Rondestvedt, Jr., J. Amer . Chem . Soc , 76, 1954, 1926-929); la reacción de cicloadición con el cloruro de 1-1- etensulfonilo con un derivado de azida en un proceso para formar un compuesto de la fórmula (I) en donde Ría es 4- cloro-1, 2, 3-triazol, se lleva a cabo a 0°C y 100°C, preferentemente a temperatura ambiente, ya sea en un solvente inerte, preferentemente clorobenceno, cloroformo o dioxano o más preferentemente sin un solvente; 1) una ruta alternativa hasta un epímero simple preferido de (sustituido) hidroxialquilo sobre el anillo de isoxazolina, es por medio de la hidrólisis con esterasa enantioselectiva de una mezcla racémica de esteres en ese centro pro-quiral, en donde el isómero no deseado puede ser reciclado, por ejemplo: La formación de los compuesto de las fórmulas (II) y (lia) como se utiliza en b) anterior: Oí) (Ha) en donde cada X es independientemente un grupo saliente útil en el acoplamiento de paladio(O), por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, trifluorometilsulfoniloxi, trimetilestannilo, trialcoxisililo o un residuo de ácido borónico, puede ser llevado a cabo mediante cualquier método conocido en la técnica para ensamblar tales tipos de compuestos, ver por ejemplo WO 03/02284. Por ejemplo, donde Ría es un anillo de triazol, el sistema de 3 anillos de un compuesto de la fórmula (II) puede ser ensamblado a un número de formas diferentes como se ilustra más adelante para el triazol no sustituido. Pueden ser utilizados procesos similares para los triazoles sustituido y otros valores de Ría. Será apreciado que X en la fórmula (II) como se muestra en el esquema siguiente puede ser el mismo a todo lo largo del ensamblaje del sistema de 3 anillos, o puede ser alterado en un punto apropiado antes del acoplamiento con el compuesto de la fórmula (lia); por ejemplo un compuesto de la fórmula (II) en donde X I o Br puede ser convertido a un compuesto donde X es un ácido borónico o un éster, o un derivado de trimetilestannilo, y luego acoplado con un compuesto de la fórmula (lía) con un sustituyente X adecuado, por ejemplo bromo o yodo. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (lia) en donde X es un ácido borónico o éster, o un derivado de trimetilestannilo, se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde X es un derivado de halo adecuado tal como yodo o bromo.

Los compuestos de la fórmula (Ha) pueden ser derivados de un derivado de piridina sustituido con oxima, como se muestra más adelante, en donde X es bromo o yodo. El derivado de oxima mismo puede ser derivado de derivados de halo-piridina simple vía aldehído-halopiridinas . Donde es requerido un enantiómero simple, el centro quiral sobre el anillo de isoxazol puede ser introducido mediante cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo mediante resolución de un grupo éster, por ejemplo utilizando una enzima tal como una lipasa para lograr la selectividad. Este proceso es ilustrado más adelante para un éster de butilo, no obstante se apreciará que pueden ser utilizados otros esteres de alquilo o de alquenilo, y que la resolución y la hidrólisis pueden ser logradas en un paso simple mediante hidrólisis de éster selectiva catalizada por enzima. Se apreciará también que la resolución podría ser lograda mediante esterificación catalizada por enzima, de un grupo hidroxilo, seguida por la hidrólisis para dar el alcohol quiral mostrado más adelante. El grupo hidroxilo puede ser luego elaborado para dar el compuesto requerido de la fórmula (Ha) . Se apreciará que X en la fórmula (Ha) como se muestra en el esquema siguiente puede ser el mismo a todo lo largo del ensamblaje del sistema de dos anillos, o puede ser alterado en un punto apropiado antes del acoplamiento con el compuesto de la fórmula (II) : resolución luego hidrólisis La formación del sustituyente OR4 a partir de un sustituyente hidroximetilo puede ser llevada a cabo en cualquier etapa de la secuencia sintética con protección y desprotección como sea necesario. Los precursores sintéticos adecuados para el grupo OR4 son por ejemplo el grupo hidroxilo, grupo halo [u otro grupo saliente (LG) tal como un éster de mesilato o de tosilato] e imidatos tales como trifluoroacetimidato . Los ejemplos de transformaciones de formación de éter se muestran enseguida . Se apreciará que las secuencias sintéticas mostradas en el esquema de reacción siguiente puede ser aplicada en cualquier etapa apropiada durante el ensamble del compuesto y de este modo, que G en el esquema de reacción siguiente puede representar los sistemas de anillo piridilo, piridil-fenilo, piridil-fenil-oxazolidinona o piridil-fenil-oxazolidinona-metiltriazol, adecuadamente sustituidos; Cuando los compuestos de la invención requieren transformación adicional del grupo R4a para producir el grupo OR4 deseado, cualesquiera secuencias de reacción bien conocidas en la técnica pueden ser utilizadas en la técnica, por ejemplo: Los compuestos de la fórmula (Ha) donde X es un ácido borónico o éster e Y es OR4, son novedosos y forman un aspecto independiente de la invención. Los compuestos particulares de este aspecto de la invención son compuestos de la fórmula (Ha) en donde R4 es como se define en cualquiera de los aspectos o modalidades de la invención descrita anteriormente en la presente o posteriormente.

Los compuestos de la fórmula (Ha) donde X es un halógeno e Y es OR4, son novedosos y forman un aspecto independiente de la invención. Los compuestos particulares de este aspecto de la invención son los Intermediarios 14, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 y 28. Se entenderá que por "X es un ácido borónico o éster" significa que X es el grupo -B (ORA) (ORB) , en donde RA y RB son independientemente seleccionados de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (tales como metilo, etilo e isopropilo) , o RA y RB conjuntamente forman un puente de 2 o 3 átomos de carbono entre los dos átomos de oxígeno enlazados al átomo de boro para formar un anillo de 5 o de 6 miembros respectivamente (en donde el puente de 2 ó 3 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo, por ejemplo para formar un puente de 1,1,2,2-tetrametiletileno) , o RA y RB conjuntamente forman un grupo 1,2 -fenilo (con lo cual da un éster de catecol) . La eliminación de cualesquiera grupos protectores, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster o amida hidrolizable in vivo están dentro de la experiencia de un químico orgánico ordinario, utilizando técnicas estándares. Además, los detalles sobre estos pasos, por ejemplo la preparación de los profármacos de éster hidrolizables in vivo ha sido proporcionada, por ejemplo, en la sección anterior sobre tales esteres.

Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención es requerida, ésta puede ser obtenida al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un material inicial ópticamente activo (formado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado) , o mediante resolución de una forma racémica del compuesto o intermediario utilizando un procedimiento estándar, o mediante separación cromatográfica de los diastereoisómeros (cuando se produzcan) . Las técnicas enzimáticas pueden ser también útiles para la preparación de los compuestos y/o intermediarios ópticamente activos. Similarmente, cuando un regioisómero puro de un compuesto de la invención es requerido, éste puede ser obtenido al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un regioisómero puro como un material inicial, o mediante resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermediarios utilizando un procedimiento estándar. Los compuestos de la fórmula (II) en donde X = Br (fórmula (He) pueden ser elaborados a partir de los compuestos de la fórmula (II) en donde X = H (fórmula (IIb) mediante bromación directa de una solución del compuesto de la fórmula (Hb) utilizando bromo generado en situ a partir de bromato, un bromuro y un ácido (en donde cada X es independientemente H o F y Rp se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -Si [ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] 3).

(IIc) (Ilb) Se apreciará que la producción del bromo en el medio de reacción, por ejemplo mediante la reacción entre un bromato, un bromuro y ácido, de acuerdo a la reacción: Br03- + 6H+ + 5Br- -_> 3Br2 + 3H20 es una manera conveniente para evitar problemas asociados con la degradación de las soluciones de bromo con el tiempo. Convenientemente, el ácido y el bromuro pueden ser proporcionados conjuntamente mediante el uso de ácido bromhídrico. Adecuadamente, el bromuro es adecuado como una solución en agua, por ejemplo una solución acuosa de ácido bromhídrico, tal como una solución acuosa al 48% p/p de ácido bromhídrico. Puede ser utilizada cualquier concentración conveniente de tal solución. Convenientemente, el bromato es un bromato de metal alcalino, tal como un bromato de potasio o bromato de sodio. Adecuadamente, el bromato es adecuado como una solución en agua.

El compuesto de la fórmula (IIb) puede ser disuelto en cualquier solvente orgánico adecuado. En este contexto, adecuado significa que el solvente orgánico debe ser miscible con el agua y no debe reaccionar con los otros reactivos. Un solvente adecuado es el ácido acético. El compuesto de la fórmula (IIb) puede ser disuelto en una mezcla de solvente orgánico adecuado, tal como ácido acético, y agua . Convenientemente, la solución acuosa de bromuro es agregada a la solución del compuesto de la fórmula (IIb) , luego la solución de bromato es agregada. La reacción entre el bromato y el bromuro en presencia de ácido es exotérmica. Convenientemente, puede ser enfriado un recipiente que contiene la mezcla de reacción, por ejemplo en un baño de hielo, pero el mantenimiento a una temperatura particular no es esencial para el rendimiento o para la calidad del producto producido. Convenientemente, un recipiente que contiene la mezcla de reacción es enfriado en un baño de hielo, tal que la temperatura de la reacción está en el intervalo entre 10 y 30°C durante la adición del bromato. Adecuadamente, un ligero exceso molar de bromato y bromuro son utilizados en comparación a la cantidad del compuesto de la fórmula (Hb) utilizado. La proporción de adición de la solución de bromato no es crítica, convenientemente, ésta es agregada a una proporción tal que la temperatura de la reacción es mantenida entre 10 y 30°C durante la adición del bromato. La mezcla de reacción puede ser agitada, por ejemplo aproximadamente a temperatura ambiente, hasta que la reacción se completa. Típicamente, la reacción puede tomar 3 a 4 horas para completarse, incluyendo el tiempo requerido para la adición del bromato. Después de que se completa la reacción, es deseable eliminar cualquier bromo en exceso, generado antes del aislamiento del producto. Convenientemente, esto puede ser logrado mediante la adición de una solución de metabisulfito, por ejemplo una solución de metabisulfito de sodio en agua. Se agrega suficiente metabisulfito para reaccionar con cualquier bromo residual. El producto puede ser aislado mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo mediante filtración a partir de la mezcla de reacción, o mediante disolución en otro solvente orgánico, y lavado y evaporación apropiados. Si el producto se solidifica a partir de la mezcla de reacción, puede ser conveniente redisolverlo (por ejemplo mediante calentamiento de la solución, por ejemplo a 80-85°C) y permitir la cristalización de una manera controlada. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula (He) a partir de un compuesto de la fórmula (IIb) como se definió anteriormente en la presente, comprendiendo dicho proceso el tratamiento de una solución del compuesto de la fórmula (Hb) con un bromato de metal alcalino, y ácido bromhídrico. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula (He) a partir de un compuesto de la fórmula (Hb) como se definió anteriormente en la presente, dicho proceso comprende: a) el tratamiento de una solución del compuesto de la fórmula (IIb) en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado con ácido bromhídrico acuoso; y b) la adición de una solución acuosa de un bromato de metal alcalino; De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula (He) a partir de un compuesto de la fórmula (Hb) como se definió anteriormente en la presente, dicho proceso comprende: a) el tratamiento de una solución del compuesto de la fórmula (IIb) en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado con ácido bromhídrico acuoso; y b) la adición de una solución acuosa de un bromato de metal alcalino; y c) la adición de una solución de metabisulfito de sodio para reaccionar con cualquier bromo en exceso. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula (He) a partir de un compuesto de la fórmula (Hb) como se definió anteriormente en la presente, dicho proceso comprende : a) el tratamiento de una solución del compuesto de la fórmula (IIb) en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado con ácido bromhídrico acuoso; y b) la adición de una solución acuosa de un bromato de metal alcalino; c) la adición de una solución de metabisulfito de sodio para reaccionar con cualquier bromo en exceso; d) el aislamiento del producto del compuesto de la fórmula (He) . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para formar, un compuesto de la fórmula (lie) a partir de un compuesto de la fórmula (Hb) como se definió anteriormente en la presente, dicho proceso comprende : a) el tratamiento de una solución del compuesto de la fórmula (IIb) en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado con ácido bromhídrico acuoso; y b) la adición de una solución acuosa de un bromato de metal alcalino; c) la adición de una solución de metabisulfito de sodio para reaccionar con cualquier bromo en exceso; d) el aislamiento del producto del compuesto de la fórmula (He) mediante calentamiento de la mezcla resultante del paso c) hasta que cualquier sólido se ha disuelto, y luego enfriando la solución hasta que el compuesto de la fórmula (He) se cristaliza. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para el uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la invención de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un humano . Con el fin de utilizar un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, (de aquí en adelante en esta sección con relación a la composición farmacéutica "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de los mamíferos incluyendo humanos, en particular en el tratamiento de infecciones, es formulado normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas suaves o duras, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), para el uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones acuosa o aceitosas o suspensiones) , para la administración como gotas oftálmicas, para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para la administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para la administración intravenosa, subcutánea, sub-lingual, intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal) . Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede también contener (por ejemplo a través de co-formulación) o ser coadministrado (simultánea, secuencial o separadamente) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos típicamente útiles (por ejemplo, ß-lactamas, macrólidos, quinolonas o aminoglucósidos) y/o otros agentes anti-infecciosos (por ejemplo, un antifúngico tipo triazol o anfotericina) . Éstos pueden incluir carbapenems, por ejemplo meropenem o imipenem, para ampliar la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención pueden también ser co-formulados o co-administrados con productos proteicos (BPI) que incrementan la permeabilidad/bactericidas inhibidores de la bomba de eflujo para mejorar la actividad contra las bacterias gram-negativas y las bacterias resistentes a agentes antimicrobianos. Los compuestos de esta invención pueden también ser co-formulados o coadministrados con una vitamina, por ejemplo vitamina B, tal como vitamina B2 , vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico. Los compuestos de la invención pueden también ser formulados o co-administrados con inhibidores de ciclooxigenasa (COX) , particularmente inhibidores de COX-2. En un aspecto de la invención, un compuesto de la invención es co-formulado con un agente antibacteriano que es activo contra bacterias gram-positivas. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención es co-formulado con un agente antibacteriano que es activo contra bacterias gram-negativas. En otro aspecto más de la invención, un compuesto de la invención es co-administrado con un agente antibacteriano que es activo contra bacterias gram-positivas. En otro aspecto más de la invención, un compuesto de la invención es co-administrado con un agente antibacteriano que es activo contra bacterias gram-negativas. Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Una composición farmacéutica que va a ser dosificada intravenosamente puede contener ventajosamente (por ejemplo para aumentar estabilidad) un agente bactericida, antioxidante o reductor adecuado, o un agente secuestrador adecuado . Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación en tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y de desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, o anti -oxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden ser no recubiertas o recubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para el uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o kaolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales es mezclado el ingrediente activo con agua o con un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más agentes suspensores, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivado de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener uno o más conservadores (tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como una parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas pueden también contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral grata al paladar. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, contienen en general el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente suspensor y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, pueden estar también presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstas. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como de soya, lecitina y éteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno tales como oleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores . Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sucrosa, y pueden también contener un demulcente, conservador, saborizantes y/o agente colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden también estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa, inyectable estéril, la cual puede ser formulada de acuerdo a procedimientos conocidos utilizando uno o más agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes suspensores, los cuales han sido mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo una solución en 1 , 3-butanodiol . Los agentes aumentadores de la solubilidad, por ejemplo ciclodextrinas pueden ser utilizados. Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para surtir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Los propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, pueden ser utilizados y el dispositivo de aerosol, y son convenientemente dispuestos para surtir una cantidad medida del ingrediente activo. Para información adicional sobre la formulación, el lector puede referirse al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. La cantidad del ingrediente activo que es combinado con uno o más excipientes para producir una forma de dosis simple, variará necesariamente dependiendo del hospedero tratado y de la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a humanos contendrá en general, por ejemplo, de 50 mg a 5 g del agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% en peso de la composición total. Las formas de dosis unitaria contendrán en general aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 2 g de un ingrediente activo. Para información adicional sobre las Rutas de Administración y los Regímenes de Dosificación, el lector debe referirse al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, preferentemente entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Especialmente preferida es una tableta o cápsula que contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en el intervalo de 100 mg a 500 mg . En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, por ejemplo una inyección que contiene entre 0.1% p/v y 50% p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.5 mg/kg hasta 20 mg/kg de un compuesto de esta invención, siendo administrada la composición 1 a 4 veces por día. En otra modalidad más, una dosis diaria de 5 mg/kg hasta 20 mg/kg de un compuesto de esta invención es administrada. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser dada por medio de una inyección de bolo. Alternativamente, la dosis intravenosa puede ser administrada por infusión continua en un periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente puede recibir una dosis diaria oral que puede ser aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, siendo administrada la composición 1 a 4 veces por día. En lo anterior, otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación de medicamentos, las modalidades alternativas de los compuestos de la invención descritos aquí, también aplican.

Actividad Antibacteriana: Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen un amplio espectro de actividad en vitro contra organismos Gram-positivos estándares, que son utilizados para seleccionar la actividad contra bacterias patógenas. Notablemente, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran actividad contra enterococos, neumococos y cepas de S. aureus resistentes a la meticilina y estafilococos coagulasa-negativos, junto con cepas de Hemophilus y Moraxella. El espectro antibacteriano y la potencia de un compuesto particular pueden ser determinados en un sistema de prueba estándar. Las propiedades (antibacterianas) de los compuestos de la invención pueden ser también demostradas y evaluadas in vivo en pruebas convencionales, por ejemplo, mediante dosificación oral y/o intravenosa de un compuesto de un mamífero de sangre caliente utilizando técnicas estándares. Los siguientes resultados fueron obtenidos sobre un sistema de prueba en vitro estándar. La actividad es descrita en términos de la concentración inhibitoria mínima (MIC) determinada por la técnica de dilución en agar con un tamaño de inoculo de 104 Unidades Formadoras de Placa (UFC) /punto. Típicamente, los compuestos son activos en el intervalo de 0.01 a 256 µg/ml. Los estafilococos fueron probados sobre agar, utilizando un inoculo de 104 UFC/punto y una temperatura de incubación de 37°C por 24 horas -condiciones de prueba estándar para la expresión de la resistencia a la meticilina.

Los estreptococos y enterococos fueron probados sobre agar suplementado con 5% de sangre de caballo desfibrinada, un inoculo de 104 UFC/punto y una temperatura de incubación de 37°C en una atmósfera de 5% de dióxido de carbono por 48 horas -es requerida sangre para el desarrollo de algunos de los organismos de prueba. Los organismos Gram-negativos fastidiosos fueron probados en caldo de Mueller-Hinton, suplementado con hemina y NAD, desarrollados aeróbicamente por 24 horas a 37°C, y con un inoculo de 5xl04 UFC/pozo. Por ejemplo, los siguientes resultados fueron obtenidos para el compuesto de Ejemplo 4: Organismo MIC ( µg/ml ) Staphylococcus aureus: MSQS 0 . 25 MRQR 0 . 5 Streptococcus pneumoniae 0 . 06 Haemophilus influenzae 8 Moraxella catarrhalis 0 . 15 Streptococcus pneumoniae resistente a linezolid 1 MSQS = sensible a la meticilina y sensible a la quinolona MRQR = resistente a la meticilina y resistente a la quinolona La actividad de los compuestos de la invención contra MAO-A fue probada utilizando un ensayo in vitro estándar basado en la enzima hepática humana expresada en levaduras como se describe en Biochem. Biophys . Res. Commun. 1991, 181, 1084-1088. Los compuestos de los Ejemplos mostraron valores de Ki de > 5 µM cuando se midieron en tal ensayo como se describe anteriormente. El Ejemplo 4 mostró un valor Ki de 8 µM. Se apreciará que, como se describe en la solicitud de Patente WO 03/072575, los compuestos con 4-alquil-triazoles en general demuestran menor inhibición de MAO-A que los compuestos análogos de triazol no sustituidos. Se describen además los compuestos de la fórmula general (I) como se definen anteriormente en la presente, en donde R4 es alilo (opcionalmente sustituido sobre el doble enlace carbono-carbono por 1, 2 ó 3 (grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y los compuestos en donde R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con azido. Estos compuestos, tales como los Ejemplos de Referencia 2 y 9 tienen actividad antibacteriana, y además pueden ser útiles como intermediarios para otros compuestos de la fórmula (I) (particularmente donde R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con azido) . Ciertos intermediarios y/o Ejemplos de Referencia descritos posteriormente en la presente están dentro del alcance de la invención y/o pueden también poseer actividad útil, y son proporcionados como una característica adicional de la invención. En particular, un aspecto adicional de la invención es el Ejemplo de Referencia 11. La invención es ahora ilustrada pero no limitada por los siguientes Ejemplos en los cuales, a no ser que se establezca de otro modo: (i) las evaporaciones fueron llevadas a cabo mediante evaporación rotatoria a vacío y los procedimientos de tratamiento fueron llevados a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales mediante filtración; (ii) las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente, que está típicamente en el intervalo de 18 a 26°C y sin exclusión de aire, a no ser que se establezca de otro modo, o a no ser que la persona experta pudiera de otro modo trabajar bajo una atmósfera inerte; (iii) se utilizó cromatografía en columna para purificar los compuestos, ya sea mediante el procedimiento instantáneo sobre gel de sílice 60 de fase normal de malla 230-400, o mediante el procedimiento instantáneo sobre gel de sílice de fase inversa (C-18, RediSep, Isco, Inc.), o mediante HPLC sobre gel de sílice de fase inversa (por ejemplo: Waters YMC-ODS AQ, C-18) utilizando una Plataforma Wilson 215, a no ser que se indique de otro modo; (iv) los rendimientos son dados para ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) la estructura de los productos finales de la invención fue en general confirmada mediante Resonancia Magnética Nuclear (NMR por sus siglas en ingles) y las técnicas espectrales de masa [los espectros de resonancia magnética de protones fueron en general determinados en DMSO-d6 a no ser que se establezca de otro modo, utilizando un espectrómetro Bruker a 300, 400 ó 500 MHz; los desplazamientos químicos son reportados en partes por millón de campo bajo a partir de tetrametilsilano como un estándar interno (escala d) o con relación al solvente. Las multiplicidades pico son mostradas de este modo. S, singulete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; br, amplio; la espectroscopia de masa fue realizada utilizando un espectrómetro de masa Micromass Quattro (para ESP) y un instrumento Agilent 1100 MSD (para APCI) ; rotaciones ópticas fueron determinadas a 589 nm a 20°C utilizando un Polarímetro Perkin Elmer 341; (vi) cada intermediario fue purificado al estándar requerido para la etapa subsiguiente y fue caracterizado en detalle suficiente para confirmar que la estructura asignada era correcta; la pureza fue evaluada mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC por sus siglas en ingles) , LC-MS, cromatografía en capa delgada (TLC por sus siglas en ingles) o NRM y la identidad fue determinada mediante espectroscopia de masa y/o espectroscopia de NRM como sea apropiado; (vii) en las cuales pueden ser utilizadas las siguientes abreviaturas : DMF es N,N-dimetilformamida; DMA es N,N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía en capa delgada; HPLC es cromatografía líquida de alta presión; MPLC es cromatografía líquida de presión media; DMSO es sulfóxido de dimetilo; CDC13 es cloroformo deuterado; MS es espectroscopia de masa; ESP es electrorrocío; El es impacto de electrones; Cl es ionización química; APCI es ionización química a presión atmosférica; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; fosforilo es (HO) 2. P (O) -O- ; fosfirilo es (HO)2-P-0-; el Blanqueador es hipoclorito de sodio "Clorox" al 6.15%; DMAP es 4-dimetilaminopiridina; THF es tetrahidrofurano; TFA es ácido trifluoroacético; RT es temperatura ambiente; cf = comparar . (viii) las temperaturas son citadas como °C. (ix) la resina de carbonato MP es una resina en fase sólida para el uso en la depuración de ácido, disponible de Argonaut Technologies, la estructura química es PS-CH2N(CH2CH3) 3+ (CO32)0.5 Ejemplo de Pro-fármaco 1: { [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-OXQ-5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}acetato de ter-butilo El { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}acetato de ter-butilo (Intermediario 12, 175 mg, 0.47 mmol), la (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H- 1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 201 mg, 0.52 mmol), carbonato de potasio (200 mg, 1.45 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (54 mg, 0.047 mmol) se suspendieron en DMF (2.5 mi) y agua (0.25 mi). La mezcla se calentó a 80°C por 1 hora, se vacío en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1 a 5% de metanol en diclorometano) . El material de este modo obtenido se trituró con diclorometano: éter dietílico : hexano (1:5:5) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico: hexano (1:1). El compuesto del título fue obtenido de este modo como un sólido blanquecino (110 mg) : punto de fusión: 186°C. MS (electrorrocío) : 553 (M+l) para C27H29FN606 RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.41 (s, 9H) ; 3.36 (dd, 1H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 3.62 (dd, 1H) ; 3.67 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.04 (s, 2H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.92 (m, 1H) ; 5.18 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Intermediario 1_: éster (5R) -3- (3-f luoro-f enil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético La (5R) -3- (3-fluorofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (40 g, 0.189 mol, ver Upjohn WO 94-13649) se suspendió mediante agitación en 400 mi de diclorometano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron trietilamina (21 g, 0.208 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0.6 g, 4.9 mmol), seguido por la adición gota a gota de anhídrido acético (20.3 g, 0.199 mol) en 30 minutos, y la agitación se continuó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregaron 250 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado, la fase orgánica se separó, se lavó con fosfato diácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el producto deseado (49.6 g) como un aceite. MS (ESP) : 254 (MH+) para C?2H12FN04 5 RMN (300 MHz) (CDC13) d: 2.02 (s, 3H) ; 3.84 (dd, 1H) ; 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H) ; 4.32 (dd, 1H) ; 4.95 (m, 1H) ; 6.95 (td, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.43 (t, 1H) ; 7.51 (d, 1H) .

Intermediario 2; éster (5R) -3- (3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético El éster (5R) -3- (3-fluoro-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético (Intermediario 1, 15.2 g, 60 mmol) se disolvió en una mezcla de 100 mi de cloroformo y 100 mi de acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno, y se agregó trifluoroacetato de plata (16.96 g, 77 mmol). Se agregó yodo (18.07 q, 71 mmol) en porciones en 30 minutos a la solución vigorosamente agitada, y la agitación se continuó a temperatura ambiente por 18 horas. Ya que la reacción no se completó, se agregó una porción adicional de trifluoroacetato de plata (2.64 g, 12 mmol) y la agitación se continuó por 18 horas. Después de la filtración, la mezcla se agregó a una solución de tiosulfato de sodio (3%, 200 mi) y 200 mi de diclorometano, y la fase orgánica se separó, se lavó con 200 mi de tiosulfato de sodio, con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera (200 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto crudo se suspendió en 100 mi de isohexano, y se agregó suficiente éter dietílico para disolver impureza café mientras que se agitaba por 1 hora. La filtración dio 24.3 g del producto deseado como un sólido de color crema. MS (ESP) : 380 (MH+) para C?2HuFIN04 RMN (300 MHz) (DMSQ-d6) d: 2.03 (s, 3H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.15 (t, 1H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 4.30 (dd, 1H) ; 4.94 (m, 1H) ; 7.19 (dd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H) .

Intermediario 3 : (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona El éster (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético (Intermediario 2, 30 g, 79 mmol) se trató con carbonato de potasio (16.4 g, 0.119 mmol) en una mezcla de 800 mi de metanol y 240 mi de diclorometano, a temperatura ambiente por 25 minutos, luego se neutralizó inmediatamente por la adición de 10 mi de ácido acético y 500 mi de agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se disolvió en 1.2 litros de diclorometano, la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y evaporación dieron 23 g del producto deseado. MS (ESP) : 338 (MH+) para C?0H9FINO3 RMN (300 MHz y DMSQ-d6) d: 3.53 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.07 (t, 1H) ; 4.70 (m, 1H) ; 5.20 (t, 1H) ; 7.21 (dd, 1H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 7.81 (t, 1H) .

Intermediario 4; metansulfonato de [ (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo La (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- (hidroximetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 3, 25.0 q, 74.2 mmol) se agitó en 250 mi de diclorometano a 0°C. Se agregó trietilamina (10.5 g, 104 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (11.2 g, 89.0 mmol) y la reacción se agitó toda la noche, calentándose lentamente a temperatura ambiente. La solución amarilla se diluyó con bicarbonato de sodio y el compuesto se extrajo utilizando diclorometano (3x250 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (30.3 g) . MS (ESF) : 416 (MH+) para CnH??FIN05S RMN 1H (300 MHz) (DMSQ-d6: 3.24 (s, 3H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.43-4.52 (m, 2H) ; 4.99-5.03 (m, 1H) ; 7.21 (dd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.83 (t, 1H) . Intermediario 5 (5R) -5- (azidometil) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona El metansulfonato del [ (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo (Intermediario 4, 6.14 g, 14.7 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mi). Se agregó azida de sodio (1.92 g, 29.6 mmol) y la reacción se agitó a 75°C toda la noche. La mezcla amarilla se vació en bicarbonato de sodio hemisaturado y se extrajo utilizando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4.72 g) . MS (ESP) : 363 (MH+) para C?0H8FIN402 RMN H (300 MHz) (DMSO-d6) : 3.72-3.82 (m, 3H) ; 4.14 (t, 1H) ; 4.89-4.94 (m, 1H) ; 7.22 (dd, 1H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 7.83 (t, 1H) .

Intermediario 6: (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- ( 1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona La (5R) -5- (azidometil) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 5, 30.3 g, 72.9 mmol) se agitó en 1,4-dioxano. Se agregó biciclo [2.2.1] hepta-2, 5-dieno (40.3 g, 437 mmol) y la reacción se calentó a 100°C toda la noche. La mezcla café resultante se filtró y el producto deseado se obtuvo como un sólido café claro (14.8 g) . MS (ESP) : 389 (MH+) para C?2H?0FIN4O2 RMN H (300 Mz) (DMSO-d6) : 3.90 (dd, 1H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.84 (d, 2H); 5.11-5.18 (m, 1H) ; 7.14 (dd, 1H) ; 7.49 (dd, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.82 (t, 1H) ; 8.17 (s, 1H) .

Intermediario 7; (5R) -3- [3-fluor-4- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona La (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- (1H-1,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 6, 2 g, 5.15 mmol), bis (pinacolato) diboro, (2.62 g, 10.3 mmol), acetato de potasio, 2.5 g (25.5 mmol), y el complejo de 1,1'- [bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano 0.38 g (0.52 mmol) se suspendieron en DMSO, 15 mi. La mezcla se calentó a 80 °C por 40 minutos para dar una solución negro claro. Se agregaron luego 150 mi de acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con cloruro de sodio saturado (2 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo oscuro se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 40 a 100% de acetato de etilo en hexano, seguido por 1-5% de acetonitrilo en acetato de etilo) para dar el producto como un sólido cristalino de color tostado, 1.97 g (98%). (nota - las impurezas altamente coloreadas eluyen delante de la banda del producto, se requirió elución extendida para obtener el producto) . RMN (300 Mz) (DMSQ-de) d: 1.28 (s, 12H) , 3.91 (dd, 1H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 7.27 (dd, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.62 (t, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ; 8.16 (s, 1H) .

Alternativamente : La (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- (1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 6, 5 g, 12.9 mmol), pinacolborano, 2.9 mi (20 mmol), trietilamina, 5.4 mi (39 mmol), y trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) , 0.92 g (1.3 mmol) se disolvieron en dioxano, 70 mi. La mezcla se calentó a 100°C por 90 minutos para dar una solución negra, la cual se concentró, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 0 a 5% de metanol en diclorometano con 1% de trietilamina) para dar el producto como un sólido café claro, 3.1 g.

Intermediario 8: cloruro de 5-bromo-N-hidroxipiridin-2-carboximidoilo La oxima del 5-bromopiridin-2-carbaldehído (49.5 g, 246.3 mmol) se disolvió en 150 mi de DMF seguido por adición de N-clorosuccinimida (39.5 g, 295.5 mmol). Se burbujeó luego HCl en la solución por 20 segundos para iniciar la reacción, la cual se dejó agitar por 1 hora. La reacción se vació en agua destilada (1 litro) y el precipitado se recolectó mediante filtración a vacío. La torta de filtro prensa se lavó con agua destilada (2 x 500 mi) y luego se secó toda la noche a vacío en un horno a 60°C (-762 mmHg (-30 pulgadas de Hg) para producir el producto como un polvo blanco (55 g) . RMN ? (300 Mz) (CDC13) d: 7.73 (d, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.73 (s, 1H) ; 12.74 (s, 1H) . NOTA: Lacrimógeno .

Intermediario 8a: oxima del 5-bromopiridin-2-carbaldehído El 5-bromo-piridin-2-carbaldehído (X. Wang et al, Tetrahedron Letters 41 (2000), 4335-4338) (60 g, 322 mmol) se agregó a metanol (700 mi) y luego se agregó agua (700 mi) seguido por la adición de clorhidrato de hidroxilamina (28 g, 403 mmol). Se agregó carbonato de sodio (20.5 g, 193.2 mmol) en 200 mi de agua y la reacción se agitó por 30 minutos. Se agregaron 500 mi de agua luego y el precipitado se filtró y se lavó con agua (2 x 300 mi) para dar el producto deseado (60 g) . RMN (DMSO-de) d: 7.75 (d, 1H) ; 8.09 (t, 2H) , 8.72 (s, 1H) ; 11.84 (s, 1H) .

Intermediario 9: butirato de [3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-ilmetilo El cloruro de 5-bromo-N-hidroxipiridin-2-carboximidoilo (Intermediario 8, 46 g, 195.7 mmol) se agregó a 200 mi de EtOAc seguido por la adición de butirato de alilo (145 mi, 1020.4 mmol) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó luego gota a gota trietilamina (30 mi, 215.8 mmol) en 100 mi de EtOAc en 1 hora. La reacción se dejó luego agitar por 1 hora a 0°C y luego se agregó 1 litro de EtOAc. El precipitado se retiró mediante filtración a vacío y el filtrado se concentró a vacío para producir el producto (65 g)- RMN *H (DMSO-d6) d: 0.81 (t, 3H) ; 1.43 (m, 2H) ; 2.24 (t, 2H) ; 3.21 (dd, 1H) ; 3.54 (dd, 1H) ; 4.13 (dd, 1H) ; 4.23 (dd, 1H) ; 5.01 (m, 1H) ; 7.85 (dd, 1H) ; 8.12 (dd, 1H) ; 8.81 (d, 1H) .

Intermediario 10: butirato de (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metilo Isómero ( +) asignado como (5S) con base en la comparación con Chem. Lett. 1993 p.1847. El butirato de [3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metilo racémico (Intermediario 9, 80 g, 0.244 mol) se disolvió en acetona (4 litros), y se agregó amortiguador de fosfato de potasio 0.1 M (pH ~7) (4 litros) con agitación vigorosa para dar una solución amarillo claro. Se agregó la PS-lipasa (1.45 g, Sigma cat no L-9156) y la mezcla se agitó suavemente a temperatura ambiente por 42 horas. La solución se dividió en 3 volúmenes iguales de ~2.6 litros y cada uno se extrajo con diclorometano (2 x 1 litro) , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El butirato de [(5S)-3-(5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metilo sin reaccionar se aisló vía cromatografía en columna instantánea (9:1 hexano: acetato de etilo) como un aceite amarillo claro, 36.4 g (45.5%) .

Intermediario 11: [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol El butirato de [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metilo (Intermediario 10, 16.88 g, 0.051 mol) se disolvió en metanol (110 mi) . Se agregó hidróxido de sodio acuoso al 50% (3.6 mi, 0.068 mol) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, se agregaron 75 mi de HCl 1M, seguido por concentración a vacío hasta ~100 mi de volumen total. Se agregó agua (~50 mi), y el precipitado blanco se recolectó y se enjuagó con agua. El filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo sólido se recolectó y se enjuagó con 10:1 hexano: acetato de etilo, luego se combinó con el precipitado inicial antes de secar a vacío para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, 12.3 g (93%). El análisis de HPLC quiral indicó < 0.5 % del isómero (-) que estaba presente. [a]D = + 139 (c = 0.01 g/ml en metanol) .

Intermediario 12 : { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-díhidroisoxazol-5-il]metoxi}acetato de ter-butilo El [ (5S)-3-(5-bromopiridm-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (Intermediario 11, 200 mg, 0.78 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) se disolvieron en THF (3 mi) , se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 65 mg, 1.63 mmol) cuidadosamente y la suspensión se agitó por 5 minutos y luego se enfrió a 0°C. Se agregó el bromoacetato de terbutilo (0.25 mi, 1.69 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con agua y HCl 1M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó vía cromatografía (gel de sílice, 10 a 20% de acetato de etilo en hexanos) . La evaporación del producto que contenía las fracciones y el secado a vacío produjeron el { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi }acetato de ter-butilo como un aceite espeso (179 mg) . RMN lH (400 MHz. DMS0-d6) d: 1.40 (s, 9H) ; 3.29 (dd, 1H) ; 3.47 (dd, 1H) ; 3.60 (dd, 1H) ; 3.65 (dd, 1H) ; 4.02 (d, 2H) ; 4.91 (m, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.12 (dd, 1H) ; 8.77 (d, 1H) .

Ejemplo de Referencia 2: (5R) -3- [4- (6-{ (5S) -5-[ (aliloxi)metil] -4,5-dihidroisoxazol-3-il}piridin-3-il) -3-fluorofenil] -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona La 2-{(5S)-5-[ (aliloxi) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il}-5-bromopiridina (Intermediario 13, 210 mg, 0.71 mmol), la (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 302 mg, 0.78 mmol), carbonato de potasio (293 mg, 2.12 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (82 mg, 0.071 mmol) se suspendieron en DMF (4 mi) y agua (0.4 mi) . La mezcla se calentó a 80°C por 1 hora, se vacío en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1 a 5% de metanol en diclorometano) .

El material obtenido de este modo se trituró con diclorometano: éter dietílico: hexano (1:5:5) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico:hexano (1:1). El compuesto del título fue obtenido de este modo como un sólido blanquecino (160 mg) : punto de fusión: 162°C. MS (electrorrocío) : 479 (M+l) para C24H23FN604 RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d: 3.27 (dd, 1H) ; 3.48-3.60 (m, 3H) ; 3.96 (dd, 1H); 4.01 (dt, 2H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.93 (m, 1H) ; 5.14 (dd, 1H) ; 5.18 ( , 1H) ; 5.24 (dd, 1H) ; 5.87 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Intermediario 13 2-{ (5S) -5- [ (aliloxi) metil] -4,5-dihidroisoxazol-3-il}-5-bromopiridina El [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (200 mg, 0.78 mmol) y el yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) se disolvieron en THF (3 mi), se agregó cuidadosamente hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 65 mg, 1.63 mmol) y la suspensión se agitó por 5 minutos y luego se enfrió a 0°C. Se agregó bromuro de alilo (0.15 mi, 1.74 mmol) , y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Una mezcla se diluyó cuidadosamente con agua y HCl 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó vía cromatografía (gel de sílice, 10 a 20% de acetato de etilo en hexanos) . La evaporación del producto que contenía las fracciones y el secado a vacío produjeron la 2-{ (5S) -5- [ (aliloxi)metil] -4, 5-dihidroisoxazol-3-il } -5-bromopiridina como un aceite espeso (214 mg) . RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.21 (dd, 1H) ; 3.52-3.58 (m, 3H) ; 3.99 (dt, 2H) ; 4.91 (m, 1H) ; 5.12 (dt, 1H) ; 5.22 (dt, 1H) ; 5.86 (m, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.11 (dd, 1H) ; 8.77 (d, 1H) .

Ejemplo 3: ácido { [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 ,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}acético El { [ (5S)-3-(5-{2-fluoro-4-[ (5R) -2-oxo-5- (1H-1, 2, 3-triazol-1 -ilmet il ) -1 , 3 -oxazolidin-3 -il] fenil}piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metoxi Jacetato de ter-butilo (Ejemplo de Pro-fármaco 1, 940 mg, 1.7 mmol se combinó con ácido trifluoroacético (12 mi) y se agitó para dar una solución café claro. La mezcla se agitó por 45 minutos a temperatura ambiente y luego se concentró para dar un aceite café espeso. El material se sónico con éter dietílico para dar un residuo sólido, el éter se decantó y el procedimiento se repitió nuevamente con éter dietílico y luego con éter dietílico : diclorometano (1:1) y el sólido se secó a vacío. El compuesto del título fue obtenido de este modo como un sólido blanquecino (840 mg) : punto de fusión: 190°C. MS (electrorrocío) : 497 (M+l) para C23H2?FN6Os RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.35 (dd, 1H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 3.66 (m, 2H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.08 (s, 2H) ; 4.29 (t, 1H) 4.86 (d, 2H) ; 4.92 (m, 1H) ; 5.18 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Ejemplo 4; 2- { [ (5S) -3- (5-{2 -fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1, 2 , 3 triazol-1-ilmetil-1, 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] etoxi} -N-metilacetamida El ácido { [ (5S)-3-(5-{2-fluoro-4-[ (5R)-2-oxo-5-(lH- 1,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}acético (Ejemplo 3, 500 mg, 1.0 mmol), pentafluorofenol (370 mg, 2.0 mmol), 4- (dimetilamino) piridina (3 mg, 0.025 mmol) y DMF (1 mi) se combinaron para dar una solución clara. Se agregó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (390 mg, 2.0 mmol), la solución se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el éster de pentafluorofenilo reactivo como un sólido pegajoso crudo (662 mg) el cual se utilizó sin caracterización o purificación adicionales . El éster de pentafluorofenilo (331 mg, 0.5 mmol) se combinó con metilamina (solución 2M en THF, 3 mi, 6 mmol) y dioxano (3 mi). La mezcla se calentó a 60°C por 1.5 horas, se evaporó, se volvió a disolver en metanol y se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0.5-5% de metanol/diclorometano) dio un sólido que se trituró con éter y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (135 mg) . Mp 153-156°C MS (electrorrocío) : 510 (M+l) para C24H24FN705 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6} d: 2.61 (d, 3H) ; 3.35 (dd, 1H) ; 3.54 (dd, 1H) ; 3.64 (d, 2H) ; 3.92 (s, 2H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.96 (m, 1H) ; 5.18 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.65 (bs, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.00 (d, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Ejemplo 5; 2-{ [ (5S) -3- (5- (2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2 ,3-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}-N,N-dimetilacetamida El ácido { [ (5S)-3-(5-{2-fluoro-4-[ (5R)-2-oxo-5-(lH-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}acético (Ejemplo 3, 500 mg, 1.0 mmol), pentafluorofenol (370 mg, 2.0 mmol), 4-(dimetilamino) piridina (3 mg, 0.025 mmol) y DMF (1 mi) se combinaron para dar una solución clara. Se agregó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (390 mg, 2.0 mmol), la solución se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el éster de pentafluorofenilo reactivo como un sólido pegajoso crudo (662 mg) el cual se utilizó sin caracterización o purificación adicionales . El éster de pentafluorofenilo (331 mg, 0.5 mmol) se combinó con dimetilamina (solución 2M en THF, 3 mi , 6 mmol) y dioxano (3 mi) . La mezcla se calentó a 60°C por 1.5 horas, se evaporó, se volvió a disolver en metanol y se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0.5-5% de metanol/diclorometano) dio un sólido que se trituró con éter y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (155 mg) . Mp 166-168°C MS (electrorrocío) : 524 (M+l) para C25H26FN7?5 RMN XH (400 MHz. DMSO-d6) d: 2.79 (s, 3H) ; 2.88 (s, 3H) ; 3.38 (dd, 1H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.20 (s, 2H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.92 (m, 1H) ; 5.18 (m, (S, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Ejemplo 6: (5R) -3-{3- fluoro-4 -[6-((5S)-5 -{[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2--oxoetoxi]metil}-4, 5--dihidroisoxazol -3-il)piridin-3--il]fenii}--5-(lH- 1,2,3 -triazol--1-ilmetil) - 1,3-oxazolidin-2-ona El ácido { [ (5S)-3-(5-{2-fluoro-4-[ (5R)-2-oxo-5-(lH- 1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi Jacético (Ejemplo 3, 200 mg, 0.4 mmol), pentafluorofenol (150 mg, 0.82 mmol), 4- (dimetilamino) piridina (3 mg, 0.025 mmol) y DMF (1 mi) se combinaron para dar una solución clara. Se agregó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (160 mg, 0.83 mmol), la solución se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el éster de pentafluorofenilo reactivo como un sólido pegajoso crudo (265 mg) el cual se utilizó sin caracterización o purificación adicionales . El éster de pentafluorofenilo se combinó con 1-metilpiperazina (0.25 mi, 2.26 mmol) y dioxano (4 mi). La mezcla se calentó a 60°C por 20 minutos, se evaporó y purifico mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0.5-20% de metanol/diclorometano) para dar un sólido (135 mg) que se disolvió en dioxano (10 mi) con calentamiento. Se agregó HCl (solución 0.4 M en dioxano, 0.68 mi, 0.272 mmol) para dar un precipitado. La suspensión se diluyó con éter dietílico (10 mi), se filtró, se enjuagó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (140 mg) . Mp 165-175°C MS (electrorrocío) : 579 (M+l) para C28H31FN805 RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.75 (s, 3H) ; 2.98 (amplio, 2H) 3.36 (bm, 3H); 3.54 (dd, 1H) ; 3.56 (s, 2H) ; 3.64 (bm, 2H) 3.96 (dd, 2H) ; 4.23-4.38 (m, 4H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.95 (m, 1H) 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.68 (t, 1H) 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 10.40 (amplio, 1H) .

Ejemplo (5R) -3- [3-Fluoro-4- (6-{ (5S) -5- [ (3-hidroxipropoxi)metil] -4 ,5-dihidroisoxazol-3-il}piridin-3-il) fenil] -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona El 3-{ [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}propan-l-ol (Intermediario 14, 370 mg, 1.17 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 457 mg, 1.18 mmol), carbonato de potasio (460 mg, 3.33 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (140 mg, 0.12 mmol) se suspendieron en DMF (5 mi) y agua (0.5 mi). La mezcla se calentó a 80 °C por 35 minutos, se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se secó a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0.5 a 10% de metanol en diclorometano) dio un sólido blanquecino. El material obtenido de este modo se disolvió en metanol (4 mi) con calentamiento, y se dejó enfriar para dar un precipitado. La mezcla se diluyó con éter dietílico (20 mi) y se sónico para dar un sólido fino, el cual recolectó, se enjuagó con éter dietílico y se secó a vacío. El compuesto puro del título fue obtenido de este modo como un sólido blanquecino (235 mg) : punto de fusión: 176°C. MS (electrorrocío) : 497 (M+l) para C24H25FN6?5 RMN H (400 MHz. DMSO-d6) d: 1.63 (p, 2H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.42 (t, 2H) ; 3.46-3.55 (m, 5H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.89 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Intermediario 14 : 3-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}propan-l-ol La 2-{(5S)-5-[ (aliloxi) met il] -4,5-dihidroisoxazol-3 -il } -5 -bromopiridina (Intermediario 12, 350 mg, 1.18 mmol) y el 9-borabiciclo [3.3.1 ] nonano (BBN, solución 0.5 M en THF, 7 mi, 3.5 mmol) se combinaron a 0°C. El baño frío se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. La solución se enfrió a 0°C, luego se agregó hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%, 1 mi) y peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, 0.5 mi) cuidadosamente. El baño frío se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, luego con cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación seguida por filtración a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice, enjuagando con 50% de acetato de etilo en hexano produjo el 3 - { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2 -il) -4 , 5-dihidroisoxazol -5-il] metoxi }propan-l -ol como un aceite amarillo espeso (370 mg) . RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.81 (p, 2H) ; 3.33 (dd, 1H) ; 3.49 (dd, 1H) ; 3.64 (m, 2H) ; 3.70 (t, 2H) ; 3.73 (t, 2H) ; 4.94 (m, 1H) ; 7.83 (dd, 1H) ; 7.89 (d, 1H) ; 8.64 (d, 1H) .

Ejemplo 8 (5S) -3- [3-fluoro- 4- [6-((5S)-5-{[(2-hidroxietil) ] metil} -4, 5 -dihidroisoxazol-3 -il) piridin-3 -il] fenil] -5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin- 2-ona dihidroisoxazol-5-il]metoxi }etanol (Intermediario 15, 0.302 g, 0.84 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 313 mg, 0.81 mmol), carbonato de potasio (223 mg, 1.62 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (0.049 g, 0.042 mmol) se suspendieron en DMF (5.6 mi) y agua (0.56 mi). La mezcla se calentó a 85°C por 1 hora, se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 100% de acetato de etilo hasta 30% de metanol en acetato de etilo) . El compuesto del título fue de este modo obtenido como un sólido blanquecino (0.160 g) : punto de fusión: 162°C. MS (electrorrocío) : 483.2 (M+l) para C23H23FN6?5 RMN H (300 MHz, Cloroformo-D) d: 2.08-2.01 (t, 1H) ; 3.52- 3.36 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 1H) ; 3.64-3.76 ( , 6H) ; 3.98-4.03 (m, 1H); 4.18 (t, 1H) ; 4.81 (m, 1H) ; 4.83 (s, 1H) ; 4.94-5.03 (m, 1H) ; 5.07-5.15 (m, 1H) ; 7.20-7.24 (dd, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ; 7.79 (s, 1H) ; 7.85-7.88 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; •8.18 (s, 1H) ; 8.74 (s, 1H) .

Intermediario 15; { (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihdroisoxazol-5-il]metoxi) acetaldehido La 2-{ (5S) -5- [ (aliloxi) metil] -4, 5-dihidroisoxazol-3-il}-5-bromopiridina (Intermediario 13, 0.500 g, 1.7 mmol) disuelta/suspendida en THF:agua (1:1, 8 mi). Una cantidad catalítica de tetróxido de osmio se agregó a la mezcla de reacción con agitación. Se agregó peryodato de sodio (1.80 g, 8.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente. Se formó una gran cantidad de precipitado. La reacción se monitorizó mediante TLC y se completó después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto del título se obtuvo como un aceite oscuro (0.525 g)- MS (electrorrocío) : 299.0 (M+l) RMN H (300 MHz, Cloroformo-D) d: 3.31-3.53 (m, 2H) ; 3.70-3.71 (m, 2H) ; 4.89-4.98 (m, 1H) ; 5.23 (s, 2H) ; 7.76-7.85 (m, 2H) ; 8.59 (m, 1H) ; 9.64 (s, 1H) Intermediario 16 : 2-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 ,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etanol El { [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi Jacetaldehído (Intermediario 15, 0.525 g, 0.18 mmol) se disolvió en 10 mi de MeOH, y luego se dejó enfriar a 0°C utilizando un baño de hielo/agua. Se agregó lentamente borohidruro de sodio (0.131 g, 0.36 mmol). Después de la terminación de la adición, la mezcla se dejó agitar calentándose hasta temperatura ambiente y luego se agitó por 30 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 100% de hexanos hasta 100% de acetato de etilo) produjo el compuesto del título (0.287 g) . MS (electrorrocío) : 303.08 (M+l) RMN H (300 MHz, Cloroformo-D) d: 3.29-3.55 (m, 2H) ; 3.63-3.71 (m, 6H) ; 4.89-5.01 (m, 1H) ; 7.81-7.91 (m, 2H) ; 8.64 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 9: (5R) -3- [4- (6-{ (5S) -5- [ (2-azidoetoxi)metil-4,5-dihidroisoxazol-3-il}piridin-3-il) -3-fluorofenil] -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona 2-{ (5S)-5-[ (2-azidoetoxi)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il } -5-bromopiridina (Intermediario 17, 360 mg, 1.1 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 425 mg, 1.1 mmol), carbonato de potasio (460 mg, 3.33 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (132 mg, 0.11 mmol) se suspendieron en DMF (5 mi) y agua (0.5 mi). La mezcla se calentó a 80°C por 40 minutos, se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se secó a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0.5 a 5% de metanol en diclorometano) dio un aceite espeso. El aceite se disolvió en diclorometano (4 mi) , se diluyó con éter dietílico (20 mi) y se sónico para dar un sólido fino, el cual se recolectó, se enjuagó con éter dietílico y se secó a vacío. El compuesto del título fue obtenido de este modo como un sólido blanquecino (205 mg) : punto de fusión: 148°C. MS (electrorrocío) : 508 (M+l) para C23H22FN904 RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.29 (dd, 1H) ; 3.39 (t, 2H) ; 3.53 (dd, 1H) ; 3.62-3.68 (m, 4H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H); 4.93 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Intermediario 17 2-{ (5S)-5-[ (2-azidoetoxi)metil] -4,5-dihidroisoxazol-3-il}-5-bromopiridina El 2-{ [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il) -4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etanol (Intermediario 16, 320 mg, 1.06 mmol) y trifenilfosfina (500 mg, 1.9 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mi) y se enfriaron a 0°C. Se agregó difenilfosforilazida (0.46 mi, 2.1 mmol) seguido por adición gota a gota de diisopropilazodicarboxilato (0.42 mi, 2.1 mmol) en 10 minutos. El baño frío se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución turbia se enfrió a 0°C, luego se agregó metanol (1 mi) . El baño frío se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La solución se agitó por 5 minutos, luego se concentró a vacío para dar un aceite espeso. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10 a 25% de acetato de etilo en hexano) dio el compuesto del título como un aceite claro (285 mg) . RMN :H (400 MHz, CDC13) d: 3.36 (t, 2H) ; 3.39 (dd; 1H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 3.70 (d, 2H) ; 3.72 (t, 2H) ; 4.96 (m, 1H) ; 7.84 (dd, 1H) ; 7.90 (d, 1H) ; 8.65 (d, 1H) .

Ejemplo 10: (5S) -3- [3-fluoro-4- (6-{ (5S) -5- [ (2-morfolin-4-iletoxi)metil-4 ,5-dihidroisoxazol-3-il}piridin-3-il) fenil] -5-(1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona La 4-(2-{ [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il] metoxi } -etil) morfolina (Intermediario 18, 405 mg, 1.09 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 493 mg, 1.3 mmol), carbonato de potasio (360 mg, 2.6 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (0.075 g, 0.065 mmol) se suspendieron en DMF (8.9 mi) y agua (0.89 mi). La mezcla se calentó a 85°C por 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. Después la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vació en agua. El precipitado formado se filtró y se lavó con agua. La torta de filtro húmeda se disolvió en metanol: acetonitrilo 1:1, luego se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:metanol 1:1). El compuesto del título fue obtenido de este modo como un sólido cristalino beige (0.350 g) : punto de 11 fusión: 171°C. MS (electrorrocio) : 552.2 (M+l) para C27H30FN7O5 RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d: 2.36 (m, 5H) ; 74-3.57 (m, 10 H) 3.94-3.99 (m, 1H) ; 4.28-4.34 (m, 1H) ; 4.86-4.88 (m, 2H) 5.14-5.24 (m, 1H) ; 7.42-7.44 (dd, 1H) ; 7.57-7.62 (dd, 1H) 7.67-7.72 (m, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.98-8.01(d, 1H) ; 8.05-8.0 (d, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Intermediario 18; 4- (2-{ [5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 ,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil)morfolina El { [ (5S)-3-(5-bromo?iridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}acetaldehído (Intermediario 15, 0.068 g, 0.23 mmol) se disolvió en 3 mi de diclorometano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó morfolina (0.018 g, 0.21 mmol) a la mezcla de reacción seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.063 g, 0.29 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 18 horas.

Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción. Se agregó diclorometano y las capas se separaron. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía (10% hexanos en acetato de etilo hasta 40% de hexanos en acetato de etilo) . El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0.030 g) . MS (electrorrocío) : 372.0 (M+l) RMN XH (300 MHz, Cloroformo-D) d: 2.44-2.47 (m, 4H) ; 2.54-2.58 (m, 2H) ; 3.30-3.52 (m, 2H) ; 3.59-3.73 (m, 8H) ; 4.89-4.9Í (m, 1H) ; 7.81-7.91 (m, 2H) ; 8.64 (s, 1H) Ejemplo de Referencia 11: (5S) -3- (4-{6- [ (5S) -5- (etoximetil) • 4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]piridin-3il } -3-fluorofenil} -5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona La 5-bromo-2-[ (5S) -5- (etoximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina) (Intermediario 19, 240 mg, 0.84 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 310 mg, 0.80 mmol), carbonato de potasio (350 mg, 2.5 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (50 mg, 0.04 mmol) se suspendieron en DMSO (4.3 mi) y agua (0.43 mi). La mezcla se calentó a 85 °C por 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno.

Después la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 100% de diclorometano hasta 10% de metanol en diclorometano) . El sólido recolectado se recristalizó a partir de diclorometano/éter . El compuesto del título fue obtenido de este modo como un sólido cristalino beige (122 mg) : punto de fusión: 171°C. MS (electrorrocío) : 467.2 (M+l) para C23H23FN604 RMN *H (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.07-1.12 (t, 3H) ; 3.19-3.28 (m, 2H) ; 3.42-3.56 (m, 5H) ; 3.93-3.98 ( , 1H) ; 4.26-4.32 (m, 1H) ; 4.84-4.87 (m, 2H) ; 5.14-5.22 (m, 1H) ; 7.40-7.42 (dd, 1H) ; 7.56-7.60 (dd, 1H) ; 7.66-7.72 (m, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.98-8.00(d, 1H); 8.04-8.07 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Intermediario 19: 5-bromo-2- [ (5S) -5- (etoximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]piridina El { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (Intermediario 11, 300 mg, 1.0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (4.5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (100 mg, 2.3 mmol) a la mezcla de reacción con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente yoduro de etilo (0.2 mi, 2-3 mmol) . La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se monitorizó por TLC. La reacción se completó en 18 horas. La mezcla se apagó con metanol, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por medio de cromatografía (gel de sílice, 10 a 20% de acetato de etilo en hexanos) . La evaporación del producto que contenía las fracciones y el secado a vacío produjeron el compuesto del título como un aceite espeso (240 mg) . RMN XH (300 MHz, Cloroformo-D) d: 1.17-1.21 (m, 3H) ; 3.29-3.50 (m, 2H) ; 3.52-3.62 (m, 4H) ; 4.89-4.98 (m, 1H) ; 7.81-7.92 (m, 2H) ; 8.64 (s, 1H) Ejemplo 12 (5S) -3- (4-{6- [ (5S) -5- (etoximeti) -4 ,5-dihidroisoxazol-3-il]piridin-3-il} -3-fluorofenil) -5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona La 5-bromo-2-{ (5S) -5-[ (2-metoxietoxi)metil]-4, 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina (Intermediario 20, 375 mg, 1.2 mmol) , (5R)-3-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 443 mg, 1.14 mmol), carbonato de potasio (315 mg, 2.3 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (69 mg, 0.06 mmol) se suspendieron en DMF (6.75 mi) y agua (0.68 mi). La mezcla se calentó a 85°C por 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vació en agua. El precipitado formado se filtró y se lavó con agua. La torta de filtro prensa se cristalizó a partir de metanol/acetonitrilo, se filtró y se lavó con éter. El compuesto del título fue obtenido de este modo como un sólido cristalino beige (152 mg) : punto de fusión: 150.9°C. MS (electrorrocío) : 497.2 (M+l) para C24H25FN6?5 RMN XH (300 MHz, Clorof ormo-D) d: 3.19 (s, 3H) ; 3.24-3.27 (m 1H) ; 3.34-3.43 (m, 3H) ; 3.48-3.60 (m, 4H) ; 3.81-3.60 (m, 1H) ; 4.05 (m, 1H); 4.65 (m, 2H) ; 4.83 (m, 1H) ; 4.95 (m, 1H) ; 7.04-7.09 (s, 2H) ; 7.22-7.31 (d, 1H) ; 7.58-7.63 (d, 1H) ; 7.63-77 (d, 1H); 7.86-7.89 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) .

Intermediario 20: 5-bromo-2-{ (5S) -5- [ (2-metoxietoxi)metil-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ] piridina El 2-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etanol (Intermediario 16, 393 mg, 1.3 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (13 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (91 mg, 3.9 mmol) a la mezcla de reacción con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente yoduro de metilo (0.163 mi, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se monitorizó mediante TLC. La reacción se completó en 1 hora y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se apagó con metanol, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó. La evaporación produjo el compuesto del título como un aceite espeso (375 mg) . RMN XH (300 MHz, Cloroformo-D) d: 3.21 (s, 3H) ; 3.14-3.57 (m, 8H); 4.84-4.93 (m, 1H) ; 7.86 (d, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.77 (s, 1H) .

Ejemplo 13: N- (2-{ [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil)metansulfonamida La N-(2-{ [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il] metoxi }etil) metansulfonamida (Intermediario 22, 270 mg, 0.71 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 280 mg, 0.72 mmol), carbonato de potasio (300 mg, 2.17 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (100 mg, 0.087 mmol) se suspendieron en DMF (4 mi) y agua (0.5 mi) . La mezcla se calentó a 80°C por 1 hora, se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se secó a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1 a 10% de metanol en acetato de etilo) dio un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en metanol con calentamiento (4 mi) , se enfrió a temperatura ambiente para dar un precipitado, se diluyó con éter dietílico (10 mi) y se sónico para dar un sólido fino, el cual se recolectó, se enjuagó con éter dietílico y se secó a vacío. El compuesto del título fue obtenido de este modo como un sólido blanquecino (70 mg) : punto de fusión: 170°C. MS (electrorrocío) : 560 (M+l) para C24H26FN706S RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.88 (s, 3H) ; 3.11 (q, 2H) ; 3.29 (dd, 1H) ; 3.48-3.56 (m, 3H) ; 3.60 (d, 2H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.92 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.07 (t, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Intermediario 21; (2-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol- 5-il] metoxi}etil) amina La 2-{ (5S) -5- [ (2-azidoetoxi) metil] -4,5-dihidroisoxazol-3-il}-5-bromopiridina (Intermediario 17, 630 mg, 1.93 mmol) se disolvió en diclorometano (20 mi) y metanol (6 mi) y se agregó agua (1.5 mi) para dar una mezcla bifásica. La resina de poliestireno enlazada a la trifenilfosfina (Argonaut Technologies, Inc. Foster City, CA USA) (1.57 mmol/g, 3.2 g, 5.02 mmol) se agregó y la suspensión resultante se agitó por 3 días a temperatura ambiente. La resina se filtró y se enjuagó con metanol : diclorometano (1:3, 200 mi). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo espeso (575 mg) . Este material crudo se utilizó como un Intermediario sin purificación adicional. MS (electrorrocío) : 301 (M+l) para CnH?4BrN302 Intermediario 22: N- (2-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 ,5-di idroisoxazol-5-il]metoxi}etil)metansulfonamida La (2-{ [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) amina (Intermediario 21, 280 mg, 0.93 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0.02 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 mi) y piridina (1 mi) luego se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.37 mi, 4.76 mmol) y la solución se agitó a 0°C por 1 hora, se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 0.2M, luego con cloruro de sodio saturado. La solución se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó, se trituró con éter ¡hexano (1:1) y se secó a vacío para dar el compuesto crudo del título como un aceite espeso (275 mg) que se utilizó como un intermediario sin purificación adicional. MS (electrorrocío) : 379 (M+l) para C?2H?6BrN30S Ejemplo 14: N- (2-{ [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H- 1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) ace amida La N-(2-{ [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) acetamida (Intermediario 23, 295 mg, 0.86 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 340 mg, 0.88 mmol), carbonato de potasio (360 mg, 2.61 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (120 mg, 0.104 mmol) se suspendieron en DMF (4 mi) y agua (0.5 mi). La mezcla se calentó a 80°C por 1 hora, se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se secó a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1 a 20% de metanol en acetato de etilo) dio un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en metanol con calentamiento (4 mi) , se enfrió a temperatura ambiente para dar un precipitado, se diluyó con éter dietílico (10 mi) y se sónico para dar un sólido fino, el cual se recolectó, se enjuagó con éter dietílico y se secó a vacío. El compuesto del título de este modo obtenido como un sólido blanquecino (200 mg) : punto de fusión: 134°C. MS (electrorrocío) : 524 (M+l) para C25H26FN705 RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.77 (s, 3H) ; 3.18 (q, 2H) ; 3.27 (dd, 1H); 3.46 (t, 2H) ; 3.54 (dd, 1H) ; 3.57 (d, 2H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.91 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.88 (bt, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Intermediario 23: N- (2-{ [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 ,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) acetamida La (2-{ [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) amina (Intermediario 21, 280 mg, 0.93 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0.02 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 mi) y piridina (1 mi) luego se enfriaron a 0°C. Se agregó gota a gota anhídrido metansulfonilacético (0.45 mi, 4.76 mmol) y la solución se agitó a 0°C por 1 hora, se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 0.2 M, luego con cloruro de sodio saturado. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto crudo del título como un sólido blanquecino (300 mg) que se utilizó como un intermediario sin purificación adicional . MS relectrorrocío) : 343 (M+l) para C?3H?6BrN303 Ejemplo 15: { [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2 ,3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 ,5-di idroisoxazol-5-il]metoxi}acetonitrilo El { [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}acetonitrilo (Intermediario 24, 165 mg, 0.56 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 240 mg, 0.62 mmol), carbonato de potasio (250 mg, 1.81 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (64 mg, 0.055 mmol) se suspendieron en DMF (3 mi) y agua (0.5 mi) . La mezcla se calentó a 80°C por 30 minutos, se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0.5 a 5% de metanol en diclorometano) . El material obtenido de este modo se cristalizó a partir de metanol : diclorometano (10:1) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (110 mg) : punto de fusión: 90-115°C. MS (electrorrocío) : 478 (M+l) para C23H20FN704 RMN XH (400 MHz, DMSQ-d6) d ; 3.28 (dd, 1H) ; 3.56 (dd, 1H) ; 3.68 (dd, 1H) ; 3.74 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.54 (s, 2H); 4.86 (d, 2H) ; 4.97 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Intermediario 24 : { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metoxi} acetonitrilo El [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (Intermediario 11, 325 mg, 1.26 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) se disolvieron en THF (5 mi) , se agregó cuidadosamente hidruro de sodio (dispersión al 60% en mineral aceite, 110 mg, 2.75 mmol) y la suspensión se agitó por 5 minutos luego se enfrió a 0°C. Se agregó bromoacetonitrilo (0.20 mi, 2.87 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con agua y HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por medio de cromatografía (gel de sílice, 10 a 30% de acetato de etilo en hexanos) . La evaporación del producto que contenía las fracciones y el secado a vacío produjeron el compuesto del título como un aceite espeso (169 mg) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d: 3.36 (dd, 1H) ; 3.54 (dd, 1H) ; 3.77 (dd, 1H) ; 3.81 (dd, 1H) ; 4.35 (s, 2H) ; 4.98 (m, 1H) ; 7.85 (dd, 1H) ; 7.90 (d, 1H) ; 8.65 (d, 1H) .

Ejemplo 16: (5R) -3- [3-fluoro-4- (6-{ (5S) -5-{ (2-hidroxi-2- metilpropoxi) metil] -4,5-dihidroisoxazol-3-il}piridin-3- El l-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5- dihidroisoxazol-5-il]metoxi}-2-metilpropan-2-ol (Intermediario 26, 235 mg, 0.71 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 280 mg, 0.72 mmol), carbonato de potasio (320 mg, 2.32 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (88 mg, 0.076 mmol) se suspendieron en DMF (3 mi) y agua (0.5 mi). La mezcla se calentó a 80°C por 60 minutos, se diluyó con acetonitrilo (15 mi), se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0.5 a 5% de metanol en diclorometano) . El material obtenido de este modo se cristalizó a partir de metanol:éter dietílico (1:1) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (140 mg) : punto de fusión: 180-187°C. MS (electrorrocío) : 511 (M+l) para C25H27FN605 RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.04 (s, 6H) ; 3.23 (s, 2H) ; 3.30 (dd, 1H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 3.62 (d, 2H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (m, 2H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.92 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.43 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 8.00 (d, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Intermediario 25: { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi) acetato de etilo El [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5 -il] metanol (Intermediario 11, 2.0 g, 7.78 mmol) se disolvió en THF (25 mi) y se enfrió a 0°C, se agregó cuidadosamente hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.58 g, 14.5 mmol), el baño frío se retiró y la suspensión se agitó por 30 minutos luego se enfrió nuevamente a 0°C. Se agregaron yoduro de tetrabutilamonio (10 mg, cantidad catalítica) y bromoacetato de etilo (1.3 mi, 11.7 mmol) y la suspensión se agitó y se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con HCl 0.5 M (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y purificó por medio de cromatografía (gel de sílice, 20% de acetato de etilo en hexanos) . La evaporación del producto que contenía las fracciones dio un aceite espeso el cual combinó con 10 mi de hexano y se agitó con enfriamiento para dar un sólido blanco. El hexano se decantó y el sólido se resuspendió en hexano, se decantó y se secó a vacío para dar el { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metoxi} acetato de etilo como un sólido blanco (2.2 g) . RMN XH (400 MHz, CDCl3) d: 1.26 (t, 3H) ; 3.41-3.55 (m, 2H) ; 3.76 (d, 2H) ; 4.16 (s, 2H) ; 4.19 (q, 2H) ; 4.98 (m, 1H) ; 7.83 (dd, 1H) ; 7.89 (d, 1H) ; 8.64 (s, 1H) .

Intermediario 26 : l-{ [ (5S}-3- (5-bromopiridin-2-il) -4 ,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi }-2-metilpropan-2-ol El { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi } acetato de etilo (Intermediario 25, 255 mg, 0.74 mmol) se disolvió en THF (5 mi) y se enfrió a -70 °C, se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (solución 3M en éter dietílico, 0.65 mi, 1.95 mmol) en varios minutos, la solución se agitó a -70°C por 1.5 horas. El baño frío se retiró y la mezcla se agitó por 1.25 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se vació en HCl 0.5 M (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite espeso (239 mg) . RMN XH (400 MHz, (CDC13) d: 1.16 (s, 6H) ; 3.36 (s, 2H) ; 3.37 (dd, 1H); 3.51 (dd, 1H) ; 3.70 (d, 2H) ; 4.97 (m, 1H) ; 7.85 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) .

Ejemplo 17: L-isoleucinato de 2-{ [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4-[ (5R) -2-OXO-5- (lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etilo La (5S)-3-[3-fluoro-4-[6-( (5S)-5-{ [ (2-hidroxietil) ]metil}-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) piridin-3-il] fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 8, 400 mg, 0.83 mmol), se disolvió en dimetilformamida anhidra (8 mi) mientras que se agitaba bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó una cantidad catalítica de DMAP. Se agregó BOC-L-isoleucine, (383 mg, 1.70 mmol) a la mezcla de reacción, seguido por el clorhidrato de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (336 mg, 1.67 mmol).

La reacción se dejó agitar por 18 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se trabajó con acetato de etilo/agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo, un aceite oscuro, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 100% de acetato de etilo hasta 10% de metanol en acetato de etilo) . El sólido se recolectado se recristalizó a partir de diclorometano/éter . El sólido, { (lS,2S)-l-[ (2-{ [ (5S)-3-(5-{2-fluoro-4-[ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metoxi}etoxi) metil] -2-metilbutil} carbamato de ter-butilo, se disolvió en dioxano (anhidro) (2 mi) al cual se agregó HCl 4 M en dioxano (2.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. El sólido que se precipitó se filtró y se lavó con éter. El compuesto del título (como su sal de HCl) se obtuvo como un sólido (340 mg) después del secado a 80°C a vacío por 18 horas. Punto de fusión: 119°C MS (electrorrocio) : 596.2 (M+l) para C29H34FN706 RMN XH 300 MHz, DMSO-d6) d: 0.75-0.86 (m, 6H) ; 1.2-1.35 (m, 1 H); 1.8-1.9 (m, 2H) , 3.18-3.32 (m, 2H) , 3.38-3.81(m, 4H) , 4.18-4.51 (m. 2H) , 4.81-4.91(t, 1H) ; 5.14-5.24 (m, 1H) ; 7.42-7.44 (dd, 1H) ; 7.57-7.62 (dd, 1H) ; 7.67-7.72 (m, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.98-8.01(d, 1H) ; 8.05-8.08 (d, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Ejemplo 18: clorhidrato del N,N-dimetilglicinato de 2-{[(5S)--3- (5- (2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etilo La (5S)-3-[3-fluoro-4-[6-( (5S)-5-{ [ (2-hidroxietil) ] metil} -4, 5-dihidroisoxazol-3-il) piridin-3-il] fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 8, 400 mg, 0.83 mmol), se disolvió en dimetilformamida anhidra (8 mi) mientras se agitaba bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó una cantidad catalítica de DMAP (300 mg, 2.8 mmol). Se agregó dimetilglicina (206 mg, 2.0 mmol) a la mezcla de reacción, seguido por clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (403 mg, 2.0 mmol) . La reacción se dejó agitar por 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se trató con acetato de etilo/agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo, un aceite, se purificó mediante cristalización a partir de diclorometano/éter . El sólido se disolvió en dioxano (anhidro) (3 mi) al cual agregó HCl 4 M en dioxano (0.15 mi, 0.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. El sólido que precipitó se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del título como un sólido (340 mg) después de secar a 40°C a vacío por 18 horas. MS (electrorrocío) ; 568.2 (M+l) para C27H30FN7O6 RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d: 2.83 (s, 6H) ; 3.18-3.29 (m, 1H) ; 3.48-3.58 (m, 1 H) ; 3.60-3.78 (m, 5H) , 3.53-4.01 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 4.30-4.33 (m. 2H) , 4.86 (s, 2H) ; 5.14-5.24 (m, 1H) ; 7.42-7.44 (dd, 1H) ; 7.57-7.62 (dd, 1H) ; 7.67-7.72 (m, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.98-8.01 (d, 1H) ; 8.05-8.08 (d, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 10.23-10.36 (s, 1H) .

Ejemplo 19; ( (5R) -3-{4- [6- ( (5S) -5-{ [3- (dimetilamino) -2-hidroxipropoxi] metil} -4, 5-dihidroisoxazol-3-il) piridin-3-il] -3-fluorofenil} -5- (1H-1,2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona El l-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metoxi} -3- (dimetilamino) propan-2-ol (Intermediario 28, 215 mg, 0.60 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 285 mg, 0.73 mmol), carbonato de potasio (250 mg, 1.8 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (70 mg, 0.06 mmol) se suspendieron en DMF (4 mi) y agua (0.4 mi) . La mezcla se calentó a 80°C por 1 hora, se dejó enfriar, se filtró y se adsorbió sobre gel de sílice. El material adsorbido se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice, (1 a 10% de metanol, 0.1 a 2% de trietilamina) en diclorometano] . El material obtenido de este modo se trituró con éter dietílico seguido por filtración y enjuague con éter dietílico para dar la base libre del compuesto del título (180 mg) . Este material se disolvió en dioxano caliente (5 mi), se agregó HCl (solución 4 M en dioxano, 0.1 mi), luego diluyó con éter dietílico para dar un precipitado. Los sólidos se recolectaron y se enjuagaron con éter dietílico para dar la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanquecino (170 mg) : punto de fusión: 110-115°C. MS (electrorrocío) : 540 (M+l) para C26H30FN7O5 RMN XH (400 MHz, DMSQ-d6) d: 2.74 (d, 3H) ; 2.77 (d, 3H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.25-3.65 (m, 6H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.02 (m, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.72 (amplio, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.68 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.00 (d, 1H) ; 8.07 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 9.33 (amplio, 1H) .

Intermediario 27 5-bromo-2- { (5S) -5- [ (oxiran-2-ilmetoxi) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il}piridina La 2-{ (5S) -5- [ (aliloxi) metil] -4, 5-dihidroisoxazol- 3-il } -5-bromopiridina (Intermediario 13, 220 mg, 0.74 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (suspensión acuosa al 70-75%, 230 mg, 0.93 mmol) se combinaron en diclorometano (2 mi) y se agitaron a temperatura ambiente por 16 horas. La suspensión se diluyó con acetato de etilo, se lavó con tiosulfato de sodio acuoso, hidróxido de sodio 0.2 M, y cloruro de sodio saturado. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 10 a 100% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg) .

RMN XH (400 MHz, (CDC13) 2.59 (m, 1H) ; 2.78 (m, 1H) ; 3.14 ( , 1H) ; 3.38 y 3.33 (2 x dd, 1H) ; 3.43-3.53 (m, 2H) ; 3.67 (dd, 1H) , 3.71-3.77 (m. 1H) , 3.88 y 3.85 (2 x t, 1H) ; 4.95 (m, 1H) ; 7.83 (dd, 1H) ; 7.90 (d, 1H) ; 8.65 (d, 1H) .

Intermediario 28 : l-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4,5-dihidroisoxazol-5-il] metoxi} -3- (dimetilamino) propan-2-ol La 5-bromo-2-{ (5S) -5- [ (oxiran-2-ilmetoxi) metil] - 4, 5-dihidroisoxazol-3-il}piridina (Intermediario 27, 195 mg, 0.62 mmol) se disolvió en THF (1 mi) e isopropanol (2 mi) .

Se agregó dimetilamina (solución 2 M en THF, 1 mi, 2 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 día. La solución se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite crudo (215 mg) . MS (electrorrocío) 359 (M+l) para C?4H20BrN3O3 Intermediario 29 (5R) -3- (3-fluoro-4- { 6- [ (5S) -5- (hidroximetil) -4 ,5-dihidroisoxazol-3-il]piridin-3-il} fenil) -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona El [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4,5-dihidroisoxazol -5 -il] metanol (Intermediario 11, 0.277 g, 1.08 mmol) , (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol -1- ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 7, 0.35 g, 0.9 mmol), carbonato de potasio (0.622 g, 4.5 mmol), y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (0.1 g, 0.09 mmol) se combinaron y se suspendieron en DMF (7 mi) y agua (1 mi) . La mezcla se calentó a 75°C por 2 horas, luego se vació en agua fría (30 mi) . Los sólidos formados se recolectaron, se enjuagaron con agua y se lavaron con diclorometano (2 x 10 mi) , los sólidos se disolvieron luego en trifluoroetanol caliente (2 mi) , y adicionalmente purificados mediante cromatografía en columna, eluyendo con 8% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.193 g) . MS (ESP) : 439.22 (M+l) para C2?H?9FN604 RMN (300 Mz) (DMSO-d6) d: 3.36-3.58 (m, 4H) ; 3.95 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.78 (m, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.02 (t, 1H) ; 5.18 (m, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.58 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.98 (d, 1H) ; 8.05 (dd, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.78 (s, 1H) .

Intermediario 30; 4-nitrofenilcarbonato [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil-l,3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo La (5R)-3-(3-fluoro-4-{6-[ (5S) -5- (hidroximetil) - 4, 5-dihidroisoxazol-3-il]piridin-3-il} fenil) -5- (1H-1,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 29, 200 mg, 0.46 mmol), se disolvió en DMF (3 mi) y piridina (0.5 mi), luego se enfrió a 0°C. Se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (140 mg, 0.70 mmol) y la mezcla se dejó agitar a 0°C por 2 horas. Se agregó una porción adicional de cloroformiato de 4-nitrofenilo (110 mg, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0.2 M luego con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se suspendió en diclorometano: éter dietílico (1:1), los sólidos se filtraron y se enjuagaron con diclorometano: éter dietílico (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (115 mg) . MS (electrorrocío) : 604 (MH+) para C28H22FN08 RMN XH (400 MHz, DMSQ-d6) d: 3.40 (dd, 1H) ; 3.63 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H) ; 4.38 (dd, 1H) ; 4.49 (dd, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.11 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.43 (dd, 1H) ; 7.55 (d, 2H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.26 (d, 2H) ; 8.83 (s, 1H) .

Ejemplo 20: N- (2-{ [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 ,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) -N-metilglicina N-(2-{ [ (5S)-3-(5-{2-fluoro-4-[ (5R) -2-oxo-5- (1H- 1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) -N-metilglicinato de ter-butilo (Intermediario 31, 115 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 15 mi ácido trifluoroacético luego se calentó a 60°C por 6 horas. La solución se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en agua (1 mi) . La solución del producto se filtró a través de una pequeña columna (sílice de fase inversa C18 2 g, 0 a 20% de acetonitrilo en agua) y el eluyente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol : diclorometano (2:1, 3 mi), luego se agregó éter (20 mi) y el sólido resultante se recolectó y se secó a vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (75 mg) , pf. 135-140°C. MS (electrorrocío) : 554 (MH+) para C26H28FN06 RMN XH (400 MHz, (DMSQ-d6) d: 2.71 (s, 3H) ; 3.17-3.39 (m, 4H) ; 3.54 (dd, 1H) ; 3.61 (bm, 2H) ; 3.74-3.85 (2 x bd, 3H) ; 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.94 (m, 1H) ; 5.18 (m, 1H); 7.42 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.68 (t, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Intermediario 31: N- (2-{ [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5-(1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) -N-metilglicinato de ter-butilo El N-(2-{ [ (5S)-3-(5-bromopiridin-2-il)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi }etil) -N-metilglicinato de terbutilo (Intermediario 32, 0.19 g, 0.44 mmol), (5R)-3-[3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.26 g, 0.67 mmol), carbonato de potasio (0.20 g, 1.45 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.051 g, 0.044 mmol) se combinaron en DMF (3 mi) y agua destilada (0.3 mi) y luego se calentó a 80 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción se adsorbió directamente sobre gel de sílice y luego se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 0.5-5% de metanol en diclorometano) para producir un residuo crudo, el cual se disolvió en metanol caliente (3 mi), luego se agregó éter (20 mi) y el sólido resultante se recolectó y se enjuagó con éter para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.116 g) .

MS (electrorrocio) : 610 (MH+) para C3oH36FN706 Intermediario 32: N- (2-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 ,5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi}etil) -N-metilglicinato de ter-butilo El { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metoxi }acetaldehído (Intermediario 15, 170 mg, 0.57 mmol) se disolvió en metanol (3 mi) . Se agregó el clorhidrato del éster ter-butílico de Sarcosina (310 mg, 1.70 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se enfrió a 0°C. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (193 mg, 0.91 mmol), el baño frío se retiró, y la mezcla se agitó por 2.5 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El material se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 20 a 100% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo espeso (160 mg) . MS (electrorrocío) : 429 (M+l) para C?8H26BrN304 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, (I) caracterizado porque: R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metiltio y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 se selecciona de cianometilo, carboximetilo, -CH2C (O) NR5R6 y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono), ciano, -0C(0)R5, carboxilo, -C(0)NR5R6, -S(0)2R5, -S(0)2NR5R6, -NR5R6, -NHC(0)R5 y -NHS(0)2R5] ; R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, ciclopropilo (opcionalmente sustituido con metilo) , carboximetilo y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) puede estar opcionalmente sustituido sobre la cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con carboxilo) ; 0 R5 y R6 junto con un nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclilo saturado de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional (además del átomo de nitrógeno de enlace) independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente con un -C(O)-y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado a un grupo S (O) o S(0)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición de que el nitrógeno al cual están enlazados R5 y R6 no sea con esto cuaternizado) por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

2. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo.

3. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro.

4. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, la reivindicación 2, o la reivindicación 3, caracterizado porque R4 se selecciona de carboximetilo, -CH2C (0)NR5R6 y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NR5R6, -NHS(0)2R5, -NHC(0)R5 y -OC(0)R5].

5. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino e hidroxilo; en donde un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido sobre la cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con carboxilo) ; o R5 y R6 junto con un nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de morfolina o piperazina, opcionalmente sustituido con un grupo metilo.

6. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (la) . (la)

7. Un pro-fármaco caracterizado porque es de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes .

8. Un método para producir un efecto antibancteriano en un animal de sangre caliente, caracterizado porque el método comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

9. Un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque es para el uso como un medicamento.

10. El uso de un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un agente antibacteriano en un animal de sangre caliente.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .

12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la composición comprende una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un agente antibacteriano activo contra bacterias gram-positivas .

13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la composición comprende una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un agente antibacteriano activo contra bacterias gram-negativas .

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o las sales farmacéuticamente aceptables o los esteres hidrolizables in vivo del mismo, caracterizado el proceso porque comprende un proceso (a) a (1) ; y después de esto si es necesario: i) eliminar cualesquiera grupos protectores; ii) formar un profármaco (por ejemplo un éster hidrolizable in vivo) ; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; en donde los procesos (a) a (1) son como sigue (en donde las variables son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, a no ser que se indique de otro modo) : a) mediante la modificación de un sustituyente en, o introduciendo un sustituyente dentro de otro compuesto de la invención; b) mediante reacción de una parte de un compuesto de la fórmula (II) (en donde X es un grupo saliente útil en el acoplamiento del paladio [0] con una parte de un compuesto lía, nuevamente con un grupo saliente X (en donde Y es un éter o derivado funcionalizado del mismo) , tal que el enlace piridil-fenilo reemplaza los enlaces fenil-X y piridil-X; (H) (Ha) c) mediante reacción de un derivado de carbamato de piridil-fenilo (III) con un oxirano apropiadamente sustituido, para formar un anillo de oxazolidinona; o por variaciones en este proceso en las cuales el carbamato es reemplazado por un isocianato o por una amina y/o en el cual el oxirano es reemplazado por un reactivo equivalente X-CH2CH (O-opcionalmente protegido) CH2R?a donde X es un grupo desplazable; mediante reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) donde X es un sustituyente reemplazable con un compuesto de la fórmula (V) : (V) en donde X' es un sustituyente reemplazable en donde Y es como se definió anteriormente en la presente; en donde los sustituyentes X y X' son elegidos para ser pares complementarios de los sustituyentes conocidos en la técnica por ser adecuados como sustratos complementarios para las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición tales como paladio (0); e) mediante reacción de un derivado de 3-piridilfenilbiaril-aldehído (VI) para formar un anillo de isoxazolina en la posición del heteroarilo no desarrollado; (VI) ( il) o mediante variaciones sobre este proceso en las cuales el intermediario reactivo (un óxido de nitrilo VII') es obtenido de una manera diferente a la oxidación de una oxima (VII) ; (vp>) f) mediante formación del anillo de triazol a partir de un intermediario adecuadamente funcionalizado en el cual el sistema de anillo isoxazol-piridil-fenilo está ya formado; g) mediante cicloadición vía la azida a acetilenos, h) mediante reacción de las aminometiloxazolidinonas con las sulfonilhidrazonas de la 1, 1-dihalocetona; i) para Ri como un sustituyente 4-halo, mediante la reacción de las azidometil-oxazolidinonas con cloruros de halovinilsulfonilo ; j) mediante hidrólisis de esterasa enantioselectiva de una mezcla racémica de esteres en ese centro pro-quiral, en donde puede ser reciclado el isómero no deseado.