MXPA06013418A

MXPA06013418A - Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno disforico premenstrual.

Info

Publication number: MXPA06013418A
Application number: MXPA06013418A
Authority: MX
Inventors: Gary Sondermann Grubb; Ginger Dale Constantine; Karen Walsh; Diane Harrison
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2004-05-26
Filing date: 2005-05-09
Publication date: 2007-01-23
Also published as: CA2566811A1; JP2008500340A; US20050272712A1; AR049112A1; PE20060275A1; TW200602063A; CN1972692A; WO2005117898A1; EP1755618A1; GT200500127A; AU2005249401A1; BRPI0511569A

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para el tratamiento del trastorno disforico premenstrual por medio de la administracion de al menos una progestina y al menos un estrogeno a un paciente femenino durante al menos (100) dias.

Description

satisfacen los criterios para PMDD incluyen los inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (SSRI (por sus siglas en inglés) ) , antidepresivos triciclicos y ansiolíticos , asi como el antidepresivo alprazolam (XANAX®) . Estas intervenciones han demostrado eficacia con efectos laterales mínimos. Investigaciones recientes de SSRI también han demostrado éxito a dosis bajas. Por ejemplo, la fluoxetina a una dosis diaria ya sea de 20 mg o 60 mg ha probado gue va a ser superior con respecto al placebo en la reducción de los síntomas. Steiner et al., New England J. Med. 332: 1529-34, 1995. Una formulación de dosificación oral de estrogenos y progestxna durante un período de 81 a 89 días seguida por una dosis diaria oral de estrogenos durante un período de 2 a 10 días en pacientes femeninos como un contraceptivo y para reducir los síntomas premenstruales, es reportada en la solicitud de patente U.S. 20030139381. Existe una necesidad en el arte de regímenes de tratamiento alternativos que preferentemente disminuyan o eliminen los síntomas premenstruales incluyendo PMDD. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un paciente femenino que sufre del trastorno disfórico premenstrual. Son preferidos entre tales métodos aquellos que comprenden la administración de una cantidad efectiva de al menos una progestina y al menos un estrógeno al paciente femenino. En ciertas modalidades, al menos aproximadamente 4 µg de al menos una progestina (preferentemente desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 120 g, o más preferentemente de manera aproximada 90 µg) y/o al menos aproximadamente 1 µg de al menos un estrógeno (o preferentemente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 µgr o más preferentemente de manera aproximada 20 µg) son administrados. La presente invención también proporciona métodos que comprenden la administración de al menos una progestina y al menos un estrógeno a un paciente femenino diariamente durante al menos aproximadamente 100 días. Los métodos preferidos involucran la administración diaria durante al menos aproximadamente 4 meses, durante al menos aproximadamente 6 meses, más preferentemente durante al menos aproximadamente 9 meses, o aún más preferentemente durante al menos aproximadamente 12 meses. En ciertos métodos, el paciente femenino padece del trastorno disfórico premenstrual y al menos una progestina y al menos un estrógeno son administrados en una cantidad efectiva para el tratamiento del mismo. En todavía otros métodos, al menos una progestina y al menos .un estrógeno son administrados en una cantidad efectiva para la contracepción . La presente invención también proporciona kits para el tratamiento de pacientes femeninos, que comprenden al menos aproximadamente 100 formas de dosificación que comprenden individualmente al menos una progestina y al menos un estrógeno. En los kits preferidos, las formas de dosificación comprenden aproximadamente 90 µ? de al menos una progestina y/o aproximadamente 20 µg de al menos un estrógeno. Los kits pueden tomar la forma de, por ejemplo, empaques de ampollas u otros arreglos para la forma de dosificación adecuada, y pueden incluir al menos aproximadamente 100 de tales formas de dosificación, al menos aproximadamente 185 de tales formas de dosificación, preferentemente al menos aproximadamente 275 de tales formas de dosificación, o más preferentemente al menos aproximadamente 365 de tales formas de dosificación. Descripción Detallada de la Invención Ciertos métodos de la invención involucran el tratamiento de un paciente femenino. Cuando se utilice aquí, el término "tratando" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicación de éxito en la mejora de una lesión, patología, o condición, incluyendo cualquier objetivo o parámetro subjetivo tal como el abatimiento; inhibición; remisión; disminución de los síntomas o hacer a la lesión, patología, o condición, más tolerable . para el paciente; descenso en la velocidad de degeneración o declinación; hacer al punto final de la degeneración menos debilitante; o la mejora del bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o mejora de los síntomas puede estar basado en los parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, un examen neurológico, y/o una evaluación psiquiátrica. Cuando se está aplicando un método de tratamiento o se está tratando cualquier enfermedad o condición descrita aquí, el mismo incluye la prevención del inicio de los síntomas en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o condición pero que no experimenta o exhiba aún los síntomas de la enfermedad o condición (tratamiento profiláctico) , la inhibición de los síntomas de la enfermedad o condición (descenso o detención de su desarrollo) , proporcionando el alivio de los síntomas o los efectos secundarios de la enfermedad o condición (incluyendo el tratamiento paliativo; y/o el alivio de los síntomas de la enfermedad o condición (provocando la regresión) . En consecuencia, el término "tratamiento" incluye la administración de compuestos o agentes a un sujeto para prevenir o retardar, para aliviar, o para detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o condiciones asociadas con un estado de enfermedad. Un especialista médico experto sabrá como utilizar los métodos estándares para determinar si, y hasta que grado, un paciente está padeciendo el trastorno disfórico premenstrual. Tal determinación se puede hacer antes de la administración de una cantidad efectiva de progestina y estrógeno y/o después de la administración.

Los métodos preferidos de la invención involucran la administración de una cantidad efectiva de al menos una progestina y al menos un estrógeno a un paciente femenino. El término "progestina", como se utiliza aqui, se refiere a cualquier compuesto activo progestacionalmente, es decir, cualquier compuesto que se aglutina a, y que activa, cualquier receptor de progesterona . Las progestinas representativas incluyen derivados sintéticos de progesterona tales como, por ejemplo, ésteres de 17-hidroxi progesterona, esteres de 19-nor-17-hidroxi progesterona, 17a-etiniltestosterona y derivados de los mismos, 17a-etinil-19-nor-testosterona y derivados de los mismos, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxi-progesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol , medrogestona, norgestrienona , dimetideroma , etisterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, diñorgestreí , d-17a-acetoxi-13p-etil-17a-a-etinil-gon-4-en-3- ona oxima, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrel, etonorgestrel , norgestimato y norelgestromin . Otros compuestos con actividad progestacional utilizados en los contraceptivos orales incluyen clormadiona, dienogest, y drospirenona . Una progestina preferida es levonorgestrel. El término "estrógeno", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo de estrógenos naturales o sintéticos, incluyendo estrógenos esteroidales y no esteroidales . Los estrógenos naturales pueden ser derivados de un mamífero o derivados de una planta. En los seres humanos, los estrógenos son formados en los ovarios, posiblemente la corteza adrenal, los testículos, y la unidad fetoplacentaria, y tienen varias funciones en ambos sexos. Los estrógenos están incluidos dentro de una clase de inhibidores de la ovulación para prevenir el sangrado por medio de la ruptura (ciclo medio) durante el ciclo de ovulación. El sistema de anillos de un estrógeno es el estrano, un núcleo de hidrocarburos tetracíclicos de 18 carbonos que es la estructura original de los esteroides estrogénicos . Los estrógenos típicamente tienen un anillo A aromático con un grupo 3-OH fenólico y una función oxígeno sobre C17. Los estrógenos están definidos como cualquier compuesto que se aglutina a, y que activa, cualquier receptor del estrógeno. Los estrógenos sintéticos pueden ser por ejemplo, etinil estradiol, diacetato de etinodiol, mestranol y quinestranol . Son de interés particularmente el 17ct-etinil estradiol y ésteres y éteres del mismo. Un estrógeno preferido es 17a-etinil estradiol. Los estrógenos naturales pueden incluir, por ejemplo, estrógenos de equino conjugados, estrógenos esterificados, 17p-estradiol, valerato de estradiol, estrona, sulfato de piperazina estrona, estriol, succinato de estriol y fosfato de poliestrol. Otros estrógenos que se pueden utilizar incluyen los ésteres de estradiol, estrona y etinil estradiol, tales como el acetato, sulfato, valerato o benzoato, estrogenos de equino conjugados, anti-estrógenos del agonista, y moduladores del receptor de estrogenos selectivos . Las progestinas y estrogenos de la invención pueden ser administrados en cualquier cantidad efectiva para tratar el trastorno disfórico premenstrual, y/o para lograr la contracepción . En una modalidad preferida, al menos aproximadamente 4 µg de al menos una progestina, por ejemplo, levonorgestrel (preferentemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 120 µg, más preferentemente desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 110 µg, o más preferentemente de manera aproximada 90 µg) y al menos aproximadamente 1 µg de al menos un estrógeno, por ejemplo etinil estradiol (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 µg, más preferentemente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 µg, o más preferentemente de manera aproximada 20 µ?) , son administrados. Es preferible que la dosificación de progestina no sea mayor que 120 µg por día (cuando el levonorgestrel es utilizado) , y que la dosificación de estrógeno no sea mayor que 20 µg por dia (cuando el etinil estradiol es utilizado) . También se prefiere que la progestina y el estrógeno sean administrados a una dosificación diaria, constante, o al menos relativamente constante . Aunque la administración de etinil estradiol a una dosificación de aproximadamente 20 µ? por dia y levonorgestrel a una dosificación de aproximadamente 90 µg por dia es preferida, se puede hacer uso de al menos aproximadamente 1 µ? de etinil estradiol, (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 µg, más preferentemente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 µg, o más preferentemente de manera aproximada 20 ?) , y al menos aproximadamente 4 µg de levonorgestrel (preferentemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 120 µg, más preferentemente desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 110 µg, o más preferentemente de manera aproximada 90 µg) . Otros estrógenos y progestinas varian en su potencia del etinil estradiol y levonorgestrel, respectivamente. Con respecto al grado que otros estrógenos son utilizados, ya sea solos o en combinación con el etinil estradiol, se prefiere que la cantidad de estrógeno utilizado corresponda a las cantidades establecidas de etinil estradiol. De manera semejante, con respecto al grado que "otras progestinas son utilizadas, ya sea solas o en combinación con levonorgestrel, se prefiere que la cantidad de progestina utilizada corresponda a las cantidades establecidas de levonorgestrel. Las correlaciones en la potencia entre varios estrógenos y progestinas ya son conocidas generalmente por aquellos expertos en el arte, véase, por ejemplo, la solicitud de patente europea No. 0 253 607; la solicitud U.S. No. 2003/0139381, cada una incorporada aquí para referencia en su totalidad y para todos los propósitos . Los métodos de la invención involucran preferentemente la administración de progestina y estrógenos diariamente durante al menos aproximadamente 100 días. En ciertas modalidades, la administración es diariamente durante al menos aproximadamente 4 meses diariamente, durante al menos aproximadamente 6 meses, diariamente durante al menos aproximadamente 9 meses, y/o diariamente durante al menos aproximadamente 12 meses. Ciertos métodos de la invención involucran un régimen asi llamado de veintiocho días que involucra la administración de estrógeno y progestina, preferentemente monofásicamente, durante 28 días consecutivos. Los ciclos de tratamiento de 28 dias son continuados durante ciclos múltiples para proporcionar una dosificación constante de estrógeno y progestina durante hasta 6 meses, hasta 12 meses, hasta 18 meses, hasta 24 meses o un periodo más prolongado. En las modalidades preferidas, las mujeres son administradas con un contraceptivo oral los dias 1 a 28 del ciclo menstrual conteniendo 90 µg de . levonorgestrel y 20 µg de etinil estradiol por dia. Por consiguiente, en un programa de un régimen de 28 días, existen aproximadamente 13 ciclos de tratamiento por año, limitando asi o eliminando la totalidad de los ciclos menstruales por año. El régimen de tratamiento puede ser continuado durante un periodo de administración prolongado, por ejemplo, un año o más prolongado, o dos años o un periodo más prolongado. Las formulaciones de la invención pueden ser administradas de manera oral, parenteral, sublingual, transdérmica , tópica, intravaginal, intranasal o bucal en una variedad de formas de dosificación adecuadas. El método de administración depende de los tipos de estrógenos y progestinas utilizados, asi como de las cantidades por dosificación unitaria. Las formulaciones o preparaciones farmacéuticas que contienen las formulaciones de la invención y un portador adecuado pueden ser formas de dosificación sólidas que incluyen tabletas, grageas, cápsulas, cápsulas lisas, pelotillas, pildoras, polvos o gránulos; las formas de dosificación tópica que incluyen soluciones, polvos, emulsiones de fluido, suspensiones de fluido, semi-sólidos , ungüentos, pastas, cremas, geles o gelatinas, espumas y entidades de depósito de liberación controlada; formulaciones transdérmicas, anillos para la vagina, formulaciones bucales; y formas de dosificación parenteral que incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones o un polvo seco, que comprenden una cantidad efectiva de estrógenos, progestinas, y antidepresivos como se enseña en esta invención. "Depósito" o "depósito del fármaco" se refiere a un receptáculo que contiene una composición que es implantada en, o que está conectada de algún modo a un paciente, de tal modo que el compuesto sea suministrado al paciente. El depósito puede regular o no la administración del compuesto. Los portadores farmacéuticamente aceptables son determinados en parte por la composición particular que es administrada, asi como por el método particular utilizado para administrar la composición. En consecuencia, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas para la administración de un producto contraceptivo hormonal. Ya se sabe en el arte que los ingredientes activos pueden estar contenidos en tales formulaciones además de los diluyentes, rellenadores, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes tensioactivos, vehículos hidrofóbicos , vehículos solubles en agua, emulsionadores , amortiguadores, humectantes, agentes de humidificación, solubilizantes, conservadores aceptables farmacéuticamente, y semejantes. Los medios y métodos para la administración ya son conocidos en el arte y un artesano puede referirse a varias referencias farmacológicas para una guía. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 18a. edición, 1990; Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc, 1979; o Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6a. edición, acMillan Publishing Co., New York, 1980, cada una incorporada aquí para referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Las composiciones farmacéuticas son formuladas generalmente en una forma substancialmente isotónica, estéril, y en acuerdo total con todas las reglas de Good Manufacturxng Practice (GMP (por sus siglas en inglés) ) de la Administración de Medicinas y Alimentos de E.U.A. Hablando en general, las formulaciones son preparadas de acuerdo con los procedimientos conocidos convencionalmente de acuerdo con el método de administración. Por consiguiente, los ingredientes activos son preparados de acuerdo con los métodos conocidos en una forma farmacéuticamente aceptable para la administración. Estos ingredientes, en sus cantidades requeridas, son combinados con los portadores farmacéuticos apropiados tales como aditivos, vehículos, y/o substancias mejoradoras del sabor. Estas substancias pueden ser referidas como diluyentes, aglutinantes y lubricantes. Las gomas, almidones y azúcares también son términos comunes. Son típicos de estos tipos de substancias o excipientes los grados farmacéuticos de manitol, almidón de lactosa, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sucrosa, carbonato de magnesio y semejantes. El (los) ingrediente (s ) activo (s) puede (n) comprender desde aproximadamente 0.01 % en peso hasta aproximadamente 99.99 % en peso de la formulación total y el resto comprende el portador farmacéuticamente aceptable. El porcentaje de ingrediente ( s ) activo (s) puede variar de acuerdo con el sistema de suministro o el método de administración y es elegido de acuerdo con los métodos convencionales conocidos en el arte. La mayoría de los estrógenos son oralmente activos y esta ruta de administración (preferentemente en la forma de tabletas o cápsulas) es preferida por lo tanto. Las formas de dosificación farmacéutica para uso oral pueden ser obtenidas por medio de la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar los compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos. Las formas de tabletas pueden incluir uno o más de lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicón coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenadores, aglutinantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes , tintes, agentes desintegrantes, y portadores farmacéuticamente compatibles. Los métodos para la administración transdérmica, incluyendo los métodos de fabricación asociados, son bien conocidos en el arte. Con relación a esto, se puede hacer referencia a las patentes U.S. Nos. 4,752,478, 4,685,911, 4,438,139 y 4,291,014, cada una incorporada aquí para referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Las formas de dosificación de acuerdo con la invención pueden ser colocadas en un empaque apropiado y etiquetadas para tratamiento. Tales empaques (ya sea en la forma de paquetes de ampollas, distribuidores de tabletas, o semejantes) son referidos aquí como kits, incluyen típicamente las dosificaciones diarias arregladas para la administración secuencial apropiada. Los kits preferidos contienen formas múltiples de dosificación en una secuencia fija, sincronizada, en donde la secuencia o arreglo de los mismos corresponde a las etapas de administración diaria. Por ejemplo, las formas de dosificación pueden ser provistas en la forma del kit que contiene aproximadamente 18 hasta aproximadamente 28 tabletas para un régimen de 28 días, preferentemente de aproximadamente 21 hasta aproximadamente 28 tabletas. Estas tabletas están propuestas para ingestión en días sucesivos. Para un régimen a más largo plazo, las formas de dosificación pueden ser provistas en la forma de un kit que contiene al menos aproximadamente 60 tabletas, y preferentemente al menos aproximadamente 81 a 89 tabletas, y hasta 110 tabletas, propuestas para ingestión en días sucesivos. Preferentemente la administración es diariamente durante al menos 100 días. La administración diaria durante al menos 168 días, durante al menos 336 dias, o durante un año o un periodo más prolongado, también puede ser efectuada. Para la administración de formas de dosificación múltiples a partir de un kit, la etiquetación provista típicamente incluirá, por ejemplo, instrucciones que se refieren a la cantidad, la frecuencia y el método de administración de cada forma de dosificación. Los kits preferidos son aquellos que incluyen al menos 100 formas de dosificación que incluyen individualmente al menos una progestina y al menos un estrógeno. Tales kits pueden, en ciertas modalidades, incluir al menos aproximadamente 185 de las formas de dosificación, al menos aproximadamente 275 de las formas de dosificación, y/o al menos aproximadamente 365 de las formas de dosificación . Aunque no se desea que esté limitado por cualquier teoría o mecanismo particular de acción, se cree que los regímenes de tratamiento de la presente invención suprimen el eje hipotalámico-pituitaria-ovarios sin hipoestrogenemia . Se cree que la combinación de estrógeno y progestina a una dosificación constante suprime tanto las fluctuaciones hormonales endógenas como exógenas, así como la actividad de los ovarios y la producción cíclica de las hormonas de estrógeno, progesterona, hormona luteinizante, y la hormona estimulante de los folículos. Los métodos de la invención pueden ser evaluados para verificar su efecto sobre la sintomatología premenstrual utilizando, por ejemplo, escalas psicométricas que incluyen las escalas análogas visuales auto-administradas (VAS (por sus siglas en inglés) ) y una gráfica de síntomas diarios prospectivos, o diario, para evaluar los síntomas psicológicos y somáticos. La evaluación total de los síntomas psicológicos y somáticos es calculada. La VAS mide la tensión, irritabilidad, disforia, las configuraciones de la alimentación y del sueño, dolor de cabeza, la hinchazón, el dolor y la sensibilidad del pecho y síntomas de ganancia de peso . Ejemplos La invención es demostrada adicionalmente en los siguientes ejemplos. Los ejemplos son para propósitos de ilustración y no están propuestos para limitar el alcance de la presente invención. Ejemplo 1 La dosis de levonorgestrel/etinil estradiol (LNG/EE) elegida para el estudio está basada en estudios de supresión de los ovarios que fueron utilizados para estimar el grado de supresión de los ovarios con regímenes de LNG/EE continuos, de dosis baja. Los resultados de estos estudios demuestran que aunque la ovulación es suprimida a las dosis > LNG 90 µ?/?? 15 µg en los regímenes de 24 días, la actividad de los ovarios fue evidente con la dosis de LNG 90 µg/EE 15 µg. Esto sugiere que los estrógenos adicionales, para suprimir la hormona estimulante de los folículos, serán benéficos. Adicionalmente, esta serie de estudios mostró una supresión mejorada de los ovarios con el régimen de 24 días que el régimen de 21 días. Se espera que extendiendo la toma de la pildora a un régimen continuo, por ejemplo, administración diariamente durante 100 días o más, se suprimirá además la actividad de los ovarios. Por lo tanto, LNG 90 µg EE 20 µg es las dosis seleccionada para el programa clínico continuo cuando se espera proporcionar una excelente eficacia contraceptiva a una dosis diaria baja. Ejemplo 2 Un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorio, de centros múltiples, de un régimen combinado de levonorgestrel y etinil estradiol en un régimen diario continuo Diseño del ensayo Un estudio controlado por placebo, doble ciego, aleatorio, de centros múltiples, de fase 3, para ser llevado a cabo en aproximadamente 75 sitios. El punto final primario es evaluar el efecto del tratamiento con LNG/EE administrado en un régimen diario continuo contra el placebo en el cambio promedio en las evaluaciones diarias totales de 21 puntos del registro diario promedio de la severidad de problemas (DRSP (por sus siglas en inglés) ) desde la linea base hasta el último periodo de eficacia de la terapia en curso. El periodo de eficacia para cada ciclo de terapia en curso será definido con base en el sujeto individual. Cada duración del ciclo promedio del sujeto será calculada utilizando el ciclo 2 de exploración del pretratamiento y los datos del ciclo 3 de la corrida del placebo. Los puntos finales secundarios son para evaluar el efecto del tratamiento con LNG/EE administrado en un régimen diario continuo contra el placebo en lo siguiente: • Cambio promedio desde la linea base en las evaluaciones de la Impresión-Severidad Globales Clínicas (CGI-S (por sus siglas en inglés)). • Análisis del contestador con base en las evaluaciones de CGI-S, mejoras de los porcentajes en las evaluaciones de DRSP y criterios de P DD. • Cambio desde la línea base en las evaluaciones de los grupos de DRSP definidos clínicamente (subgrupo de los síntomas) promedio. • Cambio desde la línea base en el cuestionario de las limitaciones del trabajo ( LQ (por sus siglas en inglés) ) . • Análisis del área bajo la curva (AUC (por sus siglas en inglés)) de los valores de DRSP para el período de 112 dias completo. • Valores promedio de la evaluación global del suj eto . • Cambio de peso. Los primeros 2 ciclos de estudio serán los ciclos de selección del pretratamiento, seguidos por 1 ciclo de tratamiento en la corrida con el placebo de un estudio de modo ciego. Después de esto, cuatro paquetes de pildoras para 28 dias de tratamiento doble ciego, serán seguidos por una visita post-tratamiento . La participación en el estudio del sujeto será de aproximadamente 8 meses. Para que sean asignados aleatoriamente a la fase de tratamiento doble ciego de este estudio, un sujeto debe de satisfacer el criterio de incl sión de DRSP durante tanto el ciclo 2 de selección del pretratamiento como el ciclo 3 de la corrida con el placebo. El cambio promedio en las evaluaciones de DRSP desde el periodo de eficacia de la linea base hasta el último periodo de eficacia de la terapia en curso es de interés primario, aunque el cambio desde la linea base durante cada ciclo de tratamiento doble ciego será examinado también. Durante el intervalo de tratamiento doble ciego, cada sujeto será asignado aleatoriamente para recibir ya sea tabletas que contienen LNG 90 g o EE 20 µg o el placebo correspondiente. Con la excepción del inicio del ciclo 4, los sujetos tomarán 1 pildora diariamente, de manera oral, durante aproximadamente 112 días aproximadamente al mismo tiempo cada día. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para el tratamiento de un paciente femenino que padece del trastorno disfórico premenstrual, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de al menos una progestina y al menos un estrógeno al paciente femenino, en donde la cantidad efectiva es administrada diariamente durante al menos aproximadamente 100 días . 2 . El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente femenino padece del trastorno disfórico premenstrual y la cantidad efectiva es efectiva para el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual . 3 . El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque al menos aproximadamente 4 µg de levonorgestrel , o una dosificación de progestina de potencia correspondiente, es administrada. 4 . El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 110 µg de levonorgestrel, o una dosificación de progestina de potencia correspondiente, es administrada. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque al menos aproximadamente 1 µg de etinil estradiol, o una dosificación de estrógenos de potencia correspondiente, es administrada. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 µg de etinil estradiol, o una dosificación de estrógeno de potencia correspondiente, es administrada. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos una progestina es el acetato de clormadinona, acetato de noretisterona, acetato de ciproterona, desogestrel, gestodeno, drospirenona, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromin, o levonorgestrel . 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un estrógeno es el etinil estradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona, o estrano. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque al menos una progestina es levonorgestrel administrada a una dosificación no mayor que 90 µg por día, o una dosificación de progestina de potencia correspondiente es administrada. 10. El método . de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque al menos un estrógeno es el etinil estradiol administrado a una dosificación no mayor que 20 µg por dia, o una dosificación de estrógeno de potencia correspondiente es administrada. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un estrógeno es el etinil estradiol administrado a una dosificación de aproximadamente 20 µq por día, y al menos una progestina es levonorgestrel administrada a una dosificación de aproximadamente 90 µg por día, o una dosificación de estrógeno de potencia correspondiente y una dosificación de progestina de potencia correspondiente son administradas. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva es administrada de manera oral, transdérmica o por medio de un depósito al sujeto. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva es administrada diariamente durante al menos aproximadamente 4 meses. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva es administrada diariamente durante al menos aproximadamente 6 meses. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva es administrada diariamente durante al menos aproximadamente 9 meses. 16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva es administrada diariamente durante al menos aproximadamente 12 meses.

1 . El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva es administrada en una forma de dosificación. 18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosificación es una tableta o cápsula. 19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la forma de dosificación es administrada oralmente, transdérmicamente o por medio de un depósito al sujeto. 20. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende determinar un grado al cual el paciente femenino padece del trastorno disfórico premenstrual . 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la determinación se hace antes de la etapa de administración. 2

2. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la determinación se hace después de la etapa de administración. 2

3. Un método, caracterizado porque comprende administrar al menos una progestina y al menos un estrógeno a un paciente femenino diariamente durante al menos aproximadamente 100 dias . 2

4. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el paciente femenino padece del trastorno disfórico premenstrual y al menos una progestina y al menos un estrógeno son administrados en una cantidad efectiva para el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual . 2

5. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos aproximadamente 4 µg de levonorgestrel , o una dosificación de progestina de potencia correspondiente, es administrada. 2

6. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 110 µg de levonorgestrel, o una dosificación de progestina de potencia correspondiente, es administrada. 2

7. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos aproximadamente 1 µg de etinil estradiol, o una dosificación de estrógeno de potencia correspondiente, es administrada. 2

8. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 µg de etinil estradiol, o una dosificación de estrógenos de potencia correspondiente, es administrada. 2

9. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos una progestina es el acetato de clormadinona, acetato de noretisterona, acetato de ciproterona, desogestrel, gestodeno, drospirenona, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromin, o levonorgestrel . 30. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos un estrógeno es el etinil estradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona, o estrano. 31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque al menos una progestina es levonorgestrel administrada a una dosificación no mayor que 90 µg por dia, o una dosificación de progestina de potencia correspondiente es administrada. 32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque al menos un estrógeno es etinil estradiol administrado a una dosificación no mayor que 20 µg por dia, o una dosificación de estrógeno de potencia correspondiente es administrada. 33. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos un estrógeno es el etinil estradiol administrado a una dosificación de aproximadamente 20 µg por dia, y al menos una progestina es levonorgestrel administrada a una dosificación de aproximadamente 90 µg por dia, o una dosificación de estrógenos de potencia correspondiente y una dosificación de progestina de potencia correspondiente son administradas. 34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque al menos una progestina y al menos un estrógeno son administrados de manera oral, transdérmica, o por medio de un depósito al paciente. 35. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos una progestina y al menos un estrógeno son administrados diariamente durante al menos aproximadamente 6 meses. 36. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos una progestina y al menos un estrógeno son administrados diariamente durante al menos aproximadamente 9 meses. 37. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos una progestina y al menos un estrógeno son administrados diariamente durante al menos aproximadamente 12 meses. 38. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos una progestina y al menos un estrógeno son administrados en una cantidad efectiva para la contracepción . 39. Un kit para el tratamiento de un paciente femenino, caracterizado porque comprende al menos aproximadamente 100 formas de dosificación que comprenden individualmente al menos una progestina y al menos un estrógeno . 40. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque cada una de las formas de dosificación comprende al menos aproximadamente 4 ? de levonorgestrel o una forma de dosificación de progestina de potencia correspondiente . 41. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porgue cada una de las formas de dosificación comprende desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 110 µg de levonorgestrel o una forma de dosificación de progestina de potencia correspondiente. 42. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porgue cada una de las formas de dosificación comprende al menos aproximadamente 1 µg de etinil estradiol o una forma de dosificación de estrógeno de potencia correspondiente . 43. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque cada una de las formas de dosificación comprende desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 µg de etinil estradiol o una forma de dosificación de estrogenos de potencia correspondiente. 44. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque al menos una progestina es la progesterona, acetato de clormadinona, acetato de noretisterona, acetato de ciproterona, desogestrel, drospirenona, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromin, o levonorgestrel . 45. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque al menos un estrógeno es el etinil estradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona, o estrano. 46. El kit de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque cada una de las formas de dosificación comprende levonorgestrel en una cantidad no mayor que 90 µg o una forma de dosificación de progestina de potencia correspondiente . 47. El kit de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque cada una de las formas de dosificación comprende el etinil estradiol en una cantidad no mayor que 20 ? o una forma de dosificación de estrógeno de potencia correspondiente . 48. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque cada una de las formas de dosificación comprende aproximadamente 20 µg de etinil estradiol y aproximadamente 90 µg de levonorgestrel, o una forma de dosificación de estrógenos y una forma de dosificación de progestina de potencia correspondiente. 49. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque comprende al menos aproximadamente 185 de las formas de dosificación. 50. El - kit de conformidad con- la reivindicación 39, caracterizado porque comprende al menos aproximadamente 275 de las formas de dosificación. 51. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque comprende al menos aproximadamente 365 de las formas de dosificación. 52. El kit de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las formas de dosificación son tabletas, cápsulas, o una combinación de las mismas.