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MXPA06013022A - Antagonistas de urea de receptor p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas. - Google Patents

Antagonistas de urea de receptor p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas.

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Publication number
MXPA06013022A
MXPA06013022A MXPA06013022A MXPA06013022A MXPA06013022A MX PA06013022 A MXPA06013022 A MX PA06013022A MX PA06013022 A MXPA06013022 A MX PA06013022A MX PA06013022 A MXPA06013022 A MX PA06013022A MX PA06013022 A MXPA06013022 A MX PA06013022A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyridin
urea
tert
phenyl
phenoxy
Prior art date
Application number
MXPA06013022A
Other languages
English (en)
Inventor
Rejean Ruel
R Michael Lawrence
Huji Tuerdi
Hannguang J Chao
Jennifer X Qiao
Tammy C Wang
Timur Gungor
Timothy Herpin
Jacques Yves Roberge
Yalei Liu
Robert P Rehfuss
Charles G Clark
Patrick Y S Lam
Alexandre L L Heureux
Carl Thibeault
Gilles Bouthillier
Dora M Schnur
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of MXPA06013022A publication Critical patent/MXPA06013022A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona nuevas piridil- y fenil-ureas y analogos de las mismas, que son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano. La invencion tambien proporciona varias composiciones farmaceuticas de las mismas y metodos para tratar enfermedades sensible a la modulacion de la actividad del receptor P2Y1.

Description

receptores acoplados a la proteína G. En los humanos, la familia P2Y de receptores se considera generalmente que consiste de 7 miembros lejanamente relacionados: P2Yi, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Yn, P2Yi2, y P2Yi3 (Boeynaems, J. M. et al. Drug Development Research 2000, 52, 187-9) . Además, un octavo receptor, ?2??4, se ha considerado por algunos como que es un miembro de esta clase aunque no responde a los nucleótidos ribosilados y se activa por la UDP-glucosa (Abbracchio, M.P. et al. Trends Pharmacol . Sci. 2003, 24, 52-5) . Diversos estudios han sugerido que los moduladores de los miembros específicos de la familia P2Y de receptores pueden tener un potencial terapéutico para el tratamiento de una diversidad de trastornos (para una revisión ver, Burnstock, G. and Williams, M. J. Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9) , incluyendo diabetes, cáncer, CF, y tratamiento de isquemia y lesión por reperfusión, (Abbracchio .P., Burnstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475) . Los receptores P2Y1, casi ubicuos entre los órganos humanos (Jassens R; Communi D. ; Pirotton S. et al. Biochem. Biophys . Res. Comm. 1996, 221, 588-593) se han identificado en la microglia (Norenberg W. et al.; Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942-950) y en astrocitos (Salter M. W. and Hicks J.L. J.Neurosc. 1995, 15, 2961-2971) . El ATP extracelular activa la microglia y/o astrocitos por medio de los receptores P2Y y lleva directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. La microglia y los astrocitos se considera que juegan un papel en el progreso de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos inflamatorios del SNC tales como apoplejía y esclerosis múltiple. Dos miembros de la familia P2Y, ?2?? y P2Yi2, son de interés particular ya que ahora ambos han demostrado que actúan como receptores importantes para el ADP en las plaquetas (Jin, J. et al., Proc . Nati. Acad. Sci. 1998, 95, 8070) . El ADP es un activador clave de las plaquetas y se sabe que la activación de plaquetas juega un papel pivotal en la formación de trombos bajo condiciones de tensión de alto deslizamiento tales como aquellas que se encuentran en la circulación arterial. Además, los datos más recientes han sugerido que la activación de plaquetas también puede jugar un papel en mediar la formación de trombos bajo tensiones de deslizamiento menores tales como aquellas que se encuentran en la circulación venosa. El ADP activa las plaquetas al interactuar simultáneamente con P2Yi y P2Yi2 para producir dos señales intracelulares separadas que hacen sinergia, juntas para producir una activación completa de plaquetas. La primera señal aparece de la activación impulsada por ADP del receptor ?2?? y puede rastrearse más fácilmente al medir el incremento transitorio en el Ca+2 libre intracelular . Esta señal parece mediar la reacción inicial de cambio de forma e iniciar el proceso de activación de plaquetas. La segunda señal parece derivarse de la activación ADP del receptor P2Yi2 y sirve para consolidar el proceso y producir un agregado de plaquetas irreversible. Al usar tres inhibidores estructuralmente relacionados pero diferentes de ?2?? (A3P5P, A3P5PS y A2P5P) Daniel, J. L. et al. (J. Biol . C em. 1998, 273, 2024-9; Savi , P. et al. FEBS Letters 1998, 422, 291-5) ; y Hechler, B. et al., (Br. J. Haematol . 1998, 103, 858-66) , fueron los primeros en publicar la información de que la inhibición de la actividad P2Yi sola puede bloquear la agregación impulsada por ADP independientemente del receptor P2Yi2. Aunque se piensa a menudo de la inhibición de la reactividad de plaquetas como una evidencia firme de una actividad anti-trombótica, estos antagonistas carecen de las propiedades farmacológicas necesarias para el estudio in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad P2Yi puede conducir a un efecto anti-trombótico in vivo fue reportada por León, C. et al. Circulation 2001, 103, 718-23, en un modelo de tromboplastina que induce el tromboembolismo al usar un ratón agónico P2Yi y el antagonista P2Yi MRS-2179 (Baurand, A. and Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76) . Estos resultados se ampliaron posteriormente para incluir la inhibición de la trombosis venal y arterial en la rata (Lenain, N. et al. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y se confirmó por un segundo laboratorio usando un ratón agónico P2Yi derivado independientemente (Fabre. J-E. et al., Nature Medicine 1999, 5, 1199- 1202 ) . Al tomarse en conjunto, estos datos sugieren que el descubrimiento de antagonistas novedosos P2Yi con características farmacéuticas mejoradas pueden tener una actividad importante en el tratamiento de una diversidad de trastornos tromboembólieos . Breve Descripción de la Invención En consecuencia, la presente invención proporciona piridil-ureas novedosas las cuales son útiles como inhibidores selectivos del receptor ?2?? incluyendo los estereoisómeros , sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas . La presente invención también proporciona procesos y compuestos intermedios para elaborar los compuestos de la presente invención o un estereoisómero o una forma de sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un método para la modulación de la reactividad de plaquetas que comprenden administrar a un hospedador que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco de los mismos . La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos tromboembólicos que comprende administrar a un hospedador que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención también proporcionar piridil-ureas novedosas para el uso en terapia para otros estados de enfermedades las cuales responden a la modulación de la actividad P2Yi. La presente invención también se refiere al uso de piridil ureas novedosas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico u otros trastornos. Estas y otras modalidades, las cuales serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han alcanzado por los inventores que descubrieron que los compuestos novedosos actualmente reivindicados de la presente invención, o formas de sal o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores efectivos de P2Yi. Descripción Detallada de la Invención En una primera modalidad, la presente invención proporciona, inter alia, un compuesto de la Fórmula (I) : (D o un estereoisómero o una sal o solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es C6-ioarilo substituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembro que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-5 R1; el anillo B es fenilo o naftilo substituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados de N, NR11, N?0 S(0)p, y O, en donde el heteroarilo es substituido con 0-4 R7; con la condición que el anillo B sea diferente de tiazolilo; W es O o S X2 es - (CR16R17)S-, o -(CR16R17)tC(0) (CR16R17)r-; y es O, S, NH, -OCR18R19, -CH = CH, O CONH- ; R1 es, independientemente en cada ocurencia, =0, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SÍMe3, - (CRfRf)r-ORc, SR°, CN, N02 , - (CRfRf) r-NR12R13 , - (CRfRf) r-C (O) Rc, - (CRfRf)r-C02Rc, - (CRfRf)r-C(0)NR12R13, -C (O) NR14 (CRfRf) tN12R13 , - (CRfRf)r-OC(0)NR12R13, - (CRfRf) r-NR14C (O) NR12R13 , -(CRfRf)r- NR1C(0)Rd, - (CRfRf)r-NR14C (0)0Rh, -NR14 (CRfRf) nC (O) Rd, NR14CO(CRfRf)nORc, - (CH2) r-CR13 (=NORc) , -S (O) pNR12R13 , -(CRfRf)r-NR1 S (0)pNR12R13, -NR1 S02CF3, -NR14S (O) pRd, -S(02)CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -OP(O) (OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolanilo, Ci-8alquilo substituido con 0-2 Ra, C2_ 8alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2.8alquinilo substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3-i3carbociclo substituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, para formar un heterociclo o carbociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, .0, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-4 Rb; R6 es - (CRfRf)n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o - (RfRf) n-priridilo sustituido con 0-3 R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, - (CRfRf)r-OR°, SRC, CN, N02 , CF3 , OCF3 , -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13 , -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR12R13 , -NR14C(0)Rd, -S(0)p R12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -Si(Me)3, Si (Ci-4alquil)3, Ci-4haloalquilo, Ci-4haloalquiloxi , Ci_4alquiloxi , Ci-4 alquiltio, Ci-C4alquil-C (O) - , Ci-4alquil-0-C (O) - , Ci-4alquil-C (O)NH- , Ci-8alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2_8alquinilo substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3_io carbociclo substituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 de Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a se enlazan a los átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles en el anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-2 Rb; R7 es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13 , -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13 , -S(0)Rd, - S(0)2Rd, Ci_8alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2-8alquinilo substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3-i0carbociclo substituido con 0-3 Rb, o -(CRfRf)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R ; alternativamente, dos R7 en dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-2 R7c; R7b es H, Ci-4alquilo, -C (O) (Ci_4alquilo) , C(0)fenilo, -C (O) encilo, o bencilo; R7c es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) PNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Ci_4alquilo, fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci_8alquilo substituido con 0-2 Ra, C2.alquenilo substituido con 0-1 Ra, C2.alquinilo substituido con 0-1 Ra, -C(0)(Ci-6alquilo) , -C (O) (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , -C (O) (CH2) n (C6-loarilo) , -C(O) (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C (O) O (Ci-8alquilo) , -C (O) O (CH2 ) n (C3-6cicloalquilo) , C(0)0(CH2)n(C6-ioarilo) , -C (O) O (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C (O) O (CH2) 2- (Ci-4alquilo) , -C (O) NH (Ci-8alquilo) , -C(0)NH(CH2)n(C3-6CÍcloalquilo) , -C (0)NH(CH2)n(C6-ioarilo) , C (O)NH (CH2) n(heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -S(0)2(Ci-8alquilo) , -S (O) 2 (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , -S (O) 2 (CH2) n (C6. i0arilo) , -S (O) 2 (CH2 ) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -(CRfRf) r-C3_carbociclo o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 hasta 6 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo y carbociclo son substituidos con 0-2 Rb, y el heteroarilo y el heterociclo son substituidos con 0-2 Rb y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R12 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, -C (O) (Ci-6alquilo) , -C (O) (CH2) „ (C6-i0arilo) , C (O) (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)0(Ci-4alquilo) , -C (O) OCH2 (C6_i0arilo) , - (CH2) nC (O) OCH2 (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), - (CH2) nOC (O) (Ci-4alguilo) , (CH2) nOC (O) (C6-io arilo), - (CH2) nOC (O) (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), - (CH2) nC (O) O (Ci_4alquilo) , - (CH2) nC (O) O (C6-loarilo) , - (CH2) nC (O) O (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -(CH2)nC(0)NH(Ci-6alquilo) , - (CH2) nC (O) NH (C6-i0arilo) , (CH2)nC (O) NH (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), (CH2)tOC(0)NH(Ci-6alquilo) , - (CH2) tOC (O) H (C6-i0arilo ) , (CH2) tOC (O)NH (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -S(0)2(Ci_ 6alquilo) , -S (O) 2 (CH2) n (C6-ioarilo) , -S (O) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), - (CRfRf) n- (C6-ioarilo) , o -(CRfRf)r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros; en donde el alquilo, y el arilo son substituidos con 0-2 R9; y el heteroarilo es substituido con 0-2 R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R13 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R14 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo substituido con 0-2 R14a, C2-6alquenilo substituido con 0-2 R14a, C2-6alquinilo substituido con 0-2 R1 a, -(CH2)r- C3-i0carbociclo substituido con 0-3 R9, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R9; R14a es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-alquilo, ORf, Cl , F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, -C(0)Rf, - C(0)ORf, -C (0)NR12R13, o -S(0)pRf; R16 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Ci-6alquilo substituido con 0-2 Ra, C2.6alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2-6alquinilo substituido con 0-2 Ra, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rb; R17 es, independientemente cada que se presente H, OH, Ci-6alquilo, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R16 y R17 en el mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 enlaces doble, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 en átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-2 Rb; R18 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, o Ci-6alquilo; R19 es, independientemente en cada ocurrencia, H, OH, -C(0)ORf, Ci_6alquilo; Ra es, independientemente en cada ocurrencia, F, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, -NR12R13, -C (0) Rc, -C (O) ORc, C(0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S (O) pNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -(CH2) r-C3-iocarbociclo substituido con 0-3 Re, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02 , CF3, 0CF3 , - (CH2)r-NR12R13, -C(0)Rc, - (CH2)r-C(0)ORc, - (CH2) r-C (0) NR12R13 , -NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, d-4haloalquilo , Ci-4haloalquiloxi- , Ci-4alquiloxi- , Ci_4alquiltio- , Ci-4alquil-C(O)-, Ci-alquil-0-C (0) - , Ci-alquil-C (0) H- , Ci_8alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2-8alquinilo substituido con 0-2 Ra, - (CH2) r-C3-iocarbociclo substituido con 0-3 Re, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente en cada ocurrencia, H, -OP(0)(OEt)2, Ci-8alquilo substituido con 0-2 Re, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Re, C2.8alquinilo substituido con 0-2 Re, - (CRfRf) r-C3-8cicloalquilo substituido con 0-2 Re, - (CRfRf) r-C6-i0arilo substituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)r - heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente en cada ocurrencia, CF3, OH, Ci_4alcoxi, Ci-6alquilo - (CH2) r-C3-i0carbociclo substituido con 0-2 Re, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13 , -C(0)Rf, - (CH2)r-C(0)OR£, -NR14C(0)Rf, - (CH2 ) r-C (O) NR12R13 , S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, -NR14S02-Ci-4alquilo , -NR14S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-ORh, -(CF2)rCF3, Si(Me)3, Si (Me) 2 ( t-Bu) , Si (Ci-4alquil) 3, Ci-8alquilo substituido con 0-2 Rg, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Rg, C2-8alquinilo substituido con 0-2 R9, - (CH2) r-C3_8cicloalquilo substituido con 0-2 R9, - (CH2) r-C6-ioarilo substituido con 0-2 R9, o - (CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R9; Rf es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci_6alquilo, o - (CH2) n-fenilo; R9 es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf , -NRfS02-Ci-4alquilo, -NRfS02CF3( -NRfS02-fenilo , -S(0)2CF3, -S(0)p-Ci-4alquilo, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, o C2-6alquinilo; Rh es, independientemente en cada ocurrencia, Ci_ 6alquilo substituido con 0-2 R9, o - (CH2) n-fenilo substituido con 0-2 R9; o -(CH2)n- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R9; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 R9, - (CH2) n~fenilo sustituido con 0-2 R9, o -(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 R9; n, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, Y 2; r, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; s, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, y 3; y t, cada que se presenta, es seleccionado de 1, 2, 3, y 4; con la condición que: (i) cuando el anillo B es ' a) Y es O, el anillo A es 3-CF3-fenilo, entonces R6 es diferente de 4-O e-fenilo; b) Y es O, el anillo A es tienilo, fenilo, fenilo sustituido con dimetilo o fluorofenilo, entonces R6 es diferente de hidroindenilo sustituido con metilo; c) Y es O, el anillo A es tiazolilo insustituido, entonces R6 es diferente de fenilo o fenilo sustituido; d) Y es S, el anillo A es fenilo, entonces R6 es diferente de 4 -Me-fenilo; (ii) cuando el anillo B es Y es O, entonces el anillo A es diferente de 3-CN-fenil (iii) cuando el anillo B es ' Y es S, entonces el anillo A es diferente de fenilo o fenilo sustituido . En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (K) , dentro el alcance de la primera modalidad, en donde: X2 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CHMe- , -CH2CHMe-, -CH2CO-, En una tercera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: Y es O, S, NH, -OCH2-, -OCHMe- -OCH (C02Me) - , -CH=CH-, o -CONH En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: W es O; y Y es O, S o NH. En una quinta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: el anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona de: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo , benzotiazolilo, indolilo y bencimidazolilo . En una sexta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: el anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona de : En una séptima modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: el anillo B está sustituido con 0-3 de R7 y se selecciona de : En una octava modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: R1 es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3 , -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf)r-ORc, SRC, CN, N02/ - (CFfRf) r-NR12R13 , - (CRfRf) r-C (0) Rc, - (CRfRf)r-C02Rc, - (CRfRf)r-C(0)NR12R13, -OP (O) OEt) 2 , 4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolanilo , Ci_8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2. 8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-i3carbociclo sustituido con 0-5 de R , o - (CRfRf) r-heterociclo de 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de Rb; de manera alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono con los cuales se unen, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados .de N, NR11, 0, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb. En una novena modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: R6 es - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o - (CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; y R6a es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, - (CR^) r-0R°, SRC, CN, CF3 , OCF3 , -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, Si(Me)3, Si (C1-4alquil ) 3 , C1-4haloalquilo, , C1-4alquiloxi- , Ci_ 4alquiltio-, Ci-4alquil -C (O) - , Cx-4alquil-0-C (O) - , Ci_4alquil-C(0)-NH-, Ci-8alquilo sustituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3-iocarbociclo sustituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; . de manera alternativa, cuando dos grupos R6a se unen a átomos adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb. En una décima modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-alcoxi, Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, -C(O) (Ci-ealquil) , -C (0) (CH2) n(C3-6cicloalquilo) , -C (O) (CH2) nfenilo, -C (0) 0 (C1-8alquilo) , -C (0) 0 (CH2) n (C3-ecicloalquilo) , C(0)0(CH2)nfenilo, -C (0) O (CH2) 2-4 (C1-4alquilo) , -C(0)NH(C!. 6alquilo) , -S (O) 2 (C1-6alquilo) , -S (O) 2 (CH2) nfenilo, -(CRfRe)r- C3-iocarbociclo, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y el heterociclo está sustituido con 0-2 Rb y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p. En una onceava modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , dentro del alcance de la primera modalidad, en donde: el anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona de: W es O; X2 es un enlac CH2-, -CH2CH2-, -CHMe- , -CH2CHMe- •CH2C0- , Y es O, S, NH, -OCH2-, -OCHMe- , -OCH (C02Me) - , -CH=CH-, o -CONH-; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3 , -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf) r-0Rc, SRC, CN, N02 , - (CRfR£) r-NR12R13 , - (CRfRf) r-C (O) Rc, - (CRfRf) r-C02Rc, - (CRfRf) r-C (0)NR12R13, -OP (0) (OEt) 2 , 4,4,5,5-tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo, Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2_8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2. 8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3. i3carbociclo sustituido con 0-5 de Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; de manera alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales se unen, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 de Rb; R6 es - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o - (C1-12) n-piridilo sustituido con 0-3 R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, - (CR^) r, -ORc, SRC, CN, CF3 , OCF3, -NR12R13 , -C(0)Rc, Si (Me) 3, Si (Ci-4alquilo) 3, d-4haloalquilo, Ci_ 4haloalquiloxi- , C1-4alquiloxi- , Ci-4alquiltio- , Ci-C4alquil -C(O)-, Ci-4alquil-0-C (O) - , Ci-alquilo-C (O) NH- , Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de R , - (CRfRf) r-C3. locarbociclo sustituido con 0-2 de Re, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; de manera alternativa, cuando dos grupos R6a se unen a átomos adyacentes, junto a los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; y R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-4alcoxi, Cx-ealquilo sustituido con 0-2 de R , -C(0) (Ci-galquilo) , -C (O) O (CH2) a- (C3-6cicloalquilo) , -C (O) O (CH2) nfenilo, -C(0)0(C1-8alquilo) , -C (O) O (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , C(0)0(CH2)nfenilo, -C (O) O (CH2) 2-4 (Ci-4alquilo) , -C(0)NH(Ci_ 6alquilo) , S (O) 2 (Ci_6alquilo) , -S (O) 2 (CH2) nfenilo, - (CRfRf) r-C3- locarbociclo, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, y carbociclo están sustituidos con 0-2 de Rb, y el heterociclo está sustituido con 0-2 de Rb y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p. En una doceava modalidad, la presente invención proporciona, un compuesto de la fórmula (la) : o un estereoisómero o sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es ocurrencia, H, F, Cl , Me, NH2, u OH; R2, R2a, R2b, Rc, R3e y R3d son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi , -0(CH3)3OMe, O (CH3) 30 (i-Pr) , -0(CH2) 8C02Me, -0 (CH2) 2C (Me) 2OMe , -0 (CH2) 2Nme2 , OCH2C(Me)2CH2Nme2, 0 (CH2) 20C0Me , -OCH (Et ) CH20Me , OCH (Me) CH20 ( -Bu) , N02, CF3, OCF3í 2 -CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4 -Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , 4 -OMe-benzoxi , 4 -Cl-benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 2 -CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4-0CF3-benzoxi , 4-C02Me-benzoxi , 4-NHCOMe-benzoxi, 4 -Ph-benzoxi , (2-naftil) metoxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il) metoxi , ( furan-2 - il ) metoxi , (furan-3 -il) metoxi, (tetrahidrofuran-2-il) metoxi, (tetrahidrofuran-3-il) metoxi, (tien-3 -il ) metoxi , (lH-pirrol-l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H- 1 , 2 , 3 -triazol-4-il) metoxi , l-Bn-piperidin-3 -oxi , 1 -Bn-piperidin-4 -oxi, (4 -Bn-morfolin-2 -il) metoxi , (piridin-2 - il ) metoxi , (piridin-3 -il ) metoxi , (piridin-4 -il ) metoxi , (piridin-2-il)etoxi, (piridin-4-.il) etoxi , o -OCH (Et) (piridina-4 - il ) ; R3, R3a, R3c, R4, Ra, R4C, R5, R5a, R5c, y R5d, son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, 0CHF2 , 0CF3 , 0(CH2)20Me, -0 (CH2) 3NMe2 , -0(CH2)4NMe2, -OCH (Et) CH20Me, CN, NH2, Me2, -CH2NMe2, NEt2 , - NHPh, -N(Me)Ph, -NH (4 -O e-Ph) , -NH (2 -CF3-Ph) , CH (Me) HCH (Me) Ph, -CH (Me) (Me) (3-CF3-Bn) , CH (Me) N (Me) (furan-2-ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2 - ilmetilo) , -CH(Me)OH, CH(Me)0(-Pr) , -CH (Me) O (i-Bu) , -CH (Me) O (3 -CF3-Bn) , CH( e)0(4-CF3-Bn) , CH (Me) 0 (l-Bn-pirrolidin-3 -ilmetilo) , CH(Me)OCH2C(Me)2CH2NMe2, CH (Me) OBn, -CH (Me) O ( -i-Pr-Bn) , CH (Me) O (4-OPh-Bn) , CH (Me) O (3 , 5 -diCl -Bn) , -CH ( e) OCH2 (1-Bn-piperidin-4-ilo) , -CH2NHBn, CH2NH (4 -CF3-Bn) , -CH2N (Me) Bn, -CH(Me)NHCH2-piridin-2-ilo, CH (Me) NHCH2-piridin-4-ilo, CH (Me) NHCH2 ( 6-Cl-piridin-3 -ilo) , -CH (Me) (Me) (i-Bu) , CH (Me) N (Me) Bn, -CH (Me) N (Me) (4-OMe-Bn) , -CH(Me)N(Me) (4-F-Bn) , -CH (Me) (Me) (3-Cl-Bn) , -CH (Me) N (Me) (4-Cl-Bn) , CH (Me) N (Me) (3 , 4 -diCl -Bn) , -CH (Me) N (Me) CH2CH2Ph, CH (Me) N (Me) CH2-piridin-2-ilo, -CH (Me) N (Me) CH2-piridin-3-ilo, -CH (Me) N (Me) CH2-piridin-4 - ilo , -CH (Me)N (Me) CH2-furan-2-ilo, CH (Me) N (Me) CH2-tien-2 - ilo, -CH (Me) (Me) CH2- (5- e-tien-2-ilo) , CH(Me)N(Me)CH2- (5-Cl-tien-2-ilo) , -CH (Me) N (Et) Bn, CH (Me) (Et ) (4-Me-Bn) , CH (Me) N (Et ) (2-Cl-Bn) , CH(Me)N(Bn)CH2CN, -CH (Me) N (Bn) CH2CH2OH, -CH (Me) N (Bn) CH2C02Me , -CH (Me) N (Bn) CH2CONMe2 , -CH (Me) N (Bn) CH2CON (Me) (Bn) , -GH(Me)-isoindolin-2 -ilo, -CH(Me) - (1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo) , -CH(Me) (4-Bn-piperazin-l-ilo) , -C(CF3)20H, -COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me , -O (CH2) 5C02Et , 0 (CH2) 8C02Me , -0 (CH2) 2C (Me) 2OMe, -0 (CH2) 2OCOMe, 0CH2C (Me) 2CH2NMe2 , Ph,' 2-CH20H-Ph, 2-CH2N(Me)2-Ph, 3 -CH2N ( e) 2 -Ph, 4 -CH2N (Me) 2-Ph, 2- ( (3-OH-pirrolidin-l-metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi , 4-C1-benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3 - OMe-benzoxi , 2 -OMe-benzoxi , 3-CN-benzoxi, 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 3-CF3-benzoxi, 3 -OCF3-benzoxi , 4 -OCF3-benzoxi , 4 -Ph-benzoxi , 2 , 4-diF-benzoxi, (2-naftil) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3 -Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4 -Me-ciclohexoxi , 4 -C02Et-ciclohexoxi , 1-Bn-pirrolidin-3 -oxi , (l-Bn-pirrolidin-3 - il) metoxi , (furan-2-il)metoxi, (furan-3-il) metoxi, (tetrahidrofuran-3 - il ) metoxi , (tien-3-il) metoxi, tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-C02Et-5- e-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-l-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il) metoxi , 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, (1-Ph-1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il) metoxi, 2 - ( ??-pirrol - 1-il) -etoxi , 1-piperidinilo, 1 -Bn-piperazin-4 -ilo, (2 , 2 -dimetil - 1 , 3 -dioxolan-4 - il ) -metoxi , 1 -Bn-piperidin-3-oxi, 1 -Bn-piperidin-4 -oxi , (1- (i-Bu) -piperidin-4 -il)metoxi, ( 1- isopentil -piperidin-4 -il) metoxi , (1-C02 ( t-Bu) -piperidin-4 - il ) metoxi , (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi , (1-Bn-piperidin-4 - il ) metoxi , ( 1- fenetil -piperidin-4 -il ) metoxi , (1- (4-fenilobutil) -piperidin-4 - il ) metoxi , (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il) metoxi , (1- ( (piridin-2-il)metil) -piperidin-4-il) metoxi , (1- ( (piridin-4 - ilmetil ) -piperidin- -il) metoxi, (1 ( (1, 3 -dioxolan-2 -il) metil) piperidin-4-il) metoxi , N-morfolinilo, (piridin-2-il)metoxi, (piridin-3-il) metoxi, (piridin-4 - il ) metoxi , (piridin-4-il) etoxi , (4 -Bn-morfolin-2 - il ) metoxi , 4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo, -OP (0) (OEt) 2, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, o C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con el grupo seleccionado de: -C02Me, -CH2OH, y -CH2OMe; de manera alternativa, R1 + R2, R2 + R3 , R3 + R4, R4 + R5, Rla + R2a, R2a + R3a, R3a + R4a, R4a R5a, Rlb + R2b, Rlc + R3C, R2C + R3C, R2d + R3d, R3c + R4C, o R4c + R5c, combinados con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo carbocíclico o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo, y 0-3 dobles enlaces adicionales, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R6 es - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o - (CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, Ci-8alquilo, C2-8alquenilo, OH, SMe, S(i-Pr) , -C (Me) 2OMe , -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, CHMeO (CH2 ) 2OMe , -C(Me)2OBu, -C (Me) 20 (CH2) 2OMe , C(Me) (OMe)CH2OMe, -C (Me) 20 (CH2) 2N (i-Bu) 2 , -C (Me) 20 (CH2) 2S (i-Bu) , -C(Me)20(CH2)2S(0) (i-Bu) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (furan-2 -ilmetilo) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (piridin-2 - ilo) , C(Me)20(CH2)2S(0)2(piridin-2-ilo) , -C (Me) 2CH20Si (Me) 2 ( t-Bu) , -C(Me)20(CH2)2Si(Me)2(t-Bu) , -C(Et)2OH, -C(Pr)20H, C (CH2CH=CH2) 20H, -C (CH2CH=CH2) 20Me , -C(Et)2OMe, -C (Et)20Et, - C(Et)20Pr, COMe, COPh, C02Me, C02Et , -NH(i-Bu), -CH=CHC02(t Bu) , -OCH2C02 (t-Bu) , CF3, OCF3, C1-4alquiloxi, C3 7cicloalquilo , C3-7cicloalquenilo, Ph, Bn, naftilo, 1 pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn piperazinilo, 1-piperidinilo, l-Bn-piperidin-4-ilo, 1-i-Bu piperidin-4-ilo, l-neopentil-piperidin-4 -ilo, 1-COPh piperidin-4-ilo, -SiMe3/ de manera alternativa, cuando dos R a se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R7, R7a, y R7c son, independientemente en cada ocurrencia, H, Me, Cl , Br, CN, OH, OMe, SMe, NHMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH (CO) H; R8, R8 , R8c, R8d, y R8e son, independientemente en cada ocurrencia, H, Me, Cl , Br, CN, o CF3; R9, R9a, R9b, R9c, R9d, y R9e son, independientemente en cada ocurrencia, H o Me; R10 y R10a son, independientemente en cada ocurrencia, H o Me; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, C1-6alquilo, OMe, -C (0) (C1-6alquilo) , -C(0)fenilo, C(0)bencilo, -C (O) 0 (C1-6alquilo) , -C (O) bencilo , -S(0)2(Ci-6alquilo) , -S (O) 2fenilo, -S (O) 2bencilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo , -CH2CH (Me) Ph, 1H-pirrol-2-ilmetilo, l-Me-pirrol-2-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3 -ilmetilo, 2-F-Bn, 2-OH-Bn, 2-CN-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, 4-OMe-Bn, 4-C02Me-Bh, Y es 0, S, o NH; Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, Ci-4alquilo, OH, C02H, NH?, CF3, 0CF3, Cx. 4alquiloxi, C3-7cicloalquilo, fenilo, o bencilo; n, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, y 2; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, y 2; con la condición que: cuando el anillo B es a) Y es 0, el anillo A es 3-CF3-fenilo, entonces R6 es diferente de 4-OMe-fenilo; b) Y es 0, el anillo A es tiazolilo insustituido, entonces R6 es diferente de fenilo o sustituido fenilo; c) Y es S, el anillo A es fenilo, entonces R6 es diferente de 4-Me-fenilo. En la treceava modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (la) , dentro del alcance de la doceava modalidad en donde: R1, Rla, Rlb, y Rlc son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, o OH; R2, R2a, R2b, R2c, R2d y R3d son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi, -O (CH2) 20Me, -O (CH2) 2O (i-Pr) , -0(CH2)8C02Me, -0 (CH2) 2C (Me) 2OMe , -0 (CH2) 2NMe2 , 0CH2C (Me) 2CH2NMe2, O (CH2) 20C0Me, -OCH (Et ) CH20Me , OCH(Me) CH20(t-Bu) , N02 , CF3, OCF3, 2 -CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4 -Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , 4 -OMe-benzoxi , 4 -Cl -benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 2-CF3-benzoxi, 3-OCF3-benzoxi , 4 -OCF3-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 4-NHCOMe-benzoxi, 4-Ph-benzoxi, (2 -naftil ) metoxi , (l-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3 -il) metoxi , (furan-2 -il ) metoxi , (furan-3 -il) metoxi, (tetrahidrofuran-2-il) metoxi , (tetrahidrofuran-3-il)metoxi, (tien-3-il)metoxi, (lH-pirrol-l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il) metoxi , 1 -Bn-piperidin-3 -oxi , 1 -Bn-piperidin-4-oxi, (4-Bn-morfolin-2-il) metoxi, (piridin-2 - il ) metoxi , (piridin-3-il)metoxi, (piridin-4 - il ) metoxi , (piridin-2-il)etoxi, (piridin-4-il) etoxi, o OCH (Et) (piridina-4 -ilo) ; R3, R3a, R3c, y R4c son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, -OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, OCHF2, OCF3, -0(CH2)2OMe, -O (CH2) 3NMe2 , O (CH2) 4NMe2 , -OCH (Et) CH2OMe, CN, NH2 , NMe2, -CH2NMe2, NEt2, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH (4 -OMe-Ph) , -NH(2-CF3-Ph) , -CH (Me) NHCH (Me) Ph, -CH (Me) N (Me) (3 -CF3-Bn) , -CH (Me) N (Me) (furan-2 -ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2-ilmetilo) , -CH(Me)OH, -CH (Me) O ( i-Pr) , -CH (Me) O (i-Bu) , CH (Me) O (3-CF3-Bn) , -CH (Me) O (4 -CF3-Bn) , -CH (Me) O ( 1 -Bn-pirrolidin-3-ilmetilo) , -C(Me)2OH, -C (Me) 2CH2OH, -C(CF3)2OH, COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me , -O (CH2) 5C02Et , 0(CH2) 8C02Me, O (CH2) 2C (Me) 2OMe , O (CH2) 2OCOMe , OCH2C (Me) 2CH2NMe2, Ph, 2-CH2OH-Ph, 2 -CH2N (Me) 2-Ph, 3-CH2N(Me)2-Ph, 4-CH2N(Me) 2-Ph, 2- ( (3-OH-pirrolidin-l-il) metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 4 -Cl-benzoxi , 2 -OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi, 4 -OMe-benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3-NMe2-benzoxi, 4 -C02Me-benzoxi , 3 -CF3-benzoxi , 3 -OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4 -Ph-benzoxi , 2 , 4 -diF-benzoxi , (2-naftil ) metoxi , ciclohexilmétoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3 -Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-C02Et-ciclohexoxi , l-Bn-pirrolidin-3 -oxi , (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (furan-2 -il) metoxi , (furan-3-il)metoxi, (tetrahidrofuran-3-il) metoxi, (tien-3 -il ) metoxi , tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3 -Me- lH-pirazol -1-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il) metoxi, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, (1-Ph-1H-1, 2 , 3-triazol-4-il) metoxi, 2- (lH-pirrol-l-il) -etoxi, 1-piperidinilo, l-Bn-piperazin-4-ilo, (2 , 2 -dimetil -1 , 3 -dioxolan-4 -il ) -metoxi , 1 -Bn-piperidin-3 -oxi , 1-Bn-piperidin-4 -oxi , (1- (i-Bu) -piperidin-4-il) metoxi , (1-isopentil -piperidin-4 - il ) metoxi , ( 1-C02 ( -Bu) -piperidin-4 -il)metoxi, (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-fenetil-piperidin-4-il) metoxi , (1- (4-fenilobutil) -piperidin-4-il) metoxi , ( 1 -ciclohexilmetil -piperidin-4-il)metoxi, (1- ( (piridin-2-il) metil) -piperidin-4 -il)metoxi, (1- ( (piridin-4-il) metil) -piperidin-4-il) metoxi , (1 ( (1, 3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, (piridin-2 -il ) metoxi , (piridin-3 - il ) metoxi , (piridin-4-il) metoxi, (piridin-4 -il ) etoxi , (4 -Bn-morfolin-2 -il)metoxi, 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo , OP (O).(OEt) 2# Ci-6alquilo, C1-6alcoxi, o C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con el grupo seleccionado de: C02Me, -CH2OH, y -CH2OMe; y R4, R4a, Rs, R5a, R5c, y R5d, son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Me, o OMe; de manera alternativa, R1 + R2, R2. + R3, R3 + R4, R4 + R5, Rla R2a, R2a + R3a, R3a + R4a, R4a + R5a, Rlb + R2b, Rlc + R3c, Rc + R3C, R2d + R3d, R3c + R4C, o R4c + R5c, se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo, y 0-3 dobles enlaces adicionales, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb. En una catorceava modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (la) , dentro del alcance de la doceava modalidad en donde: el anillo A es R1 es H, o F; R2 es H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi , -0(CH2)20Me, -O (CH2) 20 ( i - Pr) , 0(CH2) 8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -O (CH2) 2NMe2/ OCH2C (Me)2CH2NMe2, -O (CH2) 2OCOMe, -OCH (Et ) CH2OMe , OCH(Me)CH20(t-Bu) , N02, CF3, OCF3 , 2 -CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi , benzoxi , 2 -OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , 4 -OMe-benzoxi , 4 -Cl -benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 2 -CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4 -OCF3-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 4-NHC0Me-benzoxi, 4 -Ph-benzoxi , (2 -naftil) metoxi , (l-Bn-pirrolidin-3 -il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (furan-2 - il ) metoxi , (furan-3 -il ) metoxi , (tetrahidrofuran-2 - il ) metoxi , (tetrahidrofuran- 3 -il) metoxi , (tien-3-il) metoxi , (??-pirrol-l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il) metoxi, (1-Ph-1H-1 , 2 , 3 -triazol-4-il)metoxi, 1 -Bn-piperidin-3 -oxi , 1 -Bn-piperidin-4 -oxi, (4 -Bn-morfolin-2 -il ) metoxi , (piridin-2 - il ) metoxi , (piridin-3 -il ) metoxi , (piridin-4-il) metoxi , (piridin-2-il)etoxi, (piridin-4-il) etoxi , o -OCH (Et) (piridina-4 -ilo) ; R2a es F, Cl, Br, Me, o t-Bu; R3 es H, F, Cl, Br, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, pentoxi , isopentoxi, neohexoxi, -OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, OCHF2, OCF3, 0(CH2),OMe, -0(CH2)3NMe2, -O (CH2) 4NMe2 , -OCH (Et) CH2OMe, CN, NH2, NMe2, -CH2NMe2 , NEt2, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH (4 -OMe-Ph) , NH (2 -CF3-Ph) , -CH (Me) NHCH (Me) Ph, -CH (Me) N (Me) (3 -CF3-Bn) , CH (Me) (Me) (furan-2-ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2-ilmetilo) , -CH(Me)OH, -CH (Me) O (i-Pr) , -CH (Me) O (i-Bu) , CH (Me) O (-CF3-Bn) , -CH (Me) O ( -CF3-Bn) , CH (Me) O (1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo) , -C(Me)20H, -C (Me) 2CH2OH, -C(CF3)20H, COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me , -O (CH2) 5C02Et , O (CH2) 8C02Me, 0(CH2) 2C(Me)2OMe, -O (CH2) 2OCO e , -OCH2C (Me) 2CH2 e2 , Ph, 2-CH2OH-Ph, 2-CH2N(Me) 2-Ph, 3 -CH2N (Me) 2-Ph, 4-CH2N (Me) 2-Ph, 2- ( (3-OH-pirrolidin-l-il) metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi , 4-C1-benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , 4 -OMe-benzoxi , 3-CN-benzoxi, 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 3-CF3-benzoxi, 3 -OCF3-benzoxi , 4 -OCF3 -benzoxi , 4-Ph-benzoxi , 2 , 4-diF-benzoxi , (2 -naftil ) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3 -Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4 -Me-ciclohexoxi , 4 -C02Et-ciclohexoxi , 1-Bn-pirrolidin- 3 -oxi , ( l-Bn-pirrolidin-3 - il ) metoxi , (furan-2-il)metoxi, (furan-3 -il) metoxi , (tetrahidrofuran-3 -il ) metoxi , (tien-3-il) metoxi, tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5 -Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-l-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il) metoxi , 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, ( 1-Ph- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol -4 - il ) metoxi , 2- (lH-pirrol-l-il) -etoxi, 1-piperidinilo, 1 -Bn-piperazin-4 -ilo, (2 , 2 -dimetil - 1 , 3 -dioxolan-4 - il) -metoxi , 1 -Bn-piperidin- 3-oxi, l-Bn-piperidin-4-oxi, (1- (i-Bu) -piperidin-4 -il)metoxi, ( 1 - isopentil -piperidin-4 - il ) metoxi , (1-C02 ( t-Bu) -piperidin-4-il) metoxi, (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi , (1-Bn-piperidin-4-il) metoxi, (1-fenetil -piperidin-4 -i1) metoxi , (1- (4-fenilobutil) -piperidin-4-il) metoxi , (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)metoxi, (1- ( (piridin-2-il)metil) -piperidin-4-il) metoxi , (1- ( (piridin-4-il) metil) -piperidin-4-il) metoxi , ( 1- ( ( 1 , 3 -dioxolan-2 - il) metil) iperidin-4-il) metoxi , N-morfolinilo, (piridin-2-il)metoxi, (piridin-3 -il ) metoxi , (piridin-4-il) metoxi , (piridin-4-il) etoxi, ¦ (4 -Bn-morfolin-2 - il ) metoxi , l-CH2OH-ciclopropilo, l-C02Me-ciclopropilo, l-CH20Me-ciclopropilo, 1-C02Me-ciclobutilo, l-C02Me-ciclopentilo, ciclohexilo, 1-C02Me-ciclohexilo, 4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolañilo , o -OP (O) (OEt) 2; R3a es Me, Cl, CF3, -NHPh, -NH (2 -CF3-Ph) , -NH(2-t-Bu-Ph) , 2- t-Bu-fenoxi , o 2 -CF3- fenoxi ; R6 es 2-Me-Ph, 3-Me-Ph , 2-Et-Ph, 3-Et-Ph, 2-Pr- Ph, 2-i-Pr-Ph, 3-i-Pr-Ph, 2-i-Bu-Ph, 2-t-Bu-Ph, 3-t-Bu-Ph, 2-vinil-Ph, 2-isopropenil-Ph, 3-isopropenil-Ph, 3-Br-Ph, 2- 1-Ph, 2-SMe-Ph, 2-S (i-Pr) -Ph, 2 -C (Me) 2CN-Ph, 2-CF3-Ph, 3-CF3-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 3-Ph-Ph, 2-Bn-Ph, 2-SiMe3-Ph, 3-SiMe3-Ph, 2-C (Me) 2OMe-Ph, 2 -C (Me) 2OEt-Ph, 2 -C (Me) 2OPr-Ph, 2-CH (Me) O (CH2) 2OMe-Ph, 2 -C (Me) 20 (CH2) 2OMe-Ph, 2-C (Et) 20H-Ph, 2-C (Et) 20Me-Ph, 2-C (Et) 2OEt-Ph, 2 -C (Et) 2OPr-Ph, 3-COPh-Ph, 2-C02Et-Ph, 3-C02Et-Ph, 2-NH (i-Bu) -Ph, 2 -ciclopropil -Ph, 2-ciclopentil-Ph, 2 , 3 -dimetoxi-Ph, 2,3-diCl-Ph, 2,6-diMe-Ph, 2-Me-5-F-Ph, 2-i-Pr-5-Me-Ph, 2 - t-Bu-4 -Me-Ph, 2 - t-Bu-5-Me-Ph, 2- t-Bu-6-CN-Ph, 2-F-3-CF3-Ph, 2 -F- 5-CF3-Ph, 2-Cl-5-CF3-Ph, 2-COMe-3-F-Ph, 2-C02Me-3-F-Ph, 2-CF3-Bn, 1-naftilo, ?? ?? el anillo B es R7 es H, Me, Cl , Br, CN, OH, OMe, SMe, NHMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH (CO) H; R8 es H, Me, Cl, Br, CN, o CF3 ; y Y es O, S, o NH. En una quinceava modalidad, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (la) , dentro del alcance de la doceava modalidad en donde: el anillo A es el anillo B es ; e Y es O. En otra modalidad, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (la) en donde el anillo A es En otra modalidad, la presente invención incluye a compuesto de Formula (la) en donde el anillo B es En otra modalidad, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (la) en donde Y es 0. En una dieciseisava modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Formula (Ilb) : (nb) o un estereoisómero o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: el anillo A es R1, Rla, Rlb y Rlc son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, o OH; R2, R2a, R2b, R2c, R2d y R3d son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi, -0(CH2)20Me, -O (CH2) 2O (i-Pr) , -0(CH2) 8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -O (CH2) 2NMe2 , OCH2C (Me) 2CH2NMe2, O (CH2) 2OCOMe , -OCH (Et ) CH2OMe , OCH(Me)CH20(t-Bu) , N02, CF3, OCF3, 2 -CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4 -Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi , benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , 4 -OMe-benzoxi , 4 -Cl -benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 2 -CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4 -OCF3-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 4-NHCOMe- benzoxi, 4 -Ph-benzoxi , (2 -naftil) metoxi , (l-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, ( furan-2 - il ) metoxi , (furan-3 -il ) metoxi , (tetrahidrofuran-2 - il ) metoxi , (tetrahidrofuran-3-il) metoxi , (tien-3 - il ) metoxi , (lH-pirrol-1-il) etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il) metoxi , l-Bn-piperidin-3 -oxi , 1 -Bn-piperidin-4 -oxi, (4-Bn-morfolin-2-il) metoxi, (piridin-2-il) metoxi, (piridin-3-il)metoxi, (piridin-4 - il ) metoxi , (piridin-2-il)etoxi, (piridin-4-il) etoxi , o OCH(Et) (piridina-4-ilo) ; R3, R3a, R3c, y R4c son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, -OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, OCHF2, OCF3, -0(CH2)2OMe, -O (CH2) 3NMe2, 0(CH2)4NMe2, -OCH (Et ) CH2OMe , CN, NH2, NMe2, -CH2NMe2, NEt2, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH (4 -OMe-Ph) , -NH(2-CF3-Ph) , . -CH (Me) NHCH (Me) Ph, -CH (Me) N (Me) (3 -CF3-Bn) , -CH(Me)N(Me) ( furan-2 -ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2-ilmetilo) , -CH(Me)OH, -CH (Me) O (i-Pr) , -CH (Me) O (i-Bu) , CH(Me)0(3-CF3-Bn) , -CH (Me) O (4 -CF3-Bn) , -CH (Me) O (1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo) , -C(Me)2OH, -C (Me) 2CH2OH, -C(CF3)2OH, COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me , -O (CH2) 5C02Et , O (CH2) 8C02Me, O (CH2) 2C (Me) 2OMe, O (CH2) 2OCOMe , OCH2C (Me) 2CH2NMe2, Ph, 2-CH2OH-Ph, 2-CH2N (Me) 2-Ph, 3-CH2N(Me)2-Ph, 4-CH2N(Me) 2-Ph, 2- ( (3-OH-pirrolidin-l-il) metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 4-Cl-benzoxi, 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi, 4 -OMe-benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3-NMe2-benzoxi, 4 -C02Me-benzoxi , 3 -CF3-benzoxi , 3 -OCF3-benzoxi , 4- OCF3-benzoxi , 4-Ph-benzoxi , 2 , 4 -diF-benzoxi , (2-naftil ) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3 -Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4 -C02Et-ciclohexoxi , l-Bn-pirrolidin-3 -oxi , (1-Bn-pirrolidin-3-il) metoxi , (furan-2 -il ) metoxi , (furan-3-il) metoxi, (tetrahidrofuran-3-il) metoxi , (tien-3-il) metoxi , tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3- C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-1-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il) metoxi, 1H- 1 , 2 , 4 - triazol - 1-ilo, (1-Ph-1H-1, 2 , 3 - triazol -4 - il ) metoxi , 2- (lH-pirrol-l-il) -etoxi, 1-piperidinilo, l-Bn-piperazin-4-ilo, (2 , 2-dimetil-l,.3-dioxolan-4-il) -metoxi, l-Bn-piperidin-3 -oxi , 1-Bn-piperidin-4 -oxi , (1- (i-Bu) -piperidin-4 -il ) metoxi , (1-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-C02 ( t-Bu) -piperidin-4-il) metoxi, (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi , ( 1 -Bn-piperidin-4-il)metoxi, (l-fenetil-piperidin-4-il) metoxi, (l-(4-fenilobutil) -piperidin-4 - il ) metoxi , (1-ciclohexilmetil-piperidin-4 - il ) metoxi , (l-((piridin-2-il) metil) -piperidin-4 -il)metoxi, (1- ( (piridin-4 - il ) metil ) -piperidin-4 -il) metoxi , (1 ( (1, 3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, (piridin-2 -il ) metoxi , (piridin-3-il) metoxi , (piridin-4-il) metoxi , (piridin-4 -il ) etoxi , (4 -Bn-morfolin-2 -il)metoxi, 4 , 4 , 5 , 5- tetramet il- 1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo, OP(0) (OEt)2í Ci_6alquilo, Cx-galcoxi, o C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con él grupo seleccionado de: C02Me, -CH2OH, y -CH2OMe; y R4, R4 , R5 , R5a, R5c, y R5d, son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Me, o OMe; de manera alternativa, R1 + R2, R2 + R3, R3 + R4, R4 + R5, Rla + R2a, R2a + R3a, R3a + R4a, Ra + R5a, Rlb + R2b, Rlc + R3c, R2C + R3C, R2d + R3d, R3C + R4C, o R4c + R5c, se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo, y 0-3 dobles enlaces adicionales, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb. R6 es - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o - (CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, Ci-8alquilo, C2.8alquenilo, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)20Me, -C(Me)20Et, -C(Me)20Pr, CHMeO (CH2) 2OMe , -C(Me)20Bu, -C (Me) 20 (CH2) 2OMe , C(Me) (OMe)CH2OMe, -C (Me) 20 (CH2) 2N (i-Bu) 2 , -C (Me) 20 (CH2) 2S (i-Bu), -C (Me) 20 (CH2) 2S (0) (i-Bu) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (furan-2-ilmetilo) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (piridin-2-ilo) , C (Me) 20 (CH2) 2S (O) 2 (piridin-2-ilo) , -C (Me) 2CH20Si (Me) 2 ( -Bu) , -C(Me)20(CH2)2Si (Me)2(t-Bu) , -C(Et)2OH, -C(Pr)20H, C (CH2CH=CH2) 20H, -C (CH2CH=CH2) 20Me, -C(Et)2OMe, -C(Et)20Et, -C(Et)20Pr, COMe, COPh, C02Me, C02Et , -NH(i-Bu), -CH=CHC02(t- Bu), -OCH2C02 (t-Bu) , CF3, OCF3, Ci.4alquiloxi, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, . Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo , 4-Bn-piperazinilo, 1 -piperidinilo , l-Bn-piperidin-4-ilo, 1-i-Bu-piperidin-4-ilo, l-neopeiitil-piperidin-4-ilo, 1-COPh-piperidin-4-ilo, -SiMe3, de manera alternativa, cuando dos R6a se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R7 es H, Me, Cl , Br, CN, OH, OMe, SMe, NHMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH (CO) H; R8 es H, Me, Cl, Br, o CN; R9 es H o Me; R10 es H o Me; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-ealquilo, OMe, -C (O) (Ci-ealquilo) , -C(0)fenilo, C(0)bencilo, -C (O) O (Ci-6alquilo) , -C (O) bencilo, -S (0) 2 (Ci_ 6alquilo) , -S (0) 2fenilo, -S (O) 2bencilo, ciclohexilmetilo , fenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, -CH2CH (Me) Ph, 1H-pirrol-2-ilmetilo, l-Me-pirrol-2-ilmetilo, tien-2 -ilmetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, 2-F-Bn, 2-OH-Bn, 2-CN-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, 4-0Me-Bn, 4-C02Me-Bn, Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, Ci-4alquilo, OH, C02H, NH? , CF3, 0CF3, d-4alquiloxi, C3-7cicloalquilo , fenilo, o bencilo; n, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, y 2 ; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, y 2 ; con la condición que: (i) cuando R7, R8, R9 y R10 son H, R6 es Ph, entonces el anillo A es diferente Ph, 4-F-Ph, 4-Cl-Ph, 4-Me-Ph, 4-OMe-Ph, 4-OBn-Ph, 2,4-diCl-Ph, o 3,4- di0Me-Ph; (ii) cuando R7, R8, R9 y R10 son H, R6 es 4-Cl-Ph, entonces el anillo A es diferente Ph o 4-Cl-Ph; (iii) cuando R7, R9 y R10 son H, R8 es Cl , R6 es Ph, entonces el anillo A es diferente 4-C02Et-Ph; (iv) cuando R7, R9 y R10 son H, R8 es F o Cl, R6 es 4-F-Ph, entonces el anillo A es diferente 4-Cl-Ph; (v) cuando R7, R9 y R10 son H, R8 es F, Cl o Br, R6 es 4-F-Ph, 4-Cl-Ph .o 4-Br-Ph, entonces el anillo A es diferente de fenilo 3-Cl-Ph, 2,4-diCl-Ph, o 3,4-diCl- Ph; o (vi) cuando R7 y R8 son Cl , R9 y R10 son H, R6 es 4-Cl-Ph, entonces el anillo A es diferente 3,4-diCl-Ph. En una diecisieteava modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ilb) , dentro del alcance de la dieciseisava modalidad, en donde: el anillo A es R1 es H o F; R2 es H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi , -0(CH2)2OMe, -O (CH2) 2O (i-Pr) , 0(CH2) 8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -0 (CH2) 2NMe2 , OCH2C(Me)2CH2NMe2/ -0 (CH2) 20C0Me , -OCH (Et ) CH20Me , OCH(Me)CH20(t-Bu) , N02, CF3, 0CF3/ 2-CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, -Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi , 2 -OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , 4 -OMe-benzoxi , 4 -Cl -benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 2 -CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4 -OCF3-benzoxi , 4 -C02 e-benzoxi , 4-NHCOMe-benzoxi , 4 -Ph-benzoxi , (2 -naftil ) metoxi , (l-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, ( furan-2 -il ) metoxi , (furan-3-il) metoxi , (tetrahidrofuran-2-il) metoxi, (tetrahidrofuran-3 -il) metoxi , (tien-3 -il ) metoxi , (lH-pirrol-l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph- 1H-1 , 2 , 3 -triazol-4-il) metoxi , l-Bn-piperidin-3 -oxi , 1 -Bn-piperidin-4 -oxi , (4 -Bn-morfolin-2 -il ) metoxi , (piridin-2 -il ) metoxi , (piridin-3-il) metoxi, (piridin-4-il) metoxi , (piridin-2-il)etoxi, (piridin-4-il) etoxi , o -OCH (Et) (piridina-4 -ilo) ; R2a es F, Cl, Br, Me, o t-Bu; R3 es H, F, Cl, Br, Me, Et , Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, 0-i-Pr, OBu, O-t-Bu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi, -OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, 0CHF2, OCF3, 0(CH2),OMe, -0(CH2)3NMe2, -0 (CH2) NMe2 , -OCH (Et) CH20Me, CN, NH2, NMe2 , - CH2NMe2, NEt2/ -NHPh, -N(Me)Ph, -NH (4 -OMe-Ph) , NH (2 -CF3-Ph) , -CH (Me) NHCH (Me) Ph, -CH (Me) (Me) (3-CF3-Bn) , CH (Me) N (Me) - (furan-2-ilmetilo) , -CH(Me)N(Me) (tien-2 -ilmetilo) , CH(Me)OH, -CH(Me)0(i-Pr) , -CH (Me) 0 (i-Bu) , -CH (Me) O ( -CF3-Bn) , -CH(Me)0(-CF3-Bn) , CH (Me) O (1-Bn-pirrolidin-3 - ilmetilo) , C(Me)20H, -C (Me) 2CH2OH, -C(CF3)20H, COMe , C02Et , -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me, -O (CH2) 5C02Et , O (CH2) 8C02Me , O (CH2) 2C (Me) 2OMe, 0 (CH2) 2OCOMe, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2 , Ph, 2-CH2OH-Ph, 2-CH2N(Me)2-Ph, 3-CH2N(Me) 2-Ph, 4-CH2N (Me) 2-Ph, 2 - ( (3 -OH-pirrolidin-1 -il) metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 4 -Cl-benzoxi , 2-OMe-benzoxi, 3 -OMe-benzoxi , 4 -OMe-benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4-CN-benzoxi, 3 -NMe2-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 3 -CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4 -OCF3-benzoxi , 4 -Ph-benzoxi , 2 , 4 -diF-benzoxi , (2-naftil) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3 -Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-C02Et-ciclohexoxi , 1 -Bn-pirrolidin-3 -oxi , (1-Bn-pirrolidin-3 -il) metoxi , ( furan-2 -il ) metoxi , (furan-3-il)metoxi, (tetrahidrofuran-3 -il) metoxi , (tien-3 -il ) metoxi , tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5 -Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-1-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, (l-Ph-lH-l,2,3-triazol-4-il)metoxi, 2- (lH-pirrol-l-il) -etoxi, 1-piperidinilo, l-Bn-piperazin-4-ilo, (2 , 2 -dimetil -1, 3-dioxolan-4-il) -metoxi, l-Bn-piperidin-3 -oxi , 1-Bn-piperidin-4 -oxi , (1- (i-Bu) -piperidin-4 - il ) metoxi , (1- isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-C02 (t-Bu) -piperidin-4 -il)metoxi, (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi , ( 1 -Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1 -fenetil -piperidin-4 -il ) metoxi , (1- (4-fenilobutil) -piperidin-4-il) metoxi , ( 1 -ciclohexilmetil -piperidin-4-il) metoxi , (1- ( (piridin-2-il) metil) -piperidin-4 -il)metoxi, (1- ( (piridin-4 - il ) metil ) -piperidin-4-il) metoxi , ( 1 - ( (1,3 -dioxolan-2 -il) metil ) piperidin-4 -il ) metoxi , N-morfolinilo, (piridin-2 - il ) metoxi , (piridin-3 - il ) metoxi , (piridin-4 -il) metoxi , (piridin-4-il) etoxi , ( -Bn-morfolin-2 -il) metoxi, l-CH2OH-ciclopropilo, l-C02Me-ciclopropilo, 1-CH20Me-ciclopropilo, l-C02Me-ciclobutilo, l-C02Me-ciclopentilo, ciclohexilo, l-C02Me-ciclohexilo, 4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolanilo, o -0P (0) (OEt) 2 ; R3a es Me, Cl, CF3, -NHPh, -NH (2 -CF3-Ph) , -NH(2-t-Bu-Ph) , 2 - t-Bu- fenoxi , o 2 -CF3-fenoxi ; R6 es 2-Me-Ph, 3-Me-Ph , 2-Et-Ph, 3-Et-Ph, 2-Pr-Ph, 2-i-Pr-Ph, 3-i-Pr-Ph, 2-i-Bu-Ph, 2-t-Bu-Ph, 3-t-Bu-Ph, 2-vinil-Ph, 2-isopropenil-Ph, 3-isopropenil-Ph, 3-Br-Ph, 2-I-Ph, 2-SMe-Ph, 2-S (i-Pr) -Ph, 2 -C (Me) 2CN-Ph, 2-CF3-Ph, 3-CF3-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 3-Ph-Ph, 2-Bn-Ph, 2-SiMe3-Ph, 3-SiMe3-Ph, 2-C (Me) 20Me-Ph, 2 -C (Me) 20Et-Ph, 2 -C (Me) 2OPr-Ph, 2-CH(Me)0(CH2)2OMe-Ph, 2 -C (Me) 20 (CH2) 20Me-Ph, 2 -C (Et ) 20H-Ph, 2-C (Et) 20Me-Ph, 2 -C (Et) 2OEt-Ph, 2-C (Et) 2OPr-Ph, 3-COPh-Ph, 2-C02Et-Ph, 3-C02Et-Ph, 2-NH (i-Bu) -Ph, 2-ciclopropil-Ph, 2-ciclopentil-Ph, 2 , 3 -dimetoxi-Ph, 2,3-diCl-Ph, 2 , 6-diMe-Ph., 2-Me-5-F-Ph, 2 -i-Pr-5-Me-Ph, 2 - t-Bu-4 -Me-Ph, 2 - -Bu-5-Me-Ph, 2- t-Bu-6-CN-Ph, 2-F-3-CF3-Ph, 2-F-5-CF3-Phf .2-Cl-5-CF3-Ph, 2-COMe-3-F-Ph, 2-C02Me-3-F-Ph, 2-CF3-Bn, 1-naftilo, R7 es H, Me, Cl, Br, CN, OH, OMe, SMe , NHMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH(CO)H; y R8 es H, Me, Cl , Br, o CN. En una dieciochoava modalidad, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (lie) : (lie) o a estereoisómero o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es H o F; R2 es H o F; R3 es H, Me, t-Bu, F, 0CF3, o O-t-Bu; R6 es 2-t-Bu-Ph, 3-CF3-Ph, 3-I-Ph, 3-CH2OMe-Ph, 2- Me-5-F-Ph, Bn, 4-t-Bu-Bn, 4-Br-Bn, 4-OCF3-Bn, -CH(Me)Ph, o - CH(C02Me) Ph R7 es H o CN; R8 es H, CN, C02Me; R9 es H; y R10 es H, Me, NH2 , o -CH2OMe. En una diecinueveava modalidad, la presente invención proporciona, inter alia, un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) : o un estereoisómero o sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es C6-ioarilo sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 R1; W es 0 o S; X2 es -(CR16R17)S, o - (CR16R17)tC(0) (CR16R17) r- ; Y es O, S, NH, -OCR18R19-, -CH=CH-, o -CONH-; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf)r-0Rc, SRC, CN, N02 , - (CRfRf) r-NR1 R13 , - (CRfRf) r-C (O) Rc , - (CRfRf)r-C02Rc, - (CRfRf)r-C(0)NR12R13, -C ( O ) NR14 (CRfRf) r-N12R13 , - (CRfRf)r-OC(0)NR12R13, - (CRfRf) r-NR14C (O) NR12R13 , -(CRfRf)r- NR14C(0)Rd, - (CRfRf)r-NR14C(0)ORb, -NR14 (CRfRf) nC (O) Rd, NR14CO(CRfRf)n0Rc, (CH2) r-CR13 (=NOR2) , -S (O) PNR12R13 , -(CRfRf)r-NR14S (0)pNR12R13, NR14S02CF3, -NR14S (O) pRd, -S(0)2CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -OP(O) (OEt)2, 0(CH2)2OP(0) (0Et)2, 4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo, Ci_8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3_i3carbociclo sustituido con 0-5 de Rb, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de Rb; de manera alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende : átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales selecciona de N, NR11, 0, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 de Rb; R6 es - (CRfRf) n-fenilo sustituido con 0-3 R6a o - (CRfRf) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, - (CR^) r-ORc, SRC, CN, N02, CF3 , OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13 , -C(0)Rc, C(0)ORc, -C ( 0 ) NR12R13 , -NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Si(Me)3, Si (d. 4alquil)3/ Ci-4haloalquilo, C1-4haloalquiloxi - , Ci-4alquiloxi- , Ci- alquiltio- , Ci-C4alquil-C (O) - , Ci-4alquil -O-C (O) - , d. alquilo-C ( 0 ) NH- , Ci-8alquilo sustituido con 0-2 Ra, C2- 8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.8alquinilo sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-2 Re, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p/ en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; de manera alternativa, cuando dos R6a se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2. de Rb; R7, R8, R9 y R10 son, independieritemente en cada ocurrencia, F, Br, I, 0CF3, CF3, OR°, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rd, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, C1-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2. 8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-10carbociclo sustituido con 0-3 Rb, o - (CRfRf) r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; de manera alternativa, R7 + R8 , R8 + R9 , o R7 + R10 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de 0, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rc; R7b es H, Ci-4alquilo, -C ( 0 ) (Ci_ alquilo) , C(0)fenilo, -C (0) bencilo, o bencilo; R7c es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Br, I, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)R°, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, S ( 0 ) PNR12R13 , -S(0)Rd, S(0)2Rd, C1-4alquilo, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 de Rb; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, alcoxi, Ci-salquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-4alquenilo sustituido con 0-1 de Ra, C2_4alquinilo sustituido con 0-1 de Ra, -C (0) (Ci-6alquilo) , -C ( 0) (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , C(0) (CH2)n(C6-10arilo) , -C (0) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C (O) O (Ci-8alquilo) , -C (O) 0 (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , -C(0)0(CH2)n(Ce-ioarilo) , -C (O) O (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C (O) O (CH2) 2-4 (Ci_alquilo) , C (O) NH (Ci-8alquilo) , -C(0)NH(CH2)n(C3-6Cicloalquilo) , -C ( 0 ) NH (CH2) n (C6.10arilo) , C(0)NH(CH2)n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(0)2(Cx- 8alquilo) , -S ( 0 ) 2 (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , -S (O) 2 (CH2) n (C6- i0arilo) , S (O) 2 (CH2) heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CRfRf) r-C3-i0carbociclo, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo, y carbociclo están sustituidos con 0-2 de Rb, y el heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 de Rb y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R12 es, independientemente en cada ocurrencia, H, C1-6alquilo, -C (0) (C1-6alquilo) , -C (O) (CH2) n (C6-i0arilo) , C(0) (CH2)n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(0)0(Ci_ 4alquilo) , C (0) OCH2 (C6-10arilo) , - (CH2) nC (0) 0CH2 (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2) n0C (0) (Ci_ alquilo) , - (CH2) n0C (0) (C6- i0arilo) , -(CH2)n0C(O) (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nC(0)0(Ci.4.alquilo) , - (CH2) nC (0) 0 (C6_10arilo) , (CH2)nC (0)0 (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (C¾) nC (0) NH (Ci-6alquilo) , - (CH2) nC (O) NH (C6-i0arilo) , (CH2) nC (O) NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2) n0C (0) NH (Ci-6alquilo) , (CH2)tOC(0)NH(C6-ioarilo) , (CH2) tOC (O) NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S (0) 2 (Ci-6alquilo) , -S (0) 2 (CH2) 4C6-i0arilo) , S (0) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CRfRf) n- (C6- loarilo) , o -(CRfRf)n- heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, y el arilo están sustituidos con 0-2 de R9; y el heteroarilo está sustituido con 0-2 R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p/- R13 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci_6alquilo, o (CH2) n- fenilo ; de manera alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p; R14 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de R14a, C2_6alquenilo sustituido con 0-2 de R14a, C2-6alquinilo sustituido con 0-2 de R1 a, - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de R9, o -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de R9; R14a es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci_4alquilo, ORf, Cl , F, Br, I, =0, CF3 , CN, N02 , -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)NR12R13, o -S(0)pRf; R16 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.6alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.ealquinilo sustituido con 0-2 de Ra, o - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 de Rb; R17 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, o (CH2) n-fenilo; de manera alternativa, R16 y R17 se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R18 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, o Ci-6alquilo; R19 es, independientemente en cada ocurrencia, H, OH, -C(0)ORf, o d-galquilo; Ra es, independientemente en cada ocurrencia, F, OCF3, CF3, ORe, SRC, CN, NR12R13, -C(0)Re, -C(0)0Re, C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13 , S(0)Rd, -S(0)2 d, (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORe, SRC, CN, N02 , CF3 , 0CF3, -(CH2)r-NR12R13, -C(0)Re, (CH2)r-C(0)0Re, - (CH2) r-C (0) NR12R13 , -NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, -S(0)Rd, S (0) 2Rd, C1-4haloalquilo, d-4haloalquiloxi- , Ci-4alquiloxi- , Ci-4alquiltio- , C1-4alquil- C(0)-, Ci-4alquil-0-C (0) - , C1-4alquil -C ( 0 ) NH- , Ci_8alquilo sustituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; Rc es, independientemente en cada ocurrencia, H, -OP(0) (OEt)2, Ci-ealquilo sustituido con 0-2 de Re, C2- 8alquenilo sustituido con 0-2 de Re, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Re, - (CRfRf) r-C3-8cicloalquilo sustituido con 0-2 Re, - (CRfRf) r-C6-i0arilo sustituido con 0-2 de Re, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; Rd es, independientemente en cada ocurrencia, CF3, OH, Ci-4alcoxi, Ci-6alquilo, - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-2 de Re, o -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; Re es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, -C(0)Rf, - (CH2) r-C (0)0Rf, -NR14C(0)Rf, (CH2) r-C (0) NR12R13 , S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, -NR14S02-C1-4alquilo , -NR14S02CF3, - NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-ORh, -(CF2)rCF3, Si(Me)3, Si (Me) 2 ( t-Bu) , Si (C1-4alquilo) 3, C1-8alquilo sustituido con 0-2 R9, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 R9, C2_8alquinilo sustituido con 0-2 R9, - (CH2) r-C3-8cicloalquilo sustituido con 0-2 de R9, - (CH2) r-Cg-ioarilo sustituido con 0-2 de R9, o - (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de R9; Rf es, independientemente en cada ocurrencia, H, Cx_6alquilo, o (CH2) n, -fenilo; Rg es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -NRfC(0)Rf, -C ( 0 ) NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf , -NRfS02-d-4alquilo, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenilo, S(0)2CF3, -S(0)p-Ci. 4alquilo, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Ci-6alquilo, C2.6alquenilo, o C2-6alquinilo; Rh es, independientemente en cada ocurrencia, Ci_ 6alquilo sustituido con 0-2 de R9, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 de R9, o -(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 R9; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de R9, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 de R9, o -(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 R9; n, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, y 2 ; y r, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; s, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, y 3; y t, en cada ocurrencia, se selecciona de 1, 2, 3, y 4. En una veinteava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , dentro del alcance de la diecinueveava modalidad, en donde: X2 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CHMe- , -CH2CHMe- , -CH2C0- , una veintiunava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , dentro del alcance de la diecinueveava modalidad, en donde: Y es 0, S, NH, -0CH2-, -OCHMe- , -OCH (C02Me) - , -CH=CH-, o -CONH-. En una veintidosava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , dentro del alcance de la dieciseisava modalidad, en donde: W es 0; y Y es 0, S, o NH. En una veintitresava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , dentro del alcance de la diecinueveava modalidad, en donde: el anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona de: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, y benzimidazolilo .
En una veinticuatroava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , dentro del alcance de la diecinueveava modalidad, en donde: el anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona de: En una vemticincoava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , dentro del alcance de la diecinueveava modalidad, en donde: el anillo B está sustituido con 0-3 de R7 y se selecciona de: En una veintiseisava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , dentro del alcance de la diecinueveava modalidad, en donde: R1 es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf) r-ORc, SRC, CN, N02 , - (CRfRf) i-NR12R13 , - (CRfRf) r-C (O) Rc, - (CRfRf) r-C02Rc, - (CRfRf) r-C (0) NR12R13 , -0P (O) (OEt) 2 , 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2 -dioxaborolanilo Cx-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra; - (CRfRf) r-C3-i3carbociclo sustituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de Rb; de manera alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes están combinados con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb . En una veintisieteava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , dentro del alcance de la diecinueveava modalidad, en donde: R6 es - (CH2) n- fenilo sustituido con 0-3 de R6a o - (CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; y R6a es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, - (CRWr-OR0, SRC, CN, CF3, 0CF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13 , -C(0)Rc, Si (Me) 3, Si (Ci_4alquilo) 3 , Ci-4haloalquilo, Ci-4haloalquiloxi- , Ci-4alquiloxi- , Ci-4alquiltio-, Ci-C4alquil-C (0) - , Ci-4alquilo-0-C (0) - , Ci_ 4alquil-C (O) NH- , Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-2 de R , o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; de manera alternativa, cuando dos grupos R6 se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico y heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb. En una veintiochoava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II), dentro del alcance de la diecinueveava modalidad, en donde: R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-4alcoxi, Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra; -C(O) (Ci-6alquilo) , -C (0) (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , -C (0) (CH2) nfenilo , -C (0) 0 (Ci-8alquilo) , -C (0) 0 (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , C(0)0(CH2)nfenilo, -C (0) 0 (CH2) 2-4 (C^alquilo) , -C(0)NH(d-6alquilo) , -S (0) 2 (Ci-galquilo) , -S (0) 2 (CH2) nfenilo, -(CRfRf)r-C3-i0carbociclo, o - (CRfRf) r- heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 de Rb, y el heterociclo está sustituido con 0-2 de Rb y comprende: átomos' de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p. En una veintinueveava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II), dentro del alcance de la decimanovena modalidad, en donde: El anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona de: El anillo B está sustituido con 0-3 de R y se selecciona de: W es O X2 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CHMe-, -CH2CH e-, -CH2CO-, Y es O, S, NH, -OCH2-, -OCHMe- , -OCH (C02Me) - , -CH=CH-, o -CONH-; R1 es, independiente en cada ocurrencia, F, Cl , Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, (CRfRf)r-ORc, SRC, CN, N02 , - (CRfRf) r-NR12R13 , - (CRfRf) r-C (O) Rc, - (CRfRf)r-C02Rc, - (CRfRf) , -C (0)NR12R13, -OP (O) (OEt) 2 , 4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolanilo, Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2. 8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-i3carbociclo sustituido con 0-5 de Rb, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de Rb; de manera alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales se unen, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 de Rb; R6 es - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-3 de RSa o -(CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, - (CR^) r-0Rc, SRC, CN, CF3, OCF3 , -NR12R13, -C(0)Rc, Si (Me) 3, Si 3, Ca-íhaloalquilo , Ci-4haloalquiloxi- , Ci-4alquiloxi- , Ci-4alquiltio- , Ci-C4alquil -C (O) - , Cx-^alquil-0-C(0)-, Ci- alquil-C (O) NH- , Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-2 de Re, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; de manera alternativa, cuando dos grupos R6a se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; Y R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Cx-4alcoxi, Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra; -C(O) (Cx-6alquilo) , -C (O) (CH2) n (C3-Scicloalquilo) , -C (O) (CH2) nfenilo, -C (O) 0 (Ci-8alquilo) , -C (0) 0 (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , C(0)0(CH2)nfenilo, -C (0) 0 (CH2) 2-4 (C^alquilo) , -C(0)NH(Ci-6alquilo) , -S (O) 2 (Ci-6alquilo) , -S (O) 2 (CH2) nfenilo, -(CR£Rf)r- C3-iocarbociclo, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 de Rb, y el heterociclo está sustituido con 0-2 de Rb y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p. En una treintava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (lia) : (Ha) o un estereoisómero o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es Y es O, S, o NH; R1, Rla, Rlb y Rlc son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Me, u OH; R2, R2a, Rb, R2c, R2d y R3d son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi ; -0(CH2)2OMe, -O (CH2) 20 (i-Pr) , -0(CH2)8C02Me, -0(CH2) 2C (Me) 2OMe, -O (CH2) 2NMe2 , OCH2C (Me) 2CH2NMe2, -O (CH2) 2OCOMe , -OCH (Et ) CH2OMe , OCH(Me)CH20(t-Bu) , N02, CF3, OCF3 , 2-CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi , 4-Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2-OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , 4-OMe-benzoxi , 4-Cl-benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 2 -CF3-benzoxi , 3 OCF3-benzoxi, 4 -OCF3-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 4-NHCOMe benzoxi, 4 -Ph-benzoxi , (2 -naftil) metoxi , (l-Bn-pirrolidin-3 il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il) metoxi, ( furan-2 - il ) metoxi ( furan- 3 -il) metoxi, (tetrahidrofuran-2 -il) metoxi (tetrahidrofuran-3-il)metoxi, (tien-3 -il) metoxi , (lH-pirrol l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, ( 1 - Ph- 1H- 1 , 2 , 3 triazol-4-il) metoxi, l-Bn-piperidin-3-oxi , 1 -Bn-piperidin-4 oxi , (4-Bn-morfolin-2-il) metoxi , (piridin-2-il) metoxi (piridin-3-il)metoxi, (piridin-4-il) metoxi , (piridin-2 il)etoxi, (piridin-4-il) etoxi o -OCH (Et) (piridin-4 - ilo) ; R3, R3a, R3c, R4, Ra, R4C, R5, R5a, R5c, y R5d, son independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Br, OCH (Me) CH20-t-Bu,. CF3, OCHF2, OCF3, 0(CH2)2OMe, -O (CH2) 3NMe2 , 0(CH2)4NMe2, -OCH (Et ) CH2OMe , CN, NH2 , NMe2, -CH2NMe2, NEt2, HPh, -N(Me)Ph, -NH (4 -OMe-Ph) , -NH (2 -CF3-Ph) CH (Me) HCH (Me) Ph, -CH (Me) (Me) (3 -CF3-Bn) , -CH (Me) N (Me) (furan-2-ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2 - ilmetilo) , CH(Me)OH, -CH(Me)0(i-Pr) , -CH (Me) O (i-Bu) , -CH (Me) O ( -CF3-Bn) -CH(Me)0(4-CF3-Bn) , CH (Me) O ( 1 -Bn-pirrolidin- 3 ¦ ilmetil) , - CH (Me ) 0CH2C (Me ) 2CH2NMe2 , CH (Me) OBn, CH(Me) O (-i-Pr-Bn) , -CH (Me) O ( -OPh-Bn) , -CH (Me) O (3 , 5-diCl-Bn) -CH(Me) OCH2 (l-Bn-piperidin-4-ilo) , -CH2NHBn, CH2NH ( -CF3-Bn) -CH2N (Me) Bn, -CH (Me) NHCH2 -piridin-2 - ilo CH (Me) NHCH2-piridin 4-ilo -CH (Me ) NHCH2 ( 6 -Cl -piridin-3 - ilo) , -CH (Me) N (Me) (i-Bu) -CH (Me) (Me) Bn, -CH (Me) N (Me) (4 -OMe-Bn) , -CH (Me) N (Me) (4 -F-Bn) , -CH(Me)N(Me) (3-Cl-Bn) , -CH (Me) N (Me) (4 -Cl -Bn) , CH (Me) N (Me) (3 , 4-diCl-Bn) , -CH (Me) N (Me) CH2CH2Ph, CH(Me)N(Me) CH2-piridin-2-ilo -CH (Me) (Me) CH2-piridin-3 -ilo -CH(Me)N(Me) CH2-piridin-4 - ilo -CH (Me) N (Me) CH2- furan-2 - ilo CH(Me)N(Me)CH2-tien-2-ilo -CH (Me) N (Me) CH2- (5-Me-tien-2-ilo) , CH (Me) N (Me) CH2- ( 5-Cl -tien-2 -ilo) , -CH (Me) N (Et) Bn, CH(Me)N(Et) (4-Me-Bn) , -CH (Me) N (Et) (2 -Cl-Bn) , -CH (Me) N (Bn) -CH2CN, -CH(Me)N(Bn)CH2CH2OH, CH ( Me ) N ( Bn ) CH2 CO 2 Me , CH (Me) N (Bn) CH2CONMe2 , CH (Me) N (Bn) CH2CON (Me) (Bn) , - CH (Me ) - isoindolin-2-ilo, -CH (Me) - ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-2-il) , -CH(Me) (4-Bn-piperazin-l-ilo), -C(CF3)2OH, -COMe, C02Et , -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me , O (CH2) 5C02Et , -O (CH2) 8C02Me, -O (CH2) 2C (Me) 2OMe , -O (CH2) 2OCOMe, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2, Ph, 2-CH2OH-Ph, 2 -CH2N (Me) 2-Ph, 3-CH2N(Me)2-Ph, 4-CH2N(Me)2-Ph, 2- ( (3-OH-pirrolidin-l-il) metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi , 4 -Cl -benzoxi , 2 -OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3-NMe2-benzoxi, 4 -C02Me-benzoxi , 3 -CF3-benzoxi , 3 - 0CF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi, 4 -Ph-benzoxi , 2 , 4 -diF-benzoxi , (2-naftil) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3-Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-C02Et-ciclohexoxi, 1 -Bn-pirrolidin-3 -oxi , . (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (furan-2 -il) metoxi , (furan-3-il) metoxi, (tetrahidrofuran-3-il) metoxi, (tien-3-il) metoxi, tiazol-2-ilo lH-pirazol-l-ilo 3-C02Et-5- e-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5- e-lH-pirazol-l-ilo 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-l-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1, 2 , 4 - triazol - 1 - ilo (1-Ph-1H-I,2f 3-triazol-4-il)metoxi, 2 - (??-pirrol - 1-il ) -etoxi , 1-piperidinilo l-Bn-piperazin-4 -ilo (2 , 2 -dimetil - 1 , 3 -dioxolan-4-il) -metoxi, l-Bn-piperidin-3 -oxi , 1 -Bn-piperidin-4 -oxi , (1- (i-Bu) -piperidin-4 -il ) metoxi , (l-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-C02 ( -Bu) -piperidin-4-il) metoxi , (l-C02Bn-piperidin-4-il)metoxi, (l-Bn-piperidin-4-il) metoxi , (1-fenetil-piperidin-4-il) metoxi , (1- (4-fenilbutil) -piperidin-4-il)metoxi, (l-ciclohexilmetil-piperidin-4-il) metoxi , (1- ( (piridin-2-il) metil) -piperidin-4 - il ) metoxi , (1- ( (piridin-4-il)metil) -piperidin-4-il)metoxi, (1 ( (1, 3 -dioxolan-2 -il) metil) piperidin-4-il). metoxi , N-morfolinilo, (piridin-2-il)metoxi, (piridin-3-il)metoxi, (piridin-4-il) metoxi, (piridin-4-il) etoxi, (4 -Bn-morfolin-2 - il ) metoxi , 4,4,5,5-tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo , -OP (O) (OEt ) 2 , Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, o C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con el grupo seleccionado de: -C02Me, -CH2OH, y -CH2OMe; de manera alternativa, R1 + R2, R2 + R3, R3 + R4, R4 + R5, Rla + R2a, R2a + R3a, R3a + R4a, R4a + R5a, Rlb + Rb, Rlc + R3c, R2c + R3C , R2d + R3d, R3c + R C, o R c + R5c, combinados con los átomos de carbono a los cuales se une, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo y 0-3 dobles enlaces adicionales, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R6 es - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-3 de R6 o -CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; RSa es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, C1-8alquilo, C2-8alquenilo , OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)20Me, -C (Me) 2OEt , -C(Me)2OPr, CHMeO (CH2) 2OMe, -C(Me)2OBu, -C (Me) 20 (CH2) 2OMe , C(Me) (OMe)CH2OMe, -C (Me) 20 (CH2) 2N ( i -Bu) 2 , -C (Me) 20 (CH2) 2S (i-Bu) , -C(Me)20(CH2)2S(0) (i-Bu) , -C (Me) 20 (CH2) 2S ( furan-2 -ilmetilo) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (piridin-2-ilo) , C(Me)20(CH2)2S(0)2(piridin-2-ilo) , -C (Me) 2CH2OSi (Me) 2 (t-Bu) , -C(Me)20(CH2)2Si (Me)2(t-Bu) , -C(Et)2OH, -C(Pr)2OH, C (CH2CH=CH2) 20H, -C (CH2CH=CH2) 20Me, -C(Et)2OMe, -C(Et)20Et, -C(Et)20Pr, COMe, COPh, C02Me, C02Et , -NH(i-Bu) , -CH=CHC02(t-Bu) , -OCH2C02 (t-Bu) , CF3, 0CF3 , Ci-4alquiloxi , C3. 7cicloalquilo , C3-7cicloalquenilo, Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo , 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, l-Bn-piperidin-4-ilo, 1-i-Bu-piperidin-4-ilo, l-neopentil-piperidin-4-ilo, 1-COPh-piperidin-4-ilo, -SiMe3, de manera alternativa, cuando dos grupos R6a se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos forman, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R7 es H, Me, Cl , Br, CN, OH, OMe, SMe, NHMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH (CO) H; R8 es H, Me, Cl , Br, CN, o CF3 ; R9 es H o Me; R10 es H o Me; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, OMe, -C (0) (C1-6alquilo) , -C(0)fenilo, C(0)bencilo, -C (0) O (Ci-6alquilo) , -C (0) Obencilo, -S(0)2(C!_ 6alquilo) , -S (0) 2fenilo, -S (0) 2bencilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, -CH2CH (Me) Ph, 1H-pirrol-2-ilmetilo, l-Me-pirrol-2-ilmetilo, tienil-2-ilmetilo, furan-2 -ilmetilo, furan-3 -ilmetilo, 2-F-Bn, 2-0H- Bn, 2-CN-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, 4-O e-Bn, 4 -C02Me-Bn, n, en cada ocurrencia, se selecciona de 0 , 1 y 2, y p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0 , 1 y 2. En una treintaiunava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico , que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (Ilb) : (Ilb) o un estereoisómero o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: el anillo A es R1, Rla, Rlb y Rlc son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Me, u OH; R2, R2a, R2b, R2c, R2d y R3d son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi ; -0(CH2)2OMe, -O (CH2) 2O (i-Pr) , -0(CH2)8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -O (CH2) 2NMe2 , OCH2C (Me) 2CH2NMe2, -O (CH2) 2OCOMe, , -OCH (Et ) CH2OMe , OCH(Me)CH20(t-Bu) , N02, CF3, OCF3, 2 -CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4 -Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , -OMe-benzoxi , 4 -Cl -benzoxi , 3-CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 2 -CF3-benzoxi , 3- OCF3-benzoxi , 4 -OCF3-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 4-NHCOMe benzoxi, -Ph-benzoxi , (2 -naftil ) metoxi , (l-Bn-pirrolidin-3 il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il) metoxi , ( furan-2 - il ) metoxi ( furan- 3 - il ) metoxi , ( tetrahidrofuran-2 - il ) metoxi (tetrahidrofuran-3-il)metoxi, (tien-3 -il) metoxi , (lH-pirrol l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1 , 2 , 3 triazol-4-il) metoxi , l-Bn-piperidin-3 -oxi , l-Bn-piperidin-4 oxi, (4-Bn-morfolin-2-il) metoxi, (piridin-2-il) metoxi (piridin-3 -il) metoxi , (piridin-4 - il ) metoxi , (piridin-2 il)etoxi, (piridin-4-il) etóxi o -OCH (Et) (piridin-4 -ilo) ; R3, R3a, R3C, R4, R4a, R4C, R5, R5a, R5c, y R5d, son independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Br, OCH (Me) CH20-t-Bu, CF3, 0CHF2, OCF3, 0(CH2)2OMe, -0 (CH2) 3NMe2 , 0(CH2)4NMe2 -OCH (Et) CH20Me, CN, NH2, NMe2, -CH2NMe2 , NEt2, NHPh, -N(Me)Ph, -NH (4 -OMe-Ph) , -NH (2 -CF3-Ph) CH (Me) NHCH (Me) Ph, -CH (Me) N (Me) (3 -CF3-Bn) , -CH (Me) N (Me) (furan-2-ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2 - ilmetilo) , CH(Me)0H, -CH(Me)0(i-Pr) , -CH (Me) 0 (i-Bu) , -CH (Me) O ( -CF3-Bn) -CH(Me)0(4-CF3-Bn) , CH (Me) 0 ( l-Bn-pirrolidin-3- ilmetil) , CH(Me)OCH2C(Me) 2CH2 Me2, CH (Me) OBn, -CH (Me) O ( -i-Pr-Bn) , CH (Me) O (-OPh-Bn) , -CH (Me) O (3 , 5 -diCl -Bn) , -CH (Me) OCH2 (1-Bn piperidin-4-ilo) , -CH2NHBn, CH2NH (4-CF3-Bn) , -CH2N (Me) Bn, CH (Me) HCH2-piridin-2-ilo CH (Me) HCH2-piridin-4 - ilo CH (Me) NHCH2 (6-Cl-piridin-3-ilo) , -CH (Me) (Me) (i-Bu), CH (Me) N (Me) Bn, -CH (Me) N (Me) (4 -OMe-Bn) , -CH (Me) N (Me) (4-F-Bn) -CH(Me)N(Me) (3-Cl-Bn) , -CH (Me) N (Me) (4-Cl-Bn) , CH (Me) N (Me) (3 , 4-diCl-Bn) , -CH (Me) N (Me) CH2CH2Ph, CH(Me)N(Me) CH2-piridin-2 -ilo -CH (Me) N (Me) CH2-piridin-3 - ilo - CH (Me) (Me) CH2-piridin-4 - ilo -CH (Me) N (Me) CH2- furan-2- ilo CH (Me) N (Me) CH2-tien-2 -ilo -CH (Me) (Me) CH2- (5-Me-tien-2 - ilo) , , CH (Me ) (Me ) CH2 - ( 5 -Cl -1ien- 2 - ilo) , -CH (Me) N (Et ) Bn, CH(Me)N(Et) (4-Me-Bn) , -CH (Me) N (Et) (2-Cl-Bn) , -CH (Me) N (Bn) - CH2CN, -CH (Me) N (Bn) CH2CH2OH, CH (Me ) N (Bn) CH2C02Me , CH(Me)N(Bn)CH2CONMe2/ CH (Me) N (Bn) CH2CON (Me) (Bn) , -CH(Me)- isoindolin-2 -ilo, -CH (Me) - ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-2 - il) , -CH (Me) (4-Bn-piperazin-l-ilo) , -C(CF3)2OH, -COMe, C02Et , -CH2C02Me, -C(Me)2C02Me, -0 (CH2) 5C02Et , -0 (CH2) 8C02Me , 0 (CH2) 2C (Me) 20Me, -O (CH2) 20C0Me, -0CH2C (Me) 2CH2NMe2 , Ph, 2- CH20H-Ph, 2-CH2N(Me)2-Ph, 3 -CH2N (Me) 2 -Ph, 4 -CH2N (Me) 2-Ph, 2- ( (3-0H-pirrolidin-l-il)metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi , 4-Cl- benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3 -OMe-benzoxi , 2 -OMe-benzoxi , 3-CN- benzoxi , 4-CN-benzoxi, 3 -NMe2-benzoxi , 4 -C02Me-benzoxi , 3- CF3-benzoxi, 3 - 0CF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-Ph-benzoxi , 2 , 4 -diF-benzoxi , (2-naftil) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3 -Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4 -Me-ciclohexoxi , 4 -C02Et-ciclohexoxi , 1-Bn- pirrolidin-3 -oxi , ( l-Bn-pirrolidin-3 -il ) metoxi , (furan-2- il)metoxi, (furan-3-il) metoxi, (tetrahidrofuran-3 -il) metoxi , (tien-3'-il)metoxi, tiazol-2-ilo lH-pirazol - 1 - ilo 3-C02Et-5- Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo 5-C02Et-3- Me-lH-pirazol-l-ilo, (2 -Bu- 1H- imidazol - -il ) metoxi , 1?- 1,2,4-triazol-l-ilo ( 1 -Ph-1H- 1 , 2 , 3 - triazol -4 - il ) metoxi , 2- (lH-pirrol-l-il) -etoxi, 1-piperidinilo 1 -Bn-piperazin-4 - ilo (2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan-4 - il ) -metoxi, l-Bn-piperidin-3 -oxi, l-Bn-piperidin-4-oxi, ( 1- (i -Bu) -piperidin- -il ) metoxi , (l-isopentil-piperidin-4-il) metoxi, (1-C02 ( t-Bu) -piperidin-4-il)metoxi, (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi , (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (l-fenetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-(4 - fenilbut il ) -piperidin-4-il) metoxi , ( 1 -ciclohexilmetil -piperidin-4-il) metoxi, (1- ( (piridin-2 - il ) metil) -piperidin-4 -il)metoxi, (1- ( (piridin-4 - il ) metil) -piperidin-4-il) metoxi , (1 ( (1 , 3 -dioxolan-2-il) metil ) piperidin-4 -il ) metoxi , N-morfolinilo, (piridin-2-il) metoxi, (piridin-3 -il ) metoxi , (piridin-4 - il ) metoxi , (piridin-4 - il) etoxi , (4 -Bn-morfolin-2 -il)metoxi, 4 , 4 , 5 , 5-tetramet il - 1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo, OP(0) (OEt)2/ Ci-galquilo, Ci-6alcoxi, o C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con el grupo seleccionado de: C02Me, -CH2OH, y -CH2OMe; R4, R4a, R5 , R5a, R5c y R5d, son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Me, u OMe; de manera alternativa, R1 + R2, R2 + R3, R3 + R4, R4 + R5, Rla + R2a, R2a + R3a, R3a + R4a, R4a + R5a, Rlb + R2b, Rlc + R3C, R2C + R3c , R2d + R3d, R3C + R4C, o R c + R5c, combinados con los átomos de carbono a los cuales se une, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo y 0-3 dobles enlaces adicionales, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; Rs es - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o -CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, C1-8alquilo, C2-8alquenilo, OH, SMe, S(i-Pr), -C (Me) 2OMe, -C(Me)20Et, -C(Me)20Pr, CHMeO (CH2) 2OMe, -C(Me)20Bu, -C (Me) 20 (CH2) 2OMe, C(Me) (OMe)CH2OMe, -C (Me) 20 (CH2) 2N (i-Bu) 2, -C (Me) 20 (CH2) 2S (i-Bu) , -C(Me)20(CH2)2S(0) (i-Bu) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (furan-2 -ilmetilo) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (piridin-2 - ilo) , C (Me) 20 (CH2) 2S (O) 2 (piridin-2-ilo) , -C (Me) 2CH2OSi (Me) 2 (t-Bu) , -C(Me)20(CH2)2Si (Me)2(t-Bu) , -C(Et)20H, -C(Pr)2OH, C (CH2CH=CH2) 2OH, -C (CH2CH=CH2) 20Me, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, -C(Et)20Pr, COMe, COPh, C02Me, C02Et , -NH(i-Bu), -CH=CHC02(t-Bu) , -OCH2C02 (t-Bu) , CF3, 0CF3, Ci-4alquiloxi , C3- 7cicloalquilo, C3.7cicloalquenilo, Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo , 5-isoxazolilo, N-morfolinilo , 4-Bn-piperazinilo , 1-piperidinilo, l-Bn-piperidin-4-ilo, 1-i-Bu-piperidin-4-ilo, l-neopentil-piperidin-4 -ilo, 1-COPh-piperidin-4-ilo, -SiMe3, de manera alternativa, cuando dos grupos R se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos forman, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R7 es H, Me, Cl, Br, CN, OH, OMe, SMe, NHMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH(CO)H; R8 es H, Me, Cl , Br, CN, o CF3; R9 es H o Me; R10 es H o Me; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Cx-galquilo, OMe, -C (O) (Ci-6alquilo) , -C(0)fenilo, C(0)bencilo, -C (O) O (Ci-6alquilo) , -C (O) Obencilo, -S(0)2(Ci-ealquilo) , -S (O) 2fenilo, -S (O) 2bencilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, -CH2CH (Me) Ph, 1H-pirrol-2-ilmetilo, l-Me-pirrol-2-ilmetilo, tienil-2-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3 -ilmetilo, 2-F-Bn, 2-OH-Bn, 2-CN-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, 4-OMe-Bn, 4-C02Me-Bn, Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, Ci-4alquilo, OH, C02H, NH2, CF3 , OCF3, Ci_ 4alquiloxi, C3-7cicloalquilo, fenilo o bencilo; n, en cada ocurrencia, se selecciona de 0 , 1 y 2, Y p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0 , 1 y 2. En una treitaidosava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (Ilb) , dentro del alcance de la trigésima primera modalidad, en donde: el anillo A es R1 es H o F; R2 es H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi, -0(CH2)20Me, -O (CH2) 2O (i-Pr) , 0(CH2)8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -O (CH2) 2NMe2 , OCH2C (Me) 2CH2NMe2, -O (CH2) 2OCOMe , -OCH (Et) CH2OMe , OCH(Me)CH20(t-Bu) , N02/ CF3, OCF3, 2-CH2N (Me) 2-F, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4 -Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2 -OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi, 4 -OMe-benzoxi , 4 -Cl -benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4-CN-benzoxi, 3 -NMe2-benzoxi , 2 -CF3-benzoxi , 3 -OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4 -C02-Me-benzoxi , 4 -NHCOMe-benzoxi , 4-Ph-benzoxi, (2 -naftil ) metoxi , (l-Bn-pirrolidin-3-il) oxi , (1-??-pirrolidin-3 - il ) metoxi , (furan-2 - il ) metoxi , (furan-3-il)metoxi, (tetrahidrofuran-2 -il ) metoxi , (tetrahidrofuran-3 -il)metoxi, (tien-3 - il ) metoxi , (lH-pirrol-l-il) etoxi , (2-Bu-lH-imidazol- -il ) metoxi , (1-Ph-1H-1 , 2 , 3 -triazol-4-il) metoxi , 1-Bn-piperidin-3-oxi, l-Bn-piperidin-4-oxi , (4 -Bn-morfolin- 2-il)metoxi, (piridin-2 -il ) metoxi , (piridin-3 -il ) metoxi , (piridin-4-il) metoxi , (piridin-2 -il ) etoxi , (piridin-4-il)etoxi, o -OCH (Et) (piridin-4-ilo) ; R2a es F, Cl, Br, Me, o t-Bu; R3 es H, F, Cl, Br, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi, -OCH (Me) CH20-t-Bu, CF3, OCHF2, OCF3, -0(CH2)2OMe, -0(CH2)3NMe2, -O (CH2) 4NMe2, -OCH (Et ) CH2OMe , CN, NH2, NMe2 , -CH2NMe2, NEt2, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH (4 -OMe-Ph) , -NH (2 -CF3-Ph) , -CH (Me) NHCH (Me) Ph, -CH (Me) (Me) (3 -CF3-Bn) , CH (Me) N (Me) (furan-2 - ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2-ilmetilo), -CH(Me)OH, -CH (Me) O ( i -Pr) , -CH (Me) O (i-Bu) , CH(Me)0(-CF3-Bn) , -CH (Me) O (4-CF3-Bn) , -CH (Me) O (1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo) , -C(Me)2OH, -C (Me) 2CH2OH, -C(CF3)2OH, -COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me , -O (CH2) 5C02Et , 0(CH2)8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -O (CH2) 2OCOMe, OCH2C (Me) 2CH2NMe2, Ph, 2-CH2OH-Ph, 2-CH2N (Me) 2-Ph, 3-CH2N(Me)2-Ph, 4-CH2N(Me)2-Ph, 2- ( (3 -OH-pirrolidin- 1 - il ) metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 4-Cl-benzoxi , 2 -OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi , 4 -OMe-benzoxi , 3 -CN-benzoxi , 4 -CN-benzoxi , 3-NMe2-benzoxi, 4 -C02Me-benzoxi , 3 -CF3-benzoxi , 3 -OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4 -Ph-benzoxi , 2 , 4 -diF-benzoxi , (2-naftil ) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3 -Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4 -C02Et-ciclohexoxi , 1 -Bn-pirrolidin-3 -oxi , (1-Bn-pirrolidin-3 - il ) metoxi , (furan-2 - il ) metoxi , (furan-3-il)metoxi, (tetrahidrofuran-3 -il ) metoxi , (tien-3 - il ) metoxi , tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-1-il, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, (1-Ph-1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metoxi, 2- (lH-pirrol-l-il) -etoxi, 1 -piperidinil , 1 -Bn-piperazin-4 - ilo , (2 , 2 -dimetil -1 , 3 -dioxolan-4 -il ) -metoxi , l-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi , (1- (i-Bu) -piperidin-4-il) metoxi, (1-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-C02 (t-Bu) -piperidin-4 -il)metoxi, (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi , (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, ( 1 -fenetil-piperidin-4 -il ) metoxi , (l-(4- fenilbutil) -piperidin-4 -il ) metoxi , ( 1 -ciclohexilmetil -piperidin-4-il) metoxi , (1- ( (piridin-2-il) metil) -piperidin-4 -il)metoxi, (1- ( (piridin-4-il) metil) -piperidin-4 - il ) metoxi , (1- ( (1 , 3 -dioxolan-2 -il) metil ) piperidin-4 -il) metoxi , N-morfolinilo, (piridin-2-il) metoxi, (piridin-3 - il ) metoxi , (piridin-4-il) metoxi, (piridin-4 - il ) etoxi , (4 -Bn-morfolin-2 -il) metoxi, l-CH2OH-ciclopropilo, l-C02Me-ciclopropilo, 1-CH2OMe-ciclopropilo, l-C02Me-ciclobutilo, l-C02Me-ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -C02Me-ciclohexilo , 4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo, o -OP (O) (OEt) 2 ; R3a es Me, Cl , CF3, NHPh, -NH (2-CF3-Ph) , -NH(2-t-Bu-Ph) , 2-t-Bu-fenoxi, o 2 -CF3-fenoxi ; R6 es 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 2-Et-Ph, 3-Et-Ph, 2-Pr-Ph, 2-i-Pr-Ph, 3-i-Pr-Ph, 2-i-Bu-Ph, 2-t-Bu-Ph, 3-t-Bu-Ph, 2-vinil-Ph, 2-isopropenil-Ph, 3-isopropenil-Ph, 3-Br-Ph, 2-1-Ph, 2-SMe-Ph, 2 -S (i-Pr) -Ph, 2 -C (Me) 2CN-Ph, 2-CF3-Ph, 3-CF3-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 3-Ph-Ph, 2-Bn-Ph, 2-SiMe3-Ph, 3-SiMe3-Ph, 2-C (Me) 2OMe-Ph, 2 -C (Me) 2OEt-Ph, 2 -C (Me) 2OPr-Ph, 2-CH(Me)0(CH2)2OMe-Ph, 2 -C (Me) 20 (CH2) 2OMe-Ph, 2 -C (Et) 2OH-Ph, 2-C (Et) 2OMe-Ph, 2-C (Et) 2OEt-Ph, 2-C (Et) 2OPr-Ph, 3-COPh-Ph, 2-C02Et-Ph, 3-C02Et-Ph, 2-NH (i-Bu) -Ph, 2-ciclopropil-Ph, 2-ciclopentil-Ph, 2 , 3-dimetoxi-Ph, 2 , 3-diCi-Ph, 2,6-diMe-Ph, 2-Me-5-F-Ph, 2-i-Pr-5-Me-Ph, 2-t-Bu-4-Me-Ph, 2 -t-Bu-5-Me-Ph, 2-t-Bu-6-CN-Ph, 2-F-3-CF3-Ph, 2 -F-5-CF3-Ph, 2-Cl-5-CF3-Ph, 2-COMe-3-F-Ph, 2 -C02Me-3 -F-Ph, 2-CF3-Bn, 1-naftilo, 95 ?? R7 es H, Me, Cl , Br, CN, .OH, OMe, SMe, .NHMe , NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH(CO)H; y R8 es H, Me, Cl, Br, CN, o CF3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos ejemplificados de la presente invención o un estereoisómero o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . En otra modalidad, la presente invención proporciona, inter alia, un método para tratar un trastorno tromboembólico , que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) : (II) estereoisómero o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: el anillo A es C3_i3carbociclo sustituido con 0-5 de R1, o un heterociclo de 4 a 14 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-5 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N, NR11, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de R1; el anillo B es fenilo sustituido con 0-4 de R7, naftilo sustituido con 0-5 de R7, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y 0, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-5 de R7; es 0 ó S; Xi y X2 son, independientemente en cada ocurrencia, - (CR16R17) s-, o - (CR16R17)tC(0) (CR16R17)r; Y es O, S, NR15, -OCR18R19-, -CH=CH-, O -CONH- ; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, Si e3, -(CRfRf) r-0Rc, SRC, CN, N02, - (CRfRf) r-NR12R13 , - (CRfRf) r-C (0) Rc, -(CRfRf) r-C02Rc, - (CRfRf)r-C(0)NR12R13, -C (0) NR14 (CRfRf) tN12R13 , -(CRfRf) r-0C (0)NR12R13, - (CRfRf) r-NR14C (0) NR12R13, -(CRfRf)r- NR14C(0)Rd, - (CRfRf)r-NR14C(0)0Rh, -NR14 (CRfRf) nC (O) Rd, NR14C0(CRfRf)n0Re, - (CH2) r-CR13 (=N0Rc) , -S (0) p R12R13 , -(CRfRf)r-NR1 S (0)pNR12R13, -NR14S02CF3, -NR14S02Rd, -S(0)2CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -0P(0) (0Et)2, -0(CH2)2OP(0) (0Et)2, 4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo, Ci_8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2_8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2. 8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-i3carbociclo sustituido con 0-5 de Rb, o - (CRfRf) r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de Rb; de manera alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 de Rb; R6 es - (CRfRf) n-C3-i0carbociclo sustituido con 0-5 de R6a, o -(CRfRf)n- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, Cl, Br, I, - (CR^1) r-ORc, SRC, CN, N02, CF3 , OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C (0) NR12R13 , -NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -Si (d-dalquilo) 3 , Ci-C4haloalquiloxi- , Ci-C4alquiloxi- , Ci-C4alquiltio- , C1-C4alquilo-C (0) - , Ci-C4alquilo-0-C (0) - , C^-C4alquilo-C (0)NH- , Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2. ¡¡alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de Re, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; de manera alternativa, dos grupos R6a unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R7 es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR1 C(0)Rd, -S (0) pNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd/ Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, c2.8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de Rb, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7 , O, y (S(O)p, donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Rb; de manera alternativa, dos R7 en dos átomos de carbono adyacentes, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N, NR7 , O, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 de R7c; R7b es, independientemente en cada ocurrencia, H, C1.4alquilo, (d. alquilo) C (0) - , fenil-C(O)-, bencil -C (0) - , bencil-S (O) 2- , (d.4alquilo) HC (O) - , (C1-4alquil ) 2NC (0) - , fenil-NHC (0) - , bencil-NHC (0) - , (CX-4alquil) -S (O) 2- , fenil-S(0)2~ fenilo sustituido con 0-3 de Rb, o bencilo sustituido con 0-3 de Rb; R7c es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C (0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S (O) PNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Ci-4alquilo, fenilo sustituido con 0-3 de Rb, o bencilo sustituido con 0-3 de Rb; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, d-4alcoxi, d_8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-4alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-4alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, -C (0) (d-ealquilo) , -C (O) CH2) n (d-ecicloalquilo) , C (O) (CH2)n(C6-i0arilo) , -C (0) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros) , -C (0) O (d-8alquilo) , -C (0) 0 (CH2) n (d-scicloalquilo) , -C(0)0(CH2)n(C6-i0arilo) , -C (O) 0 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C (0) O (CH2) 2- (Ci-4alquilo) , C (O) NH (C1-8alquilo) , -C(0)NH(CH2)n(d-6cicloalquilo) , -C (0) NH (CH2) n (C6-10arilo) , C(0)NH(CH2)n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(0)2(d- 8alquilo) , -S (O) 2 (CH2) n (C3.scicloalquilo) , -S (O) 2 (CH2) n (C6-loarilo) , S (O) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CRfRf) r-C3-i0carbociclo, o - (CRfRf) , - heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo , fenilo, arilo, y carbociclo están sustituidos con 0-2 de Rb, y el heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 de Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R12 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci_6alquilo, -C (0) (Ci-6alquilo) , -C (0) (CH2) „ (C6.10arilo) , C (0) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(0)0(Ci_ 4alquilo) , C (0) 0CH2 (C3-10arilo) , - (CH2) nC (O) 0CH2 (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2) n0C (0) (C1-4alquilo) , - (CH2) n0C (O) (C6- i0arilo) , (CH2)nOC(0) (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nC(0)0(C1-4alquilo) , - (CH2) nC (O) O (C6.10arilo) , (CH2)nC (0)0 (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2) nC (0) NH (Ci_ 6alquilo) , - (CH2) nC (0) NH (C6-10arilo) , - (CH2) nC (0) NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2) t0C (O) NH (d-6alquilo) , (CH2) t0C (0)NH (C6.10arilo) , (CH2) t0C (0) NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S (O) 2 (Ci-6alquilo) , S (0) 2 (CH2) n (C6-i0arilo) , S (0) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)n- (C6-10arilo) , o - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo y el arilo están sustituidos con 0-2 de R9; y el heteroarilo está sustituido con 0-2 de R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R13 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, o (CH2) n-fenilo; de manera alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R14 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de R1 a, C2-6 alquenilo sustituido con 0-2 de R14a, C2-6alquinilo sustituido con 0-2 de R1 a, - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de R9, o - (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Rg; R1 a es, independientemente en cada ocurrencia, H, C1.4alquilo, ORf, Cl , F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)NR12R13, o -S(0)pRf; R15 es H, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6 alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, (Ci_ealquil ) C (O) - , (C3-6cicloalquil ) Ci-3 alquil-C(O)-, (C3-6cicloalquil) C (O) - , fenil-C(O)-, bencil-C (O) - , bencil-S (O) 2- , (Cx.6 alquil ) NHC (O) - , (C1-6 alquil) 2NC (O) - , fenil-NHC (O) - , bencil -NHC (0) - , (fenil) (Ci_6 alquil ) NC (O) - , (bencil) (Ci-s alquil ) NC (O) - , (C1-6 alquil ) -S (O) 2- , fenilo-S(0)2-/ - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p/ en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Rb; de manera alternativa, R15 tomado conjuntamente con un grupo R6a en Rs forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p/ 0-1 grupo carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-'2 de Rb; R16 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)r-ORc, SR°, - (CH2) r-NR12R13 , -(CH2) r-C (0) R°, - (CH2) r-C02Rc, d-6alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6 alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.6alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CH2) r-C3-10carbociclo sustituido con 0-3 de Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Rb; R17 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, o - (CH2) n-fenilo; de manera alternativa, R16 y R17 en el mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; de manera alternativa, dos grupos R16 en átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R18 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, o Ci-6 alquilo; R19 es, independientemente en cada ocurrencia, H, OH, -C(0)ORf, o Ci-6alquilo; Ra es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0) PNR12R13 , -S (0Rd, -S(0)2Rd, (CH2) r-C3-iocarbociclo sustituido con 0-3 de Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SR°, CN, N02, CF3 , OCF3, -NR12R13 , C(0)Rc, - (CH2)r-C(0)ORc, - (CH2) r-C (O) NR12R13 , NR14C(0)Rd, -S(0)pNR12R13, S-(0)Rd, -S(0)2Rd, C1-C4haloalquilo, Ci-C4haloalquiloxi- , Ci-C alquiloxi- , Cx-C^alquiltio- , C!-C4 alquil-C (0) - , Ci-C4alquil -O-C (0) - , Ci-C4alquil -C (0) NH- , C1-8 alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; R° es, independientemente en cada ocurrencia, H, -OP (O) (OEt)2, C1-8alquilo sustituido con 0-2 de Re, C2-8 alquenilo sustituido con 0-2 de Re, C2-8 alquinilo sustituido con 0-2 de Re, - (CH2) r-C3.8cicloalquilo sustituido con 0-2 de Re, - (CH2) r-C6-i0arilo sustituido con 0-2 de Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; Rd es, independientemente en cada ocurrencia, CF3, OH, Ci-4alcoxi, Ci-6alquilo, - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-2 de Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR£, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; Re es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, -(CH2)r-0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13 , -C(0)Rf, - (CH2)r-C(0)0Rf, -NR14C(0)Rf, - (CH2) r-C (O) NR12R13 , -S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, -NR14S02-C1-4alquilo, -NR14S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-ORh, -(CF2)rCF3/ Si (C1-4 alquil) 3, C1-8alquilo sustituido 0-2 de Rg, C2.8alquenilo sustituido con 0-2 de R9, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de R9, - (CH2) r-C3-8cicloalquilo sustituido con 0-2 de R9, -(CH2)r-C6-i0arilo sustituido con 0-2 de R9, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de R9; Rf es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-Salquilo, o - (CH2) n-fenilo; R9 es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -NRfC(0)Rf, -C (0) NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf, -NRfS02-C1-4 alquilo, -NRfS02CF3, -NRES02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-Ci-4 alquilo, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Ci-6alquilo, C2.6alquenilo o C2-6alquinilo; Rh es, independientemente en cada ocurrencia, Ci_6 alquilo sustituido con 0-2 de R9, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 de R9, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de R9; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de Rg, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 de R9, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf , 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de R9; n, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2 ; r, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; s, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y t, en cada ocurrencia, se selecciona de 1, 2, 3 y 4. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (II), o un estereoisómero o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: X es - (CR16R17) s- ; y s, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3 7 4. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico , que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (lia) : (Ha) o un estereoisómero o sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: el anillo A es fenilo sustituido con 0-5 de R1, naftilo está sustituido con 0-5 de R1, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N, NR11 y S(0)p, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-5 de R1; el anillo B es fenilo sustituido con 0-4 de R7, naftilo sustituido con 0-5 de R7, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y 0, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-5 de R7; Y es NR15 , O, o S; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3/ SiMe3, - (CRfRf) r-ORc, SRC, CN, N02f - (CRfRf) r-NR12R13 , - (CRfRf ) r-C (O) R°, - (CRfRf) r-C02Rc, - (CRfRf)r-C(0)NR12R13( -C (0) NR14 (CRfRf) tN12R13 , - (CRfRf)r-OC(0)NR12R13, - (CRfRf) r-NR1 C (0) NR12R13, -(CRfRf)r- NR14C(0)Rd, - (CRfRf) , -NR1 C(0)0Rh, -NR14 (CRfRf) nC (O) Rd, NR14CO(CRfRf)nORc, - (CH2) r-CR13 (=N0Rc) , -S (0) pNR12R13 , -(CRfRf)r-NR14S (0)pNR12R13, -NR14S02CF3, -NR14S02Rd, -S(0)2CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -0P(0) (OEt)a, -0 (CH2) 20P (O) (0Et)2, 4,4,5,5-tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo, Ci.8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8 alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf ) r-C3-i3carbociclo sustituido con 0-5 de Rb, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de Rb; de manera alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p/ y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 de Rb; R6 es - (CRfRf) n-C3-10 carbociclo sustituido con 0-5 de R6a, o - (CRfRf)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, Cl, Br, I, - (CR^1) r-0R°, SRC, CN, N02 , CF3 , 0CF3 , -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR12R13 , -NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S (O) 2Rd, -Si (Cx-C4 alquil) 3, Ci-C4haloalquil , Ci-C4haloalquiloxi , d-C4alquiloxi-Ci-C4alquiltio- , Ci-C4alquil -C (0) - , Cx-C^alquil -0-C (0) - , Cx. C4alquil- (0) NH- , sustituido con 0-2 de Ra, C2.8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-10 carbociclo sustituido con 0-3 de Re, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; de manera alternativa, dos grupos R6a unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o. heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R7 es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02 , -NR12R13 , -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (0)NRI2R13, -NR14C(0)Rdf -S (0) pNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Ci-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CRfRf) r-C3-io carbociclo sustituido con 0-3 de Rb, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y (S(O)p, donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Rb; de manera alternativa, dos R7 en dos átomos de carbono adyacentes, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de 0, N, NR7b, 0, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 de R7c; R7b es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-alquilo, (Ci_4alquil ) C (0) - , fenil-C(O)-, bencil -C (0) - , bencil-S (0) 2- , (d-4alquil ) NHC (O) - , (Ci_4alquil) 2NC (O) - , fenil-NHC(O)-, bencil -NHC (0) - , (C1-4alquil ) -S (O) 2- , fenil-S (O) 2- , fenilo sustituido con 0-3 de Rb, o bencilo sustituido con 0-3 de Rb; R7 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0) PNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Ci-4alquilo, fenilo sustituido con 0-3 de Rb, o bencilo sustituido con 0-3 de Rb; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-4alcoxi, C1-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C (O) (CH2)n (C3-6cicloalquil) , -C (O) (CH2 ) nfenilo , C(0)0(Ci_ ealquil) , -C (O)O (CH2) n(C3-6cicloalquil) , -C (O) O (CH2) nfenilo, -C(0)0(CH2)2-4 (Ci_4alquil) , -C (O) NH (C1-6alquil ) , -S(0)2(d. 6alquil) , -S (O) 2 (CH2) nfenilo, - (CRfRf) r-C3-10carboxiclo ó (CRfRf)r heterociclo de 5 a 10 miembros en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo, y carbociclo están sustituidos con 0-2 de Rb, y el heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 de Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S (0)p; R12 es, independientemente en cada .ocurrencia, H, Ci-salquilo, -C (O) (C1-6alquilo) , -C (O) (CH2) n (C6-i0arilo) , C (0) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(0)0(Ci_ 4alquilo) , C (O) OCH2 (C6-i0arilo) , - (CH2) nC (0) OCH2 (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2) nOC (0) (Ci-4alquilo) , (CH2) n0C (0) (C6-10arilo) , (CH2) n0C (O) (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2) nC (0) 0 (C1-4alquilo) , - (CH2) nC (0) 0 (C3- 10arilo) , - (CH2) nC (O) O (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH^nCÍOjNlMd.salquilo) , - (CH2) nC (0) NH (Ce.10arilo) , (CH2) nC (O) NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2) tOC (0) NH (C1-6alquilo) , - (CH2) tOC (0) NH (C6-i0arilo) , (CH2) t0C (0) NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(0)2(Ci-6alquilo) , S (O) 2 (CH2 ) n (Cg-ioarilo) , -S (0) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros) , - (CH2) n- (C6-i0arilo) , o -(CH2)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo y el arilo están sustituidos con 0-2 de R9; y el heteroarilo está sustituido con 0-2 de R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R13 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, o (CH2) n-fenilo; de manera alternativa, R12 y R13 , cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R14 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de R14a, C2-6 alquenilo sustituido con 0-2 de R14a, C2-6alquinilo sustituido con 0-2 de R1 a, - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de R9, o -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de R9; R14a es, independientemente en cada ocurrencia, H, C1.4alquilo, ORf, Cl , F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C (0)NR12R13, o -S(0)pRf; R15 es H, Ci-6 alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6 alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-s alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, (Ci_6 alquilo) C (O) - , (C3-6 cicloalquilo) Ci-3 alquilo-C (O) - , (C3-6 cicloalquilo) C (O) - , fenilo-C (O) - , bencilo-C (O) - , bencilo-S (O) 2- , (C1-6 alquilo) NHC (O) - , (Ci_6 alquilo) 2NC (O) -, fenilo-NHC (O) - , bencilo-NHC (O) - , (fenilo) (C1-6 alquilo) NC (O) - , (bencilo) (Ci_6 alquilo) NC (O) - , (Ci-6 alquilo) -S (O) 2- , fenilo-S (O) 2- , - (CH2) r-C3-io carbociclo sustituido con 0-3 de Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Rb; de manera alternativa, R15 tomado conjuntamente con un grupo R6a en R6 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; Ra es, independientemente en cada ocurrencia, =0, F, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)OR°, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0) PNR12R13 , -S (ORd, -S(0)2Rd, (CH2)r-C3-io carbociclo sustituido con 0-3 de Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3 , 0CF3, -NR12R13, C(0)Rc, - (CH2)r-C(0)0Rc, - (CH2) r-C (O) NR12R13 , NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, S-(0)Rd, -S(0)2Rd, d-C4 haloalquilo, Ci-C4 haloalquiloxi- , C1-C alquiloxi-, C1-C4 alquiltio-, C1-C4 alquilo-C (O) - , C!-C4 alquilo-O-C (0) - , Ci-C4 alquilo-C (0) NH- , C1-8 alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-8 alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2_8 alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CH2) r-C3-i0 carbociclo sustituido con 0-3 de Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; Rc es, independientemente en cada ocurrencia, H, -0P(0) (0Et)2/ C1-8 alquilo sustituido con 0-2 de Re, C2-8 alquenilo sustituido con 0-2 de Re, C2.8 alquinilo sustituido con 0-2 de Re, -(CH2)r-C3-8 cicloalquilo sustituido con 0-2 de Re, - (CH2) r-C6-io arilo sustituido con 0-2 de Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p/ en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; Rd es, independientemente en cada ocurrencia, CF3, OH, C1-4 alcoxi, C1-6 alquilo, - (CH2) r-C3-10 carbociclo sustituido con 0-2 de Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; Re es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, -(CH2)r-0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02 , - (CH2) r-NR12R13 , -C(0)RF, - (CH2)r-C(0)0Rf, -NR14C(0)Rf, - (CH2) r-C (O) NR12R13 , S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, -NR14S02-C1-4 alquilo, -NR14S02CF3, -NR1S02-fenilo, -S(0)2CF3/ -S(0)p-0Rh, -(CF2)Rcf3, Si (d-4 alquilo) 3, Ci-a alquilo sustituido 0-2 de R9, C2-8 alquenilo sustituido con 0-2 de R9, C2-8 alquinilo sustituido con 0-2 de R9, -(CH2)r-C3-8 cicloalquilo sustituido con 0-2 de R9, -(CH2) r-Cs-ioarilo sustituido con 0-2 de R9, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de R9; Rf es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6 alquilo, o - (CH2) n-fenilo; R9 es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -NRfC (0) Rf , -C (O) NRfRf , -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf, -NRfS02-Ci-4 alquilo, -NRfS02CF3, -NRfS02- fenilo , -S(0)2CF3, -S(0)p-Ci-4 alquilo, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo; Rh es, independientemente en cada ocurrencia, Ci-6 alquilo sustituido con 0-2 de R9, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 de R9, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de R9; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6 alquilo sustituido con 0-2 de R9, - (CH2) n- fenilo sustituido con 0-2 de R9, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de R9; n, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2 ; r, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; s, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3 Y 4. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (Ilb) : o un estereoisómero o sales, solvatos o farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el anillo A es R1 Rla Rlb Rlc R2 R2b R3 R3a R3 R3c R4 R4a R5, R5a, o R5c, son independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)r-ORc, SRC, CN, N02, -(CH2)r-NR12R13, -C(0)Rc, - (CH2) r-C02R°, - (CH2) r-C (O) NR12R13, -(CH2)r-OC(0)NR12R13, - (CH2) r-NR14C (O) Rd, -S (O) PNR12R13 , -NR14S (O) PNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.6 alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CH2) r-C3-iocarbociclo sustituido con 0-3 de Rb, o - (CH2) r_heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde heterociclo está sustituido con 0-3 de Rb; de manera alternativa, R1 + R2, R2 + R3, R3 + R4, R4 + R5 , R4a + R5a, Rlb + R2b, Rlc + R3b, R3b + R3c, o R3c + R5c, combinados con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo, y 0-2 dobles enlaces adicionales, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; el anillo B es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos de anillo seleccionado de N, NR11, S(0)p, y 0, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-3 de R7; R6 es un fenilo sustituido con 0-3 de R6a, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, y sustituido con 0-3 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, F, Cl, Br, I, 0RC, SR°, CN, N02, CF3, 0CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S (0) PNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -Si (Me) 3, C1-C4haloalquilo, Ci-C4 haloalquiloxi- , Ci-Calquiloxi- , Ci-C4alquiltio- , C1-C4 alquil-C(O) -, Ci-C4alquil -0-C (O) - , d-C4alquil -C (0) NH- , Ci-8 alquilo sustituido con 0-1 de Ra, C2_8alquenilo sustituido con 0-1 de Ra, C2-8cilquinilo sustituido con 0-1 de Ra, (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-2 de Re, o -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; R7 es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02í -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR14C (O) Rd, -S (O) PNR12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Ci.galquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6 alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomo.s de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)p, y sustituido con 0-3 de Rb; de manera alternativa, dos R7 en los dos átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de 0, N, NR7b, y S(0)p, y el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de R7c; R7b es, independientemente en cada ocurrencia, H, Cx-4alquilo, (Cz.alquil ) C (0) - , fenil-C(O)-, bencil -C (O) - , o bencilo; R7c es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR1 C(0)Rd, -S (O) pNR12R13 , -S(0)Rd, - S(0) 2Rd , Ci-4alquilo, fenilo sustituido con 0-2 de Rb , o bencilo sustituido con 0-2 de Rb ; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-4alquilo sustituido con 0-1 de Ra , G2-4alquenilo sustituido con 0-1 de Ra , C2-4alquinilo sustituido con 0-1 de Ra ( Ri-4 alquil) C (O) - , (C3_6cicloalquil) C1-3alquil-C (O) - , (C3-6 cicloalquil) C (O) - , fenil-C(O)-, bencil -C (O) - , bencil -S (O) 2- , ( Ci-6alquil) -S (O) 2- , fenil-S (O) 2- , . - CH2 ) r- C3-7cicloalquilo sustituido con 0-2 de Rb , - (CH2) r- fenilo sustituido con 0-2 de Rb , o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf , 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Rb ; R12 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-4alquilo, ( Ci- alquil ) C (O) - , (CH2) n-fenilo, fenil-C(O)-, bencil-C(O) -, (C1-4alquil ) -NHC (O) - , fenil -NHC (O) - , (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -NHC (O) - , (heteroarilo de 5 a 10 miembros) - C (O) - , ( Ci-4alquil ) -S (O) 2- , fenil-S (O) 2- , (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -S (0) 2- , o bencil-S (O) 2- , en donde el fenilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con 0-2 .de R9 ; R13 es, independientemente en cada ocurrencia, H , Ci-alquilo, fenilo o bencilo; de manera alternativa, R12 y R13 , cuando se unen al mismo nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N( NR11, O, y S(0)p; R14 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-4alquilo, fenilo, o bencilo; Y es NR15, O, o S; R15 es H, Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2.6 alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, (Ci_6alquil) C (O) - , (C3-6cicloalquil ) Ci_3 alquil-C(O)-, (C3-6cicloalquil) C (O) -, fenil-C(O)-, bencil -C (O) - , bencil-S (O) 2- , (Ci_6alquil ) NHC (0) - , (C1-6alquil ) 2NC (O) - , fenil-NHC(O)-, bencil -NHC (O) -, (fenil ) (d-galquil ) NC (O) - , (bencil) (d-galquil ) NC (O) -, (Ci_6 alquil) -S (O) 2- , fenil -S (O) 2- , - (CH2) r-C3-10 carbociclo sustituido con 0-3 de Rb, o - (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p/ en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Rb; de manera alternativa, R15 tomado conjuntamente con un grupo RS en R6 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; Ra es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, F, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, -NR12R13 , -C(0)RC, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR1 C(0)Rd, - S (O) PNR12R13 , -S(0)Rd, o -S(0)2Rd; Rb es, independientemente, en cada ocurrencia, H, =0, F, Cl, Br, I, 0RC, SRC, CN, N02, CF3, 0CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, - S (O) PNR12R13 , -S(0)Rd, o-S(0)2Rd, Cx-Cihaloalquilo, Ci-C4haloalquiloxi- , Ci-C4alquiloxi - , Ci-C4alquilt io- , Ci-C4alquil -C (O) - , Cx-C alquil-O-C (0) - , C1-C4alquil-C(0)NH-, Cx-ealquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-6alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2_6 alquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - (CH2) r-C3-i0carbociclo sustituido con 0-3 de Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 de Re; Rc es, independientemente en cada ocurrencia, H, - Ci-6alquilo sustituido con 0-2 de Re, C2.6alquenilo sustituido con 0-2 de Re, C2-6alquinilo sustituido con 0-2 de Re, (CH2) r-C3-8cicloalquilo sustituido con 0-2 de Re, - (CH2) r-C6-io arilo sustituido con 0-2 de Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; Rd es, independientemente en cada ocurrencia, CF3, OH, Ci- alcoxi, Ci-6alquilo, - (CH2) r-C3_i0 carbociclo sustituido con 0-2 de Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; Re es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rf, C(0)0Rf, - NR14C(0)Rf, -C(0)NR12R13, -S02NR12R13, -NR14S02NR12R13 , -NR^SOa-d- 4alquilo, -NR14S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-Ci-4 alquilo, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, C1-6alquilo sustituido 0-2 de R9, C2-6alquenilo sustituido con 0-2 de R9, C2.6alquinilo sustituido con 0-2 de R9, - (CH2) r-C3.8cicloalquilo sustituido • con 0-2 de R9, - (CH2) r-C6-i0arilo sustituido con 0-2 de R9, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de R9; Rf es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, o - (CH2) n-fenilo; R9 es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, - NRfC(0)Rf, -C (O) NRfRf , -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf , -NRfS02-Ci-4 alquilo, -NRfS02CF3,. -NRfS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-Ci.4 alquilo, -S (0) p- fenilo , -(CF2)rCF3, C1-6alquilo, C2-6 alquenilo o C2-S alquinilo; n, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2 ; y r, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (la), o un estereoisómero o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: el anillo A es R1 es H o F; R2 es H, F, Cl, o CF3; R3 es H, F, Cl, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, isopentoxi, neohexoxi, OCH (Me) CH20-t-Bu, CF3, OCF3, NMe2, NEt2, -NHPh, -CH2C02Me, -C(Me)2C02Me, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2, ciclohexil, Ph, 2-N (Me ) 2-CH2-Ph, fenoxi, Bn, 3-OMe-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 2,4-diF-benzoxi, ciclohexiletoxi, ciclopentoxi , 3-Me-ciclopentoxi , N-morfolinilo, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazolilo, l-Bn-piperazin-4-ilo, 1-piperidinil, l-Bn-piperidin-4-il-metoxi, l-C02Me-ciclopropilo, l-CH2OMe-ciclopropilo, . l-C02Me-ciclobutilo, 1-C02Me-ciclopentilo, o l-C02Me-ciclohexilo; R3a es CF3, -NHPh, -NH ( 2-CF3-Ph) , -NH (2-t-Bu-Ph) , 2-t-Bu-fenoxi, o 2-CF3-fenoxi ; R6 es 2-Pr-Ph, 2-i-Pr-Ph, 3-i-Pr-Ph, 3-Et-Ph, 2-t-Bu-Ph, 3-t-Bu-Ph, 2-CF3-Ph, 3-CF3-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-Ph-Ph, 2-SiMe3-Ph, 2-ciclopentilo-Ph, el anillo B es ,' R7 es H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, o NHMe; R8 es H, Me, Cl, o CN; y Y es O, S, o NH. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (la), o un estereoisómero o sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: El anillo A es R1 es H o F; R2 es H o F; R3 es H, F, Cl, Me, t-Bu, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, isopentoxi, neohexoxi, -OCH (Me ) CH20-t-Bu, OCF3, N e2, NEt2, -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2, ciclohexilo, ' Ph, 2- (Me) 2-CH2-Ph, fenoxi, Bn, 3-OMe-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi, 2 , -diF-benzoxi, ciclohexiletoxi , ciclopentoxi, 3-Me-ciclopentoxi, N-morfolinilo, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazolilo, N-Bn-piperazin-4-ilo, N-piperidinil , N-Bn-piperidin-4-il-metoxi, l-C02Me-ciclopropilo, l-CH2OMe-ciclopropilo, l-C02Me-ciclobutilo, l-C02 e-ciclopentilo, c l-C02Me-ciclohexilo; R3a es -NH (2-CF3-Ph) , -NH (2-t-Bu-Ph) , 2-t-Bu fenoxi, o 2-CF3-fenoxi; R6 es 2-i-Pr-Ph, 3-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-CF3-Ph, 2 OCF3-Ph, 2-Si e3-Ph, 2-ciclopentilo-Ph, el anillo B es R7 es H, Cl, CN, OMe, o NHMe; R8 es H, Me, Cl, o CN; y Y es O, o NH.
En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (la), o un estereoisómero o sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: el anillo A es R1 es H o F; R2 es H o F; R3 es Cl, Me, t-Bu, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, OCF3, isopentoxi, neohexoxi, 3-Me-ciclopentoxi, ciclohexiletoxi, NMe2, Ph, 2- (Me ) 2CH2-Ph, 2 , 4-diF-benzoxi, -OCH (Me) CH20-t-Bu, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazolilo, N-Bn-piperazin-4-ilo, N-piperidinil , N-Bn-piperidin-4-il-metoxi, l-C02Me-ciclopropilo, l-CH2OMe-ciclopropilo, l-C02Me-ciclobutilo, l-C02Me-ciclopentilo, o l-C02Me-ciclohexilo; R3a es -NH (2-CF3-Ph) , -NH (2-t-Bu-Ph) , 2-t-Bu-fenoxi, o 2-CF3-fenoxi ; R6 es 2-i-Pr-Ph, 3-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-SiMe3-Ph, el anillo B es R7 es H, Cl, o CN; R8 es H, Me, Cl, o CN; y Y es O. En' otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en donde: Y es O. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en donde: el anillo B es En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en donde: el anillo A es R1 R2 En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprendé un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para hacer un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o solvato o forma de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención, proporciona un compuesto intermedio novedoso para hacer un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o una forma de sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agentes de abertura del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambiador de hidrógeno sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroescleróticos , anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos , antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes para antihipertensión, inhibidores ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide , inhibidores de fosfodiesterasa , agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis , agentes antiosteoporosis , terapias de reemplazo de hormonas, moduladores del receptor de la hormona, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos , agentes antiproliferativos , agentes antitumor, agentes de la enfermedad de reflujo antiúlcera y gastroesofagal , agentes de la hormona de crecimiento, y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antihongos, agentes que reducen el colesterol/lípidos y terapias de perfil de lípido y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o infarto al miocardio o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente anti-arrítmico, un agente anti-hipertensión, un agente anticoagulante, un agente anti-plaquetas , un agente que inhibe la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador de canal de calcio, un agente que reduce el colesterol/lípidos o una combinación de los mismos . En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, aspirina, ibuprofen, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina , activador de plasminógeno de tejido, activador de plasminógeno de tejido modificado, anistreplasa, urocinasa, y estreptocinasa , o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente terapéutico adicional es un agente antihipertensión seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas de ET/AII dual e inhibidores de vasopeptidasa, un agente antiarrítmico seleccionado de inhibidores IKur, o un agente antitrombótico seleccionado de anticoagulantes seleccionados de inhibidores de trombina, otros inhibidores de factor Xla, otros inhibidores de calicreina, inhibidores de factor VIla y otros inhibidores de factor Xa, y agentes antiplaquetas seleccionados de bloqueadores GPIIb/IIIa, otros antagonistas ?2?? y P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina, o una combinación de los mismos. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales son agentes antiplaquetas o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente terapéutico es el agente antiplaquetas clopidrogel .
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la modulación de la reactividad de plaquetas, que comprende administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos tromboembólicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares de venas, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares de venas y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón. En otra modalidad, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de angina inestable, un síndrome coronario agudo, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis , enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo de riñon, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis, y (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar un paciente que necesita de un tratamiento de trastorno tromboembólico, que comprende administrar un compuesto de la presente invención o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar un trastorno tromboembólico . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar al paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un primero y segundo agentes terapéuticos, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el segundo agente terapéutico adicional se selecciona de agentes de abertura del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambiador de hidrógeno sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroescleróticos , anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos , antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes para antihipertensión, inhibidores ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide , inhibidores de fosfodiesterasa , agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis , agentes antiosteoporosis , terapias de reemplazo de hormonas, moduladores del receptor de la hormona, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos , agentes antiproliferativos , agentes antitumor, agentes de la enfermedad de reflujo antiúlcera y gastroesofagal , agentes de la hormona de crecimiento, y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antihongos, agentes que reducen el colesterol/lípidos y terapias de perfil de lípido y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o infarto al miocardio, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un primero y adicionales agentes terapéuticos, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los agentes terapéuticos adicionales se selecciona de un agente anti-arrítmico, un agente anti -hipertensión, un agente anticoagulante, un agente anti -plaquetas, un agente que inhibe la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador de canal de calcio, un agente que reduce el colesterol/lípidos o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofen, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, ' dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador de plasminógeno de tejido, activador de plasminógeno de tejido modificado, anistreplasa , urocinasa, y estreptocinasa, o una combinación de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de un agente antihipertensión seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas de ET/AII dual e inhibidores de vasopeptidasa, o un agente antitrombótico seleccionado de agentes antiplaquetas seleccionados de bloqueadores GPIIb/IIIa, antagonistas ?2?? y P2Yi2/ antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina, o una combinación de los mismos. En otra una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde los agentes terapéuticos adicionales son un agentes antiplaquetas o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde los agentes terapéuticos adicionales son agentes antiplaquetas, clopidrogel y/o aspirina . En otra modalidad la presente invención proporciona un método novedoso que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar un trastorno tromboembólico . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia. En otra modalidad, la presente invención también provee el uso de un compuesto de la presente invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. En otra modalidad, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que comprende : (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que además comprende : (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente . En1 otra modalidad, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que comprende : (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico . En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que además comprende : (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. La presente invención puede ser personificada en otras formas específicas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de ésta. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención señalados aquí . Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir más modalidades preferidas adicionales. También se entiende que cada elemento individual de las modalidades preferidas es su propia modalidad preferida independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad está proyectado para ser combinado con cualquiera de todos los otros elementos para cualquier modalidad para describir una modalidad adicional. Definiciones Los compuestos aquí descritos pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo substituido asimétricamente pueden ser aislados en formas racémicas o activas ópticamente. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales iniciales activos ópticamente. Los isómeros geométricos de enlaces dobles tales como olefinas y enlaces dobles C=N también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y todos los isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención están descritos y pueden estar aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas racémicas, diastereoméricas , quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están proyectadas, a menos que la forma isomérica o de estequiometría específica se indique específicamente. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermediarios hechos en la presente están considerados para ser parte de la presente invención. Todos los tautómeros de compuestos descritos o mostrados también están considerados para ser parte de la presente invención . Las siguientes son definiciones de términos usados en esta especificación. La definición inicial provista para un grupo o término aquí aplica a ese grupo o término en todas partes de la presente especificación, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otra manera . Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor que alrededor de 500, 550, 600, 650, 700, 750, u 800 gramos por mol. Preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 800 gramos por mol. Más preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 750 gramos por mol. Aún más preferiblemente el peso molecular es menor que alrededor de 700 gramos por mol. El término "substituido", como se usó aquí, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal de átomo designado no sea excedida, y que la substitución resulta en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (esto es, =0) , entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) es tal para · ser sustituido con un grupo carbonilo o un enlace doble, este es proyectado para que el átomo de carbono del grupo carbonilo o un átomo de carbono del enlace doble sea parte (esto es, dentro) del anillo. Los enlaces dobles del anillo, como se usaron aquí, son enlaces dobles que están formados entre dos átomos de anillo adyacente (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N) . La presente invención está proyectada para incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los compuestos presentes. Los isótopos incluyen estos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. En casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden ser convertidos a N-óxidos mediante tratamiento con un agente de oxidación (por ejemplo MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para permitir otros compuestos de la invención. Así, todos los átomos de nitrógeno reivindicados y mostrados se consideran para cubrir el nitrógeno mostrado y su derivado de óxido de N (N-»0) . Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, R2b, R8b, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en todas las otras Ocurrencias. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra para ser substituido con 0-3 R2b, entonces el grupo puede opcionalmente ser sustituido con hasta tres grupos R2b y R2b en cada ocurrencia se selecciona independientemente de la definición de R2b. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando un enlace para un substituyente se muestra a través de un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces los substituyentes pueden ser enlazados a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual el substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede ser enlazado por medio de cualquier átomo en el substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. Como se usa aquí, "alquilo" o "alquileno" pretende incluir ambos grupos de hidrocarburos al ifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo Ci-Cio" (o alquileno) , está proyectado para incluir grupos alquilo C1# C2, C3/ C4, C5, C6f C7í C8, C9, y Ci0. Adicionalmente, por ejemplo, el "alquilo d-C6" denota alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2 -metilbutilo, 2 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 3 -metilpentilo, y 4-metilpentilo . El "alquenilo" o "alquenileno" pretenden incluir cadenas de hidrocarburos de ya sea una configuración lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-C6" (o alquenileno), se proyecta para incluir los grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4- metil-3-pentenilo, y similares. El "alquinilo" o "alquinileno" están proyectados para incluir cadenas de hidrocarburo ya sea de una configuración linear o ramificada y uno o más enlaces triples de carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-C6" (o alquinileno) , se proyecta para incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclico. El C3-7 cicloalquilo se pretende que incluya los grupos C3/ C4, C5í C6 y C7 cicloalquilo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. El "alcoxi" o "alquiloxi" representan un grupo alquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono anexados a través de un puente de oxígeno.
Por ejemplo, el "alcoxi Ci-C6" (o alquiloxi) , se proyecta para incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4/ C5, y C6 ¦ Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. Similarmente , "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono anexado a través de un puente de azufre; por ejemplo metilo-S-, etilo-S-, y similares. "Halo" o "halógeno" como se usa aquí se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo; y "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente pequeña tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y los similares . "Haloalquilo" está proyectado para incluir ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, substituido con 1 o más halógenos (por ejemplo -CVFW donde v = l a 3 y w = l a (2v+l) ) . Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados, a trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo . Ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" el cual está proyectado para incluir ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tiene el número especificado de átomos, de carbono, substituidos con 1 o más átomos de flúor. "Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono anexados a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, el "haloalcoxi C -Cs" , se proyecta para incluir grupos haloalcoxi Ci, C2, C3, C , C5, y Cs . Ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a trifluorometoxi , 2 , 2 , 2 - trifluoroetoxi , pentafluoroetoxi , y los similares. Similarmente , "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono anexado a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- , pentafluoroetil-S- , y similares. Como se usa aquí, "carbociclo" se pretende que signifique cualquier monocíclico o bicíclico de 3 , 4, 5, 6, ó 7 miembros estable o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Ejemplos de los carbociclos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo , adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano (decalin) , [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralin) . Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otra manera, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, e indanilo. Cuando el término "carbociclo" se usa, sepretende incluir "arilo" . Como se usa aquí, el término "carbociclo bicíclico" o grupo "carbocíclico bicíclico" se proyecta para significar un sistema de anillo carbocíclico de 9 ó 10 miembros estable el cual contiene dos anillos fusionados y consiste de átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo bencénico fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 ó 6 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o insaturado . El grupo carbocíclico bicíclico puede ser anexado a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono el cual resulta en una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito aquí puede ser sustituido en cualquier carbono si el compuesto que resulta es estable. Ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no están limitados a, naftilo, 1 , 2 -dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo , e indanilo. Como se usa aquí, el término "arilo", "arilo C6-C10" o "residuo aromático", está proyectado para significar una porción aromática que contiene, si se especificó, el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo fenilo o naftilo. A menos que se especifique de otra manera, "arilo", "arilo C6-C10" o "residuo aromático" puede ser insustituido sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados de H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3 , OCF3, C(=0)CH3, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3í CH3 , CH2CH3, C02H, y C02CH3.
Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" se proyectó para significar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 , 4, 5, 6, ó 7 miembros estable o un anillo bicíclico o heterocíclico tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O y S; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos arriba se fusionan a un anillo de benceno. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados a -NO-, -SO-, o -S02- . El anillo heterocíclico puede estar anexado a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden ser sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto que resulta es estable. Si se señala específicamente, un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente ser cuaternizado . Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno del otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea más de 1. Cuando el término "heterociclo" se usa, está proyectado para incluir heteroarilo. Como se usa aquí, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se proyecta para significar un hidrocarburo aromático monocíclico y policíclico que incluye por lo menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos de heteroarilo preferidos son anillos monocíclicos de 5 , 6 ó 7 miembros estables o anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos de 7, 8, 9, ó 10 miembros los cuales consisten de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, NH, O y S. Se señala que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo aromático no es más de 1. Los grupos de heteroarilo incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo , benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo indazolilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo , isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3 -dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzotienilo-S-óxido, 2 , 3 -dihidrobenzotienilo-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, idolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y los similares. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero n están limitados a, 2 -pirrolidonilo, 2H, 6H- 1 , 5 , 2 -ditiazinilo 2H-pirrolilo , 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol , 4H quinolizinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo benzisoxazolilo, benzisotiazolilo , benzimidazalonilo carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo , 2H,6H-1,5,2 ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahidrofuranilo, furanilo furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo imidazolopiridinilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo indolizinilo, indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo naf iridinilo , octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3 oxadiazolilo, 1 , 2 , -oxadiazolilo, 1 , 2 , 5 -oxadiazolilo , 1,3,4 oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo fenantrolinilo-, fenarsazinilo , fenazinilo, fenotiazinilo fenoxatiinilo , fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo piperidinilo , piperidonilo , 4-piperidonilo, pteridinilo purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol , piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilof quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, y xantenilo. Los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo , tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo , tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, isationilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo . Los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo , indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo , tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. Como se usa en la presente, el término "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende significar un sistema de anillo heterocíclico de 9 ó 10 miembros estable el cual contiene dos anillos fusionados y consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo bencénico, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición que el primer anillo no es bencénico cuando el segundo anillo es un carbociclo) . El grupo heterocíclico bicíclico puede estar anexado a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito aquí puede ser sustituido en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto que resulta es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no están adyacente a ninguno otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no están limitados a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7, 8 -tetrahidro-quinolina , 2 , 3 -dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinoxalina, y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolina . También se incluyen compuestos de anillo fusionado y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, carbociclos o heterociclos anteriores. Los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo o heterociclo. Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más átomos (esto es, C, 0, N, o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero no están limitados a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo carbono-nitrógeno. Se señala que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo se puentea, los substituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance de juicio médico sólido, apropiado para uso en contacto con los tejidos de humano existentes y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesiva, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desglosados en donde el compuesto precursor es modificado mediante hacer sales de ácido o base de éste. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácido mineral u orgánico de grupos básicos tales como aminas; y álcali o sales orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílieos .
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácido inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico, y los similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas del compuesto precursor el cual contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales pueden ser preparadas por reacción de las formas de ácido o base libres de los mismos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de las dos; generalmente, se prefiere medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo . Las listas de sales apropiadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, el desglose de las cuales está incorporado aquí por referencia. Los compuestos de la presente invención, y las sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, en la cual los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reacomodan consecuentemente. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas , en la medida en que ellas pueden existir, están incluidas dentro de la invención. Adicionalmente , los compuestos inventados pueden tener isómeros trans y cis y pueden contener uno o más centros quirales, por lo tanto que existen en formas enantioméricas y diastereoméricas . La invención incluye todos los isómeros, así como las mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos) . Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico) , entonces cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero se proyecta. Los procesos para preparación pueden usar racematos, enantiómeros, o diastereómeros como materiales de inicio. Cuando los productos enantioméricos o diastereoméricos se preparan, pueden ser separados por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatográfico o cristalización fraccional . Los compuestos inventados pueden estar en la forma libre o de hidrato. Los compuestos radioetiquetados de la presente invención, esto es en donde uno o mas de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo radioactivo de tal átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 14C; e isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio) , también se proporcionan en la presente. Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales como por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un farmacéutico potencial para unirse a proteínas objetivo o receptores, o para compuestos que forman imágenes de esta invención enlazados a receptores biológicos in vivo o in vitro . Los compuestos de la presente invención son, subsecuentemente a su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor del 99% del compuesto de la presente invención ("completamente puro"), el cual es luego usado o formulado como se describió aquí. Los compuestos "completamente puros" también están contemplados aquí como parte de la presente invención. "Compuesto estable" y "estructura estable" tienen la intención de indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(0)2H, o S (0) H. Además, los compuestos de la fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proveer un agente bioactivo (esto es, un compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo de los derivados de profármaco, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), y Methods in Enzymology, Vol . 112, at pp . 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores, (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, en pp. 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol . 8, p. 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); y e) N. Kakeya, y colaboradores, Chem Phar Bull., Vol . 32, p. 692 (1984) .
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres hidrolizables fisiológicamente los cuales sirven como profármacos por ser hidrolizados en el cuerpo para producir los compuestos de la presente invención per se. Los profármacos son administrados preferiblemente de forma oral debido a que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede ser usada donde el éster per se es activo, o en aquellos caos donde la hidrólisis ocurre en la sangre. Ejemplos de ésteres hidrolizables fisiológicamente de compuestos de la fórmula I incluyen alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo , alcanoiloxi Ci_6 alquilo Ci-e, por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C1-6 alquilo C!-6, por ejemplo metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metilo-2-oxo-l , 3 -dioxolen-4-ilo) -metilo y otros ésteres hidrolizables fisiológicamente bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina . Tales ésteres pueden ser preparados por técnicas convencionales conocidas en la técnica . Además debe ser entendido que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) evitar que suceda un estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando el mamífero se predisponen al estado de enfermedad pero todavía no ha sido diagnosticado como que lo tiene; (b) inhibición del estado de enfermedad, esto es, suspender este desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, esto es, provocando regresión del estado de enfermedad. "Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectivo cuando se administra solo o en combinación para inhibir ?2??. "Cantidad terapéuticamente efectiva" también está proyectado para incluir una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados que es efectiva para inhibir ?2?? . La combinación de los compuestos preferiblemente es una combinación sinérgica. La sinergia, como se describió, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul . 1984, 22:27-55 ocurre cuando el efecto (en este caso, inhibición de P2Yi) de los compuestos cuando se administra en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente simple. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto antitrombótico incrementado, o algún otro efecto benéfico de la combinación comparada con los componentes individuales . La presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y portador farmacéuticamente aceptable. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales en particular mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con un número de factores bien dentro de la visión de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos incluyen sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo de formularse; el sujeto al cual se le administrará la composición que contiene el agente, la vía pretendida de administración de la composición; y, la indicación terapéutica a dirigirse. Los portadores farmacéuticamente aceptable incluyen un medio líquido tanto acuoso como no acuoso así como una variedad de formas de dosis sólidas y semi sólidas. Tales portadores pueden incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo tales ingredientes adicionales se incluyen en la formación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc, bien conocidas por aquellas de experiencia ordinaria en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables apropiados y factores involucrados en su selección se encuentran en una variedad de fuentes ya disponibles tales como por ejemplo, Remington Pharmaceutical Sciencies, 17th ed., 1985, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las abreviaturas como se usaron aquí, están definidas como siguen: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados celsius, "eq" para equivalente o equivalente, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "L" para litro o litros, "mL" para mililitro o mililitros, "^L" para microlitro o microlitros, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "rt" para temperatura ambiente, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." Para concentrado, "sat" o "sat'd" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec Masa" para espectrometría de masa, "ESI" para espectroscopia de masa de ionización de electrorocío, "HR" para alta resolución, "CL-EM" para espectrometría de masa de cromatografía líquida, "CLAR" para cromatografía de líquido de alta presión, "RP CLAP" para CLAP de fase inversa, "CCD" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, wlH" para protón, "d" para delta, "s" para simple, "d" para doble, "t" para triple, "q" para cuarteto, "m" para múltiple, "br" para ancho, "Hz" para hercio, "tic" para cromatografía de capa delgada, y "OÍ", "ß", "R", "S", "E" , y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares a un experto en la técnica. Me Metilo Et Etilo MeOH metanol EtOH etanol i-PrOH isopropanol Ph fenilo Bn bencilo t-Bu butilo terciario AcOH ácido acético EtOAc acetato de etilo 2MeS-ADP difosfato de 2 metiltio adenosina cADN ADN complementario DMEM medio Eagle modificado de Dulbecco DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido DCE 1,2 dicloroetano DCM diclorometano DCC diciclohexilcarbodiimida DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida DIEA dietilpropil amina EDTA ácido etilendiaminatetraacético FBS Suero Bovino Fetal HEPES ácido 4- (2-hidroxietil) piperaxin-1-etansulfónico D-PBS Solución salina amortiguada en Fosfato Dulbecco. Pd/C paladio en carbono SCX Intercambiador de Catión Resistente THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TRIS tris (hidroximetil) aminometano EDC (o EDC.HC1) o EDCI (o EDCI.HC1) o EDAC Clorohidrato de 3 -etil -3 ' - (dimetilamino) propil -carbodiimida (o clorohidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) Las relaciones de solución expresan una relación de volumen, a menos que se establezca de otra manera. Los cambios químicos por RMN (d) se reportan en partes por millón. La cromatografía instantánea se lleva a cabo en gel de sílice de acuerdo con el método de Still (Still, W. C. y colaboradores, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) . Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas conocidas por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los métodos descritos abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o por variaciones en ellas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y apropiados para las transformaciones que se efectúan. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Algunas veces esto requerirá una evaluación para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el propósito de obtener un compuesto deseado de la invención. Un compendio particularmente útil de métodos sintéticos que puede ser aplicable a la preparación de compuestos de la presente invención puede ser encontrado en Larock, R. C. Comprehensi e Organic Transformations , VCH: Nueva York, 1989. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos abajo. Todas las referencias citadas aquí están incorporadas en su totalidad aquí por referencia. Los compuestos novedosos de esta invención pueden ser preparados usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos abajo, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo selección de solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de trabajo, están seleccionadas para ser las condiciones estándar para esa reacción, la cual debe ser fácilmente reconocida por un experto en la técnica. Las restricciones para los substituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y los métodos alternos deben luego ser usados . También será reconocido que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la selección sensata del grupo de protección usado para protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un conteo autorizado que describe las muchas alternativas para el médico de entrenamiento es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, iley and Sons, 1991) . Todas las referencias citadas aquí están por este modo incorporadas en su totalidad aquí por referencia. Los Esquemas 1-7 de reacción describen rutas sintéticas de fabricación de compuestos de la invención. Los Esquemas 1 y 2 describen preparaciones de compuestos de la invención de un intermediario amina clave 1 o un intermediario de isotiocianato 4. El Esquema 3 describe una preparación del intermediario de isotiocianato clave 4 de la amina que corresponde 1. Los Esquemas 4, 5 y 6 de reacción describen una preparación de las aminas de materiales de inicio disponibles comercialmente . El Esquema 6 detalla además la funcionalización de ureas. El esquema 1 de reacción describe una preparación de una etapa de ureas substituidas a partir del intermediario amina clave 1. Los isocianatos substituidos están comercialmente disponibles o pueden prepararse de materiales comercialmente disponibles por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. La reacción de un isocianato 2 con la amina 1 clave se presenta típicamente a temperaturas entre 20°C y 80°C en una variedad de solventes tales como tetrahidrofurano, dicloroetano o dioxano.
Esquema 1 de Reacción H w= o,s El Esquema 2 de Reacción describe una preparación de ureas sustituidas a partir del compuesto intermedio 4 de iso ( tio) cianato clave. Las anilinas sustituidas y los heteroaromáticos amino-sustituidos están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales comercialmente disponibles por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. La reacción del isocianato 4 con anilina 5 se presenta típicamente a temperaturas entre 20°C y 80°C en una variedad de solventes tal como tetrahidrofurano, dicloroetano o dioxano . Esquema 2 de Reacción El Esquema 3 de Reacción resume la preparación del compuesto intermedio 4 de iso ( t io ) cianato clave. Las anilinas 1, preparadas de acuerdo a los Esquemas 4, 5 y 6 de Reacción se pueden tratar con un equivalente de fosgeno en un solvente orgánico tal como CH2C12, dicloroetano o tolueno, para producir el iso ( tio) cianato correspondiente. Los equivalentes de (tio) fosgeno incluyen difosgeno, trifosgeno, carbonil-diimidazol , tiocarbonildiimidazol , triclorometil-cloroformiato, y carbonato de disuccinimidilo . Esquema 3 de Reacción w = o,s El Esquema 4 de Reacción resume una posible preparación de derivados 1 de amino, que prosigue por sustitución nucleófila aromática seguida por reducción. Los derivados de nitroarilo o derivados 6 de nitroheteroarilo, sustituidos en la posición orto con un halógeno (tal como cloro, flúor o bromo) , están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Se pueden hacer reaccionar con nucleófilos tal como alcoholes sustituidos, aminas sustituidas, o tioles sustituidos para proporcionar el éter, amina o tioéter correspondiente, respectivamente. Las condiciones típicas de Reacción comprenden la reacción de un nucleófilo y un derivado halo-nitro en un · solvente . orgánico tal como THF, DMF, tolueno, dioxano o n-butanol, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina , o DIEA. La temperatura de Reacción usualmente está entre temperatura ambiente y condición de reflujo. Algunas veces se puede usar irradiación de microondas para acelerar la velocidad de Reacción. La síntesis preferida de los diaril-éteres prosigue por un derivado de orto-cloro-nitroarilo con un fenol sustituido y carbonato de cesio a 80°C en DMF. De manera preferente, se obtienen diaril -aminas para hacer reaccionar un derivado de orto-cloro^nitroarilo con una anilina sustituida y trietilamina en butanol a 210°C usando irradiación de microondas . Después de la sustitución nucleofila aromática, el derivado 8 de nitro resultante se puede reducir a la anilina correspondiente. Las condiciones típicas incluyen hidrogenacion en la presencia de un catalizador metálico tal como paladio o platino. Otras condiciones incluyen tratamiento con agentes reductores tal como SnCl2 o polvo de zinc con cloruro de amonio.
Esquema 4 de Reacción La preparación de piridina-aminas sustituidas tal como 10, 11, 12 ó 13 se muestra en el Esquema 5 de Reacción. La piridina-anilina 9 preparada como se describe en el Esquema 4 de Reacción se puede bromar o clorar usando agentes tal como N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida en un solvente orgánico tal como DMF. El bromuro aromático resultante se puede convertir al nitrilo correspondiente por cianuración catalizada con metal. Por ejemplo, la reacción del bromuro 10 (X=Br) con cianuro de cobre (I) , tris- (dibencilidenacetona) -bispaladio, difenilfosfina-ferroceno y cianuro de tetrabutilamonio ofrece el nitrilo 11 correspondiente. El nitrilo resultante se puede hidrolizar al ácido carboxílico correspondiente usando métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica tal como tratamiento con hidróxido de sodio acuoso. La conversión del ácido carboxílico correspondiente al éster metílico se puede lograr por tratamiento con trimetilsilil -diazometano o con ácido clorhídrico en metanol . De manera alternativa, el nitrilo 11 se puede convertir al éster 12 correspondiente y a la amida 13 por hidrólisis ácida o básica. squema 5 de Reacción La preparación de la piridina-aminas sustituidas tal como 16, 17, 18 ó 19 se muestra en el Esquema 6 de Reacción. La nitrocloro-piridina 14 se puede preparar como se describe anteriormente para el Esquema 4 de Reacción. El bromuro aromático resultante se puede convertir al nitrilo correspondiente por cianuración catalizada por metal. Por ejemplo, la reacción del bromuro 16 (Z = Br) con cianuro de cobre (I), tris- (dibencilidenacetona) -bispaladio, difenilfosfina-ferroceno y cianuro de tetrabutilamonio ofrece el nitrilo 17 correspondiente. El nitrilo resultante se puede hidrolizar al ácido carboxílico correspondiente usando métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica tal como tratamiento con hidróxido de sodio acuoso. La conversión del ácido carboxílico correspondiente al éster metílico 18 se puede lograr por tratamiento con trimetilsilil -diazometano o con ácido clorhídrico en metanol . De manera alternativa, el nitrilo 17 se puede convertir a la amida 19 correspondiente por hidrólisis ácida o básica. Esquema 6 de Reacción El Esquema 7 de Reacción describe funcionalización adicional de la urea 20 por alquilación con alcoholes mediante química de Mitsunobu o por reacción directa con haluros de alquilo. Las condiciones preferidas para la alquilación de estos fenoles comprenden el tratamiento con un exceso de un alcohol primario o secundario en la presencia de un equivalente de azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo o di-ter-butilo y en la presencia de trifenilfosfina o trifenilfosfina unida a poliestireno . Las reacciones se pueden correr en solventes tal como tetrahidrofurano, tolueno o diclorometano y de 0°C a 50°C.
Esquema 7 de Reacción 20 m = 0-3 De manera alternativa, cuando Y es O, la síntesis de los compuestos de la presente invención con variaciones de R6 se pueden preparar como se demuestra más adelante en los Esquemas 8-13. Esquema 8 de Reacción Esquema 9 de Reacción Esquema 10 de Reacción Esquema 11 de Reacción Esquema 12 de Reacción Esquema 13 de Reacción En una síntesis alternativa de los compuestos de la presente invención, la funcionali zación de cadena lateral se puede lograr como se representa en el Esquema 14 de Reacción. El compuesto 22 preparado de acuerdo a uno de los métodos anteriores, se transforma al compuesto 23 ya sea por procedimiento clásico con aminación reductiva o por una secuencia de Reacción de dos pasos que comprende la formación del compuesto 24 de halógeno intermedio. Este compuesto se hace reaccionar con el nucleófilo apropiado para producir los derivados 25 esperados .
Esquema 14 de Reacción Los productos se analizan por HPLC analítica de fase invertida llevada a cabo en un sistema de HPLC Analítico Shimadzu que corre el programa DiscoveryVP usando el Método A: columna Fenominax Luna CL8 (4.6 x 50 mm) eluida a 4 rríL/min con un gradiente de 4 min de 100 % de A a 100 % de B (A: 10 % de metanol, 89.9 % de agua, 0.1 % de TFA; B: 10 % de agua, 89.9 % de metanol, 0.1 % de TFA, UV 220 nm) , Método B: columna Fenominax Luna CL8 (4.6 x 50 mm) eluida a 4 mL/min con un gradiente de 4 min de 100 % de A a 100 % de B (A: 10 % de acetonitrilo, 89.9 % de agua, 0.1 % de TFA; B: 10 % de agua, 89.9 % de acetonitrilo, 0.1 % de TFA, UV 220 nm) , o Método C: columna Zorbax SB CL8 (4.6 x 75 mm) eluida a 2.5 mL/min con metanol/agua con 0.2 % de H3PO4 como un gradiente de 10 % a 90 % de metanol durante 8 minutos seguido por retención a 90 % de metanol durante 3 minutos (UV 220 nm) . La purificación de los productos intermedios y los productos finales se llevó a cabo mediante ya sea cromatografía de fase normal o invertida. La cromatografía de fase normal se llevó a cabo en un sistema ISCO CombiFlashMR Sql6x usando cartuchos preempacados de Si02 eluidos con gradientes de hexanos y acetato de etilo. La HPLC preparativa de fase invertida se llevó a cabo usando un sistema de HPLC Preparativa de Shimadzu que corre el software DiscoveryVP en una columna Shim- PackVP-ODS (50L X 20 mm) a 20 mL/min, gradiente de 6 min de 100 % de A a 100 % de B con el sistema de solvente usado para el análisis analítico. Se obtuvieron los LCMS en un sistema de HPLC Shimadzu que corre el software DiscoveryVP, acoplado con un espectrómetro de masas Waters Model PlatformLC que corre el software MassLynx versión 3.5 usando la misma columna y condiciones como se utilizó para el análisis analítico descrito anteriormente.
Ej emplos Los siguientes ejemplos se han preparado, y se han caracterizado usando los métodos descritos en la presente. Los siguientes ejemplos demuestran un alcance parcial de la invención y no se proponen para limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 1 - ( 4 - 1 er-But i 1 feni 1) -3- ( 2 - (3-isopropilfenoxi)piridin-3 - i 1 ) urea la. 2- ( 3-Isopropilf enoxi ) -3-nitropiridina : A una solución de meta-isopropilfenol (214 mg, 1.57 mmol) en DMF seca (3 mL) se adicionó carbonato de cesio (587 mg, 1.8 mmol) seguido por 2-cloro-3-ni tropiridina (237 mg, 1.5 mmol) . La mezcla se calentó a 180°C durante 700 segundos en un microondas Personal Chemistry. La mezcla se diluyó con agua (3 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa al 5 % de LiCl (2 x 1.5 mL), Na2C03 saturado (2 x 1.5 mL) , agua (1 x 1.5 mL) , y luego se secó sobre Na2S04. El solvente se removió in vacuo para producir la (338 mg, 87 %de rendimiento) como un aceite café oscuro; pureza por HPLC : 90 %, 2.89 min (Método B) . Ib. 2 -( 3 - Isopropil fenoxi ) piridin-3 -amina : Se disolvió la (338 mg, 1.3 mmol) en me tanol /acetato de etilo 1:1 (5 mL) y se adicionó una pequeña espátula de Pd al 10 %/C. La mezcla se hidrogenó a 2.81 kg/cm2 (40 lb/pulg2) durante 3.5 horas. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de CelitaMR. La remoción del solvente dio Ib (267 mg, 90 % de rendimiento) como un aceite café; pureza por HPLC : 81 %, 2.89 min (Método B) ; [M+H]+: 229.52. Ejemplo 1: A Ib (33 mg, 0.14 mmol) se adicionó una solución de p-ter-butilfenilisocianato (12 mg, 0.15 mmol) en THF seco (0.75 mL) . La mezcla se calentó con agitación a 80 °C durante 1 hora. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se disolvió en DMF (0.15 mL) y metanol (1.55 mL) y se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 1 (21 mg, 30 % de rendimiento) como cristales incoloros finos; pureza por HPLC: 95 %; 4.38 min (Método A); [M+H]+: 404.67. Ejemplo 2 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluoro-metoxi ) fenil ) urea 2a. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-nitropiridina : Una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (21.1 g, 133 mmol) en DMF (100 mL) se trató con 2-ter-butilfenol (23.5 mL, 153 mmol) y carbonato de cesio (130 g, 398 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante 30 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se vertió en agua (1L) con agitación. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua, y se recristalizó a partir de etanol para dar 2a (32.8 g, 90 % de rendimiento) como cristales beige; pureza por HPLC : 92 %, 3.66 min (Método A); RMN H (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.34 (s, 9 H) , 6.93 (m, 1H) , 7.22 (m, 3 H) , 7.47 (m, 1 H) , 8.31 (dd, j=4.82, 1.75 Hz, 1 H) , 8.46 (dd, J=7.89, 1.75 Hz , 1 H) . 2b. 2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-ilamina: Se disolvió 2a (7.2 g, 27 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol y acetato de etilo (160 mL) . Se adicionó paladio en carbón (10 %, 360 mg, 0.33 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno (40 lb/pulg2) . La mezcla de Reacción se filtró sobre CelitaMR y se concentró para dar 2b (7.2 g, 100 % de rendimiento) como un polvo · blanco; pureza por HPLC: 100 %, 2.87 min (Método A); [M+H]+ = 243.3. Ejemplo 2: A una solución de 2b (2.42 g, 10 mmol) en THF anhidro (30 mL) se adicionó gota a gota una solución de fenilisocianato de 4-trifluorometoxi (2.21 g, 11 mmol) de THF (20 mL) . La mezcla de Reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el producto crudo se disolvió en CH2C12 y se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 120g) . La remoción del solvente dio el Ejemplo 2 (4 g, 90 % de rendimiento) como un polvo blanco; pureza por HPLC: 100 %, 4.03 min (Método A); [M+H]+ = 446.12; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.41 (s, 9H) 7.09 (d, J=9.35 Hz , 1 H) 7.21 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.34 (m, 2 H) 7.43 (dd, ,J=8.25, 5.50 Hz, 1 H) 7.60 (m, 3 H) 7.81 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=8.25 Hz, 1 H) . Ejemplo 3 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-ciclohexilfenil ) urea 3a. 2- ( 2-ter-Butilfenoxi ) -3-isocianatopiridina : A una solución de 2b (7 g, 29 mmol) y difosgeno (4.7 g, 24 mmol) en CH2C12 (200 mL) a 0°C se adicionó gota a gota una solución de 1 , 8-bis [dimetilamino] naftaleno (esponja de protón, 12.6 g, 57 mmol) en CH2C12 (50 mL) . Después de la agitación durante 1 hora, la mezcla de Reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5 N (3x) , hidróxido de sodio acuoso 1N y cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar 3a (7.8 g, 100 %) como un sólido beige que se usó sin purificación adicional; RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1.38 (s, 9 H) 6.92 (m, 2 H) 7.22 (m, 2 H) 7.40 (dd, .J=7.83, 1.77 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J7.83, 2.02 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) .
Ejemplo 3: A una solución de 3a (100 mg, 0.36 mmol) y 4-ciclohexilanilina (72 mg, 0.41 mmol) en THF se calentó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se trituró con etanol y se filtró para dar el Ejemplo 3 (120. mg, 72 % de rendimiento) como cristales blancos; pureza por HPLC: 100 %, 2.17 min (Método A) ; [M+H] + = 444.19. Ejemplo 4 1- (4-ter-Butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea 4a. 1- 1er-Butoxi - 4 -ni trobenceno : Se adicionó l-Fluoro-4-ni trobenceno (4.2 mL, 40 mmol) a una suspensión de ter-butóxido de potasio (6.7 g, 59 mmol) en DMF (90 mL) . La solución se volvió café oscuro y se calentó instantáneamente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de Reacción se vertió en agua (400 mL) y se extrajo con éter diet lico : heptano (1:1, 3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente dio' 4a (7.75 g, 100 % de rendimiento) como un aceite naranja; pureza por HPLC 94 %, 3.38 min (Método A) . El compuesto se usó sin purificación adicional . 4b. 4- ter-Butoxibencenamina : Preparado a partir de 4a (7.75 g, 39 mmol) como se describe anteriormente para 2b para dar 4b (6.35 g, 99 % de rendimiento) como un aceite amarillo; pureza por HPLC 89 % puro, 1.60 min (Método A); [M+H]+ = 166.1. Se usó 4b sin purificación adicional. Ejemplo 4: Preparado a partir de 4b y 3a como se describe anteriormente para el Ejemplo 3 para dar el Ejemplo 4 (58 mg, 72 % de rendimiento) como un polvo blanco; pureza por HPLC 100 %, 4.02 min (Método A) ; [M+H] + = 434.38. Ejemplos 5-43 Los ejemplos 5-43 listados en la Tabla 1 más adelante se prepararon como se describe anteriormente para los ejemplos 1-4 anteriores dependiendo de si el isocianato necesario estuvo comercialmente disponible. Ejemplo 44 2- (4- (3- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) ureido) fenil ) -acetato de metilo 44a. 2 - ( 4 -ni tro feni 1 ) acetato de metilo: A una solución de ácido 2 - ( 4 -ni trofeni 1 ) acét ico (1.14 g, 6.2 mmol) en metanol (5 mL) se adicionó clorotrimetilsilano (1.7 mL , 13.6 mmol) y la mezcla de Reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió y el residuo aceitoso se purificó por cromatografía de Si02 (40 g) usando un gradiente de acetato de etilo en hexano para dar 44a (1.06 g, 87 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco; pureza por HPLC 100 %, 2.38 min (Método A), [M+H]+ = 196.97. 44b. 2 - ( 4 -aminofeni 1 ) acetato de metilo: Se disolvió 44a (124 mg , 0.64 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol y acetato de etilo (2 mL) . Se adicionó paladio en carbón (10 %, 80 mg, 0.075 mmol) y la mezcla se agitó 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno (40 lb/pulg2) . La mezcla de Reacción se filtró sobre CelitaMR y se concentró para dar 44b (104 mg, 100 % de rendimiento) como un aceite café; pureza por HPLC 100 %, 0.80 min (Método A), [M+H]+ =166.05. Ejemplo 44: Preparado a partir de 44b y 3a como se describe anteriormente para el Ejemplo 3 para dar el Ejemplo 44 (22 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; pureza por HPLC 99 %, 3.69 min (Método A); [M+H]+ = 434.29. E emplo 45 2-(4-(3-(2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il)ureido) fenil) -2-metilpropanoato de metilo 45a. Ácido 2 -Met i 1 - 2 - ( 4 -ni trofeni 1 ) propanóico : A una solución de 45a (645 mg, 3.3 mmol) en THF seco (4 mL ) se adicionó gota a gota en una suspensión agitada de hidruro de sodio (400 mg, 60 %, 9.9 mmol) en THF seco (12 mL) . A la suspensión resultante color rosa oscuro se adicionó gota a gota yodoraetano (0.5 mL , 8.3 mmol) y la reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó Florisil (300 mg) a la mezcla de Reacción café y los sólidos se filtraron a través de CelitaMR y se lavaron con metanol (200 mL) . El filtrado se concentró para dar un sólido amarillo que se volvió a disolver en metanol (100 mL) y se filtró nuevamente. La concentración del filtrado dio un sólido amarillo que purificó por cromatografía de Si02 (12 g) usando un gradiente de metanol en diclorometano para dar 45a (100 mg, 14 % de rendimiento) como un sólido amarillo; pureza por HPLC 100 %, 2.74 min (Método A) . 45b. 2-metil-2- (4-nitrofenil) propanoato de metilo: Preparado a partir de 45a como se describe anteriormente para 44a para dar 45b (478 mg, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco; pureza por HPLC 100 %, 3.26 min (Método A) . 45c. 2 - ( 4-aminofenil ) -2 -metilpropanoato de metilo: Preparado a partir de 45a como se describe anteriormente para 44b para dar 44c (399 mg, 100 % de rendimiento) como un sólido café claro; pureza por HPLC 100 %, 2.13 min (Método A); [M+H] + = 194.16. Ejemplo 45: Preparado a partir de 45c y 3a como se describe anteriormente para el Ejemplo 3 para dar el Ejemplo 45 (15 mg, 56 % de rendimiento) como cristales blancos; pureza por HPLC 100 %, 4.01 min (Método A); [M+H]+ = 462.25. Ejemplo 46 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (6- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea 46a. 2- ( 2-ter-Butilfenoxi ) -5-nitropiridina : A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (2.54 g, 10 mmol) y 2-ter-butil-fenol (1.5 g, 10 mmol) en DMF anhidro (30 mL) bajo argón se adicionó carbonato de cesio (3.9 g, 12 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con H20. Después de la extracción con EtOAc y lavado con HC1 1 M y salmuera, el producto crudo se purificó por cromatografía de Si02 (120 g) eluyendo con gradientes de hexanos/EtOAc durante 40 min para dar 46a (1.91 g, 70 % de rendimiento) como un aceite café que se usó inmediatamente en el siguiente paso. 46b. 6- ( 2-ter-Butilfenoxi ) piridin-3 -amina : A una solución de 46a (1.9 g, 7.0 mmol) en MeOH : HF (40 mL de 4:1) se adicionaron 200 mg de Pd al 10 %/C. La mezcla resultante se hidrogenó a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 0.98 kg/cm2 (14 lb/pulg2) durante 14 horas. El catalizador se removió por filtración a través de un lecho de Celita^ y 7 mL de una solución 2 N de HCL en éter se adicionó. La concentración dio la sal de HCL de 46b (1.8 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco; pureza por HPLC 94 %, 3.38 min (Método A); [M+H]+ = 243.17. Ejemplo 46: Una solución de 3a (28 mg, 0.1 mmol), 46b (34 mg 0.12 mmol) y diisopropiletilamina (0.12 mmol) en THE anhidro (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de Reacción se diluyó con MeOH a 2 mL de volumen total y se purificó por HPLC preparativa para dar la sal de TFA del Ejemplo 46 (42 mg, 67 % de rendimiento) como un aceite incoloro, pureza por HPLC 94 %, 4.50 min (Método A); [M+H]+ = 511.43; RMN ^ (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.38 (d, 18H) 6.88 (m, 3 H) 7.06 (dd, J=7.70, 4.95 Hz, 1 H) 7.18 (m, 4 H) 7.47 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=9.35, 2.75 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.57 (d, J7.70 Hz, 1 H) . Ejemplo 47 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (6- (2-( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3-il ) urea 47a. 5-Nitro-2- (2- (trifluorometil) fenoxi ) piridina : Preparado a partir de 2-cloro-5-nitropiridina (0.82 g, 5.2 mmol) y 2-fluorometil-fenol (0.81 g, 5 mmol) como se describe anteriormente para 46a para dar 47a (0.66 g, 46 % de rendimiento) como un aceite incoloro que se usó inmediatamente en el siguiente paso. 47b. 6- (2- (Trifluorometil) fenoxi) piridin-3 -amina: Preparada a partir de 47a (0.66 g, 2.3 mmol) como se describe anteriormente para 46b para dar la sal de HCL de 47b (0.54 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; pureza por HPLC 99 %, 2.86 min (Método A); [M+H]+ = 255.21. Ejemplo 47: Preparado a partir de 3a (28 mg, 0.1 mmol) y 47b (34 mg, 0.12 mmol) como se describe anteriormente para el Ejemplo 46 para dar la sal de TFA de Ejemplo 47 (29 mg, 67% de rendimiento) como un sólido blanco; pureza por HPLC 98%, 4.31 min (Método A) ; [M+H]+ = 522.29; RMN 1K (500 MHz , CDCl3) d ppm 1.3 (s, 9H) 6.82 (m, 2 H) 6.97 (m, 3 H) 7.16 (m, 3 H) 7.28 (m, 2 H) 7.36 (m, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 7.66 (m, 1 H) 7.79 (m, 1 H) 8.59 (m, 1 H) . Ejemplo 48 1- (2- (2-ter-Butil fenoxi) piridin-3 -il) -3- (6- (2- ter-butilfenilamino) piridin-3-il ) urea 48a. N- (2-ter-Butilfenil) -5-nitropiridin-2-amina: a una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (2.54 g, 10 mmol) y N- (2-ter-butilfenil) formamida (2.3 g, 13 mmol) en DMF anhidro (50 mL) bajo argón se adicionó ter-butóxido de potasio (1.8 g, 16 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con H20. Después de extraer con EtOAc y lavado con HCl 1 N y salmuera, el producto crudo se purificó por cromatografía de Si02 · (120 g) eluida con gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc al 0-100% en 30 min) para dar 48a (1.13 g, 42% de rendimiento) como un sólido blanquecino que se usó inmediatamente en el siguiente paso . 48b. N2- (2-ter-Butilfenil ) iridina-2,5-diamina: preparada de 48a (1.13 g, 4.1 mmol) como se describe anteriormente para 46b para dar la sal de HCl de 48b (1.05 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanquecino; pureza por HPLC 92%, 3.17 min (Método A); [M+H]+ = 242.16. Ejemplo 48: preparado a partir de 3a (28 mg, 0.1 mmol) y 48b (34 mg , 0.12 mmol) como se describe anteriormente para el Ejemplo 46 para dar la sal de TFA del Ejemplo 48 (34 mg, 54% de rendimiento) como aceite café; pureza por HPLC 98%, 4.34 min (Método A); [M+H]+ = 510.39; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.39 (d, 18 H) 6.86 (m, 1H) 7.05 (m, 1 H) 7.15 (m, 2 H) 7.21 (m, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.44 (m, 3 H) 7.68 (m, 2 H) 7.92 (m, 1 H) 8.33 (m, 1 H) 8.52 (m, 1 H) . Ejemplo 49 1- ( 2 - ( 2 - ter-butilf enoxi )piridin-3-il)-3-(6-(2-(trifluoro-metil) f eni lamino )piridin-3-il)urea 49a. N-(2-(Trifluorometil)fenil) formamida : una solución de 2-trifluorometil-anilina (26 g, 62 mmol) en ácido fórmico(50 mL) se sometió a reflujo durante 1 hora, se vertió en hielo, y se extrajo con éter para dar 49a (28.9 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco que se usó inmediatamente en el siguiente paso. 49b. 5-Nitro-N- (2- (trifluorometil) fenil ) piridin-2-amina: preparado a partir de 49a (1.14 g, 6 mmol) y 2 -cloro- 5-ni tropiridina (2.54 g 10 mmol) como se describe anteriormente para 48a para dar 49b (0.6 g, 42% de rendimiento) como un sólido amarillo que se usó inmediatamente en el siguiente paso. 49c. N2- (2- (Trifluorometil) fenil)piridina-2,5-diamina: preparado de 49b (0.6 g, 4.2 mmol) como se describe anteriormente para 46b para dar una sal cruda de HC1. La cristalización a partir de MeOH/éter diet lico dio la sal de HC1 de 49c (0.42 g, 69% de rendimiento) como un sólido blanquecino; pureza por HPLC 95%, 2.74 min (Método A); [M+H]+ = 254.09. Ejemplo 49: preparado a partir de 3a y 49c como se describe anteriormente por el Ejemplo 46 para dar la sal de TFA del Ejemplo 49 (40 mg, 63% de rendimiento) como un aceite café; pureza por HPLC 94%, 4.10 minutos (Método A) ; [M+H]+ = 522.31; RMN 1 K (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.39 (s, 9 H) 6.84 (m, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 7.18 (m, 4 H) 7.48 (m, 1 H) 7.62 (m, 2 H) 7.70 (m, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 7.93 (m, 2 H) 8.37 (m, 1 H) 8.55 (m, 1 H). Ejemplo 50 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (6- (fenilamino) -piridin-3 -il ) urea 50a. 5-Nitro-N-fenilpiridin-2-amina : Una solución de la 2-cloro-5-nitropiridina (2.54 g 10 mmol), anilina (1.0 g, 11 mmol) y trietilamina (1.1 g, 11 mmol) en DMF anhidra (20 mL) bajo argón se sometió a reflujo durante 14 horas. La DMF se removió in vacuo. El residuo entonces se tomó en EtOAc y se lavó con HC1 1 N y salmuera. El producto crudo entonces se purificó por cromatografía de Si02 (120g) se eluyó con EtOAc/hexano (EtOAc al 0-70% en 25 min) para dar 50a (1.8 g, 42% de rendimiento) como un sólido amarillo. 50b. N2-fenilpiridina-2 , 5-diamina : preparado de 50a (1.5 g, 7 mmol) como se describe anteriormente para 49c para dar la sal de HC1 de 50b (1.27 g, 80% de rendimiento) como un sólido café; pureza por HPLC 93%, 2.10 min (Método A) ; [M+H]+ = 186.23. Ejemplo 50: preparado a partir de 3a (28 mg, 0.1 mmol) y 50b (34 mg, 0.12 mmol) como se describe anteriormente para el Ejemplo 46 para dar la sal de TFA del Ejemplo 50 (26 mg, 46% de rendimiento) como un sólido café; pureza por HPLC 94%, 3.93 min (Método A); [M+H]+ = 454.17; RMN H (500 MHz , CD3OD) d ppm 1.34 (s, 9H) 6.68 (m, 1H) 6.92 (m, 1 H) 6.99 (m, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.12 (m, 2 H) 7.25 (m, 2 H) 7.36 (m, 3 H) 7.73 (m, 1 H) 7.96 (m, 2 H) 8.17 (m, 1 H) 8.47 (m, 1 H) 9.48 (m, 1 H) 10.21 (m, 1 H) . Ejemplo 51 1- (5-ter-Builisoxazol-3-il) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi )piridin-3-il)urea Preparado a partir de 3a (28 mg, 1 mmol) y 5-ter-butilisoxazol-3-amina (21 mg, 1.5 mmol) como se describe anteriormente para el Ejemplo 3. La purificación del producto crudo por HPLC preparativa dio el Ejemplo 51 (9.5 mg, 24 % de rendimiento) como un sólido blanco; pureza por HPLC 98%, 4.23 min (Método A); [M+H]+ = 409.18; RMN XH (500 Hz, CDC13) d ppm 1.29 (s 9H) 1.37 (s, 9H) 6.01 (m, 8 H) 6.82 (m, 14 H) 6.92 (m, 15 H) 7.23 (m, 2 H) 7.48 (m, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 7.96 (m, 1 H) 8.65 (m, 1 H) 9.52 (m, 1 H) . Ejemplo 52 1- (2- (2-ter-Builfenoxi) piridin-3-il) -3- (6- ( trifluorometil ) -piridin-3-il ) urea Preparado a partir de 3a (28 mg, 1 mmol) y 6-(trifluorometil ) piridin-3-amina (24 mg, 1.5 mmol) como se describe anteriormente para el Ejemplo 3. La purificación del producto crudo por HPLC preparativa dio el Ejemplo 52 (18 mg, 41% de rendimiento) como una espuma; pureza por HPLC 97%, 3.97 min (Método A); [M+H]+ = 431.14; RMN XH (500 MHz , CDC13) d ppm 1.29 (s, 9H) 6.81 (m, 1 H) 7.01 (m, 1 H) 7.15 (m, 2 H) 7.41 (m, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 7.77 (m, 2 H) 8.29 (m, 1 H) 8.39 (m, 1 H) 8.52 (m, 1 H) 8.60 (m, 1 H) . Ejemplo 53 1- (3- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il)ureido) fenil) -5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo 53a. 1- (3-aminofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etil: se preparó 5-metil-l- (3-nitrofenil) -1H-pirazol-3-carboxilato de etilo como se describe en el Ejemplo 169 (pág 64) en la patente de los Estados Unidos No. 6,020,357. A una solución de 5-metil-l- (3-nitrofenil) -1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (275 mg, 1.0 mmol) en metanol (5 mL) se adicionó dihidrato de cloruro estanoso (900 mg, 4.0 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó bicarbonato de sodio saturado (5 mL) . La suspensión se dejó agitar durante 1 hora, se filtró a través de papel filtro número 2 en un embudo Büchner, y el filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 mL) . Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado (10 mL) , agua (10 mL) , y salmuera (10 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar 53a (209 mg, 85% de rendimiento) como un sólido vidrioso café claro; Pureza por HPLC 93%, 1.99 min (Método C) ; [M+H]+ = 246.17. Ejemplo 53: preparado a partir de 3a y 53a como se describe anteriormente para el Ejemplo 3. El producto se purificó para HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 53 (36 mg, 71% de rendimiento) como un sólido beige; Pureza por HPLC 99% (Método B) , 8.48 min (Método C) ; [M+H1]+ = 514.34. Ejemplo 54 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (2-fluoro- (2 ' -N,N-dimetilaminometilfenil ) ) urea 54a . 4- (2 ' -?,?-Dimetilaminometilfenil) -2-fluoroanilina : a una solución de ácido 2-formilfenilborónico (5 g, 33 mmol) en THF (80 mL) se adicionó 4-bromo-2-fluoroanilina (4.2 g, 22 mmol) y carbonato de sodio (2 M, 80 mL) y luego se burbujeó con nitrógeno durante 10 minutos Después se adicionó Pd(PF3)4 (1.54 g, 1.33 mmol), la mezcla resultante se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La capa de THF se separó y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La almohadilla se lavó con THF para dar una solución de 80 mL de 4 (2 ' -formilfenil) -2-fluoroanilina en THF. Al filtrado (15 mL de 80 mL totales) se adicionó Me2NE*HCl (0.68 g, 8.3 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó eOH (5 mL) seguido por NaBH4 (0.32 g, 8.3 mmoL) . Después que se agite a 50 °C durante 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con HCl 1 N a pH 1. La capa acuosa se separó, se neutralizó con NaOH al 50% a pH 12, y se extrajo con EtOAc . La capa de EtOAc se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó por cromatografía de Si02 eluida con EtOAc para dar 54a (0.89 g, 88% de rendimiento); [M+H]+ = 245.2 ; RMN XH (CDC13) d 7.49 (dd, J = 8.8 Hz, J =1.8 Hz , 1H), 7.31-7.21 (m, 3H) , 7.14 (dd, J = 12.1 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.76 (bs, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.17 (s, 6H) ; RMN 19F (CDC13) d - 136.19. Este material se convirtió a la sal de bis-HCl al disolver una muestra en un volumen mínimo de metanol y al adicionar 2.2 equivalentes de HCl 1.0 M en éter dietílico seguido por remoción del solvente bajo presión reducida. Ejemplo 54: preparado a partir de 3a y 54a con la adición de 4 equivalentes de trietilamina como se describe anteriormente para el Ejemplo 53 para proporcionar el Ejemplo 54 (16 mg, 26% de rendimiento) como un sólido incoloro; Pureza por HPLC 99%, 7.32 min (Método C) ; [M+H]+ = 513.28.
Ejemplo 55 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (2-fluoro-4-morfolinofenil ) urea 55a. 4- (3-Fluoro-4-nitrofenil ) morfolina : una solución de 2 , 4-difluoronitrobenceno (10.0 mL, 91 mmol) y morfolina (17.4 mL, 200 mmol) en THF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El sólido resultante se purificó por cromatografía de Si02 con EtOAc al 20-50% en hexano para dar 4-fluoro-2-morfolinonitrobenceno (18.1 g) y 55a (1.81 g, 8% de rendimiento); [M+H]+ = 227.10. 55b. 2-Fluoro-4-morfolinobencenamina : Una solución de 55a (1.8 g, 8 mmol) en MeOH (100 mL) se adicionó % Pd/C al 10 (94 mg) . La mezcla se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (45 lb/pulg2) durante 2.5 horas. La mezcla se filtró a través de Celita^, enjuagando con MeOH y se concentró para dar 55b (1.51 g, 97% de rendimiento) como un sólido; [M+H]+ = 197.10. Ejemplo 55: preparado a partir de 3a y 55b como se describe anteriormente para el Ejemplo 53 para proporcionar el Ejemplo 55 (34 mg, 58% de rendimiento) como un sólido café claro; Pureza por HPLC 98%, 8.04 min (Método C) ; [M+H] + = 465.33.
Ejemplo 56 1- (4-ter-Butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-cloropiridin-3-il ) urea 56a. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -6-cloropiridin-3-ilamina: una solución de N-clorosuccinimida (556 mg, 4.2 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó a una solución de 2b (960 mg, 4.0 mmol) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 40 °C durante 30 minutos La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con solución saturada de tiosulfato de sodio acuoso (Na2S203) (100 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa de tiosulfato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el aceite rojo oscuro se purificó por cromatografía de Si02 (gradiente continuo de Hexano al 0 a 40%/acetato de etilo) para dar 56a (746 mg, 68% de rendimiento) como un sólido blanquecino; Pureza por HPLC 100%, 3.52 min (Método A); [M+H]+ = 277.11; RMN H (500 MHz , CDCl3): 7.41 (d,lH, J = 7.4 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.11 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.91 (s, 1H) , 1.39 (s, 9H) . 56b. 1-ter-Butoxi-4-isocianatobenceno : a una solución de 56a (3.16 g, 19.1 mmol) y cloroformato de triclorometilo (1.8 mL, 15.3 mmol) en CH2C12 (90 mL) a 0°C se adicionó 1 , 8-bis [dimetilamino] naftaleno (esponja protón, 8.20 g, 38.2 mmol) en CH2C12 (65 mL) mediante embudo de adición. Después que se terminó la adición, la solución amarilla se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se lavó con HC1 0.5 N (2 x 100 mL) , solución saturada de H4C1 (100 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente proporcionó una mezcla color ámbar del producto como un líquido y la esponja residual de protón como un sólido. El sólido se removió por filtración usando éter dietílico seco para terminar la filtración. La concentración dio 56b (3.0 g, 82% de rendimiento) como un sólido color ámbar; Pureza por HPLC >95%. Ejemplo 56: 56a (25 mg, 0.091 mmol) y 56b (26 mg, 0.14 mmol) en THF (0.2 mi) en un frasco de 1 dragma se calentaron a 80 °C durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía de Si02 (12 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para dar el Ejemplo 56 (33 mg, 78% de rendimiento) como un sólido blanco; Pureza por HPLC 100%, 4.25 min (Método A); [M+H] + = 468.33; RMN XH (500 Hz, CD3OD) d ppm 1.31 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 6.87 (dd, J=7.97, 1.65 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.19 (m, 2 H) 7.34 (d, J=9.10Hz, 2 H) 7.47 (dd, J=8.25, 1.65 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=9.10 Hz, 1 H) ; 13C (500 MHz , CD3OD) d (ppm) 153.69, 152.56, 152.39, 150.74, 141.53, 139.71, 134.58, 129.91, 127.20, 126.95, 124.91, 124.53, 123.94, 123.15, 120.02, 118.18, 78.32, 34.30, 29.97, 27.89. Ejemplo 57 1- (4-ter-Butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-cianopiridin-3-il) urea 57a. 6-Bromo-2- ( 2 -ter-butil fenoxi ) piridin-3 -amina: una solución de N-bromosuccinimida (2.32 g, 13.0 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó a una solución de 2b (2.76 g, 11.4 mmol) en DMF (25 mL) a -20 °C. La reacción se volvió rápidamente rojo oscuro. El análisis por HPLC después de 5 minutos indicó que se terminó la reacción. La reacción se extinguió con una solución recién preparada de tiosulfato de sodio (40 mL, 10% acuosa) . La mezcla homogénea se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con agua (60 mL) . El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó durante la noche bajo presión reducida para dar 57a (3.82 g, 96% de rendimiento) como un sólido café; Pureza por HPLC 100%, 3.60 min (Método A); [M+H]+ = 321.14; RM XH (500 MHz, CDC13) d ppm 1.40 (s, 9 H),3.91 (s, 2 H) , 6.93 (m, 2 H) , 7.00 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 7.12 (t, J=7.73 Hz, 1 H) , 7.20 (t, J=7.73 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J=8.07 Hz, 1 H) . 57b. 6-Ciano-2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -amina : una mezcla de 57a (1.0 g, 3.1 mmol) , cianuro de cobre (1.12 g, 12.5 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (114 mg, 0.12 mmol), 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (276 mg, 0.5 mmol) y cianuro de tetraetilamonio (486 mg, 3.1 mmol) en dioxano (16 mL) se calentó a 105 °C durante 4.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (50 mL) , se filtró sobre Celita1111 y se concentró para dar 1.35 g de espuma amarilla. La espuma se recristalizó a partir de acetato de etilo al 30% en hectano para dar 57b (754 mg, 91% de rendimiento) como un polvo café; Pureza por HPLC 98%, 3.4 min (Método A); [M+H]+ = 268.13; RMN XH (500 MHz, CDC13) d ppm 1.36 (s, 9H) , 4.53 (s, 2 H) , 6.96 (dd, J=7.97, 4.12 Hz, 2 H),7.17 (t, J=7.42 Hz, 1 H) , 7.24 (m, 2 H) ,7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) . Ejemplo 57: preparado a partir de 57b y 56b como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar el Ejemplo 57 (18 mg, 36% de rendimiento) como un sólido blanco; Pureza por HPLC 100%, 4.11 min (Método A); [M+H]+ = 459.38; RMN XH (500 MHz, CD30D) d ppm 1.31 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 6.92 (dd, J=7.97, 1.37 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.24 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.76 (d, J=8.25 Hz . 1 H) ; RMN 13C (500 MHz CD3OD) d ppm 154.56, 154.43, 153.50, 152.47, 143.19, 135.75, 131.10, 128.87, 128.59, 126.83, 126.65, 126.47, 126.00, 125.07, 122.04, 121.41, 118.44, 79.78, 35.76, 31.45, 29.30. Ejemplo 58 1- [2- (2-ter-Butilfenoxi) -6-metoxipiridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) urea 58a. 2- ( 2-ter-Butilfenoxi) -6-metoxi-3-nitropiridina : preparado a partir de 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina (5.2 g, 28 mmol) y 2-ter-butilfenol (4.9 mL, 32 mmol) como se describe anteriormente para 2a para dar 58a (6.7 g, 80% de rendimiento) como cristales café; Pureza por HPLC 96%, 3.85 min (Método A); [M+H]+ = 303.2. 58b. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -6-metoxipiridin-3-ilamina: a una solución de 58a (580 mg, 1.9 mmol) en una mezcla de 1:1 de acetato de etilo y metanol (6 mL) se adicionó paladio en carbón (10% en peso, 300 mg, 0.28 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (40 lb/pulg2) . Después de 30 minutos, la solución se vertió sobre Celita" y la solución resultante se concentró para dar 58b (500 mg, 96% de rendimiento) como un aceite oscuro. El compuesto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional; [M+H]+ = 273.21. RMN ½ (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.43 (m, 9 H) , 3.58 (m, 3 H) , 6.33 (d, J=8.25 Hz, 1 H) , 6.93 (d, J=8.25 Hz, 1 H) , 7.09 (m, 2 H) , 7.17 (t, J=7.70 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J=8.25 Hz, 1 H) . Ejemplo 58: preparado a partir de 58b y fenilisocianato de 4-trifluorometoxi como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar el Ejemplo 58 (50 mg, 65% de rendimiento) como un sóldio blanco; Pureza por HPLC 88%, 4.27 min (Método A); [M+H]+ = 476.20; RMN XH (500 MHz , CDC13) d ppm 1.30 (s, 9 H) 3.54 (s, 3 H) 6.43 (d, J=8.74 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.84 (m, 2 H) 7.12 (m, 4 H) 7.30 (d, J=8.74 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.07 Hz , 1 H) 8.22 (d, J=8.74 Hz, 1 H) . Ejemplo 59 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi) -6- (metiltio) piridin-3-il ) -3- (4-ter-butilfenil) urea 59a. 6- (2-ter-Butil-fenoxi) -5-nitro-piridin-2-ol : se adicionó yoduro de sodio (10.6 g, 71 mmol) a una solución verde de 58a (4.26 g, 14 mmol) en acetonitrilo (80 mL) en un recipiente cubierto con hoja de aluminio para protección de la luz, seguido por clorotrimetilsilano (8.9 mL, 71 mmol) y agua (0.4 mL, 21 mmol). La mezcla amarillo-naranja se sometió a reflujo durante la noche en la oscuridad. El análisis por HPLC mostró que aunque aún está presente algo de piridina de inicio, la descomposición también pareció que ocurre. La reacción se extinguió con solución saturada de tiosulfato de sodio (30 mL) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatograf a de Si02 (120 g) , se cargó con CH2CI2 y se eluyó usando un gradiente de acetato de etilo en hexano para dar 59a (2.34 g, 58% de rendimiento) como un sólido seroso amarillo, Pureza por HPLC 100%, 3.66 min (Método A); [M+H]+ = 289.17; RM XH (500 Hz, CDCI3) d ppm 8.42 (d,lH, J = 5.0 Hz) , 7.48 (m, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 6.33 (d, 1H, J = 10.0 Hz) , 1.37 (s, 9H) ; 13C (125 MHz, CDCI3) d (ppm), 163.87, 155.70, 150.61, 142.05, 139.87, 127.86, 126.83, 125.98, 122.98, 104.62, 34.68, 30.17. 59b. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -6-cloro-3-nitropiridina : se adicionó 2 , 4 , 6-Trimetilpiridina (1.6 mL) gota a gota a 59a (2.32 g, 8.0 mmol) en oxicloruro de fósforo (3.2 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 20 horas. La reacción se detuvo a una conversión de aproximadamente 70% como se determina por HPLC. La solución café oscuro se vertió en agua (40 mL) con agitación, y se agitó durante 15 minutos El precipitado café se filtró, se secó con aire, y se purificó por cromatografía de Si02 (120 g) , se cargó con CH2C12 y se eluyó usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos para dar 59b (1.91 g, 77% de rendimiento) como un aceite color ámbar; Pureza por HPLC 100%, 3.95 min (Método A); RMN XH (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.36 (d, 1H, J = 10.0 Hz) , 7.47 (d,lH, J = 5.0 Hz), 7.23 (m,2H), 7.16 (d,lH, J = 10.0 Hz) , 6.95 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 1.36 (s, 9H) ; 13C (125 MHz, CDCl3) d (ppm), 155.30, 153.23, 150.87, 141.45, 137.72, 133.22, 127.59, 126.91, 125.79, 123.04, 118.39, 34.60, 30.25. 59c. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -6-metilsulfanil-3-nitropiridin : se trató 59b (146 rag, 0.48 mmol) en CH2C12 (1.0 mL) con tiometóxido de sodio (27 mg, 0.38 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La HPLC indicó aproximadamente 40% de 59b restante. Se adicionaron otros 0.5 equivalentes de tiometóxido de sodio (18 mg, 0.24 mmol) . Después de 4 horas adicionales a temperatura ambiente, se adicionó otro 0.5 equivalentes de tiometóxido de sodio (18 mg, 0.24 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de Si02 (12 g) se eluyó con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para dar 59c (110 mg, 72% de rendimiento) como un aceite café, Pureza por HPLC 100%, 4.15 min (Método A); RMN *H (500 MHz, CDC13) d ppm 8.26 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.44 (dd,lH, J = 10.0 Hz, J = 1.7 Hz), 7.18 (m,2H), 6.96 (dd,lH, J = 5.0 Hz, J = 1.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 10.0 Hz) , 2.09 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) ; 13C (125 MHz, CDCl3) d (ppm), 165.69, 155.72 , ¦ 151.15 , 141.71, 135.18, 129.53, 127.25, 126.34, 125.35, 124.01, 115.28, 34.62, 30.33, 13.12. 59d. 2- (2-ter-Butilfenoxi ) -6- (metiltio)piridin-3-amina: preparado a partir de 59c (110 mg, 0.346 mmol) como se describe anteriormente para 58b para dar 59d (92 mg, 92% de rendimiento) como un sólido rojo; Pureza por HPLC 100%, 3.49 min (Método A); [M+H]+ = 289.2; RMN ? (500 MHz , CDC13) d ppm 7.41 (d,lH, J = 5.0 Hz) , 7.17 (m, 1H) , 7.09 (m,lH), 6.96 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.77 (br, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) ; 13C (125 MHz, CDC13) d (ppm), 152.71, 151.43, 143.61, 141.02, 127.94, 126.85, 126.36, 123.89, 123.81, 123.02, 116.80, 34.62, 30.45, 13.77. Ejemplo 59: preparado a partir de 59d y 4-ter-butilfenilisocianato como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar el Ejemplo 59 (56 mg, 95% de rendimiento) como un sólido café claro; Pureza por HPLC 96%, 4.55 min (Método A); [M+H]+ = 464.37. Ejemplo 60 1- ( 2 - ( 2 -ter-Butilfenoxi ) -6- (metilamino) piridin-3-il) -3- (4- ( triflúorornetoxi ) fenil ) urea 60a. 6- (2-ter-Butilfenoxi ) -N-metil-5-nitropiridin- 2-amina: se adicionó metilamina (280 uL, 0.56 mmol) en una solución de 59b (157 mg, 0.51 mmol) en 1,4-dioxano a 0 °C (1 mL) durante 1 hora y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 horas, 40% del cloruro de inicio permaneció por HPLC. Se adicionaron otros 1.1 equivalente de metilamina a -10 °C durante 30 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y luego se diluyó con agua (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de Si02 (12g) usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos para dar 60a (94 mg, 61% de rendimiento) como un aceite amarillo; Pureza por HPLC 100%, 3.76 min (Método A); [M+H] + = 302.24. 60 . 6- ( 2-ter-Butilfenoxi ) -N2-metilpiridina-2 , 5-diamina: preparado a partir de 60a como se describe anteriormente para 58b para dar 60b (85 mg, 89% de rendimiento) como un sólido rosa; Pureza por HPLC 89%, 2.71 min (Método A); [M+H]+ = 272.2; RM XH (500 MHz, CDC13) d ppm 1.42 (s, 9 H) 2.71 (s, 3 H) 6.01 (d, J=8.25 Hz , 1 H) 6.91 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.14 (t, J=7.15 Hz , 1 H) 7.39 (d, J=7.70 Hz, 1 H) ; RMN 13C (500 MHz, CDCI3) d ppm 153.34,152.02, 150.34, 140.56, 127.67, 126.93, 126.52, 123.39, 121.89, 99.47, 34.68, 30.37, 29.84. Ejemplo 60: preparado a partir de 60b y fenilisocianato de 4-trifluorometoxi como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 excepto que después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en metanol caliente (0.5 mi) y se cargo a 4 °C en el refrigerador durante la noche. Se aisló el Ejemplo 60 (14 mg, 27% de rendimiento) por filtración como un sólido blanquecino; Pureza por HPLC 94%, 3.99 min (Método A); [M+H]+ = 475.32; RMN XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.33 (s, 9 H) 3.33 (s, 3 H) 6.09 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.22 (m, J=4.95 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.25, 1.10 Hz, 1 H) 7.06 (td, J=7.42, 1.65 Hz, 1 H) 7.18 (td, J=7.42, 1.65 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.35 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=9.35 Hz , 2 H) 7.89 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) . E emplo 61 1- (4-ter-Butoxifenil) -3- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -5-metilpiridin-3-il) urea 61a. 2-Cloro-5-metil-3-nitropiridina : se adicionó pentacloruro de fósforo (2.4 g, 11 mmol) a una solución caliente (45-60 °C) de 2-hidroxi-5-metil-3-nitropiridina (2.2 g, 14 mmol) en oxicloruro de fósforo (5 mL) en un frasco con tapa roscada. El frasco se tapó y la mezcla se calentó a 125 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se removieron bajo presión reducida. La pasta se extinguió con hielo (aproximadamente 4 g) y cloroformo (6 mL) . El precipitado negro se filtro y la mezcla se extrajo con cloroformo (5 x 6 mL) y los extractos de cloroformo se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron a través de gel de sílice (10 g) con cloroformo y acetato de etilo/cloroformo (5%) y se concentraron para dar 61a (1.8 g, 72% de rendimiento) como un sólido naranja; Pureza por HPLC 93%, 2.21 min (Método A). RM ½ (CDC13) d (ppm) 2.47 (s, 3 H) 8.05 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.65 Hz, 1 H) y RMN 13C (125 MHz, CDC13) d (ppm), 17.49, 133.82, 134.39, 140.49, 144.17, 152.71. El aceite se usó inmediatamente. 61b. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -5-metil-3-nitropiridina : una mezcla de 61a (500 mg, 2.9 mmol), carbonato de potasio (940 mg, 6.8 mmol) y 2-ter-butilfenol (700 ih, 4.6 mmol) se agitó en dioxano (5 mL) a 105 °C durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con heptano (5 mL) y acetato de etilo (2 x 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron a través de gel de sílice (10 g, eluido con acetato de etilo al 20% en heptano) y se concentró para dar 1.08 g de aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de Si02 (40 g) usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos para dar 61b (565 mg, 68% de rendimiento) como un aceite amarillo; Pureza por HPLC 96%, 3.85 min (Método A); RMN XH (500 MHz, CDC13) d ppm 1.38 (s, 9 H) 2.38 (s, 3 H) 6.92 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 7.21 (m, 2 H) 7.47 (dd, J = 7.70, 1.65 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=9.90, 1.65 Hz, 2 H) ; 13C (125 MHz, CDC13) d (ppm), 154.12, 151.94, 151.45, 141.61, 135.56, 134.37, 128.14, 127.55, 126.83, 125.39, 123.12, 34.62, 30.19, 17.15. 61c. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -5-metilpiridin-3-amina: preparado a partir de 61b (199 mg, 0.695 mmol) como se describe anteriormente para 58b para dar 61c (169 mg, 95% de rendimiento) como un sólido blanco; Pureza por HPLC 100% puro, 3.04 min (Método A); [M+H]+ = 257.18. RMN XH (500 MHz , CDC13) d ppm 7.41 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 3.86 (br, 2H) , 2.21(s, 3H) , 1.41 (s, 9H) ; 13C (125 MHz, CDCI3) d (ppm), 153.21, 150.08, 140.76, 135.88, 131.60, 128.71, 127.23, 126.87, 123.89, 123.19, 121.85, 34.68, 30.39, 17.63. Ejemplo 61: preparado a partir de 61c como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar el Ejemplo 61 (28 mg, 81% de rendimiento) como un sólido incoloro; Pureza por HPLC 99%, 4.24 min (Método A); [M+H]+ = 460.28; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.40 (s, 9 H) 2.29 (s, 3 H) 6.82 (dd, J=7.70, 1.65 Hz , 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.20 (m, 3 H) 7.47 (dd, J=7.97, 1.92 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 8.45 (d, J=1.65 Hz, 1 H) ; RMN 13C (500 MHz, CD3OD) d ppm 155.14, 154.86, 153.26, 145.84, 143.23, 140.32, 139.94, 130.49, 130.35, 128.87, 128.65, 126.41, 126.16, 124.41, 123.15, 121.47, 35.98, 31.51, 18.18. Ejemplo 62 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi) -5-cloropiridin-3-il ) -3- (4-( tri flúorometoxi ) fenil ) urea 62a. 2 , 5-Dicloro-3-nitropiridina : preparado a partir de 2-hidroxi-5-cloro-3-nitropiridina (2.5 g, 14 mmol) como se describe anteriormente para 61a para dar 62a (1.83 g, 66% de rendimiento) como un sólido amarillo; Pureza por HPLC 94%, 2.41 min (Método A); RMN XH (500 MHz , CDC13) d (ppm) 8.25 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.20 Hz , 1 H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) d (ppm), 133.82, 138.19, 141.45, 146.02, 151.23. 62b. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -5-cloro-3-nitropiridina : preparado a partir de 62a (500 mg, 2.6 mmol) como se describe anteriormente para 61b para dar 62b (748 mg, 94% de rendimiento) como un aceite amarillo; Pureza por HPLC 87%, 4.06 min (Método A); RMN XH (500 MHz, CDC13) d ppm 1.37 (s, 9 H) 6.92 (m, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.49 (m, 1 H) 8.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H) ; 13C (125 MHz, CDCI3) d (ppm), 154.43, 151.01, 150.52, 141.67, 134.95, 134.35, 127.74, 126.97, 125.92, 124.94, 123.14, 34.62, 30.23. 62c . 2- (2-ter-Butilfenoxi) -5-cloropiridin-3-amina : se adicionó polvo de zinc (2.4 g, 36.7 mmol) a una mezcla de 62b (557 mg, 1.8 mmol) y cloruro de amonio (490 mg, 9.2 mmol) en metanol (15 mL) . La mezcla se calentó ligeramente y pareció formar algunos sólidos blancos entre las partículas de zinc. La mezcla se agitó durante 5 horas y luego se filtró a través de Celita^, que se lavó con metanol para terminar la filtración. El solvente se removió para dar un sólido gris (489 mg) que se suspendió en CH2C12 (10 mL) y se filtró a través de un filtro de vidrio a 0.45 |im para remover cualquier Zn residual. Después de la remoción del solvente, se obtuvo 62c (451 mg, 90% de rendimiento) como un sólido beige; Pureza por HPLC 99%, 3.69 min (Método A); [M+H]+ = 277.20; RMN XH (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.39 (s, 9 H) 4.05 (s, 2 H) 6.92 (dd, J=7.97, 1.37 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.14 (td, J=7.56, 1.37 Hz, 1. H) 7.21 (td, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.20 Hz, 1 H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) d ppm 152.38, 150.32, 141.10, 133.60, 132.71, 127.37, 126.93, 125.94, 124.64, 122.64, 121.08, 34.64, 30.43. Ejemplo 62: preparado a partir de 62c como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar el Ejemplo 62 (20 mg, 53% de rendimiento); Pureza por HPLC 98%, 4.53 min (Método A); [M+H]+ = 480.2; RMN XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.20 (s, 9 H) 6.68 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 7.01 (m, 4 H) 7.30 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.54 Hz , 2 H) 7.45 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) . E emplo 63 1- (2- ( 2-ter-Butilfenoxi ) -5-cianopiridin-3-il ) -3- (4-ter-butilfenil ) urea 63a. 5-Bromo-2-cloro-3 -nitropiridina : preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-nitropiridina (3.13 g, 14 mmol) como se describe anteriormente para 61a para dar 63a (2.22 g, 65% de rendimiento) como un sólido oscuro; Pureza por HPLC 91%, 2.54 min (Método A); RMN 1H (500 MHz, CDC13) d (ppm) 8.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3) d (ppm) 118.8, 136.51, 138.21, 142.11, 153.46. 63b. 5-Bromo-2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -3-nitropiridina : preparado a partir de 63a (1.0 g, 4.2 mmol) como se describe anteriormente para 61b para dar 63b (1.42 g, 96% de rendimiento) como un aceite amarillo; Pureza por HPLC 80%, 4.1 min (Método A); RMN XH (500 MHz, CDC13) d (ppm) 1.36 (s, 9 H) 6.92 (dd, J=7.42, 1.92 Hz , 1 H) 7.24 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=6.87, 2.47 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.20 Hz , 1 H) ; 13C (125 MHz, CDCl3) d(??p?) 154.85, 152.75, 150.95, 141.67, 137.58, 127.74, 126.97, 125.94, 123.12, 120.54, 111.90, 34.64, 30.23. 63c . 5-Bromo-2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -amina : preparado a partir de 63b (902 mg, 2.6 mmol) como se describe anteriormente para 62c para dar 63c (737 mg, 89% de rendimiento) como un aceite beige; Pureza por HPLC 91%, 3.75 min (Método A); [M+H]+ = 321.17; RMN XH (500 MHz, CDC13) d ppm 1.38 (s, 9 H) 4.03 (s, 2 H) 6.91 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 7.21 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) ; 13C (125 MHz, CDCI3 ) d ppm 152.28, 150.73, 141.08, 135.94, 134.63, 133.11, 127.41, 126.95, 124.68, 123.75, 122.64, 34.66, 30.43. 63d. 5-Amino-6- (2-ter-butilfenoxi)nicotinonitrilo: una mezcla de 63c (676 mg, 2.1 mmol) , cianuro de cobre (I) (755 mg, 8.4 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (77 mg, 0.08 mmol), bis (difenilfosfino) ferroceno (187 mg, 0.34 mmol) y cianuro de tetraetilamonio (330 mg, 2.1 mmol) en dioxano (11 mL) se calentó a 105 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (50 mL) , se filtró a través de Celita1® y sílice (3 g) y se concentró para dar un sólido café (883 mg) . El sólido se purificó por cromatografía de Si02 (40 g) para dar 63d (472 mg. 84% de rendimiento) como un sólido amarillo; Pureza por HPLC 95%, 3.37 min (Método A); [M+H]+ = 268.15; RMN XH (CDC13) d ppm: 1.35 (s, 9 H) 4.26 (s, 2 H) 6.95 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.20 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) ; RMN 13C (CDCI3) d ppm: 154.22, 151.27, 141.40, 139.75, 131.98, 127.57, 127.03, 125.53, 123.53, 121.69, 117.38, 104.08, 34.60, 30.47. Ejemplo 63: preparado a partir de 63d y 4-ter-butilfenilisocianato como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar el Ejemplo 63 (3 mg, 11% de rendimiento) Pureza por HPLC 100%, 4.43 min (Método A); [M+H]+ = 443.3; RMN ?? (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.12 (s, 9 H) 1.17 (s, 9 H) 6.74 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.05 (m, 2 H) 7.18 (m, 4 H) 7.32 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) .
Ejemplos 64 - 75 Los ejemplos 64 - 75 listados en la Tabla 3 posterior se prepararon de una manera similar a los ejemplos 56-63.
Ejemplo 76 1- (2- (2 , 2-Dimetil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea 76a . 2- (2 , 2-Dimetil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7 -iloxi ) -3-nitropiridina : preparado como se describe anteriormente para 2a a partir de 2-cloro-3-nitropiridina (4.9 g, 31 mmol) y 2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-ol (5.3 mL, 46 mmol) para dar 76a (6.5 g, 73% de rendimiento) como cristales cafés; Pureza por HPLC 96%, 3.13 min (Método A); [M+H]+ = 287.16. RM XH (500 MHz , CDC13) d ppm 8.38 (dd,lH, j=1.7Hz, J=5.0Hz), 8.31 (dd,lH, J= 5.0 Hz, J=1.7Hz), 7.12 (dd, 1H, J= 10.0 Hz, J=5.0Hz), 7.05 (d, 1H, J=5.0Hz), 7.00 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 3.05 (s,2H),1.39 (s, 6H) ; 13C (125 MHz, CDC13) d (ppm), 155.42, 151.76, 150.16, 136.03, 135.40, 134.04, 129.76, 122.60, 121.06, 120.37, 118.07, 88.40, 43.07, 27.98. 76b. 2- (2 , 2-Dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) iridin-3 -amina : preparado como se describe anteriormente para 58b a partir de 76a (3.27 g, 11.4 mmol) para dar 76b (2.78 g, 97% de rendimiento) como un sólido blanquecino; Pureza por HPLC 100%, 2.29 min (Método A); [M+H]+ = 257.17; RMN XH (500 MHz, CDCl3) d ppm 7.53 (d,lH, J=5.0Hz), 6.97 (d,2H, J = 10.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 6.80 (m, 2H) , 3.97 (br, 2H) , 3.05 (s, 2H) , 1.44 (s, 6H) ; 13C (125 MHz, CDC13) d (ppm), 151.60, 150.18, 137.70, 135.60, 131.52, 129.47, 121.77, 121.30, 120.96, 120.27, 119.02, 87.80, 43.19, 28.08. Ejemplo 76: preparado a partir de 76b como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar Ejemplo 76 (52 mg, 89% de rendimiento) como un sólido blanco, Pureza por HPLC 96%, 3.94 min (Método A); [M+H]+ = 460.24; RMN *H (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.38 (s, 6 H) 3.07 (s, 2 H) 6.85 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.70 Hz , 1 H) 7.03 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J=4.95, 1.65 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) ; RMN 13C (500 MHz, CD3OD) d ppm 154.51, 153.28, 151.16, 145.21, 139.33, 139.23, 137.97, 131.02, 127.90, 125.54, 122.97, 122.56, 122.24, 121.47, 120.87, 119.79, 89.18, 43.80, 28.19. Ejemplo 77 1- (2- (2 , 2-Dimetilbenzo [d] [1,3] dioxol-4-iloxi ) piridin-3-il ) -3 - ( 4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea 77a. 2- (2, 2-Dimetilbenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-4-iloxi ) -3 -nitropiridina : una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (1.25 g, 7.9 mmol) en DMF (15 mL) se trató con 2,2-dimetilbenzo [d] [1 , 3 ] dioxol-4-ol (1.5 g, 9.0 mmol) y carbonato de cesio (7.68 g, 23.6 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 10 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y la mezcla se vertió en agua (200 mL) con agitación. No se formó precipitado. La solución café resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar un sólido café oscuro. El sólido café oscuro se purificó por cromatografía de Si02 (40 g) usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos . La separación fue incompleta. Se obtuvo el compuesto 77a (772 mg, 34% de rendimiento) como un sólido café claro. El compuesto aún impuro se usa en el siguiente paso sin purificación adicional; Pureza por HPLC 84%, 3.34 min (Método A); RMN XH (500 Hz , CDCl3) d ppm 8.38 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=10.0Hz), 8.35 (dd,lH, J = 5.0 Hz, J=1.7Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 10.0Hz, J=5.0Hz), 6.83 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.70 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 1.64 (s, 6H) ; 13C (125 MHz, CDCI3) d (ppm), 154.89, 151.78, 149.25, 138.78, 135.56, 134.99, 134.06, 121.20, 119.38, 118.49, 115.20, 106.34, 25.76. 77b. 2- (2, 2-Dimetilbenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-4-iloxi)piridin-3-amina: preparado a partir de 77a (772 mg, 2.68 mmol) como se descirbe anteriormente para 58b para dar 77b (650 mg, 77% puro) como un sólido gris; Pureza por HPLC 84%, 2.40 min (Método A); [M+H]+ = 259.13; RMN XH (500 MHz , CDC13) d ppm 7.55 (d,lH, J=5.0Hz), 7.01 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.82 (m, 2H) , 6.67 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.62 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.96 (br, 2H) , 1.66 (s, 6H) ; 13C (125 MHz, CDCI3) d (ppm), 151.05, 149.13, 138.61, 136.71, 135.62, 131.29, 122.01, 121.04, 119.36, 118.82, 115.22, 105.23, 25.78. Ejemplo 77: preparado a partir de 77b como se describe anteriormente para el Ejemplo 58 para dar el Ejemplo 77 (24 mg, 64% de rendimiento) como un sólido amarillo claro; Pureza por HPLC 88%, 4.95 min (Método A); [M+H]+ = 462.26; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.60 (s, 6 H) 6.67 (d, J=12.65 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=13.19 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.25, 4.95 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J=4.95, 1.65 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=8.25, 1.65 Hz, 1 H) ; RMN 13C (500 MHz, CD3OD) d ppm 154.47, 152.88, 150.67, 145.29, 139.87, 139.53, 139.43, 137.37, 128.15, 125.58, 122.63, 122.20, 120.87, 120.20, 120.16, 116.46, 106.47, 25.62. Ejemplos 78 - 82 Los ejemplos 78 - 82 listados en la Tabla 3 posterior se prepararon de manera similar a los ejemplos 76 Y 77.
Ejemplo 83 1- ( 4-ter-Butilfenil ) -3- (2- (2-ter-butilfenilamino) piridin-3-il ) urea 83a. N- (2-ter-Butilfenil) -3-nitropiridin-2-amina : una suspensión de 2-cloropiridina (500 mg, 3.2 mmol) y 2-ter-butilanilina (471 mg, 3.2 mmol) en n-butanol (5 mL) se calentó a 210 °C durante 1 hora usando un reactor de microondas. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía de Si02 (40g) eluido con EtOAc/hexano (EtOAc al 0-50% en 30 min) para dar 83a (800 mg, 94% de rendimiento) como un sólido amarillo; Pureza por HPLC 99%, 3.84 min (Método A); [M+H]+ = 272.13. 83b. N2- (2-ter-Butilfenil) piridina-2 , 3-diamina: a 83a (500 mg, 1.84 mmol) en metanol (50 mL) se adicionaron 100 mg de Pd al 10%-C. La mezcla resultante se hidrogenó a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno (15 lb/pulg2) durante 14 horas. El catalizador se removió por filtración a través de un lecho de Celita" . La concentración dio 83b (450 mg, 100% de rendimiento) como un sólido café claro; Pureza por HPLC 95%, 2.79 min (Método A); [M+H]+ = 242.16. Ejemplo 83: una solución anhidra de THF (0.8 mL) que contiene 83b (25 mg, 0.1 mmol) y 4-ter-butilfenilisocianato (19.3 mg 0.11 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con MeOH a 2 mL de volumen total, y se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 83 (18 mg, 35% de rendimiento) como una sal de TFA; Pureza por HPLC 98%, 4.15 min (Método A); [M+ll]+ = 417.36. Ejemplo 84 1- (4- (2-ter-Butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluoro-metoxi ) fenil ) urea 84a. 4-Cloro-3-nitropiridina : preparado a partir de 4-hidroxi-3 -nitropiridina (2 g, 14.3 mmol) como se describe anteriormente para 61a para dar 84a (1.29 g, 57% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido que solidifica el enfriamiento; Pureza por HPLC >47%, 1.73 min (Método A); RM XH (CDC13) (500 MHz , Solvente) d ppm 7.56 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H) . 84b. 4- (2-ter-Butilfenoxi) -3-nitropiridina : una mezcla de 84a (1.29 g, 8.17 mmol), carbonato de potasio (1.70 g, 12.3 mmol) y 2-ter-butilfenol (1.30 mL, 8.46 mmol) se agitó en dioxano (8 mL) a 105 °C durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (15 mL) y la mezcla heterogénea resultante se extrajo con éter (3 x 30 mL) , se lavó con salmuera (15 mL) se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 3.64 g de aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de Si02 (120 g) usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos para dar 84b (1.33 g, 59% de rendimiento) como un aceite amarillo; Pureza por HPLC 100%, 3.69 min (Método A); RMN XH (500 MHz, CDC13) d ppm 1.37 (s, 9 H) 6.78 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 6.92 (m, J=9.41 Hz, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 7.51 (m, 1 H) 8.54 (d, J6.05 Hz, 1 H) 9.15 (s, 1 H) ; 13C (125 MHz, CDC13) d (ppm), 30.17, 34.72, 112.29, 121.65, 126.48, 127.74, 128.32, 137.14, 142.36, 147.47, 151.56, 154.43, 158.17. 84c . 4- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-amina: preparado a partir de 84b (1.33 g, 4.9 mmol) como se describe anteriormente para 58b para dar 84c (1.16 g , 98% de rendimiento) como un sólido blanco; Pureza por HPLC 100%, 2.45 min (Método A); [M+H]+ =243.17; RMN XH (500 MHz, CDC13) d ppm 8.07 (s,lH), 7.75 (d,lH, J = 5.0 Hz) , 7.32 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.03 (m, 2H) , 6.77 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 6.41 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.26 (br, 2H),1.27 (s, 9H) ; 13C (125 MHz, CDCI3 ) d (ppm), 152.89, 150.65, 140.96, 139.93, 137.42, 134.21, 127.13, 126.93, 124.22, 120.56, 110.45, 34.19, 29.86. Ejemplo 84: preparado a partir de 84c como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar el Ejemplo 84 (9 mg, 23% de rendimiento) como un sólido blanquecino; Pureza por HPLC 96%, 3.44 min (Método A); [M+H]+ = 446.27; RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32 (s, 9 H) 6.49 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.30 (m, J=9.35, 9.35 Hz , 3 H) 7.49 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H)7.57 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 9.25 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 9.67 (d, J=4.40 Hz, 1 H) . RMN 13C (500 MHz, DMSO-de) d ppm 153.73, 153.65, 152.64, 152.37, 152.29, 152.21, 144.55, 142.75, 142.10, 141.98, 141.44, 138.77, 138.66, 128.03, 127.85, 126.67, 126.59, 125.62, 122.25, 121.82, 119.31, 119.23, 110.33, 34.42, 30.38. Ejemplo 85 1- (4- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-ter-butilfenil ) urea Preparado a partir de 84c como se describe anteriormente para el Ejemplo 56 para dar el Ejemplo 85 (18 mg, 47% de rendimiento) como un sólido blanco; Pureza por HPLC 90%, 3.59 min (Método A); [M+H]+ = 418.41. E emplo 86 1- (4-Butoxifenil) -3- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea 86a. 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-il) -3- (4-hidroxifenil) urea: una solución de 3a (2.0 g, 7.4 mmol) y 4-aminofenol (0.895 g, 8.2 mmol) en THF (40 mL) se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo resultante se centrifugó con etanol y se filtro. El polvo resultante se trituró con éster, se filtró y se secó in vacuo para dar 86a (2.0 g, 71% de rendimiento) como un polvo blanco; Pureza por HPLC 90%, 3.35 min (Método A); [M+H]+ = 378.10.
Ejemplo 86: a una suspensión de 86a (50 mg, 0.13 mmol) y resina de trifenilfosfina (200 mg de 3 mmol/g, 0.6 mmol) en THF anhidro (2 mL) se adicionó n-butanol (12 mg, 0.16 mmol) seguido por diisobutilazodicarboxilato (50 mg, 0.21 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 86 (28 mg, 50% de rendimiento) como cristales beige; Pureza por HPLC 100%, 4.25 min (Método A) ; [M+H] + = 434.17. Los ejemplos 87 - 97 listados en la Tabla 2 posterior se prepararon de manera similar al Ejemplo 86. Los ejemplos 98-108 y 113-131, 133-136 y 138-152 listados en la Tabla 1 posterior se prepararon de manera similar como se describe anteriormente para los ejemplos 1-4. Los ejemplos 109-111 listados en la Tabla 2 se prepararon de manera similar al Ejemplo 86. El Ejemplo 112 listado en la Tabla 2 se preparó como se describe anteriormente para los ejemplos 1-4. Ejemplo 132 1- (2- (2- ( 4-hidroxiheptan-4-il ) fenoxi ) piridin-3 -il ) -3- (4- ( trifluorornetoxi ) fenil ) urea Ejemplo 132: preparado de acuerdo al procedimiento descrito más adelante para 153a. (M + H) = 504. RM H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.58 (t, J = 7.6 Hz, 6H) , 0.90 (m, 2H) , 1-25 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 4.55 (s, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 7.18 (td, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.25 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 7.66 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.56 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) Ejemplo 137 1- (2- (2- ( 4-hidroxihepta-l , 6-dien-4-il) fenoxi ) piridin-3 -il ) -3 - (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea Ejemplo 137: preparado de acuerdo al procesamiento descrito más adelante para 153a usando bromuro de alil-magnesio en lugar de metil-litio. (M + H) = 500. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (m, 4H) , 4.86 (m, 4H) , 4.88 (s, 1H) , 5.64 (m, 2H) , 7.00 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 7.18 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H) , 7.26 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 7.66 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz) , 8.56 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) . Ejemplo 153 1- (2- (2- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi ) iridin-3 -il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) -fenil ) urea 153a. 1- (2- (2- ( 2-hidroxipropan-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- ( (trifluorometoxi) -fenil)urea: Se adicionó metil-litio (1.6 M en éter, 5.5 mL, 8.8 mmol) a una solución de 2- (3- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil) - ureido) iridin-2-iloxi ) benzoato de metilo (500 mg, 1.11 mmol) en THF (5.0 mL) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 2.5 horas y se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio (30 mL) . Se adicionó acetato de etilo y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anhidro) , se filtraron y evaporaron y el residuo se purificó por HPLC de fase invertida. M - H = 447. RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1.72 (s, 6H) , 7.05 (td, J = 8.3, 1.1 Hz , 1H) , 7.11 (m, 4H) , 7.23 (br. t, J = 8.1 Hz) , 7.38 (m, 3H) , 7.66 (s, 1H) , 7.88 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz) , 8.54 (s, 1H) , 8.63 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H) . La reacción también da l-(2-(2-acetilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifiuorometoxi ) fenil)urea. (M + H) = 432. 153b. 2- (3- (3- (4- ( trifIuorometoxi ) fenil ) ureido ) -piridin-2-iloxi) benzoato de metilo: se preparó 153b a partir de 2- (3 -aminopiridin-2-iloxi) benzoato de metilo e isocianato de p-trifluorometoxifenilo de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2. (M+H)+ = 448. RMN XH (400 MHz, DMSO-de) d ppm 3.57 3 H) , 7.05 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.59 (m, 3H) , 7.73 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.55 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) . 153c. 2- (3-aminopiridin-2-iloxi ) benzoato de metilo: preparado de acuerdo a los procedimientos descritos para 2a y 2b usando salicilato de metilo y 2-cloro-3-nitro piridina en el primer paso. (M+H)+ = 245. Ejemplo 153: a una solución de 153a (46 mg, 0.1 mmol) en etanol (3.0 mL) a temperatura ambiente, se adicionó una gota de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a 45 °C durante 72 horas, tiempo después del cual se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se adicionó bicarbonato de sodio saturado y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y la capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (2 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anhidro) se filtraron y evaporaron y el residuo se purificó por HPLC de fase invertida. (M - EtOH) = 430. RMN XH (400 MHz, CDCI3 ) d ppm 1.30 J=7.07 Hz, 3 H) , 1.59 (s, 6 H) , 3.48 (q, J=7.07 Hz, 2 H) , 7.07 (dd, J7.96, 4.93 Hz, 1 H) , 7.16 - 7.24 (m, 3 H) , 7.37 - 7.46 (m, 2 H) , 7.52 (d, J=9.09 Hz, 1 H) , 9.26 (s, 1 H) . La reacción también da 1-(2- (2-acetilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-(trifluorometoxi) fenil) urea. (M + H) = 432. Ejemplo 154 1- (2- (2- (3-etoxipentan-3-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil) urea Ejemplo 154: preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 153 usando l-(2-(2-(3- hidroxipentan-3-il ) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluoro-metoxi) fenil)urea. (M - H) = 502. RMN XH (400 MHz , CDC13) d ppm 0.82 (t, J=7.2 Hz, 6 H) , 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3 H) , 2.06 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 3.43 (q, 3=7.0 Hz, 2 H) , 7.07 (dd, 3=8.1, 4.8 Hz, 1 H) , 7.24 (m, 4 H) , 7.34 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H) , 7.44 (dd, 3= 8.3, 1.8 Hz, 1 H) , 7.51 (m, 2H) , 7.84 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz , 1H) , 8.58 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H) , 9.43 (s, 1 H) . Ejemplo 155 1- (2- (2- (2-metoxipropan-2-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea Ejemplo 155 se preparó el procedimiento similar como se describe en el Ejemplo 153. (M - H) = 460. Ejemplo 156 1- (2- (2- (3-metoxipentan-3-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil)urea Ejemplo 156: Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 153 usando l-(2-(2-(3-hidroxipentan-3-il ) fenoxi ) iridin-3-il ) -3- ( 4-(trifluorometoxi) fenil) urea. (M - H) = 488. RMN ½ (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.85 (t, J=7.2 Hz, 6 H) , 2.13 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 3.21 (s, 3H) , 7.08 (dd, J=7.8 , 5.0 Hz, 1H) , 7.14-7.51 (m, 7H) , 7.86 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 8.58 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz , 1H) , 9.46 (s, 1 H) .
Ejemplo 157 1- (2- (2- ( 2-propoxipropan-2-il) fenoxi) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) feni1 ) urea 157a. 2- ( 1-Metil-l-propoxi-etil ) -fenol : Una mezcla de 2- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -fenol (30 mg, 0.2 mmol) en 1-propanol (6 mL) se trató con p-TsOH (1 mg) a temperatura ambiente y se agitó 17 horas a 30°C. La mezcla entonces se trató con acetato de sodio (0.22 mmol) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando una mezcla de tolueno-hexano (1:1) para dar 16 mg (41 % de rendimiento) de 157a como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz , CDC13) d ppm 0.91 (t, J = 7.50 Hz, 3 H) , 1.59-1.69 (m, 2 H) , 1.61 (s, 3 H) , 3.28 (t, J = 7.09 Hz, 2 H) , 6.81-6.87 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 7.18 (m, 1 H) , 8.82 (s, 1H) . 157b. 2- [2- (1-Metil-l-propoxi-etil) -fenoxil-3-nitro-piridina : Una mezcla de 157a (16 mg, 0.08 mmol) en DMF (1 mL) se trató con 2-cloro-3-nitro-piridina (15 mg. 0.09 mmol) y carbonato de cesio (90 mg, 0.28 mmol) a temperatura ambiente y luego se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo-tolueno (1:33) para dar 20 mg (80 % de rendimiento) de 157b como un aceite incoloro. (M-C3H70)+ = 257. RMN XH (400 MHz , CDC13) 5ppm 0.76(t, J = 7.24 Hz, 3 H) , 1.24 (dq, J = 7.07 Hz, J = 7.24 Hz, 2 H, ), 1.59 (s, 3 H) , 3.15 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) , 7.01 (m, 1 H) , 7.14 (m, 1 H) , 7.24-7.32 (m, 2 H) , 7.59 (m, 1 H) , 8.33 (m, 1H) , 8.38 (m 1H) . 157c. 2- [2- (1-Metil-l-propoxi-etil) -fenoxil-piridin-3-ilamina: Una mezcla de 157b (20 mg, 0.06 mmol) en acetato de etilo (2.2 mL) se trató con Pd al 10 %/C (2 mg) y se agitó 17 horas bajo H2 (1 atmósfera) . La mezcla se volvió a tratar con Pd al 10 %/C (2 mg) y se agitó 17 horas a temperatura ambiente 24 horas a 30°C. La mezcla se filtró a través de un papel de microfibra de vidrio y el filtrado se condensó bajo vacío para dar 17 mg (100% de rendimiento) de 157c como un sólido. (M-C3H70)+ = 227. RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0.84 (t, J = 7.23 Hz , 3 H) , 1.46 (dq, J = 7.09 Hz, J = 7.23 Hz, 2 H, ), 1.60 (s, 3 H) , 3.21 (t, J = 7.09 Hz, 2 H) , 4.01 (s (br) , 2 H) , 6.81 (m, 1 H) , 7.02 (m, 1 H) , 7.13-7.18 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 7.51-7.55 (m, 2 H) . Ejemplo 157: Una mezcla de 157c (17 mg, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) se trató con 4- (trifluorometoxi) fenil isocianato (18 mg, 0.09 mmol) y se agitó 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se volvió a tratar con 4-( trifluorometoxi ) fenil-isocianato y se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y una solución de carbonato ácido de sodio (saturado) y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se filtró. El residuo se purificó por LC preparativa en YMC Pack C-18 usando un gradiente de acetonitrilo en amortiguador de acetato de sodio (0.05 %) para dar 15 mg (52 % de rendimiento del Ejemplo 157 como un aceite pegajoso amarillo claro. (M-H)" = 488. RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0.88 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) , 1.64-1.70 (m, 2 H, ), 1.68 (s, 3 H) , 3.31 (t, J = 7.67 Hz, 2 H) , 7.04 (m, 1 H) , 7.10 (s(br), 1 H) , 7.15-7.20 (m, 2 H) , 7.36-7.46 (m, 2 H) , 7.48 (m, 2 H) , 7.83 (m, 1 H) , 8.23 (m, 1 H) , 8.56 (m, 1 H) , 9.20 (s (br) , 1H) . Ejemplo 158 1- (2- (3- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea 158a. 1- (2- (3- (2-hidroxipropan-2-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea: Se preparó 158a de acuerdo al procedimiento descrito para 153a usando etil3- (3- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureido) piridin- 2-iloxi ) benzoato y bromuro de metil-magnesio en lugar de metil-litio. (M + H) = 448. Ejemplo 158: Preparado de 158a y ácido p-toluenosulfónico (1.1 equivalente) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 153. (M+H)+ = 476.
R N ?? (rotámeros) (400 ???, DMSO-D6) d ppm 1.04 (3 ?, t, J=6.95 ??), 1.44 (5 ?, s) , 3.18 (2 ?, q, J=7.07 ??), 7.04 (1 ?, dd, J=7.96, 1.64 ??) , 7.07 - 7.11 (1 ?, m) , 7.16 (1 ?, t), 7.21 - 7.26 (1 ?, m, J=8.08 ??) , 7.30 (2 ?, d, J=8.84 ??), 7.36 - 7.43 (2 ?, m) , 7.52 - 7.58 (2 ?, m) , 7.69 (1 ?, td, J=4.29, 1.77 ??), 8.54 (1 ?, dt, J=7.89, 1.86 ??) , 8.70 - 8.74 (1 ?, m) , 9.51 - 9.57 (1 ?, m) . Ejemplo 159 1-2-{2- [1- (2-Metoxi-etoxi) -1-metil-etil] -fenoxi} -piridin-3-il) -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea Una mezcla de l-{2 [2- (1-hidroxi-l-l-metil-etil) -fenoxi] -piridin-3-il} -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea (20 mg, 0.45 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) se trató a temperatura ambiente con tricloroacetonitrilo (17 mg, 0.11 mmol) y carbonato de cesio (2 mg, 0.0045 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y luego se volvió a tratar con carbonato de cesio (15 mg, 0.045 mmol). La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y se trató otra vez con carbonato de cesio (15 mg, 0.045 mmol) . La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, y se filtró a través de un papel de microfibra. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM y la mezcla se diluyó con ciclohexano hasta que la mezcla llegó hacer turbia. La mezcla se trató a temperatura ambiente con 2-metoxietanol (10 mg, 0.135 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (1.4 mg, 0.018 mmol y luego se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con piridina (7 mg, 0.090 mmol), se diluyó con DC y se lavó con agua. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM y la capa orgánica combinada se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo vacío) . El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de acetato de etilo en tolueno (5 a 10 %) para dar 4 mg (17 % de rendimiento) del Ejemplo 159 como un aceite pegajoso incoloro. (M+H)+ = 506; RM XH (400 MHz, CDC13) óppm 1.54 (s, 6 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.46 (t, J = 4.21 Hz, 2 H) , 3.79 (dd, J= 4.21Hz, 2 H) , 7.00 (m, 1H) , 7.15-7.22 (m, 3 H) , 7.36-7.44 (m, 2 H) , 7.51-7.53 (m, 2 H) , 7.65 (m, 1 H) , 7.74 (m, 1 H) , 8.42 (s, br) , 1 H) , 8.65 (s (br) , 1 H) , 8.70 (m, 1H) . Ejemplo 160 l-(2-(2-(l- (2-metoxietoxi) etil) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea El Ejemplo 160 se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 159. (M + H) = 492. RMN H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.29 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) , 3.18 (s, 3 H) , 3.59 (m, 2 H) , 3.34 (m, 2H) , 4.56 (q, J=6.32 Hz, 1 H) , 7.06 - 7.14 (m, 2 H) , 7.29 - 7.38 (m, 4 H) , 7.51 (dd, J=7.33, 1.77 Hz, 1 H) , 7.56 - 7.66 (in, 3 H) , 8.55 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) , 8.76 (s, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) .
Ejemplo 161 1- (2- (2- (2-cianopropan-2-il ) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4-trifluorometoxi ) fenil ) urea 161a. 2- (2- (benciloxi) fenil) -2-metilpropanonitrilo : Una mezcla de 2-benciloxifenil-acetonitrilo (2 g, 8.9 mmol), hidruro de sodio (aceite al 60 %, 900 mg, 22.4 mmol) y yodometano (1.2 mL, 19.7 mmol) en DMF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio (30 mL) . La mezcla se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con éter dietílco (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anhidro) , se filtraron y evaporaron. La cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano / 1:10) produjo 2.8 g de 161a. (M+H)+ = 252; R N ?? (400 MHz , CDC13) 5ppm 1.82 (s, 6 H) , 5.23 (s, 2H) , 6.90-7.56 (m, 9H) . 161b. 2- (2-hidroxifenil) -2-metilpropanonitrilo: Una mezcla de 161a (2.2. g, 8.8 mmol) y paladio al 10 % en carbón (200 mg) en acetato de etilo (8 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas, se filtró a través de Celite y se evaporó. El compuesto resultante se usó directamente en el siguiente paso. 161c . 2-Metil-2- (2- (3-nitropiridin-2-iloxi) -fenil ) propanonitrilo : Se preparó 161c a partir de 161b y 2- cloro-3-nitro-piridina de acuerdo al procedimiento descrito para 2a. (M+H)+ = 284; RMN XH (400 MHz, CDC13) 5ppm 1.87 (s, 6 H) , 7.21 (m, 2H) , 7.32 (m, 1 H) , 7.42 (m, 1H) , 7.53 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.47 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) . 161d. 2- (2- (3-aminopiridin-2-iloxi) fenil) -2-metilpropanonitrilo : Se preparó 161d de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2b. (M+H)+ = 254; RMN K (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm 1.73 (s, 6 H) , 6.93 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz , 1H) , 7.15 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.49 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H) . Ejemplo 161: Preparado a partir de 161d y p-trifluorometoxifenil-isocianato de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2. (M+H)+ = 457; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.76 (s, 6 H) , 7.10 (m, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.43 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.68 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H) , 8.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) . Ejemplo 162 1- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) -3- (2- (2-vinilfenoxi)piridin-3-il ) urea 162a. 2- (2-bromofenoxi) -3-nitropiridina: Una mezcla de 2-bromofenol (10 g, 57 mmol) , 2-cloro-2-nitropiridina (9.16 g, 57 mmol) y carbonato de cesio (18.6 g, 57 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a 23 °C durante 48 horas. Se adicionó agua (300 mL) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. El sólido se filtró y se secó in vacuo para dar 15.7 g (93 %) de 162a. (M+H)+ = 296. 162b. 2- (2-bromofenoxi)piridin-3-amina: Una mezcla de 162a (5 g, 16.9 mmol), paladio al 5 % en carbón (600 mg) en 75 mL de acetato de etilo se agitó a 23 °C durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El hidrógeno se removió y la solución se filtró a través de una almohadilla de Celita" y el filtrado se concentró in vacuo para dar 4.07 g (91 %) de 162b. (M+H)+ = 266. 162c. l-(2- ( 2-bromofenoxi ) iridin-3 -il ) -3- (4- ( trifluorometoxi) -fenil ) urea : a 162b (3 g, 11.3 mmol) en 22 mL de THF se adicionó l-isocianato-4- ( trifluorometoxi ) benceno (1.7 mL, 11.3 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 16 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Biotage*1 , sílice, gradiente de CH3CN al 25 % / cloruro de metileno) que proporciona 3.46g (66 %) de 162c como un aceite café claro. (M+H)+ = 468. RM 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.08 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 8.55 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H) . Ejemplo 162: Un matraz de 10 mL secado al horno tapado con un septo de caucho se evacuó y volvió a llenar con Argón. El matraz se cargó con 162c (125 mg, 0.27 mmol) , cloruro de tetraetilamonio (45 mg, 0.27 mmol), y se evacuó y volvió a llenar con argón. Se adicionaron DMF (2.6 mL) , tributil (vinil ) estannano (101 mL, 0.35 mmol) y se burbujeó argón a través de la mezcla durante 20 minutos. Se adicionó Pd(PPh3)4 (11.2 mg, 0.016 mmol), el septo se reemplazó con una tapa roscada de Teflón1^, el matraz se selló y la mezcla se calentó a 80°C durante 72 horas. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente, se adicionó una solución de KF en agua (1.1 equivalente/1 mL de agua) y la mezcla se agitó durante 30 minutos luego se filtró a través de Celita^. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (solvente A: 10 % de acetonitrilo - 90 % de agua + 0.1 % de TFA; solvente B: 90 % de acetonitrilo - 10 % de agua + 0.10 % de TFA, con 20 % de B a 100 % en gradiente de 7 minutos. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Velocidad de flujo = 20 mL/min) para producir 70 mg (64 %, sal de TFA Ejemplo 162. (M+H)+ = 416. RM 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.28 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=17.81, 11.24 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 4 H) 7.56 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) . El Ejemplo 163 listado en la Tabla 1 se preparó de manera similar como se describe en el Ejemplo 162. Ejemplo 164 1- (2- (2-ciclopropilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) -fenil ) urea Un matraz resellable de 15 mL secado al horno tapado con un septo de caucho se evacuó y volvió a llenar con argón. El matraz se cargó con el Ejemplo 162 (58 mg, 0.14 mmol) , cloruro de metileno (1.4 mL) y a -10 °C, la solución de dietil-zinc y a -10 °C se adicionaron la solución de dietil-zinc en tolueno (1.1 M, 634 µ?., 0.59 mmol) seguido por el diyodometano (55 |1L, 0.59 mmol) . La mezcla se agitó a 23 °C durante 16 horas y la solución acuosa de NH4C1 (saturado) se adicionó y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (solvente A: 10 % de acetonitrilo-90 % de agua + 0.1 % de TFA; solvente B: 90 % de acetonitrilo a -10 % de agua + 0.1 % de TFA, con 20 % de B a 100 % en un gradiente de 25 minutos. Columna: YMC Pack C-18 20 x 250 mm. Velocidad de flujo = 20 mL/min. ) para producir 30 mg (50 %, sal de TFA) del Ejemplo 164. (M+H)+ = 430. R 1H (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 0.56 - 0.62 (m, 2 H) 0.73 - 0.78 (m, 2 H) 1.79 -1.86 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=7.58, 1.52 Hz , 1 H) 7.05 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1 H) 7.14 -7.23 (m, 2 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H) . Ejemplo 165 3-(2-(3-(3-(4- (Trifluorometoxi) fenil ) ureido ) -piridin-2-iloxi ) fenil ) acrilato de (E) -ter-butilo Un matraz de 10 mL secado al horno tapado con un septo de caucho se evacuó y se volvió a llenar con argón. El matraz se cargó con 163c (200 mg, 0.43 mmol) , DMF (2.2 mL) , acrilato de ter-butilo (125 µ?., 0.95 mmol), trietilamina (120 µ?;, 0.95 mmol) y Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.021 mmol). El septo se reemplazó con una tapa roscada de Teflon1®, el matraz se selló y la mezcla se calentó a 140°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se dividió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (solvente A: 10 % de acetonitrilo - 90 % de agua + 0.1 % de TFA; solvente B: 90 % de acetonitrilo - 10 % de agua + 0.1 % de TFA, con 20 % de B a 100 % en gradiente de 7 minutos. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Velocidad de flujo = 20 mL/min.) para producir 50 mg (23 %, sal de TFA) del Ejemplo 165. (M+H)+ = 516. R N 1H (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.38 (s, 10 H) 7.11 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.08 Hz , 1 H) 7.27 -7.33 (m, 3 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 3 H) 7.64 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=7.83 , 1.26 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.51 (s, 1 H) . Los Ejemplos 166-212 y 217 listados en la Tabla 2 más adelante se prepararon de manera similar como se describe anteriormente para el Ejemplo 86. Ejemplo 213 1- (4-acetilfenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea 213a. 1- (4-acetilfenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -piridin-3-il)urea: Se disolvió 2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-amina (484.6 mg, 2 mmol) en 7 mL de CH2CI2. A esta solución enfriada a -20°C se adicionaron 0.4 mL de TEA seguido por 363 mg (2 mmol) de 1- ( 4-isocianatofenil ) etanona en porciones. La agitación se continúo en tanto se permite a la temperatura incrementar al ambiente. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, los productos volátiles se evaporaron a sequedad y el residuo aceitoso oscuro se trituró con éter de petróleo/éter para producir 658.6 mg (82 % de rendimiento) de 213a como un polvo gris. Pureza por HPLC del 90 %, 3.762 minutos (Método A: HPLC : 90 % puro, Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6 x 50 mm Luna, velocidad de flujo de 2.5ml/min; detección a 220nM; Elusión gradiente de 0 % a 100 % de B durante 4 minutos; (A = 10 % MeOH, 90 % H20, 0.2 % H3PO4 & B = 90 % MeOH, 10 % H20, 0.2 % H3PO4) . [M+H]+ = 404.2; RMN XH (400 MHz , CDCl3) d ppm 1.31 (s, 9 H),2.48 (s, 3 H) , 6.82 (dd, J=7.9 Hz y J=l .8 Hz, 2 H) , 6.98 (q, J=8.4 Hz y J=5.3 Hz , 1 H) , 7.16 (m, 2 H) , 7.41 (dd, J=7.9 Hz, y J=1.8 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.76 (s, 1H) ; 7.81 (dd, J=4.8 Hz y J=l .8 Hz, 1H) ; 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H) ; 7.92 (s,lH); 8.58 (dd, J=8.4 Hz y J=l .8 Hz , 1H) . 213b. 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1-hidroxietil) fenil)urea: Se disolvió 213a (568 mg, 1.41 mmol) en 7 mL de isopropanol . A esta solución se adicionaron 53.3 mg (1.41 mmol) de NaBH4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se evaporaron, se adicionaron 10 mL de CH2C12 y la solución se lavó 2 veces con 2 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para producir un aceite viscoso. La trituración del material crudo con metanol produjo 213b en un polvo blanco (142 mg, pureza por HPLC 96.4 %, 3.583 minutos (Método A); [M+H]+ = 406.12; RMN ½ (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J=6.6 Hz , 3H) ; 1.32 (s, 9 H) ; 4.65 (m, 1 H) ; 5.04 (d, J=4.95 Hz , 1H) ; 6.91 (dd, J=7.8 Hz y J=1.4 Hz, 2 H) , 7.05 (q, J=7.7 Hz y J=4.95 Hz , 1 H) , 7.15 (m, 2 H) , 7.22 (dd, J=7.9 Hz, y J=1.4 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2 H) ; 7.42 (dd, J=8.3 Hz y J=1.7 Hz, 1H) ; 7.65 (dd, J=4.95 Hz y J=l .9 Hz, 2H) ; 8.55 (dd, J=7.7 Hz y J=l .9 Hz, 1H) ; 8.56 (S,1H); 9.37 (s, 1H) . Se aisló una segunda cosecha de 229 mg de los licores madre (65 % de rendimiento) . Ejemplo 213: A 22.9 mg (0.0565 mmol) de 213b en 1.5 mL de CH2C12 se adicionaron 4 gotas de SOCl2 (excesos) . La solución se agitó durante 2 horas y se concentró a sequedad. Se adicionaron 54 mg (0.285 mmol) de N-metil(3-(trifluorometil) fenil) metanamina y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron. Se adicionaron 3 mL de CH2C12 y la mezcla se lavó dos veces con 1 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre MgSC y se concentró para producir un residuo aceitoso purificado por HPLC preparativa (método B (Shimadzu Fenomenex Luna 5u 21.2 x 100; velocidad de flujo 20 ml/min; detención a 220nM; Elusión gradiente de 0 % a 100 % de B durante 20 minutos; (A = 10 % MeOH, 90 % H20, 0.1 % TFA & B = 90 % MeOH, 10 % H20, 0.1 % TFA)); para producir el producto deseado. Pureza por HPLC 98.5 %) . HRMS (ESI) m/z calculado para C33H36 402F3 [M + H] 577.2790, encontrado 577.2773. Ejemplo 222 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridina-3-il) -3- (2-fluoro-4- ( (1-isobutilpiperidin-4-il ) metoxi ) fenil ) urea 222a. 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridina-3-il ) -3- (2- fluoro-4- (piperidin-4-ilmetoxi ) fenil ) urea : A una solución de 4- ( (l-bencilpiperidin-4-il) metoxi) -2-fluorofenil ) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridina-3-il) urea (200 mg, 0.343 mmol) en MeOH (5 mi) se adicionó Pd al 10 %/C (20 mg, 10 %) . La mezcla de reacción de agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante 16 horas. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH (10 mL) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con tolueno para dar 222a (160 mg, 95 %) como un polvo blanquecino. LC-MS ESI 493 [M+H]+. 222b. 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridina-3-il) - 3- (2-fluoro-4- ( ( l-isobutilpiperidin-4-il ) metoxi ) fenil)urea: A una solución del producto de 222a (100 mg, 0.203 mmol) en MeOH (2 mi) se adicionó NaBH4CN (28 mg, 0.44 mmol), HC1 concentrado (10 µL) , seguido por isobutiraldehido (32 µL> 0.507 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se suspendió en EtOAc. Se filtró y se lavó con H20. La torta del filtro se volvió a disolver en MeOH y se trató con 1 equivalente de TFA. El MeOH se evaporó y se volvió a sequedad para dar el Ejemplo 222 (72 mg, 65 %) . LC-MS ESI 549 [M+H]+. El Ejemplo 223 listado en la Tabla 2 más adelante se preparó de manera similar como se describe para el Ejemplo 222. Los Ejemplos 224-231 listados en la Tabla 2 más adelante y el Ejemplo 233 listado en la Tabla 3 más adelante se prepararon de manera similar como se describe para los Ejemplos 1-4. El ejemplo 232 listado en la Tabla 3 se preparó de manera similar como se describe para los Ejemplo 56-63. Ejemplo 234 1- (2- (1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-8-iloxi)piridin-3-i 1 ) - 3 - ( 4 - (tri f luorometoxi ) feni 1 ) urea 234a. ( 8 -hidroxi - 3 , 4 - dihidroquino 1 in- 1(2H)- il) ( f enil ) metanona : Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ol (250 mg , 1.68 mmol), diisopropiletil-amina (594 µL , 3.36 mmol) y cloruro de benzoilo (388 µ?, , 3.36 mmol) en DCM (5 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y diluyó con THF (5 mL) . Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (830 mg, 16.8 mmol) en agua (2 mL) se adicionó y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y evaporó para dar el 234a crudo (425 mg ) . (M+H)+ = 254. 234b. (8- (3-nitropiridin-2-iloxi) -3 , 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) ( fenil ) metanona : Una mezcla de 1-benzoil-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3 -il ] -tiourea (425 mg, 1.68 mmol), 2-cloro-2-nitropiridina (303 mg, 1.91 mmol) y carbonato de cesio (622 mg, 1.91 mmol) en D F (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó agua (25 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido formado se aisló por filtración y se secó in vacuo para producir 234b (630 mg) . (M+H)+ = 376. 234c . (8- (3-aminopiridin-2-iloxi) -3 , 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) (fenil) -metanona: Una mezcla de 234b (500 mg, 1.33 mmol), paladio al 5 % en carbón (50 mg) en acetato de etilo (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró sobre una almohadilla de celita^ y se evaporó in vacuo para dar 234c (460 mg) . (M+H)+ = 346. 234d. 1- (2- (1-benzoil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-8-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluoro-metoxi ) -fenil) -urea: Una mezcla de 234c (500 mg, 1.33 mmol), 1-isocianato-4- (trifluorometoxi) benceno (200 L, 1.33 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar 234d (320 mg) . (M+H)+ = 549. Ejemplo 234: Se diluyó 234d (227 mg, 0.41 mmol) en THF (10 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó butillitio (1.6 M/hexano, 2.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas . Una solución saturada de cloruro de amonio se adicionó, la solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron usando MgS04 y se evaporaron. Se obtuvieron 180 mg de material crudo del cual 30 mg se purificaron directamente usando HPLC preparativa para dar el Ejemplo 234 como una sal de TFA (6.5 mg) . (M+H)+ = 445. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.80 (m, 2H) , 2.73 (t amplio J = 6.32 Hz, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 6.44 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) , 6.70 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) , 7.01 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1 H) , 7.30 ( d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 9.09 Hz, 2H) , 7.64 (dd,J = 4.80, 1.77, 1H) , 8.46 (dd, J = 7.83, 1.51 Hz , 1H) , 8.62 (s, 1 H) , 9.61 (s, 1 H) . Ejemplo 235 1- (2- (l-metil-l ,2,3, 4- tetrahidroquinolin-8-iloxi ) iridin-3 -il ) -3- ( 4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea Una mezcla del Ejemplo 234 (140 mg, 0.32 mmol), carbonato de cesio (104 mg, 0.32 mmol) y metíl-yoduro (20 µL, 0.32 mmol) en acetona (10 mL) se agitó durante 18 horas. La solución se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar el Ejemplo 235 como una sal de TFA (7 mg ) . (M+H)+ = 459. RMN 1K (400 MHz, DMSO d6 ) d ppm 1.78 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 2.99 (m, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 6.88 (m, 1 H) , 7.03 ( dd , J = 7.83, 5.05 Hz, 1 H) , 7.30 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) , 7.56 (d, J = 8.84 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 6.06 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 8.09 Hz, 1H) , 8.74 (s, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) . Ejemplo 236 1- (2- (3 , 3 -dimetilindolin-4- i loxi) piridin-3 -il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea 236a. 4-bromoindolin-2-ona : Una mezcla de 4-bromoindolina-2 , 3-diona (5 g, 22.12 mmol) e hidrato de hidracina (22 mL) se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se eluyo con agua. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para dar 236a (3.65 g) . (M+H) + = 214. 236b. 4-bromo-3 , 3-dimetilindolin-2-ona : Una mezcla de 236a (3.65 g, 17.2 mmol) se diluyó con THF (100 mL) y se enfrió a -78 °C . Se adicionaron hexametildisilazano de litio (1.0 /THF, 64.5 mL) y yodometano (2.68 mL, 43 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgSC y se evaporaron. El material crudo se purificó usando cromatografía instantánea (sílice, EtOAc al 25-50 %/hexano de gradiente) para dar 236b (0.93 g) . (M+H)+ = 240. 236c. 4-hidroxi-3 , 3-dimetilindolin-2-ona : Se diluyó 236b (930 mg, 3.87 mmol) en THF (20 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó metil-litio (1.6 M/Et20, 3.87 mmol) seguido por la adición de ter-butil-litio (1.7M/pentano, 7.74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se adicionó triisopropilborato (893 µL, 3.87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se adicionó ácido paracético (32 % en peso/ácido acético, (19 µ??. 3.87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Entonces se adicionó una solución de tiosulfato de sodio (1 M) y la mezcla se agitó durante 30 minutos se adicionó una solución de hidróxido de sodio (1 M) y la fase acuosa se lavó dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se acidificó usando HCl N y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgS04, se evaporaron para dar 236c (54 mg) . (M+H) + = 178. 236d. 3 , 3-dimetil-4- (3-nitropiridin-2-iloxi ) indolin-2-ona : Una mezcla de 236c (54 mg, 0.30 mmol), 2-cloro-2-nitropiridina (72 mg, 0.46 mmol) y carbonato de cesio (150 mg, 0.46 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se filtró y se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar un producto crudo directamente usado en el siguiente paso. (M+H)+ = 300. 236e. 4- (3-aminopiridin-2-iloxi) -3 , 3-dimetilindolin-2-ona : Una mezcla de 236e crudo (50 mg) , Zinc (75 mg) y cloruro de amonio (50 mg) en EtOH (4 mL) y acetato de etilo (4 mL) se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre Celita"11 y se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 270. 236f. 1- (2- (3 , 3-dimetil-2-oxoindolin-4-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea: Una mezcla cruda de 236e (81 mg, 0.3 mmol) , l-isocianato-4- ( tri f luorometoxi ) benceno (68 [11·, 0.45 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar 236f como una sal de TFA (30 mg) . (M+H) + = 473. Ejemplo 236: Se diluyó 236f (10 mg, 0.02 mmol) en THF a temperatura ambiente y se adicionó hidruro de litio y aluminio (20 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adicionó decahidrato de sulfato de sodio y la solución se agitó durante 30 minutos y se filtró sobre celitaMR. La solución se evaporó y se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar el Ejemplo 236 como una sal de TFA (3 mg) . (M+H)+ = 459. RMN 1K (400 MHz, DMSO d6 ) d ppm 1.18 (s, 6H), 3.18 (s, 2H) , 6.31 (m, 1H), 6.46 (m, 1 H), 7.00 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.08, 4.80 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 9.10 Hz, 2 H) , 7.56 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 1H) , 8.52 (dd, J = 9.35, 1.52 Hz, 1H), 8.66 (s, 1 H) , 9.62 (s, 1 H) .
Ejemplo 237 1- (2- (3-ter-butil-l-metil-2-oxoindolin-4-iloxi ) piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea El Ejemplo 237 se preparó usando procedimientos similares como se describe en el Ejemplo 236. (M+H)+ = 515. Ejemplo 238 1- (2- (2-bencil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea 238a. 5-amino-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) ( fenil ) metanona : Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-amina (5 g, 33.7 mmol), diisopropiletilamina (6.55 mL, 37 mmol) y cloruro de benzoilo (3.92 mL, 33.7 mmol) en DCM (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) se filtró y evaporó para dar el 238a crudo (6.74 g que contiene el 36 % de N- ( 2-benzoil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il ) benzamida) . (M+H)+ = 253. 238b. (5-hidroxi-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ) ( fenil ) metanona : Una mezcla de 238a (1.85 g, 7.33 mmol) se suspendió en agua (20 mL) y ácido sulfúrico (5 mL) y se agitó a 0°C. Se adicionó gota a gota a una solución de nitrito de sodio (1.01 g, 14.66 mmol) en agua (10 mL) la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo 2 veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (NgS04) y se evaporaron in vacuo. El material crudo se purificó usando cromatografía instantánea (acetato de etilo al 50 al 100 %/hexanos) para dar 238b (650 mg) . (M+H)+ = 254. 238c . (5- (3-nitropiridin-2-iloxi) -3,4-dihidroisoquinolin-2 ( IH) -il ) ( fenil ) metanona : Una mezcla de 238b (650 mg, 2.57 mmol), 2-cloro-2-nitropiridina (407 mg, 2.57 mmol) y carbonato de cesio (837 mg, 2.57 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para producir el 238c crudo que contiene aun DMF, que se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 376. 238d. (5- (3-aminopiridin-2-iloxi ) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (IH) -il) (fenil) -metanona: Una mezcla de 238c (965 mg, 2.57 mmol), zinc (840 mg, 12.9 mmol) y cloruro de amonio (687 mg, 12.9 mmol) en etanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se filtró sobre una almohadilla de celita™* y se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó usando cromatografía instantánea (acetato de etilo al 25 al 50 %/hexanos) para producir el 238d crudo que contiene un DMF. (M+H)+ = 346. 238e. 1- (2- (2-benzoil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- isoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea: Una mezcla de 238d (443 mg, 1.29 mmol) , l-isocianato-4- ( trifluorometoxi ) benceno (292 µ??, 1.94 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó agua y el sólido formado se aisló por filtración (660 mg ). (M+H)+ = 549. 238f. l-(2-(l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea: Se diluyó 238e (660 mg, 1.2 mmol) en THF (10 mL) y se enfrió a -78 °C. Se adicionó butil-litio (1.6 M/hexanos, 6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio, la solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgS04 y se evaporaron. El material crudo se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar 238f como una sal de 2-TFA (100 mg) (M+H)+ = 445. Ejemplo 238: Una mezcla de 238f (40 mg, 0.06 mmol), bromuro de bencilo (7 |iL, 0.06 mmol) y carbonato de cesio (58 mg, 0.18 mmol) en acetona (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla cruda se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar el Ejemplo 238 como una sal de TFA (23 mg) . ( +H)+ = 535. RMN XH (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.87-2.98 (m, 1 H) , 3.24 - 3.35 (m, 1 H) , 3.59 - 3.70 (m, 1 H) , 4.37 - 4.48 (m, J=17.43 Hz, 4 H) , 7.09 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) , 7.16 (t, J=7.07 Hz, 2 H) , 7.31 (d, J=8.59 Hz, 2 H) , 7.35 (t, 7=7.83 Hz, 1 H) , 7.47 - 7.54 (m, 5 H) , 7.56 (d, J=9.09 Hz, 2 H) , 7.63 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1 H) , 8.53 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) , 8.77 (s, 1 H) , 9.54 (s, 1 H) , 10.20 (s, 1 H) . Ejemplo 239 1- (2- (1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea 239a . 1-benzoil-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-il-benzoato : Una mezcla de quinolin-5-ol (540 mg, 3.72 mmol) , paladio al 10 % en carbón (Degussa, 50 % húmedo, 100 mg) se diluyó en acetato de etilo y se hidrógeno una atmósfera durante 18 horas. La mezcla se filtró sobre celita11 y se evaporó in vacuo. El material crudo se diluyó en diclorometano . Se adicionaron cloruro de benzoilo (906 µ?,, 7.8 mmol) y diisopropiletilamina (1.97 mL, 11.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se disolvió en EtOAC, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y una solución de HCl 1N, secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para dar el 239a crudo (1.31 g) . (M+H)+ = 358. 239b. (5-hidroxi-3 , 4-dihidroquinolin-l ( 2H) -il) (fenil)metanona: Se diluyó 239a (1.31 g, 3.66 mmol) en THF (20 mL) . Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (769 mg, 18.3 mmol) en agua (10 mL) se adicionó y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) , se filtró y evaporó para dar el 239b crudo (560 mg) . (M+H)+ = 254. 239c. (5- (3-nitropiridin-2-iloxi) -3 , 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il ) ( fenil ) metanona : Una mezcla de 239b (560 mg, 2.21 mmol) , 2-cloro-2-nitropiridina (525 mg, 3.31 mmol) y carbonato de cesio (1.08 g, 3.31 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó agua (25 mL) y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para dar el 239c crudo (800 mg) . (M+H)+ = 376. 239d. (5- (3-aminopiridin-2-iloxi) -3,4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) ( fenil) metanona: Una mezcla de 239c (800 mg, 2.13 mmol), zinc (697 mg, 10.7 mmol) y cloruro de amonio (572 mg, 10.7 mmol) en etanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se filtró sobre una almohadilla de Celita^ y se evaporó in vacuo para dar el 239d crudo. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 346. 239e. 1- (2- (1-benzoil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea: Una mezcla de 239d (400 mg, 1.13 mmol), l-isocianato-4-(trifluorometoxi) benceno (256 µL, 1.7 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar 239e como una sal de TFA (272 mg) . (M+H)+ = 549. Ejemplo 239: Se diluyó 239e (246 mg, 0.38 mmol) en THF (10 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó butil-litio (1.6 M/hexanos, 2.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas . Se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio. La solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El material crudo se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar el Ejemplo 239 como una sal de TFA (100 mg) . (M+H)+ = 445. RMN XH (400 MHz, D SO-D6) 5 ppm 1.68 - 1.78 (m, 2 H) , 2.40 (t, J=6.06 Hz , 3 H) , 3.09 -3.18 (m, 2 H) , 6.29 - 6.38 (m, 1 H) , 6.40 - 6.50 (m, 1 H) , 6.91 - 6.99 (m, 1 H) , 7.03 (dd, J=7.83, 4.80 Hz , 1 H) , 7.30 (d, J=9.09 Hz, 2 H) , 7.55 (d, J=9.09 Hz, 2 H) , 7.63 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) , 8.51 (d, J=8.08 Hz , 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 9.54 (s, 1 H) . Ejemplo 240 1- (2- (3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea El Ejemplo 240 se preparó usando procedimientos similares como se describe para el Ejemplo 239. (M+H)+ = Ejemplo 241 1- (3- (2-ter-butilfenoxi)piridacin-4-il) -3- (4- (trifluorometoxi ) -fenil)urea 241a . 3- (2-ter-butilfenoxi ) -6-cloropiridacina : En un tubo de presión a temperatura ambiente se combinó una solución de 3 , 6-dicloropiridacina (3.0 g, 20.3 mmol) , 2-terbutilfenol (3.09 g, 2.06 mmol), carbonato de potasio (2.94 g, 22.2 mmol) y (dioxano (10 mL) . El recipiente de reacción se adaptó con una barra de agitación, se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, se selló y se calentó a 130°C durante la noche (aproximadamente 18 horas) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó dos veces con NaOH 1N. Los lavados acuosos se extrajeron de regreso una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía instantánea (columna de gel de sílice ISCO 120 g, acetato de etilo 0-15 %/hexano, 30 minutos, gradiente, 10 minutos, retención al 15 %, 50 ml/min.) proporcionó 241a como un sólido blanco (0.73g). [M+H]+ = 263.2, 265.3 isótopos de cloro. 241b. 3- (2-ter-butil-6-clorofenoxi) -4, 6-dicloropiridacina : Se tomó 241a (0.73 g, 2.8 mmol) en P0C13 (5 mL) . Se notó una exoterma por calentamiento significativo del matraz. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se burbujeo gas de cloro a través de la mezcla de reacción durante 3 horas. Los solventes se removieron bajo vacío. El residuo se tomó en diclorometano (10 mL) y se adicionó gota a gota agua con agitación vigorosa. Se extrajo en EtOAC (100 mL) y se lavó una vez con agua y dos veces con salmuera. Se secaron las porciones orgánicas sobre MgS0 , se filtraron y concentraron. Se purificó por cromatografía instantánea (cartucho de gel de sílice ISCO 40 mg, acetato de etilo al 0 % luego 10 %/hexano) para dar 241b (380 mg) . [M+H)+ = 331.1, 333.2 patrón isotópico de cloro. 241c . 4-azida-3- (2-ter-bútil-6-clorofenoxi ) - 6-cloropiridazina : A una solución de 241b (380 mg, 1.14 mmol) en DMF (4 mi) a temperatura ambiente se adicionó azida sódica (148 mg, 2.28 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos. Se extrajo el acetato de etilo (50 mL) y se lavó una vez con salmuera. Se secaron las porciones orgánicas sobre MgS04, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía instantánea (cartucho de gel de sílice ISCO 40 g, acetato de etilo al 0-15 %/hexano, gradiente de 40 minutos, retención de 10 min, 30 mL/min.) proporcionó 241c (360 mg) . [M+H]+ = 338.1. Ejemplo 241: A una solución de 241c (330 mg, 0.98 mmol) en THF:MeOH (10 mi, 1:2) a temperatura ambiente se adicionó iPr2Net (1 mL) y Pd al 5 %/C (50 mg) . Con agitación vigorosa, el recipiente se evacuó cuidadosamente con un vacío hasta que se observó burbujeo moderado del solvente. El recipiente de reacción entonces se rellenó con gas de hidrógeno (1 atmósfera) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas . La reacción se filtró a través de celita y la almohadilla se lavó con THF :MeOH (10 mL, 1:2) para proporcionar una mezcla inseparable de 3- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridazin-4-amina y 3-(2-ter-butil-6-clorofenoxi)piridazin-4-amina. El solvente se removió a sequedad y el residuo se tomó en diclorometano (3 mL) y 4-ter-butilfenilisocianato (250 mg) se adicionó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó hexano (3 mL) y la mezcla se cargó en gel de sílice para purificación por cromatografía instantánea (cartucho de gel de sílice AnaLogix RS-40, 40g acetato de etilo al 20 %-50 %/hexano, gradiente de 40 minutos, retención de 10 minutos, 30 mL/min. ) para proporcionar el Ejemplo 241 (47 mg) -[M+H]+ = 419, RMN XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.31 (s, 9 H) , 1.40 (s, 9 H) , 6.97 (dd, J = 7.48, 1.76, 1 H) , 7.23 (m, 2 H) , 7.38 (dd, J = 17.16, 8.80 Hz, 4H) , 7.51 (dd, J = 7.48, 1.76 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J = 5.72, 1H) , 8.65 (d, J = 5.72, 1H) - y 1- (3- (2-ter-butil-6-clorofenoxi)piridazin-4-il) -3-(4- (trifluorometoxi) fenil) urea (70 mg) - [M+H]+ = 453.2 & 455.2, RMN XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.28 (s, 9 H) , 1.35 (s, 9 H) , 6.97 (d, J= 8.8, 1 H) , 7.18 (dd, J = 8.8, 2.64 Hz, 1H) , 7.34 (m, 4H) , 7.42 (d, J= 2.64 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J= 5.72, 1H) , 8.60 (d, J= 5.72, lH) . Los Ejemplos 242-262 listados en la Tabla 5 se prepararon de manera similar como se describe anteriormente para los Ejemplos 1-4. Los Ejemplos 263-275 listados en la tabla 6 se prepararon de manera similar de acuerdo a los procedimientos experimentales descritos anteriormente. E emplo 276 (E) -1- (2- (4-fluorostiril) fenil) -3- (4- ( trifluorometoxi ) -fenil ) urea . 276a. 1- (2-bromofenil) -3- (4- ( trifluorometoxi ) -fenil)urea: Una mezcla de 2-bromobenzenamina (2.75 g, 16.7 mmol) y l-isocianato-4- (trifluorometoxi) benceno (3.25 g, 16.7 mmol) en DMF (32 mL) se agitó a 23 °C durante 5 días. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Biotage" , sílice, gradiente de hexanos al 25 % / cloruro de metileno) para proporcionar 5.05 g (84 %) de 276a como un sólido gris. (M+H)+ = 376. Ejemplo 276: Un frasco de 1 dracma con una tapa de Teflon^ se evacuó y se rellenó con argón. El matraz se cargó con 276a (30 mg, 0.08 mmol), ácido (E)-4-fluoroestirilborónico (16 mg, 0.095 mmol), DME desgasificado (1 mL) , Na2C03 2M desgasificado (80 µL, 0.16 mmol), Pd(PPh3)4 (4.5 mg, 0.004 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 30 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un filtro de PTFE de 0.45 |im con microfibra de vidrio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (solvente A: 10 % de acetonitrilo-90 % de agua + 0.1 % de TFA; solvente B: 90 % de acetonitrilo-10 % de agua + 0.1 % TFA, con 20 % de B a 100 % en gradiente de 7 minutos. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Velocidad de flujo = 20 mL/min.) para producir 4 mg (12 %) de Ejemplo 276. (M+H)+ = 417.
Los Ejemplos 277-279 listados en la Tabla 6 se prepararon usando métodos similares como se describe en el Ejemplo 276. Los Ejemplos 280-364 y los Ejemplos 367-412 listados en la Tabla 1 se prepararon de manera similar como se describe anteriornente para los Ejemplo 1-4. Ejemplo 365 1- (2- (2-bromopiridin-3-iloxi)píridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea 365a. 2-bromo-3- ( 3 -nitropiridin-2-iloxi ) -piridina: Una mezcla de 2-fluoro-3-nitropiridina (2.7g, 19.0 mmol) , 2-bromo-3-hidroxipiridina (3.4 g, 19.5 mmol) y carbonato de potasio (4.3 g, 32 mmol) en dioxano (20 mL) en un recipiente a presión equipado con una barra de agitación se calentó a 100°C durante la noche (aproximadamente 16 h) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se transfirió en un embudo de separación con acetato de etilo (150 mL) . El extracto orgánico se lavó dos veces con NaHC03 saturado (aproximadamente 150 mL) y los lavados se extrajeron de nuevo una vez con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar un sólido amarillo. Se trituró con acetato de etilo y luego se adicionó una pequeña porción de hexano. Se recolecta el sólido y se enjuaga con una pequeña porción de acetato de etilo al 50 % en hexano para dar 365a (4.8g) . ( +H)+ = 298.0. 365b. 2- (2-bromopiridin-3-iloxi)píridin-3-amina: Bajo nitrógeno, se tomó 365a (4.66 g, 15.6 mmol) en metanol (50 mL) y ácido acético (15 mL) . Se adicionó hierro en polvo (6.4 g) y una barra grande de agitación. El recipiente de reacción se equipó con un condensador de reflujo y la reacción entonces se calentó a 80°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celita y la almohadilla se lavó de manera generosa con metanol. Se removió el solvente bajo vacío. El residuo se tomó en diclorometano, se removieron los sólidos y se enjuagó con un mínimo de diclorometano y los sólidos se descartaron. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se tomo en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. Los lavados acuosos se extrajeron de nuevo una vez con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar 365b (4.2 g) . (M+H)+ = 266 & 268, patrón isotópico de bromo . 365c . 1- (2- (2-bromopiridin-3-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) -fenil)urea: A una solución de 365b (496 mg, 1.86 mmol) en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente se adicionó isocianato de 4-trifluorometoxifenilo (416 mg, 2.05 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con hexano (aproximadamente 3 mL) y la mezcla se cargó en un cartucho de gel de sílice para cromatografía instantánea (40 g Analogix, gradiente de 0-40 % de acetato de etilo en hexano durante 35 minutos, retención de 5 minutos, 40 mL/min) para proporcionar 365c (656 mg) . (M+H) + = 469 & 471, patrón isotópico de bromo. Ejemplo 365: Una mezcla de 365c (70 mg, 0.150 mmol), ácido ciclopentenilborónico (21 mg, 0.185 mmol), carbonato de sodio (60 mg) , tolueno (1 mL) , metanol (0.25 mL) y agua (0.05 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se adicionó Pd(PPh3)4 (5 mg) y la reacción se desgasificó con nitrógeno durnate 5 minutos adicionales. La reacción se tapó y se calentó a 80°C durante la noche. Se adicionó acetato de etilo (2 mL) , la reacción se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa (28mm xlOO mm C18, 20-100 de solvente B, gradiente de 10 minutos, retención de 2 minutos, 25 ml/min, solvente A = 10 % de MeOH/Agua + 0.1 % de TFA, solvente B = 90 % de eOH/Agua + 0.1 % de TFA) proporcionó el compuesto del título (aproximadamente 10 mg) . (M+H)+ = 457.1. Ejemplo 366 1- (2- (2-ciclopentilpiridin-3-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea A una solución del Ejemplo 365 (aproximadamente 5 mg) en metanol (2 mi) se adicionó Pd al 5 %/C. El recipiente se evacuó con un vacio moderado bajo solvente que burbujea suavemente. Entonces se adicionó gas de hidrógeno y se burbujeo a través de la solución durante 5 minutos. La reacción entonces se agitó bajo hidrógeno durante 30 minutos. Se filtró a través de Celita y se enjuagó con THF : metanol (1:1, 2x10 mi). El solvente se removió. La purificación por HPLC preparativa (20 mm x 100 mm, C18, 20-100 % de solvente B, gradiente de 10 minutos, retención de 2 minutos, 20 ml/min., solvente A = 10 % de MeOH/Agua + 0.1 % de TFA, solvente B = 90 % de MeOH/Agua + 0.1 % de TFA) proporcionó el compuesto del título (4.5 mg) . (M+H)+ = 459.1. Ejemplo 413 1- (4-Trifluorometoxi-fenil) -3-{2- [2,4, 4-trimetil-1-benzopiran-2-ill-fenoxi} -piridin-3-il} -urea 413a. 2- [2 , 4 , 4-Trimetil-l-benzopiran-2-il ) - fenol: Una mezcla de 2 (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenol (60 mg, 0.39 mmol) en 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (3 mi) se trató con p-TsOH (1 mg) a temperatura ambiente y se agitó 3 horas a 30°C. La mezcla entonces se trató con acetato de sodio (2 mg) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente en tolueno en hexano (50 a 52 %)) para dar 42 mg (40 % de rendimiento) de 413a como un sólido blanco. (M-H) = 267. RMN XH (400 MHz , CDC13) d ppm 1.19 (s, 3 H) , 1.45 (s, 3 H) , 1.72 (s, 3 H) , 2.10 (d, J=14.1 Hz, 1 H) , 2.60 (d, J= 14.1 Hz, 1 H) , 6.82-6.86 (m, 2H) , 6.94 (m, 1 H) , 6.98 (m, 1 H) , 7.12-7.18 (m, 2 H) , 7.26-7.30 (m, 2 H) , 8.15 (s(br), 1H. 413b. 3-Nitro-2- [2- (2 , 4 , 4-trimetil-1-benzopiran-2-il ) -fenoxi ] iridina : Se preparó 413b a partir de 413a y 2-cloro-3-nitro-piridina de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2a. (M+H)+ = 391. RMN ?? (400 MHz, CDC13) 5ppm 0.85 (s, 3 H) , 1.32 (s, 3 H) , 1.64 (s, 3 H) , 2.11 (d, J=14.1 Hz, 1 H) , 2.94 (d, J= 14.1 Hz, 1 H) , 6.90 (m, 1 H) , 7.11-7.13 (m, 2 H) , 7.15-7.18 (m, 2 H) , 7.20-7.26 (m, 3 H) , 7.57 (m, 1H) , 8.40-8.44 ( m 2 H) . 413c. 2- [2- (2,4, 4-Trimetil-l-benzopiran-2-il ) -fenoxi] -piridin-3-ilamina: Una mezcla de 413b (49 mg, 0.12 mmol) en acetato de etil (5.1 mi) se trató con Pd al 10 % /C (10 mg) y se agitó a 17 horas a 35 °C bajo H2 (1 atmósfera) .
La mezcla se volvió a tratar con Pd al 10 %/C (10 mg) y se agitó 1 hora a 40°C bajo H2 (1 atmósfera) . La mezcla se filtró a través de un papel de microfibra de vidro y el filtrado se concentró bajo vacío para dar 35 mg (100 % de rendimiento) de 413c. (M+H)+ = 361. 'RMN XH (400 Hz, CDC13) d ppm 0.87 (s, 3 H) , 1.28 (s, 3 H, ), 1.75 (s, 3 H) , 2.12 (d, J= 14.2 Hz, 1H) , 2.82 ( d, J= 14.2 Hz, 1 H) 3.92 (s (br) , 2 H) , 6.87-6.92 (m, 3 H) , 6.99-708 (m, 2 H) , 7.10 (m, 1 H) , 7.13-7.20 (m, 3 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.62 (m, 1 H) . Ejemplo 413: Preparado de 413c e isocianato de p-trifluorometoxifenilo de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2. (M+H)+ = 564. RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0.88 (s, 3 H) , 1.26 (s, 3 H) , 1.68 (s, 3 H) , 2.03 (d, J= 14.2 Hz, 1 H) , 2.53 (d, J=14.2 Hz, 1 H) , 6.55- (s(br), 1 H) , 6.90-6.97 (m, 3 H) , 7.05-7.26 (m, 8 H) , 7.37-7.39 (m, 2 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.87 (m, 1 H) , 8.53 (m, 1 H) . Ejemplo 414 1- (2- (2- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea Se colocó 1- (2- (2-acetilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea (25 mg, 0.057 mmol) en 600 µL de etilenglicol luego trietilortoformiato (11 L, 0.64 mmol) seguido por tribromuro de tetrabutilammonio (3 mg, 0.0057 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió durante 23 °C, se adicionó metanol y se purificó por HPLC preparativa (solvente A: 10 % de acetonitrilo-90 % de agua + 0.05 % de NH4OAc; solvente B: 90 % de acetonitrilo-10 % de agua + 0.05 % de NHOAc, con 20 % de B a 100 % en gradiente de 7 minutos. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Velocidad de flujo = 20 mL/min.) que da 10 mg (38 %) del Ejemplo 414. (M+H)+ = 476. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.67 (3 H, s), 3.52 (2 H, t, J=6.82 Hz), 3.70 - 3.76 (2 H, m) , 6.99 (1 H, dd, J=7.83, 4.80 Hz) , 7.14 (1 H, dd, J=8.08, 1.01 Hz), 7.25 (1 H, td, J=7.52, 1.14 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.59 Hz), 7.39 (1 H, td, J=7.64, 1.64 Hz) , 7.53 (1 H, dd, J=7.71, 1.64 Hz) , 7.56 (2 H, d) , 7.59 (1 H, dd, J=4.80, 1.77 Hz), 8.50 (1 H, dd, J=7.83, 1.77 Hz), 8.61 (1 H, s) , 9.64 (1 H, s) . Ejemplo 415 y Ejemplo 416 1- (2- (3- (2- (lH-tetrazol-l-il)propan-2-il) fenoxi ) piridin-3 -il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) feniDurea, y 1- (2- (3- (prop-l-en-2-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi) -fenil)urea Se colocaron 1- (2- (3- (2-hidroxipropan-2-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4-trifluorometoxi) fenil)urea (Ejemplo 418) (37 mg, 0.083 mmol) y di-ter-butil-dietilfosforamidita (27 µ].. 0.083 mmol) en 1 mL de THF y se adicionó tetrazol (17 mg, 0.248 mmol). Puesto que la reacción no prosiguió, la mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a -40°C y se adicionó el m-CPBA (36 mg, 0.218 mmol) y se agitó durante 16 horas a 23°C. Se adicionó una solución acuosa de sulfito ácido de sodio al 10 % (2 mL) y se agitó durante 10 minutos. Se adicionó acetato de etilo, se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de sulfito ácido de sodio al 10 %, 0.5 N de hidróxido de sodio, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (solvente A: 10 % de acetonitrilo-90 % de agua + 0.1 % de TFA; solvente B: 90 % de acetonitrilo-10 % de agua + 0.1 % de TFA, con 20 % de B a 100 % en gradiente de 7 minutos. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Velocidad de flujo = 20 mL/min.) que da 8 mg (16 %) de Ejemplo 415 y 5 mg (11 %) de Ejemplo 416. Ejemplo 415: (M-H)+ = 498. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.13 (6 H, s), 6.84 - 6.87 (1 H, m) , 6.92 (1 H, t, J=2.02 Hz), 7.08 - 7.11 (2 H, m, J=5.05, 5.05, 2.78 Hz) , 7.30 (2 H, d, J=8.59 Hz) , 7.38 (1 H, t, J=8.08 Hz) , 7.52 - 7.56 (2 H, m) , 7.67 (1 H, dd, J=4.67, 1.64 Hz) , 8.53 (1 H, dd, J=7.96, 1.64 Hz) , 8.68 (1 H, s), 9.03 (1H, s), 9.50 (1 H, s) . Ejemplo 416: (M+H)+ = 430. RMN *H (400 MHz, DMSO-D6 ) d ppm 2.10 (3 H, s) , 5.12 -5.14 (1 H, m, J=1.52 Hz) , 5.47 (1 H, s), 7.07 - 7.12 (2 H, m) , 7.28 - 7.33 (3 H, m) , 7.35 - 7.43 (2 H, m) , 7.51 - 7.59 (2 H, m) , 7.65 - 7.74 (1 H, m) , 8.54 (1 H, dd, J=7.83 , 1.77 Hz) , 8.73 (1 H, s) , 9.55 (1 H, s) .
Ejemplo 417 1- (2- (2- (4-etoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi ) piridin-3 -il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea 417a. 4- (2-hidroxifenil ) -tetrahidro-2H-piran-4-ol: A 0 °C, se adicionó una solución de n-butil-litio en hexanos (1.6M en hexanos, 4.95 mL, 7.9 mmol) a una solución de 2-bromofenol (0.4 mL, 3.45 mmol) en éter dietílico (10 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente se agitó durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a -78°C para la adición de tetrahidro-4H-piran-4-ona (448 µL, 1.3 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio (30 mL) . Se adicionó acetato de etilo y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anhídrido) , se filtraron y evaporaron y el residuo se purificó por HPLC de fase invertida. (M - H) = 193. 417b. 2- (4-etoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il) fenol: Se adicionó ácido p-Toluenosulfónico (10 mg, 0.05 mmol) a una solución de 417a (60 mg, 0.3 mmol) en etanol (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se adicionó una solución saturada de bicarbonato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anhidro) , se filtraron y evaporaron y el residuo se purificó por HPLC de fase invertida. (M - H) = 222. 417c. 2- (2- (4-etoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il ) fenoxi ) piridin-3-amina : Se preparó 417c de 417b siguiendo los procedimientos para 2a y 2b. ( + H)= 315. Ejemplo 417: Preparado de 417c e isocianato de p-trifluorometoxifenilo de acuerdo al procedimietno descrito en el Ejemplo 2. (M - H) = 516. RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.12 (m, 4H) , 3.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 7.05 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz , 1H) , 7.06 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 7.32 (m, 4H) , 7.51 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.58 (m, 4H) , 7.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.51 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz) , 8.60 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) . Ejemplo 418 1- (2- (2- (3-hidroxipentan-3-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea El Ejemplo 418 se preparó usando procedimientos similares como aquellos descritos para el Ejemplo 132. (M-H)+ = 474. Los Ejemplos 419-503 listados en la Tabla 2 se prepararon de manera similar de acuerdo a los procedimientos experimentales descritos anteriormente para los Ejemplos 86 y 46-52. Los Ejemplos 504-580 en la Tabla 3 se prepararon de manera similar de acuerdo a los procedimientos descritos o a los Ejemplos 56-63 y 76-77. Ejemplo 581 1- (6-ciano-2- (2- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea 581a. 2- (2-etoxipropan-2-il) fenol : Preparado a partir de 2- (1-hidroxi-l-metil-etil) fenol (J. Am. Chem. Soc . 1940, 62, 771), ácido p-toluenesulfónico y etanol de acuerdo al procedimiento descrito para 417b. 581b. 2- (2- (2-etoxipropan-2-il ) fenoxi ) piridin- 3-amina: Preparado de 581a siguiendo los procedimientos para 2a y 2b. 581c . 6-bromo-2- (2- (2-etoxipropan-2-il ) fenoxi ) piridin-3-amina : Preparado usando el método desctito en el Esquema 5 de reacción. (M - EtO) = 305, 307. 581d. 5-amino-6- (2- (2-etoxipropan-2-il ) fenoxi ) picolinonitrilo : Preparado usando el método descrito en el Esquema 5 de reacción. (M - H) = 296. Ejemplo 581: Preparado a partir de 581d e isocianato de p-trifluorometoxifenilo de acuuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2. (M - H) = 499. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.53 (s, 6H) , 3.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.20 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.35 (m, 5H) , 7.58 (m, 4H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) .
Ejemplo 582 1- (6-bromo-2- (2- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi) piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea: El Ejemplo 582 se preparó a partir de 6-bromo-2-(2- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi )piridin-3 -amina e isocianato de p-trifluorometoxifenilo de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2. (M - EtO) = 508, 510. RM -1H (400 MHz , DMSO-d6) ppm 0.82 (t, J = 7.0 Hz , 3H) , 1.53 (s, 6H) , 3.21 (q, J = 7.0 Hz , 2H) , 7.21 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.30 (m, 6H) , 7.56 (m, 4H) , 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) . Los Ejemplos 583-594 listados en la tabla 4 se preparan de manera similar como se describe para los Ejemplos 84-85. Los Ejemplos 595-612 y los Ejemplos 614-616 listados en la Tabla 5 y los Ejemplos 617-624 listados en la Tabla 6, el Ejemplo 625 listado en la Tabla 1 y los Ejemplos 626-627 listados en la Tabla 3 se prepararon de manera similar como se describe anteriormente para los Ejemplo 1-4. Ejemplo 628 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1- ( (R) -1-feniletilamino) etil ) fenil ) urea Se disolvieron 20.2 mg (0.05 mmol) de l-(4-acetilfenil) -3- (2- ( 2-ter-butilfenoxi )piridin-3-il) urea (213a) en 2 mL de tolueno seco. Se adicionaron R( + )o-metilbencilamina (12.1 mg, 0.1 mmol, 2 equivalente) y TEA (10.1 µL, 0.072 mmol, 1.44 equivalente). A esta mezcla entonces se adicionaron 28 µ??, (0.56 equivalente) de TÍC14 (IV) en tolueno (solución 1 ) , de modo que la temperatura de la mezcla de reacción esta por abajo de 60°C. La mezcla se agitó a una temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron 2 mL de AcOEt y la mezcla se lavó con solución de NaOH 1N (2x2 mL ) . La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró para producir 41.5 mg de un aceite. La base cruda de Schiff se mezcló con 3 mL de MeOH sin ninguna purificación y se redujo en la presencia de Niquel Raney, después de la purificación adicional con HPLC (Preparativa (Método B) el Ejemplo 628 deseado. C32H36N 02 [M + H]+ 509.32 RMN 2H (400 MHz , Me 0D ) d ppm 1.40 (s, 9H) ; 1.59 (d, J=6.6 Hz, 6H) ; 4.0-4.11 (m, 2 H ) ; 6.87 ( dd , J=7.9 Hz y J= l .3 Hz, 1H) ; 7.09 (q, J=7.9 Hz y J=4.8 Hz, 1 H), 7.15-7.26 (m, 4 H) , 7.3-7.35 (m, 2 H), 7.45-7.53 (m, 4 H) , 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=4.8 Hz y J=1.76 Hz, 1 H) ; 8.58 (dd, J=8.1 Hz y J=l .5 Hz, 1H) . De acuerdo a los procedimientos en el Ejemplo 213 a 628 y usando los nucleófilos apropiados, se prepararon los Ejemplo 214-216 y 218-221 listados en la Tabla 2 y se resolvieron de acuerdo a los procedimientos conocidos de separación de enantiómeros .
Ejemplo 214A (S) -1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1- (metil ( tiofen-2-ilmetil ) amino) etil ) fenil ) urea Ejemplo 214B (R) -1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1- (metil ( tiofen-2-ilmetil) amino) etil) fenil)urea Ejemplo 629 1- (2- (3 , 3-dimetil-l, 3-dihidroisobenzofuran-4-iloxi ) piridin-3-il)-3-(4- ( trifluorometoxi) fenil)urea 629a. 2- (2- (hidroximetil ) -6- (metoximetoxi ) -fenil ) propan-2-ol : Se agitó 7- (metoximetoxi ) isobenzofuran-l(3H)-ona (Tetrahedron 2003, 59, 3201-3217) (1 g, 5.15 mmol) en THF (20 mL) a -78°C. Se adicionó bromuro de metilmagnesio (3.0 M en Et20, 6.9 mL, 20.5 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio y la solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgS04 y se evaporaron. El material crudo se purificó usando cromatografía instantánea (acetato de etilo al 25 al 50 %/hexano para producir el material deseado (160 mg) . 629b. 3 , 3-dimetil-l, 3-dihidroisobenzofuran-4-ol : Una mezcla de 629a (160 mg, 0.71 mmol), trifenilfosfina (185 mg, 0.71 mmol) en CC14 (2 mL) se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla se evaporó y se purificó en HPLC preparativa para dar el material deseado (65 mg) . (M-H) " = 163. 629c . 2- (3 , 3-dimetil-l , 3-dihidroisobenzofuran-4-iloxi) -3-nitropiridina : Una mezcla de 629b (65 mg, 0.4 mmol) , 2-cloro-2-nitropiridina (94 mg, 0.6 mmol) y carbonato de cesio (195 mg, 0.6 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente en HPLC preparativa para dar el material deseado (115 mg) . (M+H)+ = 287. 629d. 2- (3 , 3-dimetil-l , 3-dihidroisobenzofuran- 4-iloxi ) piridin-3-amina : Una mezcla de 629c (115 mg, 0.4 mmol) , zinc (261 mg, 4 mmol) y cloruro de amonio (214 mg, 4 mmol) en etanol (10 mL) se calentó a reflujo duratne 2 horas. La solución se filtró sobre una almohadilla de celita" y se evaporó in vacuo. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 257. Ejemplo 629: Una mezcla de 629d (103 mg, 0.4 mmol), l-isocianato-4- ( trifluorometoxi ) benceno (90 µL, 0.6 mmol) en THF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se evaporó y purificó en HPLC preparativa (132 mg) . (M+H)+ = 460. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.35 (s, 6 H) , 5.00 (s, 2 H) , 6.98 (d, J=8.08 Hz, 1 H) , 7.07 (dd., J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J=7.07 Hz, 1 H) , 7.27 - 7.35 (m, J=8.08, 7.83, 7.71, 7.71 Hz, 3 H) , 7.52 - 7.58 (m, 3 H) , 7.66 (dd, J=4.80, 1.52 Hz , 1 H) , 8.54 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 8.94 (s, 1 H) , 9.59 (s, 1 H) . Ejemplo 630 2-Fluoro-6- (3- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil ) ureido) piridin-2-iloxi ) enzoato de metilo 630a. 2-Fluoro-6-hidroxibenzoato de metilo: Una mezcla de 2-fluoro-6- (metoximetoxi ) benzoato de metilo (European Journal of Organic Chemistry 2001, 15, 2911-2915) (0.92 g, 4.29 mmol) y bromotrimetilsilano (567 µ??,, 4.29 mmol) en CH2C12 (20 mL) se agitó a 20°C durante 5 días. Se adicionó bromotrimetilsilano (567 µ???, 4.29 mmol) brevemente la agitación se continuó durante 18 horas. Se adiciono Iodotrimetilsilano (700 µ?., 4.29 mmol) y la agitación se continuó durante 2 horas. Se adicionaron metanol (20 mL) y solución de ácido cítrico 1 N y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando gS04 y se evaporaron para producir el material deseado (780 mg) . ' 630b. El 2-fluoro-6- (3-nitropiridin-2-iloxi) benzoato de metilo: Una mezcla de 630a (714 mg, 4.2 mmol), 2-cloro-2-nitropiridina (1.09 g, 6.9 mmol) y carbonato de cesio (2.25 g, 6.9 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 80°C durante 2 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron ( gS04) y se evaporaron in vacuo para producir el producto final . El material crudo se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 293. 630c. 2- (3-aminopiridin-2-iloxi) -6-fluorobenzoato de metilo: Una mezcla de 630b (1.22 g, 4.2 mmol) , zinc (2.74 g, 42 mmol) y cloruro de amonio (2.24 g, 42 mmol) en etanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se filtró sobre una almohadilla de celita"1* y se evaporó in vacuo. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 263. Ejemplo 630: Una mezcla de 630c (1.1 g, 4.2 mmol), l-isocianato-4- ( trifluorometoxi) benceno (1.04 mL, 6.9 mmol) en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se evaporó y se purificó en cromatografía instantánea (acetato de etilo al 20 al 40 %/hexanos) (1.1 g) . ( +H)+ = 466. RMN H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.57 (s, 3 H) , 7.06 - 7.12 (m, 1 H) , 7.22 (d, J=8.34 Hz, 1 H) , 7.29 (td, J=8.84, 5.05 Hz, 3 H) , 7.52 - 7.59 (m, 2 H) , 7.61 - 7.69 (m, 2 H) , 8.54 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) . Ejemplo 631 1- (2- (2-acetil-3-fluorofenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluoro-metoxi ) fenil ) urea Se diluyó 2-fluoro-6- (3- (3- (4- (trifluorometoxi) - fenil)ureido)piridin-2-iloxi)benzoato de metilo (250 mg, 0.54 mmol) en THF (10 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó bromuro de metilmagnesio (3.0 M en Et20, 1.07 mL, 3.22 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se adicionó decahidrato de sulfato de sodio y la agitación se continúo durante 30 minutos. La solución se filtró sobre una almohadilla de CelitaMR y se lavó usando acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el material crudo se purificó usando HPLC preparativa para producir el material deseado (20 mg) (M+H)+ = 450. RMN H (400 MHz, Acetona) d ppm 2.33 - 2.40 (m, J= 1.77 Hz, 3 H) , 7.07 - 7.18 (m, 3 H) , 7.27 (d, J= 8.84 Hz, 2 H) , 7.56 (td, J= 8.34, 6.57 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.70 (m, 3 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.67 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) , 8.91 (s, 1 H) . Ejemplo 632 1- (2- ( 2- ( ciclohexilmetil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- ( 4 - ( tr i f luoromet oxi ) fenil)urea Una mezcla de 1 - ( 2 - ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3 - ( 4 -( tri f luorometoxi ) f eni 1 ) urea (238f, 15 mg , 0.034 mmol) , ciclohexanocarboxaldehido (38 mg, 0.34 mmol) , ácido acético (50 µL) a NMP (0.75 mL) y trimetilortof omiato (0.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se adicionó Triacetoxiborohidruro (36 mg) y la agitación se continúo durante 18 horas. Se adicionó una solución de ácido acético en metanol (50 % v/v, 0.5 mL) y la mezcla de reacción se purificó directamente en HPLC preparativa para producir el material deseado (5.4 mg) . (M+H)+ = 541. R N XH (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 1.6-1.9 (m, 10 H) , 2.32 (m, 1 H), 3.04-3.06 (m, 2 H), 3.66-3.75 (m, 2 H), 4.31-4.43 (m, 2 H), 4.60-4.70 (m, 2 H) , 7.11 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=7.83 Hz, 2 H) , 7.33 (d, J= 8.08 Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.56 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=4.80, 1.76 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=7.84 Hz, 1 H), 8.78 (s , 1 H) , 9.54 (s , 1 H) . Ejemplo 633 1- (2- (2- ( 1 -benzoilpiperidin-4-il ) fenoxi ) piridin-3 -il ) - 3 - ( 4 - (tri f luorometoxi ) fenil)urea 633a. (4-hidroxi-4- (2- ( metoximeto i ) fenil) -piperidin-l-il) ( f enil )metanona: Se enfrió 1 -yodo-2 - (metoximetoxi ) benceno (Tetrahedron Asymmetry 1999, 10(6), 1069-1078) (2g, 7.6 mmol) en THF (20 mL) a 0°C. Se adicionó bromuro de isopropilmagnesio (2.0 M en Et20, 3.8 mL , 7.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y se enfrió a -78°C. Se adicionó una solución de 1- benzoilpiperidin-4-ona (1.7g, 8.36 mmol) en THF (10 mL) y la agitación se continuó durante 30 minutos. Se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio y la solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo eos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgS04 y se evaporaron. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso (2.43 g) . (M+H)+ = 342, ( +H-H20) + = 324. 633b. (4- (2-hidroxifeni 1 ) piperidin- 1 - i 1 ) - ( feni 1 ) metanona : Una mezcla de 633a (2.43 g, 7.1 mmol) trietilsilano (3.4 mL , 21.3 mmol) en ácido trif luoroacético (10 mL) se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla se evaporó parcialmente y se purificó usando una almohadilla de gel de sílice (100 % de hexanos a 100 % de acetato de etilo) . La porción de acetato de etilo se evaporó y el producto se diluyo en eOH (20 mL ) y HCl 4N (2 mL) y se agitó durante 3 días. El sólido formado se recolectó por filtración y se secó con aire para dar el material deseado (340 mg) . (M+H)+ = 282. 633c. (4- (2- (3-nitropiridin-2-i loxi ) feni 1 ) -piperidin- 1 - i 1 ) ( feni 1 ) metanona : Una mezcla de 633b (340 mg, 1.2 mmol), 2-cloro-2-ni tropiridina (313 mg, 1.97 mmol) y carbonato de cesio (642 mg , 1.97 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezcla se filtró directamente a través de una almohadilla de gel de sílice usando acetato de etilo. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 404. 633d. (4- (2- (3-aminopiridin-2-i loxi ) feni 1 ) -piperidin- 1 - i 1 ) ( feni 1 ) metanona : Una mezcla de 633c (528 mg, 1.31 mmol), zinc (856 mg, 13.1 mmol) y cloruro de amonio (700 mg, 13.1 mmol) en etanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se filtró sobre una almohadilla de celitaMR y se evaporó in vacuo. El material crudo se uso directamente del siguiente paso. (M+H)+ = 374. Ejemplo 633: Una mezcla de 633d (489 mg, 1.31 mmol), l-isocianato-4- (trifluorometoxi) benceno (257 µL, 1.7 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó y purificó por HPLC preparativa (550 mg) . (M+H)+ = 577. RMN H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.63 (s, 2 H) , 1.73 - 1.81 (m, 1 H) , 2.92 - 3.03 (m, 2 H) , 3.39 -3.50 (m, 2 H) , 3.53 - 3.59 (m, 1 H) , 4.49 - 4.61 (m, 1 H) , 7.01 - 7.09 (m, 2 H) , 7.21 - 7.32 (m, 5 H) , 7.33 - 7.42 (m, 5 H) , 7.46 (dd, J=7.33, 2.02 Hz, 1 H) , 7.51 - 7.59 (m, 3 H) , 7.64 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1 H) , 8.53 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) , 8.76 (s, 1 H) , 9.55 (s, 1 H) .
Ejemplo 634 1- (2- (2- (l-neopentilpiperidin-4-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea 634a. l-(2-(2- (piperidin-4-il ) fenoxi ) piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea: El Ejemplo 633 (500 mg, 0.87 mmol) se diluyó en THF (10 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó n-Butil-litio (1.6 M/hexanos , 2.7mL, 4.33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio. La solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgS04 y se evaporaron. El material crudo se purificó directamente usando extracción en fase sólida (resina SCX) (300 mg) . (M+H)+ = 473. Ejemplo 634: Se adicionaron 634a (20 mg, 0.042 mmol), trimetilacetaldehido (49µL, 0.42 mmol), ácido acético (50 µL) a NMP (0.75 mL) y trimet i lortoformiato (0.5 mL) y se ajustó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se adicionó triacetoxiborohidruro (44 mg) y la agitación se continuo durante 18 horas. Se adicionó una solución de ácido acético en metanol (50 % v/v 0.5 mL) y la mezcla de reacción se purificó directamente en HPLC preparativa para producir el material deseado (15 mg) . (M+H)+ = 543. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.98 - 1.03 (m, 9 H ) , 1.82 - 1.90 (m, 2 H ) , 2.09 (d, J= 12.63 Hz, 2 H) , 2.91 (d, J=4.04 Hz, 2 H ) , 2.94 -3.04 (m, 2 H) , 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 2 H ) , 7.27 - 7.37 (m, 3 H ) , 7.53 -7.59 (m, 2 H ) , 7.64 - 7.68 (m, 1 H ) , 8.23 (s, 1 H ) , 8.54 (dt, J=7.89, 1.99 Hz, 1 H ) , 8.72 - 8.80 (m, 1 H), 9.57 (s, 1 H) . Ejemplo 635 1- (2- (2- (4-metoxibencil) isoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) -3- ( 4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea 635a. 2- (4-metoxibencil) -4-hidroxiisoindolina- 1,3-diona: Una mezcla de 4-hidroxiisobenzofuran-l , 3-diona (1 g, 6.09 mmol) , 4-metoxibencilamina (1.45 mL, 12.18 mmol) en tolueno (20 mL) se agitó a reflujo en un aparato de Dean-Stark durante 18 h. La mezcla se enfrió y el sólido formado se recolectó por filtración y se secó con aire. (1.33 g) (M-H)' = 282. 635b. 2- (4-metoxibencil) isoindolin-4-ol : Una mezcla de 635a (1.33 g, 4.70 mmol), hidruro de aluminio y litio (713 mg, 18.8 mmol) en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó decahidrato de sulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celita1111 se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el material crudo obtenido se usó directamente del siguiente paso (686 mg) (M+H)+ = 256. 635c . 2- (4-metoxibencil) -4- (3-nitropiridin-2-iloxi ) isoindolina : Una mezcla de 635b (686 mg, 2.69 mmol) , 2-cloro-2-nitropiridina (853 mg, 5.38 mmol) y carbonato de cesio (853 mg, 8.07 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 80°C durante 3 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgS04) se filtraron y evaporaron para dar el producto crudo (260 mg) . (M+H)+ = 378. 635d. 2- (2- (4-metoxibencil ) isoindolin-4-iloxi ) piridin-3 -amina : Una mezcla de 635c (260 mg, 0.69 mmol), zinc (451 mg, 6.9 mmol) y cloruro de amonio (369 mg, 6.9 mmol) en etanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se filtró sobre una almohadilla de Celita^ y se evaporó in vacuo. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 348. Ejemplo 635: Una mezcla de 635d (240 mg, 069 mmol), l-isocianato-4- ( trifluorometoxi ) benceno (157 ]ih, 1.04 mmol) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se purificó en HPLC preparativa (164 mg) . (M+H)+ = 551. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.67 - 3.78 (m, 4 H) , 4.39 (s, 2 H) , 6.84 - 6.94 (m, 1 H) , 7.00 (d, J=8.34 Hz, 1 H) , 7.15 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) , 7.24 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 2 H) , 7.29 (s, 1 H) , 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H) , 7.40 - 7.51 (m, 3 H) , 7.53 - 7.59 (m, 2 H) , 7.70 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) , 8.54 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 9.55 (s, 1 H) . Ejemplo 636 1- (2- (2-neopentilisoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea 636a. 1- (2- ( isoindolin-4-iloxi ) piridin-3-il ) - 3 -( 4 -( trif luorometoxi ) fenil ) rea : Una mezcla del Ejemplo 635 (144 mg, 0.26 mmol), 1-cloroetilcloroformiato (700 µ? , 6.5 mmol) en CH2C12 (10 mL) se sometió a reflujo durante 18 horas. Se adicionó MeOH y el reflujo se continúo durante 2 horas . Se adicionó solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgSo4), se filtraron y evaporaron. El material crudo se purificó en HPLC preparativa HPLC (41 mg) . (M+H) + = 431. Ejemplo 636: Se adicionaron 636a (15 mg, 0.035 mmol), trimet iacetaldehido , (38 µ?. , 0.35 mmol), ácido acético (50 µ?,) a NMP (0.75 mL) y trimet i lortoformiato (0.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se adicionó triacetoxiborohidruro (35 mg) y se continuó la agitación durante 18 horas. Una solución de ácido acético en metanol (50 % v/v, 0.5 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se purificó directamente en HPLC preparativa para producir el material deseado (9. mg) . (M+H)+ = 501. RMN XH (400 Hz , Acetona) d ppm 0.85 - 0.94 (m, 9 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 2 H) , 4.10 - 4.19 (n, 2 H), 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.04 - 7.13 (n, 2 H) , 7.21 - 7.29 (n, 3 H) , 7.62 - 7.69 (m., 3 H), 8.26 (s, 1 H), 8.67 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H) . Ejemplo 637 1- (2- (2-neopentil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea 637a. 2-bromo-5-metoxifenotilecarbamato de ter-butilo: Una mezcla de 2 (3-metoxifenipetanamina (1.0 g, 66.13 mmol) , y ditertbutildicarbonato (14.4g, 66.13 mmol) en THF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el material crudo se diluyó a la acetona (150 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó N-bromosuccinimida (11.77 g, 66.13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó parcialmente, se adicionaron hexanos hasta que se formó un precipitado. La solución se enfrió a 0°C durante 30 minutos y el sólido se removió por filtración. La fase orgánica se evaporó para producir el material deseado (23.33 g) . (M+H)+ = 330, 332 (patrón de bromo). 637b. Bromhidrato de 3- (2-aminoetil) -4-bromofenol: Se agitó 637a (10 g, 30.3 mmol) en CH2C12 (200 mL) a -78°C. Se adicionó tribromuro de boro (1.0 M en CH2C12, 60.6 mL, 60.6 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se adicionó agua y el sólido formado se aisló por filtración y se secó bajo vacío (13.2 g, contiene agua). (M+H)+ = 216, 218 (patrón de bromuro) . 637c . 5-bromo-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol: Una mezcla de 637b (2.5 g, 8.42 mmol), y paraformaldehído (37 % peso/v, 1.19 mL) en HCl 0.05N (13 mL) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C. Se adicionó una solución saturada de bicarbonato de sodio y el sólido formado se aisló por filtración y se secó bajo vacío (1.02 g) . (M+H)+ = 228, 230 (patrón de bromuro) . 637d. 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol : Se agitó 637c (680 mg, 2.98 mmol) en THF (25 mL) a -78°C. Se adicionó Ter-butil-litio (1.7 M en pentano, 7 mL, 11.9 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó una solución saturada de bicarbonato de sodio, la solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron usando MgS04 y se evaporaron. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso (220 mg) . 637e . (8-hidroxi-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) (fenil)metanona: Una mezcla de 637d (220 mg, 1.48 mmol) , cloruro de benzoilo (343 µ??, 2.96 mmol) y diisopropiletilamina (323 µ?,, 2.96 mmol) se adicionaron a CH2CI2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se evaporó in vacuo y se diluyó en etanol/agua (2/1, 20 mL) . Se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (1.5 g, 30 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se disolvió en EtOAC, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó para dar el producto crudo (480 mg) . (M+H)+ = 254. 637f . (8- (3-nitropiridin-2-iloxi) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (IH) -il) (fenil)metanona : Una mezcla de (8-hidroxi-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (IH) -il) (fenil)metanona (374 mg, 1.48 mmol), 2-cloro-2-nitropiridina (235 mg, 1.48 mmol) y carbonato de cesio (482 mg, 1.48 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 20°C durante 18 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para dar el producto crudo. (M+H)+ = 376. 637g. (8- (3-aminopiridin-2-iloxi) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (IH) -il) ( fenil ) metanona : Una mezcla de 637f (556 mg, 1.48 mmol), zinc (968 mg, 14.8 mmol) y cloruro de amonio (792 mg, 14.8 mmol) en etanol (30 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se filtró sobre una almohadilla de celita" y se evaporó in vacuo. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 257. 637h. 1- (2- (2-benzoil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi) fenil)urea: Una mezcla de 637 g (511 mg, 1.48 mmol) , l-isocianato-4- (trifluorometoxi) benceno (335 µ?_, 2.22 mmol) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y purifico en HPLC preparativa HPLC (120 mg) . (M+H)+ = 549. 637i. l-(2-(l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-iloxi) piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea: 637h (100 mg, 0.18 mmol) se diluyó en THF (5 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó n-Butil-litio (1.6 M/hexanos, 563 µL, 0.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio. La solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El material crudo se purificó directamente usando HPLC preparativa para dar el producto final como una sal de TFA (7.9 mg) . M+H)+ = 445. Ejemplo 637: Se adicionaron 637i (7.9 mg, 0.018 mmol), trimetiacetaldehido (19 µL, 0.18 mmol), ácido acético (50 µ a ??? (0.75 mL) y trimetilortoformiato (0.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó triacetoxiborohidruro (9.3 mg) y la agitación se continuo durante 18 horas. Se adicionó una solución de ácido acético en metanol (50 % v/v, 0.5 mL) y la mezcla de reacción se purificó directamente en HPLC preparativa para producir el material deseado (2.9 mg) . (M+H) + = 515. RMN XH (400 Hz , Acetona) d ppm 1.22 - 1.28 (m, 9 H) , 3.05 (s, 6 H) , 3.41 (s, 2 H) , 6.66 (d, J=8.08 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.18 - 7.26 (m, 4 H) , 7.60 (ddd, J=9.35, 2.78, 2.53 Hz, 2 H) , 7.87 (dd, J=4.67, 1.64 Hz, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) , 8.78 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) . Ejemplo 638 1- (2- (3-ter-butil-2-metoxiisoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea 638a. Ácido 3- (metoximetoxi ) benzoico : Se adicionó 3-hidroxibenzoato de etilo (25 g, 150.4 mmol) a THF (250 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó en porciones hidruro de sodio (60 % de aceite mineral, 6.6 g, 165.5 mmol). Se adicionó metoximetiléter (11.5 mL, 150.4 mmol) a la solución y la mezcla de reacción se filtró a 20°C durante 18 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se adicionó EtOH (250 mL) , agua (250 mL) y monohidrato de hidróxido de litio (25.2 g, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 20°C. La mezcla de reacción se lavó dos veces usando acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó usando HC1 4N y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgS0 y se evaporaron para producir el material deseado (22 g) . 638b. N-metoxi-3- (metoximetoxi ) benzamida 638a (5 g, 27.4 mmol) se adicionaron a CH2C12, (100 mL) y DMF (0.5 mL) a 20°C. Se adicionó cloruro de oxalilo (2.35 mL, 27.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 30 minutos. Se adicionó clorhidrato de metoxiamina (2.30 g, 27.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó usando una solución saturada de cloruro de amonio seguido por una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se secaron usando MgS04 y se evaporaron. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 50 al 100 %/hexanos) (1.67 g) . 638c . 3-ter-butil-3-hidroxi-2-metoxi-4-(metoximetoxi) isoindolin-l-ona : Se agitó 638b (lg, 4.73 mmol) en THF (20 mL) a 0°C. Se adicionó n-Butil-litio (1.6 M en hexanos, 5.91 mL, 9.46 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se adicionó trimetilacetilcloruro (593µL, 4.73 mmol) y la agitación se continuo durante 30 minutos. Se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio y la solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron usando MgS0 y se evaporaron. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso (410 mg) . 638d. 3-ter-butil-4-hidroxi-2-metoxiisoindolin-l-ona : Una mezcla de 638c (410 mg, 1.39 mmol), trietilsilano (443 µ 2.77 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) y CH2C12 se agitó a 20°C durante 18 horas . La solución se evaporó in vacuo y el material crudo se usó directamente en el siguiente paso. 638e. 3-ter-butil-2-metoxiisoindolin-4-ol : Una mezcla de 639d (327mg, 1.39 mmol), hidruro de aluminio y litio (158 mg, 4.17 mmol) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó decahidrato de sulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celita1 y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (140 mg) . (M+H)+ = 222. 638f . 2- (3 , 3-dimetil-l , 3-dihidroisobenzofuran-4-iloxi ) -3-nitropiridina : Una mezcla de 638e (140 mg, 0.63 mmol), 2-cloro-2-nitropiridina (150 mg, 0.95 mmol) y cesium carbonato de cesio (615 mg, 1.82 mmol) en DMF (4 mL). se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente en HPLC preparativa para dar el material deseado (136 mg) . (M+H)+ = 344. 638g. 2- (3-ter-butil-2-metoxiisoindolin-4-iloxi ) piridin-3 -amina : Una mezcla de 638f (136 mg, 0.4 mmol) , zinc (261 mg, 4 mmol) y cloruro de amonio (214 mg 4 mmol) en etanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se dejó enfriar y se filtró a través de una almohadilla de Celita141* y se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó por HPLC preparativa (100 mg) . +H)+ = 314. Ejemplo 638: Una mezcla de 638f (100 mg, 0.32 mmol), l-isocianato-4- ( trifluorometoxi ) benceno (72 UL, 0.48 mmol) en THF (10 mL) se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y purificó en HPLC preparativa (32 mg) . (M+H)+ = 517. R N XH (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 0.84 (s, 9 H) , 3.45 (s, 3 H) , 4.16 (d, J=17.68 Hz, 1 H) , 4.30 (s, 1 H) , 4.41 (d, J=17.68 Hz, 1 H) , 6.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H) , 7.08 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J7.33 Hz, 1 H) , 7.26 -7.35 (m, J=8.34, 8.34 Hz, 3 H) , 7.56 (d, J=8.84 Hz, 2 H) , 7.70 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) , 8.54 (dd, J=7.83 , 1.52 Hz, 1 H) , 8.62 (s, 1 H) , 9.59 (s, 1 H) . Ejemplo 639 1- (2- (3-ter-butilisoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil)urea Una mezcla del Ejemplo 638 (24 mg, 0.046 mmol), zinc (30 mg, 0.46 mmol) y cloruro de amonio (25 mg, 0.46 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas.
La solución se filtró sobre una almohadilla de Celita" y se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó usando HPLC preparativa (7 mg) . (M+H)+ = 487. RM XH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.97 (s, 9 H) , 4.54 - 4.66 (m, 3 H) , 7.14 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=8.08 Hz, 1 H) , 7.25 - 7.35 (m, J=7.83, 7.83 Hz, 3 H) , 7.47 - 7.58 (m, 3 H) , 7.63 - 7.73 (m( 1 H) , 8.51 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) , 8.64 (s, 2 H) , 9.56 (s, 1 H) , 10.13 (s, 1 H) . Ejemplo 640 1- (2- (3- (4-hidroxihepta-l, 6-dien-4-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi) fenil)urea El Ejemplo 640 se preparó de acuerdo al procedimiento descrito por el Ejemplo 137 en la Tabla 1 usando 3- (3- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil ) ureido) piridin-2-iloxi) benzoato. (M+H)+ = 500; RMN ?? (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2.51 (m, 4 H) , 4.95 (m, 4H) , 5.66 (m, 2H) , 7.00 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz), 7.09 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz , 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.34 (m, 3H) , 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.56 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) . Ejemplo 641 3- (3- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil ) ureido) piridin-2-iloxi ) benzoato de etilo El Ejemplo 6.41 se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 153b usando 3- ( 3 -aminopiridin-2- iloxi ) benzoato de etilo que, a su vez, se hizo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2. (M+H)+ = 462; RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5ppm 1.32 (t, J = 7.0 Hz , 3 H) , 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.15 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.58 (m, 4H) , 7.72 (m, 2H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.59 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 8.76 (s, I H) , 9.54 (s, 1H) . Ejemplo 642 1- (2- (3- (4-metoxihepta-l , 6-dien-4-il) fenoxi ) iridin-3-il ) -3-(4- ( trifluorometoxi) fenil)urea A una solución del Ejemplo 640 (120 mg, 0.24 mmol) en metanol seco (15 mL) se adicionó ácido sulfúrico concentrado (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100°C durante 72 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó lentamente una solución saturada de carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano . La evaporación dió un residuo que se purifico por HPLC preparativa de fase invertida. (M+H)+ = 514. RMN H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2.62 (m, 4 H) , 3.08 (s, 3H) , 5.03 (m, 4H) , 5.55 (m, 2H) , 7.31 (m, 7H) , 7.57 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.70 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H) , 8.55 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) . Ejemplo 643 1- (2- (3-ciclopentilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-(trifluorometoxi) fenil) urea 643a. 1- (2- (3- (l-hidroxiciclopent-3-enil) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea: Una mezcla del Ejemplo 640 (125 mg, 0.25 mmol) y catalizador de segunda generación de Grubb (0.6 mg) en diclorometano (70 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionaron 1.0 mg adicionales del catalizador de segunda generación Grubb y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas adicionales. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo que se filtró y purificó usando HPLC preparativa de fase invertida. (M+H)+ = 472. Ejemplo 643: Una mezcla de 643a (14 mg, 0.03 mmol) y paladio al 10 % en carbón (8 mg) en acetato de etilo se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de CelitaMR y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase invertida. (M+H)+ = 458; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1.65 (m, 6 H) , 2.01 (m, 2H) , 3.01 (m, 1H) , 6.98 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 3H) , 7.33 (m, 3H) , 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.55 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 8.71 (s , 1H) , 9.55 (s , 1H) . Ejemplo 644 1- (2- (2- (l,2-dimetoxipropan-2-il) fenoxi)piridin-3-il)-3-(4- ( tr i f luorometoxi ) fenil ) urea 644a. 2- ( 2 -hidroxi - 1 -metoxipropan- 2 -il) fenol se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 417a usando 2 -bromof enol (400 µ?, , 3.4 mmol) , n-butil-li tio en hexanos (1.6 M, 5.0 mL, 7.9 mmol) y me toxiace tona (412 uL, 4.48 mmol) . RMN 1K (400 MHz , CDC13) d ppm 1.64 (s, 3H) , 3.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 9.22 (s , 1H) . 644b. Se preparó 2- ( 1 , 2-dimetoxipropan-2-il) fenol de acuerdo al procedimiento descrito para 157a usando 644a (230 mg , 1.26 mmol) , p-TsOH (6 mg) y metanol (8 mL) en lugar de propanol. RMN- 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.70 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 3.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 3.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.89 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 8.69 (s, 1H) . 644c. 2- (2- (1 , 2 -dimetoxipropan- 2-il ) f enoxi ) - 3 -ni tropir idina se preparó a partir de 644b (43 mg , 0.20 mmol) y 2 -cloro-3 -ni tropiridina (44 mg, 0.28 mmol) como se describe en 2a. ( MH+ -Me OH ) = 287. 644d. 2- (2- (1 , 2 -dime toxipropan- 2 -il ) f enoxi ) piridin-3 -amina se preparó de 644c (50 mg, 0.15 mmol) , polvo de zinc (200 mg, 3.0 mmol) y cloruro de amonio (166 mg , 3.0 mmol) en metanol-acetato de etilo (1:1) como se describe en 62c. (M+H)+ = 289. El Ejemplo 644 se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando 644d (45 mg, 0.15 mmol) y fenilisocianato de 4-trif luorometoxi (30 µL , 0.20 mmol) . (M+H)+ = 492. RMN-1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.47 (s, 3H), 2.98 (s, 3H) , 3.17 (s, 3H) , 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 7.06 (m, 2H), 7.27 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H) , 7.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz , 1H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.64 (s, 1H), 9.63 (s, 1H) . Ejemplo 645 1- (2- (3, 3-dimetil-l-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-4-i loxi )piridin-3-il) -3- (4- ( tri f luorometoxi ) fenil)urea 645a. 4-hidroxi-3,3 -dimetil isobenzofuran-l(3H)-ona: A -78°C, se adicionó bromuro de metilmagnesio (3M en éter, 1.5 mL , 4.48 mmol) a una solución de anhídrido 3 -hidroxi - f tál ico (210 mg, 1.28 mmol, Fluka) en THF (5.0 mL) . La mezcla se agitó a -78°C durante 3.5 h y se adicionó una solución de HCl al 10 % y acetato de etilo. La solución acuosa separada se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anhidro) , se filtraron y evaporaron para dar un residuo que se purificó por HPLC de fase invertida. Se obtuvieron dos productos isoméricos y la estructura se confirmó con experimentos de nOe nmr . Los isómeros formados fueron 4 -hidroxi - 3 , 3 -dimeti 1 i sobenzo furan- 1 ( 3 H ) - ona y 7 -hidroxi - 3 , 3 -dimetilisobenzofuran-1 ( 3H) -ona y la relación fue (1:3) . 4-hidroxi-3 , 3 -dimetilisobenzofuran-1 ( 3H) -ona : RMN- 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.64 (s, 6H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 10.15 (br. s, 1H) . 7-hidroxi-3 , 3 -dimetilisobenzofuran-1 ( 3H) -ona : RMN- 1H (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.55 (s, 6H) , 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 10.10 (br . s , 1H) . 645b. 3 , 3-dimetil-4- (3-nitropiridin-2-iloxi ) isobenzofuran-1 (3H) -ona se preparó a partir de 645a (70 mg, 0.39 mmol) y 2-cloro-3-nitropiridina (80 mg, 0.51 mmol) como se describe en 2a. (M+H)+ = 301. 645c . 4- (3-aminopiridin-2-iloxi ) -3 , 3-dimetilisobenzofuran-1 (1H) -ona se preparó a partir de 645b (43 mg, 0.14 mmol), polvo de zinc (182 mg, 2.8 mmol) y cloruro de amonio (152 mg, 2.8 mmol) en metanol-acetato de etilo (1:1) como se describe en 62e. (M+H)+ = 271.
El Ejemplo 645 se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando 645c (34 mg, 0.12 mmol) y fenilisocianato de 4-trifluorometoxi (25 |IL, 0.16 mmol). (M+H) + = 474. RJN^H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.60 (s, 6H), 7.17 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.58 (m, 3H) , 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 8.58 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) . Ejemplo 646 1- (2- (2- (1- (ter-butildimetilsililoxi) -2-metilpropan-2-il ) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea 646a. 3 , 3-dimetilbenzofuran-2 (3H) -ona: A benzofuran-2 (3H) -ona (500 mg, 3.7 mmol) en THF (19 mL) a 0°C se adicionó el yodometano (1.16 mL, 18.5 mmol) seguido por el NaH (60 %, 372 mg, 9.31 mmol). La mezcla se dejó alcanzar a 23 °C y se agitó durante 64 horas. La mezcla se dividió entre HC1 1N y acetato de etilo, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. EL residuo se purificó por cromatografía instantánea (Biotage*01, silice, 15 % de acetato de etilo/85 % de hexanos) . ???-?? (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.44-7.47 (m, 1H) , 7.30-7.35 (m, 1H) , 7.20-7.23 (m, 1H) , 7.16-7.20 (m, 1H) , 1.43 (s, 6H) . 646b. 2- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) fenol : A una solución de 646a (681 mg, 4.2 mmol) en THF (14 mL) a 0°C se adicionó hidruro de aluminio de litio (239 mg, 6.3 mmol). La mezcla se dejó alcanzar 23 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con sal de Rochelle, se agitó durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se secaron y concentraron in vacuo. R N-1!-. (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.25 (6 H, s), 3.60 (2 H, d, J=4.55 Hz), 4.71 (1 H, t, J=5.05 Hz) , 6.69 (1 H, • td, J=7.45, 1.26 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=7.83 , 1.26 Hz), 6.97 (1 H, td, J=7.58, 1.52 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=7.71, 1.64 Hz) , 9.36 (1 H, s) . 646c. 2- (1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -2- metilpropan-2-il ) fenol : A una solución de 646b (680 mg, 4.8 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó imidazol (696 mg, 10.2 mmol). Se adicionó Ter-butilclorodimetilsilano (770 mg, 5.11 mmol) y se agitó a 23 °C durante 2 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Biotage1®, sílice, 5 % de acetato de etilo/95 % de hexanos) . RMN- i (400 MHz , DMSO-d6) d ppm -0.09 (6H, s) , 0.78 (9H, s) , 1.27 (6 H, s) , 3.78 (2 H, s) , 6.68 (1 H, td, J=7.45, 1.26 Hz) , 6.73 (1 H, dd, J8.08, 1.26 Hz) , 6.98 (1 H, td, J=7.58, 1.52 Hz) , 7.11 (1 H, dd, J=7.83, 1.52 Hz) , 9.28 (1 H, s) . 646d. 2- (2- (1- (ter-butildimetilsililoxi) -2-metilpropan-2-il) fenoxi) -3-nitropiridina se preparó de acuerdo a los procedimientos descritos para 2a usando 646c (801 mg, 2.96 mmol), 2-cloro-3-nitro-piridina (453 mg, 2.96 mmol) y carbonato de cesio (930 mg, 2.96 mmol). (M+H)+ = 403. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.13 (6 H s), 0.74 (9 H, s), 1.23 (6 H, s), 3.71 (2 H, s), 7.03 (1 H, dd, J=7.96, I.39 Hz), 7.18 (1 H, td, J=7.52, 1.39 Hz) , 7.25 (1 H, td, J=7.64, 1.64 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=7.83 , 4.80 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=7.83, 1.77 Hz) , 8.42 (1 H, dd, J=4.80, 1.77 Hz) , 8.58 (1 H, dd, J=8.08, 1.77 Hz) . 646e. 2- (2- (1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -2-metilpropan-2-il ) fenoxi ) piridin-3-amina se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 2b usando 646d (319 mg, 0.79 mmol). (M+H)+ = 403. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) 5 ppm -0.12 (6 H, s), 0.74 (9 s) , 1.23 (6 H, s) , 3.71 (2 H, s), 7.03 (1 H, dd, J=7.96, 1.39 Hz) , 7.18 (1 H, td, J=7.52, 1.39 Hz), 7.25 (1 H, td, J=7.64, 1.64 Hz) , 7.37 (1 H, dd, J=7.83, 4.80 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=7.83 , 1.77 Hz) , 8.42 (1 H, dd, J=4.80, 1.77 Hz), 8.58 (1 H, dd, J=8.08, 1.77 Hz).
El Ejemplo 646 se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando 646e (200 mg, 0.54 mmol) . (M+H)+ = 576. RMN^H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.09 (s, 6H) , 0.78 (s, 9H) , 1.29 (s, 6H) , 3.69 (s, 2H) , 6.95 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.47 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.52 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) . Ejemplo 647 1- [2- ( 2 - { 1 - [2- ( t er-But i 1 -dime t i 1 - s i lani loxi ) -e toxi ] -1 -me til - et i 1 } - f enoxi ) -piridin-3-il] -3- ( 4 -trif luorome toxi - fenil ) -urea 647a. 2 - [1- (2-Hidroxi-etoxi ) -1-metil-etil]-fenol se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 157a usando etilen-glicol . ( M-H ) ~ = 195; RMN- 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 1.65 (s, 6H) , 1.82 (m, 1H) , 3.46 (t, J = 4.52 Hz, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 6.83-6.88 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 8.45 (s, 1H) . 647b. 2- {1- [2- ( ter-Buti 1 -dimet il-silaniloxi ) -etoxi] -1-metiletil} -fenol : Una solución de 647a (242 mg, 1.23 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0°C se trató con cloruro de ter-butil-dimetilsililo (204 mg, 1.35 mmol) y luego con trietilamina (498 mg, 4.92 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó 17 horas a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano y agua, la capa orgánica se separó, se secó (Na2SC>4) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de tolueno en hexano (50 a 52 %) para dar 131 mg (34 % de rendimiento) de 647b como un aceite incoloro. (M-H)+ = 309; RM -1H (400 MHz, CDC13) d ppm 0.07 (s, 6H) , 0.90 (s, 9H) , 1.62 (s, 6H) , 3.39 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 6.80-6.87 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 8.49 (s, 1H) . 647c. 2- (2-{l- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -l-metiletil}-fenoxi) -3-nitro-piridina se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 157b usando 647b. (M+H)+ = 433 ; RMN-Hl (400 MHz, CDC13) 6ppm 0.02(s, 6H) , 0.88 (s, 9H) , 1.59 (s, 6H) , 3.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 7.0 (m, 1H) , 7.13 (m, IB), 7.26-7.31 ( , 2H) , 7.70 (m, 1H) , 8.33 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H) . 647d. 2-(2-{l-[2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etoxi] -l-metil}etil-l-fenoxi) -piridin-3-ilamina se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para Ejemplo 157c usando 647c. (M+H)+ = 403 ; RMN-1H (400 MHz, CDCI3 ) d ppm 0.04 (s, 6H) , 0.89 (s, 9H) , 1.60 (s, 6H) , 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.82 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.28 (m 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) . Ejemplo 647 se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 157 usando 647d. (M-H) = 605; RMN-XH (400 MHz , CDC13) d ppm 0.00 (s, 6H) , 0.82 (s, 9H) , 1.53 (s, 6H) , 3.39 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.98 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.82 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.16-7.21 (m, 3H), 7.38 (m, 1H) , 7.42 (m 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.61 (m, 1 H) , 8.75 (s, 1H) . Ejemplo 648 Ester 2- [1-metil-l- (2- {3- [3- (4-trif luorometoxi-fenil) -ureido] -piridin-2-iloxi}-fenil) -etoxi] -etílico del ácido toluen-4 -sul fónico 648a. l-(2-{2-[l-(2-Hidroxi-etoxi)-l-metil-etil]-fenoxi}piridin-3-il) -3- ( 4 -trif luorometoxi - f enil ) -urea : Una solución de l-[2-(2-{ 1 - { 2 - ( t er -Bu t i 1 -dime t i 1 -s i lani loxi ) -etoxi } - 1 -met i 1 } -f enoxi ) -piridin-3-il] -3- (4-tri f luorometoxi - f eni 1 ) -urea (173 mg, 0.29 mmol) en THF a temperatura ambiente y se trató con una solución de cloruro de tetrametilamonio (1M) en tetrahidrofurano (0.435 mi, 0.43 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con éter y agua, la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en tolueno (18 y 19 %) para dar 133 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido espumoso blanco. ( M-H ) = 490; RMN-1H (400 MHz, CDC13) d ppm, 1.58 (s, 6H), 2.62 (s(br) , 1H) 3.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.14- 7.20 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) , 7.51 (m 2H), 7.76 (m, 1H), 8.29 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.69 (m, 1H) . Ejemplo 648: Una solución de 648a (67 mg, 0.14 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se trató con trietilamina (21 mg, 0.21 mmol) y luego con p- toluenosulfonilcloruro (29 mg, 0.15 mmol) . La mezcla se agitó 30 minutos de 10° a 35° y se volvió a tratar con trietilamina (29 mg, 0.29 mmol) y cloruro de p- 1oluenesul foni lo (40 mg, 0.21 mmol) . La mezcla se agitó 1 hora a 35°C y 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en tolueno (de 15 a 17 %) para dar 76 mg (84 % de rendimiento) del Ejemplo 647 como un sólido espumoso blanco. (M-H)" = 645; RMN- XH (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.58 (s, 6H), 2.37(s, 3H) 3.44 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 5H) , 7.33-7.41 (m, 3H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.63 (m 2H), 7.77 (m, 1H), 8.02 (s, 1H ), 8.56 (m, 1H) . Ejemplo 649 1- {2- [2- ( 1-Metil-l-butoxi-etil ) -fenoxi ] iridin-3 -il } -3- ( 4-trifluorometoxif enil ) urea El Ejemplo 649 se preparó usando un procedimiento similar como se describe en el Ejemplo 157. (M-H)~ = 502 ; RMN-1H (400 MHz , CDC13) d ppm 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.30 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.67 (s, 6H) , 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (s, 1H) , 7.15-7.20 (m, 3H), 7.36-7.49 (m, 4H), 7.82 (m, 1H) , 8.20 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.17 (s, 1H) . Ejemplo 650 1- (2-{2- [1- ( 2 -Diisobu ilamino-etoxi ) -1-metil-etil]-fenoxi}-piridin-3-il)-3-(4 - tri f luorometoxi - feni 1 ) -urea 650a. 1- (2- {2- [1 -meti 1-1- ( 2 -mor folin-4-il -etoxi ) - eti 1 ] - fenoxi }-piridin-3-il) -3- ( 4 -trif luorometoxi-fenil ) -urea : Una solución del Ejemplo 648 (20 mg, 0.03 mmol) en dimetilformamida a temperatura ambiente se trató con trietilamina (5 mg, 0.045 mmol) y con morolina (4 mg , 0.045 mmol) . La mezcla se agitó 4 días a 45°C, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con ácido acético (0.050 mL) y se purifico por LC preparativa en YMC Pack C-18 usando un gradiente de acetonitrilo en ácido tr i f luoroacético (0.1 %) para dar 17 mg (82 %) del ejemplo como la sal de TFA. (M+H)+ = 561; RMN-1H (400 MHz , CDC13) d ppm 1.62 (s, 6H) , 2.88 (m, 2H) 3.14 (t, J = 5.2 Hz , 2H) , 3.50 (t, J = 5.2 Hz , 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.81-3.93 (m, 4H) , 6.92 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.14-7.19 (m, 3H) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.76 (m 1H) , 8.36 (s, 1H ) , 8.66 (m, 1H) , 9.31 (s , 1H) . El Ejemplo 650 (sal de TFA) se preparó usando un procedimiento similar como se describe en el E emplo 649 usando diisobutilamina . (M+H)+ = 603; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 0.99 (d, 12H) , 1.67 (s, 6H) , 2.09 (m, 2H) , 2.95-3.04 (m, 2H) , 3.24-3.33 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.15-7.26 (m, 4H) , 7.33-7.40 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.77 (m, 1H) , 8.47 (s(br), 1H) , 8.69 (m, 1H) . Ejemplo 651 1- (2-{2- [1- (2-Isobutilsulfanil-etoxi ) -1-metil-etil ] -fenoxi}-piridin-3-il) -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -urea Una solución del Ejemplo 648 (15 mg, 0.023 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con 2-metil-l-propanotio (3 mg, 0.035 mmol) e hidruro de sodio (60 %) (1 mg, 0.025 mmol). La mezcla se agitó 10 minutos a temperatura ambiente y 15 minutos a 40°C, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío. El resido se purificó por LC preparativa en YMC Pack C-18 usando un gradiente de acetonitrilo en ácido trif luoroacético (0.1 %) para dar 10 mg (78 %) del Ejemplo 651. ( M-H ) = 562; RMN-1H (400 MHz , CDC13) d ppm 0.87 (d, J = 7.1 Hz , 6H) 1.63 (s, 6H) , 1.66 (m, 1H) , 2.33 (d, = 7.2 Hz, 2H) 2.76 (t, J = 5.7 Hz ,2H) , 3.49 (t, J= 5.7 Hz , 2H) 7.04 (m, 1H) , 7.17-7.20 (m, 3H) , 7.36-7.42 (m, 2H) 7.56 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.81 (m 7.93 (m, 1H) 8.62 (m, 1H) , 8.72 (s , 1H) . Ejemplo 652 1- [2- (2- {1-Metil-l- [2- ( pir i din- 2 - i 1 sul f ani 1 ) -etoxi] -fenoxi}-piridin) - 3 - i 1 ] -3- (4-tri f luorome t oxi - f eni 1 ) -urea Ejemplo 652 se preparó usando un procedimiento similar al como se describe en el Ejemplo 651 usando 2 -mercapt opir idina . (M+H)+ = 585; 1.14 RMN- 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 1.54 (s, 6H) , 3.43-3.48 (m, 4H) , 6.99-7.03 (m, 2H) , 7.11-7.14 (m, 3H) , 7.19 (m, 1H) , 7.26-7.32 (m, 2H) , 7.37-7.47 (m, 4H) , 7.77 (m, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 8.45 (m, 1H) , 8.63 (m, 1H) , 8.68 ( s , 1H) .
Ejemplo 653 1-[2-(2-{1-[2- (Furan-2 -ilmetilsulfanil ) -etoxi] -1-metil-etil}-fenoxi) -piridin-3-il] -3- ( 4 -tri f luorometoxi - feni 1 ) -urea El Ejemplo 653 se preparó usando un procedimiento similar como se describe en el Ejemplo 651 usando 2 - furanmetanot iol . (M+H)+ = 588; R N-1!! (400 MHz, CDCl 3 ) d ppm 1.65 (s, 6H) , 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 6.04 (m, 1H) , 6.21 (m, 1H) ,7.06 (m, 1H) , 7.18-7.24 (m, 3H) , 7.37-7.45 (m, 3H) , 7.55 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 8.63 (m, 1H) , 8.66 (s, 1H) . Ejemplo 654 l-[2-(2-{l-Metil-l-[2- ( 2 -met il -propan- 1 -sul f ini 1 ) -etoxi) -etil}-fenoxi) -piridin-3-il] -3- ( 4 -trif luorometoxi - fenil ) -urea Una solución de 1 - ( 2 - { 2 - [ 1 - ( 2 -i sobut i lsulfanil-etoxi ) -1-metil-etil] -fenoxi} -pi idin- 3 - i 1 ) - 3 - ( 4 - tri f luorometoxi - f eni 1 ) -urea (3.2 mg, 0.0056 mmol) en diclorometano (1 inL) a -20°C se trató gota a gota con una solución de ácido 3-cloroperbenzoico (80 %, 2 mg, 0.0092 mmol) in diclorometano (1 mL) y la mezcla se agitó 45 minutos a -20°C. La mezcla se trató con una solución de bicarbonato de sodio (saturado) se diluyó con diclorometano y la capa orgánica separó, se seco (NaS04) , se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en tolueno (15 y 16 %) para dar 2.0 mg del Ejemplo 654. (M+Na+CH3CN) += 642; RMN^H (400 MHz, CDC 13 ) d ppm 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.25 (m, 1H) , 3.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.66 (t, J = 5.4 Hz , 2H), 6.92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H) , 7.17-7.22 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.44(m, 1H) , 7.58 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.06 (s, 1H) , 8.52 ( s , 1H) , 8.75 (m, 1H) . Ejemplo 655 l-[2-(2-{l-Metil-l-[2- (piridina- 2 - sul f oni 1 ) -etoxi] -et i 1 } - f enoxi ) -piridin-3-il] -3- (4 - tri f luorornetoxi -feni 1 ) -urea El Ejemplo 655 se preparó usando un procedimiento similar como se describe en el Ejemplo 654 usando el Ejemplo 652. (M+H)+ = 617; RMN- 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 1.34 (s, 6H), 3.62 (m 2H), 3.70 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 7.08-7.13 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 2H) , 7.43 (m 1H) , 7.60 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.81 (m 1H) , 8.01 (m, 1H) , 8.30 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.65 (s , 1H) , 8.69 (m, 1H) .
El Ejemplo 656 se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 634 (usando 634a como material de inicio) . Se prepararon los Ejemplos 657 a 680 de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 632 (usando 238f como material de inicio) . Ejemplo 681 1- (2- (2-ter-butilf enoxi ) pir idin- 3 - i 1 ) -3- (4-vinilf enil ) urea El Ejemplo 681 se aisló de las condiciones de reacción del Ejemplo 21. C24H25 3O2 [M+H]+ 388.19. Las Tablas 1-6 a continuación resumen los ejemplos de los compuestos preparados en la presente invención . Tabla 1 Ej . Y R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS NO. (M+1) 1 0 H H t-BU H H 2-i-Pr-Ph 404.67 4 0 H H 0- t-Bu H H 2-t-Bu-Ph 434 38 5 0 H H F H H 2-CF3-Ph 410 13 6 O H H F H H 3-Et-Ph 370 43 7 0 H H F H H 3 -Ph-Ph 418 37 8 0 H H F H H 2-i-Pr-Ph 384 43 9 0 H CF3 H H H 3-CF3-Ph 404 11 10 0 H Cl Me H H 3-CF3-Ph 422 08 11 0 H CF3 Cl H H 3-CF3-Ph 476 06 12 o H H H 3-CFj-Ph 424 11 13 0 H Cl F H H 3-CF3-Ph 426 04 14 0 H H Ph H H 3-CF3-PI1 450 15 15 0 H H t-Bu H H 3-CF3-PI1 430 16 16 0 H F F H H 3-CFj-Ph 410 08 17 0 H H Bn H H 3-CF3-Ph 464 16 18 0 H H Ph H H 2-i-Pr-Ph 424 60 19 0 H H OCF3 H H 2-i-Pr-Ph 432 57 Ej . Y R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS NO. (M+l) 20 O H H t-Bu H H 2-i-Pr-Ph 404.67 21 0 H H Ph H H 2-t-Bu-Ph 438.26 22 0 H H t-Bu H H 2-t-Bu-Ph 418.32 23 O H H Me H H 2-t-Bu-Ph 376.68 24 0 H H t-Bu H H 3-t-Bu-Ph 418.68 25 0 F H Cl H H 2-t-Bu-Ph 414.34 26 0 F H Me H H 2-t-Bu-Ph 394.41 27 S H H Me H H 2-t-Bu-Ph 392.40 28 O H H NME2 H H 2-t-Bu-Ph 405.22 29 0 H H OCF3 H H 2-Pr-Ph 432.10 30 0 H H CF3 H H 2-t-Bu-Ph 430.17 31 0 H H OMe H H 2-t-Bu-Ph 392.20 32 0 H H OPh H H 2-t-Bu-Ph 454.35 33 0 H H O-i-Pr H H 2-t-Bu-Ph 420.20 34 0 H H OCF3 H H 2-OCF3-Ph 474.21 35 0 H H NME2 H H 2-OCFj-Ph 432.21 36 0 H H t-Bu H H 2-OCF3-Ph 446.31 37 0 H H O-t-Bu H H 2-OCF3-Ph 462.31 38 0 H H H 2-t-Bu-Ph 413.34 39 0 H H NHPh H H 2-t-Bu-Ph 453.06 Ej MS No ( +l) 40 O H H H 2-t-Bu-Ph 479.23 Et 41 0 H H Net2 H H 2-t-Bu-Ph 433. .25 42 0 H H H H 2-t-Bu-Ph 447. .24 43 0 F H F H H 3-CF3-Ph 410. .09 44 0 H H -CH2C02 e H H 2-t-Bu-Ph 434. .29 54 0 F H 2-CH2N(Me)2-Ph H H 2-t-Bu-Ph 513 28 55 0 F H H H 2-t-Bu-Ph 4S5 33 Ej. Y R1 R2 R3 R4 Rs R6 MS No. (M+l) 102 0 H H H H 2-t-Bu-Ph 446.14 103 0 H H OCF3 H H 2-SiMe3-Ph 462.05 104 0 H H 0CF3 H H 3-SiMe3-Ph 462.27 105 0 H H t-Bu H H 2-SiMe3-Ph 434.33 106 0 H H OCF3 H H 2-ciclopentil- 458.30 113 0 F H O-i-Pr H H 2-t-Bu-Ph 438.2 114 0 H Br OCF3 H H 2-t-Bu-Ph 524.1 119 O H N02 OCF3 H H 2-t-Bu-Ph 491.2 120 O H H H H 2-t-Bu-Ph 428.15 Ej . Y R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS 126 0 H H OCFJ H H 2-S (i-Pr) -Ph 464.26 127 0 H H OCFJ H H 2-I-Ph 516 128 0 F H H H 2-t-Bu-Ph 486 ?y 133 0 H H » 2-t-Bu-Ph 403.09 Ej R R MS Ej R1 R2 R R4 R5 MS 162 O H H *OCF, H H 2-vinil-Ph 416 163 O H H OCF, H H 430 Ej . Y R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS No. (M+l) 164 0 H H OCF3 H H 430 (M- EtOH) 165 0 H H OCF3 H 516 280 O F H Me H H 3-CF3-Ph 406.55 281 0 F H Cl H H 3-CF3-Ph 426.45 282 0 H H Me H H 2-t-Bu-Ph 375.24 283 0 H Me H H H 2-t-Bu-Ph 375.25 284 0 H Cl Me H H 2-t-Bu-Ph 410.6 285 0 H H Br H H 2-t-Bu-Ph 440.48 286 0 H Cl Me H H 2-t-Bu-Ph 410.59 287 O H H Br H H 2-i-Pr-Ph 426.5 288 0 H Me Me H H 2-t-Bu-Ph 390.67 289 0 H H OCF3 H H 3-i-Pr-Ph 432.56 290 0 H H Me H H 2-i-Pr-Ph 362.69 291 0 H Cl Cl H H 2-t-Bu-Ph 428.34 (M-H) 292 0 H H Me H H 2-Pr-Ph 362. 14 293 0 H Me Me H H 2-i-Pr-Ph 376. 69 294 0 F H F H H 2-t-Bu-Ph 398. 43 295 0 H Cl Me H H 2-i-Pr-Ph 396 .6 296 0 H H Me H H 2-i-Bu-Ph 376. 15 Ej. Y R1 R2 R3 R4 Rs R6 MS No. (M+l) 297 0 H H OCF3 H H 2-Et-Ph 415.69 (M-H) 298 O H H Ph H H 3-i-Pr-Ph 42 .61 299 0 H H Me H H 3-t-Bu-Ph 376.67 300 0 H Cl Cl H H 3-t-Bu-Ph 430.49 301 0 H H Br H H 3-t-Bu-Ph 440.48 302 0 H Me Me H H 2-Et-Ph 362.68 303 0 F H F H H 3-t-Bu-Ph 398.43 304 O H H t-Bu H H 3-Et-Ph 390.68 305 O H H Ph H H 3-Et-Ph 410.61 306 O H Cl Cl H H 3-i-Pr-Ph 415.61 (M-H) 307 0 H H Me H H 3-Ph-Ph 396.61 308 O H Me Me H H 3-t-Bu-Ph 390.68 309 O H H 0CF3 H H 2-i-Pr-Ph 446.04 310 O H H Me H H 3-Et-Ph 348.68 311 O F H F H H 3-i-Pr-Ph 384.42 312 O H H Ph H H 2-Et-Ph 410.63 313 O H H OCF3 H H 3-Et-Ph 415.62 (M-H) 314 O H Me Me H H 2-i-Pr-Ph 376.68 315 0 H H t-Bu H H 2-Et-Ph 390.69 316 O H Cl Me H H 3-Et-Ph 382.6 Ej . Y R1 R2 R3 R4 Rs R6 MS No. (M+l) 317 0 F H F H H 2-OCFj-Ph 426.29 318 0 H H Ph H H 3-Ph-Ph 458.54 319 0 H H Ph H H 2-OCF3-Ph 466.48 320 0 H Cl Me H H 3-Et-Ph 382.6 321 O H H OCF3 H H 2-t-B -5-Me-Ph 460.2 322 0 H Me Me H H 2-OCFj-Ph 418.57 323 0 H H Me H H 2-Et-Ph 348.68 324 0 H H Me H H 2-i-Pr-5-Me-Ph 375.95 325 0 H H Br H H 3-Et-Ph 412.49 326 0 H • H OCF3 H H 2-i-Pr-5-Me-Ph 446.14 327 0 H H OCF3 H H 3-Ph-Ph 466.46 328 0 F H F H H 2-Et-Ph 370.43 329. 0 H H Br H H 3-Ph-Ph 460.42 330 0 H H Ph H H 3-t-Bu-Ph 438.62 331 0 H Cl Cl H H 3-Et-Ph 402.52 332 O H H Br H H 2-Et-Ph 410.17 (M-H) 333 0 H Me Me H H 2-Et-Ph 362. .69 334 0 H Cl Cl H H 2-i-Pr-Ph 416. .51 35 0 H H t-Bu H H 3-Ph-Ph 438. .62 36 0 F H F H H 2-Ph-Ph 418. .35 37 0 F H F H H 3-OCF3-Ph 426. .31 Ej . Y R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS No. (M+l) 338 0 F H F H H 3-CF3-Ph 409.01 339 0 F H F H H 2-F-3-CF3-Ph 428.3 340 0 F H F H H 1-naftilo 392.39 341 O F H F H H 2-Br-Ph 418.42 (M-H) 342 0 F H F H H 2-Cl-5-CF3-Ph 444 .23 343 O H Me Me H H 3-Ph-Ph 410 .62 344 O F H F H H 2,3-di-Cl-Ph 410 .26 345 0 F H F H H 3-Me-Ph 356 .48 346 0 H Cl Cl H H 3-Ph-Ph 450 .53 347 0 H H OCF3 H H 2-t-Bu-4-Me-Ph 460 .15 348 O F H F H H 2-Me-Ph 356 .49 349 O F H F H H 2,6-di-Me-Ph 370 .12 350 O H Cl Cl H H 2-Et-Ph 402 .51 351 O H H Me H H 2 - t-Bu- 380 .42 ciclohexilo (M-H) 352 O F H F H H 2-F-5-CF3-Ph 426 .32 (M-H) 353 NH H H OCF3 H H 2-t-Bu-Ph 446 .12 354 O F H Br H H 2-CF3-Ph 470 .14 355 O F H Br H H 2-t-Bu-Ph 458 .23 356 O H H -C(Me)2C02Me H H 2-t-Bu-Ph 478 .29 57 O H H -C (CF3) 2QH H H 2-t-Bu-Ph 528.27 Ej. Y R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS NO. (M+l) 358 0 H H -C(ME)2CH2OH H H 2-t-Bu-Ph 434.40 362 O H H Me H H 2-CF3-Ph 388.22 363 0 H H OCF3 H H 2-CF3-Ph 458.23 67 o F H H H H 3-CF3-Ph 392.11 368 0 H H OMe H H 3-CF3-PI1 404.04 369 o H H OPh H H 3-CFj-Ph 466.10 70 o H H Me H H 3-CF3-Ph 388.13 71 o H Cl H H H 3-CF3-Ph 408.09 72 o H Cl Cl H H 3-CF3-Ph 441.96 (M-H) 73 o H Me H H H 3-CF3-PI1 388.13 Ej . Y R1 R2 R3 R4 Rs R6 MS No. (M+l) 374 0 H H Br H H 3-CF3-Ph 452.02 375 0 H H F H H 3-CF3-Ph 392.09 376 0 H H Cl H H 3-CFj-Ph 408.08 377 0 H H CF3 H H 3-CF3-Ph 442.10 378 0 F H H F H 3-CF3-Ph 410.08 379 0 H Cl H Cl H 3-CF3-Ph 442.02 380 0 H Me Me H H 3-CF3-Ph 402.13 381 0 H Me H Me H 3-CF3-Ph 402.12 382 0 H H OCF3 H H 3-CFj-Ph 458.1 383 0 H F Me H H 3-CF3-Ph 406 384 0 H H OCH2Ph H H 3-CF3-Ph 480.15 385 0 F H H Me H 3-CF3-Ph 406.10 386 0 H H OCHF2 H H 3-CF3-Ph 440.09 387 o H OPh H H H 3-CF3-Ph 466.12 389 0 ' H Cl OMe H H 3-CF3-Ph 438. .07 390 0 H F H F H 2-t-Bu-Ph 410. .09 391 0 F H H H H 2-t-Bu-Ph 380 , .19 92 0 Cl H H H H 2-t-Bu-Ph 396. .15 93 0 OH H H H H 2-t-Bu-Ph 378. .19 94 0 H CN H H H 2-t-Bu-Ph 387. .20 95 0 H Cl H H H 2-t-Bu-Ph 396. .17 E · Y R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS No. (M+l) 396 0 H Cl OMe H H 2-t-Bu-Ph 426.17 397 o H Cl H H OM 2-t-Bu-Ph 426.17 e 398 o H OMe H H H 2-t-Bu-Ph 392.20 399 o H Me H H H 2-t-Bu-Ph 376.21 400 o H H CN H H 2-t-Bu-Ph 387.19 401 o H H Cl H H 2-t-Bu-Ph 396.15 402 o H H COMe H H 2-t-Bu-Ph 404.20 403 o H OPh H H H 3-CF3-Ph 454.21 404 o H OCF3 H H H 2-t-Bu-Ph 458.10 405 o H Cl H OM H 2-t-Bu-Ph 426.16 e 406 o H Ph H H H 2-t-Bu-Ph 438.24 407 o H Ph H H H 3-CF3-Ph 450.15 408 o H H ciclohexilo H H 2-t-Bu-Ph 454.53 (M-H) 409 o H H H H H 2-t-Bu-Ph 360.19 410 O H F H H H 2-t-Bu-Ph 378.18 411 o H CF3 H H H 2-t-Bu-Ph 430.16 412 O H CF3 Cl H H 2-t-Bu-Ph 462.14 ?? ?? ?? E j . No . MS (M 551.26 593.6 609.43 571.49 483.39 537.19 526.15 537.19 ?? ?? ?? 339 25 25 25 ?? ?44 ?? ?? ?? ?? 25 ?? Tabla 3 Ej . R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 MS No. (M+l) 56 H H O-t-Bu 2-t-Bu-Ph Cl H H 468.33 57 H H O-t-Bu 2-t-Bu-Ph CN H H 459.38 58 H H OCF3 2-t-Bu-Ph OMe H H • 476.20 59 H H t-Bu 2-t-Bu-Ph SMe H H 464.37 60 H H OCF3 2-t-Bu-Ph NHMe H H 475.32 61 H H OCF3 2-t-Bu-Ph H Me H 460.28 62 H H OCF3 2-t-Bu-Ph H Cl H 480.2 63 H H t-Bu 2- t-Bu-Ph H CN H 443.3 64 F H F 2-t-Bu-Ph OMe H H 428.20 65 H H t-Bu 2-t-Bu-Ph Cl H H 452.23 66 H H OCF3 2-t-Bu-Ph Br H H 52 .12 67 H H Me 2- t-Bu-Ph NHMe H H 405.35 68 H H NME2 2-t-Bu-Ph CN H H 430.39 69 H H t-Bu 2-t-Bu-Ph CN H H 443.39 70 H H OCF3 2-t-Bu-Ph CN H H 471.26 71 H H NMe2 2-t-Bu-Ph SMe H H 451.37 Ej . 1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 MS NO. (M+l) 72 H H t-Bu 2-t-Bu-Ph H e H 432.42 73 H H O-t-Bu 2-t-Bu-Ph H Me H 448.40 74 H H O-t-Bu 2-t-Bu-Ph OMe H H 464.35 ?? Ej . R1 R2 R3 R R7 MS 504 H H OCF, 2-t-Bu-5-Me-Ph OMe H H 487.78 (M-H) 505 H H OCF3 2-Pr-Ph OMe H H 462 , .04 508 H H Me 2-t-Bu-5-Me-Ph O e H H 420 .2 509 H H Me 2-i-Bu-5-Me-Ph O e H H 406. 17 510 H H Me 2-Pr-Ph OMe H H 392. 12 511 H H Me OMe H H 406.17 Ej . R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 MS 513 H H ' t-Bu 2-t-Bu-Ph O e H H 448.30 514 H H Me 2-t-Bu-Ph OMe H H 406.27 515 H H Me 2- t-Bu-Ph H H Me 390.24 516 F H F 2-t-Bu-Ph H H Me 412.23 517 H H Ph 2- t-Bu-Ph OMe H H 468.20 518 H H Ph 2-t-Bu-Ph H H e 452.26 519 H H t-Bu 2- t-Bu-Ph OH H H 434.29 520 H H OCF3 2- t-Bu-Ph OH H H 462.17 521 H H Me 2- t-Bu-Ph Br H H 454.14 522 H H t-Bu 2- t-Bu-Ph Br H H 496.20 523 H H Me 2- t-Bu-Ph Cl H H 410.22 524 H H OCF3 2- t-Bu-Ph Cl H H 480.13 525 H H CF3 2- t-Bu-Ph Cl H H 46 .15 526 H H CF3 2- t-Bu-Ph Br H H 508.14 527 H H Me 2- t-Bu-Ph NME2 H H 419.39 528 H H OCF3 2- t-Bu-Ph NME2 H H 489.32 529 F H Br 2- t-Bu-Ph Cl H H 493.21 530 F H Br 2- t-Bu-Ph OMe H H 488.26 531 H H Cl 2- t-Bu-Ph CN H H 421.31 Ej . R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 MS No. (M+l) 532 H H OCF3 2-t-Bu-Ph imidazol- H H 512.36 1-ilo 533 H H t-Bu 2-t-Bu-Ph imidazol - H H 484.41 1-ilo 534 H H Cl 2-t-Bu-Ph imidazol - H H 462.30 1-ilo 535 H H t-Bu 2-t-Bu-Ph C02Me H H 476.39 536 H H OCF3 2-t-Bu-Ph C02Me H H 504.34 541 H H O-t-Bu 2- t-Bu-Ph H CF H 502.37 Ej . R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 S 546 H H O-t-Bu 2-OCF3-Ph Br H H 540.18 547 H H Me 2-OCFj-Ph Br H H 482.13 552 H H O-t-Bu 2-t-Bu-Ph H Cl H 468.29 553 H H t-Bu 2- t-Bu-Ph H Cl H 452.30 554 H H OCF, H Br H 538.15 Ej . R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 MS No. (M+l) 555 H H Me 2-t-Bu-Ph H Br H 454.19 556 H H t-Bu 2- -Bu-Ph H Br H 496.24 557 H H OCF3 2-t-Bu-Ph H Br H 524.17 558 H H O-t-Bu 2-t-Bu-Ph H CN H 459.32 559 H H Me 2-t-Bu-Ph H CN H 401.28 560 H H t-Bu 2-OCF3-Ph Br H H 524.16 565 H H Me 2-OCF3-Ph CN H H 429. .16 566 H H OCF3 2-OCF3-Ph CN H H 499. .15 567 H H Me H Cl H 424.19 Ej . R1 R2 R7 R8 R9 MS No. (M+l) 571 H H O-t-Bu 2-t-Bu-Ph H Br H 512.22 574 H H OCF, 2-t-Bu-Ph H CN H 471.24 575 H H t-Bu 2-t-Bu-Ph H H 475.37 CH2 H(C=0)H 576 H H Me 2-t-Bu-Ph H CF H 444.24 577 H H t-Bu 2-t-Bu-Ph H CF H 486.29 Ej . R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 MS No. (M+l) 578 H H OCF3 2-t -Bu-Ph H CF H 514.23 3 579 H H t-Bu 2-OCF3-Ph CN H H 471.23 Tabla 3a ?? . No ¦ R° MS (M+l) 677 561 ?? Ej . R1 R2 R3 B R6 MS 90 H H Me 2- -Bu-Ph 376.28 Ej . R1 R2 R3 B R6 MS Tabla 5 Ej . X A Re MS Ej . W X A R6 MS Ej . W X A R6 MS 98 0 -CH2- 2- t-Bu-Ph 452.30 Ph Ej. X A R6 MS No. (M+l) 599 0 -CH2- 2- t-Bu-Ph 452.10 (M-H) 07 0 -CH2CH2-t-Bu _ 2- t-Bu-Ph 370.22 08 0 -CH2- 2- t-Bu-Ph 409.96 Cl MS 25 ?77 Utilidad Los compuestos de la presente invención son agentes antiplaquetas y de esta manera son útiles para mantener la fluidez de la sangre. Adicionalmente , los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con las plaquetas. Como se usa en la presente, el término "trastorno asociado con las plaquetas" se refiere a cualquier trastorno el cual puede ser prevenido, parcialmente aliviado o curado por la administración de un agente anti -plaquetas . Así, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de varios trastornos asociados con plaquetas que incluyen: condiciones tromboembólicas o trombóticas; síndromes coronarios agudos (tales como enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio (MI) , angina inestable y MI de Onda no Q) ; choque tromboembólico (tal como aquel que resulta de fibrilación arterial o de trombos murales ventriculares (fracción de expulsión baja) ; trombosis de vena (que incluye trombosis de vena profunda) ; trombosis arterial; trombosis cerebral; embolismo pulmonar; embolismo cerebral; enfermedad arterial oclusiva periférica (por ejemplo, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, isquemia crítica de pierna, prevención de amputación, prevención de morbilidad cardiovascular tal como MI, apoplejía o muerte); las consecuencias tromboembólicas de cirugía, cardiología o inmovilidad de intervención; consecuencias tromboembólicas de medicación (tales como anticonceptivos orales, reemplazo de hormona y heparina) ; consecuencias trombóticas de enfermedad vascular ateroesclerótica y ruptura de placa ateroesclerótica que lleva a isquemia de tejido; prevención de formación de placa ateroesclerótica; ateroesclerosis de trasplante; complicaciones tromboembólicas de embarazo que incluyen pérdida fetal; consecuencias tromboembólicas de trombofilia (por ejemplo, Factor V Leiden, y homocistinenimia) ; consecuencias protrombóticas y/o complicaciones de cáncer; prevención de trombosis en superficies artificiales (tales como endoprótesis vascular, oxigenadores de sangre, derivación, puertos de acceso vascular, injertos vasculares, válvulas artificiales, etc.): coagulopatías (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (DIC) ) ; síndromes de coagulación, ateroesclerosis de remodelación vascular, restenosis e infección sistémica; prevención de metástasis e implantación de tumor; complicaciones diabéticas que incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía; inflamación; isquemia (tal como aquella que resulta de oclusión vascular, infarto cerebral,. apoplejía y enfermedades vasculares cerebrales relacionadas); síndrome de Kasabach-Merritt ; fibrilación atrial; alargamiento ventricular (que incluye miopatía cardiaca dilatada e insuficiencia cardiaca) , restenosis (por ejemplo, después de lesión arterial inducida ya sea endógenamente o exógenamente) . Además de actuar como agentes anti -plaquetas , los compuestos de la presente invención también pueden encontrar utilidad en una variedad de otras aplicaciones que incluyen como inhibidores de la resorción ósea tal como la encontrada en varias condiciones osteoporóticas , como inhibidores de secreción de insulina en condiciones de hiperinsulinemia, como agentes vasoconstrictores tales como aquellos usados en casos de choque hipovolémico o séptico, como inhibidores de relajación de músculo liso tal como para el tratamiento de incontinencia o en otros casos donde la inhibición de transmisión del nervio simpático sería de beneficio terapéutico tal como nocicepción o regeneración de tejido neuronal . Estas y muchas otras utilidades potenciales para los antagonistas de P2Yi se han revisado recientemente (Burnstock, G. y Williams, M. J. Pharm. Exp. Ther. 2000, 295, 862-9) y se sugieren en la presente. Los compuestos de la presente invención adicionalmente pueden ser útiles como agentes y adyuvantes de diagnóstico. Por ejemplo, los compuestos presentes pueden ser útiles en el mantenimiento de la reactividad de la sangre completa fraccionada que contiene plaquetas tal como se requiere para prueba biológica y analítica o transfusiones. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para mantenimiento de abertura de los vasos sanguíneos en conjunto con cirugía vascular que incluye injerto de derivación, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y abertura de endoprótesis vascular, implante y trasplante de órgano, tejido y célula. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el mantenimiento de la abertura de vasos sanguíneos en conjunto con cardiología de intervención o cirugía vascular que incluye injerto de derivación, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y abertura de endoprótesis vascular, implante y trasplante de órgano, tejido y célula. Ensayos P2Yi A. Ensayo de enlace. Se usó un ensayo de enlace de membrana para identificar inhibidores de [33P] 2MeS-ADP que enlazan a receptores P2Yi humanos clonados . El clon cADN para P2Yi humano se obtuvo de Incyte Pharmaceuticals y su secuencia se confirmó por técnicas establecidas (para un compendio de técnicas usadas ver Ausubel, F. y colaboradores, Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley and Sons, NY, NY) . Las secuencias de codificación esencial se subclonaron en pCADN 3.1 (Invitrogen) para producir un constructo de expresión P2Yi. Este constructo fue luego transfectado en la línea de célula de riñon embriónica humana HEK-293 y los transfectantes estables seleccionados en Genetcin® (G418 sulfato, Life Technologies) . Se separaron por exclusión varias líneas para actividad de enlace y una (HEK293 #49) seleccionada para caracterización adicional. Las membranas se separaron por crecimiento de HEK293 #49 en platos de 150 mm en D EM/10% FBS en la presencia de 1 mg/ml de G418 hasta que las células fueron 80-90 % confluentes. Luego se lavaron las placas con D-PBS frío (4°C) dos veces y las células cosechadas por desecho en 10 mL de D-PBS. Las células se sedimentaron por centrifugación (1000 g, 10 min, 4°C) y los sedimentados resultantes se volvieron a suspender en Amortiguador de Lisis (10 mM Tris (7.4), 5 mM MgCl2 que contiene cóctel inhibidor de proteasa Complete® (Roche Cat #1873580) como se recomienda por el fabricante) . La suspensión fue luego homogenizada en un homogenizador Dounce (10-15 golpes; mortero B, en hielo) y el homogeneizado giró en l,000g, 4°C, 5 min para sedimentar los restos grandes. El sobrenadante se centrifugó en 150000 g, 4°C, por 1 hora y el sedimentado de membrana resultante se volvió a suspender en 0.5-lmL de Solución Amortiguadora B (15 mM HEPES (7.4), 145 mM NaCl, 0.1 mM de MgCl2, 5 mM EDTA, 5 M de KC1) y se almacenó a -70 °C hasta su uso. Las reacciones de enlace se realizan en Placas de Flash WGA (Perkin Elmer Life Sciences, Cat #SMP105A) en un volumen de 200 µ??. que contiene -45 fmol de receptor ?2?? (5 µ9 de proteína total), 0.5 nM [33P] 2MeS-ADP (PerkinElmer; 2,000 Ci/mmol) , y varias concentraciones del compuesto de prueba (usualmente entre 50µ? y 10 pM) en solución amortiguadora B que contiene DMSO al 1 % . Las reacciones se permitieron avanzar hasta completar a temperatura ambiente por 1 hora y luego la solución acuosa se aspiró. Las placas se sellaron y el [33P] residual se unió a la placa determinada por conteo de escintilación. Las curvas de respuesta a la dosis (IC50) se establecieron por regresión no linear (XLFit, ID Business Solutions Ltd.) y las constantes de enlace (Ki) se calcularon usando la relación Cheng-Prusoff (Ki=IC50/ (1+L/Kd) en la cual un ¾ para 2MeS-ADP para el receptor P2Yi se determinó que es 1.4 nM. En general, los compuestos preferidos de la presente invención, tal como los compuestos particulares descritos en los ejemplos anteriores, se han identificado que exhiben Ki de igual a o menos de 10 µ? en el ensayo de enlace P2Yi, demostrando por ello estos compuestos preferidos de la presente invención como moduladores especialmente efectivos de la actividad P2Yi . Los compuestos más preferidos tienen Ki de igual a o menos de 0.5 µ?, preferiblemente igual a o menos de 1 µ?, más preferiblemente igual a o menos de 0.5 µ?. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación uno con otro, o con otros agentes anti-plaquetas . Adicionalmente, los compuestos presentes pueden ser usados en combinación con uno o más de varios agentes terapéuticos diferentes, que incluyen: agentes antiarrítmicos; agentes antihipertensivos ; agentes antitrombóticos y/o antitrombolíticos ; bloqueadores de canal de calcio (tipo L y tipo T) ; glicósidos cardiacos; diuréticos; antagonistas de receptor mineralocorticoide ; inhibidores de fosfodiesterasa; agentes de disminución de colesterol/lípido y terapias de perfil de lípido; agentes antidiabéticos; antidepresivos; agentes anti-inflamatorios (esteroidal y no esteroidal) ; agentes anti-osteoporosis ; terapias de reemplazo de hormona; anticonceptivos orales; anticoagulantes; agentes anti -obesidad; agentes anti-ansiedad; agentes antiproliferativos ; agentes antitumor; agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagal y antiúlcera; hormona de crecimiento y/o secretagogos de hormona de crecimiento; miméticos de tiroides (que incluyen antagonistas de receptor de tiroides) ; y agentes anti-infecciosos; agentes antivirales; agentes antibacterianos; y agentes antihongos. Los ejemplos de agentes antiarrítmicos apropiados para uso en combinación con los compuestos actuales incluyen: agentes Clase I (tales como propafenona) ; agentes Clase II (tales como carvadiol y propranolol) ; agentes Clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida) ; agentes Clase IV (tales como ditiazem y verapamil) ; abridores de canal de K+ tales como inhibidores de IACh e inhibidores de IKUr (por ejemplo, compuestos tales como aquellos desglosados en la Publicación de la Solicitud de E.U.A. US 20030022890. Los ejemplos de agentes antihipertensivos para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bloqueadores alfa adrenérgicos ; bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil) ; diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida , politiazida, benztiazida, tricrinafen de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amiloride, spironolactona) ; inhibidores de renina; inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril) ; antagonistas receptor de AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) ; antagonistas de receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las Patentes de los EUA Nos. 5,612,359 y 6,043,265); antagonistas de ET/AII Dual (por ejemplo, compuestos descritos en WO 00/01389) ; inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP) ; inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores de NEP-ACE dual) (por ejemplo, omapatrilat, gemopatrilat y nitratos) y bloqueadores ß (por ejemplo, propanolol, nadólo, o carvedilol) . El término agentes antiplaquetas (o agentes inhibidores de las plaquetas) , como se usa en la presente significa agentes que inhiben la función de la plaqueta, por ejemplo, al inhibir la agregación, adhesión o secreción granular de las plaquetas. Los agentes incluyen pero no se limitan a los diversos fármacos anti-inflamatorios no esteroidales conocidos (NSAIDS) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los NSAIDS, aspirina (ácido acetil salicílico o ASA) y el piroxicam se prefieren. Otros agentes inhibidores de las plaquetas apropiados incluyen bloquedores GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban, integrelin) , antagonistas del receptor tromboxano-A2 - (por ejemplo, ifetroban) , inhibidores de la tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de la fosfodiesterasa III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) , e inhibidores PDE V (tal como sildenafil) , y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Otros ejemplos de agentes antiplaquetas apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención con o sin aspirina, incluyen: antagonistas del receptor ADP (adenosin difosfato) que incluyen antagonistas P2Y12 y otros antagonistas P2Yi. Los antagonistas del receptor P2Y12 se prefieren pero no se limitan a clopidogrel, ticlopidina, Prasugrel y CS-747, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El Clopidogrel es aun el agente más preferido. Los ejemplos de anticoagulantes apropiados (o agentes inhibidores de la coagulación) para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen arfarina y heparina (ya sea heparina no fraccionada tal como enoxaparina y dalteparina o cualquier heparina de bajo peso molecular comercialmente disponible por ejemplo, LOVENOX™) , pentasacárido sintético, inhibidores de la trombina que actúan de manera directa incluyendo hirudina y argatroban, inhibidores del factor Vlla, IXa, Xa, o Xla conocidos en la técnica. Los ejemplos de agentes anti-trombóticos y/o anti-trombolíticos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: activador de plasminógeno de tejido (natural o recombinante) , tenecteplasa (TNK) , y lanoteplasa (nPA) ; inhibidores del factor VIla; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Xla; inhibidores de trombina (tal como hirudina y argatroban) ; inhibidores de PAI-1 (esto es, inactivadores de inhibidores del activador de plasminogeno de tejido) ; inhibidores de antiplasmina alfa 2; estreptocinasa, urocinasa y prourocinasa ; y complejo activador de estreptocinasa de plasminogeno anisoilado. Los ejemplos de bloqueadores de canal de calcio apropiados (tipo L y tipo T) para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil . Los ejemplos de glicósidos cardiacos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaina. Los ejemplos de diuréticos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida , hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenena, amilorida, y espironolactona . Los ejemplos de antagonistas de receptor mineralocorticoide apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen esprionolactona y eplirinona. Los ejemplos de agentes de disminución de colesterol/lípidos y terapias de perfil de lípido apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina , simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, o atavastatina o visastatina) ) ; inhibidores de sintetasa de escualeno; fibratos; secuestrantes de ácido biliar (tal como questran) ; inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de absorción de colesterol; e inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414) . Los ejemplos de agentes antidiabéticos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina) ; inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) ; insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensiblizadores de insulina) ; meglitinidas (por ejemplo, repaglinida) ; sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida) ; combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance) , tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de alfa/gamma PPAR, inhibidores de SGLT2 , inhibidores de proteína de enlace de ácido graso (aP2) tales como aquellos descritos en la Patente de EUA No. 6,548,529, péptido 1 tipo glucagon (GLP-1) , e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4) . Los ejemplos de agentes antidepresivos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: prednisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de la proteína tirosina cinasa (PTK) ; inhibidores de ciclooxigenasa (que incluyen inhibidores de NSAID, y/o COX-1 y/o COX-2) ; aspirina; indometacina; ibuprofeno; prioxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib. Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno. Los ejemplos de terapias de reemplazo de hormona apropiadas para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol . Los ejemplos de agentes anti-obesidad apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat e inhibidores aP2 (tales como aquellos descritos en la Patente de EUA No. 6,548,529. Los ejemplos de agentes antiansiedad apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona, y pamoato de hidroxizina. Los ejemplos de agentes antiproliferativos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina; epitilonas, cisplatina, y carboplatina . Los ejemplos de agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagal y antiúlcera apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina, y omeprazol . Varios otros agentes terapéuticos descritos anteriormente pueden ser empleados en la misma forma de dosis con el compuesto de la fórmula I o en formas de dosificación diferentes, en dosificaciones y regímenes como generalmente se conocen en la técnica o en el PDR. Los compuestos de la presente invención pueden actuar en una forma sinérgica con uno o más de los agentes anteriores para prevenir reoclusión después de una terapia trombolítica exitosa y/o reducción del tiempo de reperfusión. Los compuestos de la presente invención también pueden permitirse para dosis reducidas de agente trombolítico a ser usado y por lo tanto minimizar los efectos colaterales hemorrágicos potenciales. Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un estándar o control, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de receptor ADP de plaqueta. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para uso en investigación farmacéutica que involucra receptor de ADP de plaqueta. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede usar como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida a un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador de que el ensayo se ha realizado apropiadamente y proporciona una base de comparación, especialmente si el compuesto de prueba fue un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser usados para evaluar su efectividad. Los compuestos de la presente invención también pueden ser usados en ensayos de diagnóstico que involucran receptor ADP de plaquetas. Por ejemplo, la presencia de P2YX en una muestra desconocida podrá ser determinada por la adición del compuesto radioetiquetado relevante a la muestra y medir la extensión del enlace al receptor ?2??. La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa aquí, el artículo de fabricación se pretende que incluya, pero no está limitado a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) una hoja insertada de paquete que establece que la composición farmacéutica pude ser usada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico (como se definió previamente) . En otra modalidad, la hoja insertada del paquete establece que la composición farmacéutica puede ser usada en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico. El artículo de fabricación puede además comprender: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, embarque, y/o venta individual/en volumen. El primer recipiente se pretende que cubra una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) , o cualquier otro recipiente usado para fabricar, mantener, almacenar, o distribuir un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno usado para guardar el primer recipiente y, opcionalmente, la hoja inserta del paquete. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no están limitados a, cajas (por ejemplo, de cartón o de plástico) , cajones, cajas de cartón, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsas flexibles, y sacos. La hoja de inserto de paquete puede estar anexada físicamente a la parte exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, goma, grapa, u otro método de acoplamiento, o puede ser dejada dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de acoplamiento al primer recipiente. Alternativamente, la hoja de inserto de paquete se localiza en la parte exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en la parte exterior del segundo recipiente, es preferible que la hoja de inserto del paquete esté acoplada físicamente mediante cinta adhesiva, goma, grapa u otro método de acoplamiento. Alternativamente, esta puede estar adyacente o pegada a la parte exterior del segundo recipiente sin estar anexada físicamente. La hoja de inserto del paquete es una etiqueta, marcador, etc., que menciona la información relacionada a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información recitada usualmente será determinada por la agencia reguladora que gobierna el área en la cual el artículo de fabricación se vende (por ejemplo, la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos) . Preferiblemente, la hoja de inserto del paquete específicamente menciona las indicaciones para la cual la composición farmacéutica ha sido aprobada. La hoja de inserto del paquete puede estar hecha de cualquier material en el cual una persona pueda leer información contenida ahí dentro o encima. Preferiblemente, la hoja de inserto de paquete es un material que se imprime (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico con adhesivo en el respaldo, etc.) en el cual la información deseada se ha formado (por ejemplo, impresa o aplicada) . Dosificación y Formulación Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en las formas de dosificación oral como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluyen formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), pildoras, polvos, granulados, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Ellas también pueden ser administradas en forma intravenosa (bolos o infusión) , intraperitonealmente, subcutáneamente, o intramuscularmente, todas usando formas de dosificación bien conocidas por aquellos expertos ordinarios en las técnicas farmacéuticas. Pueden ser administradas solas, pero generalmente serán administradas con un portador farmacéutico seleccionado en la base de la vía seleccionada de administración y práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo de los factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; las especies, edad, sexo, salud, condiciones médicas, y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso del trastorno tromboembólico . A manera de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará en el rango entre alrededor de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente entre alrededor de 1.0 a 20 mg/kg/día. Intravenosamente, las dosis más preferidas estarán en el rango de alrededor de 1 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en una dosis diaria única, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en forma intranasal mediante uso externo de vehículos intranasales apropiados, o mediante rutas transdermales , que usan parches de piel transdermales . Cuando se administran en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis, por supuesto, será continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos son administrados típicamente en mezcla con diluentes, excipientes o portadores farmacéuticos apropiados (referidos colectivamente en la presente como portadores farmacéuticos) seleccionados apropiadamente con respecto a la forma proyectada de administración, esto es, tabletas, cápsulas, elíxires, jarabes orales y similares, y consistente con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede estar combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como lactosa, almidón, sucrosa, glucosa, celulosa de metilo, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco orales pueden estar combinados con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Más aún, cuando se desea o es necesario, también pueden estar incorporados en la mezcla los aglutinantes apropiados, lubricantes, agentes de desintegración, y agentes de coloración. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, o lactosa beta, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, glicol de polietileno, ceras, y los similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y los similares. Los desintegradores incluye, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y los similares. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de sistemas de liberación de liposoma, tal como vesículas unilamelares , vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares . Los liposomas pueden ser formados de una variedad de fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas .
Los compuestos de la presente invención también pueden estar acoplados con polímeros solubles como portadores de fármaco etiquetables . Los polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol , polihidroxietil-aspartamidafenol , o polietilenóxido-polilisina substituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables usados en lograr liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliacético, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliacético y poliglicólico, caprolactona poliepsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales , polidihidropiranos , policianoacilatos , y copolímeros de bloque antipáticos o reticulados de hidrogeles. Las formas. de dosificación (composiciones farmacéuticas) apropiadas para administración pueden contener desde alrededor de 1 miligramo a alrededor de 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosis. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo ordinariamente estará presente en una cantidad de alrededor de 0.5-95 % en peso basado en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y los similares. Se pueden usar diluentes similares para hacer tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proveer liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas de azúcar o recubiertas de película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubrimiento entérico para desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal . Las formas de dosificación de líquido para la administración oral pueden contener coloración y sabor para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite apropiado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como glicol de propileno o glicoles de polietileno son portadores apropiados para soluciones parenterales . Las soluciones para administración parenteral preferiblemente contienen, una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes de estabilización apropiados, y si es necesario, sustancias de solución amortiguadora. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solo o combinado, son agentes de estabilización apropiados. También son usados ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener preservativos, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil-parabeno, y clorobutanol . Los portadores f rmacéuticamente apropiados están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo . Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser alrededor de 0.1 a 100 miligramos del compuestos de la presente invención y alrededor de 1 a 7.5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para forma de dosificación en tableta, los compuestos de esta invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de alrededor de 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de alrededor de 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación. Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente anti -plaquetas, a manera de guia general, comúnmente una dosis diaria puede ser alrededor de 0.01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 50 a 150 miligramos del agente anti-plaquetas , preferiblemente alrededor de 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención y alrededor de 1 a 3 miligramos de agentes anti-plaquetas , por kilogramo de peso corporal del paciente. Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con agente trombolítico, comúnmente una dosis diaria puede ser alrededor de 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso.de los agentes trombolíticos, la dosis usual del agente trombolítico cuando se administra solo puede ser reducida por alrededor de 70-80 % cuando se administra con un compuesto de la presente invención. Cuando dos o más de los segundos agentes terapéuticos precedentes se administran con el compuesto de la presente invención, generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria común y la forma de dosis común pueden reducirse en relación a la dosis usual del agente cuando se administra solo, dado el efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación. Particularmente cuando se provee como una unidad de dosis única, el potencial existe para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosis única ellos se formulan de manera que a pesar de que los ingredientes activos estén combinados en una unidad de dosificación única, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimice (este es, reducido) . Por ejemplo, un ingrediente activo puede ser cubierto entérico. Por recubrimiento entérico de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de los mismos componentes en el tracto gastrointestinal de manera que uno de los mismos componentes no sea liberado en el estómago sino mejor se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también puede estar recubierto con un material que afecta una liberación sostenida en todas partes del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede ser recubierto entérico adicionalmente de manera que la liberación del mismo componente ocurra solamente en el intestino. Todavía otro planteamiento involucraría la formulación de un producto de combinación en el cual el componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérico, y el otro componente también se recubre con un polímero tal como un grado de viscosidad baja de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, con el propósito de además separa los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional para interacción con el otro componente. Estas así como otras formas de minimización de contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, si se administran en una forma de dosificación única o se administran en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma manera, serán fácilmente palpables para aquellos expertos en la técnica, una vez armadas como se presentan en la presente descripción. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la Fórmula (I) : ( o un estereoisómero o una sal o solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: el anillo A es C6-ioarilo substituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembro que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p/ en donde el heterociclo es substituido con 0-5 R1; el anillo B es sustituido con 0-3 R7 y se selecciona de: W es 0 o S; X2 es - (CR16R17)S-, o - (CR16R17) tC (O) (CR16R17) r- ; Y es O, S, NH, OCR18R19 -CH = CH- , o CONH; R1 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3 , -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf)r-0Rc, SRC, CN, N02, - (CRfRf) r-NR12R13 , - (CRfRf)r-C(0)Rc, - (CRfRf)r-C02Rc, - (CRfRf) r-C (0) NR12R13 , C (0)NR14 (CRfR£) tN12R13, - (CRfRf) r-0C (0) NR12R13 , -(CRfRf)r- NR14C (0)NR12R13, - (CRfRf)r-NR1C(0)Rd, - (CRfRf) r-NR1C (0) ORh, -NR14(CRfRf)nC(0)Rd, -NR1CO(CR£Rf)nORc, -(CH2)r- CR13(=NORc), -S (0)p R12R13, - (CRfRf) r-NR14S (O) pNR12R13 , -NR14S02CF3, -NR1 S(0)pRd, -S(02)CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -OP(O) (OEt)2, 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolanilo, Ci_ 8alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2.8alquinilo substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3_ i3carbociclo substituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, para formar un heterociclo o carbociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-4 Rb; R6 es - (CRfRf)n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o - (CRfRf)n-priridilo sustituido con 0-3 R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, - (CRiRi)r-0Rc, SRC, CN, N02 , CF3 , OCF3 , -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3 -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR12R13 , -NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -Si(Me)3, Si (Ci_ 4alquil)3, Ci-4haloalquilo, Ci_4haloalquiloxi , Ci-4alquiloxi , Ci-4 alquiltio, Ci-Calquil-C (O) - , Ci-4alquil-0-C (O) - , Ci_ 4alquil-C (O)NH- , Ci-salquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Ra, # C2.8alquinilo substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3-io carbociclo substituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 de Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a se enlazan a los átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocíclico o carboc clico de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles en el anillo, en donde el anillo carbociclico o heterocíclico es substituido con 0-2 Rb; R7 es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3< ORc, SRC, CN, N02 , -NR12R13 , -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13 , -S(0)Rd, - S(0)2Rd, Ci-8alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2_8alquinilo substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3-i0carbociclo substituido con 0-3 Rb, o -(CRfRf)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 en dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-2 R7c; R7b es H, Ci-4alquilo, -C (O) (Ci-4alquilo) , C(0)fenilo, -C (O) bencilo, o bencilo; R7c es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S (O) p R12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Ci-4alquilo, fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-salquilo substituido con 0-2 Ra, C2-4alquenilo substituido con 0-1 Ra, C2_4alquinilo substituido con 0-1 Ra, -C(0)(Ci_ 6alquilo) , -C (O) (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , -C (O) (CH2) n (C6-i0arilo) , -C (O) (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)0(Ci-8alquilo) , -C (O) O (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , -C(0)0(CH2)n(C6-ioarilo) , -C (O) O (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C (O) O (CH2) 2-4 (Ci-alquilo) , -C(0)NH(Ci_ 8alquilo) , -C (O) H (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , C (0)NH(CH2)n(C6-ioarilo) , -C (O) NH (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -S (O) 2 (Ci-8alquilo) , -S (0)2 (CH2)n(C3-ecicloalquilo) , -S (O) 2 (CH2) n (C6-ioarilo) , S (O) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -(CRfRf)r-C3-7carbociclo o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo y carbociclo son substituidos con 0-2 Rb, y el heteroarilo y el heterociclo son substituidos con 0-2 Rb y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R12 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, -C (O) (Ci-6alquilo) , -C (O) (CH2) n(C6-ioarilo) , -C (O) (CH2) n (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)0(Ci-4alquilo) , -C (O) OCH2 (C6-ioarilo) , - (CH2) nC (O) OCH2 (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), - (CH2) nOC (O) (Ci-4alquilo) , - (CH2) nOC (O) (C6-io arilo), - (CH2) nOC (O) (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), - (CH2) nC (O) O (Ci_4alquilo) , - (CH2 ) nC (O) O (C6-xoarilo) , - (CH2) nC (O) O (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), - (CH2)nC(0)NH(Ci-6alquilo) , - (CH2) nC (O)NH (C6-i0arilo) , - (CH2)nC (O) NH (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), - (CH2)tOC(0)NH(Ci_6alquilo) , - (CH2) tOC (O)NH (C6-i0arilo) , - (CH2) tOC (O) H (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -S(0)2(Ci_ ealquilo) , -S (0) 2 (CH2) n (C6-i0arilo) , -S(0)2(CH2)n(heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) , - (CRfRf) n- (C6-ioarilo) , o -(CRfRf)r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros; en donde el alquilo, y el arilo son substituidos con 0-2 R9; y el heteroarilo es substituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R13 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R14 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo substituido con 0-2 R1 a, C2-6alquenilo substituido con 0-2 R14a, C2-6alquinilo substituido con 0-2 R1 a, -(CH2)r-C3-iocarbociclo substituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R9; R14a es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-4alquilo, ORE, Cl , F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C (0)NR12R13, o -S(0)pRf; R16 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Ci-6alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-6alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2_6alquinilo substituido con 0-2 Ra, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rb; R17 es, independientemente cada que se presente H, OH, Ci-6alquilo, o - (CH2)n-fenilo; alternativamente, R16 y R17 en el mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 enlaces doble, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 en átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-2 Rb; R18 es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, o Ci-6alquilo; R19 es, independientemente en cada ocurrencia, H, OH, -C(0)ORf, Ci-6alquilo; Ra es, independientemente en cada ocurrencia, F, 0CF3, CF3, ORc, SRC, CN, -NR12R13, -C (0) Rc, -C (O) OR , C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) p R12R13 , -S(0)Rd, -S(0)2Rd, - (CH2) r-C3-iocarbociclo substituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-OR°, SRC, CN, N02 , CF3 , OCF3 , - (CH2)r-NR12R13, -C(0)Rc, - (CH2)r-C(0)ORc, - (CH2 ) r-C (O) NR12R13 , -NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Ci_ 4haloalquilo, C1.4haloalquiloxi- , Ci-4alquiloxi- , Ci_ 4alquiltio-, Ci-4alquil-C (O) - , Ci-4alquil-0-C (0) - , Ci-alquil-C(0)NH-, Ci_8alquilo substituido con 0-2 Ra, C2_8alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2.8alquinilo substituido con 0-2 Ra, - (CH2) r-C3-iocarbociclo substituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p/ en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente en cada ocurrencia, H, -OP (O) (OEt) 2, Ci_8alquilo substituido con 0-2 Re, C2-8alquenilo substituido con 0-2 Re, C2-8alquinilo substituido con 0-2 Re, - (CRfRf) r-C3-8cicloalquilo substituido con 0-2 Re, - (CRfRf) r-C6-i0arilo substituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Rd es , independientemente en cada ocurrencia, CF3, OH, Ci-4alcoxi, Ci-6alquilo - (CH2) r-C3-iocarbociclo substituido con 0-2 Re, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13 , - C(0)Rf, - (CH2)r-C(0)ORf, -NR1C(0)Rf, - (CH2 ) r-C (0) NR12R13 , - S02NR12R13, -NR1S02NR12R13, -NR14S02-C;L-4alquilo , -NR1 S02CF3, -NR1 S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-ORh, -(CF2)rCF3, Si(Me)3, Si (Me) 2 ( t-Bu) , Si (Ci_4alquil ) 3 , Ci_8alquilo substituido con 0-2 Rg, C2_8alquenilo substituido con 0-2 R9, C2-8alquinilo substituido con 0-2 Rg, - (CH2 ) r-C3-8cicloalquilo substituido con 0-2 R9, - (CH2) r-C6-ioarilo substituido con 0-2 Rg, o - (CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R9; Rf es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, o - (CH2 ) n-fenilo ; R9 es, independientemente en cada ocurrencia, H, =0, ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -NRfC(0)Rf, -C (O) NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf, -NRfS02-Ci_ 4alquilo, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenilo , -S(0)2CF3, -S (0)p-Ci-4alquilo, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, o C2-6alquinilo; Rh es, independientemente en cada ocurrencia, Ci-6alquilo substituido con 0-2 R9, o - (CH2)n-fenilo substituido con 0-2 R9; o - (CH2)n- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R9; R1 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci_6alquilo sustituido con 0-2 R9, - (CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 R9, o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, lSDRf, O, y S(0)p/ en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 R9; n, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, Y 2; r, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; s, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, y 3; y t, cada que se presenta, es seleccionado de 1, 2, cuando el anillo B es ' Y es O, el anillo A es 3-CF3-f enilo, entonces R6 es diferente de 4-OMe-fenilo; b) Y es O, el anillo A es tienilo, fenilo, fenilo sustituido con dimetilo o fluorofenilo, entonces R6 es diferente de hidroindenilo sustituido con metilo; c) Y es 0, el anillo A es tiazolilo insustituido, entonces R6 es diferente de fenilo o fenilo sustituido; d) Y es S, el anillo A es fenilo, entonces R6 es diferente de 4-Me-fenilo; entonces el anillo A es diferente de 3-CN-fenilo; o (iii) cuando el anillo B es Y es' S, entonces el anillo A es diferente de fenilo o fenilo sustituido. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X2 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CHMe- , -CH2CHMe-, -CH2C0-, 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Y es 0, S, NH, -0CH2-, -OCHMe- -OCH (C02Me) - , -CH=CH-, O -CONH. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es 0; y Y es O, S o NH. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: el anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona de: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, indolilo y bencimidazolilo. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: el anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3 , OCF2CF2H, -OCF2CF3, SÍ e3, - ( CRfRf ) r- 0RC , SRC, CN, N02 , - (CFfRf ) r-NR12R13 , - (CRfRf ) r-C (0) Rc, - ( CRfRf ) r-C02Rc , (CRfRf ) r-C (O) NR12R13 , -0P(0) OEt) 2, 4 , 4 , 5 , 5 - te trame t i 1 -1 , 3 , 2 -dioxaborolanilo , C1-8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, C2_8alquenilo sustituido con 0-2 de Ra, C2-salquinilo sustituido con 0-2 de Ra, - ( CRfRf ) r-C3-i3carbociclo sustituido con 0-5 de Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 de Rb; de manera alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono con los cuales se unen, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R . 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R6 es - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o -(CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; y R6a es, independientemente en cada ocurrencia, F, Cl, Br, I, - (CRiRi)r-ORc, SRC, CN, CF3, OCF3 , -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, Si(Me)3, SÍ(Ci- 4alquil)3, Ci-4haloalquilo, Ci-4haloalquiloxi- , Ci-4alquiloxi- , Ci_alquiltio-, Ci-4alquil-C (O) - , Ci-4alquil-0-C (O) - , Ci-4alquil-C ( 0 ) -NH- , Ci_8alquilo sustituido con 0-2 Ra, C2-8alquenilo sustituido con 0-2 Ra, C2-8alquinilo sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-C3-iocarbociclo sustituido con 0-2 Re, o - (CRfRf)r- eterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 de Re; de manera alternativa, cuando dos grupos R6a se unen a átomos adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo carboc clico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbociclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-4alcoxi , Ci_8alquilo sustituido con 0-2 de Ra, -C(0)(Ci_ 6alquil), -C (O) (CH2)n(C3-6cicloalquilo) , -C (O) (CH2) nfenilo, -C(0)0(Ci-8alquilo) , -C (O) O (CH2) n (C3-6cicloalquilo) , -C(0)0(CH2)nfenilo, -C (O) O (CH2 ) 2-4 (Ci-4alquilo) , -C(0) H(Ci-6alquilo) , -S(0)2(Ci-6alquilo) , -S (O) 2 (CH2)nfenilo, -(CRfRf)r-C3_iocarbociclo, o -(CRfRf)r- eterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y el heterociclo está sustituido con 0-2 Rb y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: el anillo A está sustituido con 0-5 de R1 y se selecciona de: 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: R1, Rla, Rlb, y Rlc son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, o OH; R2 , R2a, R2b, R2c, R2d y R3d son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi, -0(CH2)2OMe, -O (CH2) 20 ( i-Pr) , -0(CH2) 8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -0(CH2)2 Me2, 0CH2C (Me) 2CH2 Me2, O (CH2) 2OCOMe, -OCH (Et ) CH2OMe, OCH(Me)CH20( t-Bu) , N02( CF3 , OCF3 , 2-CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi, 4-OMe-benzoxi , 4-Cl-benzoxi , 3-CN-benzoxi , 4-CN-benzoxi , 3-NMe2-benzoxi , 2-CF3-benzoxi , 3- OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-C02Me-benzoxi , 4- HCOMe-benzoxi, 4-Ph-benzoxi , (2-naftil)metoxi, ( l-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (furan-2-il)metoxi, ( furan-3-il ) metoxi , ( tetrahidrofuran-2-il ) metoxi , ( tetrahidrofuran-3-il) metoxi , ( tien-3-il ) metoxi , (lH-pirrol-l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, ( 1-Ph-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il ) metoxi , l-Bn-piperidin-3-oxi , l-Bn-piperidin-4-oxi, (4-Bn-morfolin-2-il)metoxi, (piridin-2-il ) metoxi , (piridin-3-il)metoxi , (piridin-4-il )metoxi , (piridin-2-il)etoxi, (piridin-4-il ) etoxi , o OCH (Et ) (piridina-4-ilo) ; R3, R3a, R3c, y Rc son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl , Br, -OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, 0CHF2; OCF3, -0(CH2)2OMe, -0(CH2)3NMe2, 0(CH2) NMe2, -OCH (Et ) CH2OMe, CN, NH2 , NMe2, -CH2 Me2í NEt2, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH ( 4-OMe-Ph) , -NH (2-CF3-Ph) , -CH (Me)NHCH (Me) Ph, -CH (Me)N(Me) (3-CF3-Bn) , -CH (Me) N (Me) (furan-2-ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2-ilmetilo) , -CH(Me)OH, -CH (Me) O ( i-Pr) , -CH (Me) O ( i-Bu) , CH(Me)0(3-CF3-Bn) , -CH (Me) O ( 4-CF3-Bn) , -CH (Me) O (1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo) , -C(Me)2OH, -C (Me) 2CH2OH , -C(CF3)2OH, COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me, -0(CH2)5C02Et, 0(CH2)8C02Me, 0(CH2)2C(Me)20Me, O (CH2) 2OCOMe , OCH2C(Me)2CH2NMe2, Ph, 2-CH2OH-Ph, 2-CH2N(Me) 2-Ph, 3-CH2N(Me)2-Ph, 4-CH2N(Me) 2-Ph, 2- ( ( 3-OH-pirrolidin-1-il ) metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 4-Cl-benzoxi , 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi, 4-OMe-benzoxi , 3-CN-benzoxi , 4-CN-benzoxi , 3-NMe2- benzoxi, 4-C02Me-benzoxi , 3-CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-Ph-benzoxi , 2 , 4-diF-benzoxi , (2-naftil ) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3-Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-C02Et-ciclohexoxi , l-Bn-pirrolidin-3-oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, ( furan-2-il ) metoxi , (furan-3-il)metoxi, ( tetrahidrofuran-3-il ) metoxi , ( tien-3 -il ) metoxi , tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5- e-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-1-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, (1-Ph-1H-1, 2 , 3-triazol-4-il)metoxi, 2- ( lH-pirrol-l-il ) -etoxi, 1-piperidinilo, l-Bn-piperazin-4-ilo, (2 , 2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-il ) -metoxi , l-Bn-piperidin-3-oxi , 1-Bn-piperidin-4-oxi , (1- (i-Bu) -piperidin-4-il )metoxi , (1-isopentil-piperidin-4-il ) metoxi , ( 1-C02 ( t-Bu) -piperidin-4-il) metoxi, (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi, ( 1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, ( 1-fenetil-piperidin-4-il ) metoxi , (l-(4-fenilbutil) -piperidin-4-il ) metoxi , ( 1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il ) metoxi , (1- ( (piridin-2-il ) metil ) -piperidin-4-il)metoxi, (1- ( (piridin-4-il ) metil ) -piperidin-4-il) metoxi, (1 ( (1, 3 -dioxolan-2-il ) metil ) piperidin-4-il ) metoxi, N-morfolinilo, (piridin-2-il ) metoxi , (piridin-3-il ) metoxi , (piridin-4-il ) metoxi , (piridin-4-il ) etoxi , ( 4-Bn-morfolin-2-il) metoxi, 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolanilo, OP(0) (OEt)2, Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, o C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con el grupo seleccionado de: C02Me, -CH2OH, y -CH2OMe; y R4, R4a, R5 , R5a, R5c, y R5d, son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Me, o OMe de manera alternativa, R1 + R2, R2 + R3, R3 + R4, R4 + R5, Rla R2a, R2a + R3a, R3a + R4a, Ra + R5a, Rlb + R2b, Rlc + R3c, R2c + R3c, R2d + R3d, R3c + Rc, o Rc + R5c, se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterociclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo, y 0-3 dobles enlaces adicionales, en donde el anillo carbocíclico o heterociclico está sustituido con 0-2 de Rb. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: el anillo A es R1 es H, o F; R2 es H, F , Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi , isopentoxi, neohexoxi, -0(CH2)20Me, -0 (CH2 ) 20 ( i-Pr) , 0(CH2)8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -0(CH2)2NMe2, OCH2C (Me) 2CH2NMe2, -O (CH2) 2OCOMe, -OCH (Et ) CH2OMe, OCH(Me)CH20( t-Bu) , N02, CF3 , OCF3( 2-CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi , 4-OMe-benzoxi , 4-Cl-benzoxi , 3-CN-benzoxi , 4-CN-benzoxi , 3- Me2-benzoxi , 2-CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-C02Me-benzoxi , 4-NHCOMe-benzoxi, 4-Ph-benzoxi , (2-naftil ) metoxi , (l-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi , (furan-2-il)metoxi, (furan-3-il)metoxi, (tetrahidrofuran-2-il)metoxi, (tetrahidrofuran-3-il)metoxi, ( tien-3-il ) metoxi , (lH-pirrol-l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, ( 1-Ph-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il)metoxi, l-Bn-piperidin-3-oxi , l-Bn-piperidin-4-oxi , (4-Bn-morfolin-2-il ) metoxi , (piridin-2-il ) metoxi , (piridin-3-il)metoxi, (piridin-4-il ) metoxi , (piridin-2-iDetoxi, (piridin-4-il ) etoxi , o -OCH (Et ) (piridina-4-ilo) ; R2a es F, Cl, Br, Me, o t-Bu; R3 es H, F, Cl, Br, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, 0-i-Pr, OBu, O-t-Bu, pentoxi , isopentoxi, neohexoxi, -OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, OCHF2, OCF3, 0(CH2),OMe, -O (CH2) 3NMe2, -O (CH2) NMe2, -OCH (Et) CH2OMe , CN, NH2 , Me2 , -CH2NMe2, NEt2, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH ( 4-OMe-Ph) , NH (2-CF3-Ph) , -CH (Me) NHCH (Me) Ph., -CH (Me) N (Me) (3-CF3-Bn) , CH (Me) N (Me) (furan-2-ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2-ilmetilo) , -CH(Me)OH, -CH (Me) O (i-Pr) , -CH (Me) O ( i-Bu) , CH(Me)0(-CF3-Bn) , -CH (Me) O ( -CF3-Bn) , CH (Me) O ( 1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo) , -C(Me)20H, -C (Me) 2CH2OH, -C(CF3)20H, COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C(Me)2C02Me, -0(CH2) 5C02Et, O (CH2 ) 8C02Me, 0(CH2)2C(Me)2OMe, O (CH2) 2OCOMe, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2 , Ph, 2-CH2OH-Ph, 2-CH2N(Me) 2-Ph, 3-CH2 (Me) 2-Ph, 4-CH2N (Me) 2-Ph, 2- ( (3-OH-pirrolidin-l-il)metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi , 4-C1-benzoxi, 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi , 4-OMe-benzoxi , 3-CN-benzoxi, 4-CN-benzoxi , 3- Me2-benzoxi , 4-C02Me-benzoxi , 3-CF3-benzoxi, 3-OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-Ph-benzoxi , 2 , 4-diF-benzoxi , ( 2-naftil ) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3-Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi , 4-C02Et-ciclohexoxi , 1-Bn-pirrolidin-3-oxi , ( l-Bn-pirrolidin-3-il ) metoxi , (furan-2-il) metoxi, ( furan-3 -il ) metoxi , ( tetrahidrofuran-3 -il) metoxi , (tien-3-il)metoxi, tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo , 3-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5 -Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-l-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi , 1H-1, 2 , 4-triazol-l-ilo, (1-Ph-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il ) metoxi , 2- ( lH-pirrol-l-il ) -etoxi , 1-piperidinilo, l-Bn-piperazin-4-ilo, (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -metoxi, 1-Bn-piperidin- 3-oxi, l-Bn-piperidin-4-oxi , ( 1- ( i-Bu) -piperidin-4-il)metoxi, ( l-isopentil-piperidin-4-il ) metoxi , ( 1-C02 ( t-Bu) -piperidin-4-il ) metoxi , (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il) metoxi , ( 1-fenetil-piperidin-4-il ) metoxi , (1- (4-fenilobutil) -piperidin-4-il ) metoxi , (1- ciclohexilmetil-piperidin-4-il ) metoxi , (l-( (piridin-2-il)metil) -piperidin-4-il ) metoxi , (1- ( (piridin-4-il)metil) -piperidin-4-il ) metoxi , ( 1- ( ( 1 , 3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, (piridin-2-il)metoxi, (piridin-3-il)metoxi , (piridin-4-il)metoxi, (piridin-4-il ) etoxi , ( 4-Bn-morfolin-2-il ) metoxi , 1-CH0H-ciclopropilo , l-C02Me-ciclopropilo, l-CH20Me-ciclopropilo , 1-C02Me-ciclobutilo, l-C02Me-ciclopentilo , ciclohexilo, 1-C02Me-ciclohexilo, 4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolanilo , o -OP(O) (OEt)2; R3a es Me, Cl, CF3, -NHPh, -NH ( 2-CF3-Ph) , -NH(2-t-Bu-Ph) , 2- t-Bu-fenoxi , o 2-CF3-fenoxi ; R6 es 2-Me-Ph, 3-Me-Ph , 2-Et-Ph, 3-Et-Ph, 2-Pr-Ph, 2-i-Pr-Ph, 3-i-Pr-Ph, 2-i-Bu-Ph, 2-'t-Bu-Ph, 3-t-Bu-P , 2-vinil-Ph, 2-isopropenil-Ph, 3-isopropenil-Ph, 3-Br-Ph, 2- 1-Ph, 2-SMe-Ph, 2-S (i-Pr) -Ph, 2-C (Me) 2CN-Ph, 2-CF3-Ph, 3-CF3-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 3-Ph-Ph, 2-Bn-Ph, 2-SiMe3-Ph, 3-SiMe3-Ph, 2-C(Me)2OMe-Ph, 2-C (Me) 2OEt-Ph, 2-C (Me) 2OPr-Ph, 2-CH(Me)0 (CH2) 2OMe-Ph, 2-C (Me) 20 (CH2) 2OMe-Ph, 2-C (Et ) 20H-Ph, 2-C (Et) 20Me-Ph, 2-C (Et) 2OEt-Ph, 2-C (Et ) 2OPr-Ph, 3-COPh-Ph, 2-C02Et-Ph, 3-C02Et-Ph, 2-NH(i-Bu) -Ph, 2-ciclopropil-Ph, 2-ciclopentil-Ph, 2 , 3-dimetoxi-Ph, 2 , 3 -diCl-Ph, 2,6-diMe-Ph, 2-Me-5-F-Ph, 2-i-Pr-5-Me-Ph, 2- t-Bu-4-Me-Ph, 2- t-Bu-5-Me-Ph, 2- t-Bu-6-CN-Ph, 2-F-3-CF3-Ph, 2-F-5-CF3-Ph, 2-Cl-5-CF3-Ph, 2-COMe-3-F-Ph, 2-C02Me-3-F-Ph, 2-CF3-Bn, 1-naftilo, 430 R7 es H, Me, Cl, Br, CN, OH, OMe, SMe, HMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH(CO)H; R8 es H, Me, Cl, Br, CN, o CF3 ; y Y es O, S, o NH. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: el anillo B es 14. Compuesto de la Fórmula (Ilb) : o un estereoisómero o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque : el anillo A es R1, Rla, Rlb y Rlc son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, o OH; R2, R2a, R2b, R2c, R2d y R3d son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi, isopentoxi, neohexoxi, -0(CH2)20Me, -O (CH2) 20 ( i-Pr) , -0(CH2) 8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -0(CH2)2NMe2, OCH2C(Me)2CH2 Me2( 0 (CH2 ) 2OCOMe , -OCH (Et ) CH2OMe , OCH(Me)CH20( t-Bu) , N02, CF3, OCF3( 2-CH2N (Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi , ciclo exiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi , 4-OMe-benzoxi , 4-Cl-benzoxi , 3-CN-benzoxi , 4-CN-benzoxi , 3-N e2-benzoxi , 2-CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-C02Me-benzoxi , 4-NHCOMe-benzoxi, 4-Ph-benzoxi , (2-naftil)metoxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (l-Bn-pirrolidin-3-il) metoxi, ( furan-2-i1 ) metoxi , ( furan-3-il ) metoxi , ( tetrahidrofuran-2-il ) metoxi , ( tetrahidrofuran-3-il) metoxi, (tien-3-il)metoxi, (lH-pirrol-l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, ( 1-Ph-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il ) metoxi , l-Bn-piperidin-3-oxi , l-Bn-piperidin-4-oxi, (4-Bn-morfolin-2-il)metoxi, (piridin-2-il ) metoxi , (piridin-3-il)metoxi , (piridin-4-il ) metoxi , (piridin-2-il)etoxi, (piridin-4-il) etoxi, o OCH(Et) (piridina-4-ilo) ; R3 , R3a, R3c, y R4c son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, -OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, OCHF2, OCF3, -0(CH2)2OMe, -O (CH2) 3 Me2, O (CH2) 4 Me2 , -OCH (Et) CH2OMe, CN, NH2, Me2, -CH2NMe2, NEt2, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH ( 4-OMe-Ph) , - H(2-CF3-Ph) , -CH (Me) NHCH (Me) Ph, -CH (Me) N (Me) ( 3-CF3-Bn) , - CH(Me)N(Me) (furan-2-ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) ( tien-2-ilmetilo) , -CH(Me)OH, -CH (Me) 0 ( i-Pr) , -CH (Me) 0 ( i-Bu) , CH(Me)0(3-CF3-Bn) , -CH (Me) 0 ( 4-CF3-Bn) , -CH (Me) 0 (1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo) , -C(Me)2OH, -C (Me) 2CH2OH, -C(CF3)2OH, COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C (Me) 2C02Me, -0 (CH2) 5C02Et, O (CH2) 8C02Me, 0 (CH2) 2C (Me) 20Me, 0 (CH2) 20COMe, 0CH2C (Me) 2CH2 Me2, Ph, 2-CH2OH-Ph, 2-CH2N (Me) 2~Ph, 3-CH2N(Me)2-Ph, 4-CH2N(Me) 2-Ph, 2- ( (3-0H-pirrolidin-l-il)metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 4-Cl-benzoxi , 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi, 4-OMe-benzoxi , 3-CN-benzoxi , 4-CN-benzoxi , 3-NMe2-benzoxi, 4-C02Me-benzoxi , 3-CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-P -benzoxi , 2 , 4-diF-benzoxi , (2-naftil ) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3 -Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-C02Et-ciclohexoxi , l-Bn-pirrolidin-3 -oxi , (1-Bn-pirrolidin-3-il) metoxi, ( furan-2-il ) metoxi , (furan-3-il)metoxi, ( tetrahidrofuran-3-il ) metoxi , ( tien-3-il ) metoxi , tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3- C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-1-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1 , 2 , 4-triazol-1-ilo, (1-Ph-1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metoxi, 2- ( lH-pirrol-l-il ) -etoxi, 1-piperidinilo, l-Bn-piperazin-4-ilo, (2 , 2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-il ) -metoxi , l-Bn-piperidin-3-oxi , 1-Bn-piperidin-4-oxi , (1- (i-Bu) -piperidin-4-il ) metoxi , (1-isopentil-piperidin-4-il) metoxi, (1-C02 ( t-Bu) -piperidin-4- il) metoxi, (l-C02Bn-piperidin-4-il) metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (l-fenetil-piperidin-4-il)metoxi, (l-(4-fenilobutil) -piperidin-4-il ) metoxi , (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il ) metoxi , (1- ( (piridin-2-il ) metil ) -piperidin-4-il)metoxi, (1- ( (piridin-4-il)metil) -piperidin-4-il) metoxi, (1 ( (1, 3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, (piridin-2-il ) metoxi , (piridin-3 -il ) metoxi , (piridin-4-il)metoxi, (piridin-4-il) etoxi , (4-Bn-morfolin-2-il)metoxi, 4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolanilo, OP(0)(OEt)2, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, o C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con el grupo seleccionado de: C02Me, -CH2OH, y -CH2OMe; y R4 , Ra, R5, R5a, R5c, y R5d, son, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Me, o OMe; de manera alternativa, R1 + R2, R2 + R3, R3 + R4, R4 + R5, Rla R2a, R2a + R3a, R3a + Ra, R4a + R5a, Rlb + R2b, Rlc + R3c, R2c + R3c, R2d + R3d, R3c + Rc, o Rc + R5c, se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carboc clico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 grupo carbonilo, y 0-3 dobles enlaces adicionales, en donde el anillo carbociclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb. R6 es - (CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 de R6a o - (CH2) n-piridilo sustituido con 0-3 de R6a; R6a es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, I, CN, -C (Me) 2CN, Ci-8alquilo, C2-8alquenilo, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, CHMeO(CH2)20Me, -C(Me)2OBu, -C (Me) 20 (CH2) 2OMe, C (Me) (OMe)CH2OMe, -C (Me) 20 (CH2) 2N(i-Bu) 2, -C(Me)20(CH2)2S(i-Bu) , -C (Me)20(CH2)2S (O) (i-Bu) , -C(Me)20(CH2)2S(furan-2-ilmetilo) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (piridin-2-ilo) , C(Me)20(CH2)2S(0)2(piridin-2-ilo) , -C (Me) 2CH20Si (Me) 2 ( t-Bu) , -C(Me)20(CH2)2Si(Me)2(t-Bu) , -C(Et)2OH, -C(Pr)20H, C (CH2CH=CH2) 20H, -C (CH2CH=CH2) 20Me, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, -C(Et)20Pr, COMe, COPh, C02Me, C02Et, -NH(i-Bu), -CH=CHC02 ( t-Bu) , -OCH2C02 ( t-Bu) , CF3, OCF3, Ci-4alquiloxi , C3_ 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo , N-morfolinilo, 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, l-Bn-piperidin-4-ilo, 1-i-Bu-piperidin-4-ilo, l-neopentil-piperidin-4-ilo , 1-COPh-piperidin-4-ilo, -SiMe3, de manera alternativa, cuando dos R6a se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p/ 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 de Rb; R7 es H, Me, Cl, Br, CN, OH, OMe, SMe, HMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH (CO) H; R8 es H, Me, Cl, Br, o CN; R9 es H o Me; R10 es H o Me; R11 es, independientemente en cada ocurrencia, H, Ci-6alquilo, OMe, -C (O) (Ci_6alquilo) , -C(0)fenilo, C(0)bencilo, -C (O) O (Ci-6alquilo) , -C (O)bencilo, -S(0)2(Ci_ 6alquilo) , -S (O) 2fenilo , -S (O) 2bencilo , ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, -CH2CH (Me) Ph, 1H-pirrol-2-ilmetilo, l-Me-pirrol-2-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, 2-F-Bn, 2-OH-Bn, 2-CN-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, 4-OMe-Bn, 4-C02Me-Bn, Rb es, independientemente en cada ocurrencia, H, F, Cl, Br, Ci-4alquilo, OH, C02H, NH?, CF3 , OCF3 , Ci_ 4alquiloxi, C3_7cicloalquilo , fenilo, o bencilo; n en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, y 2 ; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, y 2; con la condición que: (i) cuando R7, R8, R9 y R 1:0 son H, R6 es Ph, entonces el anillo A es diferente Ph, 4-F-Ph, 4-Cl-Ph, 4- e-Ph, 4-OMe-Ph, 4-OBn-Ph, 2,4-diCl-Ph, o 3,4- diOMe-Ph; (ii) cuando R7, R8, R9 y R10 son H, R6 es 4-Cl-Ph, entonces el anillo A es diferente Ph o 4-Cl-Ph; (iii) cuando R7, R9 y R10 son H, R8 es Cl, R6 es Ph, entonces el anillo A es diferente 4-C02Et-Ph; (iv) cuando R7, R9 y R10 son H, R8 es F o Cl , R6 es 4-F-Ph, entonces el anillo A es diferente 4-Cl-Ph; (v) cuando R7, R9 y R10 son H, R8 es F, Cl o Br, R6 es 4-F-Ph, 4-Cl-Ph o 4-Br-Ph, entonces el anillo A es diferente de fenilo 3-Cl-Ph, 2,4-diCl-Ph, o 3,4-diCl- Ph; o (vi) cuando R7 y R8 son Cl, R9 y R10 son H, R6 es 4-Cl-Ph, entonces el anillo A es diferente 3,4-diCl-Ph. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: el anillo A es R1 es H O F; R2 es H, F , Cl, Br, Me, t-Bu, OMe, OBu, pentoxi , isopentoxi, neohexoxi, -0(CH2)20Me, -0 (CH2 ) 20 ( i-Pr) , 0(CH2)8C02Me, -0(CH2)2C(Me)2OMe, -0 (CH2 ) 2NMe2 , OCH2C ( e) 2CH2NMe2, -O (CH2) 2OCOMe, -OCH (Et ) CH2OMe, OCH(Me)CH20( t-Bu) , N02, CF3 , OCF3 , 2-CH2N(Me) 2-Ph, ciclopenoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi , ciclohexilmetoxi, ciclohexiletoxi , fenilo, fenoxi, benzoxi, 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi , 4-OMe-benzoxi , 4-Cl-benzoxi , 3-CN-benzoxi , 4-CN-benzoxi , 3-MMe2~benzoxi , 2-CF3-benzoxi , 3-OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-C02Me-benzoxi , 4-NHCO e- benzoxi, 4-Ph-benzoxi , (2-naftil) metoxi, (l-Bn-pirrolidin- 3 -il)oxi, (l-Bn-pirrolidin- 3-il)metoxi, ( furan-2-il ) metoxi , ( furan- 3-il ) metoxi , ( tetrahidrofuran-2-il ) metoxi , (tetrahidrofuran- 3-il)metoxi, ( tien- 3-il ) metoxi , (lH-pirrol-l-il)etoxi, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-lH-l , 2 , 3 -triazol-4-il ) metoxi , l-Bn-piperidin- 3 -oxi , l-Bn-piperidin-4-oxi , ( 4-Bn-morfolin-2-il ) metoxi , (piridin-2-il ) metoxi , (piridin- 3-il ) metoxi , (piridin-4-il ) metoxi , (piridin-2-il)etoxi, (piridin-4-il ) etoxi , o -OCH (Et) (piridina-4-ilo) ; R2 es F, Cl, Br, Me, o t-Bu; R3 es H, F, Cl, Br, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, 0-i-Pr, OBu, O-t-Bu, pentoxi , isopentoxi, neohexoxi, -OCH (Me) CH20- t-Bu, CF3, OCHF2( 0CF3, 0(CH2),0Me, -0(CH2)3NMe2, -0(CH2)4 Me2, -OCH (Et ) CH2OMe, CN, NH2, NMe2 , -CH2 Me2 , NEt2, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH ( 4-OMe-Ph) , NH (2-CF3-Ph) , -CH (Me)NHCH (Me) Ph, -CH (Me) (Me) ( 3-CF3-Bn), CH (Me) N (Me) (furan-2-ilmetilo) , -CH (Me) N (Me) (tien-2-ilmetilo) , -CH(Me)OH, -CH (Me) O ( i-Pr) , -CH (Me) O ( i-Bu) , CH(Me)0(-CF3-Bn) , -CH (Me) O ( -CF3-Bn) , CH (Me) O ( 1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo), -C(Me)20H, -C (Me) 2CH2OH, -C(CF3)20H, COMe, C02Et, -CH2C02Me, -C(Me)2C02Me, -O (CH2) 5C02Et , O (CH2) 8C02Me, 0(CH2)2C (Me)2OMe, O (CH2) 2OCOMe, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2 , Ph, 2-CH2OH-Ph, 2-CH2N(Me) 2-Ph, 3-CH2N(Me) 2-Ph, 4-CH2N (Me) 2-Ph, 2-( ( 3-OH-pirrolidin-l-il)metil) -Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 4-C1-benzoxi, 2-OMe-benzoxi , 3-OMe-benzoxi , 4-OMe-benzoxi , 3-CN- benzoxi, 4-CN-benzoxi , 3 -NMe2-benzoxi , 4-C02Me-benzoxi , 3-CF3-benzoxi, 3-OCF3-benzoxi , 4-OCF3-benzoxi , 4-P -benzoxi , 2 , 4-diF-benzoxi , ( 2-naftil ) metoxi , ciclohexilmetoxi , ciclohexiletoxi , ciclopentoxi , 3-Me-ciclopentoxi , ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi , 4-C02Et-ciclohexoxi , 1-Bn-pirrolidin-3-oxi , (l-Bn-pirrolidin-3-il) metoxi, (furan-2-il) metoxi, ( furan-3 -il ) metoxi , ( tetrahidrofuran-3 -il ) metoxi , (tien-3-il)metoxi, tiazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-C02Et-5-Me-lH-pirazol-l-ilo, 4-C02Et-5 -Me-lH-pirazol-l-ilo, 5-C02Et-3-Me-lH-pirazol-l-ilo, (2-Bu-lH-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1, 2 , 4-triazol-l-ilo, ( 1-Ph-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il ) metoxi , 2- (lH-pirrol-l-il) -etoxi, 1-piperidinilo , l-Bn-piperazin-4-ilo, (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -metoxi, 1-Bn-piperidin- 3-oxi, l-Bn-piperidin-4-oxi , ( 1- ( -Bu) -piperidin-4-il)metoxi, (l-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-C02 ( t-Bu) -piperidin-4-il ) metoxi , (l-C02Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il ) metoxi , (1-fenetil-piperidin-4-il ) metoxi , (1- (4-fenilobutil ) -piperidin-4-il ) metoxi , (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il ) metoxi , (1- ( (piridin-2-il)metil) -piperidin-4-il ) metoxi , (1- ( (piridin-4-il)metil) -piperidin-4-il) metoxi , (1- ( (1, 3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, (piridin-2-il)metoxi, (piridin-3-il)metoxi, (piridin-4-il ) metoxi , (piridin-4-il ) etoxi , (4-Bn-morfolin-2-il ) metoxi , l-CH2OH-ciclopropilo, l-C02 e-ciclopropilo, l-CH20Me-ciclopropilo , 1- C02 e-ciclobutilo , l-C02Me-ciclopentilo , ciclohexilo, l-C02Me- ciclohexilo , 4,4,5, 5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolanilo, o -0P ( 0 ) ( OEt ) 2 ; R3a es Me, Cl, CF3, -NHPh, -NH ( 2 -CF3 - Ph ) , -NH (2- t-Bu-Ph) , 2 - t-Bu-fenoxi , o 2 -CF3- fenoxi ; R6 es 2-Me-Ph, 3-Me-Ph , 2-Et-Ph, 3-Et-Ph, 2- Pr-Ph, 2-i-Pr-Ph, 3-i-Pr-Ph, 2-i-Bu-Ph, 2-t-Bu-Ph, 3- t-Bu-Ph, 2-vinil-Ph, 2 - i s opropeni 1 - Ph , 3-isopropenil-Ph, 3-Br-Ph, 2-I-Ph, 2-SMe-Ph, 2-S(i-Pr)-Ph, 2 -C (Me ) 2CN-Ph, 2-CF3-Ph, 3-CF3-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 3-Ph-Ph, 2-Bn-Ph, 2-SiMe3-Ph, 3-SiMe3-Ph, 2-C (Me) 2OMe-Ph, 2-C (Me) 2OEt-Ph, 2 -C ( Me ) 2OPr- Ph , 2 -CH (Me) O (CH2) 2OMe-Ph, 2-C (Me) 20 (CH2) 2OMe-Ph, 2- C(Et)20H-Ph, 2-C (Et ) 20Me-Ph, 2 -C ( Et ) 2OEt - Ph , 2-C (Et ) 2OPr-Ph, 3-COPh-Ph, 2-C02Et-Ph, 3-C02Et-Ph, 2-NH(i-Bu)-Ph, 2-ciclopropil-Ph, 2 - ci c 1 opent i 1 - Ph , 2,3-dimetoxi-Ph, 2,3-diCl-Ph, 2,6-diMe-Ph, 2-Me-5-F-Ph, 2-i-Pr-5-Me-Ph, 2 - t- Bu- -Me- Ph , 2 - t- Bu- 5 -Me - Ph , 2-t-Bu-6-CN-Ph, 2-F-3-CF3-Ph, 2 -F- 5 -CF3 - Ph , 2 - C1 - 5 -CF3 - Ph , 2-COMe-3-F-Ph, 2 -C02Me- 3 -F- Ph , 2-CF3-Bn, 1-naftilo, 444 ?? R7 es H, Me, Cl, Br, CN, OH, OMe, SMe, NHMe, NMe2, C02Me, imidazol-l-ilo, o -CH2NH (CO) H; y R8 es H, Me, Cl, Br, o CN. 16. Compuesto de la Fórmula (lie) : (lie) o a estereoisomero o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque : R1 es H o F; R2 es H O F; R3 es H, Me, t-Bu, F, OCF3, o O-t-Bu; R6 es 2-t-Bu-Ph, 3-CF3-Ph, 3-I-Ph, 3-CH2OMe-Ph, 2- Me-5-F-Ph, Bn, 4-t-Bu-Bn, 4-Br-Bn, 4-OCF3-Bn, -CH(Me)P , o - CH(C02Me) Ph R7 es H o CN; R8 es H, CN, C02Me; R9 es H; y R10 es H , Me, NH2, o -CH2OMe. 17. Compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 1- (4-ter-butilfenil) -3- (2- (3-isopropilfenoxi) -piridin-3 -il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-ciclohexilfenil ) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- ( 2- ter-butilfenoxi ) -piridin-3-il) urea; 1- (2, 4-difluoro-fenil) -3- [2- (2-trifluorometil-fenoxi ) -piridin-3-il ] -urea; 1- (2, 4-difluoro-fenil) -3- [2- (3-etil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (bifenil-3-iloxi) -piridin-3-il] -3- (2, 4-difluoro-fenil ) -urea; 1- (2 , 4-difluoro-fenil) -3- [2- (2-isopropil-fenoxi) -piridin-3-il ] -urea; 1- [2- (3-trifluorometil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (3-trifluorometil-fenil ) -urea; 1- (3-cloro-4-metil-fenil) -3- [2- (3-trifluorometil-fenoxi) -piridin-3 -il] -urea; 1- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3- [2- (3- trifluorometil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1-naftalen-2-il-3- [2- (3-trifluorometil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -3- [2- ( 3-trifluorometil fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1-bifenil-4-il-3- [2- (3-trifluorometil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-ter-butil-fenil) -3- [2- (3-trifluorometil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (3 , 4-difluoro-fenil) -3- [2- (3-trifluorometil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-bencil-fenil) -3- [2- ( 3-trifluorometil-fenoxi ) piridin-3-il] -urea; 1-bifenil-4-il-3- [2- (2-isopropil-fenoxi ) -piridin-3-il]urea; 1- [2- (2-isopropil-fenoxi ) -piridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- (4-ter-butil-fenil) -3- [2- (2-isopropil-fenoxi) -piridin-3 -il ] -urea; 1-bifenil-4-il-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin- 3-il ] -urea; 1- [2- ( 2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3 -il ] -3- (4-ter-butil-fenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -3-p-tolil urea; 1- [2- (3-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4-ter butil-fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (2-fluoro-4-metil-fenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenilsulfanil) -piridin-3-il] -3 p-tolil-urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- (4-dimetilamino-fenil ) -urea; 1- [2- (2-propil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3 -il ] -3- (4-trifluorometil-fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- (4-metoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4-fenoxi-fenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4-isopropoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (2-trifluorometoxi-fenoxi) -piridin-3-il ] -3-(4-trifluorometoxi fenil ) -urea; 1- (4-dimetilamino-fenil) -3- [2- (2-trifluorometoxi fenoxi ) -piridin-3 -il ] -urea; 1- (4-ter-butil-fenil) -3- [2- (2-trifluorometoxi-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-ter-butoxi-fenil ) -3- [2- (2-trifluorometoxi-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -3-isoquinolin-7-il-urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -3- (4-fenilamino-feni1) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- (9-etil-9H-carbazol-3-il) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4-dietilamino-fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3 -il] -3- (4-morfolin-4-il-fenil) -urea; 1- (2, 4-difluoro-fenil) -3- [2- ( 3 -trifluorometil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 2- (4- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il ) ureido) feni ) acetato de metilo; 2- (4- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il ) ureido) fenil ) -2-metilpropanoato de metilo; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (6- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (6- (2-( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (6- (2-ter- butilfenilamino) iridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) -3- (6- (2-( trifluorometil ) fenilamino) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (6-( fenilamino) piridin-3-il ) urea; 1- (5-ter-builisoxazol-3-il) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-builfenoxi)piridin-3-il) -3- (6-( trifluorometil ) piridin-3-il ) urea; l-(3-(3-(2- ( 2-ter-butilfenoxi )piridin-3-il) ureido) fenil) -5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (2-fluoro (2 ' -N, N-dimetilaminometilfenil ) ) urea; 1- ( 2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-i1 ) -3 - (2-fluoro 4-morfolinofenil ) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-cloropiridin-3-il) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-cianopiridin-3-il) urea; 1- [2- (2-ter-butilfenoxi) -6-metoxipiridin-3-il] -3-(4-trifluorometoxifenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6- (metiltio) piridin-3-il) -3- (4-terbutilfenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6- (metilamino) iridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -5-meti'lpiridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -5-cloropiridin-3-il) -3-(4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -5-cianopiridin-3-il) -3- ( 4-ter-butilfenil ) urea; 1- [2- (2-ter-Butil-fenoxi ) -6-cloro-piridin-3 -il ] -3 ( 4-ter-butil-fenil ) -urea; 1- [6-bromo-2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3 ( 4-trifluorometoxifenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -6-metilamino-piridin-3-ill-3-p-tolil-urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -6-ciano-piridin-3 -il ] -3 ( 4-dimetilaminofenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -6-ciano-piridin-3-il] -3 (4-ter-butil-fenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -6-ciano-piridin-3 -il ] -3 (4-trifluorometoxifenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -6-metilsulfanil-piridin 3-il] -3- (4-dimetilamino-fenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -5-metil-piridin-3-il] -3 (4-ter-butil-fenil) -urea; 1- (4-ter-butoxi-fenil) -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -5-metil-piridin-3-il] urea; 1- (4-ter-butoxi-fenil) -3- [ 2 - (2-ter-butil-fenoxi) - 6-metoxi-piridin-3-il ] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -5-cloro-piridin-3-il ] -3 p-tolil-urea; 1- (2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- (2, 2-dimetilbenzo[d] [1 , 3 ] dioxol-4-iloxi ) piridin-3-il ) -3 - (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (4-ter-butil-fenil) -3- [2- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-benzofuran-7-iloxi ) -piridin-3-il ] -urea; 1- (4-dimetilamino-fenil) -3- [2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-iloxi ) -piridin-3-il ] -urea; 1- (4-ter-butoxi-fenil) -3- [2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-iloxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-ter-butoxi-fenil) -3- [2- (2 , 2-dimetil-benzo [1 , 3 ] dioxol-4-iloxi ) -piridin-3-il ] -urea; 1- (4-ter-butil-fenil) -3- [2- (2 , 2-dimetil-benzo [1, 3 ] dioxol-4-iloxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-ter-butilfenil) -3- (2- (2-ter-butilfenil-amino) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (4- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-ter-butilfenil) urea; 1- (4-butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin 3-il)urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3 -il ] -3- (4-ciclopentiloxi-fenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (3 , 3-dimetil-butoxi ) -feniljurea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (2-ciclohexil-etoxi ) -fenil ] urea; 1- [4- (2-ter-butoxi-l-metil-etoxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- [4- (3-metoxi-benciloxi ) -fenil] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (4-trifluorometoxibenciloxi ) -fenil] -urea; 1- [4- (l-bencil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -3- [2- ( 2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4-propoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (3-metil-butoxi ) -fenil ] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (3-metil-ciclopentiloxi) -fenil] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (2,4-difluoro-benciloxi ) -fenil] -urea; éster metílico del ácido 1- (4- {3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -ureido-fenil ) -ciclopropanocarboxílico; éster metílico del ácido 1- (4- {3- [2- (2-ter-butil- fenoxi) -piridin-3-il] -ureido} -fenil ) -ciclobutanocarboxilico; éster metílico del ácido 1- (4- {3- [2- (2-ter-butil fenoxi) -piridin-3-il] -ureido} -fenil ) -ciclopentanocarboxílico; éster metílico del ácido 1- (4- {3- [2- (2-ter-butil fenoxi) -piridin-3-il ] -ureido} -fenil ) -ciclohexanocarboxílico; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (1-metoximetil-ciclopropil) -fenil] urea; 1- (4-trifluorometoxi-fenil) -3- [2- (2-trimetilsilanil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-trifluorometoxi-fenil) -3- [2- (3-trimetilsilanil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-ter-butil-fenil) -3- [2- (2-trimetilsilanil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ciclopentil-fenoxi ) -piridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -3- (4-piperidin-l-il-fenil ) -urea; 1- [4- (4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il ] -urea; 1- [4- (l-bencil-piperidin-4-ilmetoxi) -2-fluoro-fenil] -3- [2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (3-dimetilamino-2 , 2-dimetil-propoxi) -2-fluoro-fenil ] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (3- dimetilamino-2 , 2-dimetil-propoxi ) -fenil ] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -3- (6-metoxi-benzotiazol-2-il) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (2-fluoro-4-isopropoxi-fenil ) -urea; 1- (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil) -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3 -il ] -3- (4-etoxi-2-fluoro-fenil ) -urea; 1- [2- (2-bencil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil ) -urea; éster etílico del ácido 2- (4- {3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -ureido} -fenil ) -5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; 5- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) ureido) -2-( trifluorometoxi ) benzoato; 1- (4- (lH-pirazol-l-il) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il ) ureido) fenil ) -5-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (3 ' -dimetilaminometil-3-fluoro-bifenil-4-il ) -urea; 1- (2- (2- (piperidin-l-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2- (pirrolidin-l-il ) fenoxi ) iridin-3-il ) -3-(4- ( rifluorometoxi ) fenil) urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4 ' -dimetilaminometil-3-fluoro-bifenil-4-il ) -urea; 1- (2- (2- (isopropiltio) fenoxi) piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-iodofenoxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -midin-3-il] -3- (3-fluoro 2 ' -hidroximetilbifenil-4-il ) -urea; 1- (2- (2-metoxifenoxi ) piridin-3 -il) -3- (3-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (3-benzoilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-(trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butil-6-cianofenoxi ) piridin-3 -il ) -3-(3- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2- (4-hidroxiheptan-4-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (3- ( trifluorometoxi ) -fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (indolin- 5-il)urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (9-oxo-9H fluoren-3-il) urea; 1- (2- (2- ( l-bencilpiperidin-4-il ) fenoxi ) piridin-3-il)-3-(4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (1-oxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il) urea; 1- (2- (2- (4-hidroxihepta-l, 6-dien-4-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 4- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il)ureido) -3 fluorofenil-dietil-fosfato ; 1- (2- (2- (4-bencilpiperazin-l-il) fenoxi ) piridin-3-il) -3- (4- ( rifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1-( idroximetil) ciclopropil) -fenil) urea; 1- (2- (5-fluoro-2-metilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- ( 4-aminofenil ) -3- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin- 3-il) urea; l-(2-(2-(2-(5- (4-metoxifenil) -4, 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il)propan-2-il) fenoxi) piridin-3 -il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2-morfolinofenoxi ) piridin-3 -il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( (dimetilamino) metil ) -2-fluorofenil ) urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [3-fluoro-2 ' - ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-ilmetil) -bifenil-4-il] urea; 1- (2- (2, 3-dimetoxifenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (quinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) urea; 1- [2- (2-ter-Butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (2 ' -dimetilaminometil-bifenil-3-il ) -urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1-hidroxietil ) fenil) urea; 1- (2- (2- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi ) piridin-3 -il ) - 3- ( 4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2- (3-etoxipentan-3-il) fenoxi ) piridin-3 -il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (2-metoxipropan-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) 3- (4- ( trifluorometoxi ) -fenil) urea; 1- (2- (2- (3-metoxipentan-3-il) fenoxi ) piridin-3-il ) 3- (4- ( trifluorometoxi ) -fenil) urea; 1- (2- (2- (2-propoxipropan-2-il) fenoxi) piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) -fenil) urea; 1- [2- (3- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi) piridin-3 -il) - 3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (2- (2-metoxietoxi)propan-2-il) fenoxi ) iridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; l-(2-(2-(l- (2-metoxietoxi) etil) fenoxi ) piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (2-cianopropan-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4 ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (4- (trifluorometoxi) fenil) -3- (2- (2-vinilfenoxi ) piridin-3-il) urea; 1- (2- (2- (prop-l-en-2-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ciclopropilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea; (E) -ter-butil-3- (2- (3- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil) ureido) piridin-2-iloxi) fenil) acrilato; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) -3- (4- (metil (fenil) amino) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3- (ciclohexiloxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (4- (2- ( trifluorometil ) fenilamino) -fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (4-metilciclohexiloxi ) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (ciclohexilmetoxi) fenil) urea; 6-(4-(3-(2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il ) ureido) fenoxi ) hexanoato de etilo; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-(isopentiloxi) fenil) urea; éster metílico del ácido 9- (4- {3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -ureido} -fenoxi ) -nonanoico; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi )piridin-3-il) -3- (4- (3-metoxi-3-metilbutoxi ) fenil ) urea; 4- ( (4- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il ) ureido) fenoxi ) metil ) benzoato de metilo; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( (1- ( ciclohexilmetil ) iperidin-4-il ) metoxi ) -2-fluorofenil ) urea; 4- (4- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) ureido) fenoxi ) -ciclohexanocarboxilato de etilo; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3- (4-metilciclohexiloxi ) fenil ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (3- (ciclohexilmetoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il) -3- (4- ( (2,2-dimetil-1 , 3 -dioxolan-4-il ) metoxi ) -2-fluorofenil ) urea ; 1- (4- (l-bencilpiperidin-3-iloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (2- (lH-pirrol-l-il) etoxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; (S) -1- (4- (l-bencilpiperidin-3-iloxi) fenil) -3- (2-(2 -ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 4- ( (4- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) ureido) -3-fluorofenoxi) metil ) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo; 4- ( (4- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -iDureido) fenoxi) metil )piperidin-l-carboxilato de bencilo; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1-( ciclohexilmetil ) piperidin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (4-metoxifenilamino) fenil ) urea; 1- (4- (l-bencilpirrolidin-3-iloxi) fenil) -3 - (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 4-( (3- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il ) ureido) fenoxi ) metil ) benzoato de metilo; (S) -1- (4- (l-bencilpirrolidin-3-iloxi) fenil) -3- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (4- ( (4-bencilmorfolin-2-il)metoxi) fenil) -3- (2-( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; éster metílico del ácido 9- (3- {3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -ureido} -fenoxi ) -nonanoico; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (3- (3-metoxi-3-metilbutoxi ) fenil ) urea; 1- (4- (l-bencilpiperidin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (3- ( (1-fenil-lH-1, 2 , 3-triazol-4-il ) metoxi ) fenil) urea; 1- (4- ( (l-bencilpirrolidin-3-il)metoxi) fenil) -3- (2-(2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il) urea; (R) -1- (3- (l-bencilpiperidin-3-iloxi) fenil) -3- (2- ( 2-terbutilfenoxi ) iridin-3 -il ) urea; 1- (3- (2- (lH-pirrol-l-il) etoxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3 -i1 ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( (1-fenetilpiperidin-4-il ) metoxi ) fenil ) urea; 1- [3- (l-bencil-piperidin-3-iloxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3 -il ] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3 -il ] -3- [4- (1-fenil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ) -fenil] -urea; 1- [3- (l-bencil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- [3- (4-bencil-morfolin-2-ilmetoxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- [3- (l-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- [3- ( (S) -l-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -fenil] -3-[2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (1-piridin-4-ilmetilpiperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3-{2-fluoro-4- [1- (3-metil-butil) -piperidin-4-ilmetoxi ] -fenil}-urea; éster etílico del ácido 2- (3- {3- [2- (2-ter-butil fenoxi) -piridin-3 -il] -ureido} -fenoxi ) -acético; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (1- piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilraetoxi) -fenil] -urea; 1- [3- (l-bencil-pirrolidin-3-ilmetoxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- [3- (2-butil-lH-imidazol-4-ilmetoxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- (4-{l- [metil- (3-trifluorometil-benzil) -amino] -etil } -fenil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3-{4- [1- (metil-tiofen-2-ilmetil-amino) -etil] -fenil } -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- [2-fluoro-4- (l-isobutil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [4- (1-isobutil-piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4, 6-difluoro-benzotiazol-2-il ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (6-isopropil-benzotiazol-2-il ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il ] -3- (6-metil-benzotiazol-2-il) -urea; éster etílico del ácido 2- {3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il ] -ureido} -benzotiazol-6-carboxílico; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4-cloro-benzotiazol-2-il ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (6-metoxi-4-metil-benzotiazol-2-il ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [6- (2-dimetilaminometilfenil ) -4-fluoro-benzotiazol-2-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (2-metil-5-fenil-furan-3-il) -urea; 1- [5-ciano-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran 7-iloxi) -piridin-3-il ] -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -urea; l-[2-(5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi ) -piridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; l-[2-(l,2(3, 4-tetrahidro-quinolin-8-iloxi ) -piridin-3 -il ] -3- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (1-metil-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-iloxi) -piridin-3-il] -3- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (3 , 3-dimetil-2, 3 -dihidro-lH-indol-4-iloxi ) -piridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (3-ter-butil-l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-iloxi ) -piridin-3 -il ] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (2-bencil-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi) -piridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; l-[2-(l,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-iloxi ) -piridin-3-il] -3- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4 ] oxazin-5-iloxi ) -piridin-3-il ] -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -urea; 1- [3- (2-ter-butil-fenoxi) -piridazin-4-il ] -3- (4-ter-butil-fenil) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (2,4-dicloro-fenil ) -tiourea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (2-metil-4-trifluorometoxifenil ) -tiourea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (3-ter-butil-fenil) -tiourea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3-p-tolil-tiourea ; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- (4-metoxi-fenil) -tiourea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (2,4-dimetil-fenil ) -tiourea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -urea; 1- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il ] -urea ' 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [2- (1-metil-lH-indol-3-il ) -etil] -urea; 1- [2- (3 , 4-bis-benciloxi-fenil) -etil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- [2- (3-fluoro-fenil ) -etil ] -urea; 1- (2-benzo[l, 3 ] dioxol-5-il-etil ) -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [2- (4- metoxi-fenil ) -etil]urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [2- (2 , 5 dimetoxi-fenil ) -etil] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- ( (S) -2-fenil-propil ) -urea; 1- [2- (4-bromo-fenil) -2-oxo-etil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il ] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3 -il ] -3 - [2- (4-metoxi-fenil ) -2-oxo-etil] -urea 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- (3-cloro-4-metoxi-bencil ) -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (1-fenil-ciclohexilmetil ) -urea; 1- (4-ter-butil-fenil) -3- [2- ( 2-trifluorometil-benciloxi ) -piridin-3-il ] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -3-metil-fenil] -3- (4-ter butil-fenil) -urea; 1- [2- ( 3-iodo-fenoxi ) -fenil] -3- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (5-fluoro-2-metil-fenoxi) -fenil] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [3-amino-2- (2-ter-butil-fenoxi) -fenil] -3- (4-ter butil-fenil) -urea; 1- [2- (1-fenil-etoxi) -fenil] -3- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- (2-benciloxi-piridin-3-il ) -3- ( 4-ter-butil-fenil ) -urea; 1- (2-benciloxi-fenil ) -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (3-metoximetil-fenoxi) -fenil] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; éster etílico del ácido fenil- {2- [3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -ureido] -fenoxi } -acético ; 1- [2- (4-ter-butil-benciloxi) -fenil] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (4-bromo-benciloxi) -fenil] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- (4-trifluorometoxi-benciloxi) -fenil] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; l-{2- [ (E) -2- (4-fluoro-fenil) -vinil] -fenil} -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- [2- ( (E) -estiril) -fenil] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; l-{2- [ (E) -2- (4-cloro-fenil) -vinil] -fenil) -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; N- (3-ter-butil-fenil) -2- [3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -ureido] -benzamido; 1- (2- (2-isopropil-5-metilfenoxi) iridin-3 -il) -3-p-tolilurea; 1- (4-bromofenil ) -3- (2- ( 3-etilfenoxi) piridin-3- il ) urea; 1- (2- (2-isopropil-5-metilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- [2- (bifenil-3-iloxi) -piridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- (2- (2-isopropil-5-metilfenoxi ) -6-metoxipiridin-3-il)-3-(4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2, 4-difluorofenil ) -3- (2- ( 2-etilfenoxi ) iridin- 3-il) urea; 1- [2- (bifenil-3-iloxi) -piridin-3-il ] -3- (4-bromo-fenil ) -urea; 1-bifenil-4-il-3- [2- (3-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- (3 , 4-diclorofenil) -3- (2- (3-etilfenoxi )piridin-3 il)urea; 1- ( 4-bromofenil ) -3- (2- (2-etilfenoxi)piridin-3-il ) urea; 1- (3 , -dimetilfenil ) -3- (2- (3-etilfenoxi)piridin-3 il) urea; 1- (3, 4-diclorofenil) -3- (2- (2-isopropilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- [2- (bifenil-3-iloxi) -piridin-3-il ] -3- (4-ter-butil-fenil ) -urea; 1- [2- (bifenil-2-iloxi) -piridin-3-il] -3- (2,4-difluoro-fenil ) -urea; 1- (2- (2-sec-butilfenoxi) -6-metoxipiridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butii-5-metilfenoxi ) -6-metoxipiridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (2- (2-isopropil-5-metilfenoxi ) -6-metoxipiridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (2, 4-difluorofenil) -3- (2- (3-( trifluorometoxi ) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2, 4-difluorofenil) -3- (2- (3-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) urea; 1- (2, 4-difluorofenil) -3- (2- (2-fluoro-3-( trifluorometil ) fenoxi ) iridin-3 -il ) urea; 1- (2, 4-difluorofenil) -3- (2- (naftalen-1-iloxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- (3-bromofenoxi)piridin-3-il) -3- (2 , 4-difluorofenil ) urea; 1- (2- (2-cloro-5- (trifluorometil) fenoxi ) piridin-3-il) -3- (2, 4-difluorofenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- ( 5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] tiazol-2-il ) urea; 2- (3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il)ureido) -4-metiltiazole-5-carboxilato de etilo; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il ) urea; 1- (2-fluoro-4-metilfenil) -3- (2- (3- (trifluorometil) fenoxi ) iridin-3 -il) urea; 1- (4-cloro-2-fluorofenil) -3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) -3- (6-cloropiridin-3-il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenilamino) piridin-3 -il)-3-(4-fenoxifenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenilamino)piridin-3 -iD-3-?-tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) -3-(5-metilisoxazol-3-il ) urea; 1- (2 - (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) -3- ( (2S) -2-fenilciclopropil ) urea; 1- (lH-benzo[d] imidazol-2-il) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3 -i1 ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenilamino) piridin-3 -il) -3-m-totilurea; 1- (2- (3-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-cloro- 4-metilfenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3-(3,4-dimetilfenil ) urea; 1- (4-bromofenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin- 3-il)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-ter-butilfenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-cloro-4-metilfenil) urea; 1- (4-bromofenil) -3- (2- (2-isopropilfenoxi)piridin- 3-il ) urea; 1- (2- (3 -isopropilfenoxi ) piridin-3 -il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-isopropilfenoxi)piridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3 , 4-diclorofenil ) urea; 1- (2- (2-propilfenoxi ) piridin-3-il ) -3-p-tolilurea; 1- (3, -dimetilfenil) -3- (2- (2-isopropilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (2, 4-difluorofenil ) urea; 1- (3-cloro-4-metilfenil) -3- (2- (2-isopropilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- ( 2-sec-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3-p-tolilurea; 1- (2- (2-etilfenoxi) iridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1-bifenil-4-il-3- [2- (3-isopropil-fenoxi) -piridin-3-il]-urea; 1- (2- (3-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (2- (3-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3,4-diclorofenil ) urea; 1- ( 4-bromofenil ) -3- (2- (3-ter-butilfenoxi ) piridin- 3-il) urea; 1- (3 , 4-dimetilfenil ) -3- (2- (2-etilfenoxi)piridin-3-il ) urea; 1- (2- (3 -ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (2,4-difluorofenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-metoxipiridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (4-ter-butilfenil) -3- (2- ( 3 -etilfenoxi) piridin-3 -il ) urea; l-bifenil-4-il-3- [2- (3-etil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- (3, 4-diclorofenil) -3- (2- (3-isopropilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- [2- (bifenil-3-iloxi) -piridin-3-il] -3-p-tolil-urea; 1- (2- (3 -ter-butilfenoxi )piridin-3-il) -3- (3 , 4-dimetilfenil ) -urea; 1- (2- (2-sec-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- ( 3-etilfenoxi) piridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (2, 4-difluorofenil) -3- (2- (3-isopropilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1-bifenil-4-il-3- [2- (2-etil-fenoxi) -piridin-3-il] urea; 1- (2- (3-etilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (3, 4-diraetilfenil) -3- (2- (3-isopropilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- ( 4-ter-butilfenil ) -3- (2- (2-etilfenoxi ) piridin-3 il)urea; 1- (3-cloro-4-metilfenil) -3- (2- (2-etilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- (2-ter-butil-5-metilfenoxi ) -6-metoxipiridin-3-il ) -3- ( 4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (6-metoxi-2- (2-propilfenoxi) piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2, 4-difluorofenil) -3- (2- (2-( trifluorometoxi) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; l-bifenil-4-il-3- [2- (bifenil-3-iloxi ) -piridin-3-il]-urea; 1-bifenil-4-i1-3- [2- (2-trifluorometoxi-fenoxi ) -piridin-3 -il ] -urea ; 1- (3-cloro-4-metilfenil) -3- (2- (3-etilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (3, 4-dimetilfenil) -3- (2- (2- ( trifluorometoxi ) fenoxi) iridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-etilfenoxi)piridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenilamino) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (5-metiltiazol-2-il) urea; l-ciclohexil-3 - (2- (3-( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3-il ) -urea; 1- (2, 4-difluorofenil) -3- (2- (7-metil-2 , 3-dihidro-lH-inden-4-iloxi ) piridin-3 -i1 ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-metoxipiridin-3-il) -3-(4-terbutilfenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-metoxipiridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (4-metil-2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1-bifenil-4-il-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -6-metoxi piridin-3-il ] -urea; l-bifenil-4-il-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -4-metil-piridin-3-il] -urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -l-oxi-piridin-3-il] -3-(4-ter-butil-fenil ) -urea; 1- (6- (2-ter-butilfenoxi ) -2-cloropiridin-3-il ) -3-(4-ter-butilfenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-hidroxipiridin-3 -il ) -3 (4-ter-butilfenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-hidroxipiridin-3-il ) -3 (4- (trifluorometoxi) fénil)urea; 1- (6-bromo-2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3-p tolilurea; 1- (6-bromo-2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3-(4-ter-butilfenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-cloropiridin-3-il ) -3-p tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) -6-cloropiridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-cloropiridin-3-il) -3-(4- ( trifluorometil) fenil)urea; 1- (6-bromo-2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3-(4- ( trifluorometil ) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6- (dimetilamino) piridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6- (dimetilamino) piridin-3-il)-3-(4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6-cloropiridin-3-il) urea; 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il ) urea; 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3- (3- (2-ter-butilfenoxi) piridin-4-il ) urea; 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3- (2- (2- ( trifluorometil) fenoxi)piridin-3-il) urea; 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) -6-metoxipiridin-3-il ) urea; 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (3- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-4-il ) -3- (4-(dimetilamino) fenil) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -6-cianopiridin-3-il) -3-(4-clorofenil) urea; 1- (3- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-4-il ) -3- (4-clorofenil ) urea; 1- (3- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-4-il ) -3- (4-ter-butilfenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6- ( lH-imidazol-1-il ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6- (lH-imidazol-1-il)piridin-3-il) -3- ( 4-ter-butilfenil) rea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -6- ( lH-imidazol-1-il)piridin-3-il) -3- ( 4-clorofenil ) urea; 6- (2-ter-butilfenoxi) -5- (3- ( 4-ter-butilfenil ) ureido) picolinato de metilo 6- (2-ter-butilfenoxi) -5- (3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) ureido) picolinato de metilo; 6- (2-ter-butilfenoxi) -5- (3- (4- clorofenil ) ureido) icolinato de metilo; 2- (4- (3 - (2- (2-ter-butilfenoxi )piridin-3-il) ureido) fenoxi) -2 -metilpropanoato de metilo; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) fenil ) urea ; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (2- (4-clorofenil ) propil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (2-fenilpropil ) urea; 1- (2- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi) 5-metilpiridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) -5-metilpiridin-3-il) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) tiofen-3 -il ) urea ; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2-( trifluorometipfenoxi ) piridin-3-il) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (3- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-4-il ) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (4- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4-ter-butilfenil) -3- (2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) -5-metilpiridin-3-il ) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -5-( trifluorometil ) iridin-3-il ) urea; 1- ( 6-bromo-2- ( 2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi)piridin-3-il) -3- (4-ter-butoxifenil ) urea; 1- ( 6-bromo-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi ) piridin-3-il ) -3-p-tolilurea; 1- ( 6-bromo-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofaran-7 iloxi)piridin-3-il) -3- (4-ter-butilfenil) urea; 1- ( 6-bromo-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (6-bromo-2- (2- ( trifluorometoxi ) fenoxi) iridin-3 il) -3- (4-ter-butoxifenil ) urea; 1- (6-bromo-2- (2- ( trifluorometoxi ) fenoxi ) piridin-3 il ) -3-p-tolilurea; 1- (6-bromo-2- (2- ( trifluorometoxi ) fenoxi ) piridin-3 il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (5-cloro-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4-ter-butilfenil) -3- (5-cloro-2- ( 2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (5-cloro-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7 iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) -5-cloropiridin-3-il ) urea; 1- [2- (2-ter-butilfenoxi) -5-cloropiridin-3-il ) -3- (4-ter-butilfenil) urea; 1- (5-bromo-2- (2, 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi ) iridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (5-bromo-2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3-p tolilurea; 1- (5-bromo-2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3-(4-ter-butilfenil) urea; 1- (5-bromo-2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3-(4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) -5-cianopiridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) -5-cianopiridin-3-il) -3-p tolilurea ; 1- ( 2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -5-cianofenil ) -3-p-tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -5-cianofenil ) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil ) urea; 1- (6-bromo-2- (2- (trifluorometoxi) fenoxi ) piridin-3 il) -3- ( 4-ter-butilfenil) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (6-ciano-2- (2 , 2-dimetil- 2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) piridin-3-il ) urea; 1- ( 6-ciano-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi ) iridin-3 -il ) -3-p-tolilurea; 1- (4-ter-butilfenil) -3- (6-ciano-2- (2 , 2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (6-ciano-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (6-ciano-2- (2-( trifluorometoxi ) fenoxi) iridin3-il) urea; 1- (6-ciano-2- (2- ( trifluorometoxi ) fenoxi ) piridin-3 il) -3-p-tolilurea; 1- (6-ciano-2- (2- (trifluorometoxi) fenoxi ) piridin-3 il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (5-cloro-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi ) piridin-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (5-bromo-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi ) piridin-3-il ) -3- ( 4-ter-butoxifenil ) urea; 1- ( 5-bromo-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi ) piridin-3-il ) -3-p-tolilurea; 1- (5-bromo-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi)piridin-3-il) -3- ( 4-ter-butilfenil ) urea; 1- (5-bromo-2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) -3-(4-ter-butoxifenil ) urea; 1- ( 5-ciano-2- (2 , 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-7 iloxi ) piridin-3-il ) -3-ptolilurea; 1- (4-ter-butilfenil) -3- (5-ciano-2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) -5-cianopiridin-3-il ) -3-(4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (4-ter-butoxifenil) -3- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -5- cianofenil ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -5-cianofenil ) -3- (4-ter-butilfenil ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -6- ( fonuamidometil ) iridin-3-il ) -3- ( 4-ter-butilfenil ) urea; 2- (2- (3- (3- (4-ter-butilfenil)ureido)piridin-2-iloxi) fenoxi) acetato de ter-butilo; 2- (2- (3- (3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) ureido) piridin-2-iloxi ) fenoxi ) acetato de ter-butilo; 4- (2-ter-butilfenoxi ) -3- ( 3 -p-tolilureido) benzoato de metilo; 4- (2-ter-butilfenoxi) -3- (3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) ureido) benzoato de metilo; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) -5- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -3-p-tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -5- ( trifluorometil ) iridin-3-il ) -3- ( 4-ter-butilfenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) -5- (trifluorometil )piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- [2- (2-ter-Butil-fenoxi) -piridin-3-il ] -3- [2- (3-metoxi-fenil ) -etil] -urea; 1- [2- (2-ter-Butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- [2- (4-fenoxi-fenil ) -etil] -urea; l-(2- (benzo[d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) etil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (4-ter-butilfenil) -3- (6-ciano-2- (2-( trifluorometoxi) fenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (5-ciano-2- (2, 2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (3-cloro-4-metoxibencil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; (S) -1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (2-fenilpropil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (2-metoxietoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (pentiloxi) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (furan- 2-ilmetoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) -3- (4- (furan- 3-ilmetoxi) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) -3- (4-( ( tetrahidrofuran-3-il)metoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1-metoxibutan-2-iloxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) -3- (4-(piridin-2-ilmetoxi) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (piridin-3-ilmetoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (piridin-4-ilmetoxi) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- ( tiofen-3-ilmetoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (2- (piridin-2-il ) etoxi) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1- (piridin-4-il) etoxi) fenil)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (2- (piridin-4-il ) etoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) fenil) urea; 1- (4- (4-cianobenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (3-cianobenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (2-metoxibenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (4-metoxibenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (4-clorobenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (4- (3- (dimetilamino) benciloxi ) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi )piridin-3-il) -3- (4- (naftalen-2-ilmetoxi ) fenil ) urea; 1- (4- (3-aminopropoxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (2- (trifluorometil) benciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- [4- (Bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- (4- (4-aminobutoxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (3- (trifluorometoxi) benciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- ( 3-butoxifenil ) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi )piridin- 3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3- (2-metoxietoxi ) fenil ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- ( 3-(ciclopentiloxi ) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi )piridin-3-il) -3- (3-(pentiloxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il) -3- (3- (furan- 2-ilmetoxi) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (3- ( furan- 3-ilmetoxi) fenil) urea; 1- [2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3- ( (tetrahidrofuran-2-il)metoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-bu ilfenoxi ) piridin-3-il) -3- (3-( ( tetrahidrofuran-3-il)metoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3 - (3 dimetilbutoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (3- (2 isopropoxietoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3- (1 metoxibutan-2-iloxi) fenil ) urea; 1- (3- (benciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-(piridin-2-ilmetoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (3-(piridin-4-ilmetoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) -3- (3-(tiofen-3-ilmetoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) -3- (3- (2 (piridin-2-il ) etoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il) -3- (3- (1 (piridin-4-ipetoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3- (2 (piridin-4-il ) etoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3- (2 ciclohexiletoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3- (3- (diraetilamino) -2 , 2-dimetilpropoxi ) fenil ) urea; 1- (3- ( l-ter-butoxipropan-2-iloxi ) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin3 -il ) urea; 1- (3- (4-cianobenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (3- (3-cianobenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (3- (2-metoxibenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (3- (4-metoxibenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea ; 1- (3- (4-clorobenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea ; 1- (3- (2-aminoetoxi) fenil) -3- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (3- (4-acetamidobenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (3- (2- (trifluorometil) benciloxi) fenil) -3- (2- (2-terbutilfenoxi ) piridin-3-il ) urea ; 1- [3- (Bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -3- [2- (2-ter-butil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (3- (4- ( trifluorometoxi ) benciloxi ) fenil) -3- (2- (2 ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) urea; 1- (3- (3- (trifluorometoxi) benciloxi) fenil) -3- (2- (2 ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi )piridin-3-il) -3- (3-(piridin-3-ilmetoxi) fenil) urea; 1- (3- (3-metoxibenciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (3- (3- (dimetilamino) benciloxi ) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-(naftalen-2-ilmetoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) tiofen-3-il) -3-p-tolilurea; 1- (3- (2-ter-butilfenoxi)piridin-4-il) -3-p-tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) tiofen-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (3- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-4-il ) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil ) urea; l-p-tolil-3- (2- (2- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin- 3-il ) urea; 1- (4- (trifluorometoxi) fenil) -3- (2- (2- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (2-hidroxipropan-2-il ) fenil)urea; 1- (2- (2-ciclopentilpiridin-3-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ciclopentenilpiridin-3-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4-clorofenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (3-fenoxifenil ) urea; 1- (benzo [d] tiazol-2-il ) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3 -i1 ) urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) iridin-3 -il) -3- (3-cloro- 4-metoxifenil ) urea; 1- (4-ciclohexilfenil) -3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (4- (benciloxi) fenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3-m-tolilurea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (3- ( trifluorometil) fenil) urea; l-bifenil-3-il-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin- 3-il] -urea; 1- (4- (trifluorometoxi) fenil) -3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) -3- (4-cloro- 3- ( trifluorometil ) fenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- metiltiazol-2-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-fluorofenil ) urea; 1- (3 , 4-dimetilfenil) -3- (2- (3-(trifluorometil) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3-fenilurea; 1- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3- (2- (3-( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2-fluorofenil) -3- (2- (3-(trifluorometil) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-clorofenil ) urea; l-p-tolil-3- (2- (3- (trifluorometil) fenoxi ) piridin- 3-il) urea; 1- (5-ter-butil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il ) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2-fluoro-5-metilfenil) -3- (2- (3-(trifluorometil) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- ( -bromofenil) -3- (2- (3-( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4- (benciloxi) fenil) -3- (2- (3-( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3-ii ) urea 1- (2- (3- (trifluorometil) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometil) fenil) urea; 1- (4-clorofenil) -3- (2- (3- (trifluorometil ) fenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi) piridin-3 -il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- ( (IR, 2R, 3R, 5S) -2 , 6, 6-trimetilbiciclo [3.1. lj eptan-3-il)urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (piridin- 2-il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (3-metoxifenil ) urea; 1- (3, 5-diclorobencil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2, 5-difluorofenil) -3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (3, 4-diclorofenil) -3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) iridin-3-il ) urea; 1- (3 , 5-dimetilfenil) -3- (2- (3-( trifluorometipfenoxi ) iridin-3 -il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (2-fluorofenil ) urea; l-bifenil-4-ilmetil-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; l-m-tolil-3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin- 3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- ( tiazol-2-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (2-hidroxifenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3 -il ) -3- (4-cianofenil) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (2-clorofenil ) urea; 1-bifenil-2-ilmetil-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-cloro-3- (trifluorometil ) bencil ) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (3-clorofenil) -3- (2- (3-( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (3, 5-difluorofenil) -3- (2- (3- ( trifluorometipfenoxi ) iridin-3 -il ) urea; 1- (4- (difluorometoxi) fenil) -3- (2- (3- ( rifluorometil ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (3- ( trifluorometoxi ) fenil) -3- (2- (3-( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2 , 4-diclorobencil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3 -il ) urea ; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3 -il) -3- (5-( trifluorometil ) -1,3, 4-tiadiazol-2-il ) urea; 1- (2- (trifluorometil ) bencil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (6- cloropiridin-3-il ) urea; (S) -1- (1- (4-bromofenipetil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-metil] soxazol-5-il) urea; 1- (4-fluorofenil) -3- (2- (3-( trifluorometil) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (3, 5-diclorofenil) -3- (2- (3-( trifluorometipfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3,3-dimetilbutil ) urea; 1- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (quinolin 3-il)urea; 1-bifenil-3 -il-3 - [2- (3-trifluorometil-fenoxi ) -piridin-3-il] -urea; 1- (4-fenoxi-fenil) -3- [2- (3-trifluorometil-fenoxi) piridin-3 -il ] urea; 1- (5-ter-butilisoxazol-3-il) -3- (2- (3- ( trifluorometil) fenoxi)piridin-3-il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3-'(4-ter-butiltiazol-2-il ) urea; (S) -1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (1-feniletil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (5-cloro- 2-metoxifenil) urea; 1- (3-fenoxifenil) -3- (2- (3- ( trifluorometil ) fenoxi) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (isoxazol- 3-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-cianofenil ) urea; 1- (2 , 3-diclorobencil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) urea; 1- (4-bromobencil ) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin- 3-il ) urea; 1- (2-clorobencil ) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin- 3-il ) urea; (S) -1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (1- (4-metoxifenipetil ) urea; 1- (4-metoxi-fenil) -3- [2- (3-trifluorometil-fenoxi ) -piridin-3 -il ] -urea ; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il ) -3- (5-metilpiridin-2-il) urea; 1- (4-acetilfenil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin- 3-il)urea; 1- (2- ( 2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) -3- (pirazin- 2-il ) urea; 1- (4-fluorobencil) -3- (2- (2-ter- butilfenoxi)piridin-3-il) -urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi ) iridin-3-il ) -3- (2-ehloropiridin-4-il ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (3-fenilpropil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (2-cloro-5-metoxifenil ) urea; (S) -1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (1- (3 metoxifenipetil) urea; 1- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -3- (4-metil-bencil ) -urea; 1- (tiazol-2-il) -3- (2- (3-( trifluorometil) fenoxi)piridin-3-il) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3-ciclohexilurea; 1- ( 6-bromo-2- (2- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (6-ciano-2- (2- (2-etoxipropan-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (4- (trifluorometoxi ) fenil) -3- (2-(2-(2,4,4-trimetilchroman-2-il ) fenoxi ) piridin-3 -il ) urea; 1- (2- (2- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) fenoxi ) piridin 3-il)-3-(4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (3- (2- (lH-tetrazol-l-il)propan-2-il) fenoxi ) iridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) -urea; 1- (2- (3- (prop-l-en-2-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4 (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- (2- (4-etoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi)piridin-3-il) -3- (4 ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2- (3-hidroxipentan-3-il ) fenoxi) piridin-3 -il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2-isobutilisoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (3-metil-lH-inden-4-iloxi)piridin-3-il) -3- (4 (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (isobutilamino) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil ) urea; 1- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (1-( (R) -1-feniletilamino) etil) fenil)urea; 3- (3- (3- (4- (trifluorometoxi) fenil ) ureido) piridin- 2-iloxi ) benzoato de etilo; 1- (2- (2- (1, 2-dimetoxipropan-2-il ) fenoxi ) piridin-3 il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (3 , 3-dimetil-l-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-4-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (3- (4-hidroxihepta-l, 6-dien-4-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil ) urea; 1- (2- (3- (4-metoxihepta-l , 6-dien-4-il) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (3-ciclopentilfenoxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2- (1- ( ter-butildimetilsil] loxi) -2-metilpropan-2-il ) fenoxi ) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil)urea; 1- [2- (2-{l- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -1-metil-etill-fenoxi ) -piridin-3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- {2- [2- (1-metil-l-butoxi-etil) -fenoxi]piridin-3-il } -3- (4-trifluorometoxi-feni ) -urea; 1- [2- (2-{l- [2- (furan-2-ilmetilsulfanil) -etoxi] -1-metil-etil } -fenoxi ) -piridin-3 -il ] -3- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- (2-{2- [1- (2-isobutisulfanil-etoxi) -1-metil-etil] -fenoxi } -piridin-3-il) -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -urea; 1- [2- (2-{l-metil-l- [2- (piridin-2-ilsulfanil) etoxil-fenoxi ) -piridin-3-il] -3- ( 4-tifluorometoxi fenil ) -urea; 1- [2- (2-{l-metil-l- [2- (2-metil-propan-l-sulfinil) etoxi] -etil } -fenoxi ) -piridin-3-il ] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea; 1- (2- {2- [1- (2-diisobutilamino-etoxi ) -1-metil-etil] fenoxi} -piridin-3 -il ) -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -urea 1- [2- (2- {1-metil-l- [2- (piridin-2-sulfonipetoxi ) -etil] -fenoxi) -piridin3-il] -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) -urea 2-fluoro-6- (3- (3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) ureido) piridin-2-iloxi ) enzoato de metilo; 1- (2- (3 , 3-dimetil-l , 3-dihidroisobenzofuran-4-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2-acetil-3-fluorofenoxi )piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (4-metoxibenzil) isoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- (2-neopentilsoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) - ,3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- (2-neopentil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (3-ter-butil-2-metoxiisoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (3-ter-butil] soindolin-4-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- ( l-benzoilpiperidin-4-il ) fenoxi ) piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2- (l-isobutilpiperidin-4-il) fenoxi ) piridin- 3-il)-3-(4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2- ( l-neopentilpiperidin-4-il ) fenoxi ) piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2- (ciclohexilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (furan-2-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2- (2-morfolinbencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) iridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2- (2-metilbutil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4 (trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (3, 3-dimetilbutil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (biciclo [2.2.1 ] hept-5-en-2-ilmetil ) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil ) urea; 1- (2- (2-butil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil ) urea; 1- ( 2- (2-hexil-l , 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- (2- (2-fenilpropil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2- (3-fenilpropil) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2-isobutil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil)urea; 1- (2- (2-isopentil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2 ( (l-metil-lH-pirrol-2-il)metil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2- (2-cianobencil) -1, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2 - (2- (2-fluorobencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2-fenetil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) iridin-3-il ) -3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) urea; 1- (2- (2- (benzo[d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilmetil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- ( (lH-pirrol-2-il)metil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2- (2-hidroxibencil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea;
1- (
2- (2-neopentil-l , 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi) piridin-
3-il ) -3- (
4- ( trifluorometoxi ) fenil)urea; 1- (2- (2- ( tiofen-2-ilmetil) -1, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-
5-iloxi)piridin-3-il) -3- (4-(trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (3-cianobencil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3 -il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) urea; 1- (2- (2- (furan-3-ilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) iridin-3 -il ) -3 - (4-( trifluorometoxi) fenil) urea; 1- (2- (2- (4-cianobencil) -1, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi ) piridin-3-il ) -3- (4-( trifluorometoxi ) fenil)urea; 4- ( (5- (3- (3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) ureido) -piridin-2-iloxi ) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -il ) metil ) benzoato de metilo; o un estereoisómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos . 18. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17. 19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno tromboem ólico . 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares de venas y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón . 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis , enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo de riñon, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar , (e) hemodiálisis , y (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque es para el uso en terapia. 23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico
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