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MXPA06012220A - Procesos para preparar sodio de montelukast. - Google Patents

Procesos para preparar sodio de montelukast.

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Publication number
MXPA06012220A
MXPA06012220A MXPA06012220A MXPA06012220A MXPA06012220A MX PA06012220 A MXPA06012220 A MX PA06012220A MX PA06012220 A MXPA06012220 A MX PA06012220A MX PA06012220 A MXPA06012220 A MX PA06012220A MX PA06012220 A MXPA06012220 A MX PA06012220A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
process according
acid
montelukast
sodium
solvent
Prior art date
Application number
MXPA06012220A
Other languages
English (en)
Inventor
Evgeny Shapiro
Ronit Yahalomi
Valerie Niddam-Hildesheim
Greta Sterimbaum
Kobi Chen
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of MXPA06012220A publication Critical patent/MXPA06012220A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona un proceso para preparar montelukast.

Description

PROCESOS PARA PREPARAR SODIO DE MONTELUKAST Campo de la invención La presente invención se relaciona con procesos para preaparar sodio de montelukast.
Antecedentes de la Invención Montelukast es un antagonista de receptor de leucotrieno oralmente activo, selectivo que inhibe el receptor de cisteinil leucotrieno CysLTi. Los leucotrienos están asociados con la inflamación y la constricción de los músculos de las vías aéreas y la acumulación de líquido en los pulmones. El sodio de Montelukast es un agente terapéutico útil para tratar enfermedades respiratorias tales como asma y rinitis- alérgica.
El nombre químico del sodio de montelukast es: sal onosódica del ácido [R- (E) ] -1- [ [ [1- [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2-(l-hidroxi-l-metiletil) fenil] propil] tio] metil] ciclopropanoacético.
La sal de sodio de montelukast está representada por la fórmula : El sodio de montelukast que se comercializa es un polvo blancuzco, ópticamente activo, higroscópico. El sodio de montelukast es libremente soluble en metanol, etanol y agua ly prácticamente insoluble en acetonitrilo.
La Patente Estadounidense N° 4.565.473 revela un proceso de síntesis para el sodio de montelukast, en donde el compuesto se obtiene como un aceite que luego se disuelve en agua y se seca por congelamiento. El método de preparación de la patente 73 se publica en M. Labelle, et al. Bioorg. Med. Lett., 5(3) 283-288 (1995) . El método de síntesis se puede alterar para permitir la preparación de compuestos relacionados con montelukast. 0. King et al. J. Org. Chem., 58: 3731-3735 (1993).
La Patente Estadounidense N° 5.634.632 reivindica un método de síntesis en donde el montelukast se obtiene mediante la sustitución nucleofílica de un grupo mesitilato quiral con el dianión de dilitio del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético con inversión simultánea de la configuración. Es altamente deseable preservar la quiralidad del producto, es decir evitar la racemización. En la patente '632 la formación del dianión de dilitio se realiza con Ibutil litio. La Patente Estadounidense N° 5.523.477 reivindica un método mejorado para la preparación del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético.
Como el butil litio es un reactivo peligroso y costoso, existe la necesidad de otros métodos para preparar montelukast que utilizan otros reactivos mientras se preserva la quiralidad del producto.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 representa un proceso para preparar montelukast de acuerdo con la presente invención.
Extracto de la Invención En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de montelukast que comprende los siguientes pasos : a) activar 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) -etenil) fenil) -3-( (a-hidroxi) propil) fenil-2-propanol con un grupo bencilsulfonilo o mesilo; b) hacer reaccionar el producto del paso a con el éster de alquilo del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético en un solvente y en la presencia de un cosolvente y una base; y c) hidrolizar el producto del paso b para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de montelukast.
En una realización preferida, el cosolvente se remueve antes del paso c. Preferentemente, el cosolvente se remueve mediante evaporación o extracción.
En una realización, el cosolvente es un solvente polar aprótico. Preferentemente, el cosolvente es dimetilformamida, dimetilacetamida, o N-metil pirolidona. Más preferentemente, el cosolvente es dimetilformamida.
En otra realización, el solvente es un solvente débilmente polar o un solvente no polar. Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por tolueno, tetrahidrofurano (THF) , y carbonato de dimetilo. Más preferentemente, el solvente es tetrahidrofurano .
En otra realización, la base es una base resistente. Más preferentemente, la base se selecciona del grupo formado por LiOH, NaOH, NaH, NaOCH3, BuLi, LiOCH3, LiNPr2, KOtBu, y bases de amonio cuaternario. En una realización, la base es NaOH.
En una realización preferida, el paso c posterior, se agrega un ácido para obtener el ácido de montelukast. Preferentemente, el ácido es un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Más preferentemente, el ácido se selecciona del grupo formado por ácido tartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, y ácido fórmico. En una realización, el ácido es ácido tartárico.
En otra realización, el proceso también comprende convertir el ácido de montelukast en sodio de montelukast suspendiéndolo en un líquido en la presencia de una base de sodio, preferentemente, el líquido se selecciona del grupo formado por MeOH, EtOH, BuOH, acetona, MBK, acetato de isobutilo, heptano, éter isopropílico, tolueno, ACN, carbonato de dimetilo (DMC) y mezclas de ellos. Más preferentemente, el líquido es DMC. Preferentemente, la base de sodio es NaOH, metóxido de sodio, o terc-butóxido de sodio. En otra realización, el proceso además comprende cristalizar el ácido de montelukast a partir de un solvente de cristalización.
Preferentemente, el solvente de cristalización se selecciona del grupo formado por MeOAc, EtOAc, BuOAc, ACN, ACN: acetona, EtOH, EtOH:ACN, 2-BuOH, t-BuOH, alcohol amílico, carbonato de dietilo (DEC), MEK, MIBK, acetona, éter dibutílico, MTBE y tolueno.
En una realización, el proceso comprende los pasos a y b para obtener el éster de montelukast.
Descripción detallada de la invención En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de montelukast. El proceso comprende los pasos de: a) activar 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) -etenil) fenil) -3- ( (a-hidroxi) propil) fenil-2-propanol con un grupo bencilsulfonilo o mesilo; b) hacer reaccionar el producto del paso a con el éster de alquilo del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético en un solvente y en la presencia de un cosolvente y una base; y c) hidrolizar el producto del paso b para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de montelukast. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de montelukast es sodio de montelukast. Este método permite utilizar una variedad de bases, y preserva la quiralidad del producto.
El paso a, la reacción de sulfonación, preferentemente se realiza utilizando, por ejemplo, mesilato o sulfonato de bencilo. Cualquiera de estos reactivos preferidos preserva la quiralida del producto.
El paso b, la reacción de tiolación, se lleva a cabo en un solvente. El solvente puede ser el mismo o diferente del solvente utilizado para la reacción de sulfonación en el paso a. en una realización preferida, el solvente para la reacción de tiolación es un solvente débilmente polar o un solvente no polar. Los solventes que pueden utilizarse para ambas reacciones de sulfonación y de tiolación incluyen, en forma no taxativa, tolueno (índice de polaridad 2,4), tetrahidrofurano (THF) (índice de polaridad 4,0), y carbonato de dimetilo (DMC). El THF es el solvente más preferido para la reacción de tiolación.
La reacción de tiolación se lleva a cabo en la presencia de un cosolvente. El cosolvente es preferentement un solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida y N-metil pirrolidona, más preferentemente, DMF. En la presencia de un cosolvente, el material inicial mencionado anteriormente se puede convertir casi completamente en un éster de montelukast.
Además, el presente método preserva la quiralidad del producto a un nivel mejorado.
En una realización, el cosovlente se remueve antes del paso c. El cosolvente puede removerse por cualquier medio conocido para un experto en el arte, por ejemplo, mediante evaporación o extracción.
Realizando la reacción de tiolación con el éster del ácido 1- (mercaptoemtil) ciclopropanoacético, se puede utilizar una base para preparar el éster de alquilo de montelukast y posteriormente, el propio montelukast. Se prefieren bases más resistentes que incluyen, en forma no taxativa, LiOH, NaOH, NaH, NaOCH3, BuLi, LiOCH3, LiNPr2, KOtBu, y NBu4OH, pero pero también se pueden utilizar bases más débiles que incluyen, en forma no taxativa, Cs2C02. Preferentemente, la base es un reactivo que es relativamente no costoso y/o relativamente menos peligroso. NaOH es el más preferido por su bajo precio y selectividad.
La reacción de tiolación se realiza en la presencia de un exceso molar de base. Preferentemente, la cantidad de la base es de 1,2 a 7,5 moles por cada mol del sustrato (mesilato), más preferentemente de 2,4 a 2,6 moles por cada mol del sustrato.
La temperatura de la reacción es preferentemente de -1Q°C a 30°C, y más preferentemente de 5°C. Al cabo de la reacción, la temperatura se eleva a la temperatura ambiente.
En una realización, el proceso comprende los pasos a y b para obtener un éster de montelukast.
La hidrólisis del éster de alquilo de montelukast al ácido de montelukast y la formación posterior de la sal de sodio de montelukast pueden realizarse mediante cualquier método conocido para un experto en el arte. Véase, por ejemplo, la Patente Estadounidense N° 5.614.632. En una realización, el ácido de montelukast se convierte en sodio de montelukast suspendiéndolo en un líquido y en la presencia de una base de sodio. El líquido preferentemente es MeOH, EtOH, BuOH, acetona, MIBK, acetato de isobutilo, heptano, éter isopropílico, tolueno, ACN, carbonato de dimetilo (DMC) , o mezclas de ellos, y más preferentemente DMC. La base de sodio es preferentemente NaOH, metóxido de sodio, o terc-butóxido de sodio (t-BuONa) .
Los métodos de la presente invención puede comprender la preparación del ácido de montelukast. La preparación del ácido de montelukast puede comprender agregar un ácido después del paso de hidrólisis. El ácido puede ser un ácido orgánico o un ácido inorgánico. El ácido preferentemente es ácido acético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, o ácido fórmico. Más preferentemente, el ácido es ácido tartárico.
El método puede comprender además cristalizar el ácido de montelukast desde un solvente de cristalización. El solvente de cristalización puede ser, por ejemplo, MeOAc, EtOAc, BuOAc, ACN, ACN: acetona, EtOH, EtOH:ACN, 2-BuOH, t-BuOH, alcohol amílico, carbonato de dietilo (DEC) , MEK, MIBK, acetona, éter dibutílico, MTBE, o tolueno.
La preparación del sodio de montelukast a partir del ácido de montelukast puede realizarse mediante cualquier método conocido para un experto en el arte. En una realización, esta preparación se utiliza carbonato de dimetilo (DMC) , y NaOH, metóxido de sodio o terc-butóxido de sodio (t-BuNa) .
El montelukast preparado mediante una realización de la presente invención se puede utilizar para formulaciones farmacéuticas y para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Una formulación farmacéutica se puede preparar combinando el montelukast preparado mediante una realización de la presente invención con uno o más excipientes.
Habiéndola descrito, la invención se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos no taxativos.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de éster de metilo del ácido 1-(mercaptometil ) ciclopropanoacético En un matraz de 3 L, se cargó una solución del ácido 1- (mercaptometil) lciclopropanoacético (330,7 g) en metanol (1500 ml) . Se agregó ácido sulfúrico al 96% (36 g) , y la mezcla de la reacción se agitó durante 5 horas a 19°C-22°C. La mezcla de la reacción se concentró a 1/4 de su volumen a 50°C bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre agua (1000 ml) y acetato de etilo (500 ml) . La fase orgánica se separó, se lavó con 10% NaHC03 y 5% NaCl (200 ml) y se secó toda la noche sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y se evaporó a 50°C bajo presión reducida, para dar 315,7 g del éster de metilo del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético, como un líquido de color con un olor fuerte, desagradable.
Una parte del producto (84,48 g) se destiló bajo presión reducida para dar 66 g del producto con una pureza del 95%. Punto de ebullición 75°C-78°C/5 mbar.
Ejemplo 2 : Preparación de éster de etilo del ácido 1-(mercaptometil) ciclopropanoacético En un matraz de 3 L, se cargó una solución del ácido 1- (mercaptometil) lciclopropanoacético (204,5 g) en etanol (1000 ml) . Se agregó ácido sulfúrico al 96% (22,73 g) , y la mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 19°C-22°C. La mezcla de la reacción se concentró a 1/4 de su volumen a 50°C bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre agua (1000 ml) y acetato de etilo (500 ml) . La fase orgánica se separó, se lavó con 10% NaHC03 (400 ml) y se secó durante 2 horas sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y se evaporó a 50°C bajo presión reducida, para dar 197,5 g del éster de metilo del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético, como un líquido ligeramente de color con un olor fuerte, desagradable.
Una parte del producto (71,6 g) se destiló bajo presión reducida para dar 49,5 g del producto con una pureza del 90%. Punto de ebullición 57°C-58°C/0, 7 mbar.
Ejemplo 3: Preparación del éster de metilo del ácido [R-(E)]-1- [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l- metiletil) fenil] propil] tio]metil] ciclopropanoacético utilizando una solución de hidróxido de sodio al 47%.
En un matraz de 0,1 L, se cargó una solución de éster de metilo del ácido 1- (mercaptometil) ciclolpropanoacético (2,92 g) en DMF (25 ml) . Se agregó una solución de NaOH al 47%, bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se agregó una solución fría de un 25% de contenido de 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) -etenil) fenil) -3- ( (oc-fenilmetanosulfoniloxi) propil) fenil-2-propanol disuelto en THF durante 4 minutos para dar una solución viscosa. La mezcla de la reacción se agitó toda la noche a 2C, y se repartió entre una solución de NaCl al 5% (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) . El extracto orgánico se separó, se lavó con agua (2 x 50 ml) y solución salina, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida a 50°C, para dar 8,78 g del producto de la reacción, que contiene un 77% del éster de metilo del ácido [R- (E) ] -1- [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3-[2-(l-hidroxi-l-metiletil) fenil] propil] tio]metil] ciclopropanoacético. Rendimiento: 84%.
En la misma forma, se realizaron reacciones utilizando los siguientes co-solventes: N-metilpirrolidona y N,N- dimetilacetamida. Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo 6: Preparación de 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) - etenil) fenil) -3-metanoslulfoniloxipropil) fenil-2-propanol A una solución de 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) - etenil) fenil) -3-hidroxipropil) fenil-2-propanol (10,04 g) en THF anhidro (40 ml) , se enfrió a -10°C + 3°C, se agregó gradualmente diisopropiletilamina (5,2 ml) , manteniendo la temperatura a -5°C + 2°C. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2,79 g) en porciones durante 3 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C ± 3°C, bajo una atmósfera inerte. (La reacción es fuertemente exotérmica). La mezcla de la reacción se agitó durante 0,5 hora a -5°C ± 2°C y se filtró bajo una atmósfera inerte. La torta se lavó con THF enfriado (8 ml) y el filtrado combinado frío se utilizó inmediatamente en el paso de tiolación.
Ejemplo 7: Preparación de 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2~quinolinil) -etenil) fenil) -3- ( (oc-fenilmetanosulfoniloxi) propil) fenil) -2-propanol.
A una solución de 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3-hidroxipropil) fenil-2-propanol (9, 99 g) en THF anhidro (30 ml) enfriado a -10°C ± 3°C, se agregó gradualmente diisopropiletilamina (5,9 ml) , manteniendo la temperatura a -7°C ± 2°C. Se agregó una solución de cloruro de cc-toluenosulfonilo (4,87 g) en THF (15 ml) en porciones durante 13 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C ± 3°C, bajo una atmósfera inerte (La reacción es fuertemente exotérmica) . La mezcla de la reacción se agitó durante 2 horas a -8°C ± 2°C y se filtró bajo una atmósfera inerte. La torta se lavó con THF enfriado (8 ml) y el filtrado combinado frío se utilizó inmediatamente en el paso de tiolación.
Ejemplo 8: Preparación de la sal de sodio del ácido [R-(E)]-1- [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil] propil] tio] metil] ciclopropanoacético El éster de metilo del ácido [R- (E) ] -1- [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil].-3- [2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil] propil] tio] metil] ciclopropanoacético del Ejemplo 3 (8,7 g) se destiló con metanol (23 ml) . Se agregó una solución de NaOH al 10% (7,7 g) y la solución turbia se aclaró con THF (1 ml) . La solución clara se agitó durante 50 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo aceitoso se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (60 ml) . La fase orgánica se lavó con NaCl al 5% (20 ml) para remover el NaOH en exceso y se diluyó con heptano (30 ml) , para lograr la separación de un líquido pesado. La fase inferior se separó, se raspó con etanol y se evaporó hasta secarse a 50°C, para dar 3,19 g del producto crudo, sodio de montelukast, pureza 91%. Rendimiento 50%.
Ejemplo 9: Preparación del ácido [R- (E) ] -1- [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil] propil] tio]metil] ciclopropanoacético A una solución del éster de metilo del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético (4,43 g) en DMF (17 ml) enfriado a -12°C, se agregó una solución de NaOH al 47% (2,01 g) bajo una atmósfera inerte, en la oscuridad. La mezcla se agitó durante 10 minutos a -10°C y se agregó una solución fría de 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) -etenil) fenil) -3-metanosulfoniloxipropil) fenil-2-propanol (a -20°C, 38 ml) durante 2 minutos, para dar una solución viscosa. La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a -10°C y se evaporó a 42°C-45°C para remover la mayor parte de los productos volátiles. El residuo se repartió entre 5% NaCl (50 ml) y THF (25 ml) . La fase acuosa se separó, se extrajo con THF (20 ml) y se descartó. El extracto orgánico se combinó con la fase orgánica, se lavó con 5% NaCl (25 ml) y se mezcló con una solución de NaOH al 10% (41,79 g) . La mezcla se calentó toda la noche a 50°C, bajo agitación, en la oscuridad. La fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con 5% NaCl (50 ml) para remover NaOH y se acidificó con 0,5 M solución de ácido tartárico en 50% THF acuoso para ajustar el pH a 4-5. La fase acuosa inferior se separó y se descartó. La solución orgánica se evaporó hasta secarse para dar 10,2 g del producto crudo como un sólido ligeramente de color. Pureza 81%. Rendimiento 74%.
Ejemplo 10: Preparación del éster de metilo del ácido [R-(E)]-1~ [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil] propil] tio]metil] ciclopropanoacético utilizando NaH Se colocó hidruro de sodio (0,79 g) en el matraz de la reacción, se inundó con THF anhidro (20 ml) y se suspendió en THF (10 ml) .
Se agregó una solución de éster de metilo del ácido 1-( ercaptometil) ciclopropanoacético (2,93 g) en THF (5 ml) toda de una vez y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente hasta la cesación de la evolución de gas. Se agregó N, N-dimetilformamida (25 ml) , seguido por la solución fría de 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) -etenil) fenil) -3-metanosulfoniloxipropil) fenil-2-propanol (-5°C, 20 ml) , un 25% en solución de THF. La mezcla de la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y 5% NaCl (100 ml) . La capa orgánica superior se separó, se lavó con agua (2 x 25 ml) y solución salina, se secó con sulfato de sodio anhidro durante 3 horas, y se evaporó bajo presión reducida a 50°C, para dar 8,44 g del producto de la reacción que contenía un 66% de la .molécula deseada. Rendimiento 69%. De la misma manera, se llevaron a cabo reacciones utilizando las demás bases. Los resultados se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo 15: Preparación del ácido [R- (E) ] -1- [ [ [3- [2- (7-cloro-2- quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l- metiletil) fenil] propil] tio]metil] ciclopropanoacético Éster de metilo del ácido [R- (E) ] -1- [ [ [3- [2- (7-cloro-2- quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l- metiletil) fenil] propil] tio] metil] ciclopropanoacético del Ejemplo 3 (51,3 g, contenido 42%) se disolvió con THF (103 ml) . Se agregó una solución de NaOH al 10% (103 g) y la solución turbia se aclaró con metanol (50 ml) . La solución clara se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y se diluyó con tolueno (150 ml) para inducir la separación de fase. La fase orgánica se separó y se trató con 0,5 M ácido tartárico (103 g) para ajustar a pH 4. La fase orgánica superior se separó, se concentró al volumen de 100 ml para quitar el agua y se filtró. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente, bajo agitación, para dar la precipitación. La torta se filtró, se lavó con tolueno y se secó a 48°C-50°C bajo presión reducida para dar 15,4 g del producto cristalino, ácido de montelukast, pureza 94%. Rendimiento 64%. La cristalización repetida desde tolueno dio el producto con una pureza del 97%.
Ejemplo 16: Purificación de la sal de sodio del ácido [R-(E)]-1-[ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil] propil] tio] metil] ciclopropanoacético A un reactor de 150 mL, equipado con una barra de agitación mecánica, se agregaron ácido de montelukast (5 g) , carbonato de dimetilo (DMC) (25 mL) , y NaOH (0,36 g) a temperatura ambiente. La reacción se agitó y luego se calentó a 35°C durante 9 horas. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 25°C durante 0,5 hora y se agitó a 25°c. Se agregó DMC (10 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante otros 15 minutos. El sólido luego se filtró bajo presión reducida y bajo nitrógeno. La torta se lavó con DMC (10 mL) . El sólido se secó en un horno de vacío toda la noche a 50°C para obtener un polvo blanco (81,5%).
Ejemplo 17: Purificación de la sal la sal de sodio del ácido [R-(E) ] -1- [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-1-metiletil) fenil]propil] tio]metil] ciclopropanoacético A un reactor de 150 ml, se agregaron ácido de montelukast (7 g) , t-BuONa (1,2 g) y luego DMC (35 L) . La reacción se agitó a 25°C durante 7 horas. Cuando la mezcla se hizo mucho más espesa, se agregó DMC (35 L) . La mezcla luego se agitó durante 10 minutos y el sólido se filtró bajo presión reducida y bajo nitrógeno. La torta se lavó con DMC (14 mL) . El sólido se secó en un horno de vacío a 50°C toda la noche para obtener un sólido blanco.
Ejemplo 18: Cristalización del ácido libre de Montelukast (MLK) El procedimiento general para la cristalización del ácido de montelukast se describe a continuación. Las condiciones de la reacción se muestran en la Tabla 5.
A un matraz de 100 mL equipado con una barra de agitación mecánica y un condensador de reflujo, se agregaron ácido libre de montelukast (1,5 g) y solvente de cristalización (3,75 mL) . La mezcla se calentó y se agregó el solvente de cristalización para obtener una solución clara. Después de obtener una solución clara, la mezcla se enfrió lentamente a la temperatura indicada.
Tabla 3. Cristalización del ácido libre de Montelukast Habiendo así descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte podrán apreciar modificaciones de la invención que se ha descrito e ilustrado que no se aparten del espíritu y alcance de la invención descrita en la memoria descriptiva. Los Ejemplos se dan para ayudar a comprender la invención pero no se desea, y no debería interpretar que limitan su alcance de ningún modo. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan en su totalidad.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de montelukast que comprende los siguientes pasos: a) activar 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) -etenil) fenil) -3-( (a-hidroxi) propil) fenil-2-propanol con un grupo bencilsulfonilo o mesilo; b) hacer reaccionar el producto del paso a con el éster de alquilo del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético en un solvente y en la presencia de un cosolvente y una base; y c) hidrolizar el producto del paso b para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de montelukast.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde antes del paso c, se remueve el cosolvente.
3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cosolvente se remueve mediante evaporación o extracción.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cosolvente es un solvente polar aprótico.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cosolvente es dimetilformamida, dimetilacetamida, o N-metil pirrolidona.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el cosolvente es dimetilformamida.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacioines precedentes, en donde el solvente es un solvente débilmente polar o un solvente no polar.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por tolueno, tetrahidrofurano, y carbonato de dimetilo.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el solvente es tetrahidrofurano.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la base es una base resistente.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la base se selecciona del grupo formado por LiOH, NaOH, NaH, NaOCH3, BuLi, LiOCH3, LiNPr2, KotBu y bases de amonio cuaternario.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la base es NaOH.
13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde después del paso c, se agrega un ácido para obtener el ácido de montelukast.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el ácido es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ácido se selecciona del grupo formado por ácido tartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, y ácido fórmico.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el ácido es ácido tartárico.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, que además comprende convertir el ácido de montelukast en sodio de montelukast suspendiéndolo en un líquido en la presencia de una base de sodio.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el líquido se selecciona del grupo formado por MeOH, EtOH, BuOH, acetona, MIBK, acetato de eisobutilo, heptano, éter de isopropilo, tolueno, ACN, carbonato de dimetilo, y mezclas de ellos.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el líquido es carbonato de dimetilo.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la base de sodio es NaOH, metóxido de sodio o terc-butóxido de sodio.
21. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende cristalizar el ácido de montelukast desde un solvente de cristalización.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el solvente de cristalización se selecciona del grupo formado por MeOAc, EtOAc, BuOAc, ACN, ACN: acetona, EtOH, EtOH:ACN, 2-BuOH, alcohol amílico, carbonato de dietilo, MEK, MIBK, acetona, éter de dibutilo, MTBE, y tolueno.
23. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende convertir el ácido de montelukast en sodio de montelukast suspendiéndolo en un líquido en la presencia de una base de sodio.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el líquido se selecciona del grupo formado por MeOH, EtOH, BuOH, acetona, MIBK, acetato de isobutilo, heptano, éter de isopropilo, tolueno, ACN, carbonato de dimetilo, y mezclas de ellos.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el líquido es carbonato de dimetilo.
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la base de sodio es NaOH, metóxido de sodio, o ter-butóxido de sodio.
27. El proceso para preparar un éster de montelukast que comprende los siguientes pasos: a) activar 2- (2- (3 (S) - (3- (7-cloro-2-quinolinil) -etenil) fenil) -3-( (a-hidroxi) propil) fenil-2-propanol con un grupo bencilsulfonilo o mesilo; b) hacer reaccionar el producto del paso a con el éster de alquilo del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropanoacético en un solvente y en la presencia de un cosolvente y una base y obtener un éster de montelukast.
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